JPH09124608A - シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤 - Google Patents

シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤

Info

Publication number
JPH09124608A
JPH09124608A JP7284842A JP28484295A JPH09124608A JP H09124608 A JPH09124608 A JP H09124608A JP 7284842 A JP7284842 A JP 7284842A JP 28484295 A JP28484295 A JP 28484295A JP H09124608 A JPH09124608 A JP H09124608A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclopropane
methyl
bis
benzimidazole
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7284842A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomoyuki Onishi
智之 大西
Takaaki Sekiyama
隆顕 関山
Hisashi Tsuji
尚志 辻
Katsuya Suzuki
克也 鈴木
Satoshi Iwayama
聡 岩山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Priority to JP7284842A priority Critical patent/JPH09124608A/ja
Publication of JPH09124608A publication Critical patent/JPH09124608A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ヒトサイトメガロウイルスに対して高い薬効
と安全性を有する薬剤を提供すること。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロパン誘
導体またはその薬学的に許容しうる塩およびそれを有効
成分とする抗ウイルス剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは異なって、水素原
子、アシル基を表し、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは
異なって、水素原子、ハロゲン原子を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特にヒトサイトメ
ガロウイルスに対して有効な抗ウイルス活性を有する新
規シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）
はエイズなど免疫不全患者や、臓器移植時の免疫抑制剤
の使用や他の化学療法などにより免疫力の低下した患者
において極めて重篤な症状をもたらし、しばしば失明や
死にいたらしめる。現在、ＨＣＭＶに対してはガンシク
ロビルなどいくつかの抗ウイルス剤が使用されている
が、薬効や安全性の面でさらに優れた治療薬が求められ
ている。抗ウイルス活性を有するシクロプロパン誘導体
としては、特開平５−７８３５７号公報、特開平６−２
２７９８２号公報及びJ. Med. Chem. 1988, 31, 2304-2
315等が知られており、またＷＯ９３／１８００９、米
国特許５３９９５８０及びＷＯ９４／０８４５６には抗
ＨＣＭＶ活性を有するベンゾイミダゾール誘導体が記載
されているが、薬効及び安全性の点で十分ではなかっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明はＨＣＭＶに対
して高い薬効と安全性を有する薬剤を提供することを目
的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表
されるシクロプロパン誘導体が抗ウイルス活性を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは異なって、水素原
子、アシル基を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一もしくは異
なって、水素原子、ハロゲン原子を表す。）
【０００６】
【発明の実施の形態】Ｒ1 及びＲ2 におけるアシル基と
しては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等の炭素原子数１〜６の脂肪酸から
誘導されるものがあげられ、これらは、シクロヘキサン
カルボニル基、ベンゾイル基等のシクロアルキル基また
はアリール基で置換されているものであってもよい。Ｒ
3 、Ｒ4 及びＲ5 におけるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでも
よいが、塩素原子及び臭素原子が好ましく、Ｒ3 、Ｒ4
及びＲ5 のいずれもが塩素原子または臭素原子である場
合が特に好ましい。
【０００７】本発明に用いられる化合物として好ましい
例としては、 １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジブロモ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジブロモ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジクロロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジクロロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジブロモ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジブロモ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジクロロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−５，６−ジクロロ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 等が挙げられる。
【０００８】また特に好ましい例としては、 １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−クロロ−５，
６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−クロロ−５，
６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−クロロ−５，
６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−クロロ−５，
６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’α−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール １−〔１’α，２’β−ビス（アセトキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２，５，６−トリ
クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール 等が挙げられる。
【０００９】一般式（Ｉ）にで表されるシクロプロパン
誘導体は、ラセミ体及び各光学活性体、各立体異性体の
いずれも含有するものである。各化合物の相対立体配置
については、シクロプロパンを平面と考えたとき、平面
の下方に位置する置換基をα、平面の上方に位置する置
換基をβで表している。
【００１０】本発明の化合物は、例えば次のようにして
製造することができる。
【００１１】
【化３】 （式中、Ｒ6 はアシル基または水酸基の保護基を、Ｘは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオ
キシ基またはハロゲン等の脱離基を、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5
は前記と同じ意味を表す。）
【００１２】例えば特開平５−７８３５７号公報記載の
方法により得られる式（１）に示す化合物と、式（２）
に示すベンゾイミダゾール化合物をジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、炭酸カリ
ウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で加
熱攪拌し、式（３）の化合物を得る。このとき１８−ク
ラウン−６を共存させてもよい。次いで保護基Ｒ6 を除
去することにより式（４）の化合物を得ることができ
る。本発明の化合物中、Ｒ1 及びＲ2 のどちらか一方
が、アシル基である化合物は、式（４）の化合物をモノ
アシル化したのち、クロマトグラフィーや結晶化等の分
離精製方法を行うことにより得られる。
【００１３】本発明の化合物は抗ウイルス活性を有し、
抗ウイルス剤として期待される。ウイルスの例をあげる
とヒトサイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスなどで
あるが、特にヒトサイトメガロウイルスに対して有効で
ある。本発明化合物を抗ウイルス剤として使用する場
合、静脈内投与、経口投与、経皮投与することができ
る。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によ
って異なるが、通常０．１から５００mg／kg／日であ
る。本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整
した抗ウィルス剤組成物として投与される。製剤の形と
しては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル
剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体とし
ては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱
粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノ
ール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息
香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナト
リウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロー
ス、卵黄、界面活性剤、単シロップ、クエン酸、蒸留
水、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フェノール、
サロメチール、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の
形に応じて、本発明化合物と混合して使用される。
【００１４】本発明の抗ウィルス剤組成物中における本
発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変
動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物
全量に対して０.０１〜９０重量％、好ましくは２〜８
０重量％である。
【００１５】
【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。
【００１６】実施例１ １−〔１’α，２’α−ビス
（アセトキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチル−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールの製造 工程１ １−ベンジルオキシメチル−４，４−ジメチル
−３，５−ジオキサビシクロ［５．１．０］オクタンの
製造 ヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム１．２ｇ（３０mm
ol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０mlに懸濁さ
せ、特開平６−８０６７０号公報記載の方法で得られた
４，４−ジメチル−３，５−ジオキサビシクロ［５．
１．０］オクチル−１−メタノール４．０７ｇ（２３．
６mmol）を滴下し、室温で５分間攪拌した。臭化ベンジ
ル３．９７ml（３０mmol）を加え、室温で１４時間攪拌
した。０℃で飽和アンモニウム水溶液を加え、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１で抽出した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物質を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製し、５．５６ｇ（２１．２mmol，９
０％）の標記化合物を得た。
【００１７】無色油状物質；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.
67(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),0.92(m,1H),1.00(m,1H),1.28
(s,3H),1.37(s,3H),3.13(d,J=10.2Hz,1H),3.50(d,J=10.
2Hz,1H),3.70(dd,J=3.9,13.2Hz,1H),3.78(d,J=13.1Hz,1
H),4.12(dd,J=5.1,13.2Hz,1H),4.15(d,J=13.1Hz,1H),4.
50(d,J=12.0Hz,1H),4.55(d,J=12.0Hz,1H),7.32(m,5H)；
マススペクトル（ＦＤ）：２６２（Ｍ+）
【００１８】工程２ （１β−ベンジルオキシメチル−
２α−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１α−イル）
メタノールの製造 １−ベンジルオキシメチル−４，４−ジメチル−３，５
−ジオキサビシクロ［５．１．０］オクタン５．５６ｇ
（２１．１mmol）をテトラヒドロフラン５０mlに溶解
し、１Ｎ塩酸５０mlを加えて、０℃で３０分間攪拌し
た。テトラヒドロフランを留去した後、ジクロロメタン
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して４．０８ｇ（１８．１mmol，８６％）の標記化合物
を得た。
【００１９】無色油状物質；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.
41(t,J=10.8Hz,1H),0.66(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),1.32(m,1
H),3.25-3.40(m,4H),3.60(dd,J=1.7,9.6Hz,1H),4.06(m,
1H),4.22(d,J=7.2Hz,1H),4.27(d,J=7.2Hz,1H),4.56(s,2
H),7.34(m,5H)；マススペクトル（ＦＤ）：２２３
（Ｍ+）
【００２０】工程３ （２α−アセトキシメチル−１β
−ベンジルオキシメチルシクロプロパン−１α−イル）
メチルアセタートの製造 （１β−ベンジルオキシメチル−２α−ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン−１α−イル）メタノール１．３８ｇ
（６．１９mmol）をクロロホルム２２mlに溶解し、ピリ
ジン５．０ml（６１．９mmol）と無水酢酸４．７ml（４
９．５mmol）を加えて室温で３時間攪拌した。氷冷し、
氷を加えて５分間攪拌した後、溶媒を留去した。得られ
た残さをジクロロメタンに溶解し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）に
より精製し、１．８３ｇ（５．９７mmol，９６％）の標
記化合物を得た。
【００２１】無色油状物質；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.
59(t,J=5.4Hz,1H),0.85(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),1.28(m,1
H),2.02(s,3H),2.05(s,3H),3.28(d,J=9.9Hz,1H),3.43
(d,J=9.9Hz,1H),4.02(dd,J=8.1,12.0Hz,1H),4.06(d,J=1
2.0Hz,1H),4.21(dd,J=6.9,12.0Hz,1H),4.38(d,J=12.0H
z,1H),4.51(s,2H),7.27-7.37(m,5H);マススペクトル
（ＦＤ）：３０６（Ｍ+）
【００２２】工程４ （２α−アセトキシメチル−１β
−ヒドロキシメチルシクロプロパン−１α−イル）メチ
ルアセタートの製造 （２α−アセトキシメチル−１β−ベンジルオキシメチ
ルシクロプロパン−１α−イル）メチルアセタート１．
８３ｇ（５．９７mmol）をエタノール３０mlに溶解し、
酢酸３mlと１０％パラジウム−炭素６０mgを加えて水素
置換した後、室温で４時間攪拌した。セライトで濾過し
て触媒を除去した後、溶媒を留去した。得られた無色油
状物質をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９
８：２）により精製し、１．０６ｇ（４．８８mmol，８
２％）の標記化合物を得た。
【００２３】無色油状物質；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.
59(t,J=5.4Hz,1H),0.86(dd,J=5.4,8.7Hz,1H),1.29(m,1
H),2.06(s,3H),2.08(m,1H),2.09(s,3H),3.37(dd,J=6.6,
11.7Hz,1H),3.52(dd,J=6.0,11.7Hz,1H),4.02(dd,J=8.1,
12.0Hz,1H),4.06(d,J=12.3Hz,1H),4.23(dd,J=6.9,12.0H
z,1H),4.42(d,J=12.3Hz,1H)； マススペクトル（ＦＡ
Ｂ）：２１７（ＭＨ+）
【００２４】工程５ 〔１α，２α−ビス（アセトキシ
メチル）シクロプロパン−１β−イル〕メチル−ｐ−ト
ルエンスルホナートの製造 （２α−アセトキシメチル−１β−ヒドロキシメチルシ
クロプロパン−１α−イル）メチルアセタート１．０６
ｇ（４．８８mmol）をジクロロメタン４０mlに溶解し、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３．５８ｇ（２９．３
mmol）を加えた。氷冷した後に、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド２．７９ｇ（１４．６mmol）をジクロロメタ
ン１３mlに溶解して加え、０℃で１．５時間攪拌した。
この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジク
ロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
６：４）により精製し、１．８１ｇ（４．８８mmol，１
００％）の標記化合物を得た。
【００２５】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.66
(t,J=6.0Hz,1H),0.89(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),1.31(m,1H),
1.97(s,3H),2.03(s,3H),2.45(s,3H),3.85(d,J=10.5Hz,1
H),3.92(dd,J=8.4,12.3Hz,1H),3.95(d,J=12.0Hz,1H),4.
00(d,J=10.5Hz,1H),4.20(dd,J=6.9,12.0Hz,1H),4.21(d,
J=12.0Hz,1H),7.35(m,2H),7.78(m,2H)； マススペクト
ル（ＦＡＢ）：３７１（ＭＨ+）
【００２６】工程６ １−〔１’α，２’α−ビス（ア
セトキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕メチ
ル−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾールの製造 〔１α，２α−ビス（アセトキシメチル）シクロプロパ
ン−１β−イル〕メチル−ｐ−トルエンスルホナート１
１２．２mg（０．３０３mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３．１mlに溶解し、２−ブロモ−５，６−ジク
ロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール８０．６mg（０．３０
３mmol）、炭酸カリウム４１．９mg（０．３０３mmol）
を加えた。６０℃で４０時間攪拌した後、不溶物を濾去
し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）で精製し、６０．８mg（０．１３１mmol, ４３％）
の標記化合物を得た。
【００２７】無色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CDCl3)δ：0.74
(t,J=6.0Hz,1H),1.07(dd,J=6.0,9.3Hz,1H),1.46-1.57
(m,1H),2.00(s,6H),3.88(dd,J=8.9,12.2Hz,1H),3.91(d,
J=12.5Hz,1H),4.11(d,J=12.5Hz,1H),4.18(d,J=15.0Hz,1
H),4.31(dd,J=6.2,12.2Hz,1H),4.33(d,J=15.0Hz,1H),7.
54(s,1H),7.78(s,1H)； マススペクトル（ＥＳＩ）：４
６５．２（ＭＨ+）
【００２８】実施例２ １−〔１’α，２’α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕
メチル−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾールの製造 実施例１で得られた１−〔１’α，２’α−ビス（アセ
トキシメチル）シクロプロパン−１’β−イル〕メチル
−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾール３２．０mg（０．０６８９mmol）をエタノール
１．２ml、メタノール１．２ml及び水０．２４mlに溶解
し、炭酸ナトリウム１４．６mg（０．１３８mmol）を加
えた。 室温で７時間攪拌した後、氷酢酸を加えてｐＨ
＝７に調製し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２で精製し、１４．９mg（０．０３９２mmol,
５７％）の標記化合物を得た。
【００２９】白色固体；1Ｈ−ＮＭＲ(CD3OD)δ：0.63
(t,J=5.7Hz,1H),1.09(dd,J=5.7,8.9Hz,1H),1.35-1.46
(m,1H),3.44(d,12.0Hz,1H),3.50(dd,J=9.0,11.7Hz,1H),
3.68(d,J=12.0Hz,1H),3.87(dd,J=6.5,11.7Hz,1H),4.27
(d,J=15.3Hz,1H),4.61(d,J=15.3Hz,1H),7.78(s,1H),8.0
4(s,1H)；高分解能マススペクトル（Ｃ13Ｈ13ＢｒＣｌ2
Ｎ2Ｏ2，Ｍ＋Ｈ）：計算値３７８．９６１６、実測値３
７８．９６４２
【００３０】実施例３ 抗ＨＣＭＶ活性の評価 ６穴プレートに１０％牛胎児血清を含むダルベッコＭＥ
Ｍ培地を用いて生育させたＭＲＣ−５細胞にＨＣＭＶ
（ＡＤ１６９株）をウエル当り１００ＰＦＵ感染させ、
３７℃で６０分間吸着させた後に、薬剤を加えた０．８
％アガロースを含む培地を添加し、３７℃で培養し、７
日後のプラーク数を数えた。５０％プラーク数を減少さ
せる薬剤濃度をＰＩ50として求めた。結果を表１に示し
た。なお、比較のため同じ方法で測定したアシクロビル
の値も併せて示した。
【００３１】
【表１】
【００３２】実施例４ 注射、点滴用製剤の調製 １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１ｇを６００
ｍｌの精製水に溶解し、ミリポアフィルターを用いて除
菌濾過する。この濾液１５ｇを２０ｍｌのバイアル瓶に
とり、凍結乾燥して１バイアル当り２５ｍｇを含有する
凍結乾燥製剤を得た。
【００３３】実施例５ 錠剤の調製 １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１０ｇと４０
ｇの乳糖、４９ｇの結晶セルロース、１ｇのステアリン
酸マグネシウムをよく混和し、打錠機により打錠して、
１錠あたり２５０ｍｇを含有する錠剤を得た。
【００３４】実施例６ 顆粒剤の調製 １−〔１’α，２’α−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’β−イル〕メチル−２−ブロモ−５，
６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１０ｇと９０
ｇの乳糖、１００ｇの結晶セルロースをよく混和し、ロ
ール型圧縮機により圧縮、粉砕して、ふるい分けにより
２０−８０メッシュの顆粒を得た。
【００３５】
【発明の効果】本発明の化合物は、ヒトサイトメガロウ
イルスに対して強い抗ウイルス活性を有しており、抗ウ
イルス剤として期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 克也 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 岩山 聡 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるシクロプロパ
    ン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は同一もしくは異なって、水素原
    子、アシル基を表し、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5 は同一もしくは
    異なって、水素原子、ハロゲン原子を表す。）
  2. 【請求項２】Ｒ3 が臭素原子、Ｒ4 、Ｒ5 が塩素原子で
    ある請求項１記載のシクロプロパン誘導体またはその薬
    学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 が塩素原子である請求項
    １記載のシクロプロパン誘導体またはその薬学的に許容
    しうる塩。
  4. 【請求項４】請求項１〜３いずれか記載のシクロプロパ
    ン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分と
    して含有する抗ウイルス剤。
JP7284842A 1995-11-01 1995-11-01 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤 Pending JPH09124608A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7284842A JPH09124608A (ja) 1995-11-01 1995-11-01 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7284842A JPH09124608A (ja) 1995-11-01 1995-11-01 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09124608A true JPH09124608A (ja) 1997-05-13

Family

ID=17683736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7284842A Pending JPH09124608A (ja) 1995-11-01 1995-11-01 シクロプロパン誘導体及びそれを含有する抗ウイルス剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH09124608A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8609871B2 (en) Process for production of optically active amine derivatives
JPWO1999020620A1 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
JP2017178965A (ja) イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ
JPH01265100A (ja) ２―置換アデノシン誘導体
CN113321694A (zh) N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途
JPH05221980A (ja) アセチレン化合物
JP2007513889A (ja) 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法
JP3647451B2 (ja) ベンゾラクタム誘導体
JPH0536436B2 (ja)
JPH07502007A (ja) 治療用のベンズアザピン化合物
JP4330353B2 (ja) ピリミジン誘導体
CN116082259B (zh) 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂
RU2140416C1 (ru) Производные циклогексанкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция
JPH07108904B2 (ja) 新規なアシルベンゾキサゾリノン類、及びその製造法
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
JPS6232170B2 (ja)
JPH0560478B2 (ja)
JP2577994B2 (ja) 脳血流増加剤
JP2001507711A (ja) テトラゾリルベンゾピランの製法
EP0649840B1 (en) Bis(hydroxymethyl)cyclopropylmethyl pyrimidine derivatives, their preparation and their use as anti-viral agents
KR19990007796A (ko) 혈관 신생 억제제
JPH032183A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
JPH0368578A (ja) ビスベンジルイソキノリン誘導体
JP2009051731A (ja) 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物
JPH03145464A (ja) 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体