RS54798B1 - Pozitivni alosterni modulatori m1 receptora na bazi hinolin amida - Google Patents

Pozitivni alosterni modulatori m1 receptora na bazi hinolin amida

Info

Publication number
RS54798B1
RS54798B1 RS20160369A RSP20160369A RS54798B1 RS 54798 B1 RS54798 B1 RS 54798B1 RS 20160369 A RS20160369 A RS 20160369A RS P20160369 A RSP20160369 A RS P20160369A RS 54798 B1 RS54798 B1 RS 54798B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxamide
quinoline
methyl
pyran
hydroxytetrahydro
Prior art date
Application number
RS20160369A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott D Kuduk
Kelly-Ann Schlegel
Zhi-Qiang Yang
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of RS54798B1 publication Critical patent/RS54798B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/60—N-oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule (I):u komeX1 je izabran iz grupe koja se sastoji od(1) N, i(2) N→O;X2-X3 je izabran iz grupe koja se sastoji od(1)-CH2-CH2-,(2)-O-CH2-,(3)-CH2-O-, ili(4)-CH2-;X4, X5, X6 i X7 su svaki izabran iz grupe koja se sastoji od(1) N,(2) N→O,(3) CH,(4) Ouz uslov da jedan od X4, X5, X6 i X7 može biti odsutan, na taj način formirajući peto-člani prsten;R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od(1) vodonika,(2) halogena,(3) -C,.6 alkil,(4) -C2-6 alkinil,(4) fenil,(5) =O,(6) =CH2,(7) hidroksil,gde je R1 alkil, alkinil ili fenil grapa izbomo supstituisana sajednim ili više(a) hidroksil, ili(b) halogen;R2A i R2B su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od(1) vodonika,(2) hidroksil i(3) halogena,ili R2A i R2B zajedno formiraju =O;R3 je izborno prisutan na jednom ili više atoma ugljenika u prstenu, i nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od(1) halogena,(2) -O-C1-6alkil,(3) -S-C1-6 alkil, ili(4) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N→O ili S, od kojih je najmanje jedan O, N, N→O ili S, pri čemu je heteroaril izborno supstituisan sa C1-6 alkil;R4 je izborno prisutan na jednom ili više atoma u prstenu, i izabran je iz grupe koja se sastoji od(1) hidroksil,(2) halogena,(3) -C1-6 alkil,(4) -O-C1-6 alkil,(5) -S-C1-6 alkil,(6) -C3-8 cikloalkil,(7) -C6-10 aril,(8) -CN,(9) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N→O ili S, od kojih je najmanje jedan O, N, N→O ili S,(10) -O-heterociklil,(11) -NRARB,gde su RA i RB izabrani iz grupe koja se sastoji od(a) vodonika ili(b) –C1-6alkil,ili RA i RB su povezani zajedno sa azotom za koji su vezani tako da formiraju 4-6 -člani karbocikličan prsten, pri čemu su jedan ili dva od atoma ugljenika u prstenu izborno zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom, i prsten je izborno supstituisan sa jednim ili više(a) halogena,(b) hidroksil,(c) C1-6 alkil,(d) -O-C1-6 alkil,(e) -C(=O)-(O)n -C1-6 alkil;gde n je 0-1; i alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril R4 grupa je izborno supstituisana sa jednim iliviše(a) halogena,(b) hidroksi,(c) -O- C1-6 alkil,(d) - C1-6 alkil,(e) -S-C1-6 alkil, ili(f) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N→ O ili S, od kojih je najmanje jedan O, N, N→O ili S,gde je alkil, aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednim ili više(i) halogena,(ii) hidroksi,(iii) -O-C1-6 alkil, ili(iv) -C1-6 alkil;ili dve R4 grupe su povezane zajedno tako da formiraju fuzionisanu prstenastu heteroaril grupu sa tri ili četiri atoma, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N→O ili S, od kojih je najmanje jedan O, N, N→O ili S, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.

Description

OBLAST PRONALASKA
Pronalazak je usmeren na klasu hinolin amidnih jedinjenja, njihove soli, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu u lečenju ljudskog tela. Naročito, pronalazak je usmeren na klasu hinolin amidnih jedinjenja koja su pozitivni alosterni modulatori muskarinskog Ml receptora, i stoga su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti i drugih bolesti posredovanih preko muskarinskog Ml receptora.
OSNOVA PRONALASKA
Alchajmerova bolest je uobičajena neurodegenerativna bolest koja pogađa starije, rezultirajući u progresivnom oštećenju memorije, gubitka jezičkih i vizuelno-prostomih veština i bihejvioralnim deficitima. Karakteristike bolesti obuhvataju degeneraciju holinergičnih neurona u cerebralnom korteksu, hipokampusu, bazalnom prednjem mozgu i drugim regionima mozga, neurofibrilamim Čvorovima i akumulaciju amiloidnog |3 peptida (Ap). Ap je 39-43 aminokiselina koja se proizvodi u mozgu obradom beta-amiloidnog prekursorskog proteina (APP) pomoću enzima za cepanje beta-amiloidnog proteina ("beta sekretaze" ili "BACE") i gama-sekretaze. Obrada dovodi do akumulacije A0 u mozgu.
Holinergična neurotransmisija obuhvata vezivanje acetilholina bilo za nikotinski acetilholinski receptor (nAChR) ili za muskarinski acetilholinski receptor (mAChR). Postavljena jc hipoteza da holinergička hipofunkcija doprinosi kognitivnim deficitima pacijenata koji pate od Alchajmerove bolesti. Posledično, inhibitori acetil holinesteraze, koji inhibiraju hidrolizu acetilholina, odobreni su u SAD za upotrebu u lečenju kognitivnih oštećenja kod pacijenata koji pate od Alchajmerove bolesti. Dok su inhibitori acetil holinesteraze obezbedili izvesno kognitvno povećanje kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, nije pokazano da terapija menja patologiju osnovne bolesti.
Drugo potencijalno farmakoterapeutsko ciljno mesto za neutralisanje holinergične hipofunkcije je aktivacija muskarinskih receptora. Muskarinski receptori su preovlađujući u telu. Identifikovano je pet posebnih muskarinskih receptora (M1-M5) kod sisara. U centralnom nervnom sistemu, muskarinski receptori su uključeni u kognitivne, bihejvioralne, senzorne, motorne i autonomne funkcije. Muskarinski Ml receptor, koji preovlađuje u cerebralnom korteksu, hipokampusu i striatumu, nađeno je da ima glavnu ulogu u kognitivnoj obradi i veruje se da ima ulogu u patofiziologiji Alchajmerove bolesti.VidetiEglen et al, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414. Pored toga, za razliku od inhibitora acetil holinesteraze, za koje je poznato da obezbeduju samo simptomatski tretman, agonisti Ml takođe imaju potencijal za lečenje mehanizma koji jc u osnovi Alchajmerove bolesti. HolinergiČna hipoteza Alchajmerove bolesti je vezana kako za (3-amiloidni tako i za hiperfosforilisani tau protein. Formiranje p-amiloida može da ošteti spajanje muskarinskog receptora sa G-proteinima. Pokazano je da stimulacija M1 muskarinskog receptora povećava formiranje neuroprotektivnog aAPPs fragmenta, na taj način sprečavajući formiranje Ap peptida. Na taj način, Ml agonisti mogu da menjaju APP obradu i povećaju izlučivanje aAPPs.VidetiFisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112.
Međutim, Ml ligandi koji su razvijeni i studirani za Alchajmerovu bolest proizveli su sporedne efekte uobičajene za druge ligande muskarinskog receptora, kao što su znojenje, mučnina i dijareja.VidetiSpalding et al. Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302.
Poznato je da muskarinski receptori sadrže jedno ili više alosternih mesta, koja mogu da menjaju afinitet sa kojim se muskarinski ligandi vezuju za primarna vezujuća ili ortosterna mesta.Videti, npr.,S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207.
Na taj način, veruje se da su jedinjenja prema pronalasku, koja su pozitvni alostemi modulatori muskarinskog Ml receptora, korisna u lečenju Alchajmerove bolesti i drugih bolesti posredovanih preko muskarinskog M1 receptora.
WO 2007/067489 opisuje hinolone koji su pozitvni alosterni modulatori Ml receptora.
REZIME PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak je usmeren na hinolin amidna jedinjenja opšte formule (1)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koja su korisna kao pozitivni alosterni modulatori Ml receptora.
Takođe su opisani postupci za lečenje pacijenta (poželjno čoveka) za bolesti ili poremećaje u koje je uključen Ml receptor, kao što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja, primenom na pacijenta tcrapeutski efikasne količine jedinjenja opšte formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak je takođe usmeren na farmaceutske kompozicije koje obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač, i jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema pronalasku za upotrebu u lečenju takvih bolesti.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
U jednom primeru izvođenja, pronalazak je usmeren na hinolin amidna jedinjenja opšte formule (1)
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima
X<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) N,i
(2) N^O;
X<2->X<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) -CH2-CH2-,
(2) -O-CHz-,
(3) -CH2-0-, ili
(4) -CH2-;
X<4>, X5, X<6>i X<7>su svaki izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) N,
(2) N^O,
(3) CH,
(4) O,
uz uslov da jedan od X<4>, X<5>, X<6>i X<7>može biti odsutan, na taj način formirajući peto-Člani prsten;
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) -C,-6alki!,
(4) -C2-6alkinil,
(4) fenil,
(5) =0,
(6) =CH2,
(7) hidroksil,
gde je R<1>alkil. alkinil ili fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (a) hidroksila, ili (b) halogena;
R<2A>i R<2B>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) hidroksila, i
(3) halogena,
ili R<2A>i R<2B>zajedno formiraju =0;
R<3>je izborno prisutan na jednom ili više od ugljenikovih atoma u prstenu, i nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) halogena,
(2) -0-C,.6alkil,
(3) -S-C-6 alkil, ili
(4) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N—>0 ili S. od kojih je najmanje jedan O, N, N—>-0 ili S, pri čemu je heteroaril izborno susptituisan sa Ci.6 alkil; R4 je izborno prisutan najednom ili više atoma prstena, i izabran je iz grupe koja se sastoji od (1) hidroksila,
(2) halogena,
(3) -C,.6 alkil,
(4) -0-d.f, alkil,
(5) -S-C-6 alkil,
(6) -C3.8cikloalkil,
(7) -C6-ioaril,
(8) -CN,
(9) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N—>C*ili S. od kojih je najmanjejedan O, N, N—>0 ili S,
(10) -O-heterociklil,
(11) -NRARB,
pri čemu su RA i RB izabrani iz grupe koja se sastoji od
(a) vodonika ili
(b) -Ci.6alkil,
ili RA i RB su vezani zajedno sa azotom za koji su vezani tako da formiraju 4-6 -člani karbociklični prsten, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljenika iz prstena izborno zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom, i prstenje izborno supstituisan sa jednim ili više (a) halogena,
(b) hidroksila,
(c) C,_, alkil,
(d) -0-C[_6alkil,
(e) -C(=0)-(0)n-C,.6 alkil;
pri čemu n je 0-1; i alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril R<4>grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više
(a) halogena,
(b) hidroksi,
(c) -O-Ci.6 alkil,
(d) -C.6alkil,
(e) -S-C,.6 alkil ili
(f) heteroaril grupa, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima pet do dvanaest atoma u prstenu, pri Čemu navedeni atoma prstena su izabrani od C, O. N. N—>0 ili S. od kojih je najmanjejedan O, N, N—O ili S,
pri čemu je alkil, aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (i) halogena,
(ii) hidroksi,
(iii) -0-Ci_(, alkil, ili
(iv) -C,-6 alkil,
ili dve R<4>grupe su vezane zajedno tako da formiraju heteroaril grupu od fuzionisanog prstena sa tri ili četiri atoma, pri čemu su atomi prstena izabrani od C, 0. N, N—>0 ili S. od kojih je najmanjejedan O, N,N— >0ili S.
U naročitim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), jedan ili dva od X<4>, X<5>,X6iX<7>je N ili N—+0 i drugi su svaki CH (ili C supstituisan sa R<4>).
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), X<1>je N.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (l). X<2->X<3>je -CH2-CH2-. Alternativno, X<2->X<3>je -O-CH2- ili -CH2-O-.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (1). X<4>je N i X<5>, X6 i X<7>su svaki CH (ili C supstituisan sa R<4>). U drugim primerima izvođenja, X<4>, X<6>i X<7>su svaki CH (ili C supstituisan sa R<4>), i X5 je N. U drugim primerima izvođenja. X<4>i X<6>su svaki N, X7 je CH, i X5 je C supstituisan sa R<4>.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<1>je halogen (na primer, fluoro). U drugim primerima izvođenja, R<1>je hidroksil.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (I).R2<A>i R<2B>su svaki vodonik. U drugom primeru izvođenja, R2A je vodonik i R2B je halogen (na primer, fluoro).
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<3>je odsutan. U drugom primeru izvođenja, R3 je prisutan najednom ili više atoma ugljenika prstena i to je halogen (na primer, fluoro).
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), svaki od R<2A>i R2B je vodonik.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (I), R<4>je prisutan na jednom od atoma prstena, i izabran je iz grupe koja se sastoji od
(1) halogena,
(2) -C].f, alkil (na primer, metil),
(3) -O C|_6alkil (na primer, metoksi), ili
(4) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma prstena, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani C, O, N ili S, od kojih je najmanjejedan O, N ili S, pri Čemu je navedena alkil ili heteroaril R<4>grupa izborno supstituisana sa jednim ili više
(a) halogena (na primer, fluoro ili hloro),
(b) hidroksi,
(c) -0-C|.6 alkil,
(d) -C)-(, alkil, izborno supstituisan sa halogenom, ili
(e) -S-C,.6alkil.
Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje formule (I) za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja u koje je uključen Ml receptor. kao što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja.
Pronalazak je takođe usmeren na lekove ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja u koje je uključen Ml receptor. kao što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja, koji sadrže jedinjenje formule (1), ili njegovu farmaceustki prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovde je opisan postupak za proizvodnju leka ili kompozicije za lelenje bolesti ili poremećaja u koje je uključen Ml receptor, kao što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja, koji sadrži kombinovanje jedinjenja formule (I) sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Unutar roda jedinjenja formule (I), postoji pod-rod jedinjenja formule (II):
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, u kojimaX2,X3, R<1>, R<2A>, R<2B>i R<4>su opisani u prethodnom tekstu, i R<3A>i R<3B>su izabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) -0-C,_6 alkil,
(4) -S-C,.6alkil, ili
(5) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N ili S, od kojih je najmanje jedan O, N ili S, pri čemu je heteroaril izborno supstituisan sa Cj-6 alkil.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), X'-X'je -CH2-CH2-. Alternativno, X<2->X<3>je -0-CH2- ili -CH2-0-,
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), R<1>je halogen (na primer, fluoro). U drugim primerima izvođenja, R<1>je hidroksil.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (II). R2AiR<2B>su svaki vodonik. U drugom primeru izvođenja, R2A je vodonik i R<2B>je halogen (na primer, fluoro).
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (II). R3AiR<3B>su svaki vodonik. U sledećem primeru izvođenja, R3A je halogen (na primer, fluoro) i R<3B>je vodonik.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), svako od R<2A>, R2B,R3AiR<3B>je vodonik.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (II), R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od (1) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N ili S, od kojih je najmanje jedan O, N ili S,
(2) halogena (na primer, fluoro ili hloro),
(3) hidroksi,
(4) -0-C|_h alkil (na primer, metoksi),
(5) -C[_6alkil (na primer, metil), ili
(6) -S-C|.6alkil,
gde je navedena alkil ili heteroaril R<4>grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (a) halogena (na primer, fluoro ili hloro),
(b) hidroksi,
(c) -0-C,_6alkil,
(d) -Cj-6alkil, izborno supstituisanim sa halogenom, ili
(e) -S-C,.6 alkil.
U posebnim primerima izvođenja, R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) hidroksi,
(2) -0-Cj.6alkil (na primer, metoksi), ili
(3) -C].6alkil (na primer, metil), izborno supstituisan sa halogenom.
U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule (I) su jedinjenja formule (III)
gde su X<2>, X<3>, R<1>, R<3A>, R3B i R<4>kao što su opisani u prethodnom tekstu.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (III). X2-X3 je -CH2-CH2-. Alternativno, X2-X3 je -0-CH2- ili -CH2-0-,
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), R<1>je halogen (na primer, fluoro). U drugim primerima izvođenja, R<1>je hidroksil.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (III),R<3A>i R<3B>su svaki vodonik. U sledećem primeru izvođenja, R3A je halogen (na primer, fluoro) i R3B je vodonik.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), svaki od R2A,R2<B>, R<3A>i R<3B>je vodonik.
U posebnim primerima izvođenja jedinjenja formule (III), R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od (1) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi izabrani od C, O, N ili S, od kojih je najmanjejedan O, N ili S,
(2) halogena (na primer, fluoro ili hloro),
(3) hidroksi,
(4) -0-C].6alkil (na primer, metoksi),
(5) -C|_5alkil (na primer, metil), ili
(6) -S-C,-6alkil,
pri čemu je navedena alkil ili heteroaril R4 grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (a) halogena (na primer, fluoro ili hloro),
(b) hidroksi,
(c) -0-C|.6alkil,
(d) -Ci-6alkil, izborno supstituisan sa halogenom, ili
(e) -S-Cf, alkil.
U posebnim primerima izvođenja, R4 je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) hidroksi,
(2) -O-Cj-6alkil (na primer, metoksi), iii
(3) -Ci-f, alkil (na primer, metil), izborno supstituisan sa halogenom.
(d) -C|.6alkil, izborno supstituisan sa halogenom, ili
(e) -S-C,_6 alkil.
Posebni primeri izvođenja formule (I) su opisani ovde kao Primeri 1-169: 4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-Ar-[(15',25r)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; A<r->[(lS,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamiđ; 4-[(6-Hloropiridin-3'il)metil]-7V-[( 15',25)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid 1 - oksid;
4-[(6-Ciklopropilpiridin-3-il)metil]-N -[(1 ,2)-2-hiđroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[(15,25)-2-Hidroksicikloheksil]-4-{[6-{l-metil-lH -pirazol-4-il)piridin -3-il]metil}hinoIin-2-karboksamid;
Ar-[(15,25)-2-Hidroksicikloheksil]-4-(piridin-3-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; A^-[(15',25)-2-Hidroksicikloheksil]-4-{[6-(metilsuIfanil)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; Aq(lS,2S>2-Hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oksidopiridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; Af-[(15,2^-2-Fluorocikloheksil]-4-{[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinoIin-2-karboksamid; Af-[(35,41S)-4-Hidroksitetrahidro-2//-piran-3-il]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid; A^-[(3/f,45)-3-Hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-Etoksipiridin-3-il)metil]-/V-[(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
vV-[(3J/?,45)-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinoIin-2-karboksamid;
A^-[(3/f,45)-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
4-[Fluoro(6-metoksipiridin-3-il)m 2-karboksamid hidrat;
4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-A'-[(3^,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]h 2-karboksamid;
4-{[6-(Dilfuorometil)piridin-3-il]m^ il]hinolin-2-karboksamid;
4-[Fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metiI]-A^(3#,^^ metoksihinolin-2-karboksamid;
8-Fluoro-A<r->[(3^?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinoIin-2-karboksamid;
8-Fluoro-4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]wV-[(^^ il]hinolin-2-karboksamid;
8-Fluoro-A<f->[(3/ž,4^-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-metoksi-]-oksidopiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
8-Fluoro-A^-[(3^,45^-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinoIin-2-karboksamid;
8-Fluoro-A<r->[(3iž,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksi-l-oksidopiridin-4-il)m eti 1 ]hinolin-2-karboksamid;
5,8-Difluoro-Ar-[(3/?,4<5>)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinoiin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-24xarboksamid N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metil] hinolin-2-karboksamid;
4- [(6-hloropiridin-3-il)metil] -N-[(lR,2R)-2-hidroksicikloheksil] hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hinolin-2-karboksamid;
4- [(6-hloropiridin-3-il)metil]-N- [(lS,2R)-2-hidroksicikloheksil] hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)hinolin-2-karboksamid 1 -oksid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid;
4-( {6-[(6-hloropiridin-3-il)metil]piridin-3-il }metil)-N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-3-ilmetil)hinolin-2-karboksamid;
1,5-anhidro-3-[( {44(6-hIoropiridin-3^ treo-pentitol;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(^ 4-[(6-ciklopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(l S,2S)-2-hidroksicikloheksiI]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-fluorocikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-etilpiridin-3-i])rnetil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS52S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6'-metil-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hino]in-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-(morfolin-4-i])piridin-3-il]metil)hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-4-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-cijanopiridin-3-il)metil]-N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil] hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-( 1 H-pirazol-1 -il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(3,5-dimeti1izoksazol-4-il)metiI]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicik]oheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)meti1]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(5'-fluoro-2,3,-bipiridin-5-il)metil]-N-[{lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2^karboksamid;
4- {[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)piirdin-3-il]metil} -N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikIoheksil]hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-(tiofen-3-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(pirazin-2-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(13-tiazol-5-il)piridin-3-il]metilhinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{^ karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(tirfluorometil)piridin'3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N4(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-(4-cijanobenzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]hinolin- 2-karboksamid; N-[(l S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-iI)piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il]metir}hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(2-metoksipirimidin-5-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicik1oheksil]-4-[4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hlorobenzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hlorobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro)-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; 4-[{6-hloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
4-(4-hlorobenzil)-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]-4-{[6-(pirimidin-2-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]-4-{[6-(piridazin-4-il)piridin-3-il]metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(3-metoksipirazin-2-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(13-tiazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6'-metoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(2'-metoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(5'-metoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(4'-metoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
4-(4-hlorobenzil)-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksi l]-4- {[6-( 1,3-tiazol-2-il )piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-7,8-difluoro-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] 8-(metilsulfanil)hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-iI]-4-[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)benzil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-iI]-4-[4-(l-metil-lH-pirazoI-5-i])benzil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hiđroksitetrahidro-2H-piran-4-iI]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinoIin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-( 1 H-pirazol-1 -il)benzil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(l -metil-1 H-benzotriazol-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid 1 - oksid;
4-(4-hlorobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid 1-oksid;
4-(4-cijanobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(imidazo[l,2-a]piridin-6-ilmetil)hinolin-2-karboksamid^N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksit]-4-([ 11,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(5-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksaniid; 4-[fluoro(6-metoksipiirdin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-8-metoksihinolin-2-karboksamid;
4-(3,4-dilfuorobcnzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hloro-3-fluorobenzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 8-fiuoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-
il]metil} hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]hino]in-2-karboksamid;
8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)benzil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(pirimidin-2-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(l,3-tiazol-2-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(4-hlorofenil)(fluoro)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-8-(l-metil-lH-pirazol-4-il)hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksiciklopentil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksiciklopentil]hinolin-2-karboksamid; 4-[fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
8-hloro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
8-fluoro-N-[{3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(3S,4S)-4-hidroksitctrahidro-2H-piran-3-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4--|[6-{l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-iI]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-{[6-(]-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-iI]metil}hinolin-2-karboksamid;
8-hloro4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-i]]hinolin-2-karboksamid;
4-{[6-(3-hloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
8-hloro-N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piirdin-3-iI]metil} hinolin-2-karboksamid;
4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
4-[(2-hloropiridin-4-il)karbonil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil] -4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oksidopiridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid;
4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-ii]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3S,4S)-4-hidroksiheptan-3-il]-4-{[2-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-4-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metilpiridin-3-il)mctil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-cikloheksilhino!in-2-karboksamid;
4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(2-metilpiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3S,4S)-4-hidroksiheptan-3-il]-4- {[2-( 1 -metil-1 H-pirazoI-4-il)piridin-4-il]metil )hinolin-2-karboksamiđ;
5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(trifluorometil)piri il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(pirazin-2-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-(pirazin-2-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-{[6-(difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid;
8-fiuoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksi-l-oksidopiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-iI]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metilpiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-fluorocikloheksil]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid;
N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}hinolin-2-karboksamiđ;
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS)-2-oksocikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
8-fluoro-4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-hidroksipiridin-3-i!)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinoIin-2-karboksamid;
4-[(2-hidroksipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-(2-metilcikloheksil)-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-iI]metil}hinolin-2-karboksamid;
8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksi-l-oksidopiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
8-fluoro-4-[(2-hidroksipiridin-4-il)metiI]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-^ karboksamid;
N-[{lR,2R)-2-etinilcikloheksi]]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil] hinolin-2 - karboksamid;
5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
N-[(l S,2S)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-ii]metil} hinolin-2-karboksamid;
4-[(6-etoksipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-U6-{2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-i 1 ] metil} hinolin-2-karboksam id;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-{tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-il] metil} hinolin-2-karboksamid;
N-(2-metilidenecikloheksil)-4-{[6-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-iI]-4-[(6-metoksi-l-oksidopiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(2-etoksipiridin-4-il)metiI]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-^[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3- il]metil}hinolin-2-karboksamid;
4- [(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]metil}hinolin 2-karboksamid;
4-[(2-etoksipiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
4-[{6-etoksipiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid;
N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-iI]-4-{[2-(metilsulfanil)piridin-4-il]metil}hinolin-2-karboksamid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak je takođe usmeren na jedinjenje formula (II) i (III), za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja u koje je uključen Ml receptor, kao što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja, primenom na pacijenta jedinjenja formula (II) i (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak je takođe usmeren na lekove ili farmaceutske kopozicije za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja kod pacijenta (poželjno čoveka) u koju je uključen Ml receptor, kao što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja, koji sadrže jedinjenje formula (II) i (III), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceustki prihvatljiv nosač.
Ovde je opisan postupak za proizvodnju leka ili farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti u koje je uključen Ml receptor, kao Što je Alchajmerova bolest, kognitivno oštećenje, šizofrenija, poremećaji bola i poremećaji spavanja, koji sadrži kombinovanje jedinjenja formula (II) i (III), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Tamo gde se promenljiva javlja više od jednom u bilo kojoj od formula (II) i (III), ili u njegovom supstituentu, pojedinačna pojavljivanja te promenljive su međusobno nezavisna, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.
Kao što je ovde korišćen, termin "alkil," sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava zasićeni linearni ili granati ugljovodonicni radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika{ npr.,C|.ioalkil označava alkil grupu koja ima od jedan do deset atoma ugljenika). Poželjne alkil grupe za upotrebu u pronalasku su C|-6alkil grupe, koje imaju od jedan do šest atoma. Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,terc-butil, pentil, heksil i slično. Ko-alkil označava vezu.
Kao što je ovde korišćen, termin "cikloalkil," sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava zasićeni ciklični ugljovodonični radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika (npr., C3.12cikloalkil označava cikloalkil grupu koja ima od tri do dvanaest atoma ugljenika). Termin cikloalkil kao što je ovde korišćen obuhvata mono , bi- i triciklične zasićene karbocikluse, spirocikluse i premoŠćene i fuzionisane prstenaste karbocikluse.
Poželjne cikloalkil grupe za upotrebu u pronalasku su monociklične C3.8cikloalkil grupe, koje imaju od tri do osam atoma ugljenika. Primeri monocikličnih cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično. Primeri premošćenih cikloalkil grupa obuhvataju adamantil i norbornil. Primeri fuzionisanih cikloalkil grupa obuhvataju dekahidronaftalen.
Kao što je ovde korišćen, termin "aril," sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava aromatični ciklični ugljovodonični radikal. Poželjne aril grupe imaju od šest do deset ugljenikovih atoma. Termin "aril" obuhvata sisteme višestrukih prstenova kao i sisteme pojedinačnog prstena. Poželjne aril grupe za upotrebu u pronalasku obuhvataju fenil i naftil. Termin "aril" takođe obuhvata fuzionisane ciklične ugljovodonične prstenove koji su delimično aromatični (tj., jedan od fuzionisanih prstenova je aromatičan i drugi je nearomatičan). Primer aril grupe koja je delimično aromatična je indanil.
Kao što je ovde korišćen, termin "heteroaril," sam po sebi ili kao deo drugog supstituenta, označava cikličnu ili policikličnu grupu koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu izabranih od C, N, O i S, pri čemu je najmanje jedan heteroatom prstena O, N ili S, i pri čemu je najmanje jedan od gradivnih prstenova aromatičan. Primeri heteroaril grupa za upotrebu u pronalasku obuhvataju karbazolil, karbolinlil, hromenil, cinolinil, furanil, benzofuranil, benzofurazanil, izobenzofuranil, imidazolil, benzimidazolil, benzimidazolonil, indazolil, indolil, izoindolil, indolinil, indolazinil, indinil, oksadiazolil, oksazolil, benzoksazolil, izoksazolil, piraniol, pirazinil, pirazolil, benzopirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirolil, hinolil, izohinolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tienil, benzotioenil, benzotiazolil, hinoksalinil, triazinil i triazolil, i njihove A/-okside.
Jedna podgrupa heteroaril grupa ima 5 atoma u prstenu. Primeri heteroaril grupa u ovom primeru izvođenja su pirazolil, piridil, tiazolil i imidazolil.
Druga podgrupa heteroaril grupa ima 6 atoma u prstenu. Primeri heteroaril grupa u ovom primeru izvođenja su piridinil i pirimidinil.
Termin "heteroaril" takođe obuhvata fuzionisane ciklične heterociklične prstenove koji su delimično aromatični (tj., jedan od fuzionisanih prstenova je aromatičan i drugi je nearomatičan). Primer heteroaril grupe koja je delimično aromatična je benzodioksol. Kada je heteroaril grupa kao stoje ovde definisana supstituisana, supstituent može biti vezan za ugljenikov atom prstena heteroaril grupe ili na heteroatomu prstena (//.. azotu, kiseoniku ili sumporu), koji ima valencu koja dozvoljava supstituciju. Poželjno, supstituent je vezan za atom ugljenika prstena. Slično, kada je heteroaril grupa ovde definisana kao supstituent, tačka vezivanja može biti na ugljenikovom atomu prstena heteroaril grupe ili na heteroatomu prstena( tj.,azotu, kiseoniku ili sumporu), koja ima valencu koja dozvoljava vezivanje. Poželjno, vezivanje je na ugljenikovom atomu prstena.
Kao što je ovde korišćen, termin "halo" ili "halogen" obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu imati jedan ili više asimetričnih centara. Jedinjenja sa asimetričnim centrima daju enantiomere (optičke izomere), diastereomere (konfiguracione izomere) ili oba, i namera je da su svi od mogućih enantiomera i diastereomera u smešama i kao čista ili delimično prečišćena jedinjenja uključeni unutar obima ovog pronalaska. Predstavljeni pronalazak je određen tako da obuhvata sve takve izomerne oblike jedinjenja formula (I) do (111).
Formule (I) do (III) su prikazane u gornjem tekstu bez defmivne stercohemije. Predstavljeni pronalazak obuhvata sve stereoizomere formula (I) do (III), i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Nezavisna sinteza enantiomerno ili diastereomerno obogaćenih jedinjenja, ili njihova hromatografska odvajanja, mogu se postići kao stoje poznato u tehnici pomoću odgovarajuće modifikacije metodologije koja je ovde opisana. Njihova apsolutna sterohemija može biti određena pomoću rendgenske kristalografije kristalnih proizvoda ili kristalnih intermedijera koji su derivatizovani, ako je neophodno, sa reagensom koji sadrži asimetrični centar poznate apsolutne konfiguracije.
Ako je poželjno, racemske smeše jedinjenja mogu biti razdvojene tako da su izolovani pojedinačni enantiomeri ili diastereomeri. Odvajanje se može izvesti pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici, kao što je kuplovanje racemske smeše jedinjenja sa enantiomerno čistim jedinjenjem da bi se formirala diastereomema smeša, nakon čega sledi odvajanje pojedinačnih diastereomera pomoću standardnih postupaka, kao stoje frakciona kristalizacija ili hromatografija. Reakcija kuplovanja je često formiranje soli upotrebom enantiomerno čiste kiseline ili baze. Diastereomerni derivati mogu zatim biti konvertovani u čiste enantiomere putem cepanja dodatnog hiralnog ostatka. Racemska smeša jedinjenja takođe može biti razdvojena direktno pomoću hromatografskih postupaka upotrebom hiralnih stacionarnih faza, pri čemu su ti postupci dobro poznati u tehnici.
Alternativno, bilo koji enantiomer ili diastereomer jedinjenja može biti dobijen pomoću stereoselektivne sinteze upotrebom optički čistih početnih materijala ili reagenasa poznate konfiguracije pomoću postupaka dobro poznatih u tehnici.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena prema sledećim reakcionim Semama, u kojima su promenljive kao što su definisane ranije ili su izvedena, upotrebom lako dostupnih početnih materijala, od reagenasa i konvencionalnih sintetičkih postupaka. Takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate stručnjacima iz oblasti tehnike organske sinteze, ali nisu navedene detaljnije.
Predstavljeni pronalazak takođe daje postupak za sintezu jedinjenja korisnih kao intermedijera u pripremi jedinjenja prema pronalasku.
U toku bilo koje od gore navedenih sintetičkih sekvenci može biti neophodno ili poželjno štititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od dotičnih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Projective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W.McOmic, Plenum Press, 1973, i T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protectivc Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1999. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene na pogodnom kasnijem stadijumu upotrebom postupaka koji su dobro poznati iz tehnike.
Specifični primeri izvođenja jedinjenja prema pronalasku i postupci za njihovu pripremu, su opisani u Primerima ovde.
U jedinjenjima formula (I) do (III), atomi mogu da ispoljavaju svoje prirodne izotopske abunđance, ili jedan ili više od atoma mogu biti veštački obogaćeni u posebnom izotopu koji ima isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili mascnog broja koji se pretežno nalazi u prirodi. Predstavljeni pronalazak je određen tako da obuhvata sve pogodne izotopske varijacije jedinjenja generičkih formula (I) do (III). Na primer, različiti izotopski oblici vodonika (H) obuhvataju protijum ( IH) i dcuterijum (~H). Protijum jc predominantan izotop koji se nalazi u prirodi. Obogaćivanje za deuterijum može dati određene terapeutske prednosti, kao što su povećanjein vivopolu-života ili smanjenje potrebne doze, ili može da obezbedi jedinjenje koje je korisno kao standard za karakterizaciju bioloških uzoraka. Izotopski-obogaćena jedinjenja unutar generičkih formula (I) do (III) mogu biti pripremljena bez suvišnog eksperimentisanja pomoću konvencionalnih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u tehnici ili pomoću postupaka analognih onima koji su opisani u Semama i Primerima ovde upotrebom odgovarajućih izotopski-obogaćenih reagenasa i/ili intermedijera.
Termin "značajno čist" označava da je izolovani materijal najmanje 90% čist, i poželjno 95% čist i čak poželjnije 99% čist kao što je analizirano pomoću analitičkih tehnika poznatih u tehnici.
Kao što je ovde korišćen, termin "muskarinski Ml receptor" označava jedan od pet podtipova muskarinskog acetilholinskog receptora, koji je iz superfamilije G-protein spojenih receptora. Familija muskarinskih receptora je opisana, na primer, u Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379; Eur J Pharniacol, 1996, 295:93-102, i Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302. Muskarinski receptori su poznati da sadrže jedno ili više alosternih mesta, koja mogu da menjaju afinitet sa kojim se muskarinski ligandi vezuju za primarna vezujuća ili ortosterna mesta.Videti, npr.,S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505.
Kao što su ovde korišćeni, termini "pozitivni alosterni modulator" i "alosterni potencijator" su korišćeni naizmenično, i označavaju ligand koji interaguje sa alosternim mestom receptora da bi aktivirao primarno vezjuće mesto. Jedinjenja prema pronalasku su pozitivni alosterni modulatori muskarinskog Ml receptora. Na primer, modulator ili potencijator mogu direktno ili indirektno da povećaju odgovor proizveden od strane endogenog liganda (kao što je acetilholin ili ksanomelin) na ortosternom mestu muskarinskog Ml receptora kod životinje, naročito, čoveka.
Aktivnosti liganada na alostemim receptornim mestima takođe mogu biti shvaćene na osnovu "alosternog trojnog složenog modela," kao stoje poznat stručnjacima iz date oblasti tehnike. Alosterni trojni složeni model je opisan u vezi sa familijom muskarinskih receptora u Birdsall et al, Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Za opšti opis uloge alosternih vezujućih mesta, videti Christopoulos, Nature Revievvs: Drug Discoverv, 2002, 1:198-210.
Veruje se da se jedinjenja prema pronalasku vezuju za alosterno vezujuće mesto koje se razlikuje od ortosternog acetilholinskog mesta muskarinskog Ml receptora, na taj način povećavajući odgovor proizveden od strane endogenog liganda acetilholina na ortosternom mestu Ml receptora. Takođe se veruje da se jedinjenja prema pronalasku vezuju za alosterno mesto koje se razlikuje od ksanomelin mesta muskarinskog Ml receptora, na taj način povećavajući odgovor proizveden od strane endogenog liganda ksanomelina na ortosternom mestu MI receptora.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih baza ili kiselina uključujući neorganske ili organske baze i neorganske ili organske kiseline. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti mono, di ili tris soli, u zavisnosti od broja kiselih funkcionalnih grupa prisutnih u obliku slobodne baze jedinjenja. Slobodne baze i soli poreklom od neorganskih baza obuhvataju aluminijum, amonijum, kalcijum, bakar, gvožđe (II), gvožđe (III), litijum, magnezijum, mangan (II) soli, mangan (III), kalijum, natrijum, cink i slično.
Soli u obliku čvrstog oblika mogu da postoje u više od jedne kristalne strukture, i mogu takođe biti u obliku hidrata. Soli poreklom od farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jono-izmenjivačke smole, kao što su arginin, betain, kafein, holin, /V.N'-dibenziletilen-diamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin,N-etilpiperiđin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin smole, prokain, purini, teobromin, trietilamin, trietilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kada je jedinjenje prema predstavljenom pronalasku bazno, soli mogu biti pripremljene od farmaceutski prihvatljivuh netoksičnih kiselina, uključujući neorganske i organske kiseline. Takve kiseline obuhvataju sirćetnu, trifluorosirćetnu, benzensulfonsku, benzoevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumamu, glukonsku, glutaminsku, bromovodoničnu, hlorovodoniČnu, izetionsku, mlečnu, maleinsku, jabučnu, bađemovu, metansulfonsku, mucinsku, azotnu, pamoinsku, pantotensku, fosfornu, ćilibarnu, sumpornu, vinsku, /jara-toluensulfonsku kiselinu i slično.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku imaju korist u lečenju ili ublažavanju Alchajmerove bolesti. Jedinjenja takođe mogu biti korisna u lečenju ili ublažavanju drugih bolesti posredovanih preko muskarinskog Ml receptora, kao što su šizofrenija, poremećaji spavanja, poremećaji bola (uključujući akutni bol, inflamatorni bol i neuropatski bol) i kognitivni poremećaji (uključujući blago kognitivno oštećenje). Druga stanja koja se mogu lečiti jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju Parkinsonovu bolest, pulmonarnu hipertenziju, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), astmu, urinarnu inkotinenciju, glaukom, šizofreniju, trizomiju 21 (Daunov sindrom), cerebralnu amiloidnu angiopatiju, degenerativnu demenciju, nasledno cerebralno krvarenje sa amiloidozom Dutch tipa (HCHWA-D), Creutzfeld-Jakob-ovu bolest, prionske poremećaje, amiotrofhu lateralnu skelrozu, progresivnu supranuklearnu paralizu, traumu glave, šlog, pankreatiris, miozitis sa inkluzionim telima, druge periferne amiloidoze, dijabetes, autizam i atcrosklerozu.
U poželjnim primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, poremećaja bola i poremećaja spavanja. Na primer, jedinjenja mogu biti korisna za prevenciju demencije Alchajmerovog tipa, kao i za lečenje ranog stadijuma, srednjeg stadijuma ili kasnog stadijuma demencije Alchajmerovog tipa.
U poželjni primerima izvođenja, jedinjenja prema pronalasku su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti, kognitivnih poremećaja, šizofrenije, poremeća bola i poremećaja spavanja.
Na primer, jedinjenja mogu biti korisna za prevenciju demencije Alchajmerovog tipa, kao i za lečenje ranog stadijuma, srednjeg stadijuma ili kasnog stadijuma demencije Alchajmerovog tipa. Uopšteno, simptomi Alchajmerove bolesti obuhvataju konfuziju, iritabilnost i agresiju, promene raspoloženja, poremećaj govora, gubitak dugotrajne memorije, i opšte povlačenje pacijenta kako Čula opadaju. Problemi sa jezikom povezani sa Alchajmerovom bolešću obuhvataju smanjenje rečnika i smanjenje lluentnosti reČi. Alchajmerova bolest takođe obuhvata oštećenje finih motornih zadataka, kao što su pisanje, crtanje, oblačenje i drugih koordinisanih pokreta. Simptomi Alchajmerove bolesti obuhvataju apraksiju (teškoće u planiranju pokreta).
Rani stadijum Alchajmerove bolesti je okartakterisan konfuzijom, gubitkom pamćenja i promenama u drugim kognitivnim sposobnostima. Simptomi mogu da obuhvataju gubitak u prostoru, teškoće u rukovanju novcem i plaćanju računa, ponavljanje pitanja, duže vreme je potrebno da se završe normalni dnevni zadaci, slabo rasuđivanje i promene raspoloženja i ličnosti.
Srednji stadijum Alchajmerove bolesti se manifestuje problemima sa rezonovanjem, senzornom obradom i svesnim mislima. Simptomi srednjeg stadijuma obuhvataju nastavak gubitka pamćenja i konfuziju. Pacijenti u srednjem stadijumu tipično počinju da imaju probleme da prepoznaju familiju i prijatelje. Simptomi obuhvataju nesposobnost da se nauče nove stvari, izvođenje zadataka koji uključuju višestruke korake (kao što je oblačenje), ili suočavanje sa novim situacijama. Pacijenti u srednjem stadijumu mogu imati halucinacije, deluzije i paranoju, i mogu da se ponašaju impulsivno.
Pacijenti koji pate od teške Alchajmerove bolesti su tipično nesposobni da komuniciraju i potpuno su zavisni od drugih za njihovu negu.
Potencijalna stanja ili poremećaji šizofrenije za koja jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna obuhvataju jedno ili više od sledećih slanja ili bolesti: šizofreniju ili psihozu uključujući šizofreniju (paranoidnu, disorganizovanu, katatoničku ili nediferenciranu), šizofreniformni poremećaj, šizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratak psihotični poremećaj, deljeni psihotični poremećaj, psihotični poremećaj kao posledica opšteg medicinskog stanja i supstancom-indukovana ili lekom-indukovana (enciklidinom, ketaminom i drugim disocijativnim anesteticima, amfetaminom i drugim psihostimulantima i kokainom) psihozu/psihotični poremećaj, psihozu povezanu sa afektivnim poremećajima, kratku reaktivnu psihozu, šizoafektivnu psihozu, poremećaji "šizofrenija-spektra" kao što su šizoidni ili šizotipalni poremećaji ličnosti, ili bolest povezanu sa psihozom (kao što je velika depresija, manijakalno-depresivni (bipolarni) poremećaj, Alchajmerova bolest i post-traumatski stresni sindrom), uključujući i pozitivne i negativne simptome šizofrenije i drugih psihoza; kognitivni poremećaji uključujući demenciju (povezanu sa Alchajmerovom bolešću, ishemijom, multi-infarktnom demencijom, traumom, vaskularnim problemima ili šlogom, HIV bolešću, Parkinsonovom bolešću, Hangtintonovom bolešću. Pikovom bolešću. Creutzfeldt-Jacob bolešću, perinatalnom hipoksijom, drugim opštim medicinskim stanjima ili zloupotrebom supatanci); delirijum, amnestički poremećaji ili kognitivno opadanje povezano sa starenjem.
Predstavljeni opis daje postupak za lečenje šizofrenije ili psihoze koji sadrži primenu na pacijenta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Posebne patologije šizofrenije ili psihoze su paranoidna, disorganizovana, katatonička ili nediferencirana šizofrenija i supstancom-indukovani psihotični poremećaj. Trenutno, revizija teksta četvrtog izdanja Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psvchiatric Association, VVashington DC) daje dijagnostičko sredstvo koje obuhvata paranoidnu, disorganizovanu, katatoničku ili nediferenciranu šizofreniju i supstancom-indukovani psihotični poremećaj. Kao što je ovde korišćen, termin "šizofrenija ili psihoza" obuhvata lečenje onih mentalnih poremećaja kao što su opisani u DSM-IV-TR. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da postoje alternativne nomenklature, nozologije i klasifikacioni sistemi za mentalne poremećaje, i da se ti sistemi razvijaju sa napretkom medicine i nauke. Na taj način, termin "šizofrenija ili psihoza" je određen tako da obuhvata slične poremećaje koji su opisani u drugim dijagnostičkim izvorima.
Primeri kombinacija jedinjenja obuhvataju kombinacije sa sredstvima za lečenje šizofrenije, na primer u kombinaciji sa sedativima, hipnoticima, anksioliticima, antipsihoticima, sredstvima protiv anksioznosti, ciklopirolonima, imidazopiirdinima, pirazolopirimidinima, manjim agensima za smirenje, agonistima i antagonistima melatonina, melatonergičkim agensima, benzodiazepinima, barbituratima, 5HT-2 antagonistima i slično, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulprid, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, aripiprazol, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapurid, karbokloral, hloral betain, hloral hidrat, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, hlordiazepoksid, kloretat, hlorpromazin, klozapin, ciprazepam, desipramin, deksklamol, diazepam, dihloralfenazon, divalproeks, difenhidramin, doksepin, estazolam, ethlorvinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flupentiksol, flufenazin, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, glutetimid, halazepam, haloperidol, hidroksizin, imipramin, litijum, lorazepam, lormetazepam, maprotilin, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, midaflur, midazolam, nefazodon, nisobamat, nitrazepam, nortriptilin, olanzapin, oksazepam, paraldehid, paroksctin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptilin, kvazepam, kvetiapin, reklazepam, risperidon, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, temazepam, tioridazin, tiotiksen, trakazolat, tranilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipramin, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, ziprasidon, zolazepam, zolpidem i njihove soli, i njihove kombinacije, i slično, ili predmetno jedinjenje može biti primenjivano zajedno sa upotrebom fizičkih postupaka kao što su svetlosna terapija ili električna stimulacija
U drugom primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa levodopa (sa ili bez selektivnog ekstracerebralnog inhibitora dekarboksilaze kao što je karbidopa ili benserazid), antiholinergicima kao što je biperiden (izborno kao njegova hidrohloridna ili laktatna so) i triheksifenidil (benzheksol) hidrohlorid, inhibitorima COMT kao što je entakapon, inhibitorima MOA-B, antioksidantima, antagonistima receptora za adenozin A2a, holinergičnim agonistima, antagonistima NMDA receptora, antagonistima receptora za serotonin i agonistima receptora za dopamin kao što je alentemol, bromokriptin, fenoldopam, lisurid, naksagolid, pergolid i pramipeksol. Biće jasno da agonist dopamina može biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, alentemol hidrobromid, bromokriptin mezilat, fenoldopam mezilat, naksagolid hidrohlorid i pergolid mezilat.
U drugom primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa jedinjenjem iz fenotiazin, tioksanten, heterociklični dibenzazepin, butirofenon, difenilbutilpiperidin i indolon klasa neurolcptičkih agenasa. Pogodni primeri fenotiazina obuhvataju hlorpromazin, mesoridazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin i trifluoperazin. Pogodni primeri tioksantena obuhvataju hlorprotiksen i tiotiksen. Primer dibenzazepina je klozapin. Primer butirofenona je haloperidol. Primer difenilbutilpiperidina je pimoziđ. Primer indolona je molindolon. Drugi neuroleptički agensi obuhvataju loksapin, sulpirid i risperidon. Biće jasno da neuroleptički agensi kada se koriste u kombinaciji sa predmetnim jedinjenjem mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, na primer, hlorpromazin hidrohlorid, mesoridazin besilat, tioridazin hidrohlorid, acetofenazin maleat, flufenazin hidrohlorid, flurfenazin enatat, flufenazin dekanoat, trifluoperazin hidrohlorid, tiotiksen hidrohlorid, haloperidol dekanoat, loksapin sukcinat i molindon hidrohlorid. Perfenazin, hlorprotiksen, klozapin, haloperidol, pimozid i risperidon su obično korišćeni u obliku koji nije so. Na taj način, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa acetofenazinom, alentemolom, aripiprazolom, amisulpriđom, benzheksolom, bromoksriptinom, biperidenom, hlorpromazinom, hlorprotiksen om, klozapinom, diazepamom, fenoldopamom, flufenazinom, haloperidolom, levodopa, levodopa sa benseraziđom, levodopa sa karbidopa, lisuridom, loksapinom, mesoridazinom, molindolonom, naksagolidom, olanzapinom, pergolidom, perfenazinom, pimozidom, pramipeksolom, kvetiapinom, risperidonom, sulpiridom, tetrabenazinom, triheksifenidilom, tioridazinom, tiotiksenom, trifluoperazinom ili ziprasidonom.
Potencijalna stanja ili poremećaji spavanja za koja jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna obuhvataju povećanje kvaliteta spavanja; poboljšanje kvaliteta spavanja; povećanje održavanja spavanja; povećanje vrednosti koja se izračunava iz vremena tokom koga subjekat spava podeljeno sa vremenom tokom koga subjekat pokušava da zaspi; smanjenje latencije ili početka spavanja (vreme koje je potrebno da se zaspi); smanjenje teškoća u padanju u san; povećanje kontinuiteta sna; smanjenje broja buđenja u toku sna; smanjenje noćnih ustajanja; smanjenje vremena koje se provede u budnom stanju posle početnog početka sna; povećanje ukupne količine sna; smanjenje fragmentacije sna; pramena vremena, učestalosti i trajanja REM faze sna; promena vremena, učestalosti ili trajanja sporih talasa (tj. stadijuma 3 ili 4) sna; povećanje količine i procenta sna stadijuma 2; stimulacija sna u fazi sporih talasa; pojačanje EEG-delta aktivnosti u toku sna; povećanje dnevne budnosti; smanjenje dnevne pospanosti; lečenje ili redukcija prekomerne dnevne pospanosti; insomniju; hipersomniju; narkolepsiju; prekinuto spavanje; apneju u toku spavanja; budnost; noćni mioklonus; prekide REM sna; džet leg; poremećaje spavanja kod radnika koji rade u smenama; disomnije; noćne strahove; insomnije povezane sa depresijom, emocionalne poremećaje/poremećaje raspoloženja, kao i hodanje u snu i enurezu, i poremećaje spavanja koji prate starenje; sindrom zalazećeg Sunca kod Alchajmerove bolesti; stanja povezana sa cirkadijalnim ritmom kao i mentalni i psihički poremećaji povezani sa putovanjem preko vremenskih zona i sa radnim rasporedom sa rotacijom smena; stanja koja su posledica lekova koji izazivaju redukcije u REM snu kao sporedni efekat; sindromi koji se manifestuju nerestorativnim spavanjem i bolom u mišićima ili apnejom u snu koje je povezano sa respiratornim poremećajima u toku sna; i stanja koja su rezultat smanjenog kvaliteta sna.
Poremećaji bola za koja jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna obuhvataju neuropatski bol (kao što je postherpetiČna neuralgija, povreda nerava, "dinije", npr., vulvodinija, fantomski bol uda, avulzije korena, bolna dijabetična neuropatija, bolna traumatska mononeuropatija, bolna polineuropatija); sindrome centralnog bola (potencijalno uzrokovani praktično bilo kojom lezijom na bilo kom niovu nervnog sistema); sindrome posthirurškog bola (npr., sindrom postmastektomijc, sindrom posttorakotomije, bol patrljka); bol kosti i zglobova (osteoartritis), bol kod repetitivnog kretanja, dentalni bol, kancerski bol, miofascijalni bol (muksulama povreda, fibromialgija), peri operativni bol (opšti hirurški, ginekološki), hronični bol, dismenoreju, kao i bol povezan sa anginom, i inflamatorni bol različitog porekla (npr. osteoartritis, reumatoidni artritis, reumatska bolest, teno- sinovitis i giht), glavobolju, migrenu i klaster glavobolju, glavobolju, primarnu hiperalgeziju, sekundarnu hiperalgeziju, primarnu alodiniju, sekundarnu alodiniju ili drugi bol uzrokovan centralnom senzitizacijom.
Jedinjenja prema pronalasku takođe se mogu koristiti za lečenje ili prevenciju diskinezija. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za smanjenje tolerancije i/ili zavisnosti od opioidnog tretmana bola, i za lečenje apstinencijalnog sindroma od npr., alkohola, opioida i kokaina.
Subjekat ili pacijent na koga se jedinjenja prema predstavljenom pronalasku primenjuju je generalno čovek, muškarac ili žena, kod koga je poželjna Ml alostema modulacija, ali takođe može da obuhvata druge sisare, kao što su psi, mačke, miševi, pacovi, stoka, konji, ovce, zečevi, majmuni, šimpanze ili drugi majmuni ili primati, za koje je poželjno lečenje gore navedenih poremećaja.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova u lečenju bolesti ili stanja za koja jedinjenja prema predstavljenom pronalasku imaju korist, gde je kombinacija lekova zajedno bczbednija ili efikasnija nego svaki od lekova pojedinačno. Pored toga, jedinjenja prema predstavljenom pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova koji leče, sprečavaju, kontrolišu, poboljšavaju ili smanjuju rizik od sporednih efekata ili toksičnosti jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Takvi drugi lekovi mogu biti primenjivani, putem i u količini koja se uobičajeno koristi za to, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjima prema predstavljenom pronalasku. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predsatvljenom pronalasku obuhvataju one koje sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja prema predstavljenom pronalasku. Kombinacije se mogu primenjivati kao deo kombinovanog proizvoda oblika jedinične doze, kao kit ili protokol lečenja u kome se jedan ili više dodatnih lekova primenjuju u posebnim oblicima doze kao deo režima lečenja.
Primeri kombinacija jedinjenja prema predstavljenom pronalasku obuhvataju kombinacije sa sredstvima protiv Alchajmerove bolesti, na primer dimebon; inhibitori beta-sekretaze; jedinjenja koja stimulišu put a-sekretaze; alfa 7 nikotinski agonisti kao što su GT521, RG3487, AQ W051, AZD0328 i EVP 6124; ADAM 10 ligandi ili aktivatori; inhibitori gama-sekretaze i modulatori gama sekretaze, kao što je semagacest, tarenflurbil i BMS 708163; inhibitori tau fosforilacijc; inhibitori transporta glicina; agonisti LXR P: konformacioni modulatori ApoE4; antagonsiti NR2B; modulatori receptora za anđrogen; blokatori formiranja Ap oligomera; agonisti 5-HT4; antagonisti 5-HT6; antagonsiti 5-HTla, kao Što je lekozotan, GSK 742457, PRX 03140 i SAM 531; inhibitori p25/CDK5; antagonisti NK1/NK3 receptora; inhibitori COX-2; inhibitori HMG-CoA reduktaze; NSAIDs uključujući ibuprofen; vitamin E; anti-amiloidna antitela (uključujući anti-amiloidna humanizovana monoklonska antitela), kao što je bapineuzumab; anti-inflamatorna jedinjenja kao što je (R)-flurbiprofen, nitroflurbiprofen; agonisti PPAR gama, kao što je pioglitazon i rosiglitazon; antagonisti CB-1 receptora ili inverzni agonisti CB-1 receptora; antibiotici kao što je doksiciklin i rifampin; antagonisti receptora za N-metil-D-aspartat (NMDA), kao što je memantin, nerameksan, CX 717 i LY 451395; inhibitori holinesteraze kao što su galantamin, rivastigmin, donepezil, takrin, fenserin i ladostigil; sekretagogi hormona rasta kao što su ibutamoren, ibutamoren mezlat i kapromorelin; antagonisti receptora za histamin H3, kao što su MK 0249, GSK 189254, BF 2649 i GSK 239512; agonisti AMPA ili modulatori AMPA; inhibitori PDE IV, kao što su HT 0712 i EHT 202; inhibitori PDE10A; antagonisti i inverzni agonisti GABAA; inhibitori GSK3j3; neuronski nikotinski agonisti; selektivni agonisti Ml; inhibitori HDAC; i ligandi kinaze za regulaciju afiniteta mikrotubula (MARK); ili drugi lekovi koji utiču na receptorc ili enzime koji ili povećavaju efikasnost, bezbednost, prikladnost ili smanjuju neželjene sporedne efekte ili toksičnost jedinjenja prema predstavljenom pronalasku.
Primeri kombinacija jedinjenja obuhvataju kombinacije sa sredstvima za lečenje bola, na primer sledećim: ne-steroidna anti-inflamatorna sredstva, kao što su aspirin, diklofenak, đuflunizal, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, ketorolak, naproksen, oksaprozin, piroksikam, sulindak i tolmetin; inhibitori COX-2, kao što su celekoksib, rofekoksib i valdekoksib; agonisti CB-2; antagonisti VR-1; antagonisti receptora za bradikinin B 1; blokatori i antagonisti natrijumovih kanala; inhibitori azot oksid sintaze (NOS) (uključujući iNOS i nNOS inhibitore); antagonisti mesta glicina, uključujući lakozamid; neuronski nikotinski agonisti; antagonisti NMDA; otvarači kalijumovih kanala; antagonisti AMPA/kainat receptora; blokatori kalcijumovih kanala, kao što je zikonotid; modulatori GABA-A receptora 10 (npr., agonist GABA-A receptora); inhibitori matriksne metaloproteaze (MMP); trombolitiČka sredstva; opioidni analgetici kao što su kodein, fentanil, hidromorfon, levorfarzol, meperidin, metadon, morfin, oksikodon, oksimorfon, pentazocin, propoksifen; inhibitomi faktor neutrofila (NIF); pramipeksol, ropinirol; antiholinergici; amantadin; inhibitori monoamin oksidaze BI5 ("MAO-B"); agonisti ili antagonisti 5HT receptora; antagonisti mGlu5; alfa agonisti; neuronski nikotinski agonisti; agonisti ili antagonisti NMDA receptora; antagonisti NKI; selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ("SSRI") i/ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina ("SSNRI"), kao što je duloksetin; lekovi triciklični antidepresivi, modulatori norepinefrina; litijum; valproat; gabapentin; pregabalin; rizatriptan; zolmitriptan; naratriptan i sumatriptan.
Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu biti primenjivana u kombinaciji sa jedinjenjima koja su korisna za povećanje kvaliteta spavanja i sprečavanje i lečenje poremećaja spavanja, uključujući npr., sedative, hipnotike, anksiolitike, antipsihotike, sredstva protiv anksioznosti, antihistamine, benzodiazepine, barbiturate, ciklopirolone, antagoniste oreksina, alfa-1 antagoniste, agoniste GABA, antagoniste 5HT-2 uključujući antagoniste 5HT-2A i antagoniste 5HT-2A/2C, antagoniste histamina uključujući antagoniste histamina H3, inverzne agoniste histamina H3, imidazopiridine, manja sredstva za smirenje, agoniste i antagoniste melatonina, melatonergička sredstva, druge antagoniste oreksina, agoniste oreksina, agoniste i antagoniste prokineticina, pirazolopirimidine, antagoniste kalcijumovih kanala T-tipa, triazolopiridine, i slično, kao što su: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilin, amobarbital, amoksapin, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoktamin, brotizolam, bupropion, busprion, butabarbital, butalbital, kapromorelin, kapurid, karbokloral, hloral betain, hloral hidrat, hlordiazepoksid, klomipramin, klonazepam, kloperidon, klorazepat, kloretat, klozapin, konazepam, ciprazepam, desipramin, đeksklamol, diazepam, dikhloralfenazon, divalproeks, difenhidramin, doksepin, EMD-281014, eplivanserin, estazolam, eszopiklon, ethlorinol, etomidat, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoksamin, fluoksetin, fosazepam, gaboksadol, glutetimid, halazepam, hidroksizin, ibutamoren, imipramin, indiplon, litijum, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilin, MDL-100907, meklokvalon, melatonin, mefobarbital, meprobamat, metakvalon, metiprilon, midaflur, midazolam, modafinil, nefazodon, NGD-2-73, nizobamat, nitrazepam, nortriptilin, oksazepam, paraldehid, paroksetin, pentobarbital, perlapin, perfenazin, fenelzin, fenobarbital, prazepam, prometazin, propofol, protriptilin, kvazepam, ramelteon, reklazepam, roletamid, sekobarbital, sertralin, suproklon, TAK-375, temazepam, tioridazin, tiagabin, trakazolat, tranilcipromain, trazodon, triazolam, trepipam, tricetamid, triklofos, trifluoperazin, trimetozin, trimipram, uldazepam, venlafaksin, zaleplon, zolazepam, zopiklon, zolpidem i njihove soli, i njihove kombinacije, i slično, ili jedinjenje prema predstavljenom pronalasku može biti primenjivano zajedno sa upotrebom fizičkim postupaka kao što su svetlosna terapija ili električna stimulacija.
U sledećem primeru izvođenja, predmetno jedinjenje može biti korišćeno u kombinaciji sa levodopa (sa ili bez selektivnog ekstracerebralnog inhibitora dekarboksilaze kao što je karbidopa ili benserazid), antiholinergicima kao što jc biperiden (izborno kao njegova hidrohloridna ili laktatna so) i triheksifenidil (benzheksol) hidrohlorid, inhibitorima COMT kao što je entakapon, inhibitorima MOA-B, antioksidantima, antagonistima receptora za adenozin A2a, holinergičkim agonistima i agonistima receptora za dopamin kao što su alentemol, bromokriptin, fenoldopam, lisurid, naksagolid, pergolid i pramipeksol.
Termin "kompozicija" kao što je ovde korišćen je određen tako da obuhvata proizvod koji sadrži naznačene sastojke u prethodno određenim količinama ili proporcijama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije naznačenih sastojaka u naznačenim količinama. Ovaj termin u vezi sa farmaceutskim kompozicijama, je određen tako da obuhvata jedan ili vise aktivnih sastojaka i izborni nosač koji sadrži inertne sastojke, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktno ili indirektno, kombinacije, formiranja kompleksa ili agregacije bilo koja dva ili više sastojaka, ili disocijacije jednog ili više sastojaka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više sastojaka.
Uopšteno, farmaceutske kompozicije su pripremljene ujednačenim i intimnim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino podcijenim čvrstim nosačem ili oba, i zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju. U farmaceutskoj kompoziciji aktivno jedinjenje, koje je jedinjenja formula (I) do (VIII), je uključeno u količini koja je dovoljna da se proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti. Prema tome, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku obuhvataju bilo koju kompoziciju pripremljenu mešanjem jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Nosač može imati različite oblike u zavisnosti od oblika preparata koji je poželjan za primenu, npr., oralni ili parenteralni (uključujući intravenski). Na taj način, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu biti predstavljene kao posebne jedinice pogodne za oralnu primenu kao što su kapsule, škrobne kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka. Pored toga, kompozicije mogu biti prisutne kao prah, kao granule, kao rastvor, kao suspenzija u vodenoj tečnosti, kao nevodena tečnost, kao ulje-u-vodi emulzija ili kao vode-u-ulju tečna emulzija. Pored uobičajenih oblika doze navedenih u prethodnom tekstu, jedinjenja prema pronalasku ili njihove farmaceutski prihvaltjive soli, mogu se takođe primenjivati pomoću sredstava za kontrolisano oslobađanje i/ili uređaja za primenu.
Farmaceutske kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedan ili više sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, boja i konzervanasa u cilju obezbeđivanja farmaceutski elegantnih i jestivih preparata. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživaČi, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; granulaciona i sredstva za raspadanje, na primer, kukuruzni škrob, ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, na primer škrob, želatin ili akacija, i lubrikaciona sredstva, na primer magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene pomoću poznatih tehnika za odlaganje raspadanja i apsorpcije u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbeđuju produženo delovanje tokom dužeg perioda. Tableta koja sadrži kompoziciju prema ovom pronalasku može biti pripremljena presovanjem ili kalupljenjem, izborno sa jednim ili više pomoćnih sastojaka ili adjuvanasa. Presovane tablete mogu biti pripremljene presovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog sastojka u slobodnom obliku kao što su prah ili granule, izborno mešanog sa vezujućim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Ukalupljene tablete mogu biti pripremljene kalupljenjem u pogodnoj mašini, smeše jedinjenja u prahu ovlažene sa inertnim tečnim razblaživačem. Svaka tableta poželjno sadrži oko 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka i svaka škrobna kapsula ili kapsula poželjno sadrži od oko 0.1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka.
Kompozicije za oralnu upotrebu mogu takođe biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima su aktivni sastojci mešani sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao mekane želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljanim medijumom. na primer uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Druge farmaceutske kompozicije obuhvataju vodene suspenzije, koje sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijensima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Pored toga, uljane suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, na primer ulju od kikirikija, maslinovom ulju, susamovom ulju ili kokosovom ulju ili u mineralnom ulju kao stoje tečni parafin. Uljane suspenzije takođe mogu da sadrže različite ekscipijense. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku takođe mogu biti u obliku ulje-u-vodi emulzija, koje takođe mogu da sadrže ekscipijense kao što su zaslađivaČi i sredstva za poboljšanje ukusa.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije, ili u obliku sterilnih praškova za ex tempore pripremu takvih sterilnih injektabilnih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, krajnji injektabilni oblik mora biti sterilan i mora biti efikasno fluidan radi lakše primene šprica. Farmaceutske kompozicije moraju biti stabilne pod uslovima proizvodnje i čuvanja; na taj način, poželjno bi trebalo da se očuvaju od kontaminirajućeg delovanja mikroorganizama kao što su bakterije i gljive. Farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku mogu biti u obliku pogodnom za topikalnu upotrebu kao Što su, na primer, aerosol, krema, mast, losion, prašak za posipanje ili slično. Pored toga, kompozicije mogu biti u obliku pogodnom za upotrebu u transdermalnim uređajima. Ove formulacije mogu biti pripremljene preko konvencionalnih postupaka obrade. Na primer, krema ili mast je pripremljena mešanjem hidrofilnog materijala i vode, zajedno sa oko 5 tež.% do oko 10 tež.% jedinjenja, da bi se proizvela krema ili mast koji imaju željenu konzistenciju.
Farmaceutske kompozicije prma ovom pronalasku takođe mogu biti u obliku pogodnom za rektalnu primenu pri čemu je nosač čvrst. Poželjno je da smeša formira supozitorije jedinične doze. Pogodni nosači obuhvataju kakao puter i druge materijale uobičajeno korišćene u tehnici.
"Farmaceutski prihvatljiv" označava da nosač, razblaživaČ ili ekscipijens mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, a ne Štetan za njegovog primaoca.
Termini "primena" i/ili "primenjivanje" jedinjenja trebalo bi razumeti se tako da označavaju obezbeđivanje jedinjenja prema pronalasku individui kod koje postoji potreba za tretmanom u obliku koji može biti uveden u telo te individue u terapeutski korisnom obliku i terapeutski korisnoj količini, uključujući, ali bez ograničenja na: oralne oblike doze, kao što su tablete, kapsule, sirupi, suspenzije i slično; injetabilni oblici doze, kao što su IV, IM ili IP, i slično; transdermalni oblici doze, uključujući kreme, želee, praškove ili flastere; bukalni oblici doze; inhalacioni prahovi, sprejevi, suspenzije i slično; i rektalne supozitorije.
Termini „efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi klinički radnik.
Kao Što je ovde korišćen, termin "tretman" ili "lečenje" označava bilo koju primenu jedinjenja prema predstavljenom pronalasku i obuhvata (1) inhibiciju bolesti kod životinje koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju obolelog (tj., zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili (2) ublažavanje bolesti kod životinje koja oseća ili ispoljava patologiju ili simptomatologiju obolelog (tj., reverzija patologije i/ili simptomatologije). Kompozicije koje sadrže jedinjenja prema predstavljenom pronalsku mogu pogodno biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene pomoću bilo kog od postupaka koji su dobro poznati u tehnici farmacije. Termin "oblik jedinične doze" je uzet tako da označava jednu dozu gde se svi aktivni i neaktivni sastojci kombinuju u pogodnom sistemu. tako da pacijent ili osoba koja primenjuje lek na pacijenta može da otvori jedan kontejner ili pakovanje pri čemu je cela doza sadržana u njemu, i ne mora da meša bilo koje komponente zajedno iz dva ili više kontejnera ili pakovanja. Tipični primeri oblika jedinične doze su tablete ili kapsule za oralnu primernu, bočice sa jednom dozom injekcije ili supozitorije za rektalnu primenu. Ovaj spisak oblika jedinične doze nije određen trako da bude ograničavajući ni na koji način, već samo da predstavlja tipične primere oblika jedinične doze. Kompozicije koje sadrže jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu pogodno biti predstavljene kao kit, gde su dve ili više komponenata, koje mogu biti aktivni ili neaktivni sastojci, nosači, razblaživači i slično, obezbeđene sa uputstvima za pripremu stvarnog oblika doze od strane pacijenta ili osobe koja vrši primenu leka na pacijenta. Takvi kitovi mogu biti obezbeđeni sa svim neophodnim materijalima i sastojcima koji su u njemu sadržani, ili mogu da sadrže uputstva za upotrebu ili pripremu materijala ili komponenata koje se moraju dobiti nezavisno od strane pacijenta ili osobe koja vrši primenu leka na pacijenta.
Kada je naznačeno lečenje ili ublažavanje poremećaja ili bolesti za koju su naznačena jedinjenja prema predstavljenom pronalasku, generalno zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja prema predstavljenom pronalasku primenjuju u dnevnoj dozi od oko 0.1 mg do oko 100 mg po kg telesne težine životinje, poželjno dalo kao jedna dnevna doza ili u podeljenim dozama dva do šest puta na dan, ili u obliku sa produženim oslobađanjem. Ukupna dnevna doza je od oko 1.0 mg do oko 2000 mg, poželjno od oko 0.1 mg do oko 20 mg po kg telesne težine. U slučaju odraslog čoveka telesne težine 70 kg, ukupna dnevna doza će generalno biti od oko 7 mg do oko 1,400 mg. Ovaj režim doziranja može biti podešen tako da se obezbedi optimalni terapeutski odgovor. Jedinjenja mogu biti primenjivana po režimu od 1 do 4 puta na dan, poželjno jednom ili dva puta na dan.
Količina aktivnog sastojka koja se može kombinovati sa materijalima nosača da bi se proizveo jedan oblik doze variraće u zavisnosti od domaćina koji se leči i određenog načina primene. Na primer, formulacija namenjena za oralnu primenu na ljude može pogodno da sadrži od oko 0.005 mg do oko 2.5 g aktivnog sredstva, pripremljeno sa odgovarajućom i prikladnom količinom materijala nosača. Oblici jedinične doze generalno će sadržati između od oko 0.005 mg do oko 1000 mg aktivnog sastojka, tipično 0.005, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ili 1000 mg, primenjeno jednom, dva puta ili tri puta na dan.
Biće jasno, međutim, da se specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog posebnog pacijenta mogu varirati i zavisiće od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, način i vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova, težinu određenog stanja i domaćina koji se podvrgava lečenju.
Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena prema sledećim reakcionim Šemama, u kojima su promenljive kao što su defmisane ranije ili su izvedene, upotrebom lako dostupnih početnih materijala, od reagenasa i konvencionalnih sintetičkih postupaka. Takođe je moguće koristiti varijante koje su same po sebi poznate stručnjacima u tehnici organske sinteze, ali nisu navedne detaljnije.
Predstavljeni pronalazak takođe daje postupak za sintezu jedinjenja korisnih kao intermedijera u pripremi jedinjenja prema pronalasku.
Komercijalno dostupan hinolin Al može biti preveden u bromid A2 upotrebom reagensa kao što je fosfor oksibromid u rastvaraču kao što je toluen i/ili acetonitril (Šema 1). Hidroliza A2 upotrebom baze kao što je natrijum hidroksid u rastvaraču kao što je THF i/ili metanol daje karboksilnu kiselinu A3. Formiranje amidne veze sa (15,25)-2-hidroksi-aminocikloheksanom upotrebom kuplujućeg reagensa kao što je BOP (Bcnzotriazoliloksitris(dimetilamino) fosfonijum heksafluorofosfat) daje A4. Negishi unakrsno kuplovanje A4 sa odgovarajućim cink reagensom upotrebom katalizatora kao što je paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) u rastvaraču kao što je THF daje Primer 1.
Primeri 10 i 11 mogu biti pripremljeni slično kao u Šemi 1, osim sto je (15,25)-2-hidroksi-aminocikloheksan supstituisan sa( 3S,45>3-aminotetrahidro-2//-piran-4-olom i( 3R, 4S)- 4-aminotetrahidro-2//-piran-3-olom, respektivno.
Kao što se može videti u Šemi 2, Primer 2 može biti pripremljen preko Negishi unakrsnog kuplovanja Primera 1 sa odgovarajućim cink reagensom upotrebom katalizatora kao što je PdCl2(dppf) u rastvaraču kao stoje THF.
Interniedijer A4 može biti preveden u N-oksid Cl upotrebom oksidanta kao što je meta-hloroperbenzoeva kiselina u rastvaraču kao što je dihlorometan. Negishi unakrsno kuplovanje Cl sa odgovarajućim cink reagensom upotrebom katalizatora kao što je paladijum-tetrakis(trifenilfosfm) u rastvaraču kao što je THF daje Primer 3 (Šema 3).
Primer 1 može da se podvrgne Suzuki unakrsnom-kupiovanju upotrebom boronske kiseline kao što je ciklopropan boronska kiselina, prelaznog metala kao što je paladijum, liganda kao što je tri-cikloheksilfosfin, baze kao što je kalijum fosfat u rastvaraču kao što je dioksan da bi se dobio Primer 4.
Kao što je prikazano na Šemi 5, Primer 1 takođe može biti preveden u Primer 7 upotrebom nukleofila kao stoje natrijum tiometoksid u rastvaraču kao što je DMSO.
U Šemi 6, 13 može biti pripremljen upotrebom pristupa opisanog u Šemi 4. Konverzija hidroksil grupe u 13 u fluorid može biti postignuta upotrebom perfluorobutansulfonilfluorida i trietilamin hidrofluorida u rastvaraču kao što je THF u prisustvu trietilamina da bi se dobio Primer 9.
Alternativno, jedinjenja mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 7. Redukcija estra Ml sa redukcionim sredstvom kao Što je litijum aluminijum hidrid u rastvaraču kao što je THF daje M2 koji može biti konvertovan u bromid M3 sa reagensom kao što je tionil bromid u rastvaraču kao što je đihlorometan. Suzuki kuplovanjeK4,koji može biti pripremljen odA2u Šemi I, saM3upotrebom reagensa kao stoje paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) u rastvaraču kao što je THF dajeM4.Hidroliza estra upotrebom baze kao što je natrijum hidroksid dajeM5.Konačno, kuplovanjeM5sa aminom kao što je( 3R,4S)-4-aminotetrahidro-2//-piran-3-ol sa reagensom kao što je BOP (Benzotriazoliloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat) u prisustvu baze kao što je trietilamin proizvodi Primer 13.
Nekoliko postupaka za pripremu jedinjenja prema ovom pronalasku su ilustrovani u šemama i primerima ovde. Početni materijali su pripremljeni prema postupcima poznatim u tehnici ili kao što su ovde ilustovani. Sledeći primeri su obezbeđeni tako da bi pronalazak mogao biti potpunije shvaćen.
PRIMER 1
4-|(6-Hloropiridin-3-il)metil|-Ar-[(15,2,iy)-2-hidroksicikIoheksil|hinolin-2-karboksamid
Rastvor etil 4-hidroksihinolin-2-karboksilata (10.0 g, 46.0 mmol) i fosfor oksibromida (13.2 g, 46.0 mmol) u 100 mL toluena i 10.0 mL acetonitrila zagrevan je na 75°C u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena lagano sa vodom i ekstrahovana sa etil acctatom. Organska frakcija je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heksanima da bi se dobio etil 4-bromohinolin-2-karboksilat koji je dao masu jona (ES+) od 280.1 (<79>Br) za M+H<4>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (1.0 g, 3.6 mmol) u 7.0 mL metanola i 7.0 mL THF dodat je vodeni 1 TVNaOH (3.6 mL, 3.6 mmol). Beli talog se odmah formirao. Rezultujuća suspenzija je zakišeljena sa vodenim 1 jVIICl. Reakciona smeša je ekstrahovana sa metilen hloridom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobila 4-bromohinolin-2-karboksilna kiselina koja je dala masu jona (ES+) od 254.1 (<8l>Br) za M+H<+>. U rastvor gornjeg jedinjenja (1.5 g, 6.0 mmol) u 30 mL metilen hlorida dodat je (lS,25j-2-aminocikloheksanol (0.82 g, 7.1 mmol), (benzotriazol-l-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) (3.4 g. 7.7 mmol) i trietilamin (2.48 mL, 17.9 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, razblažena sa CH2CI2. isprana dva puta vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-70% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo 2.0 g (95%) 4-bromo-N-[(15,2<y>)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamida koji je dao masu jona (ES+) od 349.2 (<7g>Br) za M+H<+>.
U gornje jedinjenje (0.44 g, 1.3 mmol) i paladijum-tetrakis(trifenilfosfin) (0.15 g, 0.13 mmol) dodat je (2-hloro-5-piirdil)metilcink hlorid (12.5 mL, 0.5 M u THF). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 4 Časa, hlađena do sobne temperature i ugašena vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Reakcija je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 10-85% etil acetata u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Ovaj materijal je podvrgnut dodatnom prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 396.1485 za M+H\ 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.35 (s, IH), 8.25 (br d,J=7.5 Hz, IH), 8.17 (d,7=8.2 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 7.96(d,J=8.2Hz,IH), 7.77 (t,J = 7.4 Hz, IH), 7.62( X, J= 7.8Hz, IH), 7.39 (dd,J= 2.4, 8.2 Hz, IH), 7.22 (d, / - 8.2 Hz, IH), 4.48 (s, 2H), 3.88 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.29 (br s, IH), 2.15 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 4H).
PRIMER 2
\-[(LV,2lS<r>)-2-Hidroksicikloheksil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metillhino!in-2-karboksamid
U rastvor Primera 1 (94 mg, 0.237 mmol) i PdCl2(dppf) (18 mg, 0.047 mmol) u THF (I ml) na sobnoj temperaturi dodat je ZnMe2u toluenu (1.2 M, 0.4 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C u trajanju od 2 časa. Dodata je druga porcija ZnMe2(0.6 mL) i PdCl?(dppt) (18 mg). Reakcija je zagrevana na 50°C u trajanju od 3 časa, hlađena i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCGv Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 5-90% MeCN u H20 sa oba koji sadrže 0.05% TFA) dalo je jedinjenje iz naslova.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.46 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.13(d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.75(t, J =8.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J= 7.6, 1H), 7.30 (dd,J = 2.4,8.0 Hz, IH), 7.04 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.92-3.84 (m, IH), 3.61-3.57 (m, IH), 2.51 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.54-1.23 (m, 4H). HRMS (ES) [M+lf izrač. za C23H25N3O0: 376.2020, zabeleženo: 376.2010.
PRIMER 3
4-{(6-Hloropiridin-3-H)metil]-Ar-[(lS^ 1-
oksid
4-Bromo-N-[(l,S',2^)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid je pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
U rastvor 4-brorno-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]hinolin-2-karboksamiđa (0.20 g, 0.57 mmol) u 3.0 mL CHiCL na sobnoj temperaturi dodata je 3-hloroperbenzoeva kiselina (0.20 g, 1.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova. Nova količina 3-hloroperbenzoeve kiseline (0.20 g, 1.15 mmol) je dodata u reakcionu smešu i mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 18 časova. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-75% etil acetata u heksanima da bi se dobio 4-bromo-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid 1-oksid koji je dao masu jona (ES+) od 367.1 za (<8l>Br) za M+H<+>.
U gornje jedinjenje (0.05 g, 0.14 mmol) i paladijum-tctrakis(trifenilfosfin) (0.03 g, 0.03 mmol) dodat je (2-hloro-5-piridil)metilcink hlorid (1.4 mL, 0.5 M u THF). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 5 časova, hlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC Izolovani materijal je zatim prečišćen preko preparativne TLC (2:1 etil acetat/ CHiCL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 412.1424 za M+H<+.>'H NMR (400 MHz, CDC13) 511.75 (d, J = 7.3Hz, IH), 8.85(d, J = 8.6 Hz,IH), 8.35(d, J = 2.4 Hz,IH), 8.28 (s, IH), 7.91 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.84 (m, IH), 7.72 (m, IH), 7.41(dd, J = 2.6, 8.3 Hz,IH), 7.24 (d,J - 8.2 Hz, IH), 4.42 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, IH), 3.65-3.56 (m, IH), 3.20(d, J = 4. 2Hz, IH), 2.16-2.12 (m,2H), 1.78 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H).
PRIMER 4
4-[(6-Ciklopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(l,2)-2-hidroksicikloheksil|hinolin-2-
karboksamid
4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-Af-[(l£ je pripremljen kao stoje opisano u Primeru 1.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-[(6-hloropiridin-3-iI)metil]-/V-[(15,25)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid (A) (40 mg, 0.10 mmol), ciklopropil boronsku kiselinu (0.01 g, 0.13 mmol), Pd2(dba)3(1.4 mg, 1.5 umol), tricikloheksilfosfin (2.8 mg, 10 umol) i trobazni kalijum fosfat (75 mg, 0.35 mmol) dodato je 0.53 mL toluena/vode (20:1). Dobijeni rastvor je degaziran 10 minuta. Reakcija je zagrevana do 140°C u mikrotalasnoj u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2CL. sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 402.2178 za M+H+. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.87 (d, J = 2.10 Hz. IH), 8.25 (d.J=7.60 Hz, IH), 8.17 (d,J= 8.5 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 7.93 (d,.7=8.4 Hz, IH), 7.80 (t,J =7.1 Hz, IH), 7.76 (dd,J =2.2, 8.7 Hz, IH), 7.67 (t,J= 7.2 Hz, IH), 7.05 (d,J= 8.5 Hz, IH), 4.57 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, IH), 3.62-3.56 (m, IH), 2.54-2.47 (m, IH), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.54-1.32 (m, 6H), 1.16-1.07 (m, 2H).
PRIMER 5
A^-Kl.S^-Z-Hidroksicikloheksill^-Iie-tl-metil-lH-pirazoM-iOpiridin-S-il|metil}hinolin-2-karboksamid
4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(l^ je pripremljen kao stoje opisano u Primeru 1.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid (A) (100 mg, 0.25 mmel), I-metiL4-(4,4,5,5-tetramctil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-lh-pirazol (63 mg, 0.30 mmol), Pđi(dba)3(2.3 mg, 2.5 umol) i tricikloheksilfosfin (1.7 mg, 6.1 umol) dodato jc 0.84 mL dioksana i 0.34 mL 1.7 M vodenog rastvora trobaznog kalijum fosfata. Reakcija je zagrevana do 140°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak jc podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 442.2241 za M+H\ 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.49(d,./=2.0 Hz, IH), 8.27(d, J=7.3 Hz, IH), 8.19 (s, IH), 8.14 ( d, J= 8.6, IH), 8.04 (d, .7=8.4 Hz, IH), 7.88 (d,J=9.7Hz, 2H), 7.75(t, J= 7.1Hz, IH), 7.60 (t,.7= 7.7 Hz,IH), 7.39 (dd, J= 2.0, 8.1Hz, IH), 7.33(d, J =8.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, IH), 3.58 (m, IH), 3.38 (br s, IH) 2.16-2.13 (m, 2H), 192-1.79 (m, 2H), 1.52-1.31 (m, 4H).
PRIMER 6
N-[(lS',25'>2-Hidroksicikloheksil]-4-(<p>iridin-3-ilmetil)hinolin-2-karboksamid
4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-^ je pripremljen kao stoje opisano u Primeru 1.
U rastvor 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[( 15,,25'y)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamida (A) (0.15 g, 0.38 mmol) u 3.5 mL etil acetata i nekoliko kapi metanola da bi se povećala rastvorljivost dodat je trietilamin (0.053 mL, 0.38 mmol) i paladijum na uglju (10 mol%). Reakciona smeša je postavljena pod atmosferu fL(g) sa balonom u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. isprana viškom metanola i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 362.1866 za M+H<4>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.58 (s, IH), 8.49 (dd,J =1.3,4.8 Hz, IH), 8.27 (d,J= 1. 1Hz, IH), 8.17 (s, IH), 8.15 (dd,7= 0.7, 8.6 Hz, IH), 8.01 (d, .7=7.9 Hz, IH), 7.78-7.74 (m, IH), 7.63-7.52 (m, IH), 7.44-7.42 (m, IH), 7.19 (dd,J= 4.9, 7.9 Hz, IH), 4.51 (s, 2H), 3.93-3.84 (m, IH), 3.62-3.54 (m, IH), 3.36 (d, J= 4.2, IH), 2.17-2.12 (m, 2H) 1.82-1.79 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 4H).
PRIMER7
^-[(l^^-Hidroksicikloheksill^-ilć-tmetilsulfaniOpiridin^-illmetilJhinolin-l-karboksamid
4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-/V-[(lS,,21S7-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid je pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-A<r->[(15,2JS)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid (A) (40 mg, 0.10 mmol) i natrijum tiometioksid (25 mg, 0.30 mmol) dodato je 0.5 mL DMSO. Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u trajanju od 3 časa. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom. isprana vodom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak jc podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 408.1743 za M+H<+.>'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.54 (s, IH), 8.31(d, .7=7.6 Hz, IH), 8.16 (d, ,7 = 8.1Hz, IH), 8.14 (s, IH), 8.00 (d, .7=8.1 Hz, IH), 7.77(t,7=8.2 Hz, IH), 7.63(t, J= 8.3Hz,IH), 7.39 (d, J=8.3 Hz,IH), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, IH), 4.47 (s,2H), 3.87 (m, IH), 3.61 (m, IH), 2.58 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.81 (m, 2H) 1.53-1.31 (m,4H).
PRIMER 8
N-[(15,2^-2-Hidroksicikloheksil]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-l-oksidopiridin-3-i]]metil}hinolin-2-karboksamid
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži (6-hloropiridin-3-il)metanol (Hl) (0.25 g, 1.7 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lh-pirazol (63 mg, 0.30 mmol), Pd2(dba)3(16 mg, 0.02 mmol) i tricikloheksilfosfin (12 mg, 0.04 mmol) dodato je 7.0 mL dioksana i 2.3 mL 1.7 M vodenog rastvora trobaznog kalijum fosfata. Reakcija je zagrevana do 140°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-15% metanolom u metilen hloridu da bi se dobio [6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metanol (H2) koji je dao masu jona (ES+) od 190.2 za M+H+.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.20 g, 1.0 mmol) u 2.0 mL CH2CI2dodat je tionil bromid (0.10 mL, 1.2 mmol). Reakciona smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi i pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijeni slojevi su odvojeni, i vodeni deo je ekstrahovan dva puta sa CH2C12. Kombinovani organski deo je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 5-(bromometil)-2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin (H3) kao bela Čvrsta supstanca koja je dala masu jona (ES+) od 252.1(79Br) za
M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.05 g, 0.20 mmol) u 0.5 mL CH7CI2dodata je 3-hloroperbenzoeva kiselina (0.04 g, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa, i reakciona smeša je razblažena sa CH2C12, isprana vodom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 5-(bromometil)-2-(l -metil- lH-pirazol-4-il)piridin 1-oksid (H4) kao bela Čvrsta supstanca koja je dala masu jona (ES+) od 270.2 (<8l>Br) za M+H+.
4-Bromo-Af-[(15,25j-2-hidroksicikloheksil]hinoIin-2-karboksamid (A4) je pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 4-bromo-A'-[(15,25)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid (A4) (0.18 g, 0.52 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.14 g, 0.57 mmol), kalijum acetat (0.10 g, 1.0 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (21 mg, 0.03 mmol) dodato je 4.0 mL toluena. Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom i koncentrovana da bi se dobio N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil3-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksamid
(H5) koji je dao protonsku NMR u skladu sa teorijom.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži gornje jedinjenje (50 mg, 0.13 mmol). 5-(bromometil)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin 1-oksid (H4) (41 mg, 0.15 mmol), cezijum karbonat (120mg, 0.38 mmol), i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (10 mg, 0.01 mmol) dodato je 1.4 mL THF i 140 uL vode. Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 18 Časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom, ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sa nečistoćama. Ovaj materijal je podvrgnut dodatnom prečišćavanju preko hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 0-10% metanolom u metilen hloridu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 458.2197 za M+H^.<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.82 (s, 1H), 8.26 (d,J =7.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.17(d, J=8.5 Hz 1 H), 8.15 (s, IH), 7.96(d, . 1 =7.5 Hz, IH), 7.95 (s, 1H), 7.77 (td,7=1.2Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.62 (td,J =1.2, 6.9 Hz, 1H), 7.54(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.06 (d,J =8.5 Hz, IH), 4.44 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, IH), 3.63-3.57 (m, IH), 3.32 (d,7= 3.7 Hz, IH), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.53-1.32 (m, 4H).
PRIMER9
A<f->[(15,25)-2-Fluorocikloheksil|-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-n)piridin-3-il|metiI}hinolin-2-karboksamid
4-Bromohinolin-2-karboksiIna kiselina (A3) je pripremljena kao stoje opisano u Primeru 1. U rastvor 4-bromohinolin-2-karboksilne kiseline (A3) (0.10 g, 0.40 mmol) u 2.0 mL CH2CI2dodat je (cis)-2-hidroksicikloheksanaminijum hlorid (0.12 g, 0.80 mmol), BOP reagens (0.35 g, 0.80 mmol) i trietilamin (0.16 mL. 1.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, razblažena sa CLLCL, isprana vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-60% etil acetatom u heksanima da bi se dobio 4-bromo-Af-[(cis)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid (II) koji je dao masu jona (ES+) od 349.2 ("Br) za M+H<+>.
U smešu gornjeg jedinjenja (0.12 g, 0.35 mmol) i paladijum-tetrakis(trifenilfosfvna) (0.40 g, 0.04 mmol) dodat je (2-hloro-5-piridil)metilcink hlorid (3.5 mL, 0.5 M u THF). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u trajanju od 4 časa, hlađena do sobne temperature i ugašena vodenim zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Reakcija je ekstrahovana tri puta sa CH2CI2, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobio 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(cis)-2 hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid (12) koji je dao masu jona (ES+) od 396.4 za M+H\ U mikrotalasnu bočicu koja sadrži gornje jedinjenje (130 mg. 0.33 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lh-pirazol (82 mg, 0.40 mmol), Pd2(dba)3(3.0 mg, 3.3 umol) i tricikloheksilfosfin (2.2 mg, 7.9 umol) dodato je 1.3 mL dioksana i 0.44 mL 1.7 M vodenog rastvora trobaznog kalijum fosfata. Reakcija je zagrevana do 140°C u mikrotalasnoj u trajanju od 1.5 časa. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo jedinjenje 13 koje je dalo masu jona (ES+) od 442.5 za M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (130 mg, 0.29 mmol) u 1.2 mL THF dodat je TEA (0.25 mL, 1.76 mmol), perfluoro-l-butansulfonil fluorid (PBSF) (0.11 mL, 0.59 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0.096 mL, 0.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 Časa. Dodata je nova količina PBSF (0.11 mL. 0.59 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (0.096 mL, 0.59 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 24 časa. Dodata je nova količina PBSF (0.11 mL. 0.59 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (0.096 mL, 0.59 mmol) i reakciona smeša jc zagrevana do 50°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa CH2C12. isprana tri puta vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 444.2192 za M+H<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.50 (s, IH), 8.31(d,7=8.4 Hz, IH), 8.20 (s, IH),8.14 (d, J= 8.6,1H),8.03(d, J= 8.5Hz, IH), 7.88(d, J =10.2 Hz, 2H), 7.74(t, J =7.0 Hz, IH), 7.59 (t,J =7.2 Hz, IH), 7.40 (m, IH), 7.36 (m, 2H), 4.60 (m, IH), 4.49 (m, 2H), 4.15 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 2.26-2.16 (m, 2H) 1.90-1.66 (m, 3H), 1.48-1.38 (m, 3H).
PRIMER 10
A^-[(3S,4^-4-Hidroksitetrahidro-2H-piran-3-iIl-4-{[6-(l-metiUlH-pirazol-4-n)piridin-3-
il] metil} hinolin-2-karboksamid
Sinteza( 3S,45)-3-aminotetrahidro-2/7-piran-4-oIa.
Rastvor 4,4-đimetoksidihiđro-2//-piran-3(4//)-ona (172 g, 1.07 mol, videti Primer 1) u 310 mL toluena je mešan u toluenu 30 min, zatim ekstrahovan 3x sa vodom (270 mL). U vodeni rastvor dodat je kalijum dihidrogenfosfat (14.1 g, 0.104 mol), natrijum format (55.1 g, 0.810 mol) i L-Alanin (72.2 g, 0.810 mol). pH je podešen do 7.8 sa 5N NaOII, i dodati su NAD (0.810 g), PLP (0.810 g), LDH (0.162 g). FDH (1.62 g) i Codexis TA P1G5 (4.05 g). Smeša je zagrevana do 45°C u trajanju od 12 časova, zatim hlađena do sobne temperature. Dodat je kalijum karbonat (324 g. 2.34 mol) i posle 30 min, smeša je razblažena sa acetonitrilom (810 mL). Posle 30 min, reakcija je filtrirana kroz čep od solka-floc. Filtrat je podeljen i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim acetonitrilom (810 mL). Kombinovane organske frakcije su koncentrovanein vacuoda bi se dobio sirovi (51S)-4,4-dimetoksitetrahidro-2//-piran-3-amin. Gornji ostatak je ponovo rastvoren u 700 mL THF i 254 mL vode, i hlađen do 0°C. Dodat je natrijum hidroksiđ (5N,96 mL, 0.48 mol) i reakcija je ponovo hlađena do -5°C. Benzil hloroformat (68.0 mL. 0.476 mol) je dodat preko špric pumpe tokom 30 min, i smeša je zatim zagrevana do sobne temperature. HC1 (6 jV, 250 mL, 1.50 mol) je dodat do pH = 0.40, i smeša je mešana sa visećom mešalicom. Posle 2 časa. 3M kalijum karbonat je dodavan do pH = 7.4. i reakcija je razblažena sa THF (700 mL). Bela Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom i isprana dodatnim THF (100 mL). Kombinovane organske frakcije su koncentrovanein vacitoda bi se dobio sirovi benzil [(5S)-4-oksotetrahidro-2/7-piran-3-il]karbamat.
U rastvor kalijum dihidrogen fosfata (62.7 g, 0.461 mol) u 3.6 L vode dodavana je fosforna kiselina do pH = 7.0. U ovaj rastvor je dodata glukoza (112 g, 0.622 mol), NADP (3.6 g), GDH-103 (1.8 g), KRED 119 (3.6 g) i sirovi benzil [(5S)-4-oksotetrahidro-2//-piran-3-iljkarbamat (103.4 g, 0.4148 mol). Posle 17 časova, reakcija je podešena do pH = 6.5 sa 5 N NaOH. Bela čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana 2x vodom (200 mL). Čvrsta supstanca je suspendovana u 600 mL toluena i mešana visećom mešalicom na 105°C u trajanju od 1 časa, zatim je hlađena do sobne temperature. Bela čvrsta supstanca jc sakupljena filtracijom i isprana toluenom (200 mL) da bi se dobio benzil [(J5',^5)-4-hidroksitetrahidro-2//-piran-3-il [karbam at.
U rastvor gornjeg jedinjenja (90.5 g, 0.360 mol) u 1.8 L metanola dodat je paladijum hidroksid na uglju (9 g). Smeša je podvrgnuta 40 psi vodonika na 25°C u trajanju od 15 Časova, zatim filtrirana kroz solka-floc. Filtcr kolač je ispran 3x mctanolom (200 mL). i kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi( 3S, 4S)- 3-aminotetrahidro-2//-piran-4-ol koji je dao protonske NMR spektre u skladu sa teorijom.
6-Bromo-3-[(55,4iS)-4-hidroksitetrahidro-2//-piran-3-i]]benzo[/!]hinazolin-4(3//)-on je pripremljen pomoću postupka opisanog za sintezu l-amino-4-bromo-JV-[(3/f,4S)- 3-hidroksitetrahidro-2//piran-4-il]-2-naftamida u Primeru 1, supstitucijom( 3S, 4S}- 1-aminotetrahidro-2//-piran-4-ola za( 3R,4S)-3-hiđroksitetrahidro-2H-piran-4-aminijurn hlorid. 4-Bromohinolin-2-karboksilna kiselina (A3) je pripremljena kao Što je opisano u Primeru 1.
U rastvor A3 (0.35 g, 1.4 mmol) u 6.0 mL CH2C12dodat je (3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-ol (0.20 g, 1.7 mmol), BOP reagens (0.74 g, 1.7 mmol) i trietilamin (0.58 mL, 4.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 časova, razblažena sa CH2CI2, isprana vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 25-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobio 4-bromo-A^-[(35,45)-4-hidroksitetrahidro-2//-piran-3-il]hinolin-2-karboksamid koji je dao masu jona (ES+) od 353.1 (81Br) za M+H+.
Gornje jedinjenje je konvertovano u jedinjenje iz naslova pomoću postupka opisanog u Primeru 9 koje je dalo protonske NMR spektre u skladu sa teorijom i masu jona (ES+) od 444.2038 za M+H<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.49 (d. J = 2.19 Hz, IH). 8.37(d, J= 7.5Hz, IH), 8.16 (s, IH), 8.15 (d,J = 6.0,IH), 8.05(d, J = 8.05Hz, IH), 7.88 (d, J = 9.53 Hz, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.20 Hz, 8.06 Hz, IH), 7.33 (d,J =8.1 Hz, IH), 4.49 (s, 2H), 4.20 (dd,J =4.2, 11.4 Hz, IH), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, IH) 3.60-3.54 (m, IH), 3.48 (dd,J= 8.2, 11.2 Hz, IH), 3.02 (d, ./ = 3.9 Hz, IH), 2.17-2.10 (m, IH), 1.81-1.72 (m, IH).
PRIMER 11
Af-|(3/f,45)-3-Hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metillhinolin-2-karboksamid
Sinteza( 3R,4S)-4-Aminotetrahidro-2fl<r->piran-3-ola
Posuda obložena grejalicom i opremljena visećom mešalicom i termoelementom napunjena je sa 23.0 L MeOH i hlađena do 5°C. Kalijum hidroksid (1.574 kg. 28.05 mol) je dodat u posudu, i dobijeni rastvor je ostavljen da stari sve dok nije bio homogen i ponovo hlađen do 5°C. Tetrahidro-4/7-piran-4-on (1.00 kg, 10.0 mol) je zatim dodat u stanju mirovanja tokom 20 min, i dobijeni rastvor je ostavljen da stari 20-30 min. Rastvor joda (2.778 kg, 10.95 mol) u 18.5 L MeOH je zatim dodat preko mehaničke pumpe u stanju mirovanja tokom 90-100 minuta. Posle dodatnih 30 min, rastvor je zagrcvan do sobne temperature i dodat je toluen (42.0 L). Dobijena suspenzija je koncentrovanain vacuodo zapremine od~8.4 L. Dodata je nova količina toluena (8.4 L) i dobijeni rastvor je koncentrovan do zapremine od 8.4 L 2x. Dobijena suspenzija je zatim filtrirana, i filter kolač je ispiran 2x toluenom (4.0 L). Kombinovane struje toluena su koncentrovane do~6 L, i proizvod je ekstrahovan 2x vodom (3.0 L) da bi se dobio 4,4-dimetioksitetrahidro-2//-piran-3-ol.
U rastvor gornjeg jedinjenja (1.00 kg, 6.17 mol) u 5 L vode dodavana je sirćetna kiselina do pH 5.2-5.4. Smeša je razblažena acetonitrilom (4.0 L) i dodat je rutenijum trihlorid hiđrat (6.4 g, 0.028 mol) i ispirana dodatnim acetonitrilom (1.0 L). Posuda je postavljena u vodeno kupatilo na sobnoj temperaturi i rastvor natrijum bromata (650 g, 4.31 mol) u vodi (1.95 L) je dodavan lagano tokom~30 min, održavajući temperaturu ispod 30°C. Posle 2 Časa, redom su dodavani kalijum bikarbonat (430 g, 4.30 mol), natrijum tiosulfat (1.07 kg, 4.31 mol), kalijum hlorid (500 g, 6.71 mol) i acetonitril (5 L). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan 3x sa acetonitrilom (10 L). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani do~4 L. Zatim je dodat toluen (5 L) i smeša je koncentrovana do 4 L 4x. Smeša je razblažena toluenom (7 L) i filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance. Filter kolač je ispran 3x toluenom (2 L) i kombinovani filtrat i tečnost od ispiranja su koncentrovani do ukupne zapremine od 3 L da bi se dobio organski rastvor 4,4-dimetoksidihidro-2//-piran-3(4//)-ona.
U 3L 3-grlu RB posudu sa visećom mešalicom. termoelementom i grejalicom koja oblaže posudu dodat je natrijum dihidrogenfosfat (96.0 g, 800 mmol) u 1.6 L vode. Natrijum hidroksid (29 mL, 50 tež.%) je dodavan do pH 7.13, a zatim hlorovodonična kiselina (5 mL, 6N)do pH 7.02.
Gornji organski rastvor 4,4-dimetoksidihidro-2//-piran-3(4//)-ona je ekstrahovan 3x sa fosfatno puferisanim fiziološkim rastvorom (0.55 L). U kombinovane vodene ekstrakte dodata je D-glukoza (180 g, 100 mmol), i rastvor je zagevan do 30°C. Kada je rastvor prešao 27°C usled zagrevanja dodati su B-NADP+ (1.60 g, 499 mmol), GDH-103 (1.60 g, 499 mmol) i KRED-130 (1.60 g, 499 mmol) i smeša je mešana 17 časova na 30°C. Dodati su kalijum hlorid (200g, 2.68 mol) i acetonitril (1.3 L). Posle 30 min. reakciona smeša je prebačena u 6 L levak za odvajanje i dodata je nova količina MeCN (0.67 L) i toluena (0.87 L). Vodeni sloj je nazad ekstrahovan lx sa smešom acetonitrila (1.95L) i toluena (0.65 L), i lx sa acetonitrilom (1.5 L). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovaniin vacuoda bi se dobio (3S)-4,4-đimetoksitetrahidro-2//-piran-3-ol.
U 2L RB posudu sa visećom mešalicom, termoelementom, grejalicom koja oblaže posudu i ulazom za N2dodat je rastvor gornjeg jedinjenja (72.0 g, 0.444 mol) u 750 mL THF. Posle 15 časova, natrijum terc-butoksid (48.3 g, 492 mmol) je dodat u jednom đelu, i smeša je zagrevana do 35°C u trajanju od 1 časa, i ostavljena da stari na 22°C u trajanju od 1 časa. Dodati su tetrabutilamonijum jodid (8.19 g, 22.2 mmol) i benzil bromid (56.5 ml, 466 mmol) i smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 2 časa. Rastvor je hlađen do 25°C. i dodati su voda (750 mL) i MtBE (2.25 L). Organski sloj je odvojen od vodenog i koncentrovan in vacuo. Dobijeno braon ulje je prečišćeno preko hromatografije na silika gelu. eluiranjem sa 0-15% etil acetatom u heksanima da bi se dobio (35<r>)-3-(benzilioksi)-4,4-dimetoksitctrahidro-2//- piran.
U rastvor gornjeg jedinjenja (61.1 g, 225 mmol) u 300 mL THF dodata je 2NHC1 (300 mL, 0.600 mol). Posle 1.5 časa, zasićeni vodeni rastvor kalijum karbonata (60 mL) dodavan je preko levka za dodavanje do pH 7.4. Vodeni sloj je ekstrahovan 3x sa MtBE (300 mL) i kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi(J5J-3-(benziloksi)tetrahidro-4//-piran-4-on.
U rastvor L-Alanina (200 g, 2.24 mol), natrijum formata (76.0 g, 1.12 mmol) i natrijum fosfata dvobaznog (28.7 g, 202 mmol) u 2.25 L vode koji je podešen do pH 7.5 dodat je NAD (2.2 g, 3.21 mmol), piridoksal-5-fosfat (2.2 g, 8.90 mmol), LDH (0.45 g, 0.22 mol), FDH (4.5 g, 0.20 mol) i TA P1G5 (4.5 g, 0.22 mol) [CDX TA P1G5 = Codex Transaminase panel enzim P1G5, koji je komercijalno dostupan iz Codexis (Redvvood City. CA, USA)]. Pošto su sve komponente potpuno rastvorene, dodat je (J5)-3-(benziloksi)tetrahidro-^//-piran-4-on (45 g, 0.22 mol) i pH je podešena do pH 7.25 sa 6 /V HC1 i ostavljena da stari na 30°C. Posle 15 časova, lagano je dodat kalijum karbonat (700 g. 5.06 mol), a zatim etil acetat (2.2 L). Smeša je filtrirana kroz čep od Solka Floc i kolač je ispran etil acetatom (250 mL). Kombinovani filtrati su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan drugi put sa etil acetatom (2 L). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovaniin vacuoda bi se dobio sirovi(i/?, 4S)- 3-(benziloksi)tetrahidro-2//-piran-4-amin.
U rastvor gornjeg jedinjenja (38.8 g, 0.187 mol) u 730 mL metanola dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (23.3 mL). Rastvor je podvrgnut hidrogenizaciji na 40 psi H3, 25°C preko 5.8 g 10% Pd/C (5.8 g). Posle 15 časova, smeša je filtrirana kroz solka floc i filter kolač je ispran 5x metanolom (100 mL). Kombinovani filtrat i tečnost od ispiranja su koncentrovani in vacuo da bi se dobio( 3R,4S)-4-aminotetrahidro-2//-piran-3-ol koji je dao protonske proton NMR spektre u skladu sa teorijom.
U rastvor metil 6-metoksipiridin-3-karboksilata (Kl) (5.0 g, 29.9 mmol) u 60 mL THF na 0°C ukapavanjem je dodavan litijum aluminijum hidrid (37.4 mL, LOM u dietil etru). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta i zatim ugašena sa 1.4 mL vode, 2.2 mL 10% vođenog rastvora NaOH i 4.3 mL vode. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, filtrirana kroz celit. isprana viškom THF i koncentrovana da bi se dobio (6-metoksipiridin-3-iljmetanol (K2) koji je dao masu jona (ES+) od 140.1 za M+H<+.>
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.40 g, 2.9 mmol) u 1 1.5 mL CH2CI2dodat je tionil hlorid (0.41 g, 3.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 40°C u trajanju od 1,5 Časa i hlađena do sobne temperature. Zasićeni natrijum bikarbonat je dodavan sve dok pH nije bio bazan. Reakciona smeša je razblažena sa CH2C12, i slojevi su odvojeni. Organski deo je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin (K3) koji je dao masu jona (ES+) od 158.1 za M+H '.
Etil 4-bromohinolin-2-karboksilat (A2)je pripremljen kao što je opisano u Primeru 1.
U hermetički zatvorenu posudu koja sadrži etil 4-bromohinolin-2-karboksilat (A2) (2.5 g, 8.9 mmol), bis(pinakolato)dibor (2.5 g, 9.8 mmol) kalijum acetat (1.8 g, 17.9 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.36 g, 0.45 mmol) dodato je 89 mL toluena. Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 5 Časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana etil acetatom i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-75% etil acetatom u heksanima da bi se dobio etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilat (K4) koji je dao protonsku NMR u skladu sa teorijom. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži gornje jedinjenje (K4) (0.30 g, 0.92 mmol) 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin (0.17 g, 1.10 mmol), cezijum karbonat (0.90 g, 2.75 mmol) i PdC12(dppi)-CH2Cl2 adukt (0.075 g, 0.09 mmol) dodato je 8.3 mL THF i 0.83 mL vode. Reakciona smeša je zagrevana do 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-70% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 4-[(6-metoksipiridin-3-il)meril]hinolin-2-karboksilat (K5) koji je dao masu jona (ES+) od 323.0 za M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (K5) (0.20 g, 0.62 mmol) u l .2 mL etanola i 1.2 mL THF dodat je vodeni 1NNaOH (0.75 mL. 0.75 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi, i zatim zakišeljena sa 1NHC1. Reakciona smeša jc ekstrahovana sa etil acetatom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobila 4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksilna kiselina (K6) koja je dala masu jona (ES+) od 295.1 zaM+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.05 g, 0.17 mmol) u 0.5 mL CH2C12dodat je (3/?,4S)-4-aminotetrahidro-2//-piran-3-ol hidrogenhlorid (0.03 g, 0.20 mmol), BOP reagens (0.09 g, 0.20 mmol) i trietilamin (0.05 mL, 0.34 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa, razblažena sa CH2Cl;, isprana dva puta vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 30-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 349.1756 za M+H<+.>'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.35 (d.J=5.9 Hz, IH), 8.15 (d,J=8.4 Hz, IH), 8.11 (s, IH), 8.09 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, IH), 7.65-7.61 (m, IH), 7.36 (dd,7=2.6 Hz, 8.6 Hz, IH), 6.66(d, J =8.6 Hz, IH), 4.42 (s, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (m, IH), 3.54-3.48 (m, IH), 3.28-3.23 (m, IH) 2.13-2.09 (m, IH), 1.94-1.84 (m, IH).
PRIMER 12
4-((6-Etoksipiridin-3-il)metil]-A<r->|(3/f,4.S'-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-iIjhinolin-2-
karboksamid
Af-[(3/?,4,y)-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-rnetoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid je pripremljen kao Što je opisano u Primeru 11.
U rastvor N-[(3/f,45)-3-Hidroksitetrahidro-2/7-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiriđin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamida (0.15 g, 0.38 mmol) u CH2CI2dodat je trimetilsilil jodid (0.15 mL, 1.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 16 časova i hlađena do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-15% metanolom u metilen hloridu da bi sc dobio 4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]-Ar-[{37Ž,4S)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid (LI) koji je dao masu jona (ES+) od 380.4 za M+H\
U bočicu obmotanu folijom koja sadrži rastvor gornjeg jedinjenja (LI) (0.04 g, 0.11 mmol) u 0.5 mL hloroforma dodat je srebro karbonat (0.06 mg, 0.21 mmol) i etil jodid (0.01 mL, 0.13 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 16 časova, hlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit, isprana viškom etil acetata i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 408.1913 za M+H<+.>'H NMR (400 MHz, CDC1.0 5 8.39( d, J= 6.6, IH), 8.26 (d,y= 2,38 Hz, IH), 8.17( d, J=8.6 Hz, 2H), 8.09 (s, IH), 8.05(d, J=8.4 Hz, IH), 7.80 (t, J= 7.3, IH), 7.66(t, J=7.5Hz, IH), 7.53 (dd,J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, IH), 4.46 (s, 2H), 4.35 (q,J= 6.96, 2H), 4.13 (dd, J = 5.0, 11.4 Hz, IH), 4.06-4.02 (m, 2H) 3.76-3.70 (m, IH), 3.55-3.48 (m, IH), 3.29-3.26 (m, IH), 2.14-2.10 (m, IH), 1.92-1.87 (m, IH), 1.43 (t, J=6.95,3H).
PRIMER 13
7V- [ (3i?,45)-3-Hidroksitetrahid ro-2//-piran-4-il] -4- ((2-metoksipi ridin-4-il)m etil | hinolin-2-karboksamid
Etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilat (K4) je pripremljen kao stoje opisano u Primeru 11.
U 0°C rastvor 2-metoksiizonikotinske kiseline (Ml) (490 mg, 3.20 mmol) u anhidrovanom THF (15 ml) ukapavanjem je dodavan LAH (3.20 ml, 6.40 mmol) (2.0 N in Et20) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je hlađena nazad do 0°C i 0.28 ml H20, 0.21 ml 20% NaOH rastvor, 0.98 ml H20 su dođavani ukapavanjem redom i mešani 1 čas. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa THF i filtrat je koncentrovan da bi se dobio (2-metoksipiridin-4-il)metanol (M2) kao bistro ulje koje je dalo masu jona (ES+) od 140.1 za
M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (M2) (0.23 g, 1.7 mmol) u 8 mL CH2Ct2dodat je tionil bromid (0.15 mL, 2.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 min i ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Slojevi su odvojeni i organski deo je ispran dva puta vodom i jednom fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 4-(bromometil)-2-metoksipiridin (M3) koji je dao masu jona (ES+) od 204.1 (<81>Br) za M+H<+.>
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilat (K4) (0.23 g, 0.69 mmol), 4-(bromometil)-2-metoksipiridin (M3) (0.17 g, 0.83 mmol) i paladijum tetrakis (0.52g, 0.45 mmol) dodato je 4.0 mL toluena, 2.8 mL etanola i 1.0 mL 2.0 M vodenog rastvora Na2C03. Dobijeni rastvor je zagrevan do 85°C u trajanju od 30 minuta, filtriran kroz celit i ispran viškom etil acetata. Filtrat je ispran dva puta vodom, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobio etil 4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksilat (M4) koji je dao masu jona (ES+) od 323.3 za M+H<+>.
Gornje jedinjenje je prevedeno u jedinjenje iz naslova pomoću postupka koji je opisan u Primeru 11 koji je dao protonske NMR spektre u skladu sa teorijom i masom jona (ES+) od 394.1755 za M+H+. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.39(d, J = 6.4Hz, IH), 8.19(d, J= 6.4Hz, 3H), 7.92 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.81 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (dd,J= 5.1, 11.5 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, IH), 3.56-3.49 (m, IH), 3.27(t, J =10.8 Hz, IH), 2.16-2.11 (m, IH) 1.96-1.85 (m, IH).
PRIMER 14
A'-{(3/?,45)-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-iI|-4-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5^
il|metil}hinolin-2-karboksamid
Etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilat (K4) je pripremljen kao što je opisano u Primeru 11.
U rastvor metil 2-(metiIsulfanil)pirimidin-5-karboksilata (NI) (0.23 g, 1.2 mmol) u 20 mL THF na -78°C dodat je diizobutilaluminijum hidrid (3.2 mL, 1.0 M rastvor u toluenu). Reakciona smeša je mešana 40 min na -78°C, i zatim je ukapavanjem dodavana nova količina diizobutilaluminijum hidrida (5 ekv.). Reakciona smeša je mešana 2 časa, i zatim je ugašena koncentrovanom sirćetnom kiselinom. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i filtrirana da bi se dobio bifazni rastvor. Slojevi su odvojeni, i organske materije su sušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio [2-(metilsulfanil)pirimidin-5-iljmetanol (N2) koji je dao masu jona (ES+) od 157.1 za M+H<+.>
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.19 g, 1.2 mmol) u 8.5 mL CH^Ch dodat je tionil bromid (0.11 mL, 1.5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2.5 časa i ugašena zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Slojevi su odvojeni, i organski deo je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 5-(bromometil)-2-(metilsulfanil)pirimidin koji je dao masu jona (ES+) od 221.1 ( Br) za M+H\
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži etil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilat (K4) (0.15 g, 0.46 mmol), 5-(bromometil)-2-(metilsulfanil)pirimidin (N3) (0.12 g, 0.55 mmol), cezijum karbonat (0.45 g, 1.4 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.037 g, 0.05 mmol) dodato je 4.1 mL THF i 0.41 mL vode. Reakciona smeša je zagrevana do 77°C u trajanju od 1 Časa. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-70% etil acetatom u heksanima da bi se dobio etil 4-{[2-(metilsuIfanil)pirimidin-5-il]metil}hinolin-2-karboksilat (N4) koji je dao masu jona (ES+) od 340.3 za M+H<+>.
Gornje jedinjenje je prevedeno u jedinjenje iz naslova pomoću postupka opisanog u Primeru 11 koje je dalo protonske NMR spektre u skladu sa teorijom i masu jona (ES+) od 411.1481 za M+H<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.42 (s, 2H), 8.37 (d,J =6.4 Hz, IH), 8.19 (d,J =8.2 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 7.99 (d, ./ = 8.4 Hz, IH), 7.84-7.80 (m, IH), 7.70-7.66 (m, IH), 4.44 (s, 2H), 4.13 (dd,J= 4.9, 11.2 Hz, IH), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, IH), 3.55-3.49 (m, IH), 3.30-3.25 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, IH) 1.95-1.85 (m, IH),
PRIMER 15
4-[Fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metil]-A<r->[(3^?,4^)-3-hidroksitctrahidro-2//-piran-4-
il]hinolin-2-karboksamid hidrat
4-bromohinolin-2-karboksilna kiselina (A3) je pripremljena kao što je opisano u Primeru 1.
U rastvor 4-bromohinolin-2-karboksilne kiseline (A3) (0.5 g, 2.0 mmol) u 10 mL ChbCL dodat je (3/?,450-4-aminotetrahidro-2/f-piran-3-ol hidrogen hlorid (0.37 g, 2.4 mmol), BOP reagens (1.1 g, 2.6 mmol) i trietilamin (0.83 mL. 6.0 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4.5 časa, razblažena sa CH2CL, isprana dva puta vodom, sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak jc podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 30-100% etil acetata u heksanima da bi se dobio 4-bromo-A<f->[(3<y>?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid (Ol) koji je dao masu jona (ES+) od 353.2 (<8l>Br) za M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (Ol) (0.25 g, 0.71 mmol) u 3.5 mL CHiCL na 0°C dodat je 2,6-lutidin (0.17 mL, 1.4 mmol) i / butilđimetilsilil trifluorometansulfonat (0.25 mL, 1.1 mmol). Reakciona smeša jc zagrevana do sobne temperature, mešana 18 Časova i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-20% etil acetatom u heksanima da bi se dobio 4-bromo-A^-((37?,41S<*>)-3-{[/e/r-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2//-piran-4-il)hinolin-2-karboksamiđ (02) koji je dao masu jona (ES+) od 467.4 (<KI>Br) za
M+H<+>.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži gornje jedinjenje (0.33 g, 0.72 mmol), kalijum viniltrifluoroborat (0.14 mg, 1.1 mmol), Pd2(dba)3(7 mg, 7.2 umol) i tricikloheksilfosfin (5 mg, 0.02 mmol) dodato je 3.6 mL dioksana i 0.96 mL 1.7 M vodenog trobaznog kalijum fosfata. Reakcija je zagrevana do 140°C u mikrotalasom reaktoru 30 minuta. Reakciona smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. sušena preko natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-20% etil acetata u heksanima da bi se dobioA^-((3/?,45)-3-{[^rc-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2H-piran-4-il)-4-vinilhinolin-2-karboksamid (03) koji je dao masu jona (ES+) od 413.5 za M+H<f>.
Rastvor gornjeg jedinjenja (03) (0.18 g, 0.42 mmol) u 10 mL metanola je hlađen do -78°C. Ozon je barbotiran u reakcionu smešu 5 min i zatim je dodat polimerom-podržani trifenilfosfin. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature, filtrirana, isprana viškom metanola i koncentrovana da bi se dobioA^-[(i/?,45)-3-{[ter6'-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidrO"2//-piran-4-il]-4-fomiilhinolin-2-karboksamid (04) koji je dao masu jona (ES+) od 415.4 za M+FT.
U mikrotalasnu bočicu koja sadrži gornje jedinjenje (04) (0.10 g, 0.23 mmol), 2,6-dimetoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin (0.11 g, 0.46 mmol), kalijum karbonat (0.10 g, 0.69 mmol), paladijum dihlorid (2 mg, 0.01 mmol) i tri(l-naftil)fosfin (5 mg, 0.01 mmol) dodato je 1.2 mL THF. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj na 140°C u trajanju od 30 minuta, ugašena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski deo je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima da bi se dobio ^-[(S/?^^^-{[fcrc'-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[hidroksi(6-metoksipiridin-3-
il)metil]hinolin-2-karboksamid (05) koji je dao masu jona (ES+) od 524.5 za M+H<+.>
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.06 g, 0.12 mmol) u 0.5 mL CH2C12na -78°C dodat je DAST (30 uL, 0.23 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 čas na ovoj temperaturi i zatim ugašena sa nekoliko kapi vode. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa 0-50% etil acetatom u heksanima da bi se dobio A^-[(3/?,45)-3-{[/cjrc-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid (06) koji je dao masu jona (ES+) od 526.5 za M+H<+>.
U rastvor gornjeg jedinjenja (0.04 g, 0.08 mmol) u 0.5 mL CH2CI2na sobnoj temperaturi dodat je TBAF (0.11 mL, 1M rastvor u THF). Reakciona smeša je mešana 18 časova i koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 412.1675 za M+H<+>. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.53 (d,J =5.1 Hz, IH), 8.39(d, J= 6.78 Hz, IH), 8.3-8.28 (m, IH), 8.19 (d, J = 8.42 Hz, IH), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.10 (d, J = 47.2 Hz, IH), 6.75(d, J=8.6 Hz, IH), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.95(d, J=1.1 Hz,3H), 3.79-3.73 (m, IH), 3.57-3.50 (m, IH) 3.32-3.26 (m, IH), 2.17-2.13 (m, IH), 1.97-1.86 (m, IH).
PRIMER 16
4-[(6-Hloropiridin-3-i])metil]-8-fluoro^
il]hinolin-2-karboksamid
U rastvor 2-fluoroanilina (Pl) (1.00 g, 9.00 mmol) u MeOH (11.1 mL) na 0°C dodat je dimetil acetilendikarboksilat (P2) (DMAD, 1.34 mL, 10.8 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša jc koncentrovana i ostatak je prečišćen ..flash" hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-25% EtOAc u heks.) da bi se dobio dimetil( 2E)-2-[(2-fluorofenil)amino]but-2-endioat (P3) (1.9 g, 83%). ES-MS [M+l]<+>= 254.4. Gornje jedinjenje (1.90 g, 7.50 mmol) je rastvoreno u Eaton-ovom reagensu (8.00 mL, 50.4 mmol) i zagrevano na 55°C u trajanju od 1 časa. LC-MS je pokazala čistu konverziju. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u hladan zasićeni rastvor NaHC03. Formirani svetio žuti talog je skaupljen filtracijom, ispran sa H20 i sušen pod vakuumom da bi se dobio metil 8-fluoro-4-hidroksihinolin-2-karboksilat (P4) koji jc dao masu jona od 222.4 za M+H<+.>U rastvor gornjeg jedinjenja (P4) (0.860 g, 3.89 mmol) u smeši acetonitrila (0.884 mL) i toluena (8.84 ml) dodat je fosfor oksibromid (1.23 g, 4.28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 0.5 časa. Drugi deo fosfor oksibromida (0.50 g) je dodat i zagrevan na 75°C još 30 min. LC-MS je pokazala završenu reakciju. Reakcija je hlađena i pažljivo ugašena ledenom vodom. Smeša je ekstrahovana sa CH7CI2i EtOAc uzastopno. Kombinovani organski slojevi su sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću „flash" hromatografije na silika gelu (gradijent 0-25% EtOAc u heksanima) da bi se dobio metil 4-bromo-8-fluorohino!in-2-karboksilat (P5) koji je dao masu jona od 284.3 (<7<>)Br) za M+H + .
U rastvor gornjeg jedinjenja (P5) (200 mg, 0.704 mmol) u THF (0.500 mL) i MeOH (0.500 nL) dodat je 1NNaOH (0.986 mL, 0.986 mmol). Dobijena heterogena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. 1NHC1 je dodat radi zakišeljavanja i reakcija je postala bistra. Organski rastvarači su uklonjeni koncentrovanjem nakon čega sledi dodavanje H20 i ekstrakcija sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak (P6) je dao masu jona od 270.3 (<79>Br) za M+r<f>i korišćen je bez prečišćavanja.
Gornje jedinjenje (P6) (190 mg, 0.704 mmol) je mešano sa (37?,4S)-4-aminotetrahiđro-2H-piran-3-oi hidrogenhloridom (108 mg, 0.704 mmol) i (l//-benzotriazol-l-iloksi)[tirs(dimetilamino)]fosfonijum heksafluorofosfatom (BOP) (373 mg, 0.844 mmol) u CH2C12i dodat je Et3N (0.294 mL, 2.11 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Rastvarač je uklonjen koncentrovanjem i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (gradijent, 15-75% EtOAc u CH2C12) da bi se dobio 4-bromo-8-fluoro-A<r->[(3/?,41S)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid (P7) kao bela čvrsta supstanca. U smešu gornjeg jedinjenja (P7) (170 mg, 0.460 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(O) (0.0532, 0.0460 mmol) u bočici za mikrotalasnu dodat je rastvor (2-hloro-5-piirdil)metilcink hlorid (0.5 M u THF, 4.6 mL). Reakcija je zagrevana do 90°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena, ugašena zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (gradijent 30-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.38 (d,7= 6.8 Hz, IH), 8.17 (s, IH), 7.80(d, J= 8.4 Hz,IH), 7.55(td, J =5.2, 8.0 Hz, IH), 7.45 (dd,J=7.6, 10.0 Hz,IH), 7.27 (d, .7=8.4 Hz, 2H), 7.11(d,J=8.4 Hz, 2H), 4.46 (s,2H), 4.12 (dd,J=4.8, 11.2 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.73(td,J=5.2,9.6 Hz, IH), 3.51(td,J=2.0,12.0 Hz,IH), 3.26 (dd, J=10.0, 11.2 Hz, IH), 2.13-2.09 (m, IH), 1.94-1.84 (m, IH). HRMS (ES) [M+lf izrač. za C22H2iClFN203: 415.1219, zabeleženo: 415.1222.
PRIMER 17
4-{[6-(Difluorometil)piridin-3-il|metil}-8-lfuoro-A<r->|(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2/Y-piran-4-il|hinolin-2-karboksamid
Primer 16 (95.7 mg, 0.230 mmol), kalijum viniltrifluoroborat (46.2 mg, 0.345 mmol), tricikloheksilfosfin (1.55 mg, 5.52 umol) i Pd2(dba)3(2.11 mg, 2.30 jimol) mešani su u dioksanu (0.62 ml) i dodat je vodeni rastvor K3P04(1.27 M, 0.308 ml, 0.391 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na I40°C u mikrotalasnoj u trajanju od 30 min. Većina početnog materijala je potrošena. Drugi deo reagenasa [viniltrifluoroborat, Pd2(dba)3, i triciklofosfm] su dodati u zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 140°C u trajanju od 20 minuta. Početni materijal je potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, sušena sa Na2S04, filtrirana kroz čep od celita i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC (C-18 kolona, 5-90% MeCN u H20 svaki sadrži 0.05% TFA) da bi se dobio 4-[(6-etenilpiirdin-3-il)metil]-8-fluoro-Ar-[(3/;,46,)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid (Ql). ES-MS [M+lf: 408.4.
U rastvor gornjeg jedinjenja(Ql)(75 mg, 0.184 mmol) u smeši MeOH (1.5 mL) i CH2C12(1.5 mL) na -78°C barbotiran je ozon u trajanju od 5 min. Dodat je polimerom-podržani trifenilfosfin (punjenje 3 mmol/g, 184 mg, 552 mmol) i smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 1 čas. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 8-fluoro-4-[(6-formilpiridin-3-il)metil]-yV-[(3/?,45^-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid(Q2).ES-MS [M+lf: 410.4.
Et3N (200 ul, 1.44 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (100 ul, 1.06 mmol) su dodati u mcšani, na sobnoj temperaturi rastvor gornjeg jedinjenja (Q2) (75 mg, 0.183 mmol) u CH2C12(1.8 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobio (3iž,45)-4-[({8-fluoro-4-[(6-formilpiridin-3-il)metil]hinolin-2-il}karbonil) amino]tetrahiđro-2//-piran-3-il acetat (Q3). ES-MS [M+l]<+>: 452.4. (Dictilamino)sumpor trifluorid (DAST) (121 u.1, 0.919 mmol) je dodat u mešanu, ohlađenu do 0°C smešu gornjeg jedinjenja (Q3) (83.0 mg, 0.184 mmol) u CH2C12(1839 ul) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. H2O je lagano dodavana da bi se ugasila reakcija. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko NaiSC^, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio (3/?,41S)-4-{[(4-{[6-(difluorometil)<p>iridin-3-il]metil}-8-fluorohinolin-2-il)karbonil]amino}tetrahidro-2//-piran-3-il acetat (Q4). ES-MS [M+l]<+>: 474.4.
LiOH (0.110 mL, 0.221 mmol) je dodat u mešani, na sobnoj temperaturi rastvor gornjeg jedinjenja(Q4)(87.0 mg, 0.184 mmol) u MeOH (1 mL) (nije rastvorljiv u samom MeOH) i THF (1.00 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta i koncentrovana. Ostatak jc rastvoren u DMF koji sadrži dve kapi 1 /V HC1 i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 5-90% MeCN u H20 svaki sadrži 0.05% TFA). Drugo preČiŠćavaje je potrebno upotrebom preparatorne TLC (EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela Čvrsta supstanca (15 mg, 19% u 4 koraka).<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.59 (s, IH), 8.34(d, J =6.4 Hz, IH) 8.21 (s, IH), 7.77(d, J =8.8 Hz, IH), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, IH), 6.62 (t,J= 55.2 Hz, IH), 4.56 (s, 2H), 4.12 (dd,J= 4.8, 11.2 Hz, IH), 4.15-4.08 (m, IH), 4.07-4.00 (m, IH), 3.95 (d,./= 2.8 Hz, IH), 3.51(td, J= 2.0,12.0Hz, IH), 3.26 (dd,J=10.0,11.2 Hz, IH), 2.13-2.08 (m, IH), 1.95-1.84 (m, IH). HRMS (ES)
[M+lf izrač. za C22H20F3N3O3: 432.1530, zabeleženo: 432.1539.
PRIMER 18
4-[Fluoro(6-metoksipiridin-3-i])metil]^
metoksihinolin-2-karboksamid
U rastvor Primera 16 (75.3 mg, 0.181 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je rastvor NaOMe u mctanolu (4.6 M 0.118 mL, 0.543 mmol) i zagrevan do 130°C u trajanju od 2 časa. Prečišćavanje pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 5-90% MeCN u HiO gde svaki sadrži 0.05% TFA) dalo je Ar-[(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-8-metoksi-4-[(6-metoksipiridin-3-il)karbonil]hinolin-2-karboksamid (Rl). ES-MS [M+l]<+>: 438.4.
U rastvor gornjeg jedinjenja (Rl) (32 mg, 0.073 mmol) u dihlorometanu (1 mL) na 0°C dodat je 2,6-lutidin (0.017 ml, 0.15 mmol), a zatim terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (0.025 ml, 0.11 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa i druga porcija lutidina i TBSOTf je dodata i mešanje je nastavljeno preko noći. Prečišćavanje pomoću PTLC (EtOAc) dalo je iV-[(3R,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2//-piran-4-il]-8-metoksi-4-[(6-metoksipiridin-3-il)karbonil]hinolin-2-karboksamid (R2). ES-MS [M+l]<+>: 554.5.
U rastvor gornjeg jedinjenja (R2) (34 mg, 0.062 mmol) u smeši MeOH (616 pl) i CH2C12(616 ul) na sobnoj temperaturi dodat je NaBH4(9.33 mg, 0.247 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. koncentrovana, razblažena vodom i ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20 i fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio/V-[(3R,4S)-3-{[/e/x-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[hidroksi(6-metoksipiridin-3-il)metil]-8-metoksihinolin-2-karboksamid (R3). ES-MS [M+l]<+>: 556.5.
U mešani, ohlađeni -78°C rastvor gornjeg jedinjenja (R3) (34 mg, 0.061 mmol) u CH2C12(1228 ul) dodat je DAST (16.2 ul, 0.123 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 3 časa. ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO^i ekstrahovana sa CH2C12. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni (Na^SC^), filtrirani i koncentrovani da bi se dobioN-[{ 3R, 4S)- 3-{[ te/r-butil(dimetil)silil]oksi}tetrahidro-2/f-piran-4-il]-4-[fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metil]-8-metoksihinolin-2-karboksamid (R4). ES-MS [M+l]<+>: 442.4. U mešanu, ohlađenu 0°C smešu gornjeg jedinjenja (R4) (34 mg, 0.061 mmol) u THF (1 mL) dodat je TBAF (IM u THF. 0.067 mL, 0.067 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, koncentrovana i prečišćena pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 5-90% MeCN u H20 gde svaki sadrži 0.05% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.52 (d.J= 16.4 Hz, IH), 8.53-8.48 (m, IH), 8.33 (đt, .7 = 2.4, 17.6 Hz, IH), 7.57-7.52 (m, IH), 7.53(t, J =8.0 Hz, IH), 7.33 (d, ./ = 8.0 Hz, IH), 7.11(d, J=7.6 Hz, IH), 7.05(dd, J =4.0,47.2 Hz, IH), 6.77(dd, J =4.4, 8.4 Hz, IH), 4.17-4.03(m, 3H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (d, J=2.8 Hz, 3H), 3.83-3.75 (m, IH), 3.53 (td,J=2.0, 11.6 Hz, IH), 3.29 (t,J =10.8, IH), 2.16-2.11 (m, IH), 1.98-1.90 (m, IH). HRMS (ES) [M+l]<+>izrač. za C23H24FN305: 442.1773, zabeleženo: 442.1779.
PRIMER 19
8-FIuoro-A'-|(3J?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-ill-4-|(6-metoksipiridin-3-
il)metil)hinolin-2-karboksamid
U smešu metil 4-bromo-8-fluorohinolin-2-karboksilata (P5) (1.00 g, 3.52 mmol) dodat je Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2adukt (0.287 g, 0.352 mmol), kalijum acetat (1.036 g, 10.56 mmol) i bis(pinakolato)dibor (1.341 g, 5.28 mmol) dodat je toluen (28.2 ml) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i prečišćena „flash" hromatografijom na silika gelu (10-70% EtOAc u heksanima) da bi se dobio metil 8-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilat (SI) kao bela čvrsta supstanca. ES-MS [M+l]': 250.2.
U smešu gornjeg jedinjenja (SI) (130 mg, 0.393 mmol) i Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2adukta (32.1 mg, 0.039 mmol) i CS2CO3(384 mg, 1.178 mmol) u epruveti za mikrotalasnu dodat je rastvor 5-(hlorometil)-2-metoksipiridina (124 mg, 0.785 mmol) u THF (3 mL), a zatim voda (0.3 mL). Smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa. LC-MS je pokazala da proizvod (S2) postoji kao smeša oba željenog estra (ES-MS [M+l](: 327.2) i hidrolizovane kiseline (ES-MS [M+l]<+>: 313.2). Smeša je prebačena u 100 mL posudu sa okruglim dnom nakon čega sledi dodavanje MeOH (11 mL) i NaOH (1Nu H20, 4.5 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa da bi se omogućila potpuna konverzija preostalog estra u kiselinu. Rastvarači su uklonjeni da bi se dobila sirova 8-fluoro-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksilna kiselina (S3). ES-MS [M+l<f>: 313.2.
U mešanu na sobnoj temperaturi smešu gornjeg jedinjenja (S3) (700 mg, 2.24 mmol), BOP reagensa (991 mg, 2.24 mmol) i (3/f,45)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrogen hlorida (344 mg, 2.241 mmol) u CH2C12(11.200 ml) dodat je Et3N (0.937 ml, 6.72 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.34 (d,7=6.8 Hz,IH), 8.15 (s, IH), 8.06(d, 7=2.4Hz, IH), 7.83(d, J= 8.8 Hz,IH), 7.59-7.53 (m, IH), 7.47-7.42 (m, IH), 7.34(dd, J = 2. 4,8.4 Hz, IH), 6.67(d,J=8.4Hz, IH), 4.40 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, IH), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.69 (m,IH), 3.50 (td, .7=2.4, 12.0Hz, IH), 3.26 (dd,J= 10.0, 11.6 Hz, IH), 2.13-2.08 (m, IH), 1.93-1.83 (m, IH). HRMS (ES)
[M+l]<+>izrač. za C22H22FN304: 412.1667, zabeleženo: 412.1675.
PRIMER 20
8-Fluoro-4- [ (6-hidroksipiridin-3-il)meril ]- N-[ ( 3R, 4S)- 3- h idroksitetra hidro-2//-pir an-4-
iljhinolin-2-karboksamid
U rastvor Primera 19 (31.2 mg, 0.076 mmol) u CH2C12(506 ul) na 0°C dodat je jodotrimetilsilan (20.6 ul, 0.152 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Druga porcija TMSI je dodata i reakcija je zagrevana do 50°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom/H20, ekstrahovana vodom/EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni (Na2S04), filtrirani, koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 3-70% MeCN u H20 gde oba sadrže 0.05% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.41 (d,J= 6.8 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 7.75 (dd,./ = 2.4, 9.2 Hz, IH), 7.83 (d,J= 9.2 Hz, IH), 7.63(dt,./ =4.8, 8.0 Hz, IH), 7.50(dd, J= 8.0, 10.0 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 6.92(d, 7=8.4Hz, IH), 4.41 (s, 2H), 4.13(dd, J = 4.8,11.2 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.76 (dt,J =4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.52 (dt,J= 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.28(dd, J=10.0, 11.2 Hz, IH), 2.15-2.10 (m, IH), 1.95-1.85 (m, IH). HRMS (ES) [M+l]+ izrač. za C22H21FN304: 398.1517, zabeleženo: 398.1511.
PRIMER 21
8-Fluoro-A<r->[(37?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-|(6-metoksi-l-oksidopiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid
3- Hloro perbenzoeva kiselina (mCPBA) (230 mg, 1.026 mmol) je dodata u mešanu, hlađenu 0°C smešu 5-(hlorometil)-2-metoksipiridina (Ul) (147 mg, 0.933 mmol) u CH2C12(3731 ul). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Sledeći deo mCPBA (150 mg) je dodat i mešan na sobnoj temperaturi 4 Časa. Dodata je treća porcija mCPBA (150 mg) i reakcija je ostavljena da se meša preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen ,.flash" hromatografijom na silika gelu (prvo 0-30% EtOAc u heksanima da bi se uklonio mCPBA i SM, zatim 0-20% MeOH u CH2C12da bi se proizvod isprao) da bi se dobio 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin 1-oksid (U2) kao bela čvrsta supstanca. ES-MS [M+l]<+>: 174.1.
4- bromo-8-fluoro-Af-[(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2/7-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid (P7)
(165 mg, 0.447 mmol), kalijum acetat (132 mg, 1.341 mmol), bis(pinakolato)dibor (170 mg, 0.670 mmol) i Pd(dppf)Ci2-CH2Cl2adukt (36.5 mg, 0.0450 mmol) mešani su i zagrevani u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 30 min. Druga porcija Pd katalizatora je dodata i zagrevana još 30 min na 120°C. Smeša je filtrirana kroz celit, i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (30-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobio 8-fluoro-<y>V-[(3/?,41S)-3-hidroksitetrahidro-2/Y-piran-4-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksamid (113) (81 mg, 44%). LC-MS je pokazala masu odgovarajuće borne kiseline. ES-MS [M+l]<+>: 335.2.
U smešu gornjeg jedinjenja (U3) (82 mg, 0.197 mmol), 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin 1-oksida (U2) (68.4 mg, 0.394 mmol), Pd(dpp)CI2-CH2Cl2adukta (16.1 mg, 0.0200 mmol) i Cs2C03(193 mg, 0.591 mmol) dodati su THF (2.5 mL) i voda (0.250 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 2 časa. hlađena i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, gradijent, 3-75% MeCN u H20 gde oba sadrže 0.05% TFA) čime je dobijeno jedinjenje iz naslova (61 mg, 73%). 'H NMR (400 MHz, CDC13plus dve kapi CD3OD) 5 8.50 (d.J=6.4 Hz, IH), 8.28 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.76 (d,./ = 8.4 Hz, IH), 7.62(dt, J = 5.2, 8.0Hz, IH), 7.49(dd, J =8.0, 10.0 Hz, IH), 7.37-7.32 (m, IH), 6.98 (d,J= 8.8 Hz, IH), 4.46 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.12-3.98 (m, 3H), 3.72(dt, J = 4.8,9.2 Hz,1H), 3.53 (dt, J = 2.0,12.0 Hz, 1H), 3.28(dd, J = 9.6,11.2 Hz. IH), 2.16-2.12 (m, IH), 1.88-1.78 (m, IH). HRMS (ES) [M+lf izrač. za C22H,2FN305: 428.1616, zabeleženo: 428.1633.
PRIMER 22
8-Fluoro-A<r->[(37f,45)-3-hidroksitetrahidro-2W-piran-4-il)-4-|(2-metoksipiridin-4-
il)metil]hinolin-2-karboksamid
U 0°C rastvor 2-metoksiizonikotinske kiseline (VI) (490 mg, 3.20 mmol) u anhidrovanom THF (15 ml) ukapavanjem je dodat litijum aluminijum hidrid (3.20 ml, 6.40 mmol) (2.0Nu Et20), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je hlađena nazad do 0°C. 0.28 ml H20, 0.21 ml 20% NaOH rastvora, 0.98 ml H20 su dodavani redom ukapavanjem i mešani u trajanju od 1 časa. Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa THF i filtrat je koncentrovan da bi se dobio (2-metoksipiridin-4-il)metanol (V2) kao bistro ulje. Ono je dalje korišćeno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. ES-MS [M+l]": 140.1.
U rastvor gornjeg jedinjenja (V2) (440 mg, 3.16 mmol) u CH2C12(12.6 ml) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodat tionil hlorid (0.69 ml, 9.49 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je ispran zasićenim NaHC03i ekstrahovan sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 4-(hlorometil)-2-metoksipiriđin (V3) (400 mg. 80%) kao svetio žuta teČnost. ES-MS [M+l]<+>: 158.1.
U smešu metil 8-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametiI-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksilata (SI) (130 mg, 0.393 mmol), Cs2C03(384 mg, 1.178 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (32.1 mg, 0.039 mmol) u epruveti za mikrotalasnu dodat je rastvor 4-(hlorometil)-2-metoksipiridin (124 mg, 0.785 mmol) u THF (3 mL), a zatim je dodata voda (0.3 mL). Smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena i razblažena sa EtOAc. Donji H20 sloj je uklonjen. Organski sloj je sušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, gradijent 5-90% MeCN u H20 gđe oba sadrže 0.05% TFA) da bi se dobio metil 8-fluoro-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksilat (V4). ES-MS [M+l]<+>: 327.2.
U rastvor gornjeg jedinjenja (50 mg, 0.153 mmol) u THF (1532 ul) i metanola (1532 ul) dodat je NaOH (1 M u H20. 230 ul, 0.230 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakcija je zakišeljena sa 4 M HC1. RastvaraČi su uklonjeni da bi se dobila sirova 8-fluoro-4-[(2-metoksipiridin-4-iI)metil]hinolin-2-karboksilna kiselina (V5). ES-MS [M+l]<+>: 313.2.
U rastvor gornjeg jedinjenja (V5) (50 mg, 0.160 mmol), BOP reagensa (78 mg, 0.176 mmol) i (3R,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol hidrogen hlorida (24.6 mg, 0.160 mmol) u CH2C12(1601 ul) dodat je Et3N (66.9 ul, 0.480 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, koncentrovana i prečišćena sa PTLC (EtOAC) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8.35 (d,J= 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.56 (dt,J =5.2, 8.0 Hz, IH), 7.48-7.44 (m, IH), 6.70 (dd,J=1.6, 5.2 Hz, IH), 6.49 (s, IH), 4.43(s, 2H), 4.12 (dd, J= 5.2,12.0 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, IH), 4.03(d,J =3.6 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, IH), 3.51(dt,J = 2.4,12.0 Hz,IH), 3.26 (dd, J = 9.6,11.2 Hz, IH), 2.17-2.09 (m, IH), 1.95-1.85 (m, IH). HRMS (ES) [M+lf izrač. za C22H22FN3O4: 412.1667, zabeleženo: 412.1665.
PRIMER23
8-Fluoro- N- [ ( 3R ,4S)-3-hidroksitetrahidro-2//-pi ran-4-il] -4-1 (2- metoksi-1 -oksidopiridin-4-il) metil] hinolin-2-karboksamid
8-Fluoro-/V-[(3/č,4^-3-hidroksit il)metil]hinolin-2-karboksamid je pripremljen kao stoje opisano u Primeru 22.
U rastvor Primera 23 (20 mg, 0.05 mmol) u 0.5 mL CFLCL na sobnoj temperaturi dodat je mCPBA (13 mg, 0.07 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi. Dodata je nova količina mCPBA (13 mg, 0.07 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dodatnih 16 Časova i zatim je koncentrovana. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju preko reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova koje je dalo masu jona (ES+) od 428.1610 za M+H<+>. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.88 (d.J =8.4 Hz, IH), 8.33 (d,J=7.0Hz, IH), 8.12 (s, IH), 8.01(d, J =8.6 Hz, IH), 7.74-7.69 (m, IH), 7.63-7.58 (m, IH), 7.49 (s, IH), 7.09 (dd,J=2.0 Hz, 6.77 Hz, IH), 4.76 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, IH) 3.54-3.47 (m, IH), 3.25-3.19 (m, IH), 2.08-2.04 (m, IH), 1.85-1.74 (m, IH).
PRIMER 24
5,8-Difluoro-Af-[(3Jff,4i?)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-H)meril)hinolin-2-karboksamid
U rastvor 2,5-difluoroanilina (XI) (3.00 mL, 29.9 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je dimetil acetilendikarboksilat(P2)(DMAD. 4.44 mL. 35.9 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana i ostatak jc prečišćen ..flash" hromatografijom na silika gelu (gradijent 0-30% EtOAc u heks.) da bi se dobio dimetil (2£)-2-[(2,5-difluorofenil)amino]but-2-endioat (X2). ES-MS [M+lf = 272.2.
Gornje jedinjenje (6.7 g, 24.7 mmol) je rastvoreno u Eaton-ovom reagensu (26.3 mL, 166 mmol) i zagrevano na 55°C u trajanju od 1 časa. LC-MS je pokazala Čistu konverziju. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i lagano sipana u hladan zasićeni rastvor NaHC03to da bi se dobio bazni pH. Formirani svetio žuti talog je sakupljen filtracijom, ispran sa H20 i sušen pod vakuumom da bi se dobio metil 5.8-difluoro-4-hidroksihinolin-2-karboksilat (X3). ES-MS [M+lf = 240.1.
U rastvor gornjeg jedinjenja (2.3 g, 9.62 mmol) u smeši acetonitrila (21.9 mL) i toluena (2.19 ml) dodat je fosfor oksibromid (3.03 g, 10.58 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 75°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena, filtrirana da bi se sakupila čvrsta supstanca. Filtrat je pažljivo ugašen vodom i ekstrahovan vodom/CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje „flash" hromatografijom na silika gelu (CH2C12) dalo je metil 4-bromo-5,8-difluorohinolin-2-karboksilat (X4) (2.0 g, 69%). ES-MS [M+lf = 304.1.
Gornje jedinjenje (X4) (0.42 g, 1.390 mmol), KOAc (0.409 g, 4.17 mmol), bis(pinakolato)dibor (0.530 g, 2.086 mmol) i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukt (0.114 g, 0.139 mmol) mešani su u toluenu (11.1 ml) i zagrevani u 80°C u trajanju od 4 Časa. Reakciona smeša je hlađena i filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je prečišćen „flash" hromatografijom na silika gelu (10-70% EtOAc u heks.) da bi se dobio metil 5,8-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinolin-2-karboksiIat (X5) kao bela čvrsta supstanca (360 mg, 74%). ES-MS [M+l]' = 350.4 i 268.2 (odgovarajuća borna kiselina).
U smešu gornjeg jedinjenja (X5) (133 mg, 0.381 rnmol), CS2CO3(372 mg, 1.143 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (31.1 mg, 0.038 mmol) dodat je 5-(hlorometil)-2-metoksipiridin (120 mg, 0.762 mmol), a zatim THF (2.5 mL) i voda (0.250 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 1 časa i hlađena.
MeOH (2.5 mL) i NaOH (1 M u H20, 0.8 mL) su dodali i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Organski rastvarači su uklonjeni i vodeni ostatak je zakišeljen sa 4NI1C1. Talog je formiran i istaložio se da bi omogućio uklanjanje vode pomoću pipete. Ostatak je rastvoren u DMF i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (C-18 kolona, 3-80% MeCN u H20 sa oba koji sadrže 0.05TFA) da bi se dobila 5,8-difluoro-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksilna kiselina (X7) (1 18 mg, 94%). ES-MS [M+l]' -331.2.
Gornje jedinjenje (X7) (118 mg, 0.357 mmol), BOP reagens (158 mg, 0.357 mmol) i (3/ž,45)-4-aminotetrahidro-2//-piran-3-ol hidrogen hlorid (54.9 mg, 0.357 mmol) mešani su u CH2CI2(2881 ul) i dodat je Et3N (149 ul, 1.072 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen pomoću ..flash" hromatografije na silika gelu (30-100% EtOAc u heks.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (124 mg, 80% prinos).<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.51 (d.J=6.8 Hz, IH), 8.16 (m, IH), 8.00 (s, IH), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, IH), 7.28-7.23 (m, IH), 6.70 (d,J= 8.4 Hz, IH), 4.56 (s, 2H), 4.17-4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, IH), 3.53(t, J=12.0 Hz, IH), 3.28(t, J =10.4 Hz, IH), 2.19-2.11 (m, IH), 1.88-1.73 (m, IH). HRMS (ES) [M+lf izrač. za C22H21F2N3O4: 430.1573, zabeleženo: 430.1573.
Sledeća jedinjenja u Tabeli 1 pripremljena su prema referentnom postupku, i u Primerima u prethodnom tekstu. Početni materijali su komercijalno dostupni ili su poznati u literaturi, ili mogu biti pripremljeni od komercijalno dostupnih reagenasa upotrebom konvencionalnih reakcija dobro poznatih u tehnici.
Biološka korist
Korist od jedinjenja kao pozitivnih alosternih modulatora Ml receptora može biti pokazana pomoću metodologije poznate u tehnici, uključujući analizu opisanu u daljem tekstu. Analiza je dizajnirana tako da izabere jedinjenja koja poseduju modulatornu aktivnost na acetilholinskom muskarinskom Ml receptoru ili drugim muskarinskim receptorima eksprimiranim u CHOnfat ćelijama merenjem intracelulamog kalcijuma sa FLIPR384 Fluorometric Imaging Plate Reader Svstem. Analiza studira efekat jedne ili nekoliko koncentracija test jedinjenja na bazalne ili acetilholinom-stimulisane nivoe Ca<2+>upotrebom
FLIPR.
Jedinjenja su pripremljena i podvrgnuta preinkubacionom periodu od 4 min. Zatim, jedna EC20koncentracija acetilholina je dodata u svaku komoricu (3 nM krajnja). Intracelularni nivo Ca2~ svakog uzorka je meren i upoređivan sa acetilholinskom kontrolom da bi se odredila svaka modulatorna aktivnost.
Ćelije: CHOnfat/hMl, hM2, hM3 ili hM4 ćelije su postavljene na ploču 24 Časa pre analize u gustini od 18,000 ćelija/k omorici (100 uL) u 384-komornoj ploči. CHOnfat/hMl i CHOnfat/hM3 medijum za rast: dodati su 90% DMEM (Hi glukoza); 10% HI FBS; 2 mM L-glutamin; 0.1 mM NEAA; Pen-Strep; i 1 mg/m I Geneticina. Za M2Gqi5CHOnfat i M4Gqi5CHOnfat ćelije, dodato je još 600 ug/ml higromicina.
Oprema: korišćeni su 384 komorna ploča, 120 uL ploča za dodavanje; 96-komorni VVhatman 2 ml Uniplate inkubator, 37°C, 5% C02; Skatron EMBLA-384 Plate VVasher; Multimek Pipetting Svstem; Genesis Freedom 200 Svstem; Mosquito Svstem; Temo Nanolitre Pipetting Svstem; i FLIP384 Fluorometric Imaging Plate Reader Svstem.
Puferi. Pufer za analizu: Hankov ravnotežni slani rastvor, sa 20 mM Hepes, 2.5 mM Probenecidom (Sigma P-8761) prvo rastvorenim u 1 N NaOH, 1% goveđi serum albumin (Sigma A-9647). Pufer za punjenje boje: puferza analizu plus 1% fetusni teleći serum i smeša Fluo-4AM/pluronske kiseline. 2 mM Fluo-4AM estarski stok u DMSO (Molecular Probes F-14202) Koncentracija od 2 uM u puferu za krajnju koncentraciju od luM u analizi. Stok rastvor 20% pluronske kiseline, sa koncentracijom od 0.04% u puferu, 0.02% u analizi.
65 uL 2 mM Fluo-4AM su mešani sa 130 uL 20% pluronske kiseline. Dobijeni rastvor i 650U.L FBS je dodato u pufer za analizu za ukupnu zapreminu od 65 mL. Pozitivne kontrole: 4-Br-A23187: 10 mM u DMSO; krajnja koncentracija 10 uM. Acetilholin: 10 mM u vodi, radni stok u 20 pM i 30 uM u puferu za analizu, krajnja koncentracija od 10 uM. Ovo je korišćeno za proveru maksimalne stimulacije CHOKl/hMl ćelija. 20 uM (2x) acetilholina je dodato u preinkubacionom delu analize, i 30 uM (3x) stok je dodat u drugi deo. (EC2o)Aeetiolholin: 10 mM u vodi, radni stok od 9 nM (3x), i krajnja koncentracija u analizi je 3 nM. Ovo je korišćeno posle preinkubacije sa test jedinjenjima. Dodavanje EC20acetilholina u svaku komoricu sa test jedinjenjem će utvrditi svaku modulatornu aktivnost. 24 komorice sadrže 3nM samog acetilholina kao kontrolu.
Određivanje aktivnosti doličnih jedinjenja:
Skrining ploča: Jedinjenja su titrirana u 96-komornim pločama (kolone 2-11), 100% DMSO, počevši na koncentraciji od 15 mM (150x stok koncentracija) i 3-strukim serijskim razblaženjima upotrebom Genesis Freedom200 Svstem. Četiri 96-komorne ploče su kombinovane u 384-komornu ploču upotrebom Mosquito Nanolitre Pipetting Svstem prebacivanjem 1 ul serijski razblaženih jedinjenja u svaku komoricu, i 1 mM acetilholina (100x stok koncentracija) je dodato kao kontrola. Upotrebom Temo, 49 ul pufera za analizu dodato je u svaku komoricu 384-komorne ploče neposredno pre analize.
U 96-komornoj Whatman 2ml Uniplate, 9 nM acetilholin (3x) je pipetiran u komorice koje odgovaraju ispitivanim jedinjenjima, i u kontrolne komorice. 30 uM acetilholin kontrole (3x) je dodato u kontrolne komorice, i 3x agonist ploča je prebačena u 384 komornu ploču.
Ćelije su isprane tri puta sa 100 uL pufera, ostavljajući 30uL pufera u svakoj komorici. Upotrebom Multimek, 30 uL pufera za punjenje boje je dodato u svaku komoricu i inkubirano na 37°C, 5% C02do jedan čas.
Posle 60 min, ćelije su isprane tri puta sa 100 uL pufera, ostavljajući 30 uL pufera u svakoj komorici. Ćelijska ploča, skrining ploča i ploče za dodavanje agonista su postavljene na platformu u FLIPR i vrata su zatvorena. Izveden je signalni test za proveru pozadinske fluorescencije i bazalni fluorescentni signal. Intenzitet lasera je podešen ako je neophodno. 4 min preinkubacije sa test jedinjenjem je obezbeđeno da bi se odredila svaka agonistička aktivnost na Ml receptom poređenjem sa 1 mM acetilholinskom kontrolom. Posle preinkubacije, EC20vrednost acetilholina (3 nM krajnja) je dodata da bi se odredila svaka modulatorna aktivnost.
Dalji opis muskarinske FLIPR analize može se naći u međunarodnoj patentnoj prijavi VVO2004/073639.
Naročito, jedinjenja iz sledećih primera imala su aktivnost u gore navedenoj analizi, generalno sa IP (tačka modulacije) od 10 uM (10,000 nM) ili manje. Tačka modulacije je izračunata od FLIPR vrednosti, i to je mera aktivnosti. Takav rezultat je indikativan za unutrašnju aktivnost jedinjenja u upotrebi kao alosternih modulatora Ml.
IP vrednosti iz gore navedene analize za reprezentativna ilustrativna jedinjenja pronalaska (kao što su ovde opisana) date su u daljem tekstu u Tabeli 1 dole:
Sledeće skraćenice su korišcene u tekstu:
Me: metil
Et: etil
Bu: butil
t- Bu: ferobutil
Ar: aril
Ph: fenil
Bn: benzil
DMF: dimetilformamid
Ac: acetil
DMSO: dimetilsulfoksid
DMEM: Dulbecco-ov modifikovani Eagle medijum (visok sadržaj glukoze) FBS: fetusni goveđi serum
dba: đibenziliden aceton dppa: difenilfosforil azid
dppf: (difenilfosfino)ferocen THF: tetrahidrofuran
PCy3: trihcikloheksilfosfin
mCPBA: me/a-hloroperoksibenzoeva kiselina PBSF: perfluoro-l-butanesulfonil fluorid
TEA: trietilamin
BOP: Benzatriazoliloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat DIBAL: diizobutilaluminijum hidrid
TBAF: tetra-n-butilamonijum fluorid
DAST: dietilaminosumpor trifluorid TBS:terc-but\\dimetilsilil
DMAD: dimetil acetilendikarboksilat TBSOTf:terc- but\\dimetilsilil trifluorometan sulfonat TMS: trimetilsilil
rt: sobna temperatura
aq: vodeni
HPLC: tečna hromatografija visokog učinka MS: masena spektrometrija

Claims (22)

1. Jedinjenje formule (1): u kome X1 je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) N,i
(2) N^O; X2-X3 je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) -CH.2-CH2-,
(2) -0-CH2-,
(3) -CH.2-0-, ili
(4) -CH2-; X4,X5,X<6>i<X7>su svaki izabran iz grupe koja se sastoji od (ON,
(2) N^O,
(3) CH,
(4) 0 uz uslov da jedan od X<4>, X<5>,X<6>i X<7>može biti odsutan, na taj način formirajući peto-člani prsten; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) -C|.6 alkil,
(4) -C2-6alkinil,
(4) fenil,
(5) =0,
(6) =CH2,
(7) hidroksil, gde je R<1>alkil, alkinil ili fenil grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (a) hidroksil, ili (b) halogen; R2<A>i R<2B>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) hidroksil i
(3) halogena, ili R<2A>i R<2B>zajedno formiraju =0; R3 je izborno prisutan najednom ili više atoma ugljenika u prstenu, i nezavisno je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) halogena,
(2) -O-d-6 alkil,
(3) -S-C1.6alkil, ili
(4) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N—»O ili S. od kojih je najmanjejedan O, N, N—>0 ili S, pri čemu je heteroaril izborno supstituisan sa C|_6alkil; R<4>je izborno prisutan na jednom ili više atoma u prstenu, i izabran je iz grupe koja se sastoji od
(1) hidroksil,
(2) halogena,
(3) -C,-6 alkil,
(4) -0-C,-6alkil,
(5) -S-C| 6 alkil,
(6) -C3.8cikloalkil,
(7) -C-6-io aril,
(8) -CN,
(9) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N—iO ili S. od kojih je najmanjejedan O, N, N—>0 ili S,
(10) -O-heterociklil,
(11) -NRARB, gde su RA i RB izabrani iz grupe koja se sastoji od (a) vodonika ili (b) -C, _6 alkil, ili R<A>i R<B>su povezani zajedno sa azotom za koji su vezani tako da formiraju 4-6 -člani karbocikličan prsten, pri čemu su jedan ili dva od atoma ugljenika u prstenu izborno zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom, i prsten je izborno supstituisan sa jednim ili vise (a) halogena, (b) hidroksil, (c) Ci.6alkil, (d) -O-Ci* alkil, (e) -C(=0)-(0)„ -C,.6alkil; gde nje 0-1; i alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril R<4>grupa je izborno supstituisana sa jednim ili više (a) halogena, (b) hidroksi, (c) -0-C,_6alkil, (d) -C,-6 alkil, (e) -S-C.6 alkil, ili (f) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N, N—»O ili S. od kojih je najmanjejedan O, N, N—>0 ili S. gde jc alkil. aril ili heteroaril grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (i) halogena, (ii) hidroksi, (iii) -0-C,_6alkil, ili (iv) -Ci.6 alkil; ili dve R<4>grupe su povezane zajedno tako da formiraju fuzionisanu prstenastu heteroaril grupu sa tri ili četiri atoma, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C. O. N. N—»O ili S, od kojih je najmanjejedan O, N, N—+O ili S. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su jedan ili dva od X<4>, X<5>, X<6>i X<7>jednaki N ili N—>0 i drugi su svaki CH ili C supstituisani saR<4>.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X<1>jeN.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde X4 je N i X<5>, X<6>i X<7>su svaki CH ili C supstituisan sa R<4>, ili X<4>,X<fe>i X<7>su svaki CH ili C supstituisani sa R<4>i X5 je N, ili X<4>i X<6>su svaki N, X7 je CH, i X<5>je C supstituisan sa R4
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<3>je odsutan ili je prisutan najednom ili više ugljenika iz prstena i on je halogen.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<4>je prisutan najednom od atoma prstena, i izabran je iz grupe koja se sastoji od
(1) halogena,
(2) -C,_6alkil,
(3) -OC,6 alkil, ili
(4) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu navedeni atomi prstena su izabrani od C, O, N, N—>0 ili S, od kojih je najmanjejedan O, N, N—+0 ili S, pri čemu je navedena alkil ili heteroaril R<4>grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (a) halogena, (b) hidroksi, (c) -O-Ci.6 alkil, (d) -C|_f, alkil, izborno supstituisan sa halogenom, ili (e) -S-Ci-6alkil.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (II): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gdeX<2>,X"\R<1>,R2A,R2B i R<4>su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1, i R<3A>i R<3B>su izabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) -0-C.6 alkil,
(4) -S-C|.6 alkil ili
(5) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N ili S, od kojih je najmanje jedan O, N ili S, pri čemu je heteroaril izbomo supstituisan sa C|-6alkil.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<1>je hidroksil.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri Čemu R<2A>i R<2B>su svaki vodonik, ili R<2A>je vodonik i R<2B>je halogen.
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je izabran iz grupe koja se sastoji od
(1) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri čemu su atomi u prstenu izabrani od C. O. N ili S. od kojih je najmanjejedan O, N ili S,
(2) halogena,
(3) hidroksi,
(4) -0-C, c alkil,
(5) -C|.6alkil, ili
(6) -S-Ci-6 alkil, pri čemu je navedena alkil ili heteroaril R<4>grupa izborno supstituisana sa jednim ili više (a) halogena, (b) hidroksi, (c) -O-Ci-e alkil, (d) -C!6alkil, izborno supstituisan sa halogenom, ili (e) -S-C,.6 alkil.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u kome jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (III): ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X2, X<3>, R',R<2A>, R<2B>i R4 su kao što su definisani u patentnom zahtevu 1 i R<3A>i R<3B>su izabrani iz grupe koja se sastoji od
(1) vodonika,
(2) halogena,
(3) -0-C|_6 alkil,
(4) -S-C,.A alkil, ili
(5) heteroaril grupe, koja je aromatična ciklična grupa, koja ima od pet do dvanaest atoma u prstenu, pri Čemu su navedeni atomi prstena izabrani od C, O, N ili S, od kojih je najmanje jedan O, N ili S. pri čemu je heteroaril izborno supstituisan sa Ci_ft alkil.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. pri čemu X<2->X<3>je -CH2-CH2-, -0-CH2- ili -CH2-O-.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabran iz grupe koja se sastoji od: 4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-Af-[(15,25')-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; /vX(lS,2S)-2-Hidroksicikloheksil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-Af-[(15r,25r)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid 1-oksid; 4-[(6-Ciklopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(l,2)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;N-[( 1 S,2S>2-Hidroksicikloheksil ]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid; A<f>[(15,25)-2-Hidroksicikloheksil]-4-(piridin-3-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; /V"-[(15',25j-2-Hidroksicikloheksil]-4-{[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid;N-[( 15,25)-2-Hidroksicikloheksil]-4-( [6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oksidopiridin-3-iljmetil }hinolin-2-karboksamid; /V-[{15,,25)-2-Fluorocikloheksil]-4-{[6-(-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; A^(35,45)-4-Hidroksitetrahidro-2//-piran-3-il]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3 iljmetil} hinolin-2-karboksamid; A^(3^,45)-3-Hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-Etoksipiridin-3-il)metil]-A<r->[(3/^,45j-3-hidroksitetrahidro-2/7-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; Ar-[(3^,45)-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; Ar-[(3/?,460-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-{[2-(metilsulfanil)pirimi iI]metil}hinoiin-2-karboksamid; 4-[Fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metil]-7V-[(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]h 2-karboksamid hidrat; 4-[(6-Hloropiridin-3-il)meti]]-8-fluoro-jV-[(3/^,45)-3-hidroksitctrahidro-2/Y-piran-4-iI] hinolin-2-karboksamid;
4- {[6-(Difluorometil)piridin-3-il]metil}-8-fluoro-Af-[(3/<',45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 4-[Fluoro(6-metoksipiridin-3-il)metil]-A^-[(37?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-8-metoksihinol in-2-karboksam i d; 8-Fluoro-/V-[(3^,45j-3-hidroksitetrahidro-2/Y-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 8-Fluoro-4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]-A<f->[(3^,450-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 8-Fluoro-7V-[(3/^,45j-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-metoksi-l-oksidopiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 8-Fluoro-A^-[(3fi,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 8-Fluoro-/Y-[(3^,45r)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksi-l-oksidopiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 5,8-Difluoro-/V-[(3/?,450-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(l S,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lR,2R)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-iI)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2R)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hinolin-2-karboksamid; N- [ (1 S,2 S )-2-hidroksicikloheksi 1] -4- (4-metoksibenzi 1 )hinol i n-2-karboksamid; N-[(l S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)hinolin-2-karboksamid 1 -oksid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(l -metil- lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metiI}hinolin-2-karboksamid; 4-({6-[(6-hloropiridin-3-il)metil]piridin-3-il}metil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksiciklohcksn]-4-(piridin-3-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; l,5-anhidro-3-[({4-[(6-hloropiridin-3-il)mctil]hinolin-2-il}karbonil)am treo-pentitol; 4-[(6-hloropiridin-3-il)meril]-N-[(l S,2S)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-ciklopropilpiridin-3-il)metil]-N-[(S,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-fluorocikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-etilpiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksarnid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[{6,-metil-2,3'-bipiridin-5-il)meti]]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]m karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(piridin-4-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-cijanopiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-24xarboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-( 1 H-pirazol-1 -il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil]-N-[{lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(6'-fluoro-2,3'-bipiridin-5-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicik]oheksil]hinolin-2-karboksamid;
4-[(5'-fluoro-2,3,-bipiridin-5-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksiciklohcksil]hinolin-2-karboksamid; 4-{[6-(3,5-dimetilizoksazol-4-i])piridin-3-il]metil}-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(tiofen-3-iI)piridin-3-iI]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(pirazin-2-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(l,3-tiazol-5-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2^karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-{l,3-oksazol-2-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]mctil }hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metiI} hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksiciklohcksil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hIoropiridin-3-il)metilH karboksamid; 4-(4-cijanobenzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)piridin-3-il]metiI }hinoiin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-(pirimidin-5-il)piridin-3-il]metil ]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-{2-metoksipirimidin-5-il)piridin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hlorobenzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hlorobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hino]in-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hino]in-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hiđroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hlorobenzil)-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitctrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(pirimidin-2-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidro ksicikloheksil]-4-{[6-(piridazin-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(3-metoksipirazin-2-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1,3-tiazol-4-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6'-metoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(2'-metoksi-2,3'-bipiridin-5-ir)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(5'-mctoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-( 1-metil-] H-imidazol-2-il)piirdin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(4,-metoksi-2,3'-bipiridin-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hlorobenzil)-5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(metilsulfanil)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(6-mctoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[6-(l,3-tiazol-2-il)piridin-3-il]mctil}hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-7,8-difluoro-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-8-(metilsulfanil)hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(-metil-lH-pirazol-4-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(-metil-lH-pirazol-5-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[{6-mctoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(l H-pirazol-l-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(l S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[( 1 -metil-1 H-benzotirazol-5-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid 1 - oksid; 4-(4-hlorobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroksitctrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid 1-oksid; 4-(4-cijanobenzil)-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(imidazo[l,2-a^ N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikIoheksil]-4-([ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piirdin-6-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(5-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksam 4-[fluoro(6-metoksipiirdin-3-il)metil]-N4(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-8-metoksihinolin-2-karboksam id; 4-(3,4-difluorobenzil)-N-[(lS,2S)-2'hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 4-(4-hloro-3-fluorobenzil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-i]]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-iljmetil }hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksii]-4-[4-C5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksiI]-4-[4-(2-metil-13-tiazol-4-il)ben7il]hinolin-2-karboksamid; N-[(1S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[4-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(pirimidin-2-il)benziI]hinolin-2-karboksamid; N-[( lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(l -metil-1 H-pirazol-3-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[4-(l,3-tiazol-2-il)benzil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(4-hlorofenil)(fluoro)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2 S)-2-bidroksicikloheksil]-4-(4-metoksibenzil)-8-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metiI]-N-[(lS,2R)-2-hidroksiciklopentil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridm-3-il)metil]-N-[{lS,2S)-2-hidroksiciklopentil]hinolin-2-karboksamid; 4-[fluoro(6-metoksipiirdin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 8-hIoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-pira^ il)piridin-3-il]metil} hinolin-2-karboksamid; N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)mctil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il] hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-iljmetil }hinolin-2-karboksamid; N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; 8-hloro-4-[(2-hIoropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 4-{[6-(3-hloro-l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil)-N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 8-hloro-N-[( 1 S,2S)-2-hiđroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-iljmetiljhinolin-2-karboksamid; 4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; 4-[(2-hloropiridin-4-il)karbonil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamiđ; N-[( 1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 -oksidopiriđin-3-il]metil }hinolin-2-karboksamid; 4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(3S,4S)-4-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(3S,4S)-4-hidroksiheptan-3-il]-4- {[2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-il]metil }hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metilpiirdin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-cikloheksilhinolin-2-karboksamid; 4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-N-[(l S,2S)-2-hidroksicikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hino!in-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(2-mctilpiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3S,4S)-4-hidroksihcptan-3-il]-4- {[2-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-4-il]mctil }hinolin-2-karboksamid; 5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-(pirazin-2-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-(pirazin-2-ilmetil)hinolin-2-karboksamid; N-[(lS,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R14S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid;
4- {[6-(difluorometil)piridin-3-il]metil} -8-fluoro-N-f (3R,4S)-3-hidroksitctrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksi-l-oksidopiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid; 4-[(2-hloropiridin-4-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[{2-metilpiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(l S,2S)-2-fluorocikloheksil]-4-{[6-(l-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metiI} hinolin-2-karboksamid;
N-[(1 S,2S)-2-hidroksicikloheksil]-4-{[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]metil}hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hloropiridin-3-il)metil]-N-[(lS)-2-oksocikloheksil]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[2-(metiIsulfanil)pirimidin-5-iljmetil }hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; 4-[(2-hidroksipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-(2-metilcikloheksil)-4-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksi-l-oksidopiridin i])metil]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-4-[(2-hidroksipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hiđroksitetrahidro-2H-piran hinolin-2-karboksamid;
4- {[6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piirdin-3-il]mctil} -N-[( 1 R,2S)-2-fenilcikloheksil]hinolin-2-karboksamid; N-[(lR,2R)-2-etinilcikloheksil]-4-{[6-(] -metil-1 H-pirazol -4-il)piridin-3-il] metil }hinolin-2-karboksamid; 5,8-difluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid; N-[( 1 S,2S)-2-(hidroksimetil)cikloheksil]-4- {[6-( I-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-etoksipiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)piridin-3-iljmetil} hinolin-2-karboksamid; N-(2-metilidenecikloheksil)-4-{[6-(-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksi-l-oksidopiridin-3-iI)metil]hinoIin-2-karboksamid; 4-[(2-etoksipiridin-4-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; 8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3- il]metil} hinolin-2-karboksamid;
4- [(6-fluoropiridin-3-il)metil]-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-{[6-(metilsulfanil)piridin-3-iljmetil} hinolin-2-karboksamid; 4-[(2-etoksipiridin-4-iI)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; 4-[(6-etoksipiridin-3-il)metil]-8-fluoro-N-[(3R,4S)-3-hidroksitctrahidro-2H-piran-4-il] hinolin-2-karboksamid; N-[(3R,4S)-3-hidroksitetra^ iljmetil }hinolin-2-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: Ar-[(3/?,45)-3-Hidroksitetrahidro-2H-piran-4-il]-4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil3-hinolin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 4-[(6-Etoksipiridin-3-il)metil]-A<r->[(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: Al(3/^,4S)-3-Hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]-4-[(2-metoksipiridin-4-il)metil]hinolin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 4-[(6-Hloropiridin-3-il)metil]-8-fluoro-A^-[(3/?,45)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]hinolin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 4-{[6-(Difluorometil)piridin-3H il]hinolin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
39. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 8-Fluoro-iV-[(3/f,45r)-3-hidroksitetrahidro-2//-piran-4-il]'4-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]hinolin-2-karboksamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je: 8-Fluoro-4-[(6-hidroksipiridin-3-il)metil]-/V-[(3/?,4.S)-3-hidroksitetrahidro-2/7-piran-4-iI] hinolin-2-karboksamiđ, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
22. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-20 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja posredovane/posredovanog preko muskarinskog Ml receptora, pri čemu je navedena bolest ili poremećaj izabrana/izabran iz grupe koja se sastoji od Alchajmerove bolesti, šizofrenije ili poremećaja spavanja.
RS20160369A 2009-12-17 2010-12-13 Pozitivni alosterni modulatori m1 receptora na bazi hinolin amida RS54798B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28753509P 2009-12-17 2009-12-17
EP10841821.1A EP2512243B1 (en) 2009-12-17 2010-12-13 Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
PCT/US2010/060007 WO2011084368A1 (en) 2009-12-17 2010-12-13 Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54798B1 true RS54798B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44305688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160369A RS54798B1 (sr) 2009-12-17 2010-12-13 Pozitivni alosterni modulatori m1 receptora na bazi hinolin amida

Country Status (41)

Country Link
US (2) US9199939B2 (sr)
EP (1) EP2512243B1 (sr)
JP (1) JP5651708B2 (sr)
KR (1) KR101494059B1 (sr)
CN (1) CN102651970B (sr)
AR (1) AR079510A1 (sr)
AU (1) AU2010340142B2 (sr)
BR (1) BR112012014180A2 (sr)
CA (1) CA2782347C (sr)
CL (1) CL2012001605A1 (sr)
CO (1) CO6551729A2 (sr)
CR (1) CR20120327A (sr)
CY (1) CY1117726T1 (sr)
DK (1) DK2512243T3 (sr)
DO (1) DOP2012000167A (sr)
EA (1) EA022494B1 (sr)
EC (1) ECSP12011983A (sr)
ES (1) ES2575154T3 (sr)
GE (1) GEP201606506B (sr)
GT (1) GT201200201A (sr)
HN (1) HN2012001265A (sr)
HR (1) HRP20160574T1 (sr)
HU (1) HUE029734T2 (sr)
IL (1) IL220130A0 (sr)
MA (1) MA33920B1 (sr)
ME (1) ME02421B (sr)
MX (1) MX336774B (sr)
NI (1) NI201200107A (sr)
NZ (1) NZ600674A (sr)
PE (1) PE20121613A1 (sr)
PH (1) PH12012501222A1 (sr)
PL (1) PL2512243T3 (sr)
PT (1) PT2512243E (sr)
RS (1) RS54798B1 (sr)
SG (1) SG181719A1 (sr)
SI (1) SI2512243T1 (sr)
TN (1) TN2012000231A1 (sr)
TW (1) TWI412525B (sr)
UA (1) UA106406C2 (sr)
WO (1) WO2011084368A1 (sr)
ZA (1) ZA201204313B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
CN105037492A (zh) * 2010-02-11 2015-11-11 西北大学 二级结构稳定化的nmda受体调节剂及其用途
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
WO2011159554A1 (en) * 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators
JP6211509B2 (ja) 2012-03-02 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CA2872005A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
WO2014077401A1 (ja) 2012-11-19 2014-05-22 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW201512197A (zh) * 2013-08-30 2015-04-01 Hoffmann La Roche 吡咯并吡啶或吡唑并吡啶衍生物
MX2016001942A (es) * 2013-09-27 2016-06-02 Hoffmann La Roche Derivados de indol e indazol.
GB201317363D0 (en) 2013-10-01 2013-11-13 Eisai Ltd Novel compounds
CA2930961A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluoro-naphthyl derivatives
WO2015190564A1 (ja) * 2014-06-13 2015-12-17 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2016009297A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
EP3692991A1 (de) 2015-06-09 2020-08-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
MA42769B1 (fr) * 2015-09-10 2019-12-31 Suven Life Sciences Ltd Dérivés de fluoroindole en tant que modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique m1
WO2017099969A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoxaline m1 receptor positive allosteric modulators
KR20180110132A (ko) 2016-02-16 2018-10-08 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
WO2017151449A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 Merck Sharp & Dohme Corp. M1 receptor positive allosteric modulator compounds and methods of use thereof
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
MX389592B (es) 2016-09-02 2025-03-20 Suven Life Sciences Ltd Moduladores alostericos positivos del receptor m1 muscarinico
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
WO2018063552A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
EA035599B1 (ru) * 2017-04-13 2020-07-14 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед Позитивные аллостерические модуляторы мускариновых m1-рецепторов
CA3068209A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2018235838A1 (ja) 2017-06-20 2018-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
MA50464A (fr) * 2017-10-27 2021-06-02 Suven Life Sciences Ltd Amides polycycliques utilisés en tant que modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique m1
EP3858828A4 (en) * 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
EP3858823A4 (en) 2018-09-28 2022-07-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed-cyclic compound
EP3867254B1 (en) 2018-10-17 2023-05-31 Suven Life Sciences Limited Pyrrolo-pyridazine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2020086864A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
WO2023114224A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Sage Therapeutics, Inc. Combination of muscarinic receptor positive modulators and nmda positive allosteric modulators

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
KR20030027094A (ko) 2000-08-29 2003-04-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신규 에스테르 또는 아미드 유도체
EP1596867A4 (en) 2003-02-19 2006-03-22 Merck & Co Inc TREATMENT OF PSYCHOSIS WITH A MUSCARIN M1 RECEPTOR ECTOPIC ACTIVATOR
MXPA05009722A (es) * 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP4740152B2 (ja) * 2003-12-23 2011-08-03 セロドス アクスイェ セルスカブ 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子
US20070185090A1 (en) * 2004-03-17 2007-08-09 Jakob Busch-Petersen Muscarinic acetylchoine receptor antagonists
JP5192389B2 (ja) * 2005-12-05 2013-05-08 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノロンｍ１レセプター陽性アロステリックモジュレータ
CN101321733A (zh) * 2005-12-05 2008-12-10 默克公司 喹诺酮m1受体阳性变构调节剂
US8106073B2 (en) 2007-11-30 2012-01-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives 057
EP2268280B1 (en) * 2008-03-21 2013-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators
NZ592961A (en) 2008-11-20 2012-09-28 Merck Sharp & Dohme Aryl methyl benzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
CA2750708A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo [4,3-c] cinnolin-3-one m1 receptor positive allosteric modulators
EP2421366B1 (en) 2009-04-20 2013-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused cinnoline m1 receptor positive allosteric modulators
AU2010286683B9 (en) 2009-08-31 2014-09-04 Merck Sharp & Dohme Llc Pyranyl aryl methyl benzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2490692B1 (en) 2009-10-21 2016-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolinone-pyrazolone m1 receptor positive allosteric modulators
EP2501231B1 (en) 2009-11-20 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
US8664387B2 (en) 2009-12-14 2014-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
US8383638B2 (en) 2009-12-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Aminobenzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
EP2575454B1 (en) 2010-05-28 2018-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Naphthalene carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
US8557992B2 (en) 2010-06-15 2013-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic fused phenanthrolinone M1 receptor positive allosteric modulators
WO2011159554A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
WO2012158474A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide m1 receptor positive allosteric modulators

Also Published As

Publication number Publication date
NZ600674A (en) 2013-05-31
KR101494059B1 (ko) 2015-02-16
PE20121613A1 (es) 2012-12-02
US20160075656A1 (en) 2016-03-17
EA022494B1 (ru) 2016-01-29
CN102651970A (zh) 2012-08-29
US9199939B2 (en) 2015-12-01
GT201200201A (es) 2015-05-20
CA2782347C (en) 2014-09-23
BR112012014180A2 (pt) 2015-09-15
ES2575154T3 (es) 2016-06-24
CO6551729A2 (es) 2012-10-31
TWI412525B (zh) 2013-10-21
GEP201606506B (en) 2016-07-11
JP5651708B2 (ja) 2015-01-14
EP2512243A1 (en) 2012-10-24
CN102651970B (zh) 2014-11-12
PL2512243T3 (pl) 2016-09-30
CA2782347A1 (en) 2011-07-14
EP2512243A4 (en) 2013-05-29
NI201200107A (es) 2012-10-30
MX2012007013A (es) 2012-07-03
ME02421B (me) 2016-09-20
EA201290519A1 (ru) 2013-01-30
MA33920B1 (fr) 2013-01-02
WO2011084368A1 (en) 2011-07-14
CR20120327A (es) 2012-07-30
DK2512243T3 (en) 2016-07-25
KR20120084324A (ko) 2012-07-27
SI2512243T1 (sl) 2016-07-29
CL2012001605A1 (es) 2012-10-05
CY1117726T1 (el) 2017-05-17
SG181719A1 (en) 2012-07-30
DOP2012000167A (es) 2012-12-31
JP2013514358A (ja) 2013-04-25
AU2010340142A1 (en) 2012-06-14
TW201130824A (en) 2011-09-16
HUE029734T2 (en) 2017-03-28
US20120252808A1 (en) 2012-10-04
ECSP12011983A (es) 2012-07-31
AR079510A1 (es) 2012-02-01
AU2010340142B2 (en) 2014-05-08
EP2512243B1 (en) 2016-04-06
ZA201204313B (en) 2016-01-27
MX336774B (es) 2016-01-28
PH12012501222A1 (en) 2012-11-05
UA106406C2 (ru) 2014-08-26
HRP20160574T1 (hr) 2016-06-17
IL220130A0 (en) 2012-07-31
TN2012000231A1 (en) 2013-12-12
HN2012001265A (es) 2015-09-07
PT2512243E (pt) 2016-06-08
HK1170122A1 (zh) 2013-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2512243B1 (en) Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
EP2582676B1 (en) Tetrahydroquinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators
JP5102397B2 (ja) アリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーター
JP5658255B2 (ja) ピラニルアリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
EP2515656B1 (en) Aminobenzoquinazolinone m1 receptor positive allosteric modulators
US9284312B2 (en) N-methyl tetrahydroquinoline M1 receptor positive allosteric modulators
WO2018005249A1 (en) Benzoisoquinolinone m1 receptor positive allosteric modulators
AU2009316578B2 (en) Aryl methyl benzoquinazolinone M1 receptor positive allosteric modulators
HK1170122B (en) Quinoline amide m1 receptor positive allosteric modulators