RS54738B1 - Agensi koji vrše reverziju antikoagulanta - Google Patents

Agensi koji vrše reverziju antikoagulanta

Info

Publication number
RS54738B1
RS54738B1 RS20160318A RSP20160318A RS54738B1 RS 54738 B1 RS54738 B1 RS 54738B1 RS 20160318 A RS20160318 A RS 20160318A RS P20160318 A RSP20160318 A RS P20160318A RS 54738 B1 RS54738 B1 RS 54738B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
dap
pharmaceutically acceptable
subject
factor
Prior art date
Application number
RS20160318A
Other languages
English (en)
Inventor
Solomon S Steiner
Bryan E Laulicht
Sasha H Bakhru
Edith Mathiowitz
Original Assignee
Perosphere Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47430065&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54738(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Perosphere Inc filed Critical Perosphere Inc
Publication of RS54738B1 publication Critical patent/RS54738B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule II: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;gde su i L i L' supstituisani ili nesupstituisani C1 do C10 alkilen lanac,gde su i M i M' supstituisani C1 do C10 alkilen lanac i gde su i Y i Y'Prijava sadrži još 22 patentna zahteva.

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Predstavljeni pronalazak opisuje jedinjenja koja vrše potpunu ili delimičnu reverziju antikoagulišućih efekata inhibitora koagulacije, kao što je nefrakcionisani heparin ("UFH"), heparin niske molekulske težine ("LMWH"), fondaparinuks i drugi antiokoagulanti koji se vezuju za antitrombin, kao i direktni inhibitori Xa i Ha.
OSNOVA PRONALASKA
[0002]Koagulaciona kaskada je normalni fiziološki proces koji ima za cilj prevenciju značajnog gubitka krvi ili krvarenja posle vaskularne povrede. Nekada, međutim, krvni ugrušak (tromb) će se formirati kada to nije potrebno. Na primer, neka stanja visokog rizika kao što su akutna medicinska bolest, produžena imobilizacija, operacija ili kancer mogu povećati rizik od razvoja krvnog ugruška koji potencijalno može da dovede do značajnih posledica kao što su aterosklerotička kardiovaskularna bolest i/ili abnormalni srčani ritmovi,
[0003]Koagulaciona kaskada se sastoji od serije koraka u kojima proteaza čepa i zatim aktivira sledeću proteazu u sekvenci. Svaka proteaza može da aktivira nekoliko molekula sledeće proteaze u seriji, umnožavajući ovu biološku kaskadu. Krajnji rezultat ovih reakcija je prevođenje fibrinogena, rastvorljivog proteina, u nerast vo rij iva vlakna fibrina. Zajedno sa trombocitima, vlakna fibrina formiraju stabilan krvni ugrušak.
[0004]Antitrombin (AT), inhibitor serin proteaze, je glavni inhibitor koagulacionih proteaza u plazmi. AT blokira koagulacionu kaskadu pomoću, npr., inhibicije trombina (faktora Ha) i aktiviranog faktora X (faktora Xa). Heparin (nefrakcionisani heparin) i heparini niske molekulske težine (LMWHs; frakcionisani heparin) inhibiraju koagulacioni proces preko vezivanja za AT preko pentasaharidne sekvence. Ovo vezivanje dovodi do konformacione promene AT, koja ubrzava njegovu inhibiciju faktora Ha, Xa, i drugih proteaza uključenih u zgrušavanje krvi. Pošto su odvojeni, heparin i LMWH su slobodni da se vežu za drugi antitrombinski molekul i zatim inhibiraju još trombina i faktora Xa.
[0005]Nefrakcionisani heparin je smeša glikozaminoglikana (GAGs) otkrivenih u jetri pasa 1916. godine od strane McLean and Howell at Johns Hopkins Universitv koji imaju antikoagulišuća svojstva. Pored antikoagulacijc, nađeno je da nefrakcionisani heparin ima druge osobine uključujući anti-inflamaciju i angiogenezu. LMVVHs su heparini koji se sastoje od kratkih lanaca polisahariđa, generalno imaju molekulsku težinu manju od 8000 Da. LMWH i heparin se oba koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi unutar tela, ali se koriste u različitim situacijama u kliničkim uslovima.
[0006]Heparin je dostupan kao tečan rastvor koji se primenjuje parenteralno. LMWH, kao što je enoksaparin, je frakcija heparina niske molekulske težine. Takođe je dostupan kao tečan injektabilni rastvor. Trenutno dostupni brendovi LMWH odobreni od strane FDA u SAD su LOVENOX® (generički naziv, enoksaparin) i FRAGMIN ® (generički naziv, dalteparin).
[0007]Heparin niske molekulske težine ili frakcionisani heparin imaju veću specifičnost za aktivnost krvnog faktora Xa i aktivnost faktora 11a od nefrakcionisanog heparina. Pored toga, LMWH ima reproducibilniji efekat na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vremc (aPTT), koje je mera vremena koagulacije. LWMH ima nižu učestalost trombocitopenije indukovane heparinom (HIT). Kako LMWH ima predvidljivi]u efikasnost i nižu učestalost Štetnih efekata kao što je HIT, pacijenti mogu da sami sebi injektiraju LMWH kod kuće, iako se on često koristi u bolnici. Zbog ovih razloga, LMWHs su postali vodeći antikoagulanti na tržištu.
[0008]Protamin, pozitivno naelektrisani molekul, može biti korišćen za reverziju antikoagulacije koja je rezultat primenc visoko negativno naelektrisanog nefrakcionisanog heparina ili heparina niske molekulske težine (LMWH). Protamin je prirodni proizvod koji je povezan sa problemima snabdevanja, koji ističe potrebu za dodatnim, idealno sintetičkim, opcijama sredstva za reverziju. Intravenskom primenom protamina može biti izvršena delimična, ali ne potpuna, reverzija antikoagulišuće aktivnosti LMWH. Razlog za sniženom aktivnošću reverzije antikoagulacije protamina u slučaju LMWH veruje se da je posledica manjeg vezujućeg afiniteta za LMWH frakciju u krvi od nefrakcionisanog heparina. Protamin se mora primenjivati lagano, kao posledica hipotenzivnih efekata i problema vezanih za anafilaksu.
[0009]Nedavno, dodatna antikoagulišuća sredstva su počela da dobijaju regulatomo odobrenje. Primeri takvih antikoagulanata obuhvataju dabigatran ili PRADAXA®, argatroban ili ARGATROBAN®, rivaroksaban ili XARELTO®, apiksaban ili ELIQUIS®, edoksaban ili LIXIANA®, i fondaparinuks ili ARIXTRA®. Ovi antikoagulanti inhibiraju širenje koagulacije faktora Ha ili faktora Xa. |0010]Antikoagulanti kao što su dabigatran, fondaparinuks, rivaroksaban i apiksaban nemaju odobreni agens za reverzno delovanje. Trenutno stanje tehnike za reverziju dejstva dabigatrana ili PRADAXA® je upotreba aktivnog uglja da bi se pokušalo uklanjanje dabigatrana iz krvi i upotreba transfuzija krvi. Pored publikacije Eerenberg et al. Circulation. 2011 Oct 4; 124(14): 1573-9. Epub 2011 Sep 6., objavljuje da je u malom kliničkom ispitivanju, koncentrat kompleksa protrombina je bio sposoban da reverzno deluje na dabigatran, ali ne na rivaroksaban, nema podataka niti klinički dostupnog antidota za reverziju bilo kojeg od ovih inhibitora faktora Ha ili Xa. Prema tome, kada su pacijenti antikoagulisani sa ovim sredstvima, štetni efekti povezani sa prekomemim doziranjem, naročito značajno ili fatalno krvarenje, mnogo su opasniji od sporednih efekata povezanih sa primenom nefrakcionisanog heparina. Nedostatak sredstva za reverziju prema tome ograničava upotrebu ovih lekova.
[0011]Zbog ovih razloga, postoji dugotrajna, jaka, neispunjena klinička potreba za novim sredstvima koji vrše reverziju antikoagulacije.
REZIME PRONALASKA
[0012|Razvijeni su inhibitori heparina, fragmenti heparina, fondaparinuks i drugi inhibitori faktora Xa ili faktora IIa. Opšta struktura razmatranih agenasa sa reverznim dejstvom na antikoagulaciju je: R-Z-R', gde su R i R' pozitvno naelektrisani agensi na fiziološkoj pH i mogu biti isti ili različiti molekuli i Z je hidrofobno ciklično jedinjenje ili jedinjenje fuzionisani prsten. Specifično, inhibitor je predstavljen jedinjenjem formule I ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli:
u kome:
A je supstituisan ili nesupstituisan aromatičan ili nearomatiČan, karbocikličan ili heterocikličan prsten ili linearna grupa;
L i L" su isti ili različiti i to su linkeri;
X i X' su isti ili različiti i oni su odsutni ili su funkcionalna grupa koja vezuje linker L za M i linker L' za M\ respektivno;
M i M" su isti ili različiti i oni su odsutni ili su linker koji vezuje X za Y i X' za Y<*>.
respektivno; i
Y i Y<?>su isti ili različiti i oni su grupa koja sadrži jedan ili više katjonskih atoma ili grupa ili jednu ili više grupa koje postaju katjonske pod fiziološkim uslovima, kao što je uže definisano u patentnim zahtevima.
|0013] Jedinjenja mogu biti simetrična ili asimetrična; to jest, jedan ili više od L, L\ X, X<*>, M, M\ Y ili Y'mogu biti isti ili različiti. Jedinjenja mogu biti hiralna (tj., da sadrže jedan ili više hiralnih centara) ili ahiralna.
[0014] U nekim primerima izvođenja definisanim uže u patentnim zahtevima, A jc heterociklična grupa. U drugim primerima izvođenja, A je heterociklična grupa i L i L" su supstituisani ili nesupstituisani alkilen lanac. U drugim primerima izvođenja, A je hetrrocikliČna grupa, L i L' su supstituisan ili nesupstituisan alkilen lanac, i X i X' su NH-C(=0)-. U drugim primerima izvođenja, A je heterociklična grupa, L i L" su supstituisan ili nesupstituisan alkilen lanac, X i X7 su NH-C(=0)-, i M i IVT su supstituisan alkilen lanac. U drugim primerima izvođenja, A je heterociklična grupa, L i L' su supstituisan ili nesupstituisan alkilen lanac, X je NH-C(=0)-, M i M" su supstituisan alkilen lanac i Y i Y" su guanidin grupa. U posebnim primerima izvođenja, A je 1,4 ili 2,5 d i supstituisan piperazin prsten.
[0015] U primeru izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno formulom II ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli: gde su i L i L' supstituisani ili nesupstituisani Cido Cm alkilen lanac, gde su i M i M' supstituisani Cjdo Cioalkilen lanac i gde su i Y i Y<?>
[0016] U primeru izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno formulom III ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli:
gde, L, L\ M, M\ Y i Y<*>su kao što su ovde opisani.
[0017] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku inhibitor jc jedinjenje predstavljeno formulom (IV) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su Y i Y" kao što su ovde opisani i n je 3 do 5, m je 3 do 6 i G je izabran od -NH2i OH. Najpoželjnije, G je amino. (0018] Sledeći primer izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno bilo kojom od formula II, III ili IV i Y i Y' su nezavisnio izabrani iz grupe koja se sastoji od [0019]Najpoželjnije G je -NH2i Y i Y" su |0020]U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenje je di-arginin piperazin (DAP), prikazan u formuli V, ili srodno jedinjenje, prikazano u formuli VI, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog jedinjenja: (3-{4-[3-(2-amino-5-guanidino-pcntanoilamino)-propil]-piperazin-l-il}-propi l)-amid 2-amino-5-guanidino-pentanske kiseline; ili
{5-[(2-amino-5-guanidino-pentanoilamino)-metil]-piperazin-2-ilmetil-amid 2-amino-5-guanidino-pentanske kiseline.
[0021]U specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje formule V je stereoizomer kao što je prikazano u formuli VII:
[0022] Usledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje formule VI je stereoizomer kao što je prikazano u formuli VIII: (0023] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u farmaceutskoj kompoziciji kao vodeni rastvor kao bol us i/ili intravenska infuzija, subkutana injekcija ili oralno. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja se primenjuju injekcijom (intravenska, intramuskulama ili subkutana) u nosaču kao što je destilovana sterilna voda, fiziološki rastvor, puferisani fiziološki rastvor ili drugi farmaceutski prihvatljiv ckscipijens za injekciju. U nekim primerima izvođenja, inhibitor može biti primenjivan oralno, na površinu mukoze (nazalno, pulomonalno, vaginalno, rektalno ili bukalno) ili preko depoa.
[0024] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana u farmaceutskoj kompoziciji na pacijenta kod koga postoji potreba za reverzijom dejstva heparina, LMWH ili drugim inhibitorom trombina posredovane antikoagulacije u efikasnoj količini za ponovno uspostavljanje normalne koagulacije i hemostaze. Farmaceutske kompozicije uključujući jedinjenje prema pronalasku su pogodne za bolničku upotrebu ili za ne-hitnu reverziju kod kuće. Ona se primenjuje na pacijenta kod koga postoji potreba za reverzijom antikoagulacije posredovane preko heparina, LMWH ili drugog inhibitora trombina u efikasnoj količini za ponovno uspostavljanje koagulacije. Jedinjenja i farmaceutske kompozicije koji su ovde opisani takođe mogu biti korišćeni za redukciju aktivnosti faktora rasta koji se vezuju za heparin i/ili za reverziju potpuno ili delimično kombinacije jednog ili više antikoagulacionih agenasa faktora Ha i/ili faktora.
[0025] Na taj način, jedinjenja prema pronalasku mogu biti za upotrebu u potpunoj ili delimičnoj reverziji antikoagulantnog efekta inhibitora koagulacije. Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korišćena kao deo dijagnostičkog kita, npr., dijagnostičkog kita za određivanje koncentracije antikoagulanta u krvi.
[0026] Primeri pokazuju da je DAP direktno vezao rivaroksaban, apiksaban, nefrakcionisani heparin, fondaparinuks i LMWH, vršeći reverziju antikoagulišuće aktivnosti. DAP vrši reverziju antikoagulacije oralnog rivaroksabana i subkutanog LMWHin vivokao što je mereno pomoću aPTT i subkutanog fondaparinuksa kao Što je mereno pomoću Xa aktivnosti kod pacova. Reverzija pomoću DAP, potvrđena pomoću statistički značajnog smanjenja u gubitku krvi u analizi transckcije repa pacova, pokazan je za apiksaban, dabigatran, edoksaban i rivaroksaban. DAP je izvršio potpunu reverziju apiksabana i rivaroksabana u odnosu doze i mase od oko 10:1 DAP:antikoagulanta u humanoj krviex vivokao što je mereno upotrebom anti-Xa kita. DAP jc ispoljio od doze zavisnu reverziju apiksabana i rivaroksabana u humanoj krviex vivo.Reverzija pomoću rivaroksabana u sveže izvađenoj humanoj celoj krvi je potvrđena pomoću merenja aPTTex vivo.DAP nije vezao koncentracije argatrobana do 1:1000in vitro.DAP je izvršio reverziju oralnog dabigatranain vivokod pacova kao što je mereno pomoću aPTT. Pacovi dozirani argatrobanom ostali su antikoagulisani posle 200x IV doze DAP, pokazujući daje DAP bezbedan i daje interakcija reverzije specifična za heparine i nove oralne antikoagulante. Ukratko, primeri pokazuju formiranje kompleksa DAP sa heparinom i LMWH i da DAP služi kao odličan agens za reverziju za heparin, jedinjenja slična heparinu i druge inhibitore trombina uključujući dabigatran, odobrene heparine niske molekulske težine, kao i rivaroksaban (XARELTO®), fondaparinuks (ARIXTRA®), edoksaban (LIXIANA®) i apiksaban (ELIQUIS®), kao što je testirano uin vitroanalizama sa humanom krvlju, anti-Xa i aPTT testovima i/iliin vivou analizi transkecije repa pacova.
KRATAK OPIS CRTEŽA
(0027]
Slika 1je grafikon protoka toplote naspram temperature kao što je mereno pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DCS) u kojoj je DAP zagrevan od -20°C do 200°C ("1" ili "prvo zagrevanje"), hlađen do -20°C, i zagrevan nazad do 200°C ("2" ili "drugo zagrevanje").
Slika 2je grafikon samog DAP, samog UFH i kombinacije DAP-UFH, kao funkcija zapreminskih procenata u poređenju sa veličinom (d.nm) kao što je izmereno pomoću dinamičkog rasejanja svetlosti (DLS).
Slika3 je grafikon samog DAP, samog rivaroksabana i DAP-rivaroksabana u odnosima od 1:1 i 10:1, DAP:rivaroksaban, kao funkcija zapremine (procentne) u poređenju sa veličinom (d.nm) kao što je mereno pomoću DLS.
Slika 4 je grafikon samog DAP, samog apiksabana i DAP- apiksabana koji se vezuju u odnosima od 1:1, 10:1 i 100:1, kao funkcija zapremine (procentne) u poređenju sa veličinom (d.nm) kao što je mereno pomoću DLS.
Slika5 je grafikon samog DAP, samog fondaparinuksa i DAP-fondaparinuksa koji se vezuju u odnosima 1:1, 10:1 i 100:1, kao funkcija zapremine (procentne) u poređenju sa veličinom (d.nm) kao što je mereno pomoću DLS.
Slika6 je grafikon samog DAP, samog LMWH i DAP-LMWH koji se vezuju u odnosima 1:1, 1:10 i 100:1, kao funkcija zapremine (procentne) u poređenju sa veličinom (d.nm) kao što je mereno pomoću DLS.
Slika7 je grafikon samog DAP, samog argatrobana i DAP-argatroban koji se vezuju odnosima od 1:1, 10:1, 100:1 i 1000:1, kao funkcija zapremine (procentne) u poređenju sa veličinom (d.nm) kao što je mereno pomoću DLS.
Slika8 je grafikon aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremema (aPTT, sekunde) mereno u vremenu (Časovi) u toku pet časova posle subkutane primene 10 mg bemiparina (LMWH) na pacova. Četiri časa od početka tretmana, pacov je primio intravensku dozu od 200 mg/kg (100 mg) DAP.
Slika 9je grafikon aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT, sekunde) mereno u vremenu (Časovi) posle oralne primene PRADAXA® (dabigatran) na pacova nakon čega sledi intravenska primena 200 i 100 mg/kg (100 mg i 50 mg) DAP.
Slika 10je grafikon aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) mereno u vremenu (časovi) posle subkutane primene nefrakcionisanog heparina (UFH) na pacova nakon čega sledi intravenska primena 200 mg/kg (100 mg) i 400 mg/kg (200 mg) DAP.Slika 11je grafikon aPTT (sekunde) mereno u vremenu (časovi) posle oralne primene 5 mg/kg rivaroksabana na pacova nakon čega sledi intravenska primena 5 mg/kg (2 mg) DAP.Slika 12je grafikon aktivne koncentracije fondaparinuksa (ing/mL) merene u vremenu (minuti posle reverzije) posle subkutane primene 5 mg/kg fondaparinuksa na pacova, nakon čega sledi intravenska primena 200 mg/kg DAP (tj., "reverzija").
Slika13 je grafikon aPTT (sekunde) mereno u vremenu (minuti posle reverzije) posle oralne primene 15.5 mg/kg PRADAXA® (dabigatran) na pacova, nakon Čega sledi intravenska primena 100 mg/kg DAP (tj., "reverzija").
Slika 14je grafikon aPTT vremena (sekunde) za 0, 2, 10, 25, 50 i 100 mg intravenski primenjenog DAP.
Slika 15je grafikon krvi sakupljene (tj., kumulativnog gubitka krvi) tokom 30 minuta u analizi transekcije repa pacova koji prima 2 mg rivaroksabana i 0 mg DAP, 2 mg rivaroksabana i 2.5 mg DAP, 2 mg rivaroksabana i 12.5 mg DAP, ili kontrolnih doza sredstva koje vrši reverziju i antikoagulanta ("kontrola"). Sa grupama od po tri pacova iste starosti, 12.5 mg DAP je smanjilo gubitak krvi u odnosu na nivoe doze kontrole proizvodeći statistički značajnu razliku (<*>p<0.05) u odnosu na pacove koji primaju samo rivaroksaban.
Slika 16je grafikon krvi sakupljene (tj., kumulativnog gubitka krvi) tokom 30 minuta u analizi transekcije repa pacova koji prima 1.25 mg apiksabana i 0 mg DAP, 1.25 mg apiksabana i 5 mg DAP, 1.25 mg apiksabana i 12.5 mg DAP, ili kontrolnih doza sredstva koje vrši reverziju i antikoagulanta ("kontrola"). Sa grupama od po tri pacova iste starosti, 5 mg i 12.5 mg DAP smanjili su gubitak krvi u odnosu na kontrolne nivoe doze proizvodeći statitstički značajnu razliku (<***>p<0.01) u odnosu na pacove koji su primali samo apiksaban.Slika17 je grafikon sakupljene krvi (tj., kumulativnog gubitka krvi) tokom 30 minuta u analizi transekcije repa pacova koji prima 1.25 mg edoksabana i 0 mg DAP, 1.25 mg edoksabana i 12.5 mg DAP, ili kontrolnih doza sredstva koje vrši reverziju i antikoagulanta ("kontrola"). Sa grupama od po tri pacova iste starosti, 12.5 mg DAP smanjili su gubitak krvi u odnosu na placebo nivoe doze proizvodeći statistički značajnu razliku (<*>p<0.05) u odnosu na pacove koji su primali samo edoksaban.
Slika 18je grafikon krvi sakupljene (tj., kumulativnog gubitka krvi) tokom 30 minuta u analizi transekcije repa pacova koji prima 15 mg dabigatran eteksilata i 0 mg DAP, 15 mg dabigatran eteksilata i 5 mg DAP, 15 mg dabigatran eteksilata i 12.5 mg DAP, ili kontrolnih doza sredstva koje vrši reverziju i antikoagulanta ("kontrola"). Sa grupama od po tri pacova iste starosti, 12.5 mg DAP smanjio je gubitak krvi u odnosu na nivoe doze placeba proizvodeći statistički značajnu razliku (<***>p<0.01) u odnosu na pacove koji su primali samo dabigatran eteksilat.
Slika 19je grafikon aPTT (sekunde) merenog u sveže izvađenoj humanoj krvi tretiranojex vivosa 50 mikrograma/ml DAP, 0.25 mikrograma/ml rivaroksabana, 50 mikrograma/ml DAP i 0.25 mikrograma/ml rivaroksabana, ili fiziološkim rastvorom.
Slika20 je grafikon koji pokazuje efikasnu antikoagulišuću koncentraciju merenu pomoću analize aktivnosti protiv faktora Xa u humanoj plazmi tretiranojex vivosa 218 ug/L samog rivaroksabana ili u kombinaciji sa 1,250 mg/L DAP i 459 ug/L samog rivaroksabana ili u kombinaciji sa 6,250 ug/L DAP.
Slika21 je grafikon koji pokazuje antikoagulišuću koncentraciju merenu pomoću analize aktivnosti protiv faktora Xa u humanoj plazmi tretiranojex vivosa 156 ug/L samog apiksabana ili u kombinaciji sa i 1,156 jig/L DAP, i 313 ug/L samog apiksabana ili u kombinaciji sa 3,125 ug/L DAP.
Slika 22 je grafikon koji pokazuje efikasnu antikoagulišuću koncentraciju pomoću analize aktivnosti protiv faktora Xa u humanoj plazmi tretiranojex vivosa 218 ug/L rivaroksabana, samog ili u kominaciji sa rastućim količinama {1.25, 12.5, 125 i 1,250 ug/L) DAP.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Sredstva koji vrše reverziju antikoagulanta
[0028] Opisana su nova sredstva koja vrše reverziju antikoagulanta. Jedinjenja prema pronalasku obuhvataju jedinjenja opisana ovde, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0029] Razvijeni su inhibitori heparina, fragmenata heparina, fondaparinuksa i inhibitora faktora Xa ili faktora 11a (npr., oralni inhibitori faktora Xa ili faktora Ha). Opšta struktura razmatranih sredstava za reverziju antikoagulanta je: R-Z-R', gde su R i R~ pozitivno naelektrisani agensi na fiziološkoj pH i mogu biti isti ili različiti molekuli i Z je hidrofobno ciklično jedinjenje ili jedinjenje fuzionisani prsten.
[0030] Kao što je ovde korišćen, alkilen prstenje divalentna alkelen grupa koja je C| do Cio, poželjno C3do Cfiu dužini, i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana. Primeri supstituenata obuhvataju alkil, hidroksil, hidroksil alkil, amino, amino alkil, alkoksi, alkil alkoksi. Kao stoje ovde korišćen, termin alkil je C| do Cio, poželjno C|-CA linearni ili granati ugljovodonik. U drugim primerima izvođenja, A je heterociklična grupa, L i L' su susptituisani ili nesupstituisani alkilen lanac, X je NH-C(=0)-, M i M" su supstituisani alkilen lanac i Y i Y' su guanidin grupa.
[0031] U nekim primerima izvođenja, linkeri L i L" su vezani za heteroatome u prstenu A, kao što su dva atoma azota u piperazinu. U drugim primerima izvođenja, linker L i L' su vezani za atome druge nego heteroatomi u prstenu, kao stoje ugljenik. U posebnim primerima izvođenja, A je 1,4 ili 2,5 disupstituisani piperazin prsten. U nekim primerima izvođenja, L i L' i/ili M i M' su susptituisani ili nesupstituisani alkilen lanci, kao što jc -(CH2V, gde je n ceo broj od 1-10, poželjno od 1-6, npr., 1-3. U posebnim primerima izvođenja, n je 3. U nekim primerima izvođenja, L i/ili IVI su odsutni. |0032] Y i Y' su grupa koja sadrži jedan ili više atoma ili grupa koji su katjonski/koje su katjonske ili će biti katjonski/kafjonskc pod fiziološkim uslovima. Primeri identifikovani uže u patentnim zahtevima, obuhvataju amin i guanidin grupe kao i grupe koje sadrže fosfor kao što su alkiltrifenilfosfonijum, tetrafenilfosfonijum, tctrafenilarsonijum, tribenzil amonijum i fosfonijum grupe. Dodatne katjonske grupe obuhvataju katjonske oligomere i polimere, kao
što su oligo- ili polilizin, oligo- ili poliarginin, N-alkilovani polietilen imin, i slično. Druge katjonske grupe obuhvataju delokalizovane lipofilne katjone koji sadrže jednu do tri karbimino, sulfimino ili fosfinimino jedinice kao što su opisane u Kolomeitsev et al., Tet. Let., Vol. 44, No. 33, 5795-5798 (2003).
(0033)U nekim primerima izvođenja, jedinjenje jc piperazin derivat, gde aminokiselinski bočni lanci sadrže jedan ili više pozitivno naelektrisanih atoma ili atoma koji će biti pozitivno naelektrisani pod fiziološkim uslovima. Primeri obuhvataju diarginin piperazin. Druge aminokiseline koje su pozitivno naelektrisane ili će biti pozitivno naelektrisane pod fiziološkim uslovima mogu biti supstituisane za arginin. 10034]"Heterociklus" ili "heterocikličan", kao što je ovde korišćen, označava ciklični radikal vezan preko ugljenika ili azota u prstenu monocikličnog ili bicikličnog prstena koji sadrži 3-10 atoma u prstenu, i poželjno od 5-6 atoma u prstenu, koji se sastoji od ugljenika i jednog do četiri heteroatoma od kojih je svaki izabran iz grupe koja se sastoji od neperoksidnog kiseonika, sumpora i N(R) gde je R odsutan ili jc H, O, (C|^)alkil, fenil ili benzil, i izborno sadrži 1-3 dvogube veze i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata. Primeri heterocikličnog prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4a//-karbazoIil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6//-l,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-/j]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, l//-indazolil, indolenil, indolinil, inđolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izoksazolil, metilendioksifenil, morfolinil, naftiridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksindolil, pirimidinil, fenantriđinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatinil, fenoksazinil, ftalazinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-piroIil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4//-hinolizinil, hinoksalinil, hinukiidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrazolil, 6//-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil i ksantenil.
|0035]U primeru izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno formulom 11 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su i L i L" supstituisani ili nesupstituisani C| do Cm alkilen lanac, gde su i M i M' supstituisani C| do Cioalkilen lanac i gde su i Y i Y<*> |0036] U drugom primeru izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno formulom III ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su i L, L\ M, M\ Y i Y<*>kao što su prethodno opisani.
[0037] U sledećem primeru izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno formulom (IV) ili njegova farmaceutski prihavatljiva so:
gde su i Y i Y' kao što su prethodno opisani i n je 3 do 5. m je 3 do 6 i G je izabran od -NH? i OH. Najpoželjnije, G je amino.
[0038] Sledeći primer izvođenja prema pronalasku inhibitor je jedinjenje predstavljeno bilo kojom od formula II, III ili IV i Y i Y' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
10039]Najpoželjnije G je -NH2i Y i Y" su |0040]Na taj način, u jednom primeru izvođenja, jedinjenje prema pronalasku jc di-arginin piperazin ("DAP"), kao Što je jedinjenje formule V, ili srodno jedinjenje formule VI, ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog jedinjenja: (3- {4-[3-(2-amino-5-guanidino-pentanoi lami no )-propil]-piperazin-1 -il} -propil)-amid 2-amino-5-guanidino-pentanske kiseline; ili
^5-[(2-amino-5-guanidino-pentanoilamino)-metil]-piperazin-2-ilmetil-amid 2-amino-5-guanidino-pentanske kiseline.
[0041] U specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje formule V je stereoizomer kao što je prikazano u formuli VII: [0042[U sledećem specifičnom primeru izvođenja, jedinjenje formule VI je stereoizomer kao stoje prikazan u formuli VIII:
[0043]Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" jedinjenja kao što je ovde korišćen označava so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli kiselih ili baznih grupa prisutne u jedinjenjima prema pronalasku. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, hlorovodonik, bromovodonik, jodovodonik, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartrat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj., 1 .l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Pogodne bazne soli obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli aluminijuma, kalcijuma, litijuma, magnezijuma, kalijuma, natrijuma, cinka i dietanolamina.
[0044] Jedinjenje prema pronalasku inhibira aktivnost inhibitora koagulacije. Jedan predloženi mehanizam delovanja jedinjenja prema pronalasku je preko vezivanja negativno naelektrisanih molekula (npr., fondaparinuks, nefrakcionisanog heparina, LMWH, koji su ovde opisani). Drugi inhibitori koagulacije (npr., inhibitori faktora Ha i faktora Xa kao što su dabigatran, apiksaban, edoksaban i rivaroksaban, koji su ovde opisani) takođe poseduju negativna naelektrisanja; na taj način, jedinjenje prerna pronalasku može da inhibira ove inhibitore koagulacije preko neutralizacije njihovih negativno naelektrisanih grupa. (0045]Sledeći predloženi mehanizam delovanja jedinjenja prema pronalasku je preko slabih fizičkih interakcija kao što je vodonična veza i hidrofobne interakcije sa inhibitorima koagulacije. Oralni inhibitori faktora Ha i Xa poseduju hidrofobne delove, koji mogu da izazovu hidrofobno udruživanje sa jedinjenjem prema pronalasku, npr., DAP.
[0046]Na taj način, u nekim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku sadrže najmanje jednu cikličnu hidrofobnu grupu, npr., jedan ili kombinaciju alifatičnih ili aromatičnih prstenova uključujući fuzionisane prstenove. U drugim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku sadrže najmanje jednu cikličnu hidrofobnu grupu i najmanje dve pozitivno naelektrisane ili delimično naelektrisane grupe na fiziološkoj pH.
[0047]U nekim primerima izvođenja prema pronalasku, jedan ili oba arginina jedinjenja formula V i VI (ili jedinjenja formula VII i VIII) su supstituisani sa jednim ili više pozitivno naelektrisanih aminokiselina, njihovih derivata ili slično naelektrisanih jedinjenja, npr., lizinom, histidinom, ornitinom. Arginini u jedinjenjima formula V i VI ili pozitivno naelektrisane aminokiseline supstituisane za takve arginine mogu biti prirodne aminokiseline (tj., L-aminokiseline), njihovi enantiomeri (tj., D-aminokiseline), ili njihove racemske ili druge smeše. "Enantiomeri" označavaju dva stereoizomera jedinjenja koji nisu odrazi jedan drugog u ogledalu.
[0048]Stereohemijske definicije i konvencije korišćene ovde generalno prate S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Companv, New York; i Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistrv of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., ona imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S su korišćeni za označavanje apsolutne konfiguracije molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Prefiksi D i L ili (+) i (-) su korišćeni za označavanje znaka rotacije ravni polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, pri čemu (-) ili L označava da je jedinjenje levoro tat orno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili D je desnorotatomo. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što su oni odrazi jedan drugog u ogledalu. Specifičan stereoizomer takođe može biti označen kao enantiomer, i smeša takvih izomera se često označava kao enantiomerna smeša. 50:50 smeša enantiomera je označena kao racemska smeša ili racemat, koji može da se javi gde nema stcreoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Termini "racemska smeša" i "racemat" označavaju ekvimolarnu smešu dvc enantiomerne vrste, bez optičke aktivnosti. |0049]U drugim primerima izvođenja prema pronalasku, jedinjenje prema pronalasku sadrži najmanje jednu cikličnu hidrofobnu grupu, npr., jedan ili kombinaciju alifatičnih i aromatičnih prstenova uključujući fuzionisane prstenove. Razmatrana jedinjenja sadrže najmanje jednu cikličnu hidrofobnu grupu i najmanje dve pozitivno naelektrisane ili delimično naelektrisane grupe na fiziološkoj pH. |0050|Posebna razmatranja bi trebalo dati za dizajn terapeutskih sredstava na bazi peptida, s obzirom na to da takva sredstva mogu da izazovu neželjene i često teške imunološke reakcije pošto su primenjena na subjekta. Jedinjenje prema pronalasku je dizajnirano tako da je dovoljno niske molekulske težine da minimizuje probleme sa imunogenošću. U jednom primeru izvođenja, u cilju izbegavanja aktivacije imunog odgovora, jedinjenje je dizajnirano tako daje njegova molekulska težina manja od oko 5000 daltona, kao što je manje od ili oko 1000 daltona, npr., oko 500 daltona. U jednom primru izvođenja, molekulska težina jedinjenja je oko 512 daltona.
[0051]Poželjno je da se jedinjenja prema pronalasku ne vezuju, ili na drugi način utiču na funkciju ERG, kanal kalijumovog kanala koji doprinosi električnoj provodljivosti srca. Inhibicija ovog kalijumovog kanala može dovesti do potencijalno fatalnog sindroma dugog QT, i neki inače uspešni kandidati lekova su ispoljili vezivanje za humani ERG.
[0052]Pored toga, poželjno je da jedinjenje prema pronalasku ne inhibira ili služi kao supstrat za enzime membranski vezanog citohroma p450 (CYP). CYPs su glavni enzimi uključeni u metabolizam leka, i modulacija aktivnosti CYP može da utiče na klirens i metabolizam drugih lekova primenjenih na subjekta, izazivajući neželjene interakcije sa lekovima.
[0053]Takođe poželjno, jedinjenja prema pronalasku ne ispoljavaju značajno vezivanje proteina plazmein vitro(npr., vezivanje albumina). Kako su jedinjenja prema pronalasku većinom vezana za proteine plazme, ona ispoljavaju kratke polu-živote aktivnosti minimizujući rizik od prekomernog doziranja zasnovanog na akumulaciji.
II. Sinteza sredstava koji vrŠc reverziju antiokoagulanta
[0054]Jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli opisane ovde su pripremljeni upotrebom različitih postupaka počevši od komercijalno dostupnih jedinjenja, poznatih jedinjenja ili jedinjenja pripremljenih pomoću poznatih postupaka. Primeri sintetičkih puteva do jednog od jedinjenja opisanih ovde (jedinjenje formule V, di-arginin piperazin, "DAP") su uključeni u Šeme u daljem tekstu. Šeme u daljem tekstu su takođe primenljive na DAP stereoizomerno jedinjenje formule VII selekcijom odgovarajućih stereoizomernih početnih jedinjenja. Druga jedinjenja prema pronalasku mogu biti sintetisana praćenjem slične sintetičke šeme. Stručnjaci iz dale oblasti tehnike razumeju da redosled koraka prikazanih ovde može biti promenjen da bi se funkcionalnost postavila u ciljnom molekulu. Stručnjaci iz date oblasti tehnike razumeju da različiti koraci protekcije i deprotekcije mogu biti potrebni za sintezu. Potreba za protekcijom i deprotekcijom, i selekcija odgovarajućih zaštitnih grupa nalaze se, na primer, u Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Svnthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991), koji je obuhvaćen ovde referencom u celini. |0055|U nekim primerima izvođenja prema predstavljenom pronalasku, zaštitna grupa je tercijarna butiloksikarbonil grupa (Boe). U drugim primerima izvođenja prema predstavljenom pronalasku, zaštitna grupa je 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil grupa (Pbf). U drugom primeru izvođenja, aminokiselinska zaštitna grupa može biti, ali bez ograničenja na, 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfonil (PMC). |0056jZaštitne grupe mogu biti uklonjene različitim putevima. Uklanjanje zaštitne grupe sadrži, npr., tretiranje zaštićenog jedinjenja trifluorosirćetnom kiselinom (TFA), vodenim rastvorom HC1 ili zagrevanjem u sirćetnoj kiselini. Kako uklanjanje zaštitnih grupa, npr., uklanjanje zaštitnih grupa pod kiselim uslovima, može imali za rezultat proizvodnju katjonskih vrsta koje mogu da alkiluju funkcionalne grupe na peptidnom lancu, akceptori mogu biti dodati u toku koraka deprotekcije da bi reagovali sa bilo kojom od slobodnih reaktivnih vrsta. Primeri akceptora obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, derivate anizola i derivate tiola. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, uklanjanje zaštitnih grupa sadrži tretman zaštićenog jedinjenja sa TFA i akceptorom (npr., TFA i voda).
[0057]Različiti rastvarači, npr., organski, mogu biti korišćeni u koracima sinteze. Odgovarajući rastvarači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, dimetil sulfoksid, dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran, metanol, etanol, metilen hlorid, toluen i aceton. U nekim primerima izvođenja, rastvaraČ je DMF. |0058]Pogodna kisela vezujuća sredstva mogu biti korišćena u koracima sinteze. Ona obuhvataju, ali nisu ograničena na, organske baze, kao što su, na primer, piridin, trietilamin, trietanolamin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i diizopropiletilamin (DIEA); i neorganske baze, kao što su, na primer, natrijum hidrid, kalijum karbonat i natrijum karbonati. U nekim primerima izvođenja, kiselo vezujuće sredstvo je DIEA.
[0059]Sinteza može da obuhvata reagense za kuplovanje peptida. Reagensi za kuplovanje peptida mogu da obuhvataju, ali nisu ograničeni na, l-etil-3-(3-dimetilaminopropiI)karbodiimid (EDC), N-hidroksibenzotriazol (HOBt), karbonildiimidazol (CDI), dicikloheksilkarbodiimid (DCC), aktivni N-hidroksisukcinamid (OSu) estar, O-Benzotriazol-N7N,N",N"-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat (HBTU) i njihove kombinacije. U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje peptida je HBTU. U drugom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje peptida je EDC/HOBt. U sledećem primeru izvođenja, reagens za kuplovanje peptida je aktivni OSu estar.
[0060] Pored toga, sinteza može da obuhvata korak u kome je prečišćen sirovi proizvod, npr., pomoću hromatografije na koloni. Željeni proizvodi svakog koraka ili serije koraka mogu biti odvojeni i/ili prečišćeni do željenog stepena homogenosti pomoću tehnika uobičajenih u tehnici. Tipično takva odvajanja obuhvataju multifaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može da obuhvata bilo koji broj postupaka uključujući, na primer: postupke i aparate za reverzno-faznu i normalno-faznu; ekskluzionu; jono-izmenjivačku; tečnu hromatografiju pod visokim, srednjim i niskim pritiskom; analitičku hromatografiju za male količine; hromatografiju sa simuliranim pokretnim slojem (SMB) i preparativnu hromatografiju na tankom ili debelom sloju, kao i tehnike tankoslojne i „flash" hromatografije za male količine.
[0061]U jednoj Šemi, jedinjenje formule V (DAP)
je sintetisano reakcijom viška ekvivalenata (npr., najmanje oko dva ekvivalenta) jedinjenja 1 sa jednim ekvivalentom jedinjenja 2 u prisustvu reagensa za kuplovanje peptida, da bi se dobilo jedinjenje 3
gde je Pl zaštitna grupa i P2 je zaštitna grupa ili vodonik.
[0062]U jednom primeru izvođenja, reagens za kuplovanje peptida je HBTU, EDC/HOBt ili aktivni OSu estar. U jednom primeru izvođenja, zaštitna grupa Pl je Boe. U drugom primeru izvođenja, zaštitna grupa P2 je Pbf. U različitom primeru izvođenja, zaštitna grupa Pl je Boe i P2 je vodonik.
[0063]Zatim, 3 može biti prečišćeno. Ovo prečišćavanje može da obuhvata različite postupke hromatografije na koloni poznate u tehnici.
[0064]Zaštitne grupe 3 mogu biti uklonjene pomoću različitih postupaka poznatih u tehnici u cilju dobijanja jedinjenja formule V. Deprotekcija se može postići pomoću, npr., uklanjanja zaštitnih grupa upotrebom trifluorosirćetne kiseline (TFA) i vode, TFA i vode ili drugog akceptora, uključujući, ali bez ograničenja na vodeni rastvor HCI, ili zagrevanje u sirćetnoj kiselini. |0065] Jedinjenje može biti dalje prečišćeno upotrebom postupka hromatografije na koloni, kao što je jono-izmenjivačka hromatografija sa slanim puferima ili preparativna HPLC sa trifluorosirćetnom kiselinom ili sirćetna kiselina kao pufer. (0066] U specifičnijoj Šemi, kuplovanje je obuhvatalo reakciju jedinjenja 1, gde Pl je Boe i P2 je vodonik (prikazan kao Boc-Arg-OH- HCI u daljem tekstu), sa jedinjenjem 2 kao što je prikazano u daljem tekstu:
Dobijeni sirovi proizvod je bio više od 95% čist što je određeno pomoću tankoslojne hromatografije (TLC).
J0067] Zatim, korak deprotekcije je izveden kao Što je prikazano u daljem tekstu:
[0068]Deprotektovani proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom 1% pufera sirćelne kiseline. Zabeležena je čistoća proizvoda od >98%. Rezidualna TFA je uklonjena pomoću niske količine DOWEX smole. Molekulska težina DAP (jedinjenje formule V) je 512.4, i jedinjenje sintetisano prema gornjoj šemi ispoljilo je sledeći primarni pik pomoću masene spektroskopije: [M+HJ<+=>513.4.
III.Farmaceutske kompozicije
[0069] Date su farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja opisana ovde. Takva kompozicija može da sadrži, pored jedinjenja prema pronalasku, farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava netoksični materijal koji je kompatibilan sa fizičkim i hemijskim karakteristikama aktivnog sastojka i ne utiče na efikasnost biološke aktivnosti aktivnog sredstva. Kompozicije mogu da sadrže različite razblaživače, punioce, soli, pufere, stabilizatore, solubilizatore i druge materijale dobro poznate u tehnici. Karakteristike nosača zavisiće od puta primene, i generalno su dobro poznate u tehnici.
[0070]Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti prilagođena za enteralnu primenu - primenu kompozicije, pri čemu jc kompozicija apsorbovana kroz digestivni trakt, npr., oralnom ingestijom, rektalnom primenom. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti prilagođena za parenteralnu primenu - primenu kompozicije, pri čemu se kompozicija uvodi preko puta koji nije digestivni trakt, npr., intravenskim, subkutanim, kutanim, nazalnim, pulmonamim, vaginalnim, bukalnim putem.
[0071]Pogodne farmaceutske kompozicije, npr., kompozicije za oralnu primenu, mogu biti pripremljene kao što je opisano u referencama kao što je "Pharmaceutical dosage form
tablets", eds. Liberman et. al. (New York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington - The science and practice of pharmacv", 20th eđ., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, i "Pharmaceutical dosage forms and drug đeliverv svstems", 6th Edition, Ansel et.al., (Media, PA: Williams and Wilkins, 1995), obuhvaćene ovde referencom, koji obezbeđuju informacije o nosačima, materijalima (npr., materijalima za oblaganje), opremi i postupku za pripremu tableta i kapsula i oblika doza tableta, kapsula i granula sa odloženim oslobađanjem.
[0072]Primeri pogodnih materijala za oblaganje obuhvataju, ali bez ograničenja na, celulozne polimere kao što su celuloza acetat ftalat, hidroksipropil celuloza, hidroksi propi 1 metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza ftalat i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat; polivinil acetat ftalat, polimere i kopolimerc akrilne kiseline, i metakrilne smole koje su komercijalno dostupne pod trgovačikim nazivom Eudragit® (Roth Pharma, Westerstadt, Germanv), Zein, Šelak i polisaharide. Pored toga, materijal za oblaganje može da sadrži uobičajene nosače kao što su plastifikatori. pigmenti, boje, klizajuća sredstva, stabilizaciona sredstva, sredstva za formiranje pora i surfaktante.
[0073]Izborni farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi prisutni u tabletama, perlicama, granulama ili česticama koje sadrže lek obuhvataju, ali bez ograničenja na, razblaživače, vezujuća sredstva, lubrikante, sredstva za raspadanje, boje, stabilizatore i surfaktante.
[0074] RazblaživaČi, takođe označeni terminom "punioci," su tipično neophodni za povećanje obima čvrstog oblika doze tako da je obezbeđen praktična veličina za presovanje tableta ili formiranje perlica i granula. Pogodni razblaživači obuhvataju, ali bez ograničenja na, dikalcijum fosfat dihidrat, kalcijum sulfat, laktozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu, mikrokristalnu celulozu, kaolin, natrijum hlorid, suvi škrob, hidrolizovane škrobove, preželatinizirani škrob, silicijum dioksid, titanijum oksid, magenzijum aluminijum silikat i šećer u prahu.
[0075] Vezujuća sredstva su korišćena za delovanje na kohezivne kvalitete formulacija u čvrstoj dozi, i na taj način osiguranje da tableta ili perlica ili granula ostaje intaktna posle formiranja oblika doze. Pogodni vezujući materijali obuhvataju, ali bez ograničenja na, škrob, preželatinizirani škrob, želatin, šećere (uključujući saharozu, glukozu, dekstrozu, laktozu i sorbitol), polietilen glikol, voskove, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragant, natrijum alginat, celuloza, uključujući hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, etilcelulozu i veegum, i sintetičke polimere kao što su kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metakrilne kiseline, metil metakrilat kopolimeri, aminoalkil metakrilat kopolimeri, poliakrilna kiselina/polimetakrilna kiselina i polivinilpirolidon. [0076JLubrikanti su korišćeni za olakšavanje proizvodnje tableta. Primeri pogodnih lubrikanata obuhvataju, ali bez ograničenja na, magnezijum stearat, kalcijum stearat, stearinsku kiselinu, glicerol behenat, polietilen glikol, talk i mineralno ulje.
[0077] Sredstva za raspadanje su korišćena za olakšavanje raspadanja ili "raskidanja" oblika doze posle primene, i generalno obuhvataju, ali bez ograničenja na, škrob, natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil škrob, natrijum karboksimetilcelulozu, hidroksipropil celulozu, preželatinizirani škrob, gline, celulozu, alginin, gume ili unakrsno vezane polimere, kao stoje unakrsno vezani PVP (Polyplasdone XL iz GAF Chemical Corp). |0078]Stabilizatori su korišćeni za inhibiciju ili odlaganje reakcija razlaganja leka koje obuhvataju, na primer, oksidativne reakcije.
[0079]Surfaktanti mogu biti anjonska, katjonska, amfoterna ili nejonska površinski aktivna sredstva. Pogodni anjonski surfaktanti obuhvataju, ali bez ograničenja na, one koji sadrže karboksilatne, sulfonatne u sulfatne jone. Primeri anjonskih surfaktanata obuhvataju natrijum, kalijum, amonijum dugolančanih alkil sulfonata i alkil aril sulfonata kao što je natrijum dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum sulfosukcinati, kao što je natrijum dodecilbenzen sulfonat; dialkil natrijum sulfosukcinati, kao što je natrijum bis-(2-etiltioksil)-sulfosukcinat; i alkil sulfati kao što je natrijum lauril sulfat. Kafjonski surfaktanti obuhvataju, ali bez ograničenja na, kvatemama amonijum jedinjenja kao što je benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, cetrimonijum bromid, stearil dimetilbenzil amonijum hlorid, polioksictilcn i amin kokosovog putera. Primeri nejonskih surfaktanata obuhvataju etilen glikol monostearat, propilen glikol miristat, gliceril monostearat, gliceril stearat, poligliceril-4-oleat, sorbitan acilat, saharoza acilat, PEG-150 laurat, PEG-400 monolaurat, polioksietilen monolaurat, polisorbati, polioksietilen oktilfeniletar, PEG-1000 cetil ctar, polioksietilen tridecil ctar, polipropilen glikol butil etar, Poloxamer® 401, stearoil monoizopropanolamid i polioksietilen amid hidrogenisanog loja. Primeri amfotorenih surfaktanata obuhvataju natrijum N-dodecil-beta-alanin, natrijum N-lauril-beta-iminodipropionat, miristoamfoacetat, lauril betain i lauril sulfobetain.
[0080]Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti dizajnirane tako da obezbede odloženo, produženo, pulsno ili drugo modifikovano oslobađanje.
[0081]Ako je poželjno, tablete, perlice, granule ili čestice mogu takođe manju količinu netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatori, boje, pH puferujuća sredstva i konzervansi.
[0082]Bioadhezivne formulacije mogu takođe biti korišćene za povećanje unosa ili modifikaciju oslobađanja. Takve formulacije su poznate u tehnici. Videti, na primer, US patentnoj prijavi br. 20060045865 od strane Jacob, koji je ovde obuhvaćen referencom.|0083]Farmaceutske kompozicije prilagođene za primenu preko nazalne ili pulmonarne primene takođe mogu biti korisne. Aerosolovi za primenu terapeutskih sredstava na respiratorni trakt su opisani, na primer, u Adjei, A. and Garren, J. Pharm. Res., 7: 565-569
(1990); i Zanen, P. and Lamm, J.-W.J. Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995). Respiratorni trakt obuhvata gornje disajne puteve, uključujući orofarinks i larinks, nakon čega slede donji disajni putevi, koji obuhvataju traheju nakon koje slede bifurkacije u bronhije i bronhiole. Gornji i donji disajni putevi su označeni kao sprovodni disajni putevi. Terminalne bronhiole se zatim dele u respiratorn bronhiole koje zatim vode ka krajnjoj respiratornoj zoni, alveole, ili duboka pluća. Gonda, I. "Aerosols for deliverv of therapeutic and diagnostic agents to the respiratorv tract," in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6:273-313 (1990). Duboka pluća, ili alveole, je primarno ciljno mesto inhaliranih terapeutskih aerosolova za sistemsku primenu leka.
[0084]Lekovi primenjeni inhalacijom mogu biti kao tečne aerosol formulacije.
[0085]Za injektabilne kompozicije (npr., intravenskc kompozicije), nosač je destilovana sterilna voda, fiziološki rastvor, puferisani fiziološki rastvor, ili drugi farmaceutski prihvatljiv ekscipijens za injekciju. Aditivi mogu da obuhvataju konzervanse i kiseline ili bazu da bi se podesila pH, da bi se promenila rastvorljivost ili unos.
[0086]U jednom primeru izvođenja, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži DAP jedinjenje formule V (ili njegov stereoizomer formule VII) i kompozicija je prilagođena za parenteralnu primenu u injekciji, jedinjenje je rastvoreno u vodi sa odgovarajućim modifikatorima osmotskog pritiska i molarnosti (kao što je fosfatno puferisani fiziološki rastvor). DAP je rastvorljiv u vodi u više od 100 mg/ml. U jednom primeru izvođenja, DAP je prilagođen kao sterilni rastvor za IV primenu. U jednom aspektu, molalnost farmaceutske kompozicije u kojoj je DAP prilagođen za IV primenu je podešena do 290 mOsm/L sa natrijum hloridom, i pH je pdoešen do 7.4 sa natrijum hidroksidom. Poželjno farmaceutska kompozicija se primenjuje kao intravenski bolus laganim guranjem.
IV. Postupci upotrebe
[0087]Predstavljeni pronalazak daje jedinjenje prema pronalasku za upotrebu u potpunoj ili delimičnoj reverziji antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije kod subjekta (npr., jedinjenje formule II, III, IV, V, VI, VII ili VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0088|U predstavljenom pronalasku, inhibitor koagulacije (takođe ovde označen kao antikoagulant) je molekul koji inhibira proces koagulacije. Primeri inhibitora koagulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, aktivatore antitrombina (npr., nefrakcionisani heparin i LMWH), inhibitore faktora Ha i inhibitore faktora Xa.
[0089]Heparin:Heparin je prirodni mukopolisaharid koji deluje u telu kao kofaktor antitrombina za sprečavanje intravaskularnog zgrušavanja. Supstancu proizvode bazofili i mastociti, koji se nalaze u velikim brojevima u vezivnom tkivu koje okružuje kapilare, naročito u plućima i jetri. U obliku natrijumove soli, heparin se korsti tcrapeutski kao antikoagulant.
[0090]Heparin niske molekulske težine:Heparin niske molekulske težine (LMWH) je napravljen od heparina upotrebom različitih postupaka depolimerizacije, uključujući oksidativnu depolimerazaciju sa vodonik peroksidom, korišćenu u proizvodnji ardeparina (NORMIFLO®); deaminativno cepanje sa izoamil nitritom, korišćeno u proizvodnji certoparina (SANDOPARIN®); alkalno beta-eliminativno cepanje benzil estar heparina, korišćeno u proizvodnji enoksaparina (LOVENOX® i CLEXANE®); oksidativnu depolimerizaciju sa Cu<2>~ i vodonik peroksidom, korišćeno u proizvodnji parnaparina (FLUXUM®); beta-eliminativno cepanje pomoću enzima heparinaze, korišćeno u proizvodnji tinzaparina (INNOHEP® i LOGIPARIN®); deaminativno cepanje sa azotnom kiselinom, korišćeno u proizvodnji dalteparina (FRAGMIN®), reviparina (CLIVARIN®) i nadroparina (FRAXIPARIN®), koje rezultira u formiranju neprirodnog ostatka anhidromanoze na redukućem vrhu proizvedenih oligosaharida. Ovo može kasnije biti prevedeno u anhidromanitol upotrebom pogodnog redukcionog sredstva. I hemijska i enzimatska beta-eliminacija rezultira u formiranju neprirodnog nezasićenog uronat ostatka (UA) na ne-redukcionom terminusu.
[0091] Rezime antikoagulišućih aktivnosti nekoliko LMWHs predstavljen je u Tabeli 1.
[0092]Klinički, LMWH (prosečna molekulska težina od oko 4.5 kDa) se razlikuje od heparina (tj., "nefrakcionisanog heparina"; prosečne molekulske težine od oko 15 kDa) na različite načine: (a) LMWH zahteva manje često subkutano doziranje za postoperativnu profilaksu venske tromboembolije; (2) LMWH zahteva jednu ili dva puta dnevno subkutanu injekciju kod pacijenata tretiranih za vensku tromboemboliju i nestabilnu anginu umesto intravenske infuzije koja je potrebna sa heparinom; (3) LMWH ne zahteva monitoring aPTT koagulacionog parametra; (4) LMWH predstavlja niži rizik od krvarenja; (5) dugotrajna upotreba LMWH predstavlja niži rizik od osleoporoze; i (6) LMWH predstavlja niži rizik heparinom-indukovane trombocitopenije (potencijalni sporedni efekat primene heparina). Međutim, antikoagulišući efekti heparina su tipično reverzibilni sa protamin sulfatom, dok je protaminski efekat na LMWH ograničen. Pored toga, LMWH ima manji efekat na aktivnost trombina (faktor Ha) u poređenju sa heparinom, dok i LMWH i heparin imaju sličan efekat na aktivnost faktora Xa.
[0093]Inhibitori trombina i drugi inhibitori faktora Ha ili Xa:Primeri inhibitora trombina (faktora Ha) i faktora Xa obuhvataju antikoagulante kao što je dabigatran (PRADAXA®), rivaroksaban (XARELTO®), apiksaban (ELIQU1S®), edoksaban (LIXIANA®), fondaparinuks (ARIXTRA®) i argatroban (ARGATROBAN®).
[0094]Hemijski naziv za oralni antikoagulant PRADAXA®, dabigatran eteksilat mezilat, direktni inhibitor trombina, je P-Alanin, N-[[2-[[[4-[[[(heksiloksi)karbonil]amino]iminometil]fenil]amino]metil]-l -metil-1 H-benzimidazol-5-il]karbonil]-N-2-piridinil-, etil estar, metansulfonat. Dabigatran i njegovi acil glukuronidi su kompetitivni, direktni inhibitori trombina. Kako trombin (faktor Ha, serin proteaza) omogućava konverziju fibrinogena u fibrin u toku koagulacione kaskade, njegova inhibicija sprečava razvoj tromba.
[0095]Rivaroksaban, inhibitor faktora Xa, je aktivni sastojak u XARELTO®, i ima hemijski naziv 5-hloro-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinil)feniI]-l,3-oksazolidin-5-il}metil)-2-tiofenekarboksamid. Rivaroksaban je čist (S)-enantiomer. XARELTO® je oralno biodostupan inhibitor faktora Xa koji selektivno blokira aktivno mesto faktora Xa i ne zahteva kofaktor (kao što je anti-trombinIII)za aktivnost.
[0096]Apiksaban ili ELIQUIS® je l-(4-metoksifeniI)-7-okso-6-[4-(2-oksopiperidin-l-il)fenil]-4,5-dihidropirazolo[5,4-c]piridin-3-karboksamid. To je oralno primenjen direktni inhibitor faktora Xa odobren u Evropi i trenutno je u fazi III ispitivanja u SAD za prevenciju venske tromboembolije.
[0097]Edoksaban ili LIXIANA® je N<*->(5-hloropiridin-2-il)-N-[(lS,2R,4S)-4-(dimetilkarbamoil)-2-[(5-metil-6,7-dihidro-4H-[l,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2"karbonil)amino]cikloheksil]oksamid. Edoksaban je direktni inhibitor faktora Xa, i odobren je u Japanu za upotrebu u prevenciji venske tromboembolije.
[0098]AR1XTRA® je fondaparinuks natrijum. On je sintetički i specifični inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Fondaparinuks natrijum je metil 0-2-deoksi-6-0-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glukopiranozil-(1^4)-0-P-D-glukopiranuronozil-( 1 —*4)-0-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glukopiranozil-(l—*4)-0-2-0-sulfo-a-L-idopiranuronozil-
(I—*-4)-2-deoksi-6-0-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glukopiranozid, dekanatrijum so. Molekulska formula fondaparinuks natrijuma je Cjir^NjNaioO^Ssi njegova molekulska težina je 1728. Strukturna formula je data u daljem tekstu:
[0099]Antitrombotička aktivnost fondaparinuks natrijuma je rezultat antifrombinom III (ATIIl)-posredovane selektivne inhibicijc faktora Xa. Selektivnim vezivanjem za ATIII, fondaparinuks natrijum stimuliše (oko 300 puta) urođenu neutralizaciju faktora Xa pomoću ATIII. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu koagulacije krvi i na taj način inhibira formiranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks natrijum ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema poznati efekat na funkciju trombocita. U preporučenoj dozi, fondaparinuks natrijum ne utiče na fibrinolitičku aktivnost ili vreme krvarenja. Farmakođinamika/farmakokinetika fondaparinuks natrijuma su izvedene od koncentracija fondaparinuksa u plazmi kvantitativno određenih preko anti-faktor Xa aktivnosti. Samo fondaparinuks se može koristiti za kalibraciju anti-Xa analize. (Međunarodni standardi heparina ili LMWH nisu odgovarajući za ovu upotrebu.) Kao rezultat, aktivnost fondaparinuks natrijuma je izražena kao miligrami (mg) fondaparinuks kalibratora. Anti-Xa aktivnost leka se povećava sa rastućom koncentracijom leka, dostižući maksimalne vrednosti za približno tri časa. Fondaparinuks natrijum primenjen subkutanom injekcijom je brzo i potpuno apsorbovan (apsolutna biodostupnost je 100%). Kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu sa fondaparinuks natrijumom injekcijom 2.5 mg, jednom dnevno, maksimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju jc, u prošeku, 0.39 do 0.50 mg/L i dostignuta je približno 3 časa posle doze. Kod ovih pacijenata, minimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju je 0.14 do 0.19 mg/L. Kod pacijenata sa simptomatskom trombozom dubokih vena u plućnom embolijom koji se podvrgavaju tretmanu sa fondaparinuks natrijumom injekcijom od 5 mg (telesna težina <50 kg), 7.5 mg (telesna težina 50 do 100 kg) i 10 mg (telesna težina >100 kg) jednom dnevno, doze prilagođene prema telesnoj težini obezbeđuju slične maksimalne i minimalne koncentracije u plazmi u stabilnom stanju u svim kategorijama telesnih težina. Srednja koncentracija u plazmi u stabilnom stanju je u opsegu od 1.20 do 1.26 mg/L. Kod ovih pacijenata, srednja minimalna koncentracija u plazmi u stabilnom stanju je u opsegu od 0.46 do 0.62 mg/L. |0100]ARGATROBAN® je sintetički direktni inhibitor trombina (faktora Ha), poreklom od L-arginina. Hemijski naziv za ARGATROBAN® je l-[5-[(aminoiminometil) amino]- 1-okso-2-[[(l,2,3,4-tetrahidro-3-metil-8-hinolinil)sulfonil]amino]pentil]-4-metil-2-piperidinkarboksilna kiselina, monohidrat. Molekulska formula ARGATROBAN® je C23H36N605S»H20. Njegova molekulska težina je 526.66. ARGATROBAN® je direktni inhibitor trombina koji se reverzibilno vezuje za aktivno mesto trombina. ARGATROBAN® ne zahteva kofaktor antitrombin III za antitrombotičku aktivnost. ARGATROBAN® se primenjuje injekcijom, i ispoljava svoje antikoagulišuće efekte putem inhibicije trombinom-katalizovanih ili trombinom-indukovanih reakcija, uključujući formiranje fibrina; aktivaciju koagulacionih faktora V, VIII i XIII; aktivaciju proteina C; i agregaciju trombocita.
[0101]AntikoaguliŠući efekat je bilo koji efekat inhibitora koagulacije (npr., heparin, LMWH, inhibitor faktora Xa, inhibitor faktora Ha) koji rezultira iz njegove blokade širenja koagulacionih kaskada. Neograničavajući primeri antikoaguliših efekata obuhvataju ushodnu regulaciju antitrombinske aktivnosti, smanjenu aktivnost faktora Xa, smanjenu aktivnost faktora Ha, povećani gubitak krvi i bilo koja druga stanja u kojima su aktivnost ili koncentracije faktora zgrušavanja promenjeni na takav način da inhibiraju formiranje krvnog ugruška.
[0102]Aktivnost inhibitora koagulacije (tj., njegovi antikoagulišući efekti) mogu biti mereni pomoću različitih postupaka, uključujući ali bez ograničenja na hromogenu analizu aktivnosti anti-faktora Xa, analizu aktiviranog delimičnog tromboplastinskog vremena, protrombinsko vreme, test krvarenja (npr., analiza krvarenja iz repa pacova), tromboelastografiju, analizu generisanja trombina, vreme razređenja otrova poskoka prema Russel-u, ekarinovo vreme zgrušavanja, kaolinovo vreme zgrušavanja, međunarodno normalizovani odnos (INR), testiranje fibrinogena (Clauss), trombinsko vreme (TCT), vreme mešanja i vreme lize euglobulina. Ovi postupci pomažu u određivanju različitih antikoagulacionih parametara, i poznati su stručnjacima iz date oblasti tehnike. Na taj način, u nekim primerima izvođenja, antikoagulacija može biti praćena pomoću jedne ili kombinacije gore navedenih analiza.
[0103]Analiza anti-faktora Xa direktno meri aktivnost anti-faktora Xa. Metodologija iza analize anti-faktora Xa je ta da se plazma pacijenta dodaje u poznatu količinu viška faktora Xa i viška antitrombina. Ako je inhibitor faktora Xa prisutan u plazmi pacijenta, on će smanjiti enzimatsku aktivnost faktora Xa. Količina rezidualnog faktora Xa je obrnuto proporcionalna količini anti-Xa agensa u plazmi. Količina rezidualnog faktora Xa je detektovana dodavanjem hromogenog supstrata koji imitira prirodni supstrat faktora Xa, utičući na to da ga rezidualni faktor Xa odcepi, oslobađajući obojeno jedinjenje koje može biti detektovano pomoću spektrofotometra. Deficijencije antitrombina kod pacijenta ne utiču na analizu, zbog toga što su količine u višku antitrombina obezbeđene u reakciji. Rezultati su dati u koncentraciji antikoagulanta u jedinicima/mL antifaktora Xa, tako da visoke vrednosti ukazuju na visoke nivoe antikoagulacije i niske vrednosti ukazuju na niske nivoe antikoagulacije.
[0104]Analiza aktiviranog delimičnog tromboplastinskog vremena (aPTT) je analiza koja meri koliko dugo je potrebno da se krv zgruša. Uzorci krvi su sakupljeni za direktno merenje ili u epruvetama sa oksalatom i citratom da bi se zaustavila koagulacija kalcijumom sve dok analiza može biti izvedena. U analizi, fosfolipid, aktivator (silika, celit, kaolin, elaginska kiselina, itd.), i kalcijum su mešani u plazmi da bi se indukovala koagulacija. Analiza meri vreme dok se ne formira tromb (ugrušak).
[0105]Analiza krvarenja iz repa pacova ili analiza presecanja repa pacova je analiza koja meri gubitak krvi, npr., gubitak krvi posle primene leka. U jednom primeru izvođenja, gde se testira efekat jedinjenja prema pronalasku (npr., DAP), na Tmax antikoagulanta, DAP se primenjuje infravenski. Posle 20 minuta, repovi pacova su presečeni približno 1 mm od vrha, postavljeni u fiziološki rastvor na sobnoj temperaturi, i krv je sakupljena za 30 minuta i izmerena. {0106] Analize korišćene za merenje aktivnosti inhibitora koagulacije mogu se koristiti u laboratoriji ili u kliničkim uslova za merenje reverzije antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije, npr., reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije kao posledica primene farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje prema pronalasku. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, analize su korišćene za merenje potpune ili delimične reverzije antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije (kao što je heparin, LMVVH, inhibitor faktora Ha i inhibitor faktora Xa).
[0107]Potpuna reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije se javlja posle neutralizacije aktivnosti antikoagulanta. U jednom primeru izvođenja, potpuna reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije, kao što je mereno pomoću analize aktivnosti anti-Xa, javlja se kada je koncentracija antikoagulanta dovedena ispod miminalne efikasne koncentracije (MEC) za antikoagulaciju. MEC, kao što je ovde korišćen, je najniža količina leka (npr., inhibitor koagulacije) koja je potrebna za terapeutski efekat. U drugom primeru izvođenja, potpuna reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije, kao stoje mereno pomoću aPTT analize, javlja sc kada sc aPTT vrati unutar oko 10% od polazne vrednosti. Polazna vrednost, kao što je ovde korišćena, označava aPTT u odsustvu inhibitora koagulacije. [0108JU mnogim slučajevima, antikoagulacija će i dalje biti poželjna, ali u manjem stepenu. Na taj način, biće indicirana delimična reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije. Delimična reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije, kao što je mereno pomoću analize aktivnosti anti-Xa, javlja se kada je koncentracija antikoagulanta dovedena ispod koncentracije antikoagulanta u odsustvu sredstva za reverziju antikoagulacije (npr., jedinjenje prema pronalasku), ali ostaje iznad MEC za antikoagulaciju. Na taj način, u nekim primerima izvođenja, delimična reverzija anlikoagulacionog efekta inhibitora koagulacije se javlja kada jc antikoagulant niži od oko četiri puta MEC, poželjno oko dva puta MEC, poželjnije manje od oko dva puta MEC (npr., na oko MEC). Delimična reverzija antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije, kao što je mereno pomoću analize aPTT, javlja se kada je aPPT snižen ispod merenja u odsustvu sredstva za reverziju antikoagulacije (npr., jedinjenja prema pronalasku), ali iznad polazne vrednosti. Na taj način, u drugim primerima izvođenja, delimična reverzijs antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije se javlja kada je merenje aPTT sniženo ispod oko četiri puta polazna vrednost, poželjno oko dva puta polazna vrednost, poželjnije manje od oko dva puta polazna vrednost. Generalno, veličina i trajanje reverzije antikoagulacije je određeno od strane lekara ili veterinara. (0109]Kao što jc ovde korišćen, "subjekat kod koga postoji potreba za tim" je subjekat kod koga postoji potreba za akutnom ili planiranom reverzijom antikoagulacije, npr., subjekat koji pati od prekomernog doziranja antikoagulanta, subjekat koji pati od krvarenja (npr., traumom-indukovano krvarenje ili spontano krvarenje u GI traktu ili na drugom mestu), subjekat koji zahteva planiranu hiruršku intervenciju, subjekat koji se podvrgava invazivnoj ili neinvazivnoj proceduri koja zahteva biopsiju, subjekat koji se podvrgava proceduri u kojoj proceduralna greška može da rizikuje krvarenje ako subjekat ostaje antikoagulisan, subjekat koji zahteva spinalnu ili epiduralnu anesteziju. "Subjekat kod koga postoji potreba za tim" može biti pacijent kod koga prisustvo direktnog inhibitora faktora (faktora Xa, faktora Ila i/ili antitrombina) proizvodi ili verovatno proizvodi efekte krvarenja. Na taj način, "subjekat kod koga postoji potreba za tim" može biti subjekat koji prima antikoagulacionu terapiju (npr., subjekat koji prima heparin, LMWH, inhibitor faktora Ila ili inhibitor faktora Xa) na primer, za prevenciju šloga, kardijačne hirurŠke i dijagnostičke procedure, srčane aritmije, prevenciju tromboze dubokih vena (DVT), plućnu emboliju, opštu prevenciju formiranja patoloških krvnih ugrušaka.
[0110]"Subjekat kod koga postoji potreba za tim," kao što je ovde korišćen, je životinja. "Subjekat kod koga postoji potreba za tim" obuhvata, bez ograničenja, čoveka, miša, pacova, zamorče, psa, mačku, konja, kravu, svinju, majmuna, šimpanzu, babuna ili rezus majmuna. U jednom primeru izvođenja, "subjekat kod koga postoji potreba za tim" je sisar. U drugom primeru izvođenja, "subjekat kod koga postoji potreba za tim" je čovek. [0111|Kao što je ovde korišćena, "terapeutski efikasna količina" označava količinu sredstva za reverziju antikoagulacije (npr., jedinjenje prema pronalasku koje je ovde opisano), koje jc efikasno, posle primene jedne ili višestruke doze (npr., bolus i/ili održavajuće doze) na subjekta, u neutralizaciji ili inhibiciji (potpuna ili delimična reverzija) antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije ili u stimulaciji koagulacije.
[0112]U jednom aspektu, terapeutski efikasna količina je doza sredstva za reverziju antikoagulacije koja je između 0.01 i 10,000 puta doze antikoagulanta prema težini. U drugom aspektu, sredstvo za reverziju antikoagulacije se primenjuje u masenom odnosu doze od između oko 1:1 i 1000:1 sredstva za reverziju antikoagulacije prema antikoagulantu, npr., 100:1 sredstva za reverziju antikoagulacije prema antikoagulantu, kao što je 10:1 sredstva za reverziju antikoagulacije prema antikoagulantu. U jednom primeru izvođenja prema predstavljenom pronalasku, terapeutski efikasna količina sredstva za reverziju antikoagulacije može biti primenjena subkutanim, intramuskularnim ili intravenskim putem primene. Na primer, ona može biti primenjivana intravenski kao sterilan rastvor. U drugom primeru izvođenja, terapeutski efikasna količina sredstva za reverziju antikoagulacije se primenjuje preko oralnog, nazalnog ili pulmonarnog puta, ili na mukozalni region (usta, rektum ili vagina).
[0113]Terapeutski efikasna količina sredstva za reverziju antikoagulacije (tj., jedinjenja prema pronalasku biće tipično u opsegu od oko 0.001 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.01 mg/kg do oko 600 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, ođ oko 0.01 mg/kg do oko 250 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.01 mg/kg do oko 400 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.01 mg/kg do oko 200 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine na dan; u jednom primeru izvođenja, od oko 0.01 mg/kg do oko 25 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.001 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine na dan; u drugom primeru izvođenja, od oko 0.001 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine na dan; i u sledećem primeru izvođenja, od oko 0.001 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine na dan. Standardne analize koagulacije (kao one što su ovde prikazane) i drugein vitroanalize mogu biti korišćene za određivanje terapeutski efikasne količine.
[0114]U nekim aspektima pronalaska, jedinjenje prema pronalasku može biti ko-primenjivano sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim sredstvom. U jednom primeru izvođenja, najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo može biti vitamin K, koji se tipično koristi za korekciju deficijencija u zgrušavanju indukovanih jedinjenjima varfarina.
[0115]Predstavljeni pronalazak takođe daje dijagnostičku analizu za određivanje koncentracije antikoagulanta u krvi. Kao što je prikazano u Primeru 13 u daljem tekstu, DAP pokazuje trend responsivan na dozu u reverziji rivaroksabanaex vivou humanoj plazmi upotrebom hromogene analize anti-faktora Xa sa oslobađanjem 510k. Na taj način, jedinjenje prema pronalasku, npr., DAP, može se koristiti u dijagnostičkoj analizi za određivanje koncentracije antikoagulanta, npr., inhibitora faktora Xa, u krvi. U takvoj analizi, jedinjenje prema pronalasku, npr., DAP, može se koristiti bilo zajedno sa trenutno dostupnim reagensima kita ili kao direktni vezujući supstrat koji menja sintetičke faktore prisutne u trenutno dostupnim kitovima. U jednom primeru izvođenja, dijagnostička analiza može da sadrži jedinjenje prema pronalasku (npr., DAP) kao vezujući supstrat, gde jedinjenje prema pronalasku vezuje antikoagulant u uzorku krvi, i rezidualna aktivnost faktora zgrušavanja (npr., faktora Xa) je kvantitativno određena da bi se utvrdila koncentracija antikoagulanta u uzorku. U drugom primeru izvođenja, dijagnostička analiza može da sadrži jedinjenje prema pronalasku (npr., DAP) konjugovano za magnetne mikročestice, pri čemu jedinjenje prema pronalasku može da vezuje antikoagulant u uzorku krvi u cilju ili da se ukloni antikoagulant iz uzorka ili da se koncentriše. Hromogena analiza ili portabl analiza na bazi DAP prema pronalasku može da pomogne u određivanju nivoa antikoagulanta kod subjekata, koja je trenutno značajna klinička neispunjena potreba s obzirom na to da trenutne dijagnostike ne mogu da odrede koncentracije direktnih inhibitora u krvi sa visokom tačnošću.
[0116]Pored toga, predstavljeni pronalazak daje analizu, npr., hromogenu analizu, za određivanje koncentracije jedinjenja prema pronalasku, npr., DAP, potrebnog za reverziju antikoagulanta prisutnog u krvi. U jednom primeru izvođenja, analiza koristi DAP kao direktno vezujuće sredstvo za različite antikoagulante.
[0117]Pronalazak takođe obezbeđuje analizu, npr., hromogenu, za određivanje količine jedinjenja prema pronalasku, npr., DAP, u krvi. Takva analiza može da koristi unapred određene koncentracije antikoagulanta. [0118[Predstavljeni pronalazak takođe obezbeđuje dijagnostički kit koji obuhvata dijagnostičku analizu opisanu ovde u prethodnom tekstu. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, kit je korišćen za određivanje koncentracije antikoagulanta u krvi. Kit može da sadrži druge komponente, pakovanje, uputstva, reagense i/ili drugi materijal za pomoć u određivanju antikoagulanta (npr., inhibitora faktora Xa) ili koncentracije DAP i za pomoć u upotrebi kita. Pored toga, kit može biti korišćen za određivanje da li postoji kombinacija varfarina i drugog antikoagulanta jer na varfarin neće uticati jedinjenje prema pronalasku, dok će biti izvršena reverzija drugih antikoagulanata. [0119)Kao što je pokazano u sledećim primerima, jedinjenje prema pronalasku (npr., DAP) je sposobno da vezuje heparin, inaktivirajući gain vivo.Na taj način, pored njegovih efekata na koagulaciju, jedinjenje prema pronalasku takođe može biti korišćeno za lišavanje tkiva od biohemijskih aktivnosti heparina. Na primer, drugi molekuli koji vezuju heparin pokazali su sposobnost da smanje faktor rasta fibroblasta (FGF), epidermalni faktor rasta (EGF), vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) i druge faktore rasta koji vezuju heparin. Lišavanje VEGF i FGF se pokazalo kao korisno u anti-kanccr terapiji, čineći jedinjenja prema pronalasku mogućim kandidatima za lečenjc kancera. Prema tome, u jednom aspektu, predstavljeni pronalazak daje postupak za lečenje, prevenciju ili ublažavanje kancera kod subjekta, koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0120]Kao što je pokazano u primerima, jedno jedinjenje prema pronalasku, DAP, vezalo je XARELTO®, ELIQUIS®, ARIXTRA® i LMWHin vitrokao što je mereno pomoću dinamičkog rasejanja svetlosti (DLS). DAP je izvršio reverziju subkutano primenjenog ARIXTRA® i LMWHin vivo.DAP je izvršio reverziju XARELTO®, ELIQUIS®, PRADAXA®, LIXIANA®, nefrakcionisanog heparina i bemiparinain vivo.DAP intravenski primenjen u 100 mg/kg, 250 mg/kg i 400 mg/kg dozama kod pacova nije pokazao štetni efekat. DAP je bio oralno dostupan kod pacova. DAP nije ispoljio vezivanje humanog ERG, nije inhibirao ili služio kao supstrat CYP enzima, i nije merljivo vezao nikakve proteine plazme (podaci nisu prikazani). Pored toga, izgleda da DAP ima kratak polu-život eliminacije, zbog toga što se anti-koagulacija indukovana sa PRADAXA® vratila za 20-30 minuta posle intravenske bolus doze DAP kod pacova. Pored toga, DAP je bio stabilan na sterilizaciju (preživeo je zagrevanje do 200°C) i na čuvanje kao liofilizovani prašak na 4°C više od jedne godine. Rezime reverzije antikoagulanta pomoću DAP je predstavljen u Tabeli 2.
[0121]Rezimein vitro- in vivokorelacije lečenja sa DAP predstavljen je u Tabeli 3. Molarni odnos vezivanja DLS je izračunat deljenjem najnižeg masenog odnosa DAP prema antikoagulantu koji pokazuje značajno vezivanje, definisano kao asocijacija u fosfatno puferisanom fiziološkom rastvoru iznad 50 nm u vidljivom prečniku, sa odnosom molekulske težine DAP i antikoagulanta. Molekulske težine korišćene u izračunavanjima bile su 512Da (DAP), 436Da (rivaroksaban), 460Da (apiksaban), 1.7kDa (fondaparinuks), 3.6kDa (bemiparin), 628Da (dabigatran) i 509Da (ARGATROBAN®). Molarni odnos reverzije jc izračunat slično upotrebom minimalnein vivodoze za reverziju DAP neophodne da se postigne reverzija kao Što je mereno pomoću analize krvarenja transekcije repa pacova, hromogenog anti-Xa kita ili pomoću aktiviranog deiimičnog tromboplastinskog vremena (aPTT). Za analizu krvarenja, smatra se daje izvršena reverzija antikoagulanta ako je gubitak krvi tokom perioda od 30 minuta posle transkecije repa, sa isečenim repom potopljenim u fiziološki rastvor na sobnoj temperaturi, bio unutar 25% kontrole (antikoagulant nije primenjen). Kao što je mereno pomoću Xa kita, reverzija je postignuta kada je efikasna koncentracija antikoagulanta dovedena ispod minimalne efikasne koncentracije (MEC) za antikoagulaciju. Kao stoje mereno pomoću aPTT, smatrano je daje reverzija postignuta kada se antikoagulisani pacovski aPTT vratio do unutar 10% od polazne vrednosti. U slučaju fondaparinuksa, iako je 200 mg/kg DAP bila najniža doza primenjenain vivo, in vitropodaci ukazuju na to da su značajno niže doze za reverziju moguće.
PRIMERI
[0122]Pronalazak će sada biti dalje ilustrovan u sledećim neograničavajućim Primerima. Ovi Primeri su navedeni da bi pomogli u razumevanju pronalaska, ali nije bila namera da, i ne bi ih trebalo tumačiti da, ograničavaju njegov obim ni na koji način. Primeri ne obuhvataju detaljne opise konvencionalnih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike.
Primer 1:In vitrotestiranje stabilnosti diarginin piperazina ("DAP")
Materijal i metode
[0123]Acetatna so DAP je pripremljena kao što je ovde opisano. Kao što je opisano u ovim primerima, čvrsti DAP ili u prahu označava acetatnu so, dok se DAP u rastvoru odnosi na slobodnu bazu jer so jonizuje u vodenom rastvoru. Kao što je opisano u ovim primerima, korišćeno DAP jedinjenje bilo je jedinjenje formule VII.
[0124]DAP u prahu je testiran za termalnu stabilnost na dva načina. DAP je čuvan na 4°C u trajanju od 7 meseci pre upotrebe. Pored toga, čvrsti DAP je testiran pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) zagrevanjem od -20°C do 200°C, nazad do - 20°C i ponovo do 200°C.
Rezultati
[0125] DAP u prahu je bio stabilan na 4°C više od 12 meseci. Rezultati DSC su prikazani naSlici1. Drugo zagrevanje ("2") pokazalo je slično termalno ponašanje do prvog zagrevanja ("1"), ukazujući na to da je DAP preživeo ponovljeno zagrevanje do 200°C. Ovaj nalaz ukazuje na to da je DAP sposoban da preživi zagrevanje do temperatura iznad onih neophodnih za sterilizaciju.
Primer2: VezivanjeDAPzaHeparin i LMWH
Materijal i metode
[0126]Dinamičko rasejanje svetlosti (DLS) je korišćeno za procenu asocijacije 1 mg/ml nefrakcionisanog heparina i 1 mg/ml bemiparina (LMWH; HIBOR®), bilo samog ili u kombinaciji sa 100 mg/ml DAP u vodi (maseni odnosi od 100:1 DAP prema heparinu ili
LMWH).
Rezultati
[0127JDAP fizički vezan uvodi sa oba, nefrakcionisanim heparinom (Slika 2) i LMWH (nije prikazan) da bi formirao fizičke asocijacije koje povećavaju vidljivi prečnik. Kada su rastvori DAP meŠani sa rastvorima LMWH ili nefrakcionisam heparinom, oni su formirali čestice zahvaljujući njihovim fizičkim interakcijama, što podržava teoriju da bi DAP mogao da izvrši reverziju antikoagulacije heparinom i sa LMWH putem fizičke asocijacije sa ovim molekulima.
Primer3: VezivanjeDAPzaantikoagulantekao što je merenopomoćuDLS.
Materijal i metode
|0128]Sam rivaroksaban (XARELTO®), sam DAP i DAP:rivaroksaban kombinacije u masenim odnosima od 1:1 i 10:1 su dodati u vodeni rastvor i analizirani pomoću dinamičkog rasejanja svetlosti (DLS) da bi se procenila asocijacija DAP i rivaroksabana. Sličan eksperiment je izveden na samom apiksabanu (ELIQU1S®), samom DAP i kombinaciji
DAP:apiksabana u masenim odnosima od 1:1, 10:1 i 100:1. Sam fondaparinuks (ARIXTRA®), sam DAP i kombinacije fondapairnuks:DAP u masenim odnosima od 1:1, 10:1 i 100:1 slično su testirani. Sam LMWH (bemiparin; HIBOR®), sam DAP i kombinacije LMWH:DAP u masenim odnosima od 1:1, 10:1 i 100:1 takođe su testirani. Koncentracija testiranog LMWH bila je 0.1 mg/ml. Prema tome, u 1:1, testiranje 0.1 mg/ml DAP, u 10:1, testiranje 1 mg/ml i u 100:1, testiranje 10 mg/ml DAP.
[0129]Pored toga, testirani su sam dabigatran, sam DAP i kombinacija dabigatran:DAP u masenim odnosima od 1:1, 10:1, 100:1, 1,000:1 i 10,000:1 DAP. Konačno, testirani su sam ARGATROBAN®, sam DAP ili kombinacije argatroban:DAP u masenim odnosima od 1:1, 10:1, 100:1 i 1,000:1.
Rezultati
[0130]Rezultati su prikazani na Slici 3 za rivaroksaban; na Slici 4 za apiksaban; na Slici 5 za fondaparinuks (ARIXTRA®), na Slici 6 za LMWH; i naSlici7 za argatroban. Svaka Slika prikazuje pojedinačne pikove koji predstavljaju DAP i sam antikoagulant u vodenom rastvoru. Kada je antikoagulant mešan sa DAP u dovoljno visokim masenim odnosima, zabeležena je promena u veličini. U ovoj analizi, čak malo povećanje u veličini ukazuje na fizičku interakciju između ta dva; međutim, samo značajna pomeranja u vidljivom prečniku su korišćena u proceniin vitro in vivokorelacije. Vidljivi prečnik je mera stepena interakcije.
Primer4:DAPreverzijaLMWH antikoagulacijeIn Vivo
Materijal i metode
[0131]Mužjak albino pacova, telesne težine 470 g, jc primio 10 mg bemiparina (prekomerna doza LMWH) subkutanom injekcijom. aPTT vreme je mereno tokom pet časova. Četiri časa posle primene LMWH, pacov jc primio intravensku dozu od 200 mg/kg DAP (100 mg DAP).
Rezultati
[0132]Posle primene LMWH, aPTT je porastao od 53 do 246 sekundi tokom četiri časa. Intravenska primena od 200 mg/kg DAP (100 mg DAP) dovela je aPTT vreme ispod polazne vrednosti u roku od 60 minuta(Slika 8).
Primer 5: DAP reverzija antikoagulacije dabigatrana (PRADAXA®)In Vivo;studija
prekomerne doze
Materijal i metode
[0133|Mužjak albino pacova, telesne težine 430 g, je primio 40 mg/kg PRADAXA® (20 mg PRADAXA®; prekomerna doza PRADAXA®) putem oralne gavaže.
[01341Približno 2 časa posle početka tretmana sa PRADAXA®, 200 mg/kg DAP (100 mg DAP) je primenjeno kao intravenska bolus injekcija. Približno 2 časa kasnije, pacov je primio dozu od 100 mg/kg DAP (50 mg DAP). Sledećeg Časa, pacov je primao sledeću dozu od 100 mg/kg DAP (50 mg DAP). aPTT jc mereno tokom celog tretmana.
Rezultati
[0135]Rezultati su prikazani naSiikama9 i13. 2časa posle primene PRADAXA®, aPTT je poraslo od 43 do 81 sekundi, pokazujući značajnu antikoagulaciju. 100 mg DAP je primenjeno kao intravenska bolus injekcija, koja je dovela aPTT ispod polazne vrednosti u roku od 25 minuta. 2 časa kasnije, aPTT je poraslo nazad do 79 sekundi i pacov je primio dozu od 50 mg DAP. U roku od 30 minuta, aPTT je dovedeno ispod vrednosti. Oba puta, unutar 60 minuta posle primene DAP, nivoi aPTT su se vratili iznad polazne vrednosti. Posle druge doze DAP, aPTT je poraslo do 53 sekundi. Treća doza DAP, 100 mg/kg DAP (50 mg DAP), je primenjena intravenski i aPTT je pao do polazne vrednosti unutar 20 minuta.Slika 13pokazuje sličan eksperiment gde, posle primene 15.5 mg/kg PRADAXA®, aPTT se vratilo na normalu u roku od oko 30 minuta od početka tretmana sa 100 mg/kg DAP.
Primer 6: DAP reverzija antikoagulacije nefrakcionisanog heparina ("UHF")In Vivo.
Materijal i metode
|0136|Mužjak albino pacova, telesne težine 515 g, je primio 10 mg /kg nefrakcionisanog heparina (5 mg UFH) putem subkutane injekcije.
[0137]200 mg/kg DAP (100 mg DAP) je primenjeno kao dve intravenske bolus injekcije posle primene UFH. Zatim, pacov je primio dozu od 400 mg/kg DAP (200 mg DAP). aPTT je meren tokom celog tretmana.
Rezultati
[0138]Kao što je pokazano na Slici 10, aPTT vreme je poraslo značajno od 28 do 102 sekunde tokom jednog časa posle primene heparina. 100 mg DAP je primenjeno intravenski i i dovelo je aPTT vreme do 48 sekundi za 20 minuta. U roku od 1 časa, aPTT je poraslo do 120 sekundi, zatim je još 100 mg DAP primenjeno intravenski. Za 15 minuta, aPTT je sniženo do 47 sekundi. U roku od 1 Časa, aPTT je poraslo do 96 sekundi, zatim je intravenski primenjena doza od 200 mg DAP. 10 minuta kasnije, aPTT je palo na 33 sekundi.
Primer7:DAP reverzija antikoagulacije rivaroksabana(XARELTO®)In Vivo
Materijal i metode
[0139|5 mg /kg rivaroksabana (XARELTO®) je oralno primenjeno na pacove. Posle četiri časa, 5 mg/kg DAP (2 mg DAP) je primenjeno intravenski. aPTT su merena na nula, 15, 30, 45, 60 i 240 minuta, pre primene DAP. aPTT je ponovo mereno na oko 5, 10, 25, 35, 45, 60, 120 i 240 minuta posle primene DAP.
Rezultati
|0140|Rezultati su prikazani na Slici11.DAP je efikasno izvršio reverziju antikoagulacije rivaroksabanom (XARELTO®)in vivokod pacova.
Primer 8: DAP reverzija antikoagulacije fondaparinuksa (ARIXTRA®)In Vivo.
Materijal i metode
|0141]5 mg/kg fondaparinuksa je primenjeno subkutano na pacove. 200 mg/kg DAP je primenjeno intravenski posle 2 časa. Aktivnost je merena pomoću hromogene analize faktora Xa sa oslobađanjem 510k (Biophen) na 10, 20, 30 i 60 minuta posle primene DAP.
Rezultati
[0142] Slika 12pokazuje DAP-posredovanu reverziju antikoagulacije fondaparinuksa u roku od 10 minuta od primene.
Primer9:Intravenski DAP ne utiče na aPTT
Materijal i metode
[0143]0, 2, 10, 25, 50 ili 100 mg DAP su primenjeni intravenski na mužjake, CD pacova kojima je izmerena telesna težina i mereno je aPTT.
Rezultati
[0144JRezultati prikazani naSlici 16pokazuju da DAP primenjen intravenski nije uticao na aPTT na način zavistan od doze u odsustvu antikoagulanata. Greške prikazane na grafikonu predstavljaju standardnu grešku srednje vrednosti sedam merenja aPTT tokom 90 minuta.
Primer 10: DAP reverzija antikoagulacije u modelu transekcije repa pacova.
Materijal i metode
[01451Tri pacova su primila 2 mg rivaroksabana. Jedan pacov je primio kontrolnu reverziju koja ne sadrži DAP, drugi je primio 2.5 mg DAP, i treći je primio 12.5 mg DAP. Četvrti pacov je primio kontrolni antikoagulant i doze za reverziju ("kontrolne"). 20 minuta posle doze za reverziju, repovi su presečeni 1 mm od vrha, postavljeni u fiziološki rastvor na sobnoj temperaturi i krv koja je izgubljena je sakupljana 30 minuta i zatim izmerena.
[0146]Isti postupci su korišćeni sa 1.25 mg samog apiksabana (ELIQUIS®) ili u kombinaciji sa 5 ili 12.5 mg DAP; sa 15.5 mg samog dabigatran eteksilata (PRADAXA®) ili u kombinaciji sa 5 ili 12.5 mg DAP; i sa 5 mg samog edoksabana (LDCIANA®) ili u kombinaciji sa 12.5 mg DAP.
Rezultati
[0147]Rezultati su prikazani naSlici 15za rivaroksaban, naSlici 16za apiksaban, naSlici 17za edoksaban i naSlici 18za dabigatran eteksilat. Analiza krvarenja presečenog repa pacova je analogna kliničkoj situaciji u kojoj je potrebna akutna reverzija antikoagulanta. Rezultati pokazuju da je DAP efikasno izvršio reverziju aktivnosti antikoagulanta što dovodi do statistički značajnog smanjenja u gubitku krvi u poređenju sa pacovima koji primaju samo antikoagulant.
Primer 11: DAP reverzija antikoagulacije rivaroksabana (XARELTO®) usvežeizvađenoj humanoj krviEx Vivo.
Materijal i metode
[0148]Humana krv je izvađena od dobrovoljca. Rivaroksaban u 0.25 ug/ml je dodat sam ili u kombinaciji sa 50 ug/ml DAP. Kontrole su sadržale 50 ug/ml DAP ili fiziološkog rastvora. aPTT je mereno u roku od 2 minuta od sakupljanja krvi.
Rezultati
[0149] Slika 19pokazuje daje primena DAP dovela do reverzije rivaroksabanom-indukovane antikoagulacije u sveže izvađenoj humanoj krvi, kao što je mereno pomoću aPTT. Greške prikazane na grafikonu predstavljaju standardnu grešku iz tri nezavisna eksperimenta.
Primer 12: DAP reverzija antikoagulacije rivaroksabana i apiksabana u humanoj
plazmiEx Vivo
Materijal i metode
[0150]218 ug/L ili 459 ug/L rivaroksabana je dodato u humanu plazmu, sa ili bez 1,250 p.g/L ili 6,250 ug/L DAP, respektivno. Slično, 156 ug/L ili 313 ug/L apiksabana je dodato u humanu plazmu sa ili bez 1,156 ug/L ili 3,125 ug/L DAP, respektivno. Efekat DAP na antikoagulaciju je meren pomoću hromogene Biophen analize anti-faktora Xa sa oslobađanjem 510k. Koncentracije rivaroksabana su određivane poređenjem sa kalibracionim standardima plazme, dok su koncentracije apiksabana izvedene iz razblaženja stok rastvora jer kalibracioni standardi još uvek nisu dostupni.
Rezultati
[01511Za obe koncentracije rivaroksabana i apiksabana, DAP je vratio efikasnu koncentraciju antikoagulanta ispod minimalne efikasne koncentracije.Slika 20pokazuje rezultate za rivaroksaban iSlika 21prikazuje rezultate za apiksaban.
Primer 13: Reverzija antikoagulacije rivaroksabana zavisna od doze DAP u humanoj
plazmiEx Vivo
Materijal i metode
[0152J 218ug/L rivaroksabana je dodato u humanu plazmu bilo pojedinačno ili u kombinaciji sa 1.25, 12.5, 125 ili 1,250 ug/L DAP. Aktivnost faktora Xa je merena pomoću Biophen kita za hromogenu analizu anti-faktora Xa sa oslobađanjem 510k. Koncentracije rivaroksabana su određivane poređenjem sa kalibracionim standardima plazme.
Rezultati
[0153[ Slika 22pokazuje daje DAP bio efikasan u reverziji antioagulacije rivaroksabanom na način zavistan od doze u humanoj plazmi, kao što je pokazano njegovim efektom na koncentraciju rivaroksabana (mereno pomoću analize aktivnosti faktora Xa).

Claims (23)

1. Jedinjenjeformule II: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde su i L i L' supstituisani ili nesupstituisani Cido Cioalkilen lanac, gde su i M i M' supstituisani Cido Cioalkilen lanac i gde su i Y i Y"
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time Što je jedinjenje predstavljeno formulom III: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom IV: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde n je 3 do 5, m je 3 do 6 i G je izabran od -NH.2 i OH.
4. jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što G je amino.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom V ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jc jedinjenje predstavljeno formulom VI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje predstavljeno formulom VII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno lime Što je jedinjenje predstavljeno formulom VIII ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10.Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, naznačena time što je kompozicija prilagođena (a) za enteralnu primenu; (b) za oralnu primenu; (c) za parenteralnu primenu; ili (đ) za intravensku ili subkutanu primenu.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku potpune ili delimične reverzije antikoagulišućeg efekta inhibitora koagulacije kod subjekta kod koga postoji potreba za tim.
12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je inhibitor koagulacije izabran iz grupe koja se sastoji od nefrakcionisanog heparina, heparina niske molekulske težine (LMWH), inhibitora faktora Ila i inhibitora faktora Xa.
13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što inhibitor koagulacije je inhibitor faktora Xa.
14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 13, naznačeno time što je inhibitor faktora Xa izabran iz grupe koja se sastoji od rivaroksabana, apiksabana, edoksabana i fondaparinuksa.
15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što subjekat je (a) sisar; ili (b) Čovek.
16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što je potpuna ili delimična reverzija efekta antikoagulacije inhibitora koagulacije merena pomoću analize aktivnosti anti-faktora Xa.
17. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što, subjekat kod koga postoji poptreba za tim je subjekat kod koga je indicirana akutna ili planirana reverzija antikoagulacije.
18. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što (a) subjekat kod koga je indicirana akutna ili planirana reverzija antikoagulacije je subjekat koji pati od prekomerne doze antikoagulanta, subjekat koji pati od krvarenja, subjekat koji zahteva planiranu hiruršku intervenciju, subjekat koji se podvrgava invazivnoj ili neinvazivnoj proceduri koja zahteva biopsiju, subjekat koji se podvrgava proceduri u kojoj proceduralna greška može imati za rezultat krvarenje ako subjekat ostaje antikoagulisan, ili subjekat koji zahteva spinalnu ili epiduralnu anesteziju; ili (b) subjekat kod koga postoji potreba za tim je subjekat koji prima antikoagulaciju za prevenciju Šloga, kardijačne hirurške i dijagnostičke postupke, srčane aritmije, prevenciju tromboze dubokih vena (DVT), plućne embolije ili generalno za prevenciju patoloških krvnih ugrušaka.
19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što inhibitor koagulacije je LMWH, i što je LMWH izabran iz grupe koja se sastoji od bemiparina, certoparina, dalteparina, enoksaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina i tinzaparina.
20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u masenom odnosu doze od između oko 0.01:1 do oko 1000:1 jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema antikoagulantu, poželjno što se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u masenom odnosu doze od oko 10:1 jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema antikoagulantu.
21. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što postupak sadrži primenu najmanje jednog dodatnog terapapeutskog sredstva; izborno što je najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo vitamin K.
22. Dijagnostički kit koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8.
23. Kit prema patentnom zahtevu 22, naznačen time što se kit koristi za određivanje koncentracije antikoagulanta u krvi.
RS20160318A 2011-11-29 2012-11-29 Agensi koji vrše reverziju antikoagulanta RS54738B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564559P 2011-11-29 2011-11-29
US201261614292P 2012-03-22 2012-03-22
US201261641698P 2012-05-02 2012-05-02
US201261666291P 2012-06-29 2012-06-29
PCT/US2012/066938 WO2013082210A1 (en) 2011-11-29 2012-11-29 Anticoagulant reversal agents
EP12806229.6A EP2785700B1 (en) 2011-11-29 2012-11-29 Anticoagulant reversal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54738B1 true RS54738B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=47430065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160318A RS54738B1 (sr) 2011-11-29 2012-11-29 Agensi koji vrše reverziju antikoagulanta

Country Status (34)

Country Link
US (5) US9522892B2 (sr)
EP (1) EP2785700B1 (sr)
JP (1) JP6134731B2 (sr)
KR (1) KR101892330B1 (sr)
CN (1) CN104080772B (sr)
AP (1) AP2014007662A0 (sr)
AR (1) AR089020A1 (sr)
AU (1) AU2012345975B2 (sr)
BR (1) BR112014012892B1 (sr)
CA (1) CA2856540C (sr)
CL (1) CL2014001399A1 (sr)
CO (1) CO6990738A2 (sr)
CR (1) CR20140310A (sr)
CY (1) CY1117414T1 (sr)
DK (1) DK2785700T3 (sr)
EA (1) EA027603B1 (sr)
EC (1) ECSP14006696A (sr)
ES (1) ES2569674T3 (sr)
HR (1) HRP20160513T1 (sr)
HU (1) HUE027452T2 (sr)
IL (1) IL232788B (sr)
ME (1) ME02424B (sr)
MX (1) MX349514B (sr)
PE (1) PE20141295A1 (sr)
PH (1) PH12014501176B1 (sr)
PL (1) PL2785700T3 (sr)
PT (1) PT2785700E (sr)
RS (1) RS54738B1 (sr)
SG (1) SG11201402713WA (sr)
SI (1) SI2785700T1 (sr)
SM (1) SMT201600161B (sr)
UA (1) UA116336C2 (sr)
WO (1) WO2013082210A1 (sr)
ZA (1) ZA201404793B (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9999690B2 (en) 2013-11-08 2018-06-19 Perosphere Pharmaceuticals Inc. Labeled compounds and methods of imaging, diagnosing cartilage disorders and diseases, and monitoring cartilage health using labeled and unlabeled compounds
CN114456176B (zh) 2016-03-28 2024-08-30 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
KR102739325B1 (ko) 2017-09-27 2024-12-09 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염
AU2018365257B2 (en) * 2017-11-13 2021-05-13 Maximum Fidelity Surgical Simulations, Inc. Reconstitution of post mortem circulation, specialized methods and procedures
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
US11716989B2 (en) 2019-04-16 2023-08-08 Maximum Fidelity Surgical Simulations, LLC Cadaver preservation systems and methods
US11915610B2 (en) 2019-05-15 2024-02-27 Maximum Fidelity Surgical Simulations, LLC Cadaverous heart model
CN112010930B (zh) * 2019-05-28 2022-08-02 首都医科大学 Rgd修饰的五环哌嗪二酮及其制备和应用
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
JP2026511191A (ja) 2023-03-24 2026-04-10 シャンシー・ミコ・ファーマシューティカル・テクノロジー・カンパニー，リミテッド 抗凝固逆転剤及びその製造方法、並びにその応用
CN117624137A (zh) * 2023-12-04 2024-03-01 中国药科大学 三嗪骨架小分子肝素逆转剂及其制备方法与用途
US20250389737A1 (en) * 2024-06-20 2025-12-25 Instrumentation Laboratory Company FACTOR Xa REAGENT
EP4667582A1 (en) * 2024-06-20 2025-12-24 Instrumentation Laboratory Company Factor xa reagent
CN121622691A (zh) * 2024-08-30 2026-03-10 陕西麦科奥特医药科技股份有限公司 使用抗凝逆转剂治疗抗凝剂导致的出血的方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3678157A (en) * 1968-10-23 1972-07-18 Oreal Hair treatment compositions containing polycondensable compounds
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6069232A (en) * 1995-10-02 2000-05-30 Hoechst Marion Roussel, Inc. Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors
US6080852A (en) 1996-06-27 2000-06-27 The Perkin-Elmer Corporation 4,7-dichlororhodamine dyes
CA2268381A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
PL336233A1 (en) * 1997-04-07 2000-06-19 Axys Pharm Inc Compounds and agents for treating diseases associated with serinic protease activity, in particular tryptase activity
FR2781221B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
CA2373610A1 (en) 1999-05-19 2000-11-23 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
EP1377554A1 (en) 1999-06-16 2004-01-07 University Of Iowa Research Foundation Antagonism of immunostimulatory cpg-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases
JP2004501077A (ja) 2000-04-17 2004-01-15 ファルマシア・コーポレーション 凝固カスケードの選択的阻害に有用な多環式アリールおよびヘテロアリール置換１，４−キノン
AU2001275857A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Thrombin or factor xa inhibitors
BR0213092A (pt) 2001-10-03 2004-10-19 Pharmacia Corp Compostos heterocìclicos de 6 elementos úteis para a inibição seletiva da cascata de coagulação
AU2003217028A1 (en) 2002-03-27 2003-10-13 Cambridge University Technical Services Ltd Diaminoacid-aminoacid-polyamine based gemini surfactant compounds
US20060233786A1 (en) * 2002-05-23 2006-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agent neutralizint tissue factor inhibitor and agent neutralizing activated blood coagulation factor viii preparation
GB0214122D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Eastman Kodak Co High contrast photographic element containing a polyhydrazide nucleating agent
SE0400014D0 (sv) * 2004-01-08 2004-01-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
WO2008105441A1 (ja) * 2007-02-27 2008-09-04 Ajinomoto Co., Inc. リン吸収抑制活性を有するポリアミノ酸化合物及びリン吸収抑制剤
EP2193196B1 (en) * 2007-09-28 2016-07-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same
GB2476643B (en) 2009-12-23 2012-11-14 Haomamedica Ltd 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants
TWI513466B (zh) 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
PE20140964A1 (es) 2011-03-30 2014-08-17 Boehringer Ingelheim Int Antidotos anticoagulantes

Also Published As

Publication number Publication date
IL232788A0 (en) 2014-08-03
MX2014006349A (es) 2014-09-04
AP2014007662A0 (en) 2014-05-31
KR20140107259A (ko) 2014-09-04
AU2012345975B2 (en) 2016-12-15
US9877961B2 (en) 2018-01-30
ECSP14006696A (es) 2015-06-30
PH12014501176A1 (en) 2014-09-01
BR112014012892A2 (pt) 2017-06-13
US9522892B2 (en) 2016-12-20
UA116336C2 (uk) 2018-03-12
ES2569674T3 (es) 2016-05-12
EP2785700A1 (en) 2014-10-08
CA2856540A1 (en) 2013-06-06
ME02424B (me) 2016-09-20
PT2785700E (pt) 2016-06-02
PL2785700T3 (pl) 2016-09-30
CA2856540C (en) 2018-04-03
EA201490823A1 (ru) 2015-01-30
HUE027452T2 (en) 2016-09-28
CN104080772B (zh) 2016-10-05
SG11201402713WA (en) 2014-06-27
JP6134731B2 (ja) 2017-05-24
ZA201404793B (en) 2015-04-29
US20130137702A1 (en) 2013-05-30
MX349514B (es) 2017-08-02
SMT201600161B (it) 2016-07-01
US20180207152A1 (en) 2018-07-26
EA027603B1 (ru) 2017-08-31
AR089020A1 (es) 2014-07-23
WO2013082210A1 (en) 2013-06-06
SI2785700T1 (sl) 2016-09-30
CR20140310A (es) 2014-08-20
IL232788B (en) 2018-05-31
BR112014012892B1 (pt) 2022-12-20
EP2785700B1 (en) 2016-03-09
BR112014012892A8 (pt) 2021-06-08
JP2014534270A (ja) 2014-12-18
CL2014001399A1 (es) 2014-11-03
US20210169874A1 (en) 2021-06-10
HRP20160513T1 (hr) 2016-07-15
US20170056396A1 (en) 2017-03-02
DK2785700T3 (en) 2016-06-13
HK1202858A1 (en) 2015-10-09
KR101892330B1 (ko) 2018-08-27
CN104080772A (zh) 2014-10-01
PE20141295A1 (es) 2014-10-01
CO6990738A2 (es) 2014-07-10
NZ625337A (en) 2016-11-25
PH12014501176B1 (en) 2014-09-01
CY1117414T1 (el) 2017-04-26
US20240366592A1 (en) 2024-11-07
AU2012345975A1 (en) 2014-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240366592A1 (en) Anticoagulant reversal agents
ES2384116T3 (es) Sales y polimorfos farmacéuticos de N-(5-cloro-2-piridinil)-2-[[4-[(dimetilamino)iminometil]benzoil]amino]-5-metoxi-benzamida, un inhibidor del factor XA
CN1078070C (zh) 苯并噻吩衍生物在制备抑制凝血酶药物中的用途
US20110183906A1 (en) Factor ix conjugates with extended half-lives
TW200911787A (en) New aza-bicyclohexane compounds useful as inhibitors of thrombin
US20130296245A1 (en) Prolinamiade derivatives as thrombin inhibitor, prepraration method and application thereof
OA16905A (en) Anticoagulant reversal agents.
HK1202858B (en) Anticoagulant reversal agents
CN103880797B (zh) 苯并呋喃类化合物及其医药用途
EA007300B1 (ru) Некоторые производные 1-(d-циклопропилглицинил)-4-(пиперидин-4-ил) пиперазина в качестве ингибиторов серинпротеазы фактора ха
JP2010532767A (ja) 光学活性のＮ−（α−メルカプトプロピオニル）グリシン
NZ625337B2 (en) Anticoagulant reversal agents
CN105367622B (zh) 一种阿加曲班化合物
CN100526293C (zh) 2,5-二羟基苯磺酸镁及其水合物
Hens et al. The Role of Kinetics in High Throughput Screening for Drugs