EA025558B1 - Тиенопиримидиновые производные, способы их получения и их терапевтические применения - Google Patents
Тиенопиримидиновые производные, способы их получения и их терапевтические применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA025558B1 EA025558B1 EA201491820A EA201491820A EA025558B1 EA 025558 B1 EA025558 B1 EA 025558B1 EA 201491820 A EA201491820 A EA 201491820A EA 201491820 A EA201491820 A EA 201491820A EA 025558 B1 EA025558 B1 EA 025558B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- propan
- thieno
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 133
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 466
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 133
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 961
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 357
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 342
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 247
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 208
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 185
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 184
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 134
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 125
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 113
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 82
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 79
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 39
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 33
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 33
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 17
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 15
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 15
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004011 3 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 6
- 125000004486 1-methylpiperidin-3-yl group Chemical group CN1CC(CCC1)* 0.000 claims 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 359
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 163
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 95
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 84
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 77
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 42
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 36
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 27
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SLRNETDLLJMLMR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-nitro-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O SLRNETDLLJMLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SEPCYCDQJZTPHO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C(O)=O)=N1 SEPCYCDQJZTPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 8
- PRDMZNDYNNMIGZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-nitro-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC(Br)=CC=C1[N+]([O-])=O PRDMZNDYNNMIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 5
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HGTBAIVLETUVCG-UHFFFAOYSA-M (methylthio)acetate Chemical compound CSCC([O-])=O HGTBAIVLETUVCG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBADMFCCNPCCEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(C)CC2)=C1 PBADMFCCNPCCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IRGBROWUJHZCIN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 IRGBROWUJHZCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- PTKPZXDSBWIDIW-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(3-hydroxy-1-methylpiperidin-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC1=CC(C2C(CN(C)CC2)O)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PTKPZXDSBWIDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRDGKHZNAHNYKH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitro-4-propan-2-yloxypyridine Chemical compound CC(C)OC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O KRDGKHZNAHNYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCUGBCNRZIHET-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 WGCUGBCNRZIHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQNKEMEJXYTRG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=C(N)C=CC=C1N1CCN(C)CC1 UOQNKEMEJXYTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AABRVDFHSGUMRY-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 AABRVDFHSGUMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIFOTUFZYSSPJX-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CCN1CCCC11CN(C=2C=C(OC(C)C)C(N)=CC=2)CC1 KIFOTUFZYSSPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQZQKVREJYSRQS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxypyridin-4-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound COC1=CN=CC=C1C1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 LQZQKVREJYSRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BROIANGGWMJNFO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-propan-2-yloxyphenyl)-1-methylpiperidin-3-ol Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2C(CN(C)CC2)O)=C1 BROIANGGWMJNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZIHGYWKGLOCDE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CCC2)=C1 KZIHGYWKGLOCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDJWFJVGUUUSRW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 SDJWFJVGUUUSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFEPNHZKFHMDPN-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1-methyl-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)N(C)C2=CC=C(N)C=C21 ZFEPNHZKFHMDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTVWDFRZOWIBE-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1-methyl-6-propan-2-yloxy-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound CN1C(=O)CCCC2=C1C=CC(N)=C2OC(C)C JLTVWDFRZOWIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POIHUFDPEJPROY-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1-methyl-8-propan-2-yloxy-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound CN1C(=O)CCCC2=C1C=C(OC(C)C)C(N)=C2 POIHUFDPEJPROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZZLXRRTQNBYEE-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1-methyl-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)N(C)C2=CC(N)=CC=C21 CZZLXRRTQNBYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- YZKIFCWIRQWINA-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-[2-(difluoromethoxy)phenyl]methanone Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)F)=N1 YZKIFCWIRQWINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOBPYWZSUZFNIO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 GOBPYWZSUZFNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXIHEXKVDALKGM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methyl-4-nitro-5-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC(Cl)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O BXIHEXKVDALKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIXBUGVYTJDN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound CCN1CCCC11CN(C=2C=C(OC(C)C)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 FDPIXBUGVYTJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIZKSBDRPAIXPD-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-2-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)pyridin-1-ium iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=C(C=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OC(C)C MIZKSBDRPAIXPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KPNCLBAGXXNZEU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-5-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1C KPNCLBAGXXNZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYCYZIXCLWLDPV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(3-nitro-4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 CYCYZIXCLWLDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLOMWFFHHBZJLV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(CN2CCN(C)CC2)=C1 BLOMWFFHHBZJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFQRVSKZMJTGTH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitro-8-propan-2-yloxy-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound CN1C(=O)CCCC2=C1C=C(OC(C)C)C([N+]([O-])=O)=C2 BFQRVSKZMJTGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEALKZSLBRSEGJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-8-nitro-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)N(C)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C21 QEALKZSLBRSEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHLFGJZHMIWQHL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(NC2CCN(C)CC2)=C1 QHLFGJZHMIWQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOERYONJEKGEMI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-5-nitro-4-propan-2-yloxypyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C=2CCN(C)CC=2)=N1 JOERYONJEKGEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBSDNXISILQDKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-1-methyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound C1CN(C)C(CCOC)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1 GBSDNXISILQDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHBODAAZJHAKPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(CCO)CC2)=C1 BHBODAAZJHAKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRKMYYNLMGXAT-UHFFFAOYSA-M 2-[4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)pyridin-1-ium-1-yl]ethanol;iodide Chemical compound [I-].C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C=2C=C[N+](CCO)=CC=2)=C1 BWRKMYYNLMGXAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEMLWTKUQPQXNH-UHFFFAOYSA-N 3-(oxan-4-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1CCOCC1 BEMLWTKUQPQXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFKVKGYQGDZBTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[bis[(1-tert-butyltriazol-4-yl)methyl]amino]methyl]triazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound N1=NN(C(C)(C)C)C=C1CN(CC=1N=NN(C=1)C(C)(C)C)CC1=CN(CCCO)N=N1 HFKVKGYQGDZBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIUYOBUNRSNBNM-UHFFFAOYSA-M 3-methoxy-1-methyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)pyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].COC1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1 GIUYOBUNRSNBNM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZNLBXYXZBIZSPL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methoxy-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1CN(C)CC(OC)=C1C1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 ZNLBXYXZBIZSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZIWFJRXUIJATR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(CN2CCN(C)CC2)=C1 YZIWFJRXUIJATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPJKFPWHNCHLDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1CN(C)C(CCOC)CN1C1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 DPJKFPWHNCHLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAIZWELNDHXHRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitro-1-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O BAIZWELNDHXHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCIBCEGQISKOTI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-nitro-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O HCIBCEGQISKOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBDGXBTHGJVKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC(Cl)=CC=C1N IIBDGXBTHGJVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWXGWRJVGWNOMS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-nitro-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1 TWXGWRJVGWNOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXGNQLUYHXOIII-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 NXGNQLUYHXOIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZPGYRKQXMJARK-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-propan-2-yloxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)OC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O DZPGYRKQXMJARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXDWAOVKXGSEAY-UHFFFAOYSA-N 5-(oxan-4-yl)-2-propan-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(C(C)C)N=C1C1CCOCC1 OXDWAOVKXGSEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOGPNMYHQADBA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC(C2CC2)=NN1C1=CC=CC=C1 MLOGPNMYHQADBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPBOIYVWGLCJBL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1CN(C)CC(OC)=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1 HPBOIYVWGLCJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCSWHADWFJTNAZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C=C1N OCSWHADWFJTNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLVVFXPZTQAKMT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1C PLVVFXPZTQAKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYQXCAXRQNXCHG-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical group O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC(C)C RYQXCAXRQNXCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFONSRBKCLQCSF-UHFFFAOYSA-N 6-(1-methylpiperidin-4-yl)-4-propan-2-yloxypyridin-3-amine Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(C)CC2)=N1 DFONSRBKCLQCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHOIQMMWKLGPFO-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yloxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OC(C)C CHOIQMMWKLGPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASVGSXZZZWXPRE-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 ASVGSXZZZWXPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWAQYWSNCVEJMW-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 GWAQYWSNCVEJMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZIMPCBSCHXDQB-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-6-propan-2-yloxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C21 VZIMPCBSCHXDQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSMYYXFHNPSLMV-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-8-propan-2-yloxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=C(OC(C)C)C([N+]([O-])=O)=C2 PSMYYXFHNPSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUGWLCKXIKKWDN-UHFFFAOYSA-N 7-propan-2-yloxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 AUGWLCKXIKKWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSTQWTAKTYMLTB-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 SSTQWTAKTYMLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZESVHNRRCWYMU-UHFFFAOYSA-L C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O[O-].[Mn+2] Chemical compound C(C=1C(C(=O)[O-])=CC=CC1)(=O)O[O-].[Mn+2] SZESVHNRRCWYMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKTNHJXQXRHFAF-UHFFFAOYSA-N [1-(4-amino-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-4-yl] acetate Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2CCC(CC2)OC(C)=O)=C1 YKTNHJXQXRHFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- FCLMISQJLYDDFI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(1-methyl-3-oxopiperidin-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC1=CC(C2C(CN(C)CC2)=O)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FCLMISQJLYDDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENJUDZPTVMOS-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(3-methoxy-1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]carbamate;iodide Chemical compound [I-].COC1=C[N+](C)=CC=C1C(C=C1OC(C)C)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CBENJUDZPTVMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKWPYEYWXVVTLU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(3-methoxypyridin-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]carbamate Chemical compound COC1=CN=CC=C1C(C=C1OC(C)C)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BKWPYEYWXVVTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNPXHAKNRXCDAP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[4-(5-methoxy-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]carbamate Chemical compound C1CN(C)CC(OC)=C1C(C=C1OC(C)C)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNPXHAKNRXCDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ylhydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)N[NH3+] ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- JIQLKWCGSXFXTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanyl-7-(trifluoromethylsulfonyloxy)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N1=C(SC)N=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C(=O)OC)SC2=C1 JIQLKWCGSXFXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHUVSCKIPWHSCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfanyl-7-phenylthieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC2=CN=C(SC)N=C2C=1C1=CC=CC=C1 SHUVSCKIPWHSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECIUCRDDWHRGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonyl-7-(trifluoromethylsulfonyloxy)thieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound N1=C(S(C)(=O)=O)N=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C(C(=O)OC)SC2=C1 YECIUCRDDWHRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOTWORXJAWLEBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonyl-7-phenylthieno[3,2-d]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC2=CN=C(S(C)(=O)=O)N=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZOTWORXJAWLEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUMBECQTVQQGEH-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)oxan-4-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(NC2CCOCC2)=C1 WUMBECQTVQQGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWPZIPBTYRTCNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-propan-2-yloxyphenyl]formamide Chemical compound C1=C(NC=O)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(C)CC2)=C1 SWPZIPBTYRTCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- XCOWFHRNGJAHDO-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCNCC1 XCOWFHRNGJAHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZIKYXRTWUPBU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(4-amino-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,7-diazaspiro[4.4]nonane-1-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2CC3(N(CCC3)C(=O)OC(C)(C)C)CC2)=C1 NPZIKYXRTWUPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWTQWDKKXPDLGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,7-diazaspiro[4.4]nonane-1-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CC3(N(CCC3)C(=O)OC(C)(C)C)CC2)=C1 CWTQWDKKXPDLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNJMSJMYTVMMGS-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-(2-phenylethoxy)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C(N)=NC=1OCCC1=CC=CC=C1 LNJMSJMYTVMMGS-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- PKECCLZTTSYOAU-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-[2-(difluoromethoxy)phenyl]methanol Chemical compound CSC1=NC=C(Cl)C(C(O)C=2C(=CC=CC=2)OC(F)F)=N1 PKECCLZTTSYOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N (R)-(4-fluoro-2-propylphenyl)-(1H-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound CCCc1cc(F)ccc1[C@@H](O)c1ncc[nH]1 IDFPQEHZYBXIFO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOYQZAKJJPTAY-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-3h-pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C=2CC(C)(C)N(C)C(C)(C)C=2)=C1 YQOYQZAKJJPTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- YQCLHUSZQUZFHC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[4.4]nonane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NCCC11CCCC1 YQCLHUSZQUZFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOYCDQDTWFSTL-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCC1C(N)CCN1CC BNOYCDQDTWFSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECUYKSSLLPDLH-UHFFFAOYSA-N 1-(oxetan-3-yl)piperidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCCN1C1COC1 FECUYKSSLLPDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPKYHXJEDTKJQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitro-2-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O QOPKYHXJEDTKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical group C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMXMXNXEITSAX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound CN1CCCC11CNCC1 ADMXMXNXEITSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKOBPIVWQLPDOO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)pyrazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C2=NN(C)C=C2)=C1 OKOBPIVWQLPDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJWTAURLHADBY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(3-nitro-2-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1N1CCN(C)CC1 TYJWTAURLHADBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVYIOZQTCGTPMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,4-diazepane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CCC2)=C1 BVYIOZQTCGTPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKRDDIYYMIAQOG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)piperazine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CC2)=C1 DKRDDIYYMIAQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVWJNPIUXQAZGV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CC3(N(CCC3)C)CC2)=C1 QVWJNPIUXQAZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNJXMCNLIFYEC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitro-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 MYNJXMCNLIFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABGBHJLVITCDB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-nitro-6-propan-2-yloxy-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C21 MABGBHJLVITCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALCVXBXSDJZRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,3-dihydropyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C=2CC(C)(C)NC(C)(C)C=2)=C1 IALCVXBXSDJZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C=C1Cl RZVJQUMDJUUBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPUMKKKFXCWRNH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperazin-2-yl)ethanol Chemical compound CN1CCNCC1CCO PPUMKKKFXCWRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBNHDFPMRENBC-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC=C1C=O QPBNHDFPMRENBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETSHALPDJJODG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]ethanol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(C=2CCN(CCO)CC=2)=C1 YETSHALPDJJODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O VEJSIOPQKQXJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- PJEZUDOHJYKNAO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-4-(1-methylpiperidin-3-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C2CN(C)CCC2)=C1C PJEZUDOHJYKNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZPNVGVWWEORW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(C2CCN(C)CC2)=C1C KBZPNVGVWWEORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 ZVNYYNAAEVZNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1[N+]([O-])=O AUBBVPIQUDFRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITJXRWLFQGWCB-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC(I)=N1 SITJXRWLFQGWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLRJDJZOIOTKSF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=CN=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLRJDJZOIOTKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTVZAJWALICLJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)pyridine Chemical compound COC1=CN=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1 RTVZAJWALICLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVURLSGKXZYRU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CC(C)(C)N(C)C(C)(C)C2)=C1 NOVURLSGKXZYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWVYLUKQEVXLSF-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethylpiperidin-3-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1N(CC)CCCC1C1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 WWVYLUKQEVXLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEVWPCOBKZSQP-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrazol-3-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2=NN(C)C=C2)=C1 IEEVWPCOBKZSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHOLPVZMVXWRK-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2=CN(C)N=C2)=C1 XBHOLPVZMVXWRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJASBAPOFDPJM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CN(C)CC2)=C1 LKJASBAPOFDPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFJEBWTHBTLJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylimidazol-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2C(=NC=C2)C)=C1 PZFJEBWTHBTLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXRRNUVJXJYRX-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2C(=NC(C)=N2)C)=C1 SSXRRNUVJXJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPJPDJUEGJZFI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 IEPJPDJUEGJZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=C1F VQCWSOYHHXXWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHDLWCUKNQEKB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitro-1-propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O GSHDLWCUKNQEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPZFNOYCZEIEC-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-yl-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2C=NC=C2)=C1 KXPZFNOYCZEIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXDAATULUKRKKG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC=C1N1CCN(C)CC1 HXDAATULUKRKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXODNIJQHTNTE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-propan-2-ylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(C(C)C)N=C1C1CC1 PLXODNIJQHTNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O QQURWFRNETXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPZCRZRQHFRBH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2O YPPZCRZRQHFRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGDYUXBSQOZND-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-7-amine Chemical compound CN1CCCOC2=CC=C(N)C=C12 YKGDYUXBSQOZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIFVLVXAQDYQA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(C)CC2)=C1C IMIFVLVXAQDYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRMKMMOMVSKZRT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-propan-2-yloxypyridin-3-amine Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(N2CCN(C)CC2)=N1 CRMKMMOMVSKZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPOHLKFJVPDHW-UHFFFAOYSA-N 7-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-1,7-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CC3(NCCC3)CC2)=C1 NHPOHLKFJVPDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(O)=CC=C21 LGFSAJZSDNYVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- CECGWIHAUTYIAB-UHFFFAOYSA-N 8-propan-2-yloxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)NC2=CC(OC(C)C)=CC=C21 CECGWIHAUTYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIZAYIFRYCVMX-UHFFFAOYSA-N C(C)C1N(CCC(C1)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C)C Chemical compound C(C)C1N(CCC(C1)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C)C FOIZAYIFRYCVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWWJJDXOWFYPH-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1CCC(CC1)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C Chemical compound C1(CC1)N1CCC(CC1)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C ZPWWJJDXOWFYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCQWMSQEBIGKF-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=C(N)C=CC(=C1)N1CC(N(C(C1)C)C)C Chemical compound CC(C)OC1=C(N)C=CC(=C1)N1CC(N(C(C1)C)C)C IRCQWMSQEBIGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZVYZJKBOXQNJP-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(SC)=NC2=C1SC=C2C(C=CC=C1)=C1OC(F)F Chemical compound CC1=NC(SC)=NC2=C1SC=C2C(C=CC=C1)=C1OC(F)F KZVYZJKBOXQNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDBIQIEYOEVBS-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(SC)=NC2=C1SC=C2C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC1=NC(SC)=NC2=C1SC=C2C1=CC=CC=C1 XWDBIQIEYOEVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWMJPPLXJFPKTB-UHFFFAOYSA-N CC1CN(CC(N1)C)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C Chemical compound CC1CN(CC(N1)C)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C SWMJPPLXJFPKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOROXIIRBJDU-UHFFFAOYSA-N CC=1C(=CC(=C(N)C=1)OC(C)C)N1C(=NC=C1)C Chemical compound CC=1C(=CC(=C(N)C=1)OC(C)C)N1C(=NC=C1)C GRNOROXIIRBJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVAGPLUSNCTL-UHFFFAOYSA-N CC=1N=CN(C=1)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C Chemical compound CC=1N=CN(C=1)C1=CC(=C(N)C=C1)OC(C)C KWIVAGPLUSNCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZXPLWRSGNQQN-UHFFFAOYSA-N CN1CCCCC2=C1C=CC(=C2OC(C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN1CCCCC2=C1C=CC(=C2OC(C)C)[N+](=O)[O-] YEZXPLWRSGNQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 244000038561 Modiola caroliniana Species 0.000 description 1
- 235000010703 Modiola caroliniana Nutrition 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGJUTLWXJXNPS-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1)N1CC(N(CC1)C)CCO)OC(C)C Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)N1CC(N(CC1)C)CCO)OC(C)C BAGJUTLWXJXNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BROIANGGWMJNFO-TZMCWYRMSA-N NC1=C(C=C(C=C1)[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C)O)OC(C)C Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)C)O)OC(C)C BROIANGGWMJNFO-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 1
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYPMPXXLYPMML-UHFFFAOYSA-N [1-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidin-4-yl] acetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=CC(N2CCC(CC2)OC(C)=O)=C1 LCYPMPXXLYPMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical class C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000542 fatty acid esters of ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKIUWSNIJDINFT-UHFFFAOYSA-N methanol;1,2,3,4-tetrahydropyridine Chemical compound OC.C1CNC=CC1 FKIUWSNIJDINFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSBLUGJWGGDSKM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1Cl PSBLUGJWGGDSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCMVGXVKBJYNU-UHFFFAOYSA-N methyl oxane-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCOCC1 CNCMVGXVKBJYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- XHOADYKJSBCVBJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCN(CC)C1CCNC1 XHOADYKJSBCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUWZGMWHDAJAOC-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum;hydrate Chemical compound O.[Pt]=O GUWZGMWHDAJAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-amine Chemical compound NC1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMHDJQDTCMXLH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCCCC1 NVMHDJQDTCMXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- SFRQIPRTNYHJHP-UHFFFAOYSA-N sha-68 Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC(=O)N1CC(C(OC2=O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N2CC1 SFRQIPRTNYHJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- LZBANXJWOBNBLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,7-diazaspiro[4.4]nonane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC11CNCC1 LZBANXJWOBNBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZHXLNQQNAXNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCC1CC(=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C GJZHXLNQQNAXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLLBQBSHAGKLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-cyanoacetyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(=O)CC#N)CC1 VSLLBQBSHAGKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUKJEYJDUIJPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-amino-3-propan-2-yloxyphenyl)-2-ethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(CC)CC1C1=CC=C(N)C(OC(C)C)=C1 CWUKJEYJDUIJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAARPHSFOTACG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-amino-3-propan-2-yloxyphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(OC(C)C)=CC(C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 DRAARPHSFOTACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUIZWNXCGGXXJT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-formamido-3-propan-2-yloxyphenyl)-2,6-dimethylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C1CC(N(C(C1)C)C(=O)OC(C)(C)C)C)OC(C)C IUIZWNXCGGXXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRROMXJFVFOQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-ethyl-4-(4-nitro-3-propan-2-yloxyphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C(CC)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OC(C)C)=C1 OPRROMXJFVFOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R6 представляет собой -CONHили группу -С(Rα)(Rβ)(ОН); R представляет собой замещенную фенильную или гетероарильную группу; R7 представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу; способу их получения и их терапевтическому применению.
Description
Настоящее изобретение относится к новым тиенопиримидиновым производным, способам их получения и также к их терапевтическим применениям, в частности, как противораковых средств посредством ингибирования ЛЬК-киназы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, которые обладают противораковым действием через модуляцию ЛЬК-киназы.
В настоящее время большинство коммерческих соединений, используемых в химиотерапии, являются цитотоксическими соединениями, которые ставят значительные проблемы в смысле побочного действия и переносимости пациентами. Такие эффекты до некоторой степени можно ограничить, так как используемые лекарственные средства селективно действуют на раковые клетки, исключая здоровые клетки. Поэтому одно из решений для ограничения вредного действия химиотерапии может состоять в использовании лекарственных средств, которые действуют на пути метаболизма или составные элементы этих путей, экспрессируемые преимущественно в раковых клетках, и которые могут экспрессироваться незначительно или не экспрессироваться вовсе в здоровых клетках. Протеинкиназы являются семейством ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такое фосфорилирование может значительно модифицировать функцию белков: так, протеинкиназы играют важную роль в регуляции самых различных клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, пролиферацию клеток, прилипание и подвижность клеток, дифференцировку клеток или выживание клеток, причем некоторые протеинкиназы играют главную роль в инициации, развитии и завершении событий клеточного цикла.
Среди различных клеточных функций, в которые вовлечена активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют привлекательные мишени для лечения некоторых заболеваний. Как пример, можно упомянуть, в частности, ангиогенез и регуляцию клеточного цикла, а также регуляцию пролиферации клеток, в которых протеинкиназы могут играть существенную роль. Такие процессы являются существенными, в частности, для роста солидных опухолей, а также при других заболеваниях. В частности, молекулы, которые подавляют такие киназы, способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие как отмечаемые при онкозаболеваниях, и могут вмешиваться в предотвращение, регуляцию или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или нейронный апоптоз.
АЬК-Киназа (или киназа анапластической лимфомы) представляет собой тирозинкиназный рецептор, который принадлежит к подсемейству инсулиновых рецепторов. АЬК экспрессируется преимущественно в головном мозге новорожденных, что предполагает возможную роль АЬК в развитии головного мозга.
АЬК изначально идентифицирована в форме конститутивно активированного слитого белка в крупноклеточных анапластических лимфомах. В частности, показано, что мутантный белок нуклеофосмин (ΝΜΡ)/Λυ< имеет активный домен тирозинкиназы, ответственный за ее онкогенную активность (Райш В. е( а1., В1ооб, 1999, 94, 3509-3515; Μοττίδ δ.ν. е( а1., Βτίΐ. 1. Наета1о1., 2001, 113, 275-295; Пиу8(ет е( а1., Ки(ок & А8(ет). Недавно слитые белки подобных форм идентифицированы при других типах онкозаболеваний человека: ПЬВСЬ - диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, ΙΜΤ - воспалительной миофибробластной опухоли, раке яичников, раке молочной железы, колоректальном раке, глиобластоме, а также при немелкоклеточных карциномах легких (№СЬС). Онкозаболевания ΝδίΆΤ.' являются распространенными и летальными для людей. Кроме того, амплификации гена АЬК и также активные мутации обнаружены в нейробластомах. У здоровых взрослых экспрессия АЬК низкая и остается ограниченной нейронными тканями. Поэтому АЬК является терапевтической мишенью при многих типах онкозаболеваний (СЬеид апб Об, Аиб-Сапсег А§еи(8 ίη Меб1С1па1 СНеткбу. 2010, 10, 236-249).
Целью настоящего изобретения являются новые ингибирующие АЬК-киназу соединения, предназначенные для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой К6 представляет собой -ΤΌΝΗ2 или группу -С(КА)(Кр)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (Ц-СДалкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3;
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Ц-СДалкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Ц-СДалкила, (Ц-СДалкокси, (Ц-СДалкилтио, (Ц-СДалкиламино, арилокси, арил(Ц- 1 025558
С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ΝΚ4Κ5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН, и каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы ΝΚαΡό. где Ка и КЬ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой ΝΚ4Κ5, причем каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН^Н2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
В соединениях общей формулы (I) атом(ы) азота необязательно может (могут) находиться в окисленной форме (Ν-оксида).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I')
в которой К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и
К3;
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ЯК4К5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;
группы ИКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена
- 2 025558 (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой ΝΚ4Κ5, причем каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
К7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (0-Сб)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН^2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I)
в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1С6)алкильную группу или КА и Кр вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-5-членный карбоцикл;
К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и КЗ;
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, Ν^^ и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;
группы NКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой ИК4К5, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, С1 ΙΝI, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
- 3 025558 η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
В настоящее изобретение также входят предшественники (пролекарства) соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), (I') или (I) могут включать один или несколько асимметричных атомов углерода. Поэтому они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть изобретения.
Соединения формулы (I), (I') или (I) могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения образуют часть изобретения.
Соединения формулы (I), (I') или (I) могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, но соли других кислот, которые используются, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), (I') или (I), также образуют часть изобретения.
В контексте настоящего изобретения используемые термины имеют значения, указанные далее.
Выражение С£-Са где ΐ и ζ могут принимать значения от 1 до 7 обозначает углеродную цепь, которая может иметь от ΐ до ζ атомов углерода, например С1-С3 обозначает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода.
Термин атом галогена обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин алкильная группа обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную алифатическую группу, включающую, если не указано иное, от 1 до 12 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную или пентильную группы.
Термин циклоалкильная группа обозначает циклическую группу на основе атомов углерода, включающую, если не указано иное, от 3 до 6 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и т.д. группы.
Термин галогеналкильная группа обозначает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода заменены атомами галогена. В качестве примеров можно упомянуть фторалкилы, в частности СР3 или СНР2.
Термин алкоксигруппа обозначает радикал -О-алкил, где алкильная группа является группой, определенной ранее. В качестве примеров можно упомянуть -О-(С1-С4)алкильные группы, и в частности, О-метильную группу, -О-этильную группу, -О-пропильную группу, -О-изопропильную группу и -О-С4алкильную группу, -О-бутильную группу, -О-изобутильную или -О-трет-бутильную группу.
Термин арильная группа обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно упомянуть фенильную или нафтильные группы.
Термин гетероарильная группа обозначает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, 8 или N. В качестве примеров можно упомянуть группы имидазолил, тиазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил и изохинолинил;
в качестве гетероарила, включающего 5-6 атомов, в том числе 1-4 атома азота, можно упомянуть, в частности, следующие характерные группы: пирролил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил и 1,2,3-триазинил.
Также можно назвать такие, как гетероарил, тиофенил, оксазолил, фуразанил, 1,2,4-тиадиазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиофенил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридил, бензазаиндол, 1,2,4-триазинил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, изотиазолил, карбазолил, а также соответствующие группы, полученные при их конденсации или при конденсации с фенильным ядром.
Термин гетероциклоалкил обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν; гетероциклоалкильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через атом углерода или через гетероатом; термин бициклическая гетероциклоалкильная группа включает конденсированные бициклы и циклы типа спиро.
В качестве насыщенного гетероциклоалкила, включающего от 5 до 6 атомов, можно назвать оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, азепинил, оксазепинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, диоксанил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил или изоксазолидинил.
Из гетероциклоалкилов также можно назвать, в качестве примеров, бициклические группы, такие как (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, октагидроиндозилинил, диазепанильную, дигид- 4 025558 роимидазопиразинильную и диазабициклогептанильную группы, или диазаспироциклы, такие как 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ил или 1-этил-1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил.
Когда гетероциклоалкил является замещенным, замещение(я) может (могут) находиться у одного (или более) атома(ов) углерода и/или гетероатома(ов). Когда гетероциклоалкил включает несколько заместителей, они могут находиться у одного и того же атома или различных атомов.
Указанные выше радикалы алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил могут быть замещены одним или более заместителями. В числе заместителей можно назвать следующие группы: амино, гидроксил, тиол, оксо, галоген, алкил, алкокси, алкилтио, алкиламино, арилокси, арилалкокси, циано, трифторметил, карбокси или карбоксиалкил.
Термин алкилтио обозначает -δ-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин алкиламино обозначает -ΝΗ-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин арилокси обозначает -О-арильную группу, причем арильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин арилалкокси обозначает арилалкоксигруппу, причем арильная группа и алкоксигруппа имеют определения, указанные выше.
Термин карбоксиалкил обозначает НООС-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше. В качестве примеров карбоксиалкильных групп можно назвать, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил.
Термин карбоксил обозначает группу СООН.
Термин оксо обозначает =О.
Когда алкильный радикал замещен арильной группой, используют термин арилалкильный или аралкильный радикал. Арилалкильные или аралкильные радикалы представляют собой арилалкилрадикалы, причем арильная и алкильная группы имеют определения, указанные выше. Из числа арилалкильных радикалов можно назвать, в частности, бензильный или фенэтильный радикалы.
Подгруппа 1 определяется соединениями формулы (I), в которых Кб представляет собой -СОИН2 или группу -С(КА)(КР)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу.
Подгруппа 2 определяется соединениями формулы (I), в которых Кб представляет собой -ί'.ΌΝΗ2. -СН2ОН или С(СН3)2ОН.
Подгруппа 3 определяется соединениями формулы (I), в которых К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3; причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 4 определяется соединениями формулы (I), в которых К выбирают из следующих групп:
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 5 определяется соединениями формулы (I), в которых К представляет собой группу (А), (Е) или (Р)
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа б определяется соединениями формулы (I), в которых К представляет собой группу (А)
- 5 025558
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 7 определяется соединениями формулы (I), в которых К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как метил или изопропил, (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (С3-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил.
Подгруппа 8 определяется соединениями формулы (I), в которых К1 представляет собой изопропилоксигруппу.
Подгруппа 9 определяется соединениями формулы (I), в которых К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу.
Подгруппа 10 определяется соединениями формулы (I), в которых К'1 представляет собой атом водорода.
Подгруппа 11 определяется соединениями формулы (I), в которых К2 выбирают из атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, МК4К5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (СгС6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН, каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
группы NКаКЬ, где Ка и КЪ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пиперидинильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой Ν^^, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
и когда К соответствует формуле (А), К2 и КЗ могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы, такой как метил.
Подгруппа 12 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (С1-С6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (С3-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (С1-С6)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(С1-С6)алкила, такого как С(О)О(СН3)3, Ν^^ и ОН, причем указанная алкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную груп- 6 025558 пу, такую как метил.
Подгруппа 13 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (С1-С6)алкила, (С3С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ΝΚ4Κ5 и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкоксигруппой, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН, причем К4 и К.5 имеют значения, указанные для формулы (I);
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 14 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3)3, ΝΚ4Κ5 и группы ОК4, причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (С1С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
К3 представляет собой атом водорода или атом фтора или метил.
Подгруппа 15 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метильной, этильной или изопропильной группы;
К3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 16 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
К3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 17 определяется соединениями формулы (I), в которых
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Подгруппа 18 определяется соединениями формулы (I), в которых
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными неза- 7 025558 висимо из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (С1-Сб)алкила, такого как метил, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил; η равен 1;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как СР3 или СНР2.
Подгруппа 19 определяется соединениями формулы (I), в которых К, Кб и К7 имеют значения, установленные выше в одной из подгрупп 1-18.
Подгруппа 20 определяется соединениями формулы (I), в которых
Кб представляет собой -ί.ΌΝΗ2 или группу -С(КА)(Кр)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу;
К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3;
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (С1-Сб)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (С3-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
К2 выбирают из атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из (С1-Сб)алкила, (С3С7)циклоалкила, (С1-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-Сб)алкила, ИК4К5 и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;
группы ЯКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (С1Сб)алкильной группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой ПК4К5, причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1Сб)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-Сб)алкильную группу, такую как метил, при этом, когда К соответствует формуле (А), К2 и КЗ могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (С1-Сб)алкильной группы;
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-Сб)алкила, ОК'4, СН2ОН, ί'.Ή2ΝΗ2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-Сб)алкильную группу.
Подгруппа 21 определяется соединениями формулы (I), в которых
Кб представляет собой -ί.ΌΝΗ2 или группу -С(КА)(КР)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу;
К выбирают из следующих групп:
- 8 025558
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как метил или изопропил, (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (С3-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
К2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (С3-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (С1-С6)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(С1-С6)алкила, такого как С(О)О(СН3)3, ΝΚ4Κ5 и ОН, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (Сг С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Подгруппа 22 определяется соединениями формулы (I), в которых
К6 представляет собой -ί.ΌΝΗ2 или группу -С(КА)(КР)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу;
К представляет собой группу (А), (Е) или (Р)
К1 представляет собой изопропилоксигруппу;
К'1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3)3, ΝΚ4Κ5 и группы ОК4, причем указанные метильная, этильная и изопропильная группа необязательно замещены (С1С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
КЗ представляет собой атом водорода или фтора или метил;
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную
- 9 025558 или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (С1С6)алкила, такого как метил, ОК'4, СН2ОН, СН2ИН2, 8(О)ПК'4 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил; η равен 1;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как СР3 или СНР2.
Подгруппа 23 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К представляет собой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3; причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I').
Подгруппа 24 определяется соединениями формулы (I'), в которых К выбирают из следующих групп:
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I'). Подгруппа 25 определяется соединениями формулы (I'), в которых К представляет собой группу (А), (Е) или (Р)
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I'). Подгруппа 26 определяется соединениями формулы (I'), в которых К представляет собой группу (А)
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I').
Подгруппа 27 определяется соединениями формулы (I'), в которых К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как метил или изопропил, (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (С3-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил.
Подгруппа 28 определяется соединениями формулы (I'), в которых К1 представляет собой изопропилоксигруппу.
Подгруппа 29 определяется соединениями формулы (I'), в которых К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу.
Подгруппа 30 определяется соединениями формулы (I'), в которых К'1 представляет собой атом водорода.
Подгруппа 31 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К2 выбирают из атома водорода или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (С1-С6)алкила, (С3С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, МК4К5 и ОК4,
- 10 025558 причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;
группы ИКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой МК4К5, причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
и когда К соответствует формуле (А), К2 и КЗ могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы, такой как метил.
Подгруппа 32 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (С1-С6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (С3-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (С1 -С6)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(С1-С6)алкила, такого как С(О)О(СН3)3, ХК4К5 и ОН, причем указанная алкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 33 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (С1С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, МК4К5 и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;
причем К4 и К5 имеют значения, указанные для формулы (I);
К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 34 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3)3, МК4К5 и группы ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН;
причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
К3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 35 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем указанные пиперидинильная или пиперазинильная группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метильной, этильной и изопропильной группы;
К3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 36 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
- 11 025558 ю- КЗЧ КЗ- кк ГС кГ А А
КЗ представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 37 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (ААалкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (СА^алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Подгруппа 38 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (С1-С6)алкила, такого как метил, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил; η равен 1;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как СР3 или СНР2.
Подгруппа 39 определяется соединениями формулы (I'), в которых К и К7 имеют значения, указанные выше в одной из подгрупп 23-38.
Подгруппа 40 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3;
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как метил или изопропил, (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (С3-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
К2 выбирают из атома водорода или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ХК4К5 и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;
группы Ν^αΡΟ. где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена
- 12 025558 (С1-Сб)алкильной группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой N^.4^5,
К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С3-Сб)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С3-Сб)алкильную группу, такую как метил;
и когда К соответствует формуле (А), К2 и КЗ могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (С1Сб)алкильной группы, такой как метил;
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-Сб)алкила, ОК'4, СН2ОН, ί'.Ή2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С3-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-Сб)алкильную группу.
Подгруппа 41 определяется соединениями формулы (I'), в которых
К выбирают из следующих групп:
К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-Сб)алкил, такой как метил или изопропил, (С3-Сб)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (СЗ-С7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
К2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-Сб)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (С3-С7)циклоалкила, такого как циклопропил, (С3-Сб)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(С3-Сб)алкила, такого как С(О)О(СН3)3, N^.4^5 и ОН;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (С1-Сб)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1Сб)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (С3-Сб)алкильную группу, такую как метил;
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-Сб)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или
- 1З 025558 группой ОН;
п равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу. Подгруппа 42 определяется соединениями формулы (I'), в которых К представляет собой группу (А), (Е) или (Р)
К1 представляет собой изопропилоксигруппу;
К'1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3)3, ИК4К5 и группы ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, причем К4 и К5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
К3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (С1С6)алкила, такого как метил, ОК'4, СН2ОН, СН2ЯН2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил; п равен 1;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как СР3 или СНР2.
Подгруппа 43 определяется соединениями формулы (I), в которых К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3; причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I).
Подгруппа 44 определяется соединениями формулы (I), в которых
К выбирают из следующих групп:
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I). Подгруппа 45 определяется соединениями формулы (I), в которых К представляет собой группу А
причем К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные при определении формулы (I).
Подгруппа 46 определяется соединениями формулы (I), в которых К1 выбирают из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как изопропил, и (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси.
Подгруппа 47 определяется соединениями формулы (I), в которых К1 представляет собой изопропилоксигруппу.
Подгруппа 48 определяется соединениями формулы (I), в которых К'1 представляет собой атом водорода.
Подгруппа 49 определяется соединениями формулы (I), в которых К2 выбирают из атома водорода или хлора или метильной группы;
пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила
- 14 025558 или пиразолильной группы;
причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-Сб)алкильной группой; КЗ представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 50 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 выбирают из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ила или пиразолильной группы, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой, такой как метил;
КЗ представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 51 определяется соединениями формулы (I), в которых
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой, такой как метил;
КЗ представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 52 определяется соединениями формулы (I), в которых К2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
N —
NКЗ представляет собой атом водорода или метил.
Подгруппа 53 определяется соединениями формулы (I), в которых
К7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН2\Н, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Подгруппа 54 определяется соединениями формулы (I), в которых
К7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из галогена, такого как фтор, (С1-С6)алкила, такого как метил, ОК'4 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как СР3.
Подгруппа 55 определяется соединениями формулы (I), в которых К и К7 имеют значения, установленные выше в одной из подгрупп 4З-54.
Подгруппа 56 определяется соединениями формулы (I), в которых
К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и КЗ;
К1 выбирают из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как изопропил, (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси;
К'1 представляет собой атом водорода;
К2 выбирают из атома водорода или хлора или метильной группы;
пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила или пиразолильной группы, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой;
КЗ представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
К7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, С1ΙΛΊI, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
η равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Подгруппа 57 определяется соединениями формулы (I), в которых
К выбирают из следующих групп:
- 15 025558
К1 выбирают из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как изопропил, и (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси;
К'1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой заместитель, выбранный из пирролидинильной, пиперидинильной, пиперазинильной, тетрагидропиранильной, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ильной или пиразолильной группы, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой, такой как метил;
КЗ представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
К7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, С1ΙΛΊΙ, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;
п равен 1 или 2;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу.
Подгруппа 58 определяется соединениями формулы (I), в которых
К представляет собой группу (А)
К1 представляет собой изопропилоксигруппу;
К'1 представляет собой атом водорода;
К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой, такой как метил;
КЗ представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
К7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из галогена, такого как фтор, (С1-С6)алкила, такого как метил, ОК'4 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил;
К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как СРЗ.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, указанным далее:
- 16 025558
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
2-((2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1ил) пиперидин-1 -ил ] фенил} амино) тиено [ 3, 2 -ά ] пиримидин- б карбоксамид;
7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
— ({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
— ({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2 илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3, 2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
- 17 025558
2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(3метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-Зил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил]фенил}амино-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(3-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(18,43)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6- 18 025558 карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4ил)тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7фенилтиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2илокси)фенил]амино}-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,26]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-цианофенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}7-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-4(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(1-метилпиперидин-4-ил)-4(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(З-фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2—
6]пиримидин-б-карбоксамид;
- 19 025558
2-((4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2- (пропан-2илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(метил[2-(пирролидин-1ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2— й]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;
2-((4-(1-этилпиперидин-З-ил)-2- (пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;
2-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-бкарбоксамид;
7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-([4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;
2-([4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2— й]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;
2-([4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;
2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил) 1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
7-(2-метоксифенил)-2-([2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;
2-((4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-б- 20 025558 карбоксамид;
2-{ [4- (2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-?-(2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоксамид;
7- (4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[4 - (3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил) 1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
2- ({4-[(ЗК)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2- ({4- [ (35)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)-Ί-(2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7- (5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-([4-(1-меτилπиπеρидин4-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2К,45)-2(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил(амино)тиено[3,2-6]пиримидин6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2К,4К)-2- 21 025558 (пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил]амино)тиено[3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;
2- ({4- [ (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-Зил)тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2,5-диметоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-ΣΙ пропан- 2 -ил о кси) фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-[[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-?-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-б карбоксамид;
2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
2-([4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил]амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2- 22 025558 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,6,б-пентаметилпиперидин-4 ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[(25,43)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил]амино)-Ί-(2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[(23,4К)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил]амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[ 3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-[1(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-6]пиримидин6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([2-(пропан-2-илокси)4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,26]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,26]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]2-(пропан-2-илокси)фенил]амино)тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2- 23 025558 илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3, 2с1] пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино )-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,26]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3, 26]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-З-ил)тиено[3, 26]пиримидин-б-карбоксамид;
7- (фуран-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин·
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2- {[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)-7-(2-метиоксипиридин-З-ил)тиено[3, 26]пиримидин-б-карбоксамид;
7- (2-этоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-6]пиримидинб-карбоксамид;
7- (2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б- 24 025558 карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин· 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан·
2- илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2- {[4-{(ЗК)-З-[метил(оксетан-3ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфуран-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан· 2-илокси)фенил]амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2- 25 025558
ά]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино 1 пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил]тиено[3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид;
2- ({3-[1-(оксетан-3-ил)пирперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)1Н-пиразол-5-ил]амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2— ά]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[3- (1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 ил]амино}-?-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-({4-[(ЗН,45)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2(пропан-2-илокси)фенил]амино)-Ί-(2-метоксифенил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[ (83,8аЗ)октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил]амино)тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(8Н,8аЗ)октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пр опан-2-ило кси)ф енил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б- 26 025558 карбоксамид;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,26]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Нимидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2— б]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5ил)амино]тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
2-([3-циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-6]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н- 27 025558
1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;
2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7- (2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;
2-[(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(5,б-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-Зил) тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3, 2-й]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2й]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2й]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-й]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3,2-й]пиримидин· б-карбоксамид;
2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3, 2-й]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-бкарбоксамид;
- 28 025558
2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Нимидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-((4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2 (пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7ил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
7-(З-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2 (пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
- 29 025558
2-{[1-циклобутил-3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксипиридиы-З-ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-ά]пиримидин· 6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{ [ 4- (1-метилпирролидин-З-ил)2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(5-метил-2, 3, 4,5-тетрагидро1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3, 2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-ΙΗпир азол-5-ил ] амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-ά]пиримидин-6карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-( {4- [ (1-метилпиперидин-4ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-ά]пиримидин· б-карбоксамид;
2-{ [4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)
- 30 025558
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7ил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) 2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид ;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бил]метанол;
[7- (2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-([4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-ил]метанол;
[7- (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2-ά]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([5-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2ά] пиримидин-б-ил]метанол;
[7- (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2ά] пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино]тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3- 31 025558 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,26]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил) 2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б-ил]метанол;
[2-{[4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7- (2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-6]пиримидин-б-ил]метанол;
(2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил)метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино]тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]метанол;
(2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,26]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-[[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-бил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-([З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино[тиено[3,2-6]пиримидин-6-ил]метанол;
[ 7- (5-фтор-2-метоксифенил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6ил]метанол;
(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,26]пиримидин-6-ил)метанол;
[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-([4-(1-метил-Ш-пиразол-4ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино[тиено[3,2-6]пиримидин-6ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2- [[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пропан-2-ило кси)ф енил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-б- 32 025558 ил]метанол;
[ 2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-Ί-(6-метилпиридин-З-ил)тиено[3, 2ά ]пиримидин-6-ил]ме т анол;
[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-6ил]метанол;
2- (2 - { [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-[2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7(2-метоксифенил)тиено[3,2-ά]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол и
2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин-бил]пропан-2-ол;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), определенной выше, отличающемуся тем, что тиенопиримидин формулы (II)
в которой К7 имеет значения, указанные выше в определении формулы (I); η равен 1 или 2;
К16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу, вводят во взаимодействие
a) с соединением формулы (ШЬ) .сно (|||ь)
НГч!
в
I в которой К имеет значения, указанные выше в определении формулы (I);
b) затем за стадией а) следует или стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, например, в растворителе, таком как метанол, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых К6 представляет собой -ί'.ΌΝΗ2.
или стадия восстановления полученной смеси восстановителем, таким как ОГБЛЬН, в растворителе, таком как толуол или ТГФ, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых К6 представляет собой группу -С(КА)(Кр )(ОН), где и Кр представляют собой атомы водорода, или стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, КАМдХ или КрЫ) в растворителе, таком как ТГФ, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых К6 представляет собой группу -С(КА)(Кр)(ОН), где и Кр идентичны и представляют собой (С1-С6)алкильную группу.
Согласно одному определенному воплощению стадии а), взаимодействие между соединениями (II) и (ШЬ) выполняют в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
Продукты формулы (II) можно получить согласно схемам 1 и 2, приведенным в данном описании далее.
- 33 025558
Ь1=удаляемая группа, такая как О8О2СР3 или ОТ§.
Коммерческую 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (1) превращают в сложный эфир (2) взаимодействием с метанолом в присутствии кислоты как катализатора. Обработка эфира (2) метилсульфанилацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, дает производное (V). Производное (V) также можно выделить в форме соли. Наконец, гидроксильную группу можно превратить в удаляемую группу взаимодействием с сульфоновым ангидридом или сульфоновым хлорангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ.
Схема 2
Катализируемая металлом реакция сочетания по Судзуки соединения (VI) позволяет ввести (гетеро)арильную группу К7 в положение 7. Реакция может предшествовать или следовать за реакцией окисления серы окислителем, таким как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, тетрагидрат пербората натрия или бромат натрия, для того чтобы получить производные II (η=1, 2).
С другой стороны, согласно схеме 3 можно получить продукты формулы (VII), где К16 представляет собой метоксигруппу.
Нагревание 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (1) в присутствии альдегида в аполярном растворителе, таком как толуол, дает бензиловый спирт (IX) (1. НсЮгосусПс СЬеш., 2003, 40, 219). Окисление спирта диоксидом марганца или по реакции по Сверну дает кетон (X). Обра- 34 025558 ботка кетона (X) метилсульфанилацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипячения с обратным холодильником дает производное (VII).
С другой стороны, продукты формулы (I') можно получить согласно схеме 4.
Схема 4
Обработка производных (VII), в которых К16 представляет собой метоксигруппу, водным раствором аммиака в растворителе, таком как метанол, этанол или вода, дает карбоксамидные производные (XI). Затем, для того чтобы получить производные (XII) с п=1 или 2, окисляют серу с помощью окислителя, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, тетрагидрат пербората натрия, монопероксифталат марганца или бромат натрия. Наконец, взаимодействие соединения формулы (ШЬ) с тиенопиримидином (XII) в присутствии органического основания, такого как ΌΒυ или ВТТР, или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, ΌΜΑ, ДМСО или ТГФ, дает соединения (I').
С другой стороны, продукты формулы (I) можно получить согласно схеме 5.
Взаимодействие производных (УНа), в которых К16 представляет собой метоксигруппу, с восстановителем, таким как ΌΓΒΑΤΗ, в растворителе, таком как ТГФ или толуол, дает спиртовые производные (XIII), в которых группы КА и Кр представляют собой атомы водорода.
Взаимодействие производных (VII;·!). в которых К16 представляет собой метоксигруппу, с избытком металлоорганического производного (например, К^МдУ или КАЦ), в растворителе, таком как ТГФ, дает спиртовые производные (XIII), в которых группы КА и Кр идентичны и представляют собой (С1С6)алкильную группу.
Спиртовые производные (XIII), в которых группы КА и Кр представляют собой алкильные группы, которые отличаются одна от другой, можно получить с помощью амида Вейнреба (УПЬ), в котором К16 представляет собой ЖОС’Н3)С’Н3 (полученного после гидролиза эфира (VII;) ΝαΟΗ или МОН и образования амида Вейнреба согласно способам, известным специалистам в данной области техники), путем добавления металлоорганических производных К^МдУ или КАЦ, с последующей обработкой полученного кетона другим производным ΡρΜφΚ или КрЫ.
Спиртовые производные (XIII), в которых одна из групп КА и Кр представляет собой атом водорода, а другая алкильную группу, можно получить с помощью амида Вейнреба (ΥΠΤ), в котором К16 представляет собой ^ОСН3)СН3, путем добавления металлоорганического производного КМ^ или КМ, с последующей обработкой полученного кетона восстановителем, таким как борогидрид натрия, в метано- 35 025558 ле или ΌΣΒΛΌΗ, в растворителе, таком как ТГФ или толуол.
Спиртовые производные (XIII), в которых группы КА и Кр вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-членный карбоцикл, можно получить взаимодействием с этилмагнийбромидом в присутствии изопропоксида титана IV в растворителе, таком как ТГФ или эфир (см., например, ТейаНеФои, 2011, 67(33), 5979).
Спиртовые производные (XIII), в которых группы КА и Кр вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-5-членный карбоцикл, можно получить взаимодействием с бимагниевыми реагентами, полученными из 1,3-дибромпропана или 1,4-дибромбутана, в растворителе, таком как ТГФ или эфир (см., например, Еигореап 1оигпа1 о£ Огдатс СНетМгу, 2004, 24, 4995).
Затем серу в соединениях (XIII) окисляют с помощью окислителя, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, монопероксифталат марганца, тетрагидрат пербората натрия или бромат натрия, для того чтобы получить производные (XIV) с и=1 или 2. Наконец, взаимодействие соединения (ШЪ) с тиенопиримидином (XIV) в присутствии органического основания, такого как ΌΒυ или ВТТР, или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, ΌΜΆ, ДМСО или ТГФ, дает соединения (I).
Получение соединений формулы (ШЪ) можно осуществлять согласно схеме 6.
Схема 6
О
НСОгН II нЛ (|||θ) (|||Ь)
Продукты формулы (ШЪ) можно получить из соединений (Ша) взаимодействием с муравьиной кислотой необязательно в присутствии уксусного ангидрида при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипячения с обратным холодильником. Большинство соединений (Ша) получают согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общих формул (II), (XII) и (XIV), а также их фармацевтически приемлемым солям. Такие соединения применимы в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).
Приведенные в данном описании далее табл. А и В описывают соединения по изобретению, не являющихся, однако, ограничивающими.
- 36 025558
Таблица А
- 37 025558
- 38 025558
| 10 | ъ —о г | (А) | ИЭОПРОПИЛОКСИ | > /~~\ ΗΝ N- г | Н | н |
| 11 | а 0— | (А) | изопропилоКСИ | \— | н | н |
| 12 | Р | (А) | иэопропилокси | ьО- | н | н |
| 13 | ъ | (А) | ОСНэ | Ю- | Μθ | н |
| 14 | Р | (А) | иэопропилокси | >—Ν N— | н | н |
| 15 | ъ —0 | (А) | ОСНЭ | з/ \— | н | н |
- 39 025558
| 16 | Ύ | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н |
| 17 | ъ | (А) | изопропилокси | КЗ- | Ме | н |
| 18 | ъ | (А) | осн3 | ю | Ме | н |
| 19 | Υ^Ν | (А) | изопропилокси | КЗ- | Н | н |
| 20 | Υ | (А) | изопропилокси | нЗ- | н | н |
| 21 | з —о | (А) | изопропилокси | Н0*- | н | н |
- 40 025558
| 22 | ъ | (А) | изопропилокси | нЗ- | Ме | н |
| 23 | ъ | (А) | изопропилокси | δ \ | н | н |
| 24 | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н | |
| 25 | (А) | изопропилокси | Н01- | н | н | |
| 26 | (А) | изопропилокси | ьО_ | н | н |
- 41 025558
| £7 | ъ | (А) | изолропилокси | КЗ- | н | н |
| 28 | ъ | (А) | изолропилокси | н Ϊ—Ν' / ' \ | н | н |
| 29 | ъ | (А) | изолропилокси | н | н | |
| 30 | К | (А) | изопропилокси | КЗ- | Ме | н |
| 31 | ъ | (А) | изолропилокси | ОМе | н | н |
| 32 | Р | (А) | изолропилокси | К3>- | н | н |
- 42 025558
| 33 | Ά | (А) | изопропилокси | НЗн_ | Η | Η |
| 34 | (А) | изопропилокси | Κ3ν_ | Η | Η | |
| 35 | ъ | (А) | иэопропилокси | ю | Η | Η |
| 36 | ъ | (А) | изопропилокси | о | Η | Η |
| 37 | (В) | изопропилокси | \ £—- | - | Η |
- 43 025558
| 3δ | •Ъ | (В) | изопропилокси | ю- | - | н |
| 39 | (А) | изопропилокси | нО_ | н | н | |
| 40 | Ρ | (А) | изопропилокси | Ю- | н | н |
| 41 | Ί | (А) | изопропилокси | Ю- | н | н |
| 42 | '•Ъ | (А) | изопропилокси | н | н | |
| 43 | Ί | (А) | изопропилокси | р | н | н |
- 44 025558
| 44 | —о | (А) | иэопропилокси | Ю- | н | н |
| 45 | да | (А) | иэопропилокси | даГ | н | н |
| 46 | -Ъ | (А) | иэопропилокси | КЗ- | н | н |
| 47 | з | (А) | изопрог илокс и | КЗ- | н | н |
| 48 | (А) | иэопропилокси | Ю- | н | н | |
| 49 | (А) | иэопропилокси | й>- | н | н |
- 45 025558
| 50 | Ρ | (А) | изопропилокси | Η | Η | |
| 51 | К | (А) | изопропилокси | г /X >— | Η | Η |
| 52 | а | (0) | изопропил | КХ | Η | |
| 53 | А | (А) | изопропилокси | Η | Η | |
| 54 | К | (А) | изопропилокси | Η | Η | |
| 55 | А | (А) | изопропилокси | ΚΖλ” | Η | Η |
- 46 025558
| 56 | Ύ | (Α) | изопропило КСИ | η3νη | Η | Η |
| 57 | Υ Ρ | (Α) | изопропилокси | ΥΥ | Η | Η |
| 58 | Ύ | (Α) | иэопропилокси | Υ Υ | Η | Η |
| 59 | Ύ | (Α) | изопропилскси | Υ Υ | Η | Η |
| 60 | Ύ | (Α) | ИЗОПрОП И Л01ССИ | Η | Η | Η |
| 61 | Ύ | (0) | изопропил | Юн | - | Η |
- 47 025558
| 62 | чЬ | (А) | изопропилокси | ί......о | н | н |
| 63 | '•Ъ | (А) | изопропилокси | ю | н | н |
| 64 | ω— | (А) | изопропилокси | К3“ | н | н |
| 65 | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н | |
| 66 | Ъ | (А) | изопропилокси | к .....\|Н | н | н |
| 67 | 0 | (А) | иэспропипокси | μ КЗ™ | н | н |
- 48 025558
| 68 | α-0 | (Α) | изопропилокси | ИЗ- | н | н |
| 69 | Ά | (Α) | изопропилокси | Ϊ—N N—, ЧО н | н | н |
| 70 | Ά | (0) | изопропил | вех | - | н |
| 71 | Ъ α | (Α) | изопропилокси | НЗ- | н | н |
| 72 | ъ | (Α) | изопропилокси | ЬЗу- | н | н |
| 73 | 1 | (Α) | изопропилокси | КЗ- | н | н |
- 49 025558
| 74 | ''-Нл | (А) | изопропилокси | Ку- | н | н |
| 75 | Е | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н |
| 76 | 3 | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н |
| 77 | 3 | (А) | изопропилокси | ьСк | н | н |
| 78 | 3 | (А) | изопропилокси | КЗ- | Ме | н |
| 79 | 3 | (А) | изопропилокси | ί-ι/ \|- г V-/ | н | н |
- 50 025558
| 80 | γ | (Α) | изопропипокси | Η | Η | |
| 81 | Υ | (Α) | изопропилокси | Υ | Η | Η |
| 82 | Ύ | (С) | изопропилокси | —Ν\ /Ν— | Η | Η |
| 83 | Υ | (Α) | изопропилокси | Η | Η | |
| 84 | Υ | (Α) | изопропилокси | ϊ.....<5- | Η | Η |
| 85 | Υ | (Α) | изопропилокси | КЗ- | Η | Η |
- 51 025558
| 86 | Ά | (А) | изопропилокси | ки | н | н |
| 87 | (А) | изопропилокси | КН | н | н | |
| 88 | (А) | изопропилокси | ки | н | н | |
| 89 | ЙИ | (А) | изопропилокси | ки | СН3 | н |
| 90 | Ъ —о | (А) | изопропилокси | ки | н | н |
| 91 | -0 | (А) | изопропилокси | КИ | н | н |
- 52 025558
| 92 | Ί | (С) | изопропилокси | нЗ- | н | н |
| 93 | 'Ъ | (А) | изопропилокси | ,/р Г νκ | н | н |
| 94 | •Ъ | (А) | изопропилокси | н | н | |
| 95 | У/ | (А) | изопропилокси | 1 ,Ν. | н | н |
| 96 | Ъ | (А) | изопропилокси | но_ | н | н |
| 97 | 4з N-' | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н |
- 53 025558
| 98 | (А) | изопропилокси | ко- | н | н | |
| 99 | Η νη2 | (А) | изопропилокси | НО- | н | н |
| 100 | Ή | (А) | изопроп илокси | —Ν\ /Ν— | сн3 | н |
| 101 | ъ | (А) | изопропипокси | НО- | н | н |
| 102 | •Η | (А) | изопропипокси | I | н | н |
| 103 | (А) | изопропипокси | ноч | н | н |
- 54 025558
| 104 | К | (А) | изолропилокси | κ3ν- | СНз | н |
| 105 | з | (А) | изолропилокси | НО- | СН5 | н |
| 106 | з 4=7 | (А) | изолропилокси | КО- | Н | н |
| 107 | з 14=7 | (А) | изопропилокси | —Ν\ /Ν— | Н | н |
| 108 | К 11—' | (А) | изопропилокси | —Ν\ /Ν— | Н | н |
| 109 | -3 14—7 | (А) | изопропилокси | КО- | Н | н |
- 55 025558
| 110 | Ν=/ | (А) | иэопропилокси | но_ | н | н |
| 111 | '•3 | (А) | иэопропилокси | КЗ- | СНз | н |
| 112 | к, Ск | (А) | иэопропилокси | КЗ- | Н | н |
| 113 | К | (А) | иэопропилокси | нск о— | н | н |
| 114 | К | (А) | иэопропилокси | Н0 | н | н |
| 115 | 3 | (А) | изопропилокси | КЗ- | н | н |
- 56 025558
| 116 | ъ —о | (А) | изопропилокси | к к | СН3 | Н |
| 117 | к | (А) | изопропилокси | I | СНз | н |
| 118 | к | (А) | изопропилокси | I н<Т | СНз | н |
| 119 | к | (0) | изопропилокси | К2н> | - | н |
| 120 | (А) | изопропилокси | НО- | СНз | н | |
| 121 | (А) | изопропилокси | —Ν\ /м— | Н | н |
- 57 025558
| 122 | Ά | (Α) | изопропилокси | Κ3ν- | н | н |
| 123 | Ά | <ϋ> | изопропил | Κ3ΝΑ | - | н |
| 124 | Ά | (Α) | изопропилокси | А- | н | н |
| 125 | Ά | (Α) | изопропилокси | н | н | |
| 126 | 3 | (Α) | изопропилокси | н | н | |
| 127 | Ά | (Α) | изопропилокси | н | н |
- 58 025558
| 128 | да | (Α) | Η | ЗА Л \ конденсирован -—' / с фен илом г | н | |
| 129 | А | (Α) | иэопропилокси | нЬ | Н | н |
| 130 | '3 | (Α) | изопропило КСИ | НО- | Р | н |
| 131 | '•3 Ν=/ | (Α) | иэопропилокси | КА | Р | н |
| 132 | '3 | (Α) | иэопропилокси | > 3==74 Нм | сн3 | н |
| 133 | '3 | (Α) | изопропилокси | > Η=ν но | н | н |
- 59 025558
| 134 | (0) | ъ | н | - | н | |
| 135 | '•Ъ | (А) | изопропилокси | МО Ν· \ | н | н |
| 136 | Йэ | (θ) | изопропил | метил | - | н |
| 137 | •Ъ | (А) | изопропнлокси | ΚΖ/Ν_ | СНЭ | н |
| 138 | •Ъ | (А) | н | 1 \ конденсирован ) с фенилом И 0 | н | |
| 139 | Р | (С) | изопропил | К; | - | н |
- 60 025558
| 140 | '0 | (0) | изопропил | циклопропил | - | н |
| 141 | (0) | изопропил | ъ> N-' | - | н | |
| 142 | 0 | (Α> | Η | лх / \ конденсирован N \ с фенилом г | н | |
| 143 | Ρ | (Α) | изопропилокси | > г\ д | н | н |
| 144 | 0 Ν=/ | (Α) | изопропилокси | н | н | |
| 145 | 0 Ν=/ | (Α) | изопропилокси | метокси | н | н |
- 61 025558
| 146 | Ύ | (0) | ъ | циклопропил | - | н |
| 147 | Ύ | (Α) | изопропилокси | н<уз | н | н |
| 148 | Ύ | (Α) | изопропилокси | НЗ^ | н | н |
| 149 | Ύ | (Α) | изопропилакси | КЗ1^1 | н | н |
| 150 | Ύ Ν=/ | (Α) | изопропилокси | КЗ^1 | н | н |
| 151 | γ 14=7 | (Α) | изопропилокси | нСЗ | н | н |
- 62 025558
| 152 | V | Ρ | (А) | Н | 3 __N | 1 конденсирован с фенилом ч | н | |
| 153 | о— | о | (А) | изопропилокси | Ηγ | N- | Н | н |
| 154 | V | ъ | (А) | изопропилокси | Р | н | н | |
| 155 | < | ъ | (А) | изопропилокси | Ηγ | N- | СНз | н |
| 156 | V | ъ | (А) | изопропилокси | 3 \г \ | Н | н | |
| 157 | V | 3 | (А) | изопропилокси | Ηγ | N- | СН3 | н |
- 6З 025558
| 158 | Ύ | (Α) | изопропипокси | ΐ Αν | Η | Η |
| 159 | Ύ | (Α) | изопропигюкси | Υ—/ \ι— | Η | Η |
| 160 | Υ | (Α) | изопропилокси | ί—Ν\ /Ν— | СН, | Η |
| 161 | Ύ | (Α) | Η | Υ .к конденсирован с фенилом V ο | изопропилокси | |
| 162 | Ύ | (Α) | Η | γΑ / \ конденсирован / с фенилом Γ | изопропипокси | |
| 163 | Ύ | (Α) | изопропипокси | НО- | Η | Η |
- 64 025558
| 164 | Υ | (Α) | изопропилокси | КЗ | н | н |
| 165 | Υ | (Α) | изопропилокси | НО- | СНз | н |
| 166 | Υ | (Α) | изопропилокси | ΗνΥ™ | н | н |
| 167 | Υ | (Α) | изопропилокси | ΗΥΥ | н | н |
| 168 | Ρ | (0) | циклобутил | кк | - | н |
| 169 | γ Ν= | (Α) | изопропилокси | 4-N N- | н | н |
- 65 025558
| 170 | Ά | (А) | изогропилокси | КУ | н | н |
| 171 | Ά | (Ε) | изопропилокси | —Ν\ /Ν— | - | н |
| 172 | πΗ>-<= | (0) | изопропил | ЬО | - | н |
| 173 | гЮ | (0) | изопропил | сн3 | н | |
| 174 | Ъ | (А) | н | 4Ζγ*ν* конденсирован / \ с фенилом О | н | |
| 175 | 3¾ | (0) | изопропил | К> | - | н |
- 66 025558
| 176 | 3 | ь | (Е) | изопропилокси | НС | N- | - | Η |
| 177 | 3 | ъ N—' | (Е) | изопропилокси | нс | N- | - | Η |
| 178 | 3 | ъ | (А) | изопропилокси | Ьн | Η | ||
| Ν=/ | \_/ | |||||||
| 179 | 3 | ь | (А) | изопропилокси | Η | Η | ||
| 180 | ъ | (А) | изопропилокси | 3 | к конденсирован \ с фенилом | Η | ||
| и о | ||||||||
| 181 | 3 | ъ | (0) | изопропил | КЗ | - | Η | |
| 182 | V | -Ъ | (А) | изопропилокси | V ^-Ν | ς \ конденсирован ) с фенилом | Η | |
| л=/ | У О | |||||||
| 3 | ь | /^Ν | ||||||
| 183 | (А) | изопропилокси | к | Η | Η | |||
| Ν=Η |
- 67 025558
Таблица В
Соединения формулы (I)
| В7 | В | В1 | В2 | вз | Ва | Αβ | ΒΊ | |
| 184 | К | (А) | изопропилОКСк | НО*- | н | н | н | н |
| 185 | А | (А) | ИЗОПрОПИЛОКСк | μθ- | н | н | н | н |
- 68 025558
- б9 025558
- 70 025558
- 71 025558
| 204 | 3 | (А) | изопропилокси | Η | Η | Η | Η | |
| 205 | 3 | (А) | изопропилокси | Η | Η | Η | Η | |
| 206 | (А) | изопропилокси | —Ν\ /Ν— | сн3 | Η | Η | Η | |
| 207 | 3 | (А) | изопропилокси | ;—Ν\ /Ν— | Η | Η | Η | Η |
| 208 | 3 | (А) | изопропилокси | Η | Η | Η | Η | |
| 209 | ъ | (А) | ОСНЭ | —Ν\ /Ν— | Η | СНз | СНз | Η |
| 210 | 3 | (А) | осн3 | НО- | Η | сн3 | СНз | Η |
| 211 | ч Р | (А) | ОСНз | —Ν\ /Ν— | Η | СНз | СНз | Η |
В приведенных далее примерах описывается получение некоторых соединений по изобретению. Данные примеры не являются ограничительными и только поясняют настоящее изобретение. Номера
- 72 025558 соединений в примерах также относятся к номерам в таблице, приведенной в данном описании далее, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Примеры
I - Материалы и методы.
Спектры 'Н ЯМР при 250, 400 и 500 МГц получали на спектрометре Вгикег Луапее 250, Вгикег Луапсе ΌΚΧ-400 или Вгикег Луапее ΌΚΧ-500 с химическими сдвигами (δ в м.д.) в диметилсульфоксидей6 (ДМСО-й6) как эталоне при 2,5 м.д. при температуре ~30°С (303 К).
Масс-спектры (МС) получают методами А-Е.
Метод А.
Прибор Аа!ег8 БРБС-δρΡ; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (Е§+/-); условия хроматографии: колонка ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - СНзСN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 50°С; скорость потока 1 мл/мин; градиент (2 мин): от 5 до 50% В за 0,8 мин: 1,2 мин: 100% В; 1,85 мин: 100% В; 1,95: 5% В; время удержания=Тг (мин).
Метод В.
Прибор Аа!ег8 БРБС-δρΡ; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (Е§+/-); условия хроматографии: колонка ЛссциК ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - СНзСN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 50°С; скорость потока 0,8 мл/мин; градиент (2,5 мин): от 5 до 100% В за 1,8 мин; 2,4 мин: 100% В; 2,45 мин: от 100% В до 5% В за 0,05 мин; время удержания=Тг (мин).
Метод С.
Прибор Аа1ет8 БРБС-ХЕУО/рТоГ; ионизация электронным распылением по положительному типу; условия хроматографии: колонка ЛссциК ИРЬС ВЕН С8 1,7 мкм - 2,1x100 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - СНзСN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 55°С; скорость потока 0,55 мл/мин; градиент (11 мин): от 5 до 97% В за 8,3 мин; 8,6 мин: 100% В; 9 мин: 5% В; время удержания=Тг (мин).
Метод Ό.
Прибор ΖΡ; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (Е§+/-); условия хроматографии: колонка ХВтйде С18 2,5 мкм - 3x50 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - СНзСN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 70°С; скорость потока 0,9 мл/мин; градиент (7 мин): от 5 до 100% В за 5,3 мин; 5,5 мин: 100% В; 6,3 мин: 5% В; время удержания=Тг (мин).
Метод Е.
Прибор Аа1ег5 ИРЬС-ТОР; ионизация электронным распылением по положительному типу; условия хроматографии: колонка ЛссциК ИРЬС ВЕН С8 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н2О (0,05% ТФК), В - СНзСN (0,035% ТФК); температура колонки 40°С; скорость потока 1,0 мл/мин; градиент (3 мин): ТО - 98% А; Т1,6 мин -Т2,1 мин: 100% В; Т2,5 мин - Т3 мин: 98%А.
Использовали микроволновую печь Вю1аде, !п111а1огТМ Εί^ΙιΙ, макс 400 Вт, устройство 2450 МГц, или СЕМ йксоуег, макс. 300 Вт, устройство.
Используемый Н-сиЬе является устройством ТЬа1е8-папо1есЬпо1оду.
II - Получение соединений формул АЕ (II) и (XII).
Пример 1. Метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-й]пиримидин6-карбоксилат
К раствору 6,2 г 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 в 100 мл метанола и 100 мл дихлорметана добавляли по каплям 16,0 г хлор(триметил)силана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и таким образом получали 6,3 г метил-5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4- 73 025558 карбоксилата 2 в форме коричневого масла.
К смеси 6,0 г метил-5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоксилата 2 и 3,0 г метилсульфанилацетата в 60 мл ДМФА постепенно добавляли 1,2 г гидрида натрия (60% в масле). После 15 мин при температуре окружающей среды смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом, сушили в вакууме и таким образом получали 3,6 г 6-(метоксикарбонил)-2(метилсульфанил)тиено[3,2-Д]пиримидин-7-олата натрия 3 в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 10,0 г 6-(метоксикарбонил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-Д]пиримидин-7-олата натрия 3 в 400 мл безводного пиридина добавляли 30 г Ν-фенилбистрифторметансульфонимида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь солюбилизировали в 400 мл дихлорметана и затем органическую фазу промывали три раза 250 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на диоксиде кремния, осуществляя элюирование смесями 15-30% этилацетата в гептане, и таким образом получали 11,6 г метил-2(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-Д]пиримидин-6-карбоксилата 4 в форме беловатого порошка. Κί=0,39 (гептан/этилацетат 70/30).
Пример 2. Метил-2-(метилсульфонил)-7-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-Д]пиримидин6-карбоксилат
К раствору 10,0 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2Д]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1) в 140 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, постепенно, по частям, добавляли 14,3 г 3-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивали в течение 6 ч при охлаждении и затем оставляли на ночь при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляли 400 мл дихлорметана и обрабатывали 300 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания и выстаивания водную фазу экстрагировали 2x100 мл дихлорметана. Органические фазы промывали 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали 10,8 г метил-2-(метилсульфонил)-7{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-Д]пиримидин-6-карбоксилата 5 в форме белого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-ά..) δ 3,48 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 10,01 (с, 1Н).
Пример 3. Метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-Д]пиримидин-6-карбоксилат.
Смесь 253 мг метил-2-(метилсульфонил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2Д]пиримидин-6-карбоксилата 5 (пример 2), 110 мг бензолбороновой кислоты, 392 мг карбоната цезия и 49 мг дихлорпалладий(П)-бис-(дифенилфосфино)ферроцена в 3,5 мл толуола нагревали при 90°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 145 мг метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-Д]пиримидин-6-карбоксилата 6 в форме бежевого твердого вещества.
Пример 4. Метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2-Д]пиримидин-6-карбоксилат.
В атмосфере аргона к смеси 2,5 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-Д]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1) и 0,785 г фенилбороновой кислоты добавляли безводный диоксан. После добавления 250 мг дихлорпалладия (άρρί) и 4,09 г ВТРР смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали через силикагель, выполняя элюирование этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растирали в смеси этилацетат/гептан и таким образом получали 1,6 г метил-2(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2-Д]пирмидин-6-карбоксилата в форме беловатого преципитата.
- 74 025558
Пример 5. Метил-7-[2-(дифторметокси)фенил] -2-(метилсульфанил)тиено [3,2-Д]пиримидин-бкарбоксилат
Смесь 780 мг 2-(дифторметокси) бензальдегида и 300 мг 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4карбоновой кислоты 1 в 15 мл анизола нагревали при обучении микроволнами при 130°С в течение 45 мин и затем снова в течение 15 мин и снова при 140°С в течение 15 мин. Затем добавляли 1б0 мг 5-хлор2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 и смесь снова нагревали при 130°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-10% этилацетата в гептане, и таким образом получали 2б8 мг [5-хлор-2(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанола б в форме бесцветного масла.
К раствору 75 мг оксалилхлорида в 2 мл дихлорметана, охлажденному при -78°С, в атмосфере аргона постепенно добавляли раствор 78 мг ДМСО в 0,5 мл дихлорметана. После 20 мин при -78°С добавляли раствор 308 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанола б в 2 мл дихлорметана. После 1 ч 30 мин при -78°С постепенно добавляли 182 мг триэтиламина и смесь оставляли для возвращения к температуре окружающей среды на 30 мин. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали 303 мг [5-хлор-2(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанона 7 в форме бледно-желтого масла.
Смесь 303 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанона 7, 107 мг метилсульфанилацетата, 253 мг карбоната калия и 5 мл ацетонитрила нагревали при облучении микроволнами в герметично закрытой пробирке при б0°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли 0,5н. соляной кислотой и дважды экстрагировали этилацетатом и один раз дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали 343 мг метил-7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-Д]пиримидин-б-карбоксилата 8 в форме бледно-желтого твердого вещества.
Пример б. Окисление тиометильной группы
Пример б.1. Метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-Д]пиримидин-б-карбоксилат.
К раствору 1,б г метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2-Д]пиримидин-б-карбоксилата (пример 4) в 25 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, постепенно добавляли 2,3 г 3хлорпероксибензойной кислоты (75%). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 2,5 ч и затем оставляли при температуре окружающей среды на ночь. Затем смесь разбавляли 80 мл дихлорметана и обрабатывали б0 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания и выстаивания водную фазу экстрагировали б0 мл дихлорметана. Органические фазы промывали б0 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем б0 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали сырой продукт реакции, который очищали на 200 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 1,4 г метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2Д]пиримидин-б-карбоксилата в форме белого твердого вещества.
Пример б.2. Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-Д]пиримидин-бкарбоксилат.
К смеси 25 экв. пероксида водорода (30% в воде) и 1,49 г фенола добавляли 230 мг метил-7-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-Д]пиримидин-б-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 4. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при темпе- 75 025558 ратуре окружающей среды и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали сырой продукт реакции, который очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование с градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 170 мг метил-7 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфинил)тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в форме бежевого твердого вещества.
Пример 6.3. Метил-7-(2-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилат.
Смесь 330 мг метил-7-(2-этоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 4, и 634 мг тетрагидрата пербората натрия в 15 мл уксусной кислоты нагревали при облучении микроволнами при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч 30 мин. Смесь разбавляли 5 объемами воды, полученное выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и 100 мл раствора тиосульфата натрия. Доводили рН до 8-9, добавляя твердый карбонат калия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 296 мг метил-7-(2-этоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Пример 6.4. Метил-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилат.
К суспензии 55 мг метил-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 5, (при 50%) в 2 мл воды при перемешивании добавляли 24 мг бромида натрия и 18 мг бромата натрия, затем постепенно добавляли 6,5 мкл концентрированной серной кислоты. Желтая суспензия быстро переходит в оранжевую. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин при температуре окружающей среды желтую суспензию фильтровали через фильтр из спеченного стекла № 4. Желтое твердое вещество сушили в вакууме и таким образом получали 28 мг метил-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата.
Пример 7. 7-(4-Фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид.
Смесь 200 мг метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2фпиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1), 216 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 19 мг дихлорпалладия (ПррГ) и 322 мг ВТРР в 2,5 мл диоксана в атмосфере аргона нагревали при облучении микроволнами при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Среду разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Органическую фазу промывали три раза водой, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали желтое твердое вещество. Сырой продукт очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-20% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 135 мг метил-7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Раствор 200 мг метил-7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в 75 мл 7н. раствора аммиака в метаноле перемешивали при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 135 мг 7-(4-фторфенил)-2(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Смесь 135 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида и 293 мг тетрагидрата пербората натрия в 5 мл уксусной кислоты нагревали при облучении микроволнами при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч 30 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном и 100 мл раствора тиосульфата натрия. Доводили рН до 8-9, добавляя твердый карбонат калия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали бежевое твердое вещество. Полученный сырой продукт очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 90 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме белого твердого вещества.
Соединения (II) и (XII), полученные согласно примерам 3-7, описываются в табл. 1, приведенной в данном описании далее.
- 76 025558
Таблица 1
| Соединения ΙΙ/ΧΙΙ | Название | Получено согласно примеру № | ЯМР | МС: условия/МН+/Тг |
| 11-1 | Метил-2-(метилсульфонил)-7фенилтиено[3,2-ά]пиримидинб-карбоксилат | 4/6.1 | 3/45 (с, 3 Н); 3/89 (с, 3 Н) ; 7/ 54-7/ 67 (м, 5 Н) ; 10/00 (с, 1 Н) | А 349 0, 82 |
| ΙΙ-2 | Метил-7-(2-хлорфенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.1 | 3/37 (с, 3 Н); 3/81 (с, 3 Н) ; 7/ 46-7/ 59 (м, 3 Н); 7/64 (уш.д, 0=8,0 Гц, 1 Н) ; 9,98 (с, 1 Н) | А 383 0, 87 |
| ы-з | Метил-7-(3-хлорфенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,40 (с, 3 Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 7, 52-7,60 (м, 3 Н); 7,70 (уш.с, 1 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н) | А 383 0, 93 |
| 11-4 | Метил-7-(4-хлсрфенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.3 | 3,40 (с, 3 Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 7,57 (д, 1=8 Гц, 2 Н) ; 7,63 (д, 1=8 Гц, 2 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н) | В 383 1,22 |
| ΙΙ-5 | Метил-7-(2-метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,37 (с, 3 Н); 3,68 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н); 7,10 (уш. т, 1=7,6 Гц, 1 Н); 7,17 (дд, 0=2,0 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,44 (дд, 1=2,0 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7, 48 (м, 1 Н) ; 9, 92 (с, 1 Н) | А 379 0,81 |
| ΙΙ-6 | Метил-7-(3-метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2— ά]пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.1 | 3,40 (с, 3 Н); 3,80 (с, 3 Н) ; 3,84 (с, 3 Н); 7,07 (ддд, 0=1,0 и 2/7 и 8/3 Гц, 1 Н) ; 7,13 (дт, 0=1,3 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,18 (дд, 0=1,7 и 2, 4 Гц, 1 Н) ; 7, 42 (т, 1=7,9 Гц, 1 Н) ; 9, 94 (с, 1 Н) | А 379 0,83 |
| ΧΙΙ-7 | 7-(4-Метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 7 | 3, 42 (с, 3 Н) ; 3, 84 (с, 3 Н) ; 7,11 (уш.д, 0=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,60 (уш.д, 1=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 8,05 (уш.с, 1 Н) ; 9, 86 (с, 1 Н) | А [М-Н]- 362 0, 57 |
| ΙΙ-8 | Метил-7-(2,5диметоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,39 (с, 3 Н) ; 3,62 (с, 3 Н) ; 3, 75 (с, 3 Н) ; 3, 81 (с, 3 Н) ; 7, 00-7,11 (м, 3 Н) ; 9, 91 (с, 1 Н) | А 409 0, 82 |
| ΙΙ-9 | Метил-7-(З-фтор-2метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,39 (с, 3 Н); 3,67 (д, 0=2,2 Гц, 3 Н); 3,82 (с, 3 Н) ; 7,177,27 (м, 2 Н) ; 7,39-7, 48 (м, 1 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н) | А 397 0, 86 |
| 11-10 | Метил-7-(4-фтор-2метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксилат | 3 | 3,38 (с, 3 Н) ; 3,7 (с, 3 Н) ; 3,8 (с, 3 Н) ; 6,9 (м, 1 Н), 7,1 (дд, 0=11,6 и 2,3 Гц, 1 Н) , 7,48 (дд, 0=8,2 и 6,6 Гц, 1 Н) , 9,9 (с, 1 Н) | А 397 1, 13 |
| 11-11 | Метил-7-(5-фтор-2метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3, 38 (с, 3 Н) ; 3, 67 (с, 3 Н) ; 3, 82 (с, 3 Н) ; 7,19 (м, 1 Н) ; 7,28-7,37 (м, 2 Н); 9,93 (с, 1 Н) | А 397 0, 84 |
| ΧΙΙ-12 | 7-(4-Фтор-З-метоксифенил)2- (метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 7 | 3, 43 (с, 3 Н) ; 3, 87 (с, 3 Н) ; 7,21 (ддд, 0=2,1 и 4,4 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,39 (дд, 0=8,4 и 11,5 Гц, 1 Н); 7,52 (дд, 0=2,1 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,83 (уш.с, 1 Н); 8,10 (уш.с, 1 Н); 9,88 (с, 1 Н) | А [М-Н]- 380 0, 60 |
- 77 025558
| 11-13 | Метил-7-(2-φτορ-5метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2<3] пиримидин-6-карбоксилат | 4/6.3 | 3,40 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7,11 (м, 1 Н) ; 7,19 (дд, 3=3,2 и 5,9 Гц, 1 Н) ; 7,30 (т, 3=9,3 Гц, 1 Н) ; 9,97 (с, 1 Н) | А 397 0, 85 |
| 11-14 | Метил-7-(2-фтор-Зметоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,38 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 3,91 (с, 3 Н) ; 7,10 (м, 1 Н) ; 7,21-7,40 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н) | А 397 0, 82 |
| 11-15 | Метил-7-(2-этоксифенил)-2- (метилсульфонил)тиено[3,2ά]пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.3 | 1,08 (т, 3=6,8 Гц, 3 Н) ; 3,38 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3, 98 (кв, 3=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,09 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,14 (д, 3=8,0 Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 50 (м, 2 Н) ; 9,92 (с, 1 Н) | А 393 0, 90 |
| 11-16 | Метил-7-(2-фторфенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά)пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3, 38 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 7,34-7,41 (м, 2 Н) ; 7,53-7,64 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н) | А 367 0, 83 |
| ΧΙΙ-17 | 7-(4-Фторфенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2с1] пиримидин-б-карбоксамид | 7 | 3,42 (с, 3 Н) ; 7,39 (уш. т, 3=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,70 (уш. дд, 3=5,5 и 8,3 Гц, 2 Н) ; 7,87 (уш .с, 1 Н); 8,07 (уш. с, 1 Н) ; 9,88 (с, 1 Н) | А 352 0, 57 |
| 11-1 θ | Метил-7-[2- (дифторметокси)фенил]-2(метилсульфонил)тиено[3,2ό]пиримидин-б-карбоксилат | 5/6.4 | 3,17 (с, 3 Н), 3,8 (м, 1 Н) , 3,81 (с, 3 Н) , 7,35 (м, 2 Н) , 7, 6 (м, 2 Н) , 9, 9 (с, 1 Н) | А 399 0, 78 |
| 11-19 | Метил-2-(метилсульфонил)-7[2- (трифторметокси)фенил)тиено [3,2-Ц]пиримидин-бкарбоксилат | 4/6.3 | 3,37 (с, 3 Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 7,51-7,72 (м, 4 Н) ; 9,99 (с, 1 Н) | А 433 0, 95 |
| 11-20 | Метил-2-(метилсульфонил)-7[3- (трифторметокси)фенил]тиено [3,2 — 0.] пиримидин- 6карбоксилат | 4/6.3 | 3,39 (с, 3 Н); 3,84 (с, 3 Н) ; 7,52 (м, 1 Н) ; 7, 62-7, 69 (м, 3 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н) | А 433 0, 99 |
| 11-21 | Метил-7-(2-метилфенил)-2- (метилсульфонил)тиено[3,2ά]пиримидин-6-карбоксилат | 3 | 2,02 (с, 3 Н); 3,34 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 7, 20-7, 42 (м, 4 Н) ; 9, 95 (с, 1 Н) | А 363 0, 87 |
| 11-22 | Метил-7-(2-цианофенил)-2(метилсульфонил)тиено[3, 2ά]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,37 (с, 3 Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 7,74 (м, 2 Н) ; 7,89 (т, 1=7,8 Гц, 1 Н); 8,04 (д, 1=7,8 Гц, 1 Н) ; 10,01 (с, 1 Н) | А 374 0, 73 |
| 11-23 | Метил-7-(3-цианофенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,23]пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.3 | 3,40 (с, 3 Н); 3,86 (с, 3 Н) ; 7,75 (т, 1=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,95 (тд, 1=1,5 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7,99 (тд, 1=1,5 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 8,13 (т, 1=1,5 Гц, 1 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н) | А 374 0, 77 |
| 11-24 | Метил-7-[2- (метилсульфинил)фенил]-2- (метилсульфонил)тиено[3,23]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | А 411 0,57 и 0,59 | |
| 11-25 | Метил-7-[3- (метилсульфинил)фенил]-2- (метилсульфонил)тиено[3,23]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | А 411 0, 88 | |
| 11-26 | Метил-7-[2-фтор-5(гидроксиметил)фенил]-2(метилсульфонил)тиено[3,23]пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,39 (с, 3 Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 4,56 (д, 1=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,30 (т, 1=5,7 Гц, 1 Н) ; 7,32 (м, 1 Н) ; 7, 47-7, 57 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н) | А 397 0, 68 |
- 78 025558
| 11-27 | Метил-2-(метилсульфонил)-7(тиофен-3-ил)тиено[ 3, 2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,45 7,52 Н) ; 1 Н) Гц, | (с, (ДД 7, бб ; 8, 1 Н) ; | 3 υ 08 9 | Н) 3=1 с Г 93 | 3,89 , 3 и 3=3,1 цд, з= (с, 1 | (с, 5, 0 и 5 1,3 Н) | 3 гц 0 и | Н) ; , 1 Гц, 3,1 | С 355 4,35 |
| Метил-2-(метилсульфонил)-7- | В | ||||||||||
| 11-28 | (тиофен-2-ил)тиено[3,2- | 4/6.3 | 355 | ||||||||
| ά]пиримидин-б-карбоксилат | 1,33 | ||||||||||
| Метил-7-(1-метил-1Н- | |||||||||||
| 11-29 | пиразол-5-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксилат | 4/6.1 | 353 0, 55 | ||||||||
| Метил-2-(метилсульфонил)-7- | |||||||||||
| 11-30 | (1-оксидопиридин-2ил)тиено[3,2-ά]пиримидин-б- | 5/6, 1 | 365 2, 45 | ||||||||
| карбоксилат | |||||||||||
| 3,38 | (с, | 3 | Н) | 3,79 | (с, | 3 | Н) ; | ||||
| Метил-7-(2-метоксипиридин- | 3,83 | (с. | 3 | Н) | 7, 19 | (дд. | 3 | = 5, 1 | |||
| 11-31 | 3-ил)-2- | и 7 | , з Гц, | 1 | Н) ; | 7, 90 | (дд, | 380 | |||
| (метилсульфонил)тиено[3,2- | Ц=2, | 0 и | 7 | 3 | Гц, 1 | Н); | 8,32 | ||||
| ά]пиримидин-б-карбоксилат | (дд, | , 0 | и | 5, 1 | Гц, | 1 | Н) ; | ||||
| 9, 95 | (С, | 1 | Н) | ||||||||
| Метил-7-С1—([(2- | |||||||||||
| ме тилпр опан-2- | £) | ||||||||||
| 11-32 | ил)окси]карбонил}-1Нпиррол-2-ил)-2- | 3 | 438 | ||||||||
| (метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | |||||||||||
| Метил-7-(5-фтор-2- | 2,90 | (С, | 3 | Н) | 3,88 | (С/ | 3 | Н) ; | А 382 0, 69 | ||
| 11-33 | метоксипиридин-4-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2- | 3 | 3,92 Гц, | (С, 1 Н) | 3 | Н) 8, | ; 7,10 31 (уш | (д, .с, | 3 1 | = 4,8 Н) ; | |
| ά]пиримидин-б-карбоксилат | 9, 91 | (с, | 1 | Н) |
| 11-34 | Метил-7-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.2 | 3,51 (с, 3 Н) ; 3,95 (с, 3 Н) ; 3,99 (с, 3 Н) ; 8,21 (с, 1 Н) ; 8,49 (с, 1 Н) ; 9, 90 (с, 1 Н) | А 353 0, 60 |
| 11-35 | Метил-2-(метилсульфонил)-7- (1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.2 | 3,50 (с, 3 Н) ; 3, 95 (с, 3 Н) ; 6,7 5 (уш. м, 1 Н) ; 8,30 (уш. м, 1 Н) ; 9, 90 (с, 1 Н) ; 13,20 (уш. м, 1 Н) | А 339 0, 54 |
| 11-36 | Метил-7-{5-фтор-2метоксипиридин-3-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,40 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7,97 (дд, 7=3, 0 и 8,5 Гц, 1 Н); 8,32 (д, 7=3,0 Гц, 1 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н) | А 398 0, 80 |
| 11-37 | Метил-7-(б-метоксипиридин2-ил)-2- (метилсульфинил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 5/6.4 | 2,95 (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 6,92 (д, 7=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,69 (д, Ц=8,0 Гц, 1 Н? ; 7,91 (т, 7=8,0 Гц, 1 Н) ; 9, 89 (с, 1 Н) | А 364 0,66 |
| 11-38 | Метил-7-(1-метил-1Н-пиррол2-ил)-2- (метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 3,41 (с, 3 Н) ; 3,48 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н); 6,19 (дд, 7=2,8 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 6,32 (дд, σ=2,0 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 7,01 (дд, 7=2,0 и 2,8 Гц, 1 Н) ; 9,92 (с, 1 Н) | А 352 0,74 |
| 11-39 | Метил-7-(2-метилпиридин-Зил)-2- (метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 2,21 (с, 3 Н) ; 3,35 (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н); 7,36 (дд, 7=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,70 (дд, σ=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,58 (дд, 7=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,98 (с, 1 Н) | А 364 0,33 |
- 79 025558
| 11-40 | Метил-7-(фуран-2-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.1 | 3,51 (с, 3 Н) ; 3,97 (с, 3 Н) ; 6,78 (ДД, 2=1,5 и 3,0 Гц, 1 Н? ; 7,41 (дд, 2=0,6 и 3,0 Гц, 1 Н) ; 7,97 (дд, 2=0,8 и 1,5 Гц, 1 Н) ; 9,93 (с, 1 Н) | А 339 0, 74 |
| 11-41 | Метил-7-(5-[ (( [(2метилпропан-2ил)окси]карбонил}амино)мети л]фуран-2-ил}-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.1 | 1,40 (с, 9 Н) ; 3,51 (с, 3 Н) ; 3,98 (с, 3 Н) ; 4,22 (уш.д, 2=5,5 Гц, 2 Н); 6,48 (д, ά=3,5 Гц, 1 Н) ; 7,38 (д, 2=3,5 Гц, 1 Н) ; 9,91 (с, 1 Н) ; 13,30 (уш. м, 1 Н) | А 468 0, 92 |
| 11-42 | Метил-7-(2-метилфуран-Зил)-2- (метилсульфинил)тиено[3Ζ 2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.2 | β 337 3, 39 | |
| 11-43 | Метил-7-(1 — {[(2метилпропан-2ил)окси]карбонил}-1Нпиррол-3-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 1,60 (с, 9 Н) ; 3,50 (с, 3 Н) ; 3,93 (с, 3 Н) ; 6,89 (дд, 2=2,0 и 3,8 Гц, 1 Н); 7,39 (дд, 2=2,8 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 8,15 (дд, 2=2,0 и 2,8 Гц, 1 Н) ; 9, 91 (с, 1 Н) | А 438 1,03 |
| 11-4 4 | Метил-7-(2-этоксипиридин-3ил)-2- (метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 1,15 (т, 2=7,1 Гц, 3 Н) ; 3,40 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 4,29 (кв, Д=7,0 Гц, 2 Н) ; 7,19 (дд, 2=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,91 (ДД, 2=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,30 (дд, 2=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н) | А 394 0, 79 |
| 11-45 | Метил-7-(2-метокси-5метилпиридин-3-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 2,30 (с, 3 Н) ; 3,40 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 7,74 (д, 2=3,0 Гц, 1 Н) ; 8,11 (д, 2=3,0 Гц, 1 Н) ; 9, 94 (с, 1 Н) | А 394 0, 78 |
| 11-46 | Метил-7-(1-метил-1Нпирааол-3-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 4/6.1 | 3,47 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 3,92 (с, 3 Н) ; 6,89 (д, 2=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,87 <д, σ=2, 0 Гц, 1 Н) ; 9,91 (с, 1 Н) | А 353 0, 56 |
| ΣΣ-47 | Метил-7-(2-метокси-бметилпиридин-3-ил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 2,50 (с частично маскированный, 3 Н); 3, 39 (с, 3 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 3, 83 (с, 3 Н) ; 7,05 (д, 2=7,3 Гц, 1 Н); 7,79 (д, 2=7,3 Гц, 1 Н) ; 9,92 (с, 1 Н) | А 394 0, 84 |
| 11-48 | Метил-7-(3-метоксипиридин2-ил)-2- (метилсульфинил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 5/6.4 | 2,86 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н); 7,57 (дд, 2=8,0 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 7,71 (д, й=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,32 (т, 2=5,0 Гц, 1 Н) ; 9,89 (с, 1 Н) | А 364 0, 69 |
| 11-49 | Метил-7-(б-метилпиридин-3ил)-2- (метилсульфинил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 3 | 2,58 (с, 3 Н) ; 3,4 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 7,42 (д, 2=7 Гц, 1 Н) ; 7, 93 (дд, 2=7 и 1 Гц, 1 Н) ; 8,65 (д, 2=1 Гц, 1 Н) ; 9,95 (с, 1 Н) | Г 364 2, 33 |
| 11-50 | Метил-2-(метилсульфонил)-7(пиридин-2-ил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксилат | 5/6.1 | А 350 0, 78 |
III - Получение соединений формулы (111а) (пример 8).
Способ 1. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 10,0 г 4-бром-2-фтор-1-нитробензола, 44,4 г карбоната цезия и 100 мл изопропанола нагревали при 85°С (баня) в течение 1 ч З0 мин и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 400 мл воды и З00 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 100 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали дважды 200 мл воды. Органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и таким образом получали 11,59 г сырого 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме желтого масла, которое кристаллизуется. ТСХ: КГ=0.52 (дихлорметан/гептан (1/1)).
Смесь 10,0 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,78 г 4-пиридилбороновой кислоты, 12,2 г карбоната натрия и 1,0 г бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладия в 200 мл диоксана и З5 мл воды нагревали при 110°С (баня) в течение 9 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом и затем дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на ЗЗ0 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями этилацетат/гептан (1/1-4/1), и таким образом получали 7,З5 г 4-[4-нитро-З(пропан-2-илокси)фенил]пиридина в форме бледно-желтого твердого вещества.
Смесь 7,З5 г 4-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина и 16,1 г метилйодида в 150 мл ацетонитрила нагревали при 50°С (баня) в течение 1 ч. Добавляли 2,5 мл метилйодида и продолжали нагревание в течение 1 ч 50 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 11,1 г йодида 1-метил-[4-нитро-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния.
- 80 025558
Раствор 10 г йодида 1-метил-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 280 мл метанола гидрировали в автоклаве на 2,9 г гидрата оксида платины при давлении водорода 1500 кПа (15 бар) и при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через С1агсе1 и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл этилацетата и промывали 200 мл 1 М раствора гидроксида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и таким образом получали 6,0 г 4-(1-метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина.
Способ 2. 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2-этилпиперидин-1карбоксилат.
К 5 мл ТГФ добавляли 0,89 мл диизопропиламина. После охлаждения до -78°С добавляли 2,45 мл 2,5 М раствора н-ВцЫ в гексане и смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Добавляли по каплям раствор 1 г 1-Ьос-2-этилпиперидин-4-она в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С и затем добавляли раствор Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимида) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь снова приводили к температуре окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч при такой температуре. Смесь выливали в 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2). Получали 870 мг 1-метилпропан-2-ил6-этил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в форме бледножелтого масла.
Смесь 5 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,65 г ацетата калия, 5,85 г бис(пинаколато)диборана и 704 мг [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в 115 мл диоксана нагревали при 90°С в течение 4 ч 30 мин. Реакционную смесь выливали в 250 мл воды и затем дважды экстрагировали 50 мл воды. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметан/гептан (80/20). Получали 2,5 г 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-3(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана в форме желтого масла.
К 27 мл 1,4-диоксана добавляли 450 мг 2-метилпропан-2-ил-6-этил-4{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. После продувания реакционной среды аргоном в течение 10 мин добавляли 843 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана, 100 мг хлорида лития, 1,46 мл 2н. раствора карбоната натрия и 203 мг тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью гептана и этилацетата (90/10), и получали 470 мг 2-метилпропан-2-ил-6-этил-4-[4нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в форме желтого масла.
В пробирке для обработки микроволнами к 20 мл метанола добавляли 470 мг 2-метилпропан-2-ил6-этил-4-[4-нитро-3 -(пропан-2-илокси)фенил] -3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата. Добавляли 456 мг формиата аммония и 385 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл этилацетата и 3 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 370 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2этилпиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла.
Способ 3. 4-(5-Метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 2,5 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 2,58 г 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил) пиридина, 9,4 г карбоната цезия и 703 мг [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в 27 мл диоксана и 8,8 мл воды нагревали при облучении микроволнами при 130°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х) и затем дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (50/50-0/100), и таким образом получали 2,63 г 3метокси-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина в форме коричневого твердого вещества.
Смесь 3,41 г 3-метокси-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина и 1,33 мл метилйодида в 55 мл уксусной кислоты нагревали при 50°С (баня) в течение 3 ч 30 мин.
Добавляли 147 мкл метилйодида и продолжали нагревание при 50°С в течение 50 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 5,13 г йодида 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в форме желтого твердого вещества.
К суспензии 5,09 г йодида 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 90 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 672 мг ЫаВН4. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 50 мл воды и 100 мл этилацетата. Две
- 81 025558 фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и ацетона (95/5-80/20). Получали 2,78 г 5-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в форме коричневого масла.
К раствору 500 мг 5-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6тетрагидропиридина в 8 мл уксусной кислоты добавляли 747 мг цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали через С1агсе1. С1агсе1 промывали 8 мл уксусной кислоты, затем 10 мл этанола и затем этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и затем остаток растворяли в 10 мл этилацетата, 5 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Добавляли 20 мл этилацетата и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорметан/ацетон (100/0-95/5), и таким образом получали 140 мг 4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 4. 4-[4-Амино-3 -(пропан-2-илокси)фенил] -1 -метилпиперидин-3 -ол.
К раствору 5,75 г 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил] пиридина в 100 мл метанола добавляли 7,55 г формиата аммония и 1,5 г Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 60 мл этилацетата и 20 мл воды. Разделяли 2 фазы и водную фазу дважды экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 5,35 г 4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневой смолы.
К раствору 4,6 г 4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в 115 мл ТГФ добавляли 85 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем 3,81 мл бензилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем добавляли 3,81 мл бензилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли 2,54 мл бензилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорметан/ацетон (100/0-95/5), и таким образом получали 3,12 г бензил-[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме бесцветного масла.
Смесь 3,58 г бензил-[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата и 1,14 мл метилйодида в 107 мл ацетона нагревали при 50°С (баня) в течение 1 ч. Добавляли 568 мкл метилйодида и продолжали нагревание при 50°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 4,57 г йодида 4-[4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3метокси-1-метилпиридиния в форме желтого твердого вещества.
К суспензии 4,57 г йодида 4-[4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3метокси-1-метилпиридиния в 100 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 486 мг ΝαΒΗ4. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 50 мл воды, 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл этилацетата. Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и (МеОН+10% ЯН4ОН) (99/190/10). Получали 1,87 г бензил-[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]карбамата в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 1,77 г бензил-[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]карбамата в 60 мл ТГФ добавляли 30 мл бн соляной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч 30 мин и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 15 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 50 мл этилацетата. Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 1,7 г бензил[4-(1-метил-3-оксопиперидин-4-ил)2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме коричневой смолы.
К суспензии 700 мг бензил[4-(1-метил-3-оксопиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в 35 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 486 мг ΝαΒΗ4. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 50 мин. Добавляли 4 мл воды, 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 40 мл этилацетата. Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя
- 82 025558 элюирование смесями дихлорметана и (МеОН+10% ΝΗ^Η) (99/1-90/10). Получали 183 мг бензил[4-(3гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (транс-диастереоизомеры) и 183 мг бензил[4-(3 -гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (цисдиастереоизомеры).
Растворяли 178 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (смесь цис-диастереоизомеров) в 45 мл метанола. Раствор фильтровали через ЛсгоФкс 0,45 мкм и затем гидрировали в Η-сиЬе (картридж 10% Ρά/С, Р Н2=~101 кПа (1 атм)). Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 111 мг 4-[4-амино-3-(пропан-2илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-ола в форме твердого вещества оранжевого цвета (смесь цисдиастереоизомеров).
Растворяли 179 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (смесь транс-диастереоизомеров) в 45 мл метанола. Раствор фильтровали через ЛсгоФкс 0,45 мкм и затем гидрировали в Η-сиЬе (картридж 10% Ρά/С, Р Н2=~101 кПа (1 атм)). Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 127 мг 4-[4-амино-3-(пропан-2илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-ола в форме коричневой смолы (смесь транс-диастереоизомеров).
Способ 5. 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь 3,26 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 4,65 г 2-метилпропан-2-ил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата, 12,5 мл 3 М раствора карбоната натрия и 350 мг бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладия(П) в 41 мл диоксана кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Смесь разбавляли 150 мл воды и 200 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 600 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (99/1), и таким образом получали 2,95 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6дигидропиперидин-1(2Н)-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Раствор 2,76 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиперидин1(2Н)-карбоксилата в 60 мл метанола гидрировали на 300 мг палладия-на-угле (10%) при давлении 1000 кПа (10 бар) и температуре окружающей среды в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит, фильтрат упаривали досуха и таким образом получали 2,44 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата в форме розового порошка.
Способ 6. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 18,0 г 5-фтор-2-нитрофенола, 29,0 г карбоната цезия и 13,7 мл 2-йодпропана в 119 мл ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 250 мл воды и дважды экстрагировали 250 мл этилацетата. Органические фазы дважды промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и таким образом получали 17 г сырого продукта реакции. Сырой продукт очищали на 400 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат (95/5), и таким образом получали 13,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме светло-желтого масла.
Смесь 10,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 10,0 г 1-метилпиперазина и 10,4 г карбоната калия в 93 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 160 мл воды и экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 200 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорметан/метанол (98/2 и затем 95/5), и таким образом получали 13,6 г 1метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме желтого масла.
Смесь 9,0 г 1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина, 19,3 г гидразингидрата и 1,7 г 10% палладия-на-угле в 205 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 45 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 13 г масла оранжевого цвета. Остаток очищали на 300 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5), и таким образом получали 7,1 г 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 7. 1-[4-Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетат.
К смеси 2 г 4-гидроксипиперидина в 4 мл воды и 13,8 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия добавляли 4,75 г ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем добавляли 50 мл хлороформа. Две фазы разделяли и органическую фазу промывали водным 25% раствором ΝΗ^Η и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 4 г 2-метилпропан-2-ил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла. К раствору 4,0 г 2-метилпропан-2-ил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в 6 мл пиридина добавляли 2,84 г уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и водном 25% растворе ΝΗ^Η. Две фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш- 83 025558 хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметана и МеОН (95/5), и таким образом получали 3 г 2-метилпропан-2-ил-4-(ацетилокси)пиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла. К раствору 3,18 г 2-метилпропан-2-ил-4-(ацетилокси)пиперидин-1карбоксилата в 40 мл дихлорметана, охлажденному до 0°С, добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и полученный продукт растворяли в дихлорметане и водном 1% растворе МН4ОН. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 175 мг пиперидин-4-илацетата в форме желтого масла.
Смесь 1 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,19 г пиперидин-4-илацетата, 5,01 г карбоната цезия, 86 мг ацетата палладия и 334 мг 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена в 50 мл диоксана кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование смесями циклогексан/этилацетат (80/80-50/50), и таким образом получали 530 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4илацетата в форме коричневого твердого вещества.
К раствору 530 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в 13 мл метанола добавляли 622 мг формиата аммония и 525 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Две фазы разделяли и водную фазу промывали 3 раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/Меон (95/5), и таким образом получали 190 мг 1-[4-амино-3-(пропан-2илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в форме коричневого масла.
Способ 8. 2-(Пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилин.
Смесь 1 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 319 мг триазола, 110 мг йодида медиД), 585 мг карбоната калия и 84 мг 8-гидроксихинолина в 8 мл ДМСО перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем нагревали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10 мл водного 25% раствора МН4ОН, 40 мл воды и 10 мл этилацетата. Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем две фазы разделяли. Водную фазу промывали дважды 40 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и ацетона (100/0-95/5). Получали 695 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]-1Н-1,2,4-триазола в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 691 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-1,2,4-триазола в 14 мл метанола добавляли 965 мг формиата аммония и 172 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Две фазы разделяли и водную фазу промывали 3 раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 589 мг 2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)анилина в форме коричневого масла.
Способ 9. 4-[3-(3 -Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1 -ил] -2-(пропан-2-илокси)анилин.
К суспензии 1 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в 10 мл ацетонитрила добавляли 974 мг Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 724 мг 2-(1-метилпиперазин-2-ил)этанола. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 110°С в течение 6 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (100/0)-(90/10). Получали 1,15 г 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этанола в форме желтого масла.
К раствору 160 мг 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этанола в 2 мл дихлорметана и 0,2 мл пиридина добавляли 42 мкл мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 190 мг 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1ил}этилметансульфоната в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этилметансульфоната в 3 мл метанола добавляли 51,1 мг метоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды и затем 30 мин при 90°С при облучении микроволнами (СЕМ). Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в воде и этилацетате. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упарива- 84 025558 ли. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (100/0)-(80/20). Получали 100 мг 2-(2-метоксиэтил)-1-метил-4-[4нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме желтого масла.
К раствору 100 мг 2-(2-метоксиэтил)-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в 2 мл метанола добавляли 112 мг формиата аммония и 10 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл этилацетата и 2 мл воды. Две фазы разделяли и водную фазу промывали дважды 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 80 мг 4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 10. 5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К раствору 7,62 г 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)бензола (полученного согласно АО 2008/073687, р. 31) в 380 мл диоксана в атмосфере аргона добавляли 24,9 г карбоната цезия, 745 мг ацетата палладия, 2,88 г (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфат) и 4,89 г 1метилпиперазина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь объединяли с сырым продуктом еще одной такой же реакции, осуществленной с 1,89 г 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)бензола в тех же условиях. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 100 мл воды, 200 мл этилацетата и небольшом количестве метанола. Смесь фильтровали через С1агсе1 и водную фазу экстрагировали дважды 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 340 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-100% ацетона в дихлорметане, и таким образом получали 5,60 г 1-метил-4-[2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме черного твердого вещества.
Две 20-мл пробирки, содержащие, каждая, смесь 614 мг 1-метил-4-[2-метил-4-нитро-5-(пропан-2илокси)фенил]пиперазина, 185 мг 10% Ρά на угле и 793 мг формиата аммония в 10 мл метанола, облучали микроволнами при 80°С (Р 600-700 кПа (6-7 бар)) в течение 5 мин. Содержимое пробирок объединяли и фильтровали через С1агсе1. С1агсе1 промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Водную фазу экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,053 г 5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)анилина в форме светло-коричневого твердого вещества.
Способ 11. 6-(1-Метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин.
К раствору 2,6 г 2,4-дихлор-5-нитропиридина в 39 мл ДМФА добавляли 3,38 г изопропоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч 15 мин и добавляли 3,18 г изопропоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин и затем смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (90/1080/20). Получали 1,78 г 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина в форме бледно-желтого твердого вещества.
К 62 мл 1,4-диоксана добавляли 800 мг 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина. После продувания реакционной смеси в течение 10 мин аргоном добавляли 1,25 г гидрохлорида 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 6,02 г карбоната цезия, 6,2 мл воды и 467 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (90/10-80/20). Получали 401 мг 1'-метил-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина в форме желтой смолы.
В пробирке для облучения микроволнами к 30 мл метанола добавляли 400 мг 1'-метил-5-нитро-4(пропан-2-илокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина. Добавляли 546 мг формиата аммония и 333 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 380 мг 6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневого масла.
Способ 12. 6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин.
К раствору 400 мг 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина в 3,7 мл ДМСО добавляли 383 мг карбоната калия и 185 мг 1-метилпиперазина. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 105°С. После охлаждения смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщен- 85 025558 ным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 481 мг 1-метил-[4-(5-нитро-4-(пропан-2илокси)пиридин-2-ил]пиперазина в форме твердого вещества оранжевого цвета.
В пробирке для облучения микроволнами к 12 мл метанола добавляли З90 мг 1-метил-[4-(5-нитро4-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина. Добавляли 525 мг формиата аммония и 210 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали З40 мг б-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-Замина в форме коричневого масла.
Способ 1З. б-(1 -Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-З -амин.
Загружали 1,бЗ г б-хлор-З-нитропиридин-2-ола, бб мл гептана, З,175 г 2-йодпропана и З,09 г карбоната серебра Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 1З0°С в течение 10 мин и затем упаривали досуха, связывали с диоксидом кремния и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (40-бЗ мкм), выполняя элюирование смесью гептана и этилацетата (90/10). Получали 1,79 г б-хлор-Знитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина в форме бежевого твердого вещества.
К 78 мл 1,4-диоксана добавляли 1 г б-хлор-З-нитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина. После продувания реакционной смеси аргоном в течение 10 мин добавляли 2,1б г гидрохлорида 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,З,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,З,б-тетрагидропиридина, 7,5 г карбоната цезия, 7,75 мл воды и 584 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и связывали с диоксидом кремния. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-бЗ мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (90/10-80/20). Получали 500 мг 1'-метил-5-нитро-б-(пропан-2-илокси)-1',2',З',б'тетрагидро-2,4'-бипиридина в форме смолы оранжевого цвета.
В пробирке для облучения микроволнами к 22 мл метанола добавляли З00 мг 1'-метил-5-нитро-б(пропан-2-илокси)-1',2',З',б'-тетрагидро-2,4'-бипиридина. Добавляли 410 мг формиата аммония и З45 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 288 мг б-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)пиридин-З-амина в форме коричневой смолы.
Способ 14. б-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-З-амин.
К раствору 484 мг б-хлор-З-нитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина в 4,45 мл ДМСО добавляли 4бЗ мг карбоната калия и 224 мг 1-метилпиперазина. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 105°С. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 4б0 мг 1-метил-4-[5-нитро-б-(пропан-2илокси)пиридин-2-ил]пиперазина в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами к 15 мл метанола добавляли 500 мг 1-метил-4-[5-нитро-б(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина. Добавляли б75 мг формиата аммония и 270 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 512 мг б-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-З-амина в форме фиолетовой смолы.
Способ 15. 7-Амино-1-метил-1,З,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
К раствору 25 мл 70% азотной кислоты в воде и З5 мл серной кислоты, охлажденному до 0°С, добавляли 2 г 1,З,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем выливали в воду (250 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 1,04 г 7нитро-1,З,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 771 мг 7-нитро-1,З,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 20 мл ДМФА добавляли 202 мг ΝαΗ (50%). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли 58З мг йодметана. Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-бЗ мкм), выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (80/20-50/50). Получали 275 мг 1-метил-7-нитро-1,З,4,5-тетрагидро-2Н-1бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами к 2б мл метанола добавляли 275 мг 1-метил-7-нитро1,З,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляли 47З мг формиата аммония и З98 мг Ρά/С (10%).
- 8б 025558
Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 250 мг 7-амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме фиолетовой смолы.
Способ 16. 7-Амино-1-метил-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
Смесь 2,5 г 5-гидрокси-1-тетралона, 30 мл ацетонитрила, 5 г карбоната цезия и 3,87 мл 2йодпропана нагревали в течение 1 ч при 80°С и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 4,87 г 5-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме масла оранжевого цвета.
Смесь 4,39 г 5-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она и 1,74 г азида натрия в 70 мл ТФК кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 250 мл воды, доводили до рН 7, добавляя карбонат калия, и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и МеОН (100/0-90/10). Получали 2,87 г 6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 1,3 г 6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 13 мл трифторуксусного ангидрида, приведенному к -5°С, добавляли по частям 750 мг нитрата калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -5°С и затем приводили к рН 5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэшхроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептана и этилацетата (80/20-50/50). Получали 450 мг 7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 445 мг 7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 10 мл ДМФА добавляли 91 мг гидрида натрия, 50%. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды и затем добавляли 263 мг йодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и таким образом получали 417 мг 1-метил-7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтой смолы.
К раствору 416 мг 1-метил-7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 30 мл метанола добавляли 567 мг формиата аммония и 478 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 380 мг 7-амино-1-метил-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 17. 8-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
К 18,2 мл серной кислоты, охлажденной до 0°С, добавляли 5 г альфа-тетралона, поддерживая температуру <10°С. Добавляли смесь 1,87 мл 70% азотной кислоты в воде и 3,65 мл серной кислоты, поддерживая температуру <10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре <10°С и затем перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (250 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали под вакуумом, сушили и таким образом получали 5,2 г 7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме бежевого твердого вещества.
Смесь 5 г 7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она, 2,18 г гидрохлорида гидроксиламина и 4,29 мг ацетата натрия в 90 мл этанола и 90 мл воды кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и добавляли водный 10% раствор бикарбоната натрия до достижения рН 7. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептана и этилацетата (80/20-50/50). Получали 1,14 г (1Е)-Ы-гидрокси-7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имина в форме желтого твердого вещества.
Смесь 1,11 г (1Е)-Ы-гидрокси-7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имина и 13 г полифосфорной кислоты нагревали при 125°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали 549 мг 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 549 мг 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 15 мл ДМФА добавляли 144 мг ΝαΗ (50%). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли 187 мкл йодметана. Смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды и затем выливали в смесь
- 87 025558 воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 405 мг 1-метил-8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 405 мг 1-метил-8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 39 мл метанола добавляли б9б мг формиата аммония и 581 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 422 мг 8-амино-1метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 18. 2-Изопропокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламин.
В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 3,0 г 3гидрокси-4-нитробензальдегида, 30 мл ацетонитрила, 5,9 г карбоната цезия и 4,1 мл 2-йодпропана. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через фильтр из спеченного стекла и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 50 мл этилацетата и 15 мл воды и затем смесь разделяется при стоянии. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали 10 мл воды. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 3,б г 3-изопропокси-4-нитробензальдегида в форме темно-коричневой жидкости.
К раствору 3,0б г 3-изопропокси-4-нитробензальдегида в 15 мл толуола и 0,34 мл уксусной кислоты в трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере аргона добавляли 3,25 мл 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем добавляли 5 мл толуола и затем при помощи шпателя 4,9 г триацетоксиборогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1б ч и затем обрабатывали 4,5 мл метанола и 75 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 мин смесь экстрагировали с помощью 30 мл и затем 2x50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 4,24 г 1-(3-изопропокси-4-нитробензил)-4метилпиперазина в форме бежевого твердого вещества.
Смесь 4,2 г 1-(3-изопропокси-4-нитробензил)-4-метилпиперазина и 420 мг 10% палладия-на-угле в 145 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 3,8 г 2-изопропокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламина в форме коричневого масла.
Способ 19. 2-Изопропокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
Смесь 5,0 г 5-бром-2-фторнитробензола, 14,8 г карбоната цезия и 35,0 мл 2-йодпропана загружали в две 20-мл пробирки для облучения микроволнами и облучали при б0°С при перемешивании в течение 1,5 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь выливали в 400 мл воды и затем экстрагировали три раза 300 этилацетата. Органические экстракты объединяли и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток снова загружали в одногорлую круглодонную колбу, в которую добавляли 50 мл 2-йодпропана и 10,0 г карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 10 мин и затем при б0°С в течение 3 ч, затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь выливали в 400 мл воды и затем экстрагировали три раза 400 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 5,б г 4-бром-1-изопропокси-2-нитробензола в форме коричневого масла.
Раствор 1,0 г 4-бром-1-изопропокси-2-нитробензола в 3б мл 1,4-диоксана дегазировали аргоном в течение 10 мин и затем последовательно добавляли 0,б9 г 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена (ХаШрНор, 0,70 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2,52 г карбоната цезия и 0,8б мл 1-метилпиперазина. Круглодонную колбу омывали 2 мл диоксана и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 43 ч. После возвращения к температуре окружающей среды смесь разбавляли 90 мл этилацетата и затем экстрагировали 90 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат 95/5 об./об., затем 50/50 об./об., и затем смесью дихлорметан/метанол 95/5 об./об., при скорости потока 50 мл/мин, таким образом получали 0,57 г 1-(4-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина в форме коричневого масла.
Смесь 0,57 г 1-(4-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина и б5 мг 10% палладия-на-угле в 200 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 22 ч. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование
- 88 025558 чистым дихлорметаном и затем последовательно смесями дихлорметан/метанол, 98/2 и 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, таким образом получали 0,32 г 2-изопропокси-5-(4-метилпиперазин-1илметил)фениламина в форме коричневого твердого вещества.
Способ 20. (3-Изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амин.
Смесь 0,75 г 5-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 0,42 г 4-аминотетрагидропирана и 0,8 г карбоната калия в 6 мл ДМСО перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и затем сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5 об./об.), и таким образом получали 0,69 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амина в форме желтой пены.
Смесь 0,69 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил) амина и 0,1 г 10% палладия-наугле в смеси 30 мл этанола и 10 мл дихлорметана гидрировали при 22°С при давлении 200 кПа (2 бар) в течение 15 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5 об./об.), и таким образом получали 0,4 г (3-изопропокси-4нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амина в форме фиолетового масла.
Способ 21. 2-Изопропокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,23 г карбоната калия, 14,6 г карбоната цезия, 22 мл диметилформамида и 1,0 г 2-бром-6-нитрофенола. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем в один прием добавляли 0,91 мл 2-йодпропана. Круглодонную колбу омывали 10 мл диметилформамида и затем реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 48 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь обрабатывали 50 мл воды и экстрагировали четыре раза 30 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли и промывали 30 мл насыщенного солевого раствора и затем 30 мл воды. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом получали 1,04 г 1-бром-2-изопропокси-3-нитробензола в форме желтого масла.
Раствор 1,04 г 1-бром-2-изопропокси-3-нитробензола в 37 мл 1,4-диоксана дегазировали аргоном в течение 10 мин, затем последовательно добавляли 0,72 г 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (ХайрЬок), 0,73 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2,62 г карбоната цезия и 0,90 мл 1метилпиперазина. Круглодонную колбу омывали 3 мл диоксана и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 19 ч. После возвращения к температуре окружающей среды смесь разбавляли 90 мл этилацетата и затем экстрагировали 90 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол 98/2 об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 0,31 г 1-(2-изопропокси-3-нитрофенил)-4метилпиперазина в форме коричневого масла.
Смесь 0,80 г 1-(2-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина и 91 мг 10% палладия-на-угле в 300 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 22 ч. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование чистым дихлорметаном и затем последовательно смесями дихлорметан/метанол 98/2 и 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом получали 0,60 г 2-изопропокси-3-(4-метилпиперазин-1ил)фениламина в форме желтого порошка.
Способ 22. 2-Изопропокси-Ш-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамин.
К раствору 1,6 г 4-фтор-2-изопропокси-1-нитробензола в 13,5 мл диметилсульфоксида последовательно добавляли 1,7 г карбоната калия и 1,0 г 4-амино-1-метилпиперидина. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в смесь 150 мл воды со льдом и 100 мл этилацетата. После отстаивания органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали 70 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/20% водный аммиак 97,5/2/0,5 об./об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 1,5 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)амина в форме ярко-желтого масла.
Смесь 1,49 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)амина и 150 мг 10% палладияна-угле в 60 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/28% водный аммиак 96,5/3/0,5 об./об./об., при скорости потока 50
- 89 025558 мл/мин, и таким образом получали 0,9 г 2-изопропокси-№-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамина в форме коричневой жидкости.
Способ 23. 2-Метилпропан-2-ил-7-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан1- карбоксилат.
Смесь 3,0 г трет-бутил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата, 2,64 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан2- илокси)бензола (полученного согласно способу 6) и 2,75 г карбоната калия в ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали 10 объемами воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 120 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 3,40 г 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в форме темно-желтого твердого вещества.
Смесь 400 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан1-карбоксилата, 592 мг гидразингидрата и 52,5 мг 10% палладия-на-угле в 10 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 365 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]1.7- диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в форме розовато-лиловой смолы.
Способ 24. 4-(1-Метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 1,42 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,0 г 1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонана и 1,48 г карбоната калия в 10 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 160 мл воды и три раза экстрагировали 100 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Желтый маслянистый остаток очищали на диоксиде кремния с элюированием с градиентом смесями дихлорметан/метанол (100/0, затем 90/10) и таким образом получали 160 мг 1-метил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7диазаспиро[4.4]нонана в форме масла оранжевого цвета.
Смесь 160 мг 1-метил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана, 301 мг гидразингидрата и 27 мг 10% палладия-на-угле в 30 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 141 мг 4-(1-метил1.7- диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 25. 4-(1 -Этил-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил) -2 -(пропан-2-илокси)анилин.
К раствору 300 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в 30 мл дихлорметана добавляли 0,33 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем добавляли снова 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 15 ч реакционную смесь выливали в 50 мл насыщенного раствора карбоната калия. Водную фазу три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и получали желтое масло. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями дихлорметан/метанол (100/0-95/5), и таким образом получали 221 мг 7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме желтого твердого вещества.
К раствору 500 мг 7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в 20 мл 1,4дихлорэтана, охлажденному на бане со смесью воды и льда, добавляли 1,0 мл ацетальдегида. Через 30 мин добавляли небольшими порциями 1,12 г триацетоксиборогидрида натрия и смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем добавляли 1 мл ацетальдегида и смесь перемешивали в течение 7 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали три раза 50 мл воды, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями дихлорметан/изопропанол, градиент от 100/0 до 50/50, и затем дополнительно хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями дихлорметан/ацетон, градиент от 100/0 до 50/50, и таким образом получали желтое масло. Полученное масло растворяли в эфире и полученный преципитат отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 250 мг 1-этил-7-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме желтого масла.
Смесь 250 мг 1-этил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана, 450 мг гидразингидрата и 40 мг 10% палладия-на-угле в 10 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 4 ч 30 мин. Затем добавляли 450 мг гидразингидрата и поддерживали кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 230 мг 4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 26. 4-[(8аК)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 1,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 634 мг (К)-1,4-диазабицикло[4,3,0]нонана и 1,04 г карбоната калия в 7 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение 21 ч. Реакционную смесь выливали в 15 мл воды и затем смесь три раза экстрагировали 30 мл этилацетата.
- 90 025558
Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,44 г (8аК)-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]октагидропирроло[1,2-а]пиразина в форме маслянистого остатка оранжевого цвета.
Смесь 1,38 г (8аК)-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]октагидропирроло[1,2-а]пиразина, 2,72 г гидразингидрата и 240 мг 10% палладия-на-угле (240 мг, 5 мол.%) в 30 мл этанола нагревали при
80°С (баня) в течение 1 ч 30 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1, фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,23 г 4-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2илокси)анилина в форме фиолетового масла.
Способ 27. 2-{4-[4-Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанол.
Смесь 100 мг 4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина (см. способ 1) и 0,075 мл 2йодэтанола в 1,7 мл ацетонитрила нагревали при 85°С (баня) в течение 1 ч. Затем добавляли 75 мкл 2йодэтанола и продолжали нагревание в течение 15 ч при 91°С. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали твердое вещество, которое растворяли в 10 мл этилового эфира. Полученную гетерогенную смесь фильтровали, твердое вещество промывали этиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и таким образом получали 147 мг йодида 1-(2-гидроксиэтил)-4-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]пиридиния в форме твердого вещества.
К раствору 0,142 г йодида 1-(2-гидроксиэтил)-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 2,6 мл метанола при температуре примерно 0°С добавляли 44 г борогидрида натрия. Через 30 мин добавляли несколько капель воды и смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и затем остаток разбавляли 150 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывали 120 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и затем 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 90 мг 2-{4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил}этанола.
Смесь 150 мг 10% палладия-на-угле и 400 мг 2-{4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,бдигидропиридин-1(2Н)-ил}этанола в 15 мл этанола нагревали при 80°С при перемешивании. Затем в два приема добавляли 1,25 г формиата аммония. После перемешивания при 80°С в течение 1 ч смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды и фильтровали через С1агсе1. С1агсе1 промывали 200 мл этанола, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали остаток, который растворяли в 150 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали три раза 70 мл насыщенного раствора карбоната калия и водную фазу дважды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 330 мг 2-{4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанола, который использовали без дополнительной очистки.
Способ 28. (3К)-1-[4-Амино-3 -(пропан-2-илокси)фенил] -Ы-метил-М-(оксетан-3 -ил)пиперидин-3 амин.
Смесь 3,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,0 г (К)-3-Вос-аминопиперидина и 3,12 г карбоната калия в 28 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали три раза 60 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесями дихлорметан/этилацетат (98/2-90/10) и таким образом получали 5,71 г 2-метипропан-2-ил-{(3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3ил}карбамата в форме желтого твердого вещества.
При температуре примерно 20°С к 5,32 г 2-метипропан-2-ил-{(3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]пиперидин-3-ил}карбамата, растворенного в 106 мл дихлорметана, добавляли 6,25 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 15 ч. Добавляли еще 2 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали маслянистый остаток, из которого осаждали твердое вещество, добавляя этиловый эфир. Полученное твердое вещество отфильтровывали, затем промывали этиловым эфиром и таким образом получали 5,42 г трифторацетата (3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3амина в форме желтого твердого вещества.
К 40 мл насыщенного раствора карбоната калия добавляли 5,11 г трифторацетата (3К)-1-[4-нитро-3(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина и затем смесь три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 3,60 г (3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина в форме желтого твердого вещества.
При температуре примерно 20°С в атмосфере аргона к раствору 1,50 г (3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]пиперидин-3-амина в 54 мл 1,4-дихлорэтана добавляли 2 мл 3-оксетанона. После перемешивания смеси добавляли небольшими порциями 3,69 г триацетоксиборогидрида натрия и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляли 70 мл разбавленного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагировали 80 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концен- 91 025558 трировали в вакууме и таким образом получали маслянистый остаток оранжевого цвета. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесями дихлорметан/изопропанол (98/2-94/6) и таким образом получали 1,2 г (3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]^(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме смолы оранжевого цвета.
При температуре примерно 20°С в атмосфере аргона и при перемешивании магнитной мешалкой к смеси 293 мг (3К)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-Ы-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина и 427 мг карбоната цезия в 8 мл безводного ДМФА добавляли 65 мкл йодметана. После перемешивания в течение 3 ч добавляли 100 мкл йодметана и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Затем добавляли 10 мл воды и затем смесь экстрагировали три раза 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали маслянистый желтый остаток. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента дихлорметан/метанол (98/2) и таким образом получали 47 мг (3К)-Ы-метил-1-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]-И-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 161 мг (3К)-Ы-метил-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-Н-(оксетан-3ил)пиперидин-3-амина в 4 мл этанола добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%) и затем 0,269 мл гидразингидрата. Смесь нагревали при 85°С/90°С при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 ч 30 мин, затем добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%), в то время как кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 ч. Снова добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%) и затем 0,269 мл гидразингидрата. Смесь нагревали в течение 1 ч при 85°С/90°С и затем возвращали к температуре окружающей среды, смесь фильтровали через воронку \УНа1тап ЛшоСар с перегородкой из спеченного стекла. Фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 136 мг (3К)-1-[4-амино-3-(пропан-2илокси)фенил]-Н-метил-Ы-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме оранжево-желтого твердого вещества, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. КГ=0,61 (ТСХ, носитель диоксид кремния), элюент дихлорметан/МеоН (95/5), УФ 254 нм.
Способ 29. 2-Метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]пиперидин-1 карбоксилат.
К раствору 3,18 г трет-бутилового эфира 4-(2-цианоацетил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,41 г гидрохлорида изопропилгидразина в 70 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 1,82 мл триэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 3 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 100 мл воды и 100 мл этилацетата и затем органическую фазу дважды промывали 100 мл воды. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 3,9 г 2-метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата в форме твердого вещества.
Способ 30. 1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин.
К 25 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляли 26,8 мл 1 М раствора ΓίΗΜΌ8 в ТГФ. Смесь сохраняли при температуре примерно -78°С и затем добавляли 1,47 мл ацетонитрила в растворе в 3 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин и затем добавляли раствор 3,0 г метилтетрагидропиран-4-карбоксилата в 3 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при -78°С смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды на 15 ч, затем смесь разбавляли 200 мл смеси воды со льдом. Доводили рН до величины примерно 3, добавляя 2н. ΗΟ, и затем смесь экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 3,18 г 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила в форме светло-коричневого масла.
К раствору 640 мг 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила и 347 мг гидрохлорида изопропилгидразина в 8 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 0,43 мл триэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и органическую фазу дважды промывали 40 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 536 мг 1(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина.
Способ 31. 4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 5,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 4,07 г метоксида натрия и 200 мг 18С6 в 100 мл метанола нагревали при 65°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси воды и этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 5,0 г 1-нитро-4-метокси-2-(пропан-2-илокси)бензола.
Раствор 5,0 г 1-нитро-4-метокси-2-(пропан-2-илокси)бензола в 300 мл метанола гидрировали на 2,5 г оксида платины при давлении водорода 1500 кПа (15 бар) в течение 2 ч при температуре окружающей
- 92 025558 среды. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 4,36 г 4-метокси-2-(пропан-2-илокси)анилина.
Способ 32. 4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 1,0 г 4-хлор-2-фтронитробензола и 9,3 г карбоната цезия в 10 мл 2-пропанола нагревали при 60°С в течение 24 ч. Затем смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл смеси воды и этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат 95/5, и таким образом получали 885 мг 4хлор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме желтого твердого вещества.
Смесь 2,55 г 4-хлор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола и 40 мл уксусной кислоты нагревали до 50°С и затем добавляли 7 мл воды и 2,64 г порошка железа. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С и затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Целит промывали три раза 20 мл метанола и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 50 мл дихлорметана. Водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 2,25 г 4-хлор-2(пропан-2-илокси)анилина в форме зеленого масла.
Способ 3 3. 4-(4-Метил-1,4-диазепан-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 250 мг 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,13 г карбоната цезия, 197 мг Νметилгомопиперазина, 47,5 мг трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 50 мг 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена в 5 мл 1,4-диоксана нагревали при облучении микроволнами в герметично закрытой пробирке при 150°С в течение 30 мин и затем при 200°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через С1агсе1. С1агсе1 промывали этилацетатом и органическую фазу промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на 12 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-5% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 110 мг 4-(4-метил-1,4диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)нитробензола в форме масла оранжевого цвета.
Раствор 267 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)нитробензола в 90 мл метанола гидрировали с использованием Н-сиЬе на картридже с 10% палладием-на-угле при скорости потока 1 мл/мин. Гидрированный раствор концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 220 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме серого масла.
Способ 34. 7-Амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
Суспензию 2,0 г 7-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она, 4,04 г карбоната цезия и 3,15 мл 2йодпропана в 23 мл ацетонитрила нагревали в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и таким образом получали 2,24 г 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин1(2Н)-она в форме масла оранжевого цвета.
При температуре окружающей среды к раствору 2,24 г 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин1(2Н)-она в 35 мл трифторуксусной кислоты добавляли 900 мг азида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем возвращали к температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и доводили рН до 7, добавляя карбонат натрия. Смесь дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (9/1), и таким образом получали 346 мг 8(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 797 мг 8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 8 мл трифторуксусного ангидрида, охлажденному до -5°С, добавляли 460 мг нитрата калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -5°С, приводили к рН 7, добавляя насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат (1/1), и таким образом получали 489 мг 7-нитро-8-(пропан-2илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещества.
К раствору 485 г 7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 8 мл ДМФА, охлажденному до 0°С, добавляли 100 мг гидрида натрия, 60%. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли 263 мг йодметана. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч при такой температуре. Реакционную смесь выливали в 100 мл смеси воды со льдом и смесь экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат (1/1), и таким образом получали 318 мг 1-метил-7нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещест- 93 025558 ва.
В пробирке для облучения микроволнами в 20 мл метанола вводили 316 мг 1-метил-7-нитро-8(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляли 443 мг формиата аммония. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 280 мг 7-амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 35. 4-( 1,2,2,6,6-Пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К раствору 500 мг 2,2,6,6-тетраметил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6тетрагидропиридина (полученного согласно способу 2) в 15 мл ДМСО добавляли 180 мкл формальдегида и 3,4 мл муравьиной кислоты. Пробирку нагревали при облучении микроволнами при 100°С в течение 5 мин. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметана и метанола (95/5), и таким образом получали 230 мг 1,2,2,6,6пентаметил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в форме желтого масла.
В пробирке для облучения микроволнами в 11,5 мл метанола вводили 230 мг 1,2,2,6,6-пентаметил4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Добавляли 262 мг формиата аммония и 221 мг Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографией на оксиде алюминия, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 120 мг 4-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме желтого масла.
Способ 36. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К 33 мл 1,4-диоксана добавляли 1,02 г 3-йод-1-метил-1Н-пиразола. После продувания реакционной смеси аргоном в течение 10 мин добавляли 1,5 г 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-3-(пропан-2илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана (полученного так, как в способе 2), 4,77 г карбоната цезия, 6,5 мл воды и 179 мг [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 90°С и затем разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 865 мг 1-метил-3-[4-нитро-3(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-пиразола в форме оранжевого масла.
В пробирке для облучения микроволнами к 30 мл метанола добавляли 860 мг 1-метил-3-[4-нитро-3(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-пиразола. Добавляли 1,25 г формиата аммония и 1,05 г Ρά/С (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С 3 раза по 7 мин. Смесь фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в 30 мл этилацетата и 3 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5), и таким образом получали 110 мг 4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме фиолетового масла.
Соединения (Ша), полученные согласно примеру 8 (способы 1-36), описываются в табл. 2.
- 94 025558
Таблица 2
| Соединения Ша | Название | Способ |
| Ша-1 | 2-Метокси-4-[1-(пропан-2- ил)пиперидин-4-ил]анилин | И02009/020990, р.92 |
| Ша-2 | 2-Метокси-5-метил-4-(1- метилпиперидин-4-ил)анилин | Аналогично Н02008/073687, р.48 |
| Ша-З | 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 1 |
| Ша-4 | 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З- (пропан-2- илокси)фенил]пиперидин-1- карбоксилат | Способ 5 |
| Ша-5 | 2-(Пропан-2-илокси)-4-[1- (пропан-2-ил)пиперидин-4- ил]анилин | Способ 1 |
| Ша-б | 4-(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)- 2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 2 |
| Ша-7 | 5-Метил-4-(1-метилпиперидин-4- ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин | И02008/073687, р.48 |
| Ша-8 | 4-(5-Метокси-1-метил-1, 2, 3, 6- тетрагидропиридин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 3 |
| Ша-9 | 2-(Пропан-2-илокси)-4-(2,2, б,б- тетраме|тилпиперидин-4-ил) анилин | Способ 2 |
- 95 025558
| Ша-10 | 4- (1,2,2,6,б- Пентаметилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 35 |
| Ша-11 | 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3- (пропан-2-илокси)фенил]-2, б- диметилпиперидин-1-карбоксилат | Способ 2 |
| Ша-12 | 2-Метилпропан-2-ил-2-этил-4-[4- (формиламино)-3-(пропан-2- илокси)фенил]пиперидин-1- карбоксилат | Способ 2 |
| Ша-13 | 4-[2-Этил-1-метилпиперидин-4- ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 35 |
| Ша-14 | (цис)-4-[4-Амино-З-(пропан-2- илокси)фенил]-1-метилпиперидин- 3-ол | Способ 4 |
| Ша-15 | 2-Метилпропан-2-ил-4-[4- (формиламино)-3-(пропан-2- илокси)фенил]-2-(пропан-2- ил)пиперидин-1-карбоксилат | Способ 2 |
| Ша-16 | 2-(4-[4-Амино-З-(пропан-2- илокси)фенил]пиперидин-1- ил]этанол | Способ 27 |
| Ша-17 | 5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4- ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 1 |
| Ша-18 | 2-Метокси-5-метил-4-(1- метилпиперидин-3-ил)анилин | Способ 1 |
| Ша-19 | 4- (1-Этилпиперидин-З-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 1 |
| Ша-20 | 4-(Октагидроиндолизин-8-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 2 |
| Ша-21 | 2-Метокси-4-[4-(пирролидин-1- ил)пиперидин-1-ил]анилин | и3200б/4б990, р,б |
| Ша-22 | 2-Метил-4-[4-(пирролидин-1- ил)пиперидин-1-ил]анилин | Способ 6 |
- 96 025558
| Ша-23 | 2-Метокси-4-[4-(пропан-2- ил)пиперазин-1-ил]анилин | N02009/020990, р. 102 |
| Ша-24 | 2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1- ил)анилин | N02004/080980, р. 138 |
| Ша-25 | 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ б |
| Ша-26 | 5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1- ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 10 |
| Ша-22 | 4-(3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 6 |
| Ша-28 | 2-(Пропан-2-илокси)4-(3,4,5- триметилпиперазин-1-ил)анилин | Способ 35 |
| Ша-29 | 4-(5,6-Дигидроимидазо[1,2- а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2- илокси)анилин | Способ б |
| Ша-30 | 2-{4-[4-Амино-3-(пропан-2- илокси)фенил]-1-метилпиперазин- 2-ил}этанол | Способ б |
| Ша-31 | 4-[3-(2-Метоксиэтил)-4- метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан- 2-илокси)анилин | Способ 9 |
| Ша-32 | 4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 33 |
| Ша-ЗЗ | 4-[(18,43)-5-Метил-2,5- диазабицикло[2,2.1]гепт-2-ил]-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ б |
| Ша-34 | 1-[4-Амино-З-(пропан-2- илокси)фенил]-Ν,Ν- диме тилпирролидин-3-амин | Способ б |
| Ша-35 | 1-[4-Амино-2-метил-5-(пропан-2- илокси)фенил]-Ν,Ы- диме тилпирролидин-3-амин | Способ 7 |
| Ша-36 | 1-[4-Амино-З-(пропан-2- илокси)фенил]-Ы, Ы- диэтилпирролидин-3-амин | Способ 6 |
- 97 025558
| Ша-37 | 4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-(пропан- 2-илокси)анилин | Способ 6 |
| Ша-38 | 4- (2-Метил-1Н-имидазол-1-ил) -2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ б |
| Ша-39 | 5-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол- 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 8 |
| Ша-40 | 4- (4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ б |
| Ша-41 | 4-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-1- ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 6 |
| Ша-42 | 2-(Пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2, 4- триазол-1-ил)анилин | Способ 8 |
| Ша-43 | 11-4--Метил-2-(пропан-2-илокси)- Ы-4— [ 2-(пирролидин-1- ил)этил]бензол-1,4-диамин | Способ б |
| Ша-44 | 4-[(8аК)-Гексагидропирроло[1,2- а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2- илокси)анилин | Способ 26 |
| Ша-45 | 2-Метилпропан-2-ил-7-[4-амино-З- (пропан-2-илокси)фенил]-1,7- диазаспиро[4.4]нонан-1- карбоксилат | Способ 23 |
| Ша-46 | 4-(1-Этил-1,7- диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 25 |
| Ша-47 | (ЗЕ) -1- [ 4-Амино-3- (пропан-2- илокси)фенил]-Ν-метил-Ы- (оксетан-3-ил)пиперидин-3-амин | Способ 28 |
| Ша-48 | 4-(3-Метоксипиридин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 3 |
| Ша-49 | 4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 36 |
| Ша-50 | 4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 36 |
- 98 025558
| Ша-51 | 4-Метокси-2-(пропан-2- илокси)анилин | Способ 31 |
| Ша-52 | 8-Амино-1-метил-1,3,4,5- тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он | Способ 17 |
| Ша-53 | 7-Амино-1-метил-1,3,4,5- тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он | Способ 15 |
| Ша-54 | б-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4- (пропан-2-илокси)пиридин-3-амин | Способ 12 |
| Ша-55 | б- (1-Метилпиперидин-1-ил)-4- (пропан-2-илокси)пиридин-3-амин | Способ 11 |
| Ша-56 | б-(4-Метилпиперазин-1-ил) -2- (пропан-2-илокси)пиридин-3-амин | Способ 14 |
| Ша-57 | б-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)пиридин-3-амин | Способ 13 |
| Ша-58 | 2-Метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1- (пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3- ил]пиперидин-1-карбоксилат | Способ 29 |
| Ша-59 | 2-Метилпропан-2-ил-3-[5- (формиламино)-1-(пропан-2-ил)- 1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1- карбоксилат | Способ 29 |
| Ша-60 | 1-Фенил-1Н-пиразол-5-амин | [827-85-7] |
| Ша-61 | 3-Циклопропил-1-фенил-1Н- пиразол-5-амин | [175137-45-8] |
| Ша-62 | 1-(Пропан-2-ил)-3-(пиридин-3- ил)-1Н-пиразол-5-амин | Способ 29 |
| Ша-63 | 3-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)- 1Н-пиразол-5-амин | Способ 29 |
| Ша-64 | З-Метил-1-(пропан-2-ил)-1Н- пиразол-5-амин | [1124-16-9] |
| Ша-65 | 7-Амино-1-метил-6-(пропан-2- илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1- бензазепин-2-он | Способ 16 |
- 99 025558
| Ша-66 | 4-[(4-Метилпиперазин-1- ил)метил]-2-(пропан-2- илокси)анилин | Способ 18 |
| Ша-67 | 4-(3,5-Диметил-1Н-1,2,4-триазол- 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 8 |
| Ша-68 | 4- (4-Метилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 19 |
| Ша-69 | 2-(Пропан-2-илокси)-Ν~4- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)бензол-1,4-диамин | Способ 20 |
| Ша-70 | 1-[4-Амино-3-(пропан-2- илокси)фенил]пиперидин-4- илацетат | Способ 7 |
| Ша-71 | 4- (1-Метилпирролидин-З-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 2 |
| Ша-72 | 2-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин | Способ 30 |
| Ша-73 | Ν~4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)бензол-1,4- диамин | Способ 22 |
| Ша-74 | 2-Метилпропан-2-ил-4-(5-амино-1- ци клобутил-1Н-пира з ол-3- ил)пиперидин-1-карбоксилат | Способ 29 |
| Ша-75 | 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 21 |
| Ша-76 | 5-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-7-амин | Аналогично 4520100173823, р.Зб |
| Ша-77 | 4- (4-Этилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 6 |
| Ша-78 | 7-Амино-1-метил-8-(пропан-2- илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1- бензазепин-2-он | Способ 34 |
| Ша-79 | 4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)анилин | Способ 32 |
| Ша-80 | 4-(1-Метил-1,7- диазаспиро[4 - 4]нон-7-ил)-2- (пропан-2-илокси)анилин | Способ 6 |
IV - Образование соединений формулы (ШЬ) (пример 9).
Пример 9.1. ^[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид.
К 19 мл муравьиной кислоты при температуре окружающей среды постепенно добавляли раствор
12,3 г уксусного ангидрида. После одночасового перемешивания добавляли по каплям раствор 6,0 г 4-(1метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в 28 мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водную фазу нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагировали 100 мл дихлорметана. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции растирали в этиловом эфире, твердое вещество отфильтровывали и таким образом получали 5,0 г ^[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамида.
- 100 025558
Пример 9.2. Ы-[5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид.
Смесь 0,53 г 5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина и 5,7 мл муравьиной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью метанола с дихлорметаном (97/3 и 0,1% ХН4ОН), и таким образом получали 0,56 г Ы-[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]формамида.
Соединения (111Ь), полученные согласно примеру 9, описываются в табл. 3.
Таблица 3
| Соединения ШЬ | Название | Метод МС | МН+ | Тг |
| ШЬ-1 | Ν-{2-Метокси-4-[1(пропан-2-ил)пиперидин4-ил]фенил(формамид | β | 277 | 0, 83 |
| ШЬ-2 | Ν-[2-Метокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-4ил)фенил]формамид | А | 263 | 0, 28 |
| шь-з | Ν-[4-(1-Метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 277 | 0, 37 |
| ШЬ-4 | 2-Метилпропан-2-ил-4[4-(формиламино)-3(пропан-2-илокси) фенил]пиперидин-1карбоксилат | А | 363 | 1,08 |
| ШЬ-5 | Ν-{2-(Пропан-2-илокси)4-[1-(пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}формамид | А | 305 | 0,44 |
| ШЬ-б | Ν-[4-(1- Циклопропилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 303 | 0,55 |
| ШЬ-7 | Ν-[5-Метил-4-(1метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 291 | 0,39 |
| ШЬ-8 | Ы-[4-(5-Метокси-1метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 305 | 0,40 |
| ШЬ-9 | Ν-[2-(Пропан-2-илокси)4-(2,2,6,6- те траме тилпиперидин-4ил)фенил]формамид | А | 319 | 0,52 |
| ШЬ-10 | Ν-[4-(1,2,2,6,6Пентаметилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 333 | 0,48 |
| ШЬ-11 | 2-Метилпропан-2-ил-4[4-(формиламино)-3(пропан-2- илокси)фенил]-2,6диме тилпиперидин-1карбоксилат | С | 391 | 6,28 |
- 101 025558
| ШЬ-12 | 2-Метилпропан-2-ил-2этил-4-[4(формиламино)-3(пропан-2- илокси)фенил]пиперидин1-карбоксилат | С | 391 | 6,26 |
| ШЬ-13 | Ν- [ 4 - (2-Этил-1метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 305 | 0, 55 |
| ШЬ-14 | (цис)-4- [ίί Формиламино) -3- (пропан-2илокси)фенил]-1- метилпиперидин-3- илформиат | А | 321 | 0, 33 и 0,36 |
| ШЬ-15 | 2-Метилпропан-2-ил-4[4-(формиламино) - 3 (пропан-2- илокси)фенил]-2(пропан-2-ил)пиперидин1-карбоксилат | А | 405 | 1,19 |
| ШЬ-16 | 2- {4-[4-(Формиламино)- 3- (пропан-2- илокси)фенил]пиперидин1-ил }этилформиат | А | 335 | 0, 39 |
| ШЬ-17 | Ν-[5-Фтор-4-(1метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 295 | 0, 41 |
| ШЬ-18 | Ы-[2-Метокси-5-метил-4(1-метилпиперидин-Зил)фенил]формамид | А | 263 | 0, 31 |
| ШЬ-19 | Ν-[4-(1-Этилпиперидин3-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 291 | 0,41 |
| ШЬ-20 | Ы- [4- (Октагидроиндолизин-8ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 303 | 0,41 |
| ШЬ-21 | Ы-{2-Метокси-4-[4(пирролидин-1ил)пиперидин-1ил]фенил}формамид | Е | 304 | 0, 83 |
| ШЬ-22 | Ν-{2-Метил-4-[4(пирролидин-1ил)пиперидин-1- ил]фенил}формамид | Е | 288 | 0, 78 |
| ШЬ-23 | Ν-{2-Метокси-4-[4(пропан-2-ил)пиперазин1-ил]ф е нил}формамид |
- 102 025558
| ШЬ-24 | Ы-[2-Метокси-4-(4метилпиперазин-1ил)фенил]формамид | А | 250 | 0,20 |
| ШЬ-25 | Ы- [4-(4-Метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 278 | 0, 32 |
| ШЬ-26 | Ы-[5-Метил-4-(4- метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 292 | 0, 39 |
| ШЬ-27 | Ν-[4-(3,5- Диметилпиперазин-1-ил)- 2-(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 292 | 0, 39 |
| ШЬ-28 | Ы- [2-(Пропан-2-илокси)- 4-(3,4,5- триметилпиперазин-1ил)фенил]формамид | А | 306 | 0, 38 |
| ШЬ-29 | Ν- [4-(5,6Дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 301 | 0, 55 |
| шь-зо | Ν-{4-[3-(2- Гидроксиэтил)-4метилпиперазин-1-ил]-2(пропан-2- илокси)фенил}формамид | ϋ | 322 | 0, 93 |
| ШЬ-31 | Ы-{4-[3-(2Метоксиэтил)-4метилпиперазин-1-ил]-2(пропан-2- илокси)фенил}формамид | ϋ | 336 | 2,22 |
| ШЬ-32 | Ы-[4-(4-Метил-1,4диазепан-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | В | 292 | 0,46 |
| ШЬ-33 | Ы- {4-[ (13,43)-5-Метил- 2,5- диазабицикло[2.2.1]гепт -2-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}формамид | В | 290 | 0, 43 |
| ШЬ-34 | Ы-{4-[3- (Диметиламино)пирролиди н-1-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}формамид | А | 292 | 0, 37 |
| ШЬ-35 | Ы- {4-[3- (Диметиламино)пирролиди н-1-ил]-5-метил-2(пропан-2- илокси)фенил}формамид | ϋ | 306 | 2, 58 |
- 103 025558
| ШЬ-Зб | Ы-{4-[3- (Диэтиламино)пирролидин -1-ил]-2- (пропан-2илокси)фенил]формамид | ϋ | 320 | 2,26 |
| ШЬ-37 | Ы-[4-(1Н-Имидазол-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | ϋ | 246 | 1, 12 |
| ШЬ-38 | Ы-[4-(2-Метил-ΙΗимидазол-! -ил) -2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 260 | 0, 36 |
| ШЬ-39 | Н-[5-Метил-4-(2-метил1Н-имидазол-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | ϋ | 274 | 1,28 |
| ШЬ-40 | Ы-[4-(4-Метил-ΙΗимидазол- 1-ил) -2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | β | 260 | 1, 61 |
| ШЬ-41 | Ы-[4-(2,4-Диметил-1Нимидазол-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | ϋ | 274 | 1,79 |
| ШЬ-42 | Ν-2-(Пропан-2-илокси)4-(1Н-1,2,4-триазол-1- ил)фенил]формамид | А | 247 | 0, 56 |
| ШЬ-43 | Ν-[4-(Метил[2(пирр олидин-1ил)этил]амино}-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | В | 306 | 0, 51 |
| ШЬ-44 | Ν- {4-[ (8аЮГексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил]-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 304 | 0, 39 |
| ШЬ-45 | Ν—[4-(1-Формил-1,7диазаспиро[4.4]нон-7ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 332 | 1,36 |
| ШЬ-4б | Ν-[4-(1-Этил-1,7диазаспиро[4.4]нон-7ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | В | 332 | 0, 55 |
| ШЬ-47 | Ν- [4-{ (ЗК)-З[Метил(оксетан-3ил)амино]пиперидин-1ил}-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | В | 348 | 0, 52 |
| ШЬ-48 | Ν- [4- (З-Метоксипиридин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 287 | 0, 47 |
- 104 025558
| ШЬ-49 | Ν- [4-(1-Метил-1Н- пиразол-4-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 260 | 0, бб |
| ШЬ-50 | Ы- [4- (1-Метил-1Н- пиразол-3-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 260 | 0, 70 |
| ШЬ-51 | Ы-[4-Метокси-2-(пропан2-илокси)фенил]формамид | ϋ | 210 | 0, 38 |
| ШЬ-52 | Ν-(1-Метил-2-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-8ил)формамид | ϋ | 219 | 2, 63 |
| ШЬ-53 | Ν- (1-Метил-2-оксо2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-7ил)формамид | А | 219 | 0, 60 |
| ШЬ-54 | Ы- [б- (4-Метилпиперазин1-ил)-4-(пропан-2илокси)пиридин-3ил]формамид | ϋ | 279 | 0, 32 |
| ШЬ-55 | Ν- [б-(1-Метилпиперидин4-ил)-4-(пропан-2илокси)пиридин-3ил]формамид | А | 278 | 0, 14 |
| ШЬ-56 | Ν- [ 6- (4-Метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)пиридин-3ил]формамид | ϋ | 279 | 0, 98 |
| ШЬ-57 | Ν-[б- (1-Метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)пиридин-3ил]формамид | ϋ | 278 | 1, 93 |
| ШЬ-58 | 2-Метилпропан-2-ил-4[5-(формиламино)-1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил]пиперидин- 1-карбоксилат | А | 337 | 0, 82 |
| ШЬ-59 | 2-Метилпропан-2-ил-3[5-(формиламино)-1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-3-ил]пиперидин- 1-карбоксилат | ϋ | 337 | 3, 76 |
| ШЬ-60 | Ν- (1-Фенил-1Н-пиразол5-ил)формамид | А | 188 | 0, 39 |
| ШЬ-61 | Ы— (3-Циклопропил-1фенил-1Н-пиразол-5ил)формамид | ϋ | 228 | 3, 20 |
| ШЬ-62 | Ν- [ 1- (Пропан-2-ил)-3(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-ил]формамид | А | 231 | 0,29 |
- 105 025558
| ШЬ-63 | Ы-[З-Циклопропил-1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]формамид | А | 194 | 0, 49 |
| ШЬ-64 | Ν-[З-Метил-1-(пропан-2ил)-1Н-пиразол-5ил]формамид | А | 168 | 0, 33 |
| П1Ь-65 | Ν-[1-Метил-2-оксо-б(пропан-2-илокси)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-7ил]формамид | А | 277 | 0,81 |
| ШЬ-66 | Ν-{4- [ (4- Метилпиперазин-1ил)метил]-2-(пропан-2илокси)фенил}формамид | А | 292 | 0, 47 |
| П1Ь-67 | Ы- [ 4- (3,5-Диметил-1Н1,2,4-триазол-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]формамид | А | 275 | 0, 78 |
| ШЬ-68 | Ν-[5-(4-Метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | В | 278 | 0, 55 |
| П1Ь-6Э | Ν-[4-(Формиламино)-3(пропан-2илокси)фенил]-Ν(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)формамид | В | 307 | 0, 82 |
| П1Ь-70 | 1-[4-(Формиламино)-3(пропан-2- илокси)фенил]пиперидин4-илацетат | А | 321 | 0, 87 |
| П1Ь-71 | Ν-[4- (1- Метилпирролидин-З-ил)- 2-(пропан-2- илокси)фенил]формамид | ϋ | 263 | 0, 88 |
| ШЬ-72 | Ы- [1-(Пропан-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-пиразол-5ил]формамид | А | 238 | 0, 66 |
| ШЬ-73 | Ν-[4-(Формиламино)-3(пропан-2илокси)фенил]-Ы-(1метилпиперидин-4ил)формамид | А | 320 | 0, 52 |
| ШЬ-74 | 2-Метилпропан-2-ил-4[1-циклобутил-5(формиламино)-1Нпиразол-3-ил]пиперидин1-карбоксилат | В | 349 | 1,26 |
| ШЬ-75 | Ы-[3-(4-Метилпиперазин- 1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | В | 278 | 0, 55 |
- 106 025558
| ШЬ-76 | Ы-(5-Метил-2,3,4,5тетрагидро-1,5- бензоксазепин-7ил)формамид | ϋ | 207 | 1, 49 |
| ШЬ-77 | Ы-[4- (4-Этилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 292 | 0, 65 |
| ШЬ-78 | Ы-[1-Метил-2-оксо-8(пропан-2-илокси)2,3,4,5-тетрагидро-1Н1-бензазепин-7ил]формамид | Ώ | 277 | 3, 16 |
| ШЬ-79 | Ы-[4-Хлор-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 214 | 1, 19 |
| ШЬ-80 | Ы-[4-(1-Метил-1,7- диазаспиро[4.4]нон-7ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамид | А | 318 | 0, 69 |
V - Получение соединений формулы (I).
Пример 10. 7-(2-Метоксифенил)-2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено [3,2-ά] пиримидин-6-карбоксамид ^-16).
Смесь 527 мг ^[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида и 953 мг 1-[Ν(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР) в 10 мл безводного ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем постепенно добавляли раствор 577 мг метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата в 15 мл безводного ДМФА. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем разбавляли этилацетатом и промывали три раза водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 5-10% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 615 мг метил-7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Сырой продукт разбавляли 600 мл 7н. раствора аммиака в метаноле и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток солюбилизировали в 100 мл горячего этилацетата и раствор оставляли охлаждаться для того, чтобы получить суспензию. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацетатом, сушили в вакууме и таким образом получали 477 мг 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Пример 11. 2-{[4-(1 -Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7 -(1Н-пиразол-4ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид ^-76).
К раствору 117 мг 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты в 6 мл диметилформамида добавляли 123 мг Ν,Ν-диизопропилэтиламина, 181 мг НАТИ и 14 мг хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на оксиде алюминия, выполняя элюирование смесью дихлорметана и метанола (+ 10% МН4ОН) (95/5). Продукт, полученный при очистке на колонке, растворяли в метаноле, очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент смесь дихлорметан/метанол (+ 10% ЧН4ОН) (95/5)) и таким образом получали 23 мг 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Пример 12. 7-(4-Фторфенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено [3,2-ά] пиримидин-6-карбоксамид ^-12).
К раствору 126 мг ^[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 2 мл диметилформамида добавляли 27 мг гидрида натрия (60%). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем разбавляли 1 мл диметилформамида и добавляли раствор 80 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбокамида в 2 мл диметилформамида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем разбавляли 50 мл метанола. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-20% метанола в дихлорметане, и затем высокоэффективной жидкостной хроматографией (Колонка с обращенной фазой Маскегеу-Чадек 250x40 мм, С18 Шсксйиг. 10 мкм. Элюент МеСК, содержащий 0,07% ТФК, и Н2О, содержащая 0,07% ТФК. Выдержка МеСN 3 мин, градиент до 95% МеСN за 37 мин, и затем вы- 107 025558 держка 95% Μ^Ν 8 мин. Скорость потока 70 мл/мин). Фракции, содержащие ожидаемый материал, загружали в картридж, 2 г Уапаи Βοηά Е1и1 8СХ (предварительно уравновешенный МеОН). Промывка картриджа четыре раза метанолом с последующим элюированием ожидаемого материала 2н. раствором аммиака в метаноле дает, после сушки, 10 мг 7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-6]пиримидин-6-карбоксамида.
Соединения (I'), полученные согласно примерам 10-12, описываются в табл. 4.
Таблица 4
| Соединение I' | Соединение II | Соединение ШЬ | Название | ЯМР | МС: условия/ МН+/Тг |
| 1-1 | 11-1 | ШЬ-21 | 2- ({2-Метокси-4[4- (пирролидин-1ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-7фенилтиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,85-2/ 25 (м, 8 Н) ; 2,88 (м, 1 Н) ; 3,10 (м, 2 Н) ; 3, 23-3, 858 (частично маскированный м, б Н) ; 3,87 (с, 3 Н) ; 6,55-7,00 (уш. м, 2 Н) ; 7,48 (т, 3=7,7 Гц, 1 Н); 7,53 (т, 3=7,7 Гц, 2 Н) ; 7, 58 (уш.с, 1 Н) ; 7,68 (д, 3=7,7 Гц, 2 Н) ; 7,87 (уш.с, 1 Н) ; 8, 02 (уш. м, 1 Н) ; 8,11 (уш.с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 10,48 (уш. м, 1 Н) | Е 529 0,78 |
| 1-2 | 11-1 | ТПЪ-22 | 2- И2-Метил-4-[4(пирролидин-1ил)пиперидин-1ил]фенил}амино)-7фенилтиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1, 82-2, 27 (м, 8 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,85 (м, 1 Н) ; 3,10 (м, 2 Н) ; 3, 25-3, 85 (частично маскированный м, б Н) ; б,8 07,10 (уш. м, 2 Н) ; 7,38-7,55 (м, 5 Н) ; 7,60 (д, 3=7,7 Гц, 2 Н) ; 7,84 (м, 1 Н) ; 8,70 (с, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н) ; 10,68 (уш. м, 1 Н) | Е 513 0,70 |
| 1-3 | ΙΙ-3 | ШЬ-21 | 7- (З-Хлорфенил)-2([2-метокси-4-[4(пирролидин-1ил)пиперидин-1ил]фенил}амино) тиено[3,23]пиримидин-бкарбоксамид | 1,78-2, 30 (м, 8 Н) ; 2,93-3,85 (м, 9 Н } ; 3, 81 (с, 3 Н) ; 6, 707,20 (уш. м, 2 Н) ; 7,45 (м, 3 Н) ; 7,70 (с, 1 Н) ; 7,79 (с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 8,09 (м, 1 Н); 8,20 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н); 11,08 (уш. м, 1 Н) | Е 563 1,03 |
| 1-4 | ΙΙ-4 | ШЬ-21 | 7- (4-Хлорфенил)-2({2-метокси-4-[ 4(пирролидин-1ил}пиперидин-1ил]фенил}амино) тиено[3,2— ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,80-2,23 (м, 8 Н) ; 2,65-3,90 (частично маскированный м, 9 Н? ; 3,82 (с, 3 Н) ,- 6,45-6,90 (уш. м, 2 Н) ,* 7,58 (д, 3=8,8 Гц, 2 НО ; 7,67 (д, 3=8,8 Гц, 2 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,87 (м, 2 Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н) ; 11,70 (уш. м, 1 Н) | Е 563 1,05 |
| 1-5 | 11-27 | ШЬ-21 | 2-({2-Метокси-4[ 4- (пирролидин-1ил}пиперидин-1ил]фенил}амино)-7(тиофен-3ил}тиено [3/23]пиримидин-бкарбоксамид | 1,83-2,40 (м, 8 Н) ; 3,00-3,92 (м, 9 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ; б, 70- 7,22 (уш. м, 2 Н) ; 7,52 (д, 3=4,0 Гц, 1 Н); 7,69 (м, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н}; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,07 (м, 1 Н} ; 8,10 (уш. м, 1 Н) ; 8, 30 (с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 11,09 (уш. м, 1 Н) | Е 535 0, 68 |
| 1-6 | 11-28 | ШЬ-21 | 2-({2-Метокси-4[4-(пирролидин-1ил}пиперидин-1ил]фенил}амино)-7(тиофен-2ил}тиено[3, 23]пиримидин-6карбоксамид | 1,88-2,34 (м, 8 Н) ; 3,00-3,94 (м, 9 Н) ; 3,89 (с, 3 Н) ; 6,787,22 (уш. м, 2 Н) ; 7,20 (м, 1 Н) ; 7,63 (м, 1 Н) ; 7,72 (м, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 8, 10 (с, 1 Н) ; 8,22 (уш. м, 1 Н) ; 8,31 (с, 1 Н) ; 9, 21 (с, 1 Н); 11, 94 (уш. м, 1 Н) | Е 535 0, 69 |
- 108 025558
| 1-7 | 11-1 | ШЬ-23 | 2- ({2-Метокси-4[ 4-(пропан-2ил)пиперазин-1ил]фенил}амино) -7фенилтиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,31 (д, σ=6,0 Гц, б Н) ; 3,15 (м, 4 Н) ; 3,50 (м, 3 Н) ; 3,80 (м, 2 Н) ; 3,84 (с, 3 Н) ; 6, 48 (уш.д, 7=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,70 (уш.с, 1 Н) ; 7,46 (т, 7=7,6 Гц, 1 Н) ; 7, 51 (т, 7=7, б Гц, 2 Н) ; 7,58 (уш .с, 1 Н); 7,66 (д, 7=7,6 Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1 Н) ; 7,98 (д, Ц=8,5 Гц, 1 Н) ; 8, 10 (уш.с, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н) ; 10,55 (уш. м, 1 Н) | Е 503 0, 81 |
| 1-8 | 11-1 | ШЬ-1 | 2- ({2-Метокси-4[ 1- (пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}амино) -7фенилтиено[3,2ά ]пиримидин-6карбоксамид | 1,00 (д, 7=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,551,69 (м, 2 Н) ; 1,69-1,78 (м, 2 Н) ; 2,13-2,25 (м, 2 Н) ; 2,352,47 (м, 1 Н) ; 2,70 (квинт, 7=6,6 Гц, 1 Н) ; 2, 82-2, 94 (м, 2 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 6,71 (дд, 7=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 7=1,5 Гц, 1 Н) ; 7, 40-7, 59 (м, 4 Н) ; 1,65 (д, 7=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,84 (уш.с, 1 Н) ; 8,05 (с, 1 Н); 8,12 (д, 7=8,3 Гц, 1 Н) ; 9, 23 (с, 1 Н) | А 502 0, 65 |
| 1-9 | ΙΙ-5 | ШЬ-25 | 7-(2- Метоксифенил)-2- { [4-<4- метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,26 (д, 7=6,1 Гц, 6 Н); 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 42-2, 48 (м, 4 Н) ; 3,01-3,10 (м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,65 (квинт, 7=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,30 (дд, 7=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, 7=2,4 Гц, 1 Н) ; 6, 82-6, 93 (м, 1 Н) ; 7,12 (т, 7=7,2 Гц, 1 Н); 7,18 (д, 7=8,1 Гц, 1 Н); 7, 42-7, 53 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,77 (с, 1 Н) ; 7,97 (д, 7=9,0 Гц, 1 Н) ; 9, 16 (с, 1 Н) | А 533 0, 65 |
| 1-10 | 11-12 | ТИЬ-25 | 7- (4-Фтор-Зметоксифенил)-2{ [4-<4- метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | I, 25 (д, 7=6,1 Гц, б Н); 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 44-2, 48 (м, 4 Н) ; 3,02-3,12 (м, 4 Н); 3,82 (с, 3 Н) ; 4,65 (квинт, 7=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,37 (дд, 7=2,3 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, 7=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,17 (ддд, 7=2,0 и 4,3 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,35 (дд, 7=8,3 и II, 5 Гц, 1 Н) ; 7,46 (дд, 7=2,0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,59 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (уш .с, 1 Н); 7,91 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, 7=8,1 Гц, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н) | А 551 0, 67 |
| 1-11 | ΙΙ-7 | ШЬ-25 | 7-(4- Метоксифенил)-2{ [4-<4- метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (д, 7=5,9 Гц, 6 Н); 2,24 (с, 3 Н) ; 2, 44-2,48 (м, 4 Н) ; 3,06-3,12 (м, 4 Н); 3,84 (с, 3 Н); 4,66 (септ, 7=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,43 (дд, 7=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н); 6,64 (д, 7=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,09 (д, 7=8,6 Гц, 2 Н); 7,46 (уш.с, 1 Н); 7,60 (д, 7=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,81 (уш.с, 1 Н) ; 7,84 (с, 1 Н) ; 8,06 (д, 7=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н) | А 533 0, 67 |
| 1-12 | 11-17 | ШЬ-25 | 7-(4-Фторфенил)-2{ [4-(4- метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (д, 7=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 43-2,48 (м, 4 Н) ; 3,05-3,12 (м, 4 Н); 4,бб (септ, 7=6,1 Гц, 1 Н); 6,44 (дд, 7=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, 7=2,4 Гц, 1 Н) ; 7, 32-7,40 (м, 2 Н); 7,62-7,73 (м, 3 Н) ; 7,83 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, 7=8,8 Гц, 1 Н); 9,19 (с, 1 Н) | А 521 0, 67 |
| 1-13 | ΙΙ-1 | ШЬ-2 | 2-{[2-Метокси-5метил-4-(1ме тилпиперидин-4ил)фенил]амино}-7фенилтиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,49-1,80 (м, 4 Н) ; 1,89-2,05 (м, 2 Н) ; 2,13 (с, 3 Н) ; 2,2 0 (с, 3 Н) ; 2, 53-2,64 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, 7=11,2 Гц, 2 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 6, 82 (с, 1 Н) ; 7,38- 7,57 (м, 4 Н) ; 7,59-7,70 (м, 7=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (д, 7=9,3 Гц, 2 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) | А 488 0, 62 |
- 109 025558
| 1-14 | 11-10 | ШЬ-24 | 7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2{[2-метокси-4-(4метилпиперазин-1ил)фенил]амино} тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 2,23 (с, 3 Н); 2,42-2,49 (м, 4 | А 523 0, 57 | |
| Н) ; 3,04-3,14 (м, 4 Н) (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) (дд, 1=2,4 и 9,0 Гц, 1 Н) (д, 1=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,9 1=2, 4 и 8, 4 Гц, 1 Н) ; 7, 0 (м, 2 Н); 7,46 (дд, 1=7,1 Гц, 1 Н) ; 7,72 (уш.с, 7,80 (д, 1=8,6 Гц, 1 Н) (с, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н) | 3,70 ; 6,37 ; 6,61 4 (тд, 1-7,16 и 8, 6 1 Н) ; ; 7,96 | |||||
| 2,23 (с, 3 Н); 2,45-2,49 | (м, 4 | |||||
| Н) ; 3,08-3,13 (м, 4 Н) | 3,79 | |||||
| 2-{[2-Метокси-4- | (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) | ; 6,37 | ||||
| (4-метилпиперазин- | (дд, 1=2,3 и 8,7 Гц, 1 Н) | ; 6,63 | ||||
| 1-ил)фенил]амино}- | (д, 7=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,02 (дд. | А | ||||
| 1-15 | ΙΙ-6 | ШЬ-24 | 2-(3- | 1=2,2 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7, | 18 (Д, | 505 |
| метоксифенил)тиено | 1=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,24 (с, | 1 Н) ; | 0, 58 | |||
| [3,2-<3]пиримидин- | 7,41 (т, 1=7,8 Гц, 1 Н) | ; 7,59 | ||||
| 6-карбоксамид | (уш.с, 1 Н) ; 7,83-7,94 | (м, 2 | ||||
| Н) ; 8,04 (с, 1 Н) ; 9,17 Н) | (с, 1 | |||||
| 1,29 (д, 1=6, 1 Гц, 6 Н) ; | 1, 56- | |||||
| 1,74 (м, 4 Η) ; 1, 88-1,98 | (м, 2 | |||||
| 7- (2- | Н) ; 2,19 (с, 3 Н); 2,30-2,43 | |||||
| Метоксифенил)-2- | (м, 1 Н) ; 2, 80-2, 90 (м, | 2 Н) ; | ||||
| {[4-(1- | 3,70 (с, 3 Н); 4,67 | (септ, | ||||
| ме тилпиперидин-4- | 1=6,0 Гц, 1Н) ; 6,60 (д, | 3=8,3 | А | |||
| 1-16 | ΙΙ-5 | П1Ь-3 | ил)-2-(пропан-2- | Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, 1=1,2 | Гц, 1 | 532 |
| илокси)фенил] | Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7, | 13 (т, | 0, 69 | |||
| амино}тиено[3,2— | 1=7,3 Гц, 1 Н); 7,20 (д, | 1=8,1 | ||||
| ά]пиримидин-6- | Гц, 1 Н) ; 7, 36-7, 58 (м, | 2 Н) ; | ||||
| карбоксамид | 7,73 (уш.с, 1 Н); 7,86 | (с, 1 | ||||
| Н) ; 8,13 (д, 1=8,3 Гц, 9,21 (с, 1 Н) | 1 Н) ; | |||||
| 1,29 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ; | 1,53- | |||||
| 2-{ [5-Метил-4-(1- | 1,75 (м, 4 Н) ; 1,96 (тд. | 1=2,9 | ||||
| метилпиперидин-4- | и 11, 1 Гц, 2 Н); 2,12 (с, | 3 Н) ; | ||||
| ил)-2-(пропан-2- | 2,19 (с, 3 Н) ; 2,53-2,60 | (м, 1 | А 516 0,67 | |||
| 1-17 | 11-1 | ШЬ-7 | илокси)фенил] амино}-7- | Н) ; 2, 82-2, 91 (м, 2 Н) , (квинт, 1=6, 1 Гц, 1 Н) , | 4, 63 6, 82 | |
| фенилтиено[3,2- | (с, 1 Н) ; 7, 38-7, 58 (м, | 4 Н) ; | ||||
| б]пиримидин-6- | 7,67 (д, 1=7,3 Гц, 2 Н) ; | 7, 80- | ||||
| карбоксамид | 7,95 (м, 2 Н) ; 8,12 (с, 9,25 (с, 1 Н) | 1 Н) ; | ||||
| 1,35-1, 48 (м, 1 Н) ; 1,54-1,74 | ||||||
| 2-{[2-Метокси-5- | (м, 3 Н); 1,90 (т, 1=11,0 | Гц, 2 | ||||
| метил-4-(1- | Н); 2,14 (с, 3 Н); 2,18 | (о, з | ||||
| метилпиперидин-3- | Н) ; 2, 64-2, 92 (м, 3 Н) , | 3, 83 | А | |||
| 1-18 | Τ1-1 | ШЪ-18 | ил)фенил]амино}-7- | (с, 3 Н) ; 6,83 (с, 1 Н) ; | 7, 42- | 488 |
| фенилтиено[3,2- | 7,56 (м, 4 Н) ; 7,65 (д, | 1=7,8 | 0,64 | |||
| б]пиримидин-б- | Гц, 2 Н) ; 7,87 (уш.с, | 1 Н) ; | ||||
| карбоксамид | 8,00 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 9,24 (с, 1 Н) | 1 Н) ; | ||||
| 1,28 (д, 1=5, 9 Гц, б Н) ; | 1,57- | |||||
| 1-19 | 11-29 | шь-з | 2-{ [ 4— (1 — Ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(1-метил1Н-пиразол-5ил)тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,76 (м, 4 Н); 1,86-2,00 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,35-2,45 (м, 1 Н) ; 2, 80-2,90 (м, 2 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4,66 (квинт, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,47 (д, 1=2,0 Гц, 1 Н) ; 6,67 (дд, 1=1,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 1=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,44 (уш.с, 1 Н) ; 7,58 (д, 1=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,93 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; | А 506 0, 61 | |
| 8,05 (с, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 | Н) | |||||
| 1,13 (т, 1=7,0 Гц, 3 Н) | ; 1,29 | |||||
| (д, 1=6,1 Гц, 6 Н); 1,56-1,74 | ||||||
| 1-20 | 11-15 | шь-з | 7-(2-Этоксифенил)2-{ [4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 24]пиримидин-бкарбоксамид | (м, 4 Н) ; 1, 88-1,98 (м, 2,19 (с, 3 Н); 2,29-2,43 Н) ; 2, 80-2, 88 (м, 2 Н) (кв, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; (квинт, 1=6, 1 Гц, 1 Н) (дд, 1=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) | 2 Н) ; (м, 1 4,00 4,67 6, 60 ; 6,87 | А 546 0, 72 |
| (д, 1=1,5 Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 1 Н) ; 7,06-7,21 (м, 2 Н); 7,407,52 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, | ||||||
| 1=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, | 1 Н) |
- 110 025558
| 1-21 | 11-6 | шь-з | 7-(3- Метоксифенил)-2ΐ Η-<Σ- метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (Д, 3=5,9 Гц, б Н) ; 1,551,82 (м, 4 Н); 1,93-2,08 (м, 2 Н); 2,22 Гуш.с, 3 Н) ; 2,35-2,47 (м, 1 Н) ; 2,81-2,98 (м, 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н); 4,68 (квинт, 3=5,4 Гц, 1 Н) ; 6,66 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ,* 6,90 (с, 1 Н) ; 7,06 (дд, 3=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,21 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н); 7,28 (д, 3=1,7 Гц, 1 Н); 7,44 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,56 (уш.с, 1 Н) ; Ί,ΖΊ (уш.с, 1 Н); 7,95 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н) | А 532 0,70 |
| 1-22 | 11-50 | Σ Σ 1Ъ-7 | 2-{ [5-Метил-4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(пиридин2-ил)тиено[3, 2Ф]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, й=5,9 Гц, б Н) ; 1,551,82 (м, 4 Η) ; 1,93-2, 08 (м, 2 Н); 2,22 (уш.с, 3 Н); 2,35-2,47 (м, 1 Н); 2,81-2,98 (м, 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 4,68 (квинт, 3=5,4 Гц, 1 Н? ; 6,66 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 6,90 (с, 1 Н) ; 7,06 (дд, 3=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,21 (д, σ=7,8 Гц, 1 Н); 7,28 (д, 3=1,7 Гц, 1 Н); 7,44 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,56 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (уш.с, 1 Н); 7,95 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н) | В 517 0,73 |
| 1-23 | ΙΙ-1 | ШЬ-32 | 2-{ [4-(4-Метил1,4-диазепан-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7фенилтиено[3, 2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,25 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) / 1,89 (кв.д, 3=5,7 и 5,9 Гц, 2 Н) ; 2,27 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 2 Н) ; 2,62 (м, 2 Н) ; 3, 31-3,51 (маскированный м, 4 Н) ; 4, 60 (кв.д, 3=5,9 и 6,0 Гц, 1 Н) ; 6,17 (дд, 3=2,4 и 9,3 Гц, 1 Н) ; 6,34 (д, 3=2,7 Гц, 1 Н); 7,43 (м, 1 Н) ; 7,51 (м, 3 Н) ; 7,66 (д, 3=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,76-7,89 (м, 3 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н) | А 517 0, 68 |
| 1-24 | 11-13 | 111Ь-3 | 7-(2-Фтор-5метоксифенил)-2{ [4-(1- метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,29 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н); 1,65 (м, 4 Н? ; 1,95 (м, 2 Н? ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н) ; 2,85 (м, 2 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,67 (квинт, 3=6, 1 Гц, 1 Н) ; б, 62 (дд, 3=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (с, 1 Н); 7,08 (дт, 3=3,5 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7,2 0 (дд, 3=3,2 и 5,9 Гц, 1 Н) ; 7,27 (т, 3=9,3 Гц, 1 Н) ; 7,56 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (уш.с, 1 Н); 7,96 (с, 1 Н); 8,19 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 9,26 (с, 1 Н) | А 550 0, 70 |
| 1-25 | 11-23 | шь-з | 7-(З-Цианофенил)2-{ [4-(1метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ? 1,591,76 (м, 4 Н); 1,95 (тд, σ=2, 9 и 11,6 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 3=11,2 Гц, 2 Н) ; 4,68 (септ, ,7=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,81 (дд, 3=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, 3=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,72 (τ, σ=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,91 (м, 4 Н) ; 8, 03 (с, 1 Н) ; 8, 17 (м, 2 Н); 9,27 (с, 1 Н) | А 527 0, 68 |
| 1-26 | 11-19 | 111Ь-3 | 2-{[4-(1Ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-[2(трифторметокси)фе нил]тиено[3, 2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1.28 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,59- 1,78 (м, 4 Н) ; 2,11 (м, 2 Н) ; 2.28 (уш.с, 3 Н) ; 2,42 (м, 1 Н) ; 2,95 (м, 2 Н) ; 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,61 (дд, 3=1,7 и 8,1 Гц, 1 Н); 6,88 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н); 7,46 (уш.с, 1 Н) ; 7,50 (дт, 3=1,6 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7,56 (тд, 3=1,2 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,62 (тд, 3=2,0 и 7, 6 Гц, 1 Н) ; 7,69 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,07 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н) | А 586 0, 76 |
- 111 025558
| 1-27 | ΙΙ-1 | шь-з | 2-{ [4-<1- Метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7фенилтиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,30 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,571,75 (м, 4 Н) ; 1,94 (тд, 1=2,4 и 11,4 Гц, 2 Н); 2,19 (с, 3 Н); 2, 39 (м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) ; 4.68 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6.68 (дд, 1=1,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, 1=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, 1=7,3 Гц, 1 Н); 7,55 (м, 3 Н) ; 7,67 (д, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1 Н) ; 7,94 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н) | А 502 0, 69 |
| 1-28 | I ι-ι | шь-зз | 2-ί{4-[ (13,43)-5Метил-2,5диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-7фенилтиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,25 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,741,98 (м, 2 Н) ; 2,33 (уш.с, 3 Н); 2,61 (уш.с, 1 Н) ; 2,82 (м, 1 Н); 3,13 (м, 1 Н); 3,32 (маскированный м, 1 Н) ; 3,51 (уш.с, 1 Н); 4,30 (уш.с, 1 Н) ; 4,61 (м, 1 Н) ; 6,07 (д, 1=9,1 Гц, 1 Н) ; 6,26 (уш.с, 1 Н) ; 7, 32-7, 60 (м, 4 Н) ; 7, 66 (д, 1=7,4 Гц, 2 Н); 7,76-7,97 (м, 3 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н) | А 515 0, 66 |
| 1-29 | ΙΙ-1 | ШЬ-34 | 2-( {4-[3(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-7- фенилтиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,26 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,79 (м, 1 Н) ; 2,12 (м, 1 Н) ; 2,21 (с, 6 Н) ; 2,79 (м, 1 Н) ; 3, 02 (т, 1=8,4 Гц, 1 Н) ; 3,25 (маскированный м, 2 Н) ; 3,41 (м, 1 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 6,03 (дд, 1=2,7 и 8,8 Гц, 1 Н); 6,23 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н); 7,39-7,57 (м, 4 Н) ; 7,66 (д, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; 7,7 9 (с, 1 Н); 7,81 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,14 (с, 1 Н) | А 517 0, 68 |
| 1-30 | ΙΙ-5 | ШЬ-7 | 7-(2- Метоксифенил)-2{[5-метил-4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,28 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,541,71 (м, 4 Н); 1,95 (м, 2 Н) ; 2,04 (с, 3 Н) ; 2, 19 (с, 3 Н) ; 2,54 (маскированный м, 1 Н) ; 2,85 (д, 1=11,0 Гц, 2 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4, 62 (м, 1 Н) ; 6,79 (с, 1 Н) ; 6, 82 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, 1=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, 1=8,1 Гц, 1 Н); 7,48 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н); 7,81 (с, 1 Н) ; 8, 02 (с, Н) ; 9,21 (с, 1 Н) | А 546 0, 67 |
| 1-31 | ΙΙ-1 | ШЬ-51 | 2-{[4-Метокси-2(пропан-2илокси)фенил] амино}-7фенилтиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,28 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 3,73 (с, 3 Н); 4,64 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,40 (дд, 1=2,3 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,63 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) ,* 7,46 (т, 1=7,1 Гц, 1 Н) ; 7,53 (м, 3 Н) ; 7,66 (д, 1=7,3 Гц, 2 Н); 7,83 (уш.с, 1 Н); 7,90 (с, 1 Н) ; 8,09 (д, 1=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н) | А 435 1, 06 |
| 1-32 | 11-25 | шь-з | 2-{ [4-<1Метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-[3(метилсульфинил)фе нил]тиено[3,2Ь]пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ,* 1,551,78 (м, 4 Н); 1,91-2,02 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,34-2,45 (м, 1 Н) ; 2,79 (с, 3 Н) ; 2,822,93 (м, 2 Н); 4,68 (септ, 1=5,9 Гц, 1 Н); 6,72 (дд, 1=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 1=1,2 Гц, 1 Н); 7,67-7,81 (м, 4 Н) ; 7,88 (уш.с, 1 Н); 7,92-8,01 (м, 2 Н) ; 8,16 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н) | А 564 0, 62 |
| 1-33 | 11-31 | шь-з | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,531,77 (м, 4 Н); 1,91-2,05 (м, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,34-2,46 (м, 1 Н); 2,78-2, 95 (м, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ,* 6,64 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; б, 88 (с, 1 Н) ; 7,18 (дд, 1=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н); 7,47 (уш.с, 1 Н) ; 7,70 (уш,с, 1 Н); 7, 86-7, 95 (м, 2 Н) ; 8,11 (д, 1=8,1 Гц, 1 Н); 8,28 (дд, 1=1,7 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) | А 533 0, 64 |
- 112 025558
| 1-34 | 11-22 | шь-з | 7- (2-Цианофенил) 2-{ [4-<1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,31 (д, σ=6,1 Гц, б Н); 1,62- 1,80 (м, 4 Н) ; 2,03 (м, 2 Н) ; 2,24 (с, 3 Н) ; 2,44 (частично маскированный м, 1 Н); 2, 91 (м, 2 Н) ; 4,70 (м, 1 Н); 6,81 (дд, 3=1,3 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,95 (д, 3=1,3 Гц, 1 Н) ; 7,64 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н); 7,78 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,88 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 8,13 (с, 1 Н) ; 8,26 (д, 3=8, 6 Гц, 1 Н) ; 8,46 (с, 1 Н) ; 8,52 (с, 1 Н) ; 8,80 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н); 9,28 (с, 1 Н) | А 525 0, 64 |
| 1-35 | ΙΙ-1 | ШЬ-37 | 2-{[4-(1НИмидазол-1-ил)-2(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7фенилтиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,35 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 4,87 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н); 7,07 (м, 2 Н) ; 7,31 (д, 3=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,48 (т, 3=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,58 (м, 3 Н) ; 7,69 (д, 3=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,71 (с, 1 Н); 7,8 7 (уш.с, 1 Н) ; 8,10 (с, 1 Н) ; 8,21 (с, 1 Н) ; 8,46 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,30 (с, 1 Н) | А 471 0, 68 |
| Ι-Зб | ΙΙ-1 | ШЬ-43 | 2-{[4-{Метил[2(пирролидин-1ил)этил]амино} -2(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7фенилтиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | (70-30 смесь конформеров): 1,27 (д, 3=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,74 (м, 4 Н) ; 2, 66 (м, 6 Н) ; 2,87 (с, 3 Н) ; 3,40 (т, 3=7,1 Гц, 2 Н) ; 4,56 (м, 1 Н) ; 6,21 (дд, 3=2,9 и 8,8 Гц, 0,7 Н) ; 6,26 (м, 0,3 Н) ; 6,37 (д, 3=2,4 Гц, 0,3 Н) ; 6,40 (д, 3=2,9 Гц, 0,7 Н) ; 7,34-7,55 (м, 5 Н); 7,65 (м, 3 Н) ; 7,92 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 9, 11 (с, 1 Н) | А 531 0, 71 |
| 1-37 | ΣΙ-5 | ШЬ-54 | 7-(2- Метоксифенил)-2{[б-(4- метилпиперазин-1ил)-4-(пропан-2илокси)пиридин-3ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,19 (д, Д=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 2, 43 (уш.с, 4 Н) ; 3,42 (уш.с, 4 Н); 3,69 (с, 3 Н) ; 4,75 (септ, 3=5,9 Гц, 1 Н); 6,38 (с, 1 Н) ; 6,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,05 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,13 Сд, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,38 (дд, 3=1,7 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,40-7,47 (м, 1 Н) ,* 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7, 97 (с, 1 Н) ; 8, 27 (с, 1 Н) ; 9,09 (с, 1 Ы) | А 534 0, 46 |
| 1-38 | ΙΙ-5 | ШЪ-55 | 7-(2- Метоксифенил)-2{[б-(1- ме тилпиперидин-4ил)-4-(пропан-2илокси)пиридин-Зил ]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,25 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,701,78 (м, 4 Н) ; 1,88-2,00 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н); 2,52-2,56 (м, 1 Н); 2,79-2,92 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,78 (квинт, 3=6,4 Гц, 1 Н) ; 6,80 (уш.с, 1 Н); 6,89 (с, 1 Н); 7,07 (т, 3=7,3 Гц, 1 Н); 7,15 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,40 (дд, 3=1,2 и 7,6 Гц, 1 Н); 7, 43-7, 49 (м, 1 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н); 8,07 (с, 1 Н) ; 8, 82 (с, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н) | А 533 0, 44 |
| 1-39 | Σ1-11 | 111Ь-3 | 7- (5-Фтор-2метоксифенил)-2{ [4-(1- ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,571,75 (м, 4 Н); 1,95 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2, 38 (м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) ; 3, 68 (с, 3 Н) ; 4.67 (септ, 3=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,62 (дд, 3=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6.68 (д, 3=1,5 Гц, 1 Н); 7,15 (дд, 3=4,6 и 9,3 Гц, 1 Н) ; 7,25 (уш.с, 1 Н); 7,30 (тд, 3=3,2 и 8,8 Гц, 1 Н); 7,37 (дд, 3=3,2 и 9,3 Гц, 1 Н); 7,70 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (с, 1 Н) ; 8,16 <д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) | А 550 0,70 |
| 1-40 | ΣΣ-9 | 111Ь-3 | 7- (З-Фтор-2метоксифенил)-2{ [4-да- ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,561,73 (м, 4 Н); 1,94 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н) ; 2,85 (м, 2 Н) ; 3, 65 (м, 3 Н) ; 4,65 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,60 (дд, 3=1,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, 3=1,0 Гц, 1 Н); 7,26 (м, 3 Н) ; 7,39 (ддд, 3=2,3 и 7,7 и 12,0 Гц, 1 Н) ; 7,76 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (с, 1 Н) ; 8,06 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) | А 550 0, 69 |
- 11З 025558
| 1-41 | 11-2 4 | шъ-з | 2-{ [4-(1- Метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-[2(метилсульфинил) фенил)тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | (70/30 смесь ротамеров); 1,25 (м, б Η) ; 1, 56-1,71 См, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2, 18 {с, 3 Н) ; 2,35 (м, 1,9 Н) ; 2,54 (с, 2,1 Н) ; 2,84 (д, 1=11,0 Гц, 2 Н) ; 4,62 См, 1 Н) ; 6,47 (д, 1=9,3 Гц, 0,7 Н) ; 6,55 (д, 1=8,6 Гц, 0,3 Н) ; 6,84 (с, 1 Н); 7,24 Суш.с, 1 Н) ; 7,37 (д, 1=7,1 Гц, 0,7 Н); 7,46 Сд, 1=7,1 Гц, 0,3 Н) ; 7,64 (т, 1=7,5 Гц, 0,7 Н) ; 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 0, ЗН) ; 7,757,94 (м, 3,7 Н) ; 8,06 (м, 1,3 Н) ; 9,92 (м, 1 Н) | А 564 0, 60 |
| 1-42 | ΙΙ-5 | ШЬ-34 | 2-({4-[3(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-Ί-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид | 1,26 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,79 См, 1 Н) ; 2,11 (м, 1 Н) ; 2,21 Сс, 6 Н); 2,47 (маскированный м, 1 Н) ,· 2,78 (квинт, 1=7,8 Гц, 1 Н) ; 3,00 (т, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 3,19 См, 1 Н) ; 3,38 (т, 1=8,1 Гц, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 62 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ; 5,94 (ДД, 1=1,8 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,21 (д, 1=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,11 (т, 1=7,1 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н); 7,47 (м, 2 Н) ; 7,68 (м, 2 Н) ; 7,83 (д, 1=8,6 Гц, 1 Н); 9,11 (с, 1 Н) | А 547 0, 67 |
| 1-43 | ΙΙ-5 | ШЬ-43 | 7-(2- Метоксифенил)-2{ [4-{метил[2(пирролидин-1ил)этил]амино}-2(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2— ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,26 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,68 (м, 4 Н) ; 2,4 8 (маскированный м, 4 Н) ; 2,54 (м, 2 Н? ; 2,86 (с, 3 Н) ; 3,38 (т, 1=7,5 Гц, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н); 4,58 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,10 (дд, 1=2,4 и 8,6 Гц, 1 Н); 6,35 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н); 6,84 (уш.с, 1 Н); 7,10 (т, 1=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,44 (м, 2 Н) ; 7,70 (м, 2 Н) ; 7,83 (д, 1=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,12 (с, 1 Н) | А 561 0, 70 |
| 1-44 | 11-14 | шъ-з | 7- (2-Фтор-Зметоксифенил)-2{ [ 4-(1- метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,66 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2, 37 (м, 1 Н) ; 2,8 6 (м, 2 Н) ; 3,93 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,61 (дд, 1=1,6 и 7,9 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, 1=2,0 Гц, 1 Н); 7,13 (м, 1 Н); 7,28 (м, 2 Н); 7,53 (уш.с, 1 Н) ; 7, 77 (уш.с, 1 Н) ; 7, 93 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н) | А 550 0, 69 |
- 114 025558
| 1-45 | ΙΙ-5 | ШЬ-19 | 2-{ [ 4-(1Этилпиперидин-3ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [ 3, 2-Ь] пиримидин6-карбоксамид | 1,00 (т, σ=7,1 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,40 (м, 1 Н) ; 1,51 (м, 1 Н) ; 1,73 (м, 2 Н) ; 1,89 (м, 2 Н) ; 2,34 (кв, 3=7,1 Гц, 2 Н) ; 2,65 (м, 1 Н) ; 2,85 (т, 3=11,1 Гц, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, Л=б,0 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, 3=9,0 Гц, 1 Н) ; 6,85-6,94 (м, 2 Н) ; 7,13 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,4 8 (м, 2 Н) ; 7,7 3 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 9,21 (С, 1 Н) | А 546 0, 72 |
| 1-46 | 11-16 | 1ПЬ-3 | 7- (2-Фторфенил)-2{ [4-(1- метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,65 (м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, 38 (м, 1 Н) ; 2, 85 (д, 3=11,2 Гц, 2 Н); 4,67 (септ, 3=5,9 Гц, 1 Н); 6,64 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7,36 (м, 2 Н) ; 7,58 (м, 3 Н) ; 7,78 (уш.с, 1 Н) ; 7,94 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н) | А 520 0, 69 |
| 1-47 | 11-32 | шь-з | 2-{[4-(1Ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-Ί-(ΙΗпирроло- 2ил)тиено[3,2с1] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,71 (м, 4 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2, 43 (м, 1 Н) ; 2, 87 (м, 2 Н) ; 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н); 6,20 (кв, 3=2,9 Гц, 1 Н); 6,83 (дд, 3=1,7 и 8, 1 Гц, 1 Н) ; 6,94 (м, 3 Н); 7,95-8,04 (м, 3 Н) ; 8, 33 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н) ; 11,74 (уш.с, 1 Н) | А 491 0, 56 |
| 1-48 | 11-26 | шь-з | 7- [2-Фтор-5(гидроксиметил)фен ил]-2-{ [4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2Ь] пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,561,74 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) ; 2, 19 (с, 3 Н) ; 2,36 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 3=11,5 Гц, 2 Н) ,* 4,59 (д, 3=5,6 Гц, 2 Н) ; 4,68 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ; 5,30 (т, 3=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,68 (дд, 3=1,0 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, 3=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,30 (дд, 3=8,6 и 10,0 Гц, 1 Н); 7,43-7,53 (м, 1 Н); 7,537,61 (м, 2 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,17 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 9,26 (с, 1 Н) | А 550 0, 64 |
| 1-49 | ΙΙ-5 | ШЬ-8 | 2-{ [4-(5-Метокси1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [3, 2-Ь] пиримидин6-карбоксамид | 1,31 (д, 3=6,4 Гц, 6 Н) ; 2,30 (уш.с, 3 Н) ; 2,39 (м, 2 Н) ; 2,47 (маскированный м, 2 Н) ; 3,02 (уш.с, 2 Н); 3,43 (уш. с, 3 Н) ; 3,71 (уш.с, 3 Н) ; 4,62 (с, 1 Н) ; 6,76 (д, 3=9,3 Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 1 Н) ; 7,10 (м, 2 Н) ; 7,19 (дд, 3=0,6 и 7,9 Гц, 1 Н) ; 7,46 (м, 2 Н); 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (д, 3=0,7 Гц, 1 Н) ; 8,18 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 9,23 (уш.с, 1 Н) | С 560 3, 58 |
| Σ-50 | ΣΣ-10 | ШЬ-25 | 7-(4-Фтор-2метоксифенил)-2{ [4-(4- ме тилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2Ь]пиримидин-6карбоксамид | 1,26 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н); 2,22 (с, 3 Н) ; 2,45 (т, 3=4,9 Гц, 4 Н? ; 3,06 (т, 3=4,6 Гц, 4 Н) ; 3,71 (с, 3 Н); 4,65 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,36 (дд, 3=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, 3=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,95 (тд, 3=2,6 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,04 (уш.с, 1 Н) ; 7,08 (дд, 3=2,4 и 11,5 Гц, 1 Н); 7,48 (дд, 3=7,0 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7, 78 (с, 1 Н) ; 7,95 (д, 3=9,0 Гц, 1 Н) ; 9, 15 (с, 1 Н) | С 551 3, 39 |
| 1-51 | ΙΙ-5 | ШЬ-37 | 2-{ [4-(1НИмидазол-1-ил)-2(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-Ь]пиримидин6-карбсксамид | 1,34 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н); 3,72 (с, 3 Н) ; 4,87 (м, 1 Н) ; 6, 94 (уш.с, 1 Н); 6,98 (дд, 3=2,5 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 7,08 (т, 3=1,2 Гц, 1 Н) ; 7,16 (м, 1 Н) ; 7,21 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,29 (д, 3=2,5 Гц, 1 Н); 7,48 (м, 2 Н) ; 7,69 (т, 3=1,4 Гц, 1 Н) ; 7,76 (уш.с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 8,18 (т, 3=1,2 Гц, 1 Н); 8,35 (д, 3=8,7 Гц, 1 Н); 9,27 (с, 1 Н) | С 501 3,46 |
- 115 025558
| 1-52 | ΙΙ-5 | ШЬ-58 | 2 -Метилпропан-2 ил-4-[5-[[6карбамсил-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-6]пиримидин2-ил]амино}-1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-3ил]пиперидин-1карбоксилат | 1,23 (д, 3=6,4 Гц, 6 Н) (м, 2 Н) ; 1,45 (с, 9 Н) (м, 2 Н) ; 2,62 (м, 1 Н) ; 2,89 (м, 2 Н); 3,66 (с, 3,99 (м, 2 Н); 4,54 (м, 6,03 (с, 1 Н) ; 6,72 (у! Н) ; 7,05 (т, 3=7,0 Гц, 7,13 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) (дд, 3=1,7 и 7,6 Гц, 1 Н) (ддд, 3=1,7 и 7,2 и 8,5 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 9, 1 Н); 9,44 (уш.с, 1 Н) | ; 1,32 ; 1,70 2, 74з Н) ; 1 Н) ; и. с, 1 1 н) ; ; 7,37 ; 7,45 Гц, 1 22 (с, | А 592 0, 99 |
| 7-(2- | 1,10 (м, 6 Н) ; 1,23 (м. | 6 Н) ; | ||||
| Метоксифенил}-2- | 1,29 (м, 2 Η) ; 1,30 (д, | 3=6, 1 | ||||
| { [2- (пропан-2- | Гц, 6 Н) ; 1,59 (м, 2 Н) | ; 2,96 | ||||
| илокси)-4- | (м, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) | ; 4,68 | ||||
| (2,2,6, 6- | (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) , | 6,60 | А | |||
| 1-53 | ΙΙ-5 | ШЬ-9 | тетраметилпипериди | (дд, 3=1,2 и 8,3 Гц, 1 Н) | ; 6,8 9 | 574 |
| н-4- | (м, 2 Н); 7,14 (тд, 3=1,0 | и 7, 5 | 0, 79 | |||
| ил)фенил]амино} | Гц, 1 Н); 7,20 (д, 3=7,8 | Гц, 1 | ||||
| тиено[3,2- | Н) ; 7,4 5 (м, 2 Н) ; 7,7 3 | (уш.с, | ||||
| б]пиримидин-6- | 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8, | 14 (д, | ||||
| карбоксамид | σ=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, | 1 Н) | ||||
| (60/40 смесь диастереоизомеров) 0,90-1,12 (м, 8,6 Н); 1,29 (дд, | ||||||
| 3=2, 6 и 6,0 Гц, 6 Η) ; 1, | 41 (м, | |||||
| 2-{ [4- (2,6- | 0,4 Η) ; 1, 63 (м, 0, 6 Н) | ; 1,99 | ||||
| Диметилпиперидин- | (д, 3=13, 9 Гц, 0, 4 Н) ; 2, | 56 (с, | ||||
| 4-ил)-2-(пропан-2- | 1 Н) ; 2, 64-2, 82 (м, 2 Н) ; | 3, 68- | ||||
| 1-54 | ΙΙ-5 | ШЬ-11 | илокси)фенил] амино}-7-(2- | 3,73 (м, 3 Н); 4,53-4,72 Н) ; 6,57 (дд, 3=1,2 и 7 | (м, 1 , 6 Гц, | 546 0, 75 |
| метоксифенил)тиено | 0,6 Н) ; 6,70 (д, 3=8,6 Гц, 0,4 | |||||
| [3,2-6]пиримидин- | Н) ; 6, 82-6, 96 (м, 2 Н) ; | 7, 08- | ||||
| 6-карбоксамид | 7,22 (м, 2 Н); 7,42-7,56 | (м, 2 | ||||
| Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7, | 87 (д, | |||||
| 3=10,5 Гц, 1 Н) ; 8, 03-8, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н) | 16 (м, | |||||
| (50/50 смесь диастереоизомеров) | ||||||
| 0,88 (т, 3=7, 4 Гц, 3 Н) ; | 1,06- | |||||
| 1-55 | ΙΙ-5 | ШЬ-12 | 2-{ [4-(2Этилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-6]пиримидин6-карбоксамид | 1,83 (м, 12 Н); 2,35-2, 0,5 Н) ; 2,52-2,86 (м, 3,04 (м, 0, 5 Н); 3,70 (с, 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 6,57 (м, 1 Н) ; 6,86 (д. | 43 (м, 5 Н) ; з Н) ; 1 Н) ; 3=8, 8 | С 546 3,72 и 3, 75 |
| Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 7,13 (т, 3=7,4 Гц, 1 Н) (д, 3=8,2 Гц, 1 Н); 7,48 Н) ; 7,74 (уш. с, 1 Н) ,* 7, | 1 Н) ; ; 7,20 (м, 2 87 (с, | |||||
| 1 Н) ; 8,13 (д, 3=8,5 Гц, 9,21 (с, 1 Н) | 1 Н) ; | |||||
| 1,30 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) | ; 1,49 | |||||
| (кв.д, 3=3,9 и 12,3 Гц, | 2 Н) ; | |||||
| 1,65 (м, 2 Н) | 2,48 | |||||
| -1-(2- | (маскированный м, 1 Н) , | 2,59 | ||||
| Метоксифенил)-2- | (м, 2 Н) ; 3, 03 (м, 2 Н) | ; 3,7 0 | ||||
| { [ 4-(пиперидин-4- | (с, 3 Н); 4,66 (септ, 3=6 | , 1 Гц, | ||||
| 1-56 | ΙΙ-5 | ШЬ-4 | ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] | 2 Н); 6,58 (дд, 3=1,7 и 8 1 Н) ; 6, 85 (д, 3=1, 2 Гц, | ,6 Гц, 1 Н) ; | 518 |
| амино}тиено[3, 2- | 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (тд, | |||||
| 6]пиримидин-6- | σ=1,1 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7, | 20 (д, | ||||
| карбоксамид | 3=7, 6 Гц, 1 Н) ; 7, 48 (м, | 2 Н) ; | ||||
| 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 | (с, 1 | |||||
| Н) ; 8,14 (д, 3=8,3 Гц, 9,21 (с, 1 Н) | 1 Н) ; | |||||
| 1,29 (д, 3=6, 0 Гц, б Н) ; | 1,54- | |||||
| 1,77 (м, 4 Н) ; 1,97 (тд, | 3=3, 4 | |||||
| 1-57 | 11-10 | ШЬ-З | 7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2{ [4-ίί- ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,26]пиримидин-6карбоксамид | и 11,2 Гц, 2 Н); 2,20 (с, 3 Н); 2,39 (м, 1 Н); 2,87 (д, 3=11,8 Гц, 2 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,66 (дд, 3=1,7 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, 3=1,7 Гц, 1 Н) ; 6,96 (тд, 3=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,10 (, 1 | А 550 0, 68 | |
| Н) ; 7,10 (дд, 3=2,6 и 11 1 Н) ; 7,49 (дд, 3=7,1 и 8 1 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н) | , 6 Гц, , з Гц, 7,88 | |||||
| (с, 1 Н) ; 8,13 (д, 3=8,4 Н); 9,21 (с, 1 Н) | Гц, 1 |
- 116 025558
| 1-58 | ΙΙ-5 | ШЬ-27 | 2-{ [ 4- 1.3, 5Диметилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,13 (м, б Н) ; 1,27 (д, Л=б,1 Гц, 6 Н) ; 2,19 (м, 2 Н); 2,893,13 (м, 2 Н) ; 3,52 (уш.с, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н); 4,бб (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н? ; 6,32 (д, 3=9,0 Гц, 1 Н) ; 6,64 (уш.с, 1 Н) ; б, 8б (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, 3=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, ά=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш, с, 1 Н) ; 7,78 (с, 1 Н) ; 7,96 (д, Д=8,б Гц, 1 Н); 9,16 (с, 1 Н) | А 547 0, 69 |
| 1-59 | ΙΙ-5 | ШЬ-28 | 7- (2- Метоксифенил)-2{ [2-(пропан-2илокси)-4-(3,4,5триметилпиперазин1-ил)фенил]амино} тиено[3 г 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1, Об (с, 3 Н) ; 1,08 (с, 3 Н? ; 1,26 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,29 (м, 4 Н) ; 3,43 (д, 3=10,8 Гц, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н?; 6,29 (дд, 3=2,3 и 8,7 Гц, 1 Н); 6,61 (дд, 3=0,5 и 2,2 Гц, 1 Н); 6,85 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н); 7,18 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,93 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н) | А 561 0,70 |
| 1-60 | ΙΙ-5 | ШЬ-44 | 2-({4-[(8аЕ)Гексагидропирроло[ 1,2-а]пиразин2(1Н>-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид | 1,26 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н); 1,37 (м, 1 Н) ; 1,71 (м, 2 Н) ; 1,83 (м, 1 Н) ; 2,06 (м, 2 Н) ; 2,23 (тд, 3=3,2 и 11,1 Гц, 1 Н) ; 2,34 (м, 1 Н) ; 2,67 (тд, 3=3,2 и 11,5 Гц, 1 Н) ; 3,00 (м, 2 Н) ; 3,51 (д, 3=11,2 Гц, 1 Н) ; 3,66 (д, 3=10,5 Гц, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,65 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н); 6,31 (дд, 3=2,4 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,63 (д, 3=2,7 Гц, 1 Н) ; 6,86 (уш.с, 1 Н); 7,13 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н); 7,19 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,46 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,76 (с, 1 Н) ; 7,96 (д, 3=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н) | А 559 0, 69 |
| 1-61 | ΙΙ-5 | ШЬ-58 | 7-(2- Метоксифенил)-2{[3-(пиперидин-4ил)-1-(пропан-2ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,23 (д, 3=6,4 Гц, 6 Н); 1,68 (м, 2 Н) ; 1,97 (м, 2 Н) ; 2,79 (м, 1 Н) ; 2,98 (м, 2 Н) ; 3,30 (м, 2 Н) ; 3, 67 (с, 3 Н) ; 4, 52 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,01 (с, 1 Н) ; 6,73 (уш.с, 1 Н) ; 7, 09 (т, 3=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,35 (дд, 3=1,2 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, 3=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,78 (уш.с, 1 Н) ; 8,49 (м, 1 Н); 8,83 (м, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н); 9,44 (с, 1 Н) | А 492 0, 52 |
| 1-62 | ΙΙ-5 | ШЬ-19 | 2-<(4-[(ЗК)-1- Этилпиперидин-3ил]-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,00 (т, 3=7,2 Гц, 3 Н); 1,29 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,40 (м, 1 Н) ; 1,55 (ддд, 3=3,8 и 3,9 и 12,3 Гц, 1 Н); 1,72 (м, 2 Н) ; 1,89 (м, 2 Н); 2,34 (кв, 3=7,1 Гц, 2 Н) ; 2,64 (м, 1 Н) ; 2,84 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 67 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,61 (дд, 3=1,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н); 6,90 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,13 (тд, 3=1,0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н); 7,47 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н); 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н) | А 546 0,73 |
| 1-63 | ΙΙ-5 | ШЬ-19 | 2-( {4-[(35)-1- Этилпиперидин-3ил]-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид | 1,00 (т, 3=7,1 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н); 1,40 (кв.д, 3=3,7 и 12,1 Гц, 1 Н) ; 1,53 (м, 1 Н) ; 1,72 (м, 2 Н) ; 1,90 (м, 2 Н) ; 2,34 (кв, 3=7,3 Гц, 2 Н) ; 2,64 (м, 1 Н); 2,84 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н); 4,67 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,61 (дд, 3=1,5 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 6,90 (д, 3=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,13 (тд, 3=1,1 и 7,4 Гц, 1 Н) ,* 7,20 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н) | А 546 0,73 |
- 117 025558
| 1-64 | 11-27 | шь-з | 2- { [ 4-(1- Метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(тиофен- 3- ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 3=5,9 Гц, б Н) ; 1,68 (м, 4 Н] ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н] ; 2, 41 (м, 1 Н) ; 2, 86 (м, 2 Н); 4,68 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,76 (дт, 3=1,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,53 (дд, 3=1,3 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 7,70 (дд, 3=2,9 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 7,78 (уш.с, 1 Н); 7,92 (уш.с, 1 Н) ; 8,02 (м, 2 Н) ; 8,20 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н) | А 508 0, 68 |
| 1-65 | 11-33 | шь-з | 7-(5-Фтор-2метоксипиридин-4ил)-2-{ [4- (1ме тилпиперидин-4ил}-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (м, б Н); 1,55-1,83 (м, 4 Н) ; 1,92-2,35 (м, 6 Н) ; 2,833,02 (м, 2 Н) ; 3,94 (уш.с, 3 Н) ; 4,66 (м, 1 Н) ; б, 67 (д, 3=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,11 (м, 1 Н) ; 7,80 (м, 2 Н) ; 8,04 (уш.с, 1 Н] ; 8,12 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,26 (уш.с, 1 Н) ; 9,28 (уш.с, 1 Н) | А 551 0, 67 |
| 1-66 | ΙΤ-5 | ШЬ-15 | 7- (2- Метоксифенил)-2- ({2-(пропан-2илокси)-4[ (2К, 43)-2(пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}амино) тиено[ 3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 0,89 (т, 3=7,3 Гц, б Н) ; 1,15 (м, 1 Н) ; 1,29 (д, 3=5,9 Гц, б Н] ; 1, 39-1, 72 (м, 4 Н) ; 2,35 (м, 1 Н) ; 2,53 (д, 3=6,6 Гц, 1 Н] ; 2,65 (м, 1 Н] ; 3,09 (м, 1 Н] ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,59 (дд, 3=1,6 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 6,85 (д, 3=1,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н); 7,13 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н} ; 7,73 (уш.с, 1 Н] ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н] | А 560 0, 77 |
| 1-67 | 11-5 | ШЬ-15 | 7-(2- Метоксифенил)-2- ({2-(пропан-2илокси)-4[(2К,4К)-2(пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}амино) тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбсксамид | 0,86 (д, 3=6,6 Гц, 3 Н) ; 0,92 (д, 3=6,6 Гц, 3 Н] ; 1,30 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н); 1,55-1,82 (м, 4 Н] ; 1,94 (м, 1 Н] ; 2,38 (м, 1 Н] ; 2,61-2,91 (м, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,64 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 6.87 (с, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н] ; 7,13 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7.87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н] ; 9,21 (с, 1 Н) | А 560 0, 77 |
| 1-68 | ΙΙ-2 | шь-з | 7- (2-Хлорфенил)-2{ [4-¢1- метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,28 (д, 3=6,1 Гц, б Н) ; 1,63 (м, 4 Н] ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н] ; 2,36 (м, 1 Н) ; 2, 84 (м, 2 Н); 4,66 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ,* 6,54 (дд, 3=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,86 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,19 (уш.с, 1 Н) ; 7,52 (м, 3 Н) ; 7,63 (м, 1 Н]; 7,79 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н) | А 536 0,71 |
| 1-69 | 11-31 | ШЬ-44 | 2-({4-[ (8аК)- Гексагидропирроле[ 1,2-а]пиразин2(1Н)-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1.26 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,321,58 (м, 1 Н); 1,65-1,76 (м, 1 Н) ; 1,83 (м, 1 Н) ; 2,06 (м, 2 Н) ; 2,23 (м, 1 Н) ; 2,34 См, 2 Н) ; 2,67 (м, 1 Н) ; 3,02 (м, 2 Н) ; 3,53 (д, 3=11,7 Гц, 1 Н) ; 3,68 (д, 3=11,7 Гц, 1 Н) ; 3,80 (с, 3 Н); 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н); 6,35 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, 3=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, 3=5,1 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш.с, 1 Н); 7,68 (уш.с, 1 Н); 7,82 (с, 1 Н); 7,92 (м, 2 Н) ; 8.26 (д, 3=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,18 (с, 1 Н] | А 560 0, 64 |
- 118 025558
| 1-70 | ΙΙ-5 | ШЬ-53 | 2-{ [3-(1Этилпиперидин-4ил)-1-(пропан-Зил) -1Н-пиразол-5ил]амино}-7-(2 метоксифенил)тиено [3,2-6]пиримидинб-карбоксамид | 1,04 (т, 5=7,1 Гц, 3 Н) ; 1,22 (д, 5=6,8 Гц, 6 Н) ; 1,48 (м, 2 Н) ; 1,73 (м, 2 Н) ; 1,91 (м, 2 Н) ; 2,37 (м, 3 Н? ; 2,91 (д, 5=11,7 Гц, 2 Н); 3,бб (с, 3 Н); 4,48 (септ, 5=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,00 (с, 1 Н); 6,71 (уш. с, 1 Н) ; 7,08 (т, 5=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,14 (д, 5=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,36 (д, 5=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,43 (т, 5=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,7 5 (уш.с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,34 (с, 1 Н) | А 520 0, 53 |
| 1-71 | ΙΙ-3 | шь-з | 7-(З-Хлорфенил)-2{ [4-(1- ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2 — 6]пиримидин-бкарбоксамид | I, 30 (д, 5=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,67 (м, 4 Н) ; 1,95 (тд, 5=2,3 и II, 8 Гц, 2 Н) ; 2, 19 (с, 3 Н) ; 2,40 (м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) ; 4,69 (септ, 5=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,76 (дд, 5=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,91 (д, 5=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,55 (м, 3 Н) ; 7,81 (д, 5=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,84 (уш.с, 1 Н); 7,88 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, 5=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н) | А 536 0, 73 |
| 1-72 | 11-21 | шь-з | 7-(2-Метилфенил)2-{[4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (д, 5=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,551,71 (м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,11 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,36 (м, 1 Н); 2,85 (д, 5=11,7 Гц, 2 Н); 4,64 (септ, 5=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,52 (дд, 5=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 63 (уш.с, 1 Н] ; 6, 86 (д, 5=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,33 (м, 2 Н) ; 7, 44 (м, 2 Н) ; 7,84 (уш.с, 1 Н) ; 7,90 (с, 1 Н) ; 7, 95 (д, 5=8,3 Гц, 1 Н]; 9,24 (с, 1 Н] | А 516 0, 73 |
| 1-73 | 11-34 | шь-з | 2-{[4-(1Метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокои)фенил] амино}-7-(1-метил1Н-пиразол-4ил)тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 5=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,72 (м, 4 Н) ; 1,96 (т, 5=10,5 Гц, 2 Н] ; 2,20 (с, 3 Н] ; 2, 45 (м, 1 Н] ; 2,87 (д, 5=11,5 Гц, 2 Н) ; 3,92 (с, 3 Н) ; 4,69 (м, 1 Н) ; 6,84 (д, 5=7,8 Гц, 1 Н) ; 6,95 (с, 1 Н); 7,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,97 (м, 2 Н) ; 8,08 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, 5=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,32 (с, 1 Н) ; 9, 18 (с, 1 Н) | А 506 0, 60 |
| 1-74 | ΙΤ-8 | шь-з | 7- (2,5- Диметоксифенил)-2- { [ 4-<1- ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 5=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,531,75 (м, 4 Н) ; 1,94 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,37 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 5=11,2 Гц, 2 Н) ; 3,65 (с, 3 Н) ; 3, 77 (с, 3 Н] ; 4, 67 (септ, 5=5,9 Гц, 1 Н); 6,59 (д, 5=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 6,97 (уш.с, 1 Н) ; 7,07 (м, 3 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,18 (д, 5=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) | А 562 0, 69 |
| 1-75 | 11-18 | шь-з | 7-[2- (Дифторметокси)фен ил]-2-{[4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,27 (д, 5=6,1 Гц, 6 Н); 1,661,90 (м, 4 Н) ; 2,38-2,57 (частично маскированный м, б Н) ; 3,20 (м, 2 Н] ; 4,62 (м, 1 Н) ; 6,61 (дд, 5=1,3 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,86 (д, 5=1,3 Гц, 1 Н) ; 6,92 (т, 5=74,1 Гц, 1 Н] ; 7,32 (д, 5=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,35 (уш.с, 1 Н) ; 7,40 (т, 5=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,52-7,59 (м, 2 Н); 7,77 (уш.с, 1 Н] ; 8, 01 (м, 2 Н] ; 9,24 (с, 1 Н) | А 568 0, 70 |
| 1-76 | 11-35 | шь-з | 2-{ [ 4-ίίМе тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }-7-(1Н-пиразол-4ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,30 (д, 5=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,74 (м, 4 Н); 2,03 (τ, σ=10,5 Гц, 2 Н) ; 2, 24 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 1 Н) ; 2,92 (м, 2 Н); 4,68 (септ, 5=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,81 (дд, 5=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (д, 5=1,5 Гц, 1 Н) ; 7,91 (м, 2 Н) ; 8,05 (с, 1 Н) ; 8, 19 (м, 3 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н]; 12,96 (уш.с, 1 Н) | А 492 0, 59 |
- 119 025558
| 1-77 | ΙΙ-5 | шь-зо | 2-( {4-[3-(2Гидроксиэтил)-4метилпиперазин-1ил]-2-(прспан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-6]пиримидин6-карбоксамид | 1,26 (д, 0=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,52 (кв.д, 0=7,0 и 14,0 Гц, 1 Н) ; 1,77 (м, 1 Н) ; 2,26 (м, 5 Н) ; 2,4 8 (маскированный м, 1 Н) ; 2,74 (м, 2 Н); 3,38 (м, 2 Н) ; 3,53 (т, 0=6,7 Гц, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4/ 44 (уш.с, 1 Н) ; 4,64 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,30 (дд, 0=2,3 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,60 (д, 0=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,86 (уш.с, 1 Н); 7,12 (т, 1=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,94 <д, 0=9,0 Гц, 1 Н]; 9,15 (с, 1 Н] | А 577 0, 64 |
| 1-78 | 11-31 | ШЬ-7 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)—2—{[5-метил-4(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,28 (д, 0=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,64 (м, 4 Н); 1,96 (т, 1=10,3 Гц, 2 Н) ; 2, 09 (с, 3 Н) ; 2, 19 (с, 3 Н) ; 2,55 (м, 1 Н) ; 2,86 (д, 0=10,8 Гц, 2 Н); 3,79 (с, 3 Н); 4,62 (септ, 0=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,81 (с, 1 Н} ; 7,16 (дд, 1=5,4 и 11,7 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш.с, 1 Н); 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 7,91 (д, 0=6/8 Гц, 1 Н] ; 8,00 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, 0=3, 9 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н) | А 547 0, 63 |
| 1-79 | 11-31 | П1Ь-25 | 7- (2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,26 (д, 0=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3, 05 (и, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4, 65 (септ, 0=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,34 (дд, 1=2,3 и 8,9 Гц, 1 Н); 6,62 (д, 0=2,4 Гц, 1 Н); 7,17 (дд, 0=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,45 (уш .с, 1 Н} ; 7,67 (уш. с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 7,90 (дд, 0=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1 Н}; 8,26 (дд, 0=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,18 (с, 1 Н) | А 534 0,60 |
| 1-80 | ΙΙ-5 | ТИЬ-16 | 2-({4-[1-(2Гидроксиэтил)пипер идин-4-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,29 (д, 0=5,9 Гц, 6 Н); 1,64 (м, 4 Н) ; 2,07 (м, 2 Н) ; 2,41 (м, 3 Н) ; 2,98 (д, 0=10,8 Гц, 2 Н) ; 3,52 (уш.с, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н); 4,37 (уш.с, 1 Н) ; 4,67 (септ, 0=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,60 (д, 0=7,8 Гц, 1 Н) ; 6, 87 (с, 1 Н) ; 6,92 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, 0=7,1 Гц, 1 Н); 7,20 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,4 9 (м, 2 Н) ; 7,7 5 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н) | А 562 0, 67 |
| 1-81 | ΙΙ-5 | ШЬ-48 | 7-(2- Метоксифенил)-2{[4-(3- метоксипиридин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,35 (д, 0=5,9 Гц, 6 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 3, 91 (с, 3 Н) ; 4, 72 (септ, 0=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,96 (уш.с, 1 Н); 6,98 (дд, 0=1,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,15 (т, 1=7,5 Гц, 1 Н); 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,26 (д, 0=1,7 Гц, 1 Н) ; 7,37 (д, 0=4,6 Гц, 1 Н) ; 7,51 (м, 2 Н) ; 7,76 (уш.с, 1 Н) ; 8,04 (с, 1 Н) ; 8,26 (д, 1=4,6 Гц, 1 Н) ; 8,37 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,43 (с, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н) | А 542 0, 78 |
| 1-82 | ΙΙ-5 | ШЬ-56 | 7-(2- Метоксифенил)-2[ [6- (4- метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)пиридин-3ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,27 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,40 (т, 0=4,7 Гц, 4 Н) ; 3,37 (м, 4 Н} ; 3,70 (с, 3 Н); 5,19 (септ, 0=6,1 Гц, 1 Н); 6,16 (д, 1=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,85 (уш.с, 1 Н); 7,11 (т, 0=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, 1=8,2 Гц, 1 Н); 7,42 (д, 0=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, 0=7,2 Гц, 1 Н); 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7, 83 (с, 1 Н) ; 8,02 (д, 0=7,7 Гц, 1 Н); 9,15 (с, 1 Н) | А 534 0, 68 |
- 120 025558
1-83
ΙΤ-5
ШЬ-10
7-(2Метоксифенил)-2{ [4- (1, 2,2,б,6п ен таме тилпипериди н-4-ил)-2-(прспан2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид
1,11 (м, 12 Н); 1,30 (д, 0=5,9
Гц, б Н); 1,56 (м, 0=12,7 Гц, 4
Н) ; 2,14-2,29 (м, 3 Н) ; 2,88 [уш.с, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ;
4,69 (септ, 0=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,91 (м, 2 Н) ; 7,14 (т, 0=7,3 Гц, 1
Н) ; 7,20 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ,7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1
Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8, 15 (д,
0=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
А
588 О, 78
1-84
ΙΤ-5
ШЬ-13
2-({4-[(25, 43)-2Этил-1метилпиперидин-4ил]-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид
0,84 (т, 0=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,30 [д, 0=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,33-1,70 [м, б Н? ; 1,86 [м, 1 Н) ; 2,12 (м, 1 Н) ; 2, 18 [с, 3 Н) ; 2, 44
См, 1 Н) ; 2,89 (дт, 0=2,9 и
11,2 Гц, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ;
4,68 (септ, 0=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,60 (дд, 0=1,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, 0=1,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н); 7,14 (т, 0=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, 0=7, 8 Гц, 1 Н) ;
7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1
Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д,
0=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
А
560
О, 74
1-85
ΙΙ-5
ШЬ-13
2- ({4- [ (25, 4В) -2Этил-1метилпиперидин-4ил]-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид
0,86 (т, 0=7,5 Гц, (дд, 0=1,2 и 6,1 [м, б Н) ; (м, 1 Н) ;
3,71 (с,
1,43-1,84 Н) ; 2,45 (м, 3 Н) ;
Н); 1,30
Гц, 6 Н);
2,30 (с, 3 2,55-2,74
Н); 4,68 (септ, 0=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (дд, 0=1,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 0=1,7 Гц, 1 Н); 6,92 (уш.с, 1 Н) ; 7,14 (т, 0=7,5 Гц, 1 Н) ;
7,20 (д, 0=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ;
7,87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, 0=8,1
Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
А
560
0,76
1-86
ΙΤ-31
ШЬ-5
7- (2Метоксипиридин-3ил)-2-((2-(пропан2-илокси)-4-[1— (пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}амино) тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид
1,00 (д, 0=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,30 (д, 0=5,9 Гц, б Н) ; 1,58 (м, 2 Н) ; 1,72 (м, 2 Н) ; 2,20 (т, 0=10,6 Гц, 2 Н); 2,40 (м,
0=12,0 Гц, 1 Н); 2,72 (м, 1 Н); 2,88 (д, 0=9,3 Гц, 2 Н? ; 3,80 (с, 3 Н); 4,68 (м, 1 Н) ; 6,64 (д, 0=8,1 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1
Н) ; 7,19 (т, 0=5,9 Гц, 1 Н) ;
7,48 (уш.с, 1 Н); 7,70 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (м, 2 Н); 8,11 (д,
0=8,1 Гц, 1 Н); 8,28 (д, 0=3,7
Гц, 1 Н); 9,24 (с, 1 Н)
А
561 О, 69
1-87
11-36 шь-з
7- (5-Фтор-2ме т оксипиридин-3 ил)-2-{[4-(1метилпиперидин-4 ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά ]пиримидин-6карбоксамид
| 1,29 | (Д, 8=5,9 | Гц, 6 Н) ; | 1,56- |
| 1,75 | (м, 4 Н) ; | 1,98 (т, | 0=11,0 |
| Гц, 2 | Н); 2,21 | (с, 3 Н) | ; 2,40 |
| (м, 1 | Н) ; 2,8 7 | (Д, 3=11,2 | Гц, 2 |
| Н) ; 3 | ,78 (с, 3 | Н) ; 4,67 | (септ, |
| 0=6, 1 | Гц, 1 Н) ; | 6, 64 (дд, | 0=1,5 |
| и 8,3 | Гц, 1 Н) , | ; 6,89 (д, | 0=1,7 |
| Гц, 1 | Н) ; 7,66 | (м, 2 Н), | ; 7,93 |
| (дд, ' | 1=2,9 и 8, | 8 Гц, 1 Н) | ; 7,99 |
| (с, 1 | Н) ; 8,09 | (д, 3=8,3 | Гц, 1 |
| Н) ; 8 | ,26 (д, ί | 1=3,2 Гц, | 1 Н) ; |
| 9, 25 | (с, 1 Н) |
А 551 О, 67
1-8
11-36
ШЬ-5
7- (5-Фтор-2ме т оксипиридин-3ил)-2-({2-(пропан2-илокси)-4-[1(пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}амино) тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид
1, 01 (д, 0=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,29 (д, 0=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,48-1,66 (м, 2 Η) ; 1, 75 (с, 2 Н) ; 2,142,29 (м, 2 Н) ; 2,41 (уш.с, 1
Н); 2,73 (уш.с, 1 Н); 2,84-2,95 (м, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4, 67 (септ, 0=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,63 (дд, 0=1,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 0=1,2 Гц, 1 Н) ; 7,61-7,74 (м., 2 Н) ; 7,93 (дд, 0=3,1 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 7,99 (с, 1 Н) ; 8,09 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,26 (д, Л=2,9 Гц, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н)
А
579 О, 72
- 121 025558
| 1-89 | 11-36 | 1ПЬ-7 | 7-(5-Фтор-2метоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарРоксамид | 1,28 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,63 (м, 4 Н> ; 1,99 (τ, 3=10,5 Гц, 2 Н) ; 2, 09 (с, 3 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,57 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, 3=11,0 Гц, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н); 4,62 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,81 (с, 1 Н) ; 7,61 (уш.с, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (м, 2 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,25 (д, 3=2,9 Гц, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н) | А 565 0, 68 |
| 1-90 | 11-37 | шь-з | 7-(б- Метоксипиридин-2ил)-2-{[4-ίίме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карРоксамид | 1,31 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,762,03 (м, 4 Н) ; 2,55-2,63 (маскированный м, 2 Н) ; 2, 68- 2,79 (м, 4 Н); 3,89 (с, 3 Н) ; 4,67 (м, 1 Н) ; 6,79 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н> ; 6,88 (дд, 3=3,5 и 5, 3 Гц, 1 Н) ; 6,93 (уш.с, 1 Н) ; 7,86-7,93 (м, 4 Н); 8,09 (с, 1 Н) ; 8, 25 (с, 3 Н] ; 9,26 (с, 1 Н) | А 533 0, 70 |
| 1-91 | ΙΙ-2 | ШЪ-16 | 7-(2-Хлорфенил)-2<{4-[1-<2гидроксиэтил)пипер идин-4-ил]-2(пропан-2-илокси) фенил}амино)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карРоксамид | 1,28 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н); 1,531,72 (м, 4 НЗ ; 1,96-2,07 (м, 2 Н) ; 2,3 4 (м, 1 Н) ; 2,4 0 (т, 3=6,4 Гц, 2 Н) ; 2,95 (д, 3=11,5 Гц, 2 Н) ; 3,51 (кв, 3=5,9 Гц, 2 Н) ; 4,31 (т, 3=5,4 Гц, 1 Н) ; 4,66 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,54 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,86 (с, 1 Н) ; 7, 18 (уш.с, 1 Н) ; 7,46-7,57 (м, 3 Н); 7,63 (м, 1 Н) ; 7,79 (уш.с, 1 Н3 ,* 7,91 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, 3=8, 3 Гц, 1 НЗ ; 9,25 (с, 1 НЗ | А 566 0, 69 |
| 1-92 | ΙΙ-5 | ШЬ-57 | 7- (2- МетоксифенилЗ-2{[б-(1- метилпиперидин-4илЗ-2-(пропаы-2илокси)пиридин-3ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,34 (д, 3=6,1 Гц, 6 НЗ (м, 4 Н) ; 2,76 (с, 4 Н) (с, 2 Н) ; 3, 45 (м, 3=5, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 5, 30 3=6, 2 Гц, 1 Н) ; 6, 66 (д, Гц, 1 Н) ; 6,92 (уш.с, 7,12 (тд, 3=0,9 и 7,4 Гц, 7,19 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н] (дд, 3=1,6 и 7,5 Гц, 1 Н) (тд, 3=1,7 и 8,3 Гц, 1 Н) (уш.с, 1 Н) ; 7,98 (с, 8,36 (д, 3=8,1 Гц, 1 НЗ (с, 1 Н) ; 9,74 (уш.с, 1 Н | 1, 98 • 3,02 Гц, 2 (септ, 3=7, б 1 Н) ; 1 Н) ; 7, 45 ; 7,4 9 ; 7,7 6 1 Н) ; 9, 27 ) | А 533 0,71 |
| 1-93 | ΙΤ-5 | ШЬ-45 | 2-{ [4-(1,7Диазаспиро[4.4]нон -7-ил)-2-(пропан2-илокси) | 1,27 (д, 3=6,1 Гц, б Н) (м, 1 НЗ ; 1,89 (м, 4 НЗ (м, 2 НЗ ; 2,35 (м, 1 НЗ (т, 3=7,1 Гц, 1 Н) ; (маскированный м, 2 Н) ; (с, 1 НЗ ; 3,70 (с, 3 НЗ (септ, Л=6,0 Гц, 1 Н) ; | 1,54 2,15 3, 15 3,23 3,41 4,63 5, 96 | А 559 |
| фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | (дд, 3=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н); 6,22 (д, 3=2,2 Гц, 1 НЗ; 6,83 (уш.с, 1Н); 7,11 (тд, 3=1,1 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 НЗ ,* 7,71 (уш.с, 1 НЗ ; 7,73 (с, 1 НЗ ; 7,88 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н); 9,12 (с, 1 Н) | 0, 71 |
- 122 025558
| 1-94 | 11-31 | ШЬ-36 | 2-({4-[3- (Диэтиламино)пирро лидин-1-ил]-2(пропан-2-илокси) фенил]амино)-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 0,98 (т, (д, 6=5, 9 Н) ; 2,12 Н) ; 2,98 3,18 (м (частично Н) ; 3,79 3=5,9 Гц, и 8,8 Гц, Гц, 1 Н) ; Гц, 1 Н) 7, б б (уш. Н) ; 7,8 0 7,89 (дд, 8,25 (дд, 9,13 (с, | 3=7,1 Гц, б Н) Гц, 6 Н); 1,80 (м, 1 Н) ; 2,59 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н); 3,3 маскированный (с, 3 Н); 4,63 1 Н); 5,97 (дд, 1 Н) ; 6,21 (д, 7, 15 (дд, 3=5,1 ; 7,43 (уш, с, с, 1 Н) ; 7,77 (д, 3=8,8 Гц, 3=1,7 и 7,3 Гц, 3=1,7 и 5,1 Гц, 1 Н) | 1, 25 (м, 1 (м, 4 1 Н) ; 8-3,42 м, 3 (септ, 3=2, 4 3=2, 4 и 7, 3 1 Н) ; (с, 1 1 Н) ; 1 Н) ; 1 Н) ; | А 576 0, 67 |
| 1,24 (д, | 3=6,1 Гц, б Н) | 1,79 | |||||
| (м, 1 Н) , | 2,13 (м, 1 Н) | 2,21 | |||||
| 2-((4-(3- | (с, б Н) , | 2,78 (м, 1 Н) | 3, 01 | ||||
| (Диметиламино)пирр | (т, 3=7, 8 | Гц, 1 Н); 3,21 | (м, 1 | ||||
| олидин-1-ил]-2- | Н) ; 3 | ,28-3,44 (частично | |||||
| (пропан-2-илокси) | маскированный м, 2 Н); 3, | 48 (с, | А | ||||
| 1-95 | 11-38 | ШЬ-34 | фенил}амино)-7-(1- | 3 Н) ; 4,61 (септ, 3=6,1 | Гц, 1 | 520 | |
| метил-1Н-пиррол-2- | Н) ; 6,02 | (дд, σ=2,4 и 8,8 | Гц, ι | 0, 67 | |||
| ил)тиено[3,2- | Н) ; 6,17- | -6,28 (м, 3 Н) ; | 6, 80 | ||||
| 3]пиримидин-б- | (уш.с, 1 | Н) ; 7,04 (τ, σ=2 | , 2 Гц, | ||||
| карбоксамид | 1 Н) ; 7,74 (д, 3=8,8 Гц, | 1 Н) ; | |||||
| 7,86 (с, | 1 Н); 7,91 (уш.с, 1 | ||||||
| Н); 9,12 | (о, ι Н) | ||||||
| 1,29 (д, | 3=5,9 Гц, 6 Н); | 1,63- | |||||
| 1-96 | 11-38 | шь-з | 2-([4-(1Метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино]-7-(1-метил1Н-пиррол-2ил)тиено[3,23]пиримидин-бкарбоксамид | 1,88 (м (частично Н) ; 3,08 Н) ; 4,66 3=3,2 Гц, и 3,8 Гц 3=8,1 Гц, Н) ; 6,89 (уш.с, 1 8,00 (с, | 4 Н); 2,24-2,58 маскированный м, 6 (м, 2 Н) ; 3,48 (с, 3 (м, 1 Н); 6,22 (т, 1 Н); 6,30 (дд, 3=1,3 , 1 Н) ; 6, 69 (уш.д, 1 Н) ; 6, 85 (уш.с, 1 (уш.с, 1 Н) ; 7,08 Н) ; 7,9 6 (уш.с, 1 Н) ; 1 Н) ; 8,10 (д, 3=8,1 | А 505 0,68 | |
| Гц, 1 Н) ; | 9,23 (с, 1 Н) | ||||||
| 1,27 (д, | 3=6,1 Гц, 6 Н); | 1,54- | |||||
| 1,74 (м, | 4 Н) ; 1,97 (м, | 2 Н) ; | |||||
| 2-([4-(1- | 2,20 (с, | 3 Н) ; 2,2 9 (с, | 3 Н) ; | ||||
| Метилпиперидин-4- | 2,38 (м, | 1 Н); 2,86 (м, | 2 Н) ; | ||||
| ил)-2-(пропан-2- | 4,65 (м, | 1 Н) ; 6,55 (дд, | 3=2,1 | ||||
| илокси)фенил] | и 8,3 Гц, | 1 Н) ; 6, 87 (д, | 3=2,1 | А | |||
| 1-97 | 11-39 | шь-з | амино}-7-(2- | Гц, 1 Н) ; | 7,36 (дд, 7=4,9 | и 7,6 | 517 |
| метилпиридин-3- | Гц, 1 Н) | ; 7,39 (уш.с, | 1 Н) ; | 0,49 | |||
| ил)тиено[3,2- | 7,70 (дд. | 3=2,0 и 7,6 Гц, | 1 Н) ; | ||||
| 3]пиримидин-б- | 7,79 (уш | .с, 1 Н) ; 7,92 (д, | |||||
| карбоксамид | 3=8,3 Гц, | 1 Н) ; 7,95 (с, | 1 Н) ; | ||||
| 8,56 (дд, | 3=2, 0 и 4,9 Гц, | 1 Н) ; | |||||
| 9,26 (с, | 1 Н) |
| 1-98 | 11-40 | ШЬ-З | 7- (Фуран-2-ил)-2{[4-ίί- метилпиперидин- 4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино]тиено[3,24]пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,621,80 См, 4 Н) ; 1,97 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 1 Н) ; 2,88 (м, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ; 6,68 (дд, 3=1,8 и 3,3 Гц, 1 Н) ; 6,86 (дд, 3=2,1 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,95 (д, 3=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш.д, 3=3,3 Гц, 1 Н) ; 7,84 (уш.д, 3=1,8 Гц, 1 Н? ; 7,90 (уш.с, 1 Н) ; 8,09 (уш.с, 1 Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ; 8,20 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н); 9,20 (с, 1 Н) | А 492 0, 65 |
| 1-99 | 11-41 | шь-з | 7- [5- (Аминометил) фуран2-ил]-2-{[4-ίίметилпиперидин- 4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,24]пиримидин-бкарбоксамид | 1,0 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,59- 1,80 (м, 4 Н) ; 1,98 (м, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,43 (частично маскированный м, 1 Н); 2,88 (м, 2 Н) ; 3, 77 (с, 2 Н) ; 4, 69 (м, 1 Н); 6,42 (уш.д, 3=2,9 Гц, 1 Н); 6,84 (уш.д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,95 (уш.с, 1 Н) ; 7,20 (уш.д, Л=2,9 Гц, 1 Н) ; 7,94 (уш.с, 1 Н); 8,04 (уш.с, 1 Н); 8,10 (с, 1 Н) ; 8,22 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н) | А 521 0, 48 |
- 123 025558
| 1-100 | 11-31 | ШЬ-26 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,28 (д, 1=6,1 Гц, β Н) ; 2,05 Со, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 46 См, 4 Н) ; 2,78 (м, 4 Н) ; 3,79 Сс, 3 Н); 4,60 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; б, 69 (с, 1 Н) ; 7, 16 (дд, 1=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,43 С уш, с, 1 Н); 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н); 7,91 (дд, 1=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,01 (с, 1 Н) ; 8,27 (дд, 1=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н) | А 548 0, 63 |
| 1-101 | 11-43 | шъ-з | 2-{ [ 4-ίίМе тилпиперидин— 4 — ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(1Нпиррол-3ил)тиено [3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,32 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,611,79 (м, 4 Н); 1,97 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н); 2,42 (м, 1 Н); 2,88 (м, 2 Н) ; 4,70 (м, 1 Н) ; 6,56 (м, 1 Н) ; 6,81 (дд, 1=2,0 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,92 (м, 2 Н) ; 7,51 (м, 1 Н) ; 7,60 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (уш.с, 1 Н) ; 7, 92 (с, 1 Н); 8,37 (д, 1=8,5 Гц, 1 Н); 9,16 Сс, 1 Н) ; 11,18 (уш.с, 1 Н) | А 491 0, 64 |
| 1-102 | 11-31 | ШЬ-34 | 2-({4-[3- (Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено [3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,25 Сд, 1=6,1 Гц, 6 Н); 1,79 (м, 1 Н) ; 2,13 См, 1 Н) ; 2,21 (с, 6 Н) ; 2,78 (м, 1 Н) ; 3, 00 (м, 1 Н) ; 3,21 См, 1 Н) ; 3,25- 3,42 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 5,98 (дд, 1=2,5 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,21 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,15 (дд, 1=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,42 (уш.с, 1 Н); 7,66 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н); 7,80 (уш.д, 1=9,0 Гц, 1 Н); 7,89 (дд, 1=2,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,25 (дд, 1=2,1 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 13 (с, 1 Н) | А 548 0, 62 |
| 1-103 | 11-44 | ШЬ-5 | 7- (2- Этоксипиридин-3ил)-2-С{2-(пропан2-илокси)-4-[1 — (пропан-2ил)пиперидин-4ил]фенил}амино) тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 0,99 (д, 1=6,6 Гц, 6 Н) ; 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,59 (м, 2 Н) ; 1,72 (м, 2 Н) ; 2,18 (м, 2 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,70 (м, 1 Н) ; 2,87 См, 2 Н); 4,28 (кв, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ; 6,64 (дд, 1=2,3 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, 1=2,3 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, 1=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,48 (уш.с, 1 Н); 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н); 7,93 (дд, 1=2,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,13 Сд, 1=8,5 Гц, 1 Н); 8,25 (дд, 1=2,1 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,23 (с, 1 Н) | А 575 0,72 |
| 1-104 | 11-44 | ШЬ-7 | 7-(2- Этоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,17 (т, 1=7,1 Гц, 3 Н); 1,28 Сд, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,50-1,71 См, 4 Н) ; 1,97 (м, 2 Н) ; 2,09 Сс, 3 Н) ; 2, 19 Сс, 3 Н) ; 2, 54 (частично маскированный м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) ; 4,28 (кв, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; 4,62 (м, 1 Н) ; 6,81 (с, 1 Н) ; 7,14 (дд, 1=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш,с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,85 (с, 1 Н); 7,93 (дд, 1=2,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,02 (с, 1 Н) ; 8,24 (дд, 1=2,1 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н) | А 561 0, 67 |
| 1-105 | ΙΙ-5 | ШЬ-26 | 7-(2- Метоксифенил)-2{ [5-метил-4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,28 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,00 Сс, 3 Н) ; 2, 22 (с, 3 Н) ; 2, 43 См, 4 Н) ; 2,77 (т, 1=4,4 Гц, 4 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4,59 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 Ст, 1=7,3 Гц, 1 Н); 7,19 Сд, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,73 Суш.с, 1 Н); 7,77 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н) | А 547 0, 68 |
- 124 025558
| 1-106 | 11-44 | ШЬ-З | 7-(2- Этоксипиридин-3ил)-2-{[4-(1метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,19 (т, 1=7,1 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,58-1,75 (м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 1=11,0 Гц, 2 Н) ; 4,28 (кв, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; 4,67 (квинт, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,64 (дд, 1=1,7 и 8,3 Гц, 1 Н); 6,88 (д, 1=1,5 Гц, 1 Н); 7,16 (дд, 1=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (уш.с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (м, 2 Н) ; 8,13 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,24 (дд, 1=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,23 (с, 1 Н) | А 547 0, 67 |
| 1-107 | 11-44 | ШЬ-25 | 7- 12- Это к сипир ид ин-3ил)-2-{[4- (4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,20 (т, 1=7,1 Гц, 3 Н) ; 1,26 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н); 2,22 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3,05 (м, 4 Н) ; 4,28 (кв, 1=7,1 Гц, 2 Н) ; 4,65 (м, 1 Н) ; 6,34 (дд, 1=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н); 7,15 (дд, 1=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н) ; 7,91 (дд, 1=2,2 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,23 (дд, 1=2,2 и 5,1 Гц, 1 Н); 9, 18 (с, 1 Н) | А 548 0, 85 |
| 1-108 | 11-45 | ШЬ-25 | 7-(2-Метокси-5метилпиридин-3ил)-2-([4- (4ме тилпипер а зин-1ил)-2- (пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,26 (д, 1=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2, 32 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 4 Н) ; 3,06 (м, 4 Н) ; 3,76 (с, 3 Н) ; 4,65 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н); 6,33 (дд, 1=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, 1=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1 Н) ; 7,65 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,85 (с, 1 Н) ; 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1 Н); 8,07 (д, 1=2,4 Гц, 1 Н) ; 9, 17 (с, 1 Н) | А 548 0, 63 |
| 1-109 | 11-45 | ШЬ-З | 7- (2-Метокси-5метилпиридин-3ил)-2-{[4-{1метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,541,77 (м, 4 Н); 1,94 (тд, 1=2,3 и 11,6 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, 34 (с, 3 Н) ; 2,40 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 1=11,2 Гц, 2 Н); 3,77 (с, 3 Н) ; 4,68 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,64 (дд, 1=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 90 (д, 1=1,7 Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ; 7,80 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,94 (с, 1 Н) ; 8,09 (дд, 1=0,7 и 2,4 Гц, 1 Н) ; 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н); 9,23 (с, 1 Н) | А 547 0, 67 |
| 1-110 | 11-36 | ШЬ-25 | 7- (5-Фтор-2метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,24]пиримидин-6карбоксамид | 1,25 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; 3,06 (м, 4 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,64 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ,* 6,33 (дд, 1=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,63 (д, 1=2,4 Гц, 1 Н); 7,62 (уш.с, 1 Н); 7,68 (уш.с, 1 Н) ; 7,877,93 (м, 3 Н? ; 8,24 (д, 1=2,9 Гц, 1 Н); 9,19 (с, 1 Н) | А 552 0, 63 |
| 1-111 | 11-45 | ШЬ-7 | 7- (2-Метокси-5метилпиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,24}пиримидин-6карбоксамид | 1,28 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,65 (м, 4 Н) ; 2,05 (с, 3 Н) ; 2,25 (м, 8 Н); 2,55 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 2,90 (д, 1=8,6 Гц, 2 Н) ; 3,76 (с, 3 Н); 4,61 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,80 (с, 1 Н) ; 7,35 (уш.с, 1 Н); 7,68 (д, 1=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) | А 561 0, 67 |
| 1-112 | 11-46 | шь-з | 2-{ [4-ίίМетилпиперидин- 4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(1-метил1Н-пиразол-3ил)тиено[3,24]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,68 (м, 4 Н) ; 1,97 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, 1=11,2 Гц, 2 Н); 3,99 (с, 3 Н) ; 4,68 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,79 (дд, 1=1,6 и 8, 4 Гц, 1 Н) ; 6,93 (д, 1=1,7 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, 1=2,2 Гц, 1 Н); 7,98 (д, 1=2, 2 Гц, 1 Н) ; 8,02 (с, 1 Н) ; 8,04 (уш .с, 1 Н) ; 8,26 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9,85 (уш.с, 1 Н) | А 506 0, бб |
- 125 025558
| 1-113 | ΙΙ-5 | ШЬ-31 | 2-((4-[3- (2- Метоксиэтил)-4метилпиперазин-1ил]-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,26 (д, σ=5,8 Гц, 6 Н); 1,62 (м, 1 Н) ; 1,8 6 (м, 1 Н) ; 2,132,31 (м, 5 Н) ; 2,71 (т, 3=9,6 Гц, 1 Н) ; 2,79 (д, 3=11,5 Гц, 1 Н) ; 3,26 [с, 3 Н); 3,35-3,49 (м, 5 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,594,72 (м, 1 Н) ; 6,30 (д, Ц=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,60 (с, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 1 Н); 7,12 (т, 3=7,4 Гц, 1 Н) ; 7, 18 (д, 3=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,79 (с, 1 Н) ,* 7,95 (д, 3=9,6 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н) | А 591 0, 71 |
| 1-114 | ΙΙ-5 | ШЪ-47 | 7-(2- Метоксифенил)-2{[4-{(ЗК)-З[метил(оксетан-3ил)амино]пиперидин -1-ил}-2-(пропан2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2Ф]пиримидин-6карбоксамид | 1,26 (д, 3=6,1 Гц, 7 Н); 1,51 (м, 1 Н) ; 1,71 (д, σ=8,8 Гц, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н); 2,46 (уш.с, 3 Н); 3,48 (м, 2 Н); 3,70 (с, 3 Н) ; 4,00 (квинт, 3=6,8 Гц, 1 Н) ; 4,50 (м, 4 Н) ; 4,65 (септ, 3=5,9 Гц, 1 Н); 6,28 (д, 3=7,1 Гц, 1 Н) ; 6,58 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н) ; 6,86 (уш .с, 1 Н) ; 7,12 (τ, 3=7,6 Гц, 1 Н); 7,18 (д, Ц=8,3 Гц, 1 Н) ; 7, 38-7, 53 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,76 (с, 1 Н) ; 7,94 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н) | А 603 0, 70 |
| 1-115 | 11-42 | ШЬ-З | 7-(2-Метилфуран-Зил)-2-{[4-{1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2Ь]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, σ=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,571,77 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) ; 2, 19 (с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,4 0 (м, 1 Н) ; 2,8 6 (м, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ; 6,68 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н); 6,73 (дд, 3=2,3 и 8,3 Гц, 1 Н); 6,90 (д, 3=2,3 Гц, 1 Н) ; 7,30 (уш.с, 1 Н); 7,71 (д, 3=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,90 (уш.с, 1 Н) ; 7, 95 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, 3=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) | А 506 0, 68 |
| 1-116 | 11-37 | ШЬ-7 | 7-(6- Метоксипиридин-2ил)-2-{[5-метил-4(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,29 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,62 (м, 4 Н) ; 1, 95-2, 06 (м, 2 Н) ; 2, 20 (с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,60 (м, 1 Н); 2,88 (д, 3=11,0 Гц, 2 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 4,64 (дт, 3=6,1 и 11,9 Гц, 1 Н) ; 6,85 (с, 1 Н) ; 6,89 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,88 (м, 3 Н) ; 7,97 (с, 1 Н) ; 8,14 (с, 1 Н) ; 8,20 (уш.с, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н) | А 547 0, 70 |
| 1-117 | 11-31 | ШЬ-35 | 2-({4-[3ί Диметиламино) пирр олидин-1-ил]-5метил-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,28 (дд, σ=1,0 и 5,9 Гц, 6 Н) ; 1,58 (м, 1 Н); 1,86 (м, 1 Н) ; 2,06 (с, 3 Н) ; 2,18 (с, 3 Н); 2,23 (дд, 3=6,0 и 9,2 Гц, 1 Н) ; 2,41 (м, 5 Н) ; 2,59 (м, 1 Н) ; 3,61 (м, 1 Н) ; 3,79 (м, 3 Н) ; 4,60 (дт, 3=6,3 и 12,2 Гц, 1 Н); 6,77 (с, 1 Н) ; 7,16 (дд, 3=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,44 (уш.с, 1 Н) ; 7,70 (уш.с, 1 Н); 7,84 (с, 1 Н) ; 7, 91 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,01 (с, 1 Н) ; 8,27 (дд, 3=1,8 и 5,0 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н) | А 562 0,70 |
| 1-118 | ΙΙ-5 | ШЬ-35 | 2-({4-[3ί Диметиламино) пирр олидин-1-ил]-5метил-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,28 (дд, 3=1,0 и 5,9 Гц, 6 Н); 1.57 (м, 1 Н) ; 1,85 (м, 1 Н) ; 2,02 (с, 3 Н) ; 2, 18 (с, 3 Н) ; 2,21 (дд, 3=6,0 и 9,2 Гц, 1 Н); 2,38 (м, 1 Н) ; 2, 46 (с, 4 Н) ; 2.58 (дд, σ=7,2 и 8,9 Гц, 1 Н); 3.60 (м, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4.60 (септ, 3=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,76 (с, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7.20 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,79 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н); 9.20 (с, 1 Н) | А 561 0,75 |
- 12б 025558
| 1-119 | 11-19 | ШЬ-58 | 2— ({3—[1—(Оксетан- 3- ил)пиперидин-4ил]-1-(пропан-Зил) -1Н-пиразол-5ил}амино)-7-[2- (трифторметокси) фенил]тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,22 (д, 1=6, 4 Гц, 6 Η) ; 1,50 (кв.д, 7=3,4 и 12,2 Гц, 2 Н) ; I, 74 (д, 1=11,5 Гц, 2 Н) ; 1,83 (м, 2 Н) ; 2,42 (тт, 7=3,8 и II, 6 Гц, 1 Н) ; 2,73 (д, 7=11,2 Гц, 2 Н) ; 3,39 (с, 1 Н) ; 4,434,51 (м, 3 Н) ; 4,57 (м, 2 Н) ; 6,01 (с, 1 Н) ; 7,36 (уш.с, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,60 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н); 9,40 (уш.с, 1 Н) | А 602 0, 59 |
| 1-120 | 11-47 | ШЪ-7 | 7-(2-Метокси-бме тилпиридин-3ил)-2-{ [5-ме тил-4(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,561,73 (м, 4 Н) ; 2,03 (м, 2 Н) ; 2, 10 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,49 (с, 3 Н) ; 2,58 (м, 1 Н) ; 2,90 (д, 1=10,5 Гц, 2 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 4,62 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ; 6, 80 (с, 1 Н) ; 7, 01 (д, 7=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,31 (уш.с, 1 Н); 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,77 (д, 7=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,84 (с, 1 Н) ; 8, 03 (с, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) | А 561 0, 68 |
| 1-121 | 11-47 | ШЬ-25 | 7-(2-Метокси-6ме тилпиридин-3ил)-2-{ [4- (4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,26 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 2,4 6 (маскированный м, 7 Н) ; 3,07 (м, 4 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 4,64 (септ, 1=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,35 (дд, 1=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, 7=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,01 (д, 1=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш. с, 1 Н) ; 7,66 (уш. с, 1 Н) ; 7,78 (д, 1=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н) ; 7,92 (д, 7=8,8 Гц, 1 Н) ; 9, 16 (с, 1 Н) | А 548 0, 64 |
| 1-122 | 11-47 | шъ-з | 7-(2-Метокси-бметилпиридин-3ил)-2-{[4-ίίме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,551,78 (м, 4 Н) ; 2,00 (т, 1=10,8 Гц, 2 Н? ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н); 2,50 (маскированный с, 3 Н); 2,89 (д, 7=11,2 Гц, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н); 4,67 (септ, 7=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,65 (дд, 7=1,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 7=1,5 Гц, 1 Н? ; 7,03 (д, 7=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,36 (уш.с, 1 Н); 7,69 (уш.с, 1 Н); 7,80 (д, 1=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,11 (д, 7=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н) | А 547 0, 68 |
| 1-123 | 11-19 | ШЬ-58 | 2-{ [3-(1Этилпиперидин-4ил)-1-(пропан-2ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}-7-[2(трифторметокси) фенил]тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,04 (т, 7=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,22 (д, 1=6,8 Гц, б Н) ; 1,48 (кв.д, 7=3,4 и 12,7 Гц, 2 Н) ; 1,73 (д, 7=11,7 Гц, 2 Н) ; 1,93 (м, 2 Н); 2,37 (м, 3 Н); 2,90 (д, 1=11,7 Гц, 2 Н) ; 4,47 (дт, 1=6,8 и 13,3 Гц, 1 Н) ; 5,98 (с, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7,46 (м, 2 Н); 7,57 (м, 2 Н); 7,72 (уш.с, 1 Н) ; 9, 25 (с, 1 Н) ; 9, 35 (с, 1 Н) | А 572 0, 61 |
- 127 025558
| 1-124 | ΙΙ-5 | ШЬ-8 | 2-([4-[(ЗЕ,43)-3Гидрокси-1ме тилпиперидин-4ил]-2-(пропан-2илокси)фенил} амино)-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-6]пиримидин6-карбоксамид | Спектр ГН ЯМР (500 МГц, 6 в м.д., хлороформ-6): 1,37 (д, 3=5,5 Гц, 6 Н) ; 1,65 (д, 3=11,0 Гц, 1 Н) ; 2,06 (м, 1 Н) ; 2,21 (м, 2 Н) ; 2, 32 (с, 3 Н) ; 2,36 (уш.с, 1 Н) ; 2,55 (д, 3=12,6 Гц, 1 Н); 2,95 (д, 3=11,0 Гц, 1 Н) ; 3,01 (д, 3=11,0 Гц, 1 Н) ; 3,76 (с, 3 Н) ; 3,87 (уш.с, 1 Н) ; 4,61 (дт, 3=6,0 и 12,1 Гц, 1 Н); 5,49 (уш.с, 1 Н) ; 6,03 (уш.с, 1 Н); 6,64 (д, 3=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н); 7,11 (д, 3=8,2 Гц, 1 Н); 7,18 (т, 3=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (д, 3=7,7 Гц, 1 Н) ; 7,54 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,31 (д, 3=8,2 Гц, 1 Н); 8,97 (с, 1 Н) | А 548 0, 64 |
| 1-125 | 11-31 | ШЬ-20 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-({4[ (85,8аЗ)октагидро индолизин-8-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)тиено[3,26]пиримидин-бкарбоксамид | 1.24 (м, 3=6,1 Гц, 7 Н); 1,35- 1,80 (м, 7 Н}; 1,91 (тд, 3=6,1 и 9,8 Гц, 1 Н) ; 2,07 (м, 2 Н) ; 2,31 (м, 1 Н); 3,01 (м, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н); 4,67 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,62 (дд, 3=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, 3=1,5 Гц, 1 Н); 7,18 (дд, 3=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш.с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,93 (с, 1 Н); 8,08 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, 3=2,0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9.24 (с, 1 Н} | А 559 0, 67 |
| 1-126 | 11-31 | ШЬ-20 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-({4[ (8Е, 8а5)октагидро индолизин-8-ил]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)тиено[3,26]пиримидин-6карбоксамид | 1,25-1,34 (м, 6 Н) ; 1,39-1,74 (м, 8 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,21 (уш.с, 1 Н) ; 3,00 (д, 3=16,9 Гц, 2 Н); 3,12 (д, 3=10,0 Гц, 1 Н) ; 3,79 (с, 3 Н); 4,52 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,84 (д, 3=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,14 (дд, 3=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш.с, 1 Н) ; 7,53 (уш.с, 1 Н); 7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,90 (м, 2 Н) ; 8,03 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,26 (дд, 3=2,0 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) | А 559 0, 68 |
| Т-127 | ΤΙ-5 | ШЬ-49 | 7-(2- Метоксифенил)-2{ [ 4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,26]пиримидин-6карбоксамид | 1,33 (д, 3=5,9 Гц, 6 Н); 3,72 (с, 3 Н} ; 3, 85 (с, 3 Н) ; 4,78 (септ, 3=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, 3=6,8, Гц, 2 Н) ; 7,19 (м, 3 Н) ; 7,51 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н? ; 7, 81 (с, 1 Н) ; 7, 92 (с, 1 Н) ; 8,08 (с, 1 Н) ; 8,23 (д, 3=8,6 Гц, 1 Н); 9,24 (с, 1 Н) | А 484 0, 97 |
| 1-128 | 11-31 | ШЬ-52 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-[(1-метил-2оксо-2, 3,4,5тетрагидро-1Н-1бензазепин-8ил)амино]тиено[3,2 -6]пиримидин-бкарбоксамид | 1,99 (м, 2 Н); 2,13 (м, 2 Н) ; 2,55 (т, 3=6,8 Гц, 2 Н) ; 2,97 (с, 3 Н) ; 3, 77 (с, 3 Н) ; 7, 06 (м, 2 Н) ; 7,38 (м, 2 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ; 7,75 (с, 1 Н); 7,86 (м, 1 Н) ; 8,22 (д, Л=4,9 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н) ; 9,75 (с, 1 Н) | А 475 0, 70 |
- 128 025558
| 1-129 | 11-31 | ШЬ-38 | 7- (2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(2ме тил-1Н-имидазол1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3,2— ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,32 (д, ά=6, 4 Гц, 6 Н) ; 2,27 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 НЗ ; 4, 77 (септ, 0=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,79 (дд, 0=2,0 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7, 10 (с, 1 НЗ ; 7,19 (дд, σ=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,22 (с, 1 Н) ; 7,48 (уш.с, 1 Н) ; 7,70 (уш.с, 1 НЗ ; 7,93 (д, 0=7,3 Гц, 1 Н) ; 8,12 (с, 1 Н] ; 8,25 (д, 0=4,9 Гц, 1 Н) ; 8,34 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,30 (с, 1 НЗ | А 561 0, 63 |
| 1-130 | ΙΙ-5 | ШЬ-17 | 2-{[5-Фтор-4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,29 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,541,81 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, 63 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 0=11,3 Гц, 2 Н} ; 3,71 (с, 3 Н); 4,65 (септ, 0=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 0=6,8 Гц, 1 Н] ; 6,95 (уш .с, 1 Н 3 ; 7,11 (τ, 0=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, 0=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,77 (уш .с, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, 0=13,2 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 НЗ | А 550 0, 71 |
| 1-131 | 11-31 | ШЬ-17 | 2-{[5-Фтор-4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, 0=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,591,81 (м, 4 Н); 1,94 (м, 2 Н) ; 2, 19 (с, 3 Н) ; 2, 66 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, 0=11,2 Гц, 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н); 4,65 (септ, 0=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, 0=7,1 Гц, 1 НЗ ; 7,14 (дд, 0=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,49 (уш.с, 1 Н) ,* 7,72 (уш.с, 1 НЗ ; 7,93 (дд, 0=1,8 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,97 (с, 1 Н) ; 8,11 (д, 0=13,0 Гц, 1 Н); 8,28 (дд, 0=1,8 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 НЗ | А 551 0, 56 |
| 1-132 | 11-31 | ИТЬ-39 | 7- (2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(2-метил-1Нимидазол-1-ил)-2(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,30 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ,* 1,79 (с, 3 НЗ ; 2,08 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,70 (м, 1 Н) ; 6, 89 (с, 1 НЗ ; 6, 98 (с, 1 НЗ ; 7, 08 (с, 1 НЗ ; 7, 18 (м, 1 НЗ ; 7, 49 (с, 1 НЗ ; 7,73 (с, 1 Н) ; 7,92 (д, 0=7,3 Гц, 1 Н); 8,03 (с, 1 НЗ ; 8,25 (д, 0=5,0 Гц, 1 Н) ; 8, 30 (с, 1 НЗ ; 9,30 (с, 1 Н) | А 530 0, 66 |
| 1-133 | ΤΙ-5 | ШЬ-42 | 7-(2- Метоксифенил)-2[ [2-(пропан-2илокси)-4-(1Н1,2,4-триазол-1ил)фенил]амино} тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,35 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,71 (с, 3 Н] ; 4,81 (м, 1 НЗ ; 6, 85 (уш.с, 1 НЗ ; 7,12-7,25 (м, 3 НЗ ; 7, 45-7, 55 (м, 3 Н); 7,78 (уш.с, 1 Н) ; 8,07 (с, 1 Н) ; 7,19 (с, 1 Н) ; 8,42 (д, 0=8,0 Гц, 1 НЗ ; 9, 22 (с, 1 НЗ ; 9,29 (с, 1 НЗ | А 502 0, 91 |
| 1-134 | ΙΙ-5 | ШЪ-60 | 7- (2- Метоксифенил)-2[ (1-фенил-1Н— пиразол-5ил)амино] тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 3,78 (с, 3 НЗ ; 6, 31 (д, 0=1, 9 Гц, 1 Н) ; 6,24 (уш.с, 1 НЗ ; 7,05 (т, 0=7,7 Гц, 1 НЗ ; 7,12 (д, 0=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,26 (м, 2 Н) ; 7,38 (т, 0=7,6 Гц, 2 НЗ ; 7, 44 (м, 3 НЗ ; 7, 59 (д, 0=1,9 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 НЗ ; 9,10 (с, 1 Н); 9,29 (уш. с, 1 Н) | А 443 0, 76 |
| 1-135 | ΤΙ-5 | ШЬ-50 | 7- (2- Метоксифенил)-2([4-(1-метил-ΙΗпиразол—3-ил) -2(пропан-2-илокси) фенил]амино}тиено[ 3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,35 (д, 0=6,0 Гц, 6 НЗ ; 3,71 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 4,75 (м, 1 Н) ; 6,63 (д, 0=1,9 Гц, 1 Н) 6,92 (уш.с, 1 Н); 7,16 (м, 2 НЗ ; 7,22 (д, σ=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,39 (д, 0=1,7 Гц, 1 Н) ; 7,487,56 (м, 2 Н) ; 7,69 (д, 0=1,9 Гц, 1 Н); 7,75 (уш.с, 1 Н); 7,98 (с, 1 Η) ; 8,30 (д, 0=8,5 Гц, 1 НЗ; 9,26 (с, 1 НЗ | А 515 1,0 |
| 1-136 | 11-31 | ШЬ-64 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[З-метил-1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,22 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,09 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 НЗ ; 4, 45 (м, 1 НЗ ; 5, 93 (с, 1 НЗ ; 7,10 (ДД, 0=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,39 (уш. м, 1 Н) ; 7,69 (уш. м, 1 НЗ; 7,80 (дд, Ί=2,2 и 7,2 Гц, 1 Н); 8,22 (дд, 0=2,2 и 5,0 Гц, 1 НЗ ; 9,21 (с, 1 НЗ ; 9, 32 (с, 1 Н) | А 424 0, 58 |
- 129 025558
1-138
ΙΙ-5
1-139
11-10
1-140
11-31
1-141
11-10
1-142
ТТ-31
ШЬ-7
ШЬ-52
ШЬ-59
ШЬ-бЗ
ШЬ-62
ШЬ-53
7-(2-Фторфенил)-2{[5-метил-4-(1метилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2(3] пиримидин-бкарбоксамид
7- (2Метоксифенил)-2[(1-метил-2-оксо2,3, 4, 5тетрагидро-1Н-1бензазепин-8ил)амино]тиено[3,2 -<3] пиримидин-бкарбоксамид
| 1,29 (д, | 1=6, о | Гц, 6 Н) ; | 1,53- |
| 1,70 (м, | 4 Н) ; | 1, 97 (м, | 2 Н) ; |
| 2,08 (с, | 3 Н) ; | 2,20 (с, | 3 Н) ; |
| 2,52 (частично | маскированный м, | ||
| 1 Н) ; 2, 85 (м, | 2 Н) ; 4,62 | (м, 1 | |
| Н) ; 6,80 | (с, 1 | Н); 7,35 | (м, 2 |
| Н) ; 7,4 8 | -7, 67 | (м, 3 Н) , | 7, 78 |
| (уш. м, | 1 Н) ; | 7,88 (с. | 1 Н) ; |
| 8,02 (с, | 1 Н) ; | 9,28 (с, 1 | Н) |
| 1,99 (м, | 2 Н) ; | 2,11 (т, | 1=6, 9 |
| Гц, 2 Н) | 2, 52 | (т, 1=6,9 | Гц, 2 |
| Н); 2,72 | (с, 3 | Н) ; 3,68 | (с, 3 |
| Н) ; 6,72 | (уш. м | , 1 Н); 7, | 05 (м, |
| 2 Н); 7,15 (д, | 1=8,5 Гц, | 1 Н) ; | |
| 7,38 (дд, | 1=2,5 | и 8,5 Гц, | 1 н) ,· |
| 7,40-7,49 | (м, | 2 Н) ; 7,7 3 (уш. | |
| м, 1 Н); | 7, 79 | (д, 1=2,5 | Гц, 1 |
| Н) ; 9,23 | (с, 1 | Н) ; 9,73 | (с, 1 |
| Н) |
Б
534 О, 83
В
474 1,01
7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2{ [3-(пиперидин-Зил) -1- (пропан-2ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}тиено[3,2 -3.] пиримидин-бкарбоксамид
2-{[3-Циклопропил1-(пропан-2-ил)1Н-пиразол-5ил]амино} — 7 — (2 — ме т о к с ипири дин-3ил)тиено[3,2ά]пиримидин-бкарбоксамид
7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2{ [1-(пропан-2-ил)3-(пиридин-3-ил)1Н-пиразол-5ил]амино}тиено[3,2 -<3] пиримидин-бкарбоксамид
7-(2Метоксипиридин-3ил)-2-[(1-метил-2оксо-2, 3,4,5тетрагидро-1Н-1бензазепин-7ил)амино]тиено[3,2 -<3] пиримидин-бкарбоксамид
| 1,21 | (уш.д, 1=6,0 | Гц, | 6 Н) ; |
| 1,30- | -1,53 (м, 2 Н) ; | 1, 63 | (м, 1 |
| Н) ; | 1,88 (м, 1 Н), | ; 2,40-2,60 | |
| (частично маскированный | м, 3 | ||
| Н) ; | 2, 90-3, 08 (м, | 2 Н) ; | 3, 58 |
| (уш. | м, 1 Н) ; 3,6 8 | (с, | 3 Н) ; |
| 4,52 | (м, 1 Н); 6,00 (с, | 1 н) ; | |
| б, 89 | (дт, 1=2,5 и 8, | 5 Гц, | 1 Н) ; |
| 6, 93 | (уш. м, 1 Н) ; | Ί, 04 | (ДД, |
| 1=2,: | 5 и 11,4 Гц, | 1 Н) ; | 7, 39 |
| (дд, | 1=7,1 и 8,5 Гц, | 1 Н) | ; 7,72 |
| (уш. | м, 1 Н) ; 9,21 | (с, | 1 Н) ; |
| 9, 39 | (уш.с, 1 Н) |
| 0, 49 | (м, | 2 Н) ; 0,80 (м, 2 Н) ; | |
| 1,22 | (Дл | 1=6,0 Гц, | 6 Н); 1,78 |
| (м, | ΐ Н) | ; 3,78 (с, | 3 Н) ; 4,4 9 |
| (м, | ΐ н). | ; 5,79 (с, | 1 Н ); 7,10 |
| (дд, | 1=5, | 0 и 7,3 Гц, | 1 Н); 7,38 |
| (уш. | м, | 1 Н) ; 7,70 | (уш. м, 1 |
| Н) ; | 7,79 | (дд, 1=2,0 | и 7,3 Гц, 1 |
| Н) ; | 8,23 | (дд, 1=2,0 | и 5, 0 Гц, 1 |
| Н) ; | 9, 21 | (с, 1 Н); | 9, 31 (уш.с. |
| 1 Н) |
| 1, 33 | (д, 1=6,0 | Гц, 6 Н) ; 3,68 |
| (С, | 3 Н) ; 4,6 9 | (м, 1 Н); 6,71 |
| (С, | 1 Н); 6,89 | (дт, 1=2,9 и 8,8 |
| Гц, | 1 Н) ; 6,97 | (уш. м, 1 Н) ; |
| 7, 05 | (дд, 1=2, | 9 и 11,9 Гц, 1 |
| Н) ; | 7,39-7,49 | (м, 2 Н) ; 7,73 |
| (уш. | Μ, 1 Н) ,‘ 7 | ,99 (тд, 1=1,7 и |
| 7, 5 | Гц, 1 Н) ; 8 | ,50 (дд, 1=1,7 и |
| 5, 0 | Гц, 1 Н) ; | 8,90 (д, 1=1,7 |
| Гц, | 1 Н) ; 9,27 | (с, 1 Н) ; 9,65 |
| (уш. | С, 1 Н) |
2,00 (м, 2 Н) ; 2,11 (м, 2 Н) ;
2,48 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3, 28 (с, 3 Н? ; 3, 80 (с, 3
| Н) ; 7,12 | (д, 1=8,8 Гц, | 1 н) ; |
| 7,18 (дд, | 1=5,0 и 7,3 Гц, | 1 Н) ; |
| 6, 91 (уш. | . м, 1 Н) ; 7,48 | (дд. |
| 1=2,6 и 8 | , 8 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш. | |
| м, 1 Н) ; | 7,82 (д, 1=2,6 | Гц, 1 |
| Н) ,* 7,90 | (дд, 1=1, 8 и 7,3 | Гц, 1 |
| Н) ; 8,2 8 | (дд, 1=1, 8 и 5, 0 | Гц, 1 |
| Н) ; 9,28 | (с, 1 Н) ; 9,80 | (уш.с, |
| 1 Н) |
В
510
0,74
В
450 0, 92
В
504 0, 86
В
475 0, 88
- 130 025558
| 1-143 | 11-10 | ШЬ-42 | 7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2{ [2-(пропан-2илокси)-4-(1Н— 1,2, 4-триазол-1ил)фенил]амино} тиено[3,2-ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,35 (д, 5=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 4,73 (м, 1 Н) ; 6,99 (м, 1 Н) ; 7,08-7,19 (м, 2 Н) ; 7,28 (д, 5=8,5 Гц, 1 Н] ; 7,51 (м, 2 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 8,09 (с, 1 Н) ; 8,20 (с, 1 Н) ; 8,42 (д, 5=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н); 9,29 (с, 1 Н) | В 520 1, 19 |
| 1-144 | 11-31 | ШЬ-41 | 2-{ [4-(2,4Диметил-1Нимидазол-1-ил)-2(пропан-2илокси)фенил]амино }-7-(2- метоксипиридин-3ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1.30 (д, 5=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,09 (с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,75 (м, 1 Н) ; 6,76 (д, 5=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (с, 1 Н] ; 7,05 (с, 1 Н) ; 7,20 (м, 1 Н) ; 7,49 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,92 (м, 1 Н) ; 8, 10 (с, 1 Н) ; 8,25 (м, 1 Н) ; 8.30 (д, 5=8,5 Гц, 1 Н); 9,30 (с, 1 Н) | В 530 0, 89 |
| 1-145 | 11-31 | ШЬ-51 | 2-{[4-Метокси-2(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,28 (д, 5=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 6,35 (уш.д, 5=8,5 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (уш.с, 1 Н) ; 7, 17 (м, 1 Н) ; 7,43 (уш. м, 1 Н) ; 7,68 (уш. м, 1 Н) ; 7,88 (м, 2 Н) ; 7,97 (д, 5=8,5 Гц, 1 Н) ; 8,25 (д, 5=5,0 Гц, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н) | В 466 1, 26 |
| 1-146 | ΙΙ-5 | ШЬ-61 | 2- [ (З-Циклопропил1-фенил-1Нпиразол-5ил)амино]-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид | 0,61 (м, 2 Н); 0,89 (м, 2 Н) ; 1,36 (м, 1 Н) ; 3, 68 (с, 3 Н) ; 6,04 (с, 1 Н); 6,75 (уш. м, 1 Н) ; 7,08 (т, 5=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,24 (д, 5=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,27 (тт, 5=1,7 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,29 (дд, 5=2,0 и 8,0 Гц, 1 Н) ; 7,37 (т, 5=7,8 Гц, 2 Н); 7,45 (м, 3 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 9, 11 (с, 1 Н); 9,22 (уш.с, 1 Н) | В 483 1,17 |
| 1-147 | 11-31 | ШЬ-29 | 2-{ [4-(5,6Дигидроимидазо[1,2 -а]пиразин-7(8Н)ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,29 (д, 5=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,61 (м, 2 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4, 08 (м, 2 Н) ; 4,31 (с, 2 Н) ; 4,72 (м, 1 Н) ; 6,48 (дд, σ=3, 0 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,79 (д, 5=3,0 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, 5=10 Гц, 1 Н) ,* 7,10 (д, 5=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,19 (дд, 5=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш. м, 1 Н) ; 7,69 (уш. м, 1 Н? ; 7,88 (с, 1 Н) ; 7,90 (дд, 5=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, 5=8,9 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, 5=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н) | В 557 0,84 |
| 1-148 | ΙΙ-5 | ШЬ-6 | 2-{ [ 4-¢1- Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено [ 3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид | 0,30 (м, 2 Н); 0,42 (м, 2 Н) ; 1,29 (д, 5=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,481,72 (м, 5 Н); 2,21 (м, 2 Н) ; 2,41 (м, 1 Н); 3,00 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 68 (м, 1 Н) ; 6,59 (дд, 5=1,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,86 (д, 5=1,7 Гц, 1 Н); 6,90 (уш, м, 1 Н) ; 7,13 (т, 5=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, 5=8,0 Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 52 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш. м, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, 5=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н) | В 558 0, 95 |
| 1-149 | 11-11 | ШЬ-6 | 2-{ [4—(1— Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(5фтор-2- метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидинб-карбоксамид | 0,30 (м, 2 Н); 0,42 (м, 2 Н) ; 1,29 (д, 5=6,0 Гц, 6 Н); 1,481,72 (м, 5 Н); 2,21 (м, 2 Н) ; 2,42 (м, 1 Н); 3,00 (м, 2 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4, 68 (м, 1 Н) ; 6,60 (дд, 5=1,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 5=1,7 Гц, 1 Н); 7,15 (дд, 5=4,5 и 9,2 Гц, 1 Н) ; 7,24 (уш, м, 1 Н); 7,30 (дт, 5=3,0 и 9,02 Гц, 1 Н); 7,38 (дд, 5= 3,0 и 9,4 Гц, 1 Н); 7,70 (уш. м, 1 Н); 7,90 (с, 1 Н); 8, 15 (д, 5=8,6 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н) | В 576 0, 96 |
- 131 025558
| 1-150 | 11-31 | ШЬ-6 | 2-{ [4- (1- Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2метоксипиридин-3ил)тиено[3,2— ά]пиримидин-6карбоксамид | 0,30 (м, 2 Н) ; 0,42 (м, 2 Н) ; 1,29 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,481,72 (м, 5 Н) ; 2,22 (м, 2 Н) ; 2,42 [м, 1 Н) ; 3,01 (м, 2 Н) ; 3,80 [с, 3 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ; 6,61 (дд, 0=1,7 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, 0=1,7 Гц, 1 Н) ; 7,19 (дд, 0=4,9 и 7,4 Гц, 1 Н); 7,48 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7, 81 (м, 2 Н) ; 8, 10 (д, 0=8,4 Гц, 1 Н?; 3,29 (дд, 0=1,9 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) | В 559 0, 89 |
| 1-151 | 11-31 | ШЬ-40 | 7- (2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(4метил-1Н-имидазол1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил}амино }тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,32 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3,83 (м, 1 Н); 6,98 (дд, 0=2,1 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 7,21 (дд, 0=5,0 и 7,5 Гц, 1 Н); 8,24 (д, 0=2,1 Гц, 1 Н); 7,40 (с, 1 Н) ; 7,50 (уш. м, 1 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7,92 (дд, 0=1,9 и 7,5 Гц, 1 Н); 8,08 (с, 2 Н) ; 8,28 (м, 2 Н) ; 9,29 (с, 1 Н) | В 516 0, 87 |
| 1-152 | 11-10 | ШЬ-53 | 7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2[(1-метил-2-оксо2,3,4,5- тетрагидро-1Н-1 бензазепин-7ил)амино]тиено[3,2 -ά}пиримидин-6карбоксамид | 2, 00 (м, 2 Н) ; 2, 10 (м, 2 Н) ; 2, 48 (м, 2 Н) ; 3, 18 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 6,90-7,16 (м, 4 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,72 (уш. м, 1 Н) ; 7,82 (д, 0=2,1 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) ; 9,78 (с, 1 Н) | В 492 0, 99 |
карбоксамид
| 1-153 | 11-30 | ШЬ-25 | 2-[ [4-(4- Метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }-7-(1- оксидопиридин-2ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,25 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; 3, 05 (м, 4 Н) ; 4,65 (м, 1 Н) ; 6,40 (дд, 0=2,2 и 9,0 Гц, 1 Н); 6,60 (д, 0=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,62 (м, 2 Н); 7,76 (м, 2 Н); 7,80 (д, 0=9,0 Гц, 1 Н) ; 7, 89 (с, 1 Н) ; 8,50 (м, 1 Н) ; 9,00 (уш. м, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Ы) | В 520 0, 68 |
| 1-154 | ΙΙ-5 | ШЬ-40 | 2-{ [4- (1-Этил-1,7диазаспиро[4.4]нон -7-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил] амино}-7-(2метоксифенил)тиено [3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 1,02 (т, 0=7,0 Гц, 3 Н); 1,23 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,64 (м, 1 Н) ; 1,76 (м, 4 Н? ; 2,08 (м, 1 Н); 2,40-2,65 (частично маскированный м, 3 Н); 2,82 (м, 1 Н) ; 2,92 (д, 0=9,3 Гц, 1 Н) ; 3,10-3,38 (частично маскированный м, 3 Н); 3,70 (с, 3 Н) ; 4,61 (м, 1 Н) ; 5,92 (дд, 0=2,1 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,19 (д, 0=2,1 Гц, 1 Н); 6,82 (уш. м, 1 Н) ; 7,11 (т, 0=7,8 Гц, 1 Н) ,- 7,19 (д, 0=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,417,51 (м, 2 Н) ; 7,70 (м, 2 Н) ; 7,82 (д, 0=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,10 (с, 1 Н) | В 587 0, 96 |
- 132 025558
| 1-155 | 11-44 | ШЬ-26 | 7- (2- Этоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси]фенил]амино }тиено[3,2— ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,08 (т, 0=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,03 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 4 Н) ; 2, 79 (м, 4 Н) ; 4,29 (кв, 0=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; 6,70 (с, 1 Н); 7,13 (дд, 0=5,1 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 Н); 7,92 (дд, 0=2,1 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 8,23 (дд, 0=2,1 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) | В 562 0, 88 |
| 1-156 | ΙΙ-5 | ШЬ-67 | 2-{[4-(3,5- Диметил-1Н-1,2,4триазол-1-ил)-2(пропан-2илокси]фенил]амино }-7- (2- метоксифенил)тиено [ 3,2 - ά ]пиримидинб-карбоксамид | 1,31 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 2,39 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,76 (м, 1 Н) ; 6,85 (дд, 0=2,1 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,95 (уш. м, 1 Н) ; 7,13 (т, 0=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, 0=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, 0=8,0 Гц, 1 Н] ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,78 (уш. м, 1 Н) ; 8,09 (с, 1 Н) ; 8,40 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н) | В 530 1, 13 |
| 1-157 | 11-36 | ШЬ-26 | 7- (5-Фтор-2метоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2— ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,28 (д, 0=6,1 Гц, 6 Н] ; 2,05 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,46 (м, 4 Н) ; 2,78 (м, 4 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; 6,70 (с, 1 Н); 7,55-7,74 (уш. м, 2 Н) ; 7,86-7,94 (м, 2 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,25 (д, 0=3, 1 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) | в 566 0, 88 |
| 1-158 | 11-47 | ШЬ-38 | 7-(2-Метокси-бметилпиридин-3ил)-2-{[4-(2метил-1Н-имидазол1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2 — ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,31 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,29 (с, 3 Н) ; 2, 47 (с, 3 Н) ; 3, 79 (с, 3 Н) ; 4, 79 (м, 1 Н) ; 6, 81 (дд, 0=2,2 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, 0=1,0 Гц, 1 Н); 7,04 (д, 0=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,11 (д, σ=2,1 Гц, 1 Н); 7,22 (д, σ=1,0 Гц, 1 Н] ; 7,40 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (д, 0=7,6 Гц, 1 Н) ; 8, 11 (с, 1 Н) ; 8, 36 (д, 0=8,6 Гц, 1 Н); 9,29 (с, 1 Н) | В 530 0, 89 |
| 1-159 | ΙΙ-5 | ШЪ-66 | 7-(2- Метоксифенил)-2([4-[ (4- метилпиперазин-1ил)метил]-2(пропан-2-илокси) фенил}амино)тиено[ 3,2-ά]пиримидин-6карбсксамид | 1,30 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,13 (с, 3 Н) ; 2,30 (уш. м, 8 Н) ; 3,38 (с, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,61 (м, 1 Н) ; 6,82 (дд, σ=1,9 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,89 (уш. м, 1 Н) ; 6,91 (д, 0=1,9 Гц, 1 Н) ; 7,11 (т, 0=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, 0=8,0 Гц, 1 Н); 7,42-7,52 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7,90 (с, 1 Н) ; 8,17 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н] | В 547 О, 82 |
| 1-160 | 11-47 | ШЬ-26 | 7-(2-Метокси-бметилпиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1.30 (д, 0=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,03 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,40- 2,53 (частично маскированный м, 7 Н); 2,79 (м, 4 Н); 3,78 (с, 3 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; 6, 70 (с, 1 Н) ; 7,01 (д, σ=7,7 Гц, 1 Н) ; 7.30 (уш. м, 1 Н); 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,78 (Д/ 0=7/ 7 Гц, 1 Н) ; 7, 80 (с, 1 Н) ; 8, 03 (с, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н) | В 562 0, 89 |
- 1ЗЗ 025558
| 1-161 | ΙΙ-5 | ШЬ-65 | 7-(2- Метоксифенил)-2{ [ 1-метил-2-оксо6-(пропан-2илокси)-2,3, 4, 5т е тра гидро-1Н-1бензазепин-7ил]амино}тиено[3, 2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,22 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,04 (м, 2 Н) ; 2,16 (м, 2 Н) ; 2,6 9 (м, 2 Н) ; 3,20 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 18 (м, 1 Н) ; 6, 90 (м, 2 Н? ; 7,11 (т, 3=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, 3=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н); 7,72 (уш. м, 1 Н) ; 8,03 (д, 3=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,13 (с, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) | в 532 1, 18 |
| 1-162 | 11-31 | ШЬ-65 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[1-метил-2оксо-6-(пропан-2илокси) -2,3,4,5т е тра гидро-1Η -1 бензазепин-7ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,21 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,04 (м, 2 Н) ; 2,17 (м, 2 Н) ; 2,69 (м, 2 Н) ; 3,20 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 16 (м, 1 Н) ; 6, 95 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н); 7,18 (дд, 3=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,91 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,23 (м, 2 Н); 9,26 (с, 1 Н) | В 533 1, 09 |
| 1-163 | ΙΙ-5 | ШЬ-68 | 7-(2- Метоксифенил)-2{ [5- (4- метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,28 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,24 (с, 3 Н) ; 2, 34 (м, 4 Н) ; 2, 68 (м, 4 Н) ; 3, 68 (с, 3 Н) ; 4,49 (м, 1 Н) ; 6,43 (дд, 3=2,9 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; 6,64 (уш.с, 1 Н) ; 6,89 (д, 3=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,09 (уш. т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (уш.д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,38 (дд, 3=1,8 и 7,8 Гц, 1 Н); 7,48 (м, 1 Н) ; 7,7 4 (д, 3=2,9 Гц, 1 Н); 7,78 (уш.с, 1 Н]; 7,92 (с, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н) | В 533 0, 93 |
| 1-164 | ΙΙ-5 | ШЬ-69 | 7- (2- Метоксифенил)-2{ [2- (пропан-2илокси)-4(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино) фенил]амино}тиено[ 3,2-ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,24 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,33 (м, 2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н) ; 3,41 (м, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 3, 86 (м, 2 Н) ; 4,49 (м, 1 Н) ; 5,17 (уш.д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,03 (дд, 3=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,31 (д, 3=2,5 Гц, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,09 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,15 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н); 7,407,50 (м, 2 Н) ; 7,65-7,75 (м, 3 Н) ; 9, 10 (с, 1 Н) | В 534 0, 98 |
| 1-165 | 11-48 | ШЬ-26 | 7-(3- Метоксипиридин-2ил)-2- { [5-метил-4(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,28 (м, 6 Н) ; 2, 00 (с, 3 Н) ; 2.23 (с, 3 Н); 2,50 (маскированный м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,59 (м, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 7,497,97 (м, 6 Н) ; 8,35 (м, 1 Н) ; 9.23 (с, 1 Н) | В 548 0, 82 |
| 1-166 | 11-31 | ШЬ-70 | 2-{ [4-(4- Гидроксипиперидин1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }-7-(2- метоксипиридин-3ил)тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,26 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,49 (м, 2 Н) ; 1,82 (м, 2 Н) ; 2,75 (м, 2 Н) ; 3,42 (м, 2 Н) ; 3,60 (м, 1 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,574,68 (м, 2 Н) ; 6,34 (дд, 3=2,1 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, σ=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, 3=5,1 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш. м, 1 Н) ; 7,67 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 Н) ; 7, 87-7, 93 (м, 2 Н) ; 8,26 (дд, 3=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,17 (С, 1 Н) | В 535 0, 83 |
- 134 025558
| 1-167 | ΙΙ-5 | ШЬ-73 | 7-(2- Метоксифенил)-2({4-[ (1- метилпиперидин-4ил)амино]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)тиено[3,2— ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,24 (д, σ=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,35 (м, 2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н) ; 2,02 (м, 2 Н) ; 2, 17 (с, 3 Н) ; 2,71 (м, 2 Н) ; 3,13 (м, 1 Н) ; 3,69 Сс, 3 Н) ; 4, 48 (м, 1 Н) ; 5, 09 (уш.д, 3=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,00 Сдд, 3=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,28 Сд, 3=2,5 Гц, 1 Н); 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,08 (т, 3=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,15 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,397,48 (м, 2 Н) ; 7,62-7,76 (м, 3 Н) ; 9, 09 (с, 1 Н) | В 547 0, 86 |
| 1-168 | 11-10 | 111Ь-74 | 2- { [ 1-Циклобутил- 3- (1- этилпиперидин-4ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}-7-(4фтор-2- метоксифенил)тиено [3,2-ά}пиримидинб-карбоксамид | I, 03 (т, 3=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,441,82 (м, 6 Н) ; 1,94 См, 2 Н) ; 2,16 См, 2 Н); 2,34 (кв, 3=7,3 Гц, 2 Н) ; 2,42 (м, 3 Н) ; 2,91 (м, 2 Н) ; 3, 67 (с, 3 Н) ; 4, 78 (м, 1 Н) ; 6,02 (с, 1 Н) ; 6,88 (тд, 3=2,4 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,94 (уш. м, 1 Н) ; 7,03 (дд, 3=2,4 и II, 5 Гц, 1 Н); 7,39 (дд, 3=6,8 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,72 Суш. м, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,42 Суш.с, 1 Н) | В 550 0, 84 |
| 1-169 | 11-31 | ШЬ-бб | 7- (2- М е т о к сипир ид ин-3ил)-2-({4-[(4метилпиперазин-1ил)метил]-2(пропан-2илокси)фенил}амино )тиено[3,2ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,30 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,15 (с, 3 Н); 2,55-2,45 (уш. м, 8 Н); 3,38 (с, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,63 См, 1 Н) ; 6,68 (дд, 3=1,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (д, 3=1,7 Гц, 1 Н); 7,17 (дд, 3=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (уш.с, 1 Н); 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,91 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, 3=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н) | В 548 0,83 |
| 1-170 | 11-31 | ШЬ-71 | 7- (2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(1метилпирролидин-3ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,29 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,73 (м, 1 Н); 2,20 (м, 1 Н) ; 2,30 (с, 3 Н) ; 2,39 (дд, 3=5,7 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 2,61 (м, 2 Н) ; 2,83 (т, 3=8,5 Гц, 1 Н) ; 3,27 (частично маскированный м, 1 Н); 3,80 (с, 3 Н) ; 4,64 (м, 1 Н) ; 6,66 (дд, 3=2,1 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, 3=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, 3=5,1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш. м, 1 Н); 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,91 Сдд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7, 93 (с, 1 Н) ; 8, 08 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 8,28 Сдд, 3=2,0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н) | В 519 0,89 |
| Т-171 | ΤΙ-5 | ШЬ-75 | 7-(2- Метоксифенил)-2- { [ 3- ( 4- метилпилеразин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,20 (д, σ=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,47 (частично маскированный уш. м, 4 Н); 2,99 Суш. м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,85 (м, 1 Н) ,* 6,59 Сдд, 3=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,81 (т, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,00 Суш.с, 1 Н) ; 7,12 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 Сд, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,45-7,52 (м, 2 Н) ; 7,79 (уш.с, 1 Н) ; 7,99 Сдд, 3=1,5 и 8,3 Гц, 1 Н); 8,03 (с, 1 Н); 9,25 (с, 1 Н) | В 533 0, 83 |
| 1-172 | 11-36 | ШЬ-72 | 7- (5-Фтор-2ме т о к сипиридин-3ил)-2-{[1-(пропан2-ил)-3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)— 1Нпиразол-5ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-бкарбоксамид | 1,23 (д, 3=6,6 Гц, 6 Н) ; 1,54 См, 2 Н) ; 1,71 (м, 2 Н) ; 2,70 См, 1 Н) ; 3,41 (м, 2 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,89 (м, 2 Н) ; 4, 50 (м, 1 Н) ; 6, 02 (с, 1 Н) ; 7,487,72 (уш. м, 2 Н) ; 7,78 (дд, 3=2,9 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 8,19 (д, 3=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н) ; 9,43 (уш.с, 1 Н) | В 512 1, 01 |
| 1-173 | 11-36 | ШЬ-64 | 7- (5-Фтор-2метоксилиридин-3ил)-2-{[З-метил-1(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,23 (д, 3=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,10 (с, 3 Н) ; 3,76 (с, 3 Н) ; 4, 46 (м, 1 Н) ; 5,98 (с, 1 Н) ; 7,537,72 (уш. м, 2 Н); 7,82 (дд, 3=3, 1 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 8,21 (д, 3=3,1 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н? ; 9,39 (уш.с, 1 Н) | в 442 0, 95 |
- 135 025558
| 1-174 | 11-31 | ШЬ-76 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-[(5-метил2,3, 4,5тетрагидро-1,5бензоксазепин-7ил)амино]тиено[3,2 -ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,88 (м, 2 Н) ; 2,52 (с, 3 Н) ; 3,00 (м, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 3,87 (м, 2 Н) ; 6,66 (д, 3=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,07-7,16 (м, 2 Н) ; 7,23 (д, 3=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н); 7,82 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,25 (дд, 3=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н); 9,45 (уш.с, 1 Н) | В 463 0, 90 |
| 1-175 | 11-19 | ШЬ-72 | 2-{ [ 1-(Пропан-2ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5ил]амино}-7-[ 2 (трифторметокси)фе нил]тиено[3,2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,23 (д, 3=6,5 Гц, 6 Н) ; 1,50 (м, 2 Н) ; 1,68 (м, 2 Н) ; 2,68 (м, 1 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3,89 (м, 2 Н) ; 4,49 (м, 1 Н) ; 5,99 (с, 1 Н) ; 7,36 (уш. м, 1 н: ; 7,41-7,50 (м, 2 Н); 7,57 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш. м, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н) ; 9, 41 (уш.с, 1 Н) | В 547 1,14 |
| 1-176 | 11-31 | ШЬ-75 | 1-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[3-(4ме тилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-6карбоксамид | Для этой партии все сигналы уширенные: 1,20 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,48 (частично маскированный м, 4 Н) ; 2, 99 (м, 4 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,83 (м, 1 Н) ; 6,60 (д, 3=8,0 Гц, 1 Н) ; 6,84 (т, 3=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,19 (м, 1 Н) ; 7,53 (с, 1 Н) ; 7,75 (с, 1 Н) ; 7,908,00 (м, 2 Н) ; 8,08 (с, 1 Н) ; 8,28 (д, 3=5,0 Гц, 1 Н) ; 9,28 (с, 1 Н) | В 534 0,74 |
| 1-177 | 11-31 | ШЬ-68 | Ί-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[5- (4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | Для этой партии все сигналы уширенные: 1,19 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н) ; 2, 25 (с, 3 Н) ; 2,39 (м, 4 Н) ; 2, 71 (м, 4 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,50 (м, 1 Н) ; 6,45 (дд, 3=2,1 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, 3=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,11 (м, 1 Н) ; 7,41 (с, 1 Н); 7,72 (с, 1 Н) ; 7,76 (д, 3=2,1 Гц, 1 Н) ; 7,81 (д, 3=7, 4 Гц, 1 Н) ; 7,96 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, 3=5,0 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н) | В 534 0, 82 |
| 1-178 | 11-31 | ТТТЬ-73 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-({4-[(1ме тилпиперидин-4ил)амино]-2(пропан-2илокси)фенил} амино)тиено[3, 2ά] пиримидин-бкарбоксамид | 1,24 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,36 (м, 2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н) ; 2,01 (м, 2 Н) ; 2, 17 (с, 3 Н) ; 2,70 (м, 2 Н) ; 3,13 (м, 1 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4, 48 (м, 1 Н) ; 5, 11 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н); 6,03 (дд, 3=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н? ; 6,29 (д, 3=2,4 Гц, 1 Н); 7,11 (дд, 3=5,1 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1 Н) ; 7,65 (частично маскированный уш.с, 1 Н) ; 7,68 (д, 3=8, 8 Гц, 1 Н) ; 7,72 (с, 1 Н) ; 7,87 (дд, σ=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,23 (дд, 3=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9, 12 (с, 1 Н) | В 548 0, 73 |
| 1-179 | 11-31 | ШЬ-77 | 2-{[4-(4Этилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил] амино}-7-(2ме т о ксипиридин-3ил)тиено[3,2ά] пиримидин-6карбоксамид | 1,03 (т, 3=7,2 Гц, 3 Н) ; 1,26 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,37 (кв, 3=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,50 (маскированный м, 4 Н); 3,06 (м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,64 (м, 1 Н) ; 6,34 (дд, 3=2,5 и 8, 8 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, 3=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, 3=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,44 (уш. с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 7,90 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,93 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,26 (дд, 3=2,0 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,18 (с, 1 Н) | В 548 0, 79 |
| 1-180 | 11-5 | ШЬ-78 | 7- (2- Метоксифенил)-2{[1-метил-2-оксо- 8- (пропан-2илокси)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1бензазепин-7- ил]амино}тиено[3,2 -ά]пиримидин-6карбоксамид | 1,32 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,96 (м, 2 Н); 2,10 (т, 3=6,5 Гц, 2 Н) ; 2,35 (уш. т, 3=6,5 Гц, 2 Н) ; 3,19 (с, 3 Н) ; 3, 69 (с, 3 Н) ; 4,71 (м, 1 Н) ; 6,82 (уш. м, 1 Н) ; 7,00 (с, 1 Н) ; 7, 13 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,20 <д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,41-7,55 (м, 2 Н) ; 7,76 (уш. м, 1 Н); 7,91 (с, 1 Н) ; 8,14 (с, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н) | В 532 1,3 |
- 1З6 025558
| 1-181 | ΙΙ-5 | ШЬ-72 | 7-(2- Метоксифенил)-2{ [1- (пропан-2-ил)3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Нпиразол-5ил] амино} тиено [3, 2 -Ь]пиримидин-бкарбоксамид | 1,23 (д, σ=6,5 Гц, 6 Н) ; 1,52 (м, 2 Н) ; 1,68 (м, 2 Н) ; 2,68 (м, 1 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3,67 (с, 3 Н) ; 3, 90 (м, 2 Н) ; 4, 50 (м, 1 Н) ; 6, 01 (с, 1 Н) ; 6, 70 (уш. м, 1 Н) ; 7,07 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н); 7,15 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,36 (дд, 3=1,8 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7,45 (тд, 3=1,8 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7,75 (уш. м, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н]; 9,37 (уш.с, 1 Н) | В 493 1,03 |
| Т-182 | 11-31 | ШЬ-78 | 7- (2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[1-метил-2оксо-8-(пропан-2илокси)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-1бензазепин-7ил]амино}тиено[3,2 -Ь]пиримидин-6карбоксамид | 1,32 (д, 3=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,99 (м, 2 Н) ; 2,11 (т, 3=6,5 Гц, 2 Н) ; 2,41 (уш. т, 3=6,5 Гц, 2 Н) ; 3, 19 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4, 71 (м, 1 Н) ; 7,01 (с, 1 Н) ; 7,15 (дд, 3=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш. м, 1 Н) ; 7,73 (уш. м, 1 Н); 7,89 (дд, 3=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,95 (с, 1 Н) ; 8,12 (с, 1 Н); 8,27 (дд, 3=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н] ; 9,27 (с, 1 Н] | в 533 1,31 |
| 1-183 | 11-31 | ШЬ-49 | 7-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-[ [4-<1метил-1Н-пиразол4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено[3,2Ь]пиримидин-бкарбоксамид | 1,33 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ; 4, 78 (м, 1 Н) ; 6,96 (дд, 3=2,1 и 8, 6 Гц, 1 Н) ; 7,17-7,23 (м, 2 Н) ; 7,49 (уш. м, 1 Н]; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н) ; 7,94 (дд, 3=2,1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,98 (с, 1 Н); 8,09 (с, 1 Н) ; 8,20 (д, 3=8,6 Гц, 1 Н); 8,29 (дд, 3=2,1 и 5,0 Гц, 1 Н); 9,26 (с, 1 Н) | В 516 1, 19 |
Примечание 1.
Соединения примеры с 1-1 по 1-8 получали в форме гидрохлоридов.
Примечание 2.
Соединения примеры 1-54, 1-55, 1-5б, Ι-бб, 1-б7, 1-99 и 1-139 в табл. 4 получали после удаления защитной группы пиперидинильного цикла, защищенного по атому азота трет-бутоксикарбонильной группой, путем обработки кислотой, как описано в примере ниже.
7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2й]пиримидин-б-карбоксамид.
К смеси 53б мг 2-метилпропан-2-ил-4-[4-{[б-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин2-ил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата и 5 мл холодного этилацетата на ледяной бане постепенно добавляли 1 М раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (90 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали эфиром. Твердое вещество суспендировали в б0 мл воды, добавляли 40 мл 1 М раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали три раза 100 мл этилацетата. Органические фазы промывали 50 мл воды и затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали эфиром, твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 321 мг 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 3.
Соединение пример 1-б1 получали из соединения пример Ι-52 согласно следующему способу. К 4 мл 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане при температуре примерно 20°С добавляли 140 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[б-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил]амино}1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, смесь перемешивали в течение 30 мин. После концентрирования смеси при пониженном давлении получали твердое вещество, которое последовательно промывали этиловым эфиром, дихлорметаном, диоксаном и в заключение дихлорметаном. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и таким образом получали 112 мг гидрохлорида 7(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2й]пиримидин-б-карбоксамида.
Примечание 4.
Соединение пример Ι-70 получали из соединения пример 1-б1 согласно следующему способу: при температуре примерно 20°С в атмосфере аргона к раствору б9 мг гидрохлорида 7-(2-метоксифенил)-2{[3 -(пиперидин-4-ил)-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил] амино }тиено [3,2-й]пиримидин-б-карбоксамида в 1,7 мл ДМФА добавляли 57 мкл триэтиламина и 14 мкл йодэтана, смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляли 30 мкл триэтиламина и б мкл йодоэтана, после перемешивания в течение 15 мин добавляли еще 30 мкл триэтиламина и 1б мкл йодоэтана и продолжали
- 137 025558 перемешивать смесь еще в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата и затем органическую фазу промывали три раза 15 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали желтое твердое вещество. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования смесями дихлорметан/метанол/NН4ОН (95/5/0, 05%-90/10/0, 1%) и таким образом получали 40 мг 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 5.
Соединение пример 1-119 получали из 2-метилпропан-2-ил-4-[5-({6-карбамоил-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено [3,2-й]пиримидин-2-ил}амино)-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
К 5 мл 1н. раствора хлористо-водородной кислоты в этилацетате при температуре примерно 20°С добавляли 220 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[5-({6-карбамоил-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2й]пиримидин-2-ил}амино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли еще 3 мл 1н. раствора кислоты и смесь перемешивали в течение 15 ч. После концентрирования смеси при пониженном давлении получали твердое вещество, которое последовательно промывали дихлорметаном и затем эфиром. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и таким образом получали 139 мг гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида.
К раствору 50 мг гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в 10 мл этилацетата добавляли 10 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали и затем водную фазу дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 42 мг 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида.
При температуре окружающей среды к раствору 50 мг 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в 3 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляли 1 мл уксусной кислоты, 6 мкл 3-оксетанона и 190 мг амберлитовой смолы ΙΚΑ400 с цианоборогидридом (АШг1сН, нагрузка 2х10-3 моль/г). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды добавляли 10 мкл 3-оксетанона и 186 мг амберлитовой смолы ΙΚΑ400 с цианоборогидридом и смесь перемешивали еще в течение 15 ч. Добавляли еще 6 мкл 3оксетанона и 100 мг амберлитовой смолы ΙΚΑ400 с цианоборогидридом и затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и смолу промывали 50 мл этилацетата и затем 20 мл этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме и сырой продукт реакции очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/NН4ОН (96/4/0,1%), и таким образом получали 30 мг 2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 6.
Соединение пример Ι-123 получали из гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида (см. примечание 5) согласно стадиям, описанным далее.
При температуре примерно 20°С в атмосфере аргона к раствору 100 мг гидрохлорида 2-{[3(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамида в 2,5 мл ДМФА добавляли 70 мкл триэтиламина и 17 мкл йодэтана и смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли 70 мкл триэтиламина и 10 мкл йодоэтана, затем, после перемешивания в течение 15 ч, добавляли еще 70 мкл триэтиламина и 10 мкл йодоэтана и продолжали перемешивать смесь еще в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли 40 мл этилацетата и затем органическую фазу промывали три раза 15 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали желтое твердое вещество. Сырой продукт реакции очищали флэшхроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/NН4ОН (96/4/0,1%), и таким образом получали 57 мг 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 7.
Соединения примеры Ι-62 и Ι-63 выделяли путем разделения энантиомеров соединения примера Ι45 хиральной хроматографией согласно следующим условиям: колонка 20x250 мм, СЫга1раск 1С, 5 мкм, детекция при Л=254 нм, элюирование смесью 60 МТВЕ/15 гептан/5 метанол/0,1 ТЕА при скорости потока 20 мл/мин. Такое разделение дает Ι-62 (ТК 14,2 мин, ОК (589 нм) 20,1 (с=1,635 мг/0,5 мл ДМСО)) и I63 (ТК 19,3 мин, ОК (589 нм) 20,1 (с=1,793 мг/0,5 мл ДМСО)).
- 138 025558
Примечание 8.
2-[2-Изопропил-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино] -7 -(2-метоксифенил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид.
Соединение пример Σ-164 получали из 2-{4-[формил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-2изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
Смесь 0,3 г 2-{4-[формил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида и 30 мл 1,25 М раствора хлористо-водородной кислоты в метаноле перемешивали в автоклаве при 60°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и подщелачивали раствором аммиака и затем экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/5/5, об./об./об.), и таким образом получали загрязненную партию в 0,23 г, которую подвергали второй очистке на 50 г диоксида кремния с тем же элюентом, и таким образом получали 0,20 г 2-[2-изопропил-4(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида. Последний обрабатывали при перемешивании смесью 5 мл диэтилового эфира и 5 мл петролейного эфира и затем фильтровали. Полученное желтое твердое вещество сушили в вакууме (2 кПа (20 мбар)/1 ч) при 40°С и таким образом получали 0,19 г 2-[2-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме твердого вещества оранжевого цвета (температура плавления 192°С).
Время удержания Тг (мин)=0,98; [М+Н]+: т/ζ 534 (метод В).
Примечание 9.
2-[2-Изопропокси-4-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)фениламино] -7-(2-метоксифенил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид.
Соединение пример 1-167 получали из 2-{4-[формил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примера 10, согласно стадиям, описанным далее.
В одногорлую круглодонную колбу, содержащую 0,25 г 2-{4-[формил(1-метилпиперидин-4ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида, добавляли 5н. раствор хлористо-водородной кислоты (6,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 ч, затем добавляли еще 2,0 мл 5н. хлористо-водородной кислоты и продолжали перемешивание в течение 20 ч. Затем смесь выливали в 25 мл воды и подщелачивали, добавляя 28% водный раствор аммиака (8 мл). После экстрагирования этилацетатом (3x30 мл) органические экстракты объединяли, промывали водой (3x20 мл) до нейтрального рН, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 25 г 15-40 мкм диоксида кремния, выполняя элюирование последовательно смесями дихлорметан/метанол/ацетонитрил 94/3/3, об./об./об., затем 90/5/5, об./об./об., и затем смесью дихлорметан/метанол/ацетонитрил/28% водный аммиак (93/3/3/1, об./об./об./об.), при скорости потока 20 мл/мин. Полученную пасту оранжевого цвета растирали в диизопропиловом эфире и снова концентрировали досуха при пониженном давлении и затем растирали в петролейном эфире и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении (40°С, 1000-300 Па (10-3 мбар)) и таким образом получали 0,13 г 2-[2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме темнооранжевого твердого вещества.
Время удержания Тг (мин)=0,86; [М+Н]+: т/ζ 547 (метод В).
Примечание 10.
Соединение пример 1-93 получали из 2-{[4-(1-формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
Смесь 76 мг 2-{[4-(1-формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида и 2 мл 5н. раствора гидроксида натрия в 15 мл метанола перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Смесь перемешивали при АТ в течение 15 ч и затем снова кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в 20 мл воды и затем удаляли метанол концентрированием при пониженном давлении. Полученную водную фазу промывали несколько раз дихлорметаном (3 раза по 20 мл), затем подкисляли и таким образом получали значение рН примерно 7/8, затем водную фазу экстрагировали дополнительно три раза 20 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 72 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты в форме корич- 139 025558 невого твердого вещества.
Смесь 40 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты, 63 мг ВОР и 68 мг НОВ1 в 20 мл ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Затем добавляли 23 мг хлорида аммония и 74 мг Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при АТ в течение 48 ч. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования смесями дихлорметан/метанол (100/0-90/10). После концентрирования фракций досуха получали коричневое твердое вещество, которое повторно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка с обращенной фазой МасЬегеу-№де1 250x40 мм, С18 ШОеойог, 10 мкм; элюент МеСЦ содержащий 0,07% ТФК, Н2О, содержащая 0,07% ТФК; градиент элюирования от 10 до 95% МеСЦ скорость потока 70 мл/мин, и сбор по УФдетекции при 254 нм).
Фракции, содержащие ожидаемый продукт, загружали в картридж Уапап Вопй Е1и1 §СХ (2 г), уравновешенный метанолом. Фазу промывали метанолом и затем смесью метанол/ЦН3 7н. После выпаривания растворителя досуха получали 7 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамида в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 13. [7-(2-Метоксифенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино }тиено [3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол (Ш85).
Смесь 1,80 г метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата, 1,37 г ^[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида и 4,44 г 1-[Ν(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР) в 50 мл безводного ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь упаривали в вакууме при температуре 55°С и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-2,5% метанола, содержащего 10 об.% 28% водного раствора аммиака, в дихлорметане, и таким образом получали 2,264 г метил-2-{формил[4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата в форме коричневого твердого вещества.
К раствору 2,26 г метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в 30 мл толуола и 30 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 1 М раствор гидридо[бис-(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. Через 5 мин баню заменяли на баню со смесью воды и льда и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -40°С и обрабатывали 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония, 10 мл воды и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию фильтровали через С1агсе1 и С1агсе1 промывали этилацетатом. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,47 г смеси, содержащей главным образом {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанол, в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Раствор 1,47 г смеси с {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил][4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 30 мл ТГФ и 13,4 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч 40 мин. Смесь разбавляли 80 мл этилацетата и 10 мл водного 10% раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и снова дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 50-100% ацетона в дихлорметане и затем смесями 24% метанола, содержащего 10 об.% 28% водного раствора аммиака, в дихлорметане, и таким образом получали коричневое твердое вещество. Растирание в этиловом эфире дает 457 мг [7-(2-метоксифенил)2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанола в форме желтого твердого вещества.
Пример 14. 2-[2-{ [2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол (Ц210).
К раствору 2,60 г метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксилата в 30 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, постепенно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида (11,2 мл). Смесь перемешивали, пока температура возвращается к температуре окружающей среды. После 1 ч при температуре окружающей среды смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 2,58 г 2-[7-(2-метоксифенил)2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
Смесь 2,58 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола
- 140 025558 и 4,08 г гидрата пербората натрия в 15 мл уксусной кислоты нагревали при 95°С в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 1,57 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
К раствору 424 мг Ы-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамида в 7 мл ДМСО добавляли 140 мг гидрида натрия, 60%. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляли 643 мг 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6ил]пропан-2-ола.
Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь очищали на 40 г диоксида кремния (осаждение твердого вещества), выполняя элюирование смесью 2% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, выполняя элюирование смесью ацетонитрил/0,001 М хлороводородная кислота, и таким образом получали 180 мг гидрохлорида 2-[2-{[2-метокси4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
Пример 15. 2-[7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол (1-211).
К раствору 424 мг Ы-[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамида в 7 мл ДМСО добавляли 170 мг гидрида натрия, 60%. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляли 674 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксилата. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь очищали на диоксиде кремния (осаждение твердого вещества), выполняя элюирование смесью дихлорметан/циклогексан (1/1) и затем смесью дихлорметан/метанол/ХН4ОН (96/4/0,4). Соединение снова очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/КН4ОН (98/2/0,2), и таким образом получали 217 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в форме бежевого порошка.
К раствору 158 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в 1,2 мл ТГФ, охлажденному до 0°С, постепенно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида (0,44 мл). Смесь перемешивали, пока температура возвращается к температуре окружающей среды. После 1 ч при температуре окружающей среды смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали хроматографией на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 150 мг 2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола. Твердое вещество обрабатывали одним эквивалентом 1 М раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане и смесь концентрировали в вакууме, таким образом получали 130 мг гидрохлорида 2-[7-(4-фтор-2метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6ил]пропан-2-ола в форме оранжевого порошка.
Пример 16. [7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол (1-191).
К смеси 300 мг метил-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксилата и 231 мг Ы-[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]формамида в 8 мл безводного ДМФА добавляли 0,7 мл 1-[Ы-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Рди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем упаривали в вакууме при температуре 55°С и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 50-10% ацетона в дихлорметане, и таким образом получали 422 мг метил-2-{формил[5-метил-4(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3ил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 419 мг метил-2-{формил[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в 15 мл толуола и 15 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 4,85 мл 1 М раствора гидридо[бис-(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. Через 5 мин баню заменяли на баню со смесью воды и льда и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -40°С и обрабатывали 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 30 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 15 мл этилацетата. Органические фазы объединяли с органическими фазами другой реакции, вы- 141 025558 полненной в таких же условиях, но исходя из 145 мг метил-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)тиено [3,2-й]пиримидин-6карбоксилата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 457 мг смеси, содержащей главным образом {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метокси-6-метилпиридин-33ил)тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил][5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}метанол в форме бежевого твердого вещества.
Раствор 457 г смеси с {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2й]пиримидин-2-ил][5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 30 мл ТГФ и 4,75 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч 15 мин. Смесь разбавляли 80 мл этилацетата, 40 мл воды и 5 мл водного 10% раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 1-5% метанола (содержащего 10 об.% 28% гидроксида аммония) в дихлорметане, и таким образом получали коричневое масло. Обрабатывая масло 1 мл ацетонитрила и добавляя диизопропиловый эфир и пентан, получали суспензию, которую концентрировали в вакууме. После растирания в пентане полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 177 мг [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{ [5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанола в форме бежевого твердого вещества.
Пример 17. [7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол (Ι-202).
К раствору 245 мг ^[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 5 мл безводного ДМФА добавляли 0,7 мл 1-^-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР). Через 10 мин добавляли раствор 350 мг метил-7-(5-фтор-2метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в 6,5 мл безводного ДМФА и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 42 ч. Затем смесь упаривали в вакууме при температуре 60°С и остаток очищали на 120 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью 5% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 503 мг метил-2-{формил[4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксилата в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 500 мг метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксилата в 13 мл безводного толуола, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 5,47 мл 1 М раствора гидридо[бис-(2метилпропил)]алюминия в толуоле. После 3 ч при -70°С добавляли 10 мл 5н. раствора гидроксида натрия. После возвращения к температуре окружающей среды смесь экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Органические фазы промывали смесью 10 мл воды и 6 мл 5н. раствора гидроксида натрия. Водную фазу дважды экстрагировали 10 мл этилацетата, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 517 мг смеси, содержащей главным образом {[6-(гидроксиметил)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанол, в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Раствор 517 г смеси с {[6-(гидроксиметил)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 24 мл ТГФ и 10 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Органические фазы промывали 10 мл воды и органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 5-8% метанола в дихлорметане, и таким образом получали желтую пену. После растирания в эфире полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 247 мг [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанола в форме желтого твердого вещества.
Соединения (Ι), полученные согласно примерам 13-17, описываются в табл. 5.
- 142 025558
Таблица 5
Соединение
Iх '
Название
1-184
1-185
1-186
Т-187
1-188
1-189
Соединение
ТТ
Соединение
ТТТЬ
Условия
МС/МН+/ТГ
ΙΙ-5
ТТ-5
11-47
ТТ-36
11-44
11-31 шь-з
ШЬ-25
ШЬ-25
ТТТЬ-25
ШЬ-25
ШЬ-2б [7-(2-Метоксифенил)2-{ [4-(1ме тилпиперидин-4ил)-2-(пропан-2илскси)фенил]амино} тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол [7-(2-Метоксифенил)2-{ [4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол [7-(2-Метокси-6метилпиридин-3-ил)2-{ [4- (4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,24]пиримидин-6ил]метанол [7- (5-Фтор-2метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол [7- (2-Этоксипиридин3-ил)-2-{[4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,24]пиримидин-6ил]метанол [7- (2Метоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил}амино} тиено[3,24]пиримидин-6ил]метанол
| 30 (д, | 3=6, 1 | Гц, 6 | Н), |
| 53-1,74 | (м, 4 | Η) ; 1,93 | (м, |
| Н) ; 2,18 | (с, 3 | Н) ; 2,37 | (м, |
| Н) ; 2,84 | (м, 2 | Н); 3,74 | (С, |
| Н); 4,66 | (м, 3 | Н); 5,86 | (т. |
| =5, 6 Гц, | 1 Н) | ; 6,60 | (дд. |
1,
3 з=
3=1,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6, 86 (д, 3=1,7 Гц, 1 Н) ; 7,10 (т,
3=7,8 Гц, 1 Н); 7,19 (д,
3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,38
3=1,8 и 7,8 Гц, 1 Н) ;
(дт, 3=1,8 и 7,8 Гц, (ДД/
7, 47 Н) ;
7,72 (с, 1 Н); 8,21 (д, 3=8,3 Гц, 1 Н) ; 9, 06 (с, 1 Н)
| 1,27 (д, 7=6,1 Гц, | 6 Н) ; | 2, 22 |
| (с, 3 Н); 2,44 (м, | 4 Н) ; | 3, 04 |
| (м, 4 Н); 3,74 | (с, 3 | Н) ; |
| 4,53-4,71 (м, 3 Н) | ; 5,8 4 | (уш. |
| т, 3=5, 7 Гц, 1 Н) | ; 6,31 | (ДД, |
| 3=1, 9 и 8,8 Гц, | 1 Н) ; | 6, 61 |
| (д, σ=1,9 Гц, 1 Н) ; 7,09 | (Т/ | |
| 3=8,0 Гц, 1 Н); | 7,18 | (Д/ |
| 3=8,0 Гц, 1 Н) ; | 7, 37 | (дд, |
| 3=1,7 и 8,0 Гц, | 1 Н) ; | 7, 45 |
| (тд, 3=1,7 и 8,0 | Гц, 1 | н) ; |
| 7, 61 (с, 1 Н) ; 8, 05 (д, 3 | = 8, 8 | |
| Гц, 1 Н) ; 9, 01 (с, | ί Н) |
| Гц, 6 Н) | ; 2,22 |
| (м, 4 Н) | ; 2,50 |
| с, 3 Н) ; | ; 3,05 |
| (с, 3 Н) | ; 4,64 |
| : (уш.с, | 1 Н) ; |
(м, 4 Н); 3,8 (м, 3 Н) ; 5,
6,34 (дд, 3=1,9 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, 3=1,9 Гц, 1 Н) ;
7,01 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,65 (с, 1 Н) ; 7, 69 (д, 3=7, 6 Гц,
Н) ; 7,97 (д, 3=8,8 Гц, 1
Н] ; 9, 02 (с, 1 Н)
| 1,26 (д, 3=6, | 1 Гц, | 6 Н) | ; 2,22 |
| (с, 3 Н) ; 2,45 (м, | 4 Н) | ; 3,04 | |
| (м, 4 Н) ; 3,84 (с, | 3 Н) | ; 4,64 | |
| (септ, 3=6, 1 | Гц, 1 | Н) , | ; 4,69 |
| (д, 7=5, 8 Гц | , 1 Н) | ; 5, | 94 (т, |
| 3=5,8 Гц, 1 | Н) ; | 6, 31 | . (дд, |
| 3=2,5 и 9,0 | Гц, 1 | Н) ; | ; 6, 62 |
| (д, 7=2,5 гц | , ί Н) | /* 7, | 72 (с, |
| 1 Н) ; 7,87 | (ДД, 7= | =2,9 | и 8,8 |
| Гц, 1 Н) ; 7, | 95 (д, | 3=9 | / 0 Гц, |
| 1 Н); 8,28 | (Д, 7= | 2,9 | Гц, 1 |
| Н) ; 9, 04 (с, | 1 Н) |
1,21 (τ, σ=7,2 Гц, 3 Н); 1,27 (д, 3=6, 1 Гц, 6 Н) ; 2, 22 (с,
| 3 Н) | ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3,04 (м, | |
| 4 Н) | ; 4, | 34 (кв, 3=7,2 Гц, 2 |
| Н) ; | 4, 65 | (септ, 3=6,1 Гц, 1 |
| Н) ; | 4, 69 | (уш .с, 2 Н) ; 5, 92 |
| (уш. | с, 1 | Н) ; 6,32 (дд, σ=2,6 |
| и 8 | , 9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, | |
| 3=2, | 6 Гц | ., 1 Н) ; 7,15 (дд, |
| 3=5, | 0 и | 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,66 |
| (С, | 1 Н) | ; 7, 83 (дд, 3=2,0 и |
| 7,3 | гц, ; | 1 Н) ; 8,00 (д, 3=8,9 |
| Гц, | 1 Н) | ,' 8,2 6 (дд, 7=2,0 и |
| 5, 0 | Гц, 1 | . Н) ; 9,03 (с, 1 Н) |
| 1,28 | (д, | 3=6,1 Гц, б Н); 2,03 |
| (с, | 3 Н) ; | 2,22 (с, 3 Н); 2,45 |
| (уш. | М, ‘ | 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; |
| 3,85 | (с, | 3 Н) ; 4,59 (м, 1 Н); |
| 4,67 | (Д, | 3=5, 7 Гц, 2 Н) ; 5, 92 |
| (т, | 3=5,' | 7 Гц, 1 Н? ; 6,68 (с, |
| ί Н) | ; 7, | 17 (дд, 3=4,9 и 7, 3 |
| Гц, | 1 Н) ; | 7,68 (с, 1 Н); 7,85 |
| (дд, | 7=2 | , 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; |
| 8,07 | (с, | 1 Н) ; 8,29 (дд, |
| 3=2, | 1 и | 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,07 |
| (С, | 1 Н) |
А
519 0, 73
В
520
0, 79
В
535
0,79
В
539
0,91
В
535
0, 91
В
535 0, 89
- 143 025558
| 1-190 | 11-36 | ШЬ-26 | [7-[5-Фтор-2метоксипиридин-3ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,2ά ]пиримидин-6ил]метанол | 1,28 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н); 2,04 (с, 3 Н); 2,23 (с, 3 Н); 2,45 (уш. м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 3,84 (с, 3 Н); 4,59 (м, 1 Н); 4,70 (д, 3=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,95 (τ, 3=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,69 (с, 1 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 7,89 (дд, 3=2,9 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 8,04 (с, 1 Н); 8,29 (д, 3=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,08 (с, 1 Н) | В 553 0, 95 |
| 1-191 | 11-47 | ШЪ-26 | [7- (2-Метокси-бметилпиридин-3-ил)2-{[5-метил-4-(4ме тилпипер а зин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}т иено[3,2- ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,28 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н); 2,04 (с, 3 Н); 2,23 (с, 3 Н); 2,45 (м, 4 Н); 2,50 (маскированный с, 3 Н) ; 2,78 (м, 4 Н) ; 3, 82 (с, 3 Н); 4,59 (м, 1 Н); 4,67 (д, 3=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,90 (т, 3=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,69 (с, 1 Н) ; 7,01 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,67 (с, 1 Н); 7,71 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н); 8,09 (с, 1 Н); 9,05 (с, 1 Н) | В 549 0, 84 |
| 1-192 | 11-47 | ШЬ-72 | [7- (2-Метокси-6метилпиридин-3-ил)- 2- {[1- (пропан-2-ил)- 3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-ΙΗпиразол- 5- ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,25 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,53 [м, 2 Η); 1,69 [м, 2 Н); 2,47 (с, 3 Н) ; 2,69 (м, 1 Н) ; 3,41 (м, 2 Н); 3,80 (с, 3 Н); 3,90 (м, 2 Н); 4,55 (м, 1 Н); 4,64 (д, 3=5,6 Гц, 2 Н) ; 5,89 (т, 3=5,6 Гц, 1 Н) ; 6,06 (с, 1 Н) ; 6,96 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,63 (д, 3=7,6 Гц, 1 Н) ; 9,07 (с, 1 Н); 9,27 (с, 1 Н) | В 495 1, 11 |
| 1-193 | 11-44 | ШЬ-26 | [7- (2-Этоксипиридин3-ил)-2-{[5-метил-4(4-метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}т иено[3,2- ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,18 (т, 3=7,2 Гц, 2 Н); 1,28 (д, 3=6, 1 Гц, 4 Н) ; 2, 03 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,45 (уш. м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 4,34 (кв, 3=7,2 Гц, 2 Н) ; 4,59 (м, 1 Н) ; 4,69 Суш. м, 1 Н) ; 5,93 (уш. т, 3=5,6 Гц, 1 Н) ; 6, 69 (с, 1 Н) ; 7,15 (дд, 3=5,0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,68 (с, 1 Н) ; 7,85 (дд, 3=2,1 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 8,07 (с, 1 Н) ; 8,27 (дд, 3=2,1 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,07 (с, 1 Н) | в 549 0, 98 |
| 1-194 | ΤΙ-5 | ШЬ-26 | [7- (2-Метоксифенил)2-{[5-метил-4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}т иено[3,2ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,28 (д, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,01 (с, 3 Н); 2,22 (с, 3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 2,76 (м, 4 Н); 3,73 (с, 3 Н) ; 4, 54-4, 69 (м, 3 Н) ; 5,85 (τ, σ=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 7, 10 (т, 3=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н); 7,39 (дд, 3=1,7 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7,45 (дт, σ=1,7 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7, 64 (с, 1 Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ; 9,04 (с, 1 Н) | В 534 0, 85 |
| 1-195 | 11-47 | ШЬ-80 | [7-(2-Метокси-6метилпиридин-3-ил)2-{ [4 - (1-метил-1,7диазаспиро[4.4]нон7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,2- ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,25 (д, σ=6,1 Гц, 6 Η); 1,65 (м, 1 Η); 1,69-1,81 (м, 4 Н); 2,08 (м, 1 Н); 2,24 (с, 3 Н); 2,50 (маскированный с, 3 Н) ; 2,64 (м, 1 Н); 2,74 (м, 1 Н); 2,91 (д, 3=9,5 Гц, 1 Н); 3,19 (м, 1 Н) ; 3,2 6 (частично маскированный д, 3=9,5 Гц, 1 Н) ; 3,33 (м, 1 Н) ; 3, 83 (с, 3 Н) ; 4,57-4,65 (м, 3 Н); 5,86 (т, 3=5,8 Гц, 1 Н) ; 5,97 (дд, 3=2,2 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,19 (д, 3=2,2 Гц, 1 Н); 7,00 (д, 3=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,58 (с, 1 Н) ; 7,68 (д, 3=7,5 Гц, 1 Н); 7,83 (д, 3=8,6 Гц, 1 Н); 8,97 (с, 1 Н) | В 575 1, 01 |
| 1-196 | 11-31 | ШЬ-79 | [2-{[4-Хлор-2(пропан-2- илокси)фенил]амино}7- (2-метоксипиридинЗ-ил) тиено[3,2ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,30 (д, 3=6, 1 Гц, 6 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 4,66-4,77 (м, 3 Н) ; 5,95 (уш.с, 1 Н) ; 6,78 (дд, 3=2,2 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,09 (д, 3=2,2 Гц, 1 Н); 7,19 (дд, 3=5,1 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,85 (дд, 3=1,7 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н); 8,27 (д, 3=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,30 (дд, 3=1,7 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н) | в 457 1, 59 |
- 144 025558
| 1-197 | 11-19 | ШЪ-64 | (2-{[З-Метил-1(пропан-2-ил)-ΙΗпиразол- 5-ил] амино}-7-[2(трифторметокси) фенил]тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол | 1,22 (д, 3=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,07 (с, 3 Н) ; 4,41 (септ, 3=6,6 Гц, 1 Н) ; 4, 63 (уш. м, 2 Н) ; 5,89 (с, 1 Н) ; 5,98 (уш. т, 3=5,6 Гц, 1 Н) ; 7, 46-7, 62 (м, 4 Н) ; 9,06 (с, 1 Н) ; 9,12 (уш.с, 1 Н) | В 464 1,22 |
| 1-198 | 11-36 | ШЬ-64 | [7- (5-Фтор-2метоксипиридин-3ил)-2-[[З-метил-1(пропан-2-ил)-ΙΗпиразол- 5ил]амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол | 1,23 (д, 3=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,08 (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н); 4,44 (септ, 3=6,6 Гц, 1 Н) ; 4,66 Сд, 3=5,4 Гц, 2 Н) ; 5,94 (м, 2 Н) ; 7,80 (дд, σ=2,9 и 8, 6 Гц, 1 Н) ; 8,24 (д, 3=2,9 Гц, 1 Н); 9,07 (с, 1 Н) ; 9, 19 (уш.с, 1 Н) | В 429 1, 05 |
| 1-199 | 11-19 | ШЬ-72 | [2-{ [1- (Пропан-Зил) -3- (тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-ΙΗпиразол- 5-ил]амино}7- [2- (трифторметокси)фени л]тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол | 1,23 (уш. м, 6 Н); 1,50 (м, 2 Н); 1,69 (м, 2 Н); 2,68 (м, 1 Н); 3,39 (м, 2 Н); 3,88 (м, 2 Н) ; 4,48 (септ, 3=6,6 Гц, 1 Н) ; 4,64 (уш. м, 2 Н) ; 5,98 (уш.с, 1 Н) ; 6,01 (с, 1 Н) ; 7,45-7,63 (м, 4 Н); 9,09 (с, 1 Н); 9,22 (уш.с, 1 Н) | В 534 1,27 |
| 1-200 | ΤΙ-5 | ШЬ-72 | [7- (2-Метоксифенил)- 2- {[1-(пропан-2-ил)- 3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-ΙΗпиразол- 5- ил]амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол | 1,23 Сд, 3=6,6 Гц, 6 Н) ; 1,52 (м, 2 Η) ; 1, 69 (м, 2 Н) ; 2, 69 (м, 1 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3, 69 (с, 3 Н); 3,89 Сд, 3=14,0 Гц, 2 Н) ; 4,49 (дт, 3=6,6 и 13,0 Гц, 1 Н) ; 4, 60 (уш. м, 2 Н) ; 5,85 (уш. т, 3=5,7 Гц, 1 Н); 6,03 (с, 1 Н); 7,04 (т, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,12 (д, 3=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,29 (дд, σ=1,8 и 7,5 Гц, 1 Н); 7,40 (м, 1 Н); 9,05 (с, 1 Н) ; 9, 17 (с, 1 Н) | В 480 1,2 |
| 1-201 | 11-11 | ШЬ-64 | [7- (5-Фтор-2метоксифенил)-2-{[3ме тил-1-(пропан-2ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}тиено[3,2ά]пиримидин-6ил]метанол | 1.23 СД, 3=6,5 Гц, 6 Н) ; 2,08 (с, 3 Н) ; 3, 69 (с, 3 Н) ; 4,45 (септ, 3=6,5 Гц, 1 Н) ; 4,61 (уш.с, 2 Н) ; 5,88 (уш.с, 1 Н) ; 5, 95 (с, 1 Н) ; 7,12 (дд, 3=4,6 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7, 17 (дд, 3=3,2 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7.24 (дт, 3=3,2 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 9, 04 (с, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н) | В 428 1,04 |
| 1-202 | 11-11 | ШЬ-25 | [7- (5-Фтор-2метоксифенил)-2-{[4(4-метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}т иено[3,2— ά]пиримидин-6ил]метанол | 1,27 Сд, 3=6,1 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3,04 (м, 4 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 4, 64 (м, 3 Н) ; 5,87 (т, 3=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,31 (дд, 3=2, 6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, 3=2,6 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, 3=4,6 и 9,0 Гц, 1 Н); 7,23-7,33 [м, 2 Н); 7,66 (уш.с, 1 Н) ; 8,02 (д, 3=8,9 Гц, 1 Н); 9,02 (с, 1 Н) | В 538 0, 82 |
- 145 025558
| 1-203 | 11-19 | ШЬ-25 | [2-{ [ 4-( 4- Метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}7- [2- (трифторметокси) фенил]тиено[3,2— ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,25 (д, 1=6,1 Гц, б Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2, 44 (м, 4 Н) ; 3, 04 (м, 4 Н); 4,56-4,76 (м, 3 Н); 5,97 (т, 1=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,30 (дд, 1=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,60 (д, 1=2,5 Гц, 1 Н) ; 7, 49-7, 65 (м, 4 Н) ; 7, 66 (с, 1 Н) ; 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1 Н) ; 9, 05 (с, 1 Н) | В 574 0, 89 |
| 1-204 | 11-31 | ШЬ-49 | [3-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]амино} тиено[3,2— ά]пиримидин-бил] метанол | 1,33 (д, 1=6,1 Гц, б Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 3, 87 (с, 3 Н) ; 4, 69 (уш.д, 1=5,3 Гц, 2 Н) ; 4,78 (септ, 1=6, 1 Гц, 1 Н) ; 5, 94 (уш. т, 1=5,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (дд, 1=2,0 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,18-7,23 (м, 2 Н) ; 7, 80 (с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н); 7, 87 (дд, 1=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,08 (с, 1 Н); 8,24 (д, 1=8,3 Гц, 1 Н); 8,32 (дд, 1=2,0 и 4, 9 Гц, 1 Н) ; 9, 11 (с, 1 Н) | В 503 1,28 |
| 1-205 | ΙΙ-5 | ШЬ-49 | [7- (2-Метоксифенил)2-{[4-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,2— ά]пиримидин-бил]метанол | 1,33 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ; 4, 66 (уш. м, 2 Н) ; 4,77 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н) ; 5,87 (уш. т, 1=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,93 (д, 1=7,8 Гц, 1 Н); 7,12 (т, 1=7,8 ГЦ, 1 Н); 7,17-7,24 (М, 2 Н) ; 7,4 0 (д, 1=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,48 (т, 1=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,79 (с, 1 Н) ; 7,80 (с, 1 Н) ; 8, 07 (с, 1 Н) ; 8, 30 (д, 1=8,6 Гц, 1 Н) ; 9, 09 (с, 1 Н) | В 502 1,34 |
| 1-206 | 11-49 | ШЬ-2б | [2-{[5-Метил-4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}7-(6-метилпиридин-Зил)тиено[3,2ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,29 (д, 1=6, 1 Гц, 6 Н) ; 2,11 (с, 3 Н); 2,25-2,93 (частично маскированный уш. м, 8 Н); 2,56 (с, 3 Н) ; 4,61 (септ, 1=6,1 Гц, 1 Н); 4,87 (д, 1=5,6 Гц, 2 Н) ; 6,00 (т, 1=5,6 Гц, 1 Н) ; 6,71 (с, 1 Н); 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 1 Н) ; 7,75 (с, 1 Н) ; 7,94 (дд, 1=2,4 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 8,17 (с, 1 Н); 8,70 (д, 1=2,4 Гц, 1 Н) ; 9, 11 (с, 1 н) | В 519 0, 59 |
| 1-207 | 11-31 | ШЬ-25 | [3-(2- Метоксипиридин-3ил)-2-{[4-(4метилпиперазин-1ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино} тиено[3,2ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,27 (д, 1=6,1 Гц, 6 Н); 2,22 (с, 3 Н); 2,44 (м, 4 Н); 3,05 (м, 4 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 4,57-4,72 (м, 3 Н) ; 5, 89 (т, 1=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,31 (дд, 1=2,6 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (д, 1=2,6 Гц, 1 Н); 7,17 (дд, 1=5,0 и 7,4 Гц, 1 Н); 7,66 (с, 1 Н) ; 7,83 (дд, 1=2,0 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,98 (д, 1=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,2 9 (дд, 1=2,0 и 5, 0 Гц, 1 Н) ; 9, 03 (с, 1 Н) | В 521 0, 72 |
- 146 025558
| 1-208 | ΙΤ-5 | ШЬ-71 | [7-(2-Метоксифенил)2-{ [4-Εί- ме тилпирролидин-3ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}т иено[3,2ά] пиримидин-6ил]метанол | 1,30 (д, 0=6,1 Гц, б Н) ; 1,72 (м, 1 Н); 2,19 (м, 1 Н); 2,29 (с, 3 Н) ; 2,37 (т, 0=8, 6 Гц, 1 Н) ; 2,60 (м, 2 Н) ; 2,82 (т, 0=8,6 Гц, 1 Н) ; 3,23 (частично маскированный м, 1 Н) ; 3,74 (с, 3 Н) ; 4,56-4,72 (м, 3 Н) ; 5, 85 (уш, т, 0=5, 7 Гц, 1 Н) ; 6,63 (уш.д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,10 (т, 0=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, 0=7,8 Гц, 1 Н); 7,38 (д, σ=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, 0=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 8, 19 (д, 0=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,07 (с, 1 Н) | В 505 0, 81 |
| 1-209 | ΙΙ-1 | ШЬ-24 | 2- (2-{ [2-Метокси-4(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-7фенилтиено[3,2ά]пиримидин-Οπή) пропан-2-ол | 1,36 (с, 6 Н); 2,81 (д, 0=4,8 Гц, 3 Н) ; 3,02 (м, 2 Н) ; 3,13 (м, 2 Н); 3,45 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3,72 (м, 2 Н); 3,81 (с, 3 Н); 6,29 (дд, 0=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,66 (д, 0=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,31 (м, 2 Н); 7,43-7,54 (м, 3 Н); 7,78 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н); 7,84 (уш, м , 1 Н); 9,01 (с, 1 Н); 10,72 (уш. м, 1 Н) | Е 490 0, 75 |
| 1-210 | ΙΙ-5 | ШЬ-24 | 2- [2-{ [2-Метокси-4(4-метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-7(2-метоксифенил) тиено[3,2-ά] пиримидин-6ил]пропан-2-ол | 1.25 (с, 3 Н); 1,37 (с, 3 Н); 2,72 (уш.с, 3 Н); 3,00-3,50 (частично маскированный уш.м, 8 Н); 3,65 (с, 3 Н); 3,80 (с, 3 Н) ; 6,28 (дд, 0=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н); 6,64 (д, 0=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,04 (тд, 0=1,3 и 7,5 Гц, 1 Н); 7, 10-7, 16 (м, 2 Н); 7.25 (уш. м, 1 Н); 7,45 (ддд, 0=2,0 и 7,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,78 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н); 8,95 (с, 1 Н?; 10,64 (уш. м, 1 Н? | Е 520 0, 82 |
| 1-211 | 11-10 | ШЬ-24 | 2- [7- (4-Фтор-2метоксифенил)-2-{[2метокси-4-(4метилпиперазин-1ил)фенил]амино]тиено [3,2-ά]пиримидин-бил]пропан-2-ол | Спектр 2Н ЯМР 500 МГц: 1,25 (с, 3 Н); 1,37 (с, 3 Н) ; 2,82 (д, 0=4,7 Гц, 3 Н) ; 3,00 (м, 2 Н); 3,15 (м, 2 Н); 3,48 (м, 2 Н) ; 3,67 (с, 3 Н) ; 3,74 (м, 2 Н); 3,81 (с, 3 Н) ; 6, 34 (дд, 0=2,5 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,67 (д, 0=2,5 Гц, 1 Н); 6,88 (дт, 0=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,07 (дд, 0=2,5 и 11,5 Гц, 1 Н) ; 7,16 (дд, 0=7,0 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,75 (д, 0=8,8 Гц, 1 Н) ; 7,87 (уш. м, 1 Н) ; 8,97 (с, 1 Н); 10,47 (уш. м, 1 Н) | Е 538 0, 85 |
Соединения по изобретению подвергают фармакологическим испытаниям для определения их ингибирующего действия на АЬК-киназу.
Испытания заключаются в измерении активности соединений по изобретению ίη νίίτο в отношении
ЛЬК.
В первом испытании использовали белок О8Т-Л1к (форма дикого типа 1058-1620), полученного от Сата Вюкшепсек (ссылка 08-518).
Используемые реагенты имеют состав, указанный далее.
Ферментный буфер (ЕВ): 50 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,0) (51§та Н7523), 100 мМ ИаС1 (81§та 87653), №ιΝ3 0,01% (8Цта 88032), В8А 0,005% (8Цта А2153), 0,05 мМ ортованадата натрия (Са1ЬюсЬет 567540).
Буфер для детекции (ИВ): 50 мМ ΗΕΡΕ8 (рН 7,0), В8А 0,1%, 0,8 М КЕ (Р1ика 60239), 20 мМ ЭДТК (8Цта Ε5134).
Используемый пептид представляет собой пептид, описанный в ВюсЬетт8(ту, 2005, 44, 8533-8542, АА-рбиоти^МА полученный из №οΜΡ8 (ссылка 8Ρ081233). Все реагенты ΗΤΒΕ МаЬ РТ66-К (61Т66КЬВ) и стрептавидин-ХЬ665 (6108АХЬВ) и реагент 8ΕВ закупают у СЕЬю.
Испытание осуществляли в 384-луночном планшете (Отешет 784076). Выполняли серийные разведения в чистом ДМСО и затем выполняли разведение один к трем в воде, распределяя 1 мкл каждой концентрации, причем все операции выполняли с использованием прибора 2ерЬут (СаПрег ЬГе 8с1епсе§). Смесь субстрат/АΤΡ получали следующим образом: к ЕВ добавляли АТР (конечная концентрация 400 мкМ, 8Цта А7699), пептид (конечная концентрация 1 мкМ) и реагент 8ΕВ (конечная концентрация 1,56 нМ), что затем распределяли по 7 мкл. Ферментативную реакцию инициировали, добавляя 2 мкл ферментной смеси (конечная концентрация 2 нМ) к ЕВ с добавлением ΌΤΤ (конечная концентрация 1 мМ, 81дта Ό5545). Указанные два распределения осуществляли с помощью мультиканальной пипетки (Био- 147 025558 хит). Планшет инкубировали при 30°С в течение 1 ч. Для того, чтобы остановить ферментативную реакцию, добавляли 10 мкл смеси для детекции, полученной добавлением к ΌΒ двух антител МаЬ РТ66-К и стрептавидин-ХЬ665. Время инкубации перед прочтением составляет ночь при 4°С. Сигнал НТКР детектировали на приборе КиЬу81аг (ВМС ЬаМеск).
Во втором испытании использовали коммерческий белок С8Т-А1к (мутант Ь1196М 1058-1620) от СагпаЬю 8с1епсе8 (08-529). Протокол такой же, как для формы дикого типа, но конечная концентрация АТР составляет 200 мкМ, и конечная концентрация фермента составляет 1 нМ.
Ингибирующая активность в отношении АЬК в таких испытаниях приводится как концентрация, которая ингибирует активность АЬК на 50% (или 1С50).
Величины 1С50 для соединений по изобретению составляют менее 1 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ и предпочтительнее менее 100 нМ.
Следующая таблица показывает результаты по активности для соединений по изобретению.
| Пр. № | Название | АЬК (НМ) | АПК Σ1196Μ (нМ) |
| 1-7 | 2-{[2-Метокси-4-[4-(пропан-2ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)7-фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид | 28 | ΝΤ |
| 1-13 | 2-{[2-Метокси-5-метил-4-(1ме тилпип еридин-4ил)фенил]амино}-7фенилтиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид | 14 | ΝΤ |
| 1-16 | 7-(2-Метоксифенил)-2-{[ 4 — (1 — метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}- тиено[3,2-ά]пиримидин-6карбоксамид | 7 | МТ |
| 1-26 | 2 - { [4-(1-Ме тилпиперидин-4-ил)2- (пропан-2- илокси)фенил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3, 2 -ά]пиримидин-6-карбоксамид | 0, 5 | ыт |
- 148 025558
| 1-38 | 7-(2-Метоксифенил)-2-{[6-(1- метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан- 2-илокси)пиридин-3- ил ] амино} тиено [ 3, 2 -ά ] пиримидин- б-карбоксамид | 7 | ΝΤ |
| 1-100 | 7- (2-Метоксипиридин-З-ил)-2{[5-метил-4-(4-метилпиперазин1-ил)-2-(пропан-2- илокси)фенил]амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 3 | 3 |
| 1-115 | 7-(2-Метилфуран-З-ил)-2-{[4-(1метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 13 | 17 |
| 1-118 | 2-({4-[3- (Диметиламино)пирролидин-1-ил]5-метил-2-(пропан-2илокси)фенил]амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 2 | 2 |
| 1-123 | 2-{[3-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]амино}-7-[2- (трифторметокси)фенил]тиено[3,2 -ά]пиримидин-б-карбоксамид | 0, 5 | 4 |
| 1-127 | 7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]амино}тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 43 | 54 |
| 1-131 | 2-{[5-Фтор-4-(1-метилпиперидин4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}-7-(2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 3 | 1 |
| 1-132 | 7- (2-Метоксипиридин-З-ил)-2{ [5-метил-4-(2-метил-1Нимидазол-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино]тиено[3, 2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 17 | 65 |
- 149 025558
| 1-159 | 7-(2-Метоксифенил)-2- ((4 - [ (4метилпиперазин-1-ил)метил]-2(пропан-2- илокси)фенил]амино)тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид | 4 | 9 |
| 1-164 | 7- (2-Метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-карбоксамид | 35 | 57 |
| 1-172 | 7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5-ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид | 8 | 13 |
| 1-176 | 7- (2-Метоксипиридин-З-ил)-2{ [3- (4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-карбоксамид | 23 | 43 |
| 1-180 | 7- (2-Метоксифенил)-2-{[1-метил2-оксо-б-(пропан-2-илокси)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-7- ил]амино}тиено[3,2-ά]пиримидин6-карбоксамид | 310 | 424 |
| 1-191 | [7-(2-Метокси-6-метилпиридин-Зил) -2-{[5-метил-4-(4метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-б-ил]метанол | 12 | 14 |
| 1-202 | [7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2{ [4- (4-метилпиперазин-1-ил)-2(пропан-2- илокси)фенил]амино]тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил]метанол | 27 | 29 |
| 1-210 | 2-[2-([2-Метокси-4-(4метилпиперазин-1ил)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил]пропан-2-ол | 130 | ΝΤ |
ΝΓ - не испытывали.
Следовательно, что очевидно, соединения по изобретению имеют активность ингибирования АЬК.
Следовательно, соединения по изобретению можно использовать для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, ингибирующих АЬК.
Таким образом, согласно другим аспектам, предметом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I), (I') или (I) или его соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему соединение формулы (I), (I') или (I), определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Такие лекарственные средства применяют в терапии, в частности, при лечении рака. Из числа таких онкозаболеваний внимание уделяется лечению солидных или ликвидных опухолей и также лечению онкозаболеваний, которые резистентны к цитотоксическим средствам.
Согласно еще одному своему аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу одного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают согласно фармацевтической форме и желательному способу
- 150 025558 введения из обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области техники.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения активный ингредиент формулы (I), (I') или (I), описанный выше, или его соль могут вводиться в стандартной для введения форме в виде смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для лечения расстройств и заболеваний, указанных выше.
Подходящие для введения стандартные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, трансбуккального, внутритрахеального, внутриглазного и интраназального введения, формы для введения ингаляцией, формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для местного введения соединения по изобретению могут использоваться в кремах, гелях, мазях или лосьонах. Как пример, стандартная форма для введения соединения по изобретению в таблетке может включать следующие составляющие:
соединение по изобретению 50, 0 мг;
маннит 223,75 мг;
натрий кроскармеллоза 6, 0 мг;
кукурузный крахмал
15, 0 мг;
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг;
стеарат магния 3,0 мг.
Согласно обычной практике, дозировка, подходящая для каждого пациента, определяется лечащим врачом согласно типу введения и массе и реакции указанного пациента.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I) по настоящему изобретению для применения при лечении рака.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I), определенному выше, или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты такого соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I), определенному выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение, согласно еще одному из его аспектов, также относится к способу лечения патологических состояний, указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
1. Соединение формулы (I)
Claims (23)
- в которой Кб представляет собой -СОЫН2 или группу -С(КА)(Кр)(ОН), в которой К, и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-Сб)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-Сб)алкил, (С1Сб)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-Сб)алкила, (С1-Сб)алкокси, (С1-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкиламино, арилокси, арил(ЦСб)алкокси, циано, галоген(С1-Сб)алкила, карбоксила и карбокси(С1-Сб)алкила;К'1 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-Сб)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-Сб)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-Сб)алкила, МК4К5 и ОК4,- 151 025558 указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН, каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;группы ИКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой ΝΚ4Κ5, причем каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН^Н2, §(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;η равен 1 или 2;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, причем каждый атом (атомы) азота соединений формулы (I) может быть, независимо один от другого, необязательно в окисленной форме (Ν-оксид);арильная группа обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода;гетероарильная группа обозначает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, δ или Ν;гетероциклоалкильная группа обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, δ или Ν, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, где К6 представляет собой -ί.ΌΝΗ2 или группу -С(КА)(Кр)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.1 или 2, где К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3; К1, К'1, К2 и КЗ имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К выбирают из следующих групп:где К1, К'1, К2 и К3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 7. Соединение по любому из пп.1-6, где- 152 025558К2 выбирают из атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ΝΚ4Κ5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно заменена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΉ2 или группой ОН, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;группы ΝΚοΚϋ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пиперидинильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой ΝΚ4Κ5, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К соответствует формуле (А), К2 и К3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8. Соединение по любому из пп.1-7, гдеК7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН2МН2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные (С1-С6)алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΉ2 или группой ОН;η равен 1 или 2;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение по любому из пп.1-8, гдеК6 представляет собой -СОNН2 или группу -С(КА)(КР)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу;К представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную К1, К'1, К2 и К3;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил;К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7диазаспиро[4.4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (С1-С6)алкила, (С3С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, Ν^^ и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΉ2 или группой ОН, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;группы NΚаΚЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязатель- 153 025558 но замещена группой ΝΚ4Κ5, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К соответствует формуле (А), К2 и К3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (С1 -С6)алкильной группы;К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН2ИН2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;η равен 1 или 2;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 10. Соединение по любому из пп.1-9, гдеК6 представляет собой -ί.ΌΝΗ2 или группу -С(КА)(Кр)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу;К выбирают из следующих групп:где К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил;К'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;К2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу; причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ЯК4К5 и ОН, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкоксигруппой или ОН, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу;К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН2МН2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;η равен 1 или 2;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11. Соединение по любому из пп.1-10, гдеК6 представляет собой -ί.ΌΝΗ2 или группу -С(КА)(Кр)(ОН), в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу;- 154 025558К представляет собой группу (А), (Е) или (Р) где К1 представляет собой изопропилоксигруппу;К'1 представляет собой атом водорода;К2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)О(СН3)3, ΝΚ4Κ5 и группы ОК4, причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (С1С6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, при этом каждый К4 и К5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;К3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;К7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)ПК'4 и ОК8, при этом К'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу; η равен 1;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из следующих соединений:2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)-7-фенилтиено [3,2-й]пиримидин6-карбоксамид;7-(3 -хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({ 2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1 -ил] фенил}амино)-7-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-метоксифенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фторфенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [2-метокси-5-метил-4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино } -7-(3 -метоксифенил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [5-метил-4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2- 155 025558й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [2-метокси-5-метил-4-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)фенил]амино } -7-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;2-({2-метокси-4-[1 -(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил] фенил}амино)-7-фенилтиено [3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(3 -метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;2-{ [4-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(3 -цианофенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2-0]пиримидин6-карбоксамид;2-({4-[(18,4§)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7фенилтиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;2-{[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1 -метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1 -метилпиперидин-4 -ил) -2-(пропан-2 -ило кси) фенил] амино }-7-[3(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-цианофенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2ά]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-(1Н-имидазол-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2Ш]пиримидин-6карбоксамид;2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7фенилтиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3 ил]амино }тиено [3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3ил]амино }тиено [3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(3 -фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-фтор-3 -метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ш]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -этилпиперидин-3 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксифенил)тиено [3,2ά]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-фторфенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2ά]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено [3,2ά]пиримидин-6-карбоксамид;- 156 0255587-[2-фтор-5 -(гидроксиметил)фенил] -2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-(1Н-имидазол-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-2-ил]амино}-1(пропан-2-ил) -1Н-пиразол-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксилат;7-(2-метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-(2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксифенил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[(3К)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[(38)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3 -ил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2К,48)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил] фенил}амино)тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2К,4К)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил] фенил}амино)тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-хлорфенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(3 -хлорфенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метилфенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1 -метил-1Н-пиразол-4ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2,5 -диметокс ифенил) -2-{[4-(1 -метилпиперидин-4 -ил) -2 -(пропан-2 илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-[2-(дифторметокси)фенил] -2-{[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [5-метил-4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;- 157 0255582-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [б-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3 ил]амино }тиено [3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,б,б-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;2-({4-[(2§,4§)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;2-({4-[(2§,4К)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил] фенил}амино)тиено [3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил] фенил}амино)тиено [3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(б-метоксипиридин-2-ил] -2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3ил]амино }тиено [3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин3 -ил)тиено [3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Нпиррол-2-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-б-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1 -метил-1Н-пиррол-2ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-б -карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-3 ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-б -карбоксамид;7-(фуран-2-ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,20]пиримидин-б-карбоксамид;7-[5-(аминометил)фуран-2-ил] -2-{[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [5-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;2-{[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-итокси)фенил]амино}-7 -(1Н-пиррол-3 -ил)тиено [3,20]пиримидин-б-карбоксамид;2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4ил] фенил}амино)тиено [3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-этоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(2-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-б-карбоксамид;- 158 0255587-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1 -метил-1Н-пиразол-3 ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3К)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метилфуран-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-({3-[1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил] -1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил}амино)-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-({4-[(3К^)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8δ,8аδ)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8К,8аδ)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8ил)амино]тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-б]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [3 -метил-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил]амино}тиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5ил]амино }тиено [3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [3 -циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино } -7-(2-метоксипиридин-3 -ил)тиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3 -(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5ил]амино }тиено [3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7- 159 025558 ил)амино]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-[(3 -циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5 -ил)амино] -7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-й]пиримидин-6карбоксамид;2-{[4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2метоксифенил)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-( 1 -циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3 ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7ил)амино]тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7 -(оксопиридин-2-ил)тиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2метоксифенил)тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [4-(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [5-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7ил]амино }тиено [3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,20]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;7-(3 -метоксипиридин-2-ил)-2-{ [5-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-0]пиримидин-6-карбоксамид;2-{ [4-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксипиридин-3 ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[1 -циклобутил-3 -(1 -этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5 -ил]амино}-7-(4-фтор-2метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{ [3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2ά]пиримидин-6-карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол5 -ил] амино }тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2- 160 025558й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-({4-[( 1 -метилпиперидин-4-ил)амино] -2-(пропан-2илокси)фенил}амино)тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;2-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7ил]амино }тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5ил]амино }тиено [3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-карбоксамид;[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил] метанол;[7-(2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2ά] пиримидин-6-ил] метанол;[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2-й]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [ 1 -(пропан-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-5 -ил] амино }тиено [3,2-ά] пиримидин-6-ил] метанол;[7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метил-1,7-диазаспиро [4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил]метанол;[2-{[4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2Ц]пиримидин6-ил]метанол;(2-{[3 -метил-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино } -7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено [3,2ά]пиримидин-6-ил)метанол;[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил] метанол;(2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил)метанол;[7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5ил] амино }тиено [3,2-ά] пиримидин-6-ил] метанол;[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил] метанол;[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил]метанол;(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2(трифторметокси)фенил]тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил)метанол;[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2- 161 025558 илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2ά] пиримидин-6-ил] метанол;[2-{ [5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(6-метилпиридин-3ил)тиено [3,2-ά] пиримидин-6 -ил] метанол;[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2илокси)фенил]амино}тиено[3,2Ц]пиримидин-6-ил]метанол;[7-(2-метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2ά] пиримидин-6-ил] метанол;2-(2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2Ц]пиримидин-6ил)пропан-2-ол;2-[2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2ά]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол и2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2ά] пиримидин-6-ил] пропан-2 -ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 13. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН2ХН2, §(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или МН2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; η равен 1 или 2;К16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу;вводят во взаимодействиеа) с соединением формулы (111Ь) .С НО (ШЬ)ΗΝI вв которой К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 иК3;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ИК4К5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΉ2 или группой ОН;группы ИКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена группой МК4К5, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С4С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому- 162 025558 они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, так что получают соединения формулы (I), в которых К6 представляет собой -СОNΗ2.
- 14. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, §(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; п равен 1 или 2;К16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу;вводят во взаимодействиеа) с соединением формулы (ШЬ) .ОНО (Н|Ь)ΗΝIВ в которой К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 иК3;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ΝΚ4Κ5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;группы ИКаКЬ, где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена группой МК4К5, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;затем за стадией а) следует стадия восстановления полученной смеси восстановителем в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых К6 представляет собой груп- 163 025558 пу -С(КА)(Кр)(ОН), где КА и Кр представляют собой атомы водорода.
- 15. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, §(О)ПК'4, К8 и ΘΚ8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; η равен 1 или 2;К16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (ШЬ) в которой К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 иКЗ;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (СЗ-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (СЗ-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (СЗ-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ΝΚ4Κ5 и ОК4, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН;группы ΝΚαΚΚ где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена группой МК4К5, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, КАМдХ или КрЫ) в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых К6 представляет собой группу -С(КА)(Кр)(ОН), где КА и Кр идентичны и представляют собой (С1-С6)алкильную группу.
- 16. Способ получения соединения по п.1, в котором К6 представляет собой -ί.ΌΝΗ7. при этом соединение формулы (XII)- 164 025558 в которой К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, (С1С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, СН2]МН2, 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΚ или группой ОН;причем К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; η равен 1 или 2;вводят во взаимодействие с соединением формулы (ШЪ) .сноΗΝIВ (ШЬ) в которой К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 иК3;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;К'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, при этом указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, ΝΗ4Η5 и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, ИН2 или группой ОН, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;группы ЯКаКЪ, где Ка и КЪ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой ИК4К5, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;К3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
- 17. Способ получения соединения по п.1, в котором К6 представляет собой группу -С(КА)(Кр)(ОН), где КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл, при этом соединение формулы (XIV)- 165 025558 в которой КА и Кр представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1Сб)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют З-5членный карбоцикл;К7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-Сб)алкила, ОК'4, СН2ОН, С1ΙΛΊ К 8(О)ПК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены по меньшей мере одним атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-Сб)алкильную группу; η равен 1 или 2;вводят во взаимодействие с соединением формулы (ШЬ) ,сноΗΝIБ (|||Ь) в которой К представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную К1, К'1, К2 иКЗ;К1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-Сб)алкил, (С1Сб)алкокси, (СЗ-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-Сб)алкила, (С1-Сб)алкокси, (С1-Сб)алкилтио, (С1-Сб)алкиламино, арилокси, арил(С1-Сб)алкокси, циано, галоген(С1-Сб)алкила, карбоксила и карбокси(С1-Сб)алкила;К'1 представляет собой атом водорода или (С1-Сб)алкоксигруппу;К2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (С1-Сб)алкила, (СЗ-С7)циклоалкила или (С1-Сб)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы, при этом гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1Сб)алкила, (СЗ-С7)циклоалкила, (С1-Сб)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-Сб)алкила, Ν^^ и ОК4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-Сб)алкокси, гетероциклоалкилом, ΝΗ2 или группой ОН, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1Сб)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;группы Ν^ιΒΕ где Ка и КЬ представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-Сб)алкильной группой; или (С1-Сб)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой МК4К5, при этом каждый К4 и К5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С4Сб)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или К4 и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;КЗ представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-Сб)алкильную группу, при этом, когда К представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-Сб)алкильной группы;в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
- 18. Соединение формулы (II)- 1бб 025558 в которой К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; η равен 1 или 2;К16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 19. Соединение формулы (XII) в которой К7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ΟΗ2ΝΗ2, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; η равен 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 20. Соединение формулы (XIV) в которой КА и Кр, независимо один от другого, представляют собой атом водорода или (С1С6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5членный карбоцикл;К7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, ОК'4, СН2ОН, ϋΗΝΗ, 8(О)пК'4, К8 и ОК8, при этом К'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или ΝΗ2 или группой ОН;К8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; η равен 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 21. Лекарственное средство, обладающее противораковым действием через модуляцию АЬКкиназы, включающее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.
- 22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
- 23. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1253044A FR2988722B1 (fr) | 2012-04-03 | 2012-04-03 | Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| PCT/EP2013/056958 WO2013150036A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-04-02 | Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491820A1 EA201491820A1 (ru) | 2015-02-27 |
| EA025558B1 true EA025558B1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=48095815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491820A EA025558B1 (ru) | 2012-04-03 | 2013-04-02 | Тиенопиримидиновые производные, способы их получения и их терапевтические применения |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9115140B2 (ru) |
| EP (1) | EP2834248B1 (ru) |
| JP (1) | JP6096278B2 (ru) |
| KR (1) | KR102039764B1 (ru) |
| CN (2) | CN107652303B (ru) |
| AR (1) | AR090572A1 (ru) |
| AU (1) | AU2013244992B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014024489B1 (ru) |
| CA (1) | CA2868685C (ru) |
| CL (1) | CL2014002661A1 (ru) |
| CO (1) | CO7091179A2 (ru) |
| CR (1) | CR20140435A (ru) |
| CY (1) | CY1117843T1 (ru) |
| DK (1) | DK2834248T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2014000216A (ru) |
| EA (1) | EA025558B1 (ru) |
| ES (1) | ES2577382T3 (ru) |
| FR (1) | FR2988722B1 (ru) |
| HR (1) | HRP20160649T1 (ru) |
| HU (1) | HUE027895T2 (ru) |
| IL (1) | IL234960A (ru) |
| MA (1) | MA37384B1 (ru) |
| MX (1) | MX355104B (ru) |
| MY (1) | MY166151A (ru) |
| PE (1) | PE20150289A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014502180A1 (ru) |
| PL (1) | PL2834248T3 (ru) |
| PT (1) | PT2834248E (ru) |
| RS (1) | RS54850B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201406091RA (ru) |
| SI (1) | SI2834248T1 (ru) |
| TN (1) | TN2014000415A1 (ru) |
| TW (1) | TWI579288B (ru) |
| UA (1) | UA112685C2 (ru) |
| UY (1) | UY34725A (ru) |
| WO (1) | WO2013150036A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201407021B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2988722B1 (fr) | 2012-04-03 | 2014-05-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| RU2671494C2 (ru) * | 2014-05-28 | 2018-11-01 | Шанхай Фокон Фармасьютикал Ко., Лтд | Некоторые ингибиторы протеинкиназы |
| US10259816B2 (en) | 2015-04-24 | 2019-04-16 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof |
| CN108779117B (zh) * | 2015-12-27 | 2021-08-31 | 重庆复创医药研究有限公司 | 一类激酶抑制剂 |
| US10835535B2 (en) * | 2016-05-07 | 2020-11-17 | Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain protein kinase inhibitors |
| CA3075892C (en) | 2017-09-14 | 2024-01-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds for the treatment and/or prevention of inflammatory diseases |
| BR112020018094A2 (pt) | 2018-03-08 | 2020-12-22 | Incyte Corporation | Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-¿ |
| CN110551142B (zh) | 2018-05-31 | 2023-05-12 | 上海再极医药科技有限公司 | 一种稠环嘧啶类化合物的盐、晶型及其制备方法和应用 |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| CN110922421B (zh) * | 2019-12-17 | 2023-05-05 | 安徽英特美科技有限公司 | 一种n-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 |
| EP4117666A1 (en) * | 2020-03-13 | 2023-01-18 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel therapeutic methods |
| US20240383901A1 (en) * | 2021-06-15 | 2024-11-21 | Sanofi | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, their preparation and their therapeutic application |
| CN116731035A (zh) * | 2022-03-08 | 2023-09-12 | 广州再极医药科技有限公司 | 一种噻吩并嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011049332A2 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Korea Institute Of Science And Technology | 2,7-substituted thieno[3,2-d]pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1470356A1 (de) * | 1964-01-15 | 1970-04-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue Thieno[3,2-d]pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CA2309690A1 (en) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
| WO2000075145A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| DE10042997A1 (de) | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
| CN101511840A (zh) | 2006-04-26 | 2009-08-19 | 吉宁特有限公司 | 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及其使用方法 |
| BRPI0720264B1 (pt) | 2006-12-08 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Compostos e composições como inibidores de proteína cinase |
| EP3109249A1 (en) | 2007-11-15 | 2016-12-28 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | N-containing heterocyclic compounds |
| DE102008017853A1 (de) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| KR101094446B1 (ko) * | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| WO2012004900A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Thienopyrimidine compounds |
| FR2988722B1 (fr) | 2012-04-03 | 2014-05-09 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de thienopyrimidines, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques |
-
2012
- 2012-04-03 FR FR1253044A patent/FR2988722B1/fr active Active
-
2013
- 2013-02-04 UA UAA201411826A patent/UA112685C2/uk unknown
- 2013-04-02 WO PCT/EP2013/056958 patent/WO2013150036A1/en not_active Ceased
- 2013-04-02 SI SI201330203A patent/SI2834248T1/sl unknown
- 2013-04-02 HU HUE13716241A patent/HUE027895T2/en unknown
- 2013-04-02 AU AU2013244992A patent/AU2013244992B2/en not_active Ceased
- 2013-04-02 BR BR112014024489-8A patent/BR112014024489B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-04-02 SG SG11201406091RA patent/SG11201406091RA/en unknown
- 2013-04-02 CA CA2868685A patent/CA2868685C/en active Active
- 2013-04-02 KR KR1020147030322A patent/KR102039764B1/ko active Active
- 2013-04-02 EA EA201491820A patent/EA025558B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-02 PT PT137162418T patent/PT2834248E/pt unknown
- 2013-04-02 JP JP2015503860A patent/JP6096278B2/ja active Active
- 2013-04-02 CN CN201710950612.0A patent/CN107652303B/zh active Active
- 2013-04-02 PL PL13716241.8T patent/PL2834248T3/pl unknown
- 2013-04-02 DK DK13716241.8T patent/DK2834248T3/en active
- 2013-04-02 HR HRP20160649TT patent/HRP20160649T1/hr unknown
- 2013-04-02 MA MA37384A patent/MA37384B1/fr unknown
- 2013-04-02 EP EP13716241.8A patent/EP2834248B1/en active Active
- 2013-04-02 ES ES13716241.8T patent/ES2577382T3/es active Active
- 2013-04-02 RS RS20160436A patent/RS54850B1/sr unknown
- 2013-04-02 MY MYPI2014002724A patent/MY166151A/en unknown
- 2013-04-02 MX MX2014011921A patent/MX355104B/es active IP Right Grant
- 2013-04-02 US US13/855,246 patent/US9115140B2/en active Active
- 2013-04-02 CN CN201380029174.4A patent/CN104540834B/zh active Active
- 2013-04-02 PE PE2014001523A patent/PE20150289A1/es active IP Right Grant
- 2013-04-03 TW TW102112260A patent/TWI579288B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-04-03 AR ARP130101067A patent/AR090572A1/es active IP Right Grant
- 2013-04-03 UY UY0001034725A patent/UY34725A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-09-22 CR CR20140435A patent/CR20140435A/es unknown
- 2014-09-25 DO DO2014000216A patent/DOP2014000216A/es unknown
- 2014-09-26 ZA ZA2014/07021A patent/ZA201407021B/en unknown
- 2014-09-29 PH PH12014502180A patent/PH12014502180A1/en unknown
- 2014-09-30 TN TNP2014000415A patent/TN2014000415A1/fr unknown
- 2014-10-02 CL CL2014002661A patent/CL2014002661A1/es unknown
- 2014-10-02 IL IL234960A patent/IL234960A/en active IP Right Grant
- 2014-10-03 CO CO14219119A patent/CO7091179A2/es unknown
-
2015
- 2015-07-08 US US14/794,574 patent/US9744176B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-15 CY CY20161100522T patent/CY1117843T1/el unknown
-
2017
- 2017-07-26 US US15/660,694 patent/US10220044B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-10 US US16/245,131 patent/US10500212B2/en active Active
- 2019-10-30 US US16/668,555 patent/US10736904B2/en active Active
-
2020
- 2020-06-29 US US16/915,782 patent/US10980816B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011049332A2 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Korea Institute Of Science And Technology | 2,7-substituted thieno[3,2-d]pyrimidine compounds as protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GELLIBERT, F. ; FOUCHET, M.H. ; NGUYEN, V.L. ; WANG, R. ; KRYSA, G. ; DE GOUVILLE, A.C. ; HUET, S. ; DODIC, N.: "Design of novel quinazoline derivatives and related analogues as potent and selective ALK5 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 19, no. 8, 15 April 2009 (2009-04-15), AMSTERDAM, NL, pages 2277 - 2281, XP026066484, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.02.087 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA025558B1 (ru) | Тиенопиримидиновые производные, способы их получения и их терапевтические применения | |
| EP2170889B1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| ES3030549T3 (en) | Compounds useful as inhibitors of atr kinase | |
| CN101573358B (zh) | 吡啶并(2,3-d)嘧啶酮化合物及其作为pi3抑制剂的用途 | |
| CN115485278A (zh) | 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)及其使用方法 | |
| WO2008079346A1 (en) | 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| MD3468974T2 (ro) | Noi derivați de piperidinil, procedeu pentru prepararea lor și compoziții farmaceutice care ii conțin | |
| WO2012058193A1 (en) | Leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
| CN118139856A (zh) | 作为Cbl-b抑制剂的并环化合物 | |
| JP2012507512A (ja) | アミロイドβのモジュレーター | |
| EP2373657A1 (en) | 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido ý 5, 4-d¨ý 1¨benzazepin-6-thiones as plk inhibitors | |
| US12435063B2 (en) | Nitrogen containing heterocycles as CDK12 inhibitors | |
| WO2022226668A1 (en) | Halo-substituted amino pyridine compounds as inhibitors of the haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) | |
| TW201111367A (en) | Hedgehog signal inhibitor | |
| CN112300154B (zh) | 一类含氮杂环化合物、其制备方法和用途 | |
| JP7843780B2 (ja) | 癌の処置に使用するための２，８－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］インドール誘導体 | |
| WO2025137599A1 (en) | Wrn inhibitors | |
| OA17140A (en) | Novel thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof | |
| HK1248214B (zh) | 新噻吩并嘧啶衍生物、其制备方法及其治疗用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ |