RS54785B1 - Pirolopirazin-spirociklični piperidin amidi kao modulatori jonskih kanala - Google Patents

Pirolopirazin-spirociklični piperidin amidi kao modulatori jonskih kanala

Info

Publication number
RS54785B1
RS54785B1 RS20160229A RSP20160229A RS54785B1 RS 54785 B1 RS54785 B1 RS 54785B1 RS 20160229 A RS20160229 A RS 20160229A RS P20160229 A RSP20160229 A RS P20160229A RS 54785 B1 RS54785 B1 RS 54785B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pain
mmol
alkyl
cycloalkyl
methyl
Prior art date
Application number
RS20160229A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruah Sara S Hadida
Edward Adam Kallel
Mark Thomas Miller
Vijayalaksmi Arumugam
Jason Mccartney
Corey Anderson
Peter Diederik Jan Grootenhuis
Licong Jiang
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS54785B1 publication Critical patent/RS54785B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule I:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome, nezavisno od svakog slučaja:R1 je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR8SO2R8, SO2R8, SR8, SOR8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, heterocikloalkil ili linearni, razgranati ili ciklični (C1-C8)-R9 gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2 ili NR8, ili dva R1 uzeta zajedno formiraju okso grupu, ili 3 do 7-člani fuzionisani cikloalkil prsten, ili 3 do 7-člani spirocikličan prsten;R2 je H, C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil, CN, OH, SO2R8, SR8, SOR8, COR8, CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, CHF2 ili linearni, razgranati ili ciklični (C1-C8)-R9 gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2, CF2 ili NR ;R3 je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, CO2R8, COR8, COH, CON(R8)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2 ili linearni, razgranati ili ciklični (C1-C8)-R9 gde do dve CHF2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2 ili NR8;R4 je H, C1-C8 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2 ili NR8, ili 2 R4 uzeti zajedno formiraju fuzionisani 3 do 7-člani cikloalkil prsten;R je H, C1-C8 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil, fluoroalkil, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (C1-C8)-R9 gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2 ili NR, ili 2 R uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten; R9 je H, CF3, CO2R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo ili SO2R;R je H, C1-C8 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil;A je izborno supstituisan aril, heteroaril ili heterociklik;m je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4;n je ceo broj od 0 do 3 uključujući 0 i 3; io je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4.Prijava sadrži još 24 patentna zahteva.

Description

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001JPronalazak se odnosi na jedinjenja korisna kao inhibitori jonskih kanala. Pronalazak takođe daje farmaceutski prihvatljive kompozicije koje sadrže jedinjenja prema pronalasku i kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje različitih poremećaja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002]Bol je zaštitni mehanizam koji omogućava zdravim životinjama da izbegnu oštećenje tkiva i da spreče dalje oštećenje povređenog tkiva. Pored toga, postoje mnoga stanja kod kojih bol opstaje van njegove koristi, ili gde bi pacijenti imali korist od inhibicije bola. Veruje se da od napona zavisni natrijumovi kanali imaju kritičnu ulogu u prenosu signala bola. Ovo verovanje je zasnovano na poznatim ulogama ovih kanala u normalnoj fiziologiji, patofiziološkim stanjima koji nastaju kao posledica mutacija u genima za natrijumove kanale, prekliničkom radu na životinjskim modelima bolesti i na kliničkoj koristi poznatih sredstava za modulaciju natrijumovih kanala (Cummins, T. R., Sheets, P. L., and Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtvpe-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), 1849 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), 50 (2008)). [0003)Od napona zavisni natrijumovi kanali (NaV's) su ključni biološki medijatori električnog prenosa signala. NaV's su primarni medijatori brzog rezultata delovanja akcionog potencijala mnogih ekscitabilnih ćelijskih tipova (npr. neurona, skeletnih miocita, kardijačnih miocita), i na taj način su kritični za započinjanje prenosa signala kod ovih ćelija (Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed. (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). Zbog uloge koju NaV's imaju u započinjanju i širenju neuronskih signala, antagonisti koji redukuju NaV struje mogu da spreče ili redukuju neuronsku signalizaciju. Na taj način. NaV kanali sc smatraju verovatnim ciljnim mestima u patološkim stanjima gde je predviđeno da redukovana ekscitabilnost ublažava kliničke simptome, kao što su bol, epilepsija i neke srčane aritmije (Chahine, M.. Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2), 144 (2008)). |0004]NaV's formiraju podfamiliju super-familije natrijumovih kanala zavisnih od napona koja sadrži 9 izofonni, označene kao NaV 1.1 - NaV 1.9. Tkivna lokalizacija devet izoformi široko varira. NaV 1.4 je primami natrijumov kanal skeletnog mišića i NaV 1.5 je primarni natrijumov kanal srčanih miocita. NaV's 1.7. 1.8 i 1.9 su primarno lokalizovani na periferni nervni sistem, dok NaV's 1.1, 1.2. 1.3 i 1.6 su neuronski kanali koji se nalaze kako u centralnom tako i u perifernom nervnom sistemu, Funkcionalna ponašanja devet izofonni su slična, ali se razlikuju u specifičnostima njihovog, od napona zavisnog i kinetičkog ponašanja (Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Phannacologv. XLVI1. Nomenclature and strueture-funetion relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), 397 (2005)). |0005]NaV kanali su idenlifikovani kao primarno ciljno mesto za neka klinički korisna farmaceutska sredstva koja redukuju bol (Cummins, T. R., Sheets, P. L., and Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007)). Lokalni anestetički lekovi kao što je lidokain blokiraju bol inhibicijom NaV kanala. Ova jedinjenja obezbeđuju odličnu lokalnu redukciju bola. ali imaju taj nedostatak što ukidaju normalan akutni bol i senzorne ulaze. Sistemska primena ovih jedinjenja rezultira u sporednim efektima koji ograničavaju dozu koji su generalno pripisani blokadi neuronskih kanala u CNS-u (mučnina, sedacija, konfuzija, ataksija). KardijaČni sporedni efekti takođe mogu da se jave, i zaista ova jedinjenja se takođe koriste kao anti-aritmici klase I, verovatno zahvaljujući blokadi NaV 1.5 kanala u srcu. Druga jedinjenja koja su se dokazala efikasnim u redukciji bola takođe su sugerisana za delovanje preko blokade natrijumovih kanala uključujući karbamazepin. lamotragin i triciklične antidepresive (Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspeets of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, 3 (2002); Wang, G. KL, Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), 79 (2008)). Ova jedinjenja su slično ograničena u dozi zbog štetnih efekata slično onima koji se mogu zabeležiti kod lokalnih anestetika. Antagonisti koji specifično blokiraju samo izoformu (izoforme) kritičnu za nociocepciju očekuje se da imaju povećanu efikasnost s obzirom na to bi da redukcija
štetnih efekata uzrokovanih blokadom ciljnih kanala trebalo da omogući više doze i na taj način kompletniju blokadu izofonni ciljnih kanala.
|0006]Četiri NaV izoforme, NaV 1.3, 1.7, 1.8 i 1.9, specifično su naznačene kao verovatna ciljna mesta za bol. NaV 1.3 se normalno nalazi u senzornim neuronima za bol ganglije dorzalnog korena (DRG) samo rano u razvoju i gubi se uskoro posle rođenja kako kod ljudi tako i kod glodara. Pored toga, nađeno je da povrede koje oštećuju nerve imaju za rezultat povratak NaV 1.3 kanala kod DRG neurona i ovo može da doprinese abnormalnom prenosu signala bola kod različitih hroničnih stanja bola koji su rezultat oštećenja nerava (neuropatski bol). Ovi podaci su doveli do sugestije da bi farmaceutska blokada NaV 1.3 mogla biti efikasan tretman neuropatskog bola. Nasuprot ovoj ideji, globalni genetički nokaut NaV 1.3 kod miševa ne sprečava razvoj alodinije u mišjim modelima neuropatskog bola (Nassar, M. A. et al., Nerve injurv induces robust allodvnia and ectopic discharges in NaV 1.3 nuli mutant mice. Mol Pain 2, 33 (2006)). Ostaje nepoznato da li kompenzatorne promene u drugim kanalima omogućavaju normalni neuropatski bol kod NaV 1.3 nokaut miševa, iako je objavljeno da nokaut NaV 1.1 ima za rezultat drastičnu ushodnu regulaciju NaV 1.3. Suprotan efekat kod NaV 1.3 nokauta može da objasni ove rezultate.
[0007|NaV 1.7, 1.8 i 1.9 su visoko eksprimirani u DRG neuronima, uključujući neurone čiji aksoni grade C-vlakna i AS nervna vlakna za koje se veruje da nose većinu siganla za bol sa nocioceptivnih terminala do centralnog nervnog sistema. Kao NaV 1.3, ekspresija NaV 1.7 se povećava posle povrede nerva i može doprineti stanjima neuropatskog bola. Lokalizacija NaV 1.7, 1.8 i 1.9 u nocioceptorima dovodi do hipoteze da redukcija natrijumovih struja kroz ove kanale može da ublaži bol. Zaista, specifične intervencije koje redukuju nivoe ovih kanala dokazale su se efikasnim u životinjskim modelima bola.
|00081Specifična redukcija NaV 1.7 kod glodara pomoću višestrukih različitih tehnika rezultirala je u redukciji primetnim ponašanjima bola kod model životinja. Injekcija virusnog antisens NaV 1.7 cDNK konstrukta veoma redukuje normalne odgovore na bol kao posledica inflamacije ili mehaničke povrede (Yeomans, D. C. et al., Decrease in inflammatorv hvperalgesia by herpes vector-mediated knockdovvn of NaV 1.7 sodium channels in primarv afferents. Hum Gene Ther 16 (2), 271 (2005)). Slično, genetički nokaut NaV 1.7 u podgrupi nociceptornih neurona redukovao je akutni i inflamatorni bol u mišjim modelima (Nassar, M. A. et al., Nociceptor-specific gene deletion reveals a major role for NaV 1.7 (PN1) in acute and inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (34), 12706 (2004)). Globalni nokauti NaV 1.7 kod miševa dovode do životinja koje umiru prvog dana posle rođenja. Ovi miševi ne mogu da se hrane i ovo je pretpostavljeni uzrok smrti.
[0009]Tretmani koji specifično redukuju NaV 1.8 kanale u modelima glodara efikasno redukuju osetljivost na bol. Nokdaun NaV 1.8 kod pacova intratrahealnom injekcijom antisens oligodeoksinukleotida redukuje ponašanja neuropatskog bola, dok istovremeno ostavlja senzacije akutnog bola intaktnim (Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci USA 96 (14), 7640 (1999)). Globalni genetički nokaut NaV 1.8 kod miševa ili specifična destrukcija neurona koji eksprimiraju NaV 1.8 veoma redukuje percepciju akutnog mehaničkog, inflamatornog i visceralnog bola (Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N„ and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hvperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)). Nasuprot antisens eksperimentima kod pacova, genetički nokaut miševi izgleda da razvijaju ponašanja neuropatskog bola normalno posle povrede nerva (Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pafhways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)). [0010|NaV 1.9 globalni nokaut miševi smanjili su osetljivost na bol indukovan inflamacijom, uprkos ponašanjima kod normalnog akutnog i neuropatskog bola (Amaya, F. et al., The voltage-gated sodium channel Na(v)1.9 is an effector of peripheral inflammatory pain hypersensitivity. J Neurosci 26 (50), 12852 (2006); Priest, B. T. et al., Contribution of the tetrodotoxinresistant voltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission and nociceptive behavior. Proc Natl Acad Sci USA 102 (26), 9382 (2005)). Spinalni nokdaun NaV 1.9 nije imao vidljiv efekat na ponašanje bola kod pacova (Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (14), 7640
(1999)).
|0011JRazumevanje uloge NaV kanala u humanoj fiziologiji i patologiji veoma je napredovalo zbog otkrića i analize prirodnih humanih mutacija. NaV 1.1 i NaV 1.2 mutacije rezultiraju u različitim oblicima epilepsije (Fujiv/ara, T., Clinical speetrum of mutations in SCN1A gene: severe mvoclonic epilepsv in infancv and related epilepsies. Epilepsv Res 70 Suppl 1, S223 (2006); George, A. L., Jr., Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J Clin Invest 115 (8), 1990 (2005); Misra, S. N., Kahlig, K. M., and George, A. L., Jr., Impaired NaV 1.2 function and reduced cell surface expression in benign familial neonatal-infantile seizures. Epilepsia 49 (9), 1535 (2008)). Mutacije NaV 1.4 uzrokuju mišićne poremećaje kao što je kongenitalna paramiotonija (Vieart, S., Sternberg, D., Fontaine, B., and Meola, G., Human skeletal musele sodium channelopathies. Neurol Sci 26 (4), 194
(2005)). NaV 1.5 mutacije imaju za rezultat kardijačne abnormalitete kao Što je Brugada sindrom i sindrom dugog QT (Bennett, P. B., Yazawa, K., Makita, N., and George, A. L., Jr., Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhvthmia. Nature 376 (6542), 683 (1995); Darbar, D. et al., Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation. Circulation 117 (15), 1927 (2008); Wang, Q. et al., SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhvthmia, long QT svndrome. Cell 80 (5), 805 (1995)).
[0012]Nedavna otkrića su pokazala da mutacije u genu koji kodira NaV 1.7 kanal (SCN9A) mogu da uzrokuju kako pojačane tako i redukovane sindrome bola. Rad Waxman-ove grupe i ostalih iđentifikovao je najmanje 15 mutacija koje imaju za rezultat pojačanu struju preko NaV 1.7 i vezane su za dominantne kongenitalne sindrome bola. Mutacije koje snižavaju prag nadražaja za aktivaciju NaV 1.7 uzrokuju nasledenu eritromelalgiju (IEM). IEM pacijenti ispoljavaju abnormalni goreći bol u njihovim ekstremitetima. Mutacije koje utiču na normalne inaktivacione osobine NaV 1.7 dovode do produženih natrijumovih struja i uzrokuju poremećaj paroksizmalnog ekstremnog bola (PEPD). PEPD pacijenti ispoljavaju simptome periokularnog, perimandibulamog i rektalnog bola koji napreduje tokom života (Drenth, J. P. et al., SCN9A mutations define primarv ervthermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels. J Invest Dermatol 124 (6), 1333 (2005); Estacion, M. et al., NaV 1.7 gain-of-function mutations as a continuum: A1632 E displavs phvsiological ehanges associated with ervthromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces svmptoms of both disorders. J Neurosci 28 (43), 1 1079 (2008)).
[0013]NaV 1.7 nula mutacije kod humanih pacijenata nedavno su opisane od strane nekoliko grupa (Ahmad, S. et al., A stop codon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation. Hum Mol Genet 16 (17), 2114 (2007); Cox, J. J. ct al., An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444 (7121), 894 (2006); Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)). U svim slučajevima pacijenti ispoljavaju kongenitalnu indiferentnost na bol. Ovi pacijenti ne prijavljuju bol ni pod kojim uslovima. Mnogi od ovih pacijenata pate od strašnih povreda rano u detinjstvu s obzirom na to da oni nemaju zaštitni, normalni bol koji pomaže da se spreči oštećenje tkiva i razviju odgovarajuća zaštitna ponašanja. Osim upečatljive senzacije gubitka bola i smanjenog ili odsutnog osećaja mirisa (Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)), ovi pacijenti izgledaju potpuno normalno. Uprkos normalno visokoj ekspresiji NaV 1.7 u simpatičkim neuronima (Toledo-Aral, J. i. et al., Identification of PN1, a predominant voltage-depenđent sodium channel expressed principallv in peripheral neurons. Proc Natl Acid Sci U S A 94 (4), 1527 (1997)) i adrenalnim hromafin ćelijama (Klugbauer, N., Lacinova, L., Flockerzi, V., and Hofmann, F., Structure and function al expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel familv from human neuroendocrine cells. EMBO J 14 (6), 1084 (1995)), ovi NaV 1.7-nula pacijenti ne pokazuju nikakav znak neuroendokrine ili simpatičke nervne disfunkcije.
[0014]Dobitak od mutacije funkcije NaV 1.7 koja izaziva bol, zajedno sa gubitkom mutacija funkcije NaV 1.7 koje ukidaju bol, obezbeduju snažan dokaz da NaV 1.7 ima važnu ulogu u prenosu signala humanog bola. Relativno dobro zdravstveno stanje NaV 1.7-nula pacijenata ukazuje na to daje ablacija NaV 1.7 dobro tolerisana kod ovih pacijenata.
[0015]Nažalost, efikasnost trenutno korišćenih blokatora natrijumovih kanala za stanja bolesti opisana u prethodnom tekstu u velikom stepenu je bilo ograničeno određenim brojem sporednih efekata. Ovi sporedni efekti obuhvataju različite poremećaje CNS-a kao što je zamućeni vid, vrtoglavica, mučnina i sedacija kao i potencijalno životno ugrožavajuće srčane aritmije i srčana insuficijencija. Prema tome, ostaje potreba za razvojem dodatnih antagonista Na kanala, poželjno onih sa većom potencijom i manje sporednih efekata. WO 2010/151595 opisuje pirolo-benzo-l,4-diazin jedinjenja za upotrebu kao inhibitora jonskih kanala i US 2004/266802 opisuje spirociklične derivate za upotrebu kao inhibitora jonskih kanala.
REZIME PRONALASKA
|0016]Sada je nađeno da su jedinjenja prema ovom pronalasku, i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, korisni kao inhibitori od napona zavisnih natrijumovih kanala. Ova jedinjenja imaju opštu formuluI:
ili njihova farmaceustki prihvatljiva so.
|0017] Ova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije su korisni za lečenje ili smanjenje težine različitih bolesti, poremećaja ili stanja, uključujući, ali bez ograničenja na, akutni, hronični, neuropatski ili inflamatorni bol, artritis, migrenu, klaster glavobolje, trigeminalnu neuralgiju, herpetičku neuralgiju, opšte neuralgije, epilepsiju ili epileptična stanja, neurodegenerativne poremećaje, psihijatrijske poremećaje kao što su anksioznost i depresija, miotoniju, aritmiju, poremećaje kretanja, neuroendokrine poremaćaje, ataksiju, multiplu sklerozu, sindrom iritabilnog creva, inkotinenciju, visceralni bol, osteoartritični bol, postherpetičnu neuralgiju, dijabetičku neuropatiju, radikularni bol, išijas, bol u leđima, bol u glavi ili vratu, težak ili uporan bol, nociceptivni bol, probadajući bol, post-hirurški bol ili kancerski bol.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenja formuleI:
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojima, nezavisno za svaki slučaj:
R<1>is H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR<8>S02R<s>, S02R<8>, SR<8>, SOR<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<s>)2, CF3, heterocikloalkil ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>, ili dva R<1>uzeta zajedno formiraju okso grupu, ili 3 do 7-člani fuzionisani cikloalkil prsten, ili 3 do 7-člani spirociklican prsten;
R2 je H, C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil, CN, OH, S02R<8>, SR<8>, SOR<8>, C02R<8>, CON(R<8>)2, COR<8>, S02N(R<8>)2, CF3, CHF2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C^-R" gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02, CF2ili NR<8>;
R<3>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C02R<8>, COR<8>, COH, CON(R<8>)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2, ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02, CF2ili NR<8>;
R4 je H, C1-C8 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>, ili 2 R<4>uzeti zajedno formiraju fuzionisani 3 do 7-člani cikloalkil prsten;
R8 je H, C1-C8 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil, fluoroalkil, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR, ili 2 R<8>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten;
R9 je H, CF3, C02R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil. N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo ili S02R;
R je H, C1-C8 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil;
A je izborno supstituisani aril, heteroaril ili heterociklik;
m je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4;
n je ceo broj od 0 do 3 uključujući 0 i 3; i
o je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4.
|0019] U sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenja formule I,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, u kojima, nezavisno od svakog slučaja:
R<1>je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR<8>SO:R<8>, S02R<x>, SR<*>, SOR<8>, NR<s>COR<8>, NR<8>C02R<S>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, heterocikloalkil ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<*>, ili dva R<1>uzeta zajedno formiraju okso grupu, ili 3 do 7-člani fuzionisani cikloalkil prsten, ili 3 do 7-člani spirocikličan prsten;
R<2>je H, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, CN, OH, S02R<8>, SR<*1>, SOR<8>, C02R<x>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, CHF, ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02CF2ili NR<8>;
R<3>je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, C02R<8>, COR<8>, COH, CON(R<s>)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2, ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>;
R4je H, C1-C6 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>, ili 2 R<4>uzeti zajedno formiraju fuzionisani 3 do 7-člani cikloalkil prsten;
R8 jc H, C1-C6 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa 0, CO, S, SO, S02ili NR, ili 2 R<8>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten;
R9 je H, CF3, C02R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN ili S02R;
R je H, C1-C6 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil;
A je izborno supstituisan aril, heteroaril ili heterociklik;
m je ceo broj od 0 do 4 uklju<č>ujući 0 i 4;
nje ceo broj od 0 do 3 uključujući 0 i 3; i
o je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4.
|0020]Za svrhe ovog pronalaska, hcmijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnim sistemom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistrv and Phvsics, 75th Ed. Additionally, opšti principi organske hernije su opisani u "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, i "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001.
[00211Kao što su ovde opisana, jedinjenja prema pronalasku mogu izborno biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što je ilustrovano generalno u prethodnom tekstu, ili kao što je ilustrovano posebnim klasama, podklasama i vrstama pronalaska. Izraz "izborno supstituisan" je korišćen naizmenično sa izrazom "supstituisan ili nesupstituisan." Kao što su ovde opisane, promenljive R'-R<9>u formuli I obuhvataju specifične grupe, kao što su, na primer, alkil i aril. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svaka od specifičnih grupa za promenljive R'-R<x>može biti izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata od halo, cijano, oksoalkoksi, hidroksi, amino, nitro, anl, haloalkil i alkil. Na primer, alkil grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više od halo, cijano, oksoalkoksi, hidroksi, amino, nitro, aril, haloalkil i alkil. Kao dodatni primer, aril grupa može biti izborno supstituisana sa jednim ili više od halo, cijano, alkoksi, hidroksi, nitro, haloalkil i alkil. Kao što će stručnjak iz date oblasti razumeti, kombinacije supstituenata obuhvaćene ovim pronalaskom su one kombinacije koje imaju za rezultat formiranje stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja. Termin "stabilan", kao što je ovde korišćen, označava jedinjenja koja nisu značajno promenjena kada su podvrgnuta uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju i poželjno njihovu izolaciju, prečišćavanje i upotrebu za jednu ili više svrha koje su ovde opisane. U nekim primerima izvođenja, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije značajno promenjeno kada je držano na temperaturi od 40°C ili manje, u odsustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova, u trajanju od najmanje nedelju dana. Kada su dve alkoksi grupe vezane za isti atom ili susedne atome, dve alkoksi grupe mogu da formiraju prsten zajedno sa atomom (atomima) za koje su vezani.
[0022|Uopšteno, termin "supstituisan," bez obzira da li mu prethodi termin "izborno" ili ne, označava zamenu vodoničnih rađikala u datoj strukturi sa radikalom naznačenog supstituenta. Specifični supstituenti su opisani u prethodnom tekstu u definicijama i u daljem tekstu u opisu jedinjenja i njihovih primera. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izborno supstituisana grupa može imati supstituent na svakom supstituiŠućem položaju grupe, i kada više od jednog položaja u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisan sa više od jednim supstituentom izabranim od naznačene grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakom položaju. Supstituent prstena, kao što je heterocikloalkil, može biti vezan za drugi prsten, kao što je
cikloalkil, da bi se forimirao spiro-bicikličan sistem prstena, npr., oba prstena dele jedan zajednički atom. Kao što će biti jasno stručnjaku iz date oblasti tehnike, kombinacije supstituenata obuhvaćene ovim pronalaskom su one kombinacije koje imaju za rezultat formiranje stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja.
10023]Izraz "do", kao što je ovde korišćen, označava nula ili bilo koji ceo broj koji je jednak ili manji od broja posle izraza. Na primer, "do 3" označava bilo koji od 0, 1, 2 i 3.
[0024jTermin "alifatik", "alifatiČna grupa" ili "alkil" kao što je ovde korišćen, označava sa pravim lancem (tj., negranati) ili granati, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nczasićenja. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatiČnih ugljenikovih atoma. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-10 alifatičnih ugljenikovih atoma. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih ugljenikovih atoma. U drugim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, i u drugim primerima izvođenja alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih ugljenikovih atoma. Pogodne alifatične grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, linearne ili granate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe. Termin "cikloalifatik" ili "cikloalkil" označava monocikličan ugljovodonik, bicikličan ili tricikličan ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan i ima jednu taČku vezivanja za ostatak molekula. U nekim primerima izvođenja, "cikloalifatik" označava monocikličan C3-C8 ugljovodonik ili bicikličan C8-C12 ugljovodonik koji je poptuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan, koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula gde bilo koji pojedinačni prsten u navedenom bicikličnom sistemu prstena ima 3-7 članova.
|0025|Termin "grupa akceptor elektrona", kao Što je ovde korišćen označava atom ili grupu koja je elektronegativna u odnosu na vodonik. Videti, npr., "Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure," Jerry March, 4th Ed., John Wiley & Sons (1992), e.g., pp. 14-16, 18-19, itd. Primeri takvih supstituenata obuhvataju halo kao što je Cl, Br ili F, CN, COOH, CF3, itd.
[0026[Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "heterociklus", "heterociklil", "heterocikloalifatik", "heterocikloalkil" ili "heterociklik" kao što jc ovde korišćen označava nearomatične, monociklične, biciklične ili triciklične sisteme prstena u kojima su jedan ili više atoma iz prstena u jednom ili više članova prstena nezavisno izabrani heteroatom. Heterociklični prsten može biti zasićen ili može da sadrži jednu ili više nezasićenih veza. U nekim primerima izvođenja, "heterociklus", "heterociklil", "heterocikloalifatik",
"heterocikloalkil" ili "heterociklična" grupa ima tri do četrnaest članova u prstenu u kojima su jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabran od, sumpora, azota ili fosfora, i svaki prsten u sistemu prstena sadrži 3 do 7 članova prstena.
[0027] Termin "heteroatom" označava kiseonik, sumpor, azot, fosfor ili silicijum (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; supstituišući azol heterocikličnog prstena, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).
[0028]Termin "nezasićen", kao što je ovde korišćen, označava da grupa ima jednu ili više jedinica nezasićenja, ali nije aromatična.
[0029]Termin "alkoksi" ili "tioalkil", kao stoje ovde korišćen, označava alifatičnu grupu, kao što je prethodno definisana, vezanu za glavni ugljenikov lanac preko atoma kiseonika ("alkoksi") ili sumpora ("tioalkil"). Kao što jc ovde korišćena, alkoksi grupa obuhvata alkeniloksi i alkiniloksi grupe.
[0030] Termin "aril" korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe kao u "aralkil", "aralkoksi" ili "ariloksialkil", označava monociklične, biciklične i triciklične sisteme prstena koji imaju ukupno pet do četrnaest atoma ugljenika u prstenu, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 atoma ugljenika u prstenu. Termin "aril" može biti korišćen naizmenično sa terminom "aril prsten". [00311Termin "heteroaril", korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", označava monociklične, biciklične i triciklične sisteme prstena koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin "heteroaril" može biti korišćen naizmenično sa terminom term "heteroaril prsten" ili terminom "heteroaromatik".
[0032]Termin "alkiliden tanac" označava sa pravim lancem ili granati ugljenikov lanac koji može biti potpuno zasićen ili ima jednu ili više jedinica nezasićenja i ima dve tačke vezivanja za ostatak molekula. |0033]Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde su takođe određene tako da obuhvataju sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvogube veze i (Z) i (E) konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereomerne i geometrijske (ili konformacione) smeše predstavljenih jedinjenja su unutar obima pronalaska. |0034] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tautomemi oblici jedinjenja prema pronalasku su unutar obima pronalaska. Na taj način, obuhvaćeni unutar opbima pronalaska su tautomeri jedinjenja formule 1. |0035] Dodatno, osim ukoliko nije naznačeno drugačije, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih jedinjenja. Na primer, jedinjenja formule I, u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni deuterijom ili tricijumom, ili jedan ili više atoma ugljenika su zamenjeni sa<l3>C- ili l4C-obo gaćenim ugljenikom su unutar obima pronalaska. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitička sredstva, probe u biološkim testovima ili blokatori natrijumovih kanala sa poboljšanim terapeutskim profilom.
[0036] U formulama i crtežima, linija koja prelazi preko prstena i vezana je za R grupu kao što je u
označava da R grupa može biti vezana za bilo koji ugljenik, ili ako je primenljivo, heteroatom kao Što je N. tog prstena kako valentnost dozvoljava.
|0037]Unutar definicije termina kao što je, na primer, R<1>, R<2>, R'\ R<4>, R<5>, R<6>ili R<7>kada CH2jedinica ili, naizmenično, metilen jedinica mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NRK, on je određen tako da obuhvata bilo koju CH2jedinicu, uključujući CH2unutar terminalne metil grupe. Na primer, -CH2CH2CH2SH je unutar definicije C1-C8 alkil gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa S zbog toga što je CH2jedinica terminalne metil grupe zamenjena sa S.
[0038]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde R<1>je C1-C8 alkil ili dva R<1>uzeti zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 3 do 7-Člani fuzionisani cikloalkil ili spirocikličan prsten. U sledećem primeru izvođenja, R<1>jeCH3ili dva R<1>uzeti zajedno formiraju fuzionisani cikloheksil prsten.
[0039|U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
R2 je H, C1-C8 alkil, halo, CF3, CN, CON(R<K>)2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-CSVR9 gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02, CF2ili NR<8.>U sledećem primeru izvođenja, R<2>je COCF3, COtBu, Cl, COCH3. CF2CF3, CH2CF3, CF3, CN, Br, COCH(CH3)2, COCH2CH3, CH(OH)CF3, S02CH3,
COPh,
|()040]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
R3 je H, C1-C8 alkil, C02R<8>, COR<8>, COH, CON(R<s>)2ili linearni, razgranati ili ciklični {Cl-C8)-Ry gde do dve CH2jednice mogu biti zamenjene sa O, CO, CF2, S, SO, S02ili NR<8>. U sledećem primeru izvođenja, R<3>je H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, benzil, CH2CH(CH2)2, CH(CH2)2, ciklobutil, COCH3, C02CH3, C02CH2CH3. CH2CF3, CH2CHF2, COH, CON(CH3)2ili CONHCH3.
[0041]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
R<4>je H, halo ili C1-C8 alkil. U sledećem primeru izvođenja, R4 je H, F ili CH3.
[0042|U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
m je 0, 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja, n je 0, 1 ili 2. U sledećem primeru izvođenja, O je 0 ili 1.
[0043[U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde A je
gde:
R<5>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<8>, SOR<8>,SR8, CO.R<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R'' gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>;
R<6>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<8>, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<8>COR<8>,NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>;
R<7>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<8>, OS02R<8>, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CONC(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-(R°)P, gde p je 1 ili 2 i gde do tri CH2 jedinice biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; ili dva slučaja R<5>i R<6>, ili Rh i R<7>su oba C1-C8 alkil i zajedno sa ugljenicima za koje su vezani formiraju izborno supstituisani prsten koji sadrži do 2 heteroatom a.
[0044] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
R5 je H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halo, OCF3, OCHF2. R<9>ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<y>gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<7>. U sledećem primeru izvođenja, R<5>is H, CH3, OCH3, OCF3, OPh, Ph, OCHF2ili F.
[0045| U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
R6 je H, CT-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halo, R9 ili a pravim lancem, granati ili cikličan (Cl-C8)-R9 gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>. U sledećem primeru izvođenja, R<6>je H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CF3, CN, Ph, S02CH3, OH, CH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, F, Cl ili CH2OH.
|0046]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde
R7 je H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, S02R<8>, OS02R<8>, S02N(R<8>)2, R9 ili linearni, razgranati ili ciklični (C1-C8)-(R<9>)P, gde p je 1 ili 2 i gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>. U sledećem primeru izvođenja, R<7>je H, CH2CH3, tBu, Cl, F, OH, C(=CH2)CH3, 0C(=CH2)CH3, OCH3, 0CH2CH2CH2CH3, CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3,
S02CH3, SOztBu, S02CH2CH3, S02CH2CH(CH3)2, SQ2CH(CH3)2, S02NH(CH3), S02NH(CH(CH2)2), S02NH(CH2CH3), S02NH(CH(CH3)2), S02N(CH3)2, 0CH2CH20CH3, CH(CH3)2, S02N(CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, OPh, OCH2CH2CH2CH3, CH2OPh, OCH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH3, OCH2CH3, OCH2CH(CH3)2, CH2CH3, CH2Ph CCCH2OCH3, S02CHF2, OCF3, OCHF2, CH2CH(CH3)2, OCH2tBu, OCH2CF3,
CH2OCH2CH2CF3, CH2OCH2CF3, S02CF3, C(CH3)2CH2CH3,
C(CH2CH3)3, CH(OCH2CF3)2l
CF3, OCH2C(CH3)2F, CH(OH)CH2OCH2CF3, CH(OCH2CF3)CH2OH, OS02CF3, li OCH2CH2OCF3. [0047j U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde A je i izabran je od:
(0048]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde A je heteroaril ili heterociklik. U sledećem primeru izvođenja, A je monocikličan heteroaril koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O ili S. U sledećem primeru izvođenja, A je izabran od bicikličnog heteroarila koji sadrži od 1 do 3 heteoratoma nezavisno izabrana od N, O ili S.
[0049]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I i prateće definicije, gde A je izabran od sledećih:
|0050]U sledećem primeru izvođenja, jedinjenja prema pronalasku imaju formulu IA:
R<7>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR<s>, N(R<*>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<s>, SOR<8>, SR<K>, C02R<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<x>. CON(R<8>)2, S02N{R<8>)2, CF3, OCF3, 0CHF2, R4, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>.
[0051] U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule IA i prateće definicije, gde R<2>je H, COCF3, COtBu, Cl, COCH3, CF2CF3, CH2CF3, CF3, CN, Br,
COCH(CH3)2, COCH2CH3, CH(OH)CF3, S02CH3,
COPh, ili (0052]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule IA i prateće definicije, gde R<3>je H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2C02CH2CH3, CH2CON(CH3)2, CH2CONH2. CH2CN. benzil, ciklobutil, CH2CH(CH2)2, CH(CH2)2, CH2CF3, CH2CHF2, COCH3, COCH2CH3, C02CH3, C02CH2CH3, COH, CONH(CH3)2ili CONHCH,.(0053]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule IA i prateće definicije, gde R<ft>je H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CF3, CN, Ph, S02CH3, OH, CH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, F, CI ili CH2OH.(0054] Usledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule IA i prateće definicije, gde R<7>je H, CH3, CH2CH3, tBu, Cl, F, OH, C(=CH2)CH3, OC(=CH2)CH3, OCH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3, S02CH3, S02tBu, S02CH2CH3, S02CH2CH(CH3)2, S02CH(CH3)2, SQ2NH(CH3), S02NH(CH(CH2)2), S02NH(CH2CH3), S02NH(CH(CH3)2), S02N(CH3)2, OPh, Ph, OCH2CH2OCH3, CH(CH3)2, S02N(CH2CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OPh,
OCH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH3,
OCH2CH3, OCH2CH(CH3)2, CH2Ph,
CCCH2OCH3, S02CHF2, OCF3, OCHF2, CH2CH(CH3)2, OCH2tBu, OCH2CF3, CH2OCH2CH2CF3, CH2OCH2CF3, S02CF3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH2CH3)3, CH(OCH2CF3)2, CF3, OCH2C(CH3)2F, CH(OH)CH2OCH2CF3,CH(OCH2CF3)CH2OH, OS02CF3,
li OCH2CH2OCF3.
[0055]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule IA i prateće definicije, gde R2 je H, CF3, COCF3, COtBu, Cl, COCH3, CF2CF3, CH2CF3ili CN; R<3>je H, CH2CH2OCH3, benzil, CH3, CH2CH3, CH2CH(CH2)2, ciklobutil, COCH3. C02CH3, COH, CH(CH2)2, CH2CF3, CH2CHF2, C02CH2CH3, C0N(CH3)2ili CONHCH3; Rb je CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OH, F ili Cl; i R<7>je F, CH2CH3, tBu, OH, OCH3, OCH2CH2CH2CH3, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, C(=CH2)CH3, OC(=CH2)CH3, CH2OH, C(CH3)2CH2OH,
OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3, S02CH3, S02CH2CH3, S02CH(CH3)2,
S02NH(CH3), S02NH(CH(CH2)2),
S02NH(CH2CH3), S02NH(CH(CH3)2), S02N(CH3)2ili OCH2CH2OCF3.
[0056]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule IA i prateće
definicije, gde
grupa je izabrana od: (0057]U sledećem primeru izvođenja, pronalazak prikazuje jedinjenje formule I, gde je jedinjenje izabrano iz Tabele 1:
|0058) U sledećem aspektu, pronalazak prikazuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0059] U sledećem. aspektu, pronalazak prikazuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za inhibiciju od napona zavisnog natrij urno vog jonskog kanala u:
pacijentu; ili
biološkom uzorku;
koji sadrži primenu na pacijenta, ili dovođenje u kontakt biološkog uzorka, sa jedinjenjem ili kompozicijom prema pronalasku. U sledećem primeru izvođenja, od napona zavisan natrijumov jonski kanal jc NaV 1.7.
[0060] U sledećem aspektu, pronalazak prikazuje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine kod subjekta akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpatične neuralgije, opših neuralgija, epilepsije ili epileptičnih stanja, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja, anksioznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremećaja, ataksije, multiple skleroze, sindroma iritabilnog creva, inkontinencije, visceralnog bola, osteoartitičkog bola, postherpetične neuralgije, dijabetične neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili vratu, teškog ili upornog bola, nociceptivnog bola, probadajućeg bola, post-hirurškog bola, kancerskog bola, šloga, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, amiotrofne lateralne skleroze, angine indukovane stresom ili fizičkim vežbama, palpitacija, hipertenzije, migrene ili abormalne gastro-intestinalne pokretljivosti, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili kompozicije prema pronalasku. [00611 U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema postupku je koriŠćeno za lečenje ili redukciju težine bola povezanog sa kancerom femura; ne-malignog hroničnog bola u kostima, reumatoidnog artritisa; osteoartritisa; spinalne stenoze; neuropatskog bola u donjem delu leđa; neuropatskog bola u donjem delu leđa; sindroma miofascijalnog bola; fibromijalgije; bola u temporomandibularnom zglobu; hroničnog visceralnog bola, abdominalnog bola; pankreasa; IBS bola; hronične i akutne glavobolje; migrene; tenzione glavobolje, uključujući, klaster glavobolje; hroničnog i akutnog neuropatskog bola, post-herpatične neuralgije; dijabetične neuropatije; neuropatije povezane sa HlV-om; trigeminalne neuralgije; Charcot-Marie Tooth neuropatije; naslednih senzomih neuropatija; povrede perifernog nerva; bolnih neuroma; ektopičnih proksimalnih i distalnih sekrecija; radikulopatije; neuropatskog bola indukovanog hemoterapijom; neuropatskog bola indukovanog radioterapijom; bola posle mastektomije; centralnog bola; bola kod povrede kičmene moždine; bola posle šloga; talamičnog bola; složenog sindroma regionalnog bola; fantomskog bola; upornog bola; akutnog bola, akutnog post-operativnog bola; akutnog muskuloskeletnog bola; bola u zglobovima; mehaničkog bola u donjem delu leda; bola u vratu; tendonitisa; bola kod povrede/telesnih vežbi; akutnog visceralnog bola, abdominalnog bola; pijelonefritisa; apendicitisa; holecistitisa; intestinalne opstrukcije; hernija; bola u grudima, kardijačnog bola; pelvisnog bola, bola u vidu renalnih kolika, akutnog opstetričnog bola, porođajnog bola; bola od carskog reza; akutnog inflamatornog bola, bola od opekotina i traumatskog bola; akutnog prekidajućeg bola, endometrioze; akutnog herpes zoster bola; anemije srpastih ćelija; akutnog pankreatitisa; probadajućeg bola; orofacijalnog bola uključujući bol od sinuzitisa, dentalnog bola; bola kod multiple skleroze (MS); bola kod depresije; leproznog bola; bola kod Behcet-ove bolesti; adiposis dolorozc; flebitičnog bola; Guillain-Barre bola; bola u nogama i pokretnih prstiju na nogama; Haglund sindroma; bola kod eritromelalgije; bola kod Fabry-eve bolesti; bolesti bešike i urogenitalnog sistema, uključujući, urinamu inkkontinenciju; hiperaktivnu bešiku; sindrom bolne bešike; intersticijalnog cistitita (IC); prostatitisa; sindroma složenog regionalnog bola (CRPS), tip I i tip II; raširenog bola, paroksizomalnog ekstremnog bola, pruritisa, tinitisa ili anginom indukovanog bola. |0062|Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena lako upotrebom sledećih postupaka, llustrovani u daljem tekstu u Šemi l do Šeme 4 su postupci za pripremu jedinjenja prema pronalasku.
X = odlazeća grupa ili NH2; R<3>= alkil.
a) H<1>: protonska kiselina kao što je sirćetna kiselina ili para-toluen sulfonska kiselina, NaOAc; b) H2NR<3>, rastvarač (pr: EtOH ili CH3CN).
PG<1>= zaštitna grupa osetljiva na kiselinu (pr: Boe); PG<2>= zaštitna grupa stabilna u prisustvu kiseline (pr: cbz, benzil); R<3>= alkil.
a) PG = Boe; B0C2O, baza (pr: Et3N), rastvarač (pr: THF); b) PG'= cbz; benzil 2,5-dioksopirolidin-l-il karbonat, baza (pr: Et3N), rastvarač (pr: THF); c) PG1 - Boe; H+ (pr: HC1
ili TFA), rastvarač (pr: iPrOH, EtOH, CH3CN ili CH2C12);
d) H<+>: protonska kiselina kao što je sirćetna kiselina ili para-toluen sulfonska kiselina, NaOAc; e) R<3->X, baza (pr: NaH ili K2C03), rastvarač (pr: DMF, THF ili CH3CN); f) PG<2>=
cbz; Pd/C, H2, rastvarač (pr: iPrOH, EtOH ili CH3CN).
PG= zaštitna grupa kao što je Boe, benzil, cbz; R = H ili alkil.
a) kat. H<+>: protonska kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina, para-toluen sulfonska kiselina ili dihlorosirćetna kiselina, rastvarač (pr: EtOH); b) R<5>= CF3, 5-(trifluorometil)-5H-dibenzo[b,d]tiofenijum trifluorometansulfonat, baza (pr: K2C03), rastvarač (pr: CH3CN) ili R<5>= haloalkil; haloalkiljodid (pr: CF31, CF3CH21 ili CF3CF21) , FeS04-6H20, H202, rastvarač (pr: DMSO); R<5>= CN, hlorosulfonil izocijanat, rastvarač (pr: THF ili DMF); R<5>= Cl, CF3S02C1, rastvarač (pr: CH2C12); R<5>= R<6>C(0), acilujuće sredstvo (pr: R<6>C(0)20, R<6>C(0)C1), baza (pr: piridin, Et3N ili DBN), rastvarač (pr: CH2C12, DCE ili THF) ili i) NBS, CH2C12; ii) ; CH3(CHZ)nOCH=CHR<7>, katalizator (pr: Pd2dba3-CHC13), rastvarač (pr: đioksan); c) PG = Boe, H<+>(pr: HC1 ili TFA), rastvarač (pr: iPrOH, EtOH, CH3CN ili CH2C12); PG = cbz; Pd/C, H2, rastvarač (pr: iPrOH, EtOH ili CH3CN); d) A-C02H; kuplujuće sredstvo (pr: HATU ili EDC1), baza (pr: Et3N ili iPR<2>NEt), rastvarač (pr: DMF, CH3CN ili CH2C12); ili A-C(0)-C1, NaOH, rastvarač (pr: voda i MTBE).
R<3>= acil; R<6>- PG ili C(0)A; R<7>= alkil.
a) R<3->X (X= odlazeća grupa pr: halo, OTs), baza (pr: K2C03, Et3N ili piridin), rastvarač (pr: DMF, THF, ACN, CH2C12ili piridin); b) R<x>= H; R<7->NCO, baza (pr: Et3N), rastvarač (pr:
THF) ili C1C(0)NR<7>R<8>, baza (pr: piridin).
Upotrebe, formulacija i primena
Farmaceutski prihvatljiva kompozicija
[0063jKao što je razmatrano u prethodnom tekstu, pronalazak daje jedinjenja koja su inhibitori od napona zavisnih natrijumovih jonskih kanala, i na taj način predstavljena jedinjenja su korisna za lečenje bolesti, poremećaja i stanja uključujući, ali bez ograničenja na akutni, hronični, neuropatski ili inflamatorni bol, artritis, migrenu, klaster glvobolje, trigeminalnu neuralgiju, herpetičnu neuralgiju, opšte neuralgije, epilepsiju ili epileptična stanja, neurodegenerativne poremećaje, psihijatrijske poremećaje kao što su anksioznost i depresija, miotoniju, aritmiju, poremaćaje kretanja, neuroendokrine poremećaje, ataksiju, multiplu sklerozu, sindrom iritavbilnog creva i inkontinenciju. Prema tome, u sledećem aspektu pronalaska, date su farmaceutski prihvatljive kompozicije, pri čemu ove kompozicije sadrže bilo koje od jedinjenja kao što su ovde opisana i izborno sadrže farmaceutski
prihvatljiv nosač, adjuvans ili prenosilac. U određenim primerima izvođenja, ove kompozicije izborno dalje sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
|0064] Takođe će biti jasno da određena jedinjenja prema pronalasku mogu da postoje u slobodnom obliku za lečenje, ili gde je odgovarajuće, kao njegov farmaceutski prihvatljiv derivat. Prema pronalasku, farmaceutski prihvatljiv derivat obuhvata, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive soli, estre, soli takvih estara ili bilo koji drugi adukt ili derivat koji je posle primene na subjekta kod koga postoji potreba za tim sposoban da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje kao što je inače ovde opisano, ili njegov metabolit ili ostatak.
|0065] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava one soli koje su, unutar obima medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez neprikladne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i koje su srazmerne sa razumnim odnosom koristi/rizika. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so ili so estra jedinjenja ovog pronalaska koja, posle primene na primaoca, je sposobna da obezbedi, bilo direktno ili indirektno, jedinjenje prema ovom pronalasku ili njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak. Kao što je ovde korišćen, termin "njegov inhibitorno aktivan metabolit ili ostatak" označava da je njegov metabolit ili ostatak takođe inhibitor od napona zavisnog natrijumovog jonskog kanala.
[0066| Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge, et al. detaljno opisuju farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju one poreklom od pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih adicionih soli su soli amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhloma kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili upotrebom drugih postupaka korišćenih u tehnici kao što je jonska izmena. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat soli i slično. Soli poreklom od odgovarajućih baza
obuhvataju soli alkalnih metala, zemnoalkalnih metala, amonijum soli i N<f>(C|^alkiI)4soli. Ovaj pronalazak takođe obuhvata kvaternizaciju bilo kojih baznih grupa koje sadrže azot od jedinjenja koja su ovde opisana. Proizvodi koji su rastvorijivi ili disperzibilni u vodi ili ulju mogu biti dobijeni pomoću takve kvaternizacije. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i slično. Dodatne farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je prikladno, netoksične amonijum, kvaternarne amonijum i amin katjone formirane upotrebom protiv jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
|0067J Kao što je opisano u prethodnom tekstu, farmaceusfki prihvatljive kompozicije prema pronalasku dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili prenosilac, koji, kao stoje ovde korišćen, obuhvata bilo koji i sve rastvarače, razblaživače, ili druga tečna pomoćna sredstva za prenošenje, dispergovanje ili suspendovanje, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, kao što je odgovarajuće za određeni željeni oblik doze. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixtecnth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) opisuje različite nosače korišćene u formulaciji farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum nosač nekompatibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, kao što je prema proizvodnji bilo kog nepoželjnog biološkog efekta ili na drugi način interakcijom na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njena upotreba se smatra da je unutar obima ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, ali bez ograničenja na, jonske izmenjivače, aluminu, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina ili kalijum sorbat, delimiČne gliceridne smešc zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloiđni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, vunena mast, šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; škrobovi kao što su kukurzni škrob i škrob od krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijensi kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su ulje od kikirikija, ulje od semena pamuka; ulje Šafranike; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što su propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferujuća
sredstva kao Što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotoničan slani rastvor; Ringer-ov rastvor; etil alkohol i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva, konzervansi i antioksidanti takođe mogu biti prisutni u kompoziciji, prema proceni osobe koja vrši formulaciju.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih kompozicija
[0068] U sledećem aspektu, obezbeđeno je jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpetične neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije ili epileptičnih stanja, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja kao što su anksioznost i depresija, bipolarnog poremećaja, miotonije, aritmije, poremaćaja kretanja, neuroendokrinih poremaća, ataksije, multiple skleroze, sindroma iritabilnog creva, inkontinencije, visceralnog bola, osteoartritičkog bola, postherpetične neuralgije, dijabetične neuropatije, radikalularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili vratu, teškog ili upomog bola, nociceptivnog bola, probadajućeg bola, post-hirurškog bola ili kancerskog bola, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži jedinjeje na subjekta kod koga postoji potreba za tim. |0069] U određenim primerima izvođenja, obezneđeno je jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine šloga, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, amiotrofhe laternalne skleroze, angine indukovane stresom ili telesnim vežbama, palpitacija, hipertenzije, migrene ili abormalne gastro-intestinalne pokretljivosti, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihavtljive kompozicije koja sadrži jedinjenje na subjekta kod koga postoji potreba za tim.
[0070] U određenim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije na subjekta kod koga postoji potreba za tim. U određenim drugim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili bola u vratu, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenje ili farmaceutskli prihvatljive kompozicije na subjekta kod koga postoji potreba za tim. U drugim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine upornog bola, akutnog bola, post-hirurškog bola, bola u leđima, tinitisa ili kancerskog bola, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije na subjekta kod koga postoji potreba za tim. |0071|U određenim primerima izvođenja, obezbeđeno je jedinjenje ili kompozicija za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine bola od kancera femura; ne-malignog hroničnog bola u kostima; reumatoidnog artritisa; osteoartritisa; spinalne stenoze; neuropatskog bola u donjem delu leđa; neuropatskog bola u donjem delu leđa; sindroma miofascijalnog bola; tibromijalgije; bola u temporomandibularnom zglobu; hroničnog visceralnog bola, uključujući, abdominalni; pankreasa; IBS bol; hronične i akutne glavobolje; migrene; tenzione glavobolje, uključujući, klaster glavobolje; hroničnog i akutnog neuropatskog, uključujući, post-herpetičnu neuralgiju; dijabetičke neuropatije; neuropatije povezane sa HIV-om; trigeminalne neuralgije; Charcot-Marie Tooth neuropatije; naslednih senzornih neuropatija; povrede perifernog nerva; bolnih neuroma; ektopičnih proksimalnih i distalnih sekrecija; radikulopatije; neuropatskog bola indukovanog hemoterapijom; neuropatskog bola indukovanog radioterapijom; bola posle mastektomije; centralnog bola; bola kod povrede kičmene moždine; bola posle šloga; talamičnog bola; sindroma složenog regionalnog bola; fantomskog bola; upornog bola; akutnog bola, akutnog post-operativnog bola; akutno muskuloskeletnog bola; bola u zglobovima; mehničkog bola u donjem delu leđa; bola u vratu; tendonitisa; bola kod povrede/telesnih vežbi; akutnog visceralnog bola, uključujući, abdominalni bol; pijelonefritisa; apendicitisa; holecistitisa; intestinalne opstrukcije; hernija; itd; bola u grudima, uključujući, kardijačni bol; pelvisnog bola, bola u vidu bubrežnih kolika, akutnog opstetričnog bola, uključujući, porođajni bol; bol od carskog reza; akutnog inflamatornog bola, bola od opekotina i traumatskog bola; akutnog isprekidanog bola, uključujući, enđomctriozu; akutnog herpes zoster bola; anemije srpastih ćelija; akutnog pankreatitisa; probadajućeg bola; orofacijalnog bola uključujući bol od sinuzitisa, dentalnog bola; bola kod multiple skleroze (MS); bola kod depresije; leproznog bola; bola kod Behcet-ove bolesti; adipozis doloroze; flebitičnog bola; Guillain-Barre bola; bola u nogama i pokretnih prstiju na nogama; Haglund sindroma; bola kod eritromelalgije; bola kod Fabry-eve bolesti; bolesti bešike i urogenitalnog trakta, uključujući, urinamu inkontinenciju; hiperaktivnu bešiku; sindrom bolne bešike; interstiijalnog cistitisa (1C); ili prostatitisa; sindroma složenog regionalnog bola (CRPS), tipa I i tipa II; bola indukovanog anginom, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije na subjekta kod koga postoji potreba za tim. |0072]U određenim primerima izvođenja prema pronalasku "efikasna količina" jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive kompozicije je ona količina koja je efikasna za lečenje ili redukciju težine jednog ili više od akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artitisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpetične neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije ili epileptičnih stanja, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja kao Što su anksioznost ili depresija, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremećaja, ataksije, multiple skleroze, sindroma irotabilnog creva, inkontinencije, visceralnog bola, osteoartritiČkog bola, postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi i vratu, teškog ili upomog bola, nociceptivnog bola, probadajućeg bola, post-hirurškog bola, tinitisa ili kancerskog bola.
[0073j Jedinjenja i kompozicije, prema postupku pronalaska, mogu biti primenjivani upotrebom bilo koje količine ili puta primene koji su efikasni za lečenje ili redukciju težine jednog ili više od akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpetične neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije ili epileptičnih stanbja, neurodegenerativnih poremećaja, psihijatrijskih poremećaja kao Što su anksioznost i depresija, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremaćaja, ataksije, multiple skleroze, sindroma iritabilnog creva, inkontinencije, visceralnog bola, osteoartritiČnog bola, postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili vratu, teškog ili upornog bola, nociceptivnog bola, probadajućeg bola, post-hirurškog bola, tinitisa ili kancerskog bola. TaČna količina koja je potreban će varirati od subjekta do subjekta, u zavisnosti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, težine infekcije, određenog sredstva, njegovog načina primene i slično. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u obliku jedinične doze radi lakše primene i ujednačenosti doze. Izraz "oblik jedinične doze" kao što se ovde koristi označava fizički posebnu jedinicu sredstva koja je odgovarajuća za subjekta koji se leči. Biće jasno, međutim, da će ukupna dnevna upotreba jedinjenja i kompozicija prema pronalasku biti odlučena od strane nadležnog lekara unutar obima medicinske procene. Specifičan efikasan nivo doze za bilo kog posebnog subjekta ili organizam zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leci i težinu poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifičnu kompoziciju koja se koristi; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i ishranu subjekta; vreme primene, put primene i stopu izlučivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje tretmana; lekove korišćene u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim jedinjenjem koje se koristi i slične faktore koji su dobro poznati u
medicinskoj tehnici. Termin "subjekat" ili "pacijent", kao što je ovde korišćen, označava životinju, poželjno sisara i najpoželjnije čoveka.
[0074] Farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku mogu biti primenjivane na ljude i druge životinje oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao što je preko praškova, masti ili kapi), bukalno. kao oralni ili nazalni sprej ili slično, u zavisnosti od težine infekcije koja se leći. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana oralno ili parenteralno u nivoima doze od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg i poželjno od oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, telesne težine subjekta na dan, jednom ili više puta na dan, da bi se dobio željeni terapeutski efekat. |0075| Tečni oblici doze za oralnu primenu obuhvataju, ali bez ograničenja na, farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnih jedinjenja, tečan oblici doze mogu da sadrže inertne razblaživače uobičajeno korišćenc u tehnici kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil bcnzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetilformamid, ulja (naročito, ulja od semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klice pšenice, maslina, ricinusa i sušama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana i njihove smeše. Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije takođe mogu da obuhvataju adjuvansc kao što su sredstva za vlaženje, emulgujuća i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i parfemišuća sredstva.
[0076] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu biti formulisane prema poznatoj tehnici upotrebom pogodnih dispergujućih ili sredstava za vlaženje i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat takođe može biti sterilni injektabilni rastvor, suspenzija ili emulzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvoru u 1,3-butandioIu. Među prihvatljivim prenosiocima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotoničan rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna, masna ulja se uobičajeno koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. Za ovu svrhu bilo koje blago neisparljivo ulje može biti korišćeno uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline kao stoje oleinska kiselina se koriste u pripremi injektabilnih preparata.
[0077] Injektabilne formulacije mogu biti sterilizovane, na primer, fdtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sterilizujućih sredstava u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu biti rastvorene ili dispergovane u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom međijumu pre upotrebe.
[0078] U cilju produženja efekta jedinjenja prema pronalasku, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja iz subkutane ili intramuskulame injekcije. Ovo se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivošću u vodi. Stopa apsorpcije jedinjenja tada zavisi od njegove stope rastvaranja koja, zatim, može da zavisi od veličine kristala i oblika kristala. Alternativno, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika jedinjenja se postiže rastvaranjem ili suspendovanjem jedinjenja u uljanom prenosiocu. Injektabilni depo oblici su pripremljeni formiranjem mikroinkapsulirajućih matrica jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru i prirode određenog polimera koji je korišćen, stopa oslobađanja jedinjenja se može kontrolisati. Primeri drugih biorazgradivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije su takođe pripremljene hvatanjem jedinjenja u lipozome i mikroemulzije koji su kompatibilni sa telesnim tkivima. |0079] Kompozicije za reklalnu ili vaginalnu primenu su poželjno supozitorije koje mogu biti pripremljene mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku sa pogodnim ne-iritirajućim ekcipijensima ili nosačima kao što su kako puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na temperaturi sredine, ali tečni na telesnoj temperaturi i prema tome se tope u rektumu ili vaginalnoj duplji i oslobađaju aktivno jedinjenje. [0080| Čvrsti oblici doze za oralnu primenu obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim oblicima doze, aktivno jedinjenje je mešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom ili nosačem kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili a) punioci ili ekstenderi kao što su škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol ili silicijumova kiselina, b) vezujuća sredstva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i akacija, c) humektanti kao što je glicerol, d) sredstva za raspadanje kao što su agar—agar, kalcijum karbonat, škrob od krompira ili taipoke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) usporivači rastvaranja kao što je parafin, f) ubrzivači apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat,
h) apsorbenti kao što su kaolin i bentonit gline, i i) lubrikanti kao Što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, Čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeŠe. U slučaju
kapsula, tableta i pilula, oblik doze može takođe da sadrži puferujuća sredstva.
[0081] Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mnogu biti korišćene kao punioci u mekano i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećer kao polietilen glikoli sa visokom molekulskom težinom i slično. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. One mogu izborno da sadrže kontrastna sredstva i takođe mogu biti kompozicije koje oslobađaju aktivni sastojak (sastojke) samo, ili prvenstveno, u određeni deo intestinalnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri ukalupljenih kompozicija koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa takođe mogu bili korišćene kao punioci u mekano i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama upotrebom takvih ekscipijenasa kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekularne težine i slično.
[0082] Aktivna jedinjenja se takođe mogu biti u mikroinkapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenasa kao što je naznačeno u prethodnom tekstu. Čvrsti oblici doze tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu biti pripremljeni sa omotačima i ljuskama kao što su gastrorezistentni omotači, omotači koji kontrolišu oslobađanje i drugi omotači dobro poznati u tehnici farmaceutske formulacije. U takvim čvrstim oblicima doze aktivno jedinjenje može biti pomešano sa najmanje jednim inertnim razblaživaČem kao što je saharoza, laktoza ili škrob. Takvi oblici doze mogu takođe da sadrže, kao što je normalna praksa, dodatne supstance osim inertnih razblaživača, npr., tabletirajuće lubrikante i druga tabletirajuća pomoćna sredstva kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblici doze takođe mogu da sadrže puferujuća sredstva. Ona mogu izborno da sadrže kontrastna sredstva i takođe mogu biti kompozicije koje oslobađaju aktivni sastojak (sastojke) samo, ili prvenstveno, u određeni deo intestinalnog trakta, izborno, na odloženi način. Primeri ukalupljenih kompozicija koje se mogu koristiti obuhvataju polimerne supstance i voskove. [0083J Oblici doze za topikalnu ili transdermalnu primenu jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktina komponenta je pomeŠana pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebim konzervansima ili puferima kao što može biti potrebno. Oftalmička formulacija, kapi za uši i kapi za oči se takođe smatraju unutar obima ovog pronalaska. Pored toga, pronalazak razmatra upotrebu transdermalnih flastera, koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisanog oslobađanja jedinjenja na telo. Takvi oblici doze su pripremljeni rastvaranjem ili raspodelom jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa može biti kontroiisana bilo obezbeđivanjem membrane koja kontroliše stopu oslobađanja ili dispergovanjem jedinjenja u polimerni matriks ili gel.
[0084]Kao što je generalno opisano u prethodnom tekstu, jedinjenja prema pronalasku su korisna kao inhibitori od napona zavisnih natrijumovih jonskih kanala. U jednom primeru izvođenja, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku su inhibitori jednog ili više od NaV 1.1, NaV1.2, NaVl.3, NaV 1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 ili NaV1.9, i na taj način, bez želje da se vežemo bilo kojom određenom teorijom, jedinjenja i kompozicije su naročito korisni za lečenje ili redukciju težine bolesti, stanja ili poremećaja gde je aktivacija ili hiperaktivnost jednog ili više od NaV 1.1, NaV 1.2, NaV 1.3, NaV 1.4, NaV 1.5, NaV 1.6, NaV1.7, NaV1.8 ili NaV1.9 uključena u bolest, stanje ili poremećaj. Kada je aktivacija ili hiperaktivnost NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 ili NaVl.9 uključena u određenu bolest, stanje ili poremećaj, tada bolest, stanje ili poremećaj takođe mogu biti označeni kao "NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 ili NaV1.9-posredovana bolest, stanje ili poremećaj". Prema tome, u sledećem aspektu, pronalazak daje jedinjenje ili kompoziciju za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine bolesti, stanja ili poremećaja gde je aktivacija ili hiperaktivnost jednog ili više od NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 ili NaVl .9 uključena u stanje bolesti. |0085]Aktivnost jedinjenja korišćenog u ovom pronalasku kao inhibitora NaVl.l, NaV 1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaVl.6, NaV1.7, NaV1.8 ili NaV1.9 može biti analizirana prema postupcima opisanim uopšteno u Primerima ovde, ili prema postupcima koji su dostupni stručnjacima iz date oblasti tehnike. |0086|U određenim ilustrativnim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su korisna kao inhibitori NaV1.7 i/ili NaV1.8. [0087|Takođe će biti jasno da se jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije prema pronalasku mogu koristiti u kombinovanim terapijama, to jest, jedinjenja i farmaceutski prihvatljive kompozicije mogu biti primenjivani istovremeno sa, pre ili posle jednog ili više drugih željenih terapija ili medicinskih procedura. Određena kombinacija terapija (terapije ili procedure) za upotrebu u kombinovanom režimu uzeće u obzir kompatibilnost željenih terapija i/ili procedura i željeni terapeutski efekat koji se želi postići. Takođe će biti jasno da korišćene terapije mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, inventivno jedinjenje može biti primenjivano istovremeno sa drugim sredstvom korišćenim za lečenje istog poremećaja) ili one mogu da postignu različite efekte (npr., kontrola bilo kojih štetnih efekata). Kao što su ovde korišćena, dodatna terapeutska sredstva koja se normalno primenjuju za lečenje ili prevenciju određene bolesti ili stanja, su poznata kao "odgovarajuća za bolest ili stanje koje se Ječi". Na primer, primeri dodatnih terapcutskih sredstava obuhvataju, ali bez ograničenja na: ne-opioidne analgetike (indoli kao što su etodolak, indometacin, sulindak, tolmetin; naftilalkanoni kao što je N-abumeton; oksikami kao što je piroksikam; para-aminofenol derivati, kao što je acetaminofen; propionske kiseline kao što je fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, naproksen natrijum, oksaprozin; šalici late kao što je asprin, holin magnezijum trisalicilat, diflunizal; fenamati kao što jc meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina; i pirazoli kao što je fcnilbutazon); ili opioidne (narkotičke) agoniste (kao što su kodein, fentanil, hidromorfon, levorfanol, meperidin, metadon, morfm, oksikodon, oksimorfon, propoksifen, buprenorfin, butorfanol, dezocin, nalbufin i pentazocin). Dodatno, pristupi analgetika koji nisu lekovi mogu biti korišćeni zajedno sa primenom jednog ili više jedinjenja prema pronalasku. Na primer, anesteziološki (intraspinalna infuzija, nervna blokada), neurohirurški (neuroliza puteva CNS-a), neurostimulatorni (transkutana električna nervna stimulacija, stimulacija dorzalne kolone), psihijatrijski (fizička terapija, ortotički uređaji, diatermija) ili psihološki (kognitivne metode - hipnoza, ,.biofeedback" ili bihejvioralne metode) pristupi takode mogu biti korišćeni. Dodatna odgovarajuća terapeutska sredstva ili pristupi su uopšteno opisani u The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, i na veb stranici Administracije za hranu i lekove, www.fda.gov.
[0088] U sledećem primeru izvođenja, dodatna odgovarajuća terapeutska sredstva su izabrana od sledećih: (1) opioidni analgetik, npr. morfin, heroin, hidromorfon, oksimorfon, levorfanol, levalorfan, metadon, meperidin, fentanil, kokain, kodein, dihidrokodein, oksikodon, hidrokodon, propoksifen, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrekson, buprenorfin, butorfanol, nalbufin ili pentazocin; (2) nesteroidni anti-inflamatorni lek (NSAID), npr. aspirin, diklofenak, difluzinal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenizal, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, meloksikam. nabumeton, naproksen, nimesulid, nitroflurbiprofen, olsalazin, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, sulindak, tolmetin ili zomepirak; (3) barbituratni sedativ, npr. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobartital, sekobarbital, talbutal, teamilal ili tiopental; (4) benzodiazepin koji ima sedativno delovanje, npr. hlordiazcpoksid, klorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam ili triazolam; (5) Hiantagonist koji ima sedativno delovanje, npr. difcnhidramin, pirilamin, prometazin, hlorfeniramin ili hlorciklizin; (6) sedativ kao Što je glutetimid, meprobamat, metakvalon ili dihloralfenazon; (7) relaksant skeletnih mišića, npr. baklofen, karisoprodol, hlorzoksazon, ciklobenzaprin, metokarbamol ili orfrenadin; (8) antagonist NMDA receptora, npr. dekstrometorfan ((+)-3-hidroksi-N-metilmorfinan) ili njegov metabolit dekstrorfan ((+)-3-hidroksi-N-metilmorfinan), ketamin, memantin, pirolohinolin kvinin, cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinkarboksilna kiselina, budipin, EN-3231 (MorphiDex(R), kombinovana formulacija morfina i dekstrometorfan a), topiramat, nerameksan ili perzinfotel uključujući NR2B antagonist, npr. ifenprodil, traksoprodil ili (-)-(R)-6- {2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1 -pipendinil]-1 -hidroksietil-3,4-dihiđro-2( 1H)-hinolinon; (9) alfa-adrenergici, npr. doksazosin, tamsulosin, klonidin, guanfacin, deksmetatomidin, modafinil ili 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(5-metan-sulfonamido-l, 2,3,4-tetrahidroizohinol-2-il)-5-(2-piridil)hinazolin; (10) triciklični antidepresiv, npr. desipramin, imipramin, amitriptilin ili nortriptilin; (11) antikonvulzant, npr. karbamazepin, lamotrigin, topiratmat ili valproat; (12) antagonist tahikinina (NK), naročito NK-3, NK-2 ili NK-I antagonist, npr. ([alfa]R,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,l l-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[l,4]diazocino[2,l-g][l,7]-naftiridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-bis(trifluorometil)tenil]etoksi-3-(4-f[uorofenil)-4-morfolinil]-i^ 1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant ili 3-[[2-metoksi-5-(trifluorometoksi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidin (2S,3S); (13) muskarinski antagonist, npr. oksibutinin, tolterodin, propiverin, tropsijum hlorid, darifenacin, solifenacin, temiverin i ipratropijum; (14) selektivnmi inhibitor COX-2, npr. celekoksib, rofekoksib, parekoksib, valdekoksib, derakoksib, etorikoksib ili lumirakoksib; (15) analgetici od katrana kamenog uglja, naročito paracetamol; (16) neuroleptik kao što je droperidol, hlorpromazin, haloperidol, perfenazin, tioridazin, mesoridazin, trifluoperazin, flufenazin. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, kvetiapin, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserin, iloperidon, perospiron, rakloprid, zotepin, bifeprunoks, asenapin, lurasidon, amisulprid, balaperidon, palindor, eplivanserin, osanetant, rimonabant, meklinertant, Miraxion(R) ili sarizotan; (17) agonist vaniloid receptora (npr. resinferatoksin) ili antagonist (npr. kapsazepin); (18) beta-adrenergik kao što je propranolol; (19) lokalni anestetik kao što je meksiletin; (20) kortikosteroid kao što je deksametazon; (21) agonist ili antagonist 5-HT receptora, naročito agonist 5-HT1B/1D kao stoje eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan ili rizatriptan; (22) antagonist 5-HT2A receptora kao što je R(+)-alfa-(2,3-dimetoksi-fenil)-l-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL- 100907); (23) holinergični (nikotinski) analgetik, kao što je isproniklin (TC- 1734), (E)-N-metil-4- (3-piridinil)-3-buten-l-amin (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinitmetoksi)-2-hloropiridin (ABT-594) ili nikotin; (24) Tramadol®; (25) inhibitor PDEV, kao što je 5-[2-etoksi-5-(4-metil-l-piperazinil-sulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on (sildenafil), (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12a-heksahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioksifenil)-pirazinof2'.r:6J]-pirido[3,4-b]indol-l,4-dion (1C-351 ili tadalafil), 2-[2-etoksi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-rnetil-7-propil-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on (vardenafil), 5-(5-aeetil-2-butoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7//-pirazolo[4,3-t/]pirimidin-7-on, 5-(5-acetil-2-propoksi-3-piridinil)-3-etil-2-(l-izopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7//-pirazolo[4,3-c/]piirmidin-7-on, 5-[2-etoksi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoksietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on, 4-[(3-hloro-4-metoksibenzil)aminoj-2-[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1 -il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5-karboksamid, 3-( 1 -metil-7-okso-3-propil-6,7-dihidro-l H-pirazolo[4,3-d]piirmidin-5-il)-N-[2-( l-metilpirolidin-2-il)etil]-4-propoksibenzensulfonamiđ; (26) alfa-2-delta ligand kao što je gabapentin, pregabalin. 3-metil gabapentin, (l[alfa],3[alfa],5[alfa])(3-amino-metil-biciklo[3.2.0]hept-3-il)-sirćetna kiselina, (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-oktanska kiselina, (2S(4S)-4-(3-hlorofenoksi)prolin, (2S,4S)-4-(3-fluorobenzil)- prolin, [(lR,5R,6S)-6-(aminometil)biciklo[3.2.0]hept-6-iI]sirćetna kiselina, 3-(l-aminometil-cikloheksilmetil)-4H-[l,2,4]oksadiazol-5-on, C-[l-(IH-tetrazol-5-ilmetil)-cikloheptil]- metilamin, (3S,4S)-(l-aminometil-3,4-dimetil-ciklopentil)-sirćetna kiselina, (3 S, 5R)-3-aminometil-5-metil-oktanska kiselina, (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanska kiselina, (3S,5R)- 3-amino-5-metil-oktanska kiselina, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-heptanskakiselina i (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-oktanska kiselina; (27) kanabinoid; (28) antagonist metabotropnog glutamat podtipa 1 receptora (mGluRl); (29) inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina kao što je sertralin, metabolit sertralina - demetilsertralin, fluoksetin, norfluoksetin (fluoksetin desmetil metabolit), fluvoksamin, paroksetin, citalopram, metabolit citaloprama - desmetil ci talopram, escitalopram, d,l-fenfluramin, femoksetin, ifoksetin, cijanodotiepin, litoksetin, dapoksetin, nefazodon, ceriklamin i trazodon; (30) inhibitor ponovnog preuzimaja noradrenalina (norepinefrin), kao što je maprotilin. lofepramin, mirtazepin, oksaprotilin, fezolamin, tomoksetin, mianserin, buproprion, metabolit bupropriona - hidroksibuproprion, nomifensin i viloksazin (Vivalan(R)), naročito selektivan inhibitor ponovnog preuzimanja noradrenalina kao što je reboksetin, naročito (S,S)-reboksetin; (31) dvostruki inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina-noradrenalina, kao što je venlafaksin, metabolit venlafaksina - O-desmetilvenlafaksin, klomipramin, metabolit klomipramina - desmetilklomipramin, duloksetin, milnacipran i imipramin; (32) inhibitor inducibilne azot oksid sintaze (iNOS) kao što je S-[2-[( l-iminoetil)amino]etil]-L-homocistein, S-[2-[( 1 -iminoetil)-amino]etil]-4,4-diokso-L-cistein, S-[2-[( 1 - iminoctil)amino]etil3-2-metil-L-cistein, (2S,5Z)-2-amino-2-metil- 7-[( 1 -irninoetil)amino]-5-heptenska kiselina, 2-[[( 1 R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1 -(5-tiazolil)-butil]tio]-S-hloro-S-piridinkarbonitril; 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidroksi-l-(5-tiazolil)butil]tio]-4-hlorobenzonitril, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-hloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[( 1 R,3S)-3-amino-4-hidroksi-l-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridinkarbonitril, 2-[[(lR,3S)-3-amino-4-hidroksi-l-(5-tiazolil)butil]tio]-5-hlorobenzonitril, N-[4-[2-(3-hlorobenzilamino)etil]fenil]tiofen-2-karboksamidin ili guanidinoetildisulfid; (33) inhibitor acetilholinesteraze kao sto je donepezil; (34) antagonist prostaglandina E2 podtipa 4 (EP4) kao što je 7V-[({2-[4-(2-ctil-4,6- dimetil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-I-il)fenil]etil}amino)4farbonil]-4-metilbenzensulfonamid ili 4-[(15)-1 -({[5-hIoro-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeva kiselina; (35) antagonist leukotriena B4; kao što je l-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroksi-hroman-7-il)-ciklopentankarboksilna kiselina (CP- 105696), 5-[2-(2-karboksietil)-3-[6-(4-mctoksifenil)-5E-heksenil]oksifenoksi]-valerijanska kiselina (ONO-4057) ili DPC-11870, (36) inhibitor 5-lipoksigenaze, kao što je zileuton. 6-[(3-fluoro-5-[4-metoksi-3,4,5.6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoksi-metil]-l-metil-2-hinolon (ZD-2138) ili 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),l ,4-benzohinon (CV-6504); (37) blokator natrijumovih kanala, kao što je lidokain; (38) antagonist 5-HT3, kao što je ondansetron; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0089]Količina dodatnog terapeutskog sredstva prisutna u kompozicijama ovog pronalaska biće ne veća od količine koja bi sc normalno primenjivala u kompoziciji koja sadrži to terapeutsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjno količina dodatnog terapeutskog sredstva u trenutno opisanim kompozicijama biće u opsegu od oko 50% do 100% količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino terapeutski aktivno sredstvo. |0090]Jedinjenja prema ovom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije takođe mogu biti obuhvaćeni u kompozicije za oblaganje implantirajućeg medicinskog uređaja, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Prema tome, pronalazak, u sledećem aspektu, obuhvata kompoziciju za oblaganje implantirajućeg uređaja koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kao što je opisano generalno u prethodnom tekstu, i ovde u klasama i podklasama, i nosač pogodan za oblaganje navedenog implantirajućeg uređaja. U sledećem aspektu, pronalazak obuhvata implantirajući uređaj obložen kompozicijom koja sadrži jedinjenje prema pronalasku kao što je uopšteno opisano u prethodnom tekstu, i ovde u klasama i podklasama, i nosač pogodan za oblaganje navedenog implantirajućeg uređaja. Pogodni omotači i opŠta priprema obloženih implantirajućih uređaja opisani su u US patentima 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Omotači su tipično biokompatibilni polimerni materijali kao što su hidrogel polimer, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polilaktiČna kiselina, etilen vinil acetat i njihove smeše. Omotači mogu izborno biti dalje pokriveni pogodnim gornjim omotačem od fluorosilikona. polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njihovih kombinacija da bi se obezbedile karakteristike kontrolisanog oslobađanja u kompozicji. [00911Prijava se takođe odnosi na postupke za inhibiciju jedne ili više od NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV 1.4, NaV 1. 5, NaV1.6, NaV 1. 7, NaV 1. 8 ili NaVl .9, aktivnosti u biološkom uzorku ili subjektu, pri Čemu taj postupak sadrži primenu na subjekta, ili dovođenje navedenog biološkog uzorka u kontakt sa jedinjenjem formule I ili kompozicijom koja sadrži navedeno jedinjenje. Termin "biološki uzorak", kao što jc ovde korišćen, obuhvata, bez ograničenja, ćelijske kulture ili njihove ekstrakte; materijal dobijen biopsijom od sisara ili njegove ekstrakte; i krv, pljuvačku, urin, feces, semenu tečnost, suze ili druge telesne tecnosti ili njihove ekstrakte. |0092]Inhibicija jedne ili više od NaVl.l, NaVl.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaVl.6, NaV1.7, NaVl.8 ili NaV1.9, aktivnosti u biološkom uzorku je korisna za različite svrhe koje su poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Primeri takvih svrha ouhvataju, ali bez ograničenja na, studiju natrijumovih jonskih kanala u biološkom ili patološkom fenomenu; i komparativnu procenu novih inhibitora natrijumovih jonskih kanala.
PRIMERI
[0093] Opšti postupci.'H NMR (400 MHz) i<l3>C NMR (100 MHz) spektri su dobijeni kao rastvori u deuterioacetonitrilu (CD3CN), hloroformu-d (CDC13) ili đimetil sulfoksidu-D6 (DMSO). Maseni spektri (MS) su dobijeni upotebom Applied Biosvstems API EX LC/MS sistema opremljenog sa Phenomenex 50 x 4.60 mm luna-5(.i Cl8 kolonom. LC/MS eluirajući sistem je bio 1-99% ili 10-99% acetonitrila u FLO sa 0.035% zapr./zapr. trifluorosirćetne kiseline, 0.035% zapr./zapr. mravlje kiseline, 5 mM HC1 ili 5 mM amonijum formata upotrebom 3 ili 15 minutnog linearnog gradijenta i stope protoka od 12 mL/minuti. Hromatografija na silika gelu je izvedena upotrebom silika gela-60 sa veličinom čestica od 230-400 mreže. Piridin, dihlorometan (CH2C1t), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF), acetonitril (ACN), metanol (MeOH) i 1,4-dioksan su bili iz Aldrich Sure-Seal boca održavanih pod suvim azotom. Sve reakcije su mešane magnetno, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
^an.v-Sa'^'^'^'^'^a'-heksahidro-S'H-spirolpiperidin^'-pirololl^-
a]hinoksalin]dihidrohlorid
|0094]
Korak 1:
[0095|terc-Butil N-[(l R,2R)-2-aminocikloheksil]karbamat (1.06 g, 4.93 mmol), natrijum acetat (1.70 g, 20.7 mmol) i 2,5-đimctoksitetrahidrofuran (764 uL, 5.91 mmol) kombinovani su sirćetnoj kiselini (10.6 mL). Reakciona smeša zagrevana je na 80°C u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je zatim isparavana do sušenja i ostatak je podeljen između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Slojevi su odvojeni, i organski sloj je ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko natrijum sulfata i isparavan do sušenja da bi se proizvela braon čvrsta supstanca. Ova čvrsta supslanca je zatim rastvorena u HC1 u dioksanu (10.3 mL 4.0 M, 41.1 mmol) i ostavljena je da odstoji 3 časa. Rastvarač je zatim uklonjen da bi se proizveo trans-2-( 1 H-pirol-1 -il)cikloheksanamin hidrogen hlorid (989 mg, 99%) kao braon čvrsta supslanca. ESI-MS m/z izrač. 164.1, zabeleženo 165.2 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 0.27 minuta (4 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0096Jtrans-2-(lH-Pirol-l-il)cikloheksanarnin vodonik hlorid (989 mg, 4.93 mmol), terc-butil 4-oksopiperidin-l-karboksilat (982 mg, 4.93 mmol) i maleinska kiselina (56.2 mg, 0.493 mmol) su kombinovani u etanolu (12 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 4 Časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je isparavan. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i zatim je prečišćen na 80 g silika gela upotrebom gradijenta od 0-10% metanola u dihlorometanu da bi se dobio trans-terc-butil 5a\6\7,8\9\9a'-heksahidro-S'H-spirotpipeirdin^^-pirolofl^-ajhinoksalinj-l-karboksilat. ESI-MS m/z izrač. 345.2, zabeleženo 346.2 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.63 minuta (4 min vreme trajanja analize).
Korak 3:
[0097]trans-terc-Butil 5a\6',7*,8'.9'.9a'-heksahidro-5'H-spiro[piperidin-4.4"-pirolo[ 1,2-a]hinoksalin]-l-karboksilat {0.311 g, 0.901 mmol) je suspendovan u hlorovodoniku u dioksanu (2.0 mL 4.0 M, 8.0 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da odstoji 2 časa. Reakciona smeša je zatim isparavana do sušenja da bi se dobiotrans-5a\6*.7'.8\9'.9a'-heksahidro-5*II-spiro[piperidin-4,4'-pirolo[l,2-a]hinoksalin]. ESI-MS m/z izrač. 245.2, zabeleženo 246.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.32 minuta (3 min vreme trajanja analize).
2'-lvletil-6,-(trifluorometil)-3,,4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,r-piroIo[l,2-a]pirazin|dihidrohlorid
|0098|
Korak 1:
[0099]Smeša 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (15 g, 113.5 mmol), 2-hloroetanamin hidrohlorida (44.76 g, 385.9 mmol) i natrijum acetata (46.55 g, 567.5 mmol) u sirćetnoj kiselini (55 mL) zagrevana je na 110°C. Posle 2 časa, reakcija je sipana u fiziološki rastvor i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, zasićenim NaiCO.-? i ponovo fiziološkim rastvorom. Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i isparavane. Sirovi materijal je filtriran kroz čep od Florisil-a (80 g) upotrebom heksana kao eluenta da bi se dobio l-(2-hloroetil)pirol (10.1 g, 69%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6.70 (t. J = 1.9 Hz, 2H), 6.18 (t. J = 1.9 Hz. 2H), 4.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
Korak2:
[0100|l-(2-Hloroetil)pirol (2.0 g, 15.43 mmol) je kombinovan sa rastvorom 33% metilamina u etanolu (7.3 mL od 33 %tež./zapr., 77.15 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 16 časova pre nego Što je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-metil-2-pirol-l-il-etanamin (2.19 g, 88%) koji je korišćen direktno u sledećoj reakciji. ESI-MS m/z izrač. 124.1, zabeleženo 125.3 (M+l) ; Vreme zadržavanja: 0.22 minuta (3 min vreme trajanja analize).<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.73 - 6.68 (m, 2H), 6.22 - 6.14 (m, 2H), 4.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
Korak 3:
[0101]N-Metil-2-pirol-l-il-etanamin (2.19 g, 17.64 mmol), terc-butil 4-oksopiperidin-1-karboksilat (3.51 g, 17.64 mmol) i pTsOH-H20 (0.334 g, 1.76 mmol) su kombinovani u etanolu (87.60 mL) i zagrevani na 70°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je koncentrovana i ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Organske materije su isprane zasićenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom. Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i isparavane. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu cluiranjem sa 0-10% metanolom u dihlorometanu sa 2% trietilaminom da bi se dobio terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-l<*->karboksilat (4.2 g, 78%). ESI-MS m/z izrač. 305.4, zabeleženo 306.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.97 minuta (3 min vreme trajanja analize).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6.55 - 6.52 (m, IH), 6.15 - 6.11 (m, IH), 5.92 - 5.89 (m, IH), 3.92(t, J =6.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.29(t, J =6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.36 (s,3H), 2.10- 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Korak 4:
[0102]Metoda A: terc-Butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-r-karboksilat (1.0 g, 3.27 mmol), kalijum karbonat (497.7 mg, 3.60 mmol) i trifluorometansulfonat; 5-(trifluorometil)dibenzotiofen-5-ijum (1.32 g, 3.27 mmol) su kombinovani u acetonitrilu (10 mL). Reakciona smeša zagrevana je na 60°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je isparavana do sušenja i ostatak je rastvoren u dihlorometanu. Organske materije su isprane vodom i fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata i isparavane. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heksanima da bi se dobio terc-butil 2-metil-6-(trifIuorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-ajpirazin-1.4'-piperidin]-]'-karboksilat (812 mg, 66%). ESI-MS m/z izrač. 373.2, zabeleženo 374.5 (M+l)<1>; Vreme zadržavanja: 1.21 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDClj) 5 6.52(d. J =3.8 Hz, IH), 5.91(d, J =3.8 Hz, IH), 3.98 (t,./ = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.32 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). |0103]Metoda B: U terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4<*->piperidin]-r-karboksilat (10.0 g, 32.7 mmol) u DMSO {164 mL) dodat je gvožđe (II) sulfat heptahidrat (9.8 mL 1.0 M, 9.8 mmol), a zatim CF3I (6.41 g, 32.7 mmol) sporim barbotiranjem kroz rastvor i uzimanjem u obzir razlike u težini kanistera. Smeša je hlađena sa ledeno-vodenim kupatilom pre ukapavanja H2O2(3.71 mL 30 % tež./zapr., 32.7 mmol) tokom 15 min održavajući unutrašnju temperaturu <20°C. Smeša je sipana na 300 mL ledene vode i ekstrahovana sa EtOAc (2x400 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgSC>4, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 0-10% metanola u dihlorometanu sa 2% iPr2Net da bi se dobio terc-butil 2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-l '-karboksilat (7.8 g, 64%).
Korak 5:
[0104] terc-Butil 2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4"-piperidin]-l '-karboksilat (7.8 g, 20.89 mmol) je mešan u 4M HC1 u dioksanu (26.10 mL 4 M, 104.4 mmol) i metanolu (22 mL) na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je isparavana do sušenja i ostatak je ko-isparavan sa 100 mL MTBE da bi se dobio 2"-metil-6'-(trifIuorometil)-3\4'-dihidro-2<*>H-spiro[pipeirdin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid kao žuta pena/čvrsta supstanca (7.23 g, kvantitativan). ESI-MS m/z izrač. 273.2, zabeleženo 274.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.44 minuta (3 min vreme trajanja analize).
2'-Metil-3%4'-dihidro-2'H-spiro|piperidin-4,l'-pirolo[l,2-a|pirazin]-6'-karbonitril dihidrohlorid
[0105]
Korak 1:
[0106] Rastvor hlorosulfonil izocijanata (590.9 mg, 363.4 uL, 4.175 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) lagano je dodavan u rastvor terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-L4"-piperidin]-r-karboksilata (1020 mg, 3.340 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL) držanom na -78°C (temperatura kupatila) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 1 čas na -78°C. N,N-dimetilformamid (732.4 mg, 775.8 juL, 10.02 mmol) je zatim lagano dodavan u hladnu reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature. Posle mešanja od 3 časa na sobnoj temperaturi sirovi materijal je razblažen sa 25 mL tetrahidrofurana, ispran sa IM rastvorom natrijum hidroksida, nakon Čega slede tri ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i isparavan do sušenja da bi se proizveo sirovi proizvod. Sirovi materijal je prečišćen na 80 g silika gela upotrebom gradijenta od 0-70% etil acetata u heksanima da bi se proizveo terc-butil 6-cijano-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-r-karboksilat (280 mg, 25%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 330.2, zabeleženo 331.1 (M+lf; Vreme zadržavanja: 0.94 minuta. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.76 (d, J = 4.0 Hz. IH), 5.97 (d, J = 4.0 Hz, IH), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.36 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.08 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.84- 1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
Korak 2:
j0107| terc-Butil 6-cijano-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-r-karboksilat (280 mg, 0.8474 mmol) je rastvoren u smeši hlorovodonične kiseline u dioksanu (8 mL 4 M, 32.00 mmol) i dioksana (8 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 30 minuta i zatim isparavana do sušenja da bi se proizveo 2-metilspiro[3.4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l ,4"-piperidin]-6-karbonitril dihidrohlorid (258 mg, 99%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 230.2, zabeleženo 231.5 (M+I)<+>; Vreme zadržavanja: 0.50 minuta (3 min vreme trajanja analize).<l>H NMR (400 MHz, D20) 6 7.10 (đ. J = 4.2 Hz, IH), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, IH), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H).
N-metil-6'-(trifluorometil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro|piperidin-4,r-pirolo[l,2-a|pirazin|-2'-karhoksamid hidrohlorid
[0108]
Korak 1:
[0109]U terc-butil 6-(trifluororrietil)spiro[3,4-dihidro-2H-pirolo[l,2-a]pirazin-l,4?-piperidin]-1 "-karboksilat (600 mg, 1.67 mmol), THF (3 mL) i Et3N {698 uL, 5.01 mmol) dodat je metil izocijanat (199 uL, 3.34 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je napunjena sa dodatnim Et3N (698 uL, 5.01 mmol) i metil izocijanatom (199 uL, 3.34 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3d. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (40 mL) i ispran vodom (3 x 10 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se proizveo terc-butil 2-(metilkarbamoil)-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1,4<*->piperidin]-l'-karboksilat (680 mg, 97%), ESI-MSm/ zizrač. 416.2, zabeleženo 417.4 (M+lf; Vreme zadržavanja: 1.73 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 7.14 <q. J = 4.3 I Iz, IH), 6.56 (d, J = 3.4 Hz, IH), 6.03 (d, J = 3.9 Hz, IH), 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.76 - 1.60 (m,2H), 1.40 (s,9H).
Korak2:
|0110]U terc-butil 2-(metilkarbamoil)-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4"-piperidin]-r-karboksilat (0.66 g, 1.6 mmol) i acetonitril (5 mL) dodat je rastvor HC1 u dioksanu (5.2 mL 4.0 M, 21 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo N-metil-6-(trifluorometiI)spiro[3,4-dihidropiroIo[ 1,2-a]pirazin-1,4"-piperidin]-2-karboksamid hidrohlorid kao braon čvrsta supstanca (99%). ESI-MS m/z izrač. 316.2, zabeleženo 317.2 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.77 minuta (3 min vreme trajanja analize).
|0U1] Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 2"-(2-metoksietir)-3,.4'-dihidro-2"H-spiro[pipeirdin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid, 2"-benzil-3',4"-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.1 ~-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid, 2'-(2-metoksietil)-6'-(trifluorometil)-3'.4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-ajpirazin] dihidrohlorid,
6'-(trifluorometil)-3\4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.1 *-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid, 2"-etil-6'-(trifluorometil)-3".4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
3',3*-dimetil-6'-(trifluorometil)-3\4"-dihidro-2Tl-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a3pirazin] dihidrohlorid,
3'-metil-6,-(trifluorometil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
4'.4,-dimetil-6'-(trifluorometil)-3\4"-dihidro-2'H-spiro[pipcridin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
2",3"-dimetil-6"-(trifluorometil)-3',4'-dihidro-2*H-spiro[piperidin-4.1 '-piro!o[l ,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
3-metil-6'-(trifluorometil)-3',4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
2?-ciklopropil-6*-(trifluorometil)-3',4*-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
2'-(ciklopropilmetil)-6"-(trifluorometil)-3",4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-ajpirazin] dihidrohlorid,
2\3-dimetil-6"-(trifluorometil)-3\4'-dihidro-2TI-spiro[piperidin-4,l "-piroIo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
2'-metil-<6>"-(2,2,2-trifluoroetil)-<3>\4,-dihidro-2<?>H-spiro[pipcridin-4,<r->pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
2<?->metil-6'-(perfluoroetil)-3<*>.4'-dihidro-2,H-spiro[piperidin-4.1 ~-piroIo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
2'-metil-3'.4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid. 3\4<*->dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,l'-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
N,N-dimetil-6"-(trifluorometil)-3\4'-dihidro-2'FI-spiro[piperidin-4.I '-pirolo[l ,2-a]pirazin]-2"-karboksamid,
2'-(2,2,2-trifluoroeti])-6'-(trifluorometil)-3\4*-dihidro-2"H-spiro[piperidin-^ a]pirazin] hidrohlorid,
3-fluoro-2"-metil-6"-(triiluorometil)-3\4,-dihidio-2'H-spiro[piperidin-4.r-pi a]pirazin] dihidrohlorid,
2,2,-dimetil-6"-(trifluorometil)-3\4*-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[ln2-a]pirazin] dihidrohlorid,
metil 2'-metil-6'-(trifluorometil)-3,.4"-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4J'-pirolo[l,2-a]pirazin]-4'-karboksilat,
2'-(2,2-difluoroetil)-6'-(trifluorometil)-3',4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,l '-pirolo[ 1,2-ajpirazin] hidrohlorid,
2,-ciklobutil-6'-(trifliJorometil)-3'.4"-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid,
etil 2-(6'-(trifluorometil)-3'.4"-dihidro-2-H-spiro[piperidin-4.1 "-pirolof 1,2-a]pirazin]-2"-il)acetat i
metil 6'-(trifluorometil)-3\4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.1 '-pirolo[l ,2-a]pirazin]-2'-karboksilat.
2,2,2-Trilfuoro-l-(2-metiIspiro[3,4-dihidropirolo|l,2-a|pirazin-l,4'-piperidin|-6-
il)etanon dihidrohlorid
[0112]
Korak 1:
|0113j(2,2,2-Trifluoroacetil) 2,2,2-trifluoroacetat (910 mL, 6.55 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4"-piperidin]-T-karboksilata (1.0 g, 3.27 mmol), piridina (1.06 mL, 13.10 mmol) i CH2CI2(6.5 mL) na obnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 35°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je podeljena između IN HC1 i CHiCL. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2x). Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata i filtrirane. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio terc-butil 2-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-l"-karboksilat (1.38 g, 94%) kao žućkasta čvrsta supstanca. ESI-MSm/ zizrač. 401.2, zabeleženo 402.5 (M+i)<+>; Vreme zadržavanja: 1.36 minuta 'h NMR (400 MHz, CDC13) 8 7.21 (dd, .1 = 4.4. 2.1 Hz. 111), 6.14 (d, J =4.5 Hz. IH). 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
Korak2:
[0114]Hlorovodonik (6.01 mL 4 M, 24.07 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-meti 1-6-(2,2,2-trifluoroacetil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4"-piperidin]-r-karboksilata
(1.38 g, 3.44 mmol) u CHiCL (9.7 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1.5 Časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,2,2-trifluoro-l-(2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4<*->piperidin]-6-il)etanon dihidrohlorid (1.34 g, 99%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. ESI-MSm/ zizrač. 301.1, zabeleženo 302.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.02 minuta.
2,2-DimetiI-l-(2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-ajpirazin-l,4'-piperidin|-6-il)propan-l-on dihidrohlorna kiselina
10115]
Korak 1:
[0116]2,2-DimetilpropanoiI hlorid (1.22 mL, 9.90 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4,-piperidin]-l"-karboksilata (2.75 g, 9.0 mmol), DBN (1.22 mL, 9.90 mmol) i dihloroctana (6.9 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 18 časova na 115°C. Smeša je hlađena do sobne temperature pre nego što je podeljena između CHiCb i IN HC1. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa IN NaOH. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak jc prečišćen hromatografijom na koloni (0-100% etil acetat/heksani) da bi se dobio terc-butil 6-{2,2-dimetilpropanoil)-2-metil-spiro[3,4-dihidropiroloCl^-ajpirazin-l^'-piperidinj-l'-karboksilat (1.8 g, 41%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 389.3, zabeleženo 390.5 (M+l)(; Vreme zadržavanja: 1.46 minuta.
Korak 2:
|0117] Vodonik hlorid (5.1 mL 4 M, 20.22 mmol) jc dodat u rastvor terc-butil 6-(2,2-dimetilpropanoil)-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4"-piperidin]-r-karboksilata (1.75 g, 4.49 mmol) u CfLCl?(12.3 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 Časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,2-đimetil-l -(2-metilspiro[3.4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-l ,4'-piperidin]-6-il)propan-l-on dihidrohlorid (1.8 g, 99%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 289.2, zabeleženo 290.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.97 minuta.
l-(2'-Metn-3%4'-dihidro-2'H-spirojpiperidin-4,r-pirolo|l,2-a]pirazin]-6'-il)etanon
dihidrohlorid
[0118] Korak 1:[0119)U terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l.4"-piperidin]-r-karboksilat (10 g, 32.74 mmol) u metilen hloridu (73.5 mL) na 0°C u porcijama je dodavan N-bromosukcinimid (5.53 g, 31.10 mmol). Reakcija je mešana na 0°C. Posle 30 minuta, dodata je nova količina N-bromosukcinimida (291.4 mg, 1.64 mmol) i reakcija je mešana i čas. Reakcija je razblažena sa 0.5 M Na2S203(135 mL) i vodena faza jc uklonjena. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom(135 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo terc-butil 6-bromo-2-metil-spiro[3,4-đihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-l '-karboksilat kao crvena viskozna tečnost koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz. DMSO) 5 6.09 (d. J = 3.7 Hz, IH). 5.99 (d. J = 3.7 Hz. IH). 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17-2.92 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač. 383.1, zabeleženo 386.0 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.13 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0120]Rastvor terc-butil 6-bromo-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4"-piperidinj-l'-karboksilata (2 g, 5.2 mmol) i N-cikloheksil-N-metil-cikloheksanamina (1.67 mL, 7.81 mmol) u 1,4-dioksanu (8.0 mL) prečišćen je sa Ni u trajanju od 5 minuta. Dodati su 1-viniloksibutan (7.04 mL, 52.04 mmol), Pd(dba)3(1.078 g, 1.04 mmol) i trifcrc-butilfosfan (642.0 uL, 2.60 mmol) i reakcija je zagrevana na 80°C u trajanju od 5 časova u posudi pod pritiskom. Reakcija je filtrirana kroz čep od celita upotrebom etil acetata. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta od 1-100% etil acetata u heksanu da bi se proizveo terc-butil 6-acetil-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-1,4"-piperidin]-1 "-karboksilat (672.1 mg, 1.93 mmol, 37%) kao žuta čvrsta supstanca.<!>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.04 (d, .1 = 4.1 Hz, IH), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, IH), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač. 347.2, zabeleženo 348.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.95 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak3:
[01211U terc-butil 6-acetil-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l .4'-piperidin]-l "-karboksilat (300 mg, 0.86 mmol) i metilen hlorid (1.7 mL) dodat je vodonik hlorid u dioksanu (1.60 mL 4 M, 6.40 rnmol) Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0.5 časova. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo l-(2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l .4'-piperidin]-6-il)etanon dihidrohlorid kao svetio zelena čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu. ESI-MS m/z izrač. 247.2, zabeleženo 248.2 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 0.17 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
[0122]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 1- (2'-metil-3*.4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-6"-il)propan-l-on dihidrohlorid, 2- metil-l-(2"-metil-3".4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.1 "-pirolo[l,2-a]pirazin]-6*-il)propan-1-on dihidrohlorid, ciklopropil(2'-metil-3".4'-dihidro-2<*>H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-6'-il)metanon dihidrohlorid, (2'-metil-3",4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[i,2-a]pirazin]-6"-il)(fenil)metanon dihidrohlorid, l-(3,,3,-dimetil-3",4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-6"-il)-2,2,2-trifluoroetanon dihidrohlorid, I-(3,,3'-dimetil-3',4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,l'-pirolo[I,2-a]pirazin]-6*-il)etanon dihidrohlorid, l-(3,,3?-dimetil-3;.4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-7"-il)etanon dihidrohlorid, 2,2,2-trifluoro-l-(<2>\4<\>4'-trimetil-3<\>4,-dihidro-2T^-s<p>iro[pi<p>eirdin-4.<r->pirolo[l,2-a]pirazin]-6<*->il)etanon dihidrohlorid, 2,2,2-trilfuoro-l-(2\4\4'-trimetil-3'.4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-7<*->il)etanon dihidrohlorid, l-(2',4',4'-trimetil-3',4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-6'-il)etanon dihidrohlorid, l-(2\3'-dimetil-3\4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.1 "-pirolofl ,2-a]pirazin]-6"-il)-2,2,2-trifluoroetanon dihidrohlorid,
2,2,2-trifluoro-l-(3'-metil-3'.4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l ,2-a]pirazin]-6'-il)etanon dihidrohlorid,
2,2,2-trifluoro-1 -(4'-metil-3".4'-dihidro-2*H-spiro[piperidin-4, l*-pirolo[ 1,2-a]pirazin]-6'-il)etanon dihidrohlorid, l-(2'.4'-dimetil-3',4<*->dihidro-2"H-spiro[pipeirdin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-6'-il)-2,2,2-trifluoroetanon dihidrohlorid,
i
(2"-meti]-3'.4,-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]-6"-i3)(l-metilciklopropil)metanon.
2'-Metil-6'-(trifluorometil)-3\4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4J,-pirolo|14-a|pirazin
8'-karbonitril dihidrohlorid
10123]
Korak 1:
(0124]U rastvor terc-butil 2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-r-karboksilata (1.86 g, 5.0 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je N-bromosukcinimid (930.4 mg, 5.25 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Sojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04i konccntrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% Etil acetat -heksani) da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (1.7 g, 75%). ESI-MS m/z izrač. 451.1, zabeleženo 452.1 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.59 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0125]Smeša terc-butil 8-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-L4'-pi<p>eridin]-l"-karboksilata (1.67 g, 3.7 mmol) i dicijanocinka (234.9 uL, 3.7 mmol) u DMF (10 mL) je prečišćavana sa ?2 u trajanju od 5 min. Dodat je Pđ(PPh;t)4 (427.6 mg, 0.37 mmol). Smeša je zagrevana u hennetički zatvorenoj mikrotalasnoj bočici na 150°C preko noći. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Svi organski slojevi su spojeni, isprani vodom (3x), fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% EtOAc/hcksani) da bi se dobio terc-butil 8-cijano-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-L4*-piperidinj-l'-karboksilat (510 mg, 35%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 398.2, zabeleženo 399.3 (M+l)"1"; Vreme zadržavanja: 1.56 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak 3:
[0126]U rastvor terc-butil 8-cijano-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-r-karboksilata (278.9 mg, 0.7 mmol) u DCM (4 mL) dodat je HCI u dioksanu (2 mL 4 M, 8.0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvarač je isparavan i sirovi materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač. 298.1, zabeleženo 299.5 (M+l)<1>"; Vreme zadržavanja: 0.88 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
6,-Hloro-2'-metil-3',4,-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,r-pirolo|l,2-a]pirazin]dihidrohlorid
[0127]
Korak 1:
[0128]U terc-butil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4<*->piperidin]-r-karboksilat (5 g, 16.37 mmol) u dihlorometanu (50.00 mL) na 0°C dodat je trifluorometansulfonil hlorid (3.64 mL, 34.38 mmol) i reakcija je mešana od 0°C do sobne temperature preko noći. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom i isparana vodom. Slojevi su odvojeni i organske materije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10-100% etilacetata u heksanu dalo je terc-butil 6-hloro-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-l ,4'-piperidin]-l '-karboksilat (4.3 g, 77%), kao žutu čvrstu supstancu. ESI-MS m/z izrač. 339.2, zabeleženo 340.3 (M+l)<r>; Vreme zadržavanja: 1.13 minuta (3 min vreme trajanja analize).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.01 (d, J = 3.8 Hz, IH), 5.91 (d, J = 3.7 Hz, IH), 3.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.34 (s,3H), 2.03 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
Korak 2:
[0129] HC1 (1.84 mL 4 M u dioksanima, 7.34 mmol) dodat jc u rastvor terc-butil 6-hloro-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-l"-karboksilat (624 mg, 1.84 mmol) u dihlorometanu (2 mL) i mešan na 40°C u trajanju od 1 časa. Reakcija jc isparavana do sušenja da bi se proizveo 6'-hloro-2"-metil-3\4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin] dihidrohlorid (kvantitativan) koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač. 239.1, zabeleženo 240.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.22 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Etil6,-cijano-3%4,-dihidro-2''H-spiro|piperidin-4,^-pyrroto|l,2-a]pirazin]-2,-karboksilathidrohlorid
[0130]
Korak1:
|0131]Etil hloroformat (328.2 uL, 3.43 mmol) je dodat u rastvor terc-butil spiro[3,4-dihidro-2H-pirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-l"-karboksilata (500 mg, 1.72 mmol) i K2CO3(474.3 mg, 3.43 mmol) u acetonitrilu (5.0 mL) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakcija je filtrirana upotrebom acetonitrila i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Jedinjenje je rastvoreno u etil acetatu i isprano sa IN hlorovodoničnom kiselinom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 1-terc-butil 2<*->etil 3<*>.4<>->dihidro-2<*>H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]-1.2*-dikarboksilat (395 mg, 63%) kao ćilibarno ulje koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač. 363.2, zabeleženo 364.3 (M+l)""; Vreme zadržavanja: 1.78 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak2:
10132]Rastvor N-(oksometilen)suIfamoil hlorida (23.9 uL, 0.27 mmol) u THF (200.0 uL) lagano je dodavan u rastvor 1-terc-butil 2'-etil 3\4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.1 *-pirolo[l,2-a]pirazin]-1.2'-dikarboksilata (100 mg, 0.27 mmol) u THF (1.0 mL) na -78°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana l Čas na -78°C. N,N-dimetilformamid (39.9 uL, 0.51 mmol) je zatim lagano dodavan u hladu reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature. Reakcija je filtrirana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparatorne-LC-MS (10-99% CH3CN/HtO) upotrebom HC1 modifikatora da bi se dobio 1-terc-butil 2<*->etil 6"-cijano-3\4"-dihidro-2Tl-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]-l,2'-dikarboksilat. ESI-MS m/z izrač. 388.2, zabeleženo 389.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.82 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak 3:
[0133]4 N HCl u dioksanu (8.7 mL, 34.7 mmol) dodat je u rastvor 1-terc-butil 2"-etil 6'-cijano-3\4'-dihidro-2Ti-spiro[piperidin-4.I '-pirolo[ 1,2-a]pirazin]-l ,2"-dikarboksiIata (0.27 mmol) u dihlorometanu (5 mL) i smeša je mešana na 40°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša jc isparavana do sušenja da bi sc dobio etil 6"-cijano-3\4<*->dihiđro-2"H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]-2'-karboksilat hidrohlorid. ESI-MS m/z izrač. 288.2, zabeleženo 289.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.75 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
8'-Fluoro-2'-metil-6'-(trifluorometil)-3%4'-dihidro-2'H-spiro|piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]dihidrohlorid
[0134]
Korak 1:
|0135]U rastvor terc-butil 2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-l "-karboksilata (5.60 g, 15.0 mmol) u acetonitrilu (50 mL) dodat je NBS (2.80 g, 15.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% EtOAc-Hex) da bi se dobio terc-butil 8-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-r-karboksilat (5.40 g, 73%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 452.3 zabeleženo 454.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.60 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0136|Rastvor terc-butil 8-bromo-2-metil-6-(trifIuorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-l "-karboksilata (15.0 g, 33.2 mmol) u THF (200 mL) prečišćen je argonom u trajanju od 5 min. Smeša je hlađena do -78°C pre ukapavanja nBuLi (42.5 mL 1.6 M, 68 mmol). Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 30 min pre dodavanja putem ukapavanja rastvora N-(benzensulfonil)-N-fluoro-benzensulfonamida (20.9 g, 66.3 mmol) u THF (100 mL). Smeša je ostavljena da se zagrcva do sobne temperature preko noći. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4CI. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su kombinovani i isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani do sušenja. Dodat je CH2CL i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan do sušenja i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (10-20% EtOAc-Hex) da bi se dobio terc-butil 8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[3,2-a]pirazin-1.4*-piperidin]-r-karboksiIat
(5.52 g, 43%) kao svetio braon ulje koje očvršćava usled stajanja. ESI-MS m/z izrač. 391.4, zabeleženo 392.5 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.35 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
Korak 3:
[0137] U terc-butil 8-fiuoro-2-metil-6-(trifluorometiI)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1,4'-piperidin]-r-karboksilat (310 mg, 0.80 mmol) u CH2C12(2 mL) dodat je rastvor HC1 (2.0 mL 4 M, 8.0 mmol) u 1,4-dioksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom dajući 8-fluoro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-I.4'-piperidin] dihidrohlorid (290 mg, 99%) kao roze čvrstu supstancu. ESI-MS m/z izrač. 291.1, zabeleženo 292.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.75 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).
8'-hloro-2'-metil-6'-(trifluorometil)-3,,4'-dihidro-2'H-spiro|piperidin-4,r-piroIojl,2-a|pirazin|dihidrohlorid
I0138J
Korak 1:
[0139]U rastvor terc-butil 8-bromo-2-metiI-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l ,<4>"-<p>i<p>eridin]-<r->karboksilata (5.00 g, 11.1 mmol) u anhidrovanom THF (125 mL) na -78°C lagano je dodat nBuLi (8.84 mL 2.5 M, 22.1 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na -78°C u trajanju od 20 minuta pre dodavanja putem ukapavanja 1,1,1,2,2,2-heksahloroetana (5.36 g, 22.7 mmol) kao rastvora u THF (12 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida (100 mL). Ispraljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom do polovine zapremine. Preostala vodena suspenzija je ekstrahovana sa EtOAc (2 X 100 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncetrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo gusto braon ulje. Sirovi priizvod jc prečišćen hromatografijom na koloni silika gela: gradijent od 10-20% EtOAc/heksana da bi se dobio terc-butil 8-hIoro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-l.4*-piperidin]-l '-karboksilat (2.40 g, 53%) kao žuto ulje koje kristaliŠe usled stajanja. ESI-MS m/z izrač. 407.2, zabeleženo 407.9 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.70 minuta (3 min vreme trajanja analize).<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 6.47 (s, IH), 3.97 (t, .1 = 5.5 Hz. 4H). 3.28 (s, 211), 3.13 (s. 2H). 2.51 - 2.28 (m, 5H), 1.93 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 9.5 Hz, 9H).
Korak2:
|0140JU rastvor terc-butil 8-hIoro-2-metil-6-(trifluorometil)s<p>iro[3,4-dihidro<p>irolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-r-karboksilata (750 mg, 1.84 mmol) u CH2C12(2 mL) dodat je pripremljeni rastvor od 1:1 trifluorosirćetne kiseline (2.0 mL, 26 mmol) u CH2C12(2 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, lagano je dodavan zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (75 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 X 75mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritisko,m da bi se dobio 8-hloro-2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin] (555 mg, 98%) kao žuto-braon čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 307.1, zabeleženo 307.9 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.12 minuta (3 min vreme trajanja analize).<l>H NMR (400 MHz, CDCb) ć> 9.72 (s. IH). 9.38 (s, IH), 6.49 (s, IH), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J - 6.1 Hz, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H).
2'-Metil-6%7'-bis(trifluorometil)-3%4'-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4,l'-pirolo[l,2-
ajpirazin]
|0141]
Korak 1:
[0142]Gvožđe (II) sulfat heptahidrat (803 uL 1.00 M, 0.803 mmol) je dodat u smešu terc-butil 2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4*-piperidin]-l *-karboksilata (1.00 g, 2.68 mmol) i DMSO (15 mL) na sobnoj temperaturi. Posuda je zatim napunjena sa CF3I (gas) pre ukapavanja FLO2(304 uL od 30 % tež./zapr., 2.68 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi pre nego što je podeljena između etil acetata i vode. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-100% etil acetat/heksani) da bi se dobio terc-butil 2-metil-6,7-bis(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[I,2-a]pirazin-3.4"-piperidin]-r-karboksilat, ESI-MS m/z izrač. 441.2, zabeleženo 442.5 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 1.36 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0143]terc-Butil 2-metil-6,7-bis(tirfluorornetil)spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l ,4*-piperidin]-l'-karboksilat (iz Koraka 1) je apsorbovan u CFLCIt(2 mL) i dodat je HC1 (1.7 mL od 4 M, 6.8 mmol). Smeša je ostavljena da se meša 30 min pre koncentrovanja pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u etil acetat i ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 2-metiI-6,7-bis(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-1.4'-piperidin] (22 mg, 2% u 2 koraka). ESI-MS m/z izrač. 341.1, zabeleženo 342.3 (M+1)<1>; Vreme zadržavanja: 1.29 minuta.
2'-IVletil-6,-(metilsulfonH)-3S4'-dihidro-2,H-spiroipiperidin-4,r-pirolo|l,2-a)pirazin|
[0144]
Korak1:
[0145|U benzil 2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-L4'-piperidin]-l '-karboksilat (3.00 g, 8.84 mmol) u CH2C12(30 mL) na 0°C u porcijama je dodat NBS (1.57 g, 8.84 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 2 Časa. Dodata je nova količina NBS (157 mg) i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta (ponovljeno 6 dodatnih puta sve dok početni materijal nije potrošen). Reakciona smeša je razblažena sa 0.5 M Na2S203(30 mL) i vodena faza je uklonjena. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom (30 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na koloni upotrebom gradijenta od 0-30% etil acetata u CH2C12da bi se proizveol benzil 6-bromo-2-metii-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-r-karboksilat (2.34 g, 63%) kao krem Čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 417.1, zabeleženo 418.1 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.49 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MI Iz. DMSO) 6 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.09 (d, J = 3.7 Hz, IH), 5.99 (d, J = 3.7 Hz, IH), 5.08 (s, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 2H).
Korak2:
[0146JSmeša natrijum metansulfinata (293 mg, 2.87 mmol), benzil 6-bromo-2-metiI-spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-l .4'-piperidin]-r-karboksilata (1.00 g, 2.39 mmol), Cul (296 mg, 1.55 mmol) i DMSO (5 mL) zagrevana je na 90°C u posudi pod pritiskom u trajanju od 20 časova. Smeša jc hlađena i podeljena između etra (10 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etrom (3X5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (2 X 10 mL), sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom gradienta od 0-50% etil acetata u CH2CI2da bi se proizveo benzil 2-metil-6-metilsulfonil-spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l .4'-piperidinJ-T-karboksilat (520 mg, 52%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 417.2, zabeleženo 418.3 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.27 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.45 - 7.30 (m, 5H), 6.88 (d, J = 4.1 Hz, IH), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, IH), 5.15 (s, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.89- 1.66 (m, 2H).
Korak3:
[0147]U rastvor benzil 2-metil-6-metiIsulfonil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-l<*->karboksilata (520 mg, 1.25 mmol) u EtOH (13 mL) dodat je 10% paladijum-na ugljeniku (66 mg, 0.062 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova pdo atmosferom vodonika. Smeša je filtrirana kroz čep od od celita i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo 2-metil-6-metilsulfonil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4<*->piperidin] (342 mg, 97%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 283.1, zabeleženo 284.3 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 0.30 minuta (3 min vreme trajanja analize).
3-Metil-4-(metilsulfamoil)benzoeva kiselina
|0148]
Korak 1:
|0149]Rastvor 4-amino-3-metil-benzoeve kiseline (4.00 g, 26.5 mmol) u konc. HC1 (15 mL) hlađenje do 0°C u ledenom kupatilu pre nego što je ukapavanjem dodavan rastvor natrijum nitrita (1.97 g, 910 uL, 28.6 mmol) u vodi (5 mL) uz održavanje temperature ispod 5°C. SO2je barbotiran kroz rastvor sirćetne kiseline (60 mL) i CuCL (889 mg, 6.62 mmol) u trajanju od 20 min pre nego što je dodat hladan diazonijum rastvor. Reakciona smeša je mešana 1 čas pre sipanja na led. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Čvrsta supstanca je dalje sušena da bi se dobila 4-hlorosulfonil-3-mctil-benzoeva kiselina (2.30 g, 37%). 'H NMR (400 MHz. DMSO) 5 7.81 (d, .7=7.8 Hz, IH), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
Korak 2:
|015014-hlorosulfoniI-3-metil-benzoeva kiselina (0.99 g, 4.2 mmol), metanamin (2.0 mL od 33 % tež./zapr,, 21 mmol) i trietilamin (1.8 mL, 13 mmol) mešani su u trajanju od 45 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparavana i dobijeno ulje je podeljeno između etil acetata i IN HC1. Organske materije su odvojene i isprane sa novom porcijom IN HC1 i zatim fiziološkim rastvorom. Organske materije su sušene preko natrijum sulfata i isparavane da bi se dobila 3-metil-4-(metilsulfamoil)benzoeva kiselina (841 mg, 87%). ESI-MSm/zizrač. 229.0, zabeleženo 230.5 (M+l)+; Vrcmc zadržavanja: 0.64 minuta (3 min vreme trajanja analize).
J0151]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 4-(N-etilsulfamoil)-3-metilbenzoeva kiselina, 4-(N-ciklopropilsulfamoil)-3-metilbenzoeva kiselina, 4-(N-izopropilsulfamoil)-3-metilbenzoeva kiselina i 4-(N,N-dimetilsulfamoil)-3-metilbenzoeva kiselina.
7-(Etil(metil)amino)pirazolo|l,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina
[0152]
Korak1:
[0153]U mešanu suspenziju etil 7-hidroksipirazolo[l,5-a]pirimidine-3-karboksilata (0.95 g, 4.6 mmol) u POCb (8.0 mL, 86 mmol) dodat je dimetil anilin (0.8 uL, 0.006 mmol) i smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. Smeša je lagano sipana na led, i pH jc pažljivo podešena do- 1sa IN NaOH, zatim do pH 10 sa čvrstim Na^CG^. Smeša je zatim ekstrahovana sa dihloromctanom (3x). Organske materije su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, sušene (MgSO,*) i isparavane do sušenja. Trituracija čvrstih supstanci sa heksanima dala je etil 7-hloropirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboksiIat (260 mg, 25%) kao žuto-mrku Čvrstu supstancu. ESI-MS m/z izrač. 225.0, zabeleženo 226.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.87 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak2:
|0154)U rastvor etil 7-hloropirazolo[l,5-a]pirimidine-3-karboksilata (68 mg, 0.30 mmol) u CH3CN (1 mL) dodat je N-metiletanamin (18 mg, 0.30 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 16 časova. Smeša je isparavana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0 - 10% MeOH u dihlorometanu) da bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je apsorbovana u EtOH (0.5 mL) i vodu (0.1 mL) pre dodavanja NaOH (12 mg, 0.30 mmol). Smeša jc mešana na 50°C u trajanju od 4 časa. pH smeše je podešena do 4 sa konc. HC1, i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je ko-isparavan sa MeOH (3x) da bi se dobila 7-(etil(metil)amino)pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina. ESI-MS m/z izrač. 220.1, zabeleženo 221.5 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.29 minuta (3 min vreme trajanja analize).|0155)Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 7-(etilamino)pirazoIo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina, 7-(izopropilamino)pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina, 7-(etil(metil)amino)-5-metilpirazolo[l ,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina, 5-metil-7-(pirolidin-l-il)pirazolo[l ,5-a]pirimidin-3- karboksilna kiselina i 7-(etiIamino)-5-metilpirazolo[l,5-a]pirimiđin-3- karboksilna kiselina.
4-(l-Hidroksi-l-metil-etil)-3-metil-benzoeva kiselina
[0156]
|0157j4-Bromo-3-metil-benzoeva kiselina (3.96 g, 18.4 mmol) je rastvorena u tetrahidrofuranu (100 mL) i rastvor je hlađen do -78°C. n-Butil litijum u heksanima (16.2 mL od 2.5 Ivi, 41 mmol) je dodavan ukapavanjem tokom 20 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 minuta na -78°C i zatim je ukapavanjem dodat aceton (1.35 mL, 18.4 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 minuta na -78°C, i zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim razlažena sa 100 mL IM vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj je odbačen i zatim je vodeni sloj napravljen kiselim sa 4M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan 3 puta sa etil acetatom. Kombinovan ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i zatim isparavani do sušenja. Sirovi materijal je dalje prečišćen na silika gelu korišćenjem gradijenta od 0-10% metanola u dihlorometanu da bi se dobila 4-( 1-hidroksi-l-metil-etiI)-3-metil-benzoeva kiselina (1.51 g, 42%). 'H NMR (400 MHz, DMSO) S 12.74 (s. IH). 7.68 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, IH), 5.06 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
[0158]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 4-( 1 -hidroksiciklopentil)-3-metilbenzoeva kiselina, 4-( 1 -hidroksiciklopentil)benzoeva kiselina, 4-(l-hidroksicikloheksil)-3-metilbenzoeva kiselina, 4-(l-hidroksicikloheksil)benzoeva kiselina, 3-fluoro-4-( 1 -hidroksicikloheksil) benzoeva kiselina i 4- ( 1 -hidroksicikloheksil)-3-metoksibenzoeva kiselina.
5- Izopropoksi-6-metilpikolinska kiselina
[0159]
Korak 1:
[0160]2-Metil-3-piridinol (8.3 g, 76.1 mmol) je suspendovan u acetonitrilu (125 mL). Rastvor NBS (27.7 g, 155.6 mmol, 2.05 ekviv.) u acetonitrilu (275 mL) je dodavan ukapavanjem u suspenziju tokom 1 časa. Smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 1.5 časa. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (DCM) da bi se dobio 4,6-dibromo-2-metilpiridin-3-oI (15.8 g, 78%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-f/6) 2.41 (s, 3H), 7.70 (s, IH), 9.98 (s, IH).
Korak2:
|0161]4,6-Dibromo-2-metilpiridin-3-ol (15.8 g, 59.4 mmol) je rastvoren u THF (200 mL). Rastvor je hlađen do -78°C i ukapavanjem je dodavan n-BuLi (50 mL, 125 mmol, 2.5 M u heksanu) održavajući temperaturu ispod -78°C. Smeša je ostavljena da se meša na toj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je ugašena vodom (50 mL) i neutralizovana sa 2 N HC1. Vodena smeša je eksrahovana sa dihloromctanom (2x). Kombinovani organski slojevi su sušeni (Na2SO"4) i koncentrovani da bi se dobio 6-bromo-2-metilpiridin-3-oI (10.5 g, 95%) kao žuto ulje. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-t/6) 2.29 (s, 3H), 7.08 (d, IH), 7.2Ć (d, IH), 10.08 (s, IH).
Korak3:
[0162]6-Bromo-2-metilpiridin-3-ol (10.5 g, 55.9 mmol) rastvoren je u DMF (100 mL). K2C03(19.3 g, 139.6 mmol) i 2 bromopropan (13.1 ml, 139.6 mmol) su dodati u rastvor i smeša je zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je sipana u smešu vode i EtOAc (200 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Komibonovani organski slojevi su sušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni (0-20%o etil acetat/heptani) da bi se dobio 6-bromo-3-izopropoksi-2-mctilpiridin (10.9 g, 85) kao žuto ulje. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 1.42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 4.65 (m, IH), 7.20 (d, IH), 8.04 (d, IH).
Korak 4:
[0163[ 6-Bromo-3-izopropoksi-2-metilpiriđin (2.00 g, 8.70 mmol), PdCI2(PPh3)2(0.18 g, 0.26 mmol) i Et3N (1.8 ml, 13.04 mmol) su dodati u MeOH (5.2 mL) i acetonitril (20 mL) u Berghoff reaktoru. Reaktor je napunjen sa 10 bara CO (g) i zagrevan na 60°C preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen između DCM i vode. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen (Na2S04). Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni da bi se dobio metil 5-izopropoksi-6-metilpikolinat
(1.3 g, 71%) kao žuto ulje. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 1.40 (d, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.98 (s. 3H),4.62 (m, IH), 7.12 (d, IH), 7.98 (d, IH).
Korak 5:
[0164]5-Izopropoksi-6-metilpikolinat (1.3 g, 6.22 mmol) je rastvoren u THF/vodi 2:1 (9 mL). Dodat je LiOH<*>H20 (0.26 g, 6.22 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u smešu vode i EtOAc i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je zakišeljen do pH 4 sa 2 N HC1 i ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovane organske materije su sušene (Na2S04) i koncentrovane da bi se dobila 5-izopropoksi-6-metilpikolinska kiselina (860 mg, 74%) kao bež čvrsta supstanca. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-^) 1.31 (d, 6H), 4.73 (m, IH), 7.44 (d, IH), 7.86 (d, IH). 1HNMR (400 MHz, DMSO) 5 12.61 (s. IH). 7.88 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, IH), 4.74 (dt, J = 12.0,6.0 Hz, IH), 2.37 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
[0165]Sledeće jedinjenje je sintetisano upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu:
5-metoksi-6-metilpikolinska kiselina.
4-lzopropoksi-3-metoksibenzoeva kiselina
10166]
Korak 1:
[0167)Pod balonom N2,/trobutil litijum(2.14 mL od 1.6 M, 3.43 mmol) ukapavanjem je dodavan u rastvor 4-bromo-l -izopropoksi-2-metoksi-benzena (400 mg, 1.63 mmol) u THF (6.0 mL) na -78°C. Smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 1 časa na -78°C pre dodavanja ukapavanjem u posudu koja sadrži C02(1.80 g, 40.8 mmol)(čvrst, suvi led) u THF (2.0 mL). SmeŠa je ostavljena da se meša 30 min kako je zagrevana do sobne temperature
(oprez: oslobađanje CO2gasa). Dodata je voda (20 mL) i isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Dobijeni viđeni sloj je zakišeljen sa IN HC1 do pH~I-2 i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x15 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobila 4-izopropoksi-3-metoksi-benzoeva kiselina (>94% čista, 310 mg, 85%) kao bela Čvrsta supstanca. ESI-MSm/ zizrač. 210.1, zabeleženo 210.9 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.23 min.
'H NMR (400 MHz, DMSO) 6 12.63 (s. IH), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, IH), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
3-Metoksi-4-(2-(trifluorometoksi)etoksi)benzoeva kiselina
[0168]
Korak 1:
|0169]U natrijum hidrid (200 mg, 5.0 mmol) u DMF (6 mL) pod N2dodat je metil 4-hidroksi-3-metoksibenzoat (920 mg, 5.0 mmol) i smeša je mešana u trajanju od 10 min. 2-(trifluorometoksi)etil trifluoromctansulfonat (1.2 g, 4.6 mmol) je zatim dodat ukapavanjem i rastvor je meŠan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, zatim na 50°C u trajanju od 2 Časa. Smeša je koncentrovana do čvrste supstance i ostatak je apsorbovan u 50 mL CHtCL pre ispiranja fiziološkim rastvorom (20 mL), sušen preko Mg04i prečišćen hromatografijom na koloni (0-25% EtOAc/heksan) da bi se dobio metil 3-metoksi-4-(2-(trifluorometoksi)etoksi)benzoat kao bela čvrsta supstanca. ESI-MSm/ zizrač. 294.1, zabeleženo 295.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.63 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak2:
|0170]Metil 3-metoksi-4-(2-(trifluorometoksi)etoksi)benzoat (dobijen u Koraku 1) jc rastvoren u THF (5 mL) i dodata je suspenzija LiOH (550 mg, 23 mmol) u vodi (5 mL).
Smeša je snažno mešana i zagrevana na 60°C u trajanju od 6 časova pre koncentrovanja do polovine zapremine. Dodata je voda (5 mL) i smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (1x10 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa 4N HCl do pH 2. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 10 mL) i kombinovane organske materije su isprane (1x10 mL H20, 1x10 mL fiziološkog rastvora), sušene preko MgSC>4 i isparavane da bi se dobila 3-metoksi-4-(2-(trifluorometoksi)etoksi)benzoeva kiselina (1.0 g, 82%) kao bela čvrsta supstanca. ESIMSm/ zizrač. 280.1, zabeleženo 281.3 (M+l)<1>; Vreme zadržavanja: 1.34 minuta (3 min vreme trajanja analize).
4-te/"c-Butoksi-3-metoksibenzoeva kiselina
10171]
Korak 1:
[0172] 4-Hidroksi-3-metoksi-benzaldehid(500 mg, 3.29 mmol), Boc20 (1.74 g, 7.97 mmol), i Sc(OTf)3(0.080 g, 0.16 mmol) su kombinovani u dihlorometanu (5 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Dodati su voda (5 mL) i dihlorometan (5 mL) i dve faze su odvojene. Vodeni sloj je esktrahovan sa dihlorometanom (3 x 5 mL) i kombinovane organske materije su mešane sa 10% vodenim rastvorom kalijum hidroksida sve dok sav preostali početni materijal nije zabeležen u organskoj fazi (TLC, 40% etil acetat u heksanima). Dve faze su odvojene i dihlorometanski sloj je zatim ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i isparavan do sušenja da bi se dobio 4-tox-butoksi-3-metoksibenzaldehid (130 mg, 19%) kao žuto ulje. Rf = 0.66 (Si02, 40%) etil acetat u heksanima); ESI-MSm/ zizrač. 208.1, zabeleženo 209.2 (M+l)<+>. Vreme zadržavanja: 0.96 minuta (6 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0173]4-teroButoksi-3-metoksibenzaldehid (130 mg, 0.62 mmol) je suspendovan u smeši dioksana (520 uL) i kalijum hidroksida (6.5 mL od 0.20 M, 1.3 mmol). Dodat je KMnCU(150 mg, 0.93 mmol) i reakcija je snažno mešana u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je filtrirana i zatim koncentrovana do 3 mL. Dodata je hlorovodonična kiselina (IM, 4 mL) i dobijeni talog je filtriran (posle stajanja od 15 minuta) i ispran sa IM HC1 i malom količinom vode da bi se proizvela 4-tere-butoksi-3-metoksi-benzoeva kiselina (68 mg, 49%) kao bela čvrsta supstanca. Rf = 0.23 (Si02, 40% etil acetat u heksanima); ESI-MSmlzizrač. 224.1. zabeleženo 225.2 (M+l)<+>. Vreme zadržavanja: 1.66 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.80 (s. IH). 7.66 - 7.41 (m, 2H), 7.09 (d.J=8.8 Hz, IH), 3.78 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
[0174]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 4-/'ćTc,-butoksi-3-metilbenzoeva kiselina od 4-hidroksi-3-metilbenzaldehida, 2-fluoro-4,5-dimetoksibenzoeva kiselina od 2-fluoro-4,5-dimetoksibenzaldchida, 4-te/r-butoksi-2-metoksibenzoeva kiselina od 4-hidroksi-2-metoksibenzaldehida, 4-tor-butoksi-2-fluorobenzoeva kiselina od 2-fluoro-4-hidroksibenzaldehida i 4-fcrc-butoksibenzoeva kiselina od 4-hidroksibenzaldehida.
4-Etil-3-metoksibenzoeva kiselina
|0175|
[0176]Smeša 4-bromo-3-metoksi-benzoeve kiseline (2.49 g, 10.9 mmol) i Pd(dppf)Cl2(158 mg, 0.216 mmol) mešani su u dioksanu (25 mL) i dodat je Et2Zn (22 mL, 1 M u heksanima, 22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 1 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature i ugašena sa MeOH (1.1 mL). Rastvor je razblažen sa etil acetatom (20 mL) i ispran sa 1 N HC1 (10 mL). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata i ispravane do sušenja da bi se dobila 4-etil-3-metoksibenzoeva kiselina. ESI-MSmlzizrač. 180.1, zabeleženo 179.1 (M-l)"; Vreme zadržavanja: 1.77 minuta (3 min vreme trajanja analize).
4-(Izopropilsulfonil)-3-metilbenzoeva kiselina
[0177]
Korak 1:
[0178|Butil litijum (16 mL od 1.6 M, 26 mmol) je dodavan ukapavanjem u smešu 4-bromo-3-metil-benzoeve kiseline (2.5 g, 12 mmol) i THF (63 mL) na -78°C. Smeša je ostavljena da se meša na -78°C u trajanju od 30 minuta pre dodavanja putem ukapavanja rastvora 2-izopropildisulfanilpropana (1.7 g, 12 mmol) u THF (2 mL). Smeša je ostavljena da se mesa na -78°C u trajanju od 30 min, zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 100 mL IM vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je napravljen kiselim sa 4M vodenim rastvorom hlorovodoničnc kiseline. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i zatim isparavani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom gradijenta od 0-5% MeOH u dihlorometanu da bi se dobila 4-(izopropiltio)-3-metilbenzoeva kiselina (870 mg, 18%). MSmlzizrač. 210.3, zabeleženo 211.2 (M+l)<+>. Vreme zadržavanja: 2.32 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
|0179]3-Hlorobenzenperoksibenzoeva kiselina (930 mg, 4.2 mmol) je dodata u smešu 4-(izopropiItio)-3-metilbenzoeve kiseline (250 mg, 1.2 mmol) i dihlorometana (5.0 mL) na 25°C. Smeša je ostavljena da se meša na 25°C u trajanju od 2 časa pre koncentrovanja pod vakuumom. Beli Čvrsti materijal je apsorbovan u dihlorometanu i podvrgnut hromatografiji na koloni (0-2% MeOH/dihlorometan) da bi se dobila 4-izopropilsulfonil-3-metil benzoeva kiselina (90 mg, 31%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MSmlzizrač. 242.3, zabeleženo 243.2 (M+I)+. Vreme zadržavanja: 1,57 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz,
DMSO) 6 13.50 (s. 1H). 8.50 - 7.66 (m, 3H), 3.50 -3.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.19(d, J =1.16 Hz, 6H).
[0180JSledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 4-(izopropilsulfonil)-2-metilbenzoeva kiselina i 4-(etilsulfonil)-3-metilbenzoeva kiselina,
4-(2-Hidroksipropan-2-il)-3-metoksibenzoeva kiselina
[0181]
[0182]4-Bromo-3-metoksi-benzoeva kiselina (2.00 g, 8.67 mmol) rastvorena je u THF (50 mL) i rastvor je hlađen do -78°C. Ukapavanjem je dodavan n-BuLi u heksanima (7.6 mL od 2.5 M, 19 mmol) tokom 15 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 30 minuta na -78°C i zatim je ukapavanjem dodat aceton (640 mL, 8.9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 minuta na -78°C, i zatim je ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 100 mL od IM vodenog rastvora natrijum hidroksida. Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je je napravljen kiselim sa 4M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i zatim isparavani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom gradijenta od 0-5% metanola u dihlorometanu da bi se dobila 4-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metoksibenzoeva kiselina (618 mg, 34%). ESI-MSmlzizrač. 210.1, zabeleženo 209.1 (M-1V; Vreme zadržavanja: 0.68 minuta (3 min vreme trajanja analize).
3-Fluoro-4-izopropoksibenzoeva kiselina
[0183]
Korak 1:
|0184]U metil 3-fluoro-4-hidroksi-benzoat (2.00 g, 11.8 mmol) u DMF (12.5 mL) dodat je K2CO3(6.50 g, 47.0 mmol), a zatim 2-jodopropan (2.35 mL, 23.5 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1.5 časa. Smeša je filtrirana upotrebom EtOAc i filtrat je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran vodonom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 3-fluoro-4-izopropoksibenzoat. ESI-MSmlzcalc 212.1, zabeleženo 213.3 (M+l)<+.>Vreme zadržavanja: 1.70 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
J0185] Metil 3-fluoro-4-izopropoksibenzoat (iz Koraka 1), 1,4-dioksan (31 mL) i NaOH (31 mL od 1.0 M, 31 mmol) spojeni su i smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 20 min. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je rastvorena u vodi i isprana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske materije su odbačene. Vodeni sloj je zakišeljen i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizvela 3-fluoro-4-izopropoksi-benzoeva kiselina (1.25 g, 72%) kao bela Čvrsta supstanca. ESI-MSmlzcalc 198.1, zabeleženo 199.3 (M+I)<T>. Vreme zadržavanja: 1.34 minuta (3 min vreme trajanja analize).
[0186]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 2-fluoro-4-izopropoksibenzoeva kiselina i 4-izopropoksi-3-metilbenzoeva kiselina, 3-cijano-4-izopropoksibenzoeva kiselina i 4-izopropoksi-3-(trifluorometil)benzoeva kiselina.
4-(rćTC-Butilsulfoiiil)benzoeva kiselina
[0187]
Korak 1:
10188]Etil 4-fluorobenzoat (1.5 g, 8.9 mmol) i/erc-butilsulfanilnatrijum (2.00 g, 17.8 mmol) su spojeni u DMF (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2 Časa. Formirana je velika količina taloga i dodato je još 15 mL DMF i reakciona smeša je mešana dodatnih 20 časova na 80°C. Reakciona smeša je podeljena između etil acetata (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je odbačen i vodeni sloj je napravljen kiselim sa 4M hlorovodoničnom kiselinom. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani do sušenja da bi se proizvela 4-(/ćTć'-butiltio)benzoeva kiselina kao beznojno ulje. ESI-MSm/ zizrač. 210.3, zabeleženo 211.1 (M+l)<+>. Vreme zadržavanja: 1.74 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0189]4-(terc-Butiltio)benzoeva kiselina (iz Koraka 1) rastvorena je u AcOH (10 mL) i u reakcionu smešu je dodat vodonik peroksid (5.0 mL od 30 % tež./tež., 52 mmol). Dobijena smeša jc zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se hladi do sobne temperature, i razblažena sa 50 mL vode i 100 mL etil acetata. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani etil acetatni ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i isparavani do sušenja da bi se proizvela bela čvrsta supstanca. Bela čvrsta supstanca je zatim rastvorena u dihlorometanu i isparavana do sušenja. Čvrsta supstanca je zatim sušena pod vakuumom u trajanju od 16 časova da bi se dobila 4-terc-butilsulfonilbenzoeva kiselina (2.2 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MSm/ zizrač. 242.1, zabeleženo 243.1 (M+l)<+>. Vreme zadržavanja: 1.15 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz. DMSO) 5 8.18 (d. J = 8.0 Hz..2H). 7. 94 (d.i= 7.6 Hz. 2H), 1.25 (s, 9H).
|0190JSledeće jedinjenje je sintetisano upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu:
4-(etilsulfonil)benzoeva kiselina.
4-(Izobutilsulfonil)benzoeva kiselina
[0191]
Korak 1:
|0192)K2C03(1.23 g, 8.92 mmol) je dodat u smešu metil 4-sulfanilbenzoata (1.00 g, 5.95 mmol), l-bromo-2-metil-propana (970 uL, 8.92 mmol) i DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 4 časa na sobnoj temperaturi pre nego što su Čvrste supstance otfiltrirane. Čvrste supstance su isprane etil acetatom, i zatim su odbačene. Kombinovani filtrati su podeljeni između etil acetata (100 mL) i vode (100 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio metil 4-(izobutiltio)bcnzoat (82%) kao bistro ulje. ESI-MSmlzizrač. 224.1, zabeleženo 225.2 (M+l)(. Vreme zadržavanja: 1.59 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0193]m-CPBA (3.59 g, 15.6 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(izobutilsulfanil)benzoata (1.00 g, 4.46 mmol) u CEECL (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša u trajanju od 2 časa pre nego što je koncentrovana pod vakuumom. Hromatografija na koloni (0-100% etil acetat/heksani) na ostatku dala je metil 4-(izobutilsulfonil)benzoat. ESI-MS m/z izrač. 256.1, zabeleženo 257.2 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.96 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.23 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (dp, J = 13.3, 6.6 Hz, IH), 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Korak 3:
10194)Smeša metil 4-izobutilsulfonilbenzoata (1.00 g, 3.90 mmol), NaOH (10 mL od 1.0 M, 10 mmol) i 1,4-dioksana (10 mL) zagrevana je na 80°C u trajanju od 1.5 Časa. Smeša je hlađena đo sobne temperature pre nego stoje koncentrovana pod vakuumom. Čvrsti ostatak je apsorbovan u vodi i ispran etil acetatom koji je odbačen. Vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HC1 i ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata i koncentrovane pod vakuumom. Hromatografija na koloni (0-100% etil acetat/heksani) na ostatku dala je 4-(izobutilsulfonil)benzoevu kiselinu (98%). ESI-MS m/z izrač. 242.1, zabeleženo 243.2 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.73 minuta (3 min vreme trajanja analize).<!>H NMR (400 MHz, CDCb) 6 8.30 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, IH), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
3-(Hidroksimetil)-4-izopropoksi-benzoeva kiselina
[0195]
Korak 1:
[0196| U metil 3-formil-4-hidroksi-benzoat (10.0 g, 55.5 mmol), kalijum karbonat (30.7 g, 222 mmol) i DMF (63 mL) dodavan je 2-jodopropan (11.1 mL, 111 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 18 časova. Smeša je filtrirana upotrebom etil acetata (200 mL) i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (150 mL) i ispran vodom (3 x 75 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 75 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo metil 3-formil-4-izopropoksi-benzoat (98%) kao žuta viskozna tečnost. ESI-MS m/z izrač. 222.2, zabeleženo 223.3 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 1.51 minuta (3 min vreme trajanja analize). ' 11 NMR (400 MHz. DMSO) 5 10.35 (s. IH). 8.23 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz. IH), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, IH), 4.98 - 4.83 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Korak 2:
|0197|Metil 3-formil-4-izopropoksi-benzoat (180 mg, 0.81 mmol) rastvoren jc u tetrahidrofuranu (4.8 mL) i dodat je LiBH4(35 mg, 1.6 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta pre gašenja sa metanolom (3 mL). Reakcija je neutralizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (3 mL) i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom (3x10 mL). Kombinovane organske materije su isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1 x 10 mL), sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i rastvarač je ispravan pod sniženim pritiskom da bi sc proizveo metil 3-(hidroksimetil)-4-izopropoksi-benzoat (99%) kao viskozna tečnost. ESI-MS m/z izrač. 224:3, zabeleženo 225.3 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.26 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, DMSO) 8 8.09 (s, IH), 7.89 (d. J = 8.6 Hz, IH), 7:13 (d, J = 8.6 Hz, IH), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
Korak3:
|0198]U metil 3-(hidroksimetil)-4-izopropoksi-benzoat (180 mg, 0.80 mmol) i 1,4-dioksan (1.895 mL) dodat je natrijum hidroksid (2.1 mL od 1.0 M, 2.1 mmol) i smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 50 minuta. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je rastvorena u vodi (10 mL) i isprana sa etil acetatom (3 x 10 mL) koji je odbačen. Vodeni sloj je zakišeljen sa hlorovodoničnom kiselinom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil aceatatom (3 x 10 mL). Kombinovane organske materije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizvela 3-(hidroksimetil)-4-izopropoksi-benzoeva kiselina (89%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 210.2, zabeleženo 211.3 (M+l)<1>; Vreme zadržavanja: 1.01 minuta (3 min vreme trajanja analize).|0199]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu: 4- etoksi-3-(hidroksimetil)benzoeva kiselina, 4-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-3-metilbenzoeva kiselina, 4-izopropoksi-3-metoksi-5-metilbenzoeva kiselina, 5-izobutoksipikolinska kiselina, 5- (izopentiloksi)pikolinska kiselina, 5-izopropoksi-4-metilpikolinska kiselina.
3-MetiI-4-(oksetan-3-il)benzoeva kiselina
[02001
Korak1:
|0201)(4-Cijano-2-metil-feni])borna kiselina (1.75 g, 10.87 mmol), dijodonikl (102.mg, 0.326 mmol), (lS,2S)-2-aminocikloheksan-l-ol hidrohlorid (50 mg, 0.33 mmol) i NaHMDS (2.01 g, 11.0 mmol) kombinovani su izopropanolu (10 mL) pod atmosferom N2u posudi pod pritiskom. Dodat je rastvor 3-jodooksetana (1.00 g, 5.44 mmol) u izopropanolu (i mL). Bočica je potopljena u prethodno zagrejano 90°C uljano kupatilo i mešana u trajanju od 2 časa, zatim hlađena, razblažena sa etanolom (20 mL), filtrirana preko celita, koncentrovana, zatim apsorbovana na celit i prečišćena pomoću hromatogralije na koloni silika geia (0-60% EtOAc/heksan) da bi se dobio 3-metil-4-(oksetan-3-il)bcnzonitril (616 mg, 3.556 mmol, 65.42%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 173.1, zabeleženo 174.3 (M+l)<4>; Vreme zadržavanja: 1.09 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
|0202)U 3-metil-4-(oksetan-3-il)benzonitril (500 mg, 2.89 mmol) u etanolu (7.5 mL) dodat je NaOH (3.0 mL od 5 M, 15 mmol) i smeša je potopljena u 85°C uljano kupatilo. Smeša je zagrevana i mešana u trajanju od 1 časa, koncentrovana, zatim razblažena sa etil acetatom (20 mL). 6N HC1 (- 3mL) je dodata da bi se podesila pH do 6. vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 20 mL), zatim su kombinovane organske materije isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko MgS04i koncentrovane da bi se dobila bela Čvrsta supstanca, koja je triturisana sa etrom da bi se dobila smeša (2:3 prema NMR) kiseline, 3-metil-4-(oksetan-3-il)benzoeve kiseline (500 mg, 14%) i amid. ESI-MS m/z izrač. 192.2, zabeleženo 193.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.87 minuta (3 min vreme trajanja analize).
5-Izopropoksi-6-metoksipikolinska kiselina
|0203]
Korak 1:
(0204|U rastvor 2-hloro-6-jodo-piridin-3-ola (5.00 g, 19.57 mmol) u DMF dodat je fino samleveni kalijum karbonat (5.409 g, 39.14 mmol), a zatim 2-bromopropan (4.814 g, 3.675 mL, 39.14 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 70°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren/suspendovan u EtOAc (75 mL) i ispran vodom (1 x 75 mL). Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa EtOAc (1 X 75 mL). Oba organska sloja su kombinovana, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela: gradijent od 0-30% EtOAc/heksan da bi se dobio 2-hloro-6-jodo-3-izopropoksi-piridin (5.68 g, 97%) kao bistro bezbojno retko ulje. ESI-MS m/z izrač. 296.9, zabeleženo 298.4 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.74 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.55 (d..1 = 8.3 Hz, l H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz,1H),4.53 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, IH), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Korak 2:
[0205]2-hIoro-6-jodo-3-izopropoksi-piridin (2.00 g, 6.722 mmol) je rastvoren u DMF (15 mL). Dodat je Zn(CN)2(592 mg, 5.04 mmol) i smeša je barbotirana sa gasovitim azotom pre dodavanja Pd(PPh3)4(600 mg, 0.519 mmol). Reakcioni sistem je hermetiČki zatvoren i zagrevan pod mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (75 mL). a zatim fiziološkim rastvorom (75 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bistro ulje koje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela: gradijent 0-30% EtOAc/heksana da bi se dobio 6-hloro-5-izopropoksi-piridin-2-karbonitril (1.17 g, 88%) kao bistro bezbojno ulje koje kristališe usled stajanja. ESI-MS m/z izrač. 196.0, zabeleženo 197.3 (M+l) ; Vreme zadržavanja: 1.46 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.61
{d, J = 8.4 Hz, IH), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.67 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, IH), 1.45 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Korak 3:
|0206] 6-hloro-5-izopropoksi-piridin-2-karbonitril (1.10 g, 5.59 mmol) je rastvoren u metanolu (11 mL). U rastvor je dodat rastvor HC1 (II mL od 4 M, 44.00 mmol) u 1.4-dioksanu. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 70°C preko noći. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Preostale čvrste supstance su suspendovane u EtOAc (75 mL) i isprane zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1 X 75 mL). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćen je pomoću hromatografije na koloni silika gela: 0-50% EtOAc/heksan da bi se dobio metil 6-hloro-5-izopropoksi-piridin-2-karboksilat (894 mg, 69%) kao bistro bezbojno ulje koje kristališe usled stajanja. ESI-MS m/z izrač. 229.1, zabeleženo 230.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.23 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.06 (d. J = 8.4 Hz. III), 7.25 (d. J = 8.5 Hz, IH), 4.68 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
Korak4:
[0207| Metil 6-hloro-5-izopropoksi-piridin-2-karboksiIat (330 mg, 1.44 mmol) je rastvoren u dioksanu (12 mL), i dodat je rastvor natrijum metoksida (5.75 mL od 0.5 M, 2.87 mmol) u metanolu. Reakcija je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 140°C u trajanju od 1.5 časa. Dodata je voda (52 uL, 2.9 mmol) i reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim zračenjem na 100°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa 1 N rastvorom HCI (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovai, sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila 5-izopropoksi-6-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina (300 mg, 98%) kao bež čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 211.1, zabeleženo 211.9 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.97 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.83 (d, J = 8.1 Hz, IH). 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 7H).
5-tcrc-Butoksipikolinska kiselina
[0208|
Korak 1:
|0209] U NaOtBu (1.57 g, 16.4 mmol) u HMPA (6 mL) dodat jc DMF (6 mL) (da bi se olakšalo mešanje). Dodat je 5-fluoropiridin-2-karbonitril (1.00 g, 8.19 mmol) i tamna smeša je mešana preko noći. Smeša je razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL) i organske materije su isprane vodom (50 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL), sušene preko MgSCU, isparavane i prečišćene hromatografijom na koloni (0-50% EtOAc/heks.) da bi se dobio 5-terc-butoksipiridin-2-karbonitril (0.90 g, 62%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 211.1, zabeleženo 211.9 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.97 minuta (3 min vreme trajanja analize), 'rl NMR (400 MHz, CDCI.,) 6 8.38 (dd..1 = 2.7. 0.5 Hz, IH), 7.67 - 7.56 (m,IH), 7.41 -7.31(m, IH), 1.52 - 1.38 (m, I0H).
Korak 2:
|0210]U 5-terc-butoksipiridin-2-karbonitril (751 mg, 4.26 mmol) u etanolu (10 mL) dodat je NaOH (4.262 mL od 5 M, 21.31 mmol) i smeša je potopljena u 85°C kupatilo za grejanje. Smeša je zagrevana i mešana u trajanju od 1 časa, koncentrovana, zatim razblažena sa etil acetatom (50 mL). Doda to je 10 mL fiziološkog rastvora i -3 mL 6N HC1 (da bi se podesila do pH 6). Organski sloj je odvojen, sušen preko MSO4i koncentrovan da bi se dobila 5-terc-butoksipiridin-2-karboksilna kiselina (820 mg, 98%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 195.1, zabeleženo 196.1 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 0.62 minuta (3 min vreme trajanja analize).<1>11 NMR (400 MHz. DMSO) 5 12.74 (s. IH), 8.29 (d. J = 32.6 Hz. IH). 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.5 Hz, IH), 3.37 (s, IH), 1.39 (s, 11 H).
4-(N-Metil-N-(tiazoI-2-il)sulfamoiI)benzoeva kiselina
|0211]
Korak 1:
[0212] U metil 4-hlorosulofnilbenzoat (4 g, 17.05 mmol), dodati su N-metiltiazol-2-amin (1.95 g, 17.05 mmol), 1,2-dihloroetan (20 mL) i trietilamin (2.38 mL, 17.05 mmol) i reakcija je zagrevana na 100°C u posudi pod pritiskom u trajanju od 20.5 časova na toplotnom bloku. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je rastvoreno u dihlorometanu i filtrirano. Filtrat je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta od 0-30% etil acetata u dihlorometanu da bi se proizveo metil 4-[metiI(tiazol-2-il)sulfamoil]benzoat (4.22 g, 79.2%). II NMR (400 MHz. DMSO) S 8.16 (d. J = 8.5 Hz. 211). 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). ESI-MSmlzizrač. 312.0, zabeleženo 313.3 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 1.52 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[02131 U metil 4-[metil(tiazol-2-il)sulfamoil]benzoat (4.22 g, 13.5 mmol) i 1,4-dioksa (32 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (62 mL od 2.5 M, 155 mmol) i smeša je mešana na 50°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša jc hlađena do sobne temperature. Etil acetat (135 mL) je dodat pre zakišeljavanja do pH 1 sa HC1 (37%). Organski i vodeni slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (1 x 50 mL). Organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom da bi se proizvela 4-[metil(tiazol-2-il)sulfamoil]benzoeva kiselina (3.63 g, 87%) kao bela Čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 298.0, zabeleženo 299.1 (M+l)<!>; Vreme zadržavanja: 1.31 minuta (3 minuta vreme trajanja analize).] HNMR (400 MHz. DMSO) 8 13.56 (s. IH). 8.14 (d..1 = 8.6 Hz. 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, IH), 3.39 (s, 3H).
4-(2-Fluoro-2-metHpropoksi)-3-metoksibenzoeva kiselina
|0214J
Korak 1:
[0215|U rastvor metil 4-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)-3-metoksi benzoata (509 mg, 2.00 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C ukapavanjem je dodat 2-metoksi-N-(2-metoksietil)-N-(trifluoro-sulfanil)etanamin (406 uL, 2.20 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa pre nego što je kupatilo za hlađenje uklonjeno i smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperturi. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organske materije su kombinovane, isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (Na7S04) i isparavane do sušenja. Prečišćavanje ostatka hromatografijom na koloni (0-20% EtOAc u heks.) dalo je metil 4-(2-fluoro-2-metil-propoksi)-3-mctoksi-benzoat (450 mg, 70%). ESI-MS m/z izrač. 256.1, zabeleženo 257.1 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.57 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0216]U rastvor metil 4-(2-fluoro-2-metil-propoksi)-3-metoksi-benzoata (450 mg, 1.76 mmol) u MeOH (3.6 mL) i vodi (900 ul) dodat je NaOH (210 mg, 5.27 mmol) i smeša je mešana na 40°C u trajanju od 1 časa. MeOH je isparavan i pH rastvora je podešena do 3 sa IN HC1. Talog je filtriran, ispran vodom i isušen da bi se dobila 4-(2-fiuoro-2-metilpropoksi)-3-metoksibenzoeva kiselina. ESI-MS m/z izrač. 242.2, zabeleženo 243.7 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.25 minuta (3 min vreme trajanja analize).
3-Metoksi-4-((2,2,2-trifluoroetoksi)metil)benzoeva kiselina
[0217|
[0218]U rastvor 2,2,2-trifiuoroetanola (874 uL, 12.0 mmol) na 0°C dodat je NaH (60%, 520 mg, 13.0 mmol) i smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od 10 min, zatim na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 min. Smeša je hlađena do 0°C pre dodavanja metil 4-(bromometil)-3-metoksibenzoata (2.59 g, 10.0 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 časa. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organske materije su kombinovane, isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04) i isparavane do sušenja. Izmrvljen NaOH je dodat u ostatak, a zatim je dodata voda (4 mL) i MeOH (20 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. MeOH je isparavan i ostatak je apsorbovan u IN NaOH (30 ml) i pH je podešena do pH 2 sa konc. HC1. Talog je filtriran, ispran vodom (2x) zatim heksanima (2x) i isušen da bi se dobila 3- metoksi-4-((2,2,2-trifluoroetoksi)metil)benzoeva kiselina. 'H NMR (400 MHz, CDCT,)67.79 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, IH), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.00-3.91 (m, 5H).
[0219]Sledeće jedinjenje jc sintetisano upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu;
meti 1 3 -metoksi -4- ((3,3,3 -tri fluoropropoksi)meti 1 )benzoat.
4- (l-Hidroksi-2-metilpropaii-2-il)-3-metoksibenzoevakiselina
|0220]
Korak1:
|0221]4-Bromo-3-metoksi-benzoeva kiselina {1.50 g, 6.49 mmol), K2C03(2.69 g, 19.5 mmol) i DMF (10 mL) su kombinovani i smeša jc ostavljena da se meša 10 minuta. Ukapavanjem je dodat bromometilbenzen (849 gL, 7.14 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak jc prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu (5%-70% EtOAc u heksanima) da bi se dobio benzil 4-bromo-3-metoksibenzoat (91%). ESI-MS m/z izrač. 320.0, zabeleženo 321.0/323.0 (M+I)<+>. Vreme zadržavanja: 3.24 minuta (4 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
[0222]U posudu prečišćenu sa azotom dodat je Pd(tBu3P)2(26 mg, 0.050 mmol)), ZnF2(52 mg, 0.50 mmol) i DMF (4 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 10 minuta pre nego što je dodat benzil 4-bromo-3-mctoksi-bcnzoat (323 mg, 1.01 mmol). nakon čega je dodat trimetil{2-metilprop-l-enoksi)silan (277 uL, 1.51 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C preko noći. Sirova smeša je ugašena fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc 3 puta. Organski sloj je sušen peko natrijum sulfata i rastvarač je isparavan da bi se dobio benzil 3-metoksi-4-(2-metil-l-oksopropan-2-il)benzoat. ESI-MS m/z izrač. 312.4, zabeleženo 313.4 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 3.27 minuta (4 min vreme trajanja analize).
Korak3:
|0223]Benzil 3-metoksi-4-(2-metil-l-oksopropan-2-il)benzoat (sirovi, iz Koraka 2) je zatim tretiran sa MeOH (2 mL), a zatim sa NaBH4(190 mg, 5.03 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 Čas pre gašenja fiziološkim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko natrijum sulfata i ispravani da bi se dobio benzil 4-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzoat.
Korak 4:
[0224]U sirovi benzil 4-(l-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibcnzoat (iz Koraka 3) dodat jc THF (2 mL), a zatim vodeni rastvor NaOH (1.7 mL od 3.0 M, 5.0 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 časa. Reakciona smeša je zakišeljena do pH 3 i ekstrahovana sa EtOAc 3 puta. Organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata i rastvarač je isparavan da bi se dobila 4-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-3-metoksibenzoeva kiselina. ESI-MS m/z izrač. 224.1, zabeleženo 224.2 (M+l)''; Vreme zadržavanja: 2.46 minuta (4 min vreme trajanja analize).
3-Fluoro-4-(2-hidroksi-2-metilpropiI)benzoeva kiselina
102251
Korak 1:
[0226]Diazometil-trimetil-silan (11.6 mL od 2.0 M, 23.2 mmol) je dodavan ukapavanjem u rastvor 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)sirćetne kiseline (4.50 g, 19.3 mmol) u toluenu (7.7 mL) i MeOH (7.7 mL) pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi. Istrajna žuta boja je ostala posto je završeno dodavanje diazometana. Reakcija je zatim ugašena sa nekoliko kapi sirćetne kiseline i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen .,flasrr hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 0-10% EtOAc u heksanima da bi se proizveo metil 2-{4-bromo-2-fluoro-fenil)acetat (4.32 g, 91%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) 8 7.28 - 7.22 (m,2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, IH), 3.71 (s, 3H), 3.63 (d, J = 1.0 Hz, 2H).
Korak 2:
|0227]Metil 2-(4-bromo-2-fluoro-feniI)acetat (4.00 g, 16.2 mmol) u THF (56 mL) je hlađen u ledenom vodenom kupatilu pod atmosferom azota nakon čega je ukapavanjem dodavan bromo-metitmagnezijum (16.2 mL od 3 M, 48.6 mmol) tokom 30 minuta. Reakciona smeša je nastavljena da se meša 2 Časa uz hlađenje ledenim vodenim kupatilom. Reakciona smeša je zatim ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena sa EtOAc. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je eksrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske materije su sušene preko NaiSO^ filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom nakoloni silika gela upotrebom 0-15% EtOAc u heksanima da bi se proizveo 1-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-ol (3.0 g" 75%) kao bistro bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 246.0, zabeleženo 231.1 {M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.53 minuta (3 min vreme trajanja analize). LC/MS zabeleženo m/z ne prikazuje ishodnu masu, već -17 fragment. 'H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.26 - 7.2.1 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, IH), 2.78 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 6H).
Korak3:
|0228]l-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-2-metil-propan-2-oI (2.35 g, 9.51 mmol), diacetoksipaladijum (214 mg, 0.951 mmol), 3-difenilfosfanilpropil-difenil-fosfan (404 mg, 0.951 mmol) i Et3N (4.24 mL, 30.4 mmol) u DMF (26 mL) tretirani su sa MeOH (20.0 mL, 495 mmol). Posuda je napunjena do 50 psi sa CO (266 mg, 9.51 mmol) i zatim ventilirana. Ova operacija je ponovljena dva puta. Reakcija je napunjena do 50 psi i zagrevana na 80°C u trajanju od 15 Časova. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi, ventilirana je i podeljena između EtOAc/fiziološkog rastvora. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj jc ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovane organske materije su isprane dva puta fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane do narandžastog ulja. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 0-30% EtOAc u heksanima da bi se proizveo metil 3-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metil-propil)benzoat (1.83 g„ 85%) ESI-MS m/z izrač. 226.1, zabeleženo 227.5 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.29 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.78 (dd. J = 7.9, 1.7 Hz, IH), 7.71 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, IH), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 2.88 (đ, J = 1.3 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).
Korak 4:
[0229]Metil 3-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metil-propil)bcnzoat (1.59 g, 7.03 mmol) jc rastvoren u THF (40 mL), vodi (200 mL) i MeOH (21 mL) pre dodavanja LiOH (1.01 g, 42.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 55°C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi i hlađen u ledenom vodenom kupatilu i tretiran sa HC1 IM do pH 3. Dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom, ispran vodom i sušen pod visokim vakuumom da bi se proizvela 3-fluoro-4-(2-hidroksi-2-metil-propil)benzoeva kiselina (999 mg, 67%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 212.1, zabeleženo 211.1 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.98 minuta (3 min vreme trajanja analize, skeniranje upotrebom negativnog jonizacionog režima).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.84 (dd. J = 7.9. 1.6 Hz. IH). 7.77 (dd..1 = 10.1. 1.6 Hz, IH), 7.39 (d, J = 15.1 Hz, IH), 2.91 <s, 2H), 1.28 (s, 6H).
3-Fluoro-4-(3-metoksiprop-l-inil)benzoeva kiselina
|0230)
Korak 1:
[0231| U metil 4-bromo-3-fluoro-benzoat (2.50 g, 10.7 mmol), bakar (I) jodid (204 mg, 1.07 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(753 mg, 1.07 mmol) u posudi pod argonom dodat je DMF (degaziran 30 min) i reakcija je hlađena do 0°C. Dodat je Et3N (1.95 mL, 14.0 mmol), a zatim 3-metoksiprop-l-in (997 pL, 11.8 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na 60°C u trajanju od 70 min. Smeša je hlađena, razblažena sa etil acetatom i fdtrirana. Filtrat je ispiran redom sa 1 M HC1, 10% NH4OH i fiziološkim rastvorima. Organski sloj je odvojen, sušen i prečišćen sa silika gelom upotrebom etil acetata-heksana da bi se dobio metil 3-fluoro-4-(3-metoksiprop-l - inil)benzoat. ESI-MS m/z izrač. 222.2, zabeleženo 223.2 (M+l)<4>; Vreme zadržavanja: 3,53 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.75 (ddd. J = 11.2, 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
Korak 2:
(0232J U metil 3-fluoro-4-(3-metoksiprop-l-inil)benzoat (1.40 g, 6.30 mmol) u 15 ml 2:1 THF:MeOH na sobnoj temperaturi dodat je NaOH (1.89 mL od 4 M, 7.56 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa pre nego što su isparljive materije uklonjene. Ostatak je ekstrahovan sa etrom. Vodeni sloj je zakišeljen sa IM HC1 i ekstrahovan sa etrom (3x). Kombinovani etarski ekstrakti su sušeni i koncentrovani da bi sc dobila 3-fluoro-4-(3-metoksiprop-l-inil)benzocva kiselina kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 208.2, zabeleženo 209.2 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.22 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.85 (dd. J = 8.0. 1.4 Hz. IH), 7.80(dd..1= 9.5, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3 H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (s, 3H).
4-(Bis(2,2,2-trifluoroetoksi)metil)-3-hlorobenzoeva kiselina
[0233]
[0234|U rastvor metil 3-hloro-4-metil-benzoata (2.00 g, 10.8 mmol) i NBS (2.05 g, 11.5 mmol) u CCI4(9 mL) na refluksu dodat je A1BN (178 mg, 1.08 mmol). Smeša jc zagrevana na refluksu u trajanju od 16 časova pre nego što je dodala nova količina AIBN (178 mg, 1.08 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 72 časa pre hlađenja. Smeša je koncentrovana do sušenja, ostatak je pođeljen između Et20 i vode, slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (2x). Organske materije su kombinovane, isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04) i koncentrovane do sušenja. Prečišćavanje ostatka pomoću hromatografije na kolomni (0-30% EtOAc u heks.) dalo je metil 3-hloro-4-(dibromometil)benzoat. ESI-MS m/z izrač. 342.5, zabeleženo 342.9 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.96 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 2:
|0235]U rastvor 2,2,2-trifIuoroetanola (109 uL, 1.50 mmol) u DMF (2.63 mL) dodat je NaH (64 mg, 1.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa pre nego što je dodat metil 3-hloro-4-(dibromometil)benzoat (342 mg, 1.00 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 Časa pre nego što jc sipana u vodu i ekstrahovana je sa EtOAc (3x). Organske materije su kombinoavne, isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (Na2S04) i isparavane do sušenja. Materijal je apsorbovan u MeOH i dodat je NaOH (160 mg, 4.00 mol) u prahu i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je isparavana i tretirana sa IN HC1 (sve dok rastvor nije bio snažnop kiseo). Istaloženi proizvod je ispran vodom i sušen da bi se dobila 4-(bis(2,2,2-trifluoroetoksi)mctil)-3-hlorobenzoeva kiselina. ESI-MS m/z izrač. 394.4, zabeleženo 394.5 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.74 minuta (3 min vreme trajanja analize).
4-(l-Hidroksi-2-(2,2,2-trilfuoroctoksi)etiI)benzoeva kiselina i 4-(2-hidroksi-l-(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)benzoeva kiselina
[0236]
Korak 1:
[0237]U rastvor metil 4-acetilbenzoata (8.91 g, 50.0 mmol) u AcOH (80 mL) ukapavanjem je dodat Br2(2.71 mL, 52.5 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do 0°C i čvrsta supstanca je filtrirana. Talog je ispran sa 1:1 MeOH u vodi i isušen da bi se dobio metil 4-(2-bromoacetil)benzoat (10.6 g, 82%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H),3.96 (s, 3H).
Korak 2:
[0238|U mešani rastvor metil 4-(2-bromoacetil)benzoata (0.59 g, 2.3 mmol) u MeOH (6 mL) na 0°C u porcijama je dodavan NaBH4(92 mg, 2.4 mmol). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 Časa. Dodat je K2C03(317 mg, 2.30 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 72 časa. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa Et20 (3x). Organske materije su kombinovane, isprane vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (MgS04) i isparavane do sušenja da bi se dobio metil 4-(oksiran-2-iljbenzoat (370 mg, 90%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 178.2, zabeleženo 179.1 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.14 minuta (3 min vreme trajanja analize).
Korak 3:
J0239] U 2,2,2-trifIuoroctanol (0.50 mL, 6.9 mmol) dodat je NaH (10 mg, 0.24 mmol). Smeša je mešana 5 min pre dodavanja metil 4-(oksiran-2-il)benzoata (36 mg, 0.20 mmol) i zagrevanja na 70<C>C u trajanju od 2 časa. Dodat je izmrvljeni NaOH (40 mg, 1.0 mmol), a zatim voda (0.1 mL) i smeša je mešana na 40°C u trajanju od 3 časa. Smeša je isparavana i ostatak je podeljen između IN HC1 i EtOAc. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organske materije su kombinovane i isparavane do sušenja da bi se dobila smeša 4-[l-hidroksi-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)etiI]benzoeve kiseline i 4-(2-hidroksi-l -(2,2,2-trifluoroetoksi)etil)benzoeve kiseline (30 mg, 57%) kao ulje. ESI-MS m/z izrač. 264.1, zabeleženo 265.1 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.07 minuta (3 min vreme trajanja analize). (4-lzopropoksi-3-metoksifenil)(2'-metil-6,-(trinuorometil)-3,,4'-dihidro-2,H-spiro[piperidin-4,l '-pirolo( l,2-a|pirazin]-l-il)metanon 10240]
[0241]Smeša 2"-metil-6'-(trifluorometil)-3<*>.4<*->dihidro-2<T>l-s<p>iro[pi<p>eridin-4.1"<->pirolo[ 1,2-ajpirazin] dihidrohlorida (69 mg, 0.20 mmol), 4-izopropoksi-3-metoksibenzoeve kiseline (42 mg, 0.20 mmol), HATU (76 mg, 0.20 mmol), Et3N (112 uL, 0.80 mmol) i DMF (2 mL) ostavljena je da se meša na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je filtrirana i prečišćena pomoću reverzno fazne preparativne HPLC (10-99% ACN/voda). Željene frakcije su koncentrovane da bi se dobio (4-izopropoksi-3-metoksifenil)(2"-metil-6'-(trifluorometil)-3".4'-dihidro-2"H-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]-l-il)metanon kao amorfna bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 465.2 , zabeleženo 466.3 (M+l)<*>; Vreme zadržavanja: 1.23 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.01 (d. J = 1.7 Hz. IH). 6.97 (dd..1 = 8.2, 1.7 Hz, IH), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, IH), 5.94 (d, J = 3.5 Hz, IH), 4.57 (dt, J= 12.2, 6.1 Hz, IH), 4.52 (s. IH), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, IH), 3.40 (s, IH), 3.34 (t, J =5.4Hz,3H), 2.39 (s,3H), 2.11 (s.2H), 1.82 (s,2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H).
(4-Izopropoksi-3-metoksifeniI)(6'-(trifl pirolo[l,2-a|pirazin)-l-il)metanon
[0242]
[0243[U mešani rastvor 6-(trifluoromctil)spiro[3,4-dihidro-2H-pirolo[l,2-a]pirazin-l .4'-piperidin] dihidrohlorida (475 mg, 1.43 mmol), 4-izopropoksi-3-metoksi-benzoeve kiseline (361 mg, 1.72 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (232 mg, 1.72 mmol) u CHiCL (5.5 mL) na temperaturi sredine dodat je 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-l-amin (266 mg, 1.72 mmol), a zatim 4-metilmorfolin (786 uL, 7.15 mmol). Smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Organske materije su kombinovane, isprane sa 0.1 N HC1, IN NaOH, vodom, fiziološkim rastvorom, sušene (NaiSO-i) i isparavane do sušenja. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (0-100% etil acetat/heksani) da bi se dobio (4-izopropoksi-3-metoksi-fenil)-[6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidro-2H-pirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-r-il]metanon (623 mg, 96%). ESI-MS m/z izrač. 451.2, zabeleženo 452.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.30 minuta (3 min vreme trajanja analize).<l>H NMR (400 MHz, CDCl„i)6 7.03 (d. J = i.9 Hz, IH), 6.98 (dd, J - 8.2, 1.9 Hz, IH), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.54 (d, J =3.7 Hz, IH), 5.93 (d, J = 3.8 Hz, IH), 4.56 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, IH), 4.52 (s, IH), 3.94 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, IH), 3.47 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.87 (s, 4H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H). {0244] Sledeća jedinjenja su pripremljena upotrebom postupaka opisanih u prethodnom tekstu:
l-tl^-IzopropoksiO-metoksibenzoilJ-ć'^trilfuorometiO^'^'-dihidro-l'H-$piro[piperidin-4,l,-pirolo[l,2-a]pirazin]-2,-it)etanon
[0245]
[0246]Acetil hlorid (158 uL, 2.22 mmol) je dodavan ukapavanjem u smešu (4-izopropoksi-3-metoksi-fenil)-[6-(trifluorometil)s<p>iro[3,4-dihidro-2H-pirolo[1,2-a]pirazin-1.4'-pi<p>eridin]-1<*->iljmetanona (100 mg, 0.222 mmol) i piridina (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je ostavljena da se meša 16 Časova na sobnoj temperaturi pre nego Što je podeljena između etil acetata i IN HC1. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa IN HC1, vodom i zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u DMF i prečišćen pomoću preparatornc-HPLC (10-99% ACN/voda sa amonijum format modifikatorom) da bi se dobio l-[l'-(4-izopropoksi-3-metoksi-benzoil)-6-(trifluorometiI)spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-1.4"-piperidin]-2-iljetanon (60 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 493.2, zabeleženo 494.7 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.70 minuta (3 min vreme trajanja analize).<!>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.06 (d. J = 1.8 Hz. IH). 7.05 - 6.98 (m, IH), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.55 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.15 (d, J = 3.9 Hz, IH), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, IH), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.88 (m, s, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.70 - 3.52 (m, J = 3 1.5 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H). [0247jSledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu: metil l-(4-izopropoksi-3-metoksibenzoil)-6"-(trifluorometil)-3'.4"-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[l,2-a]pirazin]-2'-karboksilat i etil l-(4-izopropoksi-3-metoksibenzoil)-6'-(tirfluorometil)-3',4'-dihidro-2'lI-spiro[piperidin-4,r-pirolo[l,2-a]pirazin]-2"-karboksi!at.
2,2,2-Trifluoro-l-[l '-[4-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-benzoiI}-2-metil-spiro[3,4-
dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4'-piperidinj-6-il|etanon
102481
[0249|U mikro-epruvetu sa Pd(dppf)Cl2 (5.5 mg, 0.075 mmol) dodata je 2-metoksipiridin-3-ilborna kiselina (0.10 mmol) u NMP (0.2 mL), a zatim rastvor l-(l-(4-bromo-3-metiIbenzoil)-2'-metiI-3\4"-đihidro-2'H-spiro[piperidin-4.1 '-pirolo[l,2-a]pirazin]-6~-il)-2,2;2-trifluoroetanona (0.75 mmol) u DMF (0.3 mL) i vodeni rastvor NaiCO^(2M, 4 mmol).
Reakciona smeša je mućkana na 80°C u trajanju od 16 časova. Filtracija praćena prečišćavanjem upotrebom preparatorne HPLC (1-99% ACN u vodi (HC1 modifikator)) dala je 2,2,2-trifluoro-l-[r-[4-(2-metoksi-3-piridil)-3-metil-benzoil]-2-metilspiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l,4<*->piperidin]-6-il]etanon. ESI-MS m/z izrač. 526.2, zabeleženo 527.3 (M+l) ; Vreme zadržavanja: 1.38 minuta (3 min vreme trajanja analize).
(0250] Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupka opisanog u prethonom tekstu:
5-[2-metil-4-[2-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-l ,4'-piperidin]-r-karbonil]fenil]piridin-2-karbonitril, l-[r-[4-(l-etilimidazol-4-il)-3-metil-benzoil]-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo [1,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-6-il]-2,2,2-trifluoro-etanon,
2,2,2-trifluoro-l-[2-metil-r-[3-rnetil-4-(2-riletil-4-piridil)benzoiI]spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-ajpirazin-1,4'-pipeirdin]-6-il]etanon,
2,2,2-trifluoro-l-[2-metil-r-[3-metil-4-(l-metilpirazol-3-il)benzoil]spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin- 3,4'-piperidin]-6-il]etanon,
2,2,2-trifluoro- 3 -[2-metil-1"-[3-metil-4-( 1 -metilpirazol-4-il)benzoil]spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l ,4'-piperidin]-6-il]etanon,
2,2,2-trifluoro-1-fl ,-[4-(4-metoksifenil)-3-metil-benzoil]-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-l,4'-piperiđin]-6-il]etanon,
1-f E-[4-(3-hlorofenil)-3-metil-benzoil]-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l ,4?-piperidin]-6-il]-2,2,2-trifluoro-etanon,
2,2,2-trifluoro-1-[2-metil-1 !-[3-metil-4-(2-metilpirazol-3-il)benzoil]spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-1,4'-piperidin]-6-il]etanon,
N-[5-[2-metil-4-[2-metil-6-(2,2,2-trifluoroacetil)spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-1.4'-piperidin]-r-karbonil]fenil]-2-piridil]acetamid,
1-f 1 '-[4-[2-(dimetilamino)piirmidin-5-il]-3-metil-benzoil]-2-metil-spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-l .4'-piperidin]-6-il]-2,2,2-trifluoro-etanon, 2,2,2-trifluoro-1-[2-metil-1 ?-[3-metil-4-[3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]benzoil]spiro[3,4-dihidropiro!o[l,2-a]pirazin-l ,4'-piperidin]-6-il]etanon i
2,2,2-trifluoro-1 -[2-metil-1 '-(3-metil-4-pirimidin-5-il-benzoiI)spiro[3,4-dihidropirolo[l ,2-a]pirazin-l ,4'-piperidin]-6-il]etanon.
(2-(3-Hidroks^pirolidin-l-^)piridin-3-^)(2,-metil-6'-(trilfuorometil)-3^4,-d
spiro|piperidin-4,l '-pirolo| l,2-a]pirazin|-l-il)metanon
10251]
|0252]Smeša (2-hloro-3-piridil)-[2-metil-6-(trifluorometil)s<p>iro[3,4-dihidro<p>irolo[],2-ajpirazin-l^-piperidinj-r-iljmctanona {0.1 mol) i pirolidin-3-ola (0.3 mmol) u DMF (0.5 mL) mešana je na 80°C u trajanju od 16 časova. Dodata je nova količina pirolidin-3-ola (0.5 mmol) i smeša je mešana na 150°C u trajanju od 16 Časova. Smeša je filtrirana i podvrgnuta preparatornoj HPLC (10-90% ACN u vodi) da bi se dobio (2-(3-hidroksipirolidin-l-il)piridin-3-il)(2" -metil-6' -(trifluorometil)-3*.4'-dihidro-2*H-spiro[piperidin-4.r-pirolo[2,2-a]pirazin]-l-il)metanon. ESI-MS m/z izrač. 463.5, zabeleženo 464.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 0.75 minuta (3 min vreme trajanja analize).
[0253]Sledeća jedinjenja su sintetisana upotrebom postupka opisanog u prethodnom tekstu: (2-(3-fluoropirolidin-l-il)piridin-3-iI)(2'-metil-6'-(trifluorometiI)-3'.4"-dihidro-2'H-spiro[piperidin-4, l '-pirolo[ 1,2-a]pirazin]-1 -il)metanon i (2-(3,3-difIuoropirolidin-1 -il)piridin-3-il)(2'-metil-6'-(trifluorometil)-3*.4"-dihidro-2*H-spiro[piperidin-4J "-pirolo[ 1,2-a]pirazin]-l-il)metanon.
2,2,2-Trilfuoro-1 -(1 -(3-metoksi-4-(p rop-1 -en-2-i!oksi)b enzoil)-2 '-metil-3 ',4' -dih idro-2' H-spiro[piperidin-4,l '-pirolo| l,2-a]pirazin]-6'-il)ctanon
[0254]
Korak 1:
|0255|4-Metil morfolin (1.59 mL, 14.4 mmol) je dodat u smešu 2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[ 1,2-a]pirazin-1,4"-piperidin] dihidrohlorida (1.00 g, 2.89 mmol), 4-hidroksi-3-metoksi-benzoeve kiseline (486 mg, 2.89 mmol), EDCI (831 mg, 4.33 mmol), HOBt (585 mg, 4.33 mmol) i DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 60°C preko noći pre nego što je hlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i IN HC1. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (0-100% etil acetat/heksani) da bi sc dobio (4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-l.4'-piperiđin]-r-il]metanon (690 mg, 58%). ESI-MS m/z izrač. 423.2, zabeleženo 424.1 (M+l)'; Vreme zadržavanja: 1.16 minuta (3 min vreme trajanja analize).<*>H NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.04 (d..1 = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, IH), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, IH), 6.82 (s, IH), 6.62 - 6.56 (m, IH), 6.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (s, IH), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (s, IH), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.81 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 2H).26 - 7.21 (m,2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, IH), 2.78 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 0.8 Hz, 6H).
Korak 2:
|0256)Smeša Cs2C03(115 mg, 0.354 mmol), acetilacetona (12 uL, 0.12 mmol), CuCl (5.8 mg, 0.059 mmol) i THF (2.5 mL) u bočici mešana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 min pre nego što su dodati (4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[I,2-a]pirazin-l,4'-piperidin]-r-il]metanon (100 mg, 0.236 mmol) i zatim 2-bromoprop-1-en (27 uL, 0.31 mmol). Bočica je zatvorena i zagrevana na 70°C prekonoći.
Smeša je hlađena do sobne temperature, liltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (0-100% etil acetat/heksani) da bi se dobio (4-izopropeniloksi-3-metoksi-fenil)-[2-metil-6-(trifluorometil)spiro[3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-1.4'-piperiđin]-r-il]metanon (8.9 mg, 8%). ESI-MS m/z izrač. 463.2, zabeleženo 464.3 (M+l)<+>; Vreme zadržavanja: 1.47 minuta (3 min vreme trajanja analize). 'H NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.12 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 6.60 (d, J = 3.4 Hz, IH), 6.07 (d,J=3.7 Hz, IH), 4.42 (s, IH), 4.12 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, IH), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.40 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (s, IH), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.00 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.83 (s, 2H).
|0257|Tabela 2 u daljem tekstu navodi analitičke podatke za jedinjenja iz Tabele 1.
ANALIZE ZA DETEKCIJU 1MERENJE Na VINH1B1TORNIH SVOJSTA VA JEDINJENJA
Postupak analize E- VIPR potencijala optičke membrane sa električnom stimulacijom
(0258]Natrijumovi kanali su od napona zavisni proteini koji mogu biti aktivirani indukcijom promena u naponu membrane primenom električnih polja. Električni stimulacioni instrument i postupci za upotrebu opisani su u Ion Channel Assay Methods PCT/USO1/21652, i označeni su kao E-VIPR. Instrument sadrži držač mikrotitarske ploče, optički sistem za ekscitaciju kumarin boje dok se istovremeno beleže emisije kumarina i oksonola, generator u obliku talasa, amplifikator kontrolisan strujom ili naponom i uređaj za inseriranje elektrona u komoricu. Pod integrisanom kompjuterskom kontrolom, ovaj instrument prenosi od strane korisnika programirane protokole električnog stimulusa na ćelije unutar komorica mikrotitarske ploče.
|0259]24 časa pre analize na E-VIPR, HEK ćelije koje eksprimiraju humani NaV podtip, kao što je NaV 1.7, zasejane su u 384-komorne poli-lizinom obložene ploče u 15,000-20,000 ćelija po komorici. Drugi podtipovi su izvedeni na analogan način u ćelijskoj liniji koja eksprimira NaV od interesa. HEK ćelije su uzgajane u medij umu (tačan sastav je specifičan za svaki tip ćelija i NaV podtip) dopunjenom sa 10% FBS (fetusni teleći serum, kvalifikovan; GibcoBRL #16140-071) i 1% Pen-Strep (Pcnicilin-Streptomicin; GibcoBRL #15140-122). Ćelije su gajene u bočicama sa ventiliranim poklopcima, u 90% vlažnosti i 10% CO2, do 100%o konfluence. One su obično razdvojene tripsinizacijo 1:10 ili 1:20, u zavisnosti od potrebnih programiranja i gajene 2-3 dana pre sledećeg razdvajanja.
Reagensi i rastvori:
|0260]
100 mg/mL Pluronic F-127 (Sigma #P2443), u suvom DMSO
Ploče sa jedinjenjem: 384-komorna ploča sa okruglim dnom, npr. Corning 384-komorna polipropilenska sa okruglim dnom #3656
Ćelijske ploče: 384-komorna ploča tretirana kulturom tkiva, npr. Greiner #781091 -1B
10 mM DiSBACfi(3) (Aurora #00-100-010) u suvom DMSO
10 mM CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) u suvom DMSO
200 mM ABSCI u H20
Bathl pufer. Glukoza 10 mM (1.8 g/L), magnezijum hlorid (anhidrovani), 1 mM (0.095 g/L), kalcijum hlorid, 2 mM (0.222 g/L), HEPES 10 mM (2.38 g/L), kalijum hlorid, 4.5 mM (0.335 g/L), natrijum hlorid 160 mM (9.35 g/L).
102<>11Rastvor Hcksil boje: Bathl pufer + 0.5% f3-ciklodekstrin (pripremiti ga pre upotrebe, Sigma #C4767), 8 uM CC2-DMPE + 2.5 uM DiSBAC6(3). Da bi se pripremio rastvor dodati zapreminu 10%> Pluronic F127 osnovnog rastvora koja je jednaka zapreminama CC2-DMPE + DiSBAC6(3). Redosled pripreme je prvo pomešati Pluronic i CC2-DMPE, zatim dodati DiSBAC6(3) uz vorteksovanje, zatim dodati Bathl + f>Ciklodckstrin.
Protokol analize:
[0262]1) Prethodno preneti jedinjenja (u čistom DMSO) u ploče sa jedinjenjem. Kontrola sa nosačem (čist DMSO), pozitivna kontrola (20 mM DMSO osnovni rastvor tetrakaina, 125 uM krajnja u analizi) i test jedinjenja su dodata u svaku komoricu u 160x željene krajnje koncentracije u čistom DMSO. Krajnja zapremina ploče sa jedinjenjem biće 80 uL (srednje 80-struko razblaženje prenosa od 1 uL DMSO; 160-struko krajnje razblaženje posle prenosa u ćelijsku ploču). Krajnja DMSO koncentracija za sve komorice u analizi je 0.625%.
2) Pripremiti rastvor Heksil boje.
3) Pripremiti ćelijske ploče. Na dan analize, medijum je usisan i ćelije su isprane tri puta sa 100 uL Bathl rastvora, održavajući 25 uL rezidualnu zapreminu u svakoj komorici. 4) Razdeliti 25 uL po komorici rastvora Heksil boje u ćelijske ploče. Inkubirati 20-35 minuta na sobnoj temperaturi ili uslovima sredine. 5) Razdeliti 80 uL po komorici Bathl u ploče sa jedinjenjem. Acid Yellow-17 (1 mM) je dodat i kalijum hlorid može biti promenjen od 4.5 u 20 mM u zavisnosti od NaV podtipa i osetljivosti analize. 6) Isprali ćelijske ploče tri puta sa 100 pL po komorici Bathl, ostavljajući 25 uL rezidualne zapremine. Zatim prebaciti 25 uL po komorici iz ploča sa jedinjenjem u ćelijske ploče. Inkubirati 20-35 minuta na sobnoj temp/uslovima sredine 7) Očitavati ploču na E-VIPR. Upotrebiti amplifikator kontrolisan strujom da bi se primenili stimulacioni talasasti imuplsi u trajanju od tipično 9 sekundi i stopa skeniranja od 400Hz. Beleženje pre stimulusa je izvođeno u trajanju od 0.5 sekundi da bi se dobila osnovna vrednosti nestimulisanih intenziteta. Stimulacija u obliku talasa je prirnenjivana 9 sekundi, praćena sa 0.5 sekundi post-stimulacionog beleženja da bi se ispitala relaksacija do stanja mirovanja. Stimulacija u obliku talasa putem električne stimulacije je specifična za svaki ćelijski tip i može da varira magnitudu, trajanje i frekvenciju primenjene struje da bi se dobio optimalni signal analize.
Analiza rezultata
|0263]Rezultati su analizirani i prikazani kao normalizovani odnosi intenziteta emisije od kojih je oduzeta pozadina merenih u 460 nm i 580 nm kanalima. Intenziteti pozadine su zatim oduzeti od svakog analiziranog kanala. Intenziteti pozadine su dobijeni merenjem emisionih intenziteta u toku istih vremenskih perioda od identično treniranih test komorica u kojima nema ćelija. Odgovor kao funkcija vremena je zatim prikazan kao odnosi dobijeni upotrebom sledeće formule:
[0264]Rezultat je dalje umanjen izračunavanjem početnih (RO i krajnjih (R|) odnosa. To su prosečne vrednosti odnosa u toku dela ili celog prc-stimulacionog perioda, i u toku tačaka uzorkovanja u toku perioida stimulacije. Odgovor na stimulus R= R|/Rj je zatim izračunavan i prikazan kao funkcija vremena. |0265jKontrolni odgovori su dobijeni izvođenjem analiza u prisustvu jedinjenja sa željenim svojstvima (pozitivna kontrola), kao što je tetrakain, i u odsustvu farmakoloških sredstava (negativna kontrola). Odgovori na negativne (/V) i pozitivne (P) kontrole su izračunavani kao u prethodnom tekstu. Antagonista aktivnostAjedinjenja jc definisana kao:
gde je R odnos odgovora test jedinjenja
ELEKTROFIZIOLOŠKE ANALIZEZANaVAKTIVNOST IINHIBICIJU TEST JEDINJENJA
10266J„Patch elamp" elektrofiziologija je korišćena za procenu efikasnosti i selektivnosti blokatora natrijumovih kanala u neuronima ganglije dorzalnog korena. Neuroni pacova su izolovani iz ganglija dorzalog korena i održavani u kulturi 2 do 10 dana u prisustvu NGF (50 ng/ml) (medijum za kulturu se sastojao do NeurobasalA dopunjenim sa B27, glutaminom i antibioticima). Neuroni malog prečnika (nociceptori, 8-12 um u prečniku) vizuelno su identifikovani i ispitivani staklenim elektrodama sa finim vrhom povezanim sa amplifikatorom (Axon Instruments). "Voltagc elamp" režim je korišćen za procenu IC50 jedinjenja koja drži ćelije na - 60 mV. Pored toga, "Current elamp" režim je korišćen za testiranje efikasnosti jedinjenja u blokiranju generisanja akcionog potencijala kao odgovor na injekcije struje. Rezultati ovih eksperimenata su doprineli definiciji profila efikasnosti jedinjenja.
Analize Ion Works
|0267]Natrijumove struje su beležene upotrebom automatskog „patch elamp" sistema, Ion VVorks (Molecular Devices Corporation, Inc.). Ćelije koje eksprimiraju Nav podtipove su sakupljene iz kulture tkiva i postavljene u suspenziju u 0.5-4 miliona ćelija po mL Bathl. Ion Works instrument meri promene u natrijumovim strujama kao odgovor na primenjeni „voltage elamp" slično tradicionalnoj „patch elamp" analizi, osim što je u 384-komornom formatu. Upotrebom Ion Works, odnosi doze i odgovora su određivani u „voltage elamp"režimu depolarizacijom ćelije od eksperimentalnog specifičnog referentnog potencijala do test potencijala od oko 0 mV pre i posle dodavanja test jedinjenja. Uticaj jedinjenja na struje je meren na test potencijalu.
Analiza vezivanja l- benzazepin- 2- ona
[0268]Inhibirajuća svojstva jedinjenja prema pronalasku prema natrijumovim kanalima takođe mogu biti određena pomoću postupaka analize opisanih u Williams, B. S. et al., "Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of the Voltage-Gated Sodium Channel NaV 1.7," Biochemistrv, 2007, 46, 14693-14703.
[0269]Ilustrovana jedinjenja iz Tabele 1 ovde su aktivna protiv jednog ili više natrijumovih kanala kao što jc mereno upotrebom analiza opisanih ovde u prethodnom tekstu kao što je prikazano u Tabeli 3.

Claims (25)

1. Jedinjenje formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome, nezavisno od svakog slučaja: R<1>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR<s>S02R<8>, SCbR<*>, SR\ SOR<8>, NR<K>COR<8>, NR<K>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, heterocikloalkil ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<K>, ili dva R<1>uzeta zajedno formiraju okso grupu, ili 3 do 7-člani fuzionisani cikloalkil prsten, ili 3 do 7-člani spirocikličan prsten; R<2>je H, C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil, CN, OH, S02R<8>, SR<8>, SOR<8>, COR<*>, C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<K>)2, CF3, CHF2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<y>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02, CF2ili NR ; R<3>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C02R<s>, COR<*>, COH, C0N(R<8>)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<t;>gde do dve CHF2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR ; R4 je H, C1-C8 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>, ili 2 R<4>uzeti zajedno formiraju fuzionisani 3 do 7-člani cikloalkil prsten; R8 je H, C1-C8 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil, fluoroalkil, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R9 gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO:ili NR, ili 2 R<8>uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten; R9 je H, CF3, C02R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo ili S02R; R je H, C1-C8 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil; A je izborno supstituisan aril, heteroaril ili heterociklik; m je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4; nje ceo broj od 0 do 3 uključujući 0 i 3; i o je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što nezavisno od svakog slučaja: R<1>je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR<K>S02R<8>, S02R\ SR<s>, SOR<8>, NR<*>COR<s>, NR<8>C02R<x>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, heterocikloalkil ili iinearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>, ili dva R1 uzeta zajedno formiraju okso grupu, ili 3 do 7-člani fuzionisani cikloalkil prsten, ili 3 do 7-člani spirocikličan prsten; R2 je H, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, CN, OH, S02R<8>, SR<8>, SOR<s>, C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, CHF2, ili linearni, razgranati ili ciklični (CI-C8)-R<9>gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02, CF2ili NR<H>; R<3>je H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkii, C02R<8>, COR<s>, COH, CON(R<8>)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; R4 je H, C1-C6 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<K>, ili 2 R<4>uzeti zajedno formiraju fuzionisani 3 do 7-čiani cikloalkil prsten; R8 je H, C1-C6 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil ili linearni, razgranati ili ciklični (C3-C8)-R9 gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR, ili 2 R<8>uzeta zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten; R9 je H, CF3, C02R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN ili S02R; R je H, C1-C6 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil; A je izborno supstituisan aril, heteroaril ili heterociklik; m je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4; nje ceo broj od 0 do 3 uključujući 0 i 3; i o je ceo broj od 0 do 4 uključujući 0 i 4.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je H, C1-C8 alkil, halo, CF3, CN, COR<8>, CON<R<s>)2, ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-Rg gde do dve CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02, CF2ili NR<*.>
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R2 je COCF3, COtBu, Cl, COCH3, CF2CF3, CH2CF3, CF3, CN, Br, COCH(CH3)2, C0CH2CH3, CH(OH)CF3, S02CH3, COPh,
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R" je H, C1-C8 alkil, C02R , COR<8>, COH, CON(R<8>)2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<v>gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<S>.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<3>je H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2C02CH2CH3, CH2CON(CH3)2, CH2CONH2, CH2CN, benzil, ciklobutil, CH2CH(CH2)2, CH(CH2)2, CH2CF3, CH2CHF2, COCH3, COCH2CH3, C02CH3, C02CH2CH3, COH, CONH(CH3)2ili CONHCH3.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što A je u kome: R<5>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<8>, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<K>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<s>)2, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, R<g>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do tri CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; R6 je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<8>, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R9 gde do tri CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; R<7>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN. OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R8, OS02R8, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<8>COR<8>,NR<s>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-(R<9>)p, gde p je 1 ili 2 i gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; ili dva slučaja R<5>i R<h>, ili R<6>i R7 su oba C1-C8 alkil i zajedno sa ugljenicima za koje su vezani formiraju izborno supstituisani prsten koji sadrži do 2 heteroatoma.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R5 je H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halo, OCF3, OCHF2, R<9>, ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO?ili NR<7>.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R<5>je H, CH3, OCH3, OCF3, OPh, Ph, OCHF2ili F.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R6 je H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halo, R<9>, ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što RA je H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CF3, CN, Ph, S02CH3, OH, CH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, F, Cl ili CH2OH.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što R<7>je H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, S02R<8>, OS02R<K>, S02N(R<8>)2, R<9>, OCHF2, OCF3ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-(R9)P, gde p je 1 ili 2 i gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<R>.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time Što R<7>je H, CH3, CH2CH3, tBu, Cl, F, OH, C(=CH2)CH3, OC(=CH2)CH3, OCH3, 0CH2CH2CH2CH3, CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3, S02CH3, S02tBu, S02CH2CH3, S02CH2CH(CH3)2, S02CH(CH3)2l S02NH(CH3), S02NH(CH(CH2)2), S02NH(CH2CH3), S02NH{CH(CH3)2), S02N(CH3)2, OPh, Ph, , OCH2CH2OCH3, CH(CH3)2, S02N(CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH3. CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OPh, OCH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH3, OCH2CH3, OCH2CH(CH3)2, CH2CH3, CH2Ph, CCCH2OCH3, S02CHF2, OCF3, OCHF2, CH2CH(CH3)2, OCH2tBu, OCH2CF3, CH2OCH2CH2CF3, CH2OCH2CF3, SO2CF3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH2CH3)3, CH(OCH2CF3)2, ?F3, OCH2C(CH3)2F, CH(OH)CH2OCH2CF3, CH(OCH2CF3)CH2OH, OS02CF3,
14.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time što je:
15.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje ima formuluIA: u kome: R<2>je C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil, CN, OH, S02R<*>, SR<8>, SOR<*>, COR<*>, C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, CHF2ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02CF2ili NR<*>; R<3>je H, C1-C8 alkil, C02R<8>, COR<*>, COH, C0N(R<8>)2, CF3ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do dve CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa CF2, O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; R<6>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<*>, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (Cl-C8)-R<9>gde do tri CH2 jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>; R<7>je H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR<8>, N(R<8>)2, NR<8>S02R<8>, S02R<8>, SOR<8>, SR<8>, C02R<8>, NR<8>COR<8>, NR<8>C02R<8>, CON(R<8>)2, S02N(R<8>)2, CF3, OCF3, OCHF2, R<9>, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril ili linearni, razgranati ili ciklični (CI-C8)-R<9>gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, S02ili NR<8>.
16.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što R<2>je H, COCF3, COtBu, Cl, COCH3, CF2CF3, CH2CF3, CF3, CN, Br, COCH(CH3)2, COCH2CH3, CH(OH)CF3, S02CH3, COPh,
17. Jedinjenjeprema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što R<3>je H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH20H, CH2C02CH2CH3, CH2C0N(CH3)2, CH2C0NH2, CH2CN, benzil, ciklobutil, CH2CH(CH2)2, CH(CH2)2, CH2CF3, CH2CHF2, COCH3, COCH2CH3, C02CH3, C02CH2CH3, COH, CONH(CH3)2ili CONHCH,.
18.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što R<6>je H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CF3, CN, Ph, S02CH3, OH, CH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, F, Cl ili CH2OH.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što R7 je H, CH3, CH2CH3, tBu, Cl, F, OH, C(=CH2)CH3, OC(=CH2)CH3, OCH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3, S02CH3, S02tBu, S02CH2CH3, S02CH2CH(CH3)2, S02CH(CH3)2, S02NH(CH3), S02NH(CH(CH2)2), S02NH(CH2CH3), S02NH(CH(CH3)2), S02N(CH3)2, OPh, OCH2CH2OCH3, CH(CH3)2, S02N(CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OPh, OCH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH3l OCH2CH3, OCH2CH(CH3)2, CH2CH3, CH2Ph, CCCH2OCH3, S02CHF2, OCF3, CH2CH(CH3)2, OCH2tBu, OCH2CF3, CH2OCH2CH2CF3, CH2OCH2CF3, S02CF3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH2CH3)3, CH(OCH2CF3)2, CF3, OCH2C(CH3)2F, CH(OH)CH2OCH2CF3, CH(OCH2CF3)CH2OH, OS02CF3,
20.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, naznačeno time što grupa je:
21. Jedinjenjeprema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je jedinjenje izabrano iz sledeće tabele:
22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u postupku inhibicije od napona zavisnog natrijumovog jonskog kanala u: pacijentu; ili biološkom uzorku; koji sadrži primenu na pacijenta, ili dovođenje u kontakt biološkog uzorka, sa jedinjenjem prema patentnom zahtevu 1.
24. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 23, naznačeno time što od napona zavistan natirjumov jonski kanal je NaV 1.7.
25. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u postupku za lečenje ili redukciju težine kod subjekta akutnog, hroničnog, neuropatskog ili inflamatornog bola, artritisa, migrene, klaster glavobolja, trigeminalne neuralgije, herpatične neuralgije, opštih neuralgija, epilepsije ili epileptičnih stanja, neurodegenerativnih bolesti, psihijatrijskih poremećaja, anksioznosti, depresije, bipolarnog poremećaja, miotonije, aritmije, poremećaja kretanja, neuroendokrinih poremećaja, ataksije, multiple skleroze, sindroma iritabilnog creva, inkontinencije, visceralnog bola, osteoartritičnog bola, postherpetične neuralgije, dijabetičke neuropatije, radikularnog bola, išijasa, bola u leđima, bola u glavi ili vratu, teškog ili upornog bola, nociceptivnog bola, probadajućeg bola, post-hirurškog bola, kancerskog bola, šloga, cerebralne ishemije, traumatske povrede mozga, amiotrofne lateralne skleroze, angine indukovane stresom ili telesnim vežbama, palpitacija, hipertenzije, migrene ili abormalne gastro-intestinalne pokretljivosti, koji sadrži primenu efikasne količine jedinjenja prema patentnom zahtevu 1.
RS20160229A 2011-02-02 2012-02-02 Pirolopirazin-spirociklični piperidin amidi kao modulatori jonskih kanala RS54785B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161438685P 2011-02-02 2011-02-02
US201161440987P 2011-02-09 2011-02-09
US201161495538P 2011-06-10 2011-06-10
EP12704985.6A EP2670752B1 (en) 2011-02-02 2012-02-02 Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
PCT/US2012/023593 WO2012106499A1 (en) 2011-02-02 2012-02-02 Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54785B1 true RS54785B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=45689011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160229A RS54785B1 (sr) 2011-02-02 2012-02-02 Pirolopirazin-spirociklični piperidin amidi kao modulatori jonskih kanala

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8916565B2 (sr)
EP (2) EP3056495A1 (sr)
JP (2) JP6021824B2 (sr)
KR (1) KR101923367B1 (sr)
CN (2) CN103403004B (sr)
AR (1) AR085893A1 (sr)
AU (1) AU2012212196B2 (sr)
BR (1) BR112013019211A2 (sr)
CA (1) CA2825204C (sr)
CY (1) CY1117471T1 (sr)
DK (1) DK2670752T3 (sr)
ES (1) ES2573497T3 (sr)
HR (1) HRP20160382T8 (sr)
HU (1) HUE028789T2 (sr)
IL (1) IL227815B (sr)
MX (1) MX355907B (sr)
NZ (1) NZ613028A (sr)
PL (1) PL2670752T3 (sr)
PT (1) PT2670752E (sr)
RS (1) RS54785B1 (sr)
RU (1) RU2634900C2 (sr)
SG (1) SG192248A1 (sr)
SI (1) SI2670752T1 (sr)
SM (1) SMT201600162B (sr)
TW (2) TW201604196A (sr)
WO (1) WO2012106499A1 (sr)
ZA (1) ZA201305152B (sr)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
US8598164B2 (en) 2010-05-06 2013-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
KR101923367B1 (ko) * 2011-02-02 2018-12-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서의 피롤로피라진―스피로사이클릭 피페리딘 아미드
MX2013009393A (es) 2011-02-18 2013-08-29 Vertex Pharma Piperidinamidas cromano-espirociclicas como moduladores de canales de iones.
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
SG11201408284VA (en) 2012-05-22 2015-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
WO2014022639A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl)(2'-methyl-6'-(trifluoromethyl)-3',4'-dihydro-2'h-spiro[piperidine-4,1'-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1-yl)methanone
RS56015B1 (sr) 2013-01-31 2017-09-29 Vertex Pharma Piridon amidi kao modulatori natrijumovih kanala
RU2683788C2 (ru) 2013-01-31 2019-04-02 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
US9550775B2 (en) 2013-03-14 2017-01-24 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
MX2015010775A (es) 2013-03-15 2016-04-25 Genentech Inc Benzoxazoles sustituidos y metodos para usarlos.
CN105473554B (zh) * 2013-07-10 2019-08-13 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的稠合的哌啶酰胺类
UA119147C2 (uk) 2013-07-19 2019-05-10 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Сульфонаміди як модулятори натрієвих каналів
CR20160296A (es) 2013-11-27 2016-09-20 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y métodos para usarlas
CA2931550C (en) 2013-12-13 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
JP2018520107A (ja) 2015-05-22 2018-07-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法
EP3341353A1 (en) 2015-08-27 2018-07-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN108290881B (zh) 2015-09-28 2021-12-07 健泰科生物技术公司 治疗性化合物和其使用方法
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
AU2017347549A1 (en) 2016-10-17 2019-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN106749330A (zh) * 2016-12-29 2017-05-31 长春海谱润斯科技有限公司 一种杂环衍生物及使用该杂环衍生物的有机发光器件
JP2020511511A (ja) 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
AU2018300150A1 (en) 2017-07-11 2020-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US11529337B2 (en) 2018-02-12 2022-12-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of treating pain
AR114263A1 (es) 2018-02-26 2020-08-12 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
WO2019191702A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydro-pyrido-azines as sodium channel inhibitors
TW202003490A (zh) 2018-05-22 2020-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
CA3105657A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
AU2019302534B2 (en) 2018-07-09 2024-10-03 Lieber Institute, Inc. Pyridazine compounds for inhibiting NaV1.8
CN113271940A (zh) * 2018-10-15 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
WO2020146682A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
US12440481B2 (en) 2019-01-10 2025-10-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Esters and carbamates as modulators of sodium channels
WO2020176763A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage form comprising prodrug of na 1.8 sodium channel inhibitor
AU2020235888A1 (en) 2019-03-11 2021-09-30 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ION channel blockers and methods for use
US10934263B2 (en) 2019-03-11 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
MX2021010869A (es) 2019-03-11 2022-01-19 Nocion Therapeutics Inc Bloqueadores de canales iónicos sustituidos por éster y métodos para su uso.
US10828287B2 (en) 2019-03-11 2020-11-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
WO2020219867A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridone amide co-crystal compositions for the treatment of pain
US10933055B1 (en) 2019-11-06 2021-03-02 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
CN114828845A (zh) 2019-11-06 2022-07-29 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
BR112022010924A2 (pt) 2019-12-06 2022-09-06 Vertex Pharma Tetra-hidrofuranos substituídos como moduladores de canais de sódio
CN119118953A (zh) 2020-03-11 2024-12-13 诺西恩医疗公司 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
US12162851B2 (en) 2020-03-11 2024-12-10 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
WO2022256842A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
AU2022283934A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
CA3221938A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
US20240400544A1 (en) 2021-06-04 2024-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
HRP20260068T1 (hr) 2021-06-04 2026-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti farmaceutski oblici i režimi doziranja koji obuhvaćaju (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluor-2-metoksifenil)-4,5-dimetil-5-(trifluormetil)tetrahidrofuran-2-karbonil]amino]piridin-2-karboksamid
SMT202500481T1 (it) 2021-06-04 2026-01-12 Vertex Pharma N-(idrossialchil(etero)aril)tetraidrofuran carbossammidi come modulatori di canali del sodio
CA3256248A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
CA3257285A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated HETEROARYL COMPOUNDS FOR PAIN RELIEF
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
US20230382910A1 (en) 2022-04-22 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2024123815A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the synthesis of substituted tetrahydrofuran modulators of sodium channels
CN117385378B (zh) * 2023-10-13 2024-09-24 厦门大学 一种缺电子芳香缩醛的电氧化制备方法和应用
WO2025090511A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing modulators of sodium channels and solid forms of the same for treating pain
WO2025090480A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090465A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2025090516A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing compounds for treating pain and solid forms thereof
US20250186419A1 (en) 2023-12-07 2025-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosing regimens for treating pain
WO2025165967A2 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Maplight Therapeutics, Inc. Gpr6 inverse agonists
WO2025198622A1 (en) * 2024-03-22 2025-09-25 Queen Aaric Magnesium and lidocaine composition
US20260001877A1 (en) 2024-06-28 2026-01-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2026013449A2 (en) 2024-07-11 2026-01-15 Sea4Us - Biotecnologia E Recursos Marinhos, Sa Oxazolidone-derived compounds and their use in the treatment of chronic and acute pain
WO2026030525A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Zilvetrigine dosage forms and dosing regimens for treating pain

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3939159A (en) 1974-05-29 1976-02-17 American Hoechst Corporation Spiro(pyrrolo (1,2-A)quinoxalines)
PT67194B (en) 1976-11-02 1979-03-23 Lilly Co Eli Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines
BG30927A3 (bg) 1977-12-27 1981-09-15 Eli Lilly And Company Метод за получаване на транс-4-алфа-фенил-октахидро-1н-2 пиридини
US4353901A (en) 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones
GB8827479D0 (en) 1988-11-24 1988-12-29 Zambeletti Spa L Novel compounds
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206240A (en) 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
JPH04297458A (ja) 1991-03-27 1992-10-21 Toray Ind Inc イソキノリン誘導体およびその製造方法
GB9104656D0 (en) 1991-03-05 1991-04-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CA2189634A1 (en) 1994-05-06 1995-11-16 John J. Baldwin Combinatorial dihydrobenzopyran library
US6017768A (en) 1994-05-06 2000-01-25 Pharmacopeia, Inc. Combinatorial dihydrobenzopyran library
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
IT1276462B1 (it) 1995-07-03 1997-10-31 Rotta Research Lab Diamidi aromatiche acide ad attivita' antigastrinica, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
WO1997011940A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
JP2003513006A (ja) * 1999-06-07 2003-04-08 ワーナー−ランバート・カンパニー 三環性鎮痛薬
US20040266802A1 (en) * 1999-06-07 2004-12-30 Alain Calvet Tricyclic analgesics
US20020151712A1 (en) 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
WO2002020509A2 (de) 2000-09-06 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittel gegen virale erkrankungen
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2003095427A1 (en) 2002-05-10 2003-11-20 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Spiro-ring compound
WO2003104240A1 (ja) 2002-06-11 2003-12-18 三共株式会社 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体
WO2004037800A1 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands
JP2004161757A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Sankyo Co Ltd 光学活性なスルホキシドの製造法
US7645771B2 (en) 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
EP1599447A1 (en) 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
WO2004092179A1 (ja) 2003-04-14 2004-10-28 Nippon Soda Co. Ltd. スピロ誘導体、製造法および抗酸化薬
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JPWO2005037269A1 (ja) 2003-10-21 2006-12-28 住友製薬株式会社 新規ピペリジン誘導体
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP2008540395A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2007011809A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spirochromanone derivatives as acetyl coenzyme a carboxylase (acc) inhibitors
CA2621255A1 (en) 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007058322A1 (ja) 2005-11-18 2007-05-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 塩基性基を含有する化合物およびその用途
CN101360750A (zh) * 2005-11-23 2009-02-04 英特芒尼公司 应激活化蛋白激酶系统的调节方法
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
US20080027072A1 (en) 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
WO2007128782A1 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spiro- (tho) benzopyran-2, 4' -piperidine-and cyclohexane derivatives as inhibitors of specific cell cycle enzymes
WO2007132846A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2023924B1 (en) 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
WO2008033299A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
AR063275A1 (es) 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
BRPI0721053A2 (pt) 2006-11-29 2014-07-29 Pfizer Prod Inc INIBIDORES DE ESPIROCETONA ACETIL-CoA CARBOXILASE
CN101563323B (zh) * 2006-12-22 2012-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺-哌啶衍生物
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
AU2008205642B2 (en) 2007-01-12 2013-06-06 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
JPWO2008102749A1 (ja) 2007-02-20 2010-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP5435592B2 (ja) 2008-05-28 2014-03-05 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
WO2010002010A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Novel spirochromanone carboxylic acids
MX2011000664A (es) 2008-07-16 2011-02-24 Schering Corp Derivados biciclicos heterociclicos y uso de los mismos como moduladores de gpr119.
EP2318388A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010051497A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Pain Therapeutics, Inc. Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic
AU2009308769B2 (en) 2008-10-31 2015-03-12 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic
WO2010114957A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Schering Corporation Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
WO2010151595A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Schering Corporation Pyrrolo-benzo-1,4-diazines useful as sodium channel blockers
US8354403B2 (en) 2009-08-27 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8598164B2 (en) 2010-05-06 2013-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
KR101923367B1 (ko) * 2011-02-02 2018-12-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서의 피롤로피라진―스피로사이클릭 피페리딘 아미드
MX2013009393A (es) 2011-02-18 2013-08-29 Vertex Pharma Piperidinamidas cromano-espirociclicas como moduladores de canales de iones.
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺

Also Published As

Publication number Publication date
NZ613028A (en) 2015-08-28
CA2825204C (en) 2019-06-11
JP2014504642A (ja) 2014-02-24
MX355907B (es) 2018-05-04
SMT201600162B (it) 2016-07-01
MX2013008902A (es) 2013-08-21
EP2670752B1 (en) 2016-03-16
CN103403004B (zh) 2016-06-01
EP2670752A1 (en) 2013-12-11
ZA201305152B (en) 2014-09-25
SG192248A1 (en) 2013-09-30
RU2634900C2 (ru) 2017-11-08
US20170145011A1 (en) 2017-05-25
ES2573497T3 (es) 2016-06-08
CA2825204A1 (en) 2012-08-09
US8916565B2 (en) 2014-12-23
US20150174127A1 (en) 2015-06-25
IL227815A0 (en) 2013-09-30
US9511067B2 (en) 2016-12-06
HRP20160382T1 (hr) 2016-06-17
JP6261558B2 (ja) 2018-01-17
PT2670752E (pt) 2016-06-14
KR20140014162A (ko) 2014-02-05
DK2670752T3 (en) 2016-07-04
CN103403004A (zh) 2013-11-20
US20120196869A1 (en) 2012-08-02
AR085893A1 (es) 2013-11-06
AU2012212196A1 (en) 2013-07-25
HRP20160382T8 (hr) 2016-10-21
WO2012106499A1 (en) 2012-08-09
SI2670752T1 (sl) 2016-10-28
BR112013019211A2 (pt) 2021-07-06
HUE028789T2 (en) 2017-01-30
CN106008504A (zh) 2016-10-12
AU2012212196B2 (en) 2016-10-13
JP6021824B2 (ja) 2016-11-09
IL227815B (en) 2019-07-31
KR101923367B1 (ko) 2018-12-04
EP3056495A1 (en) 2016-08-17
RU2013140401A (ru) 2015-03-10
PL2670752T3 (pl) 2016-09-30
TW201309699A (zh) 2013-03-01
CY1117471T1 (el) 2017-04-26
TWI520964B (zh) 2016-02-11
JP2016041764A (ja) 2016-03-31
TW201604196A (zh) 2016-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012212196B2 (en) Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2595989B1 (en) Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2013209958B2 (en) Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
AU2012229187B2 (en) Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2675812B1 (en) Chroman - spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
US20140309220A1 (en) Benzoxazines as modulators of ion channels
WO2014022639A1 (en) Solid forms of (4-isopropoxy-3-methoxyphenyl)(2&#39;-methyl-6&#39;-(trifluoromethyl)-3&#39;,4&#39;-dihydro-2&#39;h-spiro[piperidine-4,1&#39;-pyrrolo[1,2-a]pyrazine]-1-yl)methanone
ES2599822T3 (es) Heterocíclicos cromeno-espirociclico piperidin amidas como moduladores de canales de ion
HK1185618B (en) Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
HK1191642B (en) Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
HK1191642A (en) Pyrrolopyrazine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels