RS54044B1 - Triazolopiridini - Google Patents

Triazolopiridini

Info

Publication number
RS54044B1
RS54044B1 RS20150345A RSP20150345A RS54044B1 RS 54044 B1 RS54044 B1 RS 54044B1 RS 20150345 A RS20150345 A RS 20150345A RS P20150345 A RSP20150345 A RS P20150345A RS 54044 B1 RS54044 B1 RS 54044B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
phenyl
pyridin
triazolo
alkyl
Prior art date
Application number
RS20150345A
Other languages
English (en)
Inventor
Volker Schulze
Dirk Kosemund
Antje Margret Wengner
Gerhard Siemeister
Detlef STÖCKIGT
Philip Lienau
Hartmut Schirok
Hans Briem
Original Assignee
Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Intellectual Property Gmbh filed Critical Bayer Intellectual Property Gmbh
Publication of RS54044B1 publication Critical patent/RS54044B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja triazolopiridina sa opštom formulom (I) kao šta je ovde opisano i definisano, na postupke pripreme pomenutih jedinjenja, na farmaceutske kompozicije i na kombinacije koje sadrže pomenuta jedinjenja, na upotrebu pomenutih jedinjenja za proizvodnju farmaceutske kompozicije za tretman ili profilaksu neke bolesti, kao i na intermedijarna jedinjenja koja su korisna za pripremu pomenutih jedinjenja.
POZADINA PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na hemijska jedinjenja koja inhibiraju Mps-1( Monopolar Spindle/) kinazu (takođe poznatu kao Tirozin-treoninska kinaza, TTK). Mps-1 je Ser/Thr kinaza koja ima dvojnu specifičnost i koja igra glavnu ulogu u aktivisanju mitotske kontrolne tačke (takođe poznate kao kontrolna tačka deobnog vretena, kontrolna tačka sklapanja deobnog vretena) čime omogućava pravilnu segregaciji hromosoma tokom mitoze [Abrieu A et al.. Cell, 2001, 106, 83-93]. Svaka ćelija koja se deli mora da obezbedi jednako razdvajanje umnoženih hromosoma u obe ćelije kćerke. Nakon ulaska u mitozu, hromosomi se spajaju sa svojim kinetohorom za mikrotubule deobnog vretena. Mitotska kontrolna tačka predstavlja mehanizam nadgledanja koji je aktivan sve dok postoje nespojeni kinetohori i sprečava mitotske ćelije da uđu u anafazu i da završe deobu ćelije sa nespojenim hromosomima [Suijkerbuijk SJ & Kops GJ, Biochemica et Biophvsica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A & Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Jednom kada su svi kinetohori spojeni na ispravan amfitelan,tj.bipolaran način, za mitotsko deobno vreteno, kontrolna tačka je zadovoljena i ćelija ulazi u anafazu i nastavlja sa mitozom. Mitotska kontrolna tačka se sastoji od složene mreže brojnih esencijalnih belančevina, uključujući članove MAD( mitotic arrest deficient,MAD 1-3) i Bub( Budđing uninhibited by benzimidazole,Bub 1-3) porodica, motornu belančevinu CENP-E, Mps-1 kinazu kao i neke druge komponente, od kojih su mnoge prekomerno eksprimirane u ćelijama koje proliferiraju (odnosno, tumorskim ćelijama) i tkivima [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006. 12, 405-10]. Osnovna uloga aktivnosti Mps-1 kinaze u signaliziranju mitotske kontrolne tačke je pokazana uz pomoć shRNA-utišavanja. hemijske genetike kao i uz pomoć hemijskih inhibitora Mps-1 kinaze [Jelluma N et al.. PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biologv, 2005. 15. 160-65; Dorer RK et al.. Current Biologv. 2005. 15. 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Postoji puno nalaza koji povezuju redukovanu. ali nekompletnu, funkciju mitotske kontrolne tačke sa aneuploidijom i tumorogenezom [Weaver BA and Cleveland DW. Cancer Research. 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophvsica Acta. 2008. 1786. 4-14]. Suprotno, kompletna inhibicija mitotske kontrolne tačke dovodi do izražene pogrešne segregacije hromosoma i indukcije apoptoze u tumorskim ćelijama [Kops GJ et al.. Nature Revievvs Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cvcle. 2006. 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10. 162-81]. Prema tome, ukidanje mitotske kontrolne tačke uz pomoć farmakološke inhibicije Mps-1 kinaze ili nekih komponenti mitotske kontrolne tačke predstavlja novi pristup za tretman proliferativnih poremećaja uključujući i tvrde tumore poput karcinoma i sarkoma i leukemija i limfoidnih malignih bolesti ili nekih poremećaja povezanih sa nekontrolisanom proliferacijom ćelija.
Različita jedinjenja su razotkrivena u ranijem stanju tehnike koja pokazuju inhibitorni efekt prema Mps-1 kinazi: Dokument WO 2009/024824 Al razotkriva 2-anilinopurin-8-on kao inhibitore Mps-1 za tretman proliferativnih poremećaja. Dokument WO 2010/124826 Al razotkriva supstituisana jedinjenja imidazohinoksalina kao inhibitore Mps-1 kinaze ili TTK. Dokument WO 2011/026579 Al razotkriva supstituisane aminohinoksaline kao Mps-1 inhibitore. Supstituisana jedinjenja triazopiridina su razotkrivena za tretman ili profilaksu različitih bolesti: Dokument WO 2008/025821 Al (Cellzome (UK) Ltd) se odnosi na derivate triazola kao inhibitore kinaze, posebno inhibitore ITK ili PI3K, za tretman ili profilaksu imunoloških, upalnih ili alergijskih poremećaja. Pomenuti derivati triazola na poziciji 2 su supstituisani sa amidom. ureom, karbamatom, ili alifatskim aminom.
Dokument WO 2009/010530 Al razotkriva biciklička heteroarilna jedinjenja i njihovu upotrebu kao fosfatidilinozitol (PI) 3-kinaza. Među drugim jedinjenjima su takođe pomenuti supstituisani triazolopiridini.
Dokument WO 2009/027283 Al razotkriva jedinjenja triazolopiridina i njihovu upotrebu kao inhibitore ASK kinaze( apoptosis signal- regulaling kinase)za tretman autoimunih bolesti i neurodegenerativnih bolesti.
Dokument WO 2009/047514 Al (Cancer Research Technologv Limited) se odnosi na jedinjenja [l,2,4]-triazolo-[1.5-a]-piridin i [1.2,4]-triazolo-[l,5-c]-pirimidin koja inhibiraju funkciju AXL receptorske tirozin kinaze, i na tretman bolesti i stanja koja su potpomognuta sa AXL receptor tirozinskom kinazom., a koja su ublažena uz pomoć inhibicije funkcije AXL receptor tirozinske kinaze itd., uključujući proliterativna stanja poput raka itd. Pomenuta jedinjenja poseduju supstituent na poziciji 5 i supstituent na poziciji 2.
Dokument WO 2010/092041 Al (Fovea Pharmaceuticals SA) se odnosi na [1,2,4]-triazolo-[l,5-a]-piridine, koji su korisni kao selektivni inhibitori kinaze, na postupke za proizvodnju takvih jedinjenja i na postupke za tretman ili ublažavanje poremećaja koji je potpomognut kinazom.
Međutim, sadašnje stanje tehnike, koje je malopre opisano, ne opisuje jedinjenja triazolopiridina sa opštom formulom (l) iz ovoga pronalaska, ili neki njihov stereoizomer, automer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neku njihovu so, ili smešu pomenutih. kao Sta je opisano ovde i definisano u zahtevima, ni takva koja se u ovom tekstu opisuju kao 'jedinjenja iz ovoga pronalaska", ili njihovu farmakološku aktivnost.
Posebno, za pomenuta jedinjenja iz ovoga pronalaska je bilo iznenađujuće pronađeno da efektivno inhibiraju Mps-1 kinazu pa se. prema tome. mogu koristiti u tretmanu ili profilaksi bolesti nekontrolisanog rasta ćelija, proliferacije i/ili preživljenja. neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih uplanih odgovora ili bolesti koje su praćene nekontrolisanim rastom ćelija, proliferacijom i/ili preživljenjem. neodgovarajućim ćelijskim imuno-odgovorima, ili nedgovarajućim ćelijskim upalnim odgovorima, posebno u kojima su nekontrolisani rast ćelija, proliferacija i/ili preživljenje, neodgovarajući ćelijski imuno-odgovori, ili neodgovarajući ćelijski upalni odgovori potpomognuti sa Mps-1 kinazom. poput, na primer, hamotoloških tumora, tvrdih tumora, i/ili njihovih metastaza, odnosno leukemija i mijelodisplastičnog sindroma, malignih limfoma, tumora glave i vrata uključujući tumore mozga i moždane metastaze, tumora grudnog koša uključujući ne-sitnoćelijske tumore pluća i sitnoćelijske tumore pluća, gastrointestinalnih tumora, endokrinih tumora, tumora dojke i nekih ginekoloških tumora, uroloških tumora uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumora kože, i sarkoma, i/ili njihovih metastaza.
Dokument WO2011/063908 je takođe povezan sa jedinjenjima triazolopiridina poput inhibitora Mps-1. Efikasnost inhibiranja Mps-1 kinaze je bila izmerena u testu sa Mps-1 kinazom uz ađenozin trifosfat (ATP) u koncentraciji od 10 uM.
Ćelijska koncentracija ATP kod sisara je u milimolarnom rasponu. Prema tome, vrlo je važno daje supstancija za lek takođe efektivna u inhibiranju Mps-1 kinaze u nekom kinaznom testu sa koncentracijom ATP u milimolarnom rasponu, odnosno 2 mM ATP, sa ciljem da se potencijalno postigne anti-proliterativni efekt u ćelijskom testu.
Za oralno doziranje je esencijalno da lekovita supstancija bude hidrolitički stabilna u kiselom medijumu, odnosno kod pH 2, sa ciljem da se izbegne hidroliza pomenutog lekovitog jedinjenja pre apsorpcije.
Pola maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) najpotentnijih jedinjenja koja je specifikovana u dokumentu WO2011/063908. određena uz pomoć testa sa Mps-1 kinazom sa koncentracijom od 10 p.M ATP. je niža od 2 nM (potentnije od 2 nM). Međutim, sva ova jedinjenja pokazuju IC50koji je viši od 30 nM (manje potentno od 30 nM) u testu sa Mps-1 kinazom sa koncentracijom od 2 mM ATP. ili pokazuju nisku hidrolitičku stabilnost kod pH 2 sa više od 15% raspada nakon 24 h.
Iznenađujuće je pronađeno da se jedinjenja iz ovoga pronalaska karakterišu sa
• IC50nižim od 2 nM (potentnije od 2 nM) u testu sa Mps-1 kinazom sa koncentracijom od
10 uM ATP, i
• IC50nižim od 30 nM (potentnije od 30 nM) u testu Mps-1 kinaze sa koncentracijom od 2 mM ATP, i
• visokom hidrolitičkom stabilnosti, sa manje od 10% raspada nakon 24 h kod pH 2.
Tako. jedinjenja iz ovoga pronalaska imaju iznenađujuće i napredne karakteristike. Ovi neočekivani nalazi ostvaruju svrhu ovoga pronalazak. Pomenuta jedinjenja iz ovoga pronalaska su namerno izabrana iz opšte formule iz dokumenta WO2011/063908 zbog njihovih superiornih karakteristika i karakteristika njihove stabilnosti.
SAŽETAK PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja sa opštom formulom (I):
u kojoj:
R<l>predstavlja fenil ili piridil
• koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-. -C(=0)R<6>, -C(=0)0-R<6>.-N(H)C(=0)R<6>. - N(H)C(=0)NR<6>R<7>. -NR<6>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>. -C(=0)NR<6>R<7>, R<6->S-, R<6->S(=0)2-. - N(H)S(=0)2R<6>, -S(=0)2N(H)R<6>: i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, nitro-, G-Cd-alkila-, Ci-O,-alkoksi-, hidroksi-C,-C6-alkila-, - N(H)C(=0)R<8>. -N(H)C(=0)NR<8>R<7>. -
C(=0)N(H)R<8>, -N(H)S(=0)2R<8>;
R<2>predstavlja
gde<*>predstavlja tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
Q' predstavlja grupu koja je izabrana iz: N. CH, C-(G-G,-alkila), C-(G-CValkoksi). C-halo;
Q<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N. CH. CR<?b>;
Q<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH, CR/<h>;
Ry, i predstavlja grupa koja je izabrana iz:
halo-, nitro-, G-C6-alkila-. halo-G-C6-alkila-, Ci-Cr,-alkoksi-, halo-CYC6-alkoksi-. hidroksi-Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-Ci-Cf,-alkila-, halo-G-CValkoksi-G-CValkila-.R<8->(Ci-C6-alkoksi)-, R<8->0-, -NR<8>R<7>. R<8->S-, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, (G-C6-cikloalkila)-(CH2)n-0-;
R<?b>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, Ci-Cfi-alkila-, halo-Ci-C6-alkila-, Ci-C<>-alkoksi-, halo-Ci-C6-alkoksi-, hidroksi-G-Cd-alkila-, Ci-C6-alkoksi-G-C6-alkila-. halo-Ci-CV alkoksi-C,-C6-alkila-, R<8->(Ci-C6-alkila)-, R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)ni-. R<8->(Ci-C6-alkoksi)-, R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R<8->(Ci-C6-alkoksi-C,-C6-alkila)-.R<8->(Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil)-0-. -0-(CH2)„-C(=0)NR<8>R<7>,R<8>-0-, -C(=0)R<8>, -C(=0)0-R<8>. - OC(=0)-R<8>, -N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>. -N(H)C(=0)NR<8>R<7>, N(R<7>)C(=0)NR<8>R<7>, -NR<8>R<7>, -NR<7>, -C(=0)N(H)R<8>. -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S-, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-. -N(H)S(=0)R<8>. -N(R<7>)S(=0)R<8>, -S(=0)N(H)R<8>, -S(=0)NR<8>R<7>, - N(H)S(=0)2R<8>, -N(R<7>)S(=0)2R<8>, -S(=0)2N(H)R<8>.-S(=0)2NR<8>R<7>. -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR<7>)R<8>,-N=S(=0)(R<8>)R<7>;
R<3>predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksi-, amino-, cijano-, nitro-, G-CV
alkil-, halo-Ct-C4-alkil-, Ci-C4-alkoksi-, halo-G-C4-alkoksi-, hidroksi-Ci-C4-alkil-, Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-, halo-Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-, C2-C6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, halo-C2-C6-alkenil-, halo-C2-C6-alkinil-, C3-Cf,-cikloalkil-, ili halo-C3-Cf>-cikloalkil-;
R<4>predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksi-, amino-, cijano-, nitro-. Ci-CV
alkil-, halo-Ci-C4-alkil-. G-C4-alkoksi-, halo-Ci-C4-alkoksi-, hidroksi-Ci-C4-alkil-. Ct-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-, halo-Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-, C2-C6-alkenil-. C2-C(>-alkinil-, halo-C2-C6-alkenil-, halo-C2-C6-alkinil-, G-CVcikloalkil-. ili halo-CVCh-cikloalkil-;
R- predstavlja atom vodonika;
R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz G^-G-cikloalkila-. 3- do 10-članog heterociklila-.
arila-, heteroarila-, -(CH2)q-(G-G-cikloalkila). -(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila), -(CH2)q-arila.ili -(CH2)q-heteroarila.
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, Ci-C6-alkila-, halo-Ci-C6-alkila-. G-G-alkoksi-, halo-Ci-C(,-alkoksi-, hidroksi-G-G-alkila-, G-Gralkoksi-G-G>-alkila-, halo-G-G-alkoksi-G-G-alkila-, R8-(G-G-aikila)-, R8-(CH2)n(G IOH)(CH2)m-. R8-(G-G-alkoksi)-, R<8->(CH2)„(CHOH)(CH2)p-0-, R8-(G-G-alkoksi-G-G-alkila)-, R<8->(G-G-alkoksi-G-G-alkil)-0-, arila-, R<8->0-, -C(=0)R<8>, -C(=0)0-R<8>.-OC(=0)-R<8>.- N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR8R<7>. -N(R<7>)C(=0)NR<8>R<7>. -NR<8>R<7>. - C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S-, R<8->S(=0)-. R<8->S(=0)2-. -N(H)S(=0)R<8>. - N(R<7>)S(=0)R<8>, -S(=0)N(H)R<8>, -S(=0)NR<8>R<7>, -N(H)S(=0)2R<8>. -N(R<7>)S(=0)2R<8>, - S(=0)2N(H)R<8>. -S(=0)2NR<8>R<7>, -S(=0)(=NR<8>)R<7>,- S(-0)(=NR<7>)R<8>. -N=S(=0)(R<8>)R<7>;
R<7>predstavlja atom vodonika, G-G-alkil- ili G-G-cikloalkil-;
R<8>predstavlja atom vodonika ili G-G-alkil- ili G-G-cikloalkil-, pri čemu pomenuti G-C(,-alkil- ili G-G-cikloalkil- je ponekad supstituisan. jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, -NHR<7>. -NR<7>R<7>. -N(G-G-alkil)-Q=0)R7. -N(G-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, G-G-alkila-, R<7->S(=0)2-. G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkoksi-;
n, m, p, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, celi broj. 0. 1, 2 ili 3:
a
q predstavlja neki celi broj, 0. 1, 2 ili 3;
ili neki njegov stereoizomer, tautomer. N-oksid, hidrat. solvat. ili neka njegova so. ili smeša pomenutih.
Jedinjenja triazolopiridina sa opštom formulom (1) efektivno inhibiraju Mps-1 kinazu - čak i kod visokih koncentracija ATP - i pokazuju visoku hidrolitičku stabilnost. Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja triazolopiridina sa opštom formulom (1) kao šta je ovde opisano i definisano. na postupke za pripremu pomenutih jedinjenja. na farmaceutske kompozicije i kombinacije koje sadrže pomenuta jedinjenja, na upotrebu pomenutih jedinjenja za proizvodnju farmaceutske kompozicije za tretman ili profilaksu bolesti, kao i na intermedijarna jedinjenja koja su korisna za pripremu pomenutih jedinjenja. Preferirane izvedbe ovoga pronalaska su specifikovane u daljem tekstu kao i u zavisnim zahtevima.
DETAJLAN OPIS PRONALASKA
Termini koji su pomenuti u ovom tekstu preferirano imaju sledeća značenja:
Termin "halogen atom" ili "halo-" treba da se razume kao da znači atom fluora, hlora, broma ili joda.
Termin "Ci-CValkil" treba da se razume kao da preferirano znači linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima 1. 2, 3. 4. 5, ili 6 atoma ugljenika, odnosno metil, etil, propil. butil. pentil, heksil, izo-propil, izo-butil, sek-butil. tert-butil. izo-pentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil. 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, neo-pentil, 1.1 -dimetilpropil, 4-metilpentil. 3-metilpentil, 2-metilpentil. 1-metilpentil, 2-etilbutil. 1-etilbutil, 3.3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil, 2.3-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, ili 1,2-dimetilbutil, ili neki njihov izomer. Posebno, pomenuta grupa ima 1, 2, 3 ili 4 atoma ugljenika ("Ci-Gt-alkil"),odnosnometil, etil, propil, butil, izo-propil. izo-butil, sek-butil. tert-butil, bolje I, 2 ili 3 atoma ugljenika ("Ci-CValkil"), odnosno metil, etil. n-propil- ili izo-propil.
Termin "halo-Ci-C6-alkil" treba da se razume kao da preferirano označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu u kojoj termin "Ci-CValkil" je defmisansupra,i u kojoj jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno za atomom halogena, identično ili različito,//'.jedan atom halogena je zamenjen sa drugim. Posebno, pomenuti atom halogena je F. Pomenuta halo-G-C6-alkil grupa je. na primer, -CF3, -CHF2. -CH2F. - CF2CF3, ili - CH2CF3.
Termin "G-G-alkoksi" treba da se razume kao da preferirano označava linearnu ili razgranatu. zasićenu, monovalentnu, ugljovodoničnu grupu sa formulom -0-(G-C6-alkil), u kojoj je termin "G-C6-alkil" definisansupra, odnosnometoksi. etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi. tert-butoksi, sek-butoksi, pentoksi, izo-pentoksi, ili n-heksoksi, ili neki njihov izomer.
Termin "halo-G-C6-alkoksi" treba da se razume kao da preferirano označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu G-G-alkoksi grupu, kao šta je definisanosupra.u kojoj jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno, identično ili različito, sa atomom halogena. Posebno, pomenuti atom halogen je F. Pomenuta halo-G-C(,-alkoksi grupa je. na primer. - OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, ili - OCH2CF3.
Termin "G-G-alkoksi-G-G-alkil" treba da se razume kao da preferirano označava G-G-alkil, kao šta je definisanosupra,u kojem jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno. identično ili različito, sa G-G-alkoksi grupom, kao šta je definisanosupra. odnosnometoksialkil. etoksialkil, propiloksialkil, izo-propoksialkil, butoksialkil, izo-butoksialkil, tert-butoksialkil, sek-butoksialkil. pentiloksialkil, izo-pentiloksialkil. heksiloksialkil. ili neki njihov izomer.
Termin "halo-G-G-alkoksi-G-G-alkil" treba da se razume kao da preferirano označava linearnu ili razgranatu, zasićenu, monovalentnu G-G-alkoksi-G-G,-alkilnu grupu, kao šta jedefinisano .supra,u kojoj jedan ili više atoma vodonika je zamenjeno, identično ili različito, sa atomom halogena. Posebno, pomenuti atom halogena je F. Pomenuta halo-G-G-alkoksi-G-G-alkilna grupa je, na primer, - CH2CH2OCF3. -CH2CH20CF1F2, -CH2CH2OCH2F. - CH2CH2OCF7CF3, ili - CH2CH2OCH2CF3
Termin "G-G-alkenil" treba da se razume kao da preferirano označava linearnu ili razgranatu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu, koja sadrži jednu ili više dvostrukih veza, i koja poseduje 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, posebno 2 ili 3 atoma ugljenika ("G-G-alkenil"), pri čemu se podrazumeva da u slučaju u kojem pomenuta alkenilna grupa sadrži više od jedne dvostruke veze, tada pomenute dvostruke veze mogu da budu međusobno odvojene jedna od druge, ili spojene jedna sa drugom. Pomenuta alkenilna grupa je, na primer. vinil, alil, (E)-2-metilvinil, (Z)-2-metilvinil, homoalil. (E)-but-2-enil, (Z)-but-2-enil. (E)-but-l-enil. (Z)-but-l-enil. pent-4-enil. (E)-pent-3-enil. (Z)-pent-3-enil, (E)-pent-2-enil, (Z)-pent-2-enil, (E)-pent-l-enil, (Z)-pent-l-enil, heks-5-enil, (E)-heks-4-enil. (Z)-heks-4-enil,
(EHieks-3-enil, (Z)-heks-3-enil, (E)-heks-2-enil, (Z)-heks-2-enil. (E)-heks-l-enil. (Z)-heks-l-enil, izopropenil, 2-metilprop-2-enil, l-metilprop-2-enil, 2-metilprop-l-eniL (E)-l-metilprop-1-enil. (Z)-l-metilprop-l-enil. 3-metilbut-3-enil, 2-metilbut-3-enil, l-metilbut-3-enil. 3-metilbut-2-enil, (E)-2-metilbut-2-enil, (Z)-2-metilbut-2-enil. (E)-l-metilbut-2-enil. (Z)-l-metilbut-2-enil, (E)-3-metilbut-l-enil, (Z)-3-metilbut-l-enil, (E)-2-metilbut-l-enil, (Z)-2-metilbut-l-enil, (E)-l-metilbut-l-enil, (Z)-l-metilbut-l-enil, l.l-dimetilprop-2-enil, 1-etilprop-l-enil, 1-propilvinil, 1-izopropilvinil, 4-metilpent-4-enil. 3-metilpent-4-enil. 2-metilpent-4-enil, l-metilpent-4-enil, 4-metilpent-3-enil. (E)-3-metilpent-3-enil, (Z)-3-metilpent-3-enil, (E)-2-metilpent-3-enil, (Z)-2-metilpent-3-enil. (E)-l-metilpent-3-enil. (Z)-l-metiIpent-3-enil, (E)-4-metilpent-2-enil, (Z)-4-metilpent-2-eniL (E)-3-metiIpent-2-enil. (Z)-3-metilpent-2-enil, (E)-2-metilpent-2-enil, (Z)-2-metilpent-2-enil, (E)-l-metilpent-2-enil, (Z)-l-metilpent-2-eniL (E)-4-metilpent-l-enil, (Z)-4-metilpent-l-enil, (E)-3-metilpent-l-enil, (Z)-3-metilpent-l-enil, (E)-2-metilpent-l-enil, (Z)-2-metilpent-l-enil, (E)-l-metilpent-l-enil, (Z)-l-metilpent-l-enil73-etilbut-3-enil. 2-etilbut-3-enil, l-etilbut-3-enil, (E)-3-etilbut-2-enil, (Z)-3-etilbut-2-enil, (E)-2-etilbut-2-enil, (Z)-2-etilbut-2-enil. (E)-1-etilbut-2-enil, (Z)-l-etiIbut-2-enil, (E)-3-etilbut-l-enik (Z)-3-etilbut-l-enil. 2-ctilbut-l-enil, (E)-l-etilbut-l-enil. (Z)-1-etilbut-l-enil, 2-propilprop-2-enil. l-propilprop-2-enil. 2-izopropilprop-2-enil, 1-izopropilprop-2-enil, (E)-2-propilprop-l-enil, (Z)-2-propilprop-l-enil, (E)-1-propilprop-1-enil, (Z)-l-propilprop-l-enil, (E)-2-izopropilprop-l-enik (Z)-2-izopropilprop-l-enil, (E)-l-izopropilprop-l-enil, (Z)-l-izopropilprop-l-enil. (E)-3.3-dimetilprop-l-enil. (Z)-3.3-dimetilprop-l-enil. l-(l.l-dimetiletil)etenil, buta-l,3-dienil. penta-1.4-dienil, heksa- 1.5-dienil. ili metilheksadienil. Posebno, pomenuta grupa je vinil ili alil.
Termin "C2-C6-alkinil" treba da se razume kao da preferirano označava linearnu ili razgranatu, monovalentnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži jednu ili više trostrukih veza. i koja poseduje 2, 3, 4, 5 ili 6 atoma ugljenika, posebno 2 ili 3 atoma ugljenika ("C2-C3-alkinil"). Pomenuta C2-C.6-alkinilna grupa je, na primer, etinil. prop-l-inil, prop-2-inil, but-1-inil, but-2-inil. but-3-inil, pent-l-inil, pent-2-inil, pent-3-inil, pent-4-inil. heks-l-inil, heks-2-inil, heks-3-inil, heks-4-inil, heks-5-inil. l-metilprop-2-inil. 2-metilbut-3-inil, 1-metilbut-3-inil, l-metilbut-2-inil, 3-metilbut-l-inil. l-etilprop-2-inil. 3-metilpent-4-inil, 2-metilpent-4-inil, l-metilpent-4-inil, 2-metilpent-3-inil, l-metilpent-3-inil. 4-metilpcnt-2-inil. 1-metilpent-2-inil, 4-metilpent-l-inil, 3-metilpent-l-inil, 2-etilbut-3-inil. l-etilbut-3-inil, l-etilbut-2-inil, l-propilprop-2-inil. l-izopropilprop-2-inil. 2.2-dimetilbut-3-inil. 1,1 -dimetilbut-3-iniL1.1-dimetilbut-2-inil, ili 3,3-dimetilbut-l-inil. Posebno, pomenuta alkinil grupa je etinil, prop-1-inil. ili prop-2-inil.
Termin "C3-C6-cikloalkil" treba da se razume kao da preferirano označava zasićeni, monovalentni, mono-, ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 3. 4, 5 ili 6 atoma ugljenika ("C3-C6-cikloalkil"). Pomenuta C3-C6-cikloalkilna grupa je na primer, monociklički ugljovodonični prsten, odnosno ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil ili biciklički ugljovodonični prsten. Pomenuti cikloalkilni prsten ponekad može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza, odnosno cikloalkenil, poput ciklopropenila, ciklobutenila, ciklopentenila ili cikloheksenila, pri čemu pomenuta veza između pomenutog prstena unutar ostatka molekula može da bude prema bilo kojem atomu ugljenika iz pomenutog prstena, a sama veza može da bude zasićena ili nezasićena.
Termin "heterociklički prsten", kao šta se koristi u terminu "4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- ili 10-člani heterociklički prsten", ili "4- do 6-člani heterociklički prsten" ili "5- do 6-člani heterociklički prsten", na primer, kao šta se koristi u definiciji jedinjenja sa opštom formulom (I) kao šta je ovde definisano, treba da se razume kao da označava zasićeni ili delimično nezasićeni, mono-, bi- ili poli-ciklički prsten koji sadrži atom azota, pri čemu je pomenuti atom azota tačka spajanja pomenutog heterocikličkog prstena sa ostatkom molekula. Pomenuti prsten koji sadrži atom azota ponekad dodatno sadrži 1 ili 2 grupe koje sadrže heteroatom i koje su izabrane iz O, C(=0), S, S(=0), S(=0)2, NR' u kojima R' predstavlja G-G,-alkil-, C3-C6-cikloalkil-, -C(=0)-(Ci-C6-alkil) ili -C(-0)-(G-C6-cikloalkil). Posebno, bez ograničenja, pomenuti prsten koji sadrži atom azota može da bude 4-člani prsten, poput azetidinila. na primer, ili 5-člani prsten, poput pirolidinila. na primer, ili 6-člani prsten, poput piperidinila, piperazinila, morfolinila, ili tiomorfolinila, na primer. ili 7-člani prsten, poput diazepanila, na primer, ili 8-, 9-, ili 10-člani prsten, poput cikloheptilaminila, ciklooktilaminila. ili ciklononilaminila, na primer; pri čemu treba da se ponovi da bilo koji od malopre pomenutih prstena koji sadrže atom azota mogu dodatno da sadrže 1 ili 2 grupe, koje sadrže heteroatom. a koje su izabrane iz O, C(=0), S. S(=0), S(=0)2. NR' u kojima R'je definisansupra.
Kao staje pomenutosupra,pomenuti prsten koji sadrži atom azota može da bude biciklički, poput, bez ograničavanja, 5,5-članog prstena, odnosno heksahidrociklopenta[c]pirol-2(lH)-il). ili 5,6-članog bicikličkog prstena,odnosnoheksahidropirolo[1.2-a]pirazin-2(lH)-il. ili na primer kao šta je pomenutosupra,pomenuti prsten koji sadrži atom azota može da bude delimično nezasićenu. //. može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza, poput, bez ograničavanja, 2,5-dihidro-lH-pirolila, 4H-[I,3,4jtiadiazinila, 4.5-dihidrooksazolila. ili 4H-[l,4]tiazinila, na primer. ili, može da bude benzo-fuzionisani, poput, bez ograničenja, dihidroizohinolinila, na primer.
Termin "3- do 10-člani heterocikloalkil" treba da se razume kao da preferirano označava zasićeni ili delimično nezasićeni, monovalentni, mono- ili biciklički ugljovodonični prsten koji sadrži 2, 3, 4, 5, 6. 7, 8, ili 9 atoma ugljenika. i jednu ili više grupa, koje sadrže heteroatom, a koje su izabrane iz C(=0), O. S, S(=0), S(=0)2. NH, NR', gde R' predstavlja Ci-C6-alkil-, C3-C6-cikloalkil-, - C(=0)-(Ci-C6-alkil) ili -CX=0)-(Ci-C6-cikloalkil). Posebno, pomenuti prsten može da sadrži 2, 3, 4. ili 5 atoma ugljenika. i jednu ili više od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("3- do 6-člani heterocikloalkil"), a posebno pomenuti prsten može da sadrži 4 ili 5 atoma ugljenika. i jednu ili više od malopre pomenutih grupa koje sadrže heteroatom ("5- do 6-člani heterocikloalkil"). Pomenuti heterocikloalkilni prsten je na primer. monociklički heterocikloalkilni prsten poput oksiranila, oksetanila, aziridinila, azetidinila, tetrahidrofuranila, pirolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila. pirolinila, tetrahidropiranila, piperidinila. morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, tritianila. ili hinuklidinila. Ponekad, pomenuti heterocikloalkilni prsten može da sadrži jednu ili više dvostrukih veza, odnosno grupu 4H-piranil. 2H-piranil. 3H-diazirinil, 2,5-dihidro-lH-pirolil, [l,3]dioksolil, 4H-[l,3,4]tiadiazinil. 2,5-dihidrofuranil, 2.3-dihidrofuranil, 2.5-dihidrotiofenil, 2,3-dihidrotiofenil, 4,5-dihidrooksazolil. ili 4H-[1.4]tiazinil. ili. može da bude benzo-fuzionisan.
Termin "aril" treba da se razume kao da preferirano označava monovalentni. aromatski ili delimično aromatski, mono-, ili bi- ili triciklični ugljovodonični prsten koji poseduje 6. 7. 8. 9, 10, 11. 12. 13 ili 14 atoma ugljenika (grupa "C6-Ci4-aril"). posebno prsten koji poseduje 6 atoma ugljenika (grupa "C6-aril"). odnosno fenilna grupa, ili bifenilna grupa, ili prsten koji poseduje 9 atoma ugljenika (grupa "C9-aril"),odnosnoindanilna ili indenilna grupa, ili prsten koji poseduje 10 atoma ugljenika (grupa "Cio-aril"). odnosno tetralinilna. dihidronaftilna, ili naftilna grupa, ili prsten koji poseduje 13 atoma ugljenika. (grupa "Cn-aril"). odnosno fluorenilna grupa, ili prsten koji poseduje 14 atoma ugljenika. (grupa "Cu-aril"). na primer antranilna grupa.
Termin "heteroaril" treba da se razume kao da preferirano označava monovalentni, aromatski, mono- ili biciklički aromatski prstenski sistem koji poseduje 5. 6. 7, 8, 9, 10, 11. 12, 13 ili 14 atoma u prstenu (grupa "5- do 14-člani heteroaril"), posebno 5 ili 6 ili 9 ili 10 atoma, i koji sadrži najmanje jedan heteroatom koji može da bude identičan ili različit, pri čemu pomenuti heteroatom je kiseonik. azot ili sumpor, i može da bude monociklički. biciklički. ili triciklički. a dodatno u svakom slučaju može da bude benzo-kondenzovan. Posebno, heteroaril je izabran iz tienila, furanila, pirolila. oksazolila, tiazolila. imidazolila, pirazolila. izoksazolila. izotiazolila, oksadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tia-4H-pirazolilaitd.,i iz njihovih benzo derivata, poput, na primer, benzofuranila, benzotienila, benzoksazolila. benzizoksazolila. benzimidazolila, benzotriazolila. indazolila, indolila. izoindolila,itd. :ili piridila. piridazinila. pirimidinila, pirazinila, triazinila,itd.,i njihovih benzo derivata, poput, na primer, hinolinila, hinazolinila. izohinolinila,itd. ;ili azocinila, indolizinila, purinila,itd.,i njihovih benzo derivata; ili cinolinila, ftalazinila, hinazolinila, hinoksalinila. naftpiridinila. pteridinila. karbazolila, akridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoksazinila, ksantenil, ili oksepinila.itd.Posebno, heteroaril je izabran iz piridila, benzofuranila. benzizoksazolila, indazolila. hinazolinila, tienila, hinolinila. benzotienila, pirazolila. ili furanila.
Termin "alkilen" treba da se razume kao da preferirano označava ponekad supstituisani ugljovodonični lanac (ili "teter") koji poseduje 1, 2. 3. 4. 5, ili 6 atoma ugljenika,(/.ponekad supstituisani -CH?- ("metilen" ili "jedno-člani teter" ili, na primer -C(Me)2-). -CH2-CH2-("etilen". "dimetilen". ili "dvo-člani teter"), -CH2-CH2-CH2- ("propilen", "trimetilen", ili "tri-člani teter"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("butilen". "tetrametilen", ili "četiri-člani teter"). -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("pentilen", "pentametilen" ili "pet-člani teter"), ili -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-("heksilen". "heksametilen", ili "šest-člani teter"). Posebno, pomenuti alkilen teter poseduje 1, 2, 3, 4, ili 5 atoma ugljenika, bolje 1 ili 2 atoma ugljenika.
Termin "G-CV. kao šta se koristi kroz ceo tekst, na primer u kontekstu definicije "G-G-alkila", "C,-C6-haloalkila", "G-C6-alkoksi", ili "G-G-haloalkoksi" treba da se razume kao da označava alkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 1 do 6,//.1, 2, 3. 4. 5. ili 6 atoma ugljenika. Treba da se dodatno razume da pomenuti termin "G-G" treba da se interpretuje kao bilo koji pod-termin koji se sastoji u pomenutom terminu, na primer G-G. C2-C5, C3-C4, G-G, G-G, G-G. G-G. G-G: posebno G-G. G-G. Ct-G, G-C5. G-G: bolje G-G; a u slučaju "G-G-haloalkila" ili "G-G>-haloalkoksi". bolje G-G.
Slično, kao šta se ovde koristi, termin "G-G,". kao šta se koristi kroz ceo tekst, na primer u kontekstu definicija "G-G-alkenila" i "G-G,-alkinila", treba da se razume kao da označava alkenilnu grupu ili alkinilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 2 do 6.//.2. 3. 4, 5, ili 6 atoma ugljenika. Treba da se dodatno razume da pomenuti termin "G-G." treba da se interpretuje kao bilo koji pod-termin u samom terminu, na primer G-G>. C3-C5. G-G. G-G, G-G, G-G: posebno G-G.
Dodatno, kao šta se ovde koristi, termin "G-G". kao šta se koristi kroz ceo tekst, na primer u kontekstu definicije "G-G-cikloalkila", treba da se razume kao da označava cikloalkilnu grupu koja ima konačan broj atoma ugljenika od 3 do 6,//. 3. 4. 5 ili 6 atoma ugljenika. Treba da se dodatno razume da pomenuti termin "G?-G" treba da se interpretuje kao bilo koji pod-termin unutar pomenutog termina, na primer G-G, , G-C5. Gi-G. G?-G, G-G, G-G>; posebno G-G.
Kao šta se ovde koristi, termin "izlazna grupa" se odnosi na atom ili grupu atoma koja se odstranjuje uz pomoć neke hemijske reakcije kao stabilna vrsta koja sa sobom nosi vezane elektrone. Preferirano, izlazna grupa je izabrana iz grupe koja obuhvata: halo, posebno hloro. bromo ili jodo. metansulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi. trifluorometansulfoniloksi. nonafluorobutansulfoniloksi, (4-bromo-benzen)sulfoniloksi. (4-nitro-benzen)sulfoniloksi. (2-nitro-benzen)-sulfoniloksi, (4-izopropil-benzen)sulfoniloksi, (2,4,6-tri-izopropil-benzen)-sulfoniloksi, (2,4,6-trimetil-benzen)sulfoniloksi, (4-tertbutil-benzen)sulfoniIoksi. benzensulfoniloksi, i (4-metoksi-benzen)sulfoniloksi.
Kao šta se ovde koristi, termin "jednom ili više puta", na primer u definiciji za supstituente pomenutih jedinjenja sa opštim formulama iz ovoga pronalaska, treba da se razume kao da označava "jedan, dva, tri, četiri ili pet puta, posebno jedan, dva. tri ili četiri puta, bolje jedan, dva ili tri puta, još bolje jedan ili dva puta".
Kada se koristi množinska oznaka za jedinjenja, soli, polimorfe. hidrate, solvate i slično, to treba takođe da obuhvata i pojedinačno jedinjenje, so, polimorf. izomer. hidrat. solvat i slično.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, u zavisnosti o lokaciji i prirodi brojnih poželjnih supstituenata. Asimetrični atomi ugljenika mogu da budu prisutni u (R) ili (S) konfiguraciji, šta dovodi do pojave racemičnih smeša u slučaju pojedinačnog asimetričnog centra, i dijastereomernih smeša u slučaju višestrukih asimetričnih centara. U određenim instancama, asimetrija može takođe da bude prisutna zbog ograničene rotacije oko neke veze, na primer, centralne veze koja spaja dva supstituisana aromatska prstena iz navedenih jedinjenja.
Supstituenti na prstenu mogu takođe da budu prisutni ucisilitransformi. Predviđeno je da su sve takve konfiguracije (uključujući enantiomere i đijastereomere) obuhvaćene okvirima ovoga pronalaska.
Preferirana jedinjenja su ona koja dovode do bolje biološke aktivnosti. Odvojeni, čisti ili delimično prečišćeni izomeri i stereoizomeri ili racemičke dijastereomerne smeše pomenutih jedinjenja iz ovoga pronalaska takođe su uključeni u okvire ovoga pronalaska. Prečišćavanje i odvajanje takvih materijala može da se postigne uz pomoć standardnih tehnika koje su poznate stanju tehnike.
Optički izomeri mogu da se dobiju uz pomoć rezolucije pomenutih racemičnih smeša u skladu sa konvencionalnim procesima, na primer. uz pomoć formiranja dijastereoizomernih soli koristeći optički aktivnu kiselinu ili bazu ili uz pomoć formiranja kovalentnih dijastereomera. Primeri odgovarajućih kiselina su tartarna. diaceti kartama, ditoluoiltartarna i kamforsumporna kiselina. Smeše dijastereoizomera mogu da se razdvoje na njihove pojedinačne đijastereomere na bazi njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika koristeći postupke koji su poznati stanju tehnike, na primer, hromatografija ili frakcijska kristalizacija. Optički aktivne baze ili kiseline se tada oslobađaju iz razdvojenih dijastereomernih soli. Različit proces za razdvajanje optičkih izomera uključuje upotrebu hiralne hromatografije (na primer. hiralne HPLC kolone), sa ili bez konvencionalne derivatizacije. optimalno izabrane da maksimizuju razdvajanje enantiomera. Prikladne hiralne HPLC kolone se proizvode kod Diacel, na primer Chiracel OD i Chiracel OJ među ostalima, i sve su za rutinski odabir. Encimska razdvajanja, sa ili bez derivatizacije. su takođe korisna. Optički aktivna jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se dobiju uz pomoć hiralne sinteze koristeći optički aktivne početne materijale.
Sa ciljem da se različiti tipovi izomera razdvoje, kao referenca može da se koristi IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Ovaj pronalazak takođe uključuje sve prikladne izotopne varijacije nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska. Izotopna varijacija nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska je definisana kao takva u kojoj najmanje jedan atom je zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj. a različitu atomsku masu od one atomske mase koja se uobičajeno ili uglavnom sreće u prirodi. Primeri za izotope koji mogu da se ugrade u neko jedinjenje iz ovoga pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, tluora, hlora, broma i joda, poput<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),,<3>C, l4C,<l5>N.<I7>0. 180,32P, 33P. 33S, 3<4>S, 35S, 3(,S.,<8>F, 3<6>C1,<82>Br.<I23>I.I2<4>I,<129>I i<13>,I. Određene izotopne varijacije nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska, na primer one u kojima je ugrađen jedan ili više radioaktivnih izotopa poput<3>H ili<l4>C, su korisne za istraživanje distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Tricijum i ugljenik-14. tj.<I4>C. izotopi su posebno preferirani zbog jednostavnosti pripreme i detekcije. Dodatno, supstitucija sa izotopima poput deuterijuma može da dovede do određenih terapeutskih prednosti koji nastaju zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećaniin vivopolu-život ili smanjena dozna potreba pa, tako, mogu da budu preferirani u nekim okolnostima. Izotopne varijacije nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu. generalno, da se pripreme uz pomoć konvencionalnih procedura koje su poznate stručnjacima u polju poput ilustrativnih postupaka ili uz pomoć priprema koje su opisane u primerima u daljnjem tekstu uz korišćenje odgovarajućih izotopnih varijacija prikladnih reagenasa.
Ovaj pronalazak uključuje sve moguće stereoizomere pomenutih jedinjenja iz ovoga pronalaska kao pojedinačne stereoizomere, ili kao bilo koju smešu pomenutih stereoizomera. u bilo kojem omeru. Izolacija pojedinačnog stereoizomera, na primer pojedinačnog enantiomera ili pojedinačnog dijastereomera, nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska može da se postigne uz pomoć bilo kojeg prikladnog postupka iz sadašnjeg stanja tehnike, poput hromatografije, posebno hiralne hromatografije. na primer.
Dodatno, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje kao tautomeri. Na primer, bilo koje jedinjenje iz ovoga pronalaska koje sadrži pirazolni ostatak poput heteroarilne grupe, na primer. može da postoji kao IH tautomer, ili 2H tautomer, ili čak kao smeša bilo koje količine dva već pomenuta tautomera. ili jedinjenje koje sadrži triazolni ostatak, na primer. može da postoji kao IH tautomer. 2H tautomer. ili 4H tautomer. ili čak kao smeša bilo koje količine pomenutih 1H, 2H i 4H tautomera,viz. :
Ovaj pronalazak uključuje sve moguće tautomere jedinjenja iz ovoga pronalaska kao pojedinačne tautomere. ili kao bilo koju smešu pomenutih tautomera. u bilo kojem omeru.
Dodatno, jedinjenja iz ovoga pronalazak mogu da postoje kao N-oksidi, koji su definisani sa time šta je najmanje jedan azot iz pomenutih jedinjenja iz ovoga pronalaska oksidiran. Ovaj pronalazak uključuje sve takve moguće N-okside.
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na korisne forme pomenutog jedinjenja kao šta je ovde opisano, poput metabolita, hidrata, solvata, pro-lekova. soli, a posebno na farmaceutski prihvatljive soli, i ko-precipite.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje kao hidrat, ili kao solvat, pri čemu jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže polarne rastvarače, a posebno vodu. metanol ili etanol, na primer, kao strukturni element kristalne rešetke pomenutih jedinjenja. Količina polarnih rastvarača, a posebno vode, može da bude u stehiometrijskom ili ne-stehiometrijskom omeru. U slučaju stehiometrijskih solvata,na primernekog hidrata. mogući su hemi-, (semi-). mono-. polu-, di-. tri-, tetra-, penta-itd.solvati ili hiđrati. Ovaj pronalazak uključuje sve takve hidrate ili sol vate.
Dodatno, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da postoje u slobodnoj formi, na primer kao slobodne baze, ili kao slobodne kiseline, ili kaozwifterion.ili mogu da postoje u formi neke soli. Pomenuta so može da bude bilo koja so. organska ili anorganska adiciona so, posebno bilo koja farmaceutski prihvatljiva organska ili anorganska adiciona so, koja se uobičajeno koristi u farmaciji.
Termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na relativno ne-toksičnu. anorgansku ili organsku kiselu adicionu so nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska. Na primer. vidi S. M. Berge, etal. " Pharmaceutical Salts." .1. Pharm. Sci. 1977. 66. 1-19.
Prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovoga pronalaska može da bude, na primer, neka kisela-adiciona so jedinjenja iz ovog pronalaska koja sadrži atom azota, u lancu ili u prstenu, na primer. koji je dovoljno bazan, poput kisele-adicione soli sa nekom anorganskom kiselinom, poput hlorovodonične, bromovodonične, jodovodonične, sumporne, bisumporne, fosforne, ili azotne kiseline, na primer, ili sa nekom organskom kiselinom, poput mravlje, sirćetne, acetosirćetne. piruvinske. trifluororirćetne. propionske, butirne. heksanoične, heptanoične, undekanoične, laurinske, benzoične, salicilne, 2-(4-hidroksibenzoilj-benzoične, kamforne, cinaminske. ciklopentanpropionske, diglukonske, 3-hidroksi-2-naftoinske, nikotinske, pamoične, pektinske. persumporne, 3-fenilpropionske. pikrične, pivalične, 2-hidroksietansulfonatne. itakonične. sulfamične. trifluorometansumporne, dodecilsumporne. etansumporne, benzensumporne, para-toluensumporne. metansumporne, 2-naftalensumporne. naftalindisumporne. kamforsumporne kiseline, limunske, tartarne, stearinske. mlečne, oksalne. malonske, sukcinske. malične, adipinske, alginske. maleične, fumarne, D-glukonske. mandelinske. askorbinske, glukoheptanoične, glicerofosforne. aspartinske, sulfosalicilne, hemi sumporne, ili tiocianinske kiseline, na primer.
Dodatno, druga prikladna farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja iz ovog pronalaska, koja je dovoljno kisela, je neka alkalo metalna so, na primer natrijumova ili kalijumova so, neka alkalo-zemno metalna so. na primer kalcijumova ili magnezijumova so, amonijumova so ili so sa nekom organskom bazom koja donosi neki fiziološki prihvatljivi katjon, na primer so sa N-metil-glukaminom, dimetil-glukaminom, etil-glukaminom, lizinom, dicikloheksilaminom. 1,6-heksadiaminom, etanolaminom, glukozaminom, sarkozinom, serinolom. tris-hidroksi-metil-aminometanom, aminopropandiolom. sovak-bazom, l-amino-2,3.4-butantriolom. Dodatno, grupe koje sadrže bazni azot mogu da se kvaternizuju sa takvim agensima poput nižih alkil halida poput metil, etil, propil, i butil hlorida, bromida i jodida: dialkil sulfata poput dimetil, dietil. i dibutil sulfata; i diamil sulfata, halida sa dugim lancima poput decil, lauril, miristil i strearil hlorida, bromida i jodida, aralkil halida poput benzil i fenetil bromida i drugih.
Stručnjaci u polju će dodatno razumeti da kisele adicione soli jedinjenja za koja se zahtevaju patentna prava mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja pomenutih jedinjenja sa odgovarajućim anorganskim ili organskim kiselinama uz pomoć brojnih poznatih postupaka. Alternativno, alkalo i alkalo-zemno metalne soli kiselih jedinjenja iz ovoga pronalazak se pripremaju uz pomoć reagovanja pomenutih jedinjenja iz ovoga pronalaska sa odgovarajućom bazom uz pomoć brojnih poznatih postupaka.
Ovaj pronalazak uključuje sve moguće soli jedinjenja iz ovog pronalaska kao pojedinačne soli, ili kao bilo koju smešu pomenutih soli. u bilo kojem omeru.
Kao šta se ovde koristi, termin "ester koji može da se hidrolizujein vivo"treba da se razume kao da označava ester (koji može da se hidrolizujein vivo)nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska koji sadrži karboksi ili hidroksi grupu, na primer. farmaceutski prihvatljivi ester koji se hidrolizuje u ljudskom ili životinjskom telu sa ciljem da se dobije parentna kiselina ili alkohol. Prikladni farmaceutski prihvatljivi esteri za karboksi uključuju na primer alkil. cikloalkil i ponekad supstituisani fenilalkil, a posebno benzil estere, Ci-C&alkoksimetil estere. na primer metoksimetil, Ci-C(, alkanoiloksimetil estere, na primer pivaloiloksimetil, ftalidil estere, Cj-C« cikloalkoksi-karboniloksi-Ci-Coalkil estere, na primer 1-cikloheksilkarboniloksietil; l,3-dioksolen-2-onilmetil estere. na primer 5-metil-l,3-dioksolen-2-onilmetil; i G-C6-alkoksikarboniloksietil estere. na primer 1-metoksikarboniloksietil. i može da se formira na bilo kojoj karboksi grupi ujedinjenjima iz ovoga pronalaska.
Ester (koji može da se hidrolizujein vivo)nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska koji sadrži hidroksi grupu uključuje anorganske estere poput fosfat estera i [alfa]-aciloksialkil etara i sličnih jedinjenja koja se, kao rezultatin vivohidrolize pomenutog estera, raspadaju kako bi se dobila parentna hidroksi grupa. Primeri [alfa]-aciloksialkil etara uključuju acetoksimetoksi i 2,2-dimetilpropioniloksimetoksi. Grupe za hidroksi, koje formiraju ester koji može da se hidrolizuje, uključuju alkanoil, benzoil, fenilacetil i supstituisani benzoil i fenilacetil, alkoksikarbonil (kako bi se dobili alkil karbonat esteri), dialkilkarbamoil i N-
(đialkilaminoetil)-N-alkilkarbamoil (kako bi se dobili karbamati), dialkilaminoacetil i karboksiacetil. Ovaj pronalazak obuhvata sve takve estere.
Nadalje, ovaj pronalazak uključuje sve moguće kristalne forme, ili polimorfe, jedinjenja iz ovoga pronalaska, kao pojedinačne polimorfe, ili kao smešu više od jednog polimorfa, u bilo kojem omeru.
U skladu sa prvim aspektom, ovaj pronalazak obuhvata jedinjenja sa opštom formulom (I ):
u kojoj:
R<1>predstavlja fenil ili piridil
• koji je supstituisan. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -C(0)R6, -C(=0)0-R<6>, -N(H)C(=0)R<6>. - N(H)C(=0)NR<6>R<7>. -NR<6>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7>, R<6->S-. R<6->S(=0)2-, - N(H)S(=0)2R<6>, -S(=0)2N(H)R<6>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, nitro-. G-Cft-alkila-. Ci-CValkoksi-, hidroksi-Ci-C6-alkila-, - N(H)C(=0)R<8>. -N(H)C(=0)NR8R<7>. -C(=0)N(H)R<8>. -N(H)S(=0)2R<8>:
R<2>predstavlja
u kojoj<*>pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
Q' predstavlja grupu koja je izabrana iz: N. CH. G(Ci-G-alkila). C-(G-G-alkoksi). C-halo;
Q2 predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH, CR-><b>:
Q3 predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH. CR<?b>;
R3a predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-, nitro-, Ci-C6-alkila-, halo-G-CValkila-. Ci-C6-alkoksi-. halo-Ci-C(,-alkoksi-. hiđroksi-C i -Cf,-alkila-. C i -G,-alkoksi-C i -G-alkila-, halo-C i -C6-alkoksi-C i -CValkila-. R<8->(C,-C6-alkoksi)-, R<8->0-, -NR<8>R<7>,
R<8->S-, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, (G-G-cikloaIkil)-(CH2)n-0-:
R<5b>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, G-G-alkila-, halo-C i-C6-alkila-, G-G>-alkoksi-. halo-G-G-alkoksi-, hidroksi-G-G-alkila-, G-G,-alkoksi-G-G,-alkiIa-. halo-G-G,-alkoksi-Ci-C6-alkila-, R8-(C-G-alkila)-. R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(C-G,-alkoksi)-, R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-. R8-(G-G-alkoksi-G-C6-aIkila)-, R8-(C-G-alkoksi-G-G-alkilj-O-, -0-(CH2)n-C(=0)NR<8>R<7>. R<8->0-. -C(=0)R<8>, -C(=0)0-R<8>. - OC(=0)-R<8>, -N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR<8>R<7>, N(R<7>)C(=0)NR<8>R<7>. -NR<8>R<7>, -NR<7>R<7>. -C(=0)N(H)R<8>. -C(=0)NR<8>R<7>. R<8->S-. R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -N(H)S(=0)R<8>, -N(R<7>)S(=0)R<8>. -S(=0)N(H)R<8>, -S(=0)NR<8>R<7>. - N(H)S(=0)2R<8>, -N(R<7>)S(=0)2R<8>. -S(=0)2N(H)R<8>, -S(=0)2NR<8>R<7>. -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR<7>)R<8>. -N=S(=0)(R<8>)R<7>: R<3>predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksi-, amino-, cijano-, nitro-, G-G-alkil-, halo-Ci-C4-alkil-. Ci-C4-alkoksi-, halo-Ci-C4-alkoksi-, hidroksi-G-C4-alkil-. G-G-alkoksi-G-G-alkil-, halo-C,-G-alkoksi-G-G-alkil-, C2-CValkenil-, G-G-alkinil-, halo-C2-G-alkenil-, halo-C2-C6-alkinil-, C3-G-cikloalkik ili halo-C3-G-cikloalkil-;
R4 predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksi-, amino-, cijano-. nitro-, G-G-alkil-, halo-G-C4-alkil-, G-G-alkoksi-. halo-C ,-G-alkoksi-. hidroksi-G-C4-alkil-. Ci-C4-alkoksi-C.-C4-alkil-. halo-CVC4-alkoksi-Ci-CValkil-, C2-C6-alkenil-, CVG,-alkinil-, halo-CVC^-alkenil-, halo-C2-C6-alkinil-, C3-CVcikloalkil-. ili halo-C3-C6-cikloalkil-:
R<5>predstavlja atom vodonika:
R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz C3-C6-cikloalkila-. 3- do 10-članog heterociklila-, arila-, heteroarila-, -(CH2)q-(C3-C6-cikloalkila). -(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila), -(CH2)q-arila, ili -(CH2)q-heteroarila. pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. cijano-, nitro-, Ci-C6-alkila-, halo-Ci-C6-alkila-, Ci-CValkoksi-, halo-Ci-Cć-alkoksi-. hidroksi-Ci-C(,-alkila-, C]-C6-alkoksi-Ci-Cf,-alkiIa-, halo-G-Cd-alkoksi-Ci-C6-alkila-, R<8->(Ci-C6-alkila)-, R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)m-. R8-(G-C6-alkoksi)-, R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)P-0-, R<8->(Ci-G-alkoksi-CVC6-alkila)-. R<8->(Ci-C6-alkoksi-C1-C6-alkil)-0-. arila-, R<8->0-, -C(-0)R<8>, -C(=0)0-R<8>. -OC(=0)-R<8>. - N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR8R<7>. -N(R<7>)C(=0)NR<x>R<7>, -NR<8>R<7>, - C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S-, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -N(H)S(=0)R<8>. - N(R<7>)S(=0)R<8>, -S(=0)N(H)R<8>, -S(=0)NR<8>R<7>, -N(H)S(=0)2R<8>, -N(R<7>)S(=0)2R<8,>- S(=0)2N(H)R<8>, -S(=0)2NR<8>R<7>, -S(=0)(=NR<8>)R<7>,- S(<=>0)(-NR<7>)R<8>, -N=S(=0)(R<8>)R<7>;
R<7>predstavlja atom vodonika, Ci-Ch-alkil- ili C3-C(,-cikloalkil-;
R<8>predstavlja atom vodonika ili Ci-C6-alkil- ili C3-C6-cikloalkil-, pri čemu pomenuta grupa, Ci-C6-alkil- ili C3-C6-cikloalkil-, je ponekad supstituisana. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. -NHR<7>, -NR<7>R<7>, -N(Ci-C3-alkil)-C(=0)R7,-N(Ci-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-aIkila-, R<7->S(=0)2-, C,-C3-alkoksi-. halo-Ci-C3-alkoksi-;
n, m, p,
predstavljaju, međusobno nezavisno, celi broj, 0. 1, 2 ili 3;
i
q predstavlja cijeli broj, 0, 1, 2 ili 3.
Kao šta je definisanosupra,R<1>je supstituisani fenil ili piridil. Preferirano, R<1>je supstituisani fenil.
U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gdje: R<1>predstavlja fenil
• koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-. -C(=0)R<6>, -C(=0)0-R<6>. -N(H)C(=0)R<6>, - N(H)C(=0)NR<6>R<7>, -NR<A>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7>. R<6->S-, R<6->S(=0)2-, - N(H)S(=0)2R\ -S(=0)2N(H)R<6>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, C,-CValkila-, Ci-Cb-alkoksi-, -N(H)Q=0)R<8>. -C(=0)N(H)R<*>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil
• koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -N(H)C(=0)R<6>, -N(H)C(=0)NR<6>R<7>.-C(=0)N(H)R<6>, - C(=0)NR<6>R<7>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, nitro-, G-C6-alkila-, G-CValkoksi-, hidroksi-Ci-C6-alkila-, - N(H)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR<8>R<7>, -C(=0)N(H)R8, -N(H)S(=0)2R8. U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R(,-0-, -N(H)C(=0)R<6>.
-N(H)C(=0)NR(<>>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>. -C(=0)NR<6>R<7>: i
• koji je ponekad supstituisan. jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-. -N(H)C(=0)R<8>, -C(=0)N(H)R<8>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R" predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
-N(H)C(=0)R<6>, -C(0)N(H)R6; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-. -N(H)C(=0)R<8>, -C(=0)N(H)R<8>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), gde:R<1>predstavlja fenil
• koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -N(H)C(=0)R<6>. -N(H)C(=0)NR<6>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>, - C(=0)NR<6>R<7>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
-N(H)C(=0)R<6>, -C(=0)N(H)R<6>: i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-. Ci-Cf,-alkoksi-.
U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R<1>predstavlja fenil
• koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa -N(H)C(=0)R<6>supstituentom, i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. nitro-, G-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-. hidroksi-Ci-C.6-alkila-. - N(H)C(=0)R<8>. -N(H)C(=0)NR<8>R<7>, -C(=0)N(H)R<8>, -N(H)S(0)2R8. U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I). gde:R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa -C(=0)N(H)R<6>supstituentom, i • koji je ponekad supstituisan. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, nitro-, G-C6-alkila-, G-C<s-alkoksi-. hidroksi-G-C6-alkila-. - N(H)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR8R<7>, -C(=0)N(H)R<8>. -N(H)S(=0)2R<8>. U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa -N(H)C(=0)R<f>>supstituentom. i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, G-C6-alkoksi-.
U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I). gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa -C(-0)N(H)R<6>supstituentom, i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, G-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, u para-poziciji u odnosu na tačku spajanja pomenute fenil grupe sa ostatkom molekula, sa
-N(H)C(=0)R<6>; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, nitro-, G-C6-alkila-, Ci-Cf>-alkoksi-. hidroksi-G-CValkila-. - N(H)C(=0)R8, -N(H)C(=0)NR<8>R<7>. -C(=0)N(H)R<8>, -N(H)S(=0)2R<8.>U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, u para-poziciji u odnosu na tačku spajanja pomenute fenil grupe sa ostatkom molekula, sa
-C(=0)N(H)R<6>; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. nitro-, Ci-C(,-alkila-, Ci-C6-alkoksi-, hidroksi-G-C6-alkila-, - N(H)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR8R<7>, -C(=0)N(H)R8, -N(H)S(=0)2R<8>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil koji je para-supstituisan u odnosu na tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula, kao šta je prikazano u formuli (I), sa supstituentom koji je izabran iz: R6-(Ci-C6-alkoksi>, R<6->0-, -C(=0)R<A>, -C(=0)0-R<6>. -N(H)C(=0)R<6>, - N(H)C(=0)NR<6>R<7>, -NR6R<7>, -C(=0)N(H)R(\ -C(=0)NR<h>R<7>. R<6->S-. R<6->S(=0)2-, - N(H)S(=0)2R<b>, -S(=0)2N(H)R<6>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, d-Ce-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>. -C(=0)N(H)R<8>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1), gde:
R<1>predstavlja fenil koji je para-supstituisan u odnosu na tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula, kao šta je prikazano u formuli (I). sa supstituentom koji je izabran iz: R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -N(H)C(=0)R\ -N(H)C(=0)NR<6>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>. - C(=0)NR<6>R<7>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, G-CValkoksi-. -N(H)C(=0)R<8>, -C(=0)N(H)R<8>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil koji je para-supstituisana u odnosu na tačku spajanja sa ostatkom molekula, kao šta je prikazano u formuli (1), sa supstituentom koji je izabran iz:
-N(H)C(=0)R<6>, -C(=0)N(H)R<6>; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>. -C(=0)N(H)R<8>.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil koji je para-supstituisan u odnosu na tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula, kao šta je prikazano u formuli (1), sa supstituentom koji je izabran iz:
-N(H)C(=0)R(<>>. -C(=0)N(H)R<6>: i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde:R<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
pri čemu<*>pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: 0' predstavlja grupu koja je izabrana iz: CH, C-(G-C6-alkila). C-(Ci-C6-alkoksi), C-halo. Preferirano, Q' predstavlja CH.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:Q<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH. C-R/<0>;
pri čemu R<30>je izabran iz grupa koje obuhvataju:
halo-, cijano-, G-C6-alkil-, Ci-C6-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<7>, -N(R<7>)C(=0)R<7>, -
C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8>.
Preferirano, Q2 predstavlja CH.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: Q<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N. CH, C-R5c.
pri čemu R30 je izabran iz grupa koje obuhvataju:
halo-, cijano-, Ci-C6-alkil-, G-C6-alkoksi-. -N(H)C(=0)R<7>. -N(R<7>)C(=0)R<7>. -
C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0)-. R<8->S(=0)2-. -S(=0)(=NR<7>)R<8>.
Preferirano, Q<3>predstavlja CH ili N.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: Q' i Q2 predstavljaju CH. a Q<3>predstavlja CH ili N.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I). gde: R<3>predstavlja atom vodonika, halo-, hidroksi-, Ci-C4-alkil-, halo-G-G-alkil-, ili G-G-alkoksi-.
Preferirano, R<3>predstavlja atom vodonika.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), gde: R<4>predstavlja atom vodonika, halo-, G-G-alkil-, halo-Ci-C6-alkil- ili G-G-alkoksi-. Preferirano. R4 predstavlja atom vodonika.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R<3>iR<4>predstavljaju atom vodonika.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R<5>a predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz: halo-, G-C6-alkila-,G-C6-alkoksi-. halo-G-G-alkoksi-, hidroksi-G-C6-alkila-, G-G-alkoksi-G-G-alkila-. halo-G-G-alkoksi-G-G-alkila-, R<8->(C,-G-alkoksi)-. R<8->0-, R<8->S-, R<8->S(=0)2-, (G-G-cikloalkil)-(CH2)n-0-.
Preferirano, R3a je izabran iz:
halo-, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkoksi-, G-G-alkoksi-G-G-alkila-.
(G-G-cikloalkil)-(CH2)n-0-.
Bolje, R"13 je izabran iz:
F-, metila-, metoksi-, etoksi-, n-propoksi-, izo-propoksi-, ciklopropil-O-, ciklopropila-CH2-O-, CH3-0-CH2CH2-0-, CHF2-O-, CF3-O-, CF3CH2-O-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:Rsa predstavlja C1 -G,-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R5a predstavlja G-G-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<?a>predstavlja halo-Ci-C6-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1). gde: R<5>a predstavlja halo-Ci-C3-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R5b predstavlja (C3-C6-cikloalkil)-(CH2)n-0-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R3<b>predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz: halo-, cijano-, nitro-, G-C6-alkila-. halo-Ci-C6-alkila-, hidroksi-Ci-C6-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkoksi-, R<8->0-. -C(=0)R<8>, -C(=0)0-R<8>, -N(H)C(=0)R<8>. - N(R<7>)C(=0)R8,-N(H)S(=0)2R<8>, -MR<8>R<7>. -NR<7>R<7>. -C(=0)N(H)R<8>, -C(-0)NR<8>R<7>, R<8->
S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8.>
Preferirano, Rib je izabran iz:
halo-, cijano-, -NR<7>R<7>, G-G-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>,-N(R<7>)C(=0)R<8>, - C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0)-. R<8->S(=0)2-. -S(=0)(=NR<7>)R<8>. hidroksi-G-G-alkil-, -N(H)S(=0)2R8.
Bolje, R^ je izabran iz:
fluoro-, cijano-, metoksi-, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2. -N(CH3)2. -C(=0)NH2. - C(=0)N{CH3)2, -C(=0)N(C2H5)2, -C(=0)N(CH3)(C2H5). -C(=0)NH(C2H5), - C(=0)NH(CH3), -C(=0)NH(C(CH3)3), -C(=0)NH(CH2CH20H), C(=0)NH(CH2CH2F), -C(-0)NH(CH2CH2OCH3). -C(=0)NH(CH2CH2OCH2CH3), - C(=0)NH(C(CH3)2CH2OH), -C(=0)NH(CH2C(CH3)2OH). -C(=0)NH(CH2CF3), - S(=0)CH3, (CH3)S(=0)2-, (C2H5)S(=0)2-, -N(H)C(=Q)CH3,
pri čemu<*>pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R3<b>predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz:
-C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR8R<7>, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8.>
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (1), gde:R5bpredstavlja -C(=0)N(H)R<8>grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R5<b>predstavlja -C(=0)NR<8>R<7>grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1). gde:R5bpredstavlja R<8->S(=0)- grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1). gde:R5bpredstavlja R<8->S(=0)2- grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R5bpredstavlja -S(=0)(=NR<7>)R<8>grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R<5b>predstavlja -G(=0)N(H)R<7>grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R5bpredstavlja R<7->S(=0)2- grupu.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: C3-C6-cikloalkila-. 3- do 10-članog heterociklila-, arila-. heteroarila-, -(CH2)q-(C3-C6-cikloalkila), -(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila), -(CH2)q-arila, ili -(CH2)q-heteroarila; pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, Ci-Cr,-aIkila-, halo-G-C6-alkila-, G-CValkoksi-, halo-Ci-C6-alkoksi-, hidroksi-Ci-CV>-alkila-, Ci-Cf,-alkoksi-Ci-C6-alkila-, halo-C i-G,-alkoksi-G-C6-alkila-: pri čemu q je 1 ili 2.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1), gde: R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)q-(C3-C6-cikloalkila), -(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila), -(CH2)q-arila, ili -
(CH2)q-heteroarila;
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, G-CValkila-:
pri čemu q je 0 ili 1.
Pomenuti G-G-cikloalkil- preferirano je ciklopropil-: pomenuti aril- preferirano je fenil-; pomenuti heteroaril- preferirano je piridil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)-(C3-G,-cikloalkila), -(CH2)-arila; pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, G-G,-alkila-. halo-Ci-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G,-alkoksi-, hidroksi-G-G-alkila-. C]-C6-alkoksi-G-C(,-alkila-, halo-C »-G-alkoksi-C i -G-alkila-.
Pomenuti C3-C6-cikloalkil- preferirano je ciklopropil-; pomenuti aril- preferirano je fenil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
-CH2-(C3-C6-cikloalkila) ili -CH2-arila:
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, G-Cd-alkila-, halo-C i-G-alkila-. halo-G-G-alkoksi-.
Pomenuti G-G-cikloalkil- preferirano je ciklopropil-; pomenuti aril- preferirano je fenil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)-(G-G-cikloalkila), -(CH2)-arila;
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-,C,-G-alkila-.
Pomenuti C3-G-cikloalkil- preferirano je ciklopropil-; pomenuti aril- preferirano je fenil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1), gde: R(<1>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)-arila;
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, Ci-G,-alkila-.
Pomenuti aril- preferirano je fenil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)-(C3-C6-cikloalkila);
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, C i-C6-alkila-.
Pomenuti C3-C(,-cikloalkil- preferirano je ciklopropil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)-fenila, -(CH2)-ciklopropila; pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana. jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, G-C6-alkila-;
pri čemu q je 0 ili 1.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<7>predstavlja atom vodonika, ili G-C6-alkil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (1), gde: R<7>predstavlja atom vodonika, ili C3-Cfi-cikloalkil-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<8>predstavlja atom vodonika ili G-C6-alkil-.
pri čemu je Ci-Cr,-alkil- ponekad supstituisan. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, hidroksi-, -NHR<7>, -NR<7>R<7>. -N(Ci-C3-alkil)-C(=0)R<7>. -N(G-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-, Ci-C3-alkoksi-, halo-Ci-C3-alkoksi-, U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: R<8>predstavlja atom vodonika ili C3-C6-cikloalkil-, pri čemu C3-C6-cikloalkil- je ponekad supstituisan. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. -NHR<7>, -NR<7>R<7>. -N(G-C3-alkil)-C(=0)R7, -N(Ci-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, C,-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-, G-C3-alkoksi-, halo-C,-C3-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<8>predstavlja atom vodonika ili Ci-C6-alkil-,
pri čemu pomenuti G-Cc-alkil-je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, G-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-, G-C3-alkoksi-, halo-Ci-C3-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: R<8>predstavlja atom vodonika ili C3-C6-cikloalkil-,
pri čemu C3-C6-cikloalkil- je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, G-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-, G-C3-alkoksi-, halo-C i-C3-alkoksi-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I). gde: R<8>predstavlja atom vodonika ili GG-alkll-,
pri čemu pomenuti G-Cfi-alkil- je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I). gde: n predstavlja neki celi broj, 0, 1 ili 2.
Preferirano, n predstavlja 0 ili 1.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde:
q predstavlja neki celi broj, 0, 1 ili 2.
Preferirano, q predstavlja 1 ili 2.
Bolje, q = 1.
Treba da se razume da se ovaj pronalazak takođe odnosi na bilo koju kombinaciju preferiranih izvedba koje su ovde opisane.
Neki primeri kombinacija su navedeni u daljnjem tekstu. Međutim, ovaj pronalazak nije ograničen samo na te kombinacije.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I):
u kojoj:
R<1>pred stavlj a feni 1
• koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: R6-(G-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -N(H)C(=0)R<6>, -N(H)C(=0)NR<6>R<7>. -C(=0)N(H)R<6>, - C(=0)NR<6>R<7>; i • koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, C,-C6-alkila-, Ci-C6-aIkoksi-, -N(H)C(=1)R<8>. -C(=0)N(H)R<8>;
R<2>predstavlja
pri čemu<*>pokazuje tačka spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
R<33>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-. Ci-CValkila-.Ci-CValkoksi-, halo-Ci-CValkoksi-. hidroksi-Ci-CValkila-, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-, halo-C i-G,-alkoksi-G-C6-alkila-, R8-(G-G-alkoksi)-, R<8->0-, R<8->S-, R<8->S(-0)2-, (G-G-cikloalkilMC^VO-:
R<?b>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-, cijano-, nitro-, G-C6-alkila-, halo-C i-Cr>-alkila-. G-G,-alkoksi-, halo-G-G-alkoksi-, R<8->0-, -C(=0)R<8>. -C(=0)0-R<8>, -N(H)C(=0)R<8>. - N(R<7>)C(=0)R<8>, -NR<8>R<7>, -NR<7>R<7>, -C(=0)N(H)R<8>. -C(=0)NR<8>R<7.>R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR7)R8;Q' predstavlja grupu koja je izabrana iz: CH, G(G-G,-a1kila). C-(G-G,-alkoksi), C-halo;
Q<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH, C-R<>c>:
pri čemu R^0 je izabran iz grupa koje obuhvataju:
halo-, cijano-, G-G-alkil-, G-G-alkoksi-. -N(H)C(=0)R<7>, -N(R<7>)C(=0)R<7>. - C(=0)N(H)R<8>, -C(0)NR8R7, R<8->S(=0)-, R<*->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8>; Q<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH. GRX, gde R-"<10>je izabran iz grupa koje obuhvataju: halo-, cijano-, G-G-alkil-, G-CValkoksi-, -N(H)C(=0)R<7>. -N(R<7>)C(=0)R<7>, -
C(=0)N(H)R<8>. -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8>;
R<3>predstavlja atom vodonika, halo-, hidroksi-, G-C4-alkil-, halo-C i-C4-alkil-. ili G-G-alkoksi-;
R<4>predstavlja atom vodonika, halo-, G-G-alkil-, halo-G-CValkil- ili G-G-alkoksi-grupu;
R<5>predstavlja atom vodonika.
R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
G-G-cikloalkila-, 3- do 10-članog heterociklila-. arila-, heteroarila-. -(CH2)q-(C3-G-cikloalkila), -(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila).-(CH2)q-arila, ili -(CH2)q-heteroarila; gde pomenuta grupa je ponekad supstituisana. jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. cijano-. nitro-, G-G-alkila-. halo-Ci-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkoksi-, hidroksi-G-C6-alkila-,
G-G-alkoksi-G-G-alkila-, halo-G-G-alkoksi-G-G-alkila-:
R<7>predstavlja atom vodonika, G-C6-alkil- ili Gi-G-cikloalkil-;
R<8>predstavlja atom vodonika ili G-G-alkil- ili C3-C6-cikloalkil-.
gde pomenuti G-C6-alkil- ili G-G-cikloalkil- je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, -NHR<7>, -NR<7>R<7>.-N(G-G-alkil)-C(=0)R7, -N(G-G-alkil)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-. Ci-C3-alkoksi-. halo-Ci-C3-alkoksi-:
n predstavlja neki celi broj, 0, 1 ili 2; a
q predstavlja neki celi broj, 0, 1 ili 2.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde:R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz;
-N(H)C(=0)R<6>, -C(=0)N(H)R<6>; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, G-G-alkila-. Ci-Cf,-alkoksi-;
R<2>predstavlja
gde<*>pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
Q' predstavlja CH;
Q2predstavlja CH;
Q<3>predstavlja CH ili N;
R<33>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-, G-G-alkila-, G-G-alkoksi-, halo-G-G-alkoksi-, (G;-G-cikloalkila)-(CH2)n-0-;
R3<b>predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz:
halo-, cijano-, G-G-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>. -N(R<7>)C(=0)R<8>, -
C(0)N(H)R8. -C(=0)NR<8>R<7.>R<8->S(=0)-, R's-S(=0)2-, -S(=0)(-NR<7>)R<8>;R<3>, R<4>, i R5 predstavljaju atome vodonika:
R6 predstavlja grupu koja je izabrana iz:
-(CH2)-(C3-Cf,-cikloalkila) ili -(CH2)-arila:
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana. jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, G-Cb-alkila-, halo-Ci-C6-alkila-, Ci-Cf,-alkoksi-, halo-Ci-C6-alkoksi-, hidroksi-Ci-Cc-alkila-, G-G-alkoksi-G-CValkila-. halo-C 1-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-;
R<7>predstavlja atom vodonika. Ci-C(,-alkil- ili C3-CVcikloalkil-;
R<8>predstavlja atom vodonika ili G-C6-alkil- ili C3-C(,-cikloalkil-,
gde pomenuti Ci-Q,-alkil- ili C3-C(,-cikloalkil- je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, -NHR<7>, -NR<7>R<7>, -N(G-Cj-alkil)-C(=0)R7, -N(G-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-. Ci-C3-alkoksi-, halo-C i-C3-alkoksi-;
n predstavlja neki celi broj, 0, 1 ili 2;
q predstavlja neki celi broj, 1 ili 2.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi najedinjenja sa formulom (I), gde: R<1>predstavlja fenil • koji je supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
-N(H)C(=0)R<6>, -C(=0)N(H)Rh; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, G-C6-alkila-. G-C6-alkoksi-;
R2 predstavlja
gde<*>pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula: Q' predstavlja CH;
O2predstavlja CH;
Q3 predstavlja CH ili N:
R<3a>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-. G-CValkila-, Ci-C6-alkoksi-, halo-Ci-CValkoksi-. (C3-C6-cikloalkila)-(CH2)n-0-;
R3<b>predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz:
halo-. cijano-, Ci-C6-alkoksi-. -N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R8, -
C(=0)N(H)R<8>. -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0)-. R<8->S(=0)2-, -S(0)(=NR7)R8;
R<3>, R<4>i R<3>predstavljaju atome vodonika;
R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
-CH2-(ciklopropila) ili -CH?-(fenila);
pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, halo-Ci-C6-alkila-, halo-Ci-C6-alkoksi-:
R<7>predstavlja atom vodonika, G-C(,-alkil- ili C3-C6-cikloalkil-; R<8>predstavlja atom vodonika ili G-C6-alkil- ili C3-C(,-cikloalkil-, gde pomenuti Ci-CV- alkil- ili Cs-Cv-cikloalkil- je ponekad supstituisan. jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-. -NHR<7>, -NR<7>R<7>, -N(Ci-C3-alkil)-C(=0)R<7>, -N(Ci-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-. Ci-C3-alkoksi-, halo-C i-C3-alkoksi-;
n predstavlja celi broj, 0 ili 1; a
q predstavlja celi broj. 1.
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom (I), gde: R<l>predstavlja fenil • koji je supstituisan. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:
-N(H)C(=0)R<6>, -C(=0)N(H)R<6>; i
• koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično il različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, Ci-Cfi-alkila-. G-C6-alkoksi-;
R<2>predstavlja
gde<*>pokazuje tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula;
Q' predstavlja CH;
Q2 predstavlja CH;
Q3predstavlja CH ili N;
R3a predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz:
halo-, Ci-C6-alkila-, Ci-Cd-alkoksi-, halo-Ci-CValkoksi-. (C3-C6-cikloalkil)-(CH2)n-0-;
R3<b>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
halo-, cijano-, G-C6-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>, -
C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR8R<7>. R<8->S(=0)-. R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8>:
R<3>,R<4>iR<5>predstavljaju atom vodonika:
R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz:
-CH2-(C3-C6-cikloalkila) ili -CH2-arila; gde je pomenuta grupa ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, Ci-C-6-alkila-, halo-G-C6-alkila-, halo-Ci-C6-alkoksi-;
R<7>predstavlja atom vodonika, G-Cvalkil- ili C3-C6-cikloalkil-;
R<8>predstavlja atom vodonika ili G-Cv-alkil- ili C3-C<,-cikIoalkil-,
gde je pomenuti G-Cfi-alkil- ili C3-C(,-cikloalkil- ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, -NHR<7>, -NR<7>R<7>, -N(G-C3-alkil)-C(=0)R<7>. -N(G-C3-alkila)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-, Ci-C3-alkoksi-, halo-C,-C3-alkoksi-;
n predstavlja celi broj, 0 ili 1; a
q predstavlja celi broj, 1.
Treba da se razume da se ovaj pronalazak odnosi na bilo koju pod-kombinaciju iz bilo koje izvedbe ovoga pronalaska za jedinjenja sa opštom formulom(I), supra.
Još preciznije, ovaj pronalazak pokriva jedinjenja sa opštom formulom (!) koja su razotkrivena u delu sa Primerima,infra.
U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak pokriva postupke za pripremu jedinjenja iz ovoga pronalaska, pri čemu pomenuti postupci obuhvataju korake koji su ovde opisani u Eksperimentalnom delu.
U jednoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) iz ovoga pronalaska, u kojem postupku intermedijarno jedinjenje sa opštom formulom (5): u kojoj R<1>, R<3>,R<4>, i R<5>su kao šta je definisano za jedinjenja sa opštom formulom(I), supra,je ostavljeno da reaguje sa aril halidom sa opštom formulom (5a):
u kojoj R<2>je definisan kao i kod jedinjenja sa opštom formulom(I), siipra,a Y predstavlja atom halogena,
pri čemu nastaje jedinjenje sa opštom formulom (I):
U drugoj preferiranoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja sa opštom formulom(I), supra,u kojem postupku intermedijarno jedinjenje sa opštom formulom (7): u kojojR2,R<3>,R<4>, i R<5>su kao šta je definisano za jedinjenja sa opštom formulom (I),supra,a R<la>je aril grupa na koju je vezan -NH2supstituent. je ostavljeno da reaguje sa jedinjenjem sa opštom formulom:
u kojoj Rlb je -C(=0)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7>, -S(=0)R<6>. ili -S(=0)2Rb,(R<6>i R<7>sudefinisani kao i kod jedinjenja sa opštom formulom(I), supra),a X je prikladna funkcionalna grupa (na primer, -OH, -O-C1-C.6-alk.il, ili atom halogena), preko koje Rlb izR<lb->X jedinjenja (7a) može da se spoji, uz pomoć reakcije spajanja, poput reakcije za spajanje amida, na primer. na pomenuti -NH2supstituent koji je spojen na pomenuti aril R<la>iz jedinjenja (7), pri čemu dolazi do zamene X sa pomenutim R<la>,
šta obezbeđuje jedinjenje sa opštom formulom (1):
U skladu sa jednim dodatnim aspektom, ovaj pronalazak obuhvata intermedijarna jedinjenja koja su korisna u pripremi jedinjenja iz ovoga pronalaska sa opštom formulom (1), posebno u postupku koji je ovde opisan. Ovaj pronalazak obuhvata:
jedinjenja sa opštom formulom (7):
u kojojR2,R<3>,R<4>, i R<5>su definisani kao i kod jedinjenja sa opštom formulom(I), supra.a Rla je aril na kojem je spojen -Nfbsupstituent.
U skladu sa drugim aspektom, ovaj pronalazak obuhvata upotrebu intermedijarnog jedinjenja:
a) sa opštom formulom (5):
u kojoj R<1>,R3.R<4>, i R<3>su kao staje definisano za jedinjenje sa opštom formulom (I),
supra.kao šta je definisano u zahtevima.
ili
b) sa opštom formulom (7):
u kojoj R<2>.R<3>,R<4>, i R<3>su kao šta je definisano za jedinjenje sa opštom formulom (I),
supra,a Rla je aril na kojem je spojen -Nfbsupstituent,
za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I).
EKSPERIMENTALNIDEO
Sledeća Tabela prikazuje skraćenice koje se koriste u ovom paragrafu i u delu sa Primerima. Forme NMR šiljaka (signala) su prikazane onako kako se pojavljuju u spektru, pa je moguće da efekti višeg reda nisu primećeni.
Imena jedinjenja su generisana uz pomoć programa Autonom 2000 add-in od ISlS/Dravv [MDL Information Sistems Inc. (Elsevier MDL)] ili programa ICS naming tool 12.01 od ACD labs. U nekim slučajevima se koriste opšte prihvaćena imena komercijalno dostupnih reagenasa.
Šeme i procedure koje su opisane ispod ilustruju opšte sintetičke rute za jedinjenja sa opštom formulom (I) iz ovoga pronalaska i nemaju za nameru da ograniče pronalazak. Stručnjaku u polju će biti jasno da poredak transformacija, koji je prikazan u Šemama, može da se mođifikuje na razne načine. Prema tome, poredak transformacija prikazanih u Šemama nema za nameru da ograničava pronalazak. Dodatno, inter-konverzija bilo kojeg supstituenta, R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, R<5>a,R3b,R<6>.R<7>ili R<8>, može da se postigne pre i/ili nakon prikazanih transformacija. Ove modifikacije mogu da budu takve poput uvođenja zaštitnih grupa, odstranjivanja zaštitnih grupa, redukcije ili oksidacije funkcionalnih grupa, halogenovanja, metalacije, supstitucije ili drugih reakcija koje su poznate stručnjaku u polju. Ove transformacije uključuju one koje uvode funkcionalnost koja dozvoljava dodatnu inter-konverziju supstituenata. Odgovarajuće zaštitne grupe i njihovo uvođenje i odstranjivanje su dobro poznati stručnjacima u polju (vidi na primer T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Svnthesis, 3. izdanje, Wiley 1999). Specifični primeri su opisni u sledećim paragrafima.
Prva reakciona šema je prikazanainfra:
Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (I) iz ovoga pronalaska
gdeR1,R<2>,R3,R<4>i R<3>su kao šta je definisano za jedinjenja sa formulom ( I),supra,Y je atom halogena kao šta je definisanosupra,a Z predstavlja prikladnu funkcionalnu grupu preko koje R<1>iz R'-Z jedinjenja može da se spoji, uz pomoć reakcije spajanja, na atom ugljenika iz jedinjenja (4) koji nosi Y. pri čemu se pomenuti Y zameni sa pomenutim R<1>ostatkom. Mnogi aril halidi sa formulom R<2->Y mogu da se nabave komercijalno. Reagensi sa opštom strukturom R<la->Z i R'-Z mogu, na primer, da budu aril boronske kiseline ili aril boronski esteri. Mnogu takvi reagensi sa opštim strukturama R,<a->Z i R'-Z su takođe komercijalno dostupni. Reagensi sa opštim strukturama R<la->Z i R'-Z mogu da se pripreme iz aril halida [vidi na primer K.L. Billingslav, T.E. Barde. S.L Buchvvald. Angew. Chem. 2007, 119. 5455 ili T. Graening, Nachrichten aus der Chemie. Jan 2009. 57. 34].
Rla mo<ž>e da se konvertuje u R<1>u jednom ili više koraka. Tipično, R,<a>može da bude zaštićeni aril-amin, posebno -aril-NH-Boc, ili aril-karboksilna kiselina, [-aril-C(0)OHJ ili ester -aril-karboksilne kiseline [-aril-C(0)0-alkil]. Na primer, kada R,a je aril grupa na kojoj je vezan - NH2supstituent, može ga se ostaviti da reagujc sa jedinjenjem sa opštom formulom R<lb->X (7a), u kojoj Rlb je -C(=0)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7.>-S(=0)R<6>, ili -S(=0)2R(<>>, (R<6>iR7 su kao šta je definisano za jedinjenja sa opštom formulom (I) iz ovoga pronalaska kao šta je definisano u zahtevima), a X je prikladna funkcionalna grupa( na primer.-OH, -0-Ci-Cr>-alkil, ili atom halogena), preko koje R<lb>iz RIb-X jedinjenja (7a) može da bude spojen, uz pomoć reakcije spajanja, poput reakcije spajanja amida, na primer. na -NH2supstituent koji je vezan na pomenuti aril R<la>iz jedinjenja (7), pri čemu dolazi do zamene pomenutog X sa pomenutom R,<a>, šta obezbeđuje jedinjenje sa opštom formulom (1) iz ovoga pronalaska.
Jedinjenja sa opštom formulom (I) mogu da se sintetizuju u skladu sa procedurama koje su prikazane u Semi 1.
Stručnjak u polju će prepoznati da postoje mnogi postupci koji su prikladni za sintezu 3,4,6-supstituisanih 5-halo-piridin-2-ilamina sa opštom formulom (1); a neki 3.4.6-supstituisani 5-halo-piridin-2-ilamini mogu da se nabave komercijalno.
Prikladni supstituisani 5-halo-piridin-2-ilamin intermedijar sa opštom formulom (1) se konvertuje u odgovarajući intermedijar sa opštom formulom (2) uz pomoć reakcije sa nekim prikladnim oksikarbonilizotiocijanatom, poput na primer etoksikarbonilizotiocijanata na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do tačke ključanja rastvarača. preferirano sobna temperatura [vidi na primer M. Nettekoven, B. Pullmann, S. Schmitt, Svnthesis 2003. 1643 - 1652].
Intermedijari sa opštom formulom (2) mogu da se konvertuju u 6-halo-[1.2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamin intermedijare sa opštom formulom (3) uz pomoć reakcije sa nekim prikladnim reagensom, na primer hidroksilamin hidrohloridom, u prisutnosti neke prikladne baze, poput, na primer DIPEA u prikladnom sistemu rastvarača, poput, na primer, metanola, etanola, 1-propanola, 2-propanola ili njihovih smeša na povišenim temperaturama, na primer 60° C. [vidi na primer M. Nettekoven, B. Pullmann, S. Schmitt, Svnthesis 2003. 1643 - 1652].
Intermedijari sa opštom formulom (3) mogu da reaguju sa prikladnim aril halidima, preferirano aril bromidima. u prisutnosti neke prikladne baze. poput, na primer NaOtBu ili cezijum karbonata, i prikladnog sistema katalizator/ligand. poput na primer Pd2(dba)3/rac-BINAP u prikladnom rastvaraču poput THF, toluena. DME, ili NMP, ili neke njihove smeše na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 200° C. sa ciljem da se dobiju jedinjenja sa opštom formulom (4). Stručnjak u polju će prepoznati daje odgovarajući izbor reakcionih uslova, poput temperature, izbor sistema rastvarača i katalizatora kritičan za preferiranu derivatizaciju na amino grupi iz intermedijara sa opštom formulom (3). Intermedijari sa opštom formulom (4) mogu da se konvertuju u jedinjenja sa opštom formulom (I) uz pomoć reakcije sa nekim prikladnim reagensom. poput na primer derivata boronske kiseline u prisutnosti prikladnog sistema katalizatora, poput na primer Pd(OAc>2i P(oTol)3, ili r PdCb(PPh3)2 i PPh.3 i neke prikladne baze. poput na primer vodenog kalijum karbonata u prikladnom rastvaraču, poput na primer THF, DME. etanola ili 1-propanola ili njihovih smeša na temperaturama u rasponu od sobne temperature do 200° C. a preferirano do tačke ključanja korišćenog rastvarača.
U jednoj alternativnoj ruti za sintezu jedinjenja sa opštom formulom (I), intermedijari sa opštom formulom (3) mogu da reaguju sa nekim prikladnim reagensom. poput na primer derivata boronske kiseline u prisutnosti prikladnog sistema katalizatora, poput na primer Pd(OAc)2 i P(oTol)3. ili r PdCb(PPh3)2i PPh3i neke prikladne baze. poput na primer vodenog kalijum karbonata u prikladnom rastvaraču, poput na primer THF, DME. etanola ili 1-propanola ili njihovih smeša na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 200° C. a preferirano kod tačke ključanja korišćenog rastvarač sa ciljem da se obezbede intermedijari sa opštom formulom (5).
Intermedijari sa opštom formulom (5) mogu da se konvertuju u jedinjenja sa opštom formulom (I) uz pomoć reagovanja sa prikladnim aril halidima, sa formulom (5a) kao šta je ovde definisano, preferirano aril bromidi. ili aril trifluorometilsulfonati ili aril nonafluorobutilsulfonati, na primer, ponekad u prisutnosti prikladne baze, poput, na primer NaOtBu ili cezijum karbonata, i prikladnog sistema katalizator/ligand. poput na primer Pd2(dba)3/rac-BINAP u prikladnom rastvaraču poput na primer THF, toluena, DME, ili NMP. ili njihovih smeša na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 200° C.
Takođe kao šta je prikazano u Šemi 1. postoji dodatna alternativna ruta za sintezu jedinjenja sa opštom formulom (I): Intermedijari sa opštom formulom (3) mogu da se konvertuju u intermedijare sa opštom formulom (6) uz pomoć reakcije spajanja kao šta je prikazanosuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (5), pri čemu dolazi do zamene pomenutog Y sa pomenutim R<la>ostatkom.
Intermedijari sa opštom formulom (6) tada mogu da se konvertuju u intermedijare sa opštom formulom (7) uz pomoć reakcije spajanja kao šta je opisanosuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (4).
Intermedijari sa opštom formulom (7) mogu tada da se konvertuju u jedinjenja sa opštom formulom (I) uz pomoć jedne ili više dodatnih transformacija. Pomenute mogu da budu modifikacije poput odstranjivanja zaštitnih grupa, redukcije ili oksidacije funkcionalnih grupa, halogenovanja, metalacije, supstitucije ili drugih reakcija koje su poznate stručnjaku u polju, na primer za formiranje amidne veze. formiranje uree. ili formiranje sulfonamida.
Svaka od Šema 2-7,infra,ilustruje specifične transformacije za sintezu nekih izabranih jedinjenja u skladu sa opštom formulom (I).
Šema 2: Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (11), gde R<2>,R<3>.R4.R<?>i R<6>su kao šta je definisano za jedinjenja sa opštom formulom (I),supra.Y je halogen kao šta je definisano u pomenutim definicijama. Rxy je halogen, hidroksi ili Ci-Cr,-alkil. a) reakcija za spajanje uz korišćenje uslova kao šta je opisanosuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (5);
b) reakcija spajanja uz korišćenje uslova kao sta je opisanosuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (4); c) odstranjivanje Boc-zaštitne grupe uz korišćenje uslova koji su
poznati stručnjaku u polju (vidi na primer T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups
in Organic Svnthesis, 3. izdanje. Wiley 1999); d) uslovi za nastanak amidne veze. na primer uz korišćenje reagenasa za spajanje poput HATU ili TBTU i baze poput kalijum karbonata ili DIPEA u inertnom rastvaraču poput THF. DMF, DCM ili NMP. Šema 3: Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (12), gde R<2>, R<3>.R<4>,R<3>i R<6>su kao staje definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I),supra.Rxy je halogen, hidroksi ili CVC6-alkil. a) uslovi za nastanak sulfonamida, na primer koristeći sulfonil hlorid i bazu poput DIPEA u inertnom rastvaraču poput na primer THF. DMF, DCM ili NMP na temperaturama koje se kreću od sobne temperature do 70° C.
Šema 4: Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (13), gde R<2>,R3.R4, R\R<6>i R<7>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom(I). supra.R<xv>je halogen, hidroksi ili Ci-C(>-alkil. a) Uslovi za nastanak uree. na primer koristeći izocijanat u inertnom rastvaraču poput na primer THF, DMF, DCM ili NMP na temperaturama od sobne temperature do 70° C. Alternativno, može da se koristi procedura od dva koraka koja uključuje reakciju 4-nitrofenil hloroformata u inertnom rastvaraču poput na primer THF ili DCM i baze poput piridina na temperaturama u rasponu od 0° C do sobne temperature, a nakon toga sledi reakcija sa
aminom u inertnom rastvaraču poput THF ili DCM na temperaturama u rasponu od 0° C do 40° C.
Šema 5: Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (15), gde R<2>, R5, R<4>, i R<3>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I),supra.R<xy>je halogen. hidroksi ili O-Cć,-alkil. Rxz je izlazna grupa, na primer halogen. RHcl je 3- do 10-člani heterociklil, kao šta je definisanosupra.a) Uslovi za nastanak amidne veze, na primer koristeći reagense za spajanje poput na primer HATU ili TBTU i bazu poput na primer kalijum karbonata ili DIPEA u inertnom rastvaraču poput na primer THF, DMF, DCM ili NMP. Alternativno, kiseli hlorid i baza poput na primer piridina mogu da se koriste u inertnom rastvaraču poput na primer THF ili DCM. b) Reakcija sa heterocikličkim aminom. poput na primer piperidina u polarnom rastvaraču poput na primer DMF ili NMP uz korišćenje baze poput na primer kalijum karbonata i ponekad koristeći katalitičku količinu kalijum jodida. Šema 6: Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (U), gde R<2.>RJ,R<4>.R3 i R<6>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom(I). supra.R<xy>je halogen, hidroksi ili G-CV alkil. a) odstranjivanje Boc-zaštitne grupe uz pomoć uslova koji su poznati stručnjaku u polju (vidi na primer T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Svnthesis. 3. izdanje. Wiley 1999); b) uslovi za nastanak amidne veze, na primer uz korišćenje reagenasa za spajanje poput na primer HATU ili TBTU i baze poput na primer kalijum karbonata ili DIPEA u inertnom rastvaraču poput na primer THF. DMF. DCM ili NMP; c) reakcija spajanja uz korišćenje uslova koji su opisanisuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (4).
Šema 7: Sinteza jedinjenja sa opštom formulom (21). gde R<2>, R<3>. R<4>, R\ R<b>i R<7>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I),supra.R<xy>je halogen, hidroksi ili G-G-alkil. Ralkil je G-C6-alkil. a) reakcija spajanja uz korišćenje uslova kao šta je opisanosuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (5); b) nastanak estera uz korišćenje uslova koji su poznati stručnjaku u polju (vidi na primer T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Svnthesis, 3. izdanje. Wiley 1999), na primer uz korišćenje tionil hlorida u
odgovarajućem alkoholu na temperaturama u rasponu od sobne temperature do 100° C: c) reakcija spajanja uz korišćenje uslova kao šta je opisanosuprakod sinteze intermedijara sa opštom formulom (4); d) hidroliza estera uz korišćenje uslova koji su poznati stručnjaku u polju (vidi na primer T.W. Greene & P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Svnthesis, 3. izdanje, Wiley 1999), na primer natrijum hidroksid u smeši THF, metanola i vode na s.t.; e) uslovi za nastanak amidne veze, na primer uz korišćenje reagenasa za spajanje poput na primer HATU ili TBTU i baze poput na primer kalijum karbonata ili DIPEA u inertnom rastvaraču poput na primer THF, DMF. DCM ili NMP.
Jedinjenja i intermedijari koji su proizvedeni u skladu sa postupcima iz ovoga pronalaska mogu da se prečiste. Prečišćavanje organskih jedinjenja je dobro poznato stručnjaku u polju, a može postojati nekoliko načina prečišćavanja istog jedinjenja. U nekim slučajevima, prečišćavanje ne mora da bude neophodno. U nekim slučajevima, pomenuta jedinjenja mogu da se prečiste uz pomoć kristalizovanja. U nekim slučajevima, nečistoće mogu da se odstrane uz pomoć korišćenja prikladnog rastvarača. U nekim slučajevima, jedinjenja mogu da se prečiste uz pomoć hromatografije. posebno fleš-hromatografije, koristeći na primer pre-pakovane kolone sa silika gelom, na primer od Separtis poput Izolute* Fleš- silika gel (hromatografija na silika gelu) ili Izolute" Fleš- NH2 silika gel (hromatografija sa aminofazom na silika-gelu) u kombinaciji sa nekim prikladnim hromatografskim sistemom poput Fleš-master II (Separtis) ili Izolera (Biotage) i koristeći eluente poput, na primer, gradijente heksan/etil acetata ili DCM/metanola. U nekim slučajevima, pomenuta jedinjenja mogu da se prečiste uz pomoć preparativnog HPLC koristeći, na primer, Waters autopurifier koji je opremljen sa diodnim detektorom i/ili maseni spektrometar sa on-Iine jonizacijom sa elektrosprejom u kombinaciji sa nekom prikladnom pre-pakovanom kolonom za reverznu fazu poput, na primer. gradijenata vode i acetonitrila koji mogu da sadrže aditive poput trifluorosirćetne kiseline, mravlje kiseline ili vodenog amonijaka.
Analitički UPLC-MS je proveden kako sledi:
Postupak A: Sistem: UPLC Acquity (Waters) sa PDA detektorom i Waters ZQ maseni spektrometar; Kolona: Acquity BEH Cl8 1.7 um 2.1x50 mm; Temperatura: 60° C: Rastvarač A: Voda + 0.1% mravlja kiselina; Rastvarač B: acetonitril; Gradijent: 99% A —» 1% A (1.6 min) —>• 1% A (0.4 min); Protok: 0.8 mL/min; Injekcijski volumen: 1.0 u.L (koncentracija primerka, 0.1 mg - 1 mg/mL): Detekcija: PDA raspon skeniranja 210-400 nm - Fiksan i ESI (+). raspon skeniranja 170-800 m/z.
Imena jedinjenja su generisana uz pomoć programa ACD/lme Batch ver. 12.00 ili ACD/Ime Batch ver. 12.01. Imena jedinjenja u tabelarnom formatu su generisana uz pomoć programa ACD/Ime Batch ver. 12.00.
Sinteza intermedijarnih jedinjenja
Intermedijar, Primer Intl.l
etil [(5-bromopiridin-2-H)karbamotioiI] karbamat
Etoksikarbonilizotiocijanat (16.7 g) je dodan u mešani rastvor 2-amino-5-brompiridina (20 g) u dioksanu (200 mL). Smeša je mešana tokom 2 h na s.t. Precipitovala je bela čvrsta materija. Dodan je heksan (20 mL), a bela čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije.
Prinos: 30.4 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H). 8.08 (dd, IH), 8.49 (d, IH), 8.57 (br.d, IH), 11.37- 12.35 (m,2H).
Intermedijar, Primer Intl.2
6-bromo [ 1,2,4] triazolo [ 1,5-«] piridin-2-amin
Hidroksilamonijumhlorid (39.8 g) je suspendovan u metanolu (200 mL) i etanolu (190 mL) pa je dodana Hiinig-ova baza (59 mL) na s.t. Ova smeša je grejana do 60° C.Intl.l(30 g) je dodan deo po deo, a smeša je mešana na 60° C tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu pa je dodana voda (150 mL). Čvrsta materija je sakupl jena uz pomoć filtracije pa je isprana sa vodom i osušena u vakuumu.
Prinos: 19.3 g jedinjenja iz naslova.
"H-NMR (300MHz, DMSO-cU): 5 [ppm]= 6.10 (s. 2H). 7.28 (dd. IH), 7.51 (dd, IH). 8.88 (dd, IH).
Intermedijar, Primer Int2.1
4-(2-amino-[l,2,4]triazolo[l,5-đjpiridin-6-iI)-N-ciklopropil-benzamid
U mešani rastvor 426 mg (2 mmol)Intl.2u THF (30 mL) je dodano 615 mg (3 mmol, 1.5 ekv) [4-[(ciklopropilamino)karbonil]fenil]-boronske kiseline. 163 mg (0.2 mmol. 0.1 ekv) Pd(dppf)Cl2i 6 mL rastvora kalijum karbonata (IM u vodi, 3 ekv) na s.t. u mikrotalasnom reaktoru. Rastvor je grejan na 150 °C tokom 120 min pod mikrotalasnim zračenjem. Nakon hlađenja, rastvor je filtriran i prečišćen uz pomoć preparativne HPLC reverzne faze šta daje 49.9 mg (8.5%) jedinjenja iz naslova.
UPLC-MS: RV = 0.69 min: m/z (ES+) 294.3 [MH<+>]; potrebno MT = 293.3.
Intermedijar, Primer Int3.1
ter/-butil[4-(2-aminofl,2,4]triazolo[l,5-fljpiridin-6-il)fenil]karbamat
U mešani rastvorIntl.2(5.82 g) u 1-propanolu (400 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (41 mL), {4-[(tert-butoksikarbonil)amino]fenil}boronska kiselina (8.6 g), trifenilfosfin (150 mg) i PdCl2(PPh3)2 (1.9 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 4 h. rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodana je voda (150 mL). a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (500 mL). Organska faza je osušena (natrijum sulfat), filtrirana kroz Celit, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je smrvljen sa DCM šta daje jedinjenje iz naslova u formi bele čvrste materije. Prinos: 7.2 g.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.37 - 1.55 (m. 9H). 5.99 (s, 2H). 7.36 (dd, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 9.44 (s, IH).
Intermedijar, Primer Int3.2
6-(4-aminofeniI)|l,2,4]triazolo|l,5-a]piridin-2-amin
U mešanu suspenzijuInt3.1(7.05 g) u DCM (210 mL) je dodan TFA (66 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Dodan je zasićeni rastvor kalijum karbonata dok nije postignut pH 10, a smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM i metanolom (10:1). Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 4.6 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H). 6.64 (d. 2H), 7.29 - 7.45 (m. 3H), 7.64 (dd, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 1 H).
Intermedijar, Primer lnt3.3
/V-[4-(2-amino[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-fenilacetamid
U mcšanu suspenzijuInt3.2(1.09 g) u DMF (45 mL) su dodani kalijum karbonat (3.3 g), fenilsirćetna kiselina (791 mg) i TBTU (3.1 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 24 h. Dodana voda, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 870 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.67 (s, 2H). 6.04 (s. 2H), 7.22 - 7.28 (m. IH), 7.30
- 7.37 (m, 4H), 7.40 (dd, IH), 7.63 - 7.72 (m, 4H), 7.74 (dd, IH), 8.84 (dd. IH), 10.31 (s, IH).Intermedijar, Primer Int3.4 7V-[4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofeniI)-acetamid
U mešani rastvorInt3.2(8.80 g) u THF (475 mL) su dodani Hiinig-ova baza (7.4 mL), (4-fluorofenil)sirćetna kiselina (6.62 g), i HATU (16.3 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodana je voda, a smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije. isprana je sa metanolom i dietil etrom pa je osušena u vakuumu šta daje 10.6 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.63 (s. 2H). 6.01 (s, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 2H). 7.27
- 7.41 (m, 3H), 7.58 - 7.79 (m, 5H), 8.80 (dd, IH), 10.26 (s, IH). Intermedijar, Primer Int3.5 A^-[4-(2-amino[l,2,4jtriazolo[l,5-ajpiridin-6-il)fenil]-2-cikIopropil-acetamid
U mešani rastvorInt3.2(3.0 g) u THF (95 mL) su dodani Hunig-ova baza (2.75 mL), ciklopropilsirćetna kiselina (1.65 g) i HATU (6.1 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Voda je dodana, a smeša je mešana na s.t. tokom 20 min. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana je sa vodom i metanolom pa je osušena u vakuumu šta daje 3.08 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.12-0.21 (m, 2H). 0.39 - 0.50 (m, 2H), 0.93 - 1.15 (m, IH), 2.19 (d, 2H), 6.00 (br. s. 2H), 7.37 (d, IH), 7.56 - 7.78 (m, 5H), 8.80 (d, 1 H). 9.88 (s, 1 H).
Intermedijar, Primer lnt3.6
N-(4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a|piridin-6-il)feniI]-2-(2,4-difluorofenil)acetamid
U mešani rastvorInt3.2(1.50 g) u DMF (135 mL) su dodani kalijum karbonat (4.6 g), (2,4-difluorofeniljsirćetna kiselina (2.29 g), i HATU (5.06 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 72 h. Voda je dodana, a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije. isprana sa metanolom pa sa đietil etrom pa je osušena u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika gelu. a nakon toga preparativna HPLC reverzne faze daje 692 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.71 (s, 2H). 6.00 (s, 2H), 7.03 (td, IH), 7.19 (td, IH). 7.31 - 7.50 (m, 2H), 7.57 - 7.77 (m, 5H), 8.81 (d, IH), 10.29 (s. 1 H).
Započinjući saInt3.2,intermedijariInt3.7iInt3.8su pripremljeni analogno procedurama koje su malopre opisane.
Intermedijar, Primer Int3.7.
A<r->[4-(2-amino[l,2,41triazolo|l,5-fl]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluoro-3-metilfenil)acetamid
Intermedijar,Primer Int3.8.
A<r->[4-(2-aminofl,2,4]triazolo[l,5-ajpiridin-6-il)feniI]-2-(4-hlorofenil)-acetamid
Intermedijar,PrimerInt4.13-(2-amino[l,2,4jtriazolo[l,5-alpiridin-6-il)benzojeva kiselina
U mešani rastvorIntl.2(7.0 g) u 1-propanolu (480 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (48 mL), 3-karboksifenil-boronska kiselina (10.7 g), trifenilfosfin (177 mg) i PdCh(PPh3)2(2.26 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 15 h. Voda (1000 mL) je dodana, a smeša je isprana sa etil acetatom (1000 mL). U vodenu fazu je dodavan 4N rastvor hlorovodonične kiseline do postizanja pH 5. Bela čvrsta materija koja precipituje je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom i etanolom pa je osušena u vakuumu. Prinos: 7.3 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 6.11 (br. s.. 2H). 7.45 (d. IH), 7.56 - 7.68 (m. IH). 7.79 (dd, IH), 7.90 - 8.04 (m, 2H), 8.21 (s, IH), 8.88 - 9.07 (m, IH), 13.13 (br. s., 1 H).
Intermedijar, Primer Int5.1
4-(2-amino[ 1,2,4]triazolo|1,5-«Jpiridin-6-iI)benzojeva kiselina
U mešani rastvorIntl.2(10.0 g) u 1-propanolu (470 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (70 mL), 4-karboksifenilboronska kiselina (10.3 g). trifenilfosfin (1.23 g) i PdCl2(PPh3)2(3.30 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Dodana je voda (1.0 L), a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 400 mL). U vodenu fazu je dodana IN hlorovodonična kiselina do postizanja pH 5. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, pa je isprana sa vodom i etanolom i osušena u vakuumu šta daje 9.55 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 6.12 (br. s.. 2H). 7.42 (d. IH), 7.76 - 7.87 (m, 3H), 7.98 (d. 2H). 8.98 (d, 1 H), 12.99 (br. s., 1 H).
Intermedijar, Primer Int5.2
4-(2-amino [ 1,2,4}triazolo[l ,5-a] piridin-6-il)-N-(4-fluorobenzil)benzamid
SuspenzijaInt5.1(1.0 g) u DMSO (20 mL) i DMF (20 mL) je mešana na 50° C tokom 2 h. Na 50° C u mešanu suspenziju su dodani kalijum karbonat (2.72 g), l-(4-fluorofeniljmetanamin (0.66 g) i TBTU (1.77 g). Smeša je mešana na 50° C tokom 1 h. Dodana je voda (600 mL), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom i etanolom i heksanom pa je osušena u vakuumu šta daje 1.29 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 4.44 (d, 2H). 6.08 (s, 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.41 (dd, IH). 7.78 - 7.86 (m, 3H), 7.97 (d, 2H). 8.91 - 8.99 (m, IH), 9.16 (t,
IH).
Intermedijar, Primer Int5.3
4-(2-amino|l,2,4jtriazolo|l,5-a]piridin-6-il)-A'-benzilbenzamid
U mešani rastvorInt5.1(4.0 g) u 1-propanolu (280 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (28 mL), [4-(benzilkarbamoil)fenil]boronska kiselina (6.2 g), trifenilfosfin (0.25 g) i PdCh(PPh3)2(0.66 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Smeša je koncentrisana u vakuumu, dodani su voda (100 mL) i etil acetat (100 mL), a smeša je mešana na s.t. tokom 15 min. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije. isprana sa vodom i etanolom pa je osušena u vakuumu šta daje 6.09 g jedinjenje iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 4.47 (d. 2H), 6.08 (s. 2H), 7.16 - 7.25 (m. IH), 7.26 - 7.33 (m, 4H), 7.41 (dd, IH), 7.75 - 8.02 (m, 5H), 8.97 (dd. IH), 9.10 (t, IH).
Intermedijar, Primer Int5.4
4-(2-amino|l,2,4]triazolo[l,5-fllpiridin-6-il)-7V-(ciklopropilmetil)benzamid
U mešanu suspenzijuIntS.l(3.0 g) u THF (80 mL) su dodani Hunig-ova baza (2.42 mL), 1-ciklopropilmetanamin (1.03 g) i TBTU (4.55 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 72 h. Voda je dodana, a smeša je mešana na s.t. tokom 20 min. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom i metanolom pa je osušena u vakuumu šta daje 1.45 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.14 - 0.26 (m, 2H), 0.32 - 0.47 (m. 2H), 0.91 - 1.10 (m, IH), 3.13 (t, 2H), 6.02 - 6.13 (m, 2H), 7.41 (d. IH), 7.76 - 7.85 (m, 3H), 7.87 - 7.99 (m, 2H). 8.59 (t, 1 H), 8.96 (d, 1 H).
Intermedijar, Primer Int5.5
4-(2-amino [ 1,2,4] triazolo [ 1, 5- a | piridin-6-il)-iV-(ciklopentilmetii)benzamid
U mešanu suspenzijuInt5.1(5.0 g) u DMF (100 mL) su dodani kalijum karbonat (13.6 g). 1-ciklopentilmetanamin hidrohloriđ (5.4 g) i HATU (12.7 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Voda je dodana, a reakciona smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (10:1). Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz etil acetata. Prinos: 3.9 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.22 (dd, 2H), 1.36 - 1.74 (m, 6H). 2.03 - 2.21 (m, IH). 3.17 (t,2H), 6.08 (s, 2H), 7.41 (d, IH). 7.71 -7.96 (m. 5H),8.51 (t, IH), 8.96 (s, IH).
Intermedijar, Primer Int5.6
4-(2-amino|l,2,4]triazoIoll,5-alpiridin-6-iI)-iV-(2,4-difluorobenzil)benzamid
Započinjući saInt5.1i 2,4-difluorobenziIaminom.intermedijar iz primera Int5.6je pripremljen analogno proceduri za pripremu intermedijaraiz primera Int5.5.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4.50 (d, 13H). 6.12 (s. 2H). 7.07 (td. 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.82 - 7.90 (m, 311). 7.99 (d, 2H). 9.01 (d, IH). 9.11 (t,
IH).
Intermedijar, Primer Int5.7
4-(2-amino[l,2,4]triazoIo[l,5-fl]piridin-6-il)-Ar-(3,4-difluorobenzil)benzamid
Započinjući saIntS.li 3,4-difluorobenzilaminom,intermedijar iz primera Int5.7je pripremljen analogno proceduri za pripremuintermedijara iz primera Int5.5.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4.48 (d. 2H), 6.08 - 6.14 (m, 2H). 7.1 8 (ddd. IH). 7.34 - 7.48 (m, 3H), 7.81 - 7.92 (m. 3H), 7.99 (d, 2H). 9.01 (d, IH), 9.16 (t, IH).
Intermedijar, Primer Int5.8
4-(2-amino[l,2,4]triazoIo[l,5-a]piridin-6-il)-Ar-(3-fluorobenziI)benzamid
Započinjući saInt5.1i 3-fluorobenzilaminom,intermedijar iz primera Int5.8je pripremljen analogno proceduri za pripremuintermedijara iz primera Int5.5.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 4.51 (d, 6H), 6.12 (s. 2H), 7.07 (t, IH). 7.11 - 7,22 (m, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H). 7.81 - 7.92 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 9.01 (s. 1 H), 9.29 (t, 1 H).
Započinjući saInt5.1,intermedijariInt5.9iInt5.10su pripremljeni analogno procedurama koje su opisane malopre.
Intermedijar, Primer Int5.9.
4-(2-amino[l,2,4]triazoIo[l,5-a|Ipiridin-6-iI)-A</->(4-hlorobenzil)benzamid
Intermedijar, Primer Int5.10.
4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-fl]piridin-6-il)-7V-(4-metiIbenzil)benzamid
Intermedijar, Primer Int6.1 4-(2-amino[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] piridin-6-il)-2-fluorobenzojevakiselina
U mešani rastvorIntl.2(4.45 g) u 1-propanolu (150 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (31 mL), 4-karboksi-3-fluorofenilboronska kiselina (3.92 g), trifenilfosfin (0.55 g) i PdCl2(PPh?,)2(1.50 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda (800 mL). a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 500 mL). U vodenu fazu je dodavana IN hlorovodonična kiselina do postizanja pH 3. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom, etanolom i etrom pa je osušena u vakuumu šta daje 3.10 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 6.13 (s, 2H), 7.41 (d, IH). 7.59 - 7.96 (m, 4H). 9.06 (s. 1 H), 13.24 (br. s.. 1 H).
Intermedijar, Primer Int6.2
4-(2-amino(l,2,4]triazolo|l,5-lflpiridin-6-iI)-2-fluoro-A^-(4-lfuorobenziI)-benzamid
U mešanu suspenzijuInt6.1(1.6 g) u DMF (60 mL) su dodana molekularna sita (4A), a smeša je mešana tokom 1.5 h. U mešanu smešu je dodan kalijum karbonat (4.1 g), l-(4-fluorofenil)metanamin (1.14 g) i HATU (3.35 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije. Smeša je koncentrisana u vakuumu. Voda je dodan, a reakciona smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (10:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa toplim etanolom daje 0.55 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz. DMSO-d6): 5 [ppm]= 4.43 (d. 2H). 6.11 (s, 2H). 7.10 - 7.18 (m. 2H). 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, IH), 7.64 - 7.78 (m, 3H), 7.83 (dd. IH). 8.84 - 8.91 (m, 1 H), 9.03 (d. 1 H).
Intermedijar, Primer Int7.1
4-(2-amino[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)-2-metilbenzojeva kiselina
U mešani rastvorIntl.2(1.45 g) u 1-propanolu (65 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (10 mL), 4-karboksi-3-metilfenilboronska kiselina (1.22 g), trifenilfosfin (0.17 g) i PdCh(PPh3)2(0.35 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Dodana je voda (200 mL), a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). U vodenu fazu je dodavana IN hlorovodonična kiselina do postizanja pH 5. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom, etanolom i etrom pa je osušena u vakuumu šta daje 0.8 g jedinjenje iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2.57 (s, 3H), 6.37 (br. s.. 2H). 7.52 (d. IH). 7.65 (dd, IH), 7.70 (s, IH), 7.89 (d, IH), 7.95 (dd, IH), 9.06 (d, IH). 12.87 (br. s.. 1 H).
Intermedijar, Primer Int7.2
^-aminoIl^^ltriazolofl^-alpiridin-e-iO-^^-lfuorobenzi^-Z-metilbenzamid
U mešanu suspenzijuInt7.1(0.425 g) u DMF (12 mL) su dodani kalijum karbonat (1.1 g). 1-(4-fluorofenil)metanamin (0.31 g) i HATU (1.21 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 60 h. Dodan je zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša je mešana na s.t. tokom 20 min. a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa toplim etanolom daje 0.58 g jedinjenje iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2.37 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.28 - 7.46 (m. 4H), 7.50 - 7.66 (m. 2H), 7.76 (d, IH), 8.74 - 8.99 (m, 2H).
Započinjući saInt7.1,intermedijarInt7.3je pripremljen analogno procedurama koje su malopre opisane.
Intermedijar, Primer Int7.3.
4-(2-amino [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-a] piridin-6-il)-A^-(2,4-difluorobenzil)-2-metilbenzamid
Intermedijar, Primer Int8.1 4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-iI)-2-hlorobenzojeva kiselina
U mešani rastvorIntl.2(2.0 g) u 1-propanolu (100 mL) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (15 mL), 4-karboksi-3-hlorofenilboronska kiselina (1.92 g), trifenilfosfin (0.25 g) i PdCl2(PPh.3)2(0.66 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Dodana je voda (200 mL), a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). U vodenu fazu je dodavana IN hlorovodonična kiselina do postizanja pH 5. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije. isprana sa vodom, etanolom i etrom pa je osušena u vakuumu šta daje 1.6 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz. DMSO-d6): 5 [ppm]= 6.13 (br. s.. 2H). 7.41 (d. IH), 7.73 - 7.88 (m, 3H), 7.92 (d, 1 H), 9.04 (d, 1 H), 13.37 (br. s., 1 H).
Intermedijar, Primer Int8.2
4-(2-amino[l,2,41triazoIo[l,5-o]piridin-6-il)-2-hIoro-A<f->(4-fluorobenzil)-benzamid
U mešanu suspenzijuInt8.1(0.425 g) u DMF (12 mL) su dodani kalijum karbonat (1.1 g), 1-(4-fluorofenil)metanamin (0.38 g) i HATU (1.40 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 24 h. Dodani su 1 -(4-fluorofenil)metanamin (95 mg) i HATU (280 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, smeša je mešana na s.t. tokom 20 min, a smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (10:1). Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa toplim etanolom daje 0.38 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 4.42 (d, 2H). 6.10 (br. s, 2H), 7.09 - 7.20 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 3H), 7.50 (d, 1 H), 7.77 (ddd, 2H), 7.89 (d, 1 H), 8.94 - 9.06 (m, 2H).
Intermedijar, Primer Int9.1
4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-iI)-2-metoksibenzojeva kiselina
U mešani rastvorIntl.2(0.52 g) u 1-propanolu (24 m) su dodani rastvor 2M kalijum karbonata (3.6 mL), 4-karboksi-3-metoksifenilboronska kiselina (0.48 g), trifenilfosfin (63 mg) i PdCl2(PPh3)2(170 mg). Smeša je grejana do refluksa tokom I h. Dodana je voda (200 mL), a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). U vodenu fazu je dodavana 2N hlorovodonična kiselina do postizanja pH 4. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom, etanolom i etrom pa je osušena u vakuumu šta daje 466 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6, detektovani signali): § [ppm]- 3.98 (s, 3H). 4.46 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.07 - 7.18 (m, 2H). 7.29 - 7.47 (m. 5H), 7.75 - 7.88 (m. 2H). 8.72 (t. IH), 9.03 (dd.
IH).
Intermedijar, Primer Int9.2
^(I-aminoIl^^ltriazoloIl^-flJpiridin-ć-ilJ-A^^-lfuorobenzi^^-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt9.1(0.30 g) u DMF (8.5 mL) su dodani kalijum karbonat (0.73 g), 1-(4-fluorofenil)metanamin (0.20 g) i HATU (0.80 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodani su dihlorometan i metanol (10:1) i polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je mešana na s.t. tokom 20 min. Smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (10:1). Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa toplim etanolom daje 0.36 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2H). 6.08 (s, 2H), 7.07 - 7.18 (m. 2H), 7.29 - 7.47 (m, 5H), 7.75 - 7.88 (m. 2H), 8.72 (t. 1H), 9.03 (dd, 1 H).
Intermedijar, Primer IntlO.l
metil 4-bromo-3-metoksibenzoat
U mešani rastvor metil 4-bromo-3-hidroksibenzoata (10.0 g) u DMF (50 mL) su dodani kalijum karbonat (17.9 g) i jodometan (9.2 mg). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa vodom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 10 g jedinjenja iz naslova, koje je bilo korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
'H-NMR (400MHz. DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.82 (s, 3H). 3.87 (s. 3H), 7.41 (dd. IH), 7.47 (d.
IH), 7.67 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl0.2
4-bromo-3-metoksibenzojeva kiselina
U mešani rastvor metil 4-bromo-3-metoksibenzoata (11.2 g) in THF (130 mL), metanola (45 mL) i vode (45 mL) je dodan IM rastvor litijum hidroksida u vodi (140 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodana je voda, a IN hlorovodonična kiselina je dodana uz hlađenje u ledenoj banji do postizanja pH 4. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom i osušena u vakuumu šta daje 10.1 g jedinjenja iz naslova, koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1 H). 7.50 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H). 13.21 (br. s., 1 H).
Intermedijar, Primer Intl0.3
4-bromo-7V-(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (1.65 g) u DCM (50 mL) su dodani DMF (0.5 mL) i oksalil horid (0.98 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvorena u THF (40 mL). Dodani su Hunig-ova baza (3.7 mL) i 2-aminoetanol (0.65 g), a cela smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodana je smeša etil acetat i metanola (100:1), a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.87 g jedinjenja iz naslova.
"H-NMR (300MHz, HLOROFORM-d): 5 [ppm]= 2.75 (br. s.. IH), 3.56 - 3.67 (m. 2H), 3.75 - 3.89 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.74 (br. s., 1 H), 7.12 (dd, 1 H). 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
Intermedijar, Primer Intl0.4
4-bromo-A^-(2-hidroksi-2-metiIpropil)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (1.5 g) u DCM (30 mL) su dodani DMF (0.5 mL) i oksalil horid (1.05 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM (40 mL). Dodan je l-amino-2-metilpropan-2-ol (1.7 g), a smeša je mešana tokom 3 h na s.t. Dodana je voda, a reakeiona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje 1.45 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.06 (s, 6H). 3.17 - 3.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (s, IH), 7.36 (dd, IH), 7.50 (d, IH). 7.63 (d, IH), 8.34 (t. IH).
Intermedijar, Primer Intl0.5
4-bromo-A^-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzamid
U mešani rastvor 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (1.7 g) u DCM (22 mL) i DMF (1.0 mL) je dodan oksalil hlorid (1.19 g) na 0° C. Smeša je mešana na s.t. tokom 0.5 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM (30 mL) pa je dodan 2-amino-2-metilpropan-l-ol (1.93 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 3 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje 1.90 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.27 (s, 6H). 3.48 (d, 2H), 3.87 (s. 3H). 4.85 (t.
IH). 7.30 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.57 - 7.62 (m, 2H).
Intermedijar, Primer Intl0.6
4-bromo-A</->(2-etoksietil)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (1.55 g) u DCM (40 mL) su dodani DMF (0.5 mL) i oksalil horid (0.92 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u THF (40 mL). Dodani su Hunig-ova baza (3.4 mL) i 2-etoksietanamin (0.89 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ponovno kristalizovanje ostatka iz diizopropil etra i cikloheksana daje 1.8 g jedinjenje iz naslova.
'H-NMR (400MHz, HLOROFORM-d): 8 [ppm]= 1.22 (t. 3H). 3.54 (q, 2H), 3.58 - 3.68 (m. 4H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (br. s.. IH), 7.12 (dd, IH), 7.43 (d. IH), 7.58 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl0.7
4-bromo-3-metoksi-A<r->metil-A<r->[2-(metilamino)etil|benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (2.0 g) u DCM (150 mL) su dodani DMF (0.5 mL) i oksalil horid (1.4 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM (40 mL). Smeša je polako dodana u rastvor MA<r>'-dimetiletan-l,2-diamina (2.24 g) u DCM (40 mL) na 0° C, a smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je 4N vodena hlorovodonična kiselina (100 mL), a smeša je isprana sa DCM. U vodenu fazu je dodavan vodeni rastvor natrijum hidroksida do postizanja pH 8, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.25 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 2.28 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 3.05 (br. s., IH). 3.39 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H). 6.91 (dd, IH), 7.12 (d, IH), 7.61 (d, IH).
Intermedijar,Primer Intl0.8
^-{I-laceti^metiOaminoJetilJ-^bromo-S-metoksi-A^-metilbenzamid
U mešani rastvorIntl0.7(720 mg) u DCM (15 mL) su dodani piridin (580 pL) i acetil hlorid (340 pL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.94 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6, 80° C, izabrani signali): 6 [ppm]= 3.90 (s. 3H). 6.87 (dd. 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.62 (d, 1 H).
Intermedijar, Primer Intl0.9
tert- butil{2-[(4-bromo-3-metoksibenzoil)(metiI)aminojetil}metilkarbamat
U mešani rastvorIntl0.7(890 mg) u DCM (35 mL) su dodani Hiinig-ova baza (1.5 mL) i di-/e/7-butil dikarbonat (775 mg). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.0 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6, 80° C): 5 [ppm]= 1.37 (s, 9H), 2.70 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H), 3.35 (br. s.. 2H), 3.48 (br. s.. 2H), 3.88 (s. 3H). 6.85 (dd. 1 H), 7.02 (s. IH), 7.59 (d. IH).
Intermedijar, Primer IntlO.10
l-bromo-2-metoksi-4-(metilsulfanil)benzen
U mešani rastvor l-bromo-4-fluoro-2-metoksibenzena (4.0 g) u DMF (40 mL) je dodan natrijum metantiolat (2.76 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 30 min i na 85° C tokom 2 h. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 280 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2.46 (s. 3H). 3.82 (s. 3H). 6.74 (dd. IH), 6.91 (d.
IH), 7.44 (d, IH).
l-bromo-2-metoksi-4-(metiIsulfanil)benzen
U mešani rastvor l-bromo-4-fluoro-2-metoksibenzena (10.0 g) u DMF (100 mL) je dodan natrijum metantiolat (4.44 g). Smeša je mešana na 65° C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do 0° C pa je dodan metil jodid (4.55 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h pa je dodatno dodan natrijum metantiolat (4.44 g). Smeša je mešana na 65° C tokom 1 h. Smeša je ohlađena do 0° C pa je dodan metil jodid (4.55 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 6.2 g jedinjenja iz naslova kao smešu (2:1) početnog materijala. Smeša je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Intermedijar, Primer IntlO.ll
l-bromo-2-metoksi-4-(metilsulfonil)benzen
U mešani rastvorIntlO.10(265 mg) u hloroformu (10 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (890 mg). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 252 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.22 (s. 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd. IH). 7.50 (d.
IH), 7.84 (d, IH).
Intermedijar, Primer intlO.12
4-bromo-3-metoksi-/V-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-metoksibenzojeve kiseline (2.0 g) u THF (100 mL) su dodani 2,2,2-trifIuoroetilamin (1.26 g), HATU (3.87 g), i D1EA (1.7 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 12 h. Dodani su voda (350 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (350 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.57 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H), 7.43 (dd, IH). 7.56 (d, IH), 7.72 (d, IH), 9.19 (t, IH).
Intermedijar, Primer Intl0.13
4-bromo-3-metoksi-A<r->[2-(metilsuJfoniI)etil]benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-metoksibenzojcve kiseline (1.0 g) u THF (50 mL) su dodani 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorid (1.09 g), HATU (1.97 g). i DIEA (0.89 mL). Smeša je mešani na s.t. tokom 12 h. Dodani su voda (350 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (350 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 809 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.04 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2H). 3.90 (s. 3H), 7.36 (dd, 1 H). 7.51 (d. 1 H), 7.69 (d, 1 H), 8.84 (t. 1 I I).
Intermedijar, PrimerIntll.l
metil 4-bromo-3-etoksibenzoat
U mešani rastvor metil 4-bromo-3-hidroksibenzoata (6.4 g) u DMF (35 mL) su dodani kalijum karbonat (11.5 g) i jodoetan (6.48 mg). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodan je etil acetat. a smeša je isprana sa vodom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa toplim etanolom daje 5.7 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]- 1.34 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (q. 2H), 7.42 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.70 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intll.2
4-bromo-3-etoksibenzojeva kiselina
U mešani rastvor metil 4-bromo-3-etoksibenzoata (17.3 g) u THF (180 mL), etanola (60 mL) i vode (60 mL) je dodan IM rastvor litijum hidroksida u vodi (200 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je voda, a IN hlorovodonična kiselina je dodavana do postizanja pH 4. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je rastvorena u DCM i metanolu (10:1). Rastvor je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa etrom daje 15.4 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.34 (t, 3H), 4.13 (q, 2H). 7.40 (dd, IH). 7.48 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 13.17 (br. s., 1 H).
Intermedijar, Primer Intll.3
4-bromo-./V-ter/-butiI-3-etoksibenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (2.5 g) u DCM (25 mL) su dodani DMF (0.8 mL) i oksalil horid (1.42 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u TFIF (50 mL). Dodani su Hunig-ova baza (5.3 mL) i 2-metilpropan-2-amin (1.13 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu pa je dodana smeša DCM i metanola (100:1), a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvor amonijum hlorida. Organska faza je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuum. Ponovno kristal i zovanje ostatka iz izopropanola daje 2.4 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, HLOROFORM-d): 5 [ppm]= 1.38 - 1.54 (m, 12H). 4.15 (q, 2H), 5.94 (br. s., IH). 7.01 (dd, IH), 7.37 (d, IH), 7.52 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intll.4
4-bromo-3-etoksi-j</>V-etilbenzamid 101,3
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (3.0 g) u DCM (35 mL) su dodani DMF (0.1 mL) i oksalil horid (2.0 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM (30 mL). Dodan je etanamin (1.6 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 3 h. Dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.7 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.08 (t, 3H), 1.34 (t. 3H). 3.17 - 3.29 (m. 2H). 4.13 (q, 2H), 7.32 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H). 8.51 (t, 1 H).
Intermedijar, Primer Intll.5
4-bromo-3-etoksi-A<r->(2-hidroksietiI)benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (1.65 g) in DCM (50 mL) su dodani DMF (0.5 mL) i oksalil horid (1.45 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u THF (50 mL). Dodani su Hiinig-ova baza (3.5 mL) i 2-aminoetanol (0.62 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.3 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-dA): 5 [ppm]= 1.34 (t, 3H). 3.20 - 3.33 (m, 2H), 3.40 - 3.53 (m. 2H), 4.13 (q, 2H), 4.71 (t, IH), 7.33 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H). 7.62 (d, IH), 8.50 (t, 1 H).
Intermedijar, Primer Intll.6
4-bromo-3-etoksi-Af-(2-hidroksi-2-metilpropiI)benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (1.8 g) u DCM (25 mL) su dodani DMF (0.1 mL) i oksalil horid (1.19 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM (25 mL). Dodan je l-amino-2-metilpropan-2-ol (1.93 g). a smeša je mešana na s.t. tokom 3 h. Dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.8 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.06 (s, 6H), 1.34 (t, 3H). 3.21 (d. 2H), 4.14 (q, 2H), 4.51 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.32 (t. 1 H).
Intermedijar, Primer Intl 1.7
^bromo-S-etoksi-^l-hidroksi-Z-metilpropan^-iObenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (1.7 g) u DCM (50 mL) su dodani DMF (0.5 mL) i oksalil horid (1.50 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u THF (50 mL). Dodani su Hiinig-ova baza (3.6 mL) i 2-amino-2-metilpropan-l-ol (0.98 g). a smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodani su etil acetat i metanol (100:1). a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.66 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.27 (s, 6H). 1.34 (t. 3H). 3.44 - 3.51 (m, 2H), 4.13 (q, 2H). 4.84 (t, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.57 (br. s, 1 H). 7.59 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.8
4-bromo-3-etoksi-A<y>V-dietilbenzamid
U mešani rastvor 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (1.0 g) u THF (50 mL) su dodani Hunig-ova baza (0.82 mL), dietilamin (0.50 mL) i HATU (1.83 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodana je smeša etil acetata i heksana (3:1). a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 850 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, HLOROFORM-d): 8 [ppm]= 0.98 - 1.34 (m, 6H). 1.47 (t, 3H), 3.10 - 3.67(m,4H),4.11 (q, 2H), 6.80 (dd, lH),6.89(d, IH). 7.54 (d. IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.9
4-bromo-3-etoksi-A7-etil-N-(2-metoksietil)benzamid
U mešani rastvor 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (0.83 g) u THF (25 mL) su dodani Hiinig-ova baza (0.68 mL), 2-etoksi-jV-etiletanamin (0.50 mL) i HATU (1.51 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje 870 mg jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (300MHz. DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.90 - 1.15 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 3.09 - 3.59 (m, 9H), 4.09 (q, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.02 (br. d, 1 H), 7.57 (d, 1 H).
Intermedijar, Primer Intl 1.10
4-bromo-3-etoksi-A^-(2-hidroksietil)-N-metilbenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (1.5 g) u DCM (45 mL) su dodani DMF (0.1 mL) i oksalil horid (1.01 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM (25 mL). Dodan je 2-(metilamino)etanol (1.38 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Dodan je etil acetat. a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu, a nakon toga hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daju 1.3 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.32 (t, 3H). 2.82 - 2.98 (m. 3H). 3.15 - 3.63 (m. 4H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 4.71 - 4.84 (m, IH), 6.85 (dd, IH), 6.98 - 7.13 (m. 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H).
Intermedijar, Primer Intl 1.11
4-bromo-7V-(2-{[/er/-butiI(dimetil)sililJoksi}etil)-3-etoksi-A-metiI-benzamid
U mešani rastvorIntlO.10(1.3 g) u THF (15 mL) su dodani Hunig-ova baza (0.88 mL). imidazol (30 mg) i/er/-butil(hloro)dimetilsilan (0.78 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.45 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= -0.13 - 0.11 (m. 6H), 0.81 (d, 9H). 1.31 (t, 3H), 2.92 (br. s., 3H), 3.29 - 3.82 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 6.75 - 6.90 (m, IH). 7.00 (d. IH). 7.48 - 7.66 (m, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.12
4-bromo-3-etoksi-A<r->[2-(metiIsulfonil)etil]benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-etoksibenzojeve kiseline (1.1 g) u TF1F (53 mL) su dodani 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorid (1.13 g), HATU (2.05 g). i D1EA (0.92 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 12 h. Dodani su voda (350 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (350 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 808 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.38 (t. 3H). 3.03 (s. 3H), 3.38 (t, 2H). 3.61 - 3.71 (m, 2H). 4.16 (q, 2H), 7.35 (dd, 1 H), 7.49 (d. 1 H), 7.69 (đ. 1 II), 8.82 (t, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.13
1 -bromo-2-etoksi-4-fluorobenzen
U mešani rastvor 2-bromo-5-fluorofenola (5.0 g) u DMF (30 mL) su dodani kalijum karbonat (10.8 g) i jodoetan (6.12 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodana je voda. a smeša je ekstrahovana sa smešom etil acetata i heksana (3:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 5.06 g jedinjenja iz naslova u formi grubog produkta, koji je bio korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.31 (t, 3H). 4.08 (q. 2H). 6.71 (td, IH), 7.00 (dd, IH). 7.55 (dd, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.14
l-bromo-2-etoksi-4-(metilsulfanil)benzen
U mešani rastvor l-bromo-2-etoksi-4-fluorobenzena (2.0 g) u DMF (20 mL) je dodan natrijum metantiolat (1.66 g). Smeša je mešana tokom 2 h na 65° C. Smeša je ohlađena do s.t. pa je dodan etil jodid (1.3 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.65 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.24 - 1.36 (m, 3H). 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.73 (dd, IH), 6.89 (d, IH), 7.43 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.15
l-bromo-2-etoksi-4-(metilsu!fonil)benzen
U mešani rastvorIntl 1.14(1.65 g) u hloroformu (65 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (4.49 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Uz pomoć hlađenja u ledenoj banji, dodani su polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i 0.2M rastvor natrijum tiosulfata, sve je mešano tokom 30 min, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.35 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.35 (t, 3H). 3.22 (s, 3H). 4.20 (q, 2H). 7.37 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.84 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.16
l-bromo-2-etoksi-4-(etilsulfanil)benzen
U mešani rastvor I-bromo-4-fluoro-2-etoksibenzena (2.0 g) u DMF (19 mL) je dodan natrijum etantiolat (1.66 g). Smeša je mešana na 65° C tokom 2 h. Dodana je voda. a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.02 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.20 (t. 3H), 1.30 (t, 3H), 2.96 (q, 2H). 4.08 (q. 2H), 6.77 (dd, IH). 6.92 (d, IH), 7.44 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl 1.17
l-bromo-2-etoksi-4-(eti!suIfoniI)benzen
U mešani rastvorIntl 1.16(2.0 g) u hioroformu (75 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (5.15 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Uz pomoć hlađenja u ledenoj banji, dodani su polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i 0.2M rastvor natrijum tiosulfata, sve je mešano tokom 30 min, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.71 g jedinjenje iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]- 1.07 (t, 3H), 1.35 (t, 3H). 3.31 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.85 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl2.1
metil 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoat
U mešani rastvor metil 4-bromo-3-hidroksibenzoata (2.5 g) u acetonitrilu (0.5 mL) i DMF (10 mL) u tubi za mikrotalasnu pećnicu su dodani kalijum karbonat (2.93 g) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (2.79 g). Smeša je grejana do 150° C u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 min. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa vodom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ponovno kristalizovanje ostatka iz etanola daje 1.2 g jedinjenja iz naslova. Osnovna tečnost je koncentrisana u vakuumu pa je prečišćena uz pomoć hromatografije sa aminofazom na silika-gelu, nakon čega je usledilo ponovno kristalizovanje iz metanola i vode šta daje dodatnih 0.64 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, HLOROFORM-d): 5 [ppm]= 3.93 (s, 3H). 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 2H).
Intermedijar, Primer Intl2.2
4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzojeva kiselina
U mešani rastvorIntl2.1(1.83 g) u THF (30 mL), metanola (10 mL) i vode (10 mL) je dodan rastvor IM litijum hidroksida u vodi (18 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je voda, a 2N hlorovodonična kiselina je dodavana do postizanja pH 4. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije pa je isprana sa vodom. Čvrsta materija je suspendovana sa toluenom pa je koncentrisana u vakuumu. Mrvljenje ostatka sa heksanom daje 1.6 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]- 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, IH), 7.65 (d, IH), 7.74 (d.
IH), 13.29(br. s., IH).
Intermedijar, Primer Intl2.3
4-bromo-A</->(2-hidroksietiI)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
U mešanu suspenzijuIntl2.2(1.53 g) u DCM (35 mL) su dodani DMF (0.4 mL) i oksalil horid (0.97 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u THF (25 mL). Dodani su Hiinig-ova baza (2.7 mL) i 2-aminoetanol (0.47 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.50 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]- 3.24 - 3.35 (m, 2H). 3.42 - 3.52 (m. 2H), 4.73 (t, IH), 4.89 (q, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.62 (d, IH), 7.70 (d, IH). 8.50 (t. 1 H).
Intermedijar, Primer Intl2.4
4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-A<r->(2,2,2-trifluoroetiI)benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-(2,2,2-tritluoroetoksi)benzojeve kiseline (2.0 g) u THF (100 mL) su dodani 2,2,2-trifluoroetilamin (0.99 g), HATU (3.05 g), i DIEA (1.03 mL). Smeša je mešani na s.t. tokom 12 h. Dodani su voda (350 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (350 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.42 g jedinjenja iz naslova u formi bezbojne čvrste materije.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4.13 (qd, 2H), 4.95 (q. 2H), 7.52 (dd, IH), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.17 (t, 1H).
Intermedijar, Primer Intl2.5
4-bromo-A</->(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzojeve kiseline (1.8 g) u THF (70 mL) su dodani 1 -amino-2-metilpropan-2-ol (0.85 g), HATU (2.75 g), i DIEA (1.23 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 12 h. Dodani su voda (350 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (350 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.97 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] =1.31 (s. 6H). 3.52 (d, 2H), 4.88 (t, IH). 4.94 (q. 2H), 7.43 (dd, IH). 7.57 (d, IH), 7.61 (s, IH), 7.70 (d. IH).
Intermedijar, Primer Intl2.6
^bromo-A'-Cl-hidroksi-Z-metilpropilVS-Cl^^-trifluoroetoksiJbenzamid
U mešanu suspenziju 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzojeve kiseline (1.8 g) u THF (70 mL) su dodani 2-amino-2-metilpropan-l-ol (0.85 g), HATU (2.75 g), i DIEA (1.23 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 12 h. Dodani su voda (350 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (350 mL). Organska faza je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.2 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.10 (s, 6H), 3.26 (d, 2H). 4.56 (s. IH), 4.95 (q, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.36 (t, 1H).
Intermedijar, Primer Intl2.7
l-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
U mešani rastvor 2-bromo-5-fiuorofenola (1.5 g) u acetonitrilu (0.5 mL) i DMF (8.5 mL) u tubi za mikrotalasnu pećnicu su dodani kalijum karbonat (2.1 g) i 2,2,2-trifluoroetil triftuorometansulfonat (2.37 g). Smeša je grejana do 150° C u mikrotalasnoj peći tokom 30 min. Reakcija je ponovljena u drugoj mikrotalasnoj tubi. Obe smeše su spojene. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, dodani su etil acetat i heksan (1:1). a smeša je isprana sa vodom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 4.0 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, HLOROFORM-d): 5 [ppm]= 4.39 (q, 2H). 6.62 - 6.78 (m. 2H), 7.53 (dd,
IH).
Intermedijar, Primer Intl2.8
l-bromo-4-(metilsulfanil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
U mešani rastvorIntl2.7(4.0 g) u DMF (15 mL) je dodan natrijum metantiolat (1.0 g). Smeša je mešana tokom 2 h na 60° C. Smeša je ohlađena do s.t. Dodana je voda. a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 3.8 g grubog jedinjenja iz naslova, koje je korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
'H-NMR (300MHz, HLOROFORM-d): 6 [ppm]= 2.48 (s, 3H). 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m. 2H), 7.46 (d, 1 H).
Intermedijar, Primer Intl2.9
l-bromo-4-(metilsuIfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
U mešani rastvorIntl2.8(3.8 g) u hloroformu (100 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (8.48 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Uz pomoć hlađenja u ledenoj banji su dodani polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i 0.2M rastvor natrijum tiosulfata, smeša je mešana tokom 30 min, a sve je ekstrahovano sa DCM. Organska faza je isprana sa 0.2M rastvorom natrijum tiosulfata i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa etrom šta daje 2.1 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, HLOROFORM-d): 5 [ppm]= 3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H). 7.45 (d. IH), 7.52 (dd, IH), 7.81 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl3.1
A^terZ-butil-S-hidroksi^-jodobenzamid
3-hidroksi-4-jodobenzojeva kiselina (WO2006/18325) (3.00 g) je rastvorena u THF (50 mL) pa su dodani tert-butilamin (997 mg). N-etil-diizopropilamin (1.76 g). i HATU (5.18 g). Smeša je mešana preko noći na s.t. Nakon toga je razređena sa etil acetatom (400 mL) i isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, rastvorom amonijum hlorida, rastvorom za pufer (pH 2), i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Ostatak je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije na silika gelu (eluent: cikloheksan/etil acetat u gradijentu od 4:1 do 1:1) šta daje 2.5 g (60% prinos, 88% čistoća) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.35 (s, 9H). 7.00 (dd, IH), 7.24 (d. IH), 7.68 - 7.72 (m,2H). 10.49 (br. s, 1 H).
Intermedijar, Primer Intl3.2
A</->/er/'-butil-4-jodo-3-(2,2,2-trifIuoroetoksi)benzamid
Af-ter/-butil-3-hidroksi-4-jodobenzamid(Intl3.1)(1.20 g) je rastvoren u DMF (7.8 mL) pa su dodani acetonitril (0.3 mL), i kalijum karbonat (1.04 g) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (916 mg). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150° C. Nakon toga, reakciona smeša je razređena sa vodom i tri puta ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Sve je osušeno preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen šta daje 1.43 g (93%) jedinjenja iz naslova u formi belih kristala.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.38 (s. 9H), 4.91 (q, 2H). 7.28 (dd, IH), 7.45 (d, IH), 7.78 (br. s, IH), 7.87 (d, IH).
Intermedijar,Primer Intl4.1
N-etil-S-hidroksM-jodobenzamid
3-hidroksi-4-jodobenzojeva kiselina (WO2006/18325) (3.00 g) je rastvorena u THF (50 mL) pa su dodani etilamin (2M rastvor u THF, 6.8 mL), A-etil-diizopropilamin (1.76 g), i HATU (5.18 g). Smeša je mešana preko noći na s.t. Nakon toga, smeša je razređena sa etil acetatom (200 mL) i isprana sa '/2zas. vodenim rastvorom amonijum hlorida, zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Ostatak je smrvljen sa DCM, a precipitat je sakupljen uz pomoć filtracije sa isisavanjem šta daje 1.67 g (49% prinos) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-dć): 5 [ppm]= 1.10 (t, 3H). 3.20 - 3.28 (m, 2H), 7.04 (dd. IH), 7.32 (d, IH), 7.74 (d, IH), 8.42 (t, IH), 10.52 (br. s. IH).
Intermedijar, Primer Intl 4.2
A<f->etiI-4-jodo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
N-etil-3-hidroksi-4-jodobenzamid(Intl4.1)(1.00 g) je rastvoren u DMF (7.1 mL) pa su dodani acetonitril (0.29 mL), i kalijum karbonat (950 mg) i 2.2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (837 mg). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150 °C. Nakon toga, reakciona smeša je razređena sa vođom i tri puta je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada i sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije 1.25 g (98%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6):3[ppm]= 1.13 (t, 3H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 4.89 (q, 2H). 7.30 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 8.51 (t. 1 H).
Intermedijar,Primer Intl5.1
/V,A/-dietil-3-hidroksi-4-jodobenzamid
3-hidroksi-4-jodobenzojeva kiselina (WO2006/l 8325) (10.0 g) je rastvorena u smeši DCM (75 mL) i DMF (50 mL) pa je ohlađena do 0 °C. Dodan je oksalil hlorid (7.21 g), a smeša je mešana tokom 10 min. Nakon toga je dodan dietilamin (6.93 g). a smeša je ugrejana do s.t. pa je mešana tokom 1.5 h. Reakciona smeša je tada razređena sa vodom i tri puta je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodenim rastvor za pufer (pH 2), zas. natrijum rastvorom bikarbonata, i slanim rastvorom, a tada je osušena preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Jedinjenje iz naslova (8.40 g, 66%) je dobiveno u formi ulja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.07 (br. s, 6H). 3.16 (br. s, 2H), 3.39 (br. s, 2H). 6.55 (dd, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 10.56 (br. s. 1 H).
Intermedijar, Primer Intl5.2
A</>,A<7->dietil-4-jodo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
Ar.AA-dietil-3-hidroksi-4-jodobenzamid(Intl5.1)(1.00 g) je rastvoren u DMF (6.5 mL) pa su dodani acetonitril (0.26 mL), i kalijum karbonat (866 mg) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (764 mg). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150° C. Nakon toga, reakciona smeša je razređena sa vodom i tri puta je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Sve je osušeno preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije 1.25 g (99%) jedinjenja iz naslova u formi ulja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]- 0.99 - 1.18 (m. 6H), 3.11 - 3.22 (m, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 4.89 (q, 2H). 6.79 (dd. IH), 7.11 (d. 1 H), 7.86 (d. IH).
Intermedijar,Primer Intl5.3
AVV-dietiM-jodo-S-propoksibenzamid
N,Ar-dietil-3-hidroksi-4-jodobenzamid (Intl5.1) (630 mg) je rastvoren u DMF (4.2 mL) pa su dodani acetonitril (0.17 mL), i kalijum karbonat (546 mg) i 1-jodopropan (352 mg). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150° C. Nakon toga. reakciona smeša je razređena sa vodom i tri puta je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Sve je osušeno preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije 670 mg (94%) jedinjenja iz naslova u formi ulja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.00 - 1.18 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.69 - 1.80 (m, 2H), 3.10 - 3.25 (m, 2H), 3.35 - 3.47 (m, 2H), 4.02 (t, 2H). 6.69 (dd, IH), 6.90 (d, IH), 7.80 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl5.4
3-(ciklopropilmetoksi)-A^,A<r->dietil-4-jodobenzamid
M A-dietil-3-hidroksi-4-jodobenzamid(Intl5.1)(618 mg) je rastvoren u DMF (2.7 mL) pa su dodani acetonitril (0.1 mL), i kalijum karbonat (535 mg) i l-(bromometil)ciklopropan (275 g). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150° C. Nakon toga, reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Sve je osušeno preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije 498 mg (63%) jedinjenja iz naslova u formi ulja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0.34 - 0.40 (m. 2H), 0.54 - 0.60 (m, 2H). 0.99 - 1.08 (m, 3H), 1.09 - 1.16 (m, 3H), 1.17 - 1.28 (m. IH). 3.09 - 3.23 (m. 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 6.68 (dd, IH), 6.89 (d. IH). 7.80 (d, IH).
Intermedijar,Primer Intl5.5
A</>,A<f->dietil-4-jodo-3-izopropoksibenzamid
/V.A<r->dietil-3-hidroksi-4-jodobenzamid(Intl5.1)(400 mg) je rastvoren u DMF (2.7 mL) pa su dodani acetonitril (0.10 mL). i kalijum karbonat (346 mg) i 2-jodopropan (224 mg). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150° C. Nakon toga. reakciona smeša je razređena sa vodom i tri puta je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Sve je osušeno preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije 425 mg (92%) jedinjenja iz naslova u formi ulja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.00 - 1.18 (m, 6H), 1.29 (d, 6H), 3.11 - 3.25 (m, 2H), 3.34 - 3.47 (m, 2H), 4.72 (spt, 1 H), 6.67 (dd, 1 H). 6.94 (d, 1 H), 7.80 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl5.6
AyV-dietiI-4-jodo-3-(2-metoksietoksi)benzamid
M A-dietil-3-hidroksi-4-jodobenzamid(Intl5.1)(423 mg) je rastvoren u DMF (2.8 mL) pa su dodani acetonitril (0.11 mL), i kalijum karbonat (266 mg) i 1-bromo-2-metoksietan (193 mg). Smeša je grejana tokom 30 min u mikrotalasnoj pećnici do 150° C. Nakon toga je dodana dodatna količina 1 -bromo-2-metoksietana (193 mg), a smeša je grejana tokom dodatnih 30 min. Nakon toga, reakciona smeša je razređena sa vodom i tri puta je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodenim rastvorom amonijum hlorida, a tada sa zas. vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa slanim rastvorom. Sve je osušeno preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen sa ciljem da se dobije 470 mg (94%) jedinjenja iz naslova u formi ulja.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]- 0.98 - 1.19 (m. 6H), 3.10 - 3.24 (m, 2H), 3.35 (s. 3H), 3.36 - 3.47 (m. 2H), 3.68 - 3.71 (m. 2H), 4.17 - 4.20 (m, 2H), 6.70 (dd. IH). 6.94 (d, IH), 7.81 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl6.1
tert- butil{2-[(4-{[6-(4-{[(4-fIuorofeniI)acetiljamino}fenil)[l,2,4]-triazolo|l,5-fl]piridin-2-il|amino}-3-metoksibenzoil)(metil)amino|-etil}metiIkarbamat
Započinjući sa IntermedijaromInt3.4itert- butil{2-[(4-bromo-3-metoksibenzoil)(metil)amino]etil}metilkarbamatom(Intl0.9). Intermedijar izPrimeraIntl 6.1je pripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera 11.2.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.34 - 1.43 (m. 9H), 2.71 (br. s.. 3H). 3.00 (s. 3H), 3.34 - 3.43 (m, 2H), 3.54 (t. 2H), 3.68 (s, 2H), 3.93 (s. 3H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.62 (dd, 1 H). 7.71 (s, 4H). 7.86 - 7.95 (m. 2H). 8.30 (d, IH). 9.00 (d. IH), 10.03 (s, IH).
Intermedijar,Primer Intl6.2
tert- butil{2-[{4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazoIo-[l,5-a|piridin-2-
iI)amino|-3-metoksibenzoil}(metil)amino]etil}metiIkarbamat
Započinjući sa IntermedijaromInt5.2i/e/7-butil}2-[(4-bromo-3-metoksibenzoil)(metil)amino]etil}metilkarbamatom(Intl0.9). Intermedijar iz Primera Intl6.2 jepripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera2.5.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.32 - 1.43 (m, 9H). 2.72 (br. s.. 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.94 (s. 3H), 4.50 (d. 2H). 6.97 - 7.05 (m. 2H). 7.08 - 7.16 (m. 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.66 (dd, 1 H), 7.85 - 7.92 (m. 2H), 7.94 - 8.04 (m, 4H). 8.30 (d.
1 H),8.87(t, 1 H),9.15 (d, 1 H).Intermedijar,Primer Intl 6.3 7V-(ciklopropilmetiI)-4-{2-[(2-etoksi-4-nitrofenil)amino][l,2,4J-triazolo[l,5-ajpiridin-6-illbenzamid
U mešanu suspenzijuInt5.4(103 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (0.3 mL) u zapečaćenoj tubi su dodani 1-bromo-2-etoksi-4-nitrobenzen (124 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2\4',6'-tri-i-propiI-l.l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(ll) metil-/er/-butiletar adukt (28 mg), X-Fos (16 mg), i natrijum terf-butoksid (161 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C uz pomoć uljane banje tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (100:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 150 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.11 - 0.28 (m, 2H). 0.33 - 0.47 (m, 2H). 0.93 - 1.10 (m, 1 H), 1.44 (t, 3H). 3.14 (t, 2H), 4.25 (q, 2H). 7.74 (dd, 2H). 7.85 - 8.00 (m, 5H), 8.05 (dd, 1 H). 8.50 (d, 1 H), 8.63 (t, 1 H), 8.94 (s, 1 H). 9.29 (s. 1 H).
Intermedijar, Primer Intl6.4
4-{2-[(4-amino-2-etoksifenil)amino](l,2,4]triazolo[l,5-a)piridin-6-il}-7V-(ciklopropilmetil)benzamid
U mešani rastvorIntl6.3(210 mg) u etanolu (100 mL) i DCM (60 mL) je dodan Raney-ev nikal (3.0 mg), a smeša je mešana u atmosferi vodonika na s.t. tokom 20 h. Katalizator je odstranjen uz pomoć filtracije, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje 31 mg jedinjenja iz naslova.
MW: 442.52; MS (ESI), pronađeno: [M+l] 443.
Intermedijar, Primer Intl7.1
l-Bromo-2-(difluorometoksi)-4-fluorobenzen
U mešani rastvor 2-bromo-5-fluorofenola (21.0 g) u DMF (600 mL) su dodani cezijum karbonat (107.5 g), natrijum hlorodifluoroacetat (52.3 g) i voda (29.4 mL). Smeša je mešana na 100° C tokom 2 h. Smeša je filtrirana, a nastao rastvor je ekstrahovan sa pentanom (4 x 400 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušeni (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 7.14 g jedinjenja iz naslova u formi grubog produkta. Hromatografija na silika gelu obezbeđuje 3.2 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.34 (t, 1 H). 7.33 - 7.36 (m, IH), 7.79 (dd, IH).
Intermedijar, Primer Intl 7.2
l-bromo-2-(difluorometoksi)-4-(metilsulfaniI)benzen
U mešani rastvorIntl7.1(1.0 g) u DMF (9.5 mL)je dodan natrijum metantiolat (460 mg). Smeša je mešana tokom 1 h na 60° C. Smeša je ohlađena do s.t., dodana je voda (150 mL), a smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 850 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl 7.3
l-bromo-2-(difluorometoksi)-4-(metilsulfonil)benzen
U mešani rastvorIntl 7.2(812 mg) u DCM (10 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (wCPBA) (2.23 g) na 0° C. Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Nakon toga, reakciona smeša je razređena sa DCM (20 mL), isprana dva puta sa vodenim rastvorom natrijum sulfita (10%). pa sa rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 633 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-do): 5 [ppm] = 3.29 (s. 3H), 7.46 (t. IH). 7.74 (dd, IH), 7.81 (d.
IH). 8.06 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl 7.4
l-bromo-2-(difIuorometoksi)-4-(eti!suIfanil)benzen
U mešani rastvorIntl7.1(500 mg) u DMF (4.75 mL) je dodan natrijum etantiolat (276 mg). Smeša je mešana tokom 1 h na 60° C. Smeša je ohlađena do s.t.. dodana je voda (150 mL), a smeša je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 302 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl7.5
l-bromo-2-(difluorometoksi)-4-(etilsuIfonil)benzen
U mešani rastvorIntl7.4(285 mg) u DCM (2.8 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (wCPBA) (625 g) na 0° C. Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Nakon toga. reakciona smeša je razređena sa DCM (20 mL). isprana dva puta sa vodenim rastvorom natrijum sulfita (10%), pa sa rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 275 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.12 (t, 3H), 3.38 (q. 2H), 7.26 - 7.66 (m, 1H), 7.69 (dd, IH). 7.75 (d, IH), 8.07 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl8.1
l-bromo-2-(ciklopropi!oksi)-4-lfuorobenzen
U mešani rastvor 2-bromo-5-fluorofenola (1.0 g) u DMF (15 mL) u tubi za mikrotalasnu pećnicu su dodani cezijum karbonat (5.0 g), kalijum jodid (130 mg) i bromociklopropan (1.82
g). Smeša je grejana u mikrotalasnoj pećnici na 180° C tokom 1 h, na 200° C tokom 1 h i na 220° C tokom 1 h. Dodan je etil acetat, a smeša je isprana sa vodom. Organska faza je isprana
sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.14 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0.62 - 0.88 (m. 4H), 3.90 - 4.00 (m, IH). 6.77 (td.
IH), 7.23 (dd, IH), 7.48 - 7.63 (m, IH).
Intermedijar, Primer Intl 8.2
l-bromo-2-(cikIopropiloksi)-4-(metilsulfanil)benzen
U mešani rastvorIntlS.l(1.4 g) u DMF (12 mL) je dodan natrijum metantiolat (546 mg). Smeša je držana na 90° C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do s.t., dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.17 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.59 - 0.85 (m. 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, IH), 6.77 (dd, IH), 7.18 (d, IH). 7.43 (d, IH).
Intermedijar, Primer Intl 8.3
1-bromo-2-(ciklopropiloksi)-4-(metilsuIfonil)benzen
U mešani rastvorIntl 8.2(1.15 g) u hloroformu (45 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (2.98 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Uz hlađenje u ledenoj banji, dodani su polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i 0.2M rastvor natrijum tiosulfata, smeša je mešana tokom 30 min. a sve je ekstrahovano sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 0.91 g jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0.66 - 0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H). 4.09 (tt, IH), 7.43 (dd. IH), 7.77 (d. 1H). 7.84 (d, 1H).
Započinjući sa Intl0,2, sledeći intermedijari su pripremljeni analogno sa procedurama koje su ovde opisane.
Intermedijar, PrimerIntl 0.22.01l-bromo-5-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfanil)benzen
U mešani rastvor natrijum metantiolata (0.47 g) u DMF (15 mL) na 0° C je dodan 1-bromo-4,5-difluoro-2-metoksibenzen (1.5 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Dodana je voda. a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.46 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl0.22.02
l-bromo-5-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfonil)benzen
U mešani rastvorIntlO.22.01(485 mg) u hloroformu (10 mL) na 0° C je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (1.30 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Smeša je ohlađena do 0° C, a pa su dodani polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i rastvor dinatrijum sumporotioata, smeša je mešana tokom 30 min na s.t. pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 311 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl0.23
l-bromo-2-metoksi-4-(metilsulfinil)benzen
U mešani rastvorIntlO.10(4.30 g) u DCM (150 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (4.13 g; čistoća: 77% w/w) na 0° C. Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.43 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl0.24
l-bromo-5-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfinil)benzen
U mešani rastvorIntlO.22.01(1.45 g) u hloroformu (60 mL) je dodana 3-hlorobenzenkarboperoksoična kiselina (mCPBA) (1.29 g; čistoća: 77% w/w) na 0° C. Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Smeša je ohlađena do 0° C, pa su dodani polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i rastvor dinatrijum sumporotioata, smeša je mešana tokom 30 min na s.t. pa je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija ma silika gelu daje 950 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar,Primer IntlO.25.01
A^-[(4-bromo-3-metoksifenil)(metil)oksido-A.<6->sulfaniliden|-2,2,2-trifluoroacetamid
U mešani rastvorIntl0.23(1.6 g) u DCM (80 mL) su dodani 2.2.2-trifluoroacetamid (1.60 g), magnezijumjoid (1.14 g) i diacetoksi(fenil)-A.<3->jodan (3.41 g), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je Rodijum(II)acetat dimer (142 mg), a smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.97 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl 0.25.02
l-bromo-2-metoksi-4-(S-metilsuIfonimidoii)benzen
U mešani rastvorIntlO.25.01(1.95 g) u metanolu (50 mL) je dodan kalijum karbonat (1.50
g), a smeša je mešana na s.t. tokom 30 min. Dodana je voda. a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je
odstranjen u vakuumu šta daje 1.36 g jedinjenja iz naslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijar, Primer Intl0.25.03
tert- butil[(^bromo-S-metoksifenilKmetiOoksido-^-sulfanilidenj-karbamat
U mešanu suspenzijuIntlO.25.02(850 mg) u THF (25 mL) je dodan natrijum hidrid (60% w/w u ulju; 193 mg) na 0° C. a smeša je mešana na 0° C tokom 30 min. Dodan je di-/e/7-butil dikarbonat (1.40 g), a smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje 890 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer IntlO.25.04
tert-butil|(4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetiljamino}fenil)[l,2,4]triazolo-[l,5-o|piridin-2-
il]amino}-3-metoksifenil)(metil)oksido-/v6-sulfaniliden|karbamat
U mešanu suspenzijuInt3.4(350 mg) u toluenu (10 mL) i NMP (5 mL) su dodaniIntlO.25.03(529 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil)[2-(2-aminoetiljfenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (80 mg) i X-Fos (47 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. dodan je kalijum fosfat (1.03 g) u prahu, a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonu sa aminofazom i silika-gelom. a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa etanolom šta daje 438 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl0.25.05
tert- butil[{4-[(6-{4-|(4-fluorobenzil)karbamoil|fenil}[l,2,41triazoIo-[l,5-fl]piridin-2-il)amino]-3-metoksifenil}(metil)oksido-I6-sulfaniliden]karbamat
U mešanu suspenzijuInt5.2(100 mg) u toluenu (3 mL) i NMP (1.5 mL) su dodaniIntlO.25.03(151 mg), hIoro(2-dicikloheksilfosfino-2\4',6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/e/7-butiletar adukt (23 mg) i X-Fos (13 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat (293 mg) u prahu, a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonu sa aminofazom i silika-gelom, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa etanolom šta daje 153 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl0.26
4-bromo-/V-etr/-butil-3-metoksibenzensulfonamid
U mešani rastvor 4-bromo-3-metoksibenzensulfonil hlorida (350 mg) u DMF (4.6 mL) su dodani A'.N-diizopropiletilamin (0.18 mL) i ter/-butilamin (0.26 mL). Smeša je mešana tokom 16 h. Nakon isparavanja reakcione smeše, preostao ostatak je podeljen između vode (50 mL) i etil acetata (30 mL). Organska faza je odvojena, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 315 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl 0.27.01
l-bromo-4-(hlorometil)-2-metoksibenzen
U mešani rastvor (4-bromo-3-metoksifenil)metanola (660 mg) u DCM (20 mL) su dodani MN-diizopropiletilamin (1.59 mL) i metansulfonil hlorid (0.36 mL). a smeša je mešana na s.t. tokom 16 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. a smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 700 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer IntlO.27.02
2-[(4-bromo-3-metoksibenzil)(etil)aminoj-2-metilpropan-l-ol
U mešani rastvorIntlO.27.01(700 mg) u DMF (17 mL) su dodani kalijum karbonat (1.23 g), kalijum jodid (50 mg) i 2-(etilamino)-2-metilpropan-l-ol hidrohlorid (0.69 g). Smeša je mešana na 60° C tokom 30 min i na s.t. tokom 60 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa DCM i metanolom (100:1 smeša). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuum. Hromatografija na silika gelu daje 900 mg jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer IntlO.28.01
[(4-bromo-3-metoksibenzil)oksil(/'ert-butil)dimetilsilan
U mešani rastvor (4-bromo-3-metoksifenil)metanola (1.8 g) u THF (25 mL) su dodaniN, N-diizopropiletilamin (1.7 mL), imidazol (56 mg) i/er/-butil(hloro)difenilsilan (1.5 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 3 h. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i heksanom (1:1 smeša). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 2.7 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl0.28.02
A</->[4-(2-{[4-({|/er/-butil(dimetil)siIil]oksi}metil)-2-metoksifenill-
amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a)piridin-6-il)feniI)-2-(4-fluorofenil)-acetamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(100 mg) u toluenu (4 mL) i NMP (1 mL) su dodaniIntl0.28.01(183 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2\4\6Mri-i-propil-l,l,-bitenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-fer/-butiletar adukt (23 mg). X-Fos (13 mg) i kalijum fosfat u prahu (293 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje jedinjenje iz naslova u formi grubog produkta (100 mg) koji je korišćen u sledećem koraku (otklanjanje zaštite) bez prečišćavanja.
Intermedijar, Primer IntlO.28.03
4-(2-{[4-({[ter/-butiI(dimetiI)siIilloksi}metil)-2-metoksifeniI]amino}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-7V-(4-fluorobenzil)benzamid
U mešanu suspenzijuInt5.2(100 mg) u toluenu (4 mL) i NMP (1 mL) su dodaniIntlO.28.01(183 mg), hloro(2-dicikloheksiIfosfmo-2\4\6'-tri-i-propil-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-terZ-butiletar adukt (23 mg), X-Fos (13 mg) i kalijum fosfat u prahu (293 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika-gelu daje jedinjenje iz naslova u formi grubog produkta (120 mg) koji je korišćen u sledećem koraku (otklanjanje zaštite) bez prečišćavanja.
Intermedijar, Primer Intl0.29
2-(4-bromo-3-metoksifenil)propan-2-oI
U mešani rastvorIntlO.l(5.3 g) u THF (250 mL) je dodan metil magnezijum bromid (21.5 mL; c = 3.0 M) na s.t., a smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Dodan je polu-zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 3.09 g jedinjenja iz naslova.
Započinjući saIntl 1.2,sledeći intermedijari su pripremljeni analogno procedurama koje su ovde opisane.
Započinjući saIntl2.2sledeći intermedijeri se pripremaju analogno gore opisanim procedurama.
Započinjući saIntl2.8sledeći intermedijer se priprema analogno gore opisanim procedurama.
Intermedijar, Primer Intl5.07.01 etil 4-amino-3-(trifluorometoksi)benzoat
U mešani rastvor 4-amino-3-(trifluorometoksi)benzojeve kiseline (5.0 g) u etanolu (100 mL) je dodan tionil hlorid (2.47 mL) na 0° C. Smeša je grejana do refluksa tokom 3 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etil acetatu, a smeša je isprana sa polu-zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu sa ciljem da se dobije 4.81 g jedinjenja iz naslova koje je bilo korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Intermedijar, Primer Intl5.07.02
etil 4-bromo-3-(trifluorometoksi)benzoat
U mešani rastvorIntl 5.07.01(4.8 g) u koncentrisanoj vodenoj bromovodoničnoj kiselini (53 mL) na 5° C je dodano 9.0 mL 3M rastvora natrijum nitrita. Smeša je mešana tokom 10 min pa je dodan bakar(I) bromid (2.76 g). Smeša je mešana tokom 5 min pa je dodana voda (125 mL), a smeša je mešana tokom 1 h. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 4.1 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl5.07.03
4-bromo-3-(trifluorometoksi)benzojeva kiselina
U mešani rastvor Intl5.07.02 (4.1 g) u etanolu (150 mL) je dodano 9.8 mL 2M rastvora natrijum hidroksida, a rastvor je mešan tokom 2 h na s.t. Dodavan je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline do postizanja pH 3. Oko 100 mL rastvarača je odstranjeno u vakuumu, vođa je dodana, a ostatak je ekstrahovan sa etil acetatom. Rastvor je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu sa ciljem da se dobije 3.4 g jedinjenja iz naslova koje je bilo korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijar, Primer Intl 5.07.04
4-bromo-3-(trifluorometoksi)benzamid
U mešani rastvorIntl5.07.03(1.50 g) u DCM (80 mL) su dodani DMF (0.05 mL) i oksalil hlorid (0.85 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 0.5 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u DCM (40 mL). Dodan je koncentrisani rastvor amonijaka u vodi (2.0 mL), a smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.32 g jedinjenja iz naslova.
Započinjući saIntl7.1,sledeći intermedijar je pripremljen analogno procedurama koje su ovde opisane.
Započinjući sa 4-bromo-3-metilbenz.ojevom kiselinom sledeći intermedijeri se pripremaju analogno gore opisanim procedurama.
Počevši sa l-bromo-2-metil-4-(metilsulfanil)benzenom sledeći intermedijeri se pripremaju analogno gore opisanim procedurama.
Intermedijar, Primer Intl5.17.015-bromo-2-etenil-4-metiIpiridin
U mešani rastvor 2,5-dibromo-4-metilpiridina (5.1 g) u 1-propanolu (200 mL) su dodani 2M rastvor kalijum karbonata (30 mL). kompleks 2,4,6-trivinilboroksin-piridina (2.0 g). trifenilfosfin (219 mg) i PdCb(PPh3)2(1.40 g). Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodanaje voda (100 mL), a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i heksanima (1:1 smeša). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.66 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl 5.17.02
kalijum 5-bromo-4-metilpiridin-2-karboksilat
U mešani rastvorIntl5.17.01(1.66 g) u acetonu (65 mL) i vodi (65 mL) je dodan kalijum permanganat (2.65 g). Smeša je mešana na s.t. tokom 60 h. Reakciona smeša je filtrirana, a rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 2.4 g jedinjenja iz naslova u formi grubog produkta koji je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Intermedijar, Primer Intl5.17.03
metil 5-bromo-4-metilpiridin-2-karboksilat
U mešanu suspenziju grubog produktaIntl5.17.02(2.4 g) u metanolu (90 mL) je dodan tionil dihlorid (2.01 mL). Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje 1.0 g jedinjenja iz naslova.
Intermedijar, Primer Intl5.17.04
5-bromo-4-metilpiridin-2-karboksilna kiselina
U mešani rastvorIntl5.17.03(1.0 g) u THF (20 mL), metanolu (5 mL) i vodi (5 mL) je dodan vodeni rastvor litijum hidroksida (6.1 mL: c = IM). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodana je vodena hlorovodonična kiselina do postizanja pH 4. Smeša je ekstrahovana sa hloroformom uz korišćenje kontinuiranog tečnost/tečnost ekstraktora (od Normag Labor- & Prozesstechnik GmbH, Ilmenau, Nemačka) tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu šta daje 870 mg jedinjenja iz naslova.
Započinjući saIntl5.17.04,sledeći intermedijari su pripremljeni analogno procedurama koje su malopre opisane.
Započinjući sa l-bromo-2-lfuoro-4-(metilsulfanil)benzenom. sledeći intermedijari su pripremljeni analogno procedurama koje su malopre opisane.
PRIMER
Jedinjenja iz ovoga pronalaska
PrimerOl.l
JV^^ietil-4-{[6-(4-{|(4-fluorofen^^ illamino}-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(150 mg) u toluenu (3.5 mL) i NMP (0.5 mL) su dodani 4-bromo-/vT.7V-dietil-3-metoksibenzamid (237 mg), Pdadba? (19 mg) i rac-BINAP (26 mg). Boca je dva puta degazirana pa je napunjena sa argonom. Smeša je mešana na s.t. tokom 5 min. Dodan je cezijum karbonat (405 mg), boca je dva puta degazirana pa je ponovo napunjena sa argonom, a smeša je grejana do refluksa tokom 20 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa cikloheksanom sa ciljem da se dobije 27 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.10 (t. 6H), 3.33 (br. s. 4H). 3.64 (s. 2H). 3.87 (s. 3H). 6.91 - 7.00 (m, 211), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.57 - 7.77 (m, 5H). 7.90 (dd, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 10.27 (s. 1 H).
Započinjući sa IntermedijaromInt3.4,PrimeriPrimer01.2doPrimera01.5su pripremljeni analogno procedurom koja je korišćena sa pripremuPrimeraOl.l.
Primer01.2
Ar-(4-{2-|(4-cijano-2-metoksifenil)amino][l,2,4|triazoiojl,5-fl|piridin-6-il}fenil)-fluorofenil)acetamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.64 (s, 2H). 3.90 (s. 3H), 7.13 (s, 2H), 7.34 (dd. 2H), 7.39 - 7.49 (m. 2H), 7.63 - 7.77 (m, 5H). 7.93 (dd, 1 H), 8.45 (d. IH). 8.69 (s, IH), 9.12 (d. IH), 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-3-rnetoksibenzonitril
Primer01.3
N-(4-{2-|(2-etoksi-4-lfuorofenil)amino]fl,2,4]triazolo[l,5-fl|piridin-6-il}fenil)-2-(4-fluorofenil)acetamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.37 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.10 (q. 2H), 6.76 (td, IH), 6.93 (dd, IH). 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd. 2H). 7.58 (d, IH), 7.64 - 7.74 (m. 4H), 7.87 (dd, IH), 7.90 (s, IH), 8.08 - 8.18 (m, IH). 9.05 (s, IH). 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;l-bromo-2-etoksi-4-fluorobenzen
PrimerOl.4
7V-etil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-fljpiridin
il]amino}-3-metoksibenzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]- 1.10 (t. 3H). 3.19 - 3.29 (m, 2H). 3.64 (s. 2H). 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd. 2H). 7.44 - 7.52 (m. 2H), 7.59 - 7.78 (m. 5H), 7.91 (dd, IH). 8.21 - 8.35 (m,3H), 9.11 (d, IH), 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;komercijalni 4-bromo-/V-etil-3-metoksibenzamid
Primer01.5
N-/£^butil-4-{16-(4-{|(4-fluorof
il]amino}-3-metoksibenzamid
'H-NMR (300MHz. DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.36 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s. 3H), 7.13 (t. 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 1 H). 7.60 - 7.78 (m, 5H), 7.91 (dd. 1 H). 8.13 - 8.39 (m, 2H), 9.10 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;komercijalni 4-bromo-A<r->fcr/-butil-3-metoksibenzamid
Primcr01.6
4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenU)[l,2,4]triazolo[l,5-fl]-piridin-2-il]am
(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(100 mg) u toluenu (4.0 mL) i NMP (0.4 mL) u začepljenoj tubi su dodaniIntl0.3(114 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2'.4',6'-tri-i-propil-l ,l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)-fenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (23 mg). X-Fos (13 mg), i kalijum fosfat u prahu (294 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C u uljanoj ledenoj banji tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (100:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je bila smrvljena sa toplim etanolom šta daje 40 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.30 - 3.36 (m, 2H), 3.41 - 3.54 (m. 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.72 (t, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 2H). 7.34 (dd, 2H). 7.46 - 7.55 (m, 2H). 7.59 - 7.78 (m, 5H), 7.91 (dd, IH), 8.21 - 8.37 (m, 3H). 9.11 (s, IH), 10.28 (s. IH).
Započinjući sa IntermedijaromInt3.4,PrimeriPrimer01.7doPrimera01.llsu pripremljeni analogno sa procedurom za pripremuPrimera01.6.
Primer01.7
AH2-etoksietil)-4-{[6-(4-{[ (4-lfu orofen H
2-il|amino}-3-metoksibenzamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.09 (t, 3H). 3.34 - 3.50 (m, 6H), 3.64 (s, 2H). 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.61 - 7.76 (m. 5H), 7.91 (dd, IH). 8.23 - 8.34 (m, 2H). 8.39 (t, IH), 9.12 (s, IH), 10.29 (s, 1 H).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-N-(2-etoksietil)-3-metoksibenzamid
(Intl 0.6)
Primer01.8
3-etoksi-4-{(6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4Jtriazolo-[l,5-a)piridin-2-
il]amino}-A/-(2-hidroksietil)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.42 (t, 3H), 3.24 - 3.35 (m, 2H), 3.42 - 3.53 (m. 2H). 3.64 (s, 2H), 4.17 (q. 2H), 4.70 (t, 1 H), 7.13 (t, 2H). 7.34 (dd. 2H), 7.45 - 7.54 (m. 2H),
7.59 - 7.78 (m, 5H). 7.91 (dd, IH), 8.14 (s, IH), 8.23 - 8.36 (m. 2H), 9.11 (s. 1 H), 10.27 (s, 1
H).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4:4-bromo-3-etoksi-N-(2-hidroksietil)-benzamid
(Intl 1.5)
Primer01.9
3-etoksi-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)(l,2,4Jtriazolo-[l,5-ajpiridin-2-
iljamino}-A/-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.29 (s, 6H). 1.42 (t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H). 4.92 (t, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 2H). 7.27 - 7.50 (m. 5H), 7.58 - 7.77 (m, 5H), 7.91 (dd, 1 H),8.13 (s, 1 H). 8.29 (d, 1 H), 9.09 (s. 1 H). 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-3-etoksi-N-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-iljbenzamid(Intl 1.7)
PrimerOl.10
3-etoksi-N>A/-dietil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofeniI)acetil]amino}fenil)-[l,2,41triazo
a]piridin-2-il]amino}benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6, detektovani signali): 5 [ppm]= 1.09 (t, 6H). 1.39 (t. 3H). 3.64 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.89 - 6.99 (m, 2H). 7.13 (t, 2H). 7.29 - 7.39 (m. 2H), 7.58 - 7.76 (m, 5H), 7.90 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 II), 9.09 (s, III). 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-3-etoksi-A<7>,A'-dietilbenzamid(Intl 1.8)
Primer01.il
4-{[6-(4-{[(4-lfuorofenil)ace^
(2-hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.25 - 3.37 (m. 2H), 3.49 (q. 2H), 3.64 (s, 2H). 4.73 (t, 1 H). 4.89 (q, 2H), 7.13 (t, 2H). 7.27 - 7.42 (m, 2H), 7.54 - 7.78 (m. 7H), 7.92 (dd. IH), 8.22 (s, IH), 8.25 - 8.40 (m, 2H), 9.12 (d, IH). 10.28 (s, 1 H). Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-A'-(2-hidroksietil)-3-(2.2,2-trifluoroetoksi)benzamid(Intl 2.3) Primer01.12 4-{ [6-(4-{ [(4-fluorofeniI)acetiI]amino}fenil) 11,2,4]triazolo|1,5-fl)-piridin-2-illamino}-/V-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (1.0 mL) su dodaniIntl0.4(167 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-terf-butiletar adukt (23 mg) i X-Fos (13 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (294 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz etanola šta daje 106 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H). 3.92 (s. 3H), 4.58 (s, 1 H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H). 7.48 - 7.57 (m, 2H). 7.60 - 7.77 (m. 5H). 7.91 (dd, IH), 8.16 (t, IH), 8.23 - 8.39 (m. 2H), 9.11 (d. IH), 10.30 (s. IH).
Započinjući sa IntermedijaromInt3.4,PrimeriPrimerOl.13doPrimera01.18su pripremljeni analogno proceduri za pripremuPrimeraOl.12.
Primer01.13
4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)|l,2,4]triazolo[l,5-fl)-piridin-2-il]amino}-A<r->
(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.29 (s. 6H), 3.49 (d. 2H), 3.64 (s, 2H). 3.91 (s, 3H), 4.93 (t, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 2H), 7.29 - 7.49 (m. 5H), 7.60 - 7.77 (m, 5H), 7.90 (dd, IH), 8.19 - 8.35 (m, 2H). 9.09 (d, IH), 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-/V-(l-hidroksi-2-metil-propan-2-il)-3-metoksibenzamid(Intl0.5)
Primer01.14
A<r->{2-[acetil(metil)amino]etil}-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetiIlamino}-
fenil) [ 1,2,4]triazolo [ ljS-aJpiridin^-illaminoJ-S-metoksi-A^-metilbenzamid
'H-NMR (500MHz. DMSO-dr,): 5 [ppm]= 1.97 (s, 3H), 2.71 - 3.13 (m. 6H). 3.55 (br. d, 4H), 3.70 (s. 2H). 3.95 (s, 3H). 6.99 - 7.07 (m, 2H). 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m. 2H). 7.64 (dd, IH), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, IH), 7.95 (br. s.. IH), 8.32 (d. IH), 9.02 (s, IH), 10.05 (s,
IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;/V-{2-[acetil(metil)amino]etil}-4-bromo-3-metoksi-A-metilbenzamid(Intl 0.8)
Primer01.15
2-(4-fluorofenil)-Ar-[4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-[l,2,4]triazolo[l^
fl]piridin-6-iI)fenil]acetamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.16 (s. 3H), 3.64 (s, 2H). 3.96 (s, 3H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.42 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H). 7.65 - 7.76 (m, 5H). 7.93 (dd. 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.64 (s. I H), 9.12 (dd, 1 H), 10.29 (s, 1 H).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4:l-bromo-2-metoksi-4-(metil-sulfonil)benzen
(Intl0.ll)
Primer01.16
3-etoksi-A^-etil-4-{|6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}feniI)[l,2,4|-triazolo[l,5-lf]piridin-2-
il] amino} benzamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.10 (t. 3H), 1.42 (t, 3H), 3.21 - 3.27 (m. 2H), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd. 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.59 - 7.77 (m. 5H), 7.91 (d, IH). 8.14 (s, IH), 8.25 - 8.34 (m, 2H). 9.11 (s, IH), 10.29 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-3-etoksi-A;-etilbenzamid(Intl 1.4)
PrimerOl.17
3-etoksi-4-{[6-(4-{[(4-fIuorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo-fl,5-fl]piridin-2-il]amino}-A/-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d*): 5 [ppm]= 1.08 (s, 6H), 1.42 (t. 3H). 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.18 (q, 211), 4.57 (s, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H). 7.48 - 7.55 (m. 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.66 - 7.76 (m, 4H), 7.91 (dd. 1 H), 8.10 - 8.18 (m. 2H), 8.32 (d, 1 H). 9.05 - 9.17 (m, 1 H), 10.29 (s, 1 H). Početni materijali: Intermedijar Int3.4; 4-bromo-3-etoksi-A-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid (Intl 1.6) Primer01.18 3-etoksi-A/-etil-4-{ [6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil| amino}fenil) (1,2,4] -triazolo [ 1,5-«] piridin-2-il]amino}-/V-(2-mctoksietil)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.08 (t, 3H). 1.39 (t, 3H). 3.22 (s, 3H), 3.46 (br. s., 6H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 7.13 (t. 2H), 7.34 (dd, 2H). 7.56 - 7.78 (m, 5H), 7.90 (dd, IH), 8.07 (s, IH), 8.28 (d, IH), 9.09 (s, IH), 10.28 (s, IH).
Početni materijali: IntermedijarInt3.4;4-bromo-3-etoksi-A'-etil-A-(2-metoksietil)benzamid
(Intl 1.9)
Primer01.19
3-etoksi-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetn]amino}feniI)[l,2,4]triazolo-[l,5-ff]piridin-2-il]amino}-A<r->(2-hidroksietil)-A<r->metilbenzamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (0.5 mL) su dodaniIntll.ll(176 mg), hloro(2-dicikloheksilfoslino-2',4'.6'-tri-i-propil-l..l*-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-terf-butiletar adukt (16 mg) i X-Fos (9 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (294 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Dodana je dodatna količina hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6-tri-i-propil-l, 1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(Il) metil-te/7-butiletar adukta (16 mg) i X-Fos (9 mg), boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom, a smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i metanolom (10:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodani su etanol (5 mL) i 2N hlorovodonična kiselina (1 mL) u ostatak, a smeša je mešana tokom 15 min. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa diizopropil etrom šta daje 84 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.40 (t, 3H), 2.95 (br. s.. 3H), 3.32 - 3.60 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 4.79 (br. s.. IH). 6.98 - 7.08 (m, 2H), 7.13 (t. 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.62 (d, 1 H), 7.65 - 7.76 (m, 4H). 7.90 (dd, 1 H), 8.07 (s, 1 H). 8.28 (d, 1 H), 9.09 (br. d, 1 H), 10.28 (s. 1 H).
Primer01.20
4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil)amino}fenil)[l,2,4|triazolo[l,5-fl|-piridin-2-iI|amino}-3^ metoksi-Ar-metil-7V-[2-(metilamino)etil]-benzamid
U mešanu suspenzijuIntermedijaraizPrimera Intl6.1(125 mg) u DCM (3 mL) je dodan TFA (1.5 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Dodavanje polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata do postizanja pH 9. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije sa aminofazom na silika-gelu daje 78 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6, detektovani signali): 5 [ppm]= 2.30 (s. 3H), 2.72 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (dd, 1 H). 7.10 (d. 1 H). 7.12-7.18 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.64 (dd, 1 H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd. IH). 7.93 (br. s, IH), 8.31 (d, IH), 8.96 - 9.07 (m, IH), 10.05 (s, IH).
Primer01.21
A'-/er/-butil-4-{[6-(4-{|(4-fluorofenil)acetilJamino}fenil)[l,2,4|-triazolo[l,5-lf|piridin-2-
illamino}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
A-[4-(2-amino[l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-lfuorofenil)acetamid(Int3.4)(100 mg), A-rm-butil-4-jodo-3-(2.2,2-trifluoroetoksi)benzamidIntl3.2(133 mg), hloro(dicikloheksil(2',4',6'-triizopropil-3,6-di-metoksibifenil-2-il)fosfin- [2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) (8.8 mg), Brett-Fos (5.9 mg), i natrijum/err-butoksid (48.6 mg) su prethodno pomešani, pa je dodan degazirani toluen (2.0 mL). Smeša je grejana tokom 12 h do 130° C, a tada je razređena sa etil acetatom i isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika gelu (20 g, eluent: etil acetat/cikloheksan 5:1) šta daje 34 mg (18%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 4.95 (q. 2H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H). 7.56 - 7.63 (m, 3H), 7.68 (d. IH), 7.70 - 7.79 (m. 4H), 7.96 (dd. 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.31 (s. 1 H).
Primer01.22
A^^-dietil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo-[l,5-a]piridin-2-
il 1 am ino} -3-(2,2,2-trifluo roeto ksi) benza m id
A'-[4-(2-amino[l,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid(Int3.4)(40.5 mg), MA<r->dietil-4-jodo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamidIntl5.2(54 mg). hloro(2-đicikloheksilfosfmo-2\4\6'-tri-i-propil-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II)tertbutil metiletar adukt (3.7 mg), X-Fos (2.1 mg), i natrijum/e/7-butoksid (19.7 mg) su prethodno pomešani, pa je dodan degazirani toluen (1.3 mL). Smeša je grejana tokom 8 h do 130° C, a tada je razređena sa DCM i isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika gelu (20 g, eluent: etil acetat/cikloheksan u gradijentu od 2:1 do 4:1) šta daje 25 mg (35%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.13 (t, 6H), (4H u vodi), 3.68 (s. 2H), 4.92 (q. 2H), 7.10 (dd, IH), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, IH). 7.35-7.41 (m, 2H), 7.67 (d, IH), 7.69 - 7.78 (m, 4H). 7.94 (dd, IH), 8.13 (s, IH), 8.33 (d. 1 H). 9.12 (br. s, 1 H), 10.30 (s. 1 H).
Primer01.23
AVV-dietil-4-{|6-(4-{[(4-fluorofeniI)aceM il]amino}-3-propoksibenzamid
/V-[4-(2-amino[l ,2,4]triazolo[l .5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-tliiorofenil)acetarnid(Int3.4)(79 mg), A',Af-dietil-4-jodo-3-propoksibenzamidIntl 5.3(95 mg), hloro(2-dicikloheksiltbsfino-2',4',6'-tri-i-propil-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II)tertbutil metiletar adukt (7.2 mg), X-Fos (4.2 mg), i natrijumZe/7-butoksid (38.5 mg) su prethodno pomešani, pa je dodan degazirani toluen (1.6 mL). Smeša je grejana tokom 8 h do 130° C, a tada je razređena sa DCM i isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz. pomoć fleš-hromatografije na silika gelu (20 g, eluent: etil acetat/cikloheksan u gradijentu 2:1 do 8:1) sa ciljem da se dobije 45 mg (35%) jedinjenja iz naslova. 'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.04 (t, 3H). 1.13 (t. 6H), 1.79 - 1.90 (m. 2H). 3.30 - 3.40 (m, 4H). 3.68 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 6.97 - 7.01 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m. 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.66 (d, IH), 7.74 (d, 4H), 7.94 (dd, IH), 8.05 (s, IH). 8.31 (d. IH), 9.13 (s, IH), 10.31 (s, IH).
Primer01.24
3-(ciklopropilmetoksi)-A/,A<f->dietil-4-{(6-(4-{|(4-fluorofenil)acetil|-
amino}fenil)[l,2,4]triazoIo[l,5-fl]piridin-2-il]amino}benzamid
.V-[4-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-tluorofenil)acetamid(Int3.4)(61 mg), 3-(ciklopropilmetoksi)-Af,A-dietil-4-jodobenzamidIntl 5.4(76 mg), hloro(2-
đicikloheksilfosfino-2^4^6'-rt paladijum(II)tertbutil metiletar adukt (5.6 mg). X-Fos (3.2 mg), i natrijum /£/7-butoksid (29.8 mg) su prethodno pomešani pa je dodan degazirani toluen (1.9 mL). Smeša je grejana tokom 8 h na 130° C. a tada je razređena sa zas. rastvorom natrijum karbonata i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika gelu (20 g, eluent: etil acetat/cikloheksan u gradijentu 2:1 do 4:1) sa ciljem da se dobije 30 mg (28%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.39 (q. 2H), 0.58 - 0.64 (m, 2H). 1.12 (t, 6H), 1.30 - 1.40 (m, IH), 3.31 - 3.39 (m. 4H), 3.68 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 6.97 - 7.01 (m, 2H), 7.16 (t. IH), 7.38 (dd, IH), 7.66 (d. IH), 7.70 - 7.77 (m, 4H), 7.93 (d, IH). 7.95 - 7.97 (m, IH), 8.31 (d, IH). 9.13 (br. s, IH), 10.30 (br. s, 1 H).
Primer01.25
A/,A^dietil-4-{[6-(4-{|(4-fluorof
il|amino}-3-izopropoksibenzamid
Ar-[4-(2-amino[l ,2,4]triazolo[l .5-«]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid(Int3.4)(79 mg), A<7>,A</->dietil-4-jodo-3-izopropoksibenzamidIntl5.5(95 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II)tertbutil metiletar adukt (7.2 mg), X-Fos (4.2 mg), i natrijum tert-butoksid (38.5 mg) su prethodno pomešani pa je dodan degazirani toluen (1.6 mL). Smeša je grejana tokom 8 h na 130° C, a tada je razređena sa etil acetatom i isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika gelu (20 g, eluent: etil acetat/cikloheksan u gradijent 2:1 do 8:1) sa ciljem da se dobije 27 mg (20%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.13 (t. 6H), 1.36 (d. 6H). 3.30 - 3.40 (m. 4H). 3.68 (s, 2H), 4.72 - 4.80 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.00 - 7.02 (m. 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.70 - 7.77 (m, 4H). 7.94 (dd, IH). 8.01 (s. IH), 8.33 (d. IH), 9.13 (br. s, IH), 10.31 (s, IH).
Primer01.26
7V,/V-dietil-4-{[6-(4-{[(4-^
il]amino}-3-(2-metoksietoksi)benzamid
A44-(2-amino[l,2,4]triazolo[l,5-a]pirid^(Int3.4)(60 mg), MAr-dietil-4-jodo-3-(2-metoksietoksi)benzamidIntl5.6(75 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2\4\6,-tri-i-propil-l,r-biferiil)[2-(2-aminoetiI)fenil] paladijum(II)tertbutil metiletar adukt (5.5 mg), X-Fos (3.2 mg), i natrijum/e/7-butoksid (29 mg) su prethodno pomešani pa je dodan degazirani toluen (0.9 mL). Smeša je grejana tokom 8 h na 130° C, a tada je razređena sa DCM i isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć fleš-hromatografije na silika gelu (20 g, eluent: etil acetat/cikloheksan u gradijentu 2:1 do 1:0) sa ciljem da se dobije 12 mg (12%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.13 (t. 6H), 3.31 - 3.44 (m, 4H), 3.38 (s. 3H), 3.68 (s. 2H), 3.74 - 3.78 (m, 2H), 4.22 - 4.26 (m, 2H), 7.03 (dd. 1 H). 7.05 (d, IH), 7.13 - 7.20 (m. 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.67 (d, IH), 7.70 - 7.78 (m, 4H). 7.94 (dd, IH), 8.12 (s, IH). 8.34 (d, IH). 9.13-9.14 (m, IH), 10.31 (s, IH).
Primer01.27
4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-rt]-piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-A<r->(2,2,2-trifluoroetil)-bcnzamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(85 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (0.4 mL) je dodanIntl2.4(156 mg), hloro(2-dicikloheksilfostino-2',4',6'-tri-i-propil-1.1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-ter/-butiletar adukt (14 mg) i X-Fos (8 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Kalijum fosfat u prahu (250 mg) je dodan, a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 3 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim etanolom šta daje 122 mg jedinjenja iz naslova. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3.68 (s. 2H), 4.06 - 4.20 (m, 2H), 4.95 (q, 2H). 7.10 - 7.23 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H). 7.65 - 7.81 (m. 7H), 7.96 (dd, 1 H), 8.36 (s. IH), 8.41 (d. IH), 8.93 (t, IH). 9.16 (d. IH), 10.32 (s, IH).
Primer01.28
3-etoksi-4-{|6-(4-{[(4-lfuorofen^
il]amino}-Ar-[2-(metilsulfonil)etil]benzamid
Započinjući saInt3.4iIntl 1.12, Primer01.28 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.27.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1.46 (t, 3H). 3.04 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.60 - 3.74 (m. 4H), 4.20 (q, 2H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 7.38 (dd. 2H), 7.47 - 7.56 (m. 2H), 7.63 - 7.81 (m. 5H). 7.95 (dd. 1 H), 8.24 (s. 1 H), 8.37 (d, 1 H). 8.62 (t, IH). 9.15 (s, IH), 10.33 (s, IH).
Primer01.29
4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridin-2-il]aniino}-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
Započinjući saInt3.4iIntl2.6, Primer01.29 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.27.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] =1.12 (s, 6H). 3.27 (d. 2H), 3.68 (s, 2H). 4.60 (s.
IH), 4.95 (q. 2H), 7.11 - 7.21 (m, 2H), 7.32 - 7.43 (m. 2H), 7.63 - 7.81 (m. 7H). 7.96 (dd. IH), 8.18 (t, IH). 8.25 (s. IH), 8.37 (d, IH). 9.15 (d, IH), 10.32 (s. IH).
Primer01.30
4-{[6-(4-{|(4-fluorofenil)acetH]amino}fenil)|l,2,4|triazolo|l,5-fl]-piridin-2-il]amm
metoksi-N-metilbenzamid
Započinjući saInt3.4i 4-bromo-3-metoksi-A-metilbenzamidom,Primer01.30 jepripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera01.27.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 2.79 (d. 3H). 3.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.64 - 7.80 (m, 5H). 7.94 (dd. IH). 8.25 - 8.38 (m, 3H), 9.14 (d, IH). 10.31 (s, IH).
Primer01.31
4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)Jl,2,4|triazolo[l,5-rt|-piridin-2-il]airiino}-3-
metoksi-A/-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid
Započinjući saInt3.4iIntl0.12, Primer01.31je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.27.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.70 (s, 2H), 3.96 (s. 3H), 4.10 (dd. 2H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.57 - 7.65 (m. 2H). 7.66 - 7.71 (m. 1 H), 7.75 (s. 4H), 7.95 (dd, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 2H), 8.98 (t, 1 H). 9.12 - 9.18 (m, IH). 10.47 (s. IH).
Primer01.32
A/-[4-(2-{[2-etoksi-4-(metilsulfonil)fenillamino}[l,2,4]triazolo|l,5-«]-pirid (4-fluorofenil)acetamid
U mešanu suspenziju Int3.4 (200 mg) i toluena (5.0 mL) i NMP (2.5 mL) su dodani Intll.15 (232 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l ,l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/ćr/-butiletar adukt (46 mg) i X-Fos (27 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (587 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonu sa aminofazom i silika-gelom, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim DCM šta daje 150 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.43 (t, 3H). 3.15 (s. 3H), 3.64 (s. 2H), 4.22 (q. 2H), 7.08 - 7.16 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.41 (d, 1 H). 7.51 (dd. IH), 7.62 - 7.78 (m, 5H), 7.93 (dd, IH), 8.41 - 8.54 (m, 2H), 9.10 (dd, IH). 10.27 (s, IH).
Primer01.33
A/-[4-(2-{[2-etoksi-4-(etilsuIfonH)fenil]ammo}|l,2,4]triazoIo[l,5-fl)-piridin-6-i^^ fluorofenil)acetamiđ
U mešanu suspenzijuInt3.4(100 mg) u toluenu (2.5 mL) i NMP (1.4 mL) su dodaniIntl 1.17(122 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l ,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (23 mg) i X-Fos (13 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (293 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 35 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonu sa aminofazom i silika-gelom, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim DCM šta daje 68 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.08 (t, 3H). 1.43 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 7.47 (dd, IH), 7.64 - 7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, IH), 8.45 - 8.55 (m, 2H), 9.11 (dd, IH), 10.27 (s, IH).
Primer01.34
2-(4-fluorofeniI)-A<r->[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-rt]piridin-6-il)fenil|acetamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(500 mg) u toluena (15 mL) i NMP (5 mL) u začepljenoj tubi su dodaniIntl2.9(600 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2',4',6,-tri-i-propil-l,l'-bifenil)[2-(2-aminoetiljfenil] paladijum(II) metil-rer/-butiletar adukt (114 mg), X-Fos (67 mg), i kalijum fosfat u prahu (1.03 g). Tuba je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 120° C u uljanoj banji tokom 16 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa etanolom šta daje 600 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): S [ppm]= 3.17 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.57 - 7.77 (m, 7H), 7.94 (dd. 1 H), 8.50 (d, IH), 8.56 (s, IH), 9.12 (d, IH), 10.27 (s, IH).
Primer01.35
Af-|4-(2-{[2-(dilfuorometoksi)-4-(m
il)feniIJ-2-(4-fluorofenil)acetamid
Započinjući saInt3.4iIntl7.3, Primer01.35 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.27.
<!>H-NMR (40 0MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.68 (s. 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1 H), 7.38 (dd. 2H), 7.68 - 7.80 (m, 6H), 7.82 (dd. 1 H). 7.98 (dd. 1 H), 8.65 (d, IH), 9.13-9.16 (m, IH), 9.46 (s, IH), 10.31 (s. IH).
Primer01.36
A^4-(2-{[2-(difluorometoksi)-4-(etilsuIfonil)fe^
il)fenil]-2-(4-fluorofenii)acetamid
Započinjući saInt3.4iIntl7.5, Primer01.36 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.27.
'H-NMR (400 MHz. DMSO-dr,): 5 [ppm] = 1.13 (t, 3H). 3.28 (q. 2H), 3.68 (s, 2H). 7.16 (t. 2H), 7.27 (t, 1 H), 7.38 (dd, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.69 - 7.81 (m, 6H), 7.98 (dd, IH). 8.67 (d, IH), 9.15 (s, IH), 9.48 (s, IH), 10.30 (s, IH).
Primer01.37
A^4-(2-{[2-(ciklopropiloksi)-4-(m il)fenil|-2-(4-fluorofenil)acetamid
U mešanu suspenzijuInt3.4(98 mg) u toluenu (2.5 mL) i NMP (1.4 mL) su dodaniIntl8.3(118 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2\4\6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(ll) metil-/er/-butiletar adukt (22 mg) i X-Fos (13 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (288 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 85° C u uljanoj banji tokom 35 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz kolonu sa aminofazom i silika-gelom. a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim DCM šta daje 65 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.72 - 0.94 (m. 4H). 3.16 (s. 3H). 3.64 (s, 2H), 4.03 - 4.14 (m, IH), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 7.27 - 7.40 (m. 2H), 7.53 (dd, 1 H), 7.61 - 7.78 (m, 6H), 7.92 (dd, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.09 (d. 1 H). 10.26 (s, IH).
Primer02.1
4-[(6-{4-[(4-fluorobenzH)karbamoHjfenil}[l,2,4|triazolo[l,5-fllpiridin-2-iI)amino]-A<r->(2-
hidroksietil)-3-metoksibcnzamid
U mešanu suspenzijuInt5.2(100 mg) u toluenu (4.0 mL) i NMP (1.0 mL) u zapečaćenoj tubi su dodaniIntl0.3(114 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2'.4'.6,-tri-i-propil-l.l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)-fenil] paladijum(II) metil-terZ-butiletar adukt (23 mg), X-Fos (13 mg), i kalijum fosfat u prahu (294 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C u uljanoj banji tokom 2 h. Dodana je smeša DCM i metanola (100:1), čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije. a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim etanolom šta daje 70 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3.30 - 3.35 (m, 2H). 3.42 - 3.54 (m. 2H), 3.91 (s. 3H), 4.45 (d, 2H), 4.71 (t, 1 H), 7.13 (t.2H). 7.28 - 7.39 (m. 2H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 7.68 (d. IH), 7.83 - 8.05 (m, 5H), 8.22 - 8.40 (m, 3H), 9.11 (t, IH). 9.27 (s. IH).
Započinjući sa Intermedijarom Int5.2, Primeri Primer02.2 do Primera02.4 su pripremljeni analogno proceduri za pripremu Primera02.1.
Primer02.2
3-etoksi-4-[(6-{4-((4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}(l,2,4jtriazolo[l,5-fl]piridin-2-il)amino)-A</->(2-hidroksietil)benzamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.43 (t, 3H). 3.27 - 3.34 (m. 2H), 3.44 - 3.52 (m. 2H), 4.17 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.71 (t, 1 H), 7.08 - 7.17 (m. 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H). 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H), 7.88 - 8.04 (m, 5H), 8.21 (s. 1 H). 8.28 - 8.35 (m, 2H). 9.12 (t. 1 H), 9.28 (d, 1 H).
Početni materijali: IntermedijarInt5.2;4-bromo-3-etoksi-/V-(2-hidroksi-etil)benzamid
(Intl 1.5)
Primer02.3
3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoiI]fenil}|l,2,4]triazolo[l,5-rt]piridin-2-il)amino]-A<r->(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-de,): 8 [ppm]= 1.29 (s, 6H). 1.42 (t, 3H), 3.43 - 3.53 (ni, 2H). 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.87 - 4.96 (m, 1 H), 7.07 - 7.18 (m. 2H), 7.28 - 7.51 (m, 5H). 7.68 (d, 1 H). 7.87 - 8.05 (m, 5H), 8.19 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 9.12 (t, IH). 9.26 (d. IH).
Početni materijali: IntermedijarInt5.2;4-bromo-3-etoksi-A'-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamid(Intl 1.7)
Primer02.4
4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoiI]fenil}[l,2,41triazolo[l,5-fllpiridin-2-il)amino]-A^-(2-
hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.29 - 3.36 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m. 2H), 4.45 (d. 2H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 4.90 (q, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 2H). 7.56 - 7.74 (m, 3H), 7.85 - 8.07 (m, 5H), 8.24 - 8.39 (m, 3H), 9.12 (t. 1 H), 9.24 - 9.33 (m, 1 H).
Početni materijali: IntermedijarInt5.2;4-bromo-/V-(2-hidroksietil)-3-(2,2.2-trifluoroetoksijbenzamid(Intl2.3)
Primer02.5
4-[(6.{4-[(4-fluorobenziI)karbam hidroksi-2-metilpropil)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt5.2(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (1.5 mL) su dodaniIntl0.4(167 mg), hloro(2-dicikIoheksilfosfino-2'.4',6'-tri-i-propil-1,1 '-bifenil )f 2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-tert-butiletar adukt (23 mg) i X-Fos (13 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (294 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz etil acetata sa ciljem da se dobije 72 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 Lppm]= 1.08 (s. 6H), 3.23 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 4.58 (s, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H). 7.49 - 7.57 (m. 2H), 7.69 (d. IH), 7.86 - 8.05 (m, 5H), 8.16 (t, IH), 8.26 - 8.39 (m, 2H), 9.07 - 9.17 (m, IH). 9.27 (d. IH).
Započinjući sa IntermedijaromInt5.2,PrimeriPrimer02.6doPrimera02.7su pripremljeni analogno proceduri za pripremuPrimera02.5.
Primer02.6
AH4-fluorobenzil)-4-(2-{[2-meto^
fl|piridin-6-il)benzamid
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.17 (s. 3H), 3.96 (s, 3H). 4.45 (d, 2H), 7.08 - 7.18 (m. 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 1 H). 7.52 (dd. 1 H), 7.72 (dd, IH), 7.88 - 8.00 (m. 4H). 8.03 (dd, IH). 8.49 (d, III), 8.69 (s, IH). 9.12 (t. IH), 9.25 - 9.32 (m. 1 H).
Početni materijali: IntermedijarInt5.2;l-bromo-2-metoksi-4-(metilsulfonil)benzen
(IntlO.ll)
Primer02.7
3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoilJfenil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-
il)amino]-A7-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.08 (s, 6H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.57 (s, 1 H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 2H). 7.68 (d. 1 H), 7.85 - 8.06 (m, 511), 8.14 (t, 1 H), 8.21 (s. 1 H), 8.32 (d, IH). 9.12 (t, IH). 9.27 (d, IH). Početni materijali: IntermedijarInt5.2;4-bromo-3-etoksi-A-(2-hidroksi-2-metilpropiljbenzamid(Intl 1.6) Primer02.8 4-[(6-{4-|(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazoIo[l,5-flJpiridin-2-iI)amino]-A<?->(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt5.2(250 mg) u toluenu (6.5 mL) i NMP (3.0 mL) su dodaniIntl0.5(314 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6,-tri-i-propil-l ,l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-tert-butiletar adukt (57 mg) i X-Fos (34 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (734 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu, a nakon toga hromatografija na silika gelu daje 210 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.28 (br. s.. 6H). 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.46 (d, 2H). 4.94 (t, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.38 - 7.43 (m. 2H), 7.47 (dd. 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.87 - 8.05 (m, 5H), 8.24 - 8.34 (m. 2H). 9.12 (t. I H), 9.26 (dd, 1 H).
Primer02.9
A^{2-|acetil(metil)aminoletil}-4-[(6-{4-[(4-fIuorobenzil)karbamoill-
fenil}[l,2,4Jtriazolo|l,5-lf]piridin-2-il)aminoj-3-metoksi-A/-metilbenzamid
Započinjući sa IntermedijaromInt5.2i A</->{2-[acetil(metil)amino]etil)-4-bromo-3-metoksi-A</->metilbenzamidom(Intl0.8), Primer02.9je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera02.8.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 8 [ppmj= 1.97 (s. 3H). 2.72 - 3.15 (m. 6H), 3.55 (br. d. 4H). 3.96 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.00 - 7.07 (m. 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.90 (d, 2H), 7.96 - 8.06 (m, 4H), 8.33 (d. IH), 8.89 (t, IH). 9.18 (s, IH).
Primer02.10
A/-(2-etoksietil)-4-[(6-{4-[(4-lfuorobenzil)karbamoillfenil}[l,2,41-triazolo[l,5-fl]
il)amino]-3-metoksibenzamid
U mešanu suspenzijuInt5.2(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (0.3 mL) u zapečaćenoj tubi su dodaniIntl0.6(125 mg), hloro(2-dicikloheksilfosifno-2'.4'.6'-tri-i-propil-l J'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (23 mg). X-Fos (13 mg), i natrijum/trz-butoksid(133 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C u uljanoj banji tokom 2 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa smešom DCM i metanola (100:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim etanolom šta daje 70 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 1.09 (t. 3H), 3.34 - 3.50 (m, 6H). 3.91 (s. 3H), 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.47 - 7.56 (m. 2H). 7.69 (d. 1 H), 7.87 - 8.05 (rn, 5H). 8.29 - 8.35 (m, 2H). 8.40 (t, 1 H). 9.12 (t, 1 H), 9.28 (s. 1 H).
Primer02.ll
4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-fl]piridin-2-il)amino|-3-
metoksi-A/-metil-A</->[2-(metilamino)etil]benzamid
U mešanu suspenzijuIntermedijaraizPrimera Intl6.2(65 mg) u DCM (1 mL) je dodan TFA (0.5 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 2 h. Dodavan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata do postizanja pH 9. Precipitovana čvrsta materija je sakupljena uz pomoć filtracije. Prečišćavanje uz pomoć hromatografije sa aminofazom na silika-gelu daje 38 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6. detektovani signali): 5 [ppm]= 2.30 (s, 311), 2.69 - 2.76 (m. 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.04 - 7.18 (m. 4H). 7.41 (dd, 2H), 7.68 (d, IH), 7.90 (d, 2H), 7.96-8.06 (m, 4H), 8.31 (d. IH), 8.84 - 8.91 (m. IH), 9.18 (s. IH).
Primer02.12
3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenziI)karbamoil]fenil}|l,2,4]triazolo|l,5-fljpiridin-2-il)amino]-A7-(2-hidroksietil)-A/-metilbenzamid
U mešanu suspenzijuInt5.2(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (1.3 mL) su dodaniIntl 1.11(176 mg), hloro(2-dicikloheksnfosfino^ paladijum(II) metil-tert-butiletar adukt (16 mg) i X-Fos (9 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (294 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 1 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i metanolom (10:1). Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Dodani su etanol (5 mL) i 2N hlorovodonična kiselina (1 mL) u ostatak, a smeša je mešana tokom 15 min. Dodan je polu-zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa diizopropil etrom šta daje 27 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.40 (t. 3H), 2.96 (br. s., 3H), 3.32 - 3.63 (m, 4H), 4.13 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.79 (br. s., IH), 6.99 - 7.08 (m. 2H). 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H). 7.67 (d, 1 H), 7.86 - 8.05 (m, 5H), 8.13 (s, I H). 8.28 (d. IH). 9.12 (t, IH). 9.26 (s, IH).
Primer02.13
4-|(6-{4-[(4-fIuorobenzil)karbamoillfenil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino
metoksi-A<f->metilbenzamid
U mešanu suspenziju Int5.2 (90 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (0.4 mL) su dodani 4-bromo-3-metoksi-Af-metilbenzamid (104 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2',4',6'-tri-i-propil-1.1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/ćr/-butiletar adukt (14 mg) i X-Fos (8 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je kalijum fosfat u prahu (254 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 3 h. Dodana je voda, a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim etanolom sa ciljem da se dobije 95 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2.80 (d, 3H), 3.94 (s, 3H). 4.49 (d, 2H). 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.72 (d, IH), 7.90 - 7.98 (m. 2H). 7.98 - 8.08 (m, 3H), 8.27 - 8.38 (m, 3H), 9.15 (t, 1 H), 9.31 (d, 1 H).
Primer02.14
N-ZerZ-bu til-4-[ (6-{4-[ (4-lfuoro ben^ iI)amino]-3-metoksibenzamid
Započinjući saInt5.2i 4-bromo-A/-/^rr-butil-3-metoksibenzamidom,Primer02.14je pripremljen analogno proceduri za pripremu Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1.40 (s, 9H). 3.95 (s. 3H), 4.49 (d. 2H). 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (d, IH), 7.51 (dd. IH), 7.60 (s, IH), 7.72 (d, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 7.99 - 8.07 (m, 3H), 8.29 - 8.35 (m, 211), 9.16 (t, IH), 9.30 (d, IH).
Primer02.15
4-[(6-{4-[(4-fIuorobenzil)karbamoillfenn}[l,2,4Jtriazolo|l,5-fl)piridin-2-il)aminoj-3-metoksi-7V-[2-(metilsulfonil)etil]benzamid
Započinjući sa Int5.2 i Intl0.13, Primer02.15 je pripremljen analogno proceduri za pripremu Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.05 (s, 3H), 3.39 (t. 2H), 3.68 (q, 2H). 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.11 - 7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.49 - 7.57 (m. 2H), 7.72 (d. IH), 7.91 - 7.98 (m, 2H), 7.98 - 8.08 (m, 3H), 8.37 (d. IH). 8.41 (s, IH), 8.64 (t, IH), 9.16 (t. IH), 9.31 (d, IH).
Primer02.16
4-{2-[(2,4-dimetoksifeniI)amino|[l,2,4]triazolo|l,5-a]piridin-6-iI}-N-(4-fluorobenzil)benzamid
Započinjući saInt5.2i l-bromo-2,4-dimetoksibenzenom.Primer02.16je pripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 6.55 (dd.
1 H), 6.65 (d, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.61 (d, IH), 7.86 - 7.93 (m, 3H), 7.93 - 8.03 (m, 4H), 9.14 (t, IH), 9.21 (d, IH). Primer02.17 4-|(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbam metoksi-A^2,2,2-trilfuoroetiI)benzamid
Započinjući sa Int5.2 i Intl0.12, Primer02.17 je pripremljen analogno proceduri za pripremu Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dfi): 8 [ppm] = 3.96 (s, 3H), 4.05 - 4.17 (m, 2H), 4.49 (d. 2H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 2H). 7.54 - 7.65 (m. 2H), 7.73 (d, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 2H), 7.99 - 8.08 (m, 3H), 8.39 (d, 1 H). 8.46 (s, 1 H), 8.95 (t, IH), 9.16 (t, IH). 9.32 (d, IH).
Primer02.18
4- [(6-{4- [ (4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[1,2,4|triazolo[ 1,5-a] piridin-2-H)aminol - N-{ 1 -hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)-benzamid
Započinjući saInt5.2iIntl2.5, Primer02.18 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.33 (s, 6H), 3.54 (d. 2H), 4.49 (d, 2H), 4.90 - 5.00 (m, 3H),'7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.34 - 7.44 (m, 3H), 7.57 - 7.64 (m. 2H), 7.73 (d, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 2H), 7.99 - 8.09 (m. 3H), 8.28 (s, 1 H).8.35 (d, IH). 9.16 (t. IH). 9.30 (d. IH).
Primer02.19
3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoiIlfenU}(l,2,4]triazoIo|l,5-a]piridin-2-il)aminol-A/-[2-(metilsulfonil)etilJbenzamid
Započinjući saInt5.2iIntl 1.12. Primer02.19 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.43 (t. 3H). 3.01 (s, 3H), 3.35 (t. 2H). 3.59 - 3.68 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m. 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 2H), 7.96 - 8.05 (m, 3H), 8.26 (s. 1 H). 8.34 (d, 1 H), 8.59 (t, 1 H), 9.12 (t, 1 H). 9.27 (d, 1 H).
Primer02.20
<y>V-etil-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoiI]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridin-2-il)amino]^
3-metoksibenzamid
Započinjući saInt5.2i 4-bromo-.V-etil-3-metoksi-benzamidom,Primer013.21je pripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dr,): 5 [ppm] = 1.10 (t. 3H). 3.26 (q. 2H), 3.91 (s. 3H). 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H), 7.88 - 7.93 (m. 2H), 7.98 (d, 3H), 8.29 - 8.35 (m, 3H), 9.12 (t, 1 H), 9.28 (s, 1 H).
Primer02.21
A/-/eAr-butil-3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]-triazoIo|^ a]piridin-2-il)arnino]benzamiđ
Započinjući saInt5.2iIntl 1.3, Primer02.21je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.40 (s, 9H), 1.46 (t. 3H). 4.21 (q, 2H). 4.49 (d. 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (s, IH), 7.50 (d, IH). 7.59 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.90 - 7.98 (m. 2H), 7.99-8.08 (m, 3H), 8.21 (s, IH), 8.33 (d. IH). 9.16 (t. IH), 9.30 (s, IH).
Primer02.22
4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino]-A<r->(2-
hidroksi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
Započinjući saInt§.2iIntl 2.6. Primer02.22je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.12 (s. 6H), 3.28 (d, 2H). 4.49 (d. 2H), 4.60 (s, 1 H), 4.95 (q, 2H), 7.17 (t, 2H). 7.38 (dd. 2H), 7.63 - 7.78 (m, 3H). 7.91 - 7.99 (m. 2H). 7.99 - 8.09 (m, 3H), 8.19 (t, 1 H). 8.31 (s. 1 H), 8.37 (d. 1 H). 9.15 (t. IH), 9.31 (s. IH).
Primer02.23
4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}(l,2,4]triazolo[l,5-a|piridin-2-il)aminoj-3-(2,2,2-trifIuoroetoksi)-A<f->(2,2,2-trifluoroetil)benzamid
Započinjući saInt5.2 i Intl2.4. Primer02.23je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4.06 - 4.20 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.11 - 7.21 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m. 2H), 7.67 - 7.78 (m. 3H), 7.92 - 7.98 (m, 2H). 7.99 - 8.09 (m, 3H), 8.38 - 8.46 (m, 2H), 8.94 (t. IH). 9.16 (t, 1 H), 9.29 - 9.35 (m, 1 H).
Primer02.24
4-(2-{[4-(dimetilamino)-2-metHfenil]amino
fluorobenzil)benzamid
Započinjući saInt5.2i 4-bromo-MM3-trimetilanilinom,Primer02.24je pripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera02.13.'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] - 2.22 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 4.48 (d, 2H), 6.53 - 6.64 (m. 2H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m. 3H), 7.51 (d, 1 H), 7.84 - 7.93 (m. 3H). 7.96 - 8.03 (m. 2H). 8.24 (s, 1 H). 9.10 (d. 1 H). 9.12 (t, 1 H).
Primer02.25
4-(2-{[2-etoksi-4-(metilsulfon^ fluorobenzil)benzamid
Započinjući saInt5.2iIntll.15, Primer02.25 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.32.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.44 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.46 (d. 2H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 2H). 7.42 (d, 1 H), 7.51 (dd. 1 H), 7.71 (dd, 1 H). 7.87 - 8.05 (m, 5H), 8.49 (d. 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.10 (t, 1 H), 9.27 (dd, IH).
Primer02.26
4-(2-{[2-etoksi-4-(etnsulfonil)fenil]amino}[l,2,4]triazoIo[l,5-ff]-piridin-6-il)-A<r->(4-fluorobenziI)benzamid
Započinjući saInt5.2iIntl 1.17, Primer02.26 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.33.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 7.28 - 7.39 (m, 3H), 7.47 (dd. 1 H), 7.72 (d. 1 H), 7.85
- 8.08 (m, 5H), 8.50 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.12 (t. 1 H), 9.28 (d. IH).Primer02.27A</->(4-fluorobenzil)-4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-fenil|amino}[l,2,4]triazolo[l,5-alpiridin-6-il)benzaniid
Započinjući saInt5.2iIntl2.9, Primer02.27je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.32.
1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.17 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.56 - 7.67 (m. 2H), 7.73 (d. 1 H). 7.85 - 8.09 (m. 5H), 8.50 (d, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 9.10 (t, 1 H), 9.28 (s, 1 H).
Primer02.28
4-(2-{[2-(difluorometoksi)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[l,2,4|triazoIo-[l,5-lfJpiridin-6-
il)-AK4-fluorobenzil)benzamid
Započinjući saInt5.2 i Intl7.3, Primer02.28 jepripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera01.27.'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3.23 (s. 3H). 4.49 (d, 2H). 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.28 (t, IH), 7.35 - 7.41 (m, 2H). 7.71 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.83 (dd, IH), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (m. 2H), 8.08 (dd, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 9.14 (t, 1 H), 9.29 - 9.33 (m, IH), 9.51 (s, IH).
Primer02.29
4-(2-{l2-(cikIopropiIoksi)-4-(metite^ /V-(4-fluorobenziI)benzamid
Započinjući saInt5.2iIntl8.3, Primer02.29 jepripremljen analogno proceduri za pripremu
PrimeraOI.37.
'H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.83 - 0.96 (m, 4H), 3.21 (s. 3H), 4.13 (tt, 1 H). 4.50 (d, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1 H), 7.73 (d, IH), 7.76 (d, IH), 7.93 - 8.05 (m, 4H), 8.07 (dd, IH), 8.53 (d, IH), 8.68 (s, IH). 9.16 (t, IH). 9.32 (d. 1 H).
Primer03.1
2-fluoro-A/-(4-fluorobenzil)-4-|2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-karbanioil]-2-
metoksifenil}amino)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]-benzamid
U mešanu suspenzijuInt6.2(100 mg) u toluenu (4.0 mL) i NMP (1.0 mL) u zapečaćenoj tubi su dodaniIntl0.5(119 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2',4'.6'-tri-i-propil-l,l'-bil<r>enil)[2-(2-aminoetil)-fenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (22 mg), X-Fos (13 mg), i kalijum fosfat u prahu (280 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C u uljanoj banji tokom 2 h. Dodana je smeša DCM i metanola (100:1), čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa etil acetatom šta daje 40 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 1.29 (s, 6H). 3.49 (d. 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d. 2H), 4.92 (t, IH), 7.08 - 7.21 (m. 2H), 7.30 - 7.51 (m. 5H), 7.63 - 7.75 (m, 3H). 7.82 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.24 - 8.37 (m, 2H), 8.85 - 8.96 (m. 1 H), 9.32 (d, IH).
Primer04.1
A^-(4-fluorobenziI)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-nietilpropan-2-il)karbamoilj-2-metoksifenil}amino)[l,2,4]triazolo[l,5-fl]piridin-6-il]-2-metilbenzamid
U mešanu suspenzijuInt7.2(100 mg) u toluenu (4.0 mL) i NMP (1.0 mL) u zapečaćenoj tubi su dodaniIntl0.5(120 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2,,4<*>,6,-tri-i-propil-l,l,-bifenil).[2-(2-aminoetil)-fenil] paladijum(II) metil-/e/7-butiletar adukt (22 mg), X-Fos (13 mg), i kalijum fosfat u prahu (282 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C u uljanoj ledenoj banji tokom 2 h. Dodana je smeša DCM i metanola (100:1), čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje 45 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.29 (s. 6H), 2.39 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s. 3H), 4.41 (d, 2H), 4.89 - 4.97 (m, IH), 7.09 - 7.21 (m. 2H). 7.31 - 7.50 (m, 6H), 7.61 - 7.73 (m, 3H), 7.96 (dd, 1 H), 8.23 - 8.35 (m, 2H), 8.85 (t, 1 H), 9.19 (dd, IH).
Primer04.2
A</->(4-fluorobenzil)-2-metil-4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trinuoro-
etoksi)fenil]amino}|l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)benzamid
Započinjući saInt7.2iIntl2.9, Primer04.2je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera04.1.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2.39 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.46 (d. IH), 7.58 - 7.76 (m, 5H), 8.00 (dd, IH), 8.51 (d, IH), 8.60 (s, IH), 8.84 (t. IH). 9.22 (dd. IH).
Primer05.1
2-hloro-N-(4-fluorobenzil)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-karbamoil]-2-
metoksifenil}amino)|l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]-benzainid
U mešanu suspenzijuInt8.2(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (0.3 mL) u zapečaćenoj tubi su dodaniIntl0.5(115 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2,,4,,6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)-fenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (221 mg). X-Fos (12 mg), i kalijum fosfat u prahu (268 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 100° C u uljanoj banji tokom 3 h. Dodana je smeša DCM i metanola (100:1), čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije. a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu, a nakon toga preparativna HPLC reverzne faze daju čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz DCM i diizopropil etra šta daje 35 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.29 (s, 6H), 3.50 (d. 2H), 3.92 (s, 3H). 4.43 (d, 2H), 4.92 (t, IH), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 411). 7.46 (dd, IH), 7.53 (d, IH). 7.68 (d, IH), 7.82 (dd, IH), 7.94 - 8.04 (m, 2H), 8.25 - 8.35 (m, 2H), 9.02 (t, 1 H), 9.30 (d, 1 H).
Primer06.1
4-[(6-{4-[(cikIopropilmetiI>karbamoH]fenil}[l,2,41triazolo[l,5-fl]-piridin-2-il)amino|-3-
etoksi-A/-etHbenzamid
U mešanu suspenzijuInt5.4(1500 mg) u toluenu (44.0 mL) i NMP (9.0 mL) su dodani 4-bromo-3-etoksi-7V-etilbenzamid(Intll.4)(1762 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil)[2-(2-amino-etil)fenil] paladijum(II) metil-/er/-butiletar adukt (242 mg) i X-Fos (140 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana na s.t. tokom 5 min. Dodan je natrijum/er/-butoksid (2.35 g), boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom, a smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda, a precipitovana čvrsta materija je izolovana uz pomoć filtracije. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa DCM šta daje 2.2 g jedinjenja iz naslova.
"H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.16 - 0.25 (m, 2H). 0.36 - 0.45 (m. 2H), 0.95 - 1.05 (m, IH). 1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H). 3.14 (t, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 2H), 4.17 (q. 2H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.67 (d, IH), 7.82 - 8.05 (m, 5H), 8.19 (s. 1 H), 8.31 (d, 2H). 8.62 (t, 1 H), 9.27 (d, 1 H).
Primer06.2
4-|(6-{4-[(ciklopropilmetil)karbamoil]feniI}[l,2,4]triazololl,5-«]-piridin-2-iI)amino]-3-
etoksi-A^-etiI-A/-(2-metoksietil)benzamid
U mešanu suspenzijuInt5.4(96 mg) u toluenu (3.0 mL) su dodani 4-bromo-3-etoksi-7V-etil-/V-(2-metoksietil)benzamid(Intl 1.9)(206 mg). hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l,r-bifenil)[2-(2-aminoetil)-fenil] paladijum(U) metil-/e/7-butiletar adukt (13 mg) i X-Fos (8 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je mešana tokom 5 min na s.t. Dodan je natrijum re/7-butoksid (150 mg), a boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 2 h. Dodana je voda. a reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osušena (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija na silika-gelu, a nakon toga hromatografija sa aminofazom na silika gelu daju čvrstu materiju koja je smrvljena sa smešom etil acetata i heksana šta daje 62 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.17 - 0.25 (m. 2H), 0.36 - 0.47 (m, 2H), 0.92 - 1.14 (m, 4H), 1.40 (t, 3H). 3.14 (t, 2H), 3.23 (s, 3H). 3.31 - 3.58 (m. 6H), 4.13 (q. 2H), 6.93 - 7.05 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.85 - 7.97 (m. 4H), 8.00 (dd, IH), 8.13 (s, IH), 8.28 (d. 1H), 8.62 (t, IH), 9.26 (s, IH).
Primer06.3
4-[(6-{4-[(cikIopropiImetil)karbamoil]fenil}[I,2,4]triazolo[l,5-fl]-piridin-2-il)aminol-3-
etoksi-Af-(2-hidroksietii)benzamid
U mešanu suspenzijuInt5.4(80 mg) u toluenu (4.0 mL) i NMP (1.0 mL) u zapečaćenoj tubi su dodaniIntll.5(112 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-l.r-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(ll) metil-/ć77-butiletar adukt (22 mg), X-Fos (13 mg), i kalijum fosfat u prahu (276 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do 130° C u uljanoj banji tokom 2 h. Dodana je smeša DCM i metanola (100:1). čvrste materije su odstranjene uz pomoć filtracije, a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je smrvljena sa toplim etanolom šta daje 75 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 0.18 - 0.24 (m, 2H), 0.38 - 0.44 (m. 2H), 0.96 - 1.08 (m. IH), 1.43 (t, 3H), 3.14 (t, 2H). 3.30 - 3.34 (m, 2H). 3.48 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.69 - 4.74 (m, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.68 (dd, 1 H), 7.86 - 7.98 (m, 4H), 8.01 (dd. IH), 8.21 (s, IH), 8.28 - 8.36 (m, 2H), 8.62 (t. IH), 9.28 (dd, IH).
Primer06.4
4-|(6-{4-[(ciklopropilmetil)karbamo
(2-hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
Započinjući sa IntermedijaromInt5.4i 4-bromo-N-(2-hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamidom(Intl2.3); Primer06.4je pripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera06.3.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.17 - 0.24 (m. 2H), 0.36 - 0.45 (m, 2H), 0.96 - 1.07 (m, IH). 3.14 (t, 2H), 3.30 - 3.35 (m, 2H), 3.44 - 3.52 (m, 2H). 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 4.90 (q. 2H), 7.58 - 7.73 (m, 3H), 7.87 - 7.98 (m, 4H), 8.02 (dd. 1 H). 8.26 - 8.37 (m. 3H), 8.63 (t.
1 H). 9.29 (dd, 1 H). Početni materijali: IntermedijarInt5.4;4-bromo-/V-(2-hidroksietil)-3-(2,2.2-trifluoroetoksi)benzami d(Int 12.3) Primer06.5 4-[(6-{4-[(eiklopropilmetil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-fl)-piridin-2-il)arnino]-N-etil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid
4-(2-amino[l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-A'-(ciklopropilmetil)benzamidInt5.4(100 mg. 76% čistoća), A<r->etil-4-jodo-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamidIntl 4.2(111 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfmo-2'.4,,6'-tri-i-propil-l,l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(ll) (18 mg), X-Fos (12 mg), i natrijum/e/7-butoksid (43.4 mg) su prethodno pomešani pa je dodan degazirani toluen (1.5 mL). Smeša je grejana tokom 6 h do 130° C. Nakon toga je dodan DCM, a smeša je isprana sa zas. vodenim rastvorom natrijum karbonat. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, a rastvarač je isparen. Grubi produkt je prečišćen uz pomoć
fleš-hromatografije na silika gelu (eluent: etil acetat/cikloheksan u gradijentu 4:1 do 8:1). Produkt je smrvljen sa DCM/tert butil metiletar/pentanom i sakupljen uz pomoć filtracije sa usisavanjem šta daje 30 mg (21%) jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 0.22 - 0.28 (m. 2H). 0.41 - 0.49 (m, 2H). 1.00 - 1.11 (m, IH). 1.15 (t, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.26- 3.37 (m. 2H). 4.93 (q, 2H). 7.63 (d. IH). 7.66 (s, IH). 7.73 (d, IH), 7.90 - 8.02 (m, 4H), 8.06 (d, IH). 8.31 (s. 1 H). 8.32 - 8.40 (m, 2H). 8.66 (t, 1 H). 9.32 (s, 1 H).
Primer07.1
Ar-etil-4-[(6-{4-[(3-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4|triazolo[l,5-a|-piridin-2-il)am
3-metoksibenzamid
Započinjući saInt5.8i 4-bromo-A<r->etil-3-metoksi-benzamidom,Primer07.1je pripremljen analogno proceduri za pripremuPrimera02.13.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1.14 (t, 3H). 3.25 - 3.32 (m. 2H), 3.95 (s. 3H). 4.53 (d, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 2H). 7.35 - 7.43 (m, 1 H). 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.72 (d, 1 H). 7.91 - 8.00 (m, 2H), 8.00 - 8.10 (m, 3H), 8.31 - 8.40 (m. 3H), 9.19 (t, 1 H), 9.32 (s. 1 H).
Primer08.1
/V-(4-fluorobenzil)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)karbamoilj-2-
metoksifenil}amino)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]-2-metoksibenz-amid
U mešanu suspenzijuInt9.2(100 mg) u toluenu (3.0 mL) i NMP (1.0 mL) su dodaniIntl0.5(115 mg), hloro(2-dicikloheksilfosfino-2\4\6'-tri-i-propil-l.l'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladijum(II) metil-/e/Y-butiletar adukt (21 mg) i X-Fos (12 mg) i kalijum fosfat u prahu (271 mg). Boca je dva puta degazirana i ponovo napunjena sa argonom. Smeša je grejana do refluksa tokom 3 h. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu, a nakon toga prcparativna HPLC reverzne faze daju 200 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1.29 (s. 611). 3.49 (d, 2H). 3.92 (s. 3H), 4.01 (s. 3H), 4.47 (d. 2H), 4.92 (t, IH), 7.04 - 7.19 (m. 2H). 7.30 - 7.54 (m. 7H), 7.68 (d. 1 H), 7.82 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 8.25 - 8.34 (m. 2H), 8.74 (t, 1 H). 9.33 (s. IH).
Primer09.1
A<r->(4-fiuorobenzil)-2-metoksi-4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]-amino} [ 1,2,4 ] triazo!o[ 1,5-a] piridin-6-il)benzamid
Započinjući saInr9.2iIntl0.il, Primer09.1je pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.32.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3.17 (s, 3H), 3.96 (s. 3H), 4.01 (s, 3H). 4.47 (d, 2H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.72 (d, IH), 7.82 (d. IH), 8.05 (dd, IH), 8.49 (d, IH), 8.68 (s, IH). 8.74 (t. IH). 9.35 (d, IH).
PrimerlO.l
2-(2,4-dilfuorofenil)-AL|4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsuIfoniI)fenil]-amino}[l,2,4]tri
a]piridin-6-iI)fenil]acetamid
Započinjući saInt3.6iIntl0.ll, PrimerlO.lje pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primera01.32.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3.16 (s, 3H), 3.72 (s. 2H). 3.96 (s. 3H), 6.98 - 7.08 (m, IH), 7.19 (td, IH), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.52 (dd. IH), 7.61 - 7.79 (m, 5H), 7.93 (dd, IH), 8.48 (d, IH), 8.59 (s, IH), 9.11 (d, IH), 10.31 (s, 1 H).
Primer 11.1
A^-(2,4-difluorobenzil)-4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil|amino}-[l,2,4|triazolo[l,5-ajpiridin-6-il)benzamid
Započinjući saInt5.7iIntl0.11. Primerll.lje pripremljen analogno proceduri za pripremu
Primeral.27.
'H-NMR (400M Hz, DMSO-dr,): 5 [ppm] = 3.20 (s, 3H). 4.00 (s. 3H). 4.51 (d, 2H), 7.07 (t, IH), 7.23 (t, IH), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (d, IH), 7.75 (d. IH). 7.92 - 7.98 (m, 2H), 7.99 - 8.09 (m, 3H), 8.52 (d, IH). 8.69 (s, IH), 9.11 (t, IH). 9.31 (s, IH).
Sledeći primeri se pripremaju analogno gore opisanim procedurama:
Primer 12.82 2-(4-fluorofenil)-A<r->[4-(2-{[2-metoksi-4-(S-metilsulfonimidoil)fenil]-amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamid
U mešanu suspenzijuIntlO.25.04(430 mg) u DCM (5 mL) je dodan TFA (1 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodavanje zasićeni rastvor kalijum karbonata do postizanja pH 9. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Rastvor je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je bila ponovo kristalizovana iz dihlorometana šta daje 302 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3.03 (s, 3H), 3.64 (s, 2H). 3.93 (s, 3H). 4.01 (s.
IH), 7.07 - 7.18 (m, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.45 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 7.63 - 7.77 (m. 5H), 7.92 (dd, IH), 8.43 (d, IH), 8.51 (s, IH), 9.11 (d. IH), 10.29 (s. IH).
Primer 12.83
A<7->(4-fluorobenzil)-4-(2-{[2-metoksi-4-(5'-metilsulfonimidoil)fenil]-amino}[l,2,4]triazoIo[l,5-a]piridin-6-il)benzamid
U mešanu suspenzijuIntlO.25.05(132 mg) u DCM (1 mL) je dodan TFA (0.5 mL). Smeša je mešana na s.t. tokom 1 h. Dodavan je zasićeni rastvor kalijum karbonata do postizanja pH 9. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Rastvor je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz dihlorometana šta daje 51 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 3.03 (s, 3H). 3.94 (s. 3H). 4.02 (s. IH). 4.45 (d, 2H), 7.05 - 7.19 (m, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H), 7.46(d, IH), 7.52 (dd, IH). 7.70 (d, IH). 7.84 - 8.07 (m, 5H), 8.43 (d, IH), 8.56 (s, IH), 9.12 (t. IH), 9.27 (d. IH).
Primer 12.84
2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(hidroksimetil)-2-metoksifenil]amino}-[l,2,4JtriazoIo[l,5-a]piridin-6-iI)feniljacetamid
U mešani rastvor lntlO.28.02 (100 mg) u etanolu (5 mL) je dodana hlorovodonična kiselina (2.0 mL; c = 2N). Smeša je mešana na s.t. tokom 10 min. Dodavanje zasićeni rastvor kalijum karbonata do postizanja pH 9. Smeša je ekstrahovana sa DCM i metanolom (10:1 smeša). Rastvor je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz etanola šta daje 50 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 3.64 (s, 2H). 3.84 (s. 3H), 4.43 (d, 2H), 5.07 (t, IH), 6.88 (d, IH), 6.97 (s, IH). 7.07 - 7.18 (m, 2H). 7.30 - 7.39 (m, 2H). 7.58 (d, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 4H), 7.83 - 7.93 (m, 2H), 8.13 (d, 1 H), 9.05 (s, IH), 10.27 (s, IH).
Primer 12.85
7V-(4-fluorobenzil)-4-(2-{[4-(hidroksimetil)-2-metoksifenil]amino}-|l,2,4]triazolo[l,5-a|piridin-6-il)benzamid
U mešani rastvorIntlO.28.03(120 mg) u etanolu (5 mL) je dodana hlorovodonična kiselina (2.0 mL; c = 2N). Smeša je mešana na s.t. tokom 10 min. Dodavanje zasićeni rastvor kalijum karbonata do postizanja pH 9. Smeša je ekstrahovana sa DCM i metanolom (10:1 smeša). Rastvor je osušen (natrijum sulfat), a rastvarač je odstranjen u vakuumu. Hromatografija sa aminofazom na silika-gelu daje čvrstu materiju koja je ponovo kristalizovana iz etanola šta daje 70 mg jedinjenja iz naslova.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 6 [ppm]= 3.84 (s. 3H), 4.39 - 4.50 (m. 4H). 5.08 (t. IH), 6.88 (d, IH), 6.97 (d, IH), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.62 (d. IH), 7.83 - 8.03 (m, 6H), 8.13 (d, IH), 9.11 (t, IH). 9.23 (d, IH).
Dodatno, jedinjenja sa formulom (I) iz ovoga pronalaska mogu da se konvertuju u bilo koju so kao šta je ovde opisano, uz pomoć bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku u polju. Slično, bilo koja so nekog jedinjenja sa formulom (I) iz ovog pronalaska može da se konvertuje u odgovarajuće slobodno jedinjenje, uz pomoć bilo kojeg postupka koji je poznat stručnjaku u polju.
Farmaceutske kompozicije jedinjenja iz ovog pronalaska
Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska. Pomenute kompozicije mogu da se koriste sa ciljem da se postigne neki poželjni farmakološki efekt uz pomoć administracije pacijentu u potrebi. Pomenuti pacijent, za potrebe ovoga pronalaska, je sisar, uključujući čoveka, koji pokazuje potrebu za tretmanom određenog stanja ili bolesti. Prema tome, ovaj pronalazak uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže neki farmaceutski prihvatljivi nosilac i neku farmaceutski efektivnu količinu nekog jedinjenja, ili njegove soli, iz ovoga pronalaska. Farmaceutski prihvatljivi nosilac je preferirano neki nosilac koji je relativno ne-toksičan i neškodljiv za pacijenta u koncentracijama koje odgovaraju efektivnom delovanju aktivnog sastojaka tako da nus-pojave, koje mogu da se pripišu nosiocu, ne poništavaju korisne efekte aktivnog sastojaka. Farmaceutski efektivna količina jedinjenja je preferirano ona količina koja dovodi do rezultata ili uspostavlja uticaj na neko određeno stanje koje se tretira. Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju sa farmaceutski-prihvatljivim nosiocima, koji su dobro poznati stanju tehnike, uz primenu bilo koje efektivne konvencionalne dozne unitarne forme, uključujući preparate za momentalno, polagano ili odloženo oslobađanje, oralno, parenteralno, topikalno, nazalno, oftalmikalno, okularno, pod-jezično. rektalno. vaginalno, i slično.
Za oralnu administraciju, pomenuta jedinjenja mogu da se formulišu u čvrstu materiju ili kao tečni preparati poput kapsula, pilula, tableta, trošeja, lozenga, mekih kapsula koje se tope. prahova, rastvora, suspenzija, ili emulzija, a mogu da se pripreme u skladu sa postupcima koji su poznati stanju tehnike za proizvodnju farmaceutskih kompozicija. Čvrste unitarne dozne forme mogu da budu poput kapsule koja može da bude od uobičajeno tvrde ili meke ovojnice od želatina koja sadrži, na primer, surfaktante. lubrikante. i inertne filere poput laktoze. saharoze, kalcij um fosfata, i kukuruznog škroba.
U drugoj izvedbi, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu tabletirana sa konvencionalnom tabletnim bazama poput laktoze, saharoze i kukuruznog škroba u kombinaciji sa veznicima poput akacije, kukuruznog škroba ili želatina, agensima za raspadanje koji su namenjeni da pomažu raspadanje i rastvaranje tablete nakon administracije poput škroba od krumpira, alginske kiseline, kukuruznog škroba, guar gume, gume tragakant, akacije, lubrikanata koji su namenjeni da poboljšaju protok tabletne granulacije i da spreče adheziju tabletnog materijala na površinu tabletnih boja i punjenja, na primer talk, stearinska kiselina, ili magnezijum, kalcijum ili cink stearat, boja, agenasa za bojanje, i agenasa za ukus poput peperminta, ulja od zimzeleni, ili ukusa od trešnje, koji su namenjeni da pojačaju estetske kvalitete tableta i da ih načine prihvatljive za pacijenta. Prikladni ekscipijenti za upotrebu kod oralnih tečnih doznih forma uključuju dikalcijum fosfat i diluente poput vode i alkohola, na primer, etanol, benzil alkohol, i polietilen alkoholi, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, agensa za suspendovanje ili agensa za emulziju. Različiti drugi materijali mogu da budu prisutni kao prelivi ili takvi koji na bilo koji način modifikuju fizičku formu dozne jedinice. Na primer, tablete, pilule ili kapsule mogu da budu omotane sa šelakom, šećerom ili oba.
Prahovi za disperziju i granule su prikladni za pripremu vodene suspenzije. Pomenuti obezbeđuju aktivni sastojak koji je pomešan sa agensom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i sa jednim ili više prezervativa. Prikladni agensi za dispergovanje ili vlaženje i agensi za suspendovanje su ovde već pomenuti. Takođe mogu da budu prisutni i dodatni ekscipijenti, na primer takvi za zaslađivanje. ukus i bojanje koji su malopre opisani.
Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu takođe da buđu u formi emulzija ulje-u-vodi. Uljana faza može da bude biljno ulje poput tečnog parafina ili smeše biljnih ulja. Prikladni agensi za emulziju mogu da budu (1) prirodne gume poput guma akacije i guma tragakant, (2) prirodni fosfatidi poput soje i lecitina, (3) esteri ili delimični esteri koji su izvedeni iz masnih kiselina i heksitol anhidrida. na primer, sorbitan monooleat, (4) produkti kondenzovanja pomenutih delimičnih estera sa etilen oksidom, na primer, polioksietilen sorbitan monooleat. Pomenute emulzije mogu takođe da sadrže agense za zaslađivanje i ukus.
Uljane suspenzije mogu da se formulišu uz pomoć suspendovanja aktivnog sastojaka u biljnom ulju poput, na primer, ulja od kikirikija, maslinovog ulja, susamovog ulja ili ulja od kokosa, ili u mineralnom ulju poput tečnog parafina. Pomenute uljane suspenzije mogu da sadrže agens za ugušćivanje poput, na primer, pčelinjeg voska, tvrdog parafina, ili cetil alkohola. Suspenzije mogu takođe da sadrže jedan ili više prezervativa, na primer, etil ili n-propil p-hidroksibenzoat; jedan ili više agenasa za bojanje; jedan il više agenasa za ukus; i jedan ili više agenasa za zaslađivanje poput saharoze ili saharina.
Sirupi i eliksiri mogu da se formulišu uz pomoć agenasa za zaslađivanje poput, na primer, glicerola, propilen glikola, sorbitola ili saharoze. Takve formulacije mogu da sadrže demulcent, i prezervativ, poput metil i propil parabena i agense za ukus i boju.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju delimično, odnosno, supkutano, intravenozno, intraokularno, intrasinovijalno, intramišićno, ili interperitonealno. u formi injektabilnih doza jedinjenja u nekom preferiranom fiziološki prihvatljivom razređivaču sa farmaceutskim nosiocem koji može da bude sterilna tečnost ili smeša tečnosti poput vođe, slanog rastvora, vodene dekstroze i sličnih šećernih rastvora, alkohol poput etanola, izopropanola, ili heksadecil alkohola, glikola poput propilen glikola ili polietilen glikola, glicerol ketala poput 2,2-dimetil-l,l-dioksolan-4-metanola. etara poput poli(etilen glikol) 400. ulja, masne kiseline, estera masne kiseline ili, glicerida masne kiseline, ili glicerida acetilovane masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta poput sapuna ili deterdženta, agensa za suspendovanje poput pektina, karbomera, metil celuloze, hidroksipropilmetilceluloze, ili karboksimetilceluloze. ili agenasa za emulziju i drugih farmaceutskih dodataka.
Kao ilustracija za ulja, koja mogu da se koriste u parenteralnim formulacijama iz ovoga pronalaska, mogu da se navedu petroleum, životinjska ulja, biljna ulja, ili sintetska ulja, na primer, ulje od kikirikija, ulje od soje. susamovo ulje, ulje semenaka pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, petrolatum i mineralno ulje. Prikladne masne kiseline uključuju oleinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i miristinsku kiselinu. Prikladni esteri masnih kiselina su, na primer, etil oleat i izopropil miristat. Prikladni sapuni uključuju alkalo-metalnu masnu kiselinu, amonijum, i trietanolaminske soli, a prikladni deterdženti uključuju katjonske deterdžente, na primer dimetil dialkil amonijum halidi. alkil piridinijum halidi. i alkilamin acetati; anjonske deterdžente, na primer. alkil, aril, i olefin sulfonati. alkil, olefin, etar, i sulfati monoglicerida, i sulfosukcinati; ne-jonske deterdžente, na primer, oksidi masnog amina, alkanolamidi masne kiseline, i poli(oksietilen-oksipropilene) ili etilen oksidne ili propilen oksidne kopolimere; i amfoterne deterdžente, na primer. alkil-beta-aminopropionati, i 2-alkilimidazolin kvaternarne amonijumove soli, kao i smeše.
Parenteralne kompozicije iz ovoga pronalaska tipično sadrže od oko 0.5% do oko 25% po težini aktivnog sastojaka u rastvoru. Prezervativi i puferi mogu takođe da se napredno koriste. Sa ciljem da se minimizuje ili eliminiše iritacija mesta injekcije, takve kompozicije mogu da sadrže ne-jonski surfaktant koji poseduje ravnotežu hidrofil-lipofil (HLB) preferirano od oko 12 do oko 17. Količina surfaktanta u takvoj formulaciji preferirano se kreće od oko 5% do oko 15% po težini. Pomenuti surfaktant može da bude pojedinačna komponenta koja ima već pomenuti HLB ili može da bude smeša dve ili više komponenti koje imaju željeni HLB.
Za ilustraciju surfaktanata, koji se ovde koriste u parenteralnim formulacijama, mogu da se navedu oni iz klase polietilen sorbitanskih estera masne kiseline, na primer, sorbitan monooleat i adukti etilen oksida sa velikom molekularnom težinom sa hidrofobnom bazom, koji se formiraju uz pomoć kondenzovanja propilen oksida sa propilen glikolom.
Pomenute farmaceutske kompozicije mogu da budu u formi sterilnih vodenih suspenzija za injektiranje. Takve suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa poznatim postupcima uz korišćenje prikladnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i agenasa za suspendovanje poput, na primer, natrijum karboksimetilceluloze, metilceluloze, hidroksipropilmetil-celuloze, natrijum alginata, polivinilpirolidona, gume tragakant i gume akacija; agenasa za dispergovanje i vlaženje koji mogu da budu prirodni fosfatidi poput lecitina, produkta kondenzovanja alkilen oksida sa masnom kiselinom, na primer, polioksietilen stearat. produkta kondenzovanja etilen oksida sa alifatskim alkoholom dugog lanca, na primer. heptadeka-etilenoksicetanol, produkta kondenzovanja etilen oksida sa delimičnim esterom koii ie izveden iz masne kiseline i heksitola nnnnt nnHrvttiietil<p>n sm-hitnl mnnnal<p>ata ili produkta kondenzovanja etilen oksida sa delimičnim esterom koji je izveden iz masne kiseline i heksitol anhidrida, na primer polioksietilen sorbitan monooleat.
Pomenuti sterilni preparati za injektiranje mogu takođe da budu sterilni rastvor za injektiranje ili suspenziju u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razređivaču ili rastvaraču. Razređivači i rastvarači koji mogu da se koriste su. for primer. voda, Ringer-ov rastvor, izotonični rastvori natrijum hlorida i izotonični rastvori glikoze. Osim toga, sterilna fiksna ulja se konvencionalno koriste kao rastvarači ili kao medijum za suspendovanje. Za tu svrhu, bilo koja mešavina fiksnog ulja može da se koristi uključujući sintetske mono- ili digliceride. Osim toga, masne kiseline poput oleinske kiseline mogu da se koriste u pripremi preparata koji mogu da se injektiraju.
Kompozicija iz ovog pronalaska može takođe da se administrira u formi čepića za rektalnu administraciju leka. Ove kompozicije mogu da se pripreme uz pomoć mešanja leka sa nekim prikladnim ne-iritirajućim ekscipijentom koji je čvrst na uobičajenim temperaturama, ali postaje tečan na rektalnoj temperaturi zbog čega će se stopiti u rektumu kako bi oslobodio lek. Takvi materijali su, na primer, puter od kakaa i polietilen glikol.
Druga formulacija koja se koristi u postupcima iz ovoga pronalaska uključuje transdermalne naprave za dostavu ("nalepnice"). Takve transdermalne nalepnice mogu da se koriste sa ciljem da se obezbedi kontinuirana ili diskontinuirana infuzija jedinjenja iz ovoga pronalaska u kontrolisanim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih nalepnica za dostavu farmaceutskih agenasa je dobro poznata stanju tehnike (vidi, na primer Američki patentni br. 5,023,252, izdan 11 juna 1991. a koji je ovde uključen referencom). Takve nalepnice mogu da se konstruišu za kontinuiranu i pulsativnu dostavu, ili za dostavu farmaceutskih agenasa na zahtev.
Formulacije za kontrolisano otpuštanje namenjene za parenteralnu administraciju uključuju liposomalne formulacije, polimerne mikrosfere i polimerne gel formulacije koje su poznate stanju tehnike.
Može biti poželjno ili neophodno da se farmaceutska kompozicija pacijentu uvede preko neke mehaničke naprave za dostavu. Konstrukcija i upotreba mehaničkih naprava za dostavu farmaceutskih agenasa je dobro poznato stanju tehnike. Direktne tehnike za. na primer, administriranje nekog leka direktno u mozak uobičajeno uključuje postavljanje katetera za dostavu leka u pacijentov ventrikularni sistem kako bi se premostila krvno-moždana barijera. Jedan takav sistem za dostavu koji može da se implantira. a koji se koristi za transport agenasa u specifične anatomske regione tela, je opisan u Američkom patentu br. 5,011.472, koji je izdan 30 aprila 1991.
Kompozicije iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive sastojke, koji su generalno poznati kao nosioci ili razređivači, ako je neophodno ili poželjno. Mogu da se koriste konvencionalne procedure za pripremu takvih kompozicija u odgovarajućim doznim formama. Takvi sastojci i procedure uključuju one koje su opisane u sledećim referencama, od kojih je svaka ovde uključena navođenjem: Povvell. M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science Technology 1998, 52(5). 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Pait-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; i Nema. S. et al.. "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4), 166-171.
Uobičajeno koriščeni farmaceutski sastojci koji mogu da se koriste sa ciljem da se prikladno formuliše pomenuta kompozicija za njenu namenjenu rutu administracije uključuju: agense za zakiseljivanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, sirćetnu kiselinu, limunsku kiselinu, fumarnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu);
agense za alkilovanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalijum hidroksid, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trietanolamin, trolamin);
adsorbense (primeri uključuju, ali bez ograničenja, praškastu celulozu i aktivisani karkoal); propelante za aerosol (primeri uključuju, ali bez ograničenja, ugljenik dioksid. CCI2F2, F2C1C-CC1F2i CCIF3);
agense za istiskivanje vazduha (primeri uključuju, ali bez ograničenja, azot i argon); antifungalne prezervative (primeri uključuju, ali bez ograničenja, benzojevu kiselinu, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben. natrijum benzoat);
antimikrobijalneprezervative (primeri uključuju, ali bez ograničenja, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, benzil alkohol, cetilpiridinijum hlorid, hlorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilživin nitrat i timerosal);
antioksidanse (primeri uključuju, ali bez ograničenja, askorbinsku kiselinu, askorbil palmitat. butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosfornu kiselinu, monotioglicerol. propil galat, natrijum askorbat, natrijum bisulfit, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit);
materijale za vezanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, blok polimere, prirodnu i sintetičku gumu, poliakrilate, poliuretane. silikone, polisiloksane i stiren-butadien kopolimere);
agense za puferovanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, kalijum metafosfat, dikalijum fosfat, natrijum acetat, bezvodni natrijum citrat i natrijum citrat dihidrat);
agense za oslobađanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, akacija sirup, aromatski sirup, aromatski eliksir, sirup od trešnje, sirup od kakaa, sirup od pomorandže, sirup, kukuruzno ulje, mineralno ulje, ulje od kikirikija, ulje od sušama, bakteriostatsku injekciju natrijum hlorida i bakteriostatsku vodu za injekciju);
agense za heliranje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, edetat dinatrijum i etilen diamin tetra sirćetnu kiselinu)
kolorante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, FD&C Crveno Br. 3, FD&C Crveno Br. 20, FD&C Žuto Br. 6, FD&C Plavo Br. 2, D&C Zeleno Br. 5. D&C Oranž Br. 5, D&C Crveno Br. 8, karamel i gvožđe oksid crveno);
agense za bistrenje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, bentonit);
agense za emulziju (primeri uključuju, ali bez ograničenja, akaciju, ketomakrogol. cetil alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat. polioksietilen 50 monostearat); agense za kapsuliranje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, želatin i celulozu acetat ftalat);
flavorante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, ulje od anisa, ulje od cimeta, kakao, mentol, ulje od pomorandže, ulje od peperminta i vanilin);
humektante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, glicerol, propilen glikol i sorbitol); agense za stvaranje paste (primeri uključuju, ali bez ograničenja, mineralno ulje i glicerin); ulja (primeri uključuju, ali bez ograničenja, ulje od kikirikija, mineralno ulje, maslinovo ulje, ulje od semenaka kikirikija, susamovo ulje i biljno ulje);
bazeza mast (primeri uključuju, ali bez ograničenja, lanolin, hidrofilnu mast, mast od polietilen glikola, petrolatum, hidrofilni petrolatum. belu mast, žutu mast, i mast od ružine vode);
pojačivači penetracije (transdermalna dostava) (primeri uključuju, ali bez ograničenja, monohidroksi ili polihidroksi alkohole, mono- ili polivalentne alkohole, zasićene ili nezasićene masne alkohole, zasićene ili nezasićene masne estere, zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, esencijalna ulja, derivati fosfatidila, cefalin, terpene, amide. etare, ketone i uree)
plasticizere (primeri uključuju, ali bez ograničenja, dietil ftalat i glicerol):
rastvarače (primeri uključuju, ali bez ograničenja, etanol, ulje od kukuruza, ulje od semenaka pamuka, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleinsku kiselinu, ulje od semenaka kikirikija, prečišćenu vodu, vodu za injekciju, sterilnu vodu za injekciju i sterilnu vodu za irigaciju); agense za krutost (primeri uključuju, ali bez ograničenja, cetil alkohol, vosak od cetil estera, mikrokristalni vosak, parafin, stearil alkohol, beli vosak i žuti vosak); baze za čepiće (primeri uključuju, ali bez ograničenja, puter od kakaa i polietilen glikole (smeše)); surfaktante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, benzalkonijum hlorid, nonoksinol 10, okstoksinol 9, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat i sorbitan mono-palmitat); agense za suspendovanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, agar, bentonit. karbomere. karboksimetilcelulozu natrijum, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, kaolin, metilcelulozu, tragakant i vee-gumu): agense za zaslađivanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, aspartam, dekstrozu, glicerol. manitol, propilen glikol, saharin natrijum, sorbitol i saharozu); tabletne anti-adherense (primeri uključuju, ali bez ograničenja, magnezijum stearat i talk); tabletne veznike (primeri uključuju, ali bez ograničenja, akaciju, alginsku kiselinu, karboksimetilceluloza natrijum. kompresivni šećer, etilcelulozu, želatin. tečnu glikozu, metilcelulozu, polivinil pirolidon koji nije unakrsno spojen, i pre-želatinirani škrob); tabletne i kapsularne razređivače (primeri uključuju, ali bez ograničenja, dibazni kalcijum fosfat, kaolin, laktozu, manitol, mikrokristalnu celulozu, praškastu celulozu, precipitovani kalcijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum fosfat, sorbitol i škrob); tabletne agense za omatanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, tečnu glikozu, hidroksietil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, metilcelulozu, etilcelulozu, celulozu acetat ftalat i šelak);tabletnedirektne kompresivne ekscipijente (primeri uključuju, ali bez ograničenja, dibazni kalcijum fosfat); tabletne dezintegrante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, alginsku kiselinu, karboksimetilceluloza kalcijum, mikrokristalnu celulozu, polakrilin kalijum. unakrsno spojeni polivinil piroiidon, natrijum alginat, natrijum škrob glikolat i škrob); tabletne glidante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, koloidnu siliku. kukuruzni škrob i talk); tabletne lubrikante (primeri uključuju, ali bez ograničenja, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje. stearinsku kiselinu i cink stearat); tabletne/kapsularne opakuente (primeri uključuju, ali bez ograničenja, titanijum dioksid): tabletne agense za poliranje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, karnuba vosak i beli vosak);
agense za ugušćivanje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, pčelinji vosak, cetil alkohol i parafin);
agense za tonicitet (primeri uključuju, ali bez ograničenja, dekstrozu i natrijum hlorid); agense za povećavanje viskoznosti (primeri uključuju, ali bez ograničenja, alginsku kiselinu, bentonit, karbomere, karboksimetilceluloza natrijum. metilcelulozu, polivinil piroiidon natrijum alginat u tragakant); i
agense za vlaženje (primeri uključuju, ali bez ograničenja, heptadekaetilen oksiketanol, lecitine, sorbitol monooleat, polioksietilen sorbitol monooleat. i polioksietilen stearat).
Farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se ilustruju kako sledi: Sterilni IV- rastvor: 5 mg/mL rastvor željenog jedinjenja iz ovoga pronalaska može da se načini uz pomoć sterilne vode za injektiranje, pri čemu se pH može podesiti ako je potrebno. Rastvor se razređuje za administraciju do 1 - 2 mg/mL uz pomoć sterilne 5% dekstroze pa se administrira kao IV-infuzija tokom oko 60 min.
Liofilizovani<p>rah za IV- administraciju: sterilni preparat može da se pripremi sa (i) 100 - 1000 mg željenog jedinjenja iz ovoga pronalaska u formi liofilizovanog praha, (ii) 32- 327 mg/mL natrijum citrata, i (iii) 300 - 3000 mg dekstrana 40. Formulacija se obnavlja sa sterilnim slanim rastvorom za injektiranje ili sa 5% dekstrozom do koncentracije od 10 do 20 mg/mL, a sve se može dodatno razrediti sa slanim rastvorom ili 5% dekstrozom do 0.2 - 0.4 mg/mL, pri čemu se preparat administrira kao IV-bolus ili uz pomoć IV-infuzije tokom 15 - 60 min.
Intramišićna suspenzija: sledeći rastvor ili suspenzija mogu da se pripreme za intramišićnu i<n>jekciju:
50 mg/mL željenog jedinjenja iz ovoga pronalaska koje nije rastvorljivo u vodi
5 mg/mL natrijum karboksimetilceluloze
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL natrijum hlorida
9 mg/mL benzil alkohola
Kapsule sa čvrstim omotom: veliki broj unitarnih kapsula se priprema uz pomoć punjenja standardnih dvodelnih kapsula od čvrstog želatina pri čemu svaka sadrži 100 mg praškastog aktivnog sastojaka, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze i 6 mg magnezijum stearata.
Kapsule sa mekim omotom: priprema se smeša aktivnog sastojaka i jestivog ulja, poput ulja od soje, ulja od semenaka pamuka ili maslinovog ulja, koja se injektira uz pomoć pumpe za pozitivnu zamenu u stopljeni želatin sa ciljem da se dobiju kapsule od mekog želatina koje sadrže 100 mg aktivnog sastojaka. Kapsule se isperu i suše. Aktivni sastojak može da se rastvori u smeši od polietilen glikola, glicerina i sorbitola sa ciljem da se dobije medicinska mešavina koja može da se meša sa vodom. Tablete: veliki broj tableta se priprema uz pomoć konvencionalnih procedura tako da dozna jedinica sadrži 100 mg aktivnog sastojaka, 0.2 mg koloidnog silikon dioksida, 5 mg magnezijum stearata, 275 mg mikrokristalne celuloze, 11 mg škroba, i 98.8 mg laktoze. Odgovarajući vodeni i ne-vodeni omoti mogu da se primene sa ciljem da se poveća ukus, poboljša elegancija i stabilnost ili da se uspori apsorpcija. Tablete/ Kapsule za momentalno otpuštanje: pomenuti su čvrste oralne dozne forme načinjene uz pomoć konvencionalnih i novih procesa. Pomenute jedinice se uzimaju oralno bez vode za momentalno raspadanje i dostavu leka. Aktivni sastojak je pomešan sa tečnošću koja sadrži sastojak poput šećera, želatina, pektina i zaslađivaća. Ove tečnosti se pretvaraju u čvrste tablete ili kapsule uz pomoć smrzavanja-sušenja i tehnika ekstrakcije čvrstog stanja. Lekovita jedinjenja mogu da se kompresuju uz pomoć viskoelastičnih i termoelastičnih šećera i polimera ili isparljivih komponenti sa ciljem da se stvore porozne matrice koje služe momentalnom otpuštanju bez upotrebe vode.
Kombinovane terapije
Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju kao pojedinačni farmaceutski agens ili kao kombinacija sa jednim ili više drugih farmaceutskih agenasa pri čemu pomenuta kombinacija ne uzrokuje neprihvatljive štetne efekte. Ovaj pronalazak se odnosi takođe i na takve kombinacije. Na primer, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu spojena sa poznatim anti-hiper-proliferativnim ili drugim indikacionim agensima, i slično, kao i u formi međusobnih mešavina i kombinacija. Drugi indikacioni agensi uključuju, ali bez ograničenja, anti-angiogene agense, mitotske inhibitore, agense za alkilovanje. anti-metabolite, DNK-interkalirajuća antitela, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, inhibitore encima, inhibitore topoizomeraze, modifikatore bioloških odgovora, ili anti-hormone.
Dodatan farmaceutski agent može da bude aldesleukin, alendronska kiselina, alfaferon. alitretinoin, alopurinol, aloprim, aloksi, altretamin, aminoglutetimid, amifostin, amrubicin, amsakrin, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabin. arsen trioksid, aromazin, 5-azacitidin, azatioprin, BCG ili tice BCG, bestatin, betametazon acetat, betametazon natrijum fosfat, beksaroten, bleomicin sulfat, broksuridin, bortezomib, busulfan, kalcitonin, kampat. kapecitabin, karboplatina, kasodeks. cefeson, celmoleukin, cerubidin, hlorambucil, cisplatina, kladribin, kladribin, klodronska kiselina, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunoksom, dekadron. dekadron fosfat, delestrogen, denileukin diftitoks, depo-medrol. deslorelin, deksrazoksan, dietilstilbestrol, diflukan. docetaksel. doksifluridin, doksorubicin. dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, elence, emend, epirubicin, epoetin alfa, epogen, eptaplatina, ergamizol, estrace, estradiol, estramustin fosfat natrijum, etinil estradiol. etiol, etidronska kiselina, etopofos, etoposid, fadrozol. farston, filgrastim, fmasterid, fligrastim, floksuridin, flukonazol, fludarabin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat. 5-fluorouracil (5-FU), fluoksimesteron, flutamid, formestan, fosteabin, fotemustin. fulvestrant. gamagard. gemcitabin, gemtuzumab, glevek, gliadel, goserelin, granisetron HC1, histrelin. hikamtin, hidrokorton, eirtro-hidroksinoniladenin, hidroksiurea. ibritumomab tiuksetan, idarubicin, ifosfamid, interferon alfa, interferon-alfa 2, interferon alfa-2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta, interferon gama-la, interleukin-2, intron A, iresa, irinotekan, kitril, lentinan sulfat, letrozol, leukovorin, leuprolid, leuprolid acetat, levamizol, kalcijumova so levofolinske kiseline, levotroid, levoksil. lomustin. lonidamin, marinol, mehloretamin, mekobalamin, medroksiprogesteron acetat. megestrol acetat. melfalan, menest, 6-merkaptopurin. mesna, metotreksat, metviks. miltefozin. minociklin, mitomicin C. mitotan. mitoksantron, modrenal, miocet, nedaplatin, neulasta, neumega. neupogen. nilutamid, nolvadeks, NSC-631570, OCT-43. oktreotid, ondansetron HC1. orapred, oksaliplatina. paklitaksel, pediapred, pegaspargaza. Pegaz, pentostatin, picibanil, pilokarpin HC1, pirarubicin, plikamicin, porfimer natrijum, prednimustin, prednizolon. prednizon, premarin, prokarbazin, prokrit, raltitreksed, rebif, renijum-186 etidronat, rituksimab. roferon-A, romurtid, salagen, sandostatin, sargramostim, semustin, sizofiran, sobuzoksan. solu-medrol, sparfosinska kiselina, terapija sa matičnim ćelijama, streptozocin, stroncijum-89 hlorid, sintroid, tamoksifen, tamsulosin, tasonermin, tastolakton, taksoter, teceleukin, temozolomid, tenipozid, testosteron propionat, testred, tiogvanin. tiotepa, tirotropin, tiludronska kiselina, topotekan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, treksal, trimetilmelamin, trimetreksat, triptorelin acetat, triptorelin pamoat. UFT, uridin. valrubicin, vesnarinon, vinblastin, vinkristin. vindezin, vinorelbin. virulizin. zinekard, zinostatin stimalamer, zofran, ABI-007, akolbifen, actimun, afinitak, aminopterin, arzoksifen, asoprisnil, atamestan, atrasentan, sorafenib, avastin, CCI-779, CDC-501, celebreks, cetuksimab, krisnatol, ciproteron acetat, decitabin, DN-101, doksorubicin-MTC. dSLIM. dutasterid, edotekarin, eflornitin, eksatekan, fenretinid, histamin dihidrohlorid, implant histrelin hidrogela, hoImijum-166 DOTMP, ibandronska kiselina, interferon gama. intron-PEG, iksabepilon,keyhole limpethemocianin, L-651582, lanreotid, lasofoksifen, libra, lonafarnib, miproksifen, minodronat, MS-209. liposomalni MTP-PE, MX-6, nafarelin, nemorubicin. neovastat, nolatreksed, oblimersen, onko-TCS, osidem, paklitaksel poliglutamat, pamidronat dinatrijum, PN-401, QS-21, kvazepam, R-1549, raloksifen, ranpirnaza, 13-cis-retinoična kiselina, satraplatina, seokalcitol, T-138067. tarceva, taksopreksin, timozin alfa 1. tiazofurin, tipifarnib, tirapazamin, TLK-286, toremifen, TransMlD-107R, valspodar, vapreotid, vatalanib, verteporfin, vinflunin, Z-100, zoledronska kiselina ili njihove kombinacije.
Pomenuti anti-hiper-proliferativni agensi koji mogu da se dodaju u pomenutu kompoziciju uključuju, ali bez ograničenja, jedinjenja koja su navedena kao lekovi za hemoterapiju raka kao režimi iz 11. izdanja Merck Index, (1996). koje je ovde navedeno referencom, poput asparaginaze, bleomicina, karboplatine, karmustina, hlorambucila, cisplatine, kolaspaze, ciklofosfamida, citarabina, dakarbazina, daktinomicina, daunorubicina, doksorubicina (adriamicin), epirubicina, etopozida, 5-tluorouracila, heksametilmelamina. hidroksiuree, ifosfamida, irinotekana, leukovorina, lomustina, mehloretamina, 6-merkaptopurina, mesne, metotreksata, mitomicina C, mitoksantrona, prednizolona, prednizona. prokarbazina, raloksifena, streptozocina, tamoksifena, tiogvanina, topotekana, vinblastina. vinkristina, i vindezina.
Drugi anti-hiper-proliferativni agensi koji su prikladni za upotrebu sa kompozicijom iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, ona jedinjenja koja se koriste u tretmanu neoplastičnih bolesti iz Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9. izdanje), urednik Molinoff et al., objavljeno od McGravv-Hill, str. 1225-1287, (1996), koje je ovde uklopljeno referencom, poput aminoglutetimida, L-asparaginaze, azatioprina, 5-azacitidin kladribina, busulfana, dietilstilbestrola, 2',2'-difluorodeoksicitidina, docetaksela. eritrohidroksinonil adenina, etinil estradiola. 5-fluorodeoksiuridina, 5-fluorodeoksiuridin monofosfata, fludarabin fosfata, fluoksimesteron, flutamida, hidroksiprogesteron kaproata, idarubicina, interferona, medroksiprogesteron acetata, megestrol acetata, melfalana, mitotana, paklitaksela, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartata (PALA), plikamicina, semustina, tenipozida, testosteron propionata, tiotepa, trimetilmelamina. uridina, i vinorelbina.
Drugi anti-hiper-proliferativni agensi koji su prikladni za upotrebu sa kompozicijom iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, druge anti-tumorske agense poput epotilona i njegovih derivata, irinotekana, raloksifena i topotekana.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju u kombinaciji sa proteinskim terapeuticima. Takvi proteinski terapeutici koji su prikladni za tretman raka ili drugih angiogenih poremećaja i za upotrebu sa kompozicijama iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, interferon (na primer, interferon-alfa, beta, ili gama), supra-agonistička monoklonska antitela, Tuebingen, TRP-1 proteinsku vakcinu. Colostrinin, anti-FAP antitelo. YH-16, gemtuzumab. infliksimab, cetuksimab, trastuzumab. denileukin diftitoks, rituksimab. timozin alfa 1, bevacizumab, mekasermin, mekasermin rinfabat. oprelvekin, natalizumab, rhMBL. MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-specifični imunotoksin. SGN-35, MT-103, rinfabat, AS-1402, B43-genistein, L-19 na bazi radioimunoterapeutika, AC-9301, NY-ESO-1 vakcinu, IMC-1C11, CT-322, rhCClO, r(m)CRP, MORAb-009, aviskumin, MDX-1307. Her-2 vakcinu, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, 1GN-311. endostatin, volociksimab, PRO-1762, leksatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, L19-IL-2 fuzionu belančevinu, PRX-321, CNTO-328. MDX-214, tigapotid, KAT-3888. labetuzumab, lintuzumab na kojeg se spojen radioizotop koji emituje alfa-čestice, EM-1421, HiperAcute vakcinu, tukotuzumab celmoleukin, galiksimab, HPV-16-E7, Javelin - tumor prostate, Javelin - melanom, NY-ESO-l vakcinu, EGF vakcinu, CYT-004-MelQbG10, WT1 peptid. oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotoks, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vakcinu, CTP-37. efungumab, ili 1311-chTNT-l/B. Monoklonska antitela koja se koriste kao proteinski terapeutici uključuju, ali bez ograničenja, muromonab-CD3, abciksimab, edrekolomab. daklizumab, gentuzumab. alemtuzumab. ibritumomab, cetuksimab, bevicizumab, efalizumab. adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3. rituksimab, daklizumab, trastuzumab, palivizumab. basiliksimab, i infliksimab.
Opšte uzeto, upotreba citotoksičnih i/ili citostatskih agenasa u kombinaciji sa jedinjenjem ili kompozicijom iz ovoga pronalaska može da služi za: (1) postizanje bolje efikasnosti u smanjivanju rasta tumora ili eliminisanju samog tumora ako se uporedi sa administracijom bilo kojeg agensa kada se koristi sam za sebe, (2) obezbeđivanje načina administracije manjih količina administriranih hemoterapeutskih agenasa, (3) obezbeđivanje hemoterapeutskog tretmana kojeg pacijent može lako da toleriše uz malo štetnih farmakoloških komplikacija u uporedbi sa hemoterapijama sa pojedinačnim agensom i određenim drugim spojenim terapijama, (4) obezbeđivanje tretmana sa širokim spektarom za različite tipove tumora kod sisara. a posebno ljudi,
(5) obezbeđivanje više rate odgovora među tretiranim pacijentima,
(6) obezbeđivanje dužeg perioda preživljenja među tretiranim pacijentima u uporedbi sa standardnim hemoterapijama,
(7) obezbeđivanje duže rate razvoja tumora, i/ili
(8) ostvarivanje efikasnosti i tolerabilnosti koji su najmanje podjednaki sa onima koji se postižu sa pojedinačnim agensima, ako se uporedi sa poznatim slučajevima kada druge kombinacije lekova za rak obezbeđuju antagonističke efekte.
Postupci za postizanje veće osetljivosti ćelija na zračenje
U posebnoj izvedbi ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se koristi sa ciljem da se ćelije senzitiraju na zračenje. Drugim rečima, tretman ćelija sa jedinjenjem iz ovoga pronalaska pre samog tretmana sa zračenjem čini ćelije osetljivijim na oštećenja u DNK i na ćelijsku smrt nego kada ne bi postojao bilo kakav tretman sa jedinjenjem iz ovoga pronalaska. U jednom aspektu, ćelije se tretiraju sa najmanje jednim jedinjenjem iz ovoga pronalaska.
Tako, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za ubijanje ćelija, pri čemu se ćeliji adminisitrira jedno ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska u kombinaciji sa konvencionalnom terapijom zračenja.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dovođenje ćelija u stanje u kojem su osetljivije na ćelijsku smrt, pri čemu se ćelije tretiraju sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska pre tretmana ćelija sa kojim im se uzrokuje ili indukuje ćelijska smrt. U jednom aspektu, nakon šta ćelije budu tretirane sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska, ćelije se tretiraju sa najmanje jednim jedinjenjem. ili barem sa jednim postupkom, ili sa njihovom kombinacijom, sa ciljem da se uzrokuje oštećenje u DNK koje inhibira normalno funkcioniranje ćelija ili ubija same ćelije.
U jednoj izvedbi, ćelije se ubijaju uz pomoć tretmana sa najmanje jednim agensom koji oštećuje DNK. Drugim rečima, nakon tretmana ćelija sa jednim ili više jedinjenja iz ovoga pronalaska sa ciljem da ih se senzitizuje na ćelijsku smrt, ćelije se tretiraju sa najmanje jednim agensom koji oštećuje DNK sa ciljem da ih se ubije. Agensi koji oštećuju DNK i koji su korisni za ovaj pronalazak uključuju, ali bez ograničenja, hemoterapeutske agense( na primer,cisplatina), jonizaciono zračenje (X-zrake, ultra-ljubičasto zračenje), karcinogene agense, i mutagene agense.
U drugoj izvedbi, ćelije se ubijaju uz pomoć tretmana ćelija sa najmanje jednim postupkom koji uzrokuje ili indukuje oštećenje DNK. Takvi postupci uključuju, ali bez ograničenja, aktivisanje ćelijskih signalnih puteva koji rezultuju oštećenjem DNK kada se put aktiviše. inhibiranje ćelijskih signalnih puteva koji rezultuju oštećenjem DNK kada se put inhibira, i indukovanje biohemijske primene u ćeliji, pri čemu pomenuta promena rezultuje oštećenjem u DNK. Uz pomoć primera koji ne ograničavaju ovaj pronalazak, u ćeliji može da se inhibira put popravka DNK, pri čemu se onemogućava popravak oštećenja u DNK šta rezultuje abnormalnom akumulacijom oštećenja u DNK u ćeliji.
U jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se administrira ćeliji pre zračenja ili nekog drugog tipa indukcije oštećenja u DNK u ćeliji. U drugom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska se administrira u ćelije uporedno sa zračenjem ili drugim tipom indukcije oštećenja u DNK u ćeliji. U još jednom aspektu ovoga pronalaska, jedinjenje iz ovoga pronalaska se administrira u ćeliju odmah nakon započinjanja zračenja ili drugog tipa indukcije oštećenja u DNK u ćeliji.
U drugom aspektu, ćelije se nalaze u uslovimain vitro.U drugoj izvedbi, ćelije se nalaze u uslovimain vivo.
Kao šta je pomenutosupra,jedinjenja iz ovoga pronalaska iznenađujuće su se pokazala kao efektivni inhibitori Mps-1 pa, prema tome, mogu da se koriste u tretmanu ili profilaksi bolesti nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora, ili bolesti koje su praćene sa nekontrolisanim ćelijskim rastom, proliferacijom i/ili peživljenjem, nedgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora, posebno u kojima nekontrolisani ćelijski rast, proliferacija i/ili preživljenje, neodgovarajući ćelijski imuno-odgovor, ili neodgovarajući ćelijski upalni odgovori su potpomognuti uz pomoć Mps-1, poput, na primer. hematoloških tumora, čvrstih tumora, i/ili njihovih metastaza, na primer leukemije i mijelodisplastični sindrom, maligni limfomi, tumori glave i vrata uključujući tumore mozga i moždane metastaze, tumore prsnog koša uključujući ne-sitno-ćelijske i sitno-ćelijske tumore, gastrointestinalne tumore, endokrine tumore, tumore mlečnih žlezda i ginekološke tumore, urološke tumore uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumore kože. i sarkome, i/ili njihove metastaze.
U skladu sa drugim aspektom rečenoga, ovaj pronalazak pokriva jedinjenje sa opštom formulom (I), ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili njegovu so. posebno farmaceutski prihvatljivu so. ili smešu pomenutih, kao šta je opisano i definisano ovde, za upotrebu u tretmanu ili profilaksi neke bolesti, kao šta je pomenutosupra.
Drugi poseban aspekt ovoga pronalaska je, prema tome. upotreba jedinjenja sa opštom formulom (I), opisanogsupra,za proizvodnju farmaceutske kompozicije za tretman ili profilaksu neke bolesti.
Bolesti koje su navedene u dva prethodna paragrafa su bolesti nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, nedgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora, ili bolesti koje su praćene nekontrolisanim ćelijskim rastom. proliferacijom i/ili preživljenjem, neodgovarajućim ćelijskim imuno-odgovorima, ili neodgovarajućim ćelijskim upalnim odgovorima, posebno u kojima su nekontrolisani ćelijski rast. proliferacija i/ili preživljenje, neodgovarajući ćelijski imuno-odgovori, ili neodgovarajući ćelijski upalni odgovori potpomognuti sa Mps-1, poput, na primer, hematoloških tumora, čvrstih tumora, i/ili njihovih metastaza,na primer,leukemije i mijelodisplastični sindrom, maligni limfomi, tumori glave i vrata uključujući tumore mozga i moždane metastaze, tumore prsnog koša uključujući ne-sitno-ćelijske i sitno-ćelijske tumore, gastrointestinalne tumore, endokrine tumore, tumore mlečnih žlezda i druge ginekološke tumore, urološke tumore uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumore kože, i sarkoma, i/ili njihove metastaze.
Termin "neodgovarajućih" u kontekstu ovoga pronalaska, a posebno u kontekstu "neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora", kao šta se ovde koristi, treba da se razume kao da preferirano označava odgovor koji je manji, ili veći od normalnog, i koji je povezan sa, odgovoran za, ili rezultuje iz patologije pomenutih bolesti.
Preferirano, upotreba je u tretmanu ili profilaksi bolesti, pri čemu bolesti su hemotološki tumori, čvrsti tumori i/ili njihove metastaze.
Postupak za tretman hiper-proliferativnih poremećaja
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za korišćenje jedinjenja iz ovoga pronalaska i njihovih kompozicija sa ciljem da se tretiraju hiper-proliferativni poremećaji sisara. Jedinjenja mogu da se koriste sa ciljem da se inhibira, blokira, redukuje, smanji ćelijska proliferacija i/ili ćelijska deoba, i/ili da se uzrokuje apoptoza. Ovaj postupak obuhvata administriranje sisaru u potrebi, uključujući čoveka, neku količinu jedinjenja iz ovoga pronalaska, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, njegovog izomera, polimorfa, metabolita, hidrata, solvata ili estera; itd. koja je dovoljna da se tretira pomenuti poremećaj. Hiper-proliferativni poremećaji uključuju, ali bez ograničenja, na primer, psorijazu, keloide, i druge hiperplazije koje utiču na kožu, benignu hiperplaziju prostate (BPH), čvrste tumore, poput raka dojke, dišnog trakta, mozga, reproduktivnih organa, digestivnog trakta, urinarnog trakta, oka. jetra, kože, glave i vrata, štitne žlezde, paratiroidne žlezde i njihove udaljene metastaze. Ovi poremećaji takođe uključuju Iimfome, sarkome, i leukemije.
Primeri raka dojke uključuju, ali bez ograničenja, invazivni karcinom duktusa, invazivni lobularni karcinom,in silukarcinom duktusa, iin situlobularni karcinom.
Primeri tumora respiratornog trakta uključuju, ali bez ograničenja, sitno-ćelijske i ne-sitno-ćelijske karcinome pluća, kao i bronhijalni adenom i pleuropulmonarni blastom.
Primeri tumora mozga uključuju, ali bez ograničenja, gliom moždanih matičnih ćelija i hipoftalmički gliom, cerebelarni i cerebralni astrocitom, medufoblastom. ependimom, kao i neuroektodermalni i pinealni tumor.
Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali bez ograničenja, rak prostate i testisa. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali bez ograničenja, rak endometrija, cerviksa, jajnika, vagine, i vulve, kao i sarkom materice.
Tumori digestivnog trakta uključuju, ali bez ograničenja, rak analnog otvora, debelog creva, kolorektalni rak, rak ezofagusa, žučne kese, želuca, pankreasa, rektuma, tankog creva, i pljuvačne žlezde.
Tumori urinarnog trakta uključuju, ali bez ograničenja, rak bešike, penisa, bubrega, bubrežnog pelvisa, uretera, uretre i humani papilarni rak bubrega.
Tumori oka uključuju, ali bez ograničenja, intraokularni melanom i retinoblastom.
Primeri raka jetra uključuju, ali bez ograničenja, hepatocelularni karcinom (razne tipove karcinoma jetrinih ćelija sa ili bez fibrolamelarne varijante), holangiokarcinom (intrahepatski karcinom žučnog kanala), i mešani hepatocelularni holangiokarcinom.
Tumori kože uključuju, ali bez ograničenja, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-ev sarkom, maligni melanom, rak Merkel-ovih ćelija kože, i rak kože koji nije melanom.
Tumori glave-i-vrata uključuju, ali bez ograničenja, rak grkljana, ždrela, nosne šupljine, orofarinksa, usana i usne šupljine i skvamoznih ćelija. Limfomi uključuju, ali bez ograničenja. limfom koji je povezan sa SIDA-om. ne-Hodgkin-ov limfom. limfom kutanih T-ćelija. Burkitt-ov limfom, Hodgkin-ovu bolest, i limfom centralnog nervnog sistema.
Sarkomi uključuju, ali bez ograničenja, sarkom mekog tkiva, osteosarkom. maligni fibrozni histiocitom, limfosarkom, i rabdomiosarkom.
Leukemije uključuju, ali bez ograničenja, akutnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, i leukemiju dlakavih ćelija.
Ovi poremećaji su dobro karakterizovani kod ljudi, ali takođe sa sličnom etiologijom postoje i kod drugih sisara, i mogu da se tretiraju uz pomoć administrirani a farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska.
Termin "tretirati" ili "tretman", kao šta se koristi kroz ceo ovaj dokument, treba da se shvati konvencionalno, na primer, održavanje ili briga o subjektu sa ciljem da se vodi borba protiv stanja, ublažava, smanjuje, olakšava, poboljšava stanje,itd.,koje je posledica neke bolesti ili poremećaja, poput karcinoma.
Postupci za tretman poremećaja kinaze
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za tretman poremećaja koji su povezani sa aberantnim delovanjem mitogene ekstraćelijske kinaze. uključujući, ali bez ograničenja, kap. zatajivanje srca, hepatomegaliju, kardiomegaliju, dijabetes, Alzheimer-ovu bolest, cističnu fibrozu, simptome odbacivanja ksenografa, septički šok i astmu.
Efektivne količine jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste sa ciljem tretmana pomenutih poremećaja, uključujući one bolesti (na primer, rak) koje su pomenute u prethodnom delu ovog dokumenta. Takvi tumori i druge bolesti mogu da se tretiraju sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, bez razlike na mehanizam delovanja i/ili odnos između pomenute kinaze i određenog poremećaja.
Fraza "aberantna aktivnost kinaze" ili "aberantna aktivnost tirozin kinaze", uključuje bilo kakvu abnormalnu ekspresiju ili delovanje gena koji kodira za pomenutu kinazu ili samog kodiranog polipeptida. Primeri takve aberantne aktivnosti, uključuju, ali bez ograničenja, prekomernu ekspresiju pomenutog gena ili polipeptida; gensku amplifikaciju; mutacije koje dovode do konstitutivno-aktivnu ili hiperaktivnu kinazu; genske mutacije, delecije, supstitucije, adicije, itd.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za inhibiranje kinazne aktivnosti, posebno mitogene ekstraćelijske kinaze, koji obuhvataju administriranje efektivne količine nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska, uključujući njegove soli. polimorfe, metabolite, hidrate, solvate, prolekove (na primer: estere). i njegove dijastereoizomerne forme. Kinazna aktivnost može da se inhibira u ćelijama[ na primer, in vilro),ili u ćelijama samog sisara (subjekta), posebno ljudskog pacijenta koji treba takav tretman.
Postupci za tretman angiogenih poremećaja
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupke za tretman poremećaja i bolesti koje su povezane sa prekomernom i/ili abnormalnom angiogenezom.
Neodgovarajuća i ektopna ekspresija angiogeneze može da bude štetna za organizam. Brojna patološka stanja su povezana sa rastom spoljnih krvnih sudova. Pomenuta uključuju, na primer, dijabetsku retinopatiju, ishemičnu okluziju retinalne vene, i retinopatiju nedonoščadi [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331. 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], makularnu degeneraciju povezanu sa starošću [AMD; vidi. Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], neovaskularni glaukom, psorijazu. retrolentalnu fibroplaziju, angiofibrom, zapaljenje, reumatoidni artritis (RA), restenozu.in- stentrestenozu. restenozu vaskularnog presadka, itd. Osim toga, povećana dostava krvi povezana sa tumorskim i neoplastičnim tkivom potiče rast šta dovodi do naglog povećanja tumora i metastaza. Štaviše, rast novih krvnih i limfnih sudova u nekom tumoru obezbeđuje rutu za izlazak podivljalih ćelija, šta potiče metastaze i naknadno širenje raka. Tako, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste sa ciljem tretmana i/ili sprečavanja bilo kakvog malopre pomenutog angiogenog poremećaja, na primer. uz pomoć inhibiranja i/ili smanjivanja formiranja krvnih sudova; uz pomoć inhibiranja, blokiranja, smanjivanja, redukovanja, itd. proliferacije endotelijalnih ćelija ili drugih tipova koji su uključeni u angiogenezi. kao i uz pomoć poticanja ćelijske smrti ili apoptoze takvih tipova ćelija.
Doza i administriranje
Na bazi standardnih laboratorijskih tehnika za koje se zna da procenjuju jedinjenja koja su korisna u tretmanu hiper-proliferativnih poremećaja i angiogenih poremećaja, uz pomoć standardnih testova toksičnosti i uz pomoć standardnih farmakoloških testova za određivanje tretmana stanja koja su malopre navedena da se javljaju kod sisara. i uz pomoć uporedbe ovih rezultata sa rezultatima dobivenih sa poznatim lekovima koji se koriste za tretman pomenutih stanja, efektivno doziranje jedinjenja iz ovoga pronalaska može da se lako odredi za tretman svake poželjne indikacije. Količina aktivnog sastojaka koji treba da se administrira u tretmanu jednog od pomenutih stanja može da široko varira u zavisnosti o takvim faktorima poput korišćenog jedinjenja i dozne jedinice koja se koristi, modusa za administraciju, perioda tretmana, starosti i pola tretiranog pacijenta, i prirode i jačine stanja koje se tretira.
Totalna količina aktivnog sastojaka koji se administrira generalno se kreće u rasponu od oko 0.001 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine po danu, a preferirano od oko 0.01 mg/kg do oko 20 mg/kg telesne težine po danu. Klinički korisni dozni rasporedi se kreću u rasponu od jednom do tri puta na dan pa do jednom svake četvrte sedmice. Osim toga, "odmor od leka" tokom kojeg pacijent ne prima lek tokom određenog perioda vremena, može da bude koristan za ukupnu ravnotežu između farmakološkog efekta i tolerabilnosti. Unitarna doza može da sadrži od oko 0.5 mg do oko 1500 mg aktivnog sastojaka, i može da se administrira jednom ili više puta na dan ili manje od jednom na dan. Prosečna dnevna doza za administriranje uz pomoć injekcije, uključujući intravenozne, intramišićne, supkutane i parenteralne injekcije, i kod upotrebe tehnika infuzije preferirano se kreće od 0.01 do 200 mg/kg totalne telesne težine. Prosečni dnevni rektalni dozni režim se preferirano kreće od 0.01 do 200 mg/kg totalne telesne težine. Prosečni dnevni vaginalni dozni režim se preferirano kreće od 0.01 do 200 mg/kg of totalne telesne težine. Prosečni dnevni topikalni dozni režim se preferirano kreće od 0.1 do 200 mg koji se administriraju između jednom i četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija preferirano treba da bude takva da održava dnevnu dozu od 0.01 do 200 mg/kg. Prosečni dnevni dozni režim za inhalaciju se preferirano kreće od 0.01 do 100 mg/kg totalne telesne težine.
Naravno, specifični inicijalni i kontinuirani dozni režim za svakog pacijenta varira u zavisnosti o prirodi i jačini stanja, koji su određeni od strane dijagnostičara, delovanju specifičnog jedinjenja koje se koristi, dobi i opštim stanjem pacijenta, putu koji se koristi za administraciju, rute administracije, rate ekskrecije leka, kombinacijama sa drugim lekovima, i slično. Željeni modus tretmana i broj doza nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estera ili neke njegove kompozicije može da se odredi od strane stručnjaka u polju uz korišćenje testova za konvencionalni tretman.
Preferirano, bolesti za pomenuti postupak su hematološki tumori, čvrsti tumori i/ili njihove metastaze.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se koriste u terapiji i prevenciji, tj. profilaksi, rasta tumora i metastaza, posebno čvrstih tumora svih indikacija i stepena sa ili bez pre-tretmana rasta tumora.
Postupci za testiranje nekog određenog farmakološkog ili farmaceutskog svojstva su dobro poznati stručnjacima u polju.
Primer za eksperimente testiranja, koji su ovde opisani, služe da se ilustruje ovaj pronalazak, a sam pronalazak nije ograničen na prikazane primere.
Biološki test: test proliferacije
Kultivisane tumorske ćelije (MCF7, ćelije humanog karcinoma mlečnih žlezđa koje su zavisne o hormonu, ATCC HTB22; NCI-H460, ćelije humanog ne-sitno ćelijskog karcinoma pluća, ATCC HTB-177; DU 145, hormon-nezavisne ćelije humanog karcinoma prostate, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, ćelije humanog karcinoma cerviksa. EPO-GmbH. Berlin; HeLa-MaTu-ADR, ćelije humanog karcinoma cerviksa koje su rezistentne na više lekova, EPO-GmbH, Berlin; HeLa humane ćelije tumora cerviksa, ATCC CCL-2; B16F10 mišje ćelije melanoma, ATCC CRL-6475) su nasađene u gustoći od 5000 ćelija/rupici (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 ćelija/rupici (NC1-H460. HeLa-MaTu, HeLa), ili 1000 ćelija/rupici (B16F10) u multititarskoj pločici sa 96-rupica u 200 pl njihovog odgovarajućeg medijuma za rast koji je bio obogaćen sa 10% fetalnim telećim serumom. Nakon 24 h, ćelije sa jedne pločice (pločica nulte-tačka) su obojene sa kristal-ljubičastim (vidi ispod), dok je međijum drugih pločica bio zamenjen sa svežim medij umom za rast (200 pl), a u taj medij um su dodane testne supstancije u različitim koncentracijama (0 pM, kao i u rasponu od 0.01-30 pM; finalna koncentracija rastvarača dimetil sulfoksida je bila 0.5%). Ćelije su bile inkubirane tokom 4 dana u prisutnosti testnih supstancija. Proliferacija ćelija je određena uz pomoć bojanja ćelija sa kristal-ljubičastim: ćelije su bile fiksirane uz pomoć dodavanja 0 pl/po mernoj tačci 11% rastvora glutar-aldehida tokom 15 min na sobnoj temperaturi. Nakon tri ciklusa ispiranja fiksiranih ćelija sa vodom, pločice su osušene na sobnoj temperaturi. Ćelije su obojene uz pomoć dodavanja 100 p/po mernoj točci 0.1% rastvora kristal-ljubičastog (pH 3.0). Nakon tri ciklusa ispiranja obojenih ćelija sa vodom, pločice su osušene na sobnoj temperaturi. Boja je rastvorena uz pomoć dodavanja 100 pl/po mernoj točci 10% rastvora sirćetne kiseline. Ekstinkcija je određena uz pomoć fotometrije kod talasne dužine od 595 nm. Promena ćelijskog broja, u procentima, je izračunata uz pomoć normalizovanja izmerenih vrednosti u odnosu na vrednosti ekstinkcije dobivene sa pločice koja je služila kao nulta-tačka (=0%) i ekstinkcije netretiranih (0 pm) ćelija (=100%). Vrednosti za IC50su određene uz pomoć 4-parametarskog podešavanje sain- housesoftverom.
Test Mps-1 kinaze sa 10 uM ATP
Humana kinaza Mps-1 fosfori liše biotinilovani peptidni supstrat. Detektovanje fosforilisanog produkta se postiže uz pomoć testatime- resolved fluorescence resonance energy transfer(TR-FRET) koji koristi antitelo protiv fosfo-serin/treonina koje je označeno sa europijumom i koje prenosi energiju (donor) na unakrsno povezani alofikocijanin koji je označen sa streptavidinom (SA-XLent) i koji služi kao akceptor. Jedinjenja se testiraju na to da li inhibiraju delovanje kinaze.
Korišćena je humana rekombinantna Mps-1 kinaza pune dužine koja je označena sa GST na N-terminusu (nabavljena kod Invitrogen, Karslruhe, Nemačaka, kat. br. PV4071). Kao supstrat za kinaznu reakciju je korišćen biotinilovani peptid sa amino-kiselinskom sekvencom biotin-Ahx-PWDPDDADITE!LG (C-terminus u formi amida, nabavljen kod Biosvnthan GmbH, Berlin).
Za potrebne testa 50 ni 100-puta koncentrisanog rastvora testnog jedinjenja u DMSO je pipetirano u crnu mikrotitarsku pločicu malog volumena sa 384 rupica (Greiner Bio-One. Frickenhausen, Nemačka), dodano je 2 pL rastvora Mps-1 (u testnom puferu) [0.1 mM natrijum-orto-vanadat, 10 mM MgCb, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7, 0.05% BSA (vv/v), 0.001% Pluronic F-127], a smeša je inkubirana tokom 15 min na 22° C šta omogućava prethodno vezanje testnih jedinjenja na Mps-1 pre početka kinazne reakcije. Tada je započeta kinazna reakcija uz pomoć dodavanja 3 pL rastvora 16.7 pM adenozin-trifosfata (ATP, 16.7 pM => finalna konc. u 5 pL testnog volumena je 10 pM) i peptidnog supstrata (1.67 pM => finalna konc. u 5 pL testnog volumena je 1 pM) (u testnom putem), a nastala smeša je inkubirana za reakciono vreme od 60 min na 22° C. Koncentracija Mps-1 u testu je podešena prema delovanju encimskog lota, a izabrano je daje najbolje da se test održava u linearnom rasponu, dok su tipične encimske koncentracije bile u rasponu od oko 0.5 nM (finalna konc. u 5 pL testnog volumena). Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 5 pL rastvora reagenasa za detektovanje za TR-FRET (100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA. 140 nM Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB. Fa. Cis Biointernational. Marcoule. Francuska], 1.5 nM anti-fosfo(Ser/Thr)-Europijum-antitelo [#AD0180, PerkinElmer LAS. Rodgau-Jugesheim, Nemačka]. Umesto 1.5 nM anti-fosfo(Ser/Thr)-Europijum-antitelo može da se koristi smeša od 2 nM neoznačenog anti-fosfo ser/thr-pro antitela MPM-2 [Millipore kat. # 05-368] i 1 nM LANCE EU-W1024 označeno anti-mišje IgG antitelo [Perkin-Elmer, produkt br. AD0077]).
Nastala smeša je inkubirana 1 h na 22° C sa ciljem da se omogući vezanje fosforilisanog peptida za anti-fosfo(Ser/Thr)-Europijum-antitelo. Nakon toga. količina fosforilisanog supstrata je procenjena uz pomoć merenja prenosa rezonantne energije sa anti-fosfo(Ser/Thr) antitela označenog sa europijumom na Streptavidin-XLent. Prema tome, emisija fluorescencije kod 620 nm i 665 nm nakon ekscitacije kod 350 nm je izmerena na čitaču Viewlux TR-FRET (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Nemačka). "Normalizovani omer korigiran za šlepu probu" (Viewlux specifično očitanje, slično tradicionalnom omeru emisija kod 665 nm i kod 622 nm. u kojem se vrednosti slepe probe i Eu-donora oduzimaju iz signala kod 665 nm pre izračunavanja omera) je određen kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (encimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente, ali bez encima = 100% inhibicija). Testna jedinjenja su testirana u istoj mikrotitarskoj pločici kod 10 različitih koncentracija u rasponu od 20 pM do 1 nM (20 pM, 6.7 pM, 2.2 pM, 0.74 pM, 0.25 pM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM i 1 nM, serije razređenja su pripremljene pre samog testa kod nivoa od 100-puta konc. stok-rastvora sa serijama razređenja od 1:3) koristeći duple vrednosti za svaku koncentraciju, a IC50vrednosti su izračunate uz pomoć 4-parametarskog podešavanja sain- housesoftverom.
Test Mps-1 kinazesa 2mM ATP
Humana kinaza Mps-1 fosforiliše biotinilovani peptidni supstrat. Detektovanje fosforilisanog produkta se postiže uz pomoć testatime- resolved fhiorescence resonance energy transfer(TR-FRET) pri čemu energija prelazi sa anti-fosfo-Serin/Treonin antitela označenog sa europijumom (donor) na unakrsno spojeni alofikocijanin koji je označen sa strcptavidinom (SA-XLent) i koji služi kao akceptor. Jedinjenja su testirana za njihovu sposobnost da inhibiraju delovanje kinaze.
Korišćena je humana rekombinantna Mps-1 kinaza pune dužine koja je bila označena sa GST na N-termusu (nabavljena kod Invitrogen, Karslruhe, Nemačka, kat. br. PV4071). Kao supstrat za kinaznu reakciju je korišćen biotinilovani peptid sa amino-kiselinskom sekvencom biotin-Ahx-PWDPDDADITEILG (C-terminus u formi amida. nabavljen kod Biosvnthan GmbH, Berlin).
Za potrebe testa 50 ni 100-puta koncentrisanog rastvora testnog jedinjenja u DMSO je pipetirano u crnu mikrotitarsku pločicu malog volumena sa 384 rupica (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemačka), dodano je 2 pL rastvora Mps-1 u testnom puferu [0.1 mM natrijum-orto-vanadat, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT. 25 mM Hcpes pH 7.7, 0.05% BSA (w/v), 0.001% Pluronic F-127], a smeša je inkubirana tokom 15 min na 22° C sa ciljem da se omogući prethodno vezanje testnih jedinjenja na Mps-1 pre početka kinazne reakcije. Tada je kinazna reakcija započeta uz pomoć dodavanja 3 pL rastvora 3.33 mM adenozin-trifosfata (ATP, 3.3 mM => finalna konc. u 5 pL testnog volumena je 2 mM) i peptidnog supstrata (1.67 pM => finalna konc. u 5 pL testnog volumena je 1 pM) u testnom puferu, a nastala smeša je inkubirana tokom reakcionog vremena od 60 min na 22° C. Koncentracija Mps-1 u testu je podešena na delovanje encimskog lota pri čemu je odabrano da je odgovarajuće da se test održava u linearnom rasponu, a tipične encimske koncentracije su bile u rasponu od oko 0.5 nM (finalna konc. u 5 pL testnog volumena). Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 5 pL rastvora reagenasa za detektovanje iz testa TR-FRET (100 mM Hepes pH 7.4, 0.1%> BSA, 40 mM EDTA, 140 nM Streptavidin-XLent [# 61 GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francuska], 1.5 nM anti-fosfo(Ser/Thr)-Europijm-antitela [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Nemačka]. Umesto 1.5 nM anti-fosfo(Ser/Thr)-Europijum-antitela može da se koristi smeša od 2 nM neoznačenog anti-fosfo ser/thr-pro antitela MPM-2 [Millipore kat. # 05-368] i 1 nM LANCE EU-W1024 označenog anti-mišjeg IgG antitela [Perkin-Elmer, produkt br. AD0077]).
Nastala smeša je inkubirana 1 h na 22° C sa ciljem da se omogući vezanje fosforilisanog peptida na anti-fosfo(Ser/Thr)-Europijum-antitelo. Nakon toga. količina fosforilisanog supstrata je procenjena uz pomoć merenja prenosa rezonantne energije sa anti-fosfo(Ser/Thr) antitela označenog sa europijumom na Streptavidin-XLent. Prema tome, emisija fluorescencije kod 620 nm i kod 665 nm nakon ekscitacije kod 350 nm je izmerena u čitaču Viewlux TR-FRET (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jiigesheim, Nemačka). "Normalizovani omer korigiran za šlepu probu" (Viewlux specifično očitanje, slično tradicionalnom omeru emisija kod 665 nm i kod 622 nm, u kojem se vrednosti slepe probe i Eu-donora oduzimaju iz signala kod 665 nm pre izračunavanja omera) je određen kao mera za količinu fosforilisanog supstrata. Podaci su normalizovani (encimska reakcija bez inhibitora = 0% inhibicije, sve ostale komponente, ali bez encima = 100% inhibicije). Testna jedinjenja su testirana u istoj mikrotitarskoj pločici kod 10 različitih koncentracija u rasponu od 20 pM do 1 nM (20 pM, 6.7 pM, 2.2 pM, 0.74 pM, 0.25 pM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM and 1 nM. serije razređenja su pripremljene pre samog testa kod nivoa od 100-puta konc. stok-rastvora sa serijama razređenja od 1:3) pri čemu su korišćene duple vrednosti za svaku koncentraciju, a ICjo vrednosti su izračunate uz pomoć 4-parametarskog podešavanja sain- housesoftverom.
Test kontrolne tačke sklapanja deobnog vretena
Kontrolna tačka sklapanja deobnog vretena obezbeđuje pravilnu segregaciju hromosoma tokom mitoze. Nakon ulaska u mitozu, hromosomi počinju da se kondenzuju šta se postiže uz pomoć fosforilacije histona H3 na serinu 10. Defosforilacija histona H3 na serinu 10 započinje tokom anafaze i završava u ranoj telofazi. Prema tome. fosforilacija histona H3 na serinu 10 može da se koristi kao marker ćelija koje se nalaze u mitozi. Nokodazol je supstancija koja destabilizuje mikrotubule. Tako, nokodazol utiče na dinamiku mikrotubula i mobiliše kontrolnu tačku sklapanja deobnog vretena. Ćelije se zaustavljaju u mitozi kod prelaza G2/M i pokazuju fosforilisani histon H3 na serinu 10. Inhibicija kontrolne tačke sklapanja deobnog vretena uz pomoć inhibitora Mps-1 prevazilazi mitotsku blokadu u prisutnosti nokodazola, a ćelije kompletuju mitozu preuranjeno. Ova promena se detektuje uz pomoć smanjenja broja ćelija sa fosforilisanim histonom H3 na serinu 10. Ovaj pad se koristi kao marker za određivanje sposobnosti jedinjenja iz ovoga pronalaska da induciraju nastavak mitoze.
Kultivisane ćelije humane linije cervikalnog tumora tipa HeLa (ATCC CCL-2) su posađene u gustoći od 2500 ćelija/rupici u mikrotitarskoj pločici sa 384-rupica u 20 pl Dulbeco medijuma (w/o fenol crveno, w/o natrijum piruvata, w 1000 mg/mL glikoze, w piridoksina) koji je bio obogaćen sa 1% (v/v) glutaminom, 1% (v/v) penicilinom, 1% (v/v) streptomičinom i 10%
(v/v) fetalnim telećim serumom. Nakon inkubacije preko noći na 37° C, ćelijama je dodano 10 pL/rupici nokodazola u finalnoj koncentraciji od 0.1 pg/mL. Nakon 24 h inkubacije, ćelije su zaustavljene u G2/M fazi ćelijskog ciklusa. Testna jedinjenja koja su bila rastvorena u dimetil sulfoksidu (DMSO) su dodana u različitim koncentracijama (0 pM, kao i u rasponu od 0.005 pM - 10 pM; finalna koncentracija rastvarača DMSO je bila 0.5% (v/v)). Ćelije su inkubirane tokom 4 h na 37° C u prisutnosti testnih jedinjenja. Nakon toga, ćelije su fiksirane u 4% (v/v) paraformaldehidu u slanom rastvoru koji je bio puferovan sa fosfatom (PBS) na 4° C preko noći, a tada su permeabilisane u 0.1% (v/v) Triton X™ 100 u PBS na sobnoj temperaturi tokom 20 min pa su blokirane u 0.5% (v/v) albuminu iz kravljeg seruma (BSA) u PBS na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Nakon ispiranja sa PBS, ćelijama je dodano 20 pL/rupici rastvora antitela (anti-fosfo-histon H3, klon 3H10, FITC; Upstate, Kat# 16-222; 1:200 razređenje), a ćelije su inkubirane tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga, ćelije su isprane sa PBS, a tada je dodano 20 pL/rupici rastvora za boju HOECHST 33342 (5
pg/mL) i ćelije su inkubirane tokom 12 min na sobnoj temperaturi u tami. Ćelije su isprane dva puta sa PBS, a tada su prekrivene sa PBS i ostavljene na 4° C do analize. Slike su dobivene uz pomoć čitača Perkin Elmer OPERA™ High-Content Analvsis. Slike su analizirane sa programom za analizu slika MetaXpress™ od Molecular devices uz korišćenje modula Cell Cycle application. U ovom testu su merene obe oznake. HOECHST 33342 i fosforilisani Histon H3 na serinu 10. HOECHST 33342 označava DNK i se koristi sa ciljem da se odredi broj ćelija. Bojanje fosforilisanog Histona H3 na serinu 10 određuje broj ćelija u mitozi. Inhibicija Mps-1 smanjuje broj ćelija u mitozi u prisutnosti nokodazola šta ukazuje na neodgovarajuće napredovanje mitoze. Grubi podaci iz testa su dodatno analizirani uz pomoć analize četiri-parametarske logističke regresije sa ciljem da se odredi IC50vrednost za svako testirano jedinjenje.
Stručnjak u polju će znati da testovi za druge Mps kinaze mogu da se provedu analogno uz korišćenje odgovarajućih reagenasa.
Ova jedinjenja iz ovog pronalaska efektivno inhibiraju jednu ili više Mps-1 kinaza pa su prema tome prikladna za tretman ili profilaksu bolesti nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora, posebno u kojima su pomenuti nekontrolisani ćelijski rast, proliferacija i/ili preživljenje, neodgovarajući ćelijski imuno-odgovori, ili neodgovarajući ćelijski upalni odgovori potpomognuti sa Mps-1. bolje u kojima su pomenute bolesti nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijski upalnih odgovori hemotološki tumori, čvrsti tumori i/ili njihove metastaze, na primer leukemije i mijelodisplastični sindrom, maligni limfomi, tumori glave i vrata uključujući tumore mozga i moždane metastaze, tumori prsnog koša uključujući ne-sitni-ćelijske i sitno-ćelijske tumore pluća, gastrointestinalni tumori, endokrini tumori, tumori mlečnih žlezda i drugi ginekološki tumori, urološki tumori uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumori kože. i sarkomi, i/ili njihove metastaze.
Test hidrolitičke stabilnosti
Test hidrolitičke stabilnosti ispituje stabilnost nekog jedinjenja u vodenom puferskom sistemu. Test stabilnosti standardnog rastvora se provodi u 0.05 M fosfatnom puferu na pH 7.4 (pH krvne plazme) na 37° C. Budući su jedinjenja u Gl-traktu izložena širokom rasponu pH vrednosti, može da se odabere bilo koji relevantan pH (na primer pH 2 koji stimuliše kisele uslove Gl-trakta u sledećem eksperimentu). Jedinjenja se inkubiraju u relevantnom rastvoru na 37° C pa se analiziraju uz pomoć HPLC odmah nakon inkubacije i nakon 1. 2 i 24 h. Rata degradacije (raspadanje u %) se izračunava uz pomoć uporedbe površina šiljaka nakon 1, 2 i 24 h sa vremenom nulte injekcije.
Jedinjenje je dostupno u koncentraciji od 10 mM u DMSO (rastvor 1). 2.5 pL rastvora 1 je rastvoreno u 1 mL acetonitrila šta daje rastvor 2. Slabo rastvorljiva jedinjenja možda trebaju dodatni korak rastvaranja sa rastvorom 2 (1:5 i 1:10) u acetonitrilu). Rastvor 2 se inkubira na 37° C u podešenom HPLC autosampleru. 1 mL pufera (pH 2) se transferiše u bočicu za HPLC. 100 pL rastvora 2 se dodaje u rastvor sa puferom (pH 2) pa se temeljito meša. Odmah nakon mešanja spojeni rastvor se injektira u HPLC sa ciljem da se dobije vreme nulte-injekcije. Injekcije se ponavljaju nakon 1, 2 i 24 h.
Rata degradacije (raspadanje u %) se izračunava uz pomoć HPLC i uz pomoć softvera Millennium i Excel.
Uporedba sa jedinjenjima koja su specifikovana u dokumentu WO2011/063908; Mps-1 inhibicija u testu inhibicije sa 10 uM ATP:
Uporedba sa jedinjenjima koja su specifikovana u dokumentu WO2011/063908; Mps-1 inhibicija u testu inhibicije sa 2 mM ATP:
Uporedba sa jedinjenjima koja su specifikovana u dokumentu WO2011/063908; Hidrolitička stabilnost:
Polu-maksimalna koncentracija inhibicije (IQ»o) najpotentnijih jedinjenja koja je specifikovana u dokumentu WO2011/063908, a koja je određena u testu Mps-1 kinaze sa koncentracijom od pM ATP, je niža od 2 nM (potentnija od 2 nM). Međutim, sva ova jedinjenja imaju IC50koji je veći od 30 nM (manje potentno od 30 nM) u testu Mps-1 kinaze sa koncentracijom od 2 mM ATP, ili imaju nisku hidrolitičku stabilnost kod pH 2 sa raspadom većim od 15% nakon 24 h.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska su karakterizovana sa
• IC50nižim od 2 nM (potentnije od 2 nM) na osnovu testa Mps-1 kinaze sa koncentracijom od 10 pM ATP, i • IC50nižim od 30 nM (potentnije od 30 nM) na osnovu testa Mps-1 kinaze sa koncentracijom od 2 mM ATP. i • visokom hidrolitičkom stabilnosti, sa raspadom manjim od 10% nakon 24 h na pH 2.

Claims (16)

1. Jedinjenje,naznačeno time,što ima opštu formulu (I): u kojoj: R<1>predstavlja fenil ili piridil - koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz:R<6->(Ci-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -C(=0)R<6>. -C(=0)0-R<6>, -N(H)C(=0)R<6>, - N(H)C(=0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -C(=0)N(H)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7>, R<6->S-, R<6->S(=0)2-, -N(H)S(=0)2R<b.>-S(=0)2N(H)R<6>; i - koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, nitro-, G-Cfi-alkila-, G-C6-alkoksi-, hidroksi-G-C6-alkila-. - N(H)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR8R<7>, -C(=0)N(H)R<8>. -N(l I)S(=0)2Rs;R<2>predstavlja gde<*>označava tačku spajanja pomenute grupe sa ostatkom molekula: Q' predstavlja grupu koja je izabran iz: N, CH. C-(Ci-C6-aIkila), C-(Ci-C6-alkoksi), C-halo; Q<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH. CR<5b>; Q<J>predstavlja grupu koja je izabrana iz N, CH. CfC<b>: R<3a>predstavlja grupu koja je izabrana iz: halo-, nitro-, Ci-C6-alkila-, halo-C i-CValkila-, Ci-C6-alkoksi-. halo-C 1-C6-alkoksi-, hidroksi-G-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-, halo-G-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-, R<8->(Ci-C6-alkoksi)-. R<8->0-, -NR<8>R<7>.R<8->S-, R<8->S(=0)-, R8-S(=0)2-, (C3-C6-cikloalkil)-(CH2)n-0-;R5<b>predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-. Ci-C(,-alkila-, halo-Ci-CValkila-, Ci-C(,-alkoksi-, halo-C i-C6-alkoksi-, hidroksi-Ci-C6-alkila-, Ct-Cd-alkoksi-Ci-Cč-alkila-, halo-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-. R<8->(Ci-CValkila)-, R<8->(CH2)„(CHOH)(CH2)m-, R<8->(Ci-C6-alkoksi)-. R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-. R<8->(C,-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila)-, R<8->(C,-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil)-0-, -0-(CH2)n-C(=0)NR<8>R<7>, R<8->0-, -C(=0)R<8>, -C(=O)0-R<8>, -OC(=0)-R<8>, -N(H)C(=0)R<8>. - N(R<7>)C(=0)R<8>, -N(H)C(=0)NR8R<7>, -N(R<7>)C(=0)NR<8>R<7>, -NR<8>R<7>. -NR<7>R<7>, - C(=0)N(H)R<8>, -C(0=ONR<8>R<7>, R<8->S-. R<8->S(=0)-. R<8->S(=0)<2->, -N(H)S(=0)R<8>, - N(R<7>)S(=0)R<8>, -S(=0)N(H)R<8>. -S(=0)NR<8>R<7.>-N(H)S(=0)2R<8>, N(R7)S(=0)<2>R<8>, -S(=0)2N(H)R8.-S(=0)2NR<8>R<7>. -S(=0)(=NR8)R7, - S(=0)(=NR<7>)R<8>, -N=S(=0)(R<8>)R<7>: R<3>predstavlja atom vodonika atom halogena, hidroksi-, amino-, cijano-, nitro-, G-C4-alkil-, halo-Cl-Gj-alkil-, Ci-C4-alkoksi-, halo-Ci-CValkoksi-, hidroksi-Ci-C4-alkil-, C|-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-. halo-Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-, C2-C6-alkenil-. C2-C6-alkinil-, halo-C2-Ctf-alkenil-. halo-C2-C6-alkinil-, C3-C6-cikloalkil-, ili halo-C3-C6-cikloalkil-; R<4>predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksi-, amino-. cijano-, nitro-, Ci-C4-alkil-, halo-Ci-C4-alkil-, Ci-C4-alkoksi-, halo-Ci-C4-alkoksi-, hidroksi-Ci-C4-alkil-, Ci-C4-alkoksi-C,-C4-alkil-. halo-Ci-C4-alkoksi-Ci-C4-alkil-, C2-C.6-alkenil-, C2-C6-alkinil-, halo-C2-C.6-alkenik halo-C2-C6-alkinil-. C.?-C6-cikloalkil-, ili halo-C3-C6-cikloalkil-: R? predstavlja atom vodonika; R<fi>predstavlja grupu koja je izabrana iz C3-C6-cikloalkila-, 3- do 10-članog heterociklila-, arila-, heteroarila-, -(CHijcHCVCVcikloalkila), -(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila), -(CH2)q-arila, ili -(CH2)c)-heteroarila. pri čemu je pomenuta grupa ponekad supstituisana, jednom ili više puta. identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, G-Crv-alkila-, halo-Ci-C6-alkila-, Ci-Cr,-alkoksi-. halo-C 1-C6-alkoksi-, hidroksi-Ci-C(,-alkila-. G-C(,-alkoksi-Ci-C6-alkila-, halo-C i-G,-alkoksi-Ci-C6-alkila-. R<8->(Ci-C6-alkila)-. R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R<8-><C,-C6-alkoksi)-, R<8->(CH2)n(CHOH)(CH2)p-0-, R<8->(Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila)-, R<8->(Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkil)-0-, arila-, R<8->0-, -C(=0)R<8>. -C(=0)0-R<8>, - OC(=0)-R<8>, -N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>. -N(H)C(=0)NR<8>R<7>, - N(R7)C(=0)NR<8>R<7>, -NR<8>R<7>, -C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S-. R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -N(H)S(=0)R<8>, -N(R<7>)S(=0)R<8>, -S(=0)N(H)R<8>, -S(=0)NR<s>R<7>, - N(H)S(=0)2R<8>, -N(R<7>)S(=0)<2>R<8>, -S(=0)2N(H)R<8>, -S(=0)2NR<8>R<7>, - S(=0)(=NR<8>)R<7>,- S(=0)(=NR<7>)R<8>, -N=S(=0)(R<8>)R<7>; R<7>predstavlja atom vodonika. G-C6-alkil- ili C3-C(,-cikloalkil-; R<8>predstavlja atom vodonika ili Ci-C6-alkil- ili C3-C6-cikloalkil-, pri čemu pomenuti Ci-C-6-alkil- ili C3-C6-cikloalkil- može ponekad da bude supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, -NHR<7>, -NR<7>R<7>, -N(G-C3-alkil)-C(=0)R7, -N(Ci-C3-alkil)-C(=0)OR<7>, Ci-C3-alkila-, R<7->S(=0)2-, Ci-C3-alkoksi-, halo-Ci-C3-alkoksi-; n, m, p, predstavljaju, nezavisno jedan od drugoga, celi broj, 0, 1.2 ili 3; i q predstavlja celi broj, 0, 1, 2 ili 3; ili neki njegov stereoizomer, tautomer. N-oksid, hidrat. solvat, ili neka njegova so. ili neka smeša pomenutih.;
2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačenotime,što:R<1>predstavlja fenil - koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: R<6->(C,-C6-alkoksi)-, R<6->0-, -N(H)C(=0)R<6>, -N{H)C(=0)NR<7>. -C(=0)N(H)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7>; i - koji je ponekad supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, Ci-C6-alkila-, G-C6-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>, -C(=0)N(H)R<8>; R<3>predstavlja atom vodonika, halo-, hidroksi-. Ci-G-alkil-, halo-C i-C4-alkil-, ili Ci-C4-alkoksi-; R<4>predstavlja atom vodonika, halo-, G-C6-alkil-, halo-G-C6-alkil- ili Ci-Cft- alkoksi-; R<33>predstavlja grupu koja je izabrana iz: halo-, Ci-C6-alkila-,Ci-C6-alkoksi-, halo-Ci-Cd-alkoksi-, hidroksi-G-Cd-alkila-, Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-, halo-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-, R<8->(Ci-C6- alkoksi)-, R8-0- , R<8->S-, R<8->S(=0)2-. (C3-C6-cikloalkil)-(CH2)n-0-;R',<b>predstavlja grupu koja je izabrana iz: halo-, cijano-, nitro-, Ci-C6-alkila-. halo-Ci-Cf,-alkila-, Ci-C6-alkoksi-, halo-Ci-C6-alkoksi-, R<8->0-, -C(=0)R<8>, -C(=0)0-R<8>, -N(H)C(=0)R8, -N(R7)C(=0)R8. - NR<8>R<7>, -NR<7>R<7>. -C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0>, R<8->S(=0)2-. - S(=0)(=NR<7>)R<8>; Q' predstavlja grupu koja je izabrana iz: CH. C-(Ci-Cf,-alkila), C-(Ci-C6-alkoksi), C-halo;Q<2>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH. C-R<3C>; gde R5C je izabran iz grupe koja obuhvata: halo-, cijano-, Ci-C6-alkil-, G-G-alkoksi-. -N(H)C(=0)R<7>. -N(R<7>)C(0)R<7>, - C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7.>R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-. -S(=0)GNR<7>)R<8>; Q<3>predstavlja grupu koja je izabrana iz: N, CH, GR"*0, pri čemu R3C je izabran iz grupe koja obuhvata: halo-, cijano-, Ci-C6-alkil-, G-G-alkoksi-, - N(H)C(=0)R7,-N(R<7>)C(=0)R<7>. -C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR<8>R<7>, R<8->S(=0)-, R<8->S(=0)2-, -S(=0)(=NR<7>)R<8>; R<6>predstavlja grupu koja je izabrana iz: Cj-G-cikloalkila-. 3- do 10-članog heterociklila-, arila-.heteroarila-, -(CH2)q-(C3-C6-cikloalkila).-(CH2)q-(3- do 10-članog heterociklila), -(CH2)q-arila, ili -(CH2)q-heteroarila; pri čemu pomenuta grupa je ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, G-C6-alkila-. halo-Ci-Crv-alkila-, Ci-C-6-alkoksi-, halo-C t-C6-alkoksi-, hidroksi-Ci-Cft-alkila-, Ci-C^-alkoksi-G-Ct,-alkila-, halo-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-alkila-; n predstavlja celi broj, 0, 1 ili 2; q predstavlja celi broj, 0, 1 ili 2; ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neka njegova so. ili smeša pomenutih.
3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1 ili 2, naznačeno time, što:R<1>predstavlja fenil - koji je supstituisan, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: -N(H)C(=0)R<6>, -C(=0)N(H)R<6>; i - koji je ponekad supstituisan. jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, Ci-C6-alkila-, G-Cft-alkoksi-; R<3>i R<4>predstavljaju atome vodonika; Q' predstavlja CH; Q2 predstavlja CH;Q<3>predstavlja CH ili N;R3a predstavlja<g>rupu koja je izabrana iz: halo-, Ci-C6-alkila-.Ci-C6-alkoksi-, halo-C i-C6-alkoksi-, (C3-Cr>-cikloalkil)-(CH2)n-0-; R<:>b>predstavlja grupu koja je izabrana iz: halo-, cijano-. Ci-Ca-alkoksi-, -N(H)C(=0)R<8>, -N(R<7>)C(=0)R<8>, - C(=0)N(H)R<8>, -C(=0)NR8R<7>, R<s->S(=0)-, R8-S(=0>. -S(=0)(=NR<7>)R<8>; R<h>predstavlja grupu koja je izabrana iz: -(CH2)q-(C3-C6-cikloalkila) ili -(CH2)q-arila; pri čemu je pomenuta grupa ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, hidroksi-, cijano-, nitro-, G-C6-alkila-, halo-Ci-CValkila-. G-C6-alkoksi-, halo-Ci-C6-alkoksi-, hidroksi-Ci-C6-alkila-, Ci-C6-alkoksi-Ci-C(,-alkila-, halo-Ci-C6-alkoksi-Ci-C6-a!kila-: n predstavlja celi broj, 0, 1 ili 2; q predstavlja celi broj, 1 ili 2; ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat. solvat. ili neka njegova so, ili smeša pomenutih.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1, 2 ili 3, naznačeno time, što: R6 predstavlja grupu koja je izabrana iz: -CH2-(C3-C6-cikloalkila) ili -CH2-arila; pri čemu je pomenuta grupa ponekad supstituisana, jednom ili više puta, identično ili različito, sa supstituentom koji je izabran iz: halo-, G-CValkila-, halo-C i-C6-alkila-, halo-C i-C6-alkoksi-; n predstavlja celi broj, 0 ili 1; q predstavlja celi broj, 1; ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neka njegova so, ili smeša pomenutih.
5. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1,naznačeno time,što je izabrano iz grupe koja obuhvata:A',jV-dietil-4- {[6-(4- {[(4-fluorofenil)acetil]amino} fenil)[ 1,2.4]triazolo[ 1.5-ć/]-piridin-2-iljamino} -3-metoksibenzamid, A/'-(4-{2-[(4-cijano-2-metoksifenil)amino][l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il}-fenil)-2-(4-fluorofeni 1 )acetami d,N-( 4- {2-[(2-etoksi-4-fluorofenil)amino] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il} fenil)-2-(4-fluorofenil)acetamid,A/-etil-4-{[6-(4-{ [(4-fluorofenil)acetiI]amino }fenil)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-iljamino} -3-metoksibenzamid,N-te^butil-4-{[6-(4-{[(4-fl^iljamino) -3-metoksibenzamid, 4- {[6-(4- {[(4-fluorofenil)acetil]amino} fenil)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-o]piridin-2-il]amino} - /v<T->(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid, A-(2-etoksietil)-4- {[6-(4- {[(4-fluorofeniI)acetil]amino} fenil)[ 1,2,4]triazolo-[ 1,5-«]piridin-2-il]amino}-3-metoksibenzamid, 3-etoksi-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino)fenil)[l,2,4]triazoIo[1.5-a]piridin-2-il]amino}-N-(2-hidroksietil)benzamid, 3-etoksi-4-{[6-(4-([(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-iljaminoj-^l-hidroksi^-metilpropan^-iljbenzamid, S-etoksi-jV^-dietiM^ tf]piriđin-2-il]amino}benzamid, 4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino^ A-(2-hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]a A</->(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-metoksibenzamid, 4-{[6-(4-{ [(4-fluorofenil)acetil]arnino) fenil )[l,2,4]triazolo[ 1,5-ćr]piridin-2-il]amino}-A-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzamid, A^-{2-[acetil(metil)amino]etil}-4-{[6-(4-{[(4-fluorofeniI)acetil]amino}feniI)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoksi-N-metilbenzamid, 2- (4-fluorofenil)-Ar-[4-(2- {[2-metoksi-4-(metilsulofnil)feniI]amino) [ 1,2,4]-triazolo[ 1,5-o]piridin-6-il)fenil]acetamid, 3- etoksi-Ar-etil-4- {[6-(4- {[(4-fluorofenil )acetil]amino} feni 1)[ 1,2,4]triazolo-[ 1,5-a]piridin-2-iI]amino}benzamid, 3-etoksi-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2.4]triazolo[l ,5-t/]piridin-2-il]amino}-A,<r->(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid, 3-etoksi-yV-etil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[1.2.4]-triazolo[1.5-a]piridin-2-il]amino}-A<L>(2-metoksietil)benzamid, 3- etoksi-4-{[6-(4-{[(44luorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-fl]piridin-2-il]amino} - A-(2-hidroksieti I)-Af-meti lbenzami d, 4- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-^]piridin-2-il]-amino}-3-metoksi-A<r->metil-A</->[2-(metilamino)etil]benzamid, AL/err-butil-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l ,2,4]triazolo[I ,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, A,A/-dietil-4-{[6-(4-{[(441uorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[1.5-a]pirid il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid.AJV-dietil-4- {[6-(4- {[(4-fluorofeni t)acetil]amino} fenil)[ 1,2.4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-iljamino) -3-propoksibenzamid, 3-(ciklopropilmetoksi)-A^ fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-fl]piridin-2-il]amino}benzamid, ^A'-dietil^-f^^-f^^luorofeniOacetiljaminolfeniljtl^^jtriazolofKS-^lpiridin^-il]amino}-3-izopropoksibenzamid, A,A-dietil-4-{ [6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino} fenil)[ 1,2.4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2-metoksietoksi)benzamid, 4-{ [6-(4-{ [(4-fluorofenil)acetil]amino} fenil)[ 1,2.4]triazolo[ K5-c/]piridin-2-il]-amino} - 3-(2,2,2-tritluoroetoksi)-iV-(2,2.2-tritluoroetil)benzamid. 3- etoksi-4-{[6-(4-{[(441uorofenil)acetil]amino}fenil)ll,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-A</->[2-(metilsulfonil)etil]benzamid, 4- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino)fenil)[l,2.4]triazolo[1.5-<;/]piridin-2-i]]amino}-Ar-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2.4]triazolo[L5-«]piridin-2-il]arnino}-3- metoksi-N-metilbenzamid, 4- [(6-{4-[(441uorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amino]-iV-(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid, 3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[1.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino]-A<r->(2-hidroksietil)benzamid, 3- etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-c/]piridin-2-il)amino]-A/-( 1 -hidroksi-2-metilpropan-2-il)benzamid, 4- [(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-«]piridin-2-il)-amino]-A-(2-hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil} [1,2,4^ 2- metilpropil)-3-metoksibenzamid, A-(4-fluorobenzil)-4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[l,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-6-il)benzamid, 3- etoksi-4-[(6- {4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil} [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-o]piridin-2-il)amino]-A-(2-hidroksi-2-metilpropil)benzamid. 4- [(6-{4-[(441uorobenzil)karbamoil]fenil}[1.2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amino]-jV-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzamid, A-{2-[acetil(metil)amino]etil}-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}-[l,2,4]tirazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoksi-<A->metilbenzamid,/V-(2-etoksietil)-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[L5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoksibenzamid, 4-[(6-{4-[(4-tluorobenzil)karbamoil]fenil}[1.2,4]triazolo[l,5-«]piridin-2-il)-amino]-3-metoksi-A<r->metil-A<T->[2-(metilamino)etil]benzamid, 3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzi l)karbamoi l]feni 1} [ 1,2,4]triazolo[ 1.5-«]piridin-2-i 1 )amino]-A'-(2-hidroksietil)-<A->metilbenzamid, 4-[(6-{ 4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil} [1,2,4]triazolo[ 1.5-a]piridin-2-il)-amino]-3-metoksi-/V-metilbenzamid.N-/er/-butil-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)k^^il)amino]-3-metoksibenzamid, 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamo^ metoksi-A/-[2-(metilsulfonil)etil]benzamid, 4-{24(2,4-dimetoksifenil)amino][12,4]^ benzil )benzamid, 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-rt]piridin-2-il)-amino]-3-metoksi-A^-(2,2,2-trifluoroetiI)benzamid, 4-[(6-{4-[(441uorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amino]-A'-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-(2.2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 3- etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil) [1,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-2-il)amino]-/A'-[2-(metilsulfonil)etil]benzamid, 7V'-etil-4-[(6-{4-[(4-fluorobenziI)karbamoil]fenil}[12,4]triazolo[L5-a]piridm il)amino]-3-metoksibenzamid, ^£?^butil-3-etoksi-44(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[L2,4]-triazo a]piridin-2-il)amino]benzamid, 4- [(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[1.2,4]triazolo[K5-a]piridin-2-il)-amino]-jV-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid. 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amino]-3-(2,2.2-trifluoroetoksi)-A/-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid, 4-(2-{[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-A^-( fluorobenzil)benzamid, 2-fluoro-/V-(4-fluorobenzil)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)karbamoil]-2-metoksifenil}amino)[1.2,4]triazolo[K5-a]piridin-6-il]benzamid. iV-(4-fluorobenzil)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)karbamoil]-2-metoksifenil}amino)[l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]-2-metilbenzamid, 2- hloro-A''-(4-fluorobenzil)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)karbamoil]-2-metoksifenil}amino)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]benzamid, 4-[(6-{4-[(ciklopropilmetil)karbamoil]fenil} [1,2.4]triazolo[l ,5-tf]piridin-2-il)-amino]- 3- etoksi-jV-etilbenzamid, 4-[(6-{4-[(ciklopropilmetil^ 3- etoksi-A/-etil-iV-(2-metoksietil)benzamid. 4- [(6-{4-[(ciklopropilmetil)karbamoil]fenil}[l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amin 3- etoksi-,V-(2-hidroksietil)benzamid, 4- [(6-{4-[(ciklopropilmetil)karbamoU^ (2-hidroksietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 4-[(6-{4-[(ciklopropilmetil)karbamoil]fenil}[l,2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il)-am A<r->etil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, A<L>etil-4-[(6-{4-[(3-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2.4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il)amino]-3 -metoksibenzamid, Ar-(4-fluorobenzil)-4-[2-({4-[(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)karbamoil]-2-metoksifenil}amino)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il]-2-rnetoksibenzamid, 4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetii^^ 3- metoksi-A-(2,2,2-trifluoroetil)benzarnid. N4~4-(2-{[2-etoksi-4-(metilsulfom il)fenil]-2-(4-fluorofcnil)acetamid. N-[4-(2-{[2-etoksi-4-(etilsulfonil)fenil]ammo}[l,2,4]triazolo[L5-a]piridin-6-il)fe^ 2-(4-fluorofenil)acetamid, 2-(4-fluorofenil)-Aq4-(2-{[4-^ amino} [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamid. A'-[4-(2-{[2-(difluorometoksi)-4-(metilsulfonil)fenil]amino} [1,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid, /V-[4-(2-{[2-(ditluorometoksi)-4-(etilsulfonil)fenil]amino}[1.2,4]triazolo[l,5-a 6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid, N-[4-(2-{[2-(ciklopropiloksi)-4-(metilsulfonil)tenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-a]-piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid. 4- (2-{[2-etoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino} [ 1,2,4]triazolo[ 1.5-z/]piridin-6-i l)-Af-(4-fluorobenzil)benzamid, 4-(2-{[2-etoksi-4-(etilsulfonil)fe^^ fluorobenziljbenzamid, /V-(4-fluorobenzil)-4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trilfuoroetoksi)fenil]-amino} [ 1,2,4]triazolo[l ,5-«]piridin-6-il)benzamid. 4-(2-{[2-(difluorometoksi)-4-(metilsultbnil)tenil]aminoJ[l,2,4]triazolo[1.5-ć/]-piridin-6-i 1 )-N-(4-fluorobenzi l)benzami d, 4-(2-{[2-(ciklopropiloksi)-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-fl]-piTidin-6-il)-A-(4-fluorobenzil)benzamid, A-(4-fluorobenzil)-2-metil-4-(2-{[4-(rnetilsulfonil)-2-(2,2?2-tritluoroetoksi)-fenil]amino}[l,2,4]triazolo[l,5-o]piridin-6-il)benzamid. Af-(4-fluorobenzil)-2-metoksi-4-(2-{ [2-metoksi-4-(metilsuifonil)tenil]arninoJ-[l,2,4]triazolo[l,5-<:/]piridin-6-il)benzamid. 2- (2,4-difluorofenil)-Ar-[4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]am [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a ]piridin-6-il)fenil]acetamid, AL(2,4-difluorobenzil)-4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-[l,2,4]triazolo[l?5-^]piridin-6-il)benzamid, 4-{[6-(4- {[(4-fluorofenil )acetil]amino} fenil) [ 1,2,4]tri azolo[ 1,5-a]piridin-2-il]amino}-3- metoksi-A/-(2-metoksietil)benzamid, 4- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[L2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3- metoksi-Ar,A'-dimetilbenzamid, 4- {[6-(4-{[(4-fluorofeni 1 )aceti l]a 3- metoksi-Ar-[2-(metilsulfonil)etil]benzamid. 4- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3- metoksibenzamid, /V-(2-fluoroetil)-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2.4]-triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoksibenzamid, A-etil-4-{[6-(4-{[(4-lfuorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2.4]triazolo[1.5-«]-piridin-2-il]amino}-3-metoksi-A-metilbenzamid, A/-(2,2-difluoroetil)-4-{ [6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino} fenil)[l,2,4]-triazolo[ 1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoksibenzamid, Ar-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,^ triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoksi-A<f->metilbenzamid. 4- { [6-(4-{ [(4-lfuorofenil)acet^ 3-metoksi-A^-metil-JV-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid, /V-[2-(dimetilamino)etil]-4- {[6-(4-{ [(4-fluorofenil)acetil]amino] fenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoksibenzamid. 4-{ [6-(4-{[(4-fluorof^ A'-(3-fluoropropil)-3-metoksibenzamid.N-[ 4-( 2-{ [5-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenirjamino} [ 1.2,4]triazolo[ 1.5-«]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetarnid. 2-(4-fluorolenil)-A-[4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfinil)fenil]am a]piridin-6-il)fenil]acetamid,N-[ 4-( 2-{ [5-fluoro-2-metoksi-4-(metilsulfiniI)fenil]arnino} [ 1,2,4]triazolo[l,5-c/]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid, A'-[4-(2-{[4-(tert-butilsulfamoil)-2-metoksifenil]amino}fl,2,4]tri il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid, 2-(4-tluorofenil)-A<;->[4-(2-{[4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksitenil]amino}-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]acetarnid,7V-(4- {2- [(2,4-dimetoksifenil)amino] [ 1,2.4]triazolo[ 1.5-a]piridin-6-il}fenil)-2-(4-fluorofenil)acetamid, 3 -etoksi-A-eti 1-4- {[6-(4- {[(4-fluorofeni 1 )acetil ]amino} feni 1) [ 1,2.4"|triazolo- [1.5-a] pi ridi n-2-i 1] amino} - A-meti 1 benzami d,Af-[2-(dimetilamino)etil]-3-etoksi-4-{ [6-(4- {[(4-fluorofenil)acetil]amino} - fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]amino}benzamid. 4-{[6-(4-{[(4-tluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il]-amino}-/V-[2-(metilsulfonil)etil]-3-(2.2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}tenil)[l,2.4]triazolo[l,5-i7]piridin-2-il]amino}-vV-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-(2,2.2-trifluoroetoksi)benzamid, A^-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)-[l,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid, 2- (4-ttuorofenil)-A'-[4-(2-{[4-(metilsulfinil)-2-(2,2.2-tritluoroetoksi)fenil]-amino}[1.2,4]triazolo[l,5-c/]piridin-6-il)fenil]acetamid, 4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2T4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]amino}-3- (trifluorometoksi)benzamid, A<r->[4-(2-{[2-(ditluorometoksi)-4-(propan-2-ilsulfonil)fenil]amino}[L2,4]triazolo[l,5-o]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid. A<r->[4-(2-{[2-(difluorometoksi)-4-fluorofenil]amino) [1,2.4]triazolo[l ,5-«]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid. 4-{ [6-(4-{ [(4-lfuorofenil)a^ 3- metilbenzamid, 4- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[1.2,4]triazolo[L5-t/]piridin-2-il]am 3- metil-Ar-(2,2,2-trifluoroetil)benzamid, Ar-(2-fluoroetil)-4-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]arninoj fenil )[l,2,4]-triazolo[l,5-ojpiridin-2-i 1] amino} -3 -meti lbenzamid, 4- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[1.2.4]triazolo[1.5-^]piridin-2-il]amino}-N, N, 3 -trimeti lbenzam i d, 2-(4-tluorofenil)-Ar-[4-(2-{[2-metil-4-(metilsulfonil)efnil]amino}[l,2.4]-triazolo[1.5-a]piriđin-6-il)fenil]acetamid, 2-(4-fluorofenil)-7vr-[4-(2-{[2-metil-4-(metilsulfinil)fenil]amino}[1.2,4]-triazolo[L a]piridin-6-il)fenil]acetamid, 2-(4-tluorofenil)-A/-{4-[2-({2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]fenil) amino )-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il]fenil} acetamid. 2-(4-fluorofenil)-/V-(4-{2-[(4-metoksi-2-metilfeniI)amino][l,2.4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamid, /V-[4-(2-{[4-(dimetilamino)-2-metilfenil]amino}[1.2,4]triazolo[l,5-lf]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid, A<r->etil-5-{[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[l,5-£/]piridin-2-il]amino}-4-metilpiridin-2-karboksamid. 5- {[6-(4-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}fenil)[l,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]amino}-4-metil-A</->(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-karboksamid, ^-^^-(p-lfuoro^-Cmetilsulfoniljfeniljaminojfl^^JtriazolothS-c/jpiridin-ć-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)acetamid, 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-A/-[4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsuIfonil)fenil]-amino}[L2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamid, 2-(4-hlorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-[l,2,4]tirazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamid, A<?->[4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[L2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-fenilacetamid, 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[1.2,4]triazolo[l,5-fl]piridin-2-il)-amino]-3-meto ksi benzam i d. 4-[(6-{44(4-fluorobenzil)karbamo metoksi-A^^-metoksieti^benzarnid. 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]triazolo[l,5-«]piridin-2 (2-fluoroetil)-3-metoksibenzamid, 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamo rnetoksi-/V,A<A->dimetilbenzarnid, A7-(2,2-difluoroetil)-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil}[l,2,4]4ri^ a]piridin-2-il)arnino]-3-metoksibenzarnid. A/-[2-(dimetilamino)etii]-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]feniI}-[l,^ «jpiridin-2-iI)arnino]-3-rnetoksibenzarnid, N-[2-(dimetilami^ a]piridin-2-il)amino]-3-metoksi-N-metilberizamid, 4-[(6-{4-[(4-tluorobenzil)karbam (3-fI uoropropi l)-3 -metoksi benzamid. AM4-fluorobenzil)-4-(2-{[2-meto^fl]piridin-6-il)benzamid, 4-(2-{[4-(/m-butilsulfamoil)-2-m A</->(4-fluorobenzil)benzamid, A<r->(4-fluorobenzil)-4-(2-{[4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil]amino}-[l,2,4]triazoIo[l,5-a]piridin-6-il)benzamid, A^-[2-(dimetilamino)etilJ-3-etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]-fenil} [1,2,4]triazolo[l ,5-fl]piridin-2-il)amino]benzarnid, 3-etoksi-N-etil-4-[(6-{4-[0^ 2- il)amino]-N-metilbenzamid, 3- etoksi-4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fenil} [1,2,4]triazolo[l .S-tfjpiridin-^-iOaminoj-A'-^-lfuoroetiOben^^/V-[2-(dimetilamino)etil]^-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fen o]piridin-2-il)amino]-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzarnid, 4- [(6-{4-[(4-fluorobenzil)kar^^^ (2-fluoroetil)-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzamid. 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbam (trifluorometoksi)benzamid, 4-(2-{ [2-(difluorornetoksi)-4-(etilsulfonil)fenil]amino} [ 1,2.4]triazolo[ 1,5-£/]-piridin-6-i^-iV^-fluorobenzi^benzamid. 4-(2-{[2-(difluorometoksi)-4-(propan-2-ilsulfonil)fenil]arnino}[l ,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-6-il)-N-(4-lfuorobenzil)benzamid, 4-(2-{ [2-(ditluorometoksi)-4-fluorofenil]arnino} [1,2,4]triazolo[l .5-«]pindin-6-il)-/V-(4-lluorobenzil)benzamid,A-eti 1-4- [(6- {4- [(4-fIuorobenzil)karbamoi l]fenil} [ L2,4]triazol o[ 1.5- a] piridin-2-il)amino]-3-metilbenzamid. 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]tenil}[l,2.4]triazolo[l,5-«]piridin-2-il)-amin metilbenzamid, 4-[(6-{4-[(4-lluorobenzil)karbamo metil-A<f->(2,2,2-trilfuoroetil)benzamid. 4-[(6-{4-[(4-fluorobenzil)karbamoil]fe^ (2-fluoroeti l)-3 -meti lbenzam id, A-(4-fluorobenzil)-4-(2-{[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[L2,4]-triazolo[l,5-tf]piridin-6-il)benzamid. A-(4-fluorobenzil)-4-(2-{ [2-metil-4-(metilsulfinil)fenil]amino} [1,2,4]-triazolo[l,5-a]piridin-6-il)benzamid, A<?->(4-fluorobenzil)-4-[2-({2-metil-4-[(metilsultbnil)amino]fenil}amino)[l,2.4]-triazolo[l,5-a]piridin-6-il]benzamid, A/-(4-fluorobenzil)-4-{2-[(4-metoksi-2-metilfenil)amino][l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin iljenzamid, 4-[(6-{4-[(4-hlorobenzil)karbamoil]fenil}[1.2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amino]-3-metoksi-A<r->(2,2,2-trifluoroetil)benzamid, A-(4-hlorobenzil)-4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)lenil]amino}[l,2.4]-triazolo[l, 5-a]piridin-6-il)benzamid, /V-(4-hlorobenzil)-4-(2- {[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]amino] [1,2,4]triazolo[l ,5-tf]piridin-6-il)benzamid. ^-(4-hlorobenzil)-4-(2-{[2-metil-4-(metilsulfinil)fenil]amino}[l,2,4]-triazolo[l,5-o]piridin-6-il)benzamid, 4-(2-{[2-metoksi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[L2,4]triazolo[l,5-ć/]piridin-6-il)-A-(4-metilbenzil)benzamid, yV-(4-metilbenzi])-4-(2-{[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil] a]piridin-6-il)benzamid, Af-(4-metilbenzil)-4-(2-{[2-metil-4-(mctilsulfinil)fenil]airiino}[ l,2,4]-triazolo[1.5-<:/]piridin-6-il)benzamid, 44(6-{4-[(2,4-difluorobenzil)karbamoil]feniI}[U2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)-amino]-3-metoksi-A-(2,2,2-tn'fluoroetil)benzamid. A-(2,4-ditluorobenzii)-2-metil-4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2.22-trifluo etoksi)fenil]amino}[l,2,4]triazolo[I,5-ar]piridin-6-il)benzamid, A<r->(4-fluorobenzil)-4-(2-{[4-(2-hidroksipropan-2-il)-2-metoksifenil]aminoj-[l,2,4]triazoio[l,5-a]piridin-6-il)-2-rnetoksibenzamid, 2-(4-fluorofenil)-7^-[4-(2-{[2-metoksi-4-(5-metilsulfonimidoil)fe [1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamid, Ar-(4-fluorobenzil)-4-(2-{[2-metoksi-4-(5-metilsulfonimidoil)ten [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)benzamid, 2-(4-fluorofenil)-7Vr44-(2-{[4-(hidroksimetil)-2-metoksifenil]am triazolo[l,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamid, i N-^-fluorobenzil)^-^-{[4-(hidro a]piridin-6-il)benzamid, ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid. hidrat, solvat, ili neka njegova so, ili smeša pomenutih.
6. Postupak za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5,naznačen time,što intermedijamo jedinjenje sa opštom formulom (5): u kojojR1,R<3>.R<4>,iR<3>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formula (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, reaguje sa aril halidom sa opštom formulom (5a): R<2->Y (5a) u kojoj R<2>je kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, a Y predstavlja izlaznu grupu, poput atoma halogena ili trifluorometilsulfoniloksi ili nonafluorobutilsulfoniloksi. na primer, pri čemu nastaje jedinjenje sa opštom formulom (I): u kojoj R<1>,R<2>,R3,R<4>, i R<5>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5.
7. Postupak za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5,naznačen time,što intermedijarno jedinjenje sa opštom formula (7): u kojoj R<2>, R<3>,R<4>, i R<3>su kao šta je definisano za jedinjenja sa opštom formulom (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, a R,<a>je arilna grupa na koju je vezan -NH2supstituent, reaguje sa jedinjenjem sa opštom formulom:R<lb>-X(7a) ukojoj R<lb>je -C(=0)R<6>, -C(=0)NR<6>R<7>. -S(=0)R<6>, -S(=02)R<6>, a X je prikladna funkcionalna grupa preko koje Rlb izRlb-X jedinjenja (7a) može da se spoji, uz pomoć reakcije spajanja, poput reakcije spajanja amida. na primer, na -NH2supstituent koji je vezan na arilnu grupu R<la>iz jedinjenja (7), pri čemu dolazi do zamene pomenutog X sa pomenutim R<la>, pri čemu se dobija jedinjenje sa opštom formulom (1): u kojojR1,R<2>,R<3>,R<4>, i R<3>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neka njegova so, a posebno neka farmaceutski prihvatljiva so, ili smeša pomenutih, naznačeno time, što se upotrebljava u tretmanu ili profilaksi neke bolesti.
9. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa zahtevom 8, naznačeno time. što pomenuta bolest je bolest nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora, posebno u kojoj su pomenuti nekontrolisani ćelijski rast, proliferacija i/ili preživljenje, neodgovarajući ćelijski imuno-odgovori, ili neodgovarajući ćelijski upalni odgovori potpomognuti sa Mps-1, a bolje u kojoj pomenuta bolest nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja. neodgovarajućih ćelijskih imuno-odgovora, ili neodgovarajućih ćelijskih upalnih odgovora obuhvata hemotološki tumor, čvrsti tumor i/ili njegove metastaze, na primer leukemije i mijelodisplastični sindrom, maligne limfome, tumore glave i vrata uključujući tumore mozga i moždane metastaze, tumore prsnog koša uključujući ne-sitno-ćelijske i sitno-ćelijske tumore pluća, gastrointestinalne tumore, endokrine tumore, tumore mlečnih žlezda i druge ginekološke tumore, urološke tumore uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumore kože, i sarkome, i/ili njihove metastaze.
10. Farmaceutske kompozicije, naznačene time, što obuhvataju jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili neki njegov stereoizomer. tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neku njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so, ili smešu pomenutih, i neki farmaceutski prihvatljivi razređivač ili nosilac.
11. Farmaceutska kombinacija, naznačena time. što obuhvata: - jedno ili više jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5. ili neki njegov stereoizomer, tautomer, N-oksid, hidrat, solvat, ili neku njegovu so, posebno farmaceutski prihvatljivu so, ili smešu pomenutih; i - jedan ili više agenasa izabranih iz: taksana, poput Docetaksela, Paklitaksela, ili Taksola; epotilona, poput Iksabepilona, Patupilona, ili Sagopilona; Mitoksantrona; Predinizolona; Deksametazona: Estramustina; Vinblastina: Vinkristina; Doksorubicina; Adriamicina; Idarubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etopozida; Ciklofosfamida: Ifosfamida; Prokarbazina; Melfalana: 5-Fluorouracila; Kapecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Hloro-2'-deoksiadenozina; Tiogvanina: anti-androgena, poput Flutamida. Ciproteron acetata, ili Bikalutamida; Bortezomiba; derivata platine, poput Cisplatine. ili Karboplatine; Hlorambucila; Metotreksata; i Rituksimaba.
12. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5, ili nekog njegovog stereoizomera, tautomera, N-oksida. hidrata, solvata, ili neke njegove soli, posebno farmaceutski prihvatljive soli, ili neke smeše pomenutih, naznačena time, što se pomenuto koristi za pripremu leka za profilaksu ili tretman neke bolesti.
13. Upotreba u skladu sa zahtevom 12. naznačena time. što pomenuta bolest je bolest nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, neodgovarajućeg ćelijskog imuno-odgovora, ili neodgovarajućeg ćelijskog upalnog odgovora, posebno u kojoj je nekontrolisani ćelijski rast. proliferacija i/ili preživljenje, neodgovarajući ćelijski imuno-odgovor. ili neodgovarajući ćelijski upalni odgovor potpomognut sa Mps-1, bolje u kojoj pomenuta bolest nekontrolisanog ćelijskog rasta, proliferacije i/ili preživljenja, neodgovarajućeg ćelijskog imuno-odgovara. ili neodgovarajućeg ćelijskog upalnog odgovora obuhvata hemotološki tumor, čvrsti tumor i/ili njegove metastaze,na primerleukemije i mijelodisplastični sindrom, maligne limfome. tumore glave i vrata uključujući tumore mozga i moždane metastaze, tumore prsnog koša uključujući ne-sitno-ćelijske i sitnio-ćelijske tumore pluća, gastrointestinalne tumore, endokrine tumore, tumore mlečnih žlezda i druge ginekološke tumore, urološke tumore uključujući tumore bubrega, bešike i prostate, tumore kože, i sarkome, i/ili njihove metastaze.
14. Jedinjenje,naznačeno time,što ima opštu formulu (7): u kojojR2,R<3>,R<4>, i R<5>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5, a R<la>je arilna grupa na koju je vezan -NH?supstituent.
15. Upotreba jedinjenja sa opštom formulom (5) u kojojR1,R<3>, R4, i R<3>su kao šta je definisano kod jedinjenja sa opštom formulom (I) u bilo kojem od zahteva od 1 do 5; naznačena time,što se pomenuto upotrebljava za pripremu jedinjenja sa opštom formulom (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5.
16. Upotreba jedinjenja sa opštom formulom (7) u skladu sa zahtevom 14,naznačenatime, što se pomenuto koristi za pripremu jedinjenja sa opštom formula (I) u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 5.
RS20150345A 2011-04-21 2012-04-16 Triazolopiridini RS54044B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11163342 2011-04-21
EP11167872 2011-05-27
PCT/EP2012/056914 WO2012143329A1 (en) 2011-04-21 2012-04-16 Triazolopyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54044B1 true RS54044B1 (sr) 2015-10-30

Family

ID=46124297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150345A RS54044B1 (sr) 2011-04-21 2012-04-16 Triazolopiridini

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20140120087A1 (sr)
EP (1) EP2699575B1 (sr)
JP (1) JP5989091B2 (sr)
KR (1) KR20140025470A (sr)
CN (1) CN103608350B (sr)
AP (1) AP3491A (sr)
AR (1) AR086191A1 (sr)
AU (1) AU2012244859B2 (sr)
CA (1) CA2833657A1 (sr)
CL (1) CL2013003044A1 (sr)
CO (1) CO6801751A2 (sr)
CR (1) CR20130539A (sr)
CY (1) CY1116439T1 (sr)
DK (1) DK2699575T3 (sr)
DO (1) DOP2013000244A (sr)
EA (1) EA023766B1 (sr)
EC (1) ECSP13013011A (sr)
ES (1) ES2539265T3 (sr)
GT (1) GT201300254A (sr)
HR (1) HRP20150517T1 (sr)
HU (1) HUE025496T2 (sr)
IL (1) IL228704A0 (sr)
JO (1) JO3040B1 (sr)
MA (1) MA35049B1 (sr)
ME (1) ME02143B (sr)
MX (1) MX348783B (sr)
MY (1) MY164939A (sr)
PE (1) PE20141351A1 (sr)
PH (1) PH12013502169A1 (sr)
PL (1) PL2699575T3 (sr)
PT (1) PT2699575E (sr)
RS (1) RS54044B1 (sr)
SA (1) SA112330466B1 (sr)
SG (1) SG194003A1 (sr)
SI (1) SI2699575T1 (sr)
TW (1) TWI558703B (sr)
UY (1) UY34034A (sr)
WO (1) WO2012143329A1 (sr)
ZA (1) ZA201308707B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013027096A2 (pt) 2011-04-21 2016-12-27 Gilead Sciences Inc compostos de benzotiazol e seu uso farmacêutico
UA112096C2 (uk) * 2011-12-12 2016-07-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
CN104284896B (zh) 2012-03-14 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并哒嗪
CA2878481A1 (en) 2012-07-10 2014-01-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for preparing substituted triazolopyridines
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
WO2014020043A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
WO2014195274A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazolopyridines
JP2016527193A (ja) * 2013-06-07 2016-09-08 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換トリアゾロピリジン
SG11201509351UA (en) * 2013-06-10 2015-12-30 Bayer Pharma AG Novel compounds for the treatment of cancer
HK1219879A1 (zh) * 2013-06-11 2017-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 用於治疗癌症的包含mps-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合
RS56034B1 (sr) * 2013-06-11 2017-09-29 Bayer Pharma AG Derivati prolekova supstituisanih triazolopiridina
EP2860177A3 (en) 2013-09-20 2015-06-10 Bayer Intellectual Property GmbH Synthesis of functionalized arenes
FI3283642T3 (fi) 2015-04-17 2024-01-11 Crossfire Oncology Holding B V Prognostisia biomarkkereita ttk-inhibiittorikemoterapiaan
CN109963854B (zh) * 2017-03-16 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
NZ780966A (en) 2019-04-18 2026-02-27 Univ Johns Hopkins Substituted 2-amino-pyrazolyl-[1,2,4]triazolo[1,5a] pyridine derivatives and use thereof
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
MX2007001943A (es) 2004-08-17 2007-05-09 Galderma Res & Dev Nuevos compuestos biaromaticos activadores de los receptores del tipo receptor activado del proliferador de peroxisoma (ppar) y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
JP5336375B2 (ja) * 2006-08-30 2013-11-06 セルゾーム リミテッド キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体
US8053574B2 (en) 2007-07-18 2011-11-08 Novartis Ag Organic compounds
MX2010002115A (es) 2007-08-23 2010-06-01 Aztrazeneca Ab 2-anilinopurin-8-onas como inhibidores de ttk/mps1 para el tratamiento de trastornos .proliferativos.
CA2691448A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Dominique Swinnen Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
MX2010005700A (es) * 2007-11-27 2010-06-11 Cellzome Ltd Amino triazoles como inhibidores pi3k.
SG173610A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Fovea Pharmaceuticals Sa [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors
CN102413831B (zh) 2009-04-29 2014-06-04 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并喹喔啉
CA2772790C (en) 2009-09-04 2017-06-27 Benjamin Bader Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
EP2343297A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
UY33452A (es) * 2010-06-16 2012-01-31 Bayer Schering Pharma Ag Triazolopiridinas sustituidas

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012244859A1 (en) 2013-10-31
EA023766B1 (ru) 2016-07-29
AU2012244859B2 (en) 2017-06-08
IL228704A0 (en) 2013-12-31
TW201245194A (en) 2012-11-16
AR086191A1 (es) 2013-11-27
TWI558703B (zh) 2016-11-21
HUE025496T2 (en) 2016-04-28
HK1190398A1 (zh) 2014-07-04
EP2699575B1 (en) 2015-03-25
DK2699575T3 (da) 2015-06-22
CO6801751A2 (es) 2013-11-29
CA2833657A1 (en) 2012-10-26
JP2014511887A (ja) 2014-05-19
ES2539265T3 (es) 2015-06-29
SI2699575T1 (sl) 2015-10-30
PT2699575E (pt) 2015-07-29
JP5989091B2 (ja) 2016-09-07
NZ616456A (en) 2015-09-25
MY164939A (en) 2018-02-15
EA201301181A1 (ru) 2014-08-29
WO2012143329A1 (en) 2012-10-26
MX348783B (es) 2017-06-28
ME02143B (me) 2015-10-20
SG194003A1 (en) 2013-11-29
ECSP13013011A (es) 2013-12-31
AP2013007182A0 (en) 2013-10-31
AP3491A (en) 2015-12-31
CN103608350A (zh) 2014-02-26
GT201300254A (es) 2015-09-01
EP2699575A1 (en) 2014-02-26
CR20130539A (es) 2013-12-04
HRP20150517T1 (hr) 2015-06-19
US20140120087A1 (en) 2014-05-01
KR20140025470A (ko) 2014-03-04
PE20141351A1 (es) 2014-11-01
DOP2013000244A (es) 2014-03-16
ZA201308707B (en) 2016-07-27
SA112330466B1 (ar) 2015-09-28
CN103608350B (zh) 2015-11-25
CL2013003044A1 (es) 2014-05-02
MA35049B1 (fr) 2014-04-03
JO3040B1 (ar) 2016-09-05
PH12013502169A1 (en) 2014-01-13
CY1116439T1 (el) 2017-02-08
PL2699575T3 (pl) 2015-08-31
MX2013012289A (es) 2013-11-21
UY34034A (es) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2507235B1 (en) Triazolopyrimidines
TWI558703B (zh) 三唑并吡啶
EP2507233B1 (en) Substituted triazolopyridines
EP2507236B1 (en) Triazolopyridine derivates
JP6168773B2 (ja) 置換イミダゾキノキサリン
JP5951750B2 (ja) 置換イミダゾピリジン類およびその中間体
CA2802629A1 (en) Substituted triazolopyridines
NZ616456B2 (en) Triazolopyridine compounds as mps-1 inhibitors
HK1190398B (en) Triazolopyridines