RS54825B1 - Derivati azola - Google Patents

Derivati azola

Info

Publication number
RS54825B1
RS54825B1 RS20160363A RSP20160363A RS54825B1 RS 54825 B1 RS54825 B1 RS 54825B1 RS 20160363 A RS20160363 A RS 20160363A RS P20160363 A RSP20160363 A RS P20160363A RS 54825 B1 RS54825 B1 RS 54825B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
acetamide
group
propan
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
RS20160363A
Other languages
English (en)
Inventor
Mitsukane Yoshinaga
Takeshi Kuwada
Naoki Miyakoshi
Tomoko Ishizaka
Daisuke Wakasugi
Shin-Ichi Shirokawa
Nobutaka Hattori
Youichi Shimazaki
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS54825B1 publication Critical patent/RS54825B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Derivat azola predstavljen formulom (I):naznačen time što u formuli I R1 predstavlja atom vodonika, C1-5 alkil grupu (gde je navedena C1-5 alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano, C3-7 cikloalkil i C1-5 alkoksi grupa), C3-7 cikloalkil grupu ili 4- do 8-člani zasićeni heterociklični prsten;R2 predstavlja atom vodonika ili C1-5 alkil grupu;R3 predstavlja aril ili heteroaril grupu (gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od C1-5 alkoksi, C1-5 alkil grupe, halogenih atoma, trifluormetil, trifluormetoksi, cijano, hidroksi, difluormetoksi i C1-5 alkilsulfonil grupa);R4 i R5, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, vodonikov atom, C1-5 alkil grupu (gde je navedena C1-5 alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano, C3-7 cikloalkil i C1-5 alkoksi grupa), C3-7 cikloalkil grupu ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-5 alkil, C1-5 alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5 alkanoil i trifluormetil grupa); ili R4 i R5, zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, C1-5 alkil (gde je navedena C1-5 alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama), C1-5 alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5 alkanoil, okso, aminokarbonil, mono-C1-5 alkilaminokarbonil, di-C1-5 alkilaminokarbonil, trifluormetil, amino, mono-C1-5 alkilamino, di-C1-5 alkilamino i C2-5 alkanoilamino grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten opciono sadrži C1-5 alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il ili 7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il;opciono supstituisani azolov prsten koji je predstavljen sledećom formulom (α):ili bilo koju od struktura iz sledeće grupe formula (II):gdeRy predstavlja atom vodonika ili C1-5 alkil grupu;X1 i X2 su takvi dai) kada je X1 prosta veza ili formula -CO-, X2 predstavlja -C1-5 alkilen ili -O-C1-5 alkilen grupu; iii) kada je X1 formula -CONRx1, X2 predstavlja prostu vezu;Rx1 predstavlja atom vodonika ili C1-5 alkil grupu; iprsten A predstavlja benzenov prsten, 6-člani aromatični heterociklični prsten (gde su navedeni benzenov i 6-člani aromatični heterociklični prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i C1-5 alkoksi grupe), 4- do 8-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma (gde je navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten opciono supstituisan jednom okso grupom) ili C3-7 cikloalkan], ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog derivata azola.Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.

Description

Opispronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje sa skeletom azola koje ima antagonističko dejstvo prema arginin-vazopresinskom (AVP) receptoru Vlb, kao i na farmaceutske preparate koji sadrže navedeno jedinjenje kao aktivni sastojak, posebno na sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti kao što su poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju), anksiozni poremećaj, šizofrenija, Aichajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horeja, poremećaj ishrane, hipertenzija, gastrointestinalna bolest, zavisnost od narkotika, epilepsija, cerebralni infarkt, cerebralna ishcmija, cerebralni edem, povreda glave, zapaljenje, bolesti u vezi sa imunim sistemom i alopecija.
Pozadina pronalaska
Arginin-vazopresin (AVP) je peptid koji se sastoji od devet aminokiselina, koji se biosintetiše uglavnom u hipotalamusu i koji ima ulogu kao hormon zadnjeg režnja hipofize u regulaciji osmolaiiteta plazme, krvnog pritiska i zapremine telesnih tečnosti.
AVP receptori su do sada klonirani u tri podtipa, Via, Vlb i V2 receptori; za sva tri se zna da su transmembranski receptori sa po 7 transmembranskih segmenata. V2 receptor je spregnut sa Gs i deluje na povećanje koncentracije cAMP-a. Via receptor je spregnut sa Gq/ll - on olakšava PI odgovor i deluje na povećanje unutarćelijske koncentracije Ca. Via receptor se eksprimira u mozgu, jetri, adrenalnoj žlezdi i vaskularnim glatkim mišićima, na primer, a učestvuje u vazokonstriktivnoj aktivnosti. Kao i Via receptor, Vlb receptor takođe je spregnut sa Gq/11 u omogućavanju PI odgovora (videti nepatentne dokumente 1 i 2). Vlb receptor se najčešće pronalazi u hipofizi (eksprimiran u više od 90% ćelija koje luče ACTH. u zadnjem režnju) i smatra se da učestvuje u lučenju ACTH iz zadnjeg režnja hipofize uz posredstvo AVP. Osim u hipofizi. Vlb receptor je široko rasprostranjen u mozgu i javlja se u velikim količinama ne samo u sistemu limbičkog korteksa, uključujući hipokampus. amigdalu i entorinalni korteks. već i u cerebralnom korteksu, u olfaktornom bulbusu i uraphe nucteLkoji predstavljaju jedro iz kojeg potiče serotoninski nervni sistem (videti nepatentne dokumente 3 i 4).
U skorijoj prošlosti, ukazano je na mogućnost učešća Vlb receptora u poremećajima raspoloženja i anksioznom poremećaju, te se trenutno izučava upotrebna vrednost antagonista Vlb receptora. Miševi kod kojih ne postoji Vlb receptor (Vlb KO miševi) pokazuju smanjeno agresivno ponašanje (videti nepatentni dokument 5). Uz to. injekcija antagonista Vlb receptora u septalnu zonu produžila je vreme provedeno u otvorenim kracima (dejstvo nalik anksiolifičkom) u testu sa izdignutim krstastim lavirintom (videti nepatentni dokument 6). U skorijoj prošlosti, proizvedeno je jedinjenje l,3-dihidro-2H-indol-2-ona koje može da se primeni periferno, kao specifični antagonist Vlb receptora (videti patentne dokumente I do 3). Uz to, objavljeno je da jedinjenje l,3-dihidro-2H-indol-2-ona pokazuje antidepresivno i anksiolitičko dejstvo u različitim životinjskim modelima (videti nepatentne dokumente 7 i 8). Jedinjenje opisano u patentnom dokumentu 1 ima visok afinitet za Vlb receptor (1x10"' mol/l do 4 x 10"<9>mol/l) i na njega deluje selektivno; ovo jedinjenje, međutim, pokazuje antagonizam prema AVP. AVP + CRF. a ACTH indukovan stresom izazvanim vezivanjem se povećava.
Nedavno su objavljeni antagonisti Vlb receptora koji imaju različitu strukturu od 1,3-dihidro-2H-indol-2-onskog jedinjenja, a to su derivati kvinazolin-4-ona (videti patentne dokumente 4 i 10). derivati p-laktama (videti patentne dokumente 5 i 7). derivati azinona/diazinona (videti patentni dokument 6). derivati bcnzimidazolona (patentni dokument 8) , derivati izokvinolinona (videti patentne dokumente 9 i 10). derivati piridopirimidin-4-ona (videti patentni dokument 11), derivati pirolo[l,2-a]pirazina (videti patentni dokument 12), derivati pirazolo[1.2-a] pirazina (videti patentni dokument 13), derivati kvinolina (videti patentni dokument 14). derivati tetrahidrokvinolin sulfonamida (videti nepatentni dokument 9) , derivati tiazola (videti patentni dokument 10) i derivati sulfonamida (videti nepatentni dokument 11). Međutim, nije objavljen ni jedan rad o jedinjenjima opisanim u predmetnom pronalasku, koja imaju azolni skelet.
Spisak referenci
Patentni dokumenti
Patentni dokument 1: WO2001/055130
Patentni dokument 2: WO2005/021534
Patentni dokument 3: WO2005/030755
Patentni dokument 4: WO2006/095014
Patentni dokument 5: WO2006/102308
Patentni dokument 6: WO2006/l 33242
Patentni dokument 7: WO2007/l 09098
Patentni dokument 8: WO2008/025736
Patentni dokument 9: WO2008/033757
Patentni dokument 10: WO2008/033764
Patentni dokument 11: WO2009/017236
Patentni dokument 12: WO2009/130231
Patentni dokument 13: WO2009/l30232
Patentni dokument 14: WO2011/09646
Nepatentni dokumenti
Nepatentni dokument 1: Sugimoto T., Kawashima G. J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994
Nepatentni dokument 2: Lolait S. Brovvnstein M. PNAS. 92. 6783-6787, 1995
Nepatentni dokument 3: Vaccari C. Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998
Nepatentni dokument 4: Hernando F. Burbach J, Endocrinologv, 142, 1659-1668.
2001
Nepatentni dokument 5: Wersinger SR, Toung WS, Mol. Psychiatry, 7, 975-984, 2002
Nepatentni dokument 6: Liebsch G, Engelmann M, Neurosci. Lett.. 217. 101-104, 1996
Nepatentni dokument 7: Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130,2002 Nepatentni dokument 8: Griebel G. Soubrie P. PNAS. 99. 6370-6375. 2002
Nepatentni dokument 9: Jack D. Scott, et ai., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19, 21, 6018-6022, 2009
Nepatentni dokument 10: Chris A S, et. ai., Bioorganic & Međicinal Chemistry Letters. 21, 92-96, 2011
Nepatentni dokument 11: James B, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, 21,3603-3607. 2011.
Kratak opis tehničkog problema predmetnog pronalaska
Predmetni pronalazak ima za cilj da pronađe nova jedinjenja koja imaju antagonističko dejstvo prema Vlb receptom, i da obezbedi sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti kao što su poremećaji raspoloženja (uključujući depresiju), anksiozni poremećaj, šizofrenija. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova horeja. poremećaj ishrane, hipertenzija, gastrointestinalna bolest, zavisnost od narkotika, epilepsija, cerebralni infarkt, cerebralna ishemija. cerebralni edem, povreda glave, zapaljenje. bolesti u vezi sa imunim sistemom i alopecija.
Rešenje problema
Kao rezultat revnosnih istraživanja, pronalazači predmetnog pronalaska pronašli su nova jedinjenja sa novim azolnim skeletom koja imaju antagonističko dejstvo na Vlb receptor (ova jedinjenja su u daljem tekstu označena kao "derivati azola"), stoje dovelo do realizacije predmetnog pronalaska.
Stoga predmetni pronalazak obuhvata sledeća rešenja:
(1) Derivat azola predstavljen formulom (I):
[u formuli (I),
R<1>predstavlja atom vodonika. Cio alkil grupu (gde je navedena C1-5alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano, C3-7cikloalkil i Ci->alkoksi grupa). C-3-7cikloaikil grupu ili 4-do 8-člani zasićeni heterociklićni prsten;
R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-5alkil grupu; R3 predstavlja aril ili heteroaril grupu (gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od C1-5alkoksi. Cioalkil grupe, halogenih atoma, trifiuormetil, trifluormetoksi, cijano, hidroksi. đifluormetoksi i C r-> alkilsulfonil grupa);
R4 i R<5>, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, vođonikov atom. C1-5alkil grupu (gde je navedena Cio alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano, C3.7cikloalkil i Cio alkoksi grupa). C.1-7cikloalkil grupu ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. C1-5alkil. Oo alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano. C?o alkanoil i trifiuormetil grupa); ili R4 i R\ zajedno sa susednim atomom azota. grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Ci-5 alkil (gde je navedena Cio alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama), Cio alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5alkanoil, okso. aminokarbonil, mono-Cio alkilaminokarbonil, di-Cio alkilaminokarbonil, trifiuormetil, amino, mono-Cio alkilamino. di-Cio alkilamino i C2-5alkilamino grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro|3.3]hept-6-il ili 7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il;
opciono supstituisani azolov prsten predstavljen sledećom formulom (a):
ima bilo koju od struktura iz sleđeće grupe formula (II):
gde
R<y>predstavlja atom vodonika ili Ci-salkil grupu;
X<1>i X2 su takvi da:
i) kada je X<1>prosta veza ili formula -CO-, X<2>predstavlja -C1-5alkilen ili -O-C1.5alkilen grupu; i
ii) kada je X<1>formula -CONR<xl->, X2 predstavlja prostu vezu:
R<*1>predstavlja atom vodonika ili Ci-5alkil grupu:
dok prsten A predstavlja benzenov prsten, 6-člani aromatični heterociklićni prsten (gde su navedeni benzenov i 6-člani aromatični heterociklićni prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci-? alkoksi grupe), 4- do 8-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma (gde je navedeni 4- do 8-Člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono supstituisan jednom okso grupom) ili C3.7cikloalkanj, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog derivata azola. (2) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema rešenju (1), gde u prethodnoj formuli (I),
R4 i R^, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, vodonikov atom. Ci-s alkil grupu (gde je navedena C1-5alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, haiogenih atoma, cijano,Ci- 7cikloalkil i G-> alkoksi grupa), C3-7cikloalkil grupu iii 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi, G-salkil, Ci-5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano. C2-?alkanoil i trifiuormetil grupa), ili R<4>i R^, zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Ci-5 alkil (gde je navedena Cio alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama), C1.5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5alkanoil, okso, aminokarbonil, mono-Go alkilaminokarbonil, di-G-5 alkilaminokarbonil i trifiuormetil grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2~oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il ili 7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-iI; (3) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema rešenju (1) ili (2), gde u prethodnoj formuli (I),
X<1>predstavlja prostu vezu;
X<2>predstavlja -G-5 alkilen ili -O-C1-5alkilen grupu; i
prsten A predstavlja benzenov prsten. 6-člani aromatični heterociklićni prsten (gde su navedeni benzenov i 6-člani aromatični heterociklićni prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i C1-5alkoksi grupe) ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma (gde je navedeni 4- do 8-člani zasićeni iii nezasićeni heterociklićni prsten opciono supstituisan jednom okso grupom).
(4) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od rešenja (1) do (3), gde u prethodnoj formuli (I) prsten A predstavlja benzenov prsten ili šestočlani aromatični heterociklićni prsten (gde su navedeni benzenov i šestočlani aromatični heterociklićni prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci-?alkoksi grupe). (5) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od rešenja (1) do (4), gde u prethodnoj formuli (I) prsten A predstavlja benzenov prsten ili piridinski prsten (gde su navedeni benzenov i piridinski prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Cio alkoksi grupe). (6) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od rešenja (1) do (5), gde u prethodnoj formuli (I) R<1>predstavlja Cioalkil grupu; R2 je atom vodonika; a R<3>predstavlja fenil ili piridil grupu (gde je navedena fenil ili piridil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od Cio alkil. Cio alkoksi grupe, halogenih atoma, cijano. trifiuormetil, đifluormetoksi, trifluormetoksi i Cio alkilsulfonil grupa); (7) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od rešenja (1) do (6), gde u prethodnoj formuli (I) navedeni opciono supstutisani prsten azola, predstavljen sledećom formulom (a): ima bilo koju od struktura iz sledeće grupe formula (III):
gde R<y>predstavlja atom vodonika ili metil grupu.
(8) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od rešenja
(1) do (7), gde u prethodnoj formuli (I)
X<1>predstavlja prostu vezu;
X<2>je etilen ili metiletilen; a
R4 i R\ zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni iii nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih. kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Ci-5 alkil (gde je navedena C1-5alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama). Ci-5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5alkanoil, i trifiuormetil grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il. (9) Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od rešenja
(1) do (8), gde u prethodnoj formuli (I),
R<4>i R\ zajedno sa susednim atomom azota, grade 5- do 6-člani zasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj kiseonikovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 6-člani zasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksilne i C1-5alkil grupe, a navedeni 6-člani zasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-iI. (10) Farmaceutski preparat koji sadrži navedeni derivat azola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa bilo kojim od rešenja (1) do (9) kao aktivni sastojak. (11) Sredstvo za lečenje ili prevenciju bolesti kao što su poremećaji raspoloženja, anksiozni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest. Parkinsonova bolest, Hantingtonova horeja, poremećaj ishrane, hipertenzija, gaslrointestinalna bolest, zavisnost od narkotika, epilepsija, cerebralni infarkt, cerebralna ishemija, cerebralni edem, povreda giave, zapaijenje. bolesti u vezi sa imunim sistemom i alopecija. koje sadrži derivat azola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u skladu sa bilo kojim od rešenja (1) do (9) kao aktivni sastojak.
Korisni efekti predmetnog pronalaska
Postalo je očigledno da novi derivati azola prema predmetnom pronalasku ne samo što pokazuju afinitet za Vlb receptor. već takođe pokazuju antagonističko dejstvo protiv stimulisanja receptora fiziološkim Ugandom.
Opis rešenja predmetnog pronalaska
Pojmovi koji se koriste u opisu pronalaska imaju sledeća značenja.
Izraz "halogeni atom" odnosi se na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
Izraz "Ci-? alkil" odnosi se na linearnu ili račvastu alki! grupu koja ima 1 do 5 ugljenikovih atoma, a primeri takvih grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butii, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil i terc-pentil grupe.
Izraz "C3-7cikloalkil" može se ilustrovati primerima kao što su ciklopropil. ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupe.
Izraz "G-5 alkoksi" označava linearnu ili račvastu alkoksi grupu koja ima 1 do 5 ugljenikovih atoma, a primeri takvih grupa obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi. sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentiloksi. izopentiloksi, neopentiloksi i terc-pentiloksi.
Izraz "G-5 alkilsulfonil" se odnosi na sulfonilnu grupu supstituisanu "G->alkil" grupom kao što je prethodno definisano, a primeri takvih grupa obuhvataju metilsulfonil. etilsulfonil, n-propilsulfonil, izopropilsulfonil. n-butilsulfonil, izobutilsulfonil, sek-butilsulfonil, terc-butiisulfonil. n-pentilsulfonil, izopentilsulfonil, neopentilsulfonil i terc-pentilsulfonil grupe.
Izraz "C2-5alkanoil" grupa odnosi se na linearnu ili račvastu alkanoil grupu koja ima 2 do 5 ugljenikovih atoma, a primeri takvih grupa obuhvataju acetik propionil. butiril, izobutiril, valeril, izovaleril i pivaloil grupe.
Izraz "C2-5alkanoilamino" se odnosi na amino grupu koja kao supstituent ima jednu "C2-5alkanoil" grupu kao što je prethodno definisano, a primeri takvih grupa obuhvataju acetilamino, propionilamino, butirilamino, izobutirilamino, valerilamino, izovaierlilamino i pivaloilamino grupe.
Izraz "mono-Cio alkilaminokarbonil" se odnosi na karbonil grupu supstituisanu amino grupom koja ima, kao supstituent, jednu "C1-5alkil grupu" kao što je prethodno definisano, a primeri takvih grupa obuhvataju metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, n-propilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, n-butilaminokarbonil, izobutilaminokarbonil, sek-butilaminokarbonil, terc-butilaminokarbonil, n-pentilaminokarbonil, izopentilaminokarbonil i neopentilaminokarbonil grupe.
Izraz "mono-Ci-s alkilamino" se odnosi na amino grupu koja ima. kao supstituent, jednu "C1-5alkil grupu" kao što je prethodno definisano, a primeri takvih grupa obuhvataju metilamino. etilamino, n-propilamino. izopropilamino, n-butilamino, izobutilamino, sek-butilamino, terc-butiamino. n-pentilamino, izopcntilamino i neopentilamino grupe.
Izraz "di-Ci-s alkilaminokarbonil" odnosi se na karbonil grupu supstituisanu amino grupom koja ima dve identične ili različite "Ci-j alkil" grupe kao stoje prethodno definisano, a primeri takvih grupa obuhvataju dimetilaminokarbonil. dietilaminokarbonil, di(n-propiljaminokarbonil, di{izopropil)aminokarbonil. etilmetilaminokarbonil, metil(n-propi])aminokarboniI i izopropiI(metiI)aminokarbonil grupe.
Izraz "di-Ci.s alkilamino" odnosi se na amino grupu koja ima dve identične ili različite "Ci-5alkil" grupe kao što je prethodno definisano. a primeri takvih grupa obuhvataju dimetilamino, dietilamino. di(n-propir)amino. di(izopropil)amino. etilmetilamino, metil(n-propiljamino i izopropil(metil)amino grupe.
Izraz "aril" odnosi se na monocikličnu ili bicikličnu aromatičnu karbocikličnu grupu, a primeri takvih grupa obuhvataju fenil. 1-naftil i 2-naftil.
Izraz "heteroaril" se odnosi na mono- ili bicikličnu aromatičnu grupu koja sadrži 1 do 9 ugljenikovih atoma ali koja takođe sadrži najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe koja se sastoji od atoma kiseonika, azota i sumpora, a primeri takvih grupa obuhvataju tienil, furil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tiazoiil, izotiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil. oksadiazolil, piridil, pirimidinil, kvinolil, indolil i benzofuranil grupe.
Izraz "4- do 8-člani zasićeni heterociklićni prsten" može da se ilustruje primerima kao što su oksetan-3-il, azetidin-l-il, 1-piroliđinil, piperidino, 2-piperidil, 3-piperidil. 1-piperazinil, morfolin-4-il, morfolin-3-iI, tiomorfolin-4-ii, tiomorfolin-3-il, azepan-l-il, 1,4-oksazepan-4-il i azokan-l-il grupe.
Izraz "4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu" može da se ilustruje primerima kao što su oksetan-3-il, azctidin-I-il, 1-pirolidinil, piperidino, 2-piperidil, 3-piperidil, 1-piperazinil, morfolin-4-il, morfolin-3-iI. tiomorfolin-4-il.liomorfolin-3-il, azepan-l-il, l,4-oksazepan-4-il i azokan-l-il grupe.
Izraz "4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten formiran zajedno sa susednim azotovim atomom i koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih iii sumporovih atoma u prstenu uz susedni azotov atom" može da se ilustruje primerima kao što su azetidin-l-il, 1-pirolidinil, piperidino, 1-piperazinil, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, azepan-l-il, l,4-oksazepan-4-iI, azokan-l-il, 5.6-dihidropiridin-l(2H)-il. 1,4-diazepan-l-il i 1.2,3.6-tetrahidropiridin-l-il grupe. Poželjno je da heterociklićni prsten koji se ovde razmatra bude 5-ili 6-člani zasićeni heterociklićni prsten formiran zajedno sa susednim azotovim atomom i koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz susedni azotov atom, a primeri takvih prstenova obuhvataju 1-pirolidinii, piperidino, morfolin-4-il, 5,6-dihidropiridin-l(2H)-il i 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il grupe.
Izraz "Ci-5alkilen" se odnosi na dvovalentnu grupu kojoj je jedan atom vodonika uklonjen u odnosu na "C1-5alkil" grupu koja je prethodno definisana. a primeri takvih grupa obuhvataju metilensku, etilcnsku, metilmetilensku, trimetilensku. metiletilensku, propilensku, tetrametilensku. etiletilensku i pentametilensku grupu.
Izraz "4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jednu C].>alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva ugljenikova atoma u prstenu", koji se pominje u vezi sa "4- do 8-članim zasićenim ili nezasićenim heterocikličnim prstenom formiranim zajedno sa susednim azotovim atomom i koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz susedni azotov atom" kao što je prethodno definisano, može da se ilustruje primerima kao što su 8-azabiciclo[3.2.1]okt-8-il (tropinil), 8-oksa-3-azabikiclo[3.2.1 jokt-3-il, 3-oksa-8-azabikiclo[3.2.1]okt-8-il i oktahidroizokvinolin-2(lH)-il grupe. Poželjne su 8-azabicikIo[3.2.1 jokt-8-il (tropinii). 8-oksa-3-azabicik!o[3.2.1Jokt-3-il i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il grupe. Primeri 8-azabicikIo[3.2.1]okt-8-il grupa koje su supstituisane hidroksi grupom obuhvataju 3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il grupu.
Izraz "6-člani aromatični heterociklićni prsten" može da se ilustruje primerima kao što su piridinski i pirimidinski prstenovi.
Izraz "4- do 8-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma" može da se ilustruje primerima kao što su prstenovi azetidina. pirolidina, piperidina, pipcrazina, azepana, 1,4-diazepana. 1,2-dihidropiridma i 1,2,3,6-tetrahiđropiridina.
Izraz "C3-7cikloalkan" može da se ilustruje primerima kao što su ciklopropanov, ciklobutanov, ciklopentanov, cikloheksanov i cikloheptanov prsten.
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da R<1>bude C1-5alkil grupa, a još poželjnije izopropil ili terc-butil grupa.
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da R<2>bude atom vodonika.
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da R<3>bude fenil ili piridil grupa (gde su navedene fenil i piridil grupe opciono supstituisane jednom do dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od C1-5alkil, C1.5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano. hidroksi, trifiuormetil, đifluormetoksi, trifluormetoksi i C1-5alkilsulfonil grupa).
Još poželjnije je da je R<3>fenil (gde je navedena fenil grupa opciono supstituisana jednom do dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od G-? alkil, G-5 alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, trifiuormetil, difluormetoksi, trifluormetoksi i G-? alkilsulfonil grupa) ili piridil grupa (gde je navedena piridil grupa opciono supstituisana jednom do dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od C 1.5 alkil. G-5 alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, hidroksi. trifiuormetil. difluormetoksi i trifluormetoksi grupa).
Još poželjnije je da je R<3>fenil grupa (gde je navedena fenil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od G-5 alkoksi grupa, atoma hlora, atoma fluora, cijano i G-5 alkilsulfonil grupa) ili piridil grupa (gde je navedena piridil grupa opciono supstituisana G-5 alkoksi grupom).
U posebno poželjnom slučaju, R<3>je grupa predstavljena bilo kojom od struktura u sledećoj grupi formula (IV)
U poželjnom rešenju prema predmetnom pronalasku, opciono supstituisani azolov prsten predstavljen sledećom formulom (a) je prsten koji je predstavljen bilo kojom od struktura u sledećoj grupi formula (V).
U daljem poželjnom rešenju, opciono supstituisani azolov prsten predstavljen formulom (a) gore je prsten koji je predstavljen jednom od struktura u sledećoj grupi formula
(VI).
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je daje R<y>vodonikov atom ili metil grupa. Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da je X<1>prosta veza.
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da je X<2>-Ci.5alkilen ili -O-C1-5alkilen grupa.
Još poželjnije je daje X2 -Ci-5 alkilen grupa.
Još poželjnije je daje X<2>etilenska ili metiletilenska grupa.
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da prsten A predstavlja benzenov ili piridinov prsten (gde su navedeni benzenov i piridinov prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci.5alkoksi grupe) ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma (gde je navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono supstituisan jednom okso grupom).
Još poželjnije je da je prsten A prsten koji je predstavljen bilo kojom od struktura u sledećoj grupi formula (VII).
Još poželjnije je daje prsten A prsten koji je predstavljen bilo kojom od struktura u sledećoj grupi formula (VIII).
Prema predmetnom pronalasku, poželjno je da R<4>i R\ zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Cio alkil (gde je navedena Cio alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama), C1-5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano,C2- 5alkanoil, i trifiuormetil grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži Cio alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili da grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il.
Još poželjnije je da R4 i R\ zajedno sa susednim atomom azota, grade 5- do 6-člani zasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj kiseonikovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 6-člani zasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksilne i C1.5alkil grupe, a navedeni 6-člani zasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il. Posebno poželjni primeri prstenova koje R<4>i R<?>grade zajedno sa susednim atomom azota su 1-pirolidinil, piperidino (gde su 1-pirolidinil i piperidino grupe opciono supstituisane jednom ili dvema hidroksi grupama), morfolin-4-il (gde je morfolin grupa opciono supstituisana jednom ili dvema Ci-s alkil grupama, kao u 3-metil-morfolin-4-il grupi), 1,4-oksazepan-4-il, tiomorfolin-4-il, 8-azabicikIo[3.2.1 ]okt-8-il (tropinil), 3-hidroksi-8-azabicikIo[3.2.1]okt-8-il. 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il i 7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-l-il grupe.
Među jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, sledeća jedinjenja mogu da se navedu kao poželjni primeri: 2-[2-(3-hlorfenir)-4-{4-^ il)acetamiđ;
2-[2-(3-hlorfeniI)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-lH-imidazol-l-ilj-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-hlorfenil)-4-(4- {2-[3-(hidroksimetiI)pirolidin-1 -iljetil} fenil)-1 H-imidazol-1 - il]-N-(propan-2-iI)acetamid;
2-[2-(3-hlorfenil)-4-{4-[2-(3-oksa-8-azabicikio[3.2.1]okt-8-il)ctil]fenil}-lH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-1 H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-i l)acetam i d;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-{4^
(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(pirolidin-l-il)etil]fenil}-lH-imidazol-l-il]-N-(propan-2-il)acelamid;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-(4-{2-[(2R)-2-metilpirolidin-]-il]ctil}fenil)-lH-imidazol-1 -ilJ-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1Jokt-8-il)etil]fenil}-l H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-fIuor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(3-metoksipiperidin-l-il)etillfenil}-lH-imidazol-l-iij-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-{4-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)e^ imidazol -1 -il] -N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-{4-^ il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-nuor-3-metoksifcnil)-4- {4-[2-{3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okl-8-il)etil] fenil }-1 H-imidazol-1 -iI]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(4-fluor-3-metoksifcnil)-4- {4-[2-(l ,4-oksazepan-4-il)etil]fenil}-1 H-imidazol-1 - il]-N-(propan-2-iI)acetamid;
2-[4-{4-[2-(3J-dimetilmorfolin-4-il)etU]fenil}-2-(4-fluorO-metoksifenil)-lH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-hlorfeni0-4-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-lH-imidazol-l-iIl-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-hlorfeniI)-4-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.l]okt-8-il)etil]piridin-2-il}-lH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-hiorfenil)-4-{6-[2-(morfolin-4-il)etiI]piridin-3-il}-lH-imidazol^
(propan-2-il)acetam id;
2-[2-(3-metoksifenil)-5-metiN4-{4-[2-(morfolin-4-iI)etil]fenil}-lH>imidaz (propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-metoksifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil3fenil }-l H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-hlor-4-fluorfenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etiI]feniI}-lH-imidazoi-l-il]-N-(propan-2-il)acetamtd;
2-[2-(3-metoksifenil)-4-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okl-8-il)etil]feniI }-l H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[2-(3-hlorfeniI)-4-{2-fiuor-4-[2-(moifolin-4-il)etil]fenil}-lH-imidazol-l-il]-^
(propan-2-iI)acetamid;
2-[2-(3-hlorfenil)-4- {4-[2-(morfolin-4-iI)propil]fenii}-I H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-hlorfeniI)-3-{4-[2<3-oksa-8-azabicikIo[3.2.I]okt-8-iI)etil]fenil}-lH-l,2J4-triazol-1 -il J -N-(porpan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-hlorfenil)-3-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-lH-I.2.4-triazoI-l-il] il)acetamid;
2-[5-(3-hlorfenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklol3.2.1]okt-8-il)etil]piridin-2-il}-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-metoksifenil)-3-{5-[2^3-oksa-8-azabiciklo[3.2J]okt-8-il)etil]piridin-2-i]}-IH-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(4-fluor-3-metoksifenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2J]okt-8-il)etil]piridin-2-il} -1H-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
N-tcrc-butil-2-[5-(3-metoksifenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.I]okt-8-il)etil]piirdin-2-il }-l H-1,2,4-triazol-1 -il]acetamid: 2-[5-(3-hlor-4-fluorfenil)-3- {5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]piridin-2-il }-1H-1,2,4-tirazol-1 -i 1] -N -(propan-2-i 1 )acetami d;
N-terc-butil-2-[5-(3-hlorfenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etilJpiridin 2-il}-l H-l,2,4-triazol-I -il]acetamid;
2-[5-(3-hlorfenil)-3-{ 5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il} -1 H-l ,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
N-terc-butil-2-[5-(3-hlorfenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-iI)etil]piridin-2-il}-1 H-l .2.4-triazol-1 -iljacetamid;
2-[5-(3-hlor-4-fluorfenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-l H-l ,2.4-lriazol-l - il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(4-lfuor-3-metoksifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-iI}-lH-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
N-terc-butil-2-[5-(3-metoksifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)ctil]piridin-2-il}-lH^ triazo]-1 -il]acetamid;
2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(morf^
(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(3-o^ triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acelamid;
2-[3-{2-fluor-4-[2-(morfolin-4-iI)etil]fenil}-5-(3-metoksifcni!)-]H-l,2.4-tria2ol N-(propan-2-il)acetamid;
2-[3- {3-fluor-4-[2-(morfo!in-4-iI)etil]fenil }-5-(3-metoksifeniI)-1H-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-metoksifenil)-3-4-[2-(3-oksa-8-a7^biciklo[3.2J]okt-8-iI)propillfenil}-lH-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-iI)acetamid;
2-[5-(3-meloksifenil)-3-{4-[2-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il)etil]fenit}-lH-1.2,4-triazol-1-il J-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-metoksifcnil)-3-{4-[2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-iI)etil]fenil}-lH-l,2,4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[H3-hlorfenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etillfeniI }-l H-l ,2.4-triazol-5-il]-N-(propan-2-iI)acetamid;
2-[l-(3-hlorfeniI)-3-{4-[2-{3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]feniI}-lH^ triazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-hlorfenil)-3-{4-I2-(mor^ 1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(piperidin-l-il)etil]feniU-l,3-oksazol-5-il]-N-{propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hIorfenil)-2-{4-[2-(mor^^ il)acetamid;
2-[4-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(2-oksa-6-a^ il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(p^ il)acetamid;
2-l5-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(mo^ il)acetamid;
2-[3-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(pi^ il)acetamid;
2-[3-(3-hIorfcnil)-1 - {4-f 2-(morfolin-4-il)ctil]fenil}-1 H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[5-(3-hlorfenil)-3-{4-[2-(morfoIin-4-il)etil]fenil}-IH-pirazol-l-il]-N-(pro^ il)acetamid;
2-[4»(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2,5-diokso-2,5-^ il]-N-(propan-2-il)acctamid;
2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(mo^ triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hlorfenil)-1 -{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etillfenil }-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ili-N-(propan-2-i l)acetamid;
N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3^ 4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-il]acetamid;
N-terc-buitl-2-[4-(3-metoksifenil)-l-{4-[2-{morfolin-4-il)etilJfenil}-5-o^ dihidro-1 H-l ,2,4-triazol-3-il3acetamid;
N-terc-butil-2-[4-(3-meloksifeni[)-l-{4-l2-(3-oksa-8-azabicikIo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4.5-dihidro-1H-1,2.4-triazol-3-il]acctamid;
N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l - {4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 lokt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4.5-dihidro-lH-1.2.4-triazol-3-il]acetamid;
N-terc-butiI-2-[4-(4-lfuor-3-metoksifenil)-l-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-iI)etil]piridin-2-il }-5-okso-4,5-dihidro-lH-l ,2,4-lriazol-3-iI]acetamid;
N-terc-buti]-2-[4-(3-hlorfeniI> lH-l,2,4-triazol-3-iI]acetamid;
N-tei^butil-2-[4-(3-hlorfenil)^^ 5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamid;
2-[4-(3-hlorfenil)-1 -{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil }-5-okso-4,5-dihidro-l H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hlorfenn)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1jokt-8-iI)propil]feniI}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid:
2-[4-(3-hlorfenil)-1 -{3-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etiI]fenil }-5-okso-4,5-dihtdro-lH-l,2,4-triazol-3-iI]-N-(propan-2-il)acctamid; 2-[4-(3-hiorfcnil)-1 -{3-nuor-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okl-8-il)etil]feniI}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazoI-3-iI]-N-(propan-2-il)acetamid: 2-[4-(3-hlorfenil)-1-{3-metoksi-4-[2-(mo l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hlorfenil)-l-{3-metoksi-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2J]okt-8-il)etil]f^ okso-4,5-dihidro-l H-l .2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l -{4-[2-(morfolin-4-il)etil Jfenil} -5-okso-4,5-dihidro-l 11-1,2,4-triazol-3 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hlor-4-nuorfenil)-l -{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt~8-iI)etil]feni]} -5-okso-4,5-dihidro-IH-l,2.4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acctamid;
N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-nuoifenil)-l-{4-[2-(morfolin-4-ii)etillfenil}^ dihidro-1 H-1,2,4-tria-zoI-3-il]acetamid;
N-tcre-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-iI]acetamid;
N-terc-butil-2-L4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l - {5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il)-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-iI]acetamid;
N-terc-butil-2-r4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l -{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]piridin-2-il} -5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazoN3-il]acetarnid;
2-[4-(3-hlorfcnil)-1 -{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)propil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l .2.4-triazol-3-ill-N-(propan-2-il)acetamid;
2-(l-{4-[2-(morfo]in-4-il)etil]feni]}-5-okso-4-[3-(trifluormeti])fenii]-4.5-d l,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-ir)acetamid;
2-[4-(34i!or-4-fluorfenil)-I-{4-[2-(3^ okso-4.5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-fpropan-2-ir)acctamid;
244-(4-fluor-3-metoksifenil)-l-{442-(3-oksa-8-azabicik]o[3.241okt-8-il)etiI]ft okso-4,5-dihidro-1H-1,2.4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamiđ;
2-[4-(4-lfuor-3-metoksifenil)-1-{3-metoksi-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 |okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l .2,4-triazol-3-iI]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[l-{3-metoksi-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-4-(3-metoksifenil)-5-okso-4,5-dihidro-lH-l .2.4-triazol-341]-N-(propan-2-il)acetamid;
2-[4-(3-hJor-4-fluorfenil)-5-okso-l-H-l2-(pLroiidin-l-il)eti!Jfenin-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-iI)acetamid;
244-(3-hlor-4-fluorfenil)-5-okso-l-{4-[2-(piperidin-l-i])etillfenil}-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazoI-3-il]-N-(propan-2-il)acetamiđ;
ili farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Primeri "farmaceutski prihvatljivih soli" obuhvataju soli sa neorganskim kiselinama, kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina; soli sa organskim kiselinama, kao što su mravlja kiselina, trifluorsirćetna kiselina, sirćetna kiselina, oksalna kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, glukoheptonska kiselina, giukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, galaktarna kiselina, i naftalen-2-sulfonska kiselina; soli sa jednim ili većim brojem metalnih jona kao što su joni litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka i aluminijuma; kao i soli sa aminima kao što su amonijak, arginin. lizin, piperazin, holin, dietilamin, 4-fenilcikloheksilamin, 2-aminoetanol i benzatien.
Jedinjenja prema predmetnom pronalaskulakođe mogu da se jave u obliku različitih solvata. Sa stanovišta primenljivosti u obliku lekova, ova jedinjenja takođe mogu da se jave u obliku hidrata.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku obuhvataju sve moguće oblike, uključujući njihove enantiomere. dijastereomere, jedinjenja sa kojima su u ravnoteži kao i smeše takvih jedinjenja u bilo kom udelu i racemate.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se formulišu u farmaceutske preparate zajedno sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, ekscipijenasa ili razblaživača. Primeri nosilaca, ekscipijenasa i razblaživača obuhvataju vodu. laktozu, dekstrozu. fruktozu, saharozu. sorbitol. manitol. polietilen glikol. propilen glikol. škrob, gumu. želatin. alginat. kalcijum silikat, kaicijum fosfat, celulozu, vodeni sirup, metilcelulozu. polivinilpirolidon, alkil parahidroksibenzosorbat, talk, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, glicerin i različita ulja kao što su ulje sušama, maslinovo ulje i sojino ulje.
Prethodno pomenuti nosilac, ekscipijens ili razblaživač opciono se mešaju sa aditivima koji su u uobičajenoj upotrebi, kao što su sredstva za dodavanje mase, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, sredstva za podešavanje pll. sredstva za poboljšavanje rastvorljivosti i mogu da se pripreme u obliku oralnih ili parenteralnih lekova, kao što su tablete, pilule, kapsule, granule, praško vi, tečnosti, emulzije, suspenzije, melemi, injekcije ili flasteri za kožu i lepljive trake osetljive na pritisak, pomoću uobičajene tehnologije pripreme. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se primene oralno ili parenteralno kod odraslih pacijenata u đoznoj jedinici od 0,001 do 500 mg jednom ili nekoliko puta dnevno. Doza može da se prilagodi u zavisnosti od, na primer, vrste bolesti koja se leci i starosti, telesne mase i simptoma pacijenta.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da obuhvataju ona kod kojih je jedan ili veći broj atoma vodonika, fluora, iigljenika, azota. kiseonika ili sumpora supstituisan radioaktivnim izotopima ili stabilnim izotopima dotičnih atoma. Ovako obeležena jedinjenja su korisna, na primer, za metabolička ili farmakokinetička ispitivanja ili kao ligandi receptora u biološkim analizama.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu, na primer, da se dobiju u skladu sa postupcima koji su opisani u tekstu koji sledi.
Jedinjenja predstavljena formulom (I) i farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu da se dobiju različitim tehnikama organske sinteze koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, mogu da se dobiju sledećim sintetskim procesom na koji predmetni pronalazak ni na koji način nije ograničen.
Izraz "inertni rastvarači", kada se koristi u predmetnoj prijavi pokriva, na primer. aromatične rastvarače kao što su benzen, toluen. ksilen i piridin; ugljovodonične rastvarače kao što su heksan, pentan i cikloheksan; halogenovane ugljovodonične rastvarače kao što su dihlormetan. hloroform. 1,2-dihloretan i ugljen tetrahlorid; etarske rastvarače kao Što su tetrahidrofuran, dietil etar, 1,2-dimetoksietan i 1,4-dioksan; estarske rastvarače kao što su etilacetat i etilformat: alkoholne rastvarače kao što su metanol, etanol. izopropil alkohol, terc-butil alkohol i etilen glikol; ketonske rastvarače kao što su aceton i metil-etil keton; amidne rastvarače kao što su N,N-dimetilformamid. N-metilpiroiidon i N,N-dimetilacetamid: sulfoksiđne rastvarače kao što je dimetil sulfoksid; nitrilne rastvarače kao što su acetonitril i propionitril; vodu; kao i homogene i heterogene smeše ovih rastvarača. Ovakvi inertni rastvarači mogu da budu izabrani kao odgovarajući u zavisnosti od uslova koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Izraz "baze", kada se koristi u predmetnoj prijavi obuhvata, na primer, hidride alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su litijum hidrid. natrijum hidrid, kalijum hidrid i kalcijum hidrid: amiđe alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su litijum amid, natrijum amid, litijum diizopropiiamid, litijum dicikloheksilamid, litijum heksametildisilazid, natrijum heksametildisilazid i kalijum heksametildisilazid; niže alkoksiđe alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid i kalijum terc-butoksid; alkil litijumova jedinjenja kao što su butil litijum, sek-butil litijum, terc-butil litijum i metil litijum; hidrokside alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum hidroksid. kalijum hidroksid, litijum hidroksid i barijum hidroksid; karbonate alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat i cezijum karbonat; hidrogenkarbonate alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum hidrogenkarbonat i kalijum hidrogenkarbonat: amine kao što su trietilamin, N-metilmorfolin, N.N-diizopropiletilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0Jundec-7-en (DBU), 1.5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN) i N.N-dimetilanilin; kao i bazna heterociklična jedinjenja kao što su piridin, imidazol i 2,6-lutidin. Ovakve baze mogu da budu izabrane kao odgovarajuće u zavisnosti od uslova koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Izraz "kiselina", kada se koristi u predmetnoj prijavi obuhvata, na primer, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina, kao i organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, trifluorsirćetna kiselina, mravlja kiselina i sirćetna kiselina. Ovakve kiseline mogu da budu izabrane kao odgovarajuće u zavisnosti od uslova koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu, na primer. da se dobiju u skladu sa postupcima koji su opisani u tekstu koji sledi.
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi I:
(gdeR<1>,R<2>,R<3>. R<4>. R<5.>X<1>, X<2>. Y', Y<2>, Y\ Y<4>. Y5 i<A>imaju<z>načenja kao što je prethodno definisano a L1 predstavlja odlazeću grupu; izraz "odlazeća grupa" označava p-toluensulfoniloksi grupu, metansulfoniloksi grupu, halogeni atom itd.)
Jedinjenje predstavljeno formulom (I) može da se dobije konverzijom hidroksilne grupe jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) u uobičajenu odlazeću grupu, tako da se dobije jedinjenje predstavljeno formulom (1-b) (korak 1-1), koje potom stupa u reakciju sa odgovarajućim aminom (1-c) (korak 1-2). Reakcija u koraku 1-1 (konverzija u odlazeću grupu) izvodi se, na primer. hlorovanjem, bromovanjem, jodovanjcm, metansulfonilovanjem ili p-toluensulfonilovanjem.
Primeri hlorovanja obuhvataju postupak sa upotrebom ugljen tetrahlorida i trifenilfosfina, postupak sa upotrebom tionil hlorida ili fosfor oksihlorida, kao i postupak za uvođenje odlazeće grupe upotrebom p-toluensulfonil hlorida ili sličnog, nakon čega sledi supstitucija pomoću litijum hlorida ili sličnog reagensa. Ove reakcije mogu da se izvedu uz upotrebu rastvarača kao što su tetrahidrofuran, dioksan. dihlormetan. hloroform. N,N-dimetilformamid ili smeše takvih rastvarača. Ove reakcije mogu da se izvode na temperaturama od -50 do 100°C.
Primeri bromovanja obuhvataju obuhvataju postupak za upotrebu ugljen tetrabromida i trifenilfosfina. Ova reakcija može da se izvede uz upotrebu rastvarača kao što su tetrahidrofuran. dioksan, dihlormetan. hloroform, N,N-dimetilibrmamid ili smeše takvih rastvarača na temperaturama od -50 do 100°C.
Primeri jodovanja obuhvataju postupak sa upotrebom joda, trifenilfosfina i imidazola. Ova reakcija može da se izvede uz upotrebu rastvarača kao što su tetrahidrofuran, dioksan, dihlormetan, hloroform, N.N-dimetilformamid ili smeše takvih rastvarača na temperaturama od-50 do 100°C.
Metansulfonilovanje i p-toluensulfonilovanje mogu da se izvedu uz upotrebu, na primer, metansulfonil hlorida i p-toluensulfonil hlorida, redom. Ove reakcije mogu da se izvedu u prisustvu odgovarajuće dodate baze. Primeri baza koje se dodaju obuhvataju organske amine kao što su trietilamin i diizopropiletilamin; kao i neorganske baze kao što je kalijum karbonat. Ove reakcije mogu da se izvedu u reakcionom rastvaraču kao što su N.N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan. dihlormetan. hloroform, 1,2-dihloretan ili smeše takvih rastvarača na temperaturama od -50 do 50°C.
Reakcija u koraku 1-2 se odvija u odsustvu rastvarača, ili u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, acetonitril. N.N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etanol, izopropil alkohol ili smeše takvih rastvarača na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača. Ova reakcija će se lakše odvijati u prisustvu natrijum jodida ili kalijum jodida, ako se dodaju uz neorgansku bazu kao što su kalijum karbonat ili cezijum karbonat, ili organsku bazu kao što su trietilamin ili diizopropiletilamin.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (1-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (2-g) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 2:
(gde R<1>. R<2>, R<3>, Y', Y<2>. Y<3>,Y<4>.Y5 i A imaju značenja kao što je prethodno definisano; R<6>predstavlja G-> alkil grupu; L<2>predstavlja atom hlora, atom broma. atom joda ili trifluormetansulfoniloksi grupu).
Jedinjenje predstavljeno formulom (2-b) može da se dobije hidrolizom jedinjenja predstavljenog formulom (2-a) (korak 2-1). Reakcija u koraku 2-1 se odvija u rastvaraču kao što su voda. metanol. ctanol ili smeše ovakvih rastvarača u prisustvu baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid ili barijum hidroksid na temperaturi od blizu 0°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača.
Jedinjenje predstavljeno formulom (2-d) može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja predstavljenog formulom (2-b) reakciji amidovanja sa jedinjenjem predstavljenim formulom (2-c) (korak 2-2). Ovde reakcija amidovanja može, na primer, da se izvede postupkom u kome se koristi sredstvo za dehidraciju-kondenzaciju. Primeri sredstva za dchidraciju-kondenzaciju obuhvataju l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid, dicikloheksilkarbodiimid, difenilfosfonilazid i karboniidiimidazol; ukoliko je potrebno, mogu da se koriste aktivatori, koji su ilustrovani primerima kao što su 1 hidroksibenzotriazol i hiđroksisukcinimid. Primeri reakcionih rastvarača obuhvataju dihlormetan, hloroform, 1,2-dihloretan, N.N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, etilacetat kao i smeše ovakvih rastvarača. Ova reakcija može da se izvodi uz upotrebu baze, pri čemu primeri baza obuhvataju organske amine kao što su trietilamin i diizopropiletilamin, soli organske kiseline, kao što su natrijum 2-etiIheksanoat i kalijum 2-etilheksanoat i neorganske baze, kao što je kalijum karbonat. Ova reakcija može da se izvodi na temperaturi od blizu -50°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača
Jedinjenje predstavljeno formulom (2-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (2-d) uvođenjem vinil grupe u reakciji unakrsnog kuplovanja po Migita-Kosugi-Stilu, ili u reakciji unakrsnog kuplovanja prema Suzuki-Mijauri (korak 2-3). Sveobuhvatan pregled unakrsnog kuplovanja po Migita-Kosugi-Stilu može se naći u Angevv. Chem. Int.. Ed. 2004, 43, 4704-4734. Sveobuhvatan pregled unakrsnog kuplovanja po Suzuki-Mijaura može da se nađe u Chem. Rev., 1995. 95. 2457-2483.
Jedinjenje predstavljeno formulom (2-g) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (2-e) uobičajenim postupkom hidroborovanja, nakon čega sledi reakcija oksidacije (korak 2-5). Reakcija u koraku 2-5 se odvija u dva stadij uma, gde se alkilenski ostatak jedinjenja predstavljenog formulom (2-e) hidroboruje, na primer, borantetrahidrofuranskim kompleksom, 9-borabiciklo[3.3.11nonanom. disiamilboranom ili teksilboranom u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, toluen, acetonitril ili smeše ovakvih rastvarača na temperaturi od -10°C do temperature bliske sobnoj temperaturi, a potom se koristi hidrogen peroksid ili slično u prisustvu baze kao što je natrijum peroksoborat (monohidrat ili tetrahidrat) ili natrijum hidroksid. Sveobuhvatan pregled hidroborovanja može da se nađe u J. Am. Chem. Soc. 1956. 78, 5694-5695 i u .!. Org. Chem.. 1986. 51.439-445.
jedinjenje predstavl jeno formulom (2-f) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (2-đ) uvođenjem alkoksivinil grupe u reakciji unakrsnog kuplovanja po Migita-Kosugi-Stilu, ili u reakciji unakrsnog kuplovanja prema Suzuki-Mijauri (korak 2-4). Korak 2-4 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 2-3.
Jedinjenje predstavljeno formulom (2-g) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (2-f) prevođenjem u formi 1 jedinjenje putem reakcije hidrolize u vodenom rastvoru u prisustvu kiselog katalizatora, nakon čega se dobijeno formii jedinjenje podvrgava reakciji redukcije redukcionim sredstvom. Sveobuhvatan pregled reakcije hidrolize može da se nađe u Protective Groups in Organic Synthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC. Sveobuhvatan pregled reakcije redukcije može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, INC. Redukujuće sredstvo je reagens koji može da prevede formii jedinjenje u alkoholno jedinjenje redukcijom, a može se ilustrovati primerima kao što su litijum borhiđrid, natrijum borhidrid, kalcijum borhidrid, cink borhidrid, litijum aluminij um hidrid, natrijum aluminij um hidrid, diizobutilaluminijum hidrid itd.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (3-h) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 3:
(gdeR<3>.L1.L<2>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (3-c) može da se dobije podvrgavanjem ketona predstavljenog formulom (3-a) reakciji sa hidrazinskim jedinjenjem predstavljenim formulom (3-b) u prisustvu ili odsustvu kiselog katalizatora (korak 3-1). Ovde su ketonsko jedinjenje (3-a) i hidrazinsko jedinjenje (3-b) dostupni kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogli bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih
jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (3-d) može da se dobije u reakciji jedinjenja predstavljenog formulom (3-c) sa fosfori 1 hloridom, bilo u inertnom rastvaraču ili bez rastvarača (korak 2-3).
Jedinjenje predstavljeno formulom (3-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (3-d) putem reakcije sa redukujućim sredstvom u inertnom rastvaraču (korak 3-3). Sveobuhvatan pregled reakcije redukcije može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999. John Wiley & Sons. INC. Redukujuće sredstvo je reagens koji može da prevede formii jedinjenje u alkoholno jedinjenje redukcijom, a može se ilustrovati primerima kao što su litijum borhidrid, natrijum borhidrid. kalcijum borhidrid, cink borhidrid. litijum aluminijum hidrid. natrijum aiuminijum hidrid, diizobutilaluminijum hidrid itd.
Alkoholno jedinjenje (3-e) može da se prevede u jedinjenje (3-0 istom tehnikom kao u koraku 1-1 na šemi 1 (korak 3-4).
Jedinjenje predstavljeno formulom (3-g) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (3-f) putem reakcije sa sredstvom za cijanovanje u inertnom rastvaraču (korak 3-5). Primeri sredstava za cijanovanje obuhvataju kalijum cijanid i natrijum cijanid. Sveobuhvatan pregled reakcije cijanovanja može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations. drugo izdanje. 1999, John Wiley & Sons, INC.
Jedinjenje predstavljeno formulom (3-h) može da se dobije hidrolizom jedinjenja predstavljenog formulom (3-g) (korak 3-6). Reakcija hidrolize u ovom koraku se odvija u rastvaraču kao što su voda. metanol. etanol ili smeše ovakvih rastvarača u prisustvu baze kao što su natrijum hidroksid. kalijum hidroksid, litijum hidroksid ili barijum hidroksid na temperaturi od blizu 0°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača. Alternativno, reakcija hidrolize se odvija u rastvaraču kao što su metanol ili etanol, ili smeše ovakvih rastvarača u prisustvu kiseline kao što su hlorovodonična kiselina ili sumporna kiselina, na temperaturi od blizu 0°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača. Sveobuhvatan pregled reakcije hidrolize može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999. John Wiley & Sons, INC.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-e) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (4-1) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 4:
(gdeR<1>.R2,R<3>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano; L<3>predstavlja atom broma ili atom joda; L'' predstavlja halogeni atom kao što su atom hlora, atom broma ili atom joda; L<5>predstavlja atom hlora, atom broma, atom joda ili trifluormetansulfoniloksi grupu; Mt predstavlja atom metala ili atomsku grupu metala koji se koriste u reakciji kuplovanja; primeri jedinjenja (4-e) obuhvataju rcaktant na bazi magnezij uma, reaktant na bazi cinka ili reaktant na bazi bora, koji za sebe ima vezanu bornu kiselinu ili cstar borne kiseline, kao i reaktant na bazi kalaja).
Jedinjenje predstavljeno formulom (4-c) može da se dobije Ulmanovom reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (4-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (4-b)
(korak 4-1). Ovde jc jedinjenje predstavljeno formulom (4-b) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili jc poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Sveobuhvatan pregled Ulmanove reakcije može da se
nađe u Ley. S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem.. međunarodno izdanje 2003, 42, 5400-5449.
Jedinjenje predstavljeno formulom (4-d) može da se dobije podvrgavanjem jedinjenja (4-c) reakciji elektrofilne supstitucije sa sredstvom za halogenovanje. Ovde se reakcija elektrofilne supstitucije odvija u inertnom rastvaraču ili bez rastvarača, u prisustvu ili odsustvu kiseline i u prisustvu sredstva za halogenovanje kao što su hlor. brom. jod ili N-hlorsukcinimid. N-bromsukcinimid ili N-jodsukcinimid na temperaturi od blizu 0°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača (korak 4-2). Sveobuhvatan pregled reakcije elektrofilne supstitucije može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Jedinjenje predstavljeno formulom (4-f) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (4-d) i jedinjenja predstavljenog formulom (4-e) u reakciji unakrsnog kuplovanja po Migita-Kosugi-Stilu, ili u reakciji unakrsnog kuplovanja prema Suzuki-Mijauri (korak 4-3). Sveobuhvatan pregled unakrsnog kuplovanja po Migita-Kosugi-Stilu može se naći u Angew. Chem. Int., izdanje 2004, 43. 4704-4734. Sveobuhvatan pregled unakrsnog kuplovanja po Suzuki-Mijauri može da se nađe u Chem. Rev.. 1995. 95. 2457-2483.
Jedinjenje predstavljeno formulom (4-g) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (4-f) halogenovanjem ili trifluormetansulfonilovanjem hidroksilne grupe drugonavedenog jedinjenja (korak 4-4). Sveobuhvatan pregled reakcije halogenovanja ili trifluormetansulfonilovanja može da se nade u Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons. INC.
Jedinjenje predstavljeno formulom (4-h) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (4-g) podvrgavanjem reakciji halogenovanja sa sredstvom za halogenovanje, bilo u prisustvu inicijatora radikalske reakcije ili pod zračenjem svetlošću (korak 4-5). U ovoj reakciji, inicijator radikalske reakcije može da se ilustruje primerima kao što su azabisizobutironitril, benzoil peroksid i slični. Primeri sredstva za halogenovanje obuhvataju hlor, brom ili N-hlorsukcinimid i N-bromsukcinimid. Sveobuhvatan pregled reakcije halogenovanja može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje. 1999, John Wiley & Sons, INC.
Halogeno jedinjenje (4-h) može da se prevede u cijano jedinjenje (4-i) istom tehnikom kao u koraku 3-5 na šemi 3 (korak 4-6). Jedinjenje (4-i) može da se prevede ujedinjenje (4-j) istom tehnikom kao u koraku 2-3 na šemi 2 (korak 4-7). Jedinjenje (4-j) može da se prevede u jedinjenje (4-k) istom tehnikom kao u koraku 3-6 na šemi 3 (korak 4-8). Jedinjenje (4-k) može da se prevede u amidno jedinjenje (4-1) istom tehnikom kao u koraku 2-2 na šemi 2 (korak 4-9).
Među jedinjenjirna predstavljenim formulom (2-d) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (5-1) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 5:
(gdeR1,R<2>.R3.L<5>i A imaju značenja kao stoje prethodno definisano; P<1>predstavlja zaštitnu grupu za fenolne hidroksline grupe, kao što su metil grupa, metoksimetil grupa, alii grupa, acetil grupa, grupa metil karbonatnog estra ili benzil grupa [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons. INC.]; P<2>predstavlja zaštitnu grupu za terminalne alkilenske grupe, kao što su trimetilsilil grupa, trietilsilil grupa ili triizopropilsilil grupa [videti Protective Groups in Organic Synthesis. četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC.])
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (5-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (5-b) reakcijom alkinilovanja u inertnom rastvaraču u prisustvu baze (korak 5-1), Ovde su jedinjenje (5-a) i jedinjenje (5-b) dostupni kao komercijalna jedinjenja iii poznata jedinjenja; alternativno, mogli bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Baza koja je prethodno pomenuta može se ilustrovati primerima kao što su amidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, kao što su litijum diizopropilamid i litijum dicikloheksilamid; niskomolekulski alkoksidi alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid i kalijum terc-butoksid: alkil litijumova jedinjenja kao što su butil iitijum, sek-butil litijum. terc-butil litijum i metil-litijum; i Grinjarovi reagensi kao što je etilmagnezijum bromid.
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-d) može da se dobije uklanjanjem zaštitne grupe P<2>sa terminalnog alkina na jedinjenju (5-c) primenom različitih tehnika organske sinteze koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC.] (korak 5-2).
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (5-d) podvrgavanjem tog jedinjenja reakciji oksidacije (korak 5-3). Oksidaciono sredstvo za upotrebu u reakciji oksidacije može da se ilustruje primerima kao što su mangan dioksid, jedinjenja hromne kiseline kao što su piridinijum hiorhromat ili piriđinijum đihromat i Des-Martinov reagens (1,1,1 -triacetoksi-1.1 -dihidro-1,2-benziođoksol-3(lH)-on). Reakcioni rastvarač može da se ilustruje primerima kao Što su dihlormetan i hloroform, pri Čemu se temperatura reakcije kreće od 0°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača. U još jednom slučaju, reakcija može da se izvede uz pomoć IBX (1-hidroksi-l,2-benziodoksol-3(lH)-on 1-oksida), na primer. Dimetil sulfoksid, na primer, može da se koristi kao reakcioni rastvarač a reakcija može da se izvede njegovim daljim razblaživanjem rastvaračem koji ne učestvuje u reakciji, kao što su tetrahidrofuran, dihlormetan ili hloroform. Reakciona temperatura može da se kreće od 0°C do 40°C. Reakcija oksidacije nije konkretno ograničena, te osim prethodno opisanih postupaka, može da se izvede i primenom bilo kog postupka koji može da oksiduje alkohol u aldehid. Primeri obuhvataju reakciju dimetil sulfoksida sa aktivacionim sredstvom (npr. oksali! hloridom, N-hlorsukcinimidom ili dicikloheksil karbodiimidom) iii postupak oksidacije primenom tetra-n-propilamonijum perrutenata(VII) i N-metilmorfoltn oksida. Sveobuhvatan pregled reakcije oksidacije o kojoj je reč može da se nađe u Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-g) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (5-e) podvrgavanjem tog jedinjenja reakciji izgradnje pirazolovog prstena kroz reakciju sa hidrazinskim jedinjenjem (5-1) (korak 5-4). Ovde je hidrazinsko jedinjenje predstavljeno formulom (5-f) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-h) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (5-g) reakcijom homologizacije sa ugljen dioksidom u inertnom rastvaraču u prisustvu baze kao što je litijum diizopropilamid (korak 5-5).
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-i) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (5-h) homologizacijom Amt-Ajzertovom reakcijom (korak 5-6). Sveobuhvatan pregled Arnt-Ajzertove reakcije može da se pronađe u Chem. Ber., 1927, 60, 1364.
Jedinjenje (5-i) može da se prevede u amid no jedinjenje (5-j) istom tehnikom kao u koraku 2-2 na šemi 2 (korak 5-7).
Zaštitna grupa P<1>u jedinjenju predstavljenom formulom (5-j) se potom uklanja primenom različitih tehnika organske sinteze koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, Četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC.], kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (5-k) (korak 5-8).
Jedinjenje predstavljeno formulom (5-k) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (5-1) istom tehnikom kao u koraku 4-4 na šemi 4 (korak 5-9).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (6-0 može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 6:
(gdeR<3>,R6, L2 i A imaju<z>načenja kao što jc prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (6-c) može da se dobije aldolnom reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (6-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (6-b)
(korak 6-1). Sveobuhvatan pregled atdolne reakcije može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations. drugo izdanje. 1999, John Wiley & Sons, INC. Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (6-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (6-b) dostupni kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogli bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (6-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (6-c) i hidrazinskog jedinjenja predstavljenog formulom (6-d) reakcijom izgradnje dihidropirazolovog prstena koja se zasniva na reakciji ova dva jedinjenja u inertnom rastvaraču u prisustvu ili odsustvu kiselog katalizatora (korak 6-2). Ovde je hidrazinsko jedinjenje predstavljeno formulom (6-d) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (6-0 može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (6-e) podvrgavanjem tog jedinjenja reakciji oksidacije oksidacionim sredstvom (korak 6-3). Navedeno oksidaciono sredstvo koje može da se koristi je 2,3-dihlor-5,6-dicijano-p-benzokvinon, mangan dioksid ili kalijum permanganat, na primer. Primeri reakcionih rastvarača obuhvataju toluen. dihlormetan i hloroform. pri čemu se temperatura reakcije kreće od 0l,C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-a) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (7-0 može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 7.
(gde R<3>,R<6>, L3 i A imaju značenja kao što je prethodno definisano; L<6>predstavlja atom hiora, atom broma ili hidroksilnu grupu; L<7>predstavlja atom hlora ili atom broma).
Jedinjenje predstavljeno formulom (7-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (7-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (7-b) u kojoj je L<6>halogeni atom, reakcijom amidovanja između ova dva jedinjenja u inertnom rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze; alternativno, jedinjenje predstavljeno formulom (7-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (7-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (7-b) u kojoj je L<6>hidroksilna grupa, različitim reakcijama amidovanja poznatim stručnjacima u ovoj oblasti (korak 7-1). Jedinjenje predstavljeno formulom (7-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (7-b) dostupna su kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Reakcija amidovanja jedinjenja (7-b) u kome L<6>predstavlja hidroksilnu grupu može da se ilustruje primerima kao što su reakcija kondenzovanja u inertnom rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze, uz primenu sredstva za konđenzovanje kao što su 0-(7-azabenzotriazol-I-il)-N,N,N',N'-tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HATU), 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N\N<1->tetrametil uronijum heksafluorofosfat (HBTU), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDO HC1), difenilfosforil azid (DPPA) ili karbonildiimidazol (CDI), ili reakcija kondenzovanja. ponovo u inertnom rastvaraču, u prisustvu ili odsustvu baze ali putem mešovitog anhidrida uz primenu etil hloroformata, izobutil hloroformata, trimetilacetil hlorida ili sličnih. U slučaju reakcije amidovanja pomoću sredstva za konđenzovanje. mogu da se koriste aditivi kao što su 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili hidroksisukcinimid (HOSu), u zavisnosti od potrebe.
Jedinjenje predstavljeno formulom (7-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (7-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (7-d) reakcijom alkilovanja u inertnom rastvaraču u prisustvu baze (korak 7-2).
Jedinjenje predstavljeno formulom (7-f) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (7-e) reakcijom zatvaranja intramolekulskog prstena u inertnom rastvaraču u prisustvu fosforil hlorida (korak 7-3).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (8-c) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 8.
(gde R/\R<6>.L2 i A imaju značenja kao sto je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (8-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (8-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (8-b) reakcijom izgradnje oksazolovog prstena u prisustvu kiseline (korak 8-1). U ovom slučaju, kiselina može da se ilustruje primerom koncentrovane sumporne kiseline. Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (8-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (8-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-b) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (9-e) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 9.
[Slika 20]
(gdeR<3>,R6,L<2>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (9-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (9-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (9-b) reakcijom izgradnje tiazolovog prstena u inertnom rastvaraču (korak 9-1). Ovde jedinjenje predstavljeno formulom (9-a) 1 jedinjenje predstavljeno formulom (9-b) mogu da budu jedinjenja dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Jedinjenje predstavljeno formulom (9-d) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (9-c) istom tehnikom kao u koraku 2-1 na šemi 2. Jedinjenje predstavljeno formulom (9-e) može da se dobije iz jedinjenja
predstavljenog formulom (9-d) istom tehnikom kao u koraku 5-6 na šemi 5.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-d) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (10-e) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 10.
[Slika 21 ]
(gdeR1,R2,R3,L<2>, L<7>i A imaju značenja kao što jc prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (10-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (10-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (10-b) reakcijom formiranja imidazolovog prstena u inertnom rastvaraču u prisustvu baze (korak 10-1). Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (10-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (10-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (10-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (10-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (10-d) reakcijom alkilovanja u inertnom rastvaraču u prisustvu baze (korak 10-2).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (1-a) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (II-i) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 11.
(gdeR1, R<2>,R<3>,R6.L<4>, Mt i A imaju značenja kao što je prethodno definisano; P<2>predstavlja zaštitnu grupu za hidroksfine grupe, kao što su metoksimetil grupa, tcrc-butildimetilsilil grupa, acetil grupa, benzil grupa, tetrahidropiranil grupa, ili 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC.]; ili vodonikov atom).
Jedinjenje predstavljeno formulom (11 -c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (11-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (13-b) reakcijom ciklizacije u inertnom rastvaraču ili bez rastvarača u prisustvu ili odsustvu kiseline (korak 11-1). Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (U-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (11-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (11-c) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (11 -c) istom tehnikom kao u koraku 4-3 na šemi 4 (korak 11 -2).
Jedinjenje (M-d) se potom podvrgava reakciji halogenovanja hlorom. bromom, jodom ili N-hlorsukcinimiđom. N-bronisukcinimidom, N-jodsukcinimidom, tionil hloridom ili sličnim reagensima, kako bi se prevelo ujedinjenje (11 -e) u koje je uveden halogeni atom (korak 11-3).
Jedinjenje predstavljeno formulom (11-g) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (11-e) i jedinjenja predstavljenog formulom (11-0 reakcijom nukleofilne supstitucije u inertnom rastvaraču u prisustvu baze (korak 11 -4). Ovde je jedinjenje predstavljeno formulom (11-0 dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (11 -h) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (11-g) hidrolizom estra u inertnom rastvaraču u prisustvu kiseline, nakon čega sledi reakcija dekarboksilacije i uklanjanje zaštitne grupe P<2>(korak 11 -5).
Jedinjenje (11-h) može da se prevede u amidno jedinjenje (11-i) istom tehnikom kao u koraku 2-2 na šemi 2 (korak 11 -6).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-d) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (12-e) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 12.
(gdeR<1>,R2,R3.L2, L<7>and i A imaju značenja kao što jc prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (12-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (12-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (12-b) reakcijom alkilovanja u inertnom rastvaraču ili bez rastvarača u prisustvu baze (korak 12-1). Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (12-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (12-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (12-d) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (12-c) i kalijum cijanata, natrijum cijanata ili sličnih u reakciji zatvaranja prstena, u inertnom rastvaraču ili u odsustvu inertnog rastvarača, u prisustvu ili odsustvu kiseline (korak 12-2).
Jedinjenje (12-d) može da se prevede u amidno jedinjenje (12-e) istom tehnikom kao u koraku 10-2 na šemi 10 (korak 12-3).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-d) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (13-d) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 13.
(gde R<!>,R<2>,R3, L<2>. L<7>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom {13-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (13-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (13 b) reakcijom u inertnom rastvaraču (korak 13-1). Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (13-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (13-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje (13-c) može da se prevede u amidno jedinjenje (13-d) istom tehnikom kao u koraku 10-2 na šemi 10 (korak 13-2).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (2-a) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (14-f) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 14.
(gdeR<3>,R<f>\L<2>,L<7>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (14-c) može da se dobije reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (14-a) i halida kiseline predstavljenog formulom (14-b)
(korak 14-1). Reakcija u koraku 14-1 se odvija u rastvaraču kao što su hloroform, toiucn, tetrahidrofuran, acetonitril ili smeše ovakvih rastvarača u prisustvu baze kao što su trietilamin ili diizopropiletilamin na temperaturi od blizu 0°C do blizu sobne temperature. Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (14-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (14-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogia bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (14-d) može da se dobije u reakciji halogenovanja jedinjenja predstavljenog formulom (14-c) (korak 14-2). Primeri reakcije halogenovanja obuhvataju postupak u kome se upotrebljavaju ugljen tetrahlorid i trifenilfosfin, kao i postupak u kome se upotrebljavaju tionil hlorid ili fosfor oksihlorid. Ove reakcije mogu da podrazumevaju upotrebu rastvarača kao što su tetrahidrofuran. dioksan. dihlormetan. hloroform, N,N-dimetilformamid ili smeše ovakvih rastvarača. Ove reakcije mogu da se izvode na temperaturama od -50 do 100°C.
Jedinjenje predstavljeno formulom (14-0 može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (14-f) i amina predstavljenog formulom (14-e) reakcijom u prisustvu oksidacionog sredstva (korak 14-3). Primeri oksidacionih sredstava obuhvataju srebro karbonat, vodonik peroksid, natrijum hipohlorit, Des Martinov reagens (1,1,1-triacetoksi-1,1 -dihidro-1,2-benziodoksol-3( 1 H)-on) itd.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (1-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (15-g) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 15.
(gdeR1,R2,R3,R6,L<3>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (15-c) može da se dobije iz derivata izotiocijanata predstavljenog formulom (15-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (15-b) tako što se drugonavedenom jedinjenju omogući da deluje na prvonavedeno (korak 15-1). Reakcija u koraku 15-1 se odvija u rastvaraču kao što su hloroform, toluen, tetrahidrofuran, acetonitril ili smeše ovakvih rastvarača na temperaturi koja se kreće od temperature bliske sobnoj do one bliske temperaturi ključanja rastvarača. Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (15-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (15-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Jedinjenje predstavljeno formulom (15-d) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (15-c) u reakciji pod baznim uslovima (korak 15-2). Reakcija u koraku 15-2 se odvija u rastvaraču kao što su voda. tetrahidrofuran, 1,4-đioksan, N.N-dimetilformamid iii smeše ovakvih rastvarača u prisustvu neorganske baze kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid ili barijum hidroksid na temperaturi koja se kreće od približno sobne temperature do one bliske temperaturi ključanja rastvarača. Jedinjenje predstavljeno formulom (15-e) može da se dobije u reakciji amidovanja jedinjenja predstavljenog formulom (15-d) aminom (2-c) (korak 15-3). Primeri reakcija amidovanja koje mogu da se koriste u koraku 15-3 obuhvataju postupak u kome se upotrebljava sredstvo za dehiđrataciju-kondenzaciju. Primeri sredstva za dehidrataciju-kondenzaciju obuhvataju 1-etil-3-(3-dimetilaimnopropi1)karbodiimiđ hidrohlorid. dicikloheksil karbodiimid, đifenilfsofinil azid i karbonildiimidazol; ukoliko je potrebno, može da se koristi sredstvo za aktivaciju, kao sto je 1-hidroksibenzotriazol ili hidroksisukcinimid. Primeri reakcionih rastvarača obuhvataju dihlormetan, hioroform. 1,2-đihloretan, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan, toluen, etilacetat kao i smeše ovakvih rastvarača. Ova reakcija može da se izvodi uz upotrebu baze, pri čemu primeri baza obuhvataju organske amine kao što su trietilamin i diizopropiletilamin; soli organske kiseline, kao što su natrijum 2-etilheksanoat i kalijum 2-etilheksanoat; i neorganske baze. kao stoje kalijum karbonat. Ova reakcija može da se izvodi na temperaturi koja se kreće od blizu -50°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača. Konverzija u jedinjenje (15-g) može da se postigne Ulmanovom reakcijom između jedinjenja (15-e) i jedinjenja (15-f) istom tehnikom kao u koraku 4-1 na šemi 4.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (1-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (16-e) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 16:
(gde R<1>,R<2>.R3.L<4>, L<7>, Mt i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (16-b) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (16-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (10-đ) reakcijom alkilovanja primenom iste tehnike kao što je ona u koraku 10-2 na šemi 10. Ovde su jedinjenje predstavljeno formulom (16-a) i jedinjenje predstavljeno formulom (10-b) dostupna kao komercijalna jedinjenja ili poznata jedinjenja; alternativno, mogla bi biti i jedinjenja koja se sintetišu iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (16-b) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (16-c) istom tehnikom kao u koraku 4-3 na šemi 4 (korak 16-2). Jedinjenje predstavljeno formulom (16-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (16-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (16-d) reakcijom kuplovanja primenom iste tehnike kao u koraku 4-3 na šemi 4 (korak 16-3).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (17-b) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 17.
(gdeR1.R<2>, R\ R<4>. R\ R<6>. Y',Y<2>,Y3,Y<4>. Y<?>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (17-a) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (2-f) reakcijom hidrolize u vodenom rastvaraču u prisustvu kiselog katalizatora. Sveobuhvatan pregled reakcije hidrolize može da se nađe u Protective Groups in Organic Svnthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC. (korak 17-1).
Jedinjenje predstavljeno formulom (17-b) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (17-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (1-c) reakcijom reduktivnog aminovanja (korak 1 7-2). Reakcija reduktivnog aminovanja izvodi se tako što aldehid (17-a) reaguje sa odgovarajućim aminom (1-c) kako bi se dobio derivat imina, koji se potom redukuje ređukujućim sredstvom kao što je, na primer, natrijum triacetoksiborhidrid. Ova reakcija se odvija u inertnom rastvaraču kao što su metanol, etanol, tetrahidrofuran, dihlormetan, hloroform iii smeše ovakvih rastvarača u prisustvu ili odsustvu kiselog katalizatora na temperaturi koja se kreće od -70"C do sobne temperature. Alternativno, u reakciji može da se koristi gasoviti vodonik sa paladijumom na ugljeniku ili sličnim sredstvom koje se koristi kao katalizator; alternativno, reakcija može da se izvodi pomoću drugih bornih reagenasa kao što su borhidrid, natrijum borhidrid i natrijum cijanoborhidrid.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (18-1) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 18.
(gdeR1.R<2>. R\ R<4>. R\ L4, L7 i A imaju značenja kao sto je prethodno definisano; R<7>predstavlja atom vodonika ili Ci-5 alkil grupu; R<s>predstavlja zaštitnu grupu za karbonilnu grupu, kao što su metil grupa ili etil grupa; alternativno, susedne R<8>grupe mogu da se spoje kako bi dale prsten [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, Četvrto izdanje, John Wiley& Sons, INC.J)
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-a) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (18-b) istom tehnikom kao u koraku 10-2 na šemi 10 (korak 18-1). Ovde je jedinjenje predstavljeno formulom (18-a) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom {18-b) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (18-c) istom tehnikom kao u koraku 4-2 na šemi 4 (korak 18-2).
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-f) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (18-c) reakcijom dehalogenovanja u inertnom rastvaraču u prisustvu baze (korak 18-3).
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-d) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (18-e) istom tehnikom kao u koraku 10-2 na šemi 10 (korak 18-4). Ovde je jedinjenje predstavljeno formulom (18-f) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-e) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (18-f) istom tehnikom kao u koraku 4-2 na šemi 4 (korak 18-5).
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-g) može da se dobije u reakciji jedinjenja predstavljenog formulom (18-f) sa ugljen monoksidom i R<6>OH u inertnom rastvaraču u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu paladijumskog katalizatora, opciono uz upotrebu Uganda za navedeni paladijumski katalizator (korak 18-6) (videti Comprehensive Organic Transformations, drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, INC.) Primeri paladijumskih katalizatora koji su prethodno pomenuti obuhvataju paladijum(II) acetat, dihlorbis(trifeniIfosfin)<p>aladijum(II), dihlorbisacetonitrilpaladijum(Il) i tetrakistrifenilfosfin paladijum(O). Primeri liganada obuhvataju trifenilfoslm, tributilfosfin, 2.2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil (BINAP). 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil. 1 ,r-bis(đifenilfosfino)ferocen (dppf) i 1.3-bis(đifenilfosfino)propan (dppp).
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-g) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (18-h) istom tehnikom kao u koraku 2-1 na šemi 2 (korak 18-7). Jedinjenje predstavljeno formulom (18-j) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (18-h) i jedinjenja predstavljenog formulom (18-i) reakcijom amidovanja primenom iste tehnike kao u koraku 2-2 na šemi 2 (korak 18-8).
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-k) može da se dobije iz jedinjenja (18-j) uklanjanjem zaštitne grupe R<8>za karbonilnu grupu, primenom različitih tehnika organske sinteze koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC.J (korak 18-9).
Jedinjenje predstavljeno formulom (18-k) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (18-1) istom tehnikom kao u koraku 17-2 na šemi i 7 (korak 18-10).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (19-c) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na Šemi 19.
(gdeR1, R<2>, Rl R<4>. R\ Y', Y\ Y\ Y<4>, Y\ L<1>. X' i A imaju značenja kao što je prethodno definisano; n je ceo broj od 1 do 5).
Jedinjenje predstavljeno formulom (19-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (19-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (19-b) reakcijom pod uslovima Micunobuove reakcije (korak 19-1). Sveobuhvatan pregled Micunobuove reakcije može da se nađe u Svnthesis. 1981, 1-28.; Chem. Asian J. 2007, 2. 1340-1355.; Chem. Pharm. Buli. 2003. 51(4), 474-476.
Jedinjenje predstavljeno formulom (19-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (19-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (19-d) reakcijom u baznim uslovima (korak 19-2). Reakcija u koraku 19-2 se odvija u rastvaraču kao sto su N,N-dimetilformamiđ, dimetil sulfoksid, tetrahidrofuran. acetonitril, etanol, izopropii alkohol ili smeše ovakvih rastvarača u prisustvu neorganske baze kao što su kalijum karbonat ili cezijum karbonat ili organske baze kao što su trietilamin ili diizopropiletilamin na temperaturi od blizu 0°C do temperature bliske temperaturi ključanja rastvarača.
Jedinjenje predstavljeno formulom (19-c) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (19-c) i jedinjenja iz kiase amina koje je predstavljeno formulom (1-c) (korak 19-3). Korak 19-3 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 1-2.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (19-a) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (20-d) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 20.
(gdeR1, R<2>,R<3>,L<7>,P<1>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (10-a) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (20-b) istom tehnikom kao u koraku 10-1 na šemi 10 (korak 20-1). Jedinjenje predstavljeno formulom (20-b) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (20-c) istom tehnikom kao u koraku 10-2 na šemi 10 (korak 20-2). jedinjenje predstavljeno formulom (20-c) može da se prevede ujedinjenje predstavljeno formulom (20-d) istom tehnikom kao u koraku 5-8 na šemi 5 (korak 20-3).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (19-a) gore, jedinjenje predstavljeno
formulom (21-a) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 21.
(gde R<1>. R<2>, R\ L<2>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
jedinjenje predstavljeno formulom (21-a) može da se dobije tako što se prvo dobije derivat borne kiseline iz jedinjenja predstavljenog formulom (10-e), nakon čega se taj derivat hidroksiluje perkiselinom (korak 21-1). Ovaj korak može da se izvede u skladu sa postupkom opisanim u WO 2006/021886.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (22-b) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 22.
(gdeR1,R<2>,R<3>, R<4>. R<*>, L<4>, X<2>i A imaju značenja kao sto je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (22-b) može da se dobije reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (15-e) i jedinjenja predstavljenog formulom (22-a) (korak 14-1). Korak 22-1 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 15-4.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (23-c) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 23.
(gde R', R<2>. R:>,R<4>. R\ L4,X<2>. Y<2>, Mt i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (23-c) može da se dobije reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (23-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (23-b) (korak 23-1). Korak 23-1 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 4-3.
Medu jedinjenjima predstavljenim formulom (23-a) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (24-a) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 24.
(gdeR1,R<2>,R3,L<4>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (24-a) može da se dobije u reakciji jedinjenja predstavljenog formulom (18-c) sa sredstvom za metilovanje kao što je metii jodid, u prisustvu baze (korak 24-1).
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (I) gore. jedinjenje predstavljeno formulom (25-b) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 25.
(gde R<1>, R2,R<3>.R<4>. R\ L<4>i X<2>imaju značenja kao sto je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (25-b) može da se dobije reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (18-0 i jedinjenja predstavljenog formulom (25-a) (korak 25-1). Korak 25-1 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 4-1.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (1) gore, jedinjenje predstavljeno formulom (26-1) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 26.
(gdeR1, R<2>. R'. R'<1>, R\ L<4>i X<2>imaju značenja kao što je prethodno definisano; P<3>predstavlja zaštitnu grupu za amino grupe, kao što su benziloksikarbonil grupa, aliloksikarbonil grupa, terc-butilkarbonil grupa ili p-toluensulfonil grupa [videti Protective Groups in Organic Svnthesis, četvrto izdanje, John Wiley & Sons, INC.]).
Jedinjenje predstavljeno formulom (26-c) može da se dobije reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (26-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (26-b) (korak 26-1). Korak 26-1 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 4-1. Ovde je jedinjenje predstavljeno formulom (26-b) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
Jedinjenje predstavljeno formulom (26-d) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (26-c) uklanjanjem zaštitne grupe P<3>primenom različitih tehnika organske sinteze koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti [videti Protective Groups in Organic Svnthesis. četvrto izdanje, John Wiley & Sons. INC.] (korak 26-2).
Jedinjenje predstavljeno formulom (26-f) može da se dobije reakcijom između jedinjenja predstavljenog formulom (26-d) i jedinjenja predstavljenog formulom (26-e) (korak 26-3). Korak 26-3 se odvija pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 1-2.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (22-a) gore, jedinjenja predstavljena formulom (27-e) i formulom (27-j) mogu da se dobiju sintetskim procesom prikazanim na šemi 27.
(gde R<4>. R-\R<7>,L1.L<4>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano; Met predstavlja metal kao što su -MgBr, MgCl iii -Li; a Ra predstavlja metil iii etil grupu).
Jedinjenje predstavljeno formulom (27-b) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (27-a) homologizacijom Arnt-Ajzertovom reakcijom (korak 27-1). Sveobuhvatan pregled Arnt-Ajzertove reakcije može da se pronađe u Chem. Ber., 1927. 60, 1364. Ovde je jedinjenje predstavljeno formulom (27-a) dostupno kao komercijalno jedinjenje ili je poznato jedinjenje; alternativno, može da bude i jedinjenje koje se sintetiše iz komercijalnih jedinjenja ili poznatih jedinjenja primenom različitih tehnika organske sinteze poznatih stručnjacima u ovoj oblasti. Jedinjenje predstavljeno formulom (27-c) može da se dobije redukcijom jedinjenja predstavljenog formulom (27-b) (korak 27-2). Redukcija u koraku 27-2 se odvija u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dietil etar, diizopropil etar ili smeše takvih rastvarača, u prisustvu redukujućeg sredstva kao što su kompleks boran-THF ili litijum aluminij um hidrid na temperaturi koja se kreće od -78° do blizu sobne temperature. Jedinjenje predstavljeno formulom (27-e) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (27-c) prevođenjem hidroksilne grupe u odlazeću grupu (korak 27-3) a potom dejstvom amina (1-c) na dobijcno jedinjenje (korak 27-4). Jedinjenje predstavljeno formulom (27-e) takođe može da se dobije oksidacijom hidroksilne grupe jedinjenja predstavljenog formulom (27-c) u aldehiđnu grupu ubičajenom reakcijom oksidacije (korak 27-5) a potom izvođenjem reakcije reduktivnog aminovanja sa aminom (1-c) (korak 27-6). Korak 27-3. korak 27-4 i korak 27-6 odvijaju se pod istim reakcionim uslovima kao što su oni u koraku 1-1. koraku 1-2 i koraku 17-2, redom. Jedinjenje predstavljeno formulom (27-j) može da se dobije prevođenjem jedinjenja predstavljenog formulom (27-b) u Vejnrebov amid (korak 27-7) a potom reakcijom sa odgovarajućim organometalnim reagensom (npr. Grinjarovim reagensom ili organolitijumskim reagensom) koji deluje na amid tako da se on prevodi u ketonski oblik (27-i) (korak 27-8), koji se potom podvrgava ređuktivnom aminovanju sa aminom (1-c) (korak 27-9). Korak 27-7 se odvija u prisustvu N,0-dimetiIhidroksilamina pod istim uslovima amidovanja kao što su oni u koraku 2-2. Reakcija u koraku 27-8 je reakcija u kojoj se jedinjenje predstavljeno formulom (27-h)
(metalni reagens kao što su Grinjarov reagens ili organolitijumski reagens) ostavlja da deluje u rastvaraču kao što su tetrahidrofuran, L4-dioksan. dietil etar. diizopropil etar ili smeše takvih rastvarača, na temperaturi koja se kreće od -78°C do blizu sobne temperature.
Jedinjenje predstavljeno formulom (23-b) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 28.
(gdeR<4>, R\L<4>.X<2>. Mt i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (23-b) iznad može da se sintetiše iz jedinjenja predstavljenog formulom (22-a) reakcijom izmene metala u prisustvu ili odsustvu prelaznog metalnog katalizatora i u prisustvu ili odsustvu baze (korak 28-1). Ovde se "reakcija izmene metala" može ilustrovati primerom reakcije u kojoj se (22-a) tretira pinakolato boranom ili bispinakol điboranom u inertnom rastvaraču u prisustvu paladijumskog katalizatora, opciono uz upotrebu liganda za paladijumski katalizator, u prisustvu baze kao što su kalijum acetat ili trietilamin (videti Comprehensive Organic Transformations. drugo izdanje. 1999. John Wiley & Sons, INC.) Primeri paladijumskih katalizatora koji su prethodno pomenuti obuhvataju paladijum(II) acetat, dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), dihlorbisacetonitrilpaladijum(II) i tetrakistrifenilfosfin paiađijum(O). Primeri liganada obuhvataju trifenilfosfin, tributilfosfin, 2.2-bis(difenilfosfino)-l.l-binaftil (BINAP), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (dppf) i 1,3-bis(difenilfosfino)propan (dppp). Još jedan primer reakcije izmene metala koji može da se navede je onaj u kome se (22-a) prevodi u Grinjarov reagens, organolitijumski reagens ili slično u inertnom rastvoru pomoću različitih tehnika organske sinteze koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti, nakon čega se reagens tretira trimetil boratom, trietil boratom, triizopropil boratom i sličnim.
Jedinjenje predstavljeno formulom (27-c) može da se dobije sintetskim procesom prikazanim na šemi 29.
(gdeR6,L<4>i A imaju značenja kao što je prethodno definisano).
Jedinjenje predstavljeno formulom (29-b) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (29-a) homologizacijom Vitigovom reakcijom (korak 29-1). Sveobuhvatan pregled Vitigove reakcije može da se nađe u Comprehensive Organic Transformations. drugo izdanje, 1999, John Wiley & Sons, INC.
Jedinjenje predstavljeno formuiom (29-b) može da se prevede u jedinjenje predstavljeno formulom (27-c) istom tehnikom kao u koraku 2-6 na šemi 2 (korak 29-2).
Primeri
Predmetni pronalazak dalje će bili detaljnije opisan referentnim primerima, primerima i test primerima, koji ni na koji način nisu namenjeni kao ograničenje obima zaštite predmetnog pronalaska i koji mogu da se modifikuju bez odstupanja od obima zaštite predmetnog pronalaska.
U referentnim primerima i primerima, "separator faza" u tretmanu nakon reakcije je ISOLUTE (registrovani žig) fazni separator proizvođača Biotage ine. Kod prečišćavanja hromatografijom u koloni, kao "SNAP Cartridgc KP-NH" korišćen je SNAP Cartridge KP-NH proizvođača Biotage Inc., kao "SNAP Cartridge KP-Sil" korišćen je SNAP Cartridge KP-Sil proizvođača Biotage Inc., kao "SNAP Cartridge HP-Sil" korišćen jc SNAP Cartridge HP-Sil proizvođača Biotage Inc.. a kao "Chromatorex (registrovani žig) NH" korišćen je Chromatorex (registrovani žig) NH proizvođača Fuji Silysia Chemical Ltd. U prečišćavanju preparativnom tankoslojnom hromatografijom (PTLC) korišćen je Silika Gel 60F254, 20 x 20 cm, proizvođača Merck. Kod prečišćavanja reverzno-faznom hromatografijom u koloni korišćene su kolone Waters SunFire prep Cl8. 5.0 nm, <j) 30 x 50 mm ili YMC-Actus Triart C18, 5,0 pm. <() 30 x 50 mm.
Podaci opisani u referentnim primerima i primerima koji slede dobijeni su merenjem pomoću sledećih instrumenata: NMR spektrometar: JNM-ECA 600 (600 MHz, JEOL Ltd.), JNM-ECA 500 (500 MHz. JEOL Ltd.), UNITY NOVA 300 (300 MHz, Varian. Inc.), ili GEMINI 2000/200 (200 MI Iz. Varian. Inc.); MS spektrometar: LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) ili Platform LC (Micromass. Ltd.).
U referentnim primerima i primerima koji slede, tečna hromatografija visokih performansi - masena spektrometrija (LCMS) izvođena je u sledećim uslovima merenja:
Uslovi 1
Instrument: Platform LC (Micromass, Ltd.) i Agilent 1100 (Agilent Technologies, Inc.);
Kolona: SunFire Cl 8. 2,5 p.m. <)) 4,6 x 50 mm (AVaters Corporation);
Rastvarač: Rastvor A, voda koja sadrži 0,1% trifluorsirćetne kiseline; Rastvor B, acetonitril koji sadrži 0,1% triiluorsirćetnc kiseline;
Gradijent: 0 min (rastvor A/rastvor B = 90/10), 0,5 min (rastvor A/rastvor B = 90/10), 5,5 min (rastvor A/rastvor B = 20/80), 6,0 min (rastvor A/rastvor B = 1/99) i 6,3 min (rastvor A/rastvor B = 1/99);
Brzina protoka: 1 ml/min.
Detekcija: 254 nm; i jonizacija: jonizacija elektrosprejem (ESI).
Uslovi 2- 1
Instrument: Agilent 2900 i Agilent 6150;
Kolona: Waters Acquity CSH Cl8, 1,7 p.m, $2,1 x 50 mm;
Rastvarač: Rastvor A, voda koja sadrži 0,1% mravlje kiseline; Rastvor B, acetonitril koji sadrži 0,1% mravlje kiseline;
Gradijent: 0 min (rastvor A/rastvor B - 80/20), 1.2 do 1.4 min (rastvor A/rastvor B = 1/99) i
Brzina protoka: 0,8 ml/min.
Detekcija: 254 nm.
Uslovi 2- 2
Instrumenti, kolona i rastvarač su isti kao i u uslovima 2-1;
Gradijent i brzina protoka: 0,8 ml/min 0 min (rastvor A/rastvor B = 95/5). 1,20 min (rastvor A/rastvor B = 50/50) i 1.0 ml/min 1,38 min (rastvor A/rastvor B 3/97); i
Detekcija: 254 nm.
U referentnim primerima i primerima koji slede, jedinjenja su imenovana pomoću softvera AC D/N amc (ACD/Labs 12.01, Advanced Chemistry Devclopment Inc.)
Izrazi i imena reagenasa u primerima označeni su sledećim skraćenicama:
vodeni rastvor soli (zasićeni vodeni rastvor soli), MeOH (metanol), MgSCM(anhidrovani magnezij um sulfat). K2CO3(kalijum karbonat), NasCCb (natrijum karbonat), Na2S04(anhidrovani natrijum sulfat), NaLICO?(natrijum hidrogenkarbonat), NaOH (natrijum hidroksid), KOH (kalijum hidroksid), HCI (hlorovodonik). IPF (diizopropil etar), THF (tetrahidrofuran), DMF (N,N-dimctilformamid). Et20 (dietil etar), EtOH (etanol). NRiOH (25 do 28% vodeni rastvor amonijaka), EtOAc (etilacetat). CHCh (hloroform). DMSO (dimetilsulfoksid), MeCN (acetonitril), n-heksan (n-heksan), EtsN (trietilamin), iPr2NEt (diizopropiletilamin), Pd(PPh3)4[tetrakistirfenilfosfin paladijum(O)]. HATU [0-(7-azabenzotriazol-1-il) -N,N,N\NMetrametiluronijum heksafluorfosfat]. DPPA (đifenilfosforil aziđ). BH3THF (kompleks boran-tetrahidrofuran). NaBCh^lhO (natrijum perborat tetrahidrat), 9-BBN (9-borabiciklo[3.3.1]nonan), IBX (1 -hidroksi-l,2-benziodoksol-3(lH)-on 1-oksid), BBr3(bor tribromid), MsCl (metansulfonil hlorid). TMSCPI2N2 (trimetilsilil diazometan), n-BuLi (n-butil litijum), EDC HC1 [l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid], HOBtHiO (1-hidroksibenzotriazol monohidrat). CS2CO3 (cezijum karbonat). PdCh(PPh3)2rbis(trifenilfosifn)paladijum(lI) dihlorid], NaBH4(natrijum borhidrid), Na2S03(natrijum sulfit), PdCb(dppf)CH2Cb {kompleks [1,1"-bis(difenilfosfino)ferocen|paladijum(II) dihlorid/dihlormetan (1:1)}. AcOK (kalijum acetat). Boe (terc-butoksikarbonil), NBS (N-bromsukcinimid). NIS (N-jodsukcinimid). Tf20 (anhidrid trifluormetansulfonske kiseline). NH4CI (amonijum hlorid) i TBDPS (terc-butildifenilsilil).
Referentni primer P- A01: sinteza 4-( 4- bromfenil)- 2-( 3- hlorfenil)- lH- imidazola
Smeša 3-hlor-benzamidina (3,53 g), NaHCCb (7,67 g), TFIF (35 ml) i vode (14 ml) je refluktovana. Uz stalan refluks, dodat je rastvor 2,4-dibromacetofenona (5,23 g) u TFIF (14 ml) te je dobijena smeša refluktovana 2 sata. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, te je dodala voda za ekstrakciju sa CHCI3. Nakon sušenja organskog sloja pomoću Na2SOi. desikant je udaljen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen honnatografijom u koloni na si li ka geiu (Chromatorex NH; mobilna faza: EtOAc/n-heksan = 0/100 - 50/50 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.18 g u obliku žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 333. 335. ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A02: sinteza 2- I4-( 4- brornfenil)- 2-( 3- hlorfenil)- l H- imidazol- 1 -
i! 1- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (4,18 g) dobijenog u referentnom primeru P-A01, 2-brom-N-izopropilacetamida (3,39 g). K2CO3(3,46 g) i DMF-a (84 ml) mešana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodata je voda, te jc čvrsta supstanca koja sc istaložila po dodatku IPE odvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,14 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 432, 434. ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A02: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenil)- 4-( 4- etenilfenil)- lH- imidazol- l-il]- N-( propan- 2- ipacetamida
Smeša jedinjenja (1,03 g) dobijenog u referentnom primeru P-A02, tributil(vinil)kalaja (0,76 ml), Pd(PPh3)4(274 mg) i toluena (20 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 100°C. Dodato je još tributil(vinil)kalaja (0,76 ml) i Pđ(PPh3)4(274 mg) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi od 100°C 7 časova. Nakon sto je smeša ostavljena da se ohladi, rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom, te je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni (Chromatorex NH; mobilna faza: n-heksan/CHCb = 90/10 - 50/50; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (660 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 380 ([M+Hf).
Referentni primer P- A04: Sinteza 2-{ 2-( 3- hlorfenin- 4- f4-( 2- hidroksietinfeniIl- lH-
imidazol- l- iIl- N-( propan- 2- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (658 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A03 u THF-u (20 ml), dodato je 2,38 ml K09mol/1 rastvora BH3 THF u THF-u u kapima na ledenom kupatilu, te je nakon sat vremena mešanja na ledenom kupatilu uz hlađenje ledom, dodala voda (26 ml) i NaBOy4H20 (1,20 g) pa je smeša mešana 6 časova uz hlađenje ledom. Nakon dodatka Na2S03, organski rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, nakon čega je estrahovan hloroformom. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je ispran mešanim rastvaračem (EtOAc/n-heksan = 1/6; v/v); čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (536 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 398 ([M+H]~).
Referentni primer P- A05: sinteza 4-( 44jromfenil)- 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- lH-
imidazola
Polazeći od 4-fluor-3-metoksibenzamidina (8,00 g) i 2,4'-dibromacetofenona (10,8 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A01 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13,3 g u obliku svetio žutog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 347. 349 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A06: sinteza 2- f4-( 4- bromfenil)- 2-( 4- lfuor- 3- metoksifenil)- HI-
imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (13,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-A05, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (14.7 g u obliku bledo crvene čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 446. 448 ([M<+>H]<+>).
Referentni primer P- A07: sinteza 2-[ 4-( 4- etenilfeniI)- 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- 1H-imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (5,00 g) dobijenog u referentnom primeru P-A06, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,06 g u obliku bledo žutog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 394 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A08: Sinteza 2-| 2-(' 4- fluor- 3- metoksifenil)- 4-[ 4-( 2-
hidroksietil) fenil|- lH- imidazoI- l- iU- N- fpropan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3,06 g) dobijenog u referentnom primeru P-A07, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,20 g u obliku bledo žute ćvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 412 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A09: sinteza 5- brom- 2-[ 2-( 3- hlorfenil)- l H- imidazol- 4- illpiridina
Polazeći od 34ilor-benzamidina (1,65 g) i 2-brom-l-(5-brompiridin-2-il)etanona (2,97 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A01 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,65 g u obliku crvenkasto smeđeg amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 334, 336 ([M+H1<+>).
Referentni primer P- A10: sinteza 2- f4-( 5- brompiridin- 2- il)- 2-( 3- hlorfenil)- lH-
jmidazol- 1 - il |- N-( propan- 4- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (2.64 g) dobijenog u referentnom primeru P-A09, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,54 g u obliku bledo crvenkasto-smede čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 433. 435 ([M+HJ().
Referentni primer P- All: 2- I2-( 3- hlorfenin- 4-( 5- etenilpiridin- 2- il)- lH- imidazol- 1- iU-N-( propan- 2- il) acetamid
Polazeći od jedinjenja (1,50 g) dobijenog u referentnom primeru P-A10, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (768 mg u obliku narandžaste čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 381 ([M>H]+).
Referentni primer P- A12: sinteza 2- f2-( 3- hlorfenil)- 4-[ 5-( 2- hidroksietil) piridin- 2- il"[-1 H- imidazol- 1 - il }- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (760 mg) dobijenog u referentnom primeru P-All, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (362 mg u obliku svetio smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z; 399 (fM+H]<+>).
Referentni primer P- A13: sinteza 2- I4-( 443romfenilVlH- imidazol- 2- il]- 6-
metoksipiridina
Polazeći od 6-metoksipikolinimidamid hidrohlorida (3,00 g) i 2,4'-dibromacetofenona (4,45 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A01 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,23 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 330, 332 ([M+Hf).
Referentni primer P- A14: sinteza 2-[ 4-( 44jromfenil- 2-( 6- metoksipiridin- 2- il)- lH-
imidazol- l- ill- N-( propan- 2- iI) acetamida
Polazeći od jedinjenja (2,23 g) dobijenog u referentnom primeru P-A13, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,85 g u obliku bledo ružičaste čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 429, 431 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A15: sinteza 2-| 4-{ 4-[( Z)- 2- etoksietenilli fenill- 2-( 6-
metoksipiridin- 2- il)- l H- imidazol- 1- i l]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A14 i (Z)-l-etoksi-2-(tributilstanil)ctana (0.47 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (180 mg u obliku svetio žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 421 (JM+H]<+>).
Referentni primer P- A16: sinteza 2-^-( ć- metoksipiridin^- in^-^-^- oksoetiOfenill-
lH- imidazol- l- iU- N- fpropan^- iOacetamida
Smeša jedinjenja (180 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A15, IM vođenog rastvora HC1 (2 ml) i THF-a (lOml) refluktovana je preko noći na spoljnoj temperaturi od 80°C. Nakon stoje smeša ostavljena da se ohladi, dodato je još IM vodenog rastvora HC1 (2 ml) te je smeša refluktovana 6 časova na spoljnoj temperaturi od 80°C. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom; nakon toga, ostatak je neutralisan zasićenim vodenim rastvorom NaHCCb, nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću CHCFs. Organski sloj je proceđen pomoću faznog separatora a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (180 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 393 ([M+HV ).
Referentni primer P- A17: sinteza 2- brom- 5-[ 2-( 3- hlorfenil)- l H- imidazol- 4- illpiridina
Polazeći od 3-hlorbenzamidina (4,00 g) i 2-brom-i -(6-brompirid-3-il)elanona (7,29 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A01 kako bi se dobilo nasiovno jedinjenje (4,02 g u obliku praha).
MS (ESI pos.) m/z: 334. 336 aM+H]+).
Referentni primer P- A18: sinteza 2-[ 4-( 6- brompiridin- 3- il)- 2-( 3- hiorfenil)- lH-
imidazol- l- ill- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3,52 g) dobijenog u referentnom primeru P-A17, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,11 g u obliku praha).
MS (ESI pos.) m/z: 433, 435 ([M+Hf).
Referentni primer P- A19: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenii)- 4- ! 6-|~( Z)- 2- etoksietenillpiridin- 3-
il}- l H- imidazol- 1- il |- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (2.04 g) dobijenog u referentnom primeru P-A18, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (863 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 425 ([M+H|<+>).
Referentni primer P- A20: sinteza 2-| 2-( 3- hlorfenil)- 4-| 6-( 2- oksoeti0piridin- 3- il]- I H-imidazol- l- il j- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (211 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A19, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A16 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (290 mg u obliku crvenog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 397 ([M+H]').
Referentni primer P- A21: sinteza 2-[ 4-( 4- r( Z)- 2- etoksietenil] fenil|- 2-( 4- fluor- 3-
metoksifenil)-! H- imidazol- l- ill- N-( propan- 2- ii) acctamida
Polazeći od jedinjenja (2,00 g) dobijenog u referentnom primeru P-A06. primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A15 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,12 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.)m/z:438 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A22: sinteza 2-( 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- 4-[ 4-( 2-
oksoetil) fenilj- l II- imidazol- l- ill- N- fpropan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,12 g) dobijenog u referentnom primeru P-A21. primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A16 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,00 g u obliku žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 410 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A23: Sinteza 2- f2-( 3- hlorfenilM44-( 4. 4. 5, 5- tetrametil- 1. 3, 2-
dioksaborolan- 2- il) fenill- l II- itnidazol- 1- iI j- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A02, 4,4,4',4',5,5,5,,5,-oktameti3-2,2,-bi-l,3,2-dioksaborolana (381 mg), PdCh (dppf)-CH2Cl2 (95 mg), AcOK (342 mg) i DMSO (8 ml) mešana je na spoljašnjoj temperaturi od 100°C 1,5 čas u atmosferi azota. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodati su voda i IPE, te je mešanje nastavljeno neko vreme. nakon čega je čvrsta supstanca koja se izdvojila precipitacijom odvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (610 mg u obliku tamno sive čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 480 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A24: sinteza 2-[ 2-( 34ilorfennV4-( 4- hidroksifenil)- lH4midazol-1 - ill- N-( propan- 2- il) acetarnida
U rastvor jedinjenja (255 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A23 u EtOH (2 ml) dodat je 30% vodeni rastvor H2O2(2 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan dan. Dodata je voda radi ekstrakcije pomoću CHCI3. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko Na2S0<i; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na siltka gelu (SNAP Cartridge KP-Sil 25 mg; mobilna faza: CHCl3/MeOH = 99/1 - 95/5; v/v). Prečišćeni proizvod je ispran pomoću Et20 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (123 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 370 ([M+H]<*>).
Referentni primer P- A25: sinteza 2-( 34ilorfenil)- 4-( 3- metoksifenil)- lH- imidazola
Polazeći od 3-hlor-benzamidina (943 mg) i 3'-metoksifenacil bromida (1,03 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A01 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (760 mg u obliku bledo ružičaste čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 285 ([M+H]).
Referentni primer P- A26: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenil)- 4-( 3- metoksifenil)- l H- imidazol- 1 -
ill- N-( propan- 2- iDacetamida
Polazeći od jedinjenja (760 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A25, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (910 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 384 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A27: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenil)- 4-( 3- hidroksifenilVl H- imidazoi-
l- il|- N-( propan- 4- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (910 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A26 u CHG3 (10 ml) dodat je 1 M BBn/n-heksan (6 ml) u kapima na ledenom kupatilu u atmosferi azota, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan dan. Na ledenom kupatilu je polako dodat vodeni rastvor NaHCCh. Nakon dodatka EtOAc i IPE, smeša je mešana neko vreme na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca koja se istaložila odvojena je filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (658 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 370 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A28: sinteza N-( propan- 2- il)- 2-( 2. 4, 5- tribrom- 1 H- imidazol- 1-i<p>acetamida
Polazeći od 2.4,5-tribromimidazola (3,00 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.65 g u obliku bledo crvene čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 402 ([M+Hf).
Referentni primer P- A29: sinteza 2-[ 4, 5- dibrom- 2-( 3- metoksifenil)- l H- imidazol- 1- ill-N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (2,00 g) dobijenog u referentnom primeru P-A28, 3-metoksifenilborne kiseline (790 mg), Pd(PPli3)4 (572 mg), 2M vodenog rastvora Na2CC>3 (4,95 ml) i mešanog rastvarača (50 ml, toluen/MeOH = 5/1, v/v) mešana je na spoljnoj temperaturi od 60°C 4 časa. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, razblažena je sa CHCI3 i isprana vodom. Nakon što je osušen preko MgSC>4, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (neutralni OH oblik) (mobilna faza: CHCl3/EtOAc = 95/5 - 70/30; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,05 g u obliku bezbojnog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 430 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A30: sinteza 2- f4- brom- 2- f3- metoksifeniP- 5- metil- l H- imidazol-1 - ilj- N- f propan- 2- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (300 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A29 u THF-u (7,0 ml) dodato 2,66 M nBuLi/n-heksan (0,37 ml) na -78°C, te je smeša mešana 10 minuta. Nakon dodatka metil jodida (0.087 ml), smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Reakcija je ugašena dodatkom MeOIl te je, nakon razblaživanja sa EtOAc. reakciona smeša isprana vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon što je osušen preko MgSC>4, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik) (mobilna faza: CHCb/EtOAc = 97/3 -90/10; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (86 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 366 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A31: sinteza 2-( 2. 4- dibrom- lH- irnidazol- l- il)- N-( propan- 2-
iPacetamida
Polazeći od 2.4-dibrom-l H-imidazola (2,36 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,65 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 324 ([M+H]')-
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-A31. primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A29 kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
Referentni primer P- A32: 2- r4- brom- 2-( 3- metoksifenil)- l H- imidazol- 1 - ili- N-( propan-2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 352 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A33: 2- 14- brom- 2-( 3- hlor- 4- fluorfenil)- l H- imidazol- 1- ill- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 374 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A34: 2-| 4- brom- 2-( 5- metoksipiridin- 3- il)- lH- imidazol- l- ill- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 353 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A35: 2-[ 4- brom- 2-( 2- metoksipiridin- 4- il)- 1 H- imidazol- 1- ill- N-( propan- 2- il) acetamid
Referentni primer P- A36: 2-[ 4- brom- 2-( 3- hlorfenil)- l H- imidazol- l- il]- NWpropan- 2-
iDacetamid
MS (ESI pos.) m/z: 356 ([M+H]' ).
Referentni primer P- A37: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenil1- 4-( 2- oksopiperazin- l- il)- lH-
imidazol- 1 - il1- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (300 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A36 u 1,4-dioksanu (6,0 ml), l-Boc-3-oksopiperazina (177 mg), bakar jodida (160 mg), trikalijum fosfata (357 mg) i trans-N,N'-bismetil-l ,2-cikloheksanđiamina (0,13 ml) mešana je preko noći na spoljnoj temperaturi od 90°C u struji azota. Nakon stoje smeša ostavljena da se ohladi, dodat je 20% vodeni rastvor amonijaka, te je sprovedena ekstrakcija toluenom (koji sadrži 10% EtOAc); nakon sušenja preko Na2SCM, desikant je udaljen filtracijom a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge KP-NH 28g; mobilna faza: n-heksan/CHCb = 80/20 - 0/100; v/v) kako bi se dobio prečišćeni proizvod (206 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
U rastvor ovog prečišćenog proizvoda (192 mg) u 1,4-dioksanu (6.0 ml) dodat je 4M HCl/EtOAc (0,5 ml), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi dva dana. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak je neutralisan zasićenim vodenim rastvorom NallCCb u ledenom kupatilu, te je čvrsta supstanca koja se izdvojila taloženjem odvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 376 ([M+H]').
Referentni primer P- A38: sinteza natrijum 2-( 3- hlorfenil)- l-[ 2- okso- 2-( propan- 2-
ilamino) etil]- l H- imidazol- 4- karboksilata
Smeša jedinjenja (2.52 g) dobijenog u referentnom primeru P-A36, Pd(PPhj)4(816 mg), K2CO3(1,47 g) i mešanog rastvarača (35 ml, DMF/EtOH = 2/1. v/v) mešana jc na spoljnoj temperaturi od I00°C 17 časova u atmosferi ugljen monoksida. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite (registrovani žig) te je filtrat estrahovan pomoću EtOAc; nakon sušenja preko MgS04, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (011 oblik) (mobilna faza: CHCb/EtOAc = 90/10 - 50/50; v/v) kako bi se dobio prečišćeni proizvod (435 mg u obliku bledo žute čvrste supstance). U suspenziju ovog prečišćenog proizvoda (300 mg) u THF-u (4,5 ml) dodat je IM vodeni rastvor NaOH (0,9 ml) te je smeša zagrevana uz rcfluks 5 časova. Zatim je koncentrovanjem pod sniženim pritiskom đobijeno naslovno jedinjenje (307 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
'H-NMR (600 MHz, DMSO-df,) 5 (ppm); 1.06 (6 H, d, J=6.6 Hz), 3,79 - 3,88 (1 H. m), 4,62 (2 H, s). 7,31 (1 H. s), 7,42 - 7,47 (2 H. m), 7,59 - 7,64 (1 H. m), 7,69 - 7.72 (IH, m), 8.22(1 H. d. J=7,4 Hz).
Referentni primer P- A39: sinteza 2-( 3- hlorfenil)- N-( 4- oksocikloheksil)- l- P2- okso- 2-( propan- 2- ilamino) etil]- lH- imidazol- 4- karboksamida
U rastvor jedinjenja (201 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A38 u CHCb (4.0 ml) i l,4-dioksaspiro[4.5]dcc-8-ilamina (92 mg), dodati su HOBt H20 (108 mg) i EDCHC1 (135 mg) te je smeša mešana preko noći. Nakon što je dodata voda i izvršena ekstrakcija pomoću CHCb, ekstrakt je prečišćen hromatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik)
(mobilna faza: CHCb/MeOII = 100/0 -95/5;v/v) kako bi se dobio prečišćeni proizvod (237 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
Smeša ovog prečišćenog proizvoda (237 mg). THF-a (3,5 ml) i 2 M vodenog rastvora HC1 (3,5 ml) refluktovana je preko noći. Nakon što je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHCCb. rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, te je dodata voda za ekstrakciju sa CHCb. Rastvarač je potom udaljen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (194 mg u obliku bezbojnog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 41 7 ([M+H]<1>).
Referentni primer P- A40: sinteza 2-( 3- hlorfenil)- N- metil- N-( 4- oksocikloheksil)- l-| 2-
okso- 2-( propan- 2- ilamino) etil]- 1 H- imidazol- 4- karboksamida
Polazeći od jedinjenja (206 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A38 i 4-(metilamino)cikloheksanon 2,2-dimetiltrimetilen ketala (165 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A39 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (213 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 431 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A41: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenil)- 4-([ 3-( 2- hidroksietil) piroIidin- l-il] karbonil}- l H- imidazol- l- il1- N-( propan- 2- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (206 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A38 u CHCI3(4,0 ml) i 3-pirolidin etanola (0,08 ml), dodati su HOBt H20 (110 mg) i EDC HC1 (138 mg) te je smeša mešana preko noći. Nakon što je dodata voda za ekstrakciju pomoću CHCb. ekstrakt je prečišćen hromatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik) (mobilna faza: CHCh/MeOH = 100/0 - 95/5; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (156 mg u obliku bezbojnog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 419 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A42: sinteza 8-[ 2-( 4- bromfenii) etil|- 3- oksa- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 joktana
U rastvor 2-(4-bromfenil)etanola (1,50 g) u CHCb (10 ml), dodati su Et3N (1,30 ml) i MsCl (0,64 ml), redom, uz hlađenje na ledu. te je smeša mešana na sobnoj temperaturi dva časa. Nakon što je dodata voda. uz hlađenje na ledu, sprovedena je ekstrakcija pomoću CHCb. Organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša dobijenog ostatka (2.40 g u obliku bledo žutog ulja), 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 joktana (904 mg), 2,2,6,6-tetrametilpipcridina (2,0 ml) i MeCN (10 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 95°C 4 dana. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodata je voda za ekstrakciju sa CHCb. Organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sii 50 g; mobilna faza: EtOAc/MeOH = 99/1 - 90/10 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,47 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 296. 298 ([Mt Uf).
Referentni primer P- A43: sinteza ! 44^ 2-( 3- oksa- 8- azabiciklof3. 2. llokt- 8-
il) etillfenil) borne kiseline
U rastvor jedinjenja (800 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A42 u THF-u (8,0 ml) dodat je 2,64 M nBuLl/n-heksan (1.2 ml) na -78°C u atmosferi azola, te je smeša mešana 30 minuta. Nakon dodatka triizopropil borala (0.74 ml), smeša je mešana 2 časa na ledenom kupatilu. Nakon neutralizacije zasićenim vodenim rastvorom NaHCO^. smeša je estrahovana pomoću EtOAc, Nakon sušenja organskog sloja pomoću Na2S04, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobi jeni ostatak ispran je pomoću IPE (koji sadrži 10% AcOEt) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg u obliku bezbojne čvrste supstance}.
MS (ESI pos.) m/z: 262 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A44: sinteza 2-( 4- brom- 3- fluorfenil) etanola
U rastvor 4-brom-3-fluorfenilsirćetne kiseline (3,45 g) u THF-u (70 ml) dodat je 1.08 M BH3-THF (20,5 ml) uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana 1,5 čas. Uz hlađenje na ledu, dodavanje MeOH sve dok u sistemu nije prestala da se izdvaja pena, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom; u dobijeni ostatak, dodata je voda za ekstrakciju pomoću CHCh.te je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik) (mobilna faza: CHCh/EtOAc = 95/5; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,74 g u obliku žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 218, 220 (M<+>).
Referentni primer P- A45: sinteza 44/ 2-( 4- brom- 3- fluorfenil) etil1morfolina
Polazeći od jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A44 i morfolina (0,6 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (564 mg u obliku svetio smeđeg ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 288, 290 ([M+H]<+>).
Referentni primer F- A46: sinteza { 2- fluor- 4-[ 2-( morfolin- 441) etil] fenil} borne kiseline
Polazeći od jedinjenja (785 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A45, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A43 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (493 mg u obliku žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 254 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A47: sinteza 8-[ 2-( 4- brom- 3- fluorfenil) etil|- 3- oksa- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 loktana
Polazeći od jedinjenja (543 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A44 i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (421 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (207 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 314, 316 ([M+H1<+>).
Referentni primer P- A48: sinteza 2-( 4- brom- 2- fluorfenil) etanola
Polazeći od 4-brom-2-fluorfenilsirćetne kiseline (2,46 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A44 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.93 g u obliku bezbojnog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 218, 220 (M<+>).
Referentni primer P- A49: sinteza 4- r2-( 4- brom- 2- fluorfenil) etil1morfolina
Polazeći od jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A48 i morfolina (0,20 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (315 mg u obliku svetio smeđeg ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 288, 290 (fM+H]<+>).
Referentni primer P- A50: sinteza 8-[ 2-( 443rom- 2- fluorfenil) etil]- 3- oksa- 8-azabicikio[ 3. 2. 1 joktana
Polazeći od jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A48 i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 joktana (194 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (330 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 314. 316 ([M+HJ<+>).
Referentni primer P- A51: sinteza 2-( 4- brom- 3- mctoksifenil) etanola
Polazeći od 4-brom-3-metoksifenilsirćetne kiseline (1,20 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru PA44 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (914 mg u obliku žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 227, 229 ([M-H)").
Referentni primer P- A52: sinteza 8-[ 2-( 4- brom- 3- metoksifenil) etil]- 3-- oksa- 8-azabiciklo| 3. 2. 1 | oktana
Polazeći od jedinjenja (308 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A51 i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (226 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (401 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 326. 328 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A53: sinteza 2-( 4- brom- 2- metoksifenil) etanola
Polazeći od 2-(443rom-2-metoksifenil)sirćetne kiseline (1,02 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A44 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (828 mg u obliku žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 231 ([M+H]-).
Referentni primer P- A54: sinteza 4-[ 2-( 44jrom- 2- metoksifenil) etil] morfolina
Polazeći od jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A53 i morfolina (0,6 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo nasiovno jedinjenje (586 mg u obliku svetio žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 300, 302 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A55: sinteza 8-[ 2-( 4- brom- 2- metoksifenil) etiI1- 3- oksa- 8-azabiciklor3. 2. 1 loktana
Polazeći od jedinjenja (100 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A53 i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (146 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (147 mg u obliku bledo smeđeg ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 326, 328 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A56: sinteza 4-[ 2-( 64ilorpiridin- 3- iDetil] morfoIma
Polazeći od 2-(6-hlorpiridin-3-il)elanola (900 mg) i morfolina (0,32 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (518 mg u obliku tamno narandžastog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 227 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A57: sinteza 8-[ 2-( 6- hlorpiridin- 3- il) etil |- 3- oksa- 8-azabiciklo! 3, 2. 1] oktana
Polazeći od 2-(6-hlorpiridin-3-il)etanola (400 mg) i 3-oksa-8-azabiciklo(3.2. ljoktana (310 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (280 mg u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 253 ([M-t-Hf).
Referentni primer P- A58: sinteza 2-( 643rompiridin- 3- il) etanota
U suspenziju (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (6,63 g) u THF-u (25 ml) dodat je 2,66 M nBuLi/n-heksan (7,28 ml) u kapima uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana jedan čas. U smešu koja je mešana dodata je suspenzija 6-bromnikotinaldehida (3,00 g) u THF-u (10 ml), pa je smeša mešana jedan čas. U reakcionu smešu je dodata voda za ekstrakciju pomoću EtOAc, nakon čega je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja pomoću MgS04, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak jc prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik) (mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v) kako bi se dobio prečišćeni proizvod (1,98 g u obliku bledo žutog ulja).
U 4M HCl/1.4-dioksan dodat je dobijeni prečišćeni proizvod (2.28 g) u MeCN-IbO (10:1) u kapima, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon što je koncentrovana, smeša je razblažena pomoću CHCb i isprana vodom. Nakon sušenja organskog sloja pomoću MgS04, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom.
Nakon dodatka MeOH (35 ml) u dobijeni ostatak, dodat je NaBH4(636 mg) uz hlađenje ledom, te je smeša mešana jedan čas. Nakon što je koncentrovana. reakciona smeša je razblažena pomoću CHCI3i isprana vodom. Nakon sušenja organskog sloja pomoću MgS04, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik)
(mobilna faza: CHCb/MeOH = 97/3 -93/7; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,25 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 202 ([M+H]').
Referentni primer P- A59: sinteza 4-[ 2-( 6- brompiridin- 3- il) etil] morfolina
Polazeći od jedinjenja (1,00 g) dobijenog u referentnom primeru P-A58 i morfolina (0,25 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (537 mg u obliku svetio žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 271, 273 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A60: sinteza 4-| 2-[ 6-( tributilstanil) piridin- 3- il] etiUmorfolina
U rastvor jedinjenja (600 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A58 u THF-u (12 ml) dodat je 2,6 M nBuLi/n-heksan (1,05 ml) u kapima na -78°C, te je smeša odmah mešana jedan Čas. U smešu koja je mešana dodat je tributilkalaj hlorid (0,74 ml) u kapima, te je smeša mešana dok joj se temperatura povećavala do sobne temperature. Dodata je voda radi ekstrakcije pomoću EtOAc. Nakon ispiranja organskog sloja vodenim rastvorom soli i njegovog sušenja preko Na2S04, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (766 mg u obliku amorfnog proizvoda svetio narandžaste boje).
MS (ESI pos.) m/z: 481 ([M+FTj+).
Referentni primer P- A61: sinteza 8- f2-( 6- brompiridin- 3- il) etilj- 3- oksa- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 joktana
Polazeći od jedinjenja (1,00 g) dobijenog u referentnom primeru P-A58 i 3-oksa-8-azabicikio[3.2.1 joktana (490 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (838 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 297, 299 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A62: sinteza 8-{ 2-[ 6-( tributilstanil) piridin- 3- il] etiU- 3- oksa- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 joktana
Polazeći od jedinjenja (200 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A61, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A60 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (245 mg u obliku svetio smeđeg ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 509 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A63: sinteza 8-[ I-( 4- bromfenil) propan- 2- il]- 3- oksa- 8-azabiciklo [ 3. 2. joktana
Rastvor 4-bromfenil acetona (1,00 g) i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 joktana (560 mg) u MeOH/AcOH (10:1. 15 ml) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta nakon čega mu je dodat 2-pikolin boranski kompleks (1.00 g) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 60°C 8 časova. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodata je u zasićeni vodeni rastvor NaHCCb radi neutralizacije uz hlađenje ledom, te je sprovedena ekstrakcija pomoću CHCh. Organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil 25 g; mobilna faza: CHCh/MeOH = 99/1 - 90/10; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (418 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 310, 312 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A64: sinteza 4- jl-( 4- brotnfenil) propan- 2- iljmorfolina
Polazeći od 4-bromfenil-acetona (2,00 g) t morfolina (1,64 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A63 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (755 mg u obliku bezbojnog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 284. 286 ([M+H]+).
Referentni primer P- A65: sinteza ( 4-[ 2-( morfoline- 4- il) propiljfenil 1 borne kiseline
Polazeći od jedinjenja (1,61 g) dobijenog u referentnom primeru P-A64, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A43 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,09 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.)m/z:250 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- A66: sinteza 8-[ l-( 6- hlorpiridin- 3- il) propan- 2- il]- 3- oksa- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 joktana
Polazeći od (6-hlorpiridin-3-il)propan-2-ona (235 mg) i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 joktana (165 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A63 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (166 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 267 ([M+H]").
Referentni primer P- A67: sinteza 4- fl-( 6- hlorpiridin- 3- il) propan- 2- il] morfolina
Polazeći od (6-hlor-piridin-3-il)propan-2-ona (200 mg) i morfolina (0,21 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A63 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (216 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 241 ([M+H]').
Referentni primer P- A68: sinteza 4-[ 2-( 2- metoksipiridin- 4- ir) etil] morfolina
Polazeći od 2-(2-metoksipiridin-4-iI)etanola (1,30 g) i morfolina (1,3 ml), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A42 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,39 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 2.47 - 2,54 (4 H. m), 2,58 - 2,63 (2 H, m), 2,73 - 2,77 (2 H, m), 3.71 - 3.75 (4 H, m), 3.93 (3 H, s). 6,60 (1 H, s). 6,72 -6,76 (1 H, m), 8,06 (1 H, d, J=5,4 Hz).
Referentni primer P- A69: sinteza 4- f2-( moroflin- 4- il) etillpiridin- 2( lH)- ona
Ujedinjenje (300 mg) dobijeno u referentnom primeru PA68 u THF-u (2,8 ml) dodat je 6 M vodeni rastvor HC1 (5,6 ml) u kapima. Smeša je mešana na 60°C 6 časova. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, dva puta je izvedena azeotropna destilacija sa toluenom. Dobijeni ostatak ispran je pomoću EtOAc, a čvrsta supstanca odvojena je filtracijom. dajući naslovno jedinjenje (375 mg u obliku bezbojne Čvrste supstance).
'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 3,00 - 3,14 (4 H, m), 3,30 - 3,39 (2 H, m), 3,45 (2 H, d, J=12,4 Hz). 3.76 - 3,83 (2 H, m), 3,97 (2 H, d, J=12,4 Hz),6,77 (1 H, s), 6,89 - 6,96 (IH, m), 8,13 (1 H. d, J=5.4 Hz), 11,24 - 11,37 (1H, m).
Referentni primer P- B01: sinteza 2-( 3, 5- dibrom- lH- l, 2, 4- triazol- l- il)- N-( propan- 2-
iDacetamida
Polazeći od 3,5-dibrom-lH-l,2,4-lriazola (1,00 g), primenjena jc ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,06 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 325, 327 ([M+H]+).
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-B01, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A29 kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
Referentni primer P- B02: 2-[ 3- brom- 5-( 3- hlorienin- lH- 1. 2. 4- triazol- l- il1- N- fpropan-2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z; 357, 359 ([M+H]').
Referentni primer P- B03: 2-[ 3- brom- 5-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- lH- l, 2, 4- triazol- l- il1-N-( propan- 2- i l) acetami d
MS (ESI pos.) m/z: 371 ([M+H]<+>).
Referentni primer P-B04: 2-[3-brom-5-(3-metoksifenil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 353, 355 ([M+H]<+>).
Referentni primer P-B05: 2-[3-brom-5-(3-hlor-4-fluorfenil)-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamid
'H-NMR (600 MHz, CDCfs) 5 (ppm); 1,18 - 1,23 (6 H, m), 4,10 - 4,17 (1 H, m), 4.76 (2 H, s), 5.86 - 5.93 (1 H. m). 7,31 (1 H. t. J=8.7 Hz). 7,63 - 7.67 (1 H.m), 7.90 (1 H, dd, J=6,ć. 2,1 Hz). Referentni primer P- B06: sinteza N- terc- butiI- 2-( 3, 5- dibrorn- lH- 1. 2, 4- triazol- l-iDacetamida Polazeći od 3,5-dibrom-lH-l,2,4-triazola (5,0 g) i 2-brom-N-terc-bufilacetamida (5,14 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,4 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
'H-NMR (600 MHz. DMSO-dt) 5 (ppm): 1,27 (9 H. s). 4.81 (2 II, s). 8,03 (1 H, s).
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-B06. primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A29 kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
Referentni primer P- B07: 2- r3- brom- 5- f3- hlorfenilVl H- l . 2. 4- triazol- l- ilj- N- terc-
butilacetamid
'H-NMR (600 MHz, CDC13) 5 (ppm); 1,36 - 1,39 (9 H, m), 4,73 (2 H, s), 5,88 - 5,95 (IH, m), 7,45 - 7,49 (1 H. m), 7,51 - 7,55 (1 H, m), 7,58 - 7,62 (HI, m).7,74 - 7.77 (IH, m). Referentni primer P-B08: 2-[3-brom-5-(3-metoksifenil)-lH-l,2,4-triazol-l-iI]-N-terc-butilacetamid
'H-NMR (600 MHz, CDCh) 8 (ppm); 1.32 - 1.40 (9 H, m). 3,86 (3 H, s), 4,74 (2 H, s), 5,97 - 6,06 (1 H, m), 7,06 - 7,11 (1 H, m), 7,22 - 7.25 (1 H, m). 7.39 -7,44 (1 H, m), 7,52 - 7,58 (IH, m). Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-B04, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru PA29 kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
Referentni primer P- B09: 2- l3- r4-( 2- hidroksietinfeniH- 5-( 3- metoksifenin- lH- l. 2. 4-triazol- 1 - il }- N-( propan- 2- i<p>acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 395 ([M+H]").
Referentni primer P- C01: sinteza 4-( 3- metil- lH- pirazol- l- il) fenola
Suspenzija 3-metiIpirazola (3,0 g), 4-jodfenola (6,3 g), bakar jodida (350 mg), kalijum karbonata (2,1 g) i trans-N,N'~bismetil-l,2-cikloheksandiamina (1,0 g) u toluenu (18 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 100°C 60 časova u struji azota. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodat je EtOAc pa je, nakon što je nerastvorni materijal odvojen filtracijom. organski sloj ispran vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge KP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 80/20 - 40/60: v/v); nakon što je dobijeno jedinjenje isprano pomoću IPE, čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,7 g u obliku bledo crvene čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 175 (fM+H]<+>).
Referentni primer P- C02: sinteza 4-( 4- jod- 3- metil- lH- pirazol- l - iOfenola
U rastvor jedinjenja (2,7 g) dobijenog u referentnom primeru P-C01 u DMF-u dodat je NIS (5,9 g) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. U reakcionu smešu je dodat EtOAc, te je, nakon ispranja vodenim rastvorom NaiSOjt, vodom i vodenim rastvorom soli, organski sloj osušen preko MgS04; nakon toga je desikant udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge KP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 60/40 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,1 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 301 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C03: sinteza 4-[ 4-( 3- hlorfenil)- 3- metil- lH- pirazol- l- illfenola
Smeša jedinjenja (2,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C02, (3-htorfenil)borne kiseline (1,6 g), Pd(PPh.04(800 mg), vodenog rastvora NaHCCb (2 M, 34 ml) i EtOH (70 ml) zagrevana je pod refluksom 2 časa u atmosferi azota. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, EtOH je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, te je ostatak estrahovan pomoću CHCb. Organski sloj je ispran vodom i vodenim rastvorom soli i osušen preko MgS04; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge KP-NH; mobilna faza: CHCb/MeOH = 98/2 -90/10; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,0 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 285 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C04: sinteza 4-[ 4-( 3- hlorfeni0- 3- metil- lH- pirazol- l- il] fenil
tri fl uormetansul fonata
U rastvor jedinjenja (900 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C03 u CHCb (16 ml) dodati su EbN (0,80 ml) i Tf>0 (0.67 ml) na ledenom kupatilu, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Reakciona smeša je isprana hlorovodoničnom kiselinom (I M). vodenim rastvorom NaHCO.^ (1 M) i vodenim rastvorom soli; nakon sušenja preko MgS04, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 70/30 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.)m/z:417 ([M+H]').
Referentni primer P- C05: sinteza 4-[ 3-( brommetil)- 4-( 34ilorfenil)- lH- pirazol- l-illfenil trifluormetansulfonata
U rastvor jedinjenja (1,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C04 u CHCb, dodati su NBS (530 mg) i benzoil peroksid (87 mg) te je smeša zagrevana uz refluks 60 časova. Reakciona smeša je isprana vodom i vodenim rastvorom soli, te osušena preko MgSO-i; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g u obliku svetio žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 495 ([M+Hf).
Referentni primer P- C06: sinteza 4-[ 4-( 3- hlorfenil)- 3-( cijanometil)- lH- pirazol- 1-
illfenil trifluormetansulfonata
U rastvor jedinjenja (1,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C05 u DMSO-u (13 ml) dodat je natrijum cijanid (200 mg) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat EtOAc, ona je isprana vodom i vodenim rastvorom soli i osušena preko MgS04; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10-60/40 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (460 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 442 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C07: sinteza [ 4-( 3- hlorfenil)- l-( 4- etenilfenil)- lH- pirazol- 3-
illacetonitrila
Polazeći od referentnog primera P-C06 (460 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (140 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 320 ([M+H]<T>).
Referentni primer P- C08: sinteza [ 4-( 3- hlorfenil)- l-( 4- etenilfenil)- lH- pirazol- 3-
il"| sirćetne kiseline
U rastvor jedinjenja (140 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C07 u EtOH (4 ml) dodat je vodeni rastvor NaOH (2,5 M, 4 ml) te je smeša zagrevana uz refluks 3 časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodata joj je hlorovodonična kiselina (1 M) i, nakon što je pH dostigao vrednost od 4. dodat je EtOAc kako bi se odvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je ispran vodom i vodenim rastvorom soli i osušen preko MgS04; nakon toga. desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (148 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 339 ([M+Hj<+>).
Referentni primer P- C09: sinteza 2- f4-( 34^ Iorfenil)- l- f4- etenilfenil)- lH- pirazol- 3- ilj-N-( propan- 2- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (148 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C08 u THF-u (4 ml), HOBH-bO (100 mg) i izopropilamina (0,06 ml) dodat je EDOHC1 (130 mg) u struji azota te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Nakon što je u reakcionu smešu dodat CHCb, ona je isprana zasićenim vodenim rastvorom NIUCl, vodom i vodenim rastvorom soli i osušena preko MgSCM; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil 50g; mobilna faza: n4neksan/EtOAc = 50/50 - 20/80 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (130 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 380 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C10: sinteza 2-{ 4-( 3- hlorfenil)- l-[ 4-( 24fidroksietinfenil1- lH-
pirazol- 3- il}- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od referentnog primera P-C09 (130 mg), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (120 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 398 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- CI1: sinteza ( 2E)- 1 -( 4- bromfenil)- 2-[ 1 -( 3-
hlorfeniOetilidenjhidrazina
U suspenziju l-(3-hlorfenil)etanona (1,0 g) i (4-bromfeniI)hidrazin hidrohlorida (1,6
g) u EtOH (18 ml) dodata je sirćetna kiselina (0,36 ml) te je smeša mešana na spoljašnjoj temperaturi od 100°C 3 časa. Nakon što je u smešu dodat EtOAc, neutralisana je vodenim
rastvorom NaHC03, a potom je organski sloj odvojen. Dobijeni organski sloj je neutralisan zasićenim vodenim rastvorom NaHC03te je odvojen organski sloj. Nakon sušenja tako dobijenog organskog sloja preko MgS04, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,0 g u obliku bledo smeđeg ulja).
MS (ESI neg.) m/z: 323 ([M]<+>).
Referentni primer P- C12: sinteza l-( 4- bromfenil)- 3-( 3- hlorfenil)- lH- pirazol- 4-
karbaldehida
U rastvor fosfor oksihlorida (1,8 ml) u DMF-u (3 ml) dodat je rastvor (6 ml) jedinjenja (2,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C l 1 u DMF-u uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana na spoljašnjoj temperaturi od 80°C 3 časa. Nakon hlađenja na ledu. reakciona smeša je ukapana u zasićeni vodeni rastvor NaHCOs, le je čvrsta supstanca koja se istaložiia prikupljena filtracijom i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,3 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
'H-NMR (600 MHz. CDCh) 6 (ppm); 7,42 - 7.48 (2 H. m). 7.63 - 7.67 (2 H, m). 7.67 -7.71 (2 H. m), 7.72 - 7.77(1 H. m), 7.85 - 7.89 (1 H. m), 8.52(1 H. s). 10.05(1 H, s).
Referentni primer P- C13: sinteza [ l-( 4- bromfenil)- 3-( 3- hlorfenil)- lH- pirazol- 4-
iljmetanola
U rastvor (32 ml) jedinjenja (2,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C12 u MeOH-u, dodat je NaBH4 (540 mg) u malim porcijama uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodata hlorovodonična kiselina (2 M, 60 ml), MeOH je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Nakon što je vodeni sloj estrahovan pomoću EtOAc, dobijeni organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko MgS04; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,4 g u obliku smeđeg amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 363 ([M+H]").
Referentni primer P- C14: sinteza l-( 4- bromfenil)- 4-( hlormetil)- 3-( 3- hlorfenil)- l H-pirazola
U rastvor (32 ml) jedinjenja (2,4 g) dobijenog u referentnom primeru P-C13 u CHG3 dodat je tionil hlorid (0.92 ml), te je smeša zagrevana uz refluks 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.5 g u obliku smeđeg amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 381 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C15: sinteza fl-( 443romfenil)- 3-( 3- hlorfenil)- lH- pirazol- 4-
il] acetonitrila
Polazeći od jedinjenja (2,5 g) dobijenog u referentnom primeru P-C14, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C06 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,5 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 372 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C16: sinteza P-( 4- bromfenilV3- n- hlortenil)- lH- pirazol- 4-
illsirćetne kiseline
U rastvor (16 ml) jedinjenja (1,5 g) dobijenog u referentnom primeru P-C15 u dioksanu dodata je hlorovodonična kiselina (6 M. 8 mi), te je smeša zagrevana uz refluks 48 Časova. Nakon što je dodata još jedna porcija dioksanskog rastvora HC1 (4 M, 8 ml), smeša je zagrevana na refluksu 72 Časa. U reakcionu smešu dodat je EtOAc, te je odvojen organski sloj; zatim je organski sloj ispran vodom i vodenim rastvorom soli i osušen preko MgSO-t', nakon toga. desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,6 g u obliku svetio smeđe čvrste supstance).
MS (ESI neg.) m/z: 389 ([M-H]).
Referentni primer P- C17: sinteza 2-[ l-( 4- bromfenil)- 3-( 3- hlorfenil)- lH- pirazol- 4- ill-N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,4 g) dobijenog u referentnom primeru P-C16. primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 432 ([M+H]").
Referentni primer P- C18: sinteza 2^ 3-( 34ilorfenil)- l-( 4- etenilfenil)- IH- pirazol- 4- il]-N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,6 g) dobijenog u referentnom primeru P-C17, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 380 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C 19: sinteza 2- l3-( 34ilorfenil)- 144-( 2- hidroksietil) fenill- l H-pirazoI- 441- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C18, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,1 g u obliku bledo smeđeg amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 420 ([M+Na]<+>).
Referentni primer P- C20: sinteza l-( 4- metoksifenil) prop- 2- in- l- ona
U rastvor (160 ml) l-(4-metoksifenil)prop-2-in-l-ola (12 g) u CHCb dodat je mangan dioksid (85 g) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nerastvorna supstanca je odvojena filtracijom kroz Celite (registrovani žig) te je fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; nakon toga, dobijeni ostatak je ispran n4neksanom uz mešanje kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7,8 g u obliku žute Čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 161 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C21: sinteza l-( 34nlorfenil)- 3-( 4- metoksifenil)- lH- pirazoIa
U suspenziju (120 ml) jedinjenja (3,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C19 i (3-hlorfeniljhidrazin hidrohlorida (3,4 g) u MeOH-u dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (1,8 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 26 časova, a potom mešana na spoljašnjoj temperaturi od 60°C 2 časa. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak dodat je EtOAc te je smeša isprana vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgSOa, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; nakon toga, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil 50 g; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 100/0 - 85/15 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.8 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 285 ([M+H]").
Referentni primer P- C22: sinteza l-( 34ilorfenil)- 3-( 4- metoksifenil)- lH- pirazol- 5-
karboksilne kiseline
U rastvor (40 ml) diizopropilamina (870 mg) u THF-u dodat je 2,6 M n-BuLi (3,3 ml) u heksanu u kapima uz hlađenje na ledu. te je smeša mešana 10 minuta. Nakon što je reakciona smeša ohlađena do -60°C, dodat rastvor (10 ml) jedinjenja (2,2 g) dobijenog u referentnom primeru P-C21 u THF-u, te je smeša mešana 30 minuta. Reakciona smeša je ukapana u smešu suvog leda i EtiO kroz kanilu. te je smeša mešana preko noći. Nakon što su u reakcionu smešu dodali voda i EtOAc, smeša je estrahovana 1 M vodenim rastvorom NaOH. Dobijeni vodeni sloj podešen je na pH = 4 pomoću 1 M hlorovodonične kiseline i podvrgnut ekstrakciji pomoću EtOAc. Nakon sušenja organskog sloja preko MgSOa, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,2 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 329 ([M+H]").
Referentni primer P- C23: sinteza [ 1-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- metoksifenil)- 1 H- pirazol- 5-
illsirćetne kiseline
U suspenziju (45 ml) jedinjenja (1,5 g) dobijenog u referentnom primeru P-C22 u CHCb, dodat je oksalil hlorid (0,78 ml) i DMF (jedna kap) u ledenom kupatilu, te je smeša mešana jedan čas. Nakon stoje reakciona smeša koncentrovana. u dobijeni ostatak dodata je tečna smeša THF/MeCN (1/1; v/v, 45 ml) te je, na 0°C, takođe dodat TMSCH2N2(2 mol/1 rastvor u Et20, 4,5 ml) te je smeša mešana jedan čas. Nakon što je mešana smeša koncentrovana, dodata je tečna smeša 1,4-dioksan/voda (1/1; v/v. 45 ml), pa je, nakon dodatka srebro acetata (230 mg), smeša mešana na 60°C jedan čas. Nakon što je mešana smeša koncentrovana, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCCb, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Nakon što je reakciona smeša proceđena kroz Celite (registrovani žig), fiitrat je razblažen dodatkom EtOAc; zatim je organski sloj ispran vodom i vodenim rastvorom soli i osušen preko MgS04; nakon toga. desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,6 g u obliku svetio smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 343 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C24: sinteza 2-[ l-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- metoksifenil)- 1 H- pirazol- 5-
il1- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,6 g) dobijenog u referentnom primeru P-C23, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (780 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 384 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C25: sinteza 2-|" l-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- hidroksifenil)- l I I- pirazol- 5-
il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (780 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C24, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A27 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (750 mg u obliku svetio smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 370 ([M+I I]+).
Referentni primer P- C26: sinteza 4-{ l-( 3- hlorfenil)- 5-[ 2- okso- 2-( propan- 2-
ilamino) etil]- l H- pirazol- 3- ill fenil trifluormetansulfonata
Polazeći od jedinjenja (750 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C25, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (270 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 502 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C27: sinteza 2-[ l-( 3- hlorfeniiy3-( 4- etenilfenil)- lH- pirazol- 5- il[-N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (270 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C26, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (75 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 380 ([M+H]<+>),
Referentni primer P- C28: sinteza 2- 1 l-( 3- hlorfenil)- 3-| 4-( 2- hidroksietil) fenil1- lH-
pirazol- 5- il} - N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (75 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C27, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (79 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 398 ([M+H]<f>).
Referentni primer P- C29: sinteza ( 2E)- 1-( 4- bromfenil)- 3-( 3- hlorfenil) prop- 2- en- l- ona
U rastvor {125 ml) 3-hlorbenzaldehida (3,0 g) i 1 -(4-bromfenil)etanona (4,5 g) u MeOH-u dodat je natrijum metoksid (1.2 g) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 60 časova. U reakcionu smešu je dodata razblažena hlorovodonična kiselina (0,5 M, 125 ml) te je čvrsta supslanea koja se istaložila izdvojena filtracijom i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,8 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 321 ([M+I I]").
Referentni primer P- C30: sinteza etil[ 3-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hIorfeniI)- 4. 5- dihidro- lH-
pirazol- 1 - i llacetata
U rastvor (70 ml) jedinjenja (4,4 g) dobijenog u referentnom primeru P-C29 u EtOH-u dodat je 2-hidrazinil acetat hidrohlorid (2,2 g), te je smeša zagrevana uz refluks 4 časa. Nakon koncentrovan ja reakcione smeše pod sniženim pritiskom, smeša je mešana na spoljnoj temperaturi od 60°C 2 časa. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, u dobijeni ostatak dodat je EtOAc te je smeša isprana vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,7 g u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 421 (|M+H]<+>).
Referentni primer P- C31: sinteza etil j3-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenin- I H- pirazol- 1-
il] acetata
U rastvor (130 ml) jedinjenja (5,7 g) dobijenog u referentnom primeru P-C30 u toluenu dodat je 2,3-dihlor-5,6-dicijano-p-benzokvinon (5,2 g) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi 100°C jedan čas. Nakon filtracije reakcione smeše, fiitrat je razblažen dodatkom EtOAc i ispran vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgSO-i. desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; nakon toga, dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela u sekvencijalnim koracima (SNAP Cartridge KP-NH; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 70/30; v/v i SNAP Cartridge HP-Sil 50 g; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 80/20 - 70/30 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,6 g u obliku bledo žute Čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 419 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C32: sinteza f3-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil)- lH- pirazol- l-illsirćetne kiseline
U rastvor (40 ml) jedinjenja (3,6 g) dobijenogureferentnom primeru P-C31 u THF-u dodat je vodeni rastvor NaOH (2,5 M, 8 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi dva časa. U reakcionu smešu dodata je hlorovodonična kiselina (2,0 M) kako bi se pl I podesio na 4, te je izvedena ekstrakcija pomoću EtOAc. Nakon sušenja organskog sloja preko MgSOa, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,3 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 391 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C33: sinteza 2-[ 3-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenin- 1 H- pirazol- 1 - il]-N-( propan- 2- iQacetamida
Polazeći od jedinjenja (3,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C32, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,1 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 432 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C34: sinteza 2-|" 5-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- etenilfenil)- lH- pirazol- 1 — ili—
N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C33, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 380 ([M+Hf).
Referentni primer P- C35: sinteza 2-{ 5-( 3- hlorfenin- 3- r4- f2- hidroksietinfenil1- lH-
pirazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C34, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 398 ([M+H]').
Referentni primer P- C36: sinteza 4- brom- N-[ 2-( 3- hlorfenil)- 2- oksoetil] benzamida
U rastvor (24 ml) 2-aminol-(3-hlorfenil)etanon hidrohlorida (2.0 g) u CHCb dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCCb(48 ml) i 4-brombenzoil hlorid (3,2 g) uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana 2 Časa. Dobijeni organski sloj je odvojen i osušen preko MgSCM; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,2 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 352 ([M+Hf).
Referentni primer P- C37: sinteza etil 3- f( 4- brombenzoil) amino]- 4-( 3- hlorfenil)- 4-
oksobutanoata
U rastvor (10 ml) jedinjenja (1,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C36 u DMF-u dodat je natrijum hidrid (160 mg) na -50°C te je smeša mešana 30 minuta; nakonloga, dodat je etil estar 2-bromsirćetne kiseline (0.39 ml) te je smeša mešana 30 minuta uz hlađenje ledom. Nakon sto je u reakcionu smešu dodata voda, reakciona smeša je razblažena dodatkom EtOAc. Organski sloj je odvojen i potom ispran vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom: dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela u sekvencijalnim koracima (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc/CHCb = 80/20/3 -70/30/3; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (460 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 438 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C38: sinteza elil[ 2-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil)- l, 3- oksazol- 4-
il] acetata
U rastvor (10 ml) jedinjenja (460 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C37 u DMF-u dodat je fosfor oksihlorid (0,39 ml) uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana 4 časa. Reakciona smeša dodata je u smešu EtOAc i ledene vode. Organski sloj je odvojen i potom ispran vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (441 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 420 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C39: sinteza [ 2-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil)- 1. 3- oksazol- 4-
illsirćetne kiseline
Polazeći od jedinjenja (3.2 g) dobijenog u referentnom primeru P-C38, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C32 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,0 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 392 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C40: sinteza 2-[ 2-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfeniO- l, 3- oksazol- 4- iI]-N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C39, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,3 g u obliku bezbojne Čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 433 ([M+ET<f>).
Referentni primer P- C41: sinteza 2-[ 5-( 3- hlorfenil)- 2-( 4- etenilfenil)- l, 3- oksazol- 4~ il]-N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (2,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C40, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 381 ([M+H]').
Referentni primer P- C42: sinteza 2-( 5-( 3- hlorfeniQ- 2-[ 4-( 2- hidroksietir) feniIl- 1. 3-
oksazol- 4- it|- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C41, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,3 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 399 ([M+Mj<+>).
Referentni primer P- C43: sinteza metil 4-( 3- hlorfenil)- 4- hidroksibut- 2- inoata
U rastvor (100 ml) metil propargilata (3,6 g) u THF-u dodat je n-BuLi (2.7 M. 16 ml) na -78°C te je, nakon mešanja smeše 30 minuta, dodat rastvor (20 ml) 3-hlorbenzaldehida (4,0
g) u THF-u u kapima. Nakon 1 Čas mešanja, dodata je sirćetna kiselina (20 ml) te je reakciona smeša isprana vodom. Nakon što je organski sloj estrahovan pomoću EtOAc, spojeni organski
slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 70/30 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,6 g u obliku bledo crvenog ulja). 'H NMR (600 MFIz, HLORFORM-d) 8 (ppm); 2,43 - 2,52 (1 H. m) 3,79 (3 II, s) 5,55 (1 H, d, J=6.4 Hz) 7,29 - 7.35 (2 H, m) 7.36 - 7.42 (1 H, m) 7.47 - 7,57 (1 H. m).
Referentni primer P- C44: sinteza metil [ 4~( 3- hlorfcnil)- 2-( 4- iodfeniI)- l . 3- oksazol- 5-
il] acetata
U smešu jedinjenja (4,4 g) dobijenog u referentnom primeru P-C43 i 4-jodbenzonitrila (4,5 g) dodata je koncentrovana sumporna kiselina (2.1 ml) uz hlađenje ledom, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat CHCb, ona je isprana vođom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgSC»4, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc~- 95/5 - 80/20 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.3 g u obliku bledo crvenog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 454 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C45: sinteza [ 4-( 3- hlorfenil)- 2-( 4- jodfenil)- l, 3- oksazol- 5-
iljsirćetne kiseline
Polazeći od jedinjenja (3.5 g) dobijenog u referentnom primeru P-C44, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C32 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,3 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 440 ([M+H|<+>).
Referentni primer P- C46: sinteza 3- hlorfenin- 2-( 4- iodfenilVl . 3- oksazoI- 5- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3.3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C45, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,1 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 481 ([M+H]').
Referentni primer P- C47: sinteza 2-[ 4-( 3- hlorfenil)- 2-( 4- etenilfenil)- 1. 3- oksazol- 5- il]-N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3.1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C46, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,6 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 381 {[M+H]<+>).
Referentni primer P- C48: sinteza 2- f4- f3- hlorfenil)- 2-[ 4-( 2- hidroksietil) fenil1- U3-
oksazol- 5- ill- N-( propan- 2- iDacetamida
Polazeći od jedinjenja (1.6 g) dobijenog u referentnom primeru P-C47, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,7 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 399 ([M+H]').
Referentni primer P- C49: sinteza metil 3- hlor- 3-( 3- hlorfeniI)- 2- oksopropanoata
LI rastvor (70 ml) 3-hlorbenzaldehiđa (10 g) i metil 3,3-dihlor-2-oksopropanoata (9,6 ml) u terc4jutil metil etru dodat je natrijum metoksid (4,8 g) uz hlađenje na ledu. te jc smeša mešana na 70"C 17 časova. Nakon što je u reakcionu smešu dodat EtOAc, ona je isprana vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (I 8 g u obliku smeđeg ulja).
MS (ESI neg.) m/z: 245 ([M-H]).
Referentni primer P- C50: sinteza metil 2-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil)- l, 3- tiazol- 4-
karboksilata
U rastvor (150 ml) jedinjenja (7,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C49 u MeOH-u dodat je 4-brombenzotioamid (6,1 g), te je smeša mešana na 70"C 2 časa. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, čvrsta supstanca koja se istaložila odvojena je filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,9 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 408 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C51: sinteza 2-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfeniQ- 1. 3- tiazol- 4-
karboksilne kiseline
Polazeći od jedinjenja (4,9 g) dobijenog u referentnom primeru P-C50, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C32 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,7 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 394 ([M+H]*)-
Referentni primer P- C52: sinteza [ 2-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil)- I. 3- tiazol- 4-
illsirćetne kiseline
Polazeći od jedinjenja (210 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C51, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C23 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (220 mg u obliku svetio smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 408 ([M+H]<f>).
Referentni primer P- C53: sinteza 24244- brQmfenilV5-( 34iIorfenil)- l, 3- tiazol- 4411- N-( propan- 2- i 1 ) acetam ida
Polazeći od jedinjenja (220 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C52, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (85 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 449 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C54: sinteza 2-[ 5-( 3- hlorfenil)- 2-( 4- etenilfenil)- 1. 3- tiazol- 4- il|- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,9 g) dobijenog u referentnom primeru P-C53, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (820 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 397 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C55: sinteza 2-{ 5-( 3- hlorfeniI)- 2-[" 4-( 2- hidroksietil) fenil1- 1. 3-
tiazol- 4- ilj- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (820 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C54, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (830 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.)m/z:415 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C56: sinteza metil 2-( 3- bromfenil)- 5-( 34dorfcnil) tiazoi- 4-
karboksilata
Polazeći od jedinjenja (7,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C49 i 3-brombenzotioamida (4,9 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C50 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,1 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 408 ([M+H]<4>).
Referentni primer P- C57: sinteza 2-( 3- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil) tiazol- 4~ karboksilne
kiseline
Polazeći od jedinjenja (4,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C56, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C32 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,9 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 394 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C58: sinteza 2-( 2-( 3- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil) tiazol- 4- il) sirćetne
kiseline
Polazeći od jedinjenja (3.9 g) dobijenog u referentnom primeru P-C57, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C23 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,1 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 408 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C59: sinteza 2-( 2-( 3- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil) tiazol- 4- il)- N-izopropilacetamida
Polazeći od jedinjenja (4.1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C58, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,3 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 449 ([M+11]<+>).
Referentni primer P- C60: sinteza 2-( 5-( 3- hlorfenil)- 2-( 3- vinilfeni0tiazol- 44IVN-
i zopro pi lacetamida
Polazeći od jedinjenja (2.3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C59, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (650 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 397 (fM+HJ<+>).
Referentni primer P- C61: sinteza 2-( 5-( 3- hIorfenil)- 2-( 3-( 2- hidroksietil) feniQtiazol- 4-
il)- N- izopropilacetamida
Polazeći od jedinjenja (650 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C60, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (660 mg u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 415 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C62: sinteza 4-( 2-{ rterc- butil( difenil) silil] oksi} etil) anilina
U rastvor (15 ml) 2-(4-aminofenil)etanola (1.0 g) i iPr2NEt (1.5 ml) u DMF-u dodat je terc-butil(h!or)difenilsilan (2,1 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Nakon što je u reakcionu smešu dodat EtOAc, ona je isprana vodom i vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 70/30 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,1 g u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 376 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C63: sinteza 3- brom 114-( 2-( | terc-
butiI( difenil) sililloksi} etil) fenil]- lH- pirol- 2. 5- diona
U rastvor (45 ml) jedinjenja (5,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C62 u sirćetnoj kiselini dodat je 3-bromfuran-2,5-dion (2,6 g), te je smeša mešana na 80°C 4 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 95/5 - 85/15 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.5 g u obliku bledo smeđeg ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 534. 536 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C64: sinteza tributil( 3- hlorfenil) stanana
U rastvor (0.5 M. 30 ml) (3-hlorfenil)magnczijum bromida u THF-u dodat je tributilin hlorid (4,3 ml) uz hlađenje na ledu te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i EtOAc te je organski sloj odvojen. Nakon sušenja organskog sloja preko MgS04, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom; dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5.6 g u obliku bezbojnog ulja). 'H NMR (600 MHz, HLORFORM-d) S (ppm); 0,82 - 0,92 (34 H, m), 0.97 - 1,13 (24 H, m), 1,32 (24 H, dq, J=I4,7, 7,4 Hz), 1,43 - 1,63 (27 II, m), 7,20 - 7,27 (12 H, m), 7,28 - 7,32 (3 H, m), 7,39 (3 H, d, J=2,l Hz).
Referentni primer P- C65: sinteza l-[ 4-( 2-{[ terc- butil( difenil) sililloksi} etil) fenir)- 3-( 3-
hlorfenil)- 1 H- piroI- 2, 5- diona
U rastvor (18 ml) jedinjenja (2,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C63 i jedinjenja (2.3 g) dobijenog u referentnom primeru P-C64 u dioksanu dodat je Pd(PPh3>4(430 mg), te je smeša mešana na 100°C 17 časova. Nakon što je reakciona smeša proceđena kroz Celite (registrovani žig), fiitrat je razblažen dodatkom EtOAc; zatim je organski sloj ispran vodom i vodenim rastvorom soli i osušen preko MgS04', desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 70/30 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.0 g u obliku bledo crvenog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 588 ([M+Na]').
Referentni primer P- C66: sinteza l-[ 4-( 2- Uterc- butil( difenil) silil) oksi} etii) fenil)- 3-
hlor- 4-( 3- hlorfeniD- lH- pirol- 2, 5- diona
U rastvor (8 ml) jedinjenja (900 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C65 u tionil hloridu dodat je piridin (0,26 ml), te je smeša mešana na 60°C jedan čas. Nakon koncentrovan)a reakeione smeše pod sniženim pritiskom, dodat je toluen pa je nerastvorni materijal udaljen filtracijom, nakon čega je dobijeni fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 80/20 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (630 mg u obliku bledo žutog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.)m/z:622 ([M+Na]<+>).
Referentni primer P- C67: sinteza di- terc- butil f l- r4-( 2-{[ terc-butil( difenil) sililjoksi! etil) fenilj- 4-( 3- hlorfenil)- 2. 5- diokso- 2, 5- dihidro- IH- pirol- 3-
iUpropandioata
U rastvor (5 ml) di-terc-butil malonata (480 mg) u THF-u dodat je natrijum hidrid (88 mg) uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana 30 minuta; nakon toga je dodat rastvor (5,0 ml) jedinjenja (630 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C66 u THF-u u kapima. Nakon mešanja jedan čas na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu su dodati CHCb i voda. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgSOa; nakon toga, desikant jc udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 90/10 - 80/20 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (770 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI neg.) m/z: 778 ([M-H]).
Referentni primer P- C68: sinteza { 4-( 3- hlorfenil)- l-[ 4-( 2- hidroksietil) fenil1- 2, 5-
diokso- 2, 5- dihidro- 1 Hpirol- 3- il} sirćetne kiseline
U rastvor (4,50 ml) jedinjenja (669 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C67 u CHCb dodata je trifluorsirćetna kiselina (4,50 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku sirovog proizvoda (535 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 386 ([M+HJ<+>).
Referentni primer P- C69: sinteza 2- H-( 3- hlorfenil)- l- l4-( 2- hidroksietil) fenill- 2. 5-
diokso- 2, 5- dihidro- 1 Hpirol- 3- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (49 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C68, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-C09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (16 mg u obliku bledo žutog ulja).
MS (ESI pos.) m/z: 427 ([M+H] ' ).
Referentni primer P- C70: sinteza 2-(( 4- bromfenil) amino]- l-( 3- hlorfenil) etanona
U suspenziju (30 ml) 3-hiorfenacil bromida (3,0 g) u MeCN dodati su 4-bromanilin (2,2 g) i NaHCCb (1,1 g), te je suspenzija prvo mešana na sobnoj temperaturi 14 časova a potom na spoljnoj temperaturi od 60°C 4 Časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodati su voda i EtOAc kako bi se razdvojile faze, nakon čega je usledilo ispiranje vodenim rastvorom soli. Vodeni sloj je estrahovan dva puta pomoću EtOAc. te je organski sloj osušen preko Na2S04; nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. U dobijenu čvrstu supstancu dodat je n-heksan, te je smeša mešana na spoljašnjoj temperaturi od 60°C jedan čas. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, čvrsta supstanca koja se istaložila odvojena je filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,5 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 324. 326 ([M+H1<+>).
Referentni primer P- C71: sinteza l-( 4- bromfenil)- 4-( 3- hlorfenilH. 3- dihidro- 2H-imidazol- 2- ona
U jedinjenje (4.1 g) dobijeno u referentnom primeru P-C70 i kalijum cijanid (17 g) dodata je sirćetna kiselina (115 ml) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 60°C 2 časa. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodata je voda tc je čvrsta supstanca koja se istaložila odvojena jc filtracijom i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4.8 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 351 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C72: sinteza 2-| 3-( 4- bromfenir)- 5-( 34^ 1orfenil)- 2- okso- 2. 3-
dihidro- lll- imidazol- l- ill- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1.7 g) dobijenog u referentnom primeru P-C71. primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,7 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 448, 450 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C73: sinteza 2-| 5-( 3- hlorfenilV3-( 4- etenilfeniI)- 2- okso- 2, 3-
dihidro- lH- imidazot- l- il|- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1.7 g) dobijenog u referentnom primeru P-C72, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.69 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/ z: 396 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C74: sinteza 2-{ 5-( 3- hIorfenil)- 3-[ 4-( 2- hidroksietil) fenill- 2- okso-2, 3- dihidro- l H- imidazol- l- ilj- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (0,69 g) dobijenog u referentnom primeru P-C73, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,24 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 414 ([M+H]<*>).
Referentni<p>rimer P- C75: sinteza ( lE)- l-( 3- hlorfeniI)- l-( hidroksiimino) propan- 2- ona
U rastvor 3-hlorfenilacetona (5,0 g) u EtOH-u (100 ml) dodat je 20% rastvor natrijum etoksida u EtOH-u (14 ml), te je uz hlađenje ledom postepeno dodat izoamil nitrit (5,9 ml) nakon čega je smeša mešana 2 časa uz hlađenje ledom. U reakcionu smešu su dodati dietil etar i vođa kako bi se odvojile faze. Nakon što je vodeni sloj podešen na pH oko 3 I M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, izvedena je ekstrakcija sa EtOAc. nakon čega je usledilo ispiranje vodenim rastvorom soli. Nakon sušenja organskog sloja preko Na^SO^ desikant je odvojen filtracijom a fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak jc prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge K.P-NH 55 g; mobilna faza: CHCE/MeOH = 100/0 - 95/5; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,2 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI neg.)m/z:196 ([M-H]).
Referentni primer P- C76: sinteza l, 3, 5- tris( 4- bromfenil)- 1. 3, 5- triazinana
U 4-bromaniIin (5,0 g) i paraformaldehid (1,2 g) dodat je toluen (50 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi od 110°C 2 časa. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Nakon dodatka EtOAc i zagrevanja uz refluks u toku 30 minuta, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi te je čvrsta supstanca koja se istaložila odvojena je filtracijom i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,8 g u obliku bezbojne čvrste supstance). Matična tečnost je koncentrovana pod sniženim pritiskom, te je, nakon dodatka mešanog rastvarača heksan/EtOAc (6/1; v/v) smeša mešana na 60°C 30 minuta; nakon toga, reakciona smeša jc ostavljena da se ohladi i mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Dobijeni ostatak odvojen je filtracijom i osušen, dajući naslovno jedinjenje (2,2 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 550, 552 ([M+II1<+>).
Referentni primer P- C77: sinteza l-( 4- bromfenil)- 4-( 3- hlorfenil)- 5- metil- l , 3- dihidro-2H- imidazol- 2- ona
U jedinjenje (2,0 g) dobijeno u referentnom primeru P-C75 i jedinjenje (1,9 g) dobijeno u referentnom primeru P-C76, dodat je EtOH (60 ml) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 100°C 16 časova. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, koncentrovana je pod sniženim pritiskom te je dodat EtOH (15 ml), nakon čega je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 100°C 30 časova. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dobijena čvrsta supstanca odvojena je filtracijom, isprana hladnim etanolom i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,4 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 363 ([M+H]<4>).
Referentni primer P- C78: sinteza 2- f3-( 4- bromfenil)- 5-( 3- hlorfenil)- 4- metil- 2- okso-2, 3- dihidro- l H- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (0,70 g) dobijenog u referentnom primeru P-C77, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,94 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 462, 464 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C79: sinteza 2- j" 5-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- etenilfeni])- 4- metil- 2- okso-2, 3- dihidro- 1 H- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (0,42 g) dobi jenog u referentnom primeru P-C78, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0.29 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 410 ([M+H]").
Referentni primer P- C80: sinteza 2-{ 5-( 3- hlorfenin- 3-[ 4-( 2- hidroksietinfenir|- 4- metil-2- okso- 2. 3- dihidro- 1 H- imidazol- 1 - il} - N- f propan- 2- iDacetamida
Polazeći od jedinjenja (0.29 g) dobijenog u referentnom primeru P-C79, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,11 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 428 ([M+H]').
Referentni primer P- C81: sinteza 4- brom- N'-( 3- hlorfenil) benzohidrazida
U CHCb rastvor (80 ml) (3-hlorfenil)hidrazin hidrohlorida (5,0 g) i Et3N (8,6 ml) dodata je suspenzija (40 ml) 4-brombenzoil hlorida (6,1 g) u CHCb uz hlađenje ledom, te je smeša mešana preko noću na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu su dodati voda (100 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaHCCh(30 ml) u ledenom kupatilu te je, nakon odvajanja organskog sloja, vodeni sloj estrahovan dva puta pomoću CHCb. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran pomoću IPE (80 ml) uz mešanje i izdvojen filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6.3 g u obliku bledo ružičaste čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 327 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C82: sinteza 4- brom- N-( 3- hlorfenil) benzenkarbohidrazonoil
hlorida
U MeCN suspenziju (40 ml) jedinjenja (2,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-C81 dodati su trifenilfosfin (1,9 g) i ugljen tetrahlorid (1,1 g) te je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša zagrejana do 40°C, ostavljena je da se ohladi te je, nakon što su joj dodati trifenilfosfin (1,6 g) i ugljen tetrahlorid (0,6 ml) mešana na sobnoj temperaturi 24 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil 50 g; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 95/5 - 80/20 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,9 g u obliku bezbojne Čvrste supstance).
MS (ESI neg.) m/z: 341, 343 (jM-H)").
Referentni primer P- C83: sinteza 2- r3-( 4- bromfenil)- l-( 3- hlorfenil)- lH- 1. 2, 4- triazol-5- ilj- N-( pronan- 2- iPacetamida
U suspenziju (55 ml) jedinjenja (1,1 g) dobijenog u referentnom primeru P-C82 u MeCN dodati su Et.iN (1,1 ml) i 3-amino-N-(propan-2-il)propanamid hidrohlorid (0,64 g), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom te je, nakon što su u dobijeni ostatak dodati MeCN (50 ml) i srebro karbonat (1,3 g). smeša mešana zaštićena od svetlosti, prvo na 50°C 4 časa, a potom na 60° 4 časa. Nakon Što je smeša ostavljena da se ohladi, dodat je srebro karbonat (0,44 g) te je smeša mešana na 60°C 4 časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, koncentrovana je pod sniženim pritiskom; zatim je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil 25 g; mobilna faza: n-heksan/EtOAc = 88/12 - 0/100; v/v) te je dobijeno jedinjenje isprano pomoću IPE; čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (990 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 433 ([M+H]<1>).
Referentni primer P- C84: sinteza 2- ri-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- etenilfenin- lH- 1. 2, 4- triazo]-5- ill- N-( propan- 2- iUacetamida
Polazeći od jedinjenja (282 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C83, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-A03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 381 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- C85: sinteza 2- n-( 3- hlorfenil)- 3- I4-( 2- hidroksietil) fenil" l- 1 H-1. 2, 4- triazol- 5- ill- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (65 mg) dobijenog u referentnom primeru P-C84, primenjena jc ista procedura kao u referentnom primeru P-A04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (57 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 399 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- DOl: sinteza l- fluor- 4- izociianato- 2- metoksibenzena
U toluenski rastvor (60 ml) 4-fluor-3-metoksianilina (3,0 g) dodat je trifosgen (4,5 g) uz hlađenje na ledu te jc smeša mešana preko noći na 110°C. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku sirovog proizvoda (tamno ljubičastog ulja).
Referentni primer P- D02: sinteza etil 3-{ 2-[( 4- fluor- 3-
metoksi fenil) karbamoi l j hidrazini 1} - 3 - oksopropanoata
U rastvor (80 ml) etil-3-hidrazinil-3-oksopropanoata (3.2 g) u THF-u dodat je sirovi proizvod (3,7 g) dobijen u referentnom primeru P-DOl uz hlađenje ledom, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge HP-Sil 100 g; mobilna faza: CHCb/McOH = 99/1 - 80/20; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,8 g u obliku bledo ljubičaste čvrste supstance). 'H NMR (600 MHz. DMSO-d(>) 5 (ppm); 1,12 - 1,22 (3 H, m) 3,27 - 3,32 (4 H, m) 3.75 (3 II. s) 4,02 - 4,14 (2 H, m) 6.82 - 6,95 (1 H, m) 7,05 (1 H. dd, J=l 1,4, 8,9 Hz) 7,30 (1 H, dd. J=8,l. 2,3 Hz) 8,22 (1 H, br. s.) 8,64 (1 H, br. s.)9,87(l H,br. s.).
Referentni primer P- D03: sinteza [ 4-( 4- fluor- 3- metoksifcniP- 5- okso- 4, 5- dihidro- lH-1. 2. 4- triazol- 3- il1sirćetne kiseline
3,0 M vodeni rastvor NaOH (30 ml) i jedinjenja (3,7 g) dobijenog u referentnom primeru P-D02 mešan je na 120°C 3 dana. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi dodata je koncentrovana hlorovodonićna kiselina kako bi se pH podesio na 1 te je smeša mešana na 0°C jedan čas. Dobijena čvrsta supstanca izdvojena je filtracijom, isprana vodom a nakon toga osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,9 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 268 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- D04: sinteza 2-[ 4-( 4- fluor- 3- meloksifenil)- 5- okso- 4, 5- đihidro-1H- 1, 2, 4- triazol- 3- ill- N-( propan- 2- iQacetamida
U DMF suspenziju (8 ml) jedinjenja (800 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D03 dodati su HOBt«H20 (590 mg) i EDOI1C1 (740 mg) na sobnoj temperaturi te je smeša mešana 15 minuta. Nakon dodatka izopropilamina (0,60 ml) reakciona smeša mešana je na 50°C 3 časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, dodati su CHCI3i voda uz hlađenje ledom te jc nakon toga odvojen organski sloj. Dobijeni organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil 25g; mobilna faza: CHCb/MeOH = 99/1 - 85/15; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (400 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.)m/z:309 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- D05: sinteza N- terc- butil- 2-[ 4-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- 5- okso-4, 5- dihidro- 1H- 1, 2. 4- tria2ol- 3- illacetamida
Smeša jedinjenja {100 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D03, terc-butilamina (0.08 ml). HATU (210 mg), iPr2NEt (0.13 ml) i THF-a (1.5 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 5 časova. U reakcionu smešu su dodati zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida (20 ml) i CHCb kako bi se razdvojile faze; nakon toga, vodeni sloj je estrahovan pomoću CHCb (20 ml, tri puta). Spojeni organski sloj je osušen preko MgSO.4 pa je nakon toga desikant udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge KP-Sil; mobilna faza: CHCb/MeOH/NH4OH = 99/1/0.1 - 95/5/0,5; v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg u obliku bledo ljubičastog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 323 ([M+H]').
Referentni primer P- D06: sinteza etil 3- f 2- f( 3- hlorfenii) karbamoil] hidrazinil}- 3-
oksopropanoata
Polazeći od l-hlor-3-izocijanatobenzena (5,0 ml) i etil 3-hidrazinil-3-oksopropanoata (6,0 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (12 g u obliku bledo smeđe čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 300 ([M+Hf).
Referentni primer P- D07: sinteza f4-( 3- hlorfeniI)- 5- okso- 4. 5- dihidro- I H- I. 2n4- triazol-3- illsirćetne kiseline
Polazeći od jedinjenja (3,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-D06, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,2 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 254 ([M+HJ<+>).
Referentni primer P- D08: sinteza 2- I4-( 3- hlorfenil)- 5- okso- 4. 5- đihidro- lH- l, 2, 4-triazol- 3- ill- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-D07, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (960 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 295 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- D09: sinteza N- ierc- butil- 2-[ 4-( 3- hlorfenil)- 5- okso- 4, 5- dihidro-1 H- l , 2, 4- triazol- 3- il1acetamida
Smeša jedinjenja (400 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D07, terc-butilamina (0,26 ml), KATU (900 mg), iPr2NEt (0,81 ml) i DMF-a (10 ml) mešana jc preko noći na sobnoj temperaturi i ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi 5 dana. Nakon dodatka IM hlorovodonične kiseline (40 ml) i EtOAc (20 ml) za razdvajanje faza, vodeni sloj je estrahovan pomoću EtOAc (20 ml. pet puta). Spojeni organski sloj je ispran 1 M hlorovodoničnom kiselinom (30 ml), vodom (30 ml) i vodenim rastvorom soli. nakon čega je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil 25g; mobilna faza: CHCh/MeOH = 99/1 - 90/10 v/v) te je dobijena čvrsta supstanca isprana smešom rastvarača EtOAc i n-heksan (EtOAc/n-heksan = 1/1 v/v) uz mešanje i izdvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (310 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 309 ([M+H]').
Referentni primer P- D10: sinteza etil 3- i' 2-[( 3- hlor- 4- fluorfenil) karbamoil| hidrazinill-3- oksopropanoata
Polazeći od 2-hlor-l-fluor-4-izocijanatobenzena (11,0 g) i etil 3-hidrazinil-3-oksopropanoata (9,4 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (15 g u obliku bezbojne čvrste supstance). 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1,16 (3 H, t, J=7,0 Hz). 3,26 (2 H, s), 4,07 (2 H, q, J=7,0 Hz), 7,17 - 7,46 (2 H, m), 7,63 - 7,84 (1 H, m), 8,39 (1 H, br. s), 8.84 (1 H, br. s), 9,90 (1 H, br. s).
Referentni primer P- Dll: sinteza f4-( 3- hlor- 4- fluorfenil)- 5- okso- 4, 5- dihidro- lH-
l, 2, 4- triazol- 3- illsirćetne kiseline
3,0 M vodeni rastvor NaOH (14 ml) i jedinjenja (650 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D10 mešan je na 120"C 2 časa. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, isprana je pomoću EtiO. U vodeni sloj je dodata koncentrovana hlorovodonična kiselina kako bi se pH podesio na 1. te je smeša mešana na 0°C 30 minuta. Dobijena čvrsta supstanca izdvojena je filtracijom, isprana vodom a nakon toga osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (400 mg u obliku bledo narandžaste Čvrste supstance).<1>II NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm); 3.60 (2 H, s), 7,36 - 7,45 (1 H, m), 7,56 (1 H. t, J=8,9 Ilz), 7,67 (1 H, dd. J=6,6, 2,9 Hz), 11.87(1 H, s), 12.52 - 12.89 (1 H, m). Referentni primer P- D12: sinteza 2-[ 4-( 3- hlor- 4- fluorfenil)- 5- okso- 4, 5- dihidro- lH-I, 2, 4- triazol- 3- ill- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (3,0 g) dobijenog u referentnom primeru P-D07, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,5 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 313 ([M+H]').
Referentni primer P- D13: sinteza N- terc- butil- 2- r4-( 3- hlor- 4- fluorfeniQ- 5- okso- 4. 5-
dihidro- lH- 1. 2, 4- triazol- 3- il] acetamida
Polazeći od jedinjenja (1,8 g) dobijenog u referentnom primeru P-D07, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D05 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1.3 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.)m/z:327 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- D14: sinteza etil 3- j2-[( 3- metoksifenil) karbamoil] hidrazinil}- 3-
oksopropanoata
Polazeći od l-izocijanato-3-metoksibenzena (5.0 g) i etil 3-hidrazinil-3-oksopropanoata (4,4 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,5 g u obliku bezbojnog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 296 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- D15: sinteza [ 4-( 3- metoksifenil)- 5- okso- 4. 5- dihidro- IH- l, 2, 4-triazol- 3- illsirćetne kiseline
Polazeći od jedinjenja (8.4 g) dobijenog u referentnom primeru P-D14, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,8 g u obliku bledo žute čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 250 ([M+H]").
Referentni primer P- D16: sinteza 2- f4-( 3- metoksifenil)- 5- okso- 4. 5- dihidro- lH- 1, 2, 4-triazol- 3- ill- N- fpropan- 2- iI) acetamida
Polazeći od jedinjenja (800 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D15, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (720 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 291 ([M+H]<+>).
Referentni primer P- D17: sinteza N- terc- butil- 2- r4-( 3- metoksifenil)- 5- okso- 4. 5-
dihidro- 1 H- l . 2. 4- triazol- 3- iHacetamida
Polazeći od jedinjenja (400 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D15, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D09 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (370 mg u obliku bezbojnog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 305 ([M+Hj<+>).
Referentni primer P- D18: sinteza etil 3- okso- 3-( 2-{[ 3-( trifluormetil) fenil] karbamoiUhidrazininpropanoata
Polazeći od 14zocijanato-3-(trifluormetil)benzena (5.0 g) i etil 3-hidrazinil-3-oksopropanoata (3,9 g), primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D02 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7.0 g u obliku bezbojnog amorfnog proizvoda).
Referentni primer P- D19: sinteza { 5- okso- 4-[ 3-( trifluormetil) fenil]- 4, 5- dihidro- lH-1. 2, 4- lriazol- 3- iI} sirćetna kiselina
Polazeći od jedinjenja (6,8 g) dobijenog u referentnom primeru P-D06, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D03 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,5 g u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 288 ([M+H]').
Referentni primer P- D20: sinteza 2-{ 5- okso- 4-[ 3-( trifluormelil) fenil]- 4, 5- dihidro4H-1. 2. 4- triazol- 3- ill- N-( propan- 2- iI) acetamida
Polazeći od jedinjenja (800 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D07, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D04 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (520 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 329 ([M+H]')-
Referentni primer P- D21: sinteza 2-| 4-( 3- hlorfeni])- l-[ 4-( 2- hidroksietil) fenir)- 5- okso-4. 5- dihidro- l H- l . 2. 4- triazoI- 3- il|- N-( propan- 2- il) acetamida
Suspenzija jedinjenja (2,8 g) dobijenog u referentnom primeru P-D08, 2-(4-bromfeniljetanola (1,4 ml), bakar jodida (1.8 g), trikalijum fosfata (4,0 g) i trans-N,N'-bismetil-l,2-cikloheksandiamina (1,5 ml) u 1,4-dioksanu (70 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 100"C 4 časa u struji azota. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodati su 20% vodeni rastvor amonijaka i CHCb kako bi se razdvojio organski sloj, nakon čega je vodeni sloj estrahovan dva puta pomoću CHCb. Spojeni organski sloj je ispran vodom i 20% vodenim rastvorom amonijaka i osušen preko MgSOv. nakon toga, desikant je udaljen filtracijom a fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (REVELERIS 80g Silica Cartridge; mobilna faza: n-heksan/CHCb/MeOH = 50/50/0 - 0/100/0 - 0/90/10; v/v/v). Dobijeni grubo prečišćeni proizvod je ispran smešom rastvarača EtOAc i n-heksan (EtOAc/n-heksan -1/1;v/v)uz mešanje kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2.5 g u obliku svetio sive čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 415 ([M+H]").
Referentni primer P- D22: sinteza 2-( 4-( 3- hlor- 4- fluorfenil)- E( 4-( 2- hidroksietil) fenil)-5- okso- 4, 5- dihidro- lH- 1. 2. 4- triazol- 3- il)- N- isopropilacetamida
Polazeći od jedinjenja (500 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D12, primenjena je ista procedura kao u referentnom primeru P-D21 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (430 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 433 ([M+Hf).
Primer A- 01: sinteza 2- I2-( 3- hIorfenil)- 4- H-[ 2- fpipeirdin- l- il) etil] fenil- lH- imidazol-
l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (533 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A04 u CHCb (II ml) dodat je EhN (0,28 ml), te je, nakon dodatka MsCl (0,12 ml) uz hlađenje ledom, smeša mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. Dodata je voda uz hlađenje ledom, zatim je sprovedena ekstrakcija pomoću CHCb te je fiitrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (OH oblik) (mobilna faza: CHCb/EtOAc = 70/30; v/v) kako bi se dobio mezil oblik (414 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
Smeša dobijenog mezil oblika (102 mg), piperidina (0.042 ml). iPnNEt (0.073 ml) i MeCN (2.0 ml) podvrgnuta je mikrotalasima kako bi se izvela reakcija (I00°C x 1,5 časova). Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom u koloni (mobilna faza: 0,1% TFA MeCN/IbO- 10/90 - 90/10; v/v). Frakcije su neutralisane zasićenim vodenim rastvorom NaFICO:?, estrahovane pomoću CHCb i filtrirane kroz separator faza. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (65 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z:465f[M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J=6,4 Hz), 1,43-1.51 (2 H, m), 1,60-1,67 (4 H. m), 2,48 (4 H, br. s.), 2.55 - 2.62 (2 H, m). 2,80 - 2,87 (2 H, m), 4,09 - 4,19 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5.33 - 5,40 (1 H. m), 7,23 - 7,26 (2 H. m). 7,28 (1 H, s), 7,38 - 7,47 (3 H, m), 7,67 (1 H, s), 7.74 - 7,78 (2 H, m).
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-A04, referentnom primeru P-A08 i referentnom primeru P-A12 primenjena je ista procedura kao u primeru A-01 kako bi se dobila sledeća jedinjenja: Primer A- 02: 242~( 3- hlorfenil)- 4- M- 12- fmorfolin- 4- inetinfeniU- lH- imidazoi- l- il1- N- ( propan- 2- iDacetamid
MS (ESI pos.) m/z: 467 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1.12 (6 H, d, >6,9 Hz), 2.54 (4 H, br. s.), 2,59 - 2.67 (2 H, m). 2.79 - 2.87 (2 II, m), 3,75 (4 H, br. s.), 4,15 (1 H, dt, J=7,9, 6,8 Hz), 4,65 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,24 - 7,26 (2 H, m). 7,28 (1 II, s), 7,38 - 7.48 (3 H, m), 7,65 - 7.68 (1 H, m), 7,75 - 7.79 (2 H, m).
Primer A- 03: 2- r2-( 3- hIorfenil)- 4-( 4- r2-( 2- oksa- 6- azaspiroI3. 31hept- 6- il) etillfeniU-1 H- imidazol- 1 - ili - N-( propan- 2- iQacetamid
MS (ESI pos.) m/z: 479 ([M+H]").
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J=6,4 Hz), 2,63 - 2,66 (4 H, m), 3,34 (4 H, s), 4,11 - 4.18 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 4,73 (4 H, s), 5,38 (1 H, d, J=7,8 Hz). 7,20 - 7.23 (2 H. m). 7.28 (I H. s). 7.38 - 7,47 (3 H, m). 7.66 - 7.68 (1 H, m), 7,74 - 7,78 (2 H. m).
Primer A- 04: 2- r2- n- hlorfenilV4- l4- f2- f4- hidroksipiperidin- l- ilVtiI1feniU- lH-
imidazol- 1 - il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 481 ([M+HJ<+>).
1 H-NMR (600 MHz, CDCb) 8 (ppm); 1,12 (6 H. d, J=6,9 Hz). 1,61 - 1,67 (2 H, m), 1,90-1.97 (2 H, m). 2.19 - 2.27 (2 II. m). 2,58 - 2.64 (2 H. m), 2,80 - 2.91 (4 H, m), 3,72 (i H, br. s.), 4,11 - 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s). 5,39 (1 H, d. J-8.3 Hz), 7.23 - 7.26 (2 H, m), 7,28 (1 H, s), 7,38 - 7,47 (3 H. m), 7,66 (1 H, s). 7.74 - 7,78 (2 H, m). Primer A- 05: 2- I2-( 3- hlorfcnil)- 4-| 4-[ 2-( 3- hidroksipiperidin- l- il') etillfenii)- l H- imidazol- l- ill- N-( propan- 2- i0acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 481 ([M+H]').
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 8 (ppm); 1.12 (6 H, d, J=6.9 Hz), 1.50 - 1,59 (3 H, m), 1,77-1,86 (1 H, m), 2,30 - 2.39 (i H, m), 2,50 - 2.67 (5 H. m). 2,78 - 2,84 (2 II, m), 3,84 (I H, br. s.), 4,11 - 4,19 (1 H. m), 4.65 (2 H, s). 5,39 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.22 - 7,25 (2 H. m), 7,28 (1 H, s), 7,38 - 7,47 (3 H, m). 7.66 - 7,68 (III, m), 7,75 - 7,79 (2 H, m).
Primer A- 06: 2- r2-( 3- hbrfenin- 4-( 4- r2-( 3- h^^
imidazo]- l- ill- N-( propan- 2- ir) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 467 ([M+IIf).
1 H-NMR (600 MHz, CDCb) ft (ppm); 1.12 (6 H. d. J=6.4 Hz), 1.73 - 1,80 (1 H, m), 2,16-2,24 (1 H, m), 2,32 - 2,38 (1 H, m), 2,57 (1 H, dd, J=10,l, 5,0 Hz), 2,71 - 2,79 (3 H, m), 2,82 - 2.88 (2 H, m). 2,94 - 2,99 (1 H. m), 4.11 - 4.19 (1 H, m), 4,33 - 4.37 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,39 (1 I I. d, .1=7.8 Hz), 7,24 - 7.26 (2 11. m). 7.28 (1 H, s), 7,38 - 7,47 (3 H, m), 7,65 - 7,68 (1 H, m). 7,75 - 7.79 (2 H, m).
Primer A- 07: 2-| 2- 0- hlorfenin- 4-( 4- a- I3-( hidroksimetil) pirolidin- l- illetiiUenil)- lH-
imidazol- l- il1- N-( propan- 2- il) acetam;d
MS (ESI pos.) m/z: 481 {[M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.12 (6 H, d, J=6,9 Hz). 1,67 - 1.75 (1 H, m), 1,98 - 2,05 (1 H. m). 2.32 - 2.38 (2 H, m), 2,53 - 2.58 (1 H. m), 2,67 - 2,75 (3 H, m), 2,81 - 2,86 (2 H, m), 2.89 - 2.95 (1 H. m), 3,53 (1 H, dd, J=9.9, 4,8 Hz), 3,69 (1 H. dd, J=10,l, 4,1 Hz), 4,10 - 4,19 (1 H, m). 4,64 (2 H, s), 5,42 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7,23 - 7,26 (2 H, m), 7,27 (1 H, s), 7,38 - 7,46 (3 H. m), 7,65 - 7,67 (1 H, m), 7.75 - 7,79 (2 H, m).
Primer A- 08: 242- f3- hlorfenilM- M42- f3K) ksa- 8- a2abicikloD. 2Jlokt- 8- il) etinfenil}-1 H- imidazol- 1 - ill- N-( propan- 2- il) acctamid
MS (ESI pos.) m/z: 493 ([M+H]").
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J=6,6 Hz), 1,85 - 1,95 (4 H, m), 2,51 - 2,57 (2 H, m), 2,78 - 2,84 (2 H, m), 3,10 (2 H, br. s.), 3,53 (2 H, dd, J=10,3, 1,7 Hz), 3.74 (2 H, d..1=10,3 Hz), 4,11 - 4.20 (1 H, m), 4.65 (2 H, s), 5,37 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,25 - 7,28 (2 H, m). 7.29 (1 H. s). 7.38 - 7.47 (3 H. m). 7,67 (1 H, 1, J=1.7 Hz). 7,75 - 7.79 (2 H, m).
Primer A- 09: 2- r2-( 4- lfuor- 3- metoksilenil)- 4- H-[ 2-( piperidin- l- il) etil] fenil}- lH-
imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 479 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.04 - 1.17 (6 H, m), 1,39 - 1.72 (7 H, m). 2,39
- 2,94 (7 H, m). 3,93 (3 II, s), 4.07 - 4.21 (I H, m), 4,64 (2 H,s). 5,35 - 5,46 (1 H, m), 7,01 - 7,10 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 7,21 - 7,35 (4 H, m), 7.69 - 7,82 (2 H, m). Primer A- 10: 2-[ 2-( 4- nuor- 3- metoksifenil)- 4- i4- r2-( morfolin- 4- inetillfenill- 111- imidazoi- l- il1- N-( propan- 2- inacetamid
MS (ESI pos.) m/z: 481 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 6 (ppm); 1,11 (6 H, d, J-6,4 Hz), 2,47 - 2,57 (4 H, m), 2.58 - 2,67 (2 H, m), 2.75 - 2,89 (2 H, m), 3,68 - 3.83 (4 H, m),3.93 (3 H. s), 4,08 - 4.21 (1 H, m), 4,64 (2 H. s), 5.40 (I H, d..1=7,8 Hz). 7,03 - 7.10 (1 H, m), 7,12 - 7,20 (1 H, m), 7,20 - 7,34 (4 H, m), 7,73 - 7.82 (2 H, m).
Primer A- I 1: 2- I2-( 4- fliior- 3- metoksifenilV4- M- I2-( pirolidin- l- il) etinfeniI|- lH-
imidazoi- l- il'|- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 465 ([M+I If).
1 H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,12 (6 I I, d. J=6,9 Hz). 1,92 (4 H, br. s.). 2.46 - 3,21 (8 H, m), 3,94 (3 H. s), 4,07 - 4.21 (1 H. m), 4,64 (2 I I, s), 5,41 (1 H, d, .1=7,8 Hz), 7,00 - 7.10 (1 H. m), 7,16(1 H. dd, J= 11,0, 8,3 Hz). 7,22 - 7.31 (4 H, m), 7.78 (2 H. d. J=8.3 Hz).
Primer A- 12: 2- 12-( 4- fluor- 3- meloksifenil)- 4-( 4-{ 2-[( 2R)- 2- metilpirolidin- l-il Jetil t Fenil)- 1 H- imidazol- 1 - il |- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 479 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MI Iz, CDCb) 5 (ppm); 1.11 (9 H, đ..1=6.4 Hz). 1,45 (1 II, br. s.), 1,66-1,87 (2 H, m). 1,89 - 2.00 (1 H. m). 2.13 - 2.25 (1 H, m). 2,27 - 2.40 (2 H. m). 2,79 - 2,94 (2 H, m), 2,98 - 3,10 (1 I I. m). 3.19 - 3.32 (1 H, m). 3.94 (3 H, s), 4,09 - 4,20 (1 H, m). 4,65 (2 H. s). 5.40 (1 H, d..1=8.3 Hz), 7,02 - 7,10 (2 H, m), 7,16 (2 H, dd, .1=10,8, 8,5 Hz), 7,21 - 7,34 (4 H, m), 7.78 (2 H. d..1=8,3 Hz).
Primer A- l3: 2-[ 4-| 4-[ 2-( 3- ciianopiperidin- l- il) etil] fenill- 2-( 4- fluor- 3- metok. sifeniI)-1 H- imidazol- 1 - il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.)m/z:504 ([M+H1+).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.12 (6 H, d, J-6,9 Hz). 1,56 - 1,76 (2 H, m), 1,78 - 1,96 (2 H, m), 2.38 (1 H, br. s.). 2.56 (1 H, br. s.). 2,61 - 2,69 (3 H, m). 2.74 - 2,90 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4.07 - 4,20 (1 H, m). 4.64 (2 H, s). 5.40 (1 H. d, J-8,3 Hz), 7,02 - 7.10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd..1=10,8, 8.5 Hz), 7,22 - 7,33 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Primer A- 14: 2-[ 4-{ 4-[ 2-( 4- cijanopiperidin- l- il) etil] fenil|- 2-( 4- fluor- 3- metoksifeniI)-1 H- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.)m/z:504 ([M+H]<1>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 8 (ppm): 1.12 (6 H, d, J=6,9 Hz), 1,84 - 2,02 (4 H, m), 2.42 (2 H, br. s.), 2.58 - 2,78 (5 H, m). 2.78 - 2,86 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,08 - 4,20 (1 H, m), 4,64(2 H,s), 5.40(1 H, d. J=7,8 Hz), 6.99 - 7,10 (1 H, m), 7.16(1 H, dd, J=11,0, 8,3 Hz), 7,22 - 7,34 (4 H. m). 7,77 (2 H. d, J=7,8 Hz).
Primer A- 15: 2- r244- fluor- 3- metoksifenil)- 4-{ 4-[ 2-( 3- hidroksi- 8-azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il) etil| fenil|- lll- imidazobl- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 521 ([M+H]').
'H-NMR (600 MHz, CDCb) S (ppm); 1.12 (6 M. d, .1=6,5 Hz), 1,18 - 1,33 (1 H, m), 1,63 - 1,74 (2 H, m), 1.89 - 2,01 (2 H, m). 2.03 - 2,20 (4 H. m). 2,54 - 2,68 (2 H. m), 2,78 - 2,89 (2 H, m), 3,22 - 3,31 (2 H, m), 3,94 (3 H, s). 4.05 - 4,10 (1 H, m), 4,10 - 4,20 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5.35 - 5.46 (1 H, m), 7,02 - 7.09 (1 H, m), 7.17 (1 H, dd, J=10,9, 8,2 Hz), 7,23 - 7,33 (4 H, m), 7.78 (2 11, d. J=8,4 Hz).
Primer A- 16: 2-| 4-| 4-[ 2-( 3- cijanoazetidin- l- il) etil] feniU- 2-( 4- fluor- 3- metoksifenin-
lH- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 476 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 8 (ppm); 1.13 (6 H, d, J=6.5 Hz), 2,63 - 2.79 (4 H, m), 3,21 - 3,32 (3 H, m), 3,55 - 3,63 (2 H, m), 3,94 (3 H. s). 4.09 - 4,22 (1 H, m), 4,65 (2 H, s), 5,37 - 5,45 (1 H, m), 7.04 - 7.10 (1 II. m), 7,17 (I H. dd, .1=10.7. 8,4 Hz). 7,20 - 7,33 (4 H, m), 7,79 (2 H, d, .1=8.0 Hz).
Primer A- l 7: 2-[" 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- 4-{ 4-[ 2-( 3- metoksipirolidin- l-ipetil"| fenil} - 1 H- imidazol- 1 - in- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.)m/z:495 ([M+Hf).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 6 (ppm); 1.11 (6 H, d, J=6,6 Hz). 1,27 - 1,37 (1 H. m), 1,73 - 1,85 (1 H, m). 1.94 (i H. d, .1=9,5 Hz). 2.08 - 2,25 (2 H, m), 2,55 - 2,67 (2 H, m), 2,68 - 2,77 (1 H, m), 2,78 - 2,89 (2 H. m), 2,97 (IH, d, J=8,3 Hz), 3,29 - 3.42 (3 II, m). 3,93 (3 H, s), 4,09 - 4,19 (1 H. m). 4.64 (2 H, s), 5.41 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,03 - 7,10 (1 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=10,7, 8,3 Hz), 7,24 (2 H, s), 7,28 - 7.32 (2 H. m), 7,77 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Primer A- 18: 2-[ 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- 4-{ 4-[ 2-( 3- metoksipiperidin- l-il) etil] fenil}- l H- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z: 509 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,12 (6 H, d, J=6,6 Hz). 1,85 (2 H, br. s.). 2,04 - 2.15 (1 H, m). 2.46 - 2,57 (1 H, m), 2,63 - 2,81 (5 H, m). 2,82 - 2,92 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3.94 (5 H. s), 4,10 - 4.19 {1 H, m), 4.64 (2 H, s). 5.40 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,03 -7.10(1 H, m), 7.16 (2 H, dd, J=10,7. 8.3 Hz). 7.25 (2 H, br. s.). 7.29 (1 H, dd, J=8.3. 2,1 Hz). 7,77 (2 H, d, J=8,3 Hz).
Primer A- 19: 2- 14- f 4- 12- f 3- fluorazetidin- 1 - ihetillfenil} - 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)-1 H- imidazol- 1- ill- N-( propan- 2- iQacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 469 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 6 (ppm); 1,12 (6 H, d, J=6,6 Hz), 2,60 - 2,81 (4 II, m), 3,06 - 3,19 (2 H, m). 3,60 - 3,74 (2 H. m), 3,94 (3 H, s), 4,09 - 4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,02 - 5,20 (1 H, m). 5.40 (1 H. d, .1=8,3 Hz). 7.02 - 7,10 (1 H, m). 7,16 (1 H, dd, J-10,7, 8,3 Hz), 7,20 - 7,33 (4 H. m). 7,77 (2 H, d..1=8.3 Hz).
Primer A- 20: 2- f4-{ 4-[ 2-( 2. 6- dimetilmorfolin- 4- il) eti[ lfenill- 2-( 4- fluor- 3-
metoksifenil)- lH- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+HjJ").
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1.12 (6 H. d, J=6.6 Hz). 1,18 (6 H, d. J=6.6 Hz), 1,81 (2 H, t, .1=10.7 Hz). 2.55 - 2.65 (2 H, m), 2.83 (4 H, d. J=10.3 Hz), 3,66 - 3,77 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 4.10 - 4,20 (1 H, m), 4.64 (2 H. s), 5,40 (1 H, d. J-7.8 Hz). 7,02 - 7,09 (1 H. m), 7,16 (1 H, dd, J=10,7, 8.3 Hz), 7,22 - 7,27 (3 H. m), 7,28 - 7,32 (1 II, m), 7.77 (2 H, d, J-7,8 Hz).
Primer A- 21: 242-( 4- fluor- 3- metoksifeni])- 4-| 4- r2- f3- mctilpirolidiri- l- U) etiHfeniU-1 H- imidazol- 1 - il1- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z ; 479 ([M+HJ+).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,11 (6 H, d. J=6,6 Hz), 1,94 (2 H, d, J=10,3 Hz), 2,24 (2 H, br. s.), 2,56 - 2,67 (2 H, m), 2,79 - 2,90 (4 H, m), 3,24 (1 H, br. s.), 3,35 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 4,08 - 4,22 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 H, d, J-7,8 Hz), 7,02 - 7,07 (1 H, m), 7.16 (1 H, dd, J-10.7, 8,3 Hz), 7.22 - 7.31 (4 H, m), 7,77 (2 H, d, J=8.3 Hz).
Primer A- 22: 2- I2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- 4-{ 4-[ 2-( 3- oksa- 8- azabiciklol3. 2. 1 loct- 8-
il) etillfenil)- 1 H- imidazol- l- iI}- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 507 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MI Iz. CDCb) 5 (ppm); 1.12 (6 H, d. J=6.4 Hz). 1,82 - 2,00 (4 H, m), 2,49 - 2,60 (2 H. m). 2.77 - 2,88 (2 H, m), 3,06 - 3,17 (2 I I, m). 3,49 - 3,58 (2 H, m), 3,69 - 3,81 (2 H, m), 3,94 (3 H. s), 4,07 - 4,24 (1 II. m), 4.65 (2 H, s). 5.36 - 5.48 (1 H, m). 7,01 - 7,11 (1 H. m). 7,17 (1 H. dd, J=l 1,0, 8.3 Hz). 7.24 - 7,29 (3 H. m). 7,30 (1 H, dd, J=8,0, 2,1 Hz), 7,78 (2 H, d, .1=8,3 I Iz).
Primer A- 23: 2-[ 2-( 4- fluQr- 3- metoksifenilV4- i4- r2-( 1. 4- oksazepan- 4-[ netillfeniU- lH-
imidazol- l- il1- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 495 ([M+l I]+).
'H-NMR (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1.12 (6 H, d, J-6,6 Hz), 1,92 (2 H, kvin, J-5,8 Hz), 2,73 - 2,87 (8 H, m), 3,72 - 3.78 (2 H, m). 3.82 (2 H, t. J --6,0 Hz), 3,94 (3 H, s), 4,08 - 4,19 (1 H, m), 4,64 (2 H, s), 5,40 (1 II. d, J=8,3 Hz). 7.01 - 7.10 (1 H. m). 7.16 (1 H, dd. J=10,7, 8,3 Hz), 7,21 - 7.34 (4 H, m). 7.77 (2 H. d..1-8.3 Hz).
Primer A- 24: 2-[ 2-( 4- fluor- 3- metoksiferiil)- 4-| 4-[ 2-( 4- metoksipiperidin- l-il) etillfenill- l H- imidazol- 1- i l]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+Hf).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.04 (3 H, s), 1,11 (6 H, d, J=6,6 I Iz), 1,37 (1 H, td, J=12,5, 6,0 Hz), 1,97-2,14(2 II, m). 2,23 -2,35 (1 H, m). 2,52(1 H, br. s.), 2,61 -2,98 (8 H, m), 3,93 (3 H. s). 4.08 - 4,20 (1 H, m), 4,64 (2 H. s). 5.41 (1 H, d, J-7,8 Hz), 7,02 - 7,11 (1 H, m), 7.16 (1 II. dd..1=10,7. 8,3 Hz). 7,21 - 7,33 (4 H. m), 7,77 (2 I I, d..1=7.8 Hz).
Primer A- 25: 2-[ 4-| 4- r2-( 3. 5- dimetilmorfolin- 4- il) etillfenil)- 2-( 4- fluor- 3-
metoksifenil)- 1 H- imidazol- 1 - il1- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 6 (ppm); 1,02 - 1,10 (6 H, m), 1.13 (6 H, d, .1=6,6 Hz), 2,50 - 2,58 (1 H, m), 2.65 - 2,75 (1 H, m), 2,80 - 2.99 (4 H, m). 3,40 - 3,46 (2 II. m), 3,68 - 3,75 (2 H, m), 3.95 (3 H, s). 4,11 - 4,20 (1 H. m). 4.66 (2 H. s). 5.37 - 5.44 (1 H, m), 7.05 - 7,10 (1 H, m). 7.14 - 7.20 (1 H. m). 7,21 - 7.33 (4 H. m). 7.79 (2 H, d, .1=8.3 Hz).
Primer A- 26: 2- I2-( 3- hlorfenil)- 4-{ 5- r2-( morfolin- 4- il) etillpiridin- 2- il}- l H- imidazol-
l- il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESJ pos.) m/z : 468 {[M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. DMSO-dr,) 5 (ppm): 1,04 - 1,07 (6 H, m), 3.07 - 3.20 (4 H, m), 3,39 - 3,46 (2 H. m), 3.47 - 3,53 (2 II, m). 3.77 - 3.87 (3 H, m). 3.97 - 4,03 (2 H, m), 4.82 (2 H. s), 7,55 - 7,59 (1 H, m). 7.59 - 7.63 (1 H. m), 7.63 - 7.66 (1 H. m), 7,69 - 7.71 (1 H. m), 7,91 - 8,22 (3 H. m), 8,26 - 8,35 (1 H, m), 8,50 - 8.61 (1 H, m).
Primer A- 27: 2-[ 2-( 3- hlorfenil)- 4- i5-[ 2-( 3- oksa- 8- azabicikloI3. 2. 1 lokt- 8-
il) etil"| piriđin- 2- iU - 1 H- imidazol- 1 - il |- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 494 ([M+HJ').
'H-NMR (600 MHz. DMSO-d6) 8 (ppm); 1.05 (6 H. d..1=6,6 Hz), 2.02 - 2,06 (2 H, m), 2,18-2,23 (2 H, m), 3.27 (4 H, s), 3.71 (2 H. d. J=l 1.1 Hz), 3.79 - 3,86 (1 H, m), 4,01 -
4,06 (2 H, m), 4.13 - 4.19 (2 H, m), 4.85 (2 H, s). 7.57 - 7.62 (1 II. m). 7.62 - 7.68 (2 H. m), 7.72 (1 H, s), 8,10 - 8.24 (2 H, m), 8,29 - 8.37 (1 H. m). 8.58 - 8.65 f 1 I I. m).
Primer A- 28: sinteza 2-[ 2- f6- metoksipiridin- 2- il)- 4-{ 442- fpiperidin- l- il) etil| fenil}-1 H- imidazol- 1 - ill- N-( propan- 2- il) acetamida
U rastvor jedinjenja (90 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A16 u CHCb (4 ml) dodati su piperidin (0,06 ml) i sirćetna kiselina (0,06 ml) te je smeša mešana određeno vreme na sobnoj temperaturi; nakon toga, dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (136 mg) te je smeša odmah podvrgnuta me sanju, koje se nastavilo preko noći. Smeša je potom neutralisana, na ledenom kupatilu, zasićenim vodenim rastvorom NaHCCh i estrahovana pomoću CHCb. Organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil lOg; mobilna faza: CHCh/MeOH = 99/1 - 90/10; v/v). Prečišćeni proizvod je ispran mešanim rastvaračem (EtOAc/n-heksan = 1/6 v/v) te je čvrsta supstanca izdvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z : 462 ([M+H]+).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 0,99 (6 H, d. J=6,4 Hz). 1.42-1.51 (2 H, m), 1,61 - 1,68 (4 II, m). 2.44 - 2.54 (4 H, m). 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2.82 - 2,88 (2 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,03 - 4,11 (1 H. m). 5,28 (2 H. s), 5,57 - 5.64 (I H. m), 6.72 - 6.78 (1 H. m), 7.24 - 7,28 (3 H. m). 7,68 - 7.73 (1 H, m), 7,79 (2 H, d..1=8,3 Hz), 7.95 - 7.99 (1 H, m),
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-A16. referentnom primeru P-A20 i referentnom primeru P-A22, primenjena je ista procedura kao u primeru A-28 kako bi se dobila sledeća jedinjenja: Primer A- 29: 2- r2-( 6- metoksiniridin^
imidazol- l- ilj- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 464 ([M+H]+).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 0.99 (6 H, d. J=6.4 I Iz). 2,51 - 2.58 (4 H, m), 2,61 - 2,66 (2 H, m). 2,82 - 2.87 (2 H, m), 3.73 - 3.79 (4 II. m), 3,95 (3 H, s). 4,03 - 4.11 (1 H, m), 5,28 (2 H, s). 5.60 - 5.65 (1 H, m). 6.75 (1 H, d. J=8,3 Hz), 7,25 - 7,29 (3 H, m), 7,68 - 7,74 (1 H, m), 7,80 (2 H. d, J=8,3 Hz), 7,95 - 7,99 (1 H. m).
Primer A- 30: 2- r2- f3- hlorrenil)- 4- i6-[ 2-( morfolin- 4- il) etillpiridin-- 3- ilblII- imidazol-1 - il1- N-( propan- 2- i]) aeetamid
MS (ESI pos.) m/z : 468 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.14 (6 H. d, J=6,4 Hz), 2,55 (4 I I. br. s.), 2,77 - 2,82 (2 H, m), 3,00 - 3,04 (2 H, m), 3,73 (4 11.1, .1=4.6 Hz), 4.11 - 4.20 (1 H, m), 4,65 (2 H. s), 5,36 (1 H, d, J=7,8 Hz). 7,24 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.37 (1 II. s), 7.40 - 7.49 (3 H. m), 7,65 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd. J=8,0, 2,1 Hz). 8,92 (1 II. d..1=2.3 Hz).
Primer A- 31: 244-( 442-( dietilamino) etiIlfenil!- 2-( 4- fluor- 3- metoksifenil)- lH-
imidazol- l- in- N-( propan- 2- iDaeetamid
MS (ESI pos.) m/z : 467 ([M+H]+).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1,09 (6 II, t. J=7.0 Hz), 1,12 (6 H, d, J=6.2 Hz). 2,59 - 2,67 (4 H. m), 2.70 - 2.83 (4 I I. m). 3.94 (3 H. s). 4,11 - 4.20 (1 H. m), 4.65 (2 H. s), 5.38 - 5,45 (1 H, m), 7.04 - 7.09 (1 H, m). 7.17 (1 H. dd, J=l 1.1. 8.3 Hz). 7,22 - 7,34 (4 H, m), 7,78 (2 H, d, .1=8,3 Hz).
Primer A- 32: 2- r4-( 4-| 2- Ietil( 2- metoksietil) aminoletin fenil)- 2-( 4- fIuor- 3-
metoksifenil)- 1 H- imidazol- 1 - il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 497 ([M+H]').
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,08 (3 H,l. J=7.0 Hz), 1,12 (6 H, d. J=6,6 Hz), 2.64 - 2.83 (8 II. m). 3.38 (3 11. s). 3.47 - 3.54 (2 H. m). 3,94 (3 H, s). 4,11 - 4.21 (1 H, m), 4.65 (2 H, s), 5.39- 5.44(1 H, m), 7,04 - 7.10 (1 H. m), 7.13 - 7.19 (1 H, m), 7,23 - 7.28 (3 H. m), 7,28 - 7,33 (1 H, m), 7.78 (2 H, d, J-8,3 Hz).
Primer A- 33: sinteza 2- r2-( 3- hlorferil)- 4- l4-[ 2-( piperidin- l- il) etoksilfeniU- lH-
imidazol- l- il |- N-( propan- 2- il) acetamid
Smeša jedinjenja (60 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A24, 1-piperidinetanola (0,06 ml), cijanometilentributilfosforana (94 mg) i toluena (2.0 mg) mešana je na spoljašnjoj temperaturi od 90°C 4 časa u atmosferi azota. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodato joj je još 1-piperidinetanola (0.03 ml) i cijanometilentributilfosforana (47 mg) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 90°C 6 časova. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, te je dobijeni ostatak prečišćen hromatografijom na koloni (SNAP Cartridge KP-Sil 25g; mobilna faza: CHCb/MeOH - 98/2 - 90/10; v/v). Dobijeni grubo prečišćeni proizvod je ispran pomoću EtjO kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (39 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z : 481 (fM+Il]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.13 (6 H. d, .1=6.4 Hz), 1,44 - 1.50 (2 H. m), 1.60 - 1,67 (4 H, m), 2,48 - 2,59 (4 H, m), 2,76 - 2,83 (2 H, m). 4,11 - 4,20 (3 H, m). 4,65 (2 H. s), 5,36 - 5.42 (1 H. m). 6,94 - 6,99 (2 H. m), 7,22 (1 H, s). 7.38 - 7,47 (3 H, m), 7.66 - 7,69 (t H, m). 7.75 - 7.80 (2 H. m).
Počev od referentnog primera P-A27, primenjena je ista procedura kao u primeru A-33 kako bi se sintetisala sledeća jedinjenja.
Primer A- 34: 242-( 3- hlorfenilV4-{ 3- f2-( pipendin- l- il) etiksi1fenil}- lH- imidazol- l- il|-N-( propan- 2- iI) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 481 ([M+Hf).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,13 (6 II. d, J=6,4 Hz). 1,41-1,50 (2 H, m), 1,61 - 1,67 (4 H, m), 2,37 - 2,61 (4 H, m), 2.79 - 2.85 (2 H, m), 4,12 - 4,23 (3 H. m), 4,66 (2 H, s), 5,37 - 5,42 (IH. m), 6,84 - 6,88 (1 H, m), 7.29 - 7,34 (2 H, m), 7,40 - 7,48 (5 H, m). 7,67 - 7,70 (1 H, m).
Primer A- 35: 2- f2-( 3- hlorfenil)- 4-{ 3-[ 3-( piperidin- 1- iDpropoksi] fenilj- lH- imidazol-1 - il] - N-( propan- 2- i 1 ) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 495 {[M+H]4).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.13 (6 H, d. J=6.4 Hz), 1.43 - 1,50 (2 H. m), 1,63 - 1,71 (4 H, m). 2,00 - 2,10 (2 H. m). 2,35 - 2,63 (6 H, m). 4,08 - 4.12 (2 H. m), 4,13 - 4,21 (1 H, m), 4,66 (2 H, s), 5,37 - 5,42 (1 H, m), 6,83 - 6,87 (1 H, m), 7.29 - 7,34 (2 H, m), 7,38 - 7,49 (5 H. m), 7.67 - 7.70 (1 H, m).
Primer A- 36: sinteza 2-[ 2-( 3- metoksifenil)- 5- metiE4-{ 4-[ 2-( morfolin- 4- il) etil] feniU-1 H- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (86 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A30, 4-(2-morfolinoetiljfenilborne kiseline (166 mg). Pd(PP!vi)4 (54 mg). 2M vodenog rastvora Na2CCb(0,24 ml) i mešanog rastvarača (2.5 ml, toluen/MeOII = 5/3, v/v) mešana je na spoljnoj temperaturi 100°C 17 časova. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodato joj je još 4-(2-morfolinoetil)fenilborne kiseline (83 mg) i Pd(PPh3)4(27 mg) te jc smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 100°C 5 časova. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, razblažena je sa CHCb i isprana vodom. Nakon što je osušen preko MgSOi, organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (neutralni OH oblik) (mobilna faza: CHCb/MeOH 97/3 - 90/10; v/v) i ispran pomoću IPE kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (12 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z : 477 {[M+H]4").
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 6 (ppm); 1,13 (6 II, d..1=6.0 Hz). 2,43 (3 H, s), 2,48 - 2,58 (4 H, m), 2.59 - 2.69 (2 H, m), 2,79 - 2,90 (2 H. m), 3,69 -3.77 (4 H. m), 3.83 (3 H. s), 4,13 - 4,23 (1 H, m), 4,60 (2 H, s), 5,32 -5,41 (1 H. m), 6.92 - 7,16 (3 H. m), 7,21 - 7,30 (2 H, m), 7,31 - 7,41 (1 H, m), 7.59 -7,71 (2 H. m).
Počev od jedinjenja dobijenih u referentnom primeru P-A32. referentnom primeru P-A33, referentnom primeru P-A34, referentnom primeru P-A35. referentnom primeru P-A36, referentnom primeru P-A43, referentnom primeru P-A46 i referentnom primeru P-A65, primenjena je ista procedura kao u primeru A-36 kako bi se sintetisala sledeća jedinjenja: Primer A- 37: 2-| 2-( 3- metoksifenil)- 4-| 4-[ 2-( piperidin- l- iDetillfenilj- lH- imidazol- 1-
in- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 461 ([M+Hj<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,09 (6 H, d. J=6.4 Hz). 1.45 (1 H. br. s.), 1.53 - 1,67 (5 H, m), 2,39 - 2.53 (4 H, m). 2.52 - 2.62 (2 H. m),2,73 - 2.90 (2 H, m). 3,71 - 3.89 (3 H, m), 4,04 - 4,20 (1 II. m), 4,66 (2 H, s), 5,40 (1 II, d, .1=7,8 Hz). 6.95 - 7,02 (III, m), 7.07 - 7,20 (2 H, m), 7.18 - 7.29 (3H, m). 7,32 - 7,41 (1 H. m), 7,67 - 7.84 (2 H. m).
Primer A- 38: 2- r2-( 3- metoksifenir)- 4- j4-[ 2-( morfolin- 4- inetiUfenin- lH4midazol- l-ill- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 463 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCI3) 5 (ppm); 1,11 (6 H, s), 2,54 (4 H, br. s.), 2,58 - 2,67 (2 H, m), 2,75 - 2,90 (2 H. m), 3.70 - 3,79 (4 H, m). 3.85 (3 H, s),4,06 - 4,20 (IH, m), 4,67 (2 H, s), 5,40 (1 H. d, J=7.8 Hz). 6.93 - 7.03 (1 H. m). 7.09 - 7.19 (2 H. m). 7.22 - 7.29 (3 H, m). 7,32 - 7,42 (1 H. m). 7.71 - 7.87 (2H, m).
Primer A- 39: 2- f 2- f 3- hlor- 4- fluorfenil)- 4- H- I2-( morfolin- 4- il) etillfenil j - 1 H- imidazol-1 - il1- N-( propan- 2- inacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 485 ([M+HJ<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.13 (6 H, d, .1=6.4 Hz). 2.54 (4 H, br. s.), 2.59 - 2,68 (2 H. m), 2,76 - 2.89 (2 H, m), 3,67 - 3,81 (4 H. m).4.09 - 4.22 (1 H. m), 4.62 (2 H. s), 5,37 (1 H, d, .1=7,8 Hz), 7.14 - 7,34 (4 H, m), 7.40 - 7,51 (1 H, m), 7.63 - 7,84 (3 H, m).
Primer A- 40: 2- l2-( 5- metoksipiridin- 3- in- 4- f4- r2-( morfolin- 4- il) etil1fenil|- lH-
imidazol- l- iI1- N-( propan- 2- il) acetaniid
MS (ESI pos.) m/z : 464 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. CDC13) 8 (ppm); 1,12 (6 H, d, J=6.4 Hz). 2,54 (4 H, br. s.). 2,58 - 2,66 (2 H, m), 2,78 - 2,90 (2 H, m), 3,71 - 3.78 (4 H. m).3.91 (3 H, s). 4,08 - 4.20 (1 H, m), 4,66 (2 H. s). 5.39 (1 H. d. J=7.8 Hz), 7,21 - 7,29 (2 H. m). 7.32 (1 H. s), 7.47 - 7.52 (1 H. m), 7.74 - 7,80 (2 H, m), 8.36 -8,45 (2 H, m).
Primer A- 41: 2- 12- f 2- metoksipiridin- 4- in- 4- i 4- 12-( morfolin- 4- il) etil lfenil j- lH-
imidazol- 1 - il1- N-( propan- 2- il) acctamid
MS (ESI pos.) m/z : 464 ([M+H]").
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 8 (ppm); 1,11 (6 H, d, J=6.4 Hz), 2.54 (4 H, br. s.), 2,59 - 2,65 (2 H, m), 2,80 - 2.89 (2 H, m). 3.71 - 3.78 (4 H. m). 3.98 (3 H. s), 4.10 - 4.20 (1 H. m), 4,70 (2 H, s), 5,35 (1 H. d, .1=8,3 Hz), 6,98 (l H. s). 7.12 - 7.17 (1 H. m). 7.23 - 7.28 (2 H. m), 7,31 (1 H, s). 7.77 (2 H. d. J=8,3 Hz). 8.26 (1 H. d, .1=5.0 Hz).
Primer A- 42: 2-[ 2-( 3- metoksif' enil)- 4- i 4-[ 2-( 3- oksa- 8- azabicikIo[ 3. 2. 1 fokt- 8-
il) etil"| fenil}-! H- imidazol- l- ill- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 489 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,11 (6 II. d, .1=6,6 Hz). 1.84 - 1.97 (4 H. m), 2,51 - 2,59 (2 H, m), 2,79 - 2.85 (2 H, m). 3.11 (2 H. br. s.). 3,53 (2 H. d. J=9.l Hz). 3,75 (2 H, d, J-10.3 Hz), 3.86 (3 H. s). 4.10 - 4.20 (1 H. m), 4.68 (2 H. s). 5.36 - 5.43 (1 H. m). 6.97 - 7,04 (1 H, m), 7.13 (1 H. d. J=7,4 Hz), 7,16 - 7.20 (1 11. m), 7,23 - 7.30 (3 H. m). 7,38 (1 H. t. J=8,l Hz), 7,79 (2 H, d..1=7,8 Hz).
Primer A- 43: 2-| 2-( 3- hlorfenin- 4- f2- f1uor- 4- r2-^
l- il]- N-( propan- 2- ir) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 485 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1.12 (6 H, d. J=6.6 Hz). 2,53 (4 H, br. s.), 2.60 - 2.65 (2 H. m), 2.80 - 2.85 (2 H, m), 3,74 (4 H. t..1=4.5 Hz). 4,10 - 4,19 (1 II. m), 4,65 (2 H, s), 5,42 (1 H, d, J=7.8 Hz). 6.99 (1 H. dd, .1=12,2. 1.4 Hz), 7,07 (1 H, dd, .1=8.1. 1,4 Hz). 7,38 - 7,50 (4 H, m), 7,66 - 7,69 (1 H. m). 8,15 (1 H. t, .1-8.1 Hz).
Primer A- 44: 2- r2-( 34ilorfenin- 4-{ 4- I2-( morfolin- 4- il) propinfenil}- lH- imidazol- 1 -
ill- N-( propan- 2- iDacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 481 ([M+H]").
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm): 0.98 (3 H, d, J-6.6 Hz), 1.12 (6 H. d..1=6.6 Hz). 2,42 - 2,48 (1 H. m). 2.59 - 2,65 (4 H, m). 2.76 - 2.83 (IH, m). 2.99 - 3,05 (1 H, m), 3.71 - 3,77 (4 H, m), 4,10 - 4,20 (1 H, m), 4.65 (2 H, s). 5.38 (I H. d. J=7,8 Hz), 7,22 (2 H, d, J=8,3 Hz), 7.29 (1 H, s). 7.38 - 7.47 (3 H, m), 7,67 (1 H. t. J=1.7 Hz). 7.75 - 7.79 (2 H. m).
Primer A- 45: sinteza 2-| 2-( 3- hlorfe[- iil)- 4-{ 4-[ 2-( morfolin- 4- il) etil1- 2- oksopiridin- l
( 2H)- il 1- 1 H- imidazol- I- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (481 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A36. jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-A69, bakar jodida (52 mg), trikalijum fosfata (516 mg) i 4.7-dimetoksi-l,104cnantrolina (98 mg) u DMF-u (8.0 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 100°C 2 dana. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, prečišćena jc reverzno-faznom hromatografijom u koloni (mobilna faza: 0.1% TFA MeCN/H2C)= 10/90 - 90/10: v/v). Frakcije su neutralisane zasićenim vodenim rastvorom NaHCCb, estrahovane pomoću CHCb i filtrirane kroz separator faza. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (155 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 484 ([M+H]').
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 6 (ppm); 1,13 (6 H, d, J-6.6 Hz), 2,32 - 2.90 (8 H, m), 3,73 (4 H, br. s.). 4.05 - 4,22 (1 H, m), 4.65 (2 H. s). 5.49 (1 H. d..1=7.4 Hz). 6.25 (1 H. d. J=7.4 Hz). 6,49 (III. s). 7.36 - 7.51 (3 H. m), 7,66 (1 H. t, J- 1.7 Hz). 8.03 (1 H. s). 8.54 (1 H. d, J=7.0 Hz).
Primer A- 46: sinteza 2-[ 2-( 3- hlorfenilV4-{ 4-| 2-( morfolin- 4- il) etiI]- 2- oksopiperazin- l -
il}- l H- imidazol- l- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (100 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A37. 4-(2-h!oretil)morfoIin hidrohlorida (52 mg), iPr2NEt (0,14 ml) i MeCN (2.0 ml) mešana je preko noći na spoljnoj temperaturi od 100°C. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil 10g; mobilna faza: CHCb/MeOH = 98/2 - 90/10 v/v) te je. nakon ispiranja smešom rastvarača (EtOAc/n-heksan = 1/6 v/v) čvrsta supstanca izdvojena filtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (25 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 489 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1,13 (6 H, d, J=6,6 Hz), 2,52 (4 H, br. s.), 2,55 - 2,60 (2 H, m). 2.63 - 2,68 (2 H. m), 2,87 - 2.92 (2 II. m). 3,40 (2 H, s), 3.69 - 3,77 (4 H, m),
4,07 - 4.18 (3 H, m). 4.61 (2 H. s), 5.37 - 5.43 (1 H, m). 7.37 - 7.43 (3 H. m), 7,59 - 7.63 (1 H. m), 7,69(1 H. s).
Primer A- 47: sinteza 2-( 3- hlorfenil)- N4, 4-( mortblin- 4- il) cikloheksill- 1^ 2- okso- 2-( propan- 2- ilamino) etil]- 1 H- imidazol- 4- karboksamida
Polazeći od jedinjenja (61 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A39, primenjena je ista procedura kao u primeru A-28 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (45 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z : 488 ([M+H]<*>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) § (ppm); 1.14 (6 H. d. J=6.6 Hz), 1.23-1,61 (3 H, m), 1,64 - 1,77 (4 H, m), 1,85 - 2,03 (2 H, m), 2,12 - 2.21 (1 H, m), 2,47 - 2,61 (4 H, m), 3,73 (4 H, br. s.), 4,09 - 4,22 (2 H. m), 4,56 - 4.62 (2 H. m), 5,27 - 5,35 (1 H, m). 7,39 - 7.50 (3 H, m), 7,59- 7,66 (2 H. m).
Primer A- 48: sinteza 2-( 3- hlorfeniI)- N- metil- N-[ 4-( morfolin- 4- incikloheksil[- l-[ 2-
okso- 2-( propan- 2- ilamino) etil]- lH- imidazol- 4- karboksamida
Polazeći od jedinjenja (105 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A40, primenjena je ista procedura kao u primeru A-28 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (56 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z: 502 ([M+H]<+>).
1 H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1.14 (6 H. d, J=6.6 Hz), 1.36 - 1,69 (6 H. m). 1,84-2,19 (4 H, m). 2.45 (2 H, br. s.). 2.57 (2 II. br. s.). 2.93 - 3.05 (1 H, m), 3.36 (1 H, br. s.), 3.67 - 3.79 (4 H. m). 4.08 - 4,18 (1 H. m), 4,63 (2 H. d. J=12.0 Hz). 7,37 - 7.49 (3 H. m), 7,58 - 7,66 (2 H. m). Primer A- 49: sinteza 24^ 2-( 34ilorfenil)- 4-({ 34;2-( morrolin- 4- il) etillpirolidin- l- il| karbonil)- l H- imidazol- 1- il]- N-( propan- 2- il) acetamida
Polazeći od jedinjenja (98 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A41. primenjena je ista procedura kao u primeru A-01 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (50 mg u obliku bezbojnog amorfnog proizvoda).
MS (ESI pos.) m/z: 488 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.13 (6 H. d, .1=6,6 Hz). 1,50 - 1,72 (5 11, m), 2,04 - 2,30 (2 H, m), 2.35 - 2,52 (4 H, m). 3.19 - 3.63 (1 H, m). 3,66 - 3.84 (5 II, m). 3.86 - 4,00 (1 H, m). 4.08 - 4,17 (1 H, m), 4,30 - 4,46 (1 H, m), 4,63 (2 H, s). 5,65 - 5,78 (1 H, m), 7,37 - 7,50 (3 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,71 (1 H. s).
Počev od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-B02, zajedno sa jedinjenjem dobijenim u referentnom primeru P-A43, 4-(2-morfolinoetil)feni!bomom kiselinom i pinakolnim estrom 4-(4-mctil-l-piperazinilmetil)benzebnorne kiseline, primenjena je ista procedura kao u primeru A-36 kako bi se dobila sledeća jedinjenja: Primer B- 01: 2-[ 5-( 3- hlorfenil)- 3-{ 4- 12-( 3- oksa- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1lokt- 8- il) etinfenil}- 1H- 1, 2, 4- triazol- 1 - il"|- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 494 ([M+H]").
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm): 1.17 (6 H. d. J=6.6 Hz). 1,85 - 1,97 (4 H, m). 2,54 - 2,60 (2 H, m), 2,83 - 2.88 (2 H, m), 3.11 (2 H, br. s.), 3.54 (2 II, d, J=9,1 Hz), 3.75 (2 H, d, J=10,3 Hz), 4.11 - 4.18 (1 H, m), 4,85 (2 H, s). 6.15 - 6,20 (1 H. m). 7,34 (2 H. d..1=7,8 Hz), 7.46 - 7.50 (1 H, m), 7,51 - 7.55 (1 H. m). 7.55 - 7.58 (1 H. m). 7.78 - 7.80 (1 H, m). 8.09 (2 H, d. J=8.3 Hz).
Primer B- 02: 2- I5-( 3- hlorfenil)- 3-( 4- 12-( morfolin- 4- iI) etillfenil 1- 1 H- l. 2, 4- triazol- 1 -
ill- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 468 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.16 (6 H, d, .1-6,6 Hz), 2,52 - 2,57 (4 H, m), 2,62 - 2,68 (2 H, m), 2.85 - 2,90 (2 EI. m). 3,75 (4 H. t. J=4,5 Hz), 4.11 - 4.17 (1 H. m), 4.85 (2 H, s), 6,14 - 6,19 (1 H, m). 7,31 - 7,34 (2 H. m). 7.46 - 7.50 (1 H. m). 7.51 - 7,53 (1 H, m). 7,54 - 7,57 (1 H. m), 7,77 - 7,79 (1 H, m). 8.08 (2 H. d..1=8.3 Hz).
Primer B- 03: 2- 15-( 3- hIortenil)- 3- 14- I( 4- metilpiperazin- l- il) metillfeniU- lH- l . 2. 4-triazol- 1 - i1j- N-( propan- 2- iQacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 467 ([M+H]<+>).
1 H-NMR (600 MI Iz, DMSO-d6) 5 (ppm); 1.08 (6 H, d..1=6.6 Hz). 2.15 (3 II, s), 3,50 (2 H, s), 3.81 - 3.88 (1 H. m). 4,93 (2 H. s). 7.40 (2 H, d, J=8,3 Hz). 7.58 - 7.62 (1 H. m), 7,63 - 7,66 (1 H, m), 7,76 - 7,79 (1 H, m). 7,83 - 7.85 (1 H, m). 7,98 (2 H. d. J=8.3 Hz). 8.34 (1 H, d, J=7,4 Hz).
Primer B- 04: sinteza 2-[ 5-( 3- hlorfenilV3- 15- 12-( 3- oksa- 8- a7abicikloi3. 2. 11okt- 8-
il) etil" lpiridin- 2- il|- lH- 1. 2. 4- triazol- l- il1- N-( propan- 2- il) acetamida
Smeša jedinjenja (99 mg) dobijenog u referentnom primeru P-A62, jedinjenja (70 mg) dobijenog u referentnom primeru P-B04, Pd(PPh3)a (23 mg) i DMF-a (3.0 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 95l'C 3 časa u atmosferi azota. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodato joj je još Pd(PPh3).i (23 mg) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 95°C 4 časa. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodato joj je još Pd(PPh3)4(23 mg) te je smeša mešana na spoljnoj temperaturi od 95"C 2 dana. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodati su joj voda i zasićeni vodeni rastvor NaHC03te je izvedena ekstrakcija pomoću CHCb. Organski sloj je odvojen filtracijom u faznom separatoru a rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil 50g; mobilna faza: CHCb/MeOH = 98/2 - 85/15; v/v). Prečišćeni proizvod je ispran pomoću Et20 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (27 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z : 495 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J=6,6 Hz), 1,86 - 1,94 (4 H, m), 2,55 - 2,60 (2 H. m). 2.82 - 2,87 (2 H. m). 3.08 (2 H, br. s.), 3,53 (2 H, d, J=9.1 Hz), 3.72 (2 H, d, J=10,3 Hz), 4,11 - 4.18 (1 H, m), 4,92 (2 H. s). 5.96 - 6,02 (1 H. m), 7.46 - 7.51 (1 H, m), 7,52 - 7,55 (I II. m), 7,62 - 7,66 (1 H. m), 7,70 - 7,74 (1 H, m). 7,86 - 7,89 (1 H, m). 8.15 (1 H, d, J=7,8 Hz), 8,66 (I H, d, J=l,7 Hz).
Počev od jedinjenja dobijenih u referentnom primeru P-A60. referentnom primeru P-A62, referentnom primeru P-B02, referentnom primeru P-B03. referentnom primeru P-B04, referentnom primeru P-B05, referentnom primeru P-B07 i referentnom primeru P-B08. primenjena je ista procedura kao u primeru B-04 kako bi se sintetisala sledeća jedinjenja:
Primer B- 05: 2-| 5- f3- metoksiferiin- 3-{ 5- r2- f3- oksa- 8- azabicik! o[ 3. 2. 1 lokt- 8- iOetillpiridin- 2- il) - 1H- 1. 2. 4- triazol- 1 - ir|- N-( propan- 2- il) aeetamid
MS (ESI pos.) m/z : 491 ([M+H]').
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1.14 (6 H, d. J=6.6 Hz), 1,91 (4 H, br. s.), 2,49 - 2,61 (2 H, m), 2,84 (2 H, t, J=7,4 Hz). 3.08 (2 H, br. s.), 3,52 (2 I I. d, J=!0,7 Hz). 3,71 (2 H, d..1=9,9 Hz). 3.88 (3 H. s). 4.07 - 4,19 (1 H. m). 4.93 (2 H, s). 6.03 (III. d..1=9.5 Hz), 7,02 - 7,12(1 H, m). 7,28 - 7.35 (2 H, m). 7,39 - 7.49 (1 H. m), 7,71 (1 H, d, .1=9.9 Hz). 8.16 (1 H. d. J=8,3 Hz), 8,66(1 H,s).
Primer B- 06: 2-| 5-( 4- niior- 3- metoksifenil)- 3-! 5- I2-( 3- oksa- 8- azabiciklol3. 2. 11okt- 8-
il) etil] piridin- 2- il|- lH- l, 2, 4- triazol- l- ill- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 509 ([M+H]+).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,16 (6 H. d. J=6,2 Hz), 1.83 - 1.97 (4 H. m), 2,51 - 2,61 (2 H, m). 2,81 - 2,88 (2 H, m). 3,08 (2 H, br. s.). 3.53 (2 H, d, .1=9,9 Hz), 3,71 (2 H, d, J=10,3 Hz), 3.98 (3 H. s), 4,09 - 4.18 (1 H. m). 4,91 (2 H. s). 6.02 - 6.12 (1 H, m), 7,23 (1 H, dd, J=10,7, 8,3 Hz), 7.29 - 7,33 (1 H, m). 7.48 (1 H. dd, J=7,8. 2,1 Hz), 7,69 - 7.75 (1 H, m), 8,15 (1 H. d..1 7.8 Hz), 8,66 (1 H. d, J=2.1 Hz).
Primer B- 07: N- terc- butil- 2- r5-( 3- metoksifenin- 3-{ 5- r2- f3- oksa- 8-azabiciklo[ 3. 2. 1 | okt- 8- il) etil] piridin- 2- il} - 1 H- l, 2. 4- triazol- 1 - illacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 505 ([M+Hf).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,34 (9 H. s). 1.90 (4 H. br. s.), 2.56 (2 H. t, J=7,6 Hz), 2,84 (2 H, t, J=7,4 Hz), 3,07 (2 H. br. s.). 3,52 (2 H, d..1=9.1 Hz), 3,71 (2 H. d, J=10,3 Hz), 3,88 (3 H. s). 4.87 (2 H. s), 6.05 (1 H, s). 7.08 (1 I I. dd, J=8,3, 2,5 Hz), 7,28 - 7,34 (2 H. m), 7,44 (1 H. t, .1=7,8 Hz). 7.70 (1 H, dd, .1=8,1, 1,9 Hz). 8.16 (1 H, d. J=8,3 Hz), 8,65 (1 H,d, J=2.1 Hz).
Primer B- 08: 2- I5-( 3- hlor- 4- tluorfenin- 3-{ 5-[ 2-( 3- oksa- 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8-
il) etinpiridin- 2- il} - 1II- 1. 2. 4- triazol- 1 - ill- N-( propan- 2- il lacctamid
MS (ESI pos.) m/z : 513 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,16 (6 H, d, J=6,6 Hz), 1,90 (4 H. s), 2,56 (2 H, t, J=7,4 Hz), 2.84 (2 H, t, J=7,6 Hz). 3,07 (2 H. br. s.), 3,52 (2 H, dd, J=10,5. 1.9 Hz), 3,70 (2 H. d, .1=10.3 Hz), 4,05 - 4,18 (1 H. m). 4.89 (2 H. s), 6.03 (1 H. d..1=7.8 Hz), 7,31 (1 H. t. .1=8,5 Hz), 7.64 - 7,74 (2 H, m), 7,98 (1 II, dd. J=7.0. 2.1 Hz). 8,13 (1 H. d, J=7.8 II/.), 8,65 (1 H, d, J=1,7 Hz).
Primer B- 09: N- tere- butil- 2- r5-( 34ilorfenil)- 3-{ 5-[ 2- f3- oksa- 8- azabiciklor3. 2. llokt- 8-
iI) etil] piridin- 2- il}- lH- l , 2. 4- triazol- l - illacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 509 (fM+H] ' ).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 6 (ppm): 1.35 (9 H, s). 1.91 (4 11. br. s.), 2.57 (2 H, t.
J=7,6 Hz), 2,84 (2 H. t, .1=7,2 Hz), 3,08 (2 H. br. s.), 3,53 (2 H, d, .1=10,7 Hz), 3,71 (2 H, d, J=9,9 Hz), 4,86 (2 H, s), 6,00 (1 H, br. s.). 7,40 - 7,58 (2 H, m). 7,60 - 7.76 (2 H, m). 7.86 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8.3 Hz), 8,65 (1 H. s).
Primer B- 10: 2- i5-( 3- hlorlenil)- 3- 15-[ 2-( morfolin- 4- il) etil] piridin- 2- iU- lH- l . 2. 4-triazol- 1 - ill- N-( propan- 2- i1 ) acetamid
MS (ESI pos.)m/z: 469 ([M+Hf ).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 6 (ppm); 1,16 (6 H, d. J=6.6 Hz), 2,95 (2 H, br. s.), 3,20 - 3,29 (2 H, m), 3,35 - 3.46 (2 H, m), 3,56 (2 H, br. s.). 3.93 - 4.18 (3 H, m), 4.26 (2 H. br. s.), 4,92 (2 H, s). 6,07 (1 H. d, .1=7,0 Hz). 7.45 - 7.58 (2 II, m), 7,65 (1 H, d. J=7.8 Hz). 7,77 - 7,90 (2 H, m), 8,21 (1 11, d. J-8,3 Hz). 8,64 (III. s).
Primer B- l 1: N- tere- butil- 2- l5- Q- hlorfem^
1H- 1, 2, 4- triazol- 1 - il] acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 483 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm); 1.33 (9 H. s). 2.52 (4 H. br. s.). 2,58 - 2,69 (2 H, m), 2,81 - 2,90 (2 H, m), 3,72 (4 H, t..1=4.7 Hz), 4.84 (2 H. s). 5,97 (1 H. s). 7.44 - 7.53 (2 H, m), 7,59 - 7,70 (2 H, m), 7,84 (1 H, t..1=1.9 Hz). 8.13 (1 H, d, .1=7.8 Hz), 8,61 (1 H, d, J=2,l Hz).
Primer B- l2: 2-[ 5-( 3- hlor- 4- fluorfenil)- 3-( 5-[ 2-( morfolin- 4- il) etillpiridin- 2- iH- lH-I. 2. 4- triazol- 1 - il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 487 ([M+H]"").
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.16 (6 H. d, J=6.6 Hz), 2,53 (4 H, br. s.), 2,65 (2 H, t, J=7,6 Hz), 2.87 (2 H, t, J=7,6 Hz), 3.73 (4 H, t, .1=4.3 Hz). 4.07 - 4.17 (1 H, m), 4,89 (2 H, s), 6,01 (1 H. d. J-8,7 Hz), 7.31 (1 H, t, J=8,7 Hz), 7,64 - 7,73 (2 II, m), 7,98 (1 H, dd, J=6,8, 2,3 Hz), 8.13 (1 H. d. J=7,8 Hz). 8,63 (1 H. d, .1=1.7 Hz).
Primer B- l 3: 2-[ 5-( 4- lfuor- 3- metoksifenil)- 3-{ 5-[ 2-( morfolin- 4- inetil] piridiri- 2- i]}-1H- 1. 2. 4- triazol- 1 - il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 483 (|M+Hf).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 6 (ppm); 1.15 (6 H. d. J=6.6 Hz). 2.53 (4 H, br. s.). 2.65 (2 H, t, J=7,6 Hz), 2,88 (2 H. t, J=7,6 Hz), 3.74 (4 H, t..1=4.5 Hz), 3.97 (3 H, s), 4,12 (1 H. dq. J=13,5, 6,6 Hz), 4.91 (2 H. s), 6,01 - 6,13 (1 H. m), 7.23 (1 H. dd, J=10,5. 8.5 Hz). 7.28 - 7.35 (I H, m), 7,47 (1 H, dd, .1=7.8. 1,7 Hz), 7.69 (1 H. dd, J=8.1, 1,9 Hz), 8.15 (1 H, d..1=8,3 Hz), 8,63 (1 H, d, J=2,l Hz).
Primer B- I4: N- terc- butil- 2-| 5-( 3- meloksifcnil)- 3-{ 5-[ 2-( morfolin- 4- il) etiIlpiridin- 2-
ilj- lH- 1, 2, 4- tri azol- 1 - i i] acetami d
MS (ESI pos.) m/z : 479 ([M+H]+).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.34 (9 H. s). 2.54 (4 H. br. s.), 2.61 - 2.69 (2 H, m). 2.84 - 2.90 (2 H. m). 3,74 (4 H, t..1=4.7 I Iz). 3.87 (3 I I. s). 4,87 (2 H. s). 6.04 (1 H, s). 7,08 (1 H. dd. J=8,9, 3,1 Hz), 7.28 - 7.35 (2 H. m), 7,40 - 7.47 (1 I I, m). 7.68 (1 H. dd, J 8,1. 2,3 Hz), 8,16 (1 H, d..1=8,3 Hz), 8,63 (1 H, đ..1=2.1 Hz).
Primer B- l 5: sinteza 2-[ 5-( 3- metoksifenil)- 3-{ 5-[ 2-( morfolin- 4- il) etil1piridin- 2- il}-1H- 1, 2. 4- triazol- 1 - il [- N-( propan- 2- il) acetamid
Smeša jedinjenja (100 mg) dobijenog u referentnom primeru P-B04. heksametildikalaja (370 mg), Pđ(PPh3)4(33 mg) i toluena (3.0 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od I00<o>C 3 dana. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodata joj je voda te je sprovedena ekstrakcija pomoću EtOAc. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko Na2SC*4; nakon toga, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom.
Smeša dobijenog ostatka, jedinjenja (95 mg) dobijenog u referentnom primeru A-59. Pd(PPh3)4(80 mg) i DMF-a (2,5 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 95°C 2 dana. Nakon što je smeša ostavljena da se ohladi, dodati su joj voda i zasićeni vodeni rastvor NaHCC>3 te je izvedena ekstrakcija pomoću CHCb. Organski sloj jc ispran vodenim rastvorom soli i odvojen filtracijom u faznom separatoru, nakon čega je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (SNAP Cartridge HP-Sil; mobiina faza: CHCb/MeOH = 98/2 - 85/15; v/v). Prečišćeni proizvod je ispran mešanim rastvaračem f EtOAc/n-heksan = 1/4 v/v) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (68 mg u obliku bezbojne čvrste supstance).
MS (ESI pos.) m/z : 465 ([M+H]').
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 8 (ppm); 1.14 (6 H. d, .1=6,6 Hz). 2.53 (4 H. br. s.). 2,60 - 2,70 (2 H, m), 2,82 - 2,91 (2 H. m), 3,74 (4 H, t. J=4,5 Hz), 3,87 (3 H, s). 4,07 - 4,19 (1 H, m), 4,93 (2 H, s), 6.04 (1 H. d. J 7/1 Hz). 7.04 - 7,1 1 (1 H. m), 7.27 - 7.35 (2 H. m). 7,44 (1 II, t, J=7,8 Hz), 7.68(1 II. dd..1=8.3. 2,1 Hz), 8.16(1 II, d. J=8.3 Hz), 8,63 (1 H. d..1=1.7 Hz).
Počev od jedinjenja dobijenih u referentnom primeru P-B04, zajedno sa 4-(4-bromfenetil)morfolinom, referentnim primerom P-A42, referentnim primerom P-A45, referentnim primerom P-A49 i referentnim primerom P-A64. primenjena je ista procedura kao u primeru B-l 5 kako bi se sintetisala sledeća jedinjenja.
Primer B- l6: 2- r5-( 3- metoksifenil)- 3- i4-[ 2-( morfolin- 4- ir) etillfenii:- lH- 1. 2. 4- triazol-
l- iI"|- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 464 ([M+H]+).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 8 (ppm); 1,10 - 1,18 (6 H, m). 2.55 (4 H, br. s.). 2,62 - 2,68 (2 H, m), 2,83 - 2,91 (2 H. m). 3.75 (4 H, t..1=4.5 Hz). 3.81 - 3.90 (3 H. m), 4,07 - 4,18
(1 H, m), 4,76 (2 H, s). 6,19 (1 H, d, J=7.0 Hz). 7.00 - 7,10 (1 H. m). 7.14 - 7.25 (2 H, m), 7,32 (1 H, d, J=7,8 Hz), 7,42 - 7,47 (1 H, m). 8.06 (I H. s). 8.10 (2 H. d, .1=8.3 Hz).
Primer B- l 7: 2- r5- f3- metoksifenil)- 3-{ 4-[ 2-( 3- oksa- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1 lokt- 8-
il) etil] fenil}- l H- l. 2. 4- triazol- 1- ill- N- fpropan- 2- iDacetamid
MS (ESI pos.) m/z : 490 ([M+H]<+>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm): 1.17(1 IL d. J=6.6 Hz). 1.83 - 1.98 (4 H. m), 2,54 - 2,61 (2 H, m). 2.82 - 2,89 (2 H, m). 3.08 - 3,15 (2 H. m), 3,52 - 3,57 (2 H. m), 3,72 - 3,78 (2 H, m), 3,88 (3 H, s), 4,11 - 4.1 8 (1 II, m). 4,87 (2 H. s), 6.17 - 6.23 (1 H. m), 7,06 - 7,11 (1 H, m), 7,22 - 7.26 (2 H, m), 7,31 - 7.36 (2 H. m), 7,42 - 7,46 (1 I I, m). 8,08 - 8.13 (2 H, m).
Primer B- 18: 2-[ 3-{ 2- fluor- 442-( morfolin- 4- il) etillfeniH- 5-( 3- metoksifenin- lH- l. 2. 4-triazol- 1 - il]- N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 482 ([M+H]<*>).
'H-NMR (600 MHz. CDCb) 5 (ppm): 1.10 - 1.21 (6 H. m), 2.53 (4 H, br. s.). 2,60 - 2.70 (2 H, m), 2.80 - 2,92 (2 H. m). 3.74 (4 H. t..1=4.7 Hz). 3.81 - 3.91 (3 II. m). 4.04 - 4.18 (l H, m), 4,90 (2 H. s). 6.54 (1 H. d..1=7.4 I Iz). 7.01 - 7.25 (4 H. m). 7,34 - 7.48 (2 H, m), 7,97-8,11 (1 H. m).
Primer B- 19: 2- r3- n- lfuor- 4- r2- fmoifolin- 4- ilMillfenil^ 5- n- metoksifenilVlH- K2, 4-triazol- 1 - il] - N-( propan- 2 - i 1 ) acetami d
MS (ESI pos.) m/z : 482 ([M+HJ+).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 140 - 1.20 (6 H. m). 2,55 (4 H, br. s.), 2,60 - 2,68 (2 H, m), 2,84 - 2,94 (2 I I, m), 3,74 (2 H. t..1=4.5 Hz). 3.82 - 3.90 (5 H. m). 4,14 (1 H. d, J=7,4 Hz), 4,86 (2 II, d, .1=5.0 Hz). 6,12 (I H, d..1=7.4 Hz), 7,00 - 7.11 (1 H. m), 7,17-7,21 (1 II, m), 7.32 (1 H, t, .1=7,6 Hz), 7.43 (I H. q, .1=8.1 Hz), 7.75 - 7,93 (2 H, m), 8,06 (1 H, s).
Primer B- 20: 2-[ 5-( 3- metoksifenil)- 3- 14- r2-( 3- oksa- 8- azabicik] of3. 2. 11okt- 8-
il) propil1feniU - 1H- 1. 2. 4- triazol- 1 - ili - N-( propan- 2- il) acetamid
MS (ESI pos.) m/z : 504 ([M^HT).
'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1,17(6 H. d, .1=6.6 Hz). 2,42 - 2.51 (2 H. m), 2,55 - 2.62 (2 H, m), 3,04 (2 H, dd, J=12,6. 2.3 Hz). 3,36 (2 H, d, .1=7,0 Hz), 3.47 (2 H, d, J=5,0 Hz), 3,57 (2 H. dd, J=8,l, 2.3 Hz), 3,68 - 3.83 (3 U. m). 3.88 (3 H, s), 4,06 - 4.21 (2 H, m), 4,87 (2 H, s), 6,20 (1 H. d, J=7,4 Hz), 7.00 - 7.12 (2 H, m), 7.19 - 7.26 (3 H, m). 7,39 - 7,49 (1 II, m). 8.09 (2 H. d, J=8,3 Hz).
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-B09. primenjena je ista procedura kao u primeru A-01 kako bi se dobila sledeća jedinjenja: Primer B-21: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(pirolidin-l-il)ctillfenil}-lH-l .2.4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-22: 2-[3-{4-[2-(3,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etil]fenil}-5-(3-metoksifenil)-1H-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acelamid;
Primer B-23: 2-l5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(4-metilpiperidin-l-il)etil]fenil}-1H-l.2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-i l)acetamid;
Primer B-24: 2-[3-{4-[2-(4-cijanopiperidin-l-il)etil]feml}-5-(3-metoksifenil)-lH-l,2,4-triazol-I-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-25: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(3-metoksipiperidin-1 -il)etil]fenil}-lH-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-26: 2-f 3-(4- {2-[4-(dimetilamino)piperidin-1 -iljetil }feniI)-5-(3-metoksifenil)-1 H-l ,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid: Primer B-27: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-l2-(oktahidroizokvinolin-2(lH)-il)etil]fenil}-lH-l,2,4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-28: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(tiomorfolin-4-il)etilJfenil}-lH-l,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-29: 2-[3-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-illctil}fcnil)-5-(3-metoksifenil)-1H-1,2,4-triazoI-l -il]-N-(propan-2-il )acetamid;
Primer B-30:2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etil]fenil}-l H-1,2.4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
PrimerB-31: 2-[3-{4-[2-(3-etilmorfolin-4-il)etil]fenil}-5-(3-metoksifenil)-lH-1.2.4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-iI)acetamid;
Primer B-32: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-f4-f2-(4-metilpiperazin-l-il)elillfenil}-lH-l,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-33:2-[3-{4-[2-(4-acetilpiperazin-l-il)etil]fenil}-5-(3-metoksircnil)-lH-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-34: 1 -\2-(4- {5-(3-metoksi feni I)-1 -[2-okso-2-(propan-2-i Iamino)etil ]-1H-l,2,4-triazol-3-il}fenil)etil]piperidin-4-karboksamid;
Primer B-35: 2-[3-(4-{2-[4-(acetilamiro)piperidin-l-il]etil}fenil)-5-(3-metoksifenil)-1H-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-36: 2-[3-{4-[2-(4-hidroksi-4-metilpiperidin-l-il)etil]fenil]-5-(3-metoksifenil)-1H-1,2,4-triazoM -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-37: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il)etil]fenil}-1 H-l ,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acctamid;
Primer B-38: 2-[5-(3-metoksifeni])-3-(4-{2-[4-(trifluormenI)piperidin-i-il]etii}fenil)-111-1.2.4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-39: 2-[3-{4-[2-(4~fluorpipcnđin-I-il)etil]fenil }-5-(3-metoksifeiiil)-l H-l ,2,4-triazol- l-ii]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-40: 2-[3-{4-[2-(4,4-dilfuorpiperidin-l-il)ctillfenil) -5-(3-metoksifenil)-lH-1.2.4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-41: 2-[3-{4-[2-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)etii]fenil}-5-(3-metoksilenil)-lH-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer B-42: 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(2-oksa-6-azaspiroI"3.3]hept-6-il)etil]fenil}-lH-1.2.4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamid.
Tabele 1-1 do 1-4 prikazuju rezultate merenja retencionog vremena (u daljem tekstu: RT) i MS u LCMS, koja jc izvedena kao u primerima B-21 do B-42.
Polazeći od jedinjenja dobijenih u referentnim primerima P-C10. P-CI9. P-C28, P-C35, P-C42, P-C48, P-C55. P-C61. P-C69, P-C74, P-C80 i P-C85. primenjena je ista procedura kao u primeru A-01 kako bi se dobila sledeća jedinjenja iz primera C-01 do C-22;
Primer C-01: 2-[4-{3-hlorfenii)-l-{4-[2-(piperidin-l-il)etiljfenil}-lH-pirazol-3-ilJ-N-(propan-2 - i l )acetam id;
Primer C-02: 2-[3-(3-hlorfenil)-l-(4-f2-(piperidin-l-il)etil]fenil]-lH-pirazol-4-ilj-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-03: 2-[3-(3-hlorfeniI)-1 -{4-[2-(morfo!in-4-il)etil]fenil}-1 H-pirazol-4-i1]-N-(propan-2-il)acetamid: Primer C-04: 2-[3-(3-hlorfeni!)-l - {4-[2-{2-oksa-6-azaspiro[3.31hept-6-il)etil]fcnil }-lH-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-05: 2-[l-(3-hlorfenil)-3-{4-[2-(morfolin-441)etil]fenil}-lH-pirazol-5-ilJ-N-(propan-2-il)acctamid;
Primer C-06: 2-[5-(34ilorfenil)-3-(4-[2-{piperidin-l-il)etil]fenilj -lH-pirazol-14!]-N-(propan-2-il)acetamid: Primer C-07: 2-[5-(3-hlorfeniI)-3-[4-[2-(moifolin-4-il)etil]fenil}-lII-pirazo]-l-ilJ-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-08: 2-[5-(3-hlorfenil)-2-{4-^
(propan-2-il)acetamid;
Primer C-09: 2-{5-(34ilorfenil)-2-{4-[2-{moifolin-441)etil]fenil}-K3-oksazoI-4-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-10: 2-[4-(3-hlorfenil)-2-{4-^^
(propan-2 - i 1 )acetam id;
Primer C-l 1: 2-[4-(3-hlorfenil)-2-!4-|2-{morfolin-4-iI)etil]feniI |-1.3-oksazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-l2: 2-[4-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3Jhept-6-il)etil]fenil}-1,3 -oksazol - 5 -i 1 ]-N -(propan -2-i 1 )acetami d: Primer C-l 3: 2-[5-(3-hlorfeniI)-2-{4-[2-(piperidin-l-il)etil]fenil)-1.3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-l4: 2-[5-(3-hlorfenil>2-{4-[2-(morfolin-4-iI)etiljfenil}-l ,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-l5: 2-f5-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)etil]fenil}-l,3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-16: 2-l5-(3-hlorfenil)-2-{3-[2-(piperidin-l-il)etil]fenil}-1.3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)aeetamid;
Primer C-l 7: 2-[5-(3-hlorfenil)-2- {3-[2-(moifolin-441)etil]fcniI}-1.3-tiazo]-4-i[]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-l8: 2-[4-(3-hlorfeniI)-l-{4-[2-(morfolin-4-il)etilJfenil}-2.5-diokso-2.5-dihidro-lH-pirol-3-ilj-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-l9: 2-[5-(3-hlorfeniI)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)ettl]fenil}-2-okso-23-dmidro-1 H-imidazol- l-il]-N-(propan-2-il)acetamid: Primer C-20: 2-[5-(3-hlorfenil)-4-metil-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-2-okso-2,3-dihidro-1 H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetarnid;
Primer C-21: 2-[l-(3-hlorfenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]feniPrIH-l,2,4-triazoI-5-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer C-22: 2-[l-(3-hlorfenil)-3-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-1 H-l ,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamid.
Tabele 2-1 do 2-4 prikazuju rezultate mercnja 'H-NMR i MS u primerima C-01 do C-22.
Primer D- 01: sinteza 244- f3- hlorfenilVl-{ 4- r2- fmorfolin- 4- il) etillfenLI}- 5- okso- 4, 5-dihidro- lH- l, 2, 4- triazol- 3- ill- N-( propan- 24Qacetamida
Suspenzija jedinjenja (90 mg) dobijenog u referentnom primeru P-D08, 4-(4-bromfenetil)morfolina (91 mg), bakar jodida (64 mg), trikalijum fosfata (130 mg) i trans-N,N'-bismetil-],2-cikloheksandiamina (0,055 ml) u 1.4-dioksanu (1.8 ml) mešana je na spoljnoj temperaturi od 100°C preko noći u struji azota. Nakon što je reakciona smeša ostavljena da se ohladi, proceđena je kroz Celite (registrovani žig) te je zaostala čvrsta supstanca isprana pomoću CHCb. Fiitrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (SNAP Cartridge KP-N1I 28g; mobilna faza: n-hcksan/CHCb = 25/75 v/v) tc je dobijeno jedinjenje ispirano smešom rastvarača (n-heksan/EtOAc = 6/1 v/v); potom je čvrsta supstanca izdvojena fdtracijom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (77 mg u obliku bezbojne čvrste supstance). 'H-NMR (600 MHz, CDCb) 5 (ppm); 1.14 (6 H, d, .1=6,6 Hz). 2,53 (4 H. br. s.). 2,58 - 2,64 (2 H, m), 2,78 - 2,87 (2 H, m), 3,47 (2 H. s), 3.75 (4 H, t, J=4,5 Hz). 3.96 - 4,09 (1 H, m). 5,92 (1 II. d, J=6,6 Hz), 7,27 - 7.33 (3 H, m), 7,37 - 7,50 (3 H. m). 7.81 - 7.93 (2 H, m). MS (ESI pos.) m/z : 484
(FM+H]+).
Polazeći od jedinjenja dobijenih u referentnom primeru P-D04. referentnom primeru P-D05, referentnom primeru P-D08, referentnom primeru P-D09. referentnom primeru P-D12, referentnom primeru P-D13, referentnom primeru P-D16, referentnom primeru P-D17. referentnom primeru P-D20, referentnom primeru P-A42, referentnom primeru P-A47, referentnom primeru P-A49, referentnom primeru P-A50. referentnom primeru P-A52, referentnom primeru P-A54. referentnom primeru P-A55, referentnom primeru P-A56, referentnom primeru P-A57, referentnom primeru P-A59, referentnom primeru P-A61, referentnom primeru P-A63. referentnom primeru P-A64. referentnom primeru P-A66 i referentnom primeru P-A67. kao i od 4-(4-bromfenetiI)morfolina, primenjena je ista procedura kao u primeru D-01 kako bi se sintetisala sledeća jedinjenja: Primer D-02: 2-[4-(3-h1orfenil)-M il)etil]piridin-2-il-5-okso-4,5-dihidro-1H-1.2,4-triazoI-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid: Primer D-03: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 jokt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-K2,4-triazol-3-ilJ-N-(propan-2-iI)acelamid;
Primer D-04: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{5-[2-(moifolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2.4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acelamid;
Primer D-05: N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil-5-okso-4.5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilJacetamid;
Primer D-06: N-terc-butil-2-[4-(3-metoksifenil)-I-{442-(morfolin-4-il)eti]lfeniI}-5-okso-4,5-dihidro-1II-1,2,4-triazol-3-ii]acetamid;
Primer D-07: N-terc-butiI-2-[4-(3-metoksifenil)-1 -{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fcnil}-5-okso-4,5-dihidor-lH-l,2,4-triazoI-3-il]acetamid;
Primer D-08: N-terc-butiI-2-[4-(3-metoksifenil)-l - {5-[2-(morfolin-4-il)etil lpiridin-2-iI}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1.2,4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-09: N-terc-butil-2-[4-(3-metoksifenil)-1 -{5-[2-(3-oksa-8-azabici klo [3.2.1 Jokt-8-il)etil] piridin-2-i I} -5-okso-4.5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3 -i 1 Jacetamid;
Primer D-10: N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2J]okt-8-il)etil]^^
Primer D-l 1: N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il-5-okso-4.5-dlhidro-1 H-l .2.4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-l2: N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)elil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2.4-triazol-3-il]acetamW
Primer D-l 3: N-tecr-butil-2-[4-(3-hIorfenilH^ 4,5-dihidro-1H-1,2.4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-l4: N-terc-butil-2-[4-(3-hlorfenil)-l -{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil} -5-okso-4.5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il Jacetamid;
Primer D-l 5: N-terc-butil-2-[4-(3-hlorfenil)-l-{5-[2-(morfolin-4-il)etiI)piridin-2-il}-^ okso-4,5-dihidro-I H-l ,2,4-triazol-3-il]acctamid;
Primer D-l 6: N-terc-butil-2-[4-(3-hlorfenil)-l- {5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-lH-1.2,4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-l 7: 2-[4-(3-hlorfenil)-l {4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-1 H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-l8: 2-[4-{3-hlorfenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)propil]fenil }-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2?4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-19: 2-[4-(3-hlorfenil)-l -{5-[2-(morfolin-4-il)propiI]piridin-2-il J-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-ilJ-N-(propan-2-il)acetamid: Primer D-20: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{3-nuor-4-[2-(mo dihidro-1 H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-21: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{3-fluor-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.11okt-8-H)etil]feniI}-5-okso-4.5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)aceta^
Primer D-22: 2-[4-(3-hlorfenil)-1 -{3-metoksi-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-23: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{3-metoksi-4-[2-(3-oksa-8-azabicikIo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil }-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-24: 2-[4-(3-hlorfenil)-1 - }2-fluor-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-lH-1.2.4-triazol-3-ill-N-(propan-2-iI)acetamid;
Primer D-25: 2-f4-(3-hlorfenil)-l-{2-metoksi-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-5^kso-4,5-dihidro-lH-l,2.4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-26: 2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{4-f2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-1,2,4-triazol-3-iI]-N-(propan-2-il)acetamid: Primer D-27: 2-[4-(3-hlor-4-fluorfeniI)-l -{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro
Primer D-28: 2-[4-(3-hIor-4-fluorfenil)-l -{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-29: 2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-iI)etil]piridin-2-il} -5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-lriazol-3-i 1 ]-N-(propan-2-i l)acetamid;
Primer D-30: N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2.4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-31: N-tcrc-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[32M]okl-8-il)etil]fenil}-5-okso-4.5-dihidro-lII-1.2.4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-32: N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfeniI)-l - {5-[2-(morfolin-4-iI)etil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2.4-triazol-3-il]acetamid;
Primer D-33: N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-lfuorfenil)-l -{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]piridin-2-il} -5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acctamid;
Primer D-34: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)rjropil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro
Primer D-35: 2-(l-{4-[2-(moifolin-4-il)etil]fenil}-5-okso-4-[3-(trifluormetil)fenill-4,5-dihidro-l H-l .2.4-lriazoI-3-il)-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-36: 2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-(4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)propil]fenil}-5-okso-4.5-dihiđro-l M-1,2,4-triazol-3-i!)-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-37: 2-[4-(4-lfuor-3-metoksifenii)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabicik!o[3.2.I]okt-8-il)etil)fenil}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)aeetamiđ;
Primer D-38: 2-[4-(4-lfuor-3-mctoksifenil)-1 -{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2. t lokt-8-il)etil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-l H-1.2,4-triazo]-3-il]-N-(propan-2-ir)acetamid;
Primer D-39: 2-[4-(3-metoksifenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.24]okl-8-il)etil]feniI}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-40: 2-[4-(3-metoksifenil)-l-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil)piriđin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamiđ;
Primer D-41: 2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l-{3-metoksi-4-f2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etilJfenil}-5-okso-4,5-dihidro-tH-1.2.4-triazol-3-il]-N-{propan-2-il)acetamid;
Primer D-42: 2-[l-(3-metoksi-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.24]okt-8-il)etil]fenil}-4-(3-metoksifenil)-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2.4-triazol-3-ilj-N-(propan-2-il)acetamid.
Tabele 3-1 do 3-7 prikazuju rezultate merenja 'H-NMR i MS u primerima D-02 do D-42.
Polazeći od jedinjenja dobijenog u referentnom primeru P-D21 i referentnom primeru P-D22, kao i od odgovarajućih amina. primenjena je ista procedura kao u primeru A-01 kako bi se dobila sledeća jedinjenja: Primer D-43: 2-f4-(3-hlor-4-fluorfenil)-5-okso-l-{4-[2-(pirolidin-l-il)etil)fenil}-4,5-dihidro-H-l,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-44: 2-[4-(3-hior-4-fluorfenil)-5-okso-1 - (4-[2-(piperidin-1 -il)etil]fenil}-4,5-dihidro-lH-1.2,4-triazoI-3-il)-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-45: 2-[4-(3-hlorfenil)-5-okso-1 -{4-[2-(piro]iđin-l-iI)eti]]fenil}-4,5-dihidro-1H-1,2,4-tirazoI-3-il ]-N-(propan-2-iI)acetamid;
Primer D-46: 2-[4-{3-hlorfenil)-5-okso-l-{4-[2-(piperidin-l-il)etillfenil}-4.5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3 -il | -N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-47: 2-f4-(3-hlorfeniI)-l-{4-[2-(3,6-dihidropiridin-l(2H)-iI)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1.2.4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-48: 2-[4-(3-hlortenil)-5-okso-l-{4-[2-(tiomorfolin-4-il)etiI]fenil}-4,5-dihidro-1 H-l ,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-49: 2-[4-(3-hlorfenil)-1 - {4-[2-(4-metiIpiperidin-1 -il)etil)fenil }-5-okso-4-,5-dihidro-111-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-i[)acetamid;
Primer D-50: 2-[4-(3-h!orfenil)-l-{4-[2-(3-metoksipiperidin-l-il)etiI]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-51: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(oktahidroizokvinolin-2(lH)-iI)etil]feniI}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-i!)acetamid;
Primer D-52: 2-[4-(3-hlorfeniI)-1 -(4-{2-[C2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]etiI}fenil)-5-okso-4,5-dihidro-1 H-l .2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-53: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(3-meti!morfolin-4-il)etii]fenil>-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-54:2-[4-(3-hlorfenil)-l -{4-[2-(3-etilmorfolin-4-iI)etil]feniI }-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazo l-3-il] -N-(propan-2-i Dacetamid;
Primer D-55: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(4-hidroksi-4-metilpiperidin-I-il)etil]feniI}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ill-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-56: 2-[4-(3-hlorfenil)-l- [4-[2-(7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il)etillfenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-57: 2-[4-(3-hlorfenil)-I-{4-[2-(4-fluorpiperidin-l-iI)etil]fenil}-5-okso-4.5-dihidro-1H-1,2,4-triazo!-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-58:2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(4,4-difluorpiperidin-l-i!)etil]feniI}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-59: 2-[4-(3-hlorfenil)-5-okso-l -(4-{2-[4-(trifluormetil)piperidin-1 - il]etil} fenil)-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-ill-N-(propan-2-il)acetamid;
Primer D-60: 2-[4-(3-hIorfenil)-l-{4-f2-(3.5-dimetilmorfolin-4-il)etiI]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2.4-triazol-3-il]-N-<propan-2-il)acetamid;
Primer D-61:2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)etiI]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamid.
Tabela 4 prikazuje rezultate merenja 'H-NMR i MS u primerima D-43 do D-46.
Tabele 5-1 do 5-3 prikazuju rezultate merenja MS i retencionog vremena u HPLC. koja je izvedena kao u primerima D-47 do D-61.
Test primer 1: vezivanje za VI h receptor
Humani Vlb receptor prolazno je eksprimiran u 293FT ćelijama (Invitrogen). Ćelije su prikupljene a zatim homogenizovane u 15 mmol/l puferu Tris-hlorovodonična kiselina (pH 7,4, koji sadrži 2 mmol/l magnezijum hlorida. 0.3 mmol/l etilendiamintetrasirćetne kiseline i 1 mmol/l glikol etra diamintetrasirćetne kiseline). Dobijeni homogenat je centrifugiran na 50.000 x g na 4"C 20 minuta. Talog je resuspendovan u 75 mmol/l puferu Iris-hlorovodonična kiselina (pH 7.4. koji sadrži 12,5 mmol/l magnezijum hlorida. 0.3 mmol/l etilendiamintetrasirćetne kiseline, 1 mmol/l glikol etra diamintetrasirćetne kiseline i 250 mmol/l saharoze) kako bi se dobio sirovi preparat membrana koji je čuvan na -80°C sve dok nije započet test vezivanja. U testu vezivanja, sirovi preparat membrana razblažen je 50 mmol/l TrisHCl puferom (pH 7,4, koji sadrži 10 mmol/l magnezijum hlorida i OJ goveđeg serum albumina) i pomešan sa svakim od ispitivanih jedinjenja i [<J>H]AVP (konačna koncentracija: 0.4 do 1 nmol/1) nakon čega je usledila inkubacija na sobnoj temperaturi 60 minuta. Ispitivano jedinjenje je serijski razblaživano u DMSO-u kako bi se dobile konačne koncentracije od 0,01 nmol/1 do 1 p.mol/1 u trenutku mešanja. Nakon inkubacije, smeša je filtrirana uz sukciju kroz GF/C filter koji je prethodno impregniran 0,3% polietileniminom. GF/C filter je osušen te je, nakon dodatka scintilatora. merena aktivnost zaostala na filteru pomoću brojača TopCount (PerkinElmer Inc.). Radioaktivnost u prisustvu neobeleženog AVP u koncentraciji od 10 j.imol/1 definisana je kao 0%o, dok je radioaktivnost u odsustvu neobeleženog AVP definisana kao 100%. Kriva zavisnosti odgovora od doze konstruisana je iz podataka o radioaktivnosti u prisustvu ispitivanog jedinjenja u različitim koncentracijama, te je računata 50% inhibitorna koncentracija (ICm) vrednost) ispitivanog jedinjenja. ICso vrednosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku kretale su se u opsegu od 0,1 do 1000 nM. Rezultati su prikazani u tabelama 6-1 i 6-2.
Test primer 2: Merenje antagonističke aktivnosti prema Vlb receptom
CMO ćelije (ATCC) koje su modifikovane tako da stabilno eksprimirajit humani Vlb receptor gajene su u kulturi u Hamovoj podlozi F-12 (koja sadrži 10% FBS i 0.5 mg/ml Geneticina). Jedan dan pre izvođenja testa, zasejane su u gustini od 20.000 ćelija/polju u crne ploče sa po 96 polja obložene poli-D-lizinom. Na dan testa, uklonjena je podloga za gajenje kulture te je u svako polje dodat rastvor za nanošenje (I x HBSS, 10 mmol/L HEPES, 0,1% goveđi serum albumin. 1.25 mmol/L Probenecid. 0,02% Pluronic F-127, 1,5fimol/L Fluo-4-AM, pH 7.4), nakon čega je usledila inkubacija u CO2inkubatoru jedan čas. Nakon inkubacije, rastvor za nanošenje je udaljen. U polja je dodavan rastvor za ispitivanje (1 x HBSS, 10 mmol/l HEPES, 0,1 % goveđi serum albumin. 1.25 mmol/l Probenecid. pH 7.4) koji sadrži bilo koje od ispitivanih jedinjenja. nakon čega je usledila inkubacija u CO2inkubatoru 30 minuta. Ispitivano jedinjenje je serijski razblaživano u DMSO-u kako bi se dobile konačne koncentracije od 0.1 nmol/1 do I[.imol/1 u trenutku tesla. Nakon inkubacije meren je intenzitet fluorescencije, te je dodat AVP putem FDSS (Hamamatsu Photonics K.K.); AVP je dodat tako da je dao konačnu koncentraciju od 2.5 nmol/1 u trenutku testa. U ovoj koncentraciji, AVP pokazuje 70 do 80% svog maksimalnog odgovora. Intenzitet fluorescencije u polju u koje nisu dodati ni ispitivano jedinjenje ni AVP definisan je kao 0%, dok je intenzitet fluorescencije u polju u koje je dodat samo AVP bez ispitivanog jedinjenja definisan kao 100%. Kriva zavisnosti odgovora od doze konstruisana je iz podataka o fluorescenciji nakon dodatka AVP u prisustvu ispitivanog jedinjenja u različitim koncentracijama, te je računala 50% inhibitorna koncentracija (IC50vrednosf) ispitivanog jedinjenja. Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Industrijska primenljivost
Predmetni pronalazak može da obezbedi sredstva za lečenje ili prevenciju bolesti kao što su poremećaji raspoloženja, anksiozni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinskonova bolest, Hantingtonova horeja, poremećaj ishrane, hipertenzija, gastrointestinalna bolest, zavisnost od narkotika, epilepsija, cerebralni infarkt, cerebralna ishemija, cerebralni edem, povreda glave, zapaljenje, bolesti u vezi sa imunim sistemom i alopecija i tako dalje.

Claims (12)

1. Derivat azola predstavljen formulom (I): naznačen time što u formuli I R<1>predstavlja atom vodonika, C1-5alkil grupu (gde je navedena C1-5alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano, C3-7cikloalkil i Ci.5alkoksi grupa). C3-7 cikloalkil grupu ili 4- do 8-Člani zasićeni heterociklićni prsten; R<2>predstavlja atom vodonika ili C1-5alkil grupu: R<3>predstavlja aril ili heteroaril grupu (gde je navedena aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od C1.5alkoksi. Ci->alkil grupe, halogenih atoma, trifiuormetil, trifluormetoksi, cijano, hidroksi, difluormetoksi i Cio alkilsulfonil grupa); R<4>i R-, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, vodonikov atom. Cio alkil grupu (gde je navedena Cio alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano. C3-7cikloalkil i Ci-5alkoksi grupa). C3-7cikloalkil grupu ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili više azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu (navedeni 4- do 8-člani zasićeni iii nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Cio alkil. C1.5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5alkanoil i trifiuormetil grupa); ili R<4>i R\ zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. d->alkil (gde je navedena C|.s alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama). C1-5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano, C2-5alkanoil. okso, aminokarbonil, mono-Ci-5alkilaminokarbonil, di-Ci-s alkilaminokarbonil, trifiuormetil, amino. mono-Ci-s alkilamino, đi-Ci-s alkilamino i C2-5alkanoilamino grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3Jhept-6-il ili 7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il; opciono supstituisani azolov prsten koji je predstavljen sleđećom formulom (a): ima bilo koju od struktura iz sledeće grupe formula (II): gde R<y>predstavlja atom vodonika ili Cio alkil grupu; X<1>i X<2>su takvi da i) kada je X<1>prosta veza ili formula -CO-, X<2>predstavlja -Ci-5 alkilen ili -O-O.5alkilen grupu: i ii) kada je X<1>formula -CONR*1,X<2>predstavlja prostu vezu; R<*1>predstavlja atom vodonika ili Ci-5alkil grupu; i prsten A predstavlja benzenov prsten. 6-č!ani aromatični heterociklićni prsten (gde su navedeni benzenov i 6-člani aromatični heterociklićni prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci.5alkoksi grupe). 4- do 8-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma (gde je navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono supstituisan jednom okso grupom) ili C3-7cikloalkan], ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog derivata azola.
2. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). R<4>i R<11>, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, vodonikov atom, Ci-s alkil grupu (gde je navedena Ci-s alkil grupa opciono supstituisana jednom do trima grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi grupe, halogenih atoma, cijano. C3.7cikloalkil i Oo alkoksi grupa), C3-7cikloalkil grupu ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili više azotovih. kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Cio alkil. C1-5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano. C2.>alkanoil i trifiuormetil grupa); ili R<4>i R\ zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih, kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Cio alkil (gde je navedena Ci-> alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama). C1-5alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano. C2-5alkanoil. okso. aminokarbonil, mono-Cio alkilaminokarbonil, di-C|.j alkilaminokarbonil i trifiuormetil grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži Cio alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-iI ili 7-oksa-2-azaspiro[3.5]non-2-il.
3. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema patentnim zahtevima I ili 2, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). X<1>predstavlja prostu vezu; X<2>predstavlja -Ci-s alkilen ili -O-C1-5alkilen grupu; i prsten A predstavlja benzenov prsten, 6-člani aromatični heterociklićni prsten (gde su navedeni benzenov i 6-člani aromatični heterociklićni prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci.5alkoksi grupe) ili 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji sadrži jedan ili dva azotova atoma (gde je navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono supstituisan jednom okso grupom).
4. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). prsten A predstavlja benzenov prsten ili 6-člani aromatični heterociklićni prsten (gde su navedeni benzenov i 6-člani aromatični heterociklićni prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci-5alkoksi grupe).
5. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačena time što u prethodnoj formuli (I), prsten A predstavlja benzenov prsten ili piridinski prsten (gde su navedeni benzenov prsten i piridinski prsten opciono supstituisani jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i Ci-5alkoksi grupe).
6. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). R<1>predstavlja Cio alkil grupu; R<2>je atom vodonika; i R<3>predstavlja fenil ili piridil grupu (gde je navedena fenil ili piridil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od Cio alkil. Cio alkoksi grupe, halogenih atoma, cijano, trifiuormetil. difluormetoksi, trifluormetoksi i C1-5alkilsulfonil grupa);
7. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). opciono supstituisani azolov prsten koji je predstavljen sledećom formulom (a): ima bilo koju od struktura iz sleđeće grupe formula (III): gde R<y>predstavlja alom vodonika ili metil grupu.
8. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). X<1>predstavlja<p>rostu vezu; X2 je etilen ili melilen grupa; i R<4>i R<5>, zajedno sa susednim atomom azota, grade 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj azotovih. kiseonikovih ili sumporovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksi. Oo alkil (gde je navedena Ci-5alkil grupa opciono supstituisana jednom ili dvema hidroksilnim grupama). Cio alkoksi grupa, halogenih atoma, cijano. C2-5alkanoil. i trifiuormetil grupa, a navedeni 4- do 8-člani zasićeni ili nezasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži Cio alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro [ 3.3 ]hept-6-il.
9. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što u prethodnoj formuli (I). R<4>i R<5>, zajedno sa susednim atomom azota, grade 5- ili 6-člani zasićeni heterociklićni prsten koji opciono sadrži jedan ili veći broj kiseonikovih atoma u prstenu uz navedeni susedni azotov atom (navedeni 6-člani zasićeni heterociklićni prsten opciono je supstituisan jednom ili dvema grupama izabranim iz grupe koja se sastoji od hidroksilne i C1-5alkil grupe, i navedeni 6-člani zasićeni heterociklićni prsten opciono sadrži C1-5alkilensku grupu koja unakrsno povezuje dva različita ugljenikova atoma u prstenu), ili grade 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il.
10. Derivat azola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema prema patentnom zahtevu 1, naznačena time stoje derivat azola predstavljen formulom (I) izabran iz grupe koja se sastoji od: 2-[2-(3-hIorfenil)-4-{4-[2-(piperidin-l-il)etillfenilj -l H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-iljacetamida; 2-[2-(3-hlorfentl)-4-{4-f2-(morfoIin-4-il)etil]fernil]-l H-imidazol-1 -ill-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-hlorfcnil)-4-(4-{2-[3-(hidroksimetil)piroIidin-l -iljetil} fenil)-1 H-imidazol-1 - iI]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-hlorfenil)-4-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-iI)etil]fenil}-lH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(piperidin-l-il)etil]feni!}-l H-imidazol-1-il |-N-(propan-2-iI)acetamida; 2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4- {4-[2-(morfolin-4-iI)etil jfenil J-1 H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamiđa; 2-[2-(4-fluor-3-metoksifeniIM (propan-2-il)acetamida; 2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4-(4-{2-[(2R)-2-metilpirolidin-l-il]etil}fenil)-lH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(4-ftuor-3-metoksifenil)-4- (4-[2-(3-hidroksi-8-azahiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil} -1 H-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(4-lfuor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(3-metoksipiperidin-l-il)etil]fenil}-lH-imidazol-1 -il j-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-{4-[2-(2,6-dimetilmorfoIin-4-il)ctii]fenil}-2-(4-fluor-3-metoksifenil)-lH-imidazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(4-lfuor-3-metoksifenil)-4-{4-[2-(3-meti]piro[idin-1 -il)etil]fenil }-l H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(4-fluor-3-metoksifenil)-4- {4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil }-1 H-imidazol-l-i!]-N-(propan-2-i I Jacetamida; 2-[2-(4-nuor-3-metoksifcnil)-4-{4-[2-(l ,4-oksazepan-4-il)etil] fenil H H-imidazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2»[4-{4-[2-(3.5-dimetilmorfolin-4-il)etil]fenil}-2-(4-fluor-3-metoksifenil)-lH-imidazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamida: 2-[2-(3-hlorfcnil)-4-{ 5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il} -111-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-hlorfenil)-4-{5-[2-(3-oksa-8-azabicikIo[3.2M]okt-8-iI)elil]piridin-2-il}-IH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-hlorfenil)-4-{6-[2-(morfolin-4-il)etillpiridin-3-il}-lH-im (propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-meloksifenil)-5-metil-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]feniI}-lH-imida^ (propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-metoksifenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)eti])fenil}-lH-imidazol-l-il]-N-(pro^ 2-il)acetamida: 2-(2-(3-hlor-4-fluorfenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-i])etiI]fenil}-IH-imidaro (propan-2-i 1 )acetamida; 2-[2-(3-metoksifenil)-4-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-iI)etil]fenil }-lH-imidazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[2-(3-hlorfenil)-4-{2-fluor-4-f2-(morfolin-4-il)etil)feni] }-l H-imidazol- l-il]-N-(propan-2-i l)acetamida; 2-[2-(3-hlorfenil)-4- {4-[2-(morfolin-4-iI)propil]fenil} -1 H-imidazol-1 -i!]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-hlorfenil)-3-{4-[2-(3-oksa-^^ triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-hloifenil)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-lH-l,2.4-triazol-l-ilJ-N-(p^ 2-il)acetamida; 2-[5-(3-hlorfenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabicikIo[3.2.1]okt-8-il)etil]piridin-2-il}-lH-1,2,4-triazol-1 -iIJ-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-metoksifem^)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabtciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]piridin-2-il}-IH-1 ,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(4-fluor-3-metoksifenil)-3- {5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]piridin-2-i]}-lH-1.2.4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetarnida; N-tere-buti]-2-[5-(3-metoksifenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]piridin-2-il }-lH-l ,2,4-triazol-1 -il]acetamida; 2-[5-(3-hlor-4-fluorfenil)-3-{5-[2-(3^^ 1 H-l ,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; N-terc-butil-2-[5-(3-hlorfenil)-3-{5-[2-(3-oksa-8-azabicikIo[3.2J]okt-8-il)etilJpiridin-2-il}-l H-l ,2,4-triazol-l-il]acetamida; 2-[5-(3-hlorfeniI)-3-{ 5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-iI} -1H-1,2,4-triazol-1 -ii]-N-(propan-2-iI)acetamida; N-terc-butiI-2-[5-(3-hlorf^^ triazol-1 -iljacetamida; 2-[5<3-hlor-4-fluorfenil)-3-{5-[2-(m^ il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(4-fluor-3-metoksifenil)-3-{5-[2-(morfolin-4-il)etil]piridin-2-il}-l^ 1 -il]-N-(propan-2-il)acctamida; N-terc-butil-2-[5-(3-metoksifenil)-3- {5-[2-(morfolin-4-il )ctiI]piridin-2-il}-1H-1,2,4-triazol- 1 -iljacetamida; 2-[5-(3-metoksifeni!)-3-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-l H-1,2,4-triazol-1 -i I )-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil} -1H-1,2,4-triazol- 1 -iI]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[3-(2-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil }-5-(3-metoksifenil> 1H-1,2,4-triazol-l-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[3-{3-fluor-4-[2-(morfolin-4-iI)etil]fenil }-5-(3-metoksifenil)-1H-1,2.4-triazol-l-il]-N-(propan-2-i 1 )acetamida; 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(3-okM-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-iI)propillfenil}-lH-1,2,4-triazol-1 -il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(7-oksa-2-azaspirof3.53non-2-il)etilJfeniI}-lH-1.2,4-lriazol-l-iI]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-metoksifenil)-3-{4-[2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hepl-6-il)etillfenil}-1 H-l,2.4-triazol-1-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[l -(3-hlorfenil)-3- {4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil} -1H-1,2,4-triazol-5-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[l-(3-hlorfeniI)-3-(4-[2^ tria2ol-5-ilJ-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-hlorfenil)-3-{4-[2-(mor^ 1 -ill-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hIorfenil>2-{4-[2-^ il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-2-{442-(morfolin-4-il)etilJfenil}-1.3-oksazol-5 il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(2^^ il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[5-(3-hlorfenil)-2-{4-[2-(pipeirdin-l-il)etil]fenil}-l,3-tiazol^ il)acetamida; 2-[5-(3-hIorfenil)-2- {4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil} -1.3-tiazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[3-{3-hlorfenil)-1 -{4-[2-(piperidin-l -il)etil]fenil {-1 H-pirazol-4-il]-N-(propan-2-il)acetamiđa; 2-[3-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(mo^ il)acetamida; 2-[5-(3-hlorfenil)-3- {4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil} -1 H-pirazol-1 -il]-N-(propari-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hIorreni])-1 - [4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil }-2.5-diokso-2.5-dihidro-lH-pirol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfeniL)-l-{4-[2-(morfolin-4-il)ctil]feni[}-5-okso-4.5-di^ triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida: 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(3-^ dini dro-IH-1,2,4-triazol-3-ilJ-N-(propan-2-il)acetamida; N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l - {4-[2-(morfolin-4-it)etiI]fcnil} -5-okso-4,5-dihidro-1H-1.2.4-triazol-3-il]acetamida: N-terc-butil-2-[4-(3-metoksifenil)-l-{4-[2-(morfo]in-4-il)etil]feni dihidro-1H-1.2.4-triazol-3-il]acetamida; N-terc-butil-2-[4-(3-metoksifenil)-l -{4-[2-(3-oksa-8-azabicikIo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4.5-dihidro-lH-1.2,4-lriazol-3-iI]acetamida: N-terc-butil-2-[4-(4-Huor-3^^ il)etil]fenil} -5-okso-4,5-dihidro-l H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida; N-terc-butil-2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-l -{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okl-8-i l>etil] pir i din-2-i 1} -5-okso-4,5-dihidro-1H-1.2,4-triazol-3-il]acetarnida; N-terc-butil-2-|4-(3-hlofreniIV 1^ 1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida: N-tere-butil-2-[4-(3-hlorfenil)-1 -{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-ilJacetamida; 2-[4-(3-hIorfenil)-l -{4-[2-(morfolin-4-il)propil]fenil}-5-okso-4.5-dihidro-l H-1,2.4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{4-[2-(3-ote^^ 4,5-dihidro-l H-l ,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfeniI)-1 - {3-fluor-4-[2-<morfolin-4-il)etil]feni] }-5-okso-4.5-dihidro-1H-l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-l - {3-fluor-4-[2-(3-oksa-8-azabiciklol3.2.1 ]okt-8-il)etil]feniI}-5-okso^,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-3-in-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfeniI)-1 -{3-metoksi-4-[2-(morfolin-4-il)etiI]fenil} -5-okso-4,5-dihidro-1H-l^,4-lria2ol-3-iI]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlorfenn)-l-{3-metoks^ okso-4I5-dihidro-lH-l,2,4-triazoI-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlor-4-nuorfenil)-l-{4-[2-(morfolin-4-il)etiI]fenil}-5-okso-4,5-dih l,2,4-triazol-3-ilJ-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hior-4-nuorfenil)-l-{4-l2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; N-terc-butil-2-[4-<3-hlor-4-fluorfenil)-1 - {4-p-(morfolin-4-il)etil]feni]}-5-okso-4,5-dihidro-1 H-l ,2,4-triazol-3-il]acetamida; N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)etil]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-l H-l .2,4-triazol-3-il]acetamida; N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-1 - {5-[2-(morfolin-4-il)etiIlpiridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il]acetamida; N-terc-butil-2-[4-(3-hlor-4-fluorfeniI)-1 - {5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1 lokl-8-il)etil]piridin-2-il} -5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2.4-triazol-3-il]acetamida; 2-[4-(3-hlorfenil)-l-{5-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)propil]piridin-2-il}-5-okso-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-i I ]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-(l -{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil }-5-okso-4-[3-(trinuorrnetiI)fenill-4,5-dihidro-l H-1,2,4-triazol-3-il)-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(3-hlor-4-fluorfenil)-l-{4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okl-8-i okso-4,5-dihidro-l H-l,2,4-triazol-341]-N-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(4-fluor-3-metoksifeni])-i-(4-[2-(3-oksa-8-azabiciklo[3 okso-4,5-dihidro-lH-l,2,4-triazol-34]]-N-(propan-241)acetamida; 2-[4-(4-fluor-3-metoksifenil)-H^ il)etii]fenil}-5-okso-4,5-dihidro-lH-l,2.4-triazol-341]-N-(propan-24r)acetamida; 241-{3-metoksi-44;2-(3-oksa-8-azabicik!o[3.24]okt-841)etil]fenil}-4-(3-metoksifeniI)-5-okso-4.5-dihidro-in-1.2.4-tnazol-341]-N-(propan-241)acetamida; 2-[4-(3-hlor-4-fluorfeniI)-5-okso-1-(4-f2-(pirolidin-141)eti]]feni l,2,4-triazol-3-il]4M-(propan-2-il)acetamida; 2-[4-(34ilor-4-fluorfenil)-5-okso-H^ l,2,4-triazol-3-il]-N-(propan-2-il)acetamida; i 2-[2-(3-hlorfenil)-4-{4-[2-(2-oksa^ il]-N-(propan-2-il)acetamida.
11. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži navedeni derivat azola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 kao aktivni sastojak.
12. Sredstvo za lečenje ili prevenciju bolesti kao što su poremećaj raspoloženja, anksiozni poremećaj, šizofrenija, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest. Hantingtonova horeja, poremećaj ishrane, hiperlenzija. gastrointcstinalna bolest, zavisnost od narkotika, epilepsija, cerebralni infarkt, cerebralna ishemija. cerebralni edem, povreda glave, zapaljenje, bolesti u vezi sa imunim sistemom i alopecija, naznačeno time Što sadrži derivat azola ili njegovu farmaceutski prihvatljivu iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10 kao aktivni sastojak.
RS20160363A 2011-10-27 2012-10-25 Derivati azola RS54825B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011236487 2011-10-27
EP12843663.1A EP2772482B1 (en) 2011-10-27 2012-10-25 Azole derivative
PCT/JP2012/077541 WO2013062027A1 (ja) 2011-10-27 2012-10-25 アゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54825B1 true RS54825B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=48167853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160363A RS54825B1 (sr) 2011-10-27 2012-10-25 Derivati azola

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9522914B2 (sr)
EP (1) EP2772482B1 (sr)
JP (1) JP6025066B2 (sr)
KR (1) KR101998442B1 (sr)
CN (1) CN103889951B (sr)
AU (1) AU2012329965B2 (sr)
BR (1) BR112014009927B1 (sr)
CA (1) CA2853227C (sr)
CY (1) CY1118021T1 (sr)
DK (1) DK2772482T3 (sr)
ES (1) ES2568882T3 (sr)
HR (1) HRP20160421T1 (sr)
HU (1) HUE028799T2 (sr)
IL (1) IL232217A (sr)
ME (1) ME02402B (sr)
MX (1) MX339763B (sr)
MY (1) MY168930A (sr)
PH (1) PH12014500921A1 (sr)
PL (1) PL2772482T3 (sr)
PT (1) PT2772482E (sr)
RS (1) RS54825B1 (sr)
RU (1) RU2622639C2 (sr)
SG (1) SG11201401766UA (sr)
SI (1) SI2772482T1 (sr)
SM (1) SMT201600153B (sr)
TW (1) TWI543971B (sr)
WO (1) WO2013062027A1 (sr)
ZA (1) ZA201403000B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2623499T3 (pl) * 2010-10-01 2015-09-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodne 1,2,4-triazolonu
JP6387669B2 (ja) * 2013-04-26 2018-09-12 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
US9663457B2 (en) * 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
PL3456717T3 (pl) 2015-07-06 2021-10-25 Gilead Sciences, Inc. Pochodna 4,6-diaminochinolino-3-karbonitrylu jako modulator cot (cancer osaka thyroid) do leczenia choroby zapalnej
JP2019522671A (ja) 2016-07-12 2019-08-15 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫剤としての二環式化合物
CN106831712B (zh) * 2017-01-13 2019-04-02 深圳大学 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂
CN106831713B (zh) * 2017-01-13 2019-04-02 深圳大学 一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用
CN107434778A (zh) * 2017-05-23 2017-12-05 重庆文理学院 一种4‑羟基‑2h‑吡咯‑2‑酮衍生物的制备方法
CN107857729B (zh) * 2017-12-25 2019-10-15 福州大学 一种4-碘化-n-芳基化的吡唑类化合物的合成方法
US10039749B1 (en) 2018-01-15 2018-08-07 King Saud University Substituted pyrazole derivatives
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
TWI770527B (zh) 2019-06-14 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 Cot 調節劑及其使用方法
RU2730492C1 (ru) * 2019-12-27 2020-08-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева" Способ получения алкил 2-[([1,1'-бифенил]-4-карбонил)амино]-3-(1н-азол-1-ил) пропаноатов
WO2021187486A1 (ja) * 2020-03-17 2021-09-23 大日本住友製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体
CA3175541A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (s)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)2-methyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinolin-5-yl)methyl)))amino)8-chloro-(neopentylamino)quinoline-3-carb onitrile a cot inhibitor compound
JP7446475B2 (ja) 2020-04-02 2024-03-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｏｔ阻害剤化合物を調製するためのプロセス

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体
FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP4618127B2 (ja) 2003-08-28 2011-01-26 大正製薬株式会社 １，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
EP1786777A1 (en) 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
WO2006102283A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
US8350043B2 (en) 2005-06-07 2013-01-08 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
WO2007109098A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
DE102006024024A1 (de) 2006-05-23 2007-11-29 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Arylimidazolone und -triazolone sowie ihre Verwendung
US8119676B2 (en) 2006-08-26 2012-02-21 Abbott GmbH & Co. HG Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use
CN101600698B (zh) 2006-09-11 2012-01-11 欧加农股份有限公司;药典有限责任公司 喹唑啉酮和异喹啉酮乙酰胺衍生物
EP2066640B1 (en) 2006-09-11 2011-09-07 N.V. Organon 2-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-yl) acetamide derivatives
JP2010229035A (ja) 2007-08-01 2010-10-14 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ピリドピリミジン−４−オン誘導体
WO2009130232A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrazolo [1, 5 -a] pyrazine derivatives as antagonists of v1b receptors
WO2009130231A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Glaxo Group Limited Pyrrolo [1, 2-a] pyrazine derivatives as vasopressin vib receptor antagonists
JP5369721B2 (ja) * 2009-01-30 2013-12-18 大正製薬株式会社 ピリドピリミジン−４−オン誘導体
DE102009013642A1 (de) * 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
JP2013075830A (ja) 2010-02-03 2013-04-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd キノリン誘導体
UA109650C2 (xx) * 2010-02-27 2015-09-25 Біс-арилзв'язані арилтриазолони та їх застосування
PL2623499T3 (pl) 2010-10-01 2015-09-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodne 1,2,4-triazolonu

Also Published As

Publication number Publication date
EP2772482A4 (en) 2015-02-18
DK2772482T3 (en) 2016-06-06
TW201332977A (zh) 2013-08-16
CA2853227A1 (en) 2013-05-02
PH12014500921A1 (en) 2014-06-09
ES2568882T3 (es) 2016-05-05
MX2014005140A (es) 2014-05-27
KR101998442B1 (ko) 2019-07-09
CN103889951A (zh) 2014-06-25
ZA201403000B (en) 2015-08-26
HUE028799T2 (en) 2017-01-30
US9522914B2 (en) 2016-12-20
AU2012329965B2 (en) 2016-10-13
EP2772482B1 (en) 2016-03-09
RU2014121205A (ru) 2015-12-10
PT2772482E (pt) 2016-06-03
US20140275006A1 (en) 2014-09-18
TWI543971B (zh) 2016-08-01
SI2772482T1 (sl) 2016-06-30
HRP20160421T1 (hr) 2016-05-20
RU2622639C2 (ru) 2017-06-19
CN103889951B (zh) 2016-12-14
EP2772482A1 (en) 2014-09-03
MY168930A (en) 2019-01-09
CY1118021T1 (el) 2017-05-17
JP6025066B2 (ja) 2016-11-16
AU2012329965A1 (en) 2014-05-08
MX339763B (es) 2016-06-07
SMT201600153B (it) 2016-07-01
IL232217A (en) 2017-02-28
WO2013062027A1 (ja) 2013-05-02
CA2853227C (en) 2019-05-14
JPWO2013062027A1 (ja) 2015-04-02
SG11201401766UA (en) 2014-10-30
BR112014009927B1 (pt) 2022-07-05
BR112014009927A2 (pt) 2017-04-25
NZ623918A (en) 2015-07-31
IL232217A0 (en) 2014-06-30
KR20140081824A (ko) 2014-07-01
PL2772482T3 (pl) 2016-08-31
ME02402B (me) 2016-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2772482T3 (en) azole derivative
AU2018243691B2 (en) Heterocyclic compound
US20230047296A1 (en) Nrf2 REGULATORS
JP6356790B2 (ja) 新規ｃｙｐ１７阻害剤／抗アンドロゲン
JP2018083832A (ja) 核内輸送調節因子およびその使用
TW200916469A (en) Multi-cyclic compounds
JP2016525092A (ja) ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
JP7228595B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのスピロ環化合物
JP2009532452A (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体
WO2009009411A1 (en) Substituted heterocyclic ethers and their use in cns disorders
CA2733176A1 (en) Pyrazolo [5,1-b] oxazole derivatives as crf1 antagonists
JP6387669B2 (ja) アゾール誘導体を含有する医薬
HK1195056A (en) Azole derivative
HK1195056B (en) Azole derivative
NZ623918B2 (en) Azole derivative