RS54855B1 - Soli perindoprila - Google Patents

Abstract

Kalcijumova so perindoprila ili njen solvat, koji je u obliku njene kisele adicione soli sa organskom ili neorganskom kiselinom.Prijava sadrži još 4 patentna zahteva.

Description

SOLI PERINDOPRILA

Oblast tehnike

[0001]Predstavljeni pronalazak pripada oblasti organske hernije i odnosi se na novu so perindoprila, postupak za pripremu nove soli i farmaceutske kompozicije koje uključuju ovu so. Perindopril je jedinjenje koje ima ACE inhibitornu aktivnost.

Tehnički problem

(0002)Postoji potreba za novim solima perindoprila koje bi mogle biti pripremljene na jednostavan i industrijski prihvatljiv način i koje bi se mogle koristiti u pripremi novih farmaceutskih kompozicija koje obezbeđuju odgovarajuću biodostupnost i stabilnost proizvoda.

Stanje tehnike

[0003]Perindopril sa svojim hemijskim nazivom (2S,3aS,7aS)-l-((2S)-2-(((lS)-l-etoksikarbonil)butil)amino-l-oksopropil)oktahidro-l//-indol-2-karboksilna kiselina je opisan u EP 49 658. Sinteza se izvodi u više faza i obuhvata razdvajanje izomera pomoću hromatografije na koloni. EP 308 341 opisuje poboljšanu sintezu perindoprila u obliku t-butilamin soli u industrijskim razmerama. Sinteza obuhvata reakciju između p-toluensulfonske soli benzil estra (2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karboksilne kiseline i N-((S)-l-karbetoksibutil)-L-alanina u prisustvu trietilamina, N,N-dicikloheksilkarbodiimida i 1-hidroksibenzotriazola. Po završetku reakcije dobijen je benzil estar perindoprila, koji je zatim redukovan, liofilizovan i preveden u so sa t-butilaminom u etil acetatu.

[0004]Polimorfni oblici t-butilamin soli perindoprila su opisani u EP 1 296 947, koji opisuje alfa oblik pripremljen od etil acetata, u EP 1 294 689, koji opisuje beta oblik pripremljen od đihlorometana ili etil acetata, u EP 1 296 948, koji opisuje gama oblik pripremljen od hloroforma. U patentnoj prijavi WO 2004/113293, kompanija Azad opisuje nove delta i cpsilon oblike pripremljene kristalizacijom od t-butil metil etra koji sadrži od 0.9 % do 2.5 %

(zapr./zapr.) vode.

[0005]Kristalizacije iz različitih rastvarača i karakterizacije polimorfa su takođe opisane u WO2005/37788, Lupin.

[0006|U GB 2 395 195 i WO 2004/46172, kompanija Cipla opisuje perindopril t-butilamin monohidrat. U EP 1 647 547 kompanije Diagen, opisani su hidratni oblici pripemljeni liofilizacijom. Priprema polimorfa je takodc opisana u JP 2006-169169, JP 2006-290825, SI 21801, WO 2005/68425, WO 2007/17894, WO 2007/17893, VVO 2007/20012, WO 2007/17087 i WO 2007/20009.

[0007]Aminske soli perindoprila su takođe opisane u WO 2006/97941 i WO 2007/17087.

[0008]Formulacije perindoprila su opisane u WO 2005/94793, WO 2005/68490, WO 2006/101462, WO 2007/25695, WO 2007/58634, RU 2 280 450 i RU 2 282 443.

[0009]Sada je nađeno da su nove soli prema predmetnom pronalasku iznenađujuće stabilne i korisne za pripremu farmaceutskih formulacija.

Kratak opis crteža

[0010|

Slika 1 je rendgenski difraktogram praha Ca soli perindopril hidrohlorida.

Slika 2 je FT-IR spektar Ca soli perindopril hidrohlorida.

Slika 3 prikazuje mikrografiju čestica Ca soli perindopril hidrohlorida.

[001 ljRendgenski difraktogrami praha su dobijeni pomoću difraktometra Phillips PW3040/60 XTert PRO upotrebom CuKcc-zračenja 1.541874. FT-IR spektri su beleženi sa FT-IR Svstem Spectrum GX Perkin Elmer aparatom, rezolucije 4 cm"<1>, opsega 4000-400 cm 1 upotrebom KBr-diskova. Veličina čestica je određivana pomoću Malvern Mastersizer instrumenta na bazi laserske difrakcije.

Detaljan opis pronalaska

[0012]Predmet predmetnog pronalaska je nova so perindoprila i farmaceutske kompozicije koje sadrže novu so. [0013|U prvom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na kalcijumovu so perindoprila ili njen sol vat. |0014]Kalcijumova so predmetnog pronalaska može biti pripremljena prema postupku koji sadrži reakciju perindoprila, koji može biti izborno u obliku soli ili hidrata, sa kalcijumovim solima, kao što su halogenidi, karbonati, sulfati, acetati, fosfati i poželjno sa kalcij um hloridom, u organskom rastvaraču. Obično, dobijena reakciona smeša je zagrevana do temperature od 30°C do tačke ključanja smeše, zatim hlađena i proizvod je izolovan. SmeŠa je poželjno hlađena do temperature od 25°C do -5°C, i naročito od 25°C do 0°C. Hlađenje se može postići upotrebom konvencionalnih mera za hlađenje, uključujući ostavljanje da odstoji na sobnoj temperaturi, i izvodi se uz mešanje ili bez mešanja.

[0015]Kao organski rastvarači mogu se koristiti nitrili, estri, ugljovodonici, halogenisani ugljovodonici, ketoni, etri ili smeše ovih rastvarača kao i smeše ovih rastvarača sa vodom. Poželjno se koriste estri i nitrili, kao što su etil acetat i acetonitril. |0016]Kalcijumova so prema predmetnom pronalasku je prisutna u obliku njegove kisele adicione soli sa organskim ili neorganskim kiselinama, kao što su HC1, HBr, HI, maleinska kiselina i fumarna kiselina, i poželjno sa HC1.

[0017]Naročito poželjna kalcijumova so perindopril hidrohlorida je takođe okarakterisana pomoću rendgenskog difraktograma praha, koji je značajno kao što je predstavljen na Slici 1, ili pomoću FT-IR spektra, koji je značajno kao što je predstavljen na Slici 2.

[0018]Kisele adicione soli prema pronalasku mogu biti pripremljene reakcijom kalcijumove soli perindoprila u pogodnom rastvaraču sa organskom ili neorganskom kiselinom. Naročito poželjan rastvarač je etil acetat.

[0019]Veličina čestica perindopril soli pripremljenih prema predstavljenom pronalasku može biti u opsegu 0.1-300 pm, poželjno 5-150 um, najpoželjnije 20-100 pm. Veličina pripremljenih čestica zavisi od stope hlađenja rastvora. Ako su potrebne manje Čestice, one mogu biti mlevene ili mikronizovane, izborno sa drugim ekscipijesima. [0020|Kako je perindopril koriŠćen kao početni materijal moguće je koristiti sirovi proizvod dobijen prema bilo kom poznatom postupku, npr. pomoću postupaka sinteze kao što su opisani u WO 05/11350O i WO 2007/62865, ili bilo kog poznatog polimorfnog oblika kao i solvata ili hidrata perindoprila i drugih soli perindoprila.

[0021]Nova so perindoprila prema predmetnom pronalasku može se koristiti kao terapeutski aktivna supstanca, koja zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem može biti korišćena kao lek. Ovaj lek može biti koriŠćen za lečenje kardiovaskularnih bolesti, naročito za lečenje hipertenzije i srčane insuficijencijc. [0022|Sledeći predmet predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži kalcijumovu so perindoprila prema predmetnom pronalasku kao i njegove kombinacije sa indapamidom ili amlodipinom ili njihovim solima. Kao farmaceutski prihvatljiva pomoćna sredstva mogu se koristiti supstance generalno poznate stručnjaku iz oblasti tehnike farmacije.

[0023]Farmaceutska formulacija može biti pripremljena pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz oblasti tehnike farmacije, kao što je direktno presovanje, suva granulacija ili vlažna granulacija. Farmaceutske formulacije koje sadrže nove soli prema predstavljenom pronalasku mogu biti pripremljene prema Primerima opisanim u stanju tehnike kao što su WO 2005/094793, FR 2 771 010 i GB 2 394 660.

[0024]Farmaceutske formulacije prema predstvaljenom pronalasku sadrže najmanje jedno pomoćno sredstvo izabrano iz grupe punilaca ili nosača, vezujućih sredstava, sredstava za raspadanje, stabilizatora, lubrikanata, klizajućih sredstava, surfaktanata. zaslađivača. aroma itd.

[0025]Punioci mogu biti izabrani od (ali bez ograničenja na) laktoze u različitim oblicima (anhidrovana, monohidrat, raspršivanjem sušena laktoza itd.), mikrokristalne celuloze, celuloze u prahu, silicifikovane mikrokristalne celuloze, škrobova, kalcijum fosfata, kalcijum hidrogen fosfata, kalcijum karbonata, saharoze, glukoze, fruktoze, dekstrata, maltodekstrina, drugih šećera kao što su manitol, laktitol, ksilitol, sorbitol, kalcijum laktat ili kombinovanih punilaca. Farmaceutske formulacije prema pronalasku poželjno sadrže 60-80 % laktoza monohidrata i 15-30 % mikrokristalne celuloze.

[0026]Farmaceutske formulacije prema predmetnom pronalasku mogu takođe da sadrže vezujuća sredstva kao što su povidon, mikrokristalna celuloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza ili drugi celulozni etri, škrob, preželatinizirani škrob, želatin, polimetakrilat, ili vezujuću smešu.

[0027]Pored toga, takođe mogu biti prisutna sredstva za raspadanje i/ili super-sredstva za raspadanje, kao što su škrobovi (npr. kukuruzni škrob, škrob od krompira), modifikovani škrobovi (natrijum škrob glikolat), modifikovana celuloza (kroskarmeloza tj. unakrsno vezana natrij umkarboksimetil celuloza), unakrsno vezani polivinilpirolidon (krospovidon), mikrokristalna celuloza, natrijum karboksimetil celuloza, Amberlite®, alginska kiselina, natrijum alginat, guar guma, gelan guma, Xanthan SM© ili kalcijum silikat. Poželjno, pomoćna sredstva obuhvataju najmanje jedno sredstvo za raspadanje ili super-sredstvo za raspadanje izabrano od kroskarmeloze, krospovidona i mikrokristalne celuloze. Poželjnije, super-sredstvo za raspadanje krospovidon se koristi u količini od 2-10 % i poželjnije od 4-9 %<.> [0028|Dodatni ekscipijensi koji mogu biti prisutni su lubrikanti kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum lauril sulfat, hidrogenisano biljno ulje, hidrogenisano ricinusovo ulje, natrijum stearil fumarat, talk, makrogoli. Poželjno, ekscipi jensi obuhvataju najmanje jedan lubrikant izabran od magnezijum stearata, natrijum stearil fumarata i talka.

[0029]U kompoziciju prema pronalasku takođe mogu biti dodata klizajuća sredstva. Ona mogu biti izabrana iz grupe koja sadrži talk i silicijum dioksid različitih tipova (kao što je koloidni ili istaloženi silicijum dioksid) itd. [0030|Ekscipijesi mogu imati nekoliko funkcija, tj. jedan ekscipijens može biti punilac i dodatno vezujuće sredstvo, vezujuće sredstvo i sredstvo za raspadanje itd. [0031jZa pripremu farmaceutskih kompozicija prema pronalasku može se koristiti bilo koji pogodni postupak kao što je direktno presovanje, vlažna (vodena ili alkoholna) ili suva granulacija itd. [0032)Pronalazak takođe opisuje farmaceutsku kompoziciju koja se može dobiti pomoću postupka uključujući franulaciju smeše ekscipijenasa sa rastvorom koji sadrži perindopril ili nejgovu so i neorgansku kalcijumovu so. Neorganska kalcijumova so je poželjno kalcijum hlorid. Rastavarač je naročito voda ili smeŠa vode i etanola. [00331Farmaceutske kompozicije su obično prisutne u pakovanju, pri čemu je poželjno blister pakovanje. Kompozicije mogu biti zatvorene u materijalu koji je značajno nepropustljiv za razmenu gasova, kao što je pakovanje koje ima atmosferu sa traženim smanjenim sadržajem kiseonika. Poželjno, pakovanje značajno nepropustljivo za razmenu gasova je izabrano iz grupe koja se sastoji od Al/Al blistera, Al-polihloro-3-fluoroetilen homopolimer/PVC laminat blistera ili boce.

[0034JPredstavljeni pronalazak je ilustrovan sledećim Primerima bez ograničenja na njih.

Primeri

Priprema Ca soli perindoprila

Primer 1

Priprema kalcijumove soli perindopril hidrohlorida

[0035| Perindopril erbumin (110 g) je suspendovan u etil acetatu (1650 mL), dodat je kalcijum hlorid heksahidrat (27.5 g), i suspenzija je zagrevana do tačke ključanja suspenzije. Suspenzija je hlađena do 20-25°C i preko noći je nastavljeno mešanje. Talog je otfiltriran, filtrat je isparavan, uljasti ostatak je rastvoren u etil acetatu (1500 mL), i hlorovodonik (10.2

g) je uveden u rastvor. Posle dva časa mešanja na 20-25°C, talog je otfiltriran, ispran etil acetatom (100 mL) i sušen pod vakuumom. Dobijeno je 96.5 g kalcijumove soli perindopril

hidrohlorida, HPLC čistoće 99.4 %.

Primer 2

Priprema kalcijumove soli perindoprila

|0036] Perindopril erbumin (5.5 g) je suspendovan u etil acetatu (82 mL), dodat je kalcijum hlorid heksahidrat (1.375 g) i suspenzija je zagrevana do tačke ključanja suspenzije. Suspenzija je hlađena do 20-25°C i preko noći je nastavljeno mešanje. Talog je otfiltriran i filtrat je isparavan. Dobijeno je 4.9 g staklaste kalcijumove soli perindoprila.

Formulacije sa kalcijumovom soli perindopril hidrohlorida

10037]

[0038] Primer Fl: Formulacija je pripremljena pomoću vlažne granulacije. Smeša mikrokristalne celuloze, laktoze i krospovidona je granulisana sa vodenim ili etanolsko-vodenim rastvorom kalcijumove soli perindopril hidrohlorida i natrijum hirogen karbonata u molarnom odnosu od 1 : 4.

[0039] Primer F2: Formulacija je pripremljena direktnim tabletiranjem. Kalcijumova so perindopril hidrohlorida, mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum hidrogen karbonat, koloidni silicijum dioksid i magenzijum stearat su homogeno mešani.

Claims (5)

1. Kalcijumova so perindoprila ili njen solvat, koji je u obliku njene kisele adicione soli sa organskom ili neorganskom kiselinom.

2. Kalcijumova so prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što je organska ili neorganska kiselina izabrana iz grupe od HC1, HBr, HI, maleinske kiseline i fumarnc kiseline.

3. Kalcijumova so perindopril hidrohlorida.

4. So ili njegov solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 za upotrebu kao lek, i naročito za lečenje kardiovaskularnih bolesti.

5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži so ili njegov solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3.