RS54850B1 - Novi tienopirimidin derivati, procesi za pripremu istih i terapijska korišćenja toga - Google Patents

Abstract

Jedinjenje sa formulom (I):naznačeno time što:R6 je -CONH2 ili -C(Ra)(Rp)(OH) grupa u kojoj Ra i Rp su, nezavisno jedanod drugoga, atom vodonika ili (C1-C6) alkil grupa ili zajedno grade, sa atomom ugljenika koji ih nosi, 3- do 5-člani karbocikal;R je fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa R1, R'1, R2 i R3;R1 je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i aril, pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od:amino, hidroksila, tiola, halogena, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilamino, ariloksi, aril(C1-C6)alkoksi, cijano, halo(C1-C6)alkil, karboksila i karboksi(C1-C6)alkil;R'1 je atom vodonika ili (C1-C6)alkoksi grupa;R2 je odabran od:- atoma vodonika, atoma halogena, ili (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil ili (C1-C6)alkoksi grupa;- heterocikloalkil, heterocikloalkil-CH2- ili heteroaril grupe;gde svaka navedena heterocikloalkil, heterocikloalkil-CH2- i heteroaril grupaje po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani,svaki puta nezavisno, od: (C1-C6)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C6)alkoksi, heterocikloalkila, karboksi(C1-C6)alkil, NR4R5 i OR4;navedena (C1-C6)alkil grupa je po izboru supstituisana sa atomom halogena ili (C1-C6)alkoksi, heterocikloalkil, NH2 ili OH grupom; iR4 i R5 su svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (C1-C6)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa;ili pored toga R4 i R5 zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi, 4- do 7-člani prsten;- grupe NRaRb, gde su Ra i Rb, nezavisno jedan od drugoga: atom vodonika; heterocikloalkil grupa, navedena heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom (C1-C6)alkil; ili (C1-C6)alkil grupa, navedena alkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom NR4R5;R4 i R5 su svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (C1-C6)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa;ili pored toga R4 i R5 zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi, 4- do 7-člani prsten;R3 je atom vodonika, atom halogena ili (C1-C6)alkil grupa; gde kada R je fenilna grupa, dva susedna supstituenta na fenilnoj grupi mogu zajedno graditi heterocikloalkilni prsten kondenzovan sa fenilom koji ih nosi, navedeni heterocikloalkil je po izboru supstituisan sajednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: okso grupe i (C1-C6)alkil grupe;R7 je aril grupa ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano, halogena, (C1-C6)alkila, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR4, R8 i OR8; gde:R'4 je atom vodonika ili (C1-C6)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2 ili OH grupom;n je 1 ili 2; iR8 je halo(C1-C6)alkil grupa;gde svaki od atoma azota za jedinjenja sa formulom (I) može biti, nezavisno jedan od drugoga, po izboru u oksidovanom obliku (N-oksid);ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 20 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove tienopirimidin derivate, na procese za pripremu toga. i takode na terapijska korišcenja toga, određenije kao antikancer agensa putem inhibicije ALK kinaze.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ove derivate, koje poseduju antikancer aktivnost putem modulacije ALK kinaze.

Trenutno, većina komercijalnih jedinjenja korišćenih u hemoterapiji su citotoksična jedinjenja Sto predstavlja značajne probleme u pogledu nuspojava i tolerancije od strane pacijenata. Ovi efekti bi mogli da se ograniče ukoliko lekovi koji se koriste deluju selektivno na ćelije kancera, sa izuzimanjem zdravih ćelija. Jedno od rešenja za ograničavanje štetnih efekata hemoterapije može prema tome da se sastoji od korišcenja lekova koji deluju na metaboličke puteve ili sastavne elemente ovih puteva. izražene pretežno u ćelijama kancera i koji su slabo i ti nikako izraženi u zdravim ćelijama. Protein kinaze su porodica enzima koji katalizuju fosfori laciju hidroksil grupa specifičnih ostataka proteina, poput ostataka tirozina, serina ili treonina. Takve fosforilacije mogu široko da modifikuju funkcionisanje proteina: prema tome, protein kinaze imaju važnu ulogu u regulisanju velikog broja ćelijskih procesa, uključujući određenije metabolizam, proliferaciju ćelija, adheziju ćelija i pokretljivost, ćelijsku diferencijaciju ili ćelijsko izvršenje događaja ćelijskog ciklusa.

Među različitim ćelijskim funkcijama u koje je uključena aktivnost protein kinaze. određeni procesi predstavljaju privlačne ciljeve za lečenje određenih bolesti. Kao primer. naročito može da se pomenu angiogeneza i kontrola ćelijskog ciklusa i takođe kontrola ćelijske proliferacije. u Čemu procesi protein kinaza mogu da imaju esencijalnu ulogu. Ovi procesi su određenije esencijalni za rast solidnih tumora i takođe druge bolesti. Određenije, molekuli koji inhibišu takve kinaze su sposobni ograničiti neželjene ćelijske proliferacije poput onih uočenih u kancerima i mogu da intervenišu u prevenisanju, regulisanju ili lečenju neurodegenerativnih bolesti poput Alchajmerove bolesti ili pak neuronalne apoptoze.

ALK kinaza (ili anaplastični limfom kinaza) je tirozin kinazni receptor koji pripada potporodici inzulin receptora. ALK je eksprimisan pretežno u mozgu novorođene dece, što sugeriše moguću ulogu ALK u razvoju mozga.

ALK je početno identifikovana u formi konstitutivno aktivisanog, onkogenog fuzionisanog proteina u anaplastičnim limfomima velikih ćelija. Određenije, demonstrovano je kako mutantni protein nukleofozmin (NMP)/ALK poseduje aktivnu tirozin kinaznu domenu odgovornu za njegovu onkogenu aktivnost (Falini, B. et al.. Blood. 1999.94. 3509-3515: Morris. S.W. ei al., Brit. J. Haematol. 2001, 113.275-295: Duvster et al.: Kutok & Aster). Nedavno, fuzionisani proteini sličnih formi identifikovani su u drugim tipovima humanih kancera: DLBCL difuznom limfomu velikih B-ćclija, IMT inflamatomom miofibroblastičnom tumoru, raku jajnika, raku dojke, kolorektalnom kanceru. glioblastomu i takođe u nesitnoćelijskim karcinomima pluća (NSCLC). NSCLC kanceri su česti i letalni u ljudskih bića. Štaviše, amplifikacijc ALK gena i takodc aktivne mutacije pronađene su u neuroblastomima. U zdravim odraslima, ekspresija ALK je niska i ostaje ograničena na neuronalna tkiva. ALK je prema tome terapijska meta u mnogim tipovima raka (Cheng i Ott. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistrv. 2010, 10,236-249).

Cilj ovog pronalaska je pružiti nova ALK kinaza-inhibišuća jedinjenja namenjena za lečenje raka.

Prema tome, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja formule (I):

u čemu:

R6 je -CONH2ili -C(R«)(Rp)(OH) grupa u čemu Rui Rp su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (Ci-Ce) alkil grupa ili zajedno formiraju, sa atomom ugljenika koji ih nosi, 3- do 5-Člani karboetkal: R je fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa RI, R'l. R2 i R3;

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (G-C6)alkil. (Ci-C&)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i aril. te grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: amino. hidroksil, tiol, halogen. (Ci-C6)alki[, (Ci-G)alkoksi, (C|-C6)alkiltio, (Ci-Cfijalkilamino, ariloksi. aril(Ci-C(,)alkoksi, cijano. halo(Ci-0,)aIkii. karboksil i karboksi(Ci-C6)alkil;

R'l je atom vodonika ili (Ci-Cfi)alkoksi grupa:

R2 je izabran između:

• atom vodonika, atom halogcna, ili (Ci-C6)alkil. (C3-C?)cikloalkil ili (Ci-Gt)alkoksi grupa:

• hcterocikloalkil. hetcrocikloalkil-CH:- ili heteroaril grupa:

• u čemu svaka pomenuta hcterocikloalkil, hcterocikloalkil-CI h- i heteroaril grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (G-Cf,)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (Ci-C<i)alkoksi,

heterocikloalkil. karboksi(Ci-C6)alkil. NR4R5 i OR4:

• pomenuta (Ci-Cfi)alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom haiogena ili (Ci-Cft)alkoksi. heterocikloalkil, NH2ili OH grupom: i • R4 i R5 su svaki, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (Ci-G,)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; • ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten:

• NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su, nezavisno jedan od drugog:

o atom vodonika;

o heterocikloalkil grupa, pomenuta heterocikloalkil grupa je opcionalno

supstituisana sa (Ci-C,6)alkil grupom: ili

o (C1 -Cft)alkil grupa, pomenuta alki I grupa je opcionalno supstituisana sa

NR4R5 grupom:

o R4 i R5 su svaki, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (G-C<>)a]kil

grupa ili heterocikloalkil grupa;

o ili pak R4 i R5 zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten;

R3 je atom vodonika, atom halogcna ili (Ci-C6)alkil grupa;

u čemu kada R je fenil grupa, dva susedna supstituenta na fenil grupi mogu zajedno da formiraju heterocikloalkil prsten fuzionisan sa fenilom koji ih nosi, ovaj heterocikloalkil je opcionalno supstituisan sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: okso grupa i (G-Cr,)alkil grupa;

R7 je aril grupa ili heteroaril grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (Ci-Cfe)alkil, OR'4, CH2OH. CH2NH2. S(0)nR'4, R8 i OR8;

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (Ci-G,)alkil ili aril grupa, pomenutc alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom:

nje 1 ili 2: i

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa.

Ujedinjenjima opšte formule (I). atom(i) azota može(gu) opcionalno da budc(u) u oksidiranoj formi (N-oksid).

Ovaj pronalazak se takode odnosi na jedinjenja formule (I'):

u čemu:

R je fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa Rl, R'l, R2 i R3;

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (Ci-Ch)alkil. (G-Cćjalkoksi, (C3-C7)cikloaIkil i aril, te grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: amino. hidroksil, tiol, halogen, (Ci-Cfi)alkil, (C,-C6)alkoksi, (G-Ch)alkiltio. (Ci-C6)aIkilamino. ariloksi, aril(Ci-G»)alkoksi, cijano. halo(Ci-CA)alkil, karboksil i karboksifCi-CftJalkil;

R'l je atom vodonika ili (G-C6)alkoksi grupa;

R2 je izabran između:

• atom vodonika, atom halogena, ili (G-Cft)alkil, (C.i-C7)cikloalkil ili (Ct-C<,)alkoksi grupa;

• heterocikloalkil, heterocikloaIkil-CH2- ili heteroaril grupa:

■ u čemu svaka pomenuta heterocikloalkil, heterocikloalkil-Cl I2- i heteroaril grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (Ci-C6)alkil. (C3-C7)cikloalkil((Ci-C6)alkoksi, heterocikloalkil, karboksi(Ci-C6)alkil, NR4R5 i OR4; • pomenuta (C i -Cfi)alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (C i-Cft)alkoksi. heterocikloalkil, NH2ili OH grupom; i

• NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su. nezavisno jedan od drugog:

o atom vodonika;

o heterocikloalkil grupa, pomenuta heterocikloalkil grupa je opcionalno

supstituisana sa (Ci-Cft)alkil grupom: ili

o (Ci-Cft)alkil grupa, pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa NR4R5 grupom; R4 i R5 su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (G-Cfi)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa:

o ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; R3 je atom vodonika, atom halogena ili (G-C6)alkil grupa; u čemu kada R je fenil grupa, dva susedna supstituenta na fenil grupi mogu zajedno da formiraju heterocikloalkil prsten fuzionisan sa fcnilom koji ih nosi. ovaj heterocikloalkil je opcionalno supstituisan sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: okso grupa i (Ci-C(,)alkil grupa: R7 je aril ili heteroaril grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano. halogen, (G-C6)alkil, OR'4, CH2OH, CH2NH2. S(0)nR'4, R8 i OR8;

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (G-GOalkil ili aril grupa; pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH2 ili OH grupom: nje 1 ili 2;

R8 je halo(Ci-C6)atki] grupa.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule (I"):

u čemu:

Rai Rp su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (Ci-Cft)alkil grupa; ili Ra i R|i mogu zajedno da formiraju, sa atomom ugljenika koji ih nosi. 3- do 5-člani karbocikal:

R jc fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa Rl. R'l. R2 i R3:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (G-C6)alkil. (Ci-Ch)alkoksi, (CVC7)cikloalkil i aril. te grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: amino. hidroksil, tiol. halogen. (Ci-C6)alkil. (G-C<s)alkoksi. (G-Ch)alkihio, (Ci-Cfi)alkilamino, ariloksi, aril(Ci-C6)alkoksi. cijano, halo(G-Ct,)alkil, karboksil i karboksi(C i-C6)alkil;

R'l predstavlja atom vodonika ili (Ci-Cfi)alkoksi grupu:

R2 je izabran između:

• atom vodonika, atom halogena. ili (Ci-C,6)alkil. (CVCv)cikloalkil ili (Ci-Gi)alkoksi grupa;

• heterocikloalkil. heterocikloalkil-CH2- ili heteroaril grupa:

• u čemu svaka pomenuta heterocikloalkil, heterocikloalkil-Cth- i heteroaril grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (Ci-Co)alkil, (C3-C7)cikloalkil. (Ci-Cft)alkoksi.

heterocikloalkil, karboksi(Ci-C*)alkil, NR4R5 i OR4:

• pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (Ci-C6)alkoksi, heterocikloalkil. Nhhili OH grupom: i

• NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su. nezavisno jedan od drugog:

o atom vodonika:

o heterocikloalkil grupa, pomenuta heterocikloalkil grupa je opcionalno

supstituisana sa (Ci-C6>alki[ grupom; ili

o (Ci-Ch)alkil grupa, pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa NR4R5 grupom; u čemu: R4 i R5 svaki je. nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (Ci-CeJalkil grupa ili hcterocikloalkil grupa;

ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten:

R3 je atom vodonika. atom halogena ili (G-Ch)alkil grupa:

u čemu kada R je fenil grupa, dva susedna supstituenta na fenil grupi mogu zajedno da formiraju hcterocikloalkil prsten fuzionisan sa fenilom koji ih nosi. ovaj heterocikloalkil jc opcionalno supstituisan sa jednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: okso grupa i (G-Cfijalkil grupa;

R7 je aril grupa ili heteroaril grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sajednim ili nekoliko supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (Ci-C6)alkil, OR'4. CH2OH, CIbNH:. S(0)nR'4. R8 i OR8:

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (Ci-C6)alkil ili aril grupa, pomenutc alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NIh iliOH grupom:

nje 1 ili 2:

R8 je halo(G-G)aikil grupa.

Takođe unutar ovog pronalaska su prekursori (prolekovi) jedinjenja formule (I).

Jedinjenja formule (I). (I') ili (I") mogu daobuhvataju jedan ili vise asimetričnih atoma ugljenika. Ona mogu prema tome da postoje u formi enantiomera ili dijastercoizomera. Ovi enantiomeri i dijastereoizomeri i takođe smcse od toga. uključujući racemske smeše, formiraju deo pronalaska.

Jedinjenja formule (I), (I<1>) ili (I") mogu da postoje u formi baza ili adicionih soli sa kiselinama. Takve adicione soli formiraju deo pronalaska.

Jedinjenja formule (I). (I<1>) ili (I") mogu da postoje u formi farmaceutski prihvatljive soli.

Ove soli mogu da se pripreme sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali soli drugih kiselina koje su korisne, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I), {!') ili (I") takođe formiraju deo pronalaska.

U kontekstu ovog pronalaska:

• izraz "G-G u čemu t i z mogu da poprime vrednosti od 1 do 7" znači na ugljeni ku baziran lanac koji može da ima od t do z atoma ugljenika, na primer G-G znači na ugljeniku baziran lanac koji može da ima od 1 do 3 atoma ugljenika:

■ izraz "atom halogena" znači: fluor. hlor. brom ili jod:

• izraz "alkil grupa" znači: linearna ili razgranala, zasićena, na ugljovodoniku bazirana alifatska grupa koja obuhvata, sem ako nije drugačije pomenuto, od 1 do 12 atoma ugljenika. Kao primeri, mogu da sc pomenu metil, etil. n-propil, izopropil. butil. izobutil. tert-butil ili pentil grupe;

■ izraz "cikloalkil grupa" znači: ciklička na ugljeniku bazirana grupa koja obuhvata, sem ako nije drugačije pomenuto, od 3 do 6 atoma ugljenika. Kao primcri. mogu da se

pomenu ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil. cikloheksil, itd. grupe;

• izraz "haloalkil grupa" znači: alkil grupa kako jc dcfinisano iznad, u čemu jedan ili više atoma vodonika je (su) zamenjen(i) sa atomom halogena. Kao primeri. mogu da

se pomenu fluoroalkili. određenije CF3ili CHF2:

• izraz "alkoksi grupa" znači: -O-alkil radikal u čemu alkil grupa je kako je prethodno definisano. Kao primcri, mogu da se pomenu -0-(Ci-Gj)alkil grupe, i određenije -O-metil grupa. -O-etil grupa, kao -O-Galkil grupa -O-propil grupa, -O-izopropil grupa, i

kao -0-C4alkil grupa -O-butil. -O-izobutil ili

• O-tert-butil grupa; • izraz "aril grupa" znači: ciklička aromatska grupa koja obuhvata između 6 i 10 atoma ugljenika. Kao primeri aril grupa, mogu da se pomenu fenil ili nafti 1 grupe: • izraz "heteroaril" znači: 5- do 10-člana aromatska monociklička ili biciklička grupa koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma izabranih između O. S ili N. Kao primeri. mogu da se pomenu imidazolil, tiazolil, oksazolil, furanil. tiofenil. pirazolil. oksadiazolil. tetrazolil. piridinii, pirazinil. pirimidinil, piridazinil. indolil, benzofuranil, benzotiofenil. benzoksazolil. benzimidazolil, indazolil. benzotiazolil. izobenzotiazolil.

benzotriazolil, kvinolinil i izokvinolinil grupe:

• kao heteroaril koja obuhvata 5 do 6 atoma, uključujući 1 do 4 atoma azota, mogu određenije da se pomenu sledeće reprezentativne grupe: pirolil. pirazolil. 1,2.3-triazolil. 1.2.4-triazoIil. tetrazolil i 1,2.3-triazinil: • Mogu takođe da se pomenu, kao heteroaril. tiofenil. oksazolil. furazanil, 1.2.4-tiadiazolil, naftiridinil. kvinoksalinil, ftalazinil, imidazof 1,2-ajpiridin, imidazo[2,l-bjtiazolil, cinolinil, benzofurazanil, azaindolil. benzimidazolil. benzotiofenil. tienopiridil, tienopirimidinil, pirolopiridil, imidazopiridil, benzoazaindol. 1,2.4-triazinil, indolizinil, izoksazolil, izokvinolinil. izotiazolil. purini), kvinazolinil. kvinolinil, izokvinolil, 1.3.4-liadiazolil, tiazolil, izotiazolil. karbazolil, i takođe

odgovarajuće grupe nastale njihovom fuzijom ili fuzijom sa fenil jezgrom:

• izraz "heterocikloalkil" znači: 4- do 1O-Člana, zasićena ili parcijalno nezasićena, monociklička ili biciklička grupa koja obuhvata od jednog do tri heteroatoma izabrana između O. S ili N; heterocikloalkil grupa može da bude spojena na ostatak molekula putem atoma ugljenika ili putem heteroatoma: izraz biciklički heterocikloalkil uključuje fuzionisane bicikličke i prstene spiro-tipa.

Kao primer zasićenog heterocikloalkila koji obuhvata od 5 do 6 atoma, mogu da se pomenu oksetanil, tetrahidrofuranil, dioksolanil, pirolidinil, azepinil. oksazepinil. pirazolidinil, imidazolidinil, tetrahidrotiofenil, ditiolanil, tiazolidinil. telrahidropiranil. tetrahidropiridinil, dioksanil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil. ditianil. tiomorfolinil ili izoksazolidinil.

Među heterocikloalkilima mogu takođe da se pomenu kao primeri bicikličke grupe poput (8aR>heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-2( 1 H)-il. oktahidroindozilinil. diazepanil. dihidroimidazopirazinil i diazabiciklohcptanil grupa, ili pak diazaspiro prsteni poput 1.7-diazaspiro[4.4]non-7-il ili l-etil-l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il.

Kada je heterocikloalkil supstituisan, supstitucija(e) možc(gu) da bude(u) najednom (ili više) atomu(a) ugljenika i/ili na heteroatomu(ima). Kada heterocikloalkil obuhvata nekoliko supstituenata, oni mogu da se nalaze najednom i istom atomu ili različitim atomima. Iznad pomenuti "alkil", "cikloalkil", "aril". "heteroaril" i "heterocikloalkil" radikali mogu da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata. Među ovim supstituentima. mogu da se pomenu sledeće grupe: amino, hidroksil, tiol. okso. halogen, alkil. alkoksi, alkiltio. alkilamino. ariloksi, ariialkoksi, cijano. trifluorometil, karboksi ili karboksialkil:

• izraz "alkiltio" znači: -S-alkil grupa, alkil grupa jc kako je definisano iznad:

• izraz "alkilamino" znači: -NH-alkil grupa, alkil grupa je kako je definisano iznad:

• izraz "ariloksi" znači: -O-aril grupa, aril grupa jc kako je definisano iznad:

• izraz "ariialkoksi" znači: aril-alkoksi- grupa, aril i alkoksi grupe su kako je definisano iznad; • izraz "karboksialkil" znači: HOOC-alkil- grupa, alkil grupa je kako jc definisano iznad. Kao primeri karboksialkil grupa mogu određenije da se pomenu karboksimetil ili karboksietil; • izraz "karboksil" znači: COOH grupa;

- izraz "okso" znači: "=0".

Kada je alkil radikal supstituisan sa aril grupom, koristi se izraz "arilalkil" ili "aralkil" rad i kal. "Arilalkil" ili "aralkil" radikali su aril-alkil- radikali. aril i alkil grupe su kako je definisano iznad. Među arilalkil radikalima mogu određenije da se pomenu benzii ili fenetil radikali.

Podgmpa 1 je definisana jcdinjenjima formule (I) za koja:

R6 je -CONH2ili -C(Ru)(Rp)(OH) grupa u čemu Rui Rp su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (Ci-Q)alkil grupa.

Podgrupa 2 jc definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R6 je -CONH2. -CH2OH ili CfCFhfcOH.

Podgrupa 3 je definisana jedinjenjima formule (i) za koja:

R je fenil, piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl. R'l, R2 i R3: Rl. R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I).

Podgrupa 4 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R jc izabran između sledećih grupa:

Rl. R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I).

Podgrupa 5 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

Rje(A). (E) ili (F) grupa

Rl, R'l, R2 i R3 su kako jc definisano u formuli (I).

Podgrupa 6 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

Rje (A) grupa

Rl, R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I).

Podgrupa 7 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (G-CV)alkil. poput metil ili izopropil, (Ci-Cft)alkoksi. poput metoksi ili izopropiloksi, (C3-C7)cikloalkil, poput cikiobutil. i aril, poput fenil.

Podgrupa 8 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

Rl je izopropiloksi grupa.

Podgrupa 9 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R'l jc atom vodonika ili izopropiloksi grupa.

Podgrupa 10 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R'l je atom vodonika.

Podgrupa 11 jc definisana jedinjenjima formule (1) za koja:

R2 je izabran između:

• atom vodonika ili hlora, ili metil, ciklopropil ili metoksi grupa:

• pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil. piperazinil, tetrahidropiranil. 1,4-diazepan-1 —II, diazabicikloheptanil. (8aR)-heksahidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il. 1.7-diazaspiro[4.4]non-7-il, oktahidroindolizinil, dihidroimidazopirazinil. piperazinil-CH2, pirazolil. imidazolil, triazolil ili piridinil grupa: • ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (G-Cf,)alkil. (C3-C?)cikloalkil, (G-Cr,)alkoksi. heterocikloalkil. karboksi(Ci-C6)alkil. NR4R5 i OR4: • pomenuta (C i -Cfi)alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (C1-Cft)alkoksi, heterocikloalkil. NH2ili OH grupom: i • R4 i R5 svaki je, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (Ci-Ce>)alkil grupa, poput metil ili etil, ili hcterocikloalkil grupa, poput oksetanil; • ili pak R4 i R5 zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten, poput pirolidinil;

• NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su. nezavisno jedan od drugog:

o atom vodonika;

o piperiđinil grupa ili tetrahidropiranil grupa, u čemu svaka od pomenutih piperidinil i tetrahidropiranil grupa je nezavisno opcionalno supstituisana sa (Ci-C6)alkil grupom, poput metil: ili

o metil ili etil grupa, pomenuto grupa je opcionalno supstituisana sa NR4RS

grupom;

o u čemu:

R4 i R5 svaki je, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (G-C6)alkil grupa, poput metil ili etil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil: ili pak R4 i R5 zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten, poput pirolidinil: R3 je atom vodonika, atom halogena. poput fluora. ili (G-Cfi)alkil grupa, poput metil: i kada R odgovara formuli (A), R2 i R3 mogu zajedno da formiraju azepinil ili oksazepinil prsten fuzionisan sa fenilom koji ih nosi. ovaj azepinil ili oksazepinil je opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: okso grupa i (G-Cejalkil grupa, poput metil.

Podgrupa 12 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R2 je pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil. piperazinil. tetrahidropiranil, 1.4-diazepan-l-il. diazabiciklohcptanil, (8aR)-heksahidropirolo[1.2-a|pirazin-2(lH)-il. 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il. oktahidroindolizinil. dihidroimidazopirazinil. piperazinil-CI h. pirazolil, imidazolil. triazolil ili piridinil grupa: ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednim supstituentom izabranim između: (G-C6)alkil, poput metil, etil ili izopropil. (G-O)cikloalkil. poput ciklopropil. (G-Ch)alkoksi, poput metoksi. heterocikloalkil. poput oksetanil ili pirolidinil, karboksi(G-Gi)alkil. poput C(0)0(CH3).i. NR4R5 i OH;

pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa (G-G.)alkoksi grupom, poput metoksi. ili OH;

R4 i RS su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (G-C6)alkil grupa, poput metil ili etil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil;

ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten, poput pirolidinil;

R3 je atom vodonika, atom halogena, poput fluora, ili (G-C6)alkil grupa, poput metil.

Podgrupa 13 je definisana jedinjenjima formule (1) za koja:

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednim supstituentom izabranim između: (Ci-C6)alkil. (C3-C7)cikloalkil. (Ci-Cfi)alkoksi. heterocikloalkil, karboksi(Ci-C6)alkil, NR4R5 i OR4;

pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (Ci-C<Oalkoksi, heterocikloalkil, NH2ili OH grupom;

R4 i RS su kako je definisano u formuli (I);

R3 je atom vodonika, atom halogena, poput fluora, ili (G-Cćjalkil grupa, poput metil.

Podgrupa 14 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednim supstituentom izabranim između: metil, etil. izopropil. ciklopropil, OH, oksetanil. pirolidinil. C(0)0(CH3)3. NR4R5 i OR4 grupa;

pomenute metil, etil i izopropil grupe su opcionalno supstituisane sa (Ci-CA)alkoksi grupom, poput metoksi, ili sa OH;

R4 i RS su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (Ci-Cć)alkil grupa, poput metil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil;

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil.

Podgrupa 15 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednim supstituentom izabranim između: metil, etil ili izopropil grupa:

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil.

Podgrupa 16 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R2 je grupa izabran između sledećih grupa:

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil.

Podgrupa 17 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R7 je fenil, piridinil. tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (Ci-C6>alkil. OR'4. CH2OH. CII2NH2, S(0)nR'4. R8 i OR8:

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (Ci-C6)alktl ili aril grupa, pomcnute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogcna ili NH2ili OH grupom:

nje 1 ili 2:

R8 je halo(Ci-Cr,)alkil grupa.

Podgrupa 18 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil. pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: cijano. halogen. poput hlor ili fluor, (Ci-C6)alkil. poput metil, OR'4. CH2OH. CH2NH2. S(0)„R'4 i OR8:

u čemu:

R'4 je (Ci-Cć)alkil grupa, poput metil ili etil:

nje 1;

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa, poput CF3ili CHF2.

Podgrupa 19 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja R. R6 i R7 su definisani u jednoj od podgrupa 1 do 18 iznad.

Podgrupa 20 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R6 je -CONH2ili -CfRuKRpKOH) grupa u čemu Rai Rp su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (G-C&Jalkil grupa:

R je fenil. piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl. R'l. R2 i R3:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (G-Cfi)alkil. poput metil ili izopropil, (Ci-C6)alkoksi, poput metoksi ili izopropiloksi. (Cj-C7)cikloalkil, poput ciklobutil. i aril, poput fenil: R'l je atom vodonika ili izopropiloksi grupa;

R2 je izabran između:

• atom vodonika ili hlora ili metil, ciklopropil ili metoksi grupa:

•pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil. piperazinil. tetrahidropiranil, 1,4-diazepan-1-il, diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[1.2-ajpirazin-2(lH)-il, 1.7-diazaspiro|4.4]non-7-il, oktahidroindolizinil, dihidroimidazopirazinil. piperazinil-CH2, pirazolil, imidazolil, triazolil ili piridinil grupa: • ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih između: (G-C6)alkil, (G}-C7)cik!oalkil. (G-C6)alkoksi, heterocikloalkil. karboksi(Ci-C6)alkil, NR4R5 i OR4; • pomenuta alkil grupa jc opcionalno supstituisana sa atomom halogcna ili (Ci-C<>)alkoksi, heterocikloalkil, NH2ili OH grupom; i

• NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su. nezavisno jedan od drugog:

o atom vodonika;

o piperidinil ili tetrahidropiranil grupa, pomenuta grupa je opcionalno

supstituisana sa (Ci-Ch)alkil grupom, poput metil: ili

o metil ili etil grupa, pomenuta grupa je opcionalno supstituisana sa NR4R5

grupom:

R4 i R5 su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (Ci-C«)alki] grupa, poput metil ili etil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil: ili pak R4 i R5 zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten, poput pirolidinil;

R3 je atom vodonika. atom halogena. poput fluora, ili (Ci-0,)alkil grupa, poput metil:

u Čemu kada R odgovara formuli (A). R2 i R3 mogu zajedno da formiraju azepinil ili oksazepinil prsten fuzionisan sa fcnilomkojiih nosi. ovaj azepinililioksazepinil prstenje opcionalno supstituisan sa barem jednim supstituentom izabranim između: okso grupa i (G-Cfi)alkil grupa;

R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (G-GOalkil, OR'4. CH2OII. CH2NH2. 5(0)^4. R8 i 0R8:

u čemu:

R'4 jeatom vodonika ili (G-Ch)alkil ili aril grupa, pomenutc alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NII2 ili OH grupom:

nje 1 ili 2; i

R8 jehalo(G-CV)alkil grupa.

Podgrupa 21 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R6 je -CONH2 ili -C(R«)(Rp)(OH) grupa u čemu Rai Rp su. nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (G-C6)alkil grupa;

R je izabran između sledećih grupa:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (G-C6)alkil. poput metil ili

izopropil, (Ci-Cfi)alkoksi, poput metoksi ili izopropiloksi, (C3-C7)cikloalkil. poput ciklobutil.

i aril, poput fenil:

R'l je atom vodonika ili izopropiloksi grupa;

R2 jc pirolidinil, piperidinil. tetrahidropiridinil. piperazinil, tetrahidropiranil. 1.4-diazepan-l-il, diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolof l.2-a]pirazin-2(lH)-il, 1.7-diazaspiro[4.4Jnon-7-il, oktahidroindolizinil. dihidroimidazopirazinil, pipcrazinil-CHi, pirazolil. imidazolil, triazolil ili piridinil grupa: ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili vise supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (CrGOalkil, poput metil, etil ili izopropil, (C3-C7)cikIoalkil, poput ciklopropil. (Ci-C6)alkoksi, poput metoksi, hcterocikloalkil, poput oksetanil ili pirolidinil. karboksi(Ci-C6>alkil, poput C(0)0(CH3).i, NR4R5 i OH;

pomenuta (Ct-C6)alkil grupa je opcionalno supstituisana sa (G-Cf,)alkoksi grupom. poput metoksi. ili 011:

u čemu:

R4 i R5 svaki je, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (C]-G>)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa;

ili pak R4 i R5 zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten: R3 je atom vodonika, atom halogena, poput fluora. ili (Ci-Cf,)alkil grupa, poput metil; R7 je fenil. piridinil, tienil. furanil. pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (Ci-Cft)alkil, OR'4, CH2OH. CH2NH2. S(0)nR,4. R8 i OR8:

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (G-Cajalkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH:ili OH grupom;

n 1 ili 2; i

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa.

Podgrupa 22 je definisana jedinjenjima formule (I) za koja:

R6 je -CONH2ili -C(Ra)(RpXOH) grupa u čemu R«i Rp su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili (G-Co)alkil grupa:

Rje (A),(E) ili (F) grupa

Rl je izopropiloksi grupa;

R'l je atom vodonika:

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: metil. etil. izopropil. ciklopropil, OH. oksetanil, pirolidinil. C(0)0(CHj)3. NR4R5 i OR4 grupa: pomenute metil, etil i izopropil grupe su opcionalno supstituisane sa (Ci-Cft)alkoksi grupom, poput metoksi, ili sa OH;

u Čemu R4 i R5 svaki je, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (G-GOalkil

grupa, poput metil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil:

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil;

R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa jc opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, poput hlora ili fluora, (G-C<>)alkil. poput metil, OR'4, CIhOH. CH2NH2, S(0)nR'4 i OR8;

u Čemu:

R'4 je (G-Cfi)alkil grupa, poput metil ili etil;

nje 1; i

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa, poput CF3ili CHF2,

Podgrupa 23 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R je fenil. piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl. R'l. R2 i R3: Rl. R'l.

R2 i R3 su kako je definisano u formuli (f).

Podgrupa 24 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R je izabran između sledećih grupa:

Rl, R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I').

Podgrupa 25 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

Rje(A), (E) ili (F) grupa

Rl, R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I<1>).

Podgrupa 26 je definisana jedinjenjima formule (!') za koja:

R je (A) grupa

Rl, R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I<1>).

Podgrupa 27 je definisana jedinjenjima formule (I') za koja:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (Ci-C(,)alkil, poput metil ili izopropil, (Ci-C6)alkoksi, poput metoksi ili izopropiloksi, (C3-C?)cikloalkil, poput ciklobutil, i aril, poput fenil.

Podgrupa 28 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

Rl je izopropiloksi grupa.

Podgrupa 29 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R'l je atom vodonika ili izopropiloksi grupa.

Podgrupa 30 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R'l je atom vodonika.

Podgrupa 31 je definisana jedinjenjima formule (?) za koja:

R2 je izabran između:

• atom vodonika ili metil, ciklopropil ili metoksi grupa; • pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil. piperazinil, tetrahidropiranil. 1.4-diazepan-1-il. diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[ 1.2-a]pirazin-2( 1 H)-il. 1.7-diazaspirol4.4]non-7-il, oktahidroindolizinil, dihidroimidazopirazinil, piperazinil-Clh, pirazolil.imidazolil,triazolil ili piridinil grupa: ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata nezavisno izabranih između: (G-Cfi)alkil, (C3-C7)cikloalkil, (Ci-Cćjalkoksi, heterocikloalkil, karboksi(CYC<,)alkil, NR4R5 i OR4;

pomenuta alkil grupa jc opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (G-GOalkoksi. heterocikloalkil. NHi ili OH grupom; i

■ NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su. nezavisno jedan od drugog:

u atom vodonika;

o piperidinil ili tetrahidropiranil grupa, pomenuta grupa je opcionalno

supstituisana sa (Ci-Cfi)alkil grupom, poput metil; ili

o metil ili etil grupa, pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa NR4R5 grupom;

R4 i R5 su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (G-C6)alkil grupa, poput metil ili etil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil:ilipakR4i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi, 4- do 7-Člani prsten, poput

pirolidinil:

R3 jc atom vodonika. atom halogena, poput fluora. ili (G-C<,)alkil grupa, poput metil:

i kada R odgovara formuli (A), R2 i R3 mogu zajedno da formiraju azepinil ili oksazepinil prsten, fuzionisan sa fenilom koji ga nosi, ovaj azepinil ili oksazepinil prstenje opcionalno supstituisan sa barem jednim supstituentom izabranim između: okso grupa i (G-G,)alkil

grupa, poput metil.

Podgrupa 32 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R2 jepirolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil, piperazinil. tetrahidropiranil. 1,4-diazcpan-l-il, diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il, 1.7-diazaspirol4.4Jnon-7-il. oktahidroindolizinil, dihidroimidazopirazinil. piperazinil-CH2. pirazolil, imidazolil. triazolil ili piridinil grupa;

ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata nezavisno izabranih između: (G-Cfi)alkil, poput metil, etililiizopropil, (C3-C?)cikloalkil, poput

ciklopropil. (Ci-Cć)alkoksL poput metoksi, heterocikloalkil, poput oksetanil ili pirolidinil. karboksi(Ci-C6)alkil, poput C(0)0(CH3)3, NR4R5 i OH: pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa (G-G,)alkoksi grupom, poput metoksi. ili OH;

R4 i RS su. nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (Ci-C6)alkil grupa, poput metil ili etil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil: ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten, poput pirolidinil: R3 je atom vodonika. atom halogena, poput fluora, ili (Ci-Cft)alkil grupa, poput metil.

Podgrupa 33 je definisana jedinjenjima formule (I') za koja:

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata nezavisno izabranih između: (Ci-C-6)alkil. (C3-C7)cikloalkil, (G-C6)alkoksi, heterocikloalkil, karboksi(Ci-C<Oalkil. NR4R5 i OR4: pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (G-Cfijalkoksi. heterocikloalkil, NH2ili OH grupom:

R4 i RS su kako je definisano u formuli (I):

R3 je atom vodonika. atom halogena. poput fluora, ili (G-G,)alkil grupa, poput metil.

Podgrupa 34 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R2 predstavlja piperidinil ili piperazinil grupu, ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili nekoliko supstituenata nezavisno izabranih između: metil, etil, izopropil. ciklopropil, OH, oksetanil, pirolidinil, C(0)0{CH3)3. NR4R5 i OR4 grupa; pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa (G-C6)alkoksi grupom, poput metoksi, ili sa OH: R4 i RS su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (Ci-0>)alkil grupa, poput metil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil:

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil.

Podgrupa 35 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R2 je piperidinil grupa ili piperazinil grupa, ove piperidinil ili piperazinil grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: metil, etil ili izopropil grupa;

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil.

Podgrupa 36 jc definisana jedinjenjima formule (I') za koja:

R2 je grupa izabran između sledećih grupa:

R3 je atom vodonika ili fluora ili metil.

Podgrupa 37 je definisana jedinjenjima formule (l<1>) za koja:

R7 je fenil, piridinil. tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (G-C6)alkil, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0),,R'4, R8 i OR8:

u Čemu:

R'4 je atom vodonika ili (Ci-GOalkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NII2ili 011 grupom;

nje 1 ili 2: i

R8 je halo(Ci-Ch)alkil grupa.

Podgrupa 38 jc definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R7 je fenil. piridinil, tienil, furanil. pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili vise supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen. poput hlora ili fluora. (Ci-C6)alkil, poput metil, OR'4, CH2OH. CH2NII2, S(0)„R'4 i OR8;

u čemu:

R'4 je (G-C(,)a]kil grupa, poput metil ili etil:

nje 1;

R8 je halo(Ci-Cfi)alkil grupa, poput CF3ili CHF2.

Podgrupa 39 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja R i R7 su definisani u jednoj od podgrupa 23 do 38 iznad.

Podgrupa 40 je definisana jedinjenjima formule (I') za koja:

Rje fenil, piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl, R'l, R2 i R3:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (G-GOalkil. poput metil ili izopropil. (Ci-C6)alkoksi, poput metoksi ili izopropiloksi. (CVC7)cikloalkil. poput ciklobutil. i aril, poput fenil:

R'l jc atom vodonika ili izopropiloksi grupa:

R2 je izabran između:

• atom vodonika ili metil, ciklopropil ili metoksi grupa; • pirolidinil, piperidinil, tctrahidropiridinil, piperazinil, tetrahidropiranil. 1,4-diazepan-I -il. diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-2(l H)-il, 1.7-diazaspiro[4.4]non-7-il, oktahidroindolizinil. dihidroimidazopirazinil. piperazinil-CH2, pirazolil, imidazolil, triazolil ili piridinil grupa; • ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (Ci-C6)alkil, (C3-C?)cikloalkil. (C[-C6)alkoksi. heterocikloalkil, karboksi(Ci-C6)alki]. NR4R5 i OR4: • pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa atomom halogena ili (C|-C6)alkoksi, heterocikloalkil. NH2ili OH grupom: i

• NRaRb grupa, u čemu Ra i Rb su. nezavisno jedan od drugog:

o atom vodonika;

o piperidinil ili tetrahidropiranil grupa, pomenuta grupa je opcionalno supstituisana sa (G-C6)alkil grupom, poput metil; ili

o metil ili etil grupa, pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa NR4R5 grupom;

R4 i R5 su. nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (G-C(,)alkil grupa, poput metil ili etil, ili hcterocikloalkil grupa, poput oksetanil: ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi, 4- do 7-člani prsten, poput pirolidinil;

R3 je atom vodonika. atom halogcna. poput fluora. ili (Ct-C\,)alkil grupa, poput metil;

i kada R odgovara formuli (A), R2 i R3 mogu zajedno da formiraju azepinil ili oksazepinil prsten, fuzionisan sa fenilom koji ih nosi. ovaj heterocikloalkil je opcionalno supstituisan sa barem jednim supstituentom izabranim između: okso grupa i (Ci-C6)alkil grupa, poput metil: R7 je fenil. piridinil. tienil, furanil. pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen. (Ci-C6)alkit, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4. R8 i OR8:

u Čemu:

R'4 je atom vodonika ili (G-C6)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom:

nje 1 ili 2; i

R8 jc halo(Ci-C6)alkil grupa.

Podgrupa 41 je definisana jedinjenjima formule (I<1>) za koja:

R je izabran između sledećih grupa:

Rl je atom vodonika ili je izabran između sledećih grupa: (Ci-GOalkil. poput metil ili izopropil, (Ci-C6)alkoksi, poput metoksi ili izopropiloksi, (C3-C7)cikloalkil, poput ciklobutil. i aril. poput fenil;

R'l je atom vodonika ili izopropiloksi grupa;

R2 je pirolidinil. piperidinil, tetrahidropiridinil, piperazinil, tetrahidropiranil. 1,4-diazepan-l-il. diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[1.2-a]pirazin-2(lH)-il, 1,7-diazaspiro{4.4]non-7-il. oktahidroindolizinil, dihidroimidazopirazinil. piperazinil-CH2. pirazolil. imidazolil, triazolil ili piridinil grupa;

ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili vise supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: (Ci-Cfi)alkil. poput metil, etil ili izopropil. (Cji-C7)cikloalkil. poput ciklopropil, (Ci-C6)alkoksi, poput metoksi. heterocikloalkil. poput oksetanil ili pirolidinil. karboksi(Ci-C6)alkil, poput C(0)0(CH3)3, NR4R5 i OH; pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa (G-CtOalkoksi grupom, poput metoksi. ili OH: R4 i R5 su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika. (G-Cć)alkil grupa, poput metil ili etil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil: ili pak R4 i RS zajedno formiraju, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-Člani prsten, poput pirolidinil;

R3 je atom vodonika, atom halogena, poput fluora. ili (Ci-Cfi)alkil grupa, poput metil:

R7 je fenil, piridinil. tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa jc opcionalno supstituisana sa jednim ili vise supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen. (G-C6)alkil. OR'4, CH201I, CH2NH2, S{0)nR'4. R8 i OR8;

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (G-G>)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom:

nje 1 ili 2:

R8 jchaio(Ci-C6)alkil grupa.

Podgrupa 42 je definisana jedinjenjima formule (!') za koja:

Rje (A), (K) ili (F) grupa

Rl je izopropiloksi grupa;

R'l je atom vodonika;

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: metil, etil, izopropil, ciklopropil, OH, oksetanil, pirolidinil, C(0)0(CH3)3, NR4R5 i OR4 grupa;

pomenuta alkil grupa je opcionalno supstituisana sa (Ci-Cft)alkoksi grupom, poput metoksi. ili sa OH;

R4 i R5 su, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, (Ci-C6)alkil grupa, poput metil, ili heterocikloalkil grupa, poput oksetanil: R3 je atom vodonika ili fluora ili metil;

R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, poput hlora ili fluora. (G-Ch)alkil. poput metil, OR'4. CH2OH. CH2NH2. S(0)nR'4 i OR8;

u čemu:

R'4 je(Ci-C6)alkil grupa, poput metil ili etil;

nje 1;

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa, poput CF3ili CHF2,

Podgrupa 43 je definisana jedinjenjima formule (1") za koja:

R je fenil, piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl, R'l, R2 i R3; Rl, R'l.

R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I").

Podgrupa 44 je definisana jedinjenjima formule (1") za koja:

R je izabran između sledećih grupa:

Rl, R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I").

Podgrupa 45 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

Rje (A) grupa

Rl. R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I").

Podgrupa 46 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

Rl jc izabran između sledećih grupa: (Ci-Cf,)alkil. poput izopropil, i (Ci-G,)alkoksi, poput metoksi ili izopropiloksi.

Podgrupa 47 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

Rl je izopropiloksi grupa.

Podgrupa 48 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R'l je atom vodonika.

Podgrupa 49 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R2 je izabran između:

• atom vodonika ili hlora ili metil grupa:

• pirolidinil, piperidinil. piperazinil. tetrahidropiranil. l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il ili pirazolil grupa:

ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednom (G-C6)alkil grupom:

R3 je atom vodonika ili (G-GOalkil grupa, poput metil.

Podgrupa 50 je definisana jedinjenjima formule (1°) za koja:

R2 je izabran između pirolidinil, piperidinil. piperazinil. tetrahidropiranil. 1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il ili pirazolil grupa: ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednom (G-G,)alkil grupom, poput metil: R3 je atom vodonika ili (G-Cejalkil grupa, poput metil.

Podgrupa 51 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednom (Ci-Cfi)alkil grupom, poput metil: R3 je atom vodonika ili (G-Cejalkil grupa, poput metil.

Podgrupa 52 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R2 je grupa izabran između sledećih grupa:

R3 je atom vodonika ili metil.

Podgrupa 53 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R7 je fenil ili piridinil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili vise supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano, halogen, (G-G,)alkil. OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)nR'4, R8 i OR8;

u Čemu:

R'4 je atom vodonika ili (Ci-G>)alkil ili aril grupa, pomenutc alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom vodonika ili NH2ili OH grupom;

nje 1 ili 2;

R8 je halo(Ci-C(Oalkil grupa.

Podgrupa 54 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R7 jc fenil ili piridinil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili viSe supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: halogen. poput fluora. (G-C6)alkil. poput metil, OR<*>4 i OR8;

u Čemu:

R'4 je (G-C6)alkil grupa, poput metil ili etil;

R8 je halo(Ci-Cfi)alkil grupa, poput CF3.

Podgrupa 55 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja R i R7 su definisani u jednoj od podgrupa 43 do 54 iznad.

Podgrupa 56 jc definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R jc fenil, piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl. R'l. R2 i R3;

Rl je izabran između sledećih grupa: (G-CA)alkil. poput izopropil. (G-G>)alkoksi. poput metoksi ili izopropiloksi: R'l je atom vodonika;

R2 je izabran između:

• atom vodonika ili hlora ili metil grupa:

• pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il ili pirazolil grupa:

ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednom (Ci-C^alkil grupom:

R3 je atom vodonika ili (Ci-C«)alkilgrupa,poput metil;

R7 je fenil ili piridinil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano. halogen. (G-C&)alkil, OR'4, CH2OH, CH2NH2, S(0)„R<*>4. R8 i OR8:

u čemu:

R'4 jc atom vodonika ili (C1 -C&)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom;

njeIili 2:

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa.

Podgrupa 57 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

R je izabran između sledećih grupa:

Rl je izabran između sledećih grupa: (G-Cfi)alkil, poput izopropil, i (C]-G>)alkoksi. poput metoksi ili izopropiloksi;

R'l je atom vodonika;

R2 je supstituent izabran između pirolidinil. piperidinil. piperazinil, tetrahidropiranil. 1.7-diazaspiro[4.4]non-7-il ili pirazolil grupe;

ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednom (Ci-Co)alkil grupom, poput metil; R3 je atom vodonika ili (Ci-C6)alkil grupa, poput metil;

R7 je fenil ili piridinil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između: cijano. halogen, (Ci-Cf>)alkil, OR'4, CH2OH. CH2NH2, S(0)„R'4, R8 i OR8:

u čemu:

R'4 je atom vodonika ili (Ci-C6)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su opcionalno supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom: nje 1 ili 2;

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa.

Podgrupa 58 je definisana jedinjenjima formule (I") za koja:

Rje(A) grupa

Rl je izopropiloksi grupa;

R'l je atom vodonika:

R2 jc piperidinil ili piperazinil grupa, ove grupe su opcionalno supstituisane sa barem jednom (G-Cfi)alkil grupom, poput metil;

R3 je atom vodonika ili (Ci-C&)alkil grupa, poput metil;

R7 je fenil ili piridinil grupa, ova grupa je opcionalno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih, nezavisno u svakom slučaju, između:

halogen. poput fluora, (Ci-C6)alkil, poput metil. OR'4 i OR8:

u čemu:

R'4 je (C]-Cfi)alkil grupa, poput metil ili etil;

R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa, poput CFi.

Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na sledeća jedinjenja:

2-( {2-mctoksi-4-[4-(piroIidin-1 -i l)piperidin-1 -i II feni 1} amino)-7-feniltieno-f 3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({2-metil-4-l4-(pirolidin-l-il)piperidin-l-ilJfenil}amino)-7-feniltieno-[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(3-hlorofeni l)-2-( {2-metoksi-4-[4-(pirol idin-1 -i l)piperidin-1 -i 1 ] fenil} - amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-hIorofenil)-2-({2-metoksi-4-l4-(pirolidin-1 -il)piperidin-l -il] fenil} - amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {2-meloksi-4-[4-(piroI idin-1 -il)piperidin-1 -i l J feni 1} amino)-7-( tiofen-3-i 1 )tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {2-metoksi-4-[4-(pirolidin-1 -il)piperidin-1 -il]fcnil }amino)-7-(tiofen-2-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {2-mctoksi-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1 -illfenil {amino)-7-fcnilticno-[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ {2-metoksi-4-[ 1 -(propan-2-i I )piperidin-4-i IJfenil} amino )-7-feni ltieno-[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2- {[4-(4-mctilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi )fenil|-amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fiuoro-3 -metoksi fcnil)-2- {[4-(4-meti Ipiperazin-1 -il )-2-(propan-2-i loksi )-fcnil]amino}tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(4-metoksifenil)-2-{[4-(4-mctilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 7-(4-fluorofenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-1 - i 1 )-2-( propan-2 - i lok si )fenil]-amino} tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid: 2-{[2-metoksi-5-mctil-4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-7-feniltieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(4-fluoro-2-metoksitenil)-2-{ [2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-(3-metoksifenil)-tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifeni l)-2- {[4-( 1 -metilpipeirdin-4-il )-2-(propan-2-iloksi Jfeni 1]-amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[5-mctil-4-(l-metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-ieniltieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 2-{[2-meloksi-5-metil-4-(l-metilpiperidin-3-il)fenillamino}-7-feniltieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({2-metoksi-4-ll-(propan-2-il)piperidin-4-il]fcnil}amino)-7-feniItieno-r3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{T4-(l l-metilpiperidin-4-ilJ-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-( 1-metil-l H-pirazol-5-i 1 )tieno[3,2-dlpirim idin-6-karboksamid: 7-(2-etoksifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)tenil]-amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(3-metoksifcnil)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-amino}ticno[3,2-dJpiirmidin-6-karboksamid; 2-{ [5-melil-4-( 1 -mctilpiperidin-4-il)-2-(porpan-2-iloksi)fenil]amino) -7-{piridin-2-il)tienof3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-(4-metil-l ,4-diazepan-l -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-feniltieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-fluoro-5-metoksifcnil)-2-{ [4-( I -melilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-feni!|arnino}tieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid; 7-(3-cijanofenil)-2-{[4-(l-metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]-amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(l-mctilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-[2-(trifluorometoksi )fenil]tienof 3.2-d] pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-<propan-2-iloksi)fenil]ami^^ d]pirimidin-6-karboksamid: 2-( {4-[( 1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il]-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {f4-( 1 -meti]piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(1 -metil-1.2.3,6-tetrahidropiridin-4-i])tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{[5-metil-4-(l-mctilpiperidin-4-ii)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-metoksi-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-feniltieno[3.2-dJ-pirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil Jamino }-7-[3-(metilsulllnil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-mctoksipiridin-3-il)-2-{ [4-( 1 -metilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )-fenil Jamino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-cijanofenil)-2-{ [4-< 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi)fcnil ]-amino}tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid: 2-{[4-(lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-fenillieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-{mctil[2-(pirolidin-l-ilJctil]amino}-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2- {[6-(4-melilpiperazin-1 -il )-4-(propan-2-i loksi )piridin-3-il]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-mctoksifcnil)-2- {[6-( 1 -metilpiperidin-4-il )-4-(propan-2-i loksi)piridin-3-il Jamino }tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoor-2-metoksifenil)-2-U4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi^ fenil]amino}tieno[3,2-d|pirirnidin-6-karboksamid; 7-(3-fluoro-2-metoksifer)il>2- {f4-( I -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fcnil|amino}lieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{r4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propari-2-iloksi)fenil3arnino}-7-|2-(metilsulfinil)feni]]tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 2-({4-[3-(dimetilamino)piorlidin-H^ metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifeni I )-2- {[4- {metil [2-(pirol idin-1 -i 1 )etil]amino} -2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid;

7-(2-fluoro-3-metoksifeni I )-2- {[4-( 1 -metilpipcridin-4-i I )-2-(propan-2-i loksi )-fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid;

2- {[4-( 1 -eti lpiperidin-3-i l)-2-(propan-2-iloksi)feni ljamino} -7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-dlpirimidin-6-karboksamid;

7-(2-fluorofenil)-2-{ [4-( 1 -metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-

amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid:

2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(lH-pirol-2-il)ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-2-{r4-{l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )fenil jamino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-(5-metoksi-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenilJamino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-i loksi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-( 1 H-imidazo 1-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil jamino }-7-(2-metoksifenil)-tieno|3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-metilpropan-2-il 4-[5- {[6-karbamoil-7-(2-metoksifenil)tieno-[3.2-dJpirimidin-2-iljamino} -1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-illpiperidin-1 -karboksilat; 7-(2-meloksifenil)-2-{[2-(propan-2-iloksi)-4-(2.2.6.6-tctrametilpiperidin-4-il)fcnil]amino}tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-i loksi )fenil lamino \ -7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-(2-etilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-meloksi fenil )tieno [3,2-d]piri midin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{[4-(piperidm^ dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metiIpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6^karboksarnid; 2-{ [4-(3,5-dimetilpiperazin-l -il)-2-(propan-2-iIoksi)fenil]amino} -7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]ptrirnidin-6-karboksarnid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [2-(propan-2-iIoksi)-4-(3,4.5-trimetilpiperazin-1 -il)-fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-(}4-[(8aR)-heksahidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il]-2-(propan-2-i!oksi)-fenil}amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 7-(2-metoksifenil )-2- {[3-(piperidin-4-il)-1 -(propan-2-il)-l H-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[(3R)-l -elilpiperidin-3-il]-2-(propan-2-iloksi)feni] }amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 2-( {4-[(3 S)-1 -etilpiperidin-3-i l]-2-(propan-2-iloksi )feni 1 }amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-( 1 -meti lpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino }-7-(tiofen-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-4-il)-2-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-({2-(propan-2-iloksi)-4-[(2R.4S)-2-(propan-2-il)-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-({2-(proi»n-2-iloksi>4-[(2R,4R)-2-(propan-2-i])-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-hlorofenil)-2-{ [4-( 1 -metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-amino} tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 2-({4-[(8aR)-heksahidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il]-2-(pror^ fenil}amino)-7-(2-metoksipiirdin-3-iI)tieno[3,2-d]pirimidiri-6-karboksamid; 7-(3-hlorofenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi^ amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metilfenil)-2-{[4-(l-metilpipeirdin^-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-amino}tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4~il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino| -7-( t -metil-111-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2,5-dimetoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-i loksi )-lenil]arnino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 7-[2-(difluorometoksi)fenil]-2-{ [4-C1 -metilpiperidin-4-il)-2-{propan-2-iloksi )-feniI]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-( 1 -meli lpiperidin-4-i l)-2-(propan-2-i loksi)fcnil]amino}-7-(lH-pirazoI-4-il)tieno|3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {4-[3-(2-hidroksietil)-4-metilpipcrazin-l -il]-2-(propan-2-iloksi)-fenil }amino)-7-{2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [5-mctil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )feni l]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-meloksipiridin-3-il)-2- {[4-(4-meli lpiperazin-1 -i 1 )-2-( propan-2-ilokst )-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-fl-(2-hidroksietil)piperidin-4-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)-7-(2-metoksifenil)lieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-meloksifenil)-2-{f4-(3-mctoksipiirdin-4-il)-2-(propan-2-i loksi )fenil]-amino}tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{[6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]amino}tieno[3,2-dJptrimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[(2S,4S)-2-etil-l-melilpiperidin-4-il|-2-(propan-2-iloksi)fenil}-amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-f(2S,4R)-2-etit-l-metilpipcridin-4-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil}-amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloksi)-4-[l-(propan-2-il)piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-meloksipiridin-3-il)-2-( {2-(propan-2-iloksi)-4-[ 1 -(propan-2-il)-piperidin-4-i 1 Jfenil} amino )tieno [3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2- {[5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )fenil]amino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2-{ [4-( 1 -mctilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fcnil]aminoJiienor3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-hlorotenil)-2-( {4-[ 1-(2-hid^ fenil }amino)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2- {[6-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-i loksi )piridin-3-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [4-( 1.7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil Jamino} -7-(2-metoksifenil )tieno [3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({4-[3-(dielilamino)pirolidin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino)-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {4-[3-(dimetilamino)pirolidin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)-7-( 1 -metil-1 H-pirol-2-il)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 2- {J4-( 11 -mctilpiperidin-4-i 1 )-2-(propan-2-i loksi Jfenil Jamino} -7-( 1 -meti I-111-pirol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {f 4-( 1 -meti lpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi )fenil]amino} -7-(2-metilpiridin-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(furan-2-il)-2-{[4-( 1-metilpiperidin-4-il)-2-{propan-2-iloksi)fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-[5-(aminometil)furan-2-il]-2-{ [4-( 1 -melilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-ilJ-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-ć-karboksamid: 2-{[4-(l-metiIpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(lH-piroI-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-f3-(dimetilamino)pirolidin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil}aminoJ-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamidi 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2-({2-(propan-2-iloksi)-4-[l-(propan-2-il)piperidin-4-il]-fenil} amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-iI)-2-(propan-2-iloksiJfeniI]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-mctoksifcnil)-2-{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-etoksipiridin-3-i!)-2- {[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-i!oksi)fenil]amino }tieno[3,2-d |pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2-[ f4-(4-metilpiperazin-1-il J-2-(propan-2-iloksi Jfenil Jamino} tienof 3.2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-<2-metoksi-5-metilpiirdin-3-il)-2-{[4-(4-m^ iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(l-mctilpiperidin-4-il)-2-(propan iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karl»ksarnid: 7-(5-nuoro-2-metoksipiridin-3-i 1 )-2- {[4-(4-metilpiperazin-1 -i l)-2-( propan-2-iloksi)fcnil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid: 7-<2-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-( 1 -melilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}tienof3.2Kilpirimidin-6-karboksarnid; 2- { [4-( 1 -mctilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]arnino}-7-( 1 -meti 1-1 H-pirazol-3- il)lieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-( {4-[3-(2-metoksietil)-4-mctilpiperazin-1 -il]-2-(propan-2-iloksi)-fenil }amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-{2-metoksifenil)-2-{ l4-{(3R)-3-[metil(oksetan-3-il)aminolpiperidin-l -il) -2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-{2-metilfuran-3-il)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2- {[5-metil-4-( 1 -meti!piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid; 2-({4-[3-(dimetilamino)pirolidin-l-il]-5-metil-2-(porpan-2-iloksi)-lcnil}amino)-7-(2-metoksipiridin-3-il)ticno[3.2-dlpirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[3-(dimetilamino)pirolidin-l-il]-5-metil-2-(propan-2-iloksi)-fenil)amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-( {3-[ 1 -(oksctan-3-il)piperidin-4-i 1 ]-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-iI} amino )-7- [2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-{2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpipera2in-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksi-6-mctiIpiridin-3-i 1 )-2- {[4-( 1 -meti lpiperidin-4-i I )-2-(propan-2-iIoksi)fcnil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[3-(l-etilpiperidin-4-il)-1 -(propan-2-il)-l H-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 2-( {4- [(3 R,4S )-3-hidroksi-1 -meti lpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloksi)-fcni ]} amino)-7-(2-metoksifeniI)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-({4-[(8S.8aS)-ota^ iloksi)lenil}amino)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-({4-[(8R,8aS)-oktahidroindolizin-8-ilJ-2-(propan^ iloksi )fenil }amino)tieno[3,2-d ]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-mctoksifenil)-2-{ l4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-feni ljamino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-[( 1 -metil-2-okso-2,3,4,5-teirahidro-111-1 -benzazepin-8-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[4-(2-metil-in-irnidazol-l-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenilJamino}ticno[3?2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ |5-fluoro-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)tenil]amino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [5-fluoro-4-( 1 -melilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)tenillamino j -7-(2-metoksipiridin-3-il)lieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-{2-metoksipiridin-3-il )-2- {[5-metil-4-(2-mcti 1-1 H-imidazol-1 -il )-2-<propan-2-iloksi )fenil]amino} tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [2-(propan-2-i loksi )-4-(l H-1.2,4-triazol-1 -il)fenil]-amino}tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-[( 1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)aminoJtieno[3.2-dlpirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [3-metil-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-ilJamino}-tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-fluorofenil)-2-{ [5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )-feni ljamino} tieno [3,2-d jpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-[(l-metil-2-okso-2.3.4.5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-8-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2- {[3-(piperidin-3-i 1)-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-iI]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ r3-ciklopropil-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]amino }-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno|3.2-d|pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2- {[ 1 -(propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-5-il]amino}tienof3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-[( 1 -mctil-2-okso-2,3.4.5-tctrahidro-1H-1 -benzazcpin-7-il)amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(4-nuoor-2-metoksitenil)-2-{l2-(propan-2-iloksi)-4-(lH-1.2,4-triazol^ feniI]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-(2,4-dimeti 1-1 H-imidazol-1 -i l)-2-(propan-2-iloksi )feni llaminoj -7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3,2Kl3pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-mctoksi-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino} -7-(2-metoksipiridin-3-il)-tieno|3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-[(3-cikloporpil-l-fcnil-lH-pirazol-5-il)amino|-7-^ djpirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(5.6-dihidroimidazo[ 1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-2-(propan-2-iloksi)- fenil]amino}-7-(2-metoksipiridm-3-tl)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 2-{ [4-( l-ciklopropi]piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino }-7-(2-mctoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4-( 1 -ciklopropilpiperidin-4-il)-2-{propan-2-iloksi)Fcnil]amino} -7-(5-fluoro-2-metoksifcnil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [4-( 1 -ciklopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil Jamino} -7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-i l)-2- {|4-(4-meti 1-1 H-imidazol -1 - i 1 )-2-( propan-2- i loksi )-tenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-[( 1 -metil-2-okso-2.3.4,5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-7-il)amino]tieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid:2-{[4-(4-metiIpipearzin-l -il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}-7-( 1 -oksidopiridin-2-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ T4-( 1-etil-1,7-diazaspiro[4.4Jnon-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3^-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [4-(3.5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]aminol-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2- {[5-mctil-4-(4-metilpiperazin-l -il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2- {[4-(2-metil-l H-imidazol-1 -il)-2-(propan-2-iloksi )feni I jamino} tieno[3,2-d Jpirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2- {[5-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksarntd; 7-(2-metoksifcnil)-2-{[l -rnetil-2-okso-6-(propari-2-iloksi)-2.3,4.5-tetrahidro-l H-1 - bcn7azepin-7-ilJamino}tieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid; 7-(2-meloksipiirdin-3-il)-2- {[ 1 -metil-2-okso-6-(propan-2-iloksi)-2.3,4.5-tetrahidro-111-1 -benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-ka^ 7-(2-metoksifenil)-2- {[5-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi )-fcnil]amino}lieno[3,2-d|pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{[2-(propan-2-iIoksi)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksarnid; 7-(3-metoksipiridin-2-il)-2-{f5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propa iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-(4-hidroksipiperidm-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}-7-(2 3- il)tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksi fenil )-2-( {4-[( 1 -melilpiperidin-4-il)aminol-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [l-ciklobulil-3-(l-etilpiperidin-4-il)-l H-pirazol-5-il]amino j -7-(4-fluoro-2-metoksifcnil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-<2-metoksipiridin-3-il)-2-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-{2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [4-( 1 -metilpirolidin-3-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnillamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [3-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi )fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-mctoksipiridin-3-il)-2-{ [ 1 -(propan-2-il)-3-(tctrahidro-2H-piran-4-il)-111-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2- ([3-metil-l -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]amino}tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-[(5-metil-2JA5-tetrahidro-1.5-benzoksazepin-7-il)aminoItieno[3,2-d]piriniidin-6-karboksamid; 2-{ [1 -(propan-2-il)-3-(telrahidro-2H-piran-4-il)-l H-pirazol-5-il]amino}-7-r2-(trifluorometoksi)fenil]tienof3.2-d]pirirnidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2- {[3-(4-metilpiperazin-l -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 7-(2-metoksipiridin-3 -il)-2- {[5-(4-metiIpiperazin-1 -i l)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tienol3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridinO-il)-2-({4-[(l-metilpipcridin-4-il)amino]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)lieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid; 2-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloks^ il)licno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2- {[1 -metil-2-okso-8-(propan-2-iloksi)-2.3.4,5-tetrahidro-111— l — benzaz^in-7-il]amino}tienor3,2-d]pirirnidin-6-karboksarnid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [ 1 -(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il )-l H-pirazol-5-i]]amino}tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-iI)-2-{[^m 1 H-l -r>enzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[4-(l-m^^ iloksi)feriil]amino}tieno[3,2-d]pirimidm-6-karboksamid; [7-(2-metoksifeni l >-2-{[4-( 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]arnino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metano]; f7-(2-mctoksifenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tienof3,2Kl]pirimidin-6-il]rnetanol: [7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpipcrazin-l-il)-2-(pro i loksi )fcni ljamino} ticno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; r7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il )-2-{[4-(4-metilpiperazin-1 -i 1 )-2-(propan-2-iloksi)lenil]amino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-il]metanol: [7-(2-etoksipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpipcrazin-I-il)-2-(propan-2-i!oksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol: f 7-(2-mctoksipiridin-3 -i 1 )-2- {[5-mcti l-4-(4-meti Ipiperazin-1 -il )-2-{propan-2-iloksi)feni ljamino} ticno[3,2-d]pirimidin-6-i IJmetanol; [7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{f5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-i loksi)fenil]amino} ticno[3,2-dlpirimidin-6-i l]metanol; f 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-i 1 )-2- {[5-meti l-4-(4-metilpiperazin-1 -i 1 )-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol; l7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [ 1 -(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-111-pirazol-5-il]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-il]metanol; f 7-(2-etoksipiridin-3-i 1 )-2-{ [5-meti l-4-(4-meti lpiperazin-1 -i l )-2-( propan-2-i loksi Jfenil Jamino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-iIJmetanol: [7-(2-metoksifeniI)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil jamino }tieno[3.2-d|pinmidin-6-il]metanol: f 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-iI)-2-{[4-( 1-metil-1.7-diazaspirol4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilJmetanok [2-{[4-hloro-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilJmetanol; (2-{ [3-metil-l -(propan-2-il)-l I I-pirazol-5-il]amino }-7-|2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3,2-dJpirimidin-6-il)metanol; l7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{f 3-metil-1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-iljamino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-il jmetanol: (2-{[l-(porpan-2-il)0-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol: f7-(2-metoksifeniI)-2-^[l-(porpan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazoN il]amino}tienof3,2-d]pirimidin-6-il]metanol: [7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-{ [3-metil-l -(propan-2-il)-l 1I-pirazol-5-i Ljamino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-i 1 Jmetanol: [7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[4-(4-metilpipcrazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi )fenilJamino} tienof 3.2-d]pirimidi n-6-i IJmetanol; (2-{ [4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino J-7-[ 2-(trifluoromctoksi)fenil]tieno[3.2-d]pirimidin-6-il)metanol: [7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [4-(l -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-dJpirimidin-6-il]metanol: L7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-iI)-2-(propan-2-i loksi )fcni ljamino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-i IJmetanol;[ 2- {[5-melil-4-(4-metilpiperazin-1 -i I)-2-(propan-2-i loksi )feni 1 Jamino} -7-( 6-metilpiridin-3-il)tieno[3^-dJpirimidin-6-ilJmetanol: [7-(2-metoksipiirdin-3-il)-2-{ [4-(4-metilpipcrazin- l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-ilJmetanol: [7-(2-mctoksifcnil)-2- {[4-< l -metilpirolidin-3-ilJ-2-(propan-2-i loksi Jfenil Jamino }tieno[3,2-dJpirimidin-6-i IJmetanol: 2-(2-{[2-meloksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilJamino}-7-fenilticno[3,2-dJpirimidin-6-il)propan-2-ol;

2-[2- {[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)feni ljamino} -7-(2-metoksifeni 1 )tieno[3.2-đlpirimidin-6-il]propan-2-ol: i

2-[7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{ [2-metoksi-4-{4-metilpiperazin-1 -

il)fenil]amino}tieno[3,2-dJpirimidin-6-il]propan-2-ol:

i farmaceutski prihvatljive soli od toga.

Ovaj pronalazak sc takođe odnosi na proces za pripremu jedinjenja formule (I) kako je definisano iznad, karakterisan time da tienopirimidin formule (II):

u čemu

R7 je kako je definisano u formuli (I) iznad;

nje I ili 2; i

R16 je (Ci-C6)alkoksi grupa,

reaguje

a) sa jedinjenjem formule (IHb) ispod:

u čemu R je kako je definisano u formuli (I) iznad;

b) zatim se korak a) sledi:

o bilo korakom tretiranja dobivene smeše sa vodenim rastvorom amonijaka, na primer u rastvaraču poput metanola. čime je moguće dobiti jedinjenja formule (I) u čemu R6 je -CONH2: o ili korakom redukovanja dobivene smeše sa redukcionim agensom, poput DIBALH, u rastvaraču poput toluena ili THF. čime je moguće dobiti jedinjenja formule (I) u Čemu R6 je -C(Ra)(RpXOH) grupa u čemu Rai Rp su atomi vodonika;

o ili korakom tretiranja dobivene smeše sa viškom organometalnog derivata (R«MgX ili RpLi na primer) u rastvaraču poput THF, Čime je moguće dobiti jedinjenja formule (I) u Čemu R6 je -C(R„)(Rp)(OH) grupa u čemu R„ i Rp su identični i jesu (G-C6)alki] grupa.

Prema jednom određenom izvođenju koraka a), reakcija između jedinjenja (II) i (Illb) se izvodi u prisustvu organske ili ncorganske baze, u polarnom aprotičkom rastvaraču.

Produkti formule (II) mogu da se pripreme prema šemama 1 i 2 ovdc nadalje.

LI = odlazeća grupa poput OSO2CF3ili OTs.

Komercijalna S-hloro-2-(metilsuIfanil)pirimidin-4-karboksilna kiselina (1) se konvertuje u estar (2) reagovanjem sa metanolom u prisustvu kiseline kao katalizatora. Tretiranje estra (2) sa metil sulfanilacelatom u prisustvu baze poput natrijum hidrida, kalij um karbonata, natrijum karbonata ili cezijum karbonata u polarnom aprotičkom rastvaraču poput DMF ili THF daje derivat (V). Derivat (V) može takođe da se izoluje u formi soli. Finalno, hidroksil grupa može da se konvertuje u odlazeću grupu reagovanjem sa anhidridom sulfonske kiseline ili hloridom sulfonske kiseline, u prisustvu baze poput piridina, kalij um karbonata, natrijum karbonata ili cezijum karbonata, u polarnom aprotičkom rastvaraču poput DMF ili THF. Metalo-katalizovana reakcija sprezanja Suzukijevog tipa na jedinjenjc (VI) omogućava postavljanje (hetero)aril R7 grupe u poziciji 7. Ova reakcija može da prethodi ili sledi nakon reakcije oksidacije sumpora sa oksidacionim agensom poput 3-hloroperbenzojeve kiseline, vodenog vodonik peroksida, natrijum perborat tetrahidrata ili natrijum bromata kako bi se pripremili derivati II (n = 1, 2).

Alternativno, produkti formule (VII) mogu da se pripreme prema Semi 3. u čemu Rl 6 je metoksi grupa.

Zagrejavanje 5-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-karboksiIne kiseline (1) u prisustvu aldchida. u nepolarnom rastvaraču poput toluena. daje benzil alkohol (IX)(./ Heterocyclic Chem. 2003. 40, 219).Oksidovanje alkohola sa mangan dioksidom ili reakcijom Svem tipa daje keton (X). Tretiranje ketona (X) sa metil sulfanilacetatom u prisustvu baze poput natrijum hidrida, kalijum karbonata, natrijum karbonata ili cezijum karbonata, u polarnom aprotičkom rastvaraču poput DMF ili THF, pri temperaturi između ambijentalne temperature i temperature refluksa, daje derivat (VII).

Alternativno, produkti formule (I<1>) mogu da se pripreme prema šemi 4.

Tretiranje derivata (VII) za koje R16 je metoksi grupa, sa vodenim rastvorom amonijaka, u rastvaraču poput metanola, etanola ili vode, daje karboksamid derivate (XI). Sumpor se zatim oksidujc sa oksidacionim agensom poput 3-hloroperbenzojeve kiseline, vodenog vodonik peroksida, natrijum perborat tetrahidrata, magnezij um monoperoksiftalata ili natrijum bromata. kako bi se pripremili derivati (XII) sa n = I ili 2. Finalno, reagovanje jedinjenja formule (IHb) sa tienopirimidinom (XII) u prisustvu organske baze poput DBU ili BTTP. ili neorganske baze poput natrijum hidrida. cezijum karbonata ili kalijum karbonata, u polarnom aprotičkom rastvaraču poput DMF, DMA, DMSO ili THF. daje jedinjenja (I<1>).

Alternativno, produkti formule (I") mogu da se pripreme prema šemi 5.

Reakcija derivata (Vila) za koje R16 je metoksi grupa, sa redukcionim agensom poput DIBALH, u rastvaraču poput THF ili toiuena, daje alkohol derivate (XIII), za koje R«i Rp grupe su atomi vodonika.

Reakcija derivata (Vila) za koje R16 je metoksi grupa, sa viškom organometalnog derivata (RuMgX ili R«Li, na primer) u rastvaraču poput THF. daje alkohol derivate (XIII) za koje Rui Rp grupe su identične i jesu (Ci-C6)alkil grupa.

Alkohol derivati (XIII) za koje Rai Rp grupe su alkil grupe koje su različite jedna od druge mogu da se dobiju pomoću Vajnreb amida (Vllb) za koji R16 je N(OCH3)CH3(dobiveno nakon hidrolize estra (Vila) sa NaOH ili LiOH i formiranjem Vajnreb amida prema postupcima poznatim stručnjacima), adicijom organometalnog derivata RHMgX ili RuLi. te zatim tretiranjem nastalog ketona sa drugim derivatom RpMgX ili RpLi.

Alkohol derivati (XIII) za koje jedna od Ruili Rp grupe je vodonik i druga je alkil grupa mogu da se dobiju pomoću Vajnrebovog amida (Vllb) za koji R16 je N(OCH3)CH3. adicijom organometalnog derivata RMgX ili RLi, tc zatim tretiranjem nastalog ketona sa redukcionim agensom poput natrijum borohidrida u metanolu ili DIBALH, u rastvaraču poput THF ili toiuena.

Alkohol derivati (XIII) za koje Ru i Rp grupe zajedno formiraju, sa atomom ugljenika koji ih nosi, 3-člani karbocikal, mogu da se dobiju reagovanjem sa ctilmagnezijum bromidom u prisustvu titanijum IV izopropoksida, u rastvaraču poput THF ili etra (vidi. na primer.Tetrahedron2011,67(33), 5979).

Alkohol derivati (XIII) za koje Rai Rp grupe zajedno formiraju, sa atomom ugljenika koji ih nosi, 4- do 5-člani karbocikal. mogu da se dobiju reagovanjem sa bismagnczijum reagensima dobivenim iz 1.3-dibromopropana ili 1,4-dibromobutana u rastvaraču poput THF (vidi. na primer,European Journal of Organic Chemistry2004.24,4995).

Sumpor jedinjenja (XIII) se zatim oksiduje sa oksidacionim agensom poput 3-hloroperbenzojeve kiseline, vodenog vodonik peroksida, magnezij um monoperoksiftalata. natrijum perborat tetrahidrata ili natrijum bromata. kako bi se pripremili derivati (XIV) sa n = 1 ili 2. Finalno, rcagovanje jedinjenja formule (111b) salienopirimidinom (XIV) u prisustvu organske baze poput DBU ili BTTP. ili neorganske baze poput natrijum hidrida. cezijum karbonata ili kalijum karbonata, u polarnom aprotičkom rastvaraču poput DMF. DMA. DMSO ili THF. daje jedinjenja (I").

Priprema jedinjenja formule (IUb) može da se izvede prema šemi 6.

Produkti formule (IUb) mogu da se pripreme iz jedinjenja (lila) reagovanjem sa mravljom kiselinom, opcionalno u prisustvu anhidrida sirćetne kiseline, pri temperaturi između ambijentalne temperature i temperature rcfluksa. Većina jedinjenja (lila) se pripreme prema postupcima poznatim stručnjacima.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja opŠtih formula (II). (XII) t (XIV). kao i na farmaceutski prihvatljive soli od toga. Ova jedinjenja su korisna kao sintetski intermedijeri za pripremu jedinjenja opšte formule (I).

Tabele A i B ovde nadalje opisuju jedinjenja pronalaska, bez da su, međutim, ograničavajuće.

Sledeći primeri opisuju pripremu određenih jedinjenja prema pronalasku. Ovi primeri nisu ograničavajući i samo ilustruju ovaj pronalazak. Brojevi jedinjenja iz primcra referiraju se na one dane u tabeli ovde nadalje, koja ilustruje hemijske strukture i fizičke osobine nekih jedinjenja prema pronalasku.

PRIMERI

I- MA TERIJALII POSTUPCI

'H NMR spektri pri 250,400 i 500 MHz dobiveni su na Bruker Avance 250, Bruker Avance DRX-400 ili Druker Avance DPX-500 spektrometru sa hemijskim pomacima (5 u ppm) u dimetil sulfoksidu-d6 (DMSO-d6) referencirano na 2,5 ppm pri temperaturi od 303K.

Maseni spektri (SM) dobiveni su postupcima A do H.

Postupak A:

Waters UPLC-SQD aparat; jonizovanje: elektrosprej u pozitivnom i/ili negativnom modu (ES+/-); hromatografski uslovi: kolona: Acquity BEH C18 1.7 um - 2,1 x 50 mm; rastvarači: A: HzO (0,1% mravlja kiselina) B: CH3CN (0,1% mravlja kiselina): temperatura kolone: 50°C; brzina toka: 1 ml/min; gradijent (2 min): od 5 do 50% B u 0,8 min; 1.2 min: 100% B; 1,85 min: 100% B; 1,95: 5% B; retenciono vreme = Tr (min).

Postupak B:

Waters UPLC-SQD aparat; jonizovanje: elektrosprej u pozitivnom i/ili negativnom modu (ES+/-); hromatografski uslovi: kolona: Acquity BEH C18 1.7 um - 2.1 x 50 mm; rastvarači: A: H2O (0,1% mravlja kiselina) B: CH3CN (0,1% mravlja kiselina); temperatura kolone: 50°C; brzina toka: 0,8 ml/min; gradijent (2,5 min): od 5 do 100% B u 1,8 min: 2.4 min: 100% B; 2.45 min: 100% do 5% B u 0,05 min; retenciono vreme = Tr (min).

Postupak C:

Waters UPLC-XEVO/QTof aparat: jonizovanje: elektrosprej u pozitivnom modu: hromatografski uslovi: kolona: Acquity UPLC BEH C8 1,7 nm - 2,1 x 100 mm; rastvarači: A: H2O (0.1% mravlja kiselina) B: CH3CN (0.1% mravlja kiselina); temperatura kolone: 55°C; brzina toka: 0.55 ml/min; gradijent (11 min): od 5 do 97% B u 8.3 min: 8.6 min: 100% B; 9 min: 5% B; retenciono vreme = Tr (min).

Postupak Đ

Waters ZQ aparat; jonizovanje: elektrosprej u pozitivnom i/ili negativnom modu (ES+/-); hromatografski uslovi: kolona: XBridge CI8 2.5 um - 3 x 50 mm: rastvarači: A: H2O (0.1% mravlja kiselina) B: CII3CN (0,1% mravlja kiselina); temperatura kolone: 70 °C; brzina toka: 0,9 ml/min; gradijent (7 min): od 5 do 100% B u 5.3 min; 5,5 min: 100% B: 6.3 min: 5% B; retenciono vreme = Tr (min).

Postupak E:

Waters UPLC-TOF aparat; jonizovanje: elektrosprej u pozitivnom modu: hromatografski uslovi: kolona: Acquity UPLC BEH C8 1.7 um - 2.1 x 50 mm; rastvarači: A: H20 (0,05% TFA) B: CH3CN (0,035% TFA); temperatura kolone: 40°C; brzina toka: 1.0 ml/min; gradijent (3 min): TO: 98% A; TI,6 min do T2.1 min: 100%B: T2.5 min do T3 min: 98%A.

Korišcena mikrotalasna pećnica je Biotagc, InitiatorTM Eight, 400W max. 2450 MHz uređaj ili CEM Discover, 300W max. uređaj.

Korišćcni H-cube je Thales-Nanotechnology uređaj.

// -PRIPREMA JEDINJENJA FORMULA ( Ili i ( XII )

Primer 1: Metil 2-(mctilsulfanil)-7-{[(trifluorometil)$ulfonilIoksi}tieno|3r2-d|pirimidin-6-karboksilat

16,0 g hIoro(trimetil)silana se doda kapajući u rastvor 6.2 g 5-hloro-2-(metiIsuIfaniI)pirimidin-4-karboksilne kiseline 1 u 100 ml metanola i 100 ml dihlorometana. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 20 h i zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u vodi i ekstraktuje sa dihlorometanom. Organska faza se osuši preko magnezij um sulfata i koncentriše pod vakuumom da se dobije 6.3 g metil 5-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-karboksilata 2 u formi smeđe uljaste supstance.

1.2 g natrijum hidrida (60% u ulju) se doda polako u smešu 6,0 g metil 5-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-karboksilata 2 i 3.0 g metil sulfanilacetata u 60 ml DMF. Nakon 15 min pri ambijentalnoj temperaturi, smeša se greje pri 60°C tokom 3 h i zatim ohladi na ambijentalnu temperaturu preko noći. Nastala suspenzija se profiltruje i čvrsta supstanca sc

ispere sa etil acetatom i osuši pod vakuumom da se dobije 3.6 g natrijum 6-(metoksikarbonil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-olata 3 u formi bež čvrste supstancc. 30 g N-fenilbistrifluoromctansulfonimida se doda u rastvor 10.0 g natrijum 6-(metoksikarbonil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-7-olata 3 u 400 ml bezvodnog piridina. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 48 h i zatim koncentriše pod smanjenim pritiskom. Sirovi reakcioni produkt sc rastvori u 400 ml dihlorometana i zatim se organska faza ispere tri puta sa 250 ml vode. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i zatim koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti na siliki. clucija se izvede sa 15-30% etil acctata u heptanima da se dobije 11,6 g metil 2-(metilsulfanil)-7-{[(trifluorometil)sulfonilJoksi}tieno[3,2-dlpirimidin-6-karboksilata4 u formi beličastog praška. Rf = 0,39 (heptan/etil acetat: 70/30).Primer 2: Metil 2-<metilsulfonil)-7-{|(tirnuorometil)sulfoni]|oksi}tienoI3,2-d]pirimidin-6-karboksilat

14,3 g 3-hloroperbenzojeve kiseline se doda polako, u frakcijama, u rastvor 10.0 g metil 2-(mctilsulfanil)-7- {[(trifluorometil)sulfonil]oksi }tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata4 (primer 1)u 140 ml dihlorometana, ohlađenog u kupatilu sa ledom. Smeša se meša tokom 6 h dok je hladna, te zatim ostavi pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se zatim razblaži sa 400 ml dihlorometana i tretira sa 300 ml zasićenog rastvora natrijum liosulfata. Nakon mešanja i smirivanja, vodena faza se ekstraktuje sa 2 x 100 ml dihlorometana. Organske faze se isperu sa 400 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonala, te zatim sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju, te zatim koncentrišu pod vakuumom da se dobije 10,8 g metil 2-(metilsulfonil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}tieno[3,2-dlpirimidin-6-karboksilata 5 u formi belog praška.

'H NMR (DMSO-d6) 8 3.48 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 10.01 (s, IH).

Primer3:Metil 2-(metilsulfonil)-7-feniltieno[3^-d]pirimidin-6-karboksilat

Smeša 253 mg metil 2-(metilsulfoniI)-7-{r(trilfuorometil)sulfonil]oksi}tieno[3.2-dJpirimiđin-6-karboksilata 5(primer2), 110 mg benzenboronske kiseline, 392 mg cezijum karbonata i 49 mg dihloropaladijum(II)bis(difenilfosfino)ferocena u 3.5 ml toiuena se greje pri 90 °C tokom 30 min. Smeša je ohladi i izlije u vodu. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa dihlorometanom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i zatim koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 25 g silikc. elucija se izvede sa dihlorometanom da se dobije 145 mg metil 2-(metilsulfonil)-7-feniltieno|3.2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi bež čvrste supstance.

Primer 4: Metil 2-(metilsulfanil)-7-feniltieno[3^-d]pirimidin-6-karboksilat

Bezvodni dioksan doda se, pod argonom, u smešu 2,5 g metil 2-(metilsulfanil)-7-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata 4(primer 1)i 0.785 g fenilboronske kiseline. Nakon dodavanja 250 mg dihloropaladijuma (dppf) i 4,09 g BTPP. smeša se refluksujc tokom 20 h i zatim ohladi na ambijentalnu temperaturu. Smeša sc profil truje na silika gelu, elucija se izvede sa etil acetatom. Rastvarač se ukloni evaporisanjem pod vakuumom i ostatak se triturira sa etil acetat/heptan smešom da se dobije 1.6 g metil 2-(mctilsulfanil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi beličastog taloga.

Primer5:Metil 7-[2-(difluorometoksi)feniI]-2-(mctilsulfanil)tieno[3^-d|piirmidin-6-

karboksilat

Smeša 780 mg 2-(difluorometoksi)benzaldehida i 300 mg 5-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-karboksilne kiseline 1 u 15 ml anisola se greje mikrotalasima pri 130°C tokom 45 min i zatim ponovo tokom 15 min i ponovo pri 140°C tokom 15 min. 160 mg 5-hloro-2-

(metilsulfanil)pirimidin-4-karboksilne kiseline 1 se zatim doda i smeša se ponovo greje pri 130°C tokom 30 min. Smeša se koncentriše pod vakuumom i prečisti na 40 g silike, elucija sc izvede sa 0-10% etil acetata u heptanu da se dobije 268 mg [5-hloro-2-(mctilsulfanil)pirimidin-4-il][2-(difluorometoksi)fenil]metanola 6 u formi bezbojne uljaste supstance.

Rastvor 78 mg DMSO u 0,5 ml dihlorometana se doda polako, pod argonom, u rastvor 75 mg oksalil hlorida u 2 ml dihlorometana, ohlađen na -78°C. Nakon 20 min pri -78°C. doda se

rastvor 308 mg [5-hloro-2-(metilsu]fani()pirimidin-4-il][2-(ditluorometoksi)tenil]metanola 6 u 2 ml dihlorometana. Nakon 1 h 30 pri -78°C. polako se dodaju 182 mg trietilamina i smeša se ostavi da sc vrati na ambijentalnu temperaturu tokom 30 min. Smeša se zatim izlije u vodu i ekstraktuje tri puta sa dihlorometanom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i zatim koncentrišu pod vakuumom da se dobije 303 mg [5-hloro-2-(mctilsulfanil)pirimidin-4-il][2-(difluorometoksi)fenil]mctanona 7 u formi bledo žute uljaste supstance.

Smeša 303 mg f5-hloro-2-(metilsulfanil)pirimidin-4-il|[2-(difluorometoksi Jfenil |mctanona 7, 107 mg metil sulfanilacetata, 253 mg kalijum karbonata i 5 ml acetonitrila se greje mikrotalasima u zatvorenoj tubi pri 60°C tokom 4 h. Smeša se razblaži sa 0.5 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstraktuje dvaput sa etil acetatom te jednom sa dihlorometanom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, proti I truju i zatim koncentrišu pod vakuumom da se dobije 343 mg metil 7-[2-(difiuorometoksi)fcnil]-2-(metilsulfanil)tienof3.2-d]pirimidin-6-karboksilata 8 u formi bledo žute čvrste supstance.

Primer 6: Oksidovanje tiomerila

Primer 6.1 Metil 2-(metilsulfonil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidiii-6-karboksilat

2.3 g 3-hloroperoksibenzojeve kiseline (75%) se doda polako, u frakcijama, u rastvor 1.6 g metil 2-(metiIsulfanil)-7-feniltieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilata(primer 4)u 25 ml dihlorometana, ohlađenog u kupatilu sa ledom. Smeša se meša tokom 2,5 h dok je hladna, te zatim ostavi pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se zatim razblaži sa 80 ml

dihlorometana i tretira sa 60 ml zasićenog rastvora natrijum tiosulfata. Nakon mešanja i smirivanja, vodena faza se ekstraktuje sa 60 ml dihlorometana. Organske faze se ispcru sa 60 ml zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i zatim sa 60 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i zatim koncentrišu pod vakuumom da sc dobije sirovi produkt, koji se prečisti na 200 g silike. elucija se izvede sa dihlorometanom da se dobije 1,4 g metil 2-(metilsulfonil)-7-fenillieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi bele čvrste supstance.

Primer 6.2 Metil 7-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(metilsulfinil)tieno|3,2-d|piirmidin-6-

karboksilat

230 mg metil 7-{l -metil- lH-pirazol-4-il)-2-(metiIsulfanil)tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksilata, pripremljenog analogno postupku opisanome u primeru 4. se doda u smešu 25 ekvivalenata vodonik peroksida (30% u vodi) i 1,49 g fenola. Reakcioni medij um se meša tokom 30 minuta pri ambijentalnoj temperaturi i zatim greje pri 50°C tokom 1 časa. Reakcioni medijum se razblaži u etil acetatu i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, te zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i zatim koncentriše pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti na siliki. elucija se izvede sa 0-10% gradijentom metanola u dihlorometanu da se dobije 170 mg metil 7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(metilsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi bež čvrste supstance.

Primer63Metil 7-(2-etoksifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3t2-d|pirimidiii-6-karboksilat

Smeša 330 mg metil 7-(2-etoksifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d|pirimidin-6-karboksilata. pripremljenog analogno postupku opisanome u primeru 4, i 634 mg natrijum perborat tetrahidrata u 15 ml sirćetne kiseline se greje mikrotalasima pri 70°C u zatvorenoj tubi tokom 1 h 30. Smeša se razblaži sa 5 zapremina vode i nastali talog se ukloni filtrovanjem te ispere sa vodom. Čvrsta supstanca se rastvori u dihlorometanu i 100 ml rastvora natrijum tiosulfata. pH sc podesi na pH 8-9 dodavanjem čvrstog kalijum karbonata i vodena faza sc ekstraktuje sa dihlorometanom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i zatim koncentrišu pod vakuumom. Ovaj sirovi produkt se prečisti na 40 g silike. elucija se izvede sa dihlorometanom da se dobije 296 mg metil 7-(2-etoksifenil)-2-(metilsulfonil)tieno|3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi žute čvrste supstance.

Primer 6.4 Metil 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2-(metilsulfinil)tieno|3,2-d]piirmidin-6-

karboksilat

24 mg natrijum bromiđa i 18 mg natrijum bromata se doda. uz mešanjc. u suspenziju 55 mg metil 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata. pripremljenog analogno postupku opisanome u primeru 5. (pri 50%) u 2 ml vode. i zatim se polako dodaju 6,5 (il koncentrisane sumporne kiseline. Žuta suspenzija brzo postane narandžasta. Nakon 2 h 30 minuta mešanja pri ambijentalnoj temperaturi, žuta suspenzija se profiltruje kroz filtar broj 4 od sinterovanog stakla. Žuta čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom da se dobije 28 mg metil 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2-(metilsulfinil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata.

Primer 7; 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3^-d]pirimidin-6-karboksamid

Smeša 200 mg metil 2-(metilsulfanil)-7-{[(trilfuorometil)sulfonilJoksi}ticno[3.2-dlpirimidin-6-karboksilata 4(primer1), 216 mg 4-fluorofenilboronske kiseline. 19 mg dihloropaladijuma (dppf) i 322 mg BTPP u 2.5 ml dioksana pod argonom se greje mikrotatasima pri 120°C u zatvorenoj tubi tokom l h. Medij um sc rastvori u dihlorometanu i profiltruje. Organska faza se ispere tri puta sa vodom, zatim osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i zatim koncentriše pod vakuumom da se dobije žuta čvrsta supstanca. Sirovi produkt se prečisti na 80 g silike, elucija se izvede sa 0-20% metanola u dihlorometanu da sc dobije 135 mg metil 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi žute čvrste supstance.

Rastvor 200 mg metil 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilala u 75 ml 7N amonijačnog metanola se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 64 h. Smeša se koncentriše pod vakuumom da se dobije 135 mg 7-(4-fluorofcnil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida u formi žute čvrste supstance.

Smeša 135 mg 7-(4-fIuorofeniI)-2-(meti]sulfanil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamida i 293 mg natrijum perborat tetrahidrata u 5 ml sirćetnoj kiselini sc greje mikrotalasima pri 70°C u zatvorenoj tubi tokom 1 h 30. Smeša se rastvori u dihlorometanu i 100 ml rastvora natrijum tiosulfata. pH se podesi na pH 8-9 dodavanjem čvrstog kalijum karbonata i vodena faza se ekstraktuje sa dihlorometanom. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i zatim koncentrišu pod vakuumom da se dobije bež čvrsta supstanca. Ovaj sirovi produkt se prečisti na 40 g silike, elucija se izvede sa dihlorometanom da se dobije 90 mg 7-(4-fluorofenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karbok u formi bele čvrste supstance.

Jedinjenja (II) i (XII) dobivena prema primerhna 3 do 7 su opisana u tabeli 1 ovde nadalje.

/// -PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE ( lila )( primer 8)

Postupak 1:4-(l-metilpiperiđin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)anilin

Smeša 10.0 g 4-brorno-2-fluoro-1 -nitrobenzena, 44.4 g cezijum karbonata i 100 ml izopropanola se greje pri 85°C (kupatilo) tokom 1 h 30 i zatim ostavi da se ohladi na ambijentalnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod vakuumom te se ostatak rastvori u 400 ml vode i 300 ml etil acetata. Vodena laza se ekstraktuje sa 100 ml etil acetata i kombinovane organske faze se isperu dvaput sa 200 ml vode. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 11.59 g sirovog 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzcna u formi žute uljaste supstance koja kristalizuje. TLC: Rf = 0,52 (dihlorometan/heptan (1/1)).

Smeša 10,0 g 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena. 5.78 g 4-piridilboronske kiseline, 12,2 g natrijum karbonata i 1,0 g bis(trifenilfosfin)dihloropaladijuma, u 200 ml dioksana i 35 ml vode, se greje pri 110°C (kupatilo) tokom 9 h. Smeša se razblaži sa etil acetatom i vodom. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa etil acetatom i zatim sa dihlorometanom. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 330 g silike, elucija se izvede sa etil acetat/heptan (1/1 do 4/1) da se dobije 7.35 g 4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridina u formi bledo žute čvrste supstance.

Smeša 7.35 g 4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridina i 16,1 g metil jodida u 150 ml acetonitrila se greje pri 50°C (kupatilo) tokom 1 h. 2.5 ml metil jodida se doda i grejanje se nastavi tokom 1 h 50. Smeša se zatim koncentriše pod vakuumom da se dobije 11.1 g 1-metil-4-f4~nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piirdinijum jodida.

Rastvor 10 g l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridinijum jodida u 280 ml metanola sc hidrogenizuje u autoklavu na 2,9 g platina oksid hidrata, pri pritisku vodonika od 15 bar i pri ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h. Katalizator se ukloni filtrovanjem na Clarcel-u i smeša se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 200 ml etil acetata i ispere sa 200 ml 1 M natrijum hidroksida te zatim sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše pod vakuumom da se dobije 6.0 g 4-(l-meti lpiperidin-4-iI )-2-(propan-2-iloksi)ani lina.

Postupak2:2-metilpropan-2-il 4-|4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]-2-etilpipcridin-I-karboksilat

0,89 ml diizopropilamina se uvede u 5 ml THF. Nakon hlađenja na -78°C, doda se 2,45 ml 2,5 M n-BuLi u heksanu i smeša se meša tokom 15 minuta pri -78°C. Rastvor I g l-boc-2-etilpiperidin-4-ona rastvoren u 10 ml THF sedoda kapajući. Reakcioni medijum se meša tokom 15 minuta pri -78°C i zatim se doda N-fenilbis(trifluorometansulfonimid) rastvoren u 15 ml THF. Reakcioni medijum sc vrati na ambijentalnu temperaturu i meša tokom 16 časova pri ovoj temperaturi. Smeša se izlije u 15 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i zatim ekstraktuje sa etil acetatom. osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i

koncenlrise pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 nm), elucija se izvede sa dihloromelan/metanol (98/2) smešom. 870 mg 2-mctilpropan-2-iI 6-etil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l (2H)-karboksilata se dobiju u formi bledo žute uljaste supstance.

Smeša 5g 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena, 5,65 g kalijum acetata. 5,85 g bis(pinakolato)diborana i 704 mg [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(li) u 115 ml dioksana se greje pri 90°C tokom 4 h 30. Reakcioni medijum se izlije u 250 ml vode i zatim ekstraktuje dvaput sa 50 ml vode. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i cvaporišu. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa dihlorometan/heplan (80/20) smešom. 2,5 g 4,4,5.5-tetrametil-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenilJ-1.3,2-dioksaborolana se dobiju u formi žute uljaste supstance.

450 mg 2-mctilpropan-2-il 6-etil-4-{[(trilfuoromctil)sulfbnil]oksi}-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata se uvedu u 27 ml 1,4-dioksana. Nakon produvavanja tokom 10 min sa argonom u reakcioni medijum, doda se 843 mg 4,4,5,5-tctrametil-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-1.3,2-dioksaborolana. 100 mg litijum hlorida. 1.46 ml 2N rastvora natrijum karbonata i 203 mgtetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0). Reakciona smeša sc greje pri 80°C tokom 2 h. Nakon hlađenja, smeša se izlije u vodu, ekstraktuje sa etil acetatom. ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom heptana i etil acetata (90/10). i 470 mg 2-melitpropan-2-iI 6-etil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-3,6-dihidropiriđin-l(2H)-karboksilata sc dobiju u formi žute uljaste supstance.

U mikrotalasnoj tubi. 470 mg2-metilpropan-2-il 6-etil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fcnil]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata se uvedu u 20 ml metanola. Doda se 456 mg amonijum formata i 385 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum sc greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtra! se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u 30 ml etil acetata i 3 ml vode. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 370 mg 2-metilpropan-2-il 4-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]-2-etilpiperidin-l-karboksilata u formi bezbojne uljaste supstance.

Postupak 3: 4-(5-metoksi-l-metil-1 ^3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(propan-2-

iloksi)anilin

Smeša 2.5 g 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena, 2.58 g 3-metoksi-4-(4.4.5,5-telrametil-l,3,2-dioksaboro]an-2-il)piridina, 9.4 g cezijum karbonata i 703 mg [1,1-bis(difenilfosiino)ferocenJdihloropaladijuma(II), u 27 ml dioksana i 8.8 ml vode, sc greje mikrotalasima pri 130°C tokom 20 minuta. Smeša se razblaži sa etil acetatom i vodom. Vodena faza se ekstraktuje sa etil acetatom (2x) i zatim sa dihlorometanom (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 100 g silike, elucija se izvede sa heptan/ctil acetat (50/50 do 0/100) da se dobije 2,63 g 3-metoksi-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fcnil]piridina u formi smeđe čvrste supstance.

Smeša 3,41 g 3-metoksi-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenilJpiridina i 1.33 ml metil jodida u 55 ml acetona se greje pri 50°C (kupatilo) tokom 3 h 30. 147 ul metil jodida se doda i grejanje se nastavi pri 50°C tokom 50 minuta. Smeša se zatim koncentriše pod vakuumom da se dobije 5.13 g 3-metoksi-l-melil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridimjum jodida u formi žute čvrste supstance.

672 mg NaBH4se doda, u porcijama, u suspenziju 5.09 g 3-metoksi-1-mctil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridinijum jodida u 90 ml etanola dovedenog do 5°C. Reakcioni medijum se meša tokom 30 minuta pri ambijentalnoj temperaturi. Doda sc 50 ml vode i 100 ml etil acetata. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa dvaput 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i cvaporišu. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i acetona (95/5 do 80/20). 2,78 g 5-metoksi-1-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fcnil]-1.2.3,6-tctrahidropiridina se dobiju u formi smeđe uljaste supstance.

747 mg cinka se doda u rastvor 500 mg 5-metoksi-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridina u 8 ml sirćetne kiseline. Reakcioni medijum se meša tokom 1 časa pri ambijentalnoj temperaturi i zatim profiltruje na Clarcel-u. Clarccl sc ispere sa 8 ml sirćetne kiseline, zatim 10 ml etanola te zatim etil acetata. Filtrat sc cvaporiše pod smanjenim pritiskom i zatim se ostatak rastvori u 10 ml etil acetata, 5 ml vode i 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bi karbonata. 20 ml etil acetata se doda i dve faze se

razdvoje. Vodena faza se ekstraktuje sa etil acetatom (2 x 10 ml). Kombinovane organske faze se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak sc prečisti na 25 g silike. elucija se izvede sa dihlorometan/aceton (100/0 do 95/5) da sc dobije 140 mg 4-(5-metoksi-l-metil-1.2.3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)aniIina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 4: 4-[4-amino-3-(porpan-2-iloksi)fenil]-l-metilpipeirdin-3-ol

7,55 g amonijum formata i 1,5 g Pd/C (10%) se doda u rastvor 5.75 g 3-metoksi-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridina u 100 ml metanola. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarccl sc ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u 60 ml etil acetata i 20 ml vode. 2 faze se razdvoje i vodena faza se ekstraktuje sa dvaput 20 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i evaporišu da se dobije 5,35 g4-(3-metoksipiridin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi smeđe gumaste supstance.

85 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i zatim 3.81 ml benzil hloroformata se doda u rastvor 4.6 g 4-(3-metoksipiridin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)anilina u 115 ml THF. Reakcioni medijum se meša preko noći pri ambijentalnoj temperaturi i zatim sc doda 3,81 ml benzil hloroformata, tc sc reakcioni medijum meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 2

časa. 2,54 ml benzil hloroformata se doda i reakcioni medijum se meša tokom daljnja 2 časa pri ambijentalnoj temperaturi. Reakcioni medijum se izlije u 100 ml etil acetata i 50 ml vode. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ekstraktuje sa dvaput 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, pro filtru ju i evaporišu pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti na 100 g silike, elucija se izvede sa dihlorometan/aceton (100/0 do 95/5) da se dobije 3,12 g benzil [4-(3-metoksipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]karbamata u formi bezbojne uljaste supstance.

Smeša 3,58 g benzil [4-(3-metoksipiridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]karbamata i 1,14 ml metil jodida u 107 ml acetona se greje pri 50°C (kupatilo) tokom 1 h. 568 ul metil jodida sc doda i grejanje se nastavi pri 50°C tokom 30 minuta. Smeša se zatim koncentriše pod vakuumom da se dobije 4.57 g 4-[4-{l(benziloksi)karbonilJamino}-3-(propan-2-iloksi)fenilJ-3-metoksi-l-metilpiridinij um jodida u formi žute Čvrste supstance.

486 mg NaBHi se doda. u porcijama, u suspenziju 4.57 g 4-[4-{[(benziloksi)karboniI]amino}-3-(propan-2-iloksi)fenil]-3-metoksi-1 -metilpiridinijum jodida u 100 ml etanola dovedenog do 5°C. Reakcioni medijum sc meša tokom 1 h 30 pri ambijentalnoj temperaturi. Doda se 50 ml vode, 50 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata i 100 ml etil acetata. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa dvaput 50

ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profil truju i evaporišu. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i (MeOIl + 10% NH4OH) (99/1 do 90/10). 1.87 g benzil [4-(5-metoksi-1 -metil-1.2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil |karbamata se dobiju u formi uljaste supstance narandžaste boje. 30 ml 6N vodenog rastvora hlorovodoničnc kiseline se doda u rastvor 1,77 g benzil [4-(5-metoksi-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)lenil]karbamata u 60 ml THF. Reakcioni medijum se greje pri 50°C tokom 2 h 30 i zatim evaporiše do suva. Ostatak se rastvori u 15 ml vode, 5 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum karbonata i 50 ml etil acetata. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa dvaput 15 ml etil acetata. Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu da se dobije 1.7 g benzil [4-(1-metil-3-oksopiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]karbamata u formi smeđe gumaste supstance.

486 mg NaBH4se doda, u porcijama, u suspenziju 700 mg benzil [4-( l-metil-3-oksopiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]karbamata u 35 ml etanola dovedenog do 5°C. Reakcioni medijum se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 50 minuta. Doda sc 4 ml vode, 15 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i 40 ml etil acetata. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa dvaput 20 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i (MeOH + 10%NH4OH) (99/1 do 90/10). Dobiju se 183 mg benzil [4-(3-hidroksi-l-metilpiperidin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]karbamata (trans dijastereoizomeri) i 183 mg benzil [4-(3-hidroksi--l-metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]karbamata(cis dijastereoizomeri).

178 mg benzil [4-(3-hidroksi-l-melilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJkarbamata (smeša cis dijastereoizomera) se rastvore u 45 ml metanola. Rastvor se profiltruje na 0,45 um

Acrodisc i zatim hidrogenizuje u H-cube (Pd/C 10% uložak i P H2= 1 atm). Reakcioni medijum se evaporiše do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 111 mg 4-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l-metilpiperidin-3-ola u formi čvrste supstance narandžaste boje (smeša cis dijastereoizomera).

179 mg benzil [4-(3-hidroksi-l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenillkarbamata (smeša trans dijastereoizomere) se rastvore u 45 ml metanola. Rastvor se profiltruje na 0.45 um Acrodisc i zatim hidrogenizuje u H-cube (Pd/C 10% uložak i P H2= 1 atm). Reakcioni medijum se evaporiše do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 127 mg 4-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l-metilpiperidin-3-ola u formi smeđe gumaste supstance (smeša trans dijastereoizomera).

PostupakS:2-metilpropan-2-iI 4-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-l-karboksilat

Smeša 3,26 g 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena, 4,65 g 2-metilpropan-2-il 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-3.6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata, 12,5 ml 3M rastvora natrijum karbonata i 350 mg bis(trifenilfosfin)dihloropaladijurna(II) u 41 ml dioksana se refluksuje tokom 1 h 30. Smeša se razblaži sa 150 ml vode i 200 ml etil acetata. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa 200 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se isperu sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 600 g silike, elucija se izvede sa dihlorometan/etil acetat (99/1) da se dobije 2,95 g 2-mctilpropan-2-il 4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata u formi žute čvrste supstance.

Rastvor 2,76 g 2-metilpropan-2-il 4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-3.6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata u 60 ml metanola se hidrogenizuje na 300 mg paladijum-na-ugljeniku (10%) pri pritisku od 10 bar i pri ambijentalnoj temperaturi tokom 3 h. Katalizator se ukloni filtrovanjem na Celite-u i filtrat se evaporiše do suva da se dobije 2,44 g 2-metilpropan-2-il 4-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)feniljpiperidin-l-karboksilata u formi ružičastog praška.

Postupak 6: 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)anilin

Smeša 18,0 g 5-fluoro-2-nitrofenola, 29,0 g cezijum karbonata i 13.7 ml 2-jodopropana u 119 ml DMF se meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se koncentriše pod vakuumom i ostatak se rastvori u 250 ml vode te ekstraktuje dvaput sa 250 ml etil acetata. Organske faze se isperu dvaput sa 200 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 17 g sirovog produkta. Sirovi produkt se prečisti na 400 g silike, elucija se izvede sa cikloheksan/etil acetat (95/5) da se dobije 13,0 g 4-fluoro-1-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena u formi svetio žute uljaste supstance.

Smeša 10.0 g 4-fluoro-1 -nitro-2-(propan-2-i loksi )benzcna, lO.Og 1-metilpipcrazina i 10.4g kalijum karbonata u 93 ml DMSO se meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se razblaži sa 160 ml vode i ekstraktuje tri puta sa 150 ml etil acetata. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 200 g silike. elucija se izvede sa dihlorometan/metanol (98/2 zatim 95/5) da se dobije 13,6 g 1 -metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperazina u formi žute uljaste supstance.

Smeša 9,0 g 1 -meti 1-4- [4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil|piperazina, 19.3 g hidrazin hidrata i 1,7 g 10% paladijuma-na-ugljeniku u 205 ml etanola se greje pri 80°C (kupatilo) tokom 45 min. Smeša se profiltruje i filtrat se koncentriše pod vakuumom da se dobije 13 g uljaste supstance narandžaste boje. Ostatak sc prečisti na 300 g silike. elucija sc izvede sa dihlorometan/metanol (95/5) da se dobije 7.1 g 4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak7:l-|4-amino-3-(propan-2-iIoksi)fenil]piperidin-4-il acetat

4,75 g di-tert-butil dikarbonata se doda u smešu 2 g 4-hidroksipiperidina u 4 ml vode i 13.8 ml 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Reakcioni medijum se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 2 časa, te se zatim doda 50 ml hloroforma. Dve faze se razdvoje i organska faza se ispere sa vodenim rastvorom 25% NI UOH te zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše da se dobije 4 g 2-metilpropan-2-i! 4-hidroksipiperidin-l-karboksilata u formi bezbojne uljaste supstance.

2,84 g anhidrida sirćetne kiseline se doda u rastvor 4.0 g 2-metilpropan-2-il 4-hidroksipiperidin-l-karboksilata u 6 ml piridina. Reakcioni medijum se meša tokom 5 časova pri ambijentalnoj temperaturi i zatim koncentriše do suva. Ostatak se rastvori u dihlorometanu i vodenom 25% NH4OH rastvoru. Dve faze se razdvoje i organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata.

profiltruje i evaporiše. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 lim), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i MeOH (95/5) da se dobije 3 g 2-metilpropan-2-il 4-(acetiloksi)piperidin-l-karboksilata u formi bezbojne uljaste supstance. 3 ml trifluorosirćetne kiseline se doda u rastvor 3.18 g 2-metilpropan-2-il 4-(acetiloksi)pipcridin-l-karboksilata u 40 ml dihlorometana. te ohladi na 0°C. Reakcioni

medijum se meša tokom 1 Časa pri 0°C i zatim I čas pri ambijentalnoj temperaturi. Doda se 5 ml trifluorosirćetne kiseline i reakcioni medijum se meša tokom 30 minuta pri ambijentalnoj temperaturi. Reakcioni medijum sc evaporiše do suva pod smanjenim pritiskom te se nastali produkt rastvori u dihlorometanu i vodenom 1% NH4OH rastvoru. Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše da sc dobije 175 mg piperidin-4-il acetata u formi žute uljaste supstance.

Smeša 1 g4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)bcnzena, 1,19 g piperidin-4-il acetata. 5,01 g cezijum karbonata, 86 mg paladijum acetata i 334 mg 9.9-dimetil-4.5-bis(difenilfosfino)ksantena u 50 ml dioksana se refluksujc tokom 3 časa. Smeša sc razblaži sa etil acetatom i vodom. Vodena faza se ekstraktuje sa etil acetatom (2x). Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak sc prečisti na siliki. elucija se izvede sa cikloheksan/ctit acetat (80/80 do 50/50) da se dobije 530 mg l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenilJpiperidin-4-il acetata u formi smeđe čvrste supstance.

622 mgamonijum formata i 525 mg Pd/C (10%) se doda u rastvor 530 mg 1-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-4-il acetata u 13 ml metanola. Reakcioni medijum sc greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarccl-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi 20 ml etil acetata, 2 ml vode i 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa 3 puta 10 ml etil acetata. Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu. Ostatak se prečisti na siliki. elucija se izvede sa dihlorometan/MeOH(95/5)da se dobije 190 mg 1-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)feniI]piperidin-4-il acetata u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 8: 2-(propan-2-iloksiH-(lH-l^,4-triazol-l-il)anilin

Smeša 1 g4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena. 319 mgtriazola. 110 mg bakar(I) jodida, 585 mg kalijum karbonata i 84 mg 8-hidroksikvinolina u 8 ml DMSO sc meša preko noći pri ambijentalnoj temperaturi i zatim greje pri I20°C tokom 3 časa. Reakcioni medijum se izlije u 10 ml vodenog 25% NH4OH rastvora, 40 ml vode i 10 ml etil acetata. Smeša se meša tokom 30 minuta pri ambijentalnoj temperaturi i zatim se dve faze razdvoje. Vodena faza se ispere sa dvaput 40 ml etil acetata. Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i acetona (100/0 do 95/5). 695 mg l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-lH-l,2,4-triazola se dobiju u formi bež čvrste supstance.

965 mg amonijum formata i 172 mg Pd/C (10%) se doda u rastvor 691 mg l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-lH-1.2,4-triazola u 14 ml metanola. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi 20 ml etil acetata 2 ml vode i 8 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa 3 puta 10 ml etil acetata. Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu da se dobije 589 mg 2-(propan-2-iloksi)-4-(lH-1.2.4-triazol-l-il)anilina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak9:4-[3-(2-metoksietil)-4-metilpipcrazin-I -il]-2-(propan-2-iioksi)anilin

974 mg N.N-diizopropiletilamina i 724 mg 2-( I -mctilpiperazin-2-il)etanola se doda u suspenziju 1 g4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena u 10 ml acetonitrila. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 110°C tokom 6 časova i zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 mikrona), elucija sc izvede sa smešom dihlorometana i metanola (100/0) do (90/10). 1.15 g 2-{l-melil-4-r4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperazin-2-il}etanola se dobiju u formi žute uljaste supstance. 42 mikrolitara mesil hlorida se doda u rastvor 160 mg2-{l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperazin-2-il}etanolau 2 ml dihlorometana i 0,2 ml piridina. Reakcioni medijum se meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći i zatim koncentriše pod vakuumom, pod smanjenim pritiskom da se dobije 190 mg 2-{ l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperazin-2-il}etil metansulfonata u formi uljaste supstance narandžaste boje.

51,1 mg natrijum metoksida se doda u rastvor 2-{ l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperazin-2-il}etil metansulfonata u 3 ml metanola. Reakcioni medijum se meša

tokom 10 minuta pri ambijentalnoj temperaturi i zatim 30 minuta pri 90 °C u mikrotalasnoj pećnici (CEM). Reakcioni medijum sc koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom i rastvori sa vodom i etil acetatom. Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 mikrona), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i metanola (100/0) do (80/20). 100 mg 2-(2-metoksietil)-l-metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenilJpiperazina se dobiju u formi žute uljaste supstance.

112 mg amonijum formata i 10 mg Pd/C (10%) se doda u rastvor 100 mg 2-(2-metoksietil)-l - metil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperazina u 2 ml metanola. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori sa 10 ml etil acetata i 2 ml vode. Dve faze se razdvoje i vodena faza se ispere sa dvaput 10 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu da se dobije 80 mg 4-f3-(2-metoksietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 10: 5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)anilin

24,9 g cezijum karbonata, 745 mg paladijum acetata. 2.88 g (9.9-dimetil-9II-ksanten-4,5-diil)bis(difenilfosfana) i 4,89 g 1-metilpiperazina se doda u rastvor 7.62 g 1 -hloro-2-mctil-4-nitro-5-(propan-2-iloksi)benzena (pripremljeno prema WO2008/073687. str. 31) u 380 ml dioksana pod argonom. Smeša se refluksuje tokom 5.5 h. te zatim ohladi na ambijentalnu temperaturu. Smeša se kombinuje sa sirovim produktom od identične reakcije izvedene na 1,89 g l-hloro-2-mclil-4-nitro-5-(propan-2-iloksi)benzena pod istim uslovima. Smeša se koncentriše pod vakuumom i ostatak se rastvori u 100 ml vode. 200 ml etil acetata i malo metanola. Smeša sc profiltruje na Clarcel-u i vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 100 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se isperu sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 340 g silike, elucija se izvede sa 0-100% acetona u dihlorometanu da sc dobije 5,60 g 1-mctil-4-r2-metil-4-nitro-5-(propan-2-iloksi)fenil]piperdzina u formi cme čvrste supstance.

Dve 20 ml tube koje svaka sadrži smešu 614 mg l-metil-4-[2-metil-4-nitro-5-(propan-2-iloksi)fenil]piperazina, 185 mg 10% Pd na ugljeniku i 793 mg amonijum formata u 10 ml metanola se greju mikrotalasima pri 80 °C (P 6-7 bar) tokom 5 min. Sadržina tuba se kombinujc i profiltruje na Clarcel-u. Clarcel sc ispere sa metanolom i flltrat se koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 20 ml etil acetata, 2 ml vode i 8 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa 10 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se isperu sa 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 1,053 g 5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi svetio smeđe čvrste supstance.

Postupak 11:6-(l-inctilpiperidin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)piridin-3-aniin

3.38 g natrijum izopropoksida se doda u rastvor 2.6 g 2.4-dihloro-5-nitropiridina u 39 ml DMF. Reakcioni medijum se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h 15 i doda se 3.18 g natrijum izopropoksida. Reakcioni medijum se meša tokom daljnjih 15 minuta i zatim se smeša izlije u 200 ml vode te ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 mikrona), elucija se izvede sa heptan/etil acetat smešom (90/10 do 80/20). 1.78 g 2-hloro-5-nitro-4-(propan-2-iloksi)piridina se dobiju u formi bledo žute čvrste supstance.

800 mg 2-hloro-5-nitro-4-(propan-2-iloksi)piridina se uvedu u 62 ml 1.4-dioksana. Nakon produvavanja tokom 10 min sa argonom u reakcionoj smeši, doda se 1.25 g 1-meti 1-4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-l.2.3.6-tetrahidropiridin hidrohlorida. 6.02 g cezijum karbonata, 6,2 ml vode i 467 mg bis(trifenillbsifn)paladijum(ll) dihlorida. Reakciona smeša se greje pri 100°C tokom 16 h. Nakon hlađenja, smeša se izlije u vodu i ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 mikrona), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i metanola (90/10 do 80/20). 401 mg 1'-metil-5-nitro-4-(propan-2-iloksi)-r,2',3,,6'-tetrahidro-2,4'-bipiridina se dobije u formi žute gumaste supstance.

U mikrotalasnoj tubi, 400 mg r-metil-5-nitro-4-(propan-2-iloksi)-1,.2,,3,,6,-tetrahidro-2.4'-bipiridina se uvedu u 30 ml metanola. Doda se 546 mg amonijum formata i 333 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80 °C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Ftltrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 380 mg 6-(l-melilpiperidin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)piridin-3-amina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 12: 6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(propan-2-iloksi)piridin-3-amin

383 mg kalijum karbonata i 185 mg 1-metilpiperazina se doda u rastvor 400 mg 2-hloro-5-nitro-4-(propan-2-iloksi)piridina u 3,7 ml DMSO. Reakcioni medijum se greje tokom 1 časa pri 105°C. Nakon hlađenja, smeša se izlije u vodu. ekstraktuje sa etil acetatom. ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u diizopropil etru i nerastvorljivi materijal se ukloni filtrovanjem te osuši pod vakuumom da se dobije 481 mg l-metil-4-[5-nitro-4-(propan-2-iloksi)piridin-2-ilJpiperazina u formi čvrste supstance narandžaste boje.

U mikrotalasnoj tubi. 390 mg l-metil-4-[5-nitro-4-(propan-2-iloksi)piridin-2-il]piperazina se uvedu u 12 ml metanola. Doda se 525 mg amonijum formata i 210 mg Pd/C (10%).

Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80 °C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 340 mg 6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-(propan-2-iloksi)piridin-3-amina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 13: 6-(l -metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)piridin-3-amin

Uvedu se 1,63 g 6-hloro-3-nitropiridin-2-ola, 66 ml heptana, 3.175 g 2-jodopropana i 3.09 g srebro karbonata. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 130 °C tokom 10 minuta i zatim se evaporiše do suva, veže na siliku i prečisti fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija sc izvede sa smešom heptana i etil acetata (90/10). 1.79 g 6-hloro-3-nitro-2-(propan-2-iloksi)piridina sc dobiju u formi bež čvrste supstance. 1 g 6-hloro-3-nitro-2-(propan-2-iloksi)piridina se uvede u 78 ml 1,4-dioksana. Nakon produvavanja tokom 10 min sa argonom u reakcionom medijumu, doda se 2.16 g 1-meti 1-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)-1.2.3,6-letrahidropiridin hidrohlorida. 7.5 g cezijum karbonata, 7,75 ml vode i 584 mg bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida. Reakciona smeša sc greje pri 100°C tokom 2 h. Smeša sc koncentriše pod smanjenim pritiskom i veže na siliku. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i metanola (90/10 do 80/20). 500 mg ]'-metil-5-nitro-6-(propan-2-iloksi)-r,2',3'.6,-tetrahidro-2.4'-bipiridina se dobiju u formi gumaste supstance narandžaste boje.

U mikrotalasnoj tubi, 300 mg l'-metil-5-nitro-6-(propan-2-iloksi)-r.Z.S'.ć'-telrahidro^.^-bipiridina se uvedu u 22 ml metanola. Doda sc 410 mg amonijum formata i 345 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80° C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel sc ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 288 mg 6-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)piridin-3-amina u formi smeđe gumaste supstance.

Postupak 14: 6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)piridin-3-aniin

463 mg kalijum karbonata i 224 mg I -metilpiperazina sc doda u rastvor 484 mg 6-hloro-3-nitro-2-(propan-2-iloksi)piridina u 4.45 ml DMSO. Reakcioni medijum se greje tokom 1 časa pri 105°C. Nakon hlađenja, smeša se izlije u vodu i ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak sc rastvori u diizopropil etru i nerastvorljivi materijal se ukloni filtrovanjem i osuši pod vakuumom da se dobije 460 mg 1-metil-4-f5-nitro-6-(propan-2-iloksi)piridin-2-il]piperazina u formi žute čvrste supstance.

U mikrotalasnoj tubi, 500 mg l-metil-4-[5-nitro-6-(propan-2-iloksi)piridin-2-il|pipcrazina se uvedu u 15 ml metanola. Doda se 675 mg amonijum formata i 270 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80 °C tokom 5 minuta. Smeša sc profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 512 mg 6-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)piridin-3-amina u formi ljubičaste gumaste supstance.

Postupak 15: 7-amino-l-metil-13,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazcpin-2-on

2 g l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona se doda u rastvor 25 ml azotne kiseline od 70% u vodi i 35 ml sumporne kiseline ohlađene naO °C. Reakcioni medijum se meša tokom 15 minuta pri 0 °C i zatim izlije u vodu (250 ml), te ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje te koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori sa diizopropil etrom i nerast vorlj ivi materijal se ukloni filtrovanjem te osuši pod vakuumom da se dobije 1,04 g 7-nitro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-I-bcnzazepin-2-ona u formi bež čvrste supstance.

202 mg NaH (50%) se doda u rastvor 771 mg 7-nitro-l ,3,4.5-telrahidro-2I l-I-benzazepin-2-ona u 20 ml DMF. Reakcioni medijum se meša tokom 15 minuta i zatim se doda 583 mg jodometana. Smeša se meša tokom 4 Časa pri ambijentalnoj temperaturi i zatim izlije u ledeno hladnu vodu, te ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa heptan/etil acetat (80/20 do 50/50) smešom. 275 mg 1-melil-7-nitro-1,3.4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona se dobiju u formi žute čvrste supstance.

U mikrotalasnoj tubi, 275 mg I-metil-7-nitro-1.3,4.5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona se uvedu u 26 ml metanola. Doda se 473 mg amonijum formata i 398 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 250 mg 7-amino-l-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-bcnzazepin-2-ona u formi ljubičaste gumaste supstance.

Postupak 16: 7-amino-l -metil-6-(propan-2-iloksi)-l 3>4,5-tctrahidro-2H-1 -benzazepin-2-

on

Smeša 2,5 g 5-hidroksi-l-tetralona, 30 ml acetonitrila. 5 g cezijum karbonata i 3,87 ml 2-jodopropana se greje tokom jednog časa pri 80°C i zatim evaporiše do suva. Ostatak se rastvori u etil acelatu i vodi. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 4,87 g 5-(propan-2-iloksi)-3.4-dihidronaftalen-l (2H)-ona u formi uljaste supstance narandžaste boje.

Smeša 4,39 g 5-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidronaftalen-l (2H)-ona i 1,74 g natrijum azida u 70 ml TFA se refluksuje tokom 2 Časa. Reakcioni medijum sc izlije u 250 ml vode. dovedene do pH 7 dodavanjem kalijum karbonata, te ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom dihlorometana i MeOII (100/0 do 90/10). 2.87 g 6-(propan-2-iloksi)-l,3.4,5-tetrahidro-2H-I-benzazepin-2-ona se dobiju u formi bež čvrste supstance.

750 mg kalijum nitrata se doda, u porcijama, u rastvor 1.3 g 6-(propan-2-iloksi)-1.3,4.5-tetiahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u 13 ml anhidrida trifluorosirćetne kiseline dovedenog do -5°C. Reakcioni medijum se meša tokom 5 minuta pri -5°C i zatim dovede do pH 5 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Smeša se ekstraktuje sa etil acetatom i organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje te koncentrišepodsmanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom heptana i etil acetata (80/20 do 50/50). 450 mg 7-nitro-6-(propan-2-iloksi)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona se dobiju u formi bež čvrste supstance.

91 mg natrijum hidrida pri 50% se doda u rastvor 445 mg 7-nitro-6-(propan-2-iloksi)-1,3,4.5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-onau 10 ml DMF. Reakcioni medijum sc meša tokom 10

minuta pri ambijentalnoj temperaturi i zatim sc doda 263 mg jodometana. Reakcioni medijum se meša tokom 1 časa pri ambijentalnoj temperaturi, izlije u ledeno hladnu voduiekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše pod smanjenim pritiskom da se dobije 417 mg l-metil-7-nitro-6-(propan-2-iloksi)-1.3,4.5-tetrahidro-211-l-benzazepin-2-ona u formi žute gumaste supstance.

567 mg amonijum formata i 478 mg Pd/C (10%) se doda u rastvor 416 mg 1-meti 1-7-nitro-6-(propan-2-iloksi)-l,3,4,5-tetarhidro-2Il-l-benzazepin-2-ona u 30 ml metanola. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša sc profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 380 mg 7-amino-l-metil-6-(propan-2-iloksi)-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u formi bezbojne gumaste supstance.

Postupak17:8-amino-l-metil-13,4£-tctarhidro-2H-l-benzazepin-2-on

5 g alfa-tetralona se doda u 18,2 ml sumporne kiseline ohlađene na 0°C, uz održavanje temperature < 10°C. Doda se smeša 1,87 ml azotne kiseline pri 70% u vodi i 3,65 ml

sumporne kiseline uz održavanje temperature < 10°C. Reakcioni medijum se meša tokom 30 minuta pri temperaturi < I0°C i zatim meša tokom jednog časa pri ambijentalnoj temperaturi. Reakcioni medijum se izlijeuledeno hladnu vodu (250 ml). Nerastvorljivi materijal se ukloni filtrovanjem pod vakuumom i osuši da se dobije 5,2 g 7-nitro-3.4-dihidronaftalen-l(2H)-onauformibežčvrste supstance.

Smeša 5g 7-nitro-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona, 2.18 g hidroksilamin hidrohlorida. 4,29 g natrijum acetata u 90 ml etanola i 90 ml vode se refluksuje tokom jednog Časa. Reakcioni medijum se vrati na ambijentalnu temperaturu i doda se vodeni 10% rastvor natrijum bikarbonata dok se ne dostigne pH 7. Smeša se ekstraktuje sa etil acetatom i organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu (40-63 um), elucija se izvede sa smešom heptana i etil acetata (80/20 do 50/50). 1.14 g (lE)-N-hidroksi-7-nilro-3.4-dihidronaftalen-l(2H)-imina se dobiju u formi žute Čvrste supstance.

Smeša 1,11 g(lE)-N-hidroksi-7-nitro-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-imina i 13 gpolifosfome kiseline se greje pri 125°C tokom 16 časova. Reakcioni medijum se izlije u ledeno hladnu vodu i ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. 549 mg 8-nitro-l ,3,4,5-letrahidro-2II-l -benzazepin-2-ona se dobiju u formi bež čvrste supstance.

144 mg NaH (50%) se doda u rastvor 549 mg 8-nitro-l ,3.4.5-tetrahidro-2I I-l-benzazepin-2-ona u 15 ml DMF. Reakcioni medijum se meša tokom 15 minuta i zatim se doda 187 ul jodometana. Smeša se meša tokom 16 časova pri ambijentalnoj temperaturi i zatim izlije u ledeno hladnu vodu te ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u di izopropil etru te se nerast vorlj ivi materijal ukloni filtrovanjem i osuši pod vakuumom da se dobije 405 mg l-metiI-8-nitro-l.3.4.5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u formi bež čvrste supstance.

696 mg amonijum formata i 581 mg Pd/C (10%) sc doda u rastvor 405 mg l-metil-8-nitro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u 39 ml metanola. Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 422 mg 8-amino-1-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u formi bezbojne gumaste supstance.

Postupak 18: 2-izopropoksi-4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenilaniin

3.0 g 3-hidroksi-4-nitrobenzaldehida, 30 ml acetonitrila, 5,9 g cezijum karbonata i 4,1 ml 2-jodopropana se sukcesivno uvedu u bocu sa tri grla i okruglim dnom pod argonom.

Reakciona smeša se greje pri 70 °C tokom 17 h. Nakon hlađenja na ambijentalnu temperaturu, smeša sc profiltruje kroz filtar od sinterovanog stakla i filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u smeši 50 ml etil acetata i 15 ml vode, te zatim razdvoji smirivanjem. Vodena faza se razdvoji i organska faza se ispere sa 10 ml vode. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata, te zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 3,6 g 3-izopropoksi-4-nitrobenzaldehida u formi tamno smeđe tečnosti.

3,25 ml 1-metilpiperazina se doda u rastvor 3.06 g 3-izopropoksi-4-nitrobenzaldehida u 15 ml toiuena i 0,34 ml sirćetne kiseline u boci sa tri grla i okruglim dnom pod argonom. Reakciona smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 1,5 h i zatim se doda 5 ml toiuena, nakon čega sledi 4,9 g natrijum triacetoksiborohidrida uz pomoć špatule. Reakciona smeša sc meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h, te zatim tretira sa 4,5 ml metanola i 75 ml

zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Nakon mešanja pri ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min, smeša se ekstraktuje sa 30 ml i zatim 2 x 50 ml etil acetata. Organski ekstrakti se kombinuju. isperu sa vodom, osuše preko magnezijum sulfata i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 4,24 g 1 -(3-izopropoksi-4-nitrobenzil)-4-metilpiperazina u formi bež čvrste supstance.

Smeša 4.2 g l-(3-izopropoksi-4-nitrobenzil)-4-metilpiperazina i 420 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku u 145 ml etanola se hidrogenizuje pri 25°C pod 1 bar tokom 3 h. Smeša sc profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa etanolom. Filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 3,8 g 2-izopropoksi-4-(4-mctilpiperazin-l-ilmetil)fenilamina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 19: 2-izopropoksi-5-(4-mctilpiperazin-l-iI)fenilamin

Smeša 5.0 g 5-bromo-2-fluoronitrobenzena. 14,8 g cezijum karbonata i 35.0 ml 2-jodopropana se napuni u dve 20 ml tube za mikrotalasnu pećnicu i zrači pri 60°C uz mešanje tokom 1,5 h, te zatim meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u 400 ml vode i zatim ekstraktuje tri puta sa 300 ml etil acetata. Organski ekstrakti se kombinuju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se ponovo uvede u bocu sa jednim grlom i okruglim dnom. u koju se doda 50 ml 2-jodopropana i 10.0 g cezijum karbonata. Reakciona smeša se greje pri 95°C tokom 10 min i zatim pri 60°C tokom 3 h. te se zatim meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša sc zatim izlije u 400 ml vode i zatim ekstraktuje tri puta sa 400 ml etil acetatom. Organski ekstrakti sc kombinuju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 5.6 g 4-bromo-l-izopropoksi-2-nitrobenzena u formi smeđe uljaste supstance.

Rastvor 1.0 g 4-bromo-l-izopropoksi-2-nitrobenzena u 36 ml 1.4-dioksana je degasira sa argonom tokom 10 min, te se zatim sukcesivno doda 0,69 g 4,5-bis(difcnilfbsflno)-9.9-dimetilksantena (ksantfos). 0,70 glris(dibenzilidenacetone)dipaladijuma(0), 2.52 g cezijum karbonata i 0,86 ml 1-metilpiperazina. Boca sa okruglim dnom se ispere sa 2 ml dioksana i reakciona smeša se zatim greje pri 90°C tokom 43 h. Nakon povratka na ambijentalnu temperaturu, smeša sc razblaži sa 90 ml etil acetata i zatim ekstraktuje sa 90 ml vode. Organska faza se razdvoji, osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 70 g silika ulošku, elucija se izvede sa 95/5 v/v zatim 50/50 v/v cikloheksan/etil acetat smešom, tc zatim sa 95/5 v/v dihlorometan/metanol smešom pri brzini toka od 50 ml/min da se dobije 0.57 g l-(4-izopropoksi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina u formi smeđe uljaste supstance.

Smeša 0,57 g l-(4-izopropoksi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina i 65 mg 10% paladijuma-na-ugljcniku u 200 ml etanola se hidrogenizuje pri 25°C pod 1 bar tokom 22 h. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na 25 g silika ulošku, elucija se izvede sa Čistim dihlorometanom i zatim sukcesivno sa 98/2 i 95/5 v/v dihlorometan/metanol smešama pri brzini toka od 30 ml/min da se dobije 0,32 g 2-izopropoksi-5-(4-metilpiperazin-l-il)fcnilamina u formi smeđe čvrste supstance.

Postupak 20: (3-izopropoksi-4-nitrofenilXtetrahidropiran-4-il)ainin

Smeša 0,75 g 5-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzcna, 0.42 g 4-aminotetrahidropirana i 0.8 g kalijum karbonata u 6 ml DMSO se meša pri 50°C preko noći. Smeša se razblaži sa 100 ml vode i ekstraktuje tri puta sa 50 ml etil acetata. Organske faze se kombinuju. tc zatim osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 50 g silika koloni, elucija se izvede sa dihlorometan/metanol (95/5 v/v) smešom da se dobije 0,69 g (3-izopropoksi-4-nitrofenil)(tetrahidropiran-4-il)amina u formi žute penaste supstance.

Smeša 0.69 g (3-izopropoksi-4-nitrofenil)(tetrahidropiarn-4-iI)amina i 0.1 g 10% paladijuma-na-ugljeniku u smeši 30 ml etanola i 10 ml dihlorometana se hidrogenizuje pri 22°C pod 2 bar tokom 15 h. Smeša se profiltruje i filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 50 g silika koloni, elucija se izvede sa dihlorometan/metanol (95/5 v/v) smešom da se dobije 0,4 g (3-izopropoksi-4-nitrofenil)(tetrahidropiran-4-il)amina u formi ljubičaste uljaste supstance.

Postupak 21: 2-izopropoksi-3-(4-metUpiperazin-l-il)fenilamin

1,23 g kalijum karbonata, 14.6 g cezijum karbonata, 22 ml dimetilformamida i 1,0 g 2-bromo-6-nitrofenola sc sukcesivno uvedu u bocu sa tri grla i okruglim dnom pod argonom. Nastala suspenzija se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 10 min. tc se zatim doda 0,91 ml 2-jodopropana u jednom navratu. Boca sa okruglim dnom se ispere sa 10 ml dimetilformamida i zatim se reakciona smeša greje pri 40°C tokom 48 h. Nakon hlađenja na

ambijentalnu temperaturu, smeša se tretira sa 50 ml vode i ekstraktuje četiri puta sa 30 ml etil acetata. Organski ekstrakti se kombinuju i isperu sa 30 ml zasićenog rastvora soli, tc zatim 30 ml vode. Organska faza sc potom osuši preko magnezijum sulfata i zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 30 g silika ulošku, elucija

se izvede sa 95/5 v/v cikloheksan/etil acetat smešom pri brzini toka od 30 ml/min da se dobije 1,04 g 1 -bromo-2-izopropoksi-3-nitrobcnzcna u formi žute uljaste supstance.

Rastvor 1,04 g l-bromo-2-izopropoksi-3-nitrobenzena u 37 ml 1.4-dioksana se degasira sa argonom tokom 10 min. te se zatim sukcesivno dodaju 0,72 g 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimctilksanten (ksantfos), 0,73 g tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0). 2.62 g cezijum karbonata i 0,90 ml 1-metilpiperazina. Boca sa okruglim dnom se ispere sa 3 ml dioksana i zatim se reakciona smeša greje pri 90°C tokom 19 h. Nakon povratka na ambijentalnu temperaturu, smeša se razblaži sa 90 ml etil acetata i zatim ekstraktuje sa 90 ml vode. Organska faza se razdvoji, osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 90 g silika ulošku, elucija sc izvede sa 98/2 v/v dihlorometan/metanol smešom. pri brzini toka od 50 ml/min da se dobije 0.31 g l-(2-izopropoksi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina u formi smeđe uljaste supstance.

Smeša 0.80 g l-(2-izopropoksi-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina i 91 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku u 300 ml etanola se hidrogenizuje pri 25°C pod 1 bar tokom 22 h. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa etanolom. Filtrat sc koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom i ostatak sc prečisti hromatografijom na 50 g silika ulošku, elucija se izvede sa čistim dihlorometanom i zatim sukcesivno sa 98/2 i 95/5 v/v dihlorometan/metanol smešama pri brzini toka od 30 ml/min da se dobije 0.60 g 2-izopropoksi-3-(4-metilpiperazin-l-il)fcnilamina u formi žutog praška.

Postupak 22: 2-izopropoksi-N4-(l-mctilpiperidin-4-il)benzen-l ,4-diamin

1,7 g kalijum karbonata i 1,0 g 4-amino-l-mctilpiperidina se sukcesivno dodaju u rastvor 1,6 g 4-fluoro-2-izopropoksi-l-nitrobenzena u 13.5 ml dimetil sulfoksida. Reakciona smeša se greje pri 120°C tokom 3 h i se zatim ohladi na ambijentalnu temperature, te izlije u smešu 150 ml ledeno hladne vode i 100 ml etil acetata. Nakon smirivanja, organska faza se razdvoji i vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 70 ml etil acetata. Organski ekstrakti se kombinuju, osuše preko magnezijum sulfata i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 90 g silika ulošku, elucija se izvede sa 97.5/2/0.5 v/v/v dihlorometan/metanol/20% vodeni amonijak smešom pri brzini toka od 50 ml/min da sc dobije 1.5 g (3-izopropoksi-4-nitrofenilKl-metilpiperidin-4-il)amina u formi jarko žute uljaste supstance.

Smeša 1,49 g (3-izopropoksi-4-nitrofenil)(l-metilpiperidin-4-i1)amina i 150 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku u 60 ml etanola se hidrogenizuje pri 25°C pod 1 bar tokom 3 h. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel sc ispere sa etanolom. Filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na 70 g silika ulošku, elucija se izvede sa 96,5/3/0,5v/v/vdihlorometan/metanol/ 28% vodeni amonijak smešom pri brzini toka od 50 ml/min da se dobije 0,9 g 2-izopropoksi-N4-(l-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamina u formi smeđe tečnosti.

Postupak23:2-metilpropan-2-il 7-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil)-l,7-diazaspiro [4.4]nonan-l -karboksilat

Smeša 3,0 g tert-butil l,7-diazaspiro[4.4Jnonan-l-karboksilata i 2.64 g 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iIoksi)benzena (dobiveno prema postupku 6), i 2.75 g kalijum karbonata u DMSO se meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se rastvori sa etil acetatom i ispere dvaput sa 10 zapremina vode. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 120 g silike. elucija se izvede sa dihlorometanom da se dobije 3,40 g 2-metilpropan-2-il 7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)feniIJ-1.7-diazaspiro[4.4]nonan-l-karboksilala u formi tamno žute čvrste supstance.

Smeša 400 mg 2-metilpropan-2-il 7-l4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l,7-diazaspiro[4.4]nonan-l-karboksilata, 592 mghidrazin hidrata i 52.5 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku u 10 ml etanola se retluksujc tokom l h. Smeša sc profiltruje i filtrat sc koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 365 mg 2-metilpropan-2-il 7-|4-amino-3-(propan-2-iloksijfenil]-1.7-diazaspiro[4.4]nonan-l-karboksilata u formi bledo ljubičaste gumaste supstance.

Postupak24:4-(l-metil-1,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)anilin

Smeša 1,42 g 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-i loksi )benzena. 1.0 g 1-metil-1.7-diazaspiro[4.4]nonana i 1,48 g kalijum karbonata u 10 ml DMSO se meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša se razblaži sa 160 ml vode i ekstraktuje tri puta sa 100 ml etil acetata. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Žuti uljasti ostatak se prečisti na siliki. uz elucioni gradijent sa dihlorometanom/metanol (100/0 zatim 90/10) da se dobije 160 mg l-metil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenilJ-1.7-diazaspiro[4.4]nonana u formi uljaste supstance narandžaste boje.

Smeša 160 mg 1-metil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksiJfenil]-1.7-diazaspiro[4.4]nonana, 301 mg hidrazin hidrata i 27 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku u 30 ml etanola se greje pri 80°C (kupatilo) tokom 2 h. Smeša se profiltruje i filtrat se koncentriše pod vakuumom da se dobije 141 mg 4-( I-metil-1.7-diazaspirof4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi smede uljaste supstance.

Postupak 25: 4-(l-etil-l ,7-diazaspiro|4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)anilin

0,33 ml trifluorosirćetne kiseline doda sc u rastvor 300 mg 2-metilpropan-2-il 7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-1.7-diazaspiro[4.4Jnonan-l-karboksilata u 30 ml dihlorometana. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 15 časova i zatim sc ponovo dodaju 3 ml trifluorosirćetne kiseline. Nakon mešanja tokom 15 časova, reakciona smeša se izlije u 50 ml zasićenog rastvora kalijum karbonata. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa 50 ml dihlorometana. Organske faze se kombinuju, osuše preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije žuta uljasta supstanca. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, elucija se izvede sa dihlorometanom/metanol (100/0 do 95/5) da se dobije 221 mg 7-[4-nilro-3-(propan-2-iioksi)fcnil]-l,7-diazaspiro[4.4]nonana u formi žute čvrste supstance.

1.0 ml acetaldehida doda se u rastvor 500 mg 7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenill-l,7-diazaspirof4.4]nonana u 20 ml 1.4-dihloroetana. ohladi u kupatilu sa ledeno hladnom vodom. Nakon 30 minuta, 1,12 g natrijum triacetoksiborohidrida se doda u malim porcijama i smeša se ostavi da se vrati na ambijentalnu temperaturu. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 15 časova. 1 ml acetaldehida se zatim doda i smeša se meša tokom 7 h. Smeša sc koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom i ostatak se razblaži u 100 ml dihlorometana. Organska faza se ispere tri puta sa 50 ml vode i organska faza se osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruje te zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu. elucija se izvede sa dihlorometan/izopropanol gradijentom: 100/0 do 50/50, tc zatim daljnjom hromatografijom na silika gelu. elucija se izvede sa dihlorometan/aceton gradijentom: 100/0 do 50/50 da se dobije žuta uljasta supstanca. Ova uljasta supstanca se rastvori u etru i dobiveni talog se ukloni filtrovanjem. Filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 250 mg l-etil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l,7-diazaspiro[4.4]nonana u formi žute uljaste supstance.

Smeša250 mg l-etil-7-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l,7-diazaspiro[4.4|nonana. 450 mg hidrazin hidrata i 40 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku u 10 ml etanola se greje pri 80°C (kupatilo) tokom 4 h 30 min. Zatim se dodaju 450 mg hidrazin hidrata i refluks se održava tokom 1 h. Smeša se profiltruje i filtrat se koncentriše pod vakuumom da sc dobije 230 mg 4-(l-ctil-1.7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi smeđe uljaste supstance.

Postupak 26: 4-[(8aR)-heksahidropirolo|1,2-a]pirazHi-2(l H)-il|-2-(propan-2-iloksi)anilina

Smeša 1,0 g 4-fluoro-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena, 634 mg (R)-t,4-diazabiciklo[4.3.0]nonana i 1,04 g kalijum karbonata u 7 ml DMSO sc meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 21 čas. Reakcioni medijum se izlije u 15 ml vode i smeša se zatim ekstraktuje tri puta sa 30 ml etil acetata. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 1.44 g (8aR)-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]oktahidropirolo[I.2-a]pirazina u formi uljastog ostatka narandžaste boje.

Smeša 1,38 g (8aR)-2-[4-nitro-3-(propan-2-ilo^ 2,72 g hidrazin hidrata i 240 mg 10% paladijuma-na-ugljeniku (240 mg. S mol%) u 30 ml etanola sc greje pri 80°C (kupatilo) tokom 1 h 30. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i filtrat se koncentriše pod vakuumom da se dobije 1,23 g 4-[(8aR)-hcksahidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lH)-il]-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi ljubičaste uljaste supstance.

Postupak 27: 2-{4-{4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-l-iI}etanol

Smeša 100 mg4-l4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridina (vidi postupak 1) i 0.075 ml 2-jodoetanola u 1,7 ml acetonitrila se greje pri 85°C (kupatilo) tokom 1 h. 75 ul 2-jodoctanola se zatim dodaju i grejanje se nastavi tokom 15 h pri 91 °C. Smeša sc zatim koncentriše pod vakuumom da se dobije čvrsta supstanca koja se rastvori sa 10 ml etil etra. Nastala heterogena smeša se profiltruje i čvrsta supstanca sc ispere sa etil etrom, te osuši pod smanjenim pritiskom da se dobije 147 mg l-(2-hidroksietil)-4-l4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenillpiridinijum jodida u formi čvrste supstance. Doda se 44 g natrijum borohidrida. pri temperaturi od oko 0 °C (led/voda kupatilo) u rastvor 0.142 g l-(2-hidroksietil)-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piridinijum jodida u 2,6 ml metanola. Nakon 30 minuta, doda se nekoliko kapi vode i smeša se ostavi da se vrati na ambijentalnu temperaturu. Smeša se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom i zatim razblaži sa 150 ml etil acetata. Organska faza se ispere sukcesivno sa 120 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i zatim 70 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organska faza se osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruje i zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom da sc dobije 90 mg 2-{4-r4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il}ctanola.

Smeša 150 mg 10% paladijuma-na-ugljcniku i 400 mg 2-{4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-3,6-dihidropiridin-l(2H)-il)etanola u 15 ml etanola se greje pri 80°Cuz mešanje. 1,25 g amonijum formata se zatim dodaju u dve porcije. Nakon mešanja pri 80°C tokom 1 h, smeša se ostavi da se vrati na ambijentalnu temperaturu i profiltruje se na Clarcel-u. Clarcel se ispere sa 200 ml etanola i filtrat se koncentriše pod vakuumom da se dobije ostatak koji se rastvori u 150 ml dihlorometana. Organska faza se ispere tri puta sa 70 ml zasićenog rastvora kalijum karbonata i vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 100 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 330 mg 2-{4-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenil]pipeirdin-l-iI}etanola korišćenog bez daljnjeg prečišćavanja.

Postupak 28: (3R)-l-[4-amino-3-(propan-2-iIoksi)fenil]-N-mctil-N-(oksetan-3-

il)piperidin-3-amin

Smeša 3.0 g 4-fluoro-l-nilro-2-(propan-2-iloksi)benzena. 5.0 g (fl)-3-Boc-aminopiperidina i 3.12 g kalijum karbonata u 28 ml DMSO se meša pri ambijentalnoj temperaturi preko noći. Smeša sc razblaži sa 30 ml vode i ekstraktuje tri puta sa 60 ml etil acetata. Organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, koristeći dihlorometan/etil acetat (98/2 do 90/10) clucioni gradijent da se dobije 5,71 g 2-metilpropan-2-il {(3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]pipeirdin-3-il}karbamata u formi žute čvrste supstance.

6,25 ml trifluorosirćetne kiseline se doda. pri temperaturi od oko 20°C. u 5.32 g 2-metilpropan-2-il {(3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]pipcridin-3-il}karbamata u rastvoru u 106 ml dihlorometana, te se smeša ostavi da se meša tokom 15 h. Doda se daljnjih 2 ml trifluorosirćetne kiseline i mešanje se nastavi tokom 1 h. Smeša se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije uljasti ostatak koji se istaloži dodavanjem etil etra. Dobivena čvrsta supstanca se ukloni filtrovanjem i zatim ispere sa etil etrom da se dobije 5.42 g (3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-3-amin trifluoroacetata u formi žute Čvrste supstance.

5,11 g (3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenilJpiperidin-3-amin trifluoroacetata se doda u 40 ml zasićenog rastvora kalijum karbonata i zatim se smeša ekstraktuje tri puta sa 50 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 3,60 g (3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-3-amina u formi žute čvrste supstance.

2 ml 3-oksctanona sc doda, pri temperaturi od oko 20 °C, u rastvor 1,50 g (3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-3-amina u 54 ml 1.4-dihloroctana. pod atmosferom argona. Nakon mešanja smeše, 3,69 g natrijum triacetoksiborohidrida se doda u malim porcijama i reakciona smeša se greje pri 70°C tokom 3 h. Nakon povratka na ambijentalnu temperaturu, doda se 70 ml razblaženog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 80 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije uljasti ostatak narandžaste boje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći dihlorometan/izopropanol (98/2

do 94/6) elucioni gradijent da se dobije 1,2 g (3R)-W4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-N-(oksetan-3-il)pipcridin-3-amina u formi gumaste supstance narandžaste boje. 65 u I jodometana se doda, pri temperaturi od oko 20 °C, pod atmosferom argona i uz magnetsko mešanje, u smešu 293 mg (3R)-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenill-N-(oksetan-3-il)piperidin-3-amina i 427 mg cezijum karbonata u 8 ml bezvodnog DMF. Nakon mešanja tokom 3 Časa, doda sc 100 pJ jodometana i smeša sc ostavi da se mesa tokom daljnjih 2 h. Zatim se dodaju 10 ml vode i smeša se zatim ekstraktuje tri puta sa 15 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije uljasti žuti ostatak. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, koristeći dihlorometan/metanol (98/2) eluens da se dobije 47 mg (3R)-N-metil-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-N-(oksetan-3-il)piperidin-3-amina u formi narandžasto-žutc čvrste supstance. 24 mg paladijuma-na-ugljeniku (10%) i zatim 0.269 ml hidrazin hidrata se doda u rastvor 161 mg (3R)-N-metil-l-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-N-(oksetan-3-il)piperidin-3-amina u 4 ml etanola. Ova smeša se greje pri između 85°C/90°C uz magnetsko mešanje tokom 1 h 30,

zatim se doda 24 mg paladijuma-na-ugljeniku (10%) dok se refluksovanje nastavlja tokom 2 h. Ponovo se doda 24 mg paladijuma-na-ugljeniku (10%) i 0.269 ml hidrazin hidrata. Smeša se greje tokom 1 h pri 85°C/90°C i zatim ostavi da sc vrati na ambijentalnu temperaturu, tc sc smeša profiltruje kroz Whatman AutoCup levak od sinterovanog stakla. Filtrat se koncentriše pod vakuumom da se dobije 136 mg (3R)-l-[4-amino-3-(propan-2-iloksi)fenilJ-N-mctil-N-(oksetan-3-il)piperidin-3-amina u formi narandžasto-žutc čvrste supstance koja se koristi za sledeći korak bez daljnjeg prečišćavanja.

Rf = 0,61 (TLC, silica podloga), cluens dihlorometan/MeOH (95/5). UV 254 nm.

Postupak 29: 2-metilpropan-2-il 4-[5-amino-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-3-ilJpiperidin-l-karboksilat

1,82 ml trietilamina se doda u rastvor 3.18 g 4-(2-cijanoacetil)piperidin-l-karboksilna kiselina tert-butil estra i 1,41 g izopropilhidrazin hidrohlorida u 70 ml etanola pod atmosferom argona. Smeša se refluksuje uz magnetsko mešanje tokom 3 časa i zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u smeši 100 ml vode i 100 ml etil acetata, te se zatim organska faza ispere dvaput sa 100 ml vode. Kombinovane vodene

faze se ekstraktuju dvaput sa 100 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom da se dobije 3,9 g 2-metilpropan-2-il 4-[5-amino-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-il]piperidin-l-karboksilata u formi čvrste supstance.

Postupak 30: l-(propan-2-il)-3-<tetrahidro-2H-piran-4-il)-l H-pirazol-5-amin

26.8 ml 1 M rastvor LiHMDS u THF se uvedu u 25 ml bezvodnog THF pod atmosferom argona. Smeša se održava pri temperaturi od oko -78°C. i zatim sc doda 1,47 ml acetonitrila u rastvoru u 3 ml bezvodnog THF. Reakciona smeša sc održava mešajući pri -78°C tokom 40 minuta i zatim se doda rastvor 3.0 g metil tetrahidropiran-4-karboksilata u 3 ml THF. Nakon mešanja tokom 2 časa pri -78°G smeša se ostavi da se vrati na ambijentalnu temperaturu tokom 15 časova i zatim se razblaži sa 200 ml voda/led smeše. pH sc podesi na vrednost od oko 3 dodavanjem 2N HC1 i zatim se smeša ekstraktuje tri puta sa 150 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 3.18 g 3-okso-3-(tctrahidro-2H-piran-4-il)propannitrila u formi svetio smeđe uljaste supstance.

0,43 ml trietilamina doda se u rastvor 640 mg 3-okso-3-(letrahidro-2H-piran-4-il)propannitrila i 347 mg izopropilhidrazin hidrohlorida u 8 ml etanola pod atmosferom argona. Smeša sc refluksuje uz magnetsko mešanje tokom 1 h i zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u 100 ml etil acetata i organska faza se ispere dvaput sa 40 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata. Kombinovane vodene faze se ekstraktuju dvaput sa 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom da se dobije 536 mg l-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l I l-pirazol-5-amina.

Postupak 31: 4-metoksi-2-(propan-2-iloksi)anilin

Smeša 5,0 g 4-fluoro-I-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzcna, 4.07 g natrijum metoksida i 200 mg 18C6 u 100 ml metanola se greje pri 65°C tokom 2 h. Smeša se zatim koncentriše te se ostatak rastvori sa smešom vode i etil acetata. Vodena faza sc ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze se osuše preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom da sc dobije 5.0 g l-nitro-4-metoksi-2-(propan-2-iloksi)benzena.

Rastvor 5.0 g 1-nitro-4-metoksi-2-(propan-2-iloksi)benzena u 300 ml metanola se hidrogenizuje na 2,5 g platinum oksida pri pritisku vodonika od 15 bar. tokom 2 h pri ambijentalnoj temperaturi. Smeša se profiltruje i filtrat se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 4,36 g 4-metoksi-2-(propan-2-iloksi)anilina.

Postupak32:4-hloro-2-(propan-2-iloksi)anilin

Smeša 1.0 g 4-hloro-2-fluoronitrobenzena i 9.3 g cezijum karbonata u 10 ml 2-propanola se greje pri 60°C tokom 24 h. Smeša sc zatim koncentriše i ostatak sc rastvori u 100 ml smeše vode i etil acetata. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa 50 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se isperu sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osuše preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti na 90 g silike. elucija se izvede sa 95/5 heptan/etil acetat da se dobije 885 mg 4-hloro-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena u formi žute čvrste supstance.

Smeša 2,55 g 4-hloro-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena u 40 ml sirćetne kiseline se greje pri 50°C. te se zatim doda 7 ml vode i 2,64 g gvožda u prašku. Smeša se meša tokom 1 h pri 50°C i zatim ohladi na ambijentalnu temperaturu, te profiltruje na Celite-u. Celite se ispere tri puta sa 20 ml metanola i filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u 50 ml 1 N natrijum hidroksida i 50 ml dihlorometana. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 50 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze sc osuše preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruju i zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom da se dobije 2.25 g 4-hloro-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi zelene uljaste supstance.

Postupak 33: 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloksi)anilin

Smeša 250 mg 4-bromo-l-nitro-2-(propan-2-iloksi)benzena. 1.13 g cezijum karbonata. 197 mg N-mctilhomopipcrazina. 47,5 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) i 50 mg 9.9-dimetil-4.5-bis(difenilfosfino)ksantena u 5 ml 1,4-dioksana se greje mikrotalasima u zatvorenoj tubi, pri 150°C tokom 30 min, i zatim 200°C tokom 10 min. Smeša sc razblaži sa etil acetatom i profiltruje na Clarcel-u. Clarcel se ispere sa etil acetatom i organska faza se ispere sa vodom. Organska faza se osuši preko bezvodnog magnezijum sulfata, profiltruje i zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti na 12 g silike, elucija se izvede sa 0-5% metanola u dihlorometanu da se dobije 110 mg 4-(4-metil-1.4-diazepan-1 - il)-2-(propan-2-iloksi)nitrobenzcna u formi uljaste supstance narandžaste boje.

Rastvor 267 mg 4-(4-metiI-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloksi)nitrobenzcna u 90 ml metanola sc hidrogenizuje koristeći H-cube, na ulošku od 10% paladijuma-na-ugljeniku, pri brzini toka od 1 ml/min. Hidrogenizovani rastvor se koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 220 mg 4-(4-metiI-l,4-diazepan-l-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi sive uljaste supstance.

Postupak 34: 7-amino-l-uietil-8-(<p>ro<p>an-2-iloksi)-13,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-

on

Suspenzija 2,0 g 7-hidroksi-3.4-dihidronaftalen-l(2H)-ona. 4.04 g cezijum karbonata i 3,15 ml 2-jodopropana u 23 ml acetonitrilu se greje tokom 1 časa pri 80°C. Reakcioni medijum se vrati na ambijentalnu temperaturu i zatim evaporiše do suva. Ostatak se rastvori u 100 ml vode i 100 ml etil acetata. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše pod smanjenim pritiskom da se dobije 2,24 g 7-(propan-2-iloksi)-3.4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona u formi uljaste supstance narandžaste boje.

900 mg natrijum azida se doda pri ambijentalnoj temperaturi u rastvor 2.24 g 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidronaftalen-l(2II)-ona u 35 ml trifluorosirćetne kiseline. Reakcioni medijum sc refluksuje tokom 3 časa i zatim se vrati na ambijentalnu temperaturu. Reakcioni medijum sc izlije u 100 ml vode i pH se podesi na pll 7 dodavanjem natrijum karbonata. Smeša se ekstraktuje dvaput sa 100 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i evaporišu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, elucija se izvede sa dihlorometanom i zatim dihlorometan/metanol (9/1) smešom da se dobije 346 mg 8-(propan-2-iloksi)-1.3.4.5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u formi uljaste supstance narandžaste boje.

460 mg kalijum nitrata se doda u rastvor 797 mg 8-(propan-2-iloksi)-1.3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u 8 ml anhidrida trifluorosirćetne kiseline, ohlađenog na -5°C. Reakcioni medijum se meša tokom 5 minuta pri -5°C, dovede do pH 7 dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, te zatim ekstraktuje sa 100 ml etil acetata. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, elucija sc izvede sa heptan/etil acetat (I/l) smešom da sc dobije489 mg 7'nitro-8-(propan-2-iloksi)-I.3.4,5-tctrahidro-2II-l-bcnzazepin-2-ona u formi žute Čvrste supstance.

100 mg natrijum hidrida pri 60% se doda u rastvor 485 mg 7-nitro-8-(propan-2-i loksi )-1.3.4.5- tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u 8 ml DMF, ohlađenog na 0°C. Reakcioni medijum se meša tokom 5 minuta i zatim se doda 263 mg jodometana. Reakcioni medijum se vrati na ambijentalnu temperaturu i meša tokom 1 časa pri ovoj temperaturi. Reakcioni medijum se izlije u 100 ml ledeno hladne vode i smeša sc ekstraktuje sa 100 ml etil acetata. Organska faza sc osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i evaporiše. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, elucija se izvede sa heptan/etil acetat (1/1) smešom da se dobije 318 mg l-metil-7-nitro-8-(propan-2-iloksi)-1.3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona u formi žute čvrste supstance.

U mikrotalasnoj tubi, 316 mg l-metil-7-nitro-8-(propan-2-iloksi)-1.3,4.5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-ona se uvedu u 20 ml metanola. Doda se 443 mg amonijum formata i 363 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat sc koncentriše pod smanjenim pritiskom da se dobije 280 mg 7-amino-1-metil-8-(propan-2-iloksi)-1,3.4.5-tetrahidro-2II-l-bcnzazepin-2-ona u formi bezbojne gumaste supstance.

Postupak 35: 4-(l,2^6,6-pentametilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina

180 ul formaldehida i 3,4 ml mravlje kiseline se doda u rastvor 500 mg 2,2.6,6-tetrametil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l .2,3,6-tetrahidropiridina (dobiveno prema postupku 2) u 15 ml DMSO. Tuba sc greje mikrotalasima pri 100°C tokom 5 minuta. Nakon hlađenja, smeša se izlije u vodu i ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje se izvede fleš hromatografijom na silika gelu. elucija se izvede sa smešom dihlorometana i metanola (95/5) da se dobije 230 mg 1,2.2.6,6-pentametil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l,2,3,6-tetrahidropiridina u formi žute uljaste supstance.

U mikrotalasnoj tubi, 230 mg 1,2,2,6,6-pentametil-4-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fcnil]-1.2.3.6- tetrahidropiridina se uvedu u 11,5 ml metanola. Doda se 262 mg amonijum formata i 221 mg Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 5 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom i ostatak se prečisti fleš hromatografijom na aluminij um oksidu, elucija sc izvede sa dihlorometan/metanol (98/2) smešom da sc dobije 120 mg 4-( 1,2,2,6.6-pcntametilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi žute uljaste supstance.

Postupak36:4-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina

1,02 g 3-jodo-l-metil-lH-pirazola se uvedu u 33 ml 1-4-dioksana. Nakon produvavanja sa argonom tokom 10 min u reakcionom mcdijumu, doda se 1.5 g 4.4.5.5-tetrametil-2-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-l,3.2-dioksaborolana (dobiveno kao u postupku 2). 4.77 g cezijum karbonata, 6,5 ml vode i 179 mg [l,I'-bis(difenilfosfino)rerocen]dihloropaladijuma(II). Reakcioni medijum sc greje tokom 1 časa pri 90°C, te se zatim razblaži sa etil acetatom i vodom. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa etil acetatom. Kombinovane organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, elucija se izvede sa dihlorometanom i zatim dihlorometan/metanol (98/2) smešom da se dobije 865 mg I-metil-3-[4-nitro-3-(propan-2-iIoksi)fenil]-lH-pirazola u formi narandžaste uljaste supstance.

U mikrotalasnoj tubi, 860 mg l-metil-3-[4-nitro-3-(propan-2-iloksi)fenil]-lll-pirazola se uvedu u 30 ml metanola. Doda se 1,25 g amonijum formata i 1.05 g Pd/C (10%). Reakcioni medijum se greje mikrotalasima pri 80°C tokom 3 puta 7 minuta. Smeša se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa metanolom. Filtrat se koncentriše pod smanjenim pritiskom i ostatak se rastvori u 30 ml etil acetata i 3 ml vode. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu. elucija se izvede sa dihlorometan/metanol (95/5) smešom da se dobije 110 mg 4-(l-metil-lH-pirazoI-3-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u formi ljubičaste uljaste supstance.

Jedinjenja (lila) dobivena prema Primeru 8 (postupci 1 do 36) su opisani u Tabeli 2.

IV-FORMIRANJE JEDINJENJA FORMULE ( IUb )( Primer 9)

Primer 9.1: N-[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil|formamid

Rastvor 12.3 g anhtdrida sirćetne kiseline se doda polako u 19 ml mravlje kiseline pri ambijentalnoj temperaturi. Nakon jednog časa mešanja. kapajući se doda rastvor 6.0 g 4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)anilina u 28 ml mravlje kiseline. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h te zatim koncentriše pod vakuumom i rastvori sa vodom. Vodena faza sc neutralizuje sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstraktuje tri puta sa 100 ml dihlorometana. Organske faze sc osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se triturira sa etil etrom i Čvrsta supstanca se ukloni filtrovanjem da se dobije 5.0 g N-f4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]formamida.

Primer 9.2: N-[5-metil-4-(4-metilpipcrazin-l-il)-2-<propan-2-iloksi)fenil]formamid

Smeša 0.53 g 5-metil-4-{l-metilpiperidin-4-il}-2-(propan-2-iloksi)anilina u 5.7 ml mravlje kiseline se refluksuje tokom 20 h. Smeša se ohladi, razblaži sa vodom i neutralizuje sa zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Vodena faza se ekstraktuje sa etil acetatom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata i koncentriše pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 50 g silike, elucija se izvede sa metanolom u dihlorometanu (97/3 i 1% NH4OH) da se dobije 0.56 g N-[5-metil-4-(4-mctilpiperazin-l-iI)-2-(propan-2-iloksi )fcni l]formamida.

Jedinjenja (Illb) dobivena prema Primeru 9 su opisani u Tabeli 3.

V- PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE ( I )

Primer 10: 7-(2-metoksifenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid (1-16)

Smeša 527 mgN-[4-(I-metilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iIoksi)fcniI]fbrmamida i 953 mg I-[N-(2-metilpropan-2-il)-P,P-di(pirolidin-l-il)fosforimidoil]-piro (BTPP) u 10 ml bezvodnog DMF se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min, te se zatim polako doda rastvor 577 mg metil 7-(2-metoksifcnil)-2-(metilsullbnil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilata u 15 ml bezvodnog DMF. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 48 h i zatim razblaži sa etil acetatom. te ispere tri puta sa vodom. Organska faza sc osuši preko magnezijum sulfata, profiltruje i koncentriše pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 80 g silike, elucija se izvede sa 5-10% metanola u dihlorometanu da se dobije 615 mg metil 7-(2-metoksifenil)-2-{[4-(l-metilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi žute Čvrste supstance. Sirovi produkt se razblaži sa 600 ml 7N amonijačnog metanola i rastvor se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 48 h, te zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se rastvori sa 100 ml vrelog etil acetata i rastvor se ostavi da se ohladi kako bi se dobila suspenzija. Suspenzija sc ohladi u kupatilu sa ledom i profiltruje. Čvrsta supstanca se ispere sa etil etrom i osuši pod vakuumom da se dobije 477 mg 7-(2-metoksifcnil)-2-{f4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamida u formi žute čvrste supstance.

Primer 11: 2-{|4-a-metilpiperid^^

il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksainid (1-76)

123 mg N,N-diizopropiletilamina. 181 mg HATU i 14 mg amonijum hlorida se doda u rastvor 117 mg 2-{f4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil |amino}-7-( 1 H-pirazol-4-il)tienol3,2-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline u 6 ml dimetilformamida. Reakcioni medijum se mesa tokom 16 časova pri ambijentalnoj temperaturi te zatim koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje sc izvede tleš hromatografijom na aluminijum oksidu, elucija se izvede sa smešom dihlorometana i metanola (+ 10% NH4OII) (95/5). Produkt nastao prečišćavanjem na koloni se rastvori u metanolu i prečisti preparativnom tankoslojnom hromatografijom (eluent: dihlorometan/metanol (+ 10% NH4OH) (95/5)) da sc dobije 23 mg 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iIoksi)fenil]amino}-7-(IH-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida u formi žute čvrste supstance.

Primer 12: 7-(4-fluorofenil)-2-{l4-(4-metilpiperazin-l-i])-2-(propan-2-

iloksi)fenil]amino}tienoI3,2-d|pirimidin-6-karboksamid (1-12)

27 mg natrijum hidrida (pri 60%) se doda u rastvor 126 mg N-[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-i loksi )fenil]formamida u 2 ml dimetilformamida. Suspenzija se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min i se zatim razblaži 1 ml dimetilformamida. te se doda rastvor 80 mg 7-(4-fluorotenil)-2-(mctilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida u 2 ml dimetilformamida. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min i zatim razblaži sa 50 ml metanola. Smeša sc meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 1 h i zatim koncentriše pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 40 g silike, elucija se izvede sa 0-20% metanola u dihlorometanu. te zatim tečnom hromatografijom visokih performansi (Machcrcv-Nagel 250x40 mm reverzna faza Cl8 Nucleodur 10 u kolona. Eluens: McCN koji sadrži 0.07% TFA i H2O koja sadrži 0,07% TFA. 10% MeCN zadržavanje: 3 min. gradijent sve do 95% MeCN u 37 min i zatim 95% MeCN zadržavanje od 8 min. Brzina toka: 70 ml/min). Frakcije koje sadrže očekivani materijal se nanesu na 2 g Varian Bond Elut SCX uložak (prethodno kondicionisan sa MeOH). ispiranje uloška četiri puta sa metanolom, nakon čega sledi elucija očekivanog materijala sa 2N amonijakom u metanolu daje, nakon sušenja. 10 mg 7-(4-fluorofenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-( propan-2-iloksi)feni ljamino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamida.

Jedinjenja (I<1>) dobivena prema Primerima 10 do 12 su opisani u Tabeli 4.

Beleška 1:

Primeri 1-1 do 1-8 se pripreme u hidrohloridnoj formi.

BeleSka 2:

Primeri 1-54,1-55.1-56,1-66.1-67,1-99 i 1-139 iz Tabele 4 sc dobiju nakon dcprotckcijc piperidinil prstena, zaštićenog na atomu azota sa tert-butiloksikarbonil grupom, tretiranjem sa kiselinom kako je opisano u primeru ispod:7-( 2- metoksifenH)- 2-{[ 4-{ piperidin- 4- il)- 2-( propan- 2- iloksi) femljamim} lienof3J- d] pirm^1 M rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu (90 ml) se doda polako u smcšu 536 mg 2-metilpropan-2-il 4-[4-{f6-karbamoil-7-(2-metoksifcnil)tieno[3;i2-dJpirimidin-2-il]amino}-3-(propan-2-iloksi)fenil]piperidin-l-karboksilata u 5 ml hladnog etil acetata u kupatilu sa ledom. Nakon dodavanja, smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom IS h, tc se zatim talog ukloni filtrovanjem i ispere sa etrom. Čvrsta supstanca se suspcnzuje u 60 ml vode i dodaju se 40 ml 1 M rastvora natrijum hidroksida, te se smeša ostavi da se meša tokom 5 min. Smeša se ekstraktuje tri puta sa 100 ml etil acetata. Organske faze se isperu sa 50 ml vode i zatim 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se rastvori u etru i čvrsta supstanca se ukloni filtrovanjem te osuši pod vakuumom da se dobije 321 mg 7-(2-metoksifenil)-2-{[4-(piperidin^-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]aminojtieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamida u formi žute čvrste supstance.

Beleška 3: Primer 1-61 se pripremi iz Primera 1-52 prema sledećem postupku: 140 mg 2-metilpropan-2-il 4-[5- {[6-karbamoil-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-dJpirimidin-2-il]amino} -1 -

(propan-2-il)-l ll-pirazol-3-iljpiperidin-l-karboksilata se doda u rastvor 4 ml 4N hlorovodonične kiseline u dioksanu pri temperaturi od oko 20°C i smeša se ostavi da se meša tokom 30 minuta. Nakon koncentrisanja smeše pod smanjenim pritiskom, dobije se čvrsta supstanca koji se ispere sukcesivno sa etil etrom, sa dihlorometanom, sa dioksanom i za kraj sa dihlorometanom. Čvrsta supstanca se osuši pod smanjenim pritiskom da se dobije 112 mg 7-(2-metoksifenil)-2-{[3-(piperidin-4-il)-1 -(propan-2-i 1)-1 H-pirazol-5-iljamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid hidrohlorida.

Beleška 4: Primer 1-70 se pripremi iz Primera 1-61 prema sledećem postupku: 57 mikrolilara irietilamina i 14 mikrolitara jodoetana sc doda, pri temperaturi od oko 20°C. u rastvor 69 mg 7-{2-metoksifenil)-2-{[3-(piperidin-4-il)-l-(propan-2-il)-I H-pirazol-5-i ljamino }tieno[3,2-djpirimidin-6-karboksamid hidrohlorida u 1.7 ml DMF. pod atmosferom argona, te se smeša ostavi da se meša tokom 15 h pri ambijentalnoj temperaturi. Zatim se dodaju 30 mikrolitara trietilamina i 6 mikrolitara jodoetana te se zatim, nakon mešanja tokom 15 h. izvede daljnje dodavanje 30 mikrolitara trietilamina i 16 mikrolitara jodoetana, dok se smeša ostavi da se meša tokom daljnjih 48 časova. Reakcioni medijum se razblaži sa 30 ml etil acetata i zatim se organska faza ispere tri puta sa 15 ml vode. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 25 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije žuta Čvrsta supstanca. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu. koristeći dihloromelan/metanol/NH-iOH (95/5/0,05% do 90/10/0.1%) elucioni gradijent da se dobije 40 mg 2-{[3-(l-ctilpipcridin-4-il)-1-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-(2-m^ u formi žute čvrste supstance.

Beleška5: Primer 1-119 se pripremi iz 2-metilpropan-2-il 4-[5-( {6-karbamoil-7-[2-(trifluorometoksi)fenilJtieno[3.2-dlpirimidin-2-il}amino)-l-(propan-2-il)-l H-pirazol-3-il]pipcridin-l-karboksilata. dobivenog prema Primeru 10. prema sledećim koracima: 220 mg 2-metilpropan-2-il 4-[5-({6-karbamoil-7-f2-(trirluoromctoksi)fenil]lieno|3,2-d]pirimidin-2-ilJamino)-l-(propan-2-il)-l H-pirazol-3-il]pipeirdin-l-karboksilata se doda u 5 ml 1 NI rastvora hlorovodoničnc kiseline u etil acetatu pri temperaturi od oko 20°C i smeša se ostavi da se meša tokom 30 minuta. Izvede sc daljnje dodavanje 3 ml 1 N rastvora kiseline i smeša se ostavi da se meša tokom 15 h. Nakon koncentrisanja smeše pod smanjenim pritiskom, dobije se čvrsta supstanca koji se ispere sukcesivno sa dihlorometanom i zatim sa etrom. Čvrsta supstanca se osuši pod smanjenim pritiskom da se dobije 139 mg 2-{[3-(piperidin^-il)-l-(prorjan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trirluorometoksi)fe^ d]pirimidin-6-karboksamid hidrohlorida. 10 ml 1 N natrijum hidroksida se doda u rastvor 50 mg 2-{[3-(piperidin-4-il)-l-(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-ilJamino}-7-[2-(trilfuorometoksi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid hidrohlorida u 10 ml etil acetata. Smeša se meša i zatim se vodena faza ekstraktuje dvaput sa 30 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju1koncentrišu pod vakuumom da se dobije 42 mg 2-{[3-(piperidin-4-il)-l-(propan-2-il)-l H-pirazol-5-il|amino}-7-f2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamida. Doda se 1 ml sirćetne kiseline, 6 mikrolitara 3-oksctanona i 190 mg Amberlite smola IRA400 cijanoborohidrida (Aldrich, punjenje 2 * IO"3 mol/g), pri ambijentalnoj temperaturi, u rastvor 50 mg2-{ [3-(piperidin-4-il)-l -(propan-2-il)-l I I-pirazol-5-i ljamino }-7-[2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida u 3 ml bezvodnog THF, pod atmosferom argona. Nakon mešanja tokom 4 h pri ambijentalnoj temperaturi, doda se 10 mikrolitara 3-oksetanona i 186 mg istog Amberlite smola IRA400 cijanoborohidrida. te se smeša ostavi da se meša tokom daljnjih 15 h. Doda se daljnjih 6 mikrolitara 3-oksetanona i 100 mg Amberlite smola IRA400 cijanoborohidrida i smeša se zatim ostavi da sc meša tokom 2 h. Smeša se profiltruje i smola se ispere sa 50 ml etil acetata zatim 20 ml etanola. Filtrat se koncentriše pod vakuumom i sirovi produkt se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu. elucija se izvede sa dihlorometan/metanol/NH-tOH (96/4/0,1%) smešom da sc dobije 30 mg 2-( {3- [ 1 -(oksetan-3-i l)piperidin-4-il]-1 -(propan-2-il)-1 N-pi razol-5-i l} amino)-7-[2-(trifluorometoksi)fcnilJtieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida u formi žute čvrste supstance.

Beleška 6:Primer M23 se pripremi iz 2-{[3-(piperidin-4-il)-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoksi)fcnil]tieno[3.2-dlpirimidin-6-karboksamid hidrohlorida (vidi beleška 5), prema sledećim koracima: 70 mikrolitara trietilamina i 17 mikrolitara jodoetana se doda, pri temperaturi od oko 20°C. u rastvor 100 mg 2-{[3-(piperidin-4-il)-l-(propan-2-il)-lll-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoksi)fenilltieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid hidrohlorida u 2,5 ml DMF pod atmosferom argona, i smeša se ostavi da sc meša tokom 4 h. Zatim sc dodaju 70 mikrolitara trietilamina i 10 mikrolitara jodoetana, te se zatim, nakon mešanja tokom 15 h. izvede daljnje dodavanje 70 mikrolitara trietilamina i 10 mikrolitara jodoetana te se smeša ostavi da se meša tokom daljnja 24 Časa. Reakcioni medijum se razblaži sa 40 ml etil acetata i zatim se organska faza ispere tri puta sa 15 ml vode. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 20 ml etil acetata. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije žuta čvrsta supstanca. Sirovi produkt se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, elucija se izvede sa dihlorometan/mctanol/NH-iOH (96/4/0.1%) smešom da se dobije 57 mg 2-{[3-(I-ctilpiperidin-4-il)-l-(propan-2-il)-l H-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluoromctoksi)fenil]tieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamida u formi žute čvrste supstance.

Beleška7:

Primeri 1-62 i 1-63 se izoluju razdvajanjem enantiomera Primera 1-45 hiralnom hromatografijom prema sledećim uslovima: Chiralpak IC, 5 pm, 20 x 250 mm kolona, detekcija pri" K= 254 nm, elucija sa 60 MTBE/15 heptan/5 metanol/0,1 TEA pri brzini toka od 20 ml/min. Ovo razdvajanje stvara 1-62 (TR 14.2 min, OR (589 nm) 20.1 (c=1.635 mg/0.5 ml DMSO))i 1-63 (TR 19,3 min, OR (589 nm) 20,1 (c=l,793 mg/0.5 ml DMSO)).

Beleška 8: 2-[2-izopropiI-4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenilamino]-7-(2-

metoksifenil)tieno[3^-d]pirimidin-6-karboksamid

Primer 1-164 se dobije iz 2-{4-fformil-(tetrahidropiran-4-il)aminol-2-izopropoksifenilamino}-7-(2-meloksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamida, dobivenog prema Primeru 10, prema sledećim koracima: Smeša 0,3 g 2-{4-[formil-(telrahidropiran-4-iI)amino]-2-izopropoksifenilamino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamida i 30 ml 1.25 M rastvora hlorovodonične kiseline u metanolu se meša u autoklavu pri 60°C tokom 15 h. Smeša se koncentriše do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi i alkalizuje sa amonijačnim rastvorom, tc zatim ekstraktuje tri puta sa 30 ml etil acetata. Organske faze se kombinuju, osuše preko magnezijum sulfata i koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa 50 g silike, elucija se izvede sa dihlorometan/metanol/acetonitril (95/5/5 v/v/v) smešom da se dobije nečista šarža od 0,23 g koja se podvrgne drugom prečišćavanju na 50 g silike. sa istim eluensom. da se dobije 0.20 g 2-[2-izopropil-4-(teti^idropiran-4-ilamino)tenilamino]-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida. Potonji se rastvori uz mešanje u smeši 5 ml dietil elra i 5 ml petroletra te zatim profiltruje. Dobivena žuta čvrsta supstanca se osuši pod vakuumom (20 mbar/Ih) pri 40°C da sc dobije 0,19 g 2-[2-izopropil-4-(tetrahidropiran-4-ilamino)fenilamino]-7-(2-metoksifenil)-tienol3,2-dlpirimidin-6-karboksamida. u formi čvrste supstance narandžaste boje (tačka topljenja: 192 °C).

Retenciono vreme Tr (min) = 0,98; [M+H]+: m/z 534 (postupak B).

Beleška 9: 2-[2-izopropoksi-4-(l-metilpipeirdin-4-ilamino)fenilaminol-7-(2-metoksi-

fenU)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksaiiiid

Primer 1-167 se dobije iz 2-{4-ffonnil-(l-metilpiperidin-4-il)aminol-2-izopropoksifenilamino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida. dobivenog prema Primeru 10, prema sledećim koracima: 5N rastvor hlorovodonične kiseline (6,25 ml) doda se u bocu sa jednim grlom i okruglim dnom koja sadrži 0,25 g 2-{4-[formil-(l-metilpiperidin-4-il)amino|-2-izopropoksifenilamino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamida. Reakciona smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 40 h. t se zatim doda daljnjih 2,0 ml 5N rastvora hlorovodonične kiseline i mešanje sc nastavi tokom 20 h. Smeša se zatim izlije u 25 ml vode i alkalizuje dodavanjem vodenog rastvora amonijaka pri 28% (8 ml). Nakon ekstrakcije sa etil acetatom (3x30 ml), organski ekstrakti se kombinuju. isperu sa vodom (3x20 ml) do neutralnog pH, osuše preko magnezijum sulfata, te zatim koncentrišu do suva pod smanjenim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na 25 g ulošku od 15-40 um silike, elucija se izvede sukcesivno sa 94/3/3 v/v/v zatim 90/5/5 v/v/v dihlorometan/metanol/acetonitril smešama. te zatim dihloromctan/mctanol/acetonitril/28% vodeni amonijak smešom (93/3/3/1 v/v/v/v) pri brzini toka od 20 ml/ min. Dobivena pastasta narandžasta čvrsta supstanca se triturira iz diizopropil elra i rekoncentriše do suva pod smanjenim pritiskom, te zatim triturira iz petroletra i profiltruje. Dobivena čvrsta supstanca se osuši u pećnici pod smanjenim pritiskom (40°C, 10-3 mbar) da sc dobije 0,13 g 2-[2-izopropoksi-4-( 1-metHpiperifl^ d]pirimiđin-6-karboksamida u formi tamno narandžaste Čvrste supstance.

Retenciono vreme Tr (min) = 0.86; [M+H]+: m/z 547 (postupak B).

Beleška 10: Primer 1-93 se dobije iz 2-{I4-(l-formil-l,7-diazaspiro|4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksifcnil)tieno(3,2-d]pirimidin-6-karboksamida,

dobivenog prema Primer 10, prema sledećim koracima:

Smeša 76 mg 2-{[4-(l-formii-l,7-diazaspiror4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamida i 2 ml 5N natrijum hidroksida u 15 ml metanola se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 3 časa, te zatim održava pri refluksu tokom 1 h 30. Smeša se meša pri AT tokom 15 h i zatim ponovo održava pri refluksu tokom 5 h 30. Reakcioni medijum se zatim izlije u 20 ml vode i zatim se metanol eliminišc koncentrisanjem pod smanjenim pritiskom. Nastala vodena faza se ispere nekoliko puta sa dihlorometanom (3 puta 20 ml) i zatim zakiseli da se postigne pH sa vrednošcu od oko 7/8, te se zatim vodena faza ekstraktuje daljnja tri puta sa 20 ml dihlorometana. Kombinovane organske faze se osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 72 mg 2-{[4-(l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilnc kiseline u formi smeđe Čvrste supstance.

Smeša 40 mg 2-{[4-(l,7-diazaspiro[4.4]non-7-iI)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]aminoJ -7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilnc kiseline, 63 mg BOP i 68 mg HOBt u 20 ml DMF sc meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 20 minuta. Zatim se dodaju 23 mg amonijum hlorida i 74 mg N,N-diizopropiletiIamina. Smeša se meša pri AT tokom 48 h. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na silika gelu, koristeći dihlorometan/metanol (100/0 do 90/10) elucioni gradijent. Nakon koncentrisanja frakcija do suva, dobije se smeđa čvrsta supstanca koja se ponovo prečisti reverzno-faznom HPLC (Macherey-Nagel 250x40 mm, reverzna faza Cl 8 Nucleodur 10 um kolona; eluent: MeCN koji sadrži 0.07% TFA. H20 koja sarži 0,07% TFA; elucioni gradijent od 10 do 95% MeCN; brzina toka 70 ml/min i skupljanje uz UV detekciju pri 254 nm).

Frakcije koje sadrže očekivani produkt sc nanesu na Varian Bond Elut SCX uložak (2 g) kondicionisan sa metanolom. Faza sc ispere sa metanolom i zatim metanol/NFb7N. Nakon koncentrisanja rastvarača do suva, 7 mg 2-{[4-(l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksi se dobiju u formi čvrste supstance narandžaste boje.

Primer 13: [7-(2-metoksifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-ilolui)fcnil]aminoItieno[3,2-d] pirimidin-6-il] metanol (I-185)

Smeša 1,80 g metil 7-(2-metoksifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata, 1,37 g N-[4-(4-metilpipeiBzin-1-il)-2-(propan-2-iloksi)f<c>nil]formamida i 4.44 g l-[N-(2-metilpropan-2-il)-P,P-di(pirolidin-l-il)fosforimidoil]pirolidina (BTPP) u 50 ml bezvodnog DMF se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša sc zatim evaporiše pod vakuumom pri temperaturi od 55°C , te se ostatak sc razblaži sa etil acetatom i vodom. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organske faze se ispcru sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 100 g silike, elucija se izvede sa 0-2.5% metanola koji sadrži 10% zapreminski 28% vodenog rastvora amonijaka u dihlorometanu da se dobije 2,264 g metil 2-{tbrmil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi smeđe Čvrste supstance.

IM rastvor hidrido[bis(2-metilpropil)]aluminijuma u toluenu se doda kapajući u rastvor 2.26 g metil 2- {formil[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)feniljamino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u 30 ml toiuena i 30 ml THF, ohlađen do -70°C pod argonom. Nakon 5 min, kupatilo se zameni sa kupatilom ledeno hladne vode i smeša se meša tokom 2 h. Smeša se zatim ohladi do -40°C i tretira sa 10 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida 10 ml vode i 30 ml etil acetata. Nastala suspenzija se profiltruje na Clarcel-u i Clarcel se ispere sa etil acetatom. Vodena faza se zasiti sa natrijum hloridom i ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 1,47 g smeše koji sadrži uglavnom {[6-(hidroksimetil)-7-(2-metoksifenil)tienor3,2-d]pirimidin-2-il][4-(4-metilpiperazin-l-iI)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}metanol u formi čvrste supstance narandžaste boje.

Rastvor 1,47 g {[6-(hidroksimelil)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il][4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}metanol smeše u 30 ml THF i 13.4 ml IM natrijum hidroksida se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom I h 40. Smeša se razblaži sa 80 ml etil acetata i 10 ml vodenog rastvora 10% limunske kiseline. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Vodena faza se zasiti sa natrijum hloridom i ponovo ekstraktuje dvaput sa etil acetatom. Organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na SO g silike, elucija se izvede sa 50-100% acetona u dihlorometanu, tc zatim sa 2-4% metanola koji sadrži 10% zapreminski 28% vodenog rastvora amonijaka u dihlorometanu da se dobije smeđa Čvrsta supstanca. Trituracija iz etil etra daje 457 mg [7-(2-metoksifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-iI)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d|pirimidin-6-il]metanola u formi žute čvrste supstance.

Primer 14: 2-|2-{[2-metoksi-4-<4-metilpiperazin-l-il)fenil|amino}-7-(2-

metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol (1-210)

3M rastvor metilmagnezijum bromida (11,2 ml) se doda polako u rastvor 2,60 g metil 7-(2-metoksifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u 30 ml THF, ohlađen do -70°C. Smeša se meša uz puštanje da se temperatura povisi natrag na ambijentalnu temperaturu. Nakon 1 h pri ambijentalnoj temperaturi, smeša se tretira sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i vodena faza se ekstraktuje sa etil acetatom. Organske faze se osuše preko natrijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 2.58 g 2-[7-(2-metoksifenil)-2-(metilsulfanil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ola u formi žutog praška.

Smeša 2,58 g 2-f7-(2-metoksifenil)-2-(metilsulfanil)ticno[3.2-d]pirimidin-6-ilJpropan-2-ola i 4.08 g natrijum perborat hidrata u 15 ml sirćetne kiseline se greje pri 95°C tokom 1 h. te zatim koncentriše pod smanjenim pritiskom. Ostatak sc razblaži sa IM natrijum hidroksidom i ekstraktuje sa etil acetatom. Organske faze se isperu sa vodom, osuše preko natrijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti na 80 g silike. elucija sc izvede sa dihlorometanom da se dobije 1,57 g 2-[7-(2-metoksifenil)-2-(metilsulfonil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ola u formi žutog praška.

170 mg natrijum hidrida pri 60% se doda u rastvor 424 mg N-[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]formamida u 7 ml DMSO. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min i zatim se doda 643 mg 2-[7-(2-mctoksifenil)-2-(metilsulfbnil)ticno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ola. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša se prečisti na 40 g silike (depozicija čvrste supstance), elucija se izvede sa 2% metanola u dihlorometanu. Frakcije koje sadrže očekivani produkt sc kombinuju i koncentrišu pod smanjenim pritiskom.

Ostatak sc prečisti reverzno-faznom HPLC, elucija sc izvede sa acetonitril/0.001 M hlorovodonična kiselina da se dobije 180 mg 2-[2-{[2-metoksi-4-(4-melilpiperazin-l-il)fenil]amino}-7-(2-metoksifeniI)lieno[3,2-dJpirimidin-6-il]propan-2-ol hidrohlorida u formi žutog praška.

Primer 15: 2-|7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[2-mctoksi-4-(4-metiIpiperazin-l-il)fenil]amino] tieno[3,2-d | pirimidin-6-il] propan-2-ol (1-211)

170 mg natrijum hidrida pri 60% se doda u rastvor 424 mg N-[2-meloksi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]formamida u 7 ml DMSO. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 30 min i zatim se doda 674 mg metil 7-(4-fiuoro-2-metoksifenil)-2-(metilsulfonil)ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša se prečisti na siliki (depozicija čvrste supstance). elucija se izvede sa

dihlorometanom/cikloheksan (l/I), te zatim sa dihloromctanom/metanol/NHiOH (96/4/0,4). Jedinjenje je ponovo prečisti na 80 g silike, elucija se izvede sa

dihloromelan/metanol/NH40H (98/2/0,2) da se dobije 217 mg metil 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi bež praška.

3M rastvor metilmagnezijum bromida (0,44 ml) se doda polako u rastvor 158 mg metil 7-(4-fluoro-2-metoksirenil)-2-{ [4-(4-metilpipcrazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)feniljamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u 1.2 ml THF. ohlađenog do 0°C. Smeša se meša uz puštanje da se temperatura povisi natrag na ambijentalnu temperaturu. Nakon 1 h pri ambijentalnoj temperaturi, smeša se tretira sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i vodena faza se ekstraktuje sa etil acetatom. Organske faze se osuše preko natrijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na 40 g silike, elucija se izvede sa dihlorometan/metanol (98/2) da sc dobije 150 mg 2-f7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-([2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)feniI]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ola. Čvrsta supstanca sc tretira sa jednim ekvivalentom 1 M rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu i smeša se koncentriše pod vakuumom da se dobije 130 mg 2-[7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol hidrohlorida u formi narandžastog praška.

Primer 16: |7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{|5-metil-4-(4-mctilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amiDO}tieno[3^-d]pirimidin-6-il|metanol (1-191)

0,7 ml l-[N-(2-metilprorjan-2-il)-P,P-di(pirolidin-l-il)fosibrimidoil|piro doda se u smešu 300 mg metil 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-(metilsulfonil)tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksilata i 231 mg N-[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]formamida u 8 ml bezvodnog DMF. Smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 16 h i zatim evaporiše pod vakuumom pri temperaturi od 55°C, te se ostatak razblaži sa etil acetatom i vodom. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa etil acetatom. Organske faze se isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 25 g silike. elucija sc izvede sa 50-100% acetona u dihlorometanu da se dobije 422 mg metil 2-{formil[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u formi čvrste supstance narandžaste boje.

4,85 ml 1 M rastvora hidrido[bis(2-metilpropil)]aluminijuma u toluenu se doda kapajući u rastvor 419 mg metil 2-{formil[5-melil-4-(4-mctilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u 15 ml toiuena i 15 ml THF. ohlađen do -70°C pod argonom. Nakon 5 min, kupatilo se zameni sa kupatilom ledeno hladne vode i smeša se meša tokom 2 h. Smeša se zatim ohladi do -40°C te tretira sa 30 ml zasićenog rastvora amonijum hlorida i 30 ml etil acetata. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa 15 ml etil acetata. Organske faze se kombinuju sa organskim fazama druge reakcije izvedene pod istim uslovima, ali počevši od 145 mg metil 2-{f5-mctil-4-(4-metilpiperazin-l-il>2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksi-6-meti!piridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata. Kombinovane organske faze sc isperu sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da se dobije 457 mg smeše koja sadrži uglavnom {[6-(hidroksimetil)-7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)tienor3.2-dlpirimidin-2-il][5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fcni ljamino Jmetanol u formi bež čvrste supstance.

Rastvor 457 mg {[6-(hidroksimetil)-7-(2-metoksi-6-metiIpiridin-3-il)tieno[3,2-dlpiirmidin-2-il][5-metil-4-(4-metilpiperazin-1-iI)-2-(propan-2-iloksi)fenil]aminoJmetanol smeše u 30 ml THF i 4,75 ml 1 M natrijum hidroksida sc meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 2 h 15. Smeša sc razblaži sa 80 ml etil acetata, 40 ml vode i 5 ml vodenog 10% rastvora limunske kiseline. Vodena faza se ekstraktuje tri puta sa 40 ml etil acetata. Organske faze se isperu sa 50 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida, osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 25 g silike. elucija se izvede sa 1-5% metanola (koji sadrži 10% zapreminski 28% amonijum hidroksida) u dihlorometanu da se dobije smeđa uljasta supstanca. Stavljanje uljaste supstance u rastvoru u 1 ml acetonitrila te dodavanje diizopropil etra i pentana daje suspenziju koji se koncentriše pod vakuumom. Nakon trituracijc sa pentanom, nastala Čvrsta supstanca se ukloni filtrovanjem i osuši pod vakuumom da se dobije 177 mg [7-(2-metoksi-6-melilpiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpip<n^in-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-dlpirimidin-6-il]metanolau formi bež čvrste supstance.

Primer17:17-(S-fIuoro-2-metoksifcnil)-2-{ |4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-

iloksi)fenil]amino}tieno[3^-d]pirimidin-6-il]mctanol (1-202)

0,7 ml l-[N-(2-metilpropan-2-il)-P.P-di(pirolidin-l-il)fosfoirmidoil]pirolidina (BTPP) doda se u rastvor 245 mgN-[4-(4-metilpipei^in-l-il)-2-(propan-2-iloksi)renilJformamida u 5 ml bezvodnog DMF. Nakon 10 min, doda se rastvor 350 mg metil 7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-(metilsu1fonil)ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksilata u 6,5 ml bezvodnog DMF i smeša se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 42 h. Smeša sc zatim evaporiše pod vakuumom pri temperaturi od 60°C i ostatak se prečisti na 120 g silike. elucija sc izvede sa 5% metanola u dihlorometana da se dobije 503 mg metil 2-{formil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(5-nuoro-2-metoksifenil)tieno[3,2-dJpiirmidin-6-karboksilata u formi Čvrste supstance narandžaste boje.

5,47 ml 1 M rastvora hidrido[bis(2-mctilpropil)]aluminijuma u toluenu se dodaju kapajući u rastvor 500 mg metil 2-{formil[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(5-fluoro-2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksilata u 13 ml bezvodnog toiuena, ohlađenog do -70°C pod argonom. Nakon 3 h pri -70°C, doda se 10 ml 5N rastvora natrijum hidroksida. Nakon povratka na ambijentalnu temperaturu, smeša se ekstraktuje tri puta sa 10 ml etil acetata. Organske faze se isperu sa smešom 10 ml vode i 6 ml 5N natrijum hidroksida. Vodena faza se ekstraktuje dvaput sa 10 ml etil acetate, te se kombinovane organske faze osuše preko magnezijum sulfata, profiltruju i koncentrišu pod vakuumom da sc dobije 517 mg smeše koji sadrži uglavnom ff6-(hidroksimetil)-7-(5-fluoro-2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-2-il][4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino} metanola u formi čvrste supstance narandžaste boje.

Rastvor smeše 517 mg {[6-(hidorksimetil)-7-(5-lfuoro-2-metoksifcnil)tieno[3,2-dJpirimidin-2-ilJ[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil Jamino}metanola u 24 ml TI IK i 10 ml 1 M natrijum hidroksida se meša pri ambijentalnoj temperaturi tokom 4 h. Smeša se ekstraktuje tri puta sa 10 ml etil acetata. Organske faze se isperu sa 10 ml vode. te se organske faze koncentrišu pod vakuumom. Sirovi produkt se prečisti na 80 g silike, elucija se izvede sa 5-8% metanola u dihlorometanu da se dobije žuta penasta supstanca. Nakon trituracije sa etrom. nastala čvrsta supstanca se ukloni filtrovanjem i osuši pod vakuumom da se dobije 247 mg [7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[4-(4-metiIpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-dJpirimidin-6-il]metanola u formi žute čvrste supstance.

Jedinjenja (I") dobivena prema Primerima 13 do 17 su opisana u Tabeli 5.

Jedinjenja prema pronalasku bila su subjekt farmakoloških testova za određivanje njihovog ALK kinaza-inhibišućeg efekta.

Testovi su se sastojali u merenjuin vitroaktivnosti jedinjenja pronalaska na ALK.

Prvi test koristi GST-Alk protein (forma divljeg tipa 1058-1620). nabavljen od Čama Dioscienccs (referenca 08-518).

Korišćeni reagensi poseduju sledeći sastav:

• Enzimski pufer (EB): 50 mM HEPES (pH: 7,0) (Sigma 117523), 100 mM NaCl (Sigma S7653), NaN3pri 0,01% (Sigma S8032). BSA pri 0,005% (Sigma A2153). 0,05 mM natrijum ortovanadat (Calbiochem 567540). . Detekcioni pufer (DB): 50 mM HEPES (pl I: 7,0). BSA pri 0,1%. 0,8 M KF (Fluka 60239), 20 mM EDTA (Sigma E5134).

Korišćeni peptid je onaj opisan uBiochemisiry. 2005, 44,8533-8542; A-2I-K(biotin)NH2, nabavljen od NeoMPS (referenca SP081233). Svi HTRF reagensi Mab PT66-K (61T66KLB) i streptavidin~XL665 (610SAXLB), te SEB reagens. su nabavljeni od Cisbio.

Test sc izvede u pločici sa 384 udubljenja (Grcincr 784076). Serijska razblaženja izvedu se u čistom DMSO, te se zatim izvede intermedijemo jedan u tri razblaženje u vodi, sa distribuisanjem 1 mikrolitra svake koncentracije, sve ove operacije izvode se koristeći Zephvr aparat (Calipcr Life Sciences). Supstrat/ATP smeša se pripremi na sledeći način: dodavanje ATP (finalna koncentracija 400 mikroM, Sigma A7699), peptida (finalna koncentracija l mikroM) i SEB reagensa (finalna koncentracija 1,56 nM) u EB. što se zatim distribuiše kao 7 ul. Enzimska reakcija se započne dodavanjem 2 ul enzimskc smeše (finalna koncentracija 2 nM) u EB suplementovanom sa DTT (finalna koncentracija 1 mM, Sigma D5545). Ova dva distribuisanja se izvedu sa multikanalnom pipctom (Biohit). Pločica se inkubira pri 30°C tokom 1 časa. Kako bi se zaustavila enzimska reakcija, doda sc 10 mikrolitara detekcione smeše pripremljene dodavanjem dva antitela, Mab PT66-K i streptavidin-XL665. u DB. Inkubaciono vreme pre očitavanja je preko noći pri 4°C. HTRF signal se detektuje na Rubvstar aparatu (BMG Labtech).

Drugi test koristi komercijalni GST-AIk protein (mutant LI 196M 1058-1620) od Carnabio Sciences (08-529). Protokol je isti kao onaj za formu divljeg tipa. ali finalna koncentracija ATP je 200 mikroM i finalna koncentracija enzima je 1 nM.

Inhibitorna aktivnost u odnosu na ALK u ovim testovima je dana koncentracijom koja inhibira 50% ALK aktivnosti (ili ICso).

ICso vrednosti za jedinjenja prema pronalasku su manje od 1 uM. poželjno manje od 10 u.M, i određenije manje od 100 nM.

Prema tome izgleda kako jedinjenja prema pronalasku poseduju ALK-inhibiSuću aktivnost.

Jedinjenja prema pronalasku mogu prema tome da se koriste za pripremu medikamenata, određenije ALK-inhibišućih lekova.

Prema tome, prema drugom od njegovih aspekata, subjekt pronalaska su medikamenti koji obuhvatajujedinjenje formule (I), (!') ili (I"), ili adicionu so od toga sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Ovaj pronalazak se također odnosi na medikament koji obuhvata jedinjenje formule (I). (I<1>) ili (I") kako je definisano iznad, ili farmaceutski prihvatljivu so od toga.

Ovi medikamenti su korisni u terapiji, određenije u Icčcnju kancera. Među ovim kancerima. pažnja je dana lečenju čvrstih ili tečnih tumora i to lečenju kancera koji su rezistentni na citotoksične agense.

Prema drugom od svojih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje obuhvataj u. kao aktivni sastojak, jedinjenje prema pronalasku. Ove farmaceutske kompozicije sadrže delotvomu dozu barem jednog jedinjenja prema pronalasku, ili farmaceutski prihvatljive soli, i također barem jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.

Pomenuti ekscipijensi su odabrani, prema željenim farmaceutskoj formi i načinu primene. između uobičajenih ekscipijenasa koji su poznati stručnjacima.

U farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska za oralnu, sublingvalnu, supkutanu. intramuskularnu. intravenoznu, topikalnu, lokalnu, intratrahealnu. intranazalnu. transdermalnu ili rektalnu primcnu, aktivni sastojak formule (I), (I') ili (I") iznad, ili so od toga, može da sc primeni u jediničnoj formi za primenu, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim ekscipijensima. na životinje i ljudska bića za lečenje poremećaja i bolesti iznad.

Podesne jedinične forme za primenu uključuju oralne forme poput tableta, mekih ili tvrdih gel kapsula, prašaka. granula i oralnih rastvora ili suspenzija, sublingvalnih. bukalnih. intratrahealnih, intraokulamih i intranazalnih formi za primenu. formi za primenu inhalacijom, topikalnih, transdermalnih. supkutanih, intramuskularnih ili intravenoznih formi za primenu, rektalnih formi za primenu i implantata. Za topikalnu primenu. jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste u kremama, gelovima, pomadama ili losionima.

Primerom, jedinična forma za primenu jedinjenja prema pronalasku u formi tablete može da obuhvata sledeće sastavne delove:

Prema uobičajenoj praksi, doza podesna za svakog pacijenta se odredi od strane lekara prema načinu primene te težini i odgovoru pomenutog pacijenta.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), ([') ili (I") prema ovom pronalasku, za korišćenje u lečenju kancera.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I). (I') ili (I") kako je definisano iznad, ili adicionu so ovog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, za korišćenje kao lek.

Ovaj pronalazak sc odnosi na jedinjenje formule (I), (!') ili (I") kako je definisano iznad, ili farmaceutski prihvatljivu so ovog jedinjenja, za korišćenje kao lek.

Ovaj se pronalazak, prema drugom od svojih aspekata, također odnosi na postupak za lečenje patoloških stanja navedenih iznad, koji obuhvata primenu. na pacijentu, dciotvorne doze jedinjenja prema pronalasku, ili farmaceutski prihvatljive soli od toga.

Claims (21)

1. Jedinjenje sa formulom (I): naznačeno time što: R6 je -CONH2ili -C(R«)(R[iXOH) grupa u kojoj Ru i R» su, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (Ci-Cg) alkil grupa ili zajedno grade, sa atomom ugljenika koji ih nosi. 3- do 5-člani karbocikal: R je fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa Rl, R'l. R2 i R3; Rl je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-C6)alkil. (Ci-C(,)alkoksi, (C3-C?)cikloalkil i aril, pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: amino, hidroksila, dola, halogena. (Ci-C<s)alkil, (Ci-C6)alkoksi. (Ci-C6)alkiltio, (Ci-C6)alkilamino, ariloksi, aril(Ci-Cf>)alkoksi, cijano, halo(G-C6>alkil, karboksila i karboksifd-CeJalkil: R'l je atom vodonika ili (Ci-Cft)alkoksi grupa; R2 je odabran od: - atoma vodonika, atoma halogena. ili (G-C<>)alkil, (C3-C?)cikloalkil ili (G-C6)alkoksi grupa; - heterocikloalkil, heterocikloalkil-CH2- ili heteroaril grupe; gde svaka navedena heterocikloalkil. hetcrocikloalkil-CH:- i heteroaril grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani. svaki puta nezavisno, od: (Ci-Cfi)alkil, (C3-C7)cikloalkil. (Ci-G,)alkoksi. heterocikloalkila, karboksi(Ci-C6)alkil, NR4R5 i OR4: navedena (G-C(,)alkil grupa je po izboru supstituisana sa atomom halogena ili (G-C6)alkoksi. heterocikloalkil. NIh ili OH grupom; i R4 i R5 su svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (G-G^alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; - grupe NRaRb, gde su Ra i Rb, nezavisno jedan od drugoga: . atom vodonika; . heterocikloalkil grupa, navedena hcterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom (G-Cajalkil; ili . (Ci-Cd)alkil grupa, navedena alkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom NR4R5:R4i R5 su svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika. (G-Cf>)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa: ili pored togaR4i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi.4-do 7-člani prsten; R3 je atom vodonika. atom halogena ili (Ct-G>)alkil grupa; gde kada R je fenilna grupa, dva susedna supstituenta na feni Inoj grupi mogu zajedno graditi heterocikloalkilni prsten kondenzovan sa feni lom koji ih nosi. navedeniheterocikloalkil jepo izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: okso grupe i (Ci-C(,)alkil grupe: R7 je aril grupa ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano. halogena, (Ci-C6)alkila, OR'4, CH2OH, CII2NH2, S(0)nR'4,R8i OR8; gde: R'4 je atom vodonika ili (G-C6)alkil ili aril grupa, pomenute alkiliaril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2 ili OH grupom; nje 1 ili 2; i R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa; gde svaki odatoma azota za jedinjenja sa formulom(I)može biti. nezavisno jedan od drugoga, po izboru u oksidovanom obliku (N-oksid); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

2. Jedinjenje prema zahtevu1,naznačeno time što: R6 je -CONH2ili -C(Ru)(Rp)(OH) grupa gde Rui Rp su. nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (G-GOalkil grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

3.Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što: R jefenil,piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl, R'l, R2 i R3: Rl, R'l. R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I) prema zahtevu 1; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

4.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3. naznačeno time što R je odabran iz sledećih grupa: Rl, R'l, R2 i R3 su kako je definisano u formuli (I) prema zahtevu 1: ili njegova farmaceutskiprihvatljivaso.

5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time što Rl je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-Cfi)alkil, (Ci-Cft)alkoksi. (C3-OJcikloalkil i aril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

6. Jedinjenje sa formulom (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5. naznačeno time što R'l je atom vodonika ili izopropiloksi grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6. naznačeno time što:R2 je odabran od:- atoma vodonika ili hlora ili metil, ciklopropil ili metoksi grupe; -grupa pirolidinil, piperidinil. tetrahidropiridinil. piperazinil. tetrahidropiranil.1.4-diazepan-l -il, diazabicikloheptanil. (8aR)-heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-2(1H)-il, l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il. oktahidroindolizinil.dihidroimidazopirazinil. pipcrazinil-CHz. pirazolil, imidazolil, triazolil ilipiridinil; pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: (G-Cejalkil, (C3-C7)cikloalkil, (Ci-Co)alkoksi. heterocikloalkil, karboksi(Ci-C6)alkil, NR4R5 i OR4; navedena (Ci-C&)alkil grupa je po izboru supstituisana sa atomom halogena ili (Ci-C6)alkoksi, heterocikloalkilom. NH2ili OH grupom; gde: R4 i RS jc svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (Ci-G>)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i R5 zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; i - grupe NRaRb. gde su Ra i Rb, nezavisno jedan od drugoga: . atom vodonika; . piperidinil grupa ili tetrahidropiranil grupa, gde svaka od navedenih piperidinil i tetrahidropiranil grupa je nezavisno po izboru supstituisana sa(Ci-Co)alkil grupom; ili . metil ili etil grupa, navedena alkil grupa jc po izboru supstituisana sa grupomNR4R5;gde: R4i RS je svaki,nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika. (G-C6)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i R5 zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten: i R3 je atom vodonika, atom halogena ili (Ci-Cf>)alkil grupa; gde kada R odgovara formuli (A), R2 i R3 mogu zajedno graditi azepinil ili oksazepinil prsten kondenzovan sa fenilom koji ih nosi, navedeni azepinil ili oksazepinil su po izboru supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: okso grupe i (G-Cr,)alkil grupe: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

8.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7. naznačeno time Što: R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano, halogcna. (Ci-C6)alkila. OR'4, CH2OH, CH2NH2. S(0)nR'4, R8 i OR8; gde: - R'4 je atom vodonika ili (Ci-Cajalkil grupa ili aril grupa, pomenute (Ci-C6)alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili 011 grupom; - nje 1 ili 2; -R8 jehalo(Ci-C6)alkil grupa: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

9.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8. naznačeno time što R6 je -CONH2ili -C(R«)(R|0(OH) grupa gde Rui Rp su. nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (G-GOalkil grupa; R jefenil, piridinil ili pirazolil grupa supstituisana sa Rl, R'l. R2 i R3:Rlje atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-CvOalkil, (G-C<s)alkoksi. (C3-C7)cikloalkil i aril;R'lje atom vodonika ili izopropiloksi grupa: R2 je odabran od: - vodonika ili atoma hlora ili metil, ciklopropil ili metoksi grupe: - grupa pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil, piperazinil. tetrahidropiranil. 1,4-diazepan-l -il, diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-2(IH)-il, l,7-diazaspiro[4.4]non-7-il. oktahidroindolizinil. dihidroimidazopirazinil, piperazinil-CI I2. pirazolil, imidazolil. triazolil ili piridinil: pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od: {Ci-C&)alkil, (OC7)cikloalkil, (Ci-C6)alkoksi, heterocikloalkil. karboksi(Ci-C6)alkil, NR4R5 i 0R4; navedena (G-Cćjalkil grupa je po izboru supstituisana sa atomom halogena ili (Ci-Cfi)alkoksi, heterocikloalkil, NH2ili OH grupom; i gde: R4 i R5 je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (Ci-C&)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa: ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; i - grupa NRaRb, gde su Ra iRb.nezavisno jedan od drugoga: . atom vodonika; . piperidinil ili tetrahidropiranil grupa, navedena grupa je po izboru supstituisana sa (Ci-C&)alkil grupom: ili . metil ili etil grupa, navedena grupa je po izboru supstituisana sa grupom NR4R5; gde: R4 i R5 je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika. (G-G,)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; i R3 je atom vodonika, atom halogcna ili (G-Cajalkil grupa: gde kada R odgovara formuli (A), R2 i R3 mogu zajedno graditi azepinil ili oksazepinil prsten kondenzovan sa feni lom koji ih nosi. navedeni azepinil ili oksazepinil prsten je po izboru supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim od: okso grupe i (Ci-Cfi)alkil grupe: R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil. pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano, halogena, (CVGOalkil, OR'4. CH2OH, CH2NH2, S(0)„R'4. R8 i OR8: gde: . R'4 je atom vodonika ili (Ci-CtO&lkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom; . n je 1 ili 2; i . R8 je halo(G-C6)alkil grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9. naznačeno time što: R6 jc -CONH2 ili -C(Rtt)(R<p>)(OH) grupa gde Rui Rp su, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (G-G>)alkil grupa: R je odabran iz sledećih grupa: Rl je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-C&)alkil. (Ci-C<,)alkoksi, (C3-C7)cikloalkil i aril; R'l je atom vodonika ili izopropiloksi grupa: R2 je pirolidinil, piperidinil. tetrahidropiridinil. piperazinil, tetrahidropiranil. 1,4-diazepan-1 -il. diazabicikloheptanil, (8aR)-heksahidropirolo[ 1.2-aJpirazin-2(lH)-il, l,7-diazaspiro|4.4)non-7-il, oktahidroindolizinil. dihidroimidazopirazinil, piperazinil-CHs, pirazolil. imidazolil. triazolil ili piridinil grupa; pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: (G-C6)alkil. (C3-C7)cikloalkil. (G-C6)alkoksi. heterocikloalkil. karboksi(G-C6)alkil, NR4R5 i OH; navedena (G-C6)alkil grupa je po izboru supstituisana sa (Ci-G,)alkoksi grupom ili OH: gde: R4 i RS je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (G-Cis)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; R3 je atom vodonika, atom halogena ili (G-Cfi)alkil grupa: R7 je fenil, piridinil, tienil. furanil, pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano. halogena. (C-G>)alkiia. OR'4. CH2OH. CH2NH2, S(0)nR'4, R8 i OR8:gde: R'4 je atom vodonika ili (Ci-C*)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OII grupom: nje 1 ili 2; i R8 je haIo(Ci-C6)alkil grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10. naznačeno time što: R6 je -CONH2ili -C(Ra)(Rp)(OH) grupa gde Rai Rp su, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (G-CsJalkil grupa: Rje (A), (E) ili (F) grupa Rl jc izopropiloksi grupa: R'l je atom vodonika; R2 je piperidinil ili piperazinil grupa, pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: metil, etil, izopropil. ciklopropil. 011. oksetanil, pirolidinil, C(OJO(CH3)3. NR4R5 i 0R4 grupa; pomenute metil, etil i izopropil grupe su po izboru supstituisane sa (G-C6)alkoksi grupom, kao što je metoksi, ili sa OH: gde R4 i R5 je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (G-Cfi)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; R3 je vodonik ili atom fluora ili metil: R7 je fenil, piridinil, tienil, furanil. pirazolil ili pirolil grupa, ova grupa jc po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano, halogena, (G-GOalkil, OR'4. CH2OH, CH2NH2. S(0)„R'4 i 0R8: gde: R'4 je (Ci-Cfi)alkil grupa: njejednako 1: i R8 je halo(G-C6)alkil grupa; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time što je odabrano iz niza koji čine sledeća jedinjenja: 2-( {2-metoksi-4-[4-(pirolidin-l -il)piperidin-1 -il Jfenil j amino)-7-fcniltieno-[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {2-metil-4-[4-(pirolidin-1 -il)pipcridin-1 -il]fcnil}amino)-7-fenilticno-[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(3-hlorofenil)-2-({2-mctoksi-4-f4-(pirolidin-l-il)piperidin-l-ilJfenilj-amino)ticno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(4-hlorofenil)-2-( {2-mctoksi-4-[4-(pirolidin-1 -il)piperidin-1 -il JfeniI} - amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({2-meloksi-4-[4-(pirolidin-l-il)piperidin-l-il]fcnil}amino)-7-(tiofen-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-( { 2-meloksi-4-[4-(pirolidin-1 -il )piperidin-1 -il Jfcni 1} amino )-7-(tiofen-2-i])tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-( {2-metoksi-4-[4-(propan-2-il)piperazin-l -iljfcnil }amino)-7-teniltieno-[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{ {2-metoksi-4-[ l -(propan-2-il)piperidin-4-i 1] fenil} amino)-7- fcniltieno-[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-(4-metilpipcrazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi )fcnil]-amino}tieno[3.2-dlpirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-{ l4-(4-mctilpiperazin-1 -il )-2-(propan-2-i loksi)-feni ljamino }tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-metoksifenil)-2-{ f4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi )fenil]-amino}tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(4-fluorofenil)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil ]-amino} tieno[3,2-dlpirimidin-6-karboksamid; 2-{ [2-metoksi-5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)fenilJamino}-7-feniltieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifenil )-2- {f2-mctoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il )fcnill-amino }tieno [3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[2-metoksi-4-(4-meti lpiperazin-1 -i l)feni I Jamino} -7-{3-metoksi feni 1 )-tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifcni l)-2- {f 4-( 1 -mettlpipeirdin-4-il )-2-(propan-2 -iloksi )fcni I ]-amino} tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 2- {[5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi Jfeni ljamino} -7-feniltieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid: 2- {[2-metoksi-5-meti l-4-( 1 -metilpiperidin-3 -i IJfeni llamino} -7-feni ltieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({2-metoksi-4-[l-(propan-2-il)piperidin-4-ilJfenil}amino)-7-feniltieno-[3,2-d ]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(l-metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(l-metil-1H-pirazol-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-etoksifeniI)-2-{ |4-{ 1 -mctilpipeirdin^-il)-2-(propan-2-iloksi)Ienil]-amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(3-metoksi fenil )-2-{[4-( 1 -melilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi Jfenil]-amino}tieno[3,2-dlpiirmidin-6-karboksamid; 2-{[5-mctil-4-(l-metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(piridin-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-(4-meti I-1,4-diazcpan-1 -i l)-2-(propan-2-iloksi )fcnil]amino} -7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-fluoor-5-metoksifenil)-2-{f4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenilJamino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(3-cij anofenil)-2-{ [4-( 1 -metilpipeirdin-4-i I )-2-{ propan-2-i loksi )feni 1]-amino}ticno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid: 2- {[4-( 1 -meti lpiperidin-4-il)-2-(propan-2-i loksi )fenil ]amino} -7-| 2-(trif1uorometoksi)fenil]tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-( 1 -meti lpiperidin-4-il)-2-(propan-2-i loksi )fenil]amino} -7-feni Itieno-I3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[(I S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ill-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-( 1 -meti lpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil Jamino) -7-( 1 -metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}ticno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{r4-metoksi-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}-7-feniltienor3.2-d]-pirimidin-6- karboksamid; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}-7-[3-(metiIsulfinil)feniI]tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7- (2-metoksipiridin-3-il)-2- {[4-( 1 -metiIpiperidin-4-il )-2-(propan-2-i loksi )-feni ljamino} ticno|3,2-d Jpirim idin-6-karboksamid; 7-(2-cijanofenil)-2-{f4-(l-metilpiDeridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-amino} tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 2- {[4-( 111-imidazol-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino} -7-feni ltieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4- {metil [2-{pirolidin-1 -il)etil]amino}-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-fcniltieno[3,2-dJpiirmidin-6-karboksamid; 7-(2-rnetoksifenil)-2-{[6-(4-rnetilpiperazin-l-il)-4-(propan-2-i loksi )piriđin-3-i ljamino }tieno[3n2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [6-( 1 -metilpiperidin-4-il)-4-(propan-2-iloksi)piridin-3-il]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-meloksifenil)-2-{[4-(l-melilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(3-fluoro-2-metoksi fenil )-2- {[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iIoksi)-feniI]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}-7-[2-(metilsulfinil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[3-(dimctilamino)pirolidin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2- {[4- {metil [2-{pirol idin-1 -i I )ctil]amino) -2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(2-fluoro-3-mctoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-feni l]amino} tieno [3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{f4-(l-etilpiperidin-3-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]aminoJ-7-(2-metoksifenil)ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-fluorofenil)-2-{f4-(l-metilpipeirdin-4-iI)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]-amino}tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid: 2- ([4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenillamino}-7-( l H-pirol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-[2-fluoro-5-(hidroksimelil)fenil]-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [4-(5-metoksi-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-iI )-2-(propan-2-iloksi)-fenilJamino}-7-(2-mctoksifcnil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(4-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)-feniIjamino}tieno[3,2-djpirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4-{ 111-imidazol-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino) -7-(2-meloksi fenil )-tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-mctilpropan-2-il 4-[5-{ [6-karbamoil-7-<2-metoksirenil)tieno-[3.2-d]pirimidin-2-il]amino} -1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-3 -il] pipcridin-1 - karboksilat; 7-(2-metoksi fenil )-2-{[2-(propan-2-iloksi )-4-<2,2,6.6-telrametilpipcridin-4-il)fenil]amino}tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-(2.6-dimetilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil|amino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-(2-etilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino} -7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifcnil)-2-{ [4-(piperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )fenil] amino \ - tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-tluoro-2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-iloksi)-fenilJamino}ticnof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-(3,5-dimetilpiperazin-1 -il )-2-(propan-2-i loksi)fenil]amino} -7-( 2-metoksifcnil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-meloksifenil)-2-{[2-(propan-2-iloksi)-4-(3,4,5-trimetilpipcrazin-l-il)-fenil]amino} tieno [3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {4-[(8aR)-heksahidropirolo[ 1,2-a]pirazin-2(l H)-ilJ-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-(2-mctoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifcnil)-2-{r3-(piperidin-4-il)-I-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{{4-[(3R)-l-etilpiperidin-3-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino)-7-{2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({4-|(3S)-l-etilpiperidin-3-il]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-( 1 -meti lpiperidin-4-i 1 )-2-(propan-2-iloksi )feni 1 ]amino}-7-(tiofen-3 - il)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 7-(5-fluoro-2-meloksipiridin-4-il)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iIoksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-mctoksifcnil)-2-( {2-(propan-2-iloksi)-4-[(2R,4S)-2-(propan-2-i l)-piperidin-4-iI]fenil}amino)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-({2-(propan-2-iloksi)-4-[(2R,4R)-2-(propan-2-il)-piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-hlorofenil )-2- {[4-{ 1 -mctiIpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]-amino}ticnof3,2-d|pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[(8aR)-heksahidropirolo[l,2-alpirazin-2(lH)-ill-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(3-hlorotenil)-2-{[4-(l-metilpif^ridin-4-il)-2-(propan-2-ilo amino}tieno|3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid; 7-(2-metiirenil)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iIoksi)lenil]-amino} ticno 13,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ [4-( 1 -metiIpiperidin-4-i])-2-(propan-2-iloksi)lenilJamino)-!-{1 -metil-1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-( 2,5-dimeloksifeni I )-2- {[4-( 1 -meti Ipiperidin-4-i I )-2-(propan-2-i loksi )-fenilJamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-[2-(dilfuorometoksi )fcnil )-2-{[4-( 1 -metilpiperidin-4-i 1 )-2-{propan-2 -i loksi)-fenil]amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-( 1 -melilpiperidin-4-il )-2-{propan-2-iloksi)fenil ]amino}-7-( 1 H-pirazol-4-il)tienof3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({4-[3-(2-hidroksietil)-4-metilpiperazin-l-il]-2-(propan-2-iIoksi)-fenil}amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-{2-metoksipiridin-3-il)-2- {l5-metil-4-{ 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)-feni l]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {4-[ 1 -(2-hidroksictil)pipcridin-4-il J-2-(propan-2-i loksi)fcni I} amino )-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifeni l)-2- {[4-(3-meloksipiridin-4-il)-2-(propan-2-i loksi )lenilj - amino }tieno[3,2-d]piirmidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifeni I )-2- {f6-(4-metilpiperazin-1 -il )-2-(propan-2-i loksi )piridin-3-il]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1.2.2.6.6-pentametilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3.2-djpirimidin-6-karboksamid: 2-( {4-[(2S,4S)-2-etil-1-metilpiperidin-4-il]-2-{propan-2-iloksi)fenil}-amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[(2S,4R)-2-etil-l-metilpiperidin-4-ilJ-2-(propan-2-iloksi)fenil}-amino)-7-{2-metoksifenil)licnor3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiirdin-3-i 1 )-2-( {2-(propan-2-iloksi)-4- [ l -(propan-2-i 1 )piperidin-4-il]fenil}amino)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2- {[4-( 1 -metiIpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-mctoksipiridin-3-il)-2-({2-(pro^ pirjeridin-4-ilJfenil} amino )tie^^ 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2-{ [4-( 1 -metilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-renil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-hlorofenil)-2-( {4-f 1-(2-hidroksietil)piperidin-4-il ]-2-(propan-2-iloksi )-fenil}amino)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2- {[6-( 1 -mctilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iIoksi )piridin-3-il]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4-( 1,7-diazaspiro[4.4Jnon-7-il)-2-{propan-2-iloksi )fcnil]amino} -7-(2-metoksifcnil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({4-[3-(dietilamino)pirolidin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)fcnil jamino )-7-(2-metoksipiridin-3-ii)tieno[3.2-d|pirimidin-6-karboksamid: 2-({4-[3-(dimctilamino)pirolidin-1 -il]-2-(propan-2-iloksi)fenil Jamino )-7-( 1 - metil-1 H-pirol-2-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-( 1 -metilpiperidin-4-il )-2-(propan-2-i loksi )feni ljamino }-7-( 1 -metil-111-pirol-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)feniI]amino}-7-(2-metilpiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(furan-2-il)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-[5-(aminometil)furan-2-il]-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-{propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-mctoksipiridin-3-il )-2- {|5-metiI-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-<l]pirimidin-6-karboksamid: 2- {[4-( 1 -metilpipeirdin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )feni ljamino} -7-( 1 H-pirol-3 - il)tieno[3,2-dJpirimidin-6-karboksamid: 2-( {4-f 3-(dimetilamino)pirolidin-l -il]-2-(propan-2-iloksi)fenil} amino)-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2-( {2-(propan-2-i loksi)-4- [ 1 -< propan-2-i l)piperidin-4-il]-fenil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-etoksipiridin-3-i l>2- {f 5-mcti I-4-( 1 -metilpiperidin-4-iI )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -i1)-2-(propan-2-iloksi)fenil|amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-etoksipiirdin-3-il)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)feniI|arnino}tieno[3,2-d]pirirnidiTi-6-karboksarnid; 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2- {[4-(4-metiIpiperazin-1 -il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksaiTiid; 7-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-2-{ [4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}tieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksarnid; 7-(2-metoksi-5-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propa iloksi)fenilJamino}ticnof3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid: 7-(5-f1uoro-2-mctoksipiridin-3-il)-2-{[4-(4-m iloksi)renil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksi-5-metilpiridi^ (propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksarnid: 2- {[4-( l -meli lpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)feni ljamino} -7-( 1 -meti l-11I-pirazol-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({4-[3-(2-metoksictil)-4-metilpiperdzin-l-il]-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-(2-meloksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifcnil)-2- {[4- {(3R)-3-[metil(oksetan-3-il)amino]piperidin-1 -il} -2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-dlpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metilfuran-3-il)-2-{ f4-( 1-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-lenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(6-metoksipiridin-2-il)-2-{[5-metil-4-(l-mctilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi )feni l]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-({4-l3-(dimetilamino)pirolidin-l-il]-5-metil-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-(2-mctoksipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-( {4-[3-(dimetilamino)pirolidin-1 -i 1]-5-meti l-2-(porpan-2-iloksi )-fenil}amino)-7-(2-metoksilenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-({3-[ 1 -(oksetan-3-il)piperidin-4-il]-1 -{propan-2-il)-l H-pirazol-5-il}amino)-7-[2-(trif1uorometoksi)tenil]tieno[3^-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-j loksi )fenil]amino}lieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il )-2-{ f4-( 1 -metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)feniI]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karrx>ksarnid; 2-{[3-(l-etilpipeirdin-4-il)-l -(propan-2-il)-I M-pirazol-5-il]amino j -7-[2-(trifluorornetoksi)fenilJtieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksarnid; 2-( {4-[(3R,4S)-3-hidroksi-1-melilpiperidin-4-il]-2-(propan-2-iloksi)-fenil}amino)-7-(2-metoksifenil)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-{2-metoksipiridin-3-il)-2-( {^^ 2-iloksi Jfenil} amino )tieno[3.2-d] pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-({4-f(8R,8aS)-oktahidroindolizin-8-il]-2-(propan-2-iloksi Jfenil} amino )tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid 7-(2-metoksifcnil)-2-{ [4-( 1 -meti I-II l-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-f eniljamino} tieno [3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-mctoksipiridin-3-il)-2-[( 1 -metil-2-okso-2.3,4.5-tetarhidro-l H-l-bcnza/£pin-8-il)amino]lieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-mctoksipiridin-3-il)-2-{ f4-(2-mctil-1 H-imidazol-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)-fenilJamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {[5-fluoro-4-( 1 -meti lpiperidin-4-i 1 )-2-(propan-2-iloksi Jfcni ljamino }-7-( 2-mctoksitenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {[5-fluoro-4-( 1 -metiIpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino) -7-(2-metoksipiridin-3-iIJlieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-<2-mctoksipiridin-3-il)-2- {15-metil-4-(2-metil-l H-imidazol-1 -il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{ [2-(propan-2-iloksi)-4-( 1 H-l ,2.4-triazol-1 -il)fenil |-amino} tieno[3,2-d Jpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifcnil)-2-f(l-fenil-IH-pirazol-5-il)aminoJtieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1-metil-1 II-pirazol-3-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [3-metil-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]amino} -lienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-fluorofenil)-2-{[5-metil-4-(l-metilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)-fcnillamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-[( 1 -metil-2-okso-2.3A5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-8-il)amino]tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifcnil)-2-{[3-(pipe^ 5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksarnid: 2- {[ 3-ciklopropi 1-1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-5-il]amino} -7-(2-metoksipiridin- 3- il)tieno[3,2-d]<p>iirmidin-6-karboksamid; 7-(4-fluoro-2-metoksifcnil)-2- {[ 1 -(propan-2-il)-3-(piridiri-3-il)-1 H-pirazol-5-il]arnino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksainid; 7-(2-meioksipiridin-3-il)-2-[( l-metil-2-okso-2,3,4f5-tetrahidro-l H-l - benzazepin-7-il)amino]tieno[32-d|pirimidin-6--karboksamid; 7-(4-fluoro-2-mctoksifenil)-2- {[2-(propan-2-i loksi )-4-( 1 H-l ,2.4-triazol-l -il)-fenil]arnino}tieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid: 2- {[4-(2,4-dimeti I-1 H-imidazol-1 -il)-2-(propan-2-i loksi )feni l]amino} -7-( 2-metoksipiridin-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-mctoksi-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-{2-metoksipiridin-3-il)-tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-l(3-ciklopropil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)amino]-7-(2-metoksifenil)-tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4-(5,6-dihidroimidazo[l .2-a]pirazin-7(81 l)-il)-2-(propan-2-i loksi )-tenilJamino}-7-(2-metoksipiirdin-3-il)tienol3.2-d]pirimidin-6-karboksamid^2- {[4-( l -ciklopropilpipcridin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino }-7-{2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 2-{[4-(l-ciklopropilpiperidin-4-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(5-tluoro-2-meloksifenil)tieno[3.2-dlpirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-( 1 -ciklopropilpiperidin-4-i I )-2-(propan-2-iloksi )fcni l]amino} -7-{2-metoksipiridin-3-il)ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[4-(4-metiI-lH-imidazol-l-il)-2-(propan-2-iloksi)-fenillamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(4-fIuoro-2-metoksifenil)-2-[( 1 -melil-2-okso-2.3 A5-tetrahidro-l H-1 - benzazepin-7-ilJamino]tienof3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-i loksi )fenil]amino J -7-( 1 - oksidopiridin-2-il)tieno[3,2-djpirimidin-6-karboksamid: 2-{ [4-( 1 -etil-1 J-diazaspiror4.4]non-7-il)-2-(porpan-2-iloksi)fenil]amino}-7-(2-metoksifenil)ticno|3,2-d|pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-etoksipiridin-3-il)-2- {[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(3.5-dimetil-1 H-I.2.4-rt^ metoksi fenil)tieno[3,2-d]pirirnidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [5-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-mctoksi-6-melilpiridin-3-il)-2- \ [4-(2-mctil-l H-imidazol-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifeni l)-2-( {4-[(4-meti Ipiperazin-1 -i 1 )metil]-2-(propan-2-iloksi)fcnil}amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-mctoksi-6-metilpiridin-3-il)-2- {[5-metil-4-(4-metilpiperazin-1 -il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-mctoksifenil)-2-{[l-metil-2-okso-6-(propan--2-iloksi)-2,3,4.5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-7-i ljamino} tieno [3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[l-metil-2-okso-6-(propan-2-iloksi)-2.3.4,5-tetrahidro-1H-l-benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{|5-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)-feniljamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{[2-(propan-2-iloksi)-4-(tctrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(3-metoksipiridin-2-il)-2-|[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iioksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{ |4-(4-hidroksipiperidin-l -i))-2-(propan-2-iloksi)fenil jamino {-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-({4-[(I-mctilpiperidin-4-il)amino]-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)tieno[3,2-djpirimidin-6-karboksamid; 2-{ri-ciklobutiI-3-(-etilpipeirdin-4-il)-lH-pirazol-5-il]aminoJ-7-(4-fluoro-2-metoksifenil)tieno[3.2'd]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-( {4-[(4-metilpipcrazin-1 -il)metil]-2-(propan-2-iloksi)i'enil}amino)tieno[3.2-dJ<p>irimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{[4-(l-metilpirolidin-3-il)-2-(propan-2-i loksi )fenil]amino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksifenil)-2-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-i Ioksi)feni ljamino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{fl-(propan-2-il)-3-(tctrahidro-2Il-piran-4-il)-lH-pirazol-5-ilJamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [3-metil-1 -(propan-2-il)-l H-pirazol-5-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-[(5-metil-2,3,4,5-tetrahidrc~l,5-benzoksazepm il)amino]tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2- {L1 -(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l H-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoksi)fenil]tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2- {[3-(4-meti Ipiperazin-1 -il )-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2- {[5-(4-meti Ipiperazin-1 -il )-2-{propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-({4-[(l-metilpipeirdin-4-il)aminoJ-2-(propan-2-iloksi)fenil}amino)tieno[3.2-d]pirimidin-6-karboksamid; 2-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-(propan-2-i loksi)fenil]amino}-7-(2-metoksipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2- {[ 1 -metil-2-okso-8-(propan-2-iloksi )-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-7-il]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksifenil)-2-{ [1 -(propan-2-il)-3-(tetrahidor-2H-piran-4-il)-1 H-pirazol-5-iI]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-tl>2-{[l-metil-2-okso-8-(propan-2-iloksi)-2.3.4,5-tetrahidro-1H-1 -bcnzazepin-7-il]amino} tieno[3.2-d Jpirimidin-6-karboksamid; 7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{ [4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(propan-2-i!oksi)fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-karboksamid: [7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-( 1 -metilpiperidin-4-iI)-2-(propan-2-iIoksi)fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-i IJmetanol; [7-(2-metoksifenil)-2-{ [4-(4-meti Ipiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-iI]metanol; [7-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-il]metanol: [7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il )-2- {[4-(4-metilpiperazin-1 -i I )-2-( propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-il]metanol: [7-(2-etoksipiridin-3-il)-2- {[4-(4-metilpiperazin-1 -il )-2-( propan-2-iloksi)fenil]amino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol: [7-(2-metoksipiridin-3-il)-2-{t5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-i loksi)fenil]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-i I ]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{ f5-metil-4-(4-mctilpipera2in-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil lamino} tieno[3,2-d]pirimidi n-6-il]metanol; 17-(2-metoksi-6-metilpiridin-3-il)-2- {[5-melil-4-(4-mcti Ipiperazin-1 -il )-2-(propan-2-iloksi)feni 1 jamino} ticno [3.2-d]pirimidin-6-i IJmetanol: [7-(2-metoksi-6-meti lpiridin-3 -i 1 )-2- [ [ 1 -(propan-2-il )-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il]amino}ticnof3.2-d]pirimidin-6-il]metanol: f7-(2-ctoksipiridin-3-il)-2-{[5-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenilJamino}tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilJmetanol: \ 7-{2-metoksifeni 1 )-2- {[5-meti l-4-(4-meti Ipiperazin-1 -i l)-2-(propan-2-iloksi)feni]]amino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-illmctanol: [7-(2-metoksi-6-metilpiridi n-3 -il)-2- {[4-( 1 -meti 1-1,7-diazaspiro [4.4]non-7-i 1)-2-(propan-2-iloksi)fcni l]amino} tieno[3,2-d]pirimidin-6-i 1 Jmetanol: f2-{l4-hloro-2-(propan-2-iloksi)fenillamino}-7-(2-meloksipiridin-3-il)tieno[3.2-d]pirimidin-6-il]metanol: (2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}-7-[2-(trifluorometoksi)fenilJticno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; [7-(5-fluoro-2-metoksipiridin-3-il)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]amino}ticno[3.2-d]pirimidin-6-il]metanol; (2-{[l-(porpan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-ilJaminof-7-r2-(trifluorometoksi)fenil]ticnof3.2-dJpirimidin-ć-il)metanol; [7-(2-metoksifenil)-2-{[l-(propan-2-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-111-pirazol-S-i 1 jamino} tieno[3,2-d |pirimidin-6-il]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-{[3-metil-l-(propan-2-il)-lH-pirazol-5-il]ammo}tieno[3,2-dJpirimidin-6-il]metanol; [7-(5-fluoro-2-metoksifenil)-2-{f4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-ilJmctanol; (2-{f4-(4-metilpiperazin-l-il)-2-(propan-2-iloksi)lenil]amino}-7-f2-(trifluoromeloksi)fenilJticno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol: [7-(2-metoksipiridin-3-il)-2- [ [4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-2-(propan-2-iloksi)fcnil]amino}tieno[3.2-dJpirimidin-6-il]metanol; [7-(2-metoksifenil)-2- f [4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-(propan-2-iloksi )fenil]amino} tieno[3.2-d]pirimidin-6-i 1 jmetanol; [2-{ l5-metil-4-(4-meti Ipiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)tenil]amino) -7-(6-metilpiridin-3-i 1 )tieno[3 ,2-d]pirimidin-6-ilJmctanol: [7-(2-metoksipiirdin-3-il)-2-{ [4-(4-meti Ipiperazin-1 -il)-2-(propan-2-iloksi)fenil]amino}ticno[3,2-d]pirimidin-6-il]melanol: f 7-(2-metoksi fenil)-2- {[4-( 1 -metilpirolidin-3 -il )-2-( propan-2-i loksi )fenil]ami no} tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol: 2-(2-{[2-rnetok5i-4-(4-rnelilpiperazin-l-il)fenil]arnino}-7-feniltieno[3.2-d]pirimidin-6-il)propan-2-oI: 2-f2-{|2-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amino}-7-(2-metoksifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol: i 2-f7-(4-fluoro-2-metoksifcnil)-2- {[2-metoksi-4-(4-meti Ipiperazin-1 - il)fenilJamino}tieno[3.2-d]pirimidin-6-illpropan-2-ol: ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

13. Postupak za pripremanje jedinjenja prema zahtevu 1. naznačen time što tienopirimidin sa formulom (II): gde R7 je aril ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano. halogena. (Ci-C6)alkila, OR'4. CH2OH, CH2NH2. S(0)„R'4, R8 i OR8; gde: R'4 je atom vodonika ili (Ci-Ch)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogcna ili NH2ili OH grupom; R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa: nje 1 ili 2; R16 je (Ci-Cf,)alkoksi grupa; reaguje a) sa jedinjenjem sa formulom (IUb): gde R je ili heteroarilna grupa supstituisana sa Rl. R'l. R2 i R3; Rl je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-G.)alkil, (G-C6)alkoksi, (G-G)cikloaIkil i aril. pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: amino. hidroksil, tiol, halogen. (Ci-Cfi)alkil. (G-O.)alkoksi. (G-C(,)alkiltio. (G-G)alkilamino. ariloksi. aril(G-Gi)alkoksi. cijano. halo(G-C&)alkil, karboksil i karboksi(G-G)alkil; R'l je atom vodonika ili (G-GOalkoksi grupa; R2 je odabran od: - atoma vodonika. atoma halogcna ili (G-G>)a)kil. (Ci-G)cikloalkil ili (G-G)alkoksi grupa; - heterocikloalkil, helerocikloalkil-CF^- ili heteroaril grupa: pomenute grupe heterocikloalkil. heterocikloalkil-Chh- i heteroaril su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: (G-C6)alkil. (C3-C7)cikloalkil. (G-Gi)alkoksi. heterocikloalkil. karboksi(G-G,)alkiI. NR4R5 i OR4; navedena (G-Gt)alkil grupa jc po izboru supstituisana sa atomom halogcna ili sa(G-C6)alkoksi. heterocikloalkil, Nhhili OH grupom; i - grupe NRaRb, gde su Ra i Rb. nezavisno jedan od drugoga: . atom vodonika; . heterocikloalkil grupa, navedena heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa (G-G>)alkil grupom: ili . (C|-C6)alkil grupa, navedena (G-G)alkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom NR4R5: gde: R4 i RS je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika. (G-G»)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7- člani prsten; R3 je atom vodonika. atom halogena ili (G-G)alkil grupa: gde kada R jc fenilna grupa, dva susedna supstituenta na fenilnoj grupi mogu zajedno graditi heterocikloalkilni prsten kondenzovan sa feni lom koji ih nosi, te je ovaj heterocikloalkil po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: okso grupe i (G-G)alkil grupe; b) tada se korak a) sledi: - ili sa korakom tretiranja dobijene smeše sa vodenim rastvorom amonijaka tako da se dobiju jedinjenja formule (I) gde R6 je -CONH2: - ili sa korakom redukovanja dobijene smeše sa agensom za redukovanje u rastvaraču, Što omogućava da sc dobiju jedinjenja formule (I) u kojoj R6 jc -C(Ra)(Rp)(OH) grupa gde Ru i Rp su atomi vodonika: - ili sa korakom tretiranja dobijene smeše sa viškom organometalnog derivata (na primer R»MgX ili RpLi) u rastvaraču. što omogućava da se dobiju jedinjenja formule (I) gde R6 je -C(Ra)(Rp)(OH) grupa gde Rui Rp su isti i oni su (Ci-C6)alkil grupa.

14. Postupak za pripremanje jedinjenja prema zahtevu 1 i naznačen time što R6 jc -CONH2, gde jedinjenje sa formulom (XII): u kojoj R7 je aril ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim od: cijano, halogena. (G-C6)alkila, OR'4, CH2OH, CH2NII2, S(0)nR'4, R8 i OR8: gde: R'4 je atom vodonika ili (Ci-Ch)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili sa NH2ili 011 grupom: R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa: nje 1 ili 2: reaguje sa jedinjenjem sa formulom (IUb) gde R je fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa Rl, R'l, R2 i R3; Rl je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-C6)alkil, (G-Ch)alkoksi, (C3-C?)cikloalkiI i aril. pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji Čine: amino. hidroksil, tiol. halogen. (Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi. (Ci-Cfi)alkiItio, (Ci-Cft)alkilamino. ariloksi. aril(Ci-C6>alkoksi, cijano. halo(Ci-Cif)a[kil. karboksil i karboksi(C i -C<>)alkil; R'l je atom vodonika ili (Ci-Cfi)alkoksi grupa; R2 jc odabran od: - atoma vodonika, atoma halogena ili (Ci-Cf,)alkil. (G-Ojcikloalkil ili (Ci-C6)alkoksi grupa; - heterocikloalkil, heterocikloalkil-CH^- ili heteroaril grupa: pomenute heterocikloalkil. heterocikloalkil-CFb- i heteroaril grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: (G-Chjalkil, (C3-C7)cikloalkil. (Ci-G,)alkoksi, heterocikloalkil, karboksi(Ci-C6)alkil. NR4R5 i OR4: navedena alkil grupa je po izboru supstituisana sa atomom halogena ili sa (G-C6)alkoksi, heterocikloalkil. Nrh ili OH grupom; gde:R4i RS jc svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika. {G-G>)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i R5 zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; i - grupe NRaRb. gde suRai Rb. nezavisno jedan od drugoga: . atom vodonika; . heterocikloalkil grupa, navedena hcterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa(G-Gi)alkil grupom; ili . (Ci-C6)alkil grupa, navedena alkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom NR4R5; gde: R4 i RS jc svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (Ci-G>)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa; ili pored toga R4 i R5 zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-članiprsten: i R3 je atom vodonika, atom halogena ili (Ci-C6)alkil grupa; gde kada R je lenilna grupa, dva susedna supstituenta na feni Inoj grupi mogu zajedno graditi heterocikloalkilni prsten kondenzovan sa fenilom koji ih nosi. ovaj heterocikloalkil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: okso grupe i (G-G>)alkil grupe: u prisustvu organske ili anorganske baze u polarnom aprotičnom rastvaraču.

15, Postupak za pripremanje jedinjenja prema zahtevu 1 i u kojem R6 jc -C(R(iXRfO(OH) grupa, naznačeno time što Rui Rp su, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (Ci-Cfi)alkil grupa, ili zajedno grade, sa atomom ugljenika koji ih nosi. 3- do 5-člani karbocikal. pri čemu jedinjenje sa formulom (XIV): gde R«i Rp su. nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (Ci-Ch)alkil grupa, ili zajedno grade, sa atomom ugljenika koji ih nosi, 3- do 5-člani karbocikal: R7 jc aril ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano, halogcna, (Ci-Gi)alkil. OR'4, CH2OH. CH2NH2. S(0)„R'4. R8 i OR8: gde: R'4 je atom vodonika ili (Ci-C6)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa najmanje jednim atomom halogena ili sa NH2ili OH grupom; R8 je halo(Ci-C(,)alkil grupa: nje 1 ili 2; reaguje sa jedinjenjem sa formulom (IUb) gde R je fenil ili heteroaril grupa supstituisana sa Rl. R'l, R2 i R3; Rl je atom vodonika ili je odabran iz sledećih grupa: (G-G.)alkil. (Ci-C6)alkoksi. (C3-C7)cikloalkil i aril, pomenute grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: amino. hidroksil, tiol. halogen, (G-G)alkil. (G-C6)alkoksi. (G-G)alkiltio, (Ci-C6)alkilamino. ariloksi. aril(Ci-Cb)alkoksi. cijano. halo(G-C6)alkil, karboksil i karboksi(G-G)alkil; R'l je atom vodonika ili (G-G)alkoksi grupa: R2 je odabran od: - atoma vodonika. atoma halogena ili (G-Gs)alkil. (Ci-O)cikloalkil ili (G-Cć)alkoksi grupa; - heterocikloalkil, hetcrocikloalkil-CH:- ili heteroaril grupa; pomenute heterocikloalkil, heterocikloalkii-CH2- i heteroaril grupe su po izboru supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, iz niza koji čine: (G-G)alkil, (C>C7)cikloalkil, (Ct-G>)alkoksi. heterocikloalkil. karboksi(G-C6)alkil. NR4R5 i OR4: navedena alkil grupa je po izboru supstituisana sa atomom halogena ili sa (G-G,)alkoksi, heterocikloalkil, NH2ili OH grupom; i gde: R4 i RS je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (G-G)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa: ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten: i - grupe NRaRb, gde su Ra i Rb, nezavisno jedan od drugoga: . atom vodonika; . heterocikloalkil grupa, navedena heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa (G-G>)alkil grupom; ili . (G-Ce)alkil grupa, navedena alkil grupa je po izboru supstituisana sa grupom NR4R5; gde: R4 i RS je svaki, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika, (G-G)alkil grupa ili heterocikloalkil grupa: ili pored toga R4 i RS zajedno grade, sa atomom azota koji ih nosi. 4- do 7-člani prsten; i R3 jc atom vodonika. atom halogena ili (G-C6)alkil grupa: gde kada R je feni Ina grupa, dva susedna supstituenta na feni Inoj grupi mogu zajedno da grade heterocikloalkil prsten kondcnzovan sa fenilom koji ih nosi. navedeni heterocikloalkil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: okso grupe i (G-C6)alkil grupe; u prisustvu organske ili anorganske baze u polarnom aprotičnom rastvaraču.

16.Jedinjenje sa formulom (II): naznačeno time što: R7 je aril grupa ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano, halogcna, (Ci-C6)alkil. OR'4. CH2OII, CH2NH2. S(0)nR'4, R8 i OR8: gde: R'4 je atom vodonika ili (G-Ch)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NII2ili OH grupom; R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa: nje 1 ili 2; R16 je (G-C6)alkoksi grupa: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

17. Jedinjenje sa formulom (XII): naznačeno time što: R7 je aril ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sajednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano. halogena. (Ci-Ctjelkil, OR'4, CH2OH. CH2NH2. StO^R^. R8 i OR8: gde: R'4 je atom vodonika ili (G-C&Jalkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom: R8 je halo(Ci-C6)alkil grupa: nje jednako 1 ili 2: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

18.Jedinjenje sa formulom (XIV): naznačeno time što: Rui Rp su, nezavisno jedan od drugoga, atom vodonika ili (G-Cf,)alkil grupa ili zajedno grade, sa atomom ugljenika koji ih nosi, 3- do 5-člani karbocikal: R7 je aril ili heteroaril grupa, ova grupa je po izboru supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani, svaki puta nezavisno, od: cijano. halogena. (Ci-Cft)alkil, OR'4, CII2OII, CH2NH2. S(0)nR'4. R8 i OR8: gde: R'4 je atom vodonika ili (G-C6)alkil ili aril grupa, pomenute alkil i aril grupe su po izboru supstituisane sa atomom halogena ili NH2ili OH grupom: R8 je halo(G-C6)alkil grupa: nje I ili 2: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

19. Leknaznačen time što sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

20.Farmaceutska kompozicija, naznačena time Što obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12. ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. te takođe bar jedno farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo.

21.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12. naznačeno time što je za upotrebu za lečenje raka. Izdajeištampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5