RS54894B1 - Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva - Google Patents

Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva

Info

Publication number
RS54894B1
RS54894B1 RS20160492A RSP20160492A RS54894B1 RS 54894 B1 RS54894 B1 RS 54894B1 RS 20160492 A RS20160492 A RS 20160492A RS P20160492 A RSP20160492 A RS P20160492A RS 54894 B1 RS54894 B1 RS 54894B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl group
alkoxy
alkyl
disorder
Prior art date
Application number
RS20160492A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Yamashita
Yohji Sakurai
Motoyuki Miyamoto
Yuichi Nakamura
Hideaki Kuroda
Takuya Minowa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of RS54894B1 publication Critical patent/RS54894B1/sr
Publication of RS54894B9 publication Critical patent/RS54894B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I)naznačeno time štoA je C1-6 alkilen grupa;u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q jepri čemuR2' je sledeća grupapri čemuY1' je C1-6 alkilen grupa,R3' je(1) C1-30 alkil grupa,(2) C3-20 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom,(3) fenil grupa,(4) fenil C1-6 alkil grupa,(5) C1-6 alkoksi grupa,(6) C3-20 cikloalkiloksi grupa,(7) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i fenil C1-6 alkil grupu, ili(8) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu;na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog heterociklusa koji sadrži Z a W je -CH=CH- ili- - - - - Jpri čemu su R6 i R7 isti ili različiti i svaki je vodonik ili C1-6 alkil grupa;pri čemu R1 jeC1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,fosfonooksi C1-6 alkoksi grupa,fenil C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,fosfonooksi grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 C1-6 alkil grupe, sledeća grupapri čemu R8je(1) C1-30 alkil grupa,(2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,(3) C3-20 cikloalkil grupa,(4) fenil grupa,(5) fenil C1-6 alkil grupa,(6) C2-30 alkenil grupa,(7) C1-6 alkoksi grupa,(8) C3-20 cikloalkiloksi grupa,(9) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi gmpa,(10) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-supstituisanu C1-6 alkil grupu,(11) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu,(12) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili(13) sledeća grupapri čemu Aa je C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, ili sledeća grupapri čemuR9 je(1) C1-30 alkil grupa,(2) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,(3) C3-20 cikloalkil grupa,(4) fenil grupa,(5) fenil C1-6 alkil grupa,(6) C2-30 alkenil grupa,(7) C1-6 alkoksi grupa,(8) C3-20 cikloalkiloksi grupa,(9) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi grupa,(10) feniloksi grupa,(11) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu C1-6 alkil grupu,(12) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu,(13) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili(14) sledeća grupapri čemu je Ab C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno defmisano;R2 je vodonik ili sledeća grupailipri čemuY1 je C1-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa(1) C1-6 alkoksikarbonil grupom ili(2) C1-6 alkil grupom,Y2 je C1-6 alkilen grupa,Y3 je jednostruka veza ili C1-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom,R3je(1) C1-30 alkil grupa,(2) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa,(3) C2-30 alkenil grupa,(4) amino C1-6 alkil grupa,(5) C3-20 cikloalkil grupa,(6) fenil grupa,(7) fenil C1-6 alkil grupa,(8) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-6 alkil grupu i piperidil grupu,(9) halogen-supstituisana piperidil grupa,(10) morfolinil grupa,(11) pirolidinil grupa,(12) tetrahidropiranil grupa,(13) furil grupa,(14) tienil grupa,(15) piridil grupa,(16) pirimidinil grupa,(17) piridazinil grupa,(18) benzofuril grupa,(19) hinolil grupa,(20) C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupa,(21) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,(22) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,(23) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, C3-20 cikloalkil grupu, C3-20 cikloalkil C1-6 alkil grupu, C2-6 alkenil grupu, halogen-supstituisanu C1-6 alkil grupu, C1-6 alkoksi grupu, C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupu, C1-6 alkoksikarbonil C1-6 alkil grupu, fenil C1-6 alkil grupu, fenil C1-6 alkoksi grupu, furil C1-6 alkil grupu, piridil C1-6 alkil grupu, hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupu,(24) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkilkarbonil grupu,(25) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu, ili(26) sledeća grupapri čemu je Ac C1-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano,R4 je(1) C1-30 alkil grupa,(2) fenil grupa,(3) fenil C1-6 alkil grupa,(4) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa, ili(5) C3-20 cikloalkil grupa,R5 je(1) vodonik,(2) C1-6 alkil grupa,(3) halogen-supstituisana C1-6 alkil grupa,(4) fenil C1-6 alkil grupa,(5) fenil C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,(6) tri-C1-6 alkilsilil grupa,(7) tetrahidropiranil grupa, ili(8) fosfono grupa,R10 je(1) vodonik(2) C2-30 alkenil grupa,(4) fenil C1-6 alkil grupa,(5) hidroksi-supstituisana C1-6 alkil grupa,(6) C3-20 cikloalkil grupa,(7) amino C1-6 alkil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži amino C1-6 alkilkarbonil grupu i C1-6 alkilkarbonil grupu,(8) pirolidinil grupa koja opciono sadrži amino C1-6 alkilkarbonil grupu,(9) alkoksi grupa,(10)C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,(11) C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkoksi C1-6 alkil grupa,(12) fenil C1-6 alkoksi grupa,(13) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži C1-30 alkil grupu, hidroksi-supstituisanu C1-6 alkil grupu i fenil C1-6 alkil grupu,(14) morfolino grupa,(15) piperazinil grupa koja opciono sadrži C1-6 alkil grupu,(16) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili(17) C3-20 cikloalkiloksi grupa;pod uslovom da kadatadaR2 nije vodonik, ili njegova so.Prijava sadrži još 10 patentnih zahteva.

Description

[0001] POLJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na novo heterociklično jedinjenje i na njegovu upotrebu.
[0003] POREKLO PRONALASKA
[0004] Kao jedinjenje koje ima Široki spektar tretmana za centralna neurološka oboljenja kao što su, na primer, šizofrenija i slično, neurological diseases kao što su schizophrenia i slično, na primer, dato je jedinjenje (patentni dokument 1) predstavljeno sledećom formulom (1) (u daljem tekstu jedinjenje (1)).
[0005] pri Čemu je svaki simbol kako je definisano u patentnom dokumentu 1.
[0006] Prethodno navedeno jedinjenje (1) je antipsihotično sredstvo koje ima široki spektar tretmana u poređenju sa uobičajenim tipičnim antipsihotičnim sredstvima i atipičnim antipsihotičnim sredstvima, izazivajući manje neželjenih dejstava i superiorno je sa aspekta tolerancije i bezbedne upotrebe. Međutim, ovo jedinjenje je povezano sa problemima tako Što je njegova aplikacija u uljanim injekcijama ograničena i slično, zato stoje slabo rastvorljivo u ulju kao što su susamovo ulje i benzil benzoat. Uljane injekcije imaju prednost u poređenju sa vodenim suspenzijama sa aspekta održivosti određene koncentracije u krvi (kontrola difuzije na mestu primene pomoću uljane baze), kraćeg vremena pripreme tečnosti kada se koristi (bez potrebe za mešanjem i mućkanjem), sigurne sterilizacije filtriranjem (filtriranje uljane baze), izbegavanja fizičke stimulacije na mestu primene (stabilnost uljane baze), poboljšane preciznosti punjenja u injekcioni kontejner (kontejner napunjen sa uljanom bazom) i slično. Lista dokumenta
[0007] patentni dokument
[0008] Patentni dokument 1: WO2006/l 12464
[0009] KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0010] Problemi koje pronalazak treba da reši
[0011] Problem koji ovaj pronalazak treba da resi je da obezbedi superiorno, novo heterociklično jedinjenje sa poboljšanom rastvorljivošću u ulju kao što su susamovo ulje i benzil benzoat i njegovu upotrebu.
[0012] Načini rešavanja problema.
[0013] Ovi pronalazači su sproveli različite studije u pokušaju da rešc prethodno pomenute probleme i našli su da rastvorljivost jedinjenja (I) u ulju može značajno da se poboljša uvođenjem supstituenta na određenom položaju na prstenu Q. Ovaj pronalazak jc u potpunosti zasnovan na ovom otkriću.
[0014] Ovaj pronalazak preferirano obezbeduje heterociklično jedinjenje ili njegovu so kako je pokazano u narednim Stavkama 1 - 4, farmaceutsku kompoziciju pokazanu u Stavki 5. profilaktičko i/ili terapeutsko sredstvo kako jc pokazano u Stavkama 6 i 7, upotrebu pokazanu u Stavkama 8, 9 i 10 i postupak izrade pokazan u Stavki 11.
[0015] Tačka 1. Heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I)
[0016]
[0017] pri čemu
[0018] A je Cl-6 alkilen grupa;
[0019]
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je
[0020] pri Čemu
[0021] R<2>' je sledeća grupa
[0022] pri Čemu
[0023] V<1>' je Cl-6 alkilen grupa,
[0024] R<3>' jc
[0025] (1) C<1>.<30>alkil grupa.
[0026] (2) C3-20 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa Cl-6 alkil grupom.
[0027] (3) fenil grupa,
[0028] (4) fenil Cl-6 alkil grupa.
[0029] (5) Cl-6 alkoksi grupa,
[0030] (6) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
[0031] (7) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0032] Cl-30 alkil grupu i fenil Cl-6 alkil grupu, ili
[0033] (8) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu;
na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog heterociklusa koji sadrži Z a W jc -CII=CH-ili
pri čemu su R<6>i R<7>isti ili različiti i svaki je vodonik ili Cl-6 alkil grupa;
[0034] pri čemu
[0035] R1 jc
[0036] Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa,
[0037] fosfonooksi Cl-6 alkoksi grupa,
[0038] fenil Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa.
[0039] fosfonooksi grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 Cl-6 alkil grupe, siedeća grupa
[0040]
[0041] pri čemu
[0042] R<8>jc
[0043] (1) Cl-30 alkil grupa.
[0044] (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa,
[0045] (3) C3-20 cikloalkil grupa.
[0046] (4) fenil grupa.
[0047] (5) fenil Cl-6 alkil grupa,
[0048] (6) C2-30 alkenil grupa,
[0049] (7) Cl-6 alkoksi grupa.
[0050] (8) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
[0051] (9) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa,
[0052] (10) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenla izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu i hidroksi-supstituisanu Cl-6 alkil grupu, (11) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu. (12) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili
[0053] (13) siedeća grupa
[0054]
pri čemu Aaje Cl-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, ili siedeća grupa
[0055] pri čemu
[0056] R<9>je
[0057] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0058] (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa,
[0059] (3) C3-20 cikloalkil grupa,
[0060] (4) fenil grupa.
[0061] (5) fenil Cl-6 alkil grupa,
[0062] (6) C2-30 alkenil grupa,
[0063] (7) Cl-6 alkoksi grupa,
[0064] (8) C3-20 cikioalkiloksi grupa.
[0065] (9) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa,
[0066] (10) feniloksi grupa,
[0067] (11) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0068] Cl-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu Cl-6 alkil grupu. (12) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, (13) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkii grupu, iii
[0069] (14) siedeća grupa
[0070]
[0071] pri čemu je Ab Cl-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano;
[0072] R2 je vodonik ili
[0073] siedeća grupa
ili
[0074] pri Čemu
[0075] Y' je Cl-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa (1) Cl-6 alkoksikarbonil grupom ili
[0076] (2) Cl-6 alkil grupom,
[0077] Y<2>je C1 -6 alkilen grupa,
[0078] Y3 jc jednostruka veza ili Cl-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa Cl-6 alkil grupom, R<3>je
[0079] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0080] (2) balogen-supstituisana Cl-6 alkil grupa,
[0081] (3) C2-30 alkcnil grupa,
[0082] (4) amino Cl-6 alkil grupa.
[0083] (5) C3-20 cikloalkil grupa,
[0084] (6) fenil grupa,
[0085] (7) fenil Cl-6 alkil grupa,
[0086] (8) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0087] Cl-6 alkil grupu i piperidil grupu,
[0088] (9) halogen-supstituisana piperidil grupa,
[0089] (10) morfolinil grupa,
[0090] (11) pirolidinil grupa,
[0091] (12) tetrahidropiranil grupa.
[0092] (13) furil grupa,
[0093] (14) tienil grupa.
[0094] (15) piridil grupa,
[0095] (16) pirimidinil grupa,
[0096] (17) piridazinil grupa,
[0097] (18) benzofuril grupa,
[0098] (19) hinolil grupa,
[0099] (20) Cl-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupa,
[0100] (21) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa.
[0101] (22) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa.
[0102] (23) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0103] Cl-30 alkil grupu. C3-20 cikloalkii grupu, C3-20 cikloalkil Cl-6 alkil grupu, C2-6 alkenil grupu, halogen-supslituisanu Cl-6 alkil grupu. Cl-6 alkoksi grupu, CI-6 alkoksi Cl-6 alkil grupu, Cl-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupu, fenil Cl-6 alkil grupu, fenil Cl-6 alkoksi grupu, furil Cl-6 alkil grupu, piridil Cl-6 alkil grupu, hidroksi-supslituisana Cl-6 alkil grupu,
[0104] (24) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži Cl -6 alkilkarbonil grupu,
[0105] (25) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili
[0106] (26) siedeća grupa
[0107]
[0108] pri Čemu je Ac Cl-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, R<4>je
[0109] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0110] (2) fenil grupa,
[0111] (3) fenil Cl-6 alkil grupa,
[0112] (4) halogen-supstituisana Cl-6 alkil grupa, iii
[0113] (5) C3-20 cikloalkil grupa,
[0114] R5 je
[0115] (1) vodonik,
[0116] (2) Cl-6 aikil grupa,
[0117] (3) halogen-supstituisana Cl-6 alkil grupa.
[0118] (4) fenil Cl-6 alkil grupa.
[0119] (5) fenil Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa,
[0120] (6) tri-Cl-6 alkilsilil grupa.
[0121] (7) tetrahidropiranil grupa, ili
[0122] (8) fosfono grupa,
[0123] R<l0>je
[0124] (2) C2-30 alkenil grupa,
[0125] (4) fenil Cl-6 alkil grupa,
[0126] (5) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa.
[0127] (6) C3-20 cikloalkil grupa.
[0128] (7) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe
[0129] koja sadrži amino Cl-6 alkilkarbonil grupu i Cl-6 alkilkarbonii grupu,
[0130] (8) pirolidinil grupa koja opciono sadrži amino Cl-6 alkilkarbonil grupu,
[0131] (9) alkoksi grupa,
[0132] (10) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa,
[0133] (11) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa,
[0134] (12) fenil Cl-6 alkoksi grupa,
[0135] (13) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0136] Cl-30 alkil grupu, hidroksi-supstituisanu Cl-6 alkil grupu i fenil Cl-6 alkil grupu,
[0137] (14) morfolino grupa,
[0138] (15) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu,
[0139] (16) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili
[0140] (17) C3-20 cikloalkiloksi grupa;
[0141] pod uslovom da kada
[0142] <j>e
[0143] lađa
[0144] R<2>nije vodonik, ili njegova so.
[0145] TaČka 2. Heterock i lično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1. koje je predstavljeno formulom (II)
[0146]
[0147] pri čemu je svaki simbol kako je definisano u Stavki 1. ili njegova so.
[0148] Tačka 3.1 leterockilično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1. koje je predstavljeno formulom (III)
[0149]
pri Čemu
je
[0150] pri čemu
[0151] Rla je siedeća grupa
[0152] pri čemu
[0153] R<8a>je
[0154] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0155] (2) C3-20 cikloalkil grupa.
[0156] (3) Cl -6 alkoksi grupa,
[0157] (4) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
[0158] (5) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa,
[0159] (6) amino grupa koja opciono sadrži 3 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0160] Cl-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu Cl-6 alkil grupu, ili
[0161] (7) siedeća grupa
[0162]
pri čemu Aa' je Cl-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisan u Stavki 1. ili siedeća grupa
[0163] pri čemu
[0164] R9a je
[0165] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0166] (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa,
[0167] (3) C3-20 cikloalkil grupa.
[0168] (4) Cl-6 alkoksi grupa,
[0169] (5) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
[0170] (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa,
[0171] (7) feniloksi grupa.
[0172] (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0173] Cl-30 alkil grupu.
[0174] (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu.
[0175] (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili
[0176] (11) siedeća grupa
[0177]
[0178] pri čemu je Ab' Cl-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisano u Stavki 1; R<2a>je
[0179] siedeća grupa
[0180]
[0181] pri čemu
[0182] Yla je Cl-6 alkilen grupa,
[0183] Y<2a>je Cl-6 alkilen grupa,
[0184] R3a jc
[0185] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0186] (2) C3-20 cikloalkil grupa,
[0187] (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0188] Cl-6 alkil grupu,
[0189] (4) tetrahidropiranil grupa,
[0190] (5) Cl-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupa, (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa (7) amino Cl-6 alki) grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkilkarbonil grupu, ili
[0191] (8) slcdcća grupa
[0192]
[0193] pri Čemu je Ac' Cl-30 alkilen grupa, Y<la>je Cl-6 alkilen grupa a drugi simboli su kako je definisano u Stavki 1,
[0194] R<4a>je
[0195] (1) Cl-30 alkil grupa, ili
[0196] (2) C3-20 cikloalkil grupa; i
[0197] A je Cl-6 alkilen grupa,
[0198] ili njegova so.
[0199] TaČka 4. HeterockiliČno jedinjenje u skladu sa Tačkom 2, pri Čemu
[0200] R1 je
[0201] siedeća grupa
[0202]
[0203] pri čemu
[0204] R<8a>'je
[0205] (1) Cl-30 alkil grupa,
[0206] (2) C3-20 cikloalkil grupa,
[0207] (3) Cl-6 alkoksi grupa,
[0208] (4) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
[0209] (5) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa, ili
[0210] (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu i hidroksi-susptiluisanu Cl-6 alkil grupu, iii siedeća grupa
[0211] pri Čemu
[0212] R9af je
[0213] (1) Cl-30 alkil grupa.
[0214] (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa,
[0215] (3) C3-20 cikloalkil grupa.
[0216] (4) Cl-6 alkoksi grupa,
[0217] (5) C3-20 cikloalkiloksi grupa,
[0218] (6) Cl-6 alkoksi CI-6 alkoksi grupa,
[0219] (7) fcniloksi grupa,
[0220] (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0221] Cl-30 alkil grupu,
[0222] (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu;
[0223] R2 jc
[0224] siedeća grupa
[0225]
ili
[0226] pri čemu
[0227] Yla je Cl-6 alkilen grupa.
[0228] Y2a je Cl-6 alkilen grupa.
[0229] R<3a>\je (1) Cl-30 alkil grupa.
[0230] (2) C3-20 cikloalkil grupa
[0231] (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0232] Cl-6 alkil grupu.
[0233] (4) letrahidropiranil grupa,
[0234] (5) Cl -6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupa.
[0235] (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa,
[0236] (7) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkilkarbonil grupu.
[0237] R<4a>je
[0238] (1) Cl -30 alkil grupa, ili
[0239] (2) C3-20 cikloalkil grupa;
[0240] ili njegova so.
[0241] Tačka 5. Farmaceutska kompozicija koja uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razblaživač i/ili nosač.
[0242] Tačka 6. Profilaktičko i/ili terapeutsko sredstvo za centralno neurološko oboljenje, koje uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao aktivni sastojak.
[0243] Tačka 7. Sredstvo u skladu sa Tačkom 6, pri čemu je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne. refraktorne ili hronične šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, melanholične i tretman-rezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna. poremećaja prilagođavanja, poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti, migrene, bola. mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
[0244] Tačka 8. Heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom 1 ili njegova farmaceutski prihvatl jiva so za upotrebu kao medikamenta.
[0245] Tačka 9. Heterociklično jedinjenje u skladu sa Tačkom I za upotrebu u postupku prevencije i/ili IcČcnja centralnih neuroloških oboljenja.
[0246] Tačka 10. Postupak u skladu sa Tačkom 9, pri čemu je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja sc sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne. refraktorne ili hronične Šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, melanholične i tretman-rezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagođavanja. poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma. Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti. migrene, bola, mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
[0247] Tačka 11. Postupak za izradu heterocikličnog jedinjenje predstavljenog formulom (I)
[0248]
[0249] pri Čemu je svaki simbol kako je definisano u Stavki 1,
[0250] ili njegove soli, uključujući reakciju jedinjenja predstavljenog formulom
[0251]
pri čemu je Xi atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije slično kao atom halogena a drugi simboli su kako je definisano u Stavki 1, ili njegove soli, sa jedinjenjem predstavljenim sa
[0252] pri Čemu je Q kako je definisano u Stavki 1, ili njegovom solju.
[0253] Kratak opis crteža
[0254] Slikal je grafik koji pokazuje promenu koncentracije test preparata 1, 2 i 3 u krvi nakon primene.
[0255] Opis olclotvorcnja
[0256] Svaka grupa pokazana u prethodno datoj formuli (I) ima specifikaciju kako sledi.
[0257] Niži označava, ukoliko nije drugačije navedeno, grupu koja ima 1 do 6 (preferirano 1 - 4) atoma ugljcnika.
[0258] Kao atom halogena, mogu da se navedeu atom fluora, atom hlora. atom broma i atom joda.
[0259] [00121 Kaoalkil grupa, može da se pomene alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljcnika 1 - 30 (preferirano 1 - 20). U još specifičnije primere alkil grupa spadaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil. sec-butil, n-pcntil. 1-mctilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbulil. izopentii. 1-etilpropil, neopentil, n-heksil, 1- metilpentil, 2-mctilpentil, 3-metilpentil. izoheksil. 1.1-dimetilbutil. 2.2- dimetilbutil, 3.3-dimetilbutil, 1.2-dimetilbutil, 1.3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-ctilbutil. n-heptil, 1-metilheksil, 2-metilheksil, 3-metilheksil, 4-metilbeksil, 5-metilheksiI, 1-propilbutil, 1 J-dimetilpentil. 4,4-dimetilpentil, 1-pentilheksil, n-oktil, 1-metilheptil. 2-metiIheptil, 3- metilheptil, 4-metilheptil, 5-metilheptil, 6-metilheptil, 1,1-dimctilhcptil, 1-propilpentil, 2-etilheksil. 5,5-dimetilheksil, n-nonil, 3-mctiloktil, 4-metiloktil, 5-metiloktil, 6-metiloklil. 1-propilheksii, 2-etilheptil. 6,6-dimetilheptil, n-decil, !-metilnonil, 3-metilnoniL 8-metilnonil, 3-etiloktiI, 3,7-dimetiloktil, 7,7-dimetiloktil, n-undecil, 1.1-dimetilundecil, 4.8-dimetilnonil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecii, 3,7,11-trimetildodecil, heksadecil. 4.8,12-trimetiltridecil, 1-metilpentadecil, 14-metilpentadecil, 13,13-dimetiltetradecil, heptadecil, 15-metilheksađecil, oktadecil, 1-metilheptadecil, nonadecil. ikosil. 3,7.11,15-<l>etrametilheksadecil. henikosil. dokosil, trikosil, tetrakosii, pentakosil, heksakosil, heptakosil, oklakosil, nonakosil, triakontil grupa i slično.
[0260] [0013] Kao niža alkil grupa, može da se navede alkil grupa ravnog ili račvastog lanca alkil grupa u kojoj je broj atoma ugljcnika 1 - 6. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil. izobutil. terc-butil. sec-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2- metilbutil. izopentit, 1-etilpropil, ncopcntil. n-hcksil. 1-mctilpcntil, 2-mctilpentil. 3-metilpentil, izoheksil, 1,1-dimetilbulil. 2,2-dimelilbutil, 3,3-dimelilbulil, 1,2-dimeliIbulil, 1.3-dimetilbutil. 2,3-dimetilbutil, 2-etilbutil. 1,2.2-trimetilpropil, 3.3-di meli I buli I grupa i slično.
[0261] Kao alkenil grupa, može da se navede alkenil grupa ravnog ili račvastog lanca koja ima 1-10 dvostrukih veza a broj atoma ugljenika je 2-30. uključujući i trans oblik i cis oblik. U još specifičnije primere ove grupe spadaju etenil(vinil), 1-propenil, 2-propenil, 1-metil-l-propenil, 2-metil-l-propenil. 2-metil-2-propenil. 2-propenil. 2-butenil. 1-butenil, 3-butcnil, 2-pentcnil, 1-pentenil, 3-pentenil. 4-pentenil, 1,3-butadieniI, 1,3-pentadienil, 2-penten-4-inil, 2-heksenil. 1-heksenil, 5-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 3.3-dimelil-l - propenil, 2-etil-l-propenil. 1.3,5-heksatrienil, 1.3-heksadienil, 1.4-heksadienil, heptenil. oktenil, nonenil, decenil, undekenil, dodecenil, tridecenil, tetradecenil, pentadecenil. heksadecenil, hepladecenil, oktadekenil. nonadecenil, ikocenil grupa i slično.
[0262] Kao niža alkenil grupa, može da se navede alkenil grupa ravnog ili račvastog lanca koja ima 1 - 3 dvostruke veze a broj atoma ugljenika je 2-6, uključujući i trans oblik i cis oblik. U još specifičnije primere ove grupe spadaju vinii, 1-propenil, 2-propenil. 1-metil-1-propenil, 2-metil-l-propenil, 2-metil-2-propenil. 2-propenil. 2-butcniI, 1-butcnil. 3-butenil, 2-pentenil, 1-pcntenil, 3-pentenil, 4-penteniL 1,3-butadienil, 1,3-pentadienil, 2-penlen-4-inil, 2-heksenil, 1-heksenil, 5-heksenil, 3-heksenil. 4-heksenil. 3,3-dimetil-l-propenil. 2-etil-l-propenil, 1,3,5-heksatrienil, 1,3-heksadienil, 1,4-heksadienil grupa i slično.
{0016]Kao cikloalkil grupa, može da se navede ciklo C3-C20 alkil grupa koja ima 3-20 atoma ugljenika. U još specifičnije primere ove grupe spadaju monocikloalkil kao što su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa, cikloheptil grupa, ciklooktil grupa, ciklodccil grupa, ciklododecii grupa i slično, bicikloalkil, tricikloalkil, policikloalkil i slično. Kao bicikloalkil grupa mogu da se navedu norbornil, pinanil, biciklo[2.2,2]oktil grupa i slično, a kao tricikloalkil i policikloalkil, može da se navede adamantil grupa i slično.
[0263] [0017]Kao cikloalkiloksi grupa, može da sc navede ciklo C3-C20 alkil grupa koja ima 3 - 20 atoma ugljenika i oksi grupu. U još specifičnije primere ove grupe spadaju monocikloalkiloksi kao što su ciklopropiloksi grupa, ciklobutiloksi grupa, ciklopentiloksi grupa, cikloheksiloksi grupa, cikloheptiloksi grupa, ciklooktiloksi grupa, ciklodeciloksi grupa, ciklododeciloksi grupa i slično, bicikloalkiloksi, tricikloalkiloksi, policikloalkiloksi i slično. Kao cikloalkiloksi grupa mogu da sc navedu norborniloksi. pinaniloksi, biciklo[2,2,2]oktiloksi grupa i slično a kao tricikloalkiloksi i policikloalkiloksi grupa može da se navede adamantiloksi grupa i slično.
[0264] Kao niža alkoksi grupa, može da se navede alkoksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6. U još specifičnije primere ove grupe spadaju mctoksi, ctoksi, n-propoksi, izopropoksi. n-butoksi. izobutoksi.<l>erc-butoksi, sec-butoksi. n-pentiloksi. izopentiloksi. neopentiloksi, n-heksiloksi, izoheksiloksi, 3-metiIpentiloksi grupa i slično.
[0265] Kao halogen-supstituisana niža alkil grupa, može da sc navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja je supstituisana sa 1 - 7. još poželjnije 1 - 3 atoma halogena. U još specifičnije primere ove grupe spadaju fluorometil. difluoromelil, trifluoromelil, hlormetil, dihlormetil. trihlormctil. bromometil, dibromometil. dihlorfluorometil. 2.2-difluoroetil, 2.2.2-trifluoroetil. pentafluoroetil. 2-fluoroetil, 2-hloretil, 3,3,3-trifluoropropil, heptafluoropropil, 2,2,3,3.3-pentafluoropropil. heptafiuoroizopropil, 3-hlorpropil. 2-hlorpropil. 3-bromopropiI. 4,4.4-trifluorobutil, 4.4,4.3,3-pentafluorobutil. 4-hlorbutil. 4-bromobutil, 2-hlorbutil. 5.5.5-trifluoropentil, 5-hlor-pentil, 6,6,6-trifluoroheksil. 6-hlorheksil, perfluoroheksil grupa i slično.
[0266] Kao hidroksi-supstituisana niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja je supstituisana sa 1 - 7, još poželjnije 1 - 3, hidroksi grupa. U još specifičnije primere ove grupe spadaju hidroksimetil. 2-hidroksietil, 1.1-dimetiI-2-hidroksictil. 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 2-hidroksibutil. 5-hidroksipentil, 1-hidroksipentil, 6-hidroksiheksil i slično.
[0267] [0021] Kao cikloalkil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1. prethodno pomenutu cikloalkil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižom alkil grupom na cikloalkil grupi. U specifične primere cikloalkil niže alkil grupe spadaju ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, 2-ciklopropilctil, 1-ciklobutilctil, ciklopentilmetil, 3-ciklopentilpropil, 4-cikloheksilbutil, 5-cikloheptilpentil, 6-ciklooktilheksil, l,l-đimetil-2-cikloheksiletil. 2-metil-3-ciklopropilpropil grupa i siično. {0022] Kao amino niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 5, preferirano 1 - 3, amino grupe. U specifične primere amino niže alkil grupe spadaju aminometil, diaminometil, triaminometil, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 1-aminopropil, 2-aminopropil, 3-aminopropil. 4-aminobutil, 5-aminopentil, 6-aminoheksil, l-amino-2-metiletil.
[0268] 1-aminobutil, l-amino-2-mctilpropil, l-amino-2,2-dimetilctil. 1-amino-2-mctilbutil, 1-amino-3-metilbutiI. l-aminoheksil. l-amino-2-metilpentil grupa i slično.
[0269] [00231 Kao fenil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja ima 1 - 3, preferirano 1, fenil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižoj alkil grupom na fenil grupi. U specilične primere fenil niže alkil grupe spadaju benzil. 2-feniletil, 1-feniletil, 3-fcnilpropil. 4-fenilbutil. 1,1-dimetil-2-fcniletil, 5-fcnilpentil. 6-fenilheksil. 2-metil-3-fenilpropil. difenilmetil, 2,2-difeniletil grupa i slično.
[0270] Kao furil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja ima 1 - 3, preferirano 1 furil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižom alkil grupom na furil grupi. U specifične primere furil niže alkil grupe spadaju (2-furil)metil. 2-(3-furil)etil, l-(2-furil)etil. 3-(3-furil)propil, 4-(2-furiI)butil, 5-(3-furil)pentil, 6-(2-furil)heksil. 1,1-dimctil-2-(3-furil)etil, 2-metil-3-(2-furil)propil grupa i slično.
[0271] Kao piridil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa, koja ima 1 - 3, preferirano 1 piridil grupu. Ona može da bude supstituisana sa nižom alkil grupom na piridil grupi. U specifične primere piridil niže alkil grupe spadaju (4-piridil)metil. l-(3-piridil)etil. 2-(2-piridil)etil. 3-(2-piridil)propil. 4-(3-piridil)butil, 5-(4-piridil)pentil. 6-(2-piridil)heksil, 1,1 -dimetiI-2-(3-piridiI)etil, 2-metil-3-(4-piridil)propiI grupa i slično.
[0272] Kao niža alkoksi niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljcnika 1 - 6), koja ima 1 - 3, preferirano 1 nižu alkoksi grupu (preferirano alkoksi grupu ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6). U specifične primere niža alkoksi niže alkil grupe spadaju metoksimetil, etoksimetil, propoksimetil, heksiloksimetil, metoksietiL etoksietil. propoksietil. izopropoksimetil, butoksi metil, terc-butoksi metil, pentiloksimetil, heksiloksimetil grupa i slično.
[0273] Kao niža alkoksikarbonil grupa, može da se navede alkoksikarbonil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, pri čemu je niži alkoksi radikal prethodno pomenuta niža alkoksi grupa. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil. terc-butoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, n-pentiloksikarbonil, neopentiloksi, n-heksiloksi-karbonil, izoheksiloksikarbonil, 3-metilpentiloksikarbonil grupa i slično.
[0274] [0028] Kao niža alkilkarbonil grupa, može da se navede alkilkarbonil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6. pri čemu je niži alkil radikal prethodno pomenuta niža alkil grupa. U još specifičnije primere ove grupe spadaju acelil, propionil. buturil. izobuturil, valeril, izovaleril, pivaloil i slično.
[0275] Kao amino niža alkilkarbonil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkilkarbonil grupa koja ima 1 - 5, preferirano 1 ili 2 amino grupe. U još specifičnije primere ove grupe spadaju aminometilkarbonil, 2-aminoetil-karbonii. 1-aminoetilkarbonil. 3-aminopropilkarbonil, 4-aminobutilkarbonil, 5-aminopentilkarbonil. 6-aminoheksil-karbonil. l,I-dimeti!-2-aminoetilkarbonil, 2-metil-3-aminopropilkarbonil grupa i slično.
[0276] Kao niža alkoksikarbonil niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1-3, preferirano 1 nižu alkoksikarbonil grupu (na primer, metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil. izopropoksikarbonil. n-butoksikarbonil, izobutoksikarbonil.<l>erc-butoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, n-penliloksikarbonil, neopentiloksi, n-heksiloksikarbonil, izoheksiloksikarbonil. 3-metilpentiIoksikarbonil grupu itd.). U specifične primere niže alkoksikarbonil niže alkil grupe spadaju metoksikarbonilmetil grupa, etoksikarbonilmetil grupa, propoksikarbonilmetil grupa, izopropoksikarbonilmetil grupa, buloksikarbonilmetil grupa, izobuloksikarbonilmetil grupa, sec-butoksikarbonilmetil grupa, terc-butoksikarbonilmetil grupa, 2-metoksikarboniletil grupa, 2-etoksikarboniletil grupa, 2-propoksi-karboniletil grupa, 3-metoksikarbonilpropil grupa, 3-etoksikarbonilpropil grupa. 4-metoksikarbonilbutil grupa, 4-etoksikarbonilbutil grupa i slično.
[0277] Kao niža alkoksi niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi grupa (preferirano alkoksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1-3, preferirano 1 nižu alkoksi grupu (preferirano alkoksi grupu ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj jc broj atoma ugljcnika 1 - 6). U specifične primere niže alkoksi niže alkoksi grupe spadaju metoksimetoksi. etoksimetoksi. propoksimetoksi, heksiloksimetoksi, metoksietoksi, etoksietoksi. propoksietoksi, izopropoksimetoksi, butoksimetoksi. terc-butoksimetoksi, pentiloksimetoksi. heksiloksimetoksi grupa i slično.
[0278] Kao fenil niža alkoksi niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi niža alkoksi grupa koja ima 1 - 3, preferirano 1 fenil grupu. U specifične primere fenil niže alkoksi niže alkoksi grupe spadaju benziloksimeloksi. 2-feniletoksimetoksi. 1-feniletoksimetoksimetoksi, 3-fenilpropoksimetoksi, 4-fenilbutoksimetoksi, 1,1 -dimetil-2-feniletoksimetoksi, 5-fenilpentiloksimetoksi, 6-fenilheksiloksimetoksi. 2-benziloksietoksi, 3-benziloksipropoksi. 4-benziloksibutoksi, 1,1 -dimetil-2-benziloksictoksi, 5-benziloksipentoksi, 6-benziloksiheksiloksi, 2-metil-3-benziloksipropoksi grupa i slično.
[0279] Kao niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkil grupa (preferirano alkil grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1 - 3. preferirano 1 prethodno pomenutu nižu alkoksi nižu alkoksi grupu. U specifične primere niže alkoksi niže alkoksi niže alkil grupe spadaju metoksimetoksimetil, 3-(3-metoksipropoksi)propil, etoksimetoksimctil, 3-(3-etoksipropoksi)propil, 4-(4-etoksibutoksi)butil, 5-(5-izopropoksipentiloksi)penlil, 6-(6-propoksiheksiloksi)heksil, 1 ,l-dimetil-2-(2-butoksietoksi)ctil, 2-mctiI-3-(3-terc-butoksipropoksi)propil, 2-(2-pentiloksietoksi)etil. heksiloksimetoksimelil grupa i slično.
[0280] Kao niža alkoksi niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi niža alkil grupa koja ima 1 - 3. preferirano 1 pretehodno pomenutu nižu alkoksi nižu alkoksi grupu. U specifične primere niže alkoksi niže alkoksi niže alkoksi niže alkil grupe spadaju metoksietoksietoksietil, etoksietoksietoksietil grupa i slično.
[0281] Kao fenil niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi grupa koja ima 1 - 3, preferirano 1 fenil grupu. U specifične primere fenil niže alkoksi grupe spadaju benziloksi, 2-feniletoksi, 1-feniletoksi, 3-fcnilpropoksi, 4-fcnilbutoksi, l.l-dimetil-2-feniletoksi, 5-fenilpentiloksi, 6-fenilheksiloksi, 2-benziloksi, 3-benziloksi. 4-benziloksi. 1,1-dimetil-2-benziloksi, 5-benziloksi, 6-bcnziloksi, 2-metif 3-benziloksi grupa i slično.
[0282] Kao fosfono niža alkoksi grupa, može da se navede prethodno pomenuta niža alkoksi grupa (preferirano alkoksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj jc broj atoma ugljenika 1 - 6), koja ima 1-3, preferirano 1 fosfono grupu. U specifične primere fosfono niže alkoksi grupe spadaju fosfonometoksi, fosfonoetoksi, fosfonopropoksi, fosfonobutoksi. fosfonopentiloksi, fosfonoheksiloksi grupa i slično.
[0283] Kao piperidil grupa koja opciono sadrži nižu alkil grupu, može da se navede piperidil grupa koja opciono sadrži 1 - 3, preferirano 1 pretehodno pomenutu nižu alkil grupu. U specifične primere piperidil grupe koja opciono sadrži nižu alkil grupu spadaju piperidil, 2-metilpiperidil, 3-metilpiperidil, 2-etilpiperidil, 3-etilpiperidil grupa i slično.
[0284] Kao halogen-supstiluisana piperidil grupa, može da se navede piperidil grupa supstituisana sa 1 - 7, još poželjnije 1 - 3 atoma halogena. U još specifičnije primere ove grupe spadaju fluoropiperidil, difluoropiperidil, hlorpiperidil. dihlorpiperidil. bromopiperiđil, dibromopiperidil grupa i slično.
[0285] Tri-niža alkilsilil grupa je sili! grupa supstituisana sa 3 pretehodno pomenute niže alkil grupe. U specifične primere spadaju trimetilsilil, etildimetilsilil, n-propildimctilsilil, terc-butildimetilsilil, trietilsiiil, metildictilsilil. dimetiletilsilil. triizopropilsilil grupa i slično.
[0286] Kao niža alkilen grupa, može da se navede alkilen grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 -6. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metilen, etilen, trimetilen, 2-metiltrimetiien. 3-metiltetrametilen, 2.2-dimetiltrimetilen, 1-metiltrimetilen, metilmetilcn, etilmetilcn, tctramctilcn, pcntametilcn, heksamctilen grupa i slično.
[0287] Kao alkilen grupa, može da se navede alkilen grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljcnika 1 - 30. U još specifičnije primere ove grupe spadaju metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, heksametilen. heptametilen. oktametilen, dekametilen. undekametilen, dodekametilen, tridekametilen. tetra-dekametilen, heksadekametilen. oktadekametilen. trikosametilen, heksakosametilen. triakontametilen, l-metiletilen, 2-etiltrimetilen, 1-metilheptametilen, 2-metilheptametiIen, 1-butilheksametilen, 2-metil-5-etilheptametilen, 2,3,6-trimetilheptametilen. 6-etildekametilen, 7-metiltetradckametilcn, 7-etilhcksadekamctilen, 7,12-dimetiloktadckametilen, 8,11-dimelilokladekametilen, 7,10-dimetil-7-etil-heksadekametilen. 1-okladeciletilen, 9,10-dioktiloktadekametilen, 8,9-dinonilheksadekametilen, etenilen, 1-oktadekeniletilen, 7.11-oktadekadienilcn, 7-ctenil-9-heksadekamctilcn, 7,12-dimetil-7,l 1-oktadekadienilen, 8,11-dimetil-7,11-oktadekadienilen, 9,10-dioktil-7,l 1-oktadekadienilen, 8.9-đinonil-6,10-beksadeka-dienilen grupa i slično.
[0288] Kada je heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I) katjon, preferirano se nalazi u obliku soli zajedno sa anjonom. Anjon uključuje jon halogena (na primer. Cl-, 1-) i slično.
[0289] U formuli (I),
je
[0290] R<1>je preferirano siedeća grupa
[0291] pri čemu
[0292] R<R;>,
je
[0293] (1) alkil grupa.
[0294] (2) cikloalkil grupa,
[0295] (3) niža alkoksi grupa,
[0296] (4) cikloalkiloksi grupa,
[0297] (5) niža alkoksi niža alkoksi grupa,
[0298] (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja
[0299] sadrži alkil grupu i hidroksi-supstituisanu niža alkil grupu, ili
[0300] (7) siedeća grupa
[0301]
pri čemu je Aa' alkilen grupa i A je niža alkilen grupa, ili siedeća grupa
[0302] pri čemu
[0303] R<9a>je
[0304] (1) alkil grupa,
[0305] (2) hidroksi-supstituisana niža alkil grupa.
[0306] (3) cikloalkil grupa,
[0307] (4) niža alkoksi grupa,
[0308] (5) cikloalkiloksi grupa,
[0309] (6) niža alkoksi niža alkoksi grupa.
[0310] (7) feniloksi grupa.
[0311] (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži alkil grupu.
[0312] (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu.
[0313] (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži nižu alkil grupu, ili
[0314] (11) siedeća grupa
[0315]
[0316] pri čemu je Ab' alkilen grupa i A je niža alkilen grupa, još poželjnije,
[0317] siedeća grupa
[0318]
[0319] pri čemu
[0320] R<8a>'je
[0321] (1) alkil grupa,
[0322] (2) cikloalkil grupa,
[0323] (3) niža alkoksi grupa,
[0324] (4) cikloalkiloksi grupa,
[0325] (5) niža alkoksi niža alkoksi grupa, ili
[0326] (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži alkil grupu i hidroksi-supstituisanu nižu alkil grupu, ili siedeća grupa
[0327] pri čemu
[0328] R9ai je
[0329] (1) alkil grupa,
[0330] (2) hidroksi-supstituisana niža alkil grupa,
[0331] (3) cikloalkil grupa,
[0332] (4) niža alkoksi grupa,
[0333] (5) cikloalkiloksi grupa.
[0334] (6) niža alkoksi niža alkoksi grupa.
[0335] (7) feniloksi grupa,
[0336] (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0337] alkil grupu,
[0338] (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili
[0339] (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži nižu alkil grupu .
[0340] R<2>je
[0341] siedeća grupa
[0342]
[0343] pri čemu
[0344] Y<la>je niža alkilen grupa,
[0345] Y<Za>je niža alkilen grupa.
[0346] R<3a>je
[0347] (1) alkil grupa.
[0348] (2) cikloalkil grupa,
[0349] (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži
[0350] nižu alkil grupu,
[0351] (4) tetrahidropiranil grupa,
[0352] (5) niža alkoksikarbonil niža alkil grupa,
[0353] (6) niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa.
[0354] (7) amino niža alkil grupa koja opciono ima nižu alkilkarbonil grupu, ili
[0355] (8) siedeća grupa
[0356]
[0357] pri Čemu je Ac' alkilen grupa, Yla je niža alkilen grupa i A je niža alkilen grupa, R<4a>je
[0358] (1) alkil grupa, ili
[0359] (2) cikloalkil grupa je preferirano Još poželjnije. R<2>je siedeća grupa
[0360] pri Čemu
[0361] Yla je niža alkilen grupa,
[0362] Y2a jc niža alkilen grupa.
[0363] R<3a>'je
[0364] (1) alkil grupa,
[0365] (2) cikloalkil grupa,
[0366] (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja
[0367] sadrži nižu alkil grupu.
[0368] (4) tetrahidropiranil grupa.
[0369] (5) niža alkoksikarbonil niža alkil grupa,
[0370] (6) niža alkoksi niža alkoksi niža alkil grupa, ili
[0371] (7) amino niža alkil grupa koja opciono sadrži nižu alkilkarbonil grupu,
[0372] R<4a>je
[0373] (1) alkil grupa, ili
[0374] (2) cikloalkil grupa.
[0375] 10044]Heterockilično jedinjenje predstavljeno formulom (1) jc preferirano heterociklično jedinjenje predstavljeno narednom formulom (II)
[0376]
[0377] pri Čemu je svaki simbol kako je definisano u daloj specifikaciji.
[0378] Još pželjnije. lo je heterociklično jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (III)
[0379] pri čemu je svaki simbol kako je definisano u datoj specifikaciji.
[0380] To jest, u formuli (I)
[0381]
datoj na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog helerociklusa koji sadrži Z i W je preferirano -CH=CH- i
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je preferirano
[0382] Heterociklično jedinjenje predstavljeno prethodno datom formulom (I) (ponekad u daljem tekstu može da bude označeno kao jedinjenje (I)) može da se izradi različitim postupcima. Na primer, može da se izradi postupkom koji je pokazan u narednoj šemi reakcije.
[0383] pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano.
[0384] U formuli (I-a), atom halogena za X<i>je kako je prethodno definisano.
[0385] Primeri grupe koja dovodi do reakcije supstitucije slično sa reakcijom atoma halogena uključuju nižu alkansulfoniloksi grupe, arilsulfoniloksi grupe, aralkilsulfoniloksi grupe i slično.
[0386] U specifične primere niže alkansulfoniloksi grupe za Xt spada alkansulfoniloksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj jc broj atoma ugljenika 1 - 6 kao što su metansulfoniloksi, elansulfoniloksi. n-propansulfoniloksi. i</>.opropansullbniloksi, n-butansulfoniloksi, terc-butansulfoniloksi, n-pentansulfoniloksi. n-heksansulfoniloksi grupa i slično.
[0387] U primere arilsulfoniloksi grupe za X<i>spadaju fenilsulfoniloksi, naftilsulfoniloksi grupa i slično, koje opciono imaju, kao supstituent na fenilnom prstenu, 1 - 3 grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od alkil grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6, alkoksi grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljcnika 1 - 6, nitro grupe i atoma halogena. U specifične primere prethodno pomenut fenilsulfoniloksi grupa koja opciono sadrži substituent(e) spadaju fenilsulfoniloksi, 4-metilfenilsulfoniloksi. 2-metilfenilsulfoniloksi, 4-nitrofeniIsulfoniloksi, 4-metoksifenilsulfoniloksi, 2-nilrofenilsulfoniloksi, 3-hIorfenilsulfoniloksi grupa i slično. U specifične primere naftilsulfoniloksi grupe spadaju a-naftilsulfoniloksi, [i-naflil-sulfoniloksi grupa i slično.
[0388] [0054] U primere aralkilsulfoniloksi grupe za Xi spada alkansulfoniloksi grupa ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj jc broj atoma ugljcnika 1 - 6 i koja je supstituisana sa fenil grupom, koja opciono ima, kao supstituent na fenilnom prstenu, 1 - 3 greupc izabrane iz grupe koja se sastoji od alkil grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1-6, alkoksi grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6. nitro grupe i atoma halogena, alkansulfoniloksi grupe ravnog lanca ili račvastog lanca u kojoj je broj atoma ugljenika 1 - 6 i koja je supstituisana sa naftil grupom i slično. U specifične primere prethodno pomenute alkansulfoniloksi grupe supstituisane sa fenil grupom spadaju benzilsulfoniloksi. 2-feniletilsulfoniloksi, 4-fenilbutilsulfoniloksi. 4-metilbenzilsulfomloksi. 2-metilbenzilsulfoniloksi, 4-nitrobenzilsulfoniloksi, 4-metoksibenzilsuIfoniloksi, 3-hlorbenzilsulfoniloksi grupa i slično. U specifične primere prethodno pomenute alkansulfoniloksi grupe supstituisane sa naftil grupom spadaju a-naftilmelilsulfoniloksi, p-naftilmetilsulfoniloksi grupa i slično.
[0389] Reakcija jedinjenje predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (lb) se izvodi bez rastvarača ili u inertnom rastvaraču, u prisustvu ili bez prisustva baznog jedinjenja.
[0390] LI primere inertnog rastvarača spadaju voda; etri kao što su dioksan, tetrahidrofuran, dietil etar, đietilen glikol dimetiletar, etilen glikol dimetiletar i slično: aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; niži alkoholi kao Sto su metanol, etanol. izopropanol i slično; ketoni kao što su aceton, metilelil keton i slično; polarni rastvarači kao što su N.N-dimctilformamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO). heksametil-fosfoma kiselina triamid, acetonitril i slično.
[0391] Kao bazno jedinjenje, koji su poznati u širokoj upotrebi su, na primer, hidroksid alkalnog metala kao što su natrijum hidroksid, kaiijum hidroksid, cezijum hidroksid, litijum hidroksid i slično; karbonat alkalnog metala kao što su natrijum karbonat, kaiijum karbonat, cezijum karbonat, litijum karbonat i slično; hidrokarbonat alkalnog metala kao što su litijum hidrogen karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kaiijum hidrogen karbonat i slično; alkalni metal kao što su natrijum, kaiijum i slično; neorganska baza kao što su natrijum amid, natrijum hidrid, kaiijum hidrid i slično i alkoholati alkalnog metala kao što su natrijum metoksid, natrijum etoksid, kaiijum metoksid. kaiijum etoksid i slično; organska baza kao što su trietilamin, tripropilamin, piridin, hinolin, piperidin, imidazol, N-etildiizopropilamin, dimetilaminopiridin, trimetilamin, dimelilanilin. N-metilmorfolin, 1.5-diazabiciklo[4.3.0]nonen-5(DBN), 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undeken-7(DBU), 1.4-diazabiciklo|2.2.2Joktan(DABCO) i slično.
[0392] Može da se koristi samo jedna vrsta ovih baznih jedinjenja ili se izmešaju dva ili više njih i koriste.
[0393] Kol ičina baznog jedinjenja koje se koristi je generalno 0.5 - 10-puta mol. preferirano 0.5 - 6-puta mol, u odnosu na jedinjenje formule (I-a).
[0060JPrethodno pomenuta reakcija može da sc izvede dodavanjem, ukoliko je potrebno, jodida alkalnog metala kao što su kaiijum jodid, natrijum jodid i slično kao promotora reakcije.
[0394] Odnos jedinjenja formule (I-a) i jedinjenja formule (I-b) koja se koriste u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1 je generalno najmanje 0.5-puta mol, preferirano približno 0.5- do 5-puta mol, posiednje u odnosu na prethodno navedenu.
[0395] Prethodno pomenute reakcije se generalno izvode na temperaturi od sobne - 200°C. preferirano od sobne temperature - 150°C i završi u periodu od približno 1 - 30 h.
[0396] [Šema reakcije - 2]
[0397]
[0398] {0064]Kada je X<2>hidroksilna grupa, atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena i drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0399] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena zaXj jekako je prethodno definisano.
[0400] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (Id) se izvodi pod uslovima reakcije koji su slični sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-b) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1.
[0401] Kada se koristi jedinjenje (I-d) u kome je Xi hidroksilna grupa, reakcija jedinjenja (I-c) i jedinjenja (I-d) može takođe da se izvede u pogodnog rastvaraču. u prisustvu sredstva za kondenzaciju.
[0068jU specifične primere rastvarača koji se ovde koriste spadaju voda; halogenizovani ugljovodonici kao što su hlorform, dihlormetan, dihloretan, ugljenik tetrahlorid i slično; aromatični ugljovodonici kao Što su benzen,<l>oluen. ksilen i slično; etri kao što su dictil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran, đimetoksietan i slično; estri kao što su metil acetat, etil acelat, izopropil acetat i slično; alkoholi kao što su metanol, etanol, izopropanol, propanol. butanol, 3-metoksi-3-butanol, etilcelosolv. metilcclosolv i slično; aproliČni polarni rastvarač kao Što su acetonitril, piridin, aceton, DMF. DMSO, hck sam etil fosforna kiselina triamid i slično i smeŠe ovih rastvarača i slično.
[0402] Kao sredstvo za kondenzaciju mogu da se pomenu smeša azokarboksilata kao što je dietilazodikarboksilat i slično i jedinjenja fosfora kao što su trifenilfosfin i slično.
[0403] Količina sredstva za kondenzaciju koje se koristi je generalno najmanje u ekvimolarnoj količini, preferirano u količini od ekvimola do 2-puta mol, u odnosu na jedinjenje (I-c).
[0404] Količina jedinjenja (I-d) koja sc koristi je generalno u najmanje ekvimolarnoj količini, preferirano u količini od ekvimola do 2-puta mol, u odnosu na jedinjenje (I-c).
[0405] Ova reakcija se preferirano izvodi generalno na temperaturi od 0 - 200°C. preferirano približno 0 - 150°C a generalno sc potpuno završava u periodu od približno 1 - 10 h.
[0406] Jedinjenje formule (1-a) koje se koristi kao početni materijal se izrađuje, na primer. postupkom koji jc pokazan u narednoj šemi 3 reakcije a jedinjenje jedinjenje predstavljeno formulom (I-d) se izrađuje, na primer, postupkom pokazanim u narednoj šemi 4 reakcije.
[0407] [Šema reakcije - 3]
[0408] [0074J
[0409]
[0410] Pri čemujc X<3>hidroksilna grupa, atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0411] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena za X<3>jc kako jc prethodno definisano.
[0412] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-c) i jedinjenje predstavljenog sa X_i-A-X<i>se izvodi pod uslovima reakcije sličnim sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-c) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-d) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 2.
[0413] Pri čemu je X<4>hidroksilna grupa, atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0414] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena zaXajc kako je prethodno definisano.
[0415] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (1-b) i jedinjenja predstavljenog sa X<2>-A-X<4>sc izvodi pod uslovima reakcije sličnim sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (I-b) u prethodno pomenutoj šemi reakcije - 1.1 jedinjenje formule (I-b) i jedinjenje predstavljeno sa X<2>-A-X<4>su poznata jedijenja koja se Iako nabavljaju.
[0416] [Šema reakcije - 5]
[0417]
[0418] Pri čemu jcX?atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena a drugi simboli su kako je prethodno definisano.
[0419] Atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije sličnu kao atom halogena za Xs je kako je prethodno definisano.
[0420] Reakcija jedinjenja predstavljenog formulom (I-e) i jedinjenja predstavljenog sa R<2->X<?>se izvodi pod uslovima reakcije sličnim sa uslovima reakcije jedinjenja predstavljenog formulom (I-a) i jedinjenja predstavljenog formulom (1-b) u prethodno pomenutoj Šemi reakcije - 1.
[0421] Kada je
[0422]
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je
[0423] Pri čemu je R<2>' kako je prethodno definisano.
[0424] jedinjenje može da se sintetiše na isti način kao u niže navedenom Primcru 383.
[0425] Jedinjenje u kome je Rs
[0426]
[0427] pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano, jedinjenje u kome je R9
[0428] pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano i jedinjenje u kome je R<3>
[0429] J0091]pri čemu je svaki simbol kako je prethodno definisano. mogu da se sintctišu kombinacijom postupaka opisanim u niže navedenom Primeru 14 i Primeru 22.
[0430] Jedinjenje (I) koje ima hidroksilnu grupu na bicikličnoj hetcrocikličnoj strukturi koja sadrži Z i W, sc izrađuje tretiranjem jedinjenja (I) koje ima metoksi grupu u strukturi, u odgovarajućem rastvaraču ili bez rastvarača, u prisustvu kiseline.
[0431] U primere rastvarača koji se ovde koriste spadaju aromatični ugljovodonici kao što su benzen, toluen, ksilcn i slično; etri kao što su dietiletar, tetrahidrofuran, dioksan, monoglim. diglim i slično; halogenizovani ugljovodonici kao što su dihlormctan, dihlorctan, hlorform, ugljenik tetrahlorid i slično; masne kiseline kao što su sirćetna kiselina i slično; estri kao što su etil acetat. metil acetat i slično; ketoni kao što su aceton, metil etil keton i slično; acetonitril, piridin, DMF, DMSO, heksametilfosforna kiselina triamid i smeša ovih rastvarača i slično.
[0432] [0094] U primere kiseline spadaju mineralne kiseline kao što su bromovodonična kiselina, hlorovodonična kiselina, conc. sumporna kiselina i slično, masne kiseline kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina i slično, organske kiseline kao što su p-toluensulfonska kiselina i slično, Lewis-ove kiseline kao što su aluminij um hlorid, cink hlorid. gvožđe hlorid, kalaj hlorid. bor trifluorid, bor tribromid i slično, jodidi kao Što su natrijum jodid. kaiijum jodid i slično, smeše prethodno pomenutih Lcvvis-ovih kiselina i jodida i slično.
[0433] Ove kiseline se preferirano koriste u količini od generalno 0.1- do 15-puta molarne količine, preferirano 0.5- do 10-puta molarne količine, u odnosu na jedinjenje (1). Kada se reakcija izvodi bez rastvarača, kiselina se generalno koristi u višku.
[0434] Reakcija se generalno izvodi na temperaturi od 0 - 150°C. preferirano na približno 0 - 100°C a generalno se završava u toku približno 0.5 - 75 h.
[0435] Početno jedinjenje koje sc koristi za svaku od prethodno pomenutih šema reakcije može preferirano da bude so, a krajnje jedinjenje dobijeno u svakoj reakciji može preferirano da bude u obliku soli. Njegova preferirana so može da bude slična sa preferiranim solima jedinjenja (I) koje su niže pokazane.
[0436] Preferirana so jedinjenja (I) je farmaceutski prihvatljiva so i mogu da se navedu, na primer, soli metala kao što je so alkalnih metala (na primer, natrijumova so. kalijumova so itd.), so zemno alkalnih metala (na primer, kalcijumova so, magnezijumova so ild.) i slično; soli sa neorganskim bazama kao što su amonijumova so, karbonat alkalnih metala (na primer, litijum karbonat, kaiijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat itd.). hidrogen karbonat alkalnih metala (na primer, litijum hidrogen karbonat, natrijum hidrogen karbonat, kaiijum hidrogen karbonat itd.), hidroksid alkalnih metala (na primer. litijum hidroksid, natrijum hidroksid. kaiijum hidroksid, cezijum hidroksid itd.) i slično; soli sa organskim bazama kao što su tri(niži)alkilamin (na primer. trimetilamin, trietilamin. N-ctildiizopropilamin itd.), piridin, hinolin, piperidin, imidazol, pikolin. dimetilaminopiridin, dimetilanilin. N-(niži)alkil-morfolin (na primer. N-metilmorfolin itd.). 1,5-diazabiciklo[4.3.0]nonen-5 (DBN), l,8-diazabiciklo[5.4.0]undeken-7 (DBU), 1.4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DA-BCO) i slično; soli sa neorganskim kiselinama kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodiđ, sulfat, nitrat, fosfat i slično; soli sa organskim kiselinama kao što su format, acetat, propionat, oksalat, malonat. sukcinat, fumarat, maleat, laktat, malat. cilral. tartarat, karbonat, pikrat, melansulfonat, etansulfonat, p-toluensulfonat. glutamat, pamoat i slično.
(0099]U nastavku, jedinjenje (I) i njegova so su ponekad generički označeni kao jedinjenje iz ovog pronalaska.
[0437] Pored toga, jedinjenje gde je sol vat (na primer, hidrat. etanolat itd.) dodat u početni materijal ili ciljano jedinjenje pokazano u svakoj šemi reakcije, jc takođe obuhvaćeno u svakoj formuli. Kao preferirani solvat, može da se navede hidrat.
[0438] Svako ciljano jedinjenje dobijeno u svakoj od prethodno navedenih Šema reakcije može da se izdvoji i prečisti iz reaktivne smcšc, na primer, hlađenjem reaktivne smeše, primenom operacije izdvajanja filtriranjem, koncentracijom, ekstrakcijom i slično, da se razdvoje sirovi produkti reakcije i generalno provođenjem operacije prečišćavanja kao što su hromatografija na koloni, rekristalizacija i slično.
[0439] Jedinjenje (I) prirodno obuhvata izomere kao što su geometrijski izomer, stereoizomer. optički izomer i slično.
[0440] Jedinjenje (I) koje može da se koristi u ovom pronalasku takođe obuhvata neka jedinjenja obeležena sa izotopima, pri Čemu su jedan ili više atoma zamenjeni sa jednim ili više atoma koji imaju određenu atomsku masu ili maseni broj. U primere izotopa koji mogu da budu inkorporirani ujedinjenje (I) spadaju izotopi vodonika, ugljenika, azota. kiseonika. sumpora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H, | 5C, l4C.<15>N.<ls>O,<n>O, lf!F, "'Cl i slično. Jedinjenje (1) obeleženo sa određenim izotopom, koje sadrži prethodno navedeni izotop i/ili drugi izotop nekog drugog atoma, na primer, jedinjenje (I) u koje je inkorporir radioaktivni izotop kao što su<3>H,<14>C i slično, je korisno za ispitivanje distribucije leka u tkivu i/ili ispitivanje distribucije substrata tkiva. Tricijum (to jest, ■'H) ili ugljenik-14 (to jest. I4C) izotop su posebno preferirani zbog jednostavne izrade i detektabilnosti. Osim toga, očekuje se da supstitucija sa težim izotopima, kao što su đeuterijum (to jest,<2>H) i slično, obezbedi povećanu metaboličku stabilnost i određene terapcutske prednosti kao što su povećanje polu-života in vivo ili smanjenje količine koja je potrebna da se primeni. Izotopno-obeleženo jedinjenje jedinjenja (I) može generalno da se izradi u skladu sa postupkom otkrivenim u WO2006/l 12464, supstitucijom ne-izotopno-obeleženog reagensa sa lako raspoloživim izotopno-obeleženim reagensom.
[0441] Jedinjenje (I) može da bude farmaceutski prihvatljiv kokristal ili kokristalna so. Ustvari, kokristal ili kokristalna so označava kristalnu supstancu koja je sačinjena od dve ili više vrsta specifičnih čvrstih supstanci od kojih svaka ima različite fizičke osobine (na primer, strukturu, tačku topljenja, toplotu fuzije i slično) na sobnoj temperaturi. Kokristal i kokristalna so mogu da se izrade primenom postupka kokristalizacije kao takvog.
[0442] [0105]Jedinjenje (I) i njegova so se koriste u obliku opštih farmaceutskih preparata. Ovi preparati sc izrađuju upotrebom razblaživača ili ekscipijenata koji sc generalno koriste kao što su punioci, pojaćivači, vezivna sredstva, sredstva za vlaženje, dezintegratori. površinski aktivna sredstva, lubrikansi i slično. Farmaceutski preparati mogu da budu u različitim oblicima u zavisnosti od predmeta tretiranja, a u reprezentativne primere spadaju tablete. pilule, praškovi. tečnosli. suspenzije, emulzije, granule, kapsule, supozitorije, injekcije (tečnosti, suspenzije itd.) i slično.
[0443] Za formulaciju tableta, u velikoj meri mogu da sc koriste različite supstance koje su obično poznate kao nosači. U njihove primere spadaju ekscipijenti kao što su laktoza, saharoza, natrijum hlorid. glukoza, urea, škrob, kaleijum karbonat, kaolin, kristalna celuloza, silicijumska kiselina i slično, vezivna sredstva kao što su voda, etanol, propanol, sirup simpleks, rastvor glukoze, rastvor škroba, rastvor želatina, karboksimetilceluloza. šelak, metilceluloza, kaiijum fosfat, polivinilpirolidon i slično, sredstva za raspadanje kao što su suvi škrob, natrijum alginat, agar u prahu, laminarni prah. natrijum hidrogen karbonat, kaleijum karbonat, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina, natrijum lauril sulfat, monoglicerid stearinske kiseline, škrob, laktoza i slično, inhibitori raspadanja kao što su saharoza, stearin, kakao puter, hidrogen i zi rana ulja i slično, promoteri apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum baza, natrijum lauril sulfat i slično, sredstva za vlaženje kao što su glicerol, škrob i slično, adsorbenti kao što su škrob, laktoza, kaolin, bentonit. koloidna silicijumska kiselina i slično, lubrikansi kao što su prečišćeni talk, stearat, borna kiselina u prahu, polietilen glikol i slično; i slično. Kada je potrebno, tableta može da ima oblik tablete koja generalno ima omotač, na primer, tablete obložene šećerom, tablete obložene želatinom, enterične tablete,
[0444] tablete obložene filmom ili dvostruko komprimovane tablete ili višeslojne tablete.
[0445] Za formulaciju pilula, u velikoj meri mogu da sc koriste različite supstance koje su obično poznate kao nosači. U njihove primere spadaju ekscipijenti kao što su glukoza, laktoza, škrob, kakao puter, hidrogenizovana biljna ulja, kaolin, talk i slično, vezivna sredstva kao što su arapska guma u prahu, tragakanta u prahu, želatin, etanol i slično, sredstva za raspadanje kao što su laminaran prah. agar i slično; i slično.
[0446] Za formulaciju supozitorija, u velikoj meri mogu da se koriste različite supstance koje su obično poznate kao nosači. U njihove primere spadaju polietilen glikol, kakao puter. viši alkoholi, estri viših alkohola, želatin, polu-sinletički glicerid i slično.
[0447] Kapsule se izrađuju uobičajenim postupkom, generalno mešanjem jedinjenja koje je aktivni sastojak sa različitim prethodno navedenim nosačima i punjenjem smeše u čvrste želatinske kapsule, meke kapsule i slično.
[0448] [0110]Za formulaciju injekcija, rastvori, emulzije i suspenzije su preferirano sterilne i izotonične sa krvlju. Za formulaciju u ovom obliku, u velikoj meri mogu da se koriste različite supstance koje su obično poznate kao razblaživači. U njihove primere spadaju voda, etil alkohol, makrogol, propilcn glikol, ctoksilirani izostcaril alkohol, polioksilirani izostcaril alkohol, polioksietilen sorbitan estri masnih kiselina i slično.
[0449] L ovom slučaju, natrijum hlorid. glukoza ili glicerol mogu da sc dodaju u farmaceutski preparat a dalje mogu generalno da se dodaju sredstva za solubilizaciju, sredstva za pufcrovanje, sredstva za umirenje i slično. Kada je potrebno, u farmaceutski preparat mogu dalje da se dodaju sredstva za bojenje, konzervansi, mirisna sredstva, sredstva za korekciju ukusa, zasladivači i slično, i drugi farmaceutski produkti.
[0450] Količina jedinjenja (I) ili njegove soli koja je prisutna u farmaceutskom preparatu iz ovog pronalasku nije posebno ograničena i na odgovarajući način se određuje u širokom opsegu. Generalno jc u količini od približno 1 - 70 mt%, preferirano približno 1 - 30 mt%. izrađene kompozicije.
[0451] Postupak primene farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska nije posebno ograničen i za primenu mogu da se koriste postupci pogodni za različite dozne oblike, u zavisnosti od starosti, pola i drugih stanja pacijenta, stepena oboljenja i slično. Na primer, tablete, pilule, rastvori, suspenzije, emulzije, granule i kapsule sc primenjuju oralno. Injekcije sc primenjuju intravenozno, pojedinačno ili kao smeša sa tečnostima koje sc obično koriste, kao što su glukoza, amino kiseline i slično. Kada je potrebno, injekcije se primenjuju pojedinačno, intramuskularno, intradermalno, subkutano ili intraperitonealno. Supozitorije se primenjuju intrarektalno.
[0452] Dok je doza farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska na odgovarajući način određena u skladu sa načinom primene, godinama, polom i drugim stanjima pacijenta, stepenom oboljenja i slično, količina jedinjenja kao aktivnog sastojka je generalno približno 0.1 - 10 dnevno i po 1 kg telesne težine. Poželjno je da količina jedinjenja kao aktivnog sastojka u jediničnom obliku preparata namenjenog za primenu bude u rasponu od približno 1 - 200 mg.
[0453] Rezultati pronalaska
[0454] Jedinjenje iz ovog pronalaska deluje kao parcijalni agonisl D<2>receptora, antagonist 5-HT<2A>receptora i inhibitor preuzimanja serotonina (ili deluje kao inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina).
[0455] [0116]Delovanje parcijalnog agonisla D<2>receptora suzbija dopaminergičnu (DA) neurotransmisiju kada je pojačana i ubrzava DAergičnu neurotransmisiju kada je smanjena i na taj način ima funkciju da stabiliše DA neurotransmisiju na normalno stanje (stabilizator dopamin sistema). U skladu sa ovom funkcijom, razvijen je odličan klinički efekat poboljšanja poremećene DA transmisije (pojačavanje i smanjenje), na primer. poboljšanje efekta na pozitivne i negativne simptome, poboljšanje efekta na kognitivna oštećenja, poboljšanje efekta na simptome depresije itd., bez izazivanja neželjenih dejstava (videti Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol. 46, strane 855 - 864 (2004), Tctsuro Kikuchi i Tsuvoshi Hirose: Brain Science, vol. 25. strane 579 - 583 (2004) i Harrizon, T. S. i Perry, C. M.:Drugs 64: 1715-1736,2004).
[0456] Dejstvom antagonista 5-HT<2A>receptora se redukuju ekstrapiramidalna neželjena dejstva. razvijaju se superiorna klinička dejstva i deluje se. na primer. na poboljšanje negativnih simptoma, poboljšanje kognitivnih oštećenja, poboljšanje simptoma depresije, poboljšanje insomnije i slično (videti Jun Ishigooka i Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 4, strane 1653 - 1664 (2001). Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 1, strane 5 -22 (1998), Pullar, l.A. i saradnici: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46. 2000 i Meltzer. H. Y. i saradnici: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
[0457] Inhibitorne dejstvo na preuzimanje serotonina (ili inhibitorno dejstvo na ponovno preuzimanje serotonina) je delotvorno, na primer, za poboljšanje simptoma depresije (videti Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 1, strane 5 -22
[0458] (1998)).
[0459] Jedinjenje iz ovog pronalaska je odlično u sva ova tri dejstva, ili je izrazito odlično u jednom ili dva od ovih dejstava.
[0460] Pored toga, neka jedinjenja iz ovog pronalaska imaju, pored prethodno pomenutih dejstava, i dejstvo antagonista cti receptora. Dejstvo antagonista as receptora je delotvorno za poboljšanje pozitivnih simptoma Šizofrenije (videti Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psvchopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 3145-1158, 2003).
[0121 ]Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska ima širok spektar za tretman i odlična klinička dejstva na šizofreniju i druge bolesti centralnog nervnog sistema.
[0461] [0122]U skladu sa tim, jedinjenje, medikament i farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska su izuzetno efikasni za poboljšanje stanja kod različitih poremećaja centralnog nervnog sistema, uključujući šizofreniju, trelman-rezislentnu, refraktoniu ili hroničnu šizofreniju, emocionalni poremećaj, psihotični poremećaj, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj (na primer, bipolarni poremećaj tip I i bipolarni poremećaj tip II). maniju, depresiju, endogenu depresiju, veliku depresiju, melanholičnu i tretman-rezistentnu depresiju. distimični poremećaj, ciklotimični poremećaj, anksiozni poremećaj (napad panike, panični poremećaj, agorafobija, sociološka fobija, opscsivno-kompulsivni poremećaj, poremećaj post-traumatičnog stresa, generalizovani anksiozni poremećaj, poremećaj akutnog stresa, itd). somatoformni poremećaj (na primer, histerija, poremećaj somatizacije. poremećaj konverzije, poremećaj bola, hipohonđrija, itd). namerno izazvani poremećaj, dizocijativni poremećaj, seksualni poremećaj (na primer, seksualna disfunkcija, poremećaj seksualne želje, poremećaj seksualnnog uzbuđenja, erektivna disfunkcija, itd), poremećaj u ishrani (na primer. anoreksija nervoza, bulimija nervoza, itd). poremećaj sna, poremećaj prilagođavanja, poremećaj povezan sa korišćenjem aktivnih supstanci (na primer. zloupotreba alkohola, intoksikacija alkoholom i zavisnost od lekova, intoksikacija stimulansima, narkotizam, itd), anhedoniju (na primer. anhedonija, anhedonija. iatrogenična anhedonija. anhedonija fizičkog ili mentalnog uzroka, anhedonija povezana sa depresijom, anhedonija povezana sa šizofrenijom, itd), delirij um, kognitivno oštećenje, kognitivno oštećenje povezano sa Alzheimcr-ovom bolešću. Parkinson-ovom bolešću i drugim neurodegenerativnim bolestima, kognitivno oštećenje izazvano Alzheimer-ovom bolešću, Parkinson-ovoni bolešću i sličnim neurodegenerativnim bolestima, kognitivno oštećenje u šizofreniji, kognitivno oštećenje izazvano tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanje, bolesti kretanja, gojaznost, migrenu, bol, mentalnu zaostalost, autistični poremećaj (autizam). Tourette-ov poremećaj, tik, poremećaj pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaj ponašanja, Down-ov sindrom i slično.
[0462] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska teško da ima neželjena dejstva i superiorno jc u toleranciji i bezbednosti.
[0463] Osim toga, jedinjenje iz ovog pronalaska je primetno superiorno u raslvorljivosti u ulju kao što su susamovo ulje i benzil benzoat i može da se primeni u obliku uljane injekcije. Uljani preparati jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju superiorno održivu koncentraciju u krvi. Zato što se jedinjenje iz ovog pronalaska u krvi menja ujedinjenje (1) otkriveno u patentnom dokumentu 1 . jedinjenje iz ovog pronalaska je takođe superiorno u dugotrajnom održavanju koncentracije jedinjenja (1) u krvi koje ima traženu efikasnost.
[0464] Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska lako kristališe, superiorno je pri manipulaciji i takođe je superiorno u hemijskoj stabilnosti.
[0465] [0126J Pored toga, jedinjenje (I) iz ovog pronalaska može da ispolji efekte kao što su smanjenje količine koja se primenjuje, poboljšanje neželjenih dejstava, pojačavanje lerapeutske efikasnosti ili slično, što se ne može postići uobičajenim tretmanom primenom najmanje jednog klinički korišćenog leka izabranog iz grupe koja se sastoji od (1)
[0466] stabilizatora raspoloženja, (2) inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina. (3) inhibitora ponovnog preuzimanja norepinefrina, (4) inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina i (5) antidepresiva.
[0467] Ovaj pronalazak je mnogo detaljnije opisan u daljem tekstu u delu Referentni Primeri, Primeri i Eksperimentalni Primeri, koji nisu dati kao ograničavajući faktor.
[0468] Referentni Primer 1
[0469] Sinteza 7-{terc-butildimctilsilaniloksi)-l-hidroksimetil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-ona
[0470] (0128]
[0471]
[0472] 7-(terc-butil-dimelilsilaniloksi)-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-on (830 mg) sc suspenduje u DMF (13 ml), dodaju se formaldehid (4.3 ml) i trietilamin (0.083 ml) i smeša se meša na 80°C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=2:l) da se dobije naslovljeno jedinjenje (36 mg) kao beli kristali.
[0473] Referentni Primer 2
[0474] Sinteza 7-(lerc-butildimetiIsilaniloksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l -ilmetil estra sirćetne kiseline
[0475] [0130|
[0476]
[0477] [0131]U rastvor 7-(terc-butildimetilsilaniloksi)-l-hidroksimetil-3.4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (37 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 1, u dihlormetanu dodaju se piridin (0.049 ml) i acetil hlorid (0.022 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksamctil acctat=2:l ) da se dobije naslovljeno jedinjenje (26 mg) kao bezbojno ulje.
[0478] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.20 (s, 611). 0.99 (s. 9H), 2.10 (s, 3H). 2.65-2.72 (ni, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 5.89 (brs. 2H), 6.51-6.56 (m, 211), 6.99-7.04 {m, IH)
[0479] Referentni Primer 3
[0480] Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-l-hidroksimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona
[0481]
[0482] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 1.
[0483] Referentni Primer 4
[0484] Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0485]
[0486] [0135JJedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 2. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.90-2.03(m, 411). 2.12 (s. 311).2.64-2.72 (m, 211), 2.84-2.90 (m, 211), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (t. J = 5.7 Hz, 2H), 5.91 (brs. 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, IH).
[0487] 6.62 (d. J = 2.3 Hz, IH), 7.08 (d, J = 8.2 Hz. 111)
[0488] Referentni Primer 5
[0489] Sinteza 7-benziloksi-l-hidroksimetil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-ona
[0490]
[0491] 10137JJedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 1
[0492] Referentni Primer 6
[0493] Sinteza 7-benziloksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0494]
[0495] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 2.
[0496] Referentni Primer 7
[0497] Sinteza 7-hidroksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l- ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0498]
[0499] [01411U rastvor 7-benziloksi-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline (528 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 6, u etanolu (10 rnl) doda se 10% rastvor paladijuma na ugljeniku (53 mg) i smeša se supstituiše sa vodonikom i meša 2.5 h na sobnoj temperaturi. Katalizator se izdvoji filtriranjem a ostatak se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečisti hromatografijom na koloni si lika gela pod umerenim pritiskom (etil
[0500] acetat). Nakon koncentrovanja pod sniženim pritiskom, ostatak sc rckristaliŠe iz smeše heksan-etil acetat da sc dobije naslovljeno jedinjenje (209 mg) kao beli prašak.
[0501] 'II-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t. J = 6.8 Hz, 3H). 1.20-1.35 (m, 20H). 1.58-1.68 (m, 2H), 2.35 (t. J = 7.6 Hz. 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.82-2.88 (m. 2H), 5.05 (brs, IH), 5.90 (brs. 211), 6.53 (dd.
[0502] J = 2.4, 8.1 I Iz. 1 H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.03 (d. J 8.1 Hz, IH)
[0503] Referentni Primer 8
[0504] Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0505]
[0506] [0143]7-(4-hlorbuloksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-Ilmetil estar sirćetne kiseline (339 mg), dobijen u Referentnom Primeru 4. se rastvori u tetrahidrofuranu (10 ml), doda se 2.3-dihlor-5,6-dicijano-l,4-benzohinon (DDQ) (709 mg) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša sc meša, filtrira i filtrat se ekstrahuje sa metilen hloridom. suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umercnim pritiskom (etil acetat) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (299 mg) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.94-2.04 (m, 411), 2.13 (s. 311). 3.60-3.68 (m, 211). 4.05-4.12 (m. 211). 6.32 (brs, 211), 6.53 (d, J - 9.5 Hz,
[0507] 1H), 6.83 (dd,J = 2.2, 8.6 Hz, IH), 6.89 (d. J = 2.2 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.63 (d,J = 9.5 Hz, IH)
[0508] Referentni Primer 9
[0509] Sinteza 7-hidroksi-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0510]
[0511] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 8.
[0512] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 20H). 1.55-1.70 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.31 (brs. 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.55-6.68 (m, IH), 6.78-6.82 (m, IH), 6.84-6.87 (m, IH), 7.43 (d, J = 8.5ilz, IH), 7.63 (d. J = 9.5 Hz, Ili).
[0513] Referentni Primer 10
[0514] Sinteza 7-benziloksi-2-okso-3.4-đihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra (2-butoksi etoksi)- sirćetne kiseline
[0515] |0147|
[0516]
[0517] {0148]U rastvor (20 ml) 7-benziloksi-l-hidroksimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (760 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 5, (2-butoksi etoksi)sirćetne kiseline (473 mg) i 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (771 mg) u metilen hloridu se doda 4-dimetilaminopiridin (65.5 mg) i smeša se meša na sobnoj temepraturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša sc ckstrahuje sa etil acetatom. Smeša sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetal=l :0 do 0:1) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (765 mg) kao bezbojno ulje.
[0518] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 311), 1.29-1.40 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 211), 2.64-2.71 (m, 2H). 2.82-2.90 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.7 Hz. 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H). 4.18 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.95 (brs. 211). 6.64-6.70 (m. 2H), 7.07 (d, .1 = 8.0 Ilz, III), 7.30-7.45 (m,5II)
[0519] Referentni Primer 11
[0520] Sinteza 7-hiđroksi-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinoIin-l-ilmctil estra (2-butoksi etoksi)-sirćetne kiseline
[0521]
[0522] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 7.
[0523] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 1.29-1.40 (m. 2H). 1.52-1.61 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 211), 3.49 (t. J = 6.8 Hz, 211), 3.62-3.67 (m. 2H), 3.71-3.76 (m, 2H). 4.19 (s, 2H), 5.98 (brs, 2H), 6.42-6.53 (m. IH), 6.57 (dd. J - 2.3. 8.1 Hz. IH). 6.65 (d, J - 2.3 Hz, IH), 7.02 (đ, J = 8.1 Hz, IH)
[0524] Referentni Primer 12
[0525] Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-iImetil estra undek-10-enoinske kiseline
[0526]
[0527] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 10.
[0528] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.23-1.40 (m, 10H). 1.57-1.68 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 611), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H). 2.83-2.89 (m, 2H), 3.62 (t. J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (<l>, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90-4.95 (m, IH), 4.95-5.02 (m, IH), 5.74-5.86 (m, IH), 5.91 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 2.3,8.1 Hz, 111), 6.61 (d,J = 2.3 Hz, IH), 7.07 (d. J = 8.1 Hz, IH)
[0529] Referentni Primer 13
[0530] Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetiI estra tetradekanoatne kiseline
[0531]
[0532] U rastvor (5 ml) 7-hidroksi-2-okso-2H-hinolin-l-il<F>neli] estra tetradekanoatne kiseline (208 mg), dobijenog u Referentnom Primeru 9, u dimetilformamidu se dodaju 1 -bromo-4-hlorbutan (0.358 ml) i kaiijum karbonat (1 07 mg) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor amonijum hlorida i smeša se ekslrahuje sa etil acetalom. Smeša se suši preko natrijum sulfata i koncentruje da se dobije sirovi produkt. Sirovi produkt sc prečisti hromatografijom na koloni si lika gela (heksametil acetat=1:0 do 2:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (216 mg) kao beli prašak.
[0533] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t, J = 6.9 Hz. 311), 1.18-1.33 (m, 2011), 1.56-1.67 (m, 211). 1.94-2.04 (m, 4H), 2.36 (t, J = 8.5 Hz, 211). 3.61-3.66 (m. 211), 4.04-4.10 (m, 211), 6.33 (brs, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, .1 = 2.2. 8.6Hz, 1H), 6.88 (d, .1 = 2.2 Hz, 1H). 7.45 (d. J = 8.6 Hz, IH), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, IH)
[0534] Referentni Primer 14
[0535] Sinteza 7-hidroksi-2-okso-2H-hinolin-l-ilmctil estra (2-butoksi-etoksi)-sirćctnc kiseline
[0536]
[0537] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 8.
[0538] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H). 1.48-1.59 (ni. 2H). 3.40-3.50 (m, 2H), 3.58-3.64 (m. 2H), 3.67-3.73 (m, 211), 4.18 (s, 211), 6.39 (brs, 211), 6.50 (d, .1 = 9.4 Hz, IH), 6.81-6.87 (m, 1H). 6.90-6.94 (m. IH). 7.42 (d, .1 - 8.5 Hz, IH). 7.64 (d, J = 9.5 Hz. 111)
[0539] Referentni Primer 15
[0540] Sinteza 7-(4-hIorbutoksi)-2-okso-3.4-dihidro-2H-hino]in-l-ilmetil estra dokasonoinskc kiseline
[0541]
[0542] Jedinjenje sc sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 12.
[0543] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.88 (l, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.35 (m, 36H), 1.58-1.68 (m. 2H), 1.89-2.03 (m, 411), 2.35 (t, J = 7.6 1 Iz, 211), 2.64-2.72 (m, 211), 2.82-2.90 (m, 211), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 5.91 (brs. 2H), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, IH), 6.60 (d. J = 2.3 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, IH)
[0544] Referentni Primer 16
[0545] Sinteza 7-(4-hlorbutoksi)-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra undek-10-enoinske kiseline
[0546]
[0547] Jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Referentnom Primeru 8.
[0548] 'H-NMR (CDCb) 5; 1.20-1.39 (m, 10H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 611), 2.36 (t. J - 7.5 Hz, 2H). 3.61-3.66 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, IH), 4.95-5.01 (m, IH), 5.74-5.85 (m, IH), 6.33 (brs. 2H), 6.52 (d. J = 9.5 Hz, IH), 6.83 (dd. J = 2.2. 8.6 Hz. IH).
[0549] 6.88 (d, J = 2.2 Hz, IH). 7.45 (d, J = 8.6 Hz. IH). 7.62 (d. J = 9.5 Hz. IH)
[0550] Referentni Primer 17
[0551] Sinteza 7-(4-bromobutoksi)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-l H-binolin-2-ona
[0552] [0161<j>
[0553] U rastvor (20 ml) 7-hidroksi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-ona (0.4 g) u DMF se dodaju 1,4-dibromobulan (0.75 ml) i kaiijum karbonat (0.35 g) i smeša se meša 6 h na 60°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se
[0554] ekstrahuje sa etil acetatoni. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko magnezij um sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormctan:mctanol=100:1—50:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.6 g) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0555] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.30 (6H, s), 1.88-1.98 (2H, m), 2.02-2.10 (2H. m), 2.47 (2H. s). 3.48 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97 (211, t, J=6.0Hz), 6.32 (IH. đ. J=2.5Hz), 6.57 (III. dd. J=8.5, 2.5Hz), 7.18 (IH. d. J=8.5Hz), 8.11 (IH, brs)
[0556] Referentni Primer 18
[0557] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-4,4-dimetil-3.4-dihidro-l H-hinolin-2-ona
[0558]
[0559] [0164[U rastvor (20 ml) 7-(4-bromobutoksi)-4.4-dimetil-3.4-dihidro-l H-hinolin-2-ona (0.6
[0560] g), dobijenog u Referentnom Primeru 17 u DMF sc dodaju l-benzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin
[0561] hidrohlorid (0.52 g) i kaiijum karbonat (0.64 g) i smeša sc meša 6 h na 60°C. Nakon hlađenja
[0562] na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa vodom, suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gcia
[0563] (dihlormetan:metanol=100:1—50:1) i kristaliŠe iz etanola da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.33 g) kao bcli prašak.
[0564] 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.30 (6H, s), 1.68-1.78 (211, m), 1.80-1.90 (211. m), 2.46 (2H, s), 2.52 (2H. t, J=7.4Hz). 2.72 (411. m), 3.19 (4H. m). 3.98 (2H, t. J<~>6.2Hz), 6.30 (IH, d, J=2.5Hz), 6.59 (IH, dd, J=8.5, 2.5Hz), 6.90 (IH, d. J=7.2Uz), 7.18 (IH, d, J=8.5Hz). 7.27 (IH. 1, J=7.8Ilz), 7.36-7.44 (2H, m). 7.55 (IH, d..1 8.111/.). 7.69 (IH. brs)
[0565] Referentni Primer 19
[0566] Sinteza jodmetildodekanoata
[0567]
[0568] r. t.
[0569] U rastvor hlonnetil dodekanoata[61413-67-0] (800 mg) u đihlormetanu (10 ml) i acetonitrilu (10 ml) se doda natrijum jodid (1.45 g) i smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Rastvarač sc upari pod sniženim pritiskom, doda se voda i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom i suši preko Na<2>SC><4>. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije jodmetildodekanoat (1.05 g).
[0570] ulje: smeđe
[0571] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.88 (311, t, J=7.0 Hz). 1.20-1.40 (16H, m). 1.50-1.70 (2H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 5.91 (2H, s)
[0572] Primer 1
[0573] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-3 -hidroksimctil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-ona
[0574]
[0575] [0168]U rastvor 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-3.4-đihidro-]H-hinolin-2-ona {1 g) sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 11) u DMF (10 ml) se dodaju 37% vodeni rastvor formalina (3.7 ml) i trietilamin (0.05 ml) i smeša se zagreva 20 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša sc ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormctan:metanol=30:l) da se dobije smeša (1 g, 3:2) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l -hidroksimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona i 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksij-3.4-dihidro-lH-hinolin-2-ona. 'H-NMR (CDCb) S: 1.68-1.80 (211, m), 1.80-1.90 (2H, m). 2.48-2.55 (2H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 2.78-2.85 (1.2H, m). 2.86-2.92 (0.8FI, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.94-4.40 (2H.m), 5.36 (1.2H. s), 6.31(0.4H, d, J=2.3Hz), 6.53 (0.4H, dd, J=2.4, 8.3Hz), 6.58 (0.6H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.86 (0.6H, d, J=2.4Hz). 6.89 (IH, d, J-7.2Hz). 7.20-7.80 (Hi, m), 7.27 (IH, t, J=8.4Hz), 7.36-7.44 (211, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.74-7.80 (0.4H, br)
[0576] Primer 2
[0577] Sinteza 7-f4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksiJ-l -benziloksimetil-lH-hinolin-2-ona
[0578]
[0579] Primer 3
[0580] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-bcnziloksimetoksi-hinolina {0170]
[0581] 10171] 7-f4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-lH-hinolin-2-on (1.0 g, 2.31 mmol) sintetisan na isti način kao u V/O2006/112464 (Primer 1) se suspendujc u tctrahidrofuranu (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda natrijum hidrid (55% u ulju) (0.15 g, 3.44 mmol) i smeša se meša 30 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na ledu. doda se benzilhlormetiletar (0.48 mi, 3.46 mmol) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda ledena voda da se reakci ja prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj sc suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acctat-100:0 do 0:100). Prva frakcija se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-benziloksimctoksi-hinolin (0.15 g) kao bezbojno ulje.
[0582] 'H-NMR (CDCb) 6: 1.73-1.83 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.54 (2H, t. J=7.5Hz). 2.66-2.79 (4H, m), 3.15-3.25 (4H, m). 4.14 (2H. t, J-6.5Hz), 4.83 (2H. s). 5.78 (2H. s). 6.80 (lik d. J=8.5Hz), 6.89 (IH, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz). 7.04 (111, dd. J=2.5Hz. J=9.0Hz). 7.21 (IH. d, J=2.5Hz), 7.24-7.43 (8H, m). 7.54 (IH, d. J=8.0Hz). 7.60 (IH, d, J=8.0Hz). 7.94 (IH.
[0583] d, J=8.5Hz)
[0584] [0172] Druga frakcija se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije 7-[4-(4-benzofb]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l-bcnziloksimetil-lH-hinolin-2-on (0.86 g) kao bela amofrna čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.71-1.81 (2H, m). 1.85-1.94 (2H, m), 2.52 (2H. t. J=7.5Hz), 2.64-2.78 (4H, m), 3.13-3.25 (4H, m), 4.09 (211, t, J=6.0Hz). 4.67 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.50 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.5Hz, J=8.5Hz). 6.89 (HI. dd, J=0.5Hz. J=7.5Hz). 7.10 (IH. d.
[0585] J=2.0Hz), 7.22-7.46 (9H, m), 7.55 (IH. d, J<">8.0Hz), 7.60 (IH, d, J=9.5Hz)
[0586] Primer 4
[0587] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi j-l-benziloksimetil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-ona
[0588] |0173]
[0589]
[0590] [0174]7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-3,4-dihidro-l I I-hinolin-2-on (1.0 g, 2.30 mmol), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 11). se suspendujc u tetrahidrofuran u (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda natrijum hidrid (55% u ulju) (0.1 5 g, 3.44 mmol) i smeša se meša 30 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na ledu, doda se benzilhlormetiletar (0.48 ml, 3.46 mmol) i smeša sc meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda ledena voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=100:0 do 0:100) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 0.95 g, 74%) kao bledo-žuto ulje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.68-1.90 (4H, m). 2.51 (211. t, J=7.5Hz), 2.59-2.76 (6H. m), 2.78-2.85 (211, m), 3.13-3.24 (4H, m). 3.98 (2H, t, J=6.0Iiz), 4.66 (2H, s), 5.44 (2H, s). 6.08 (IH, dd, J=2.5Hz, J=8.0Hz), 6.89 (IH. dd, J=0.5Hz. J=7.5Hz). 7.00 (IH, d, J=2.5Hz), 7.03 (111. d, J=8.0Hz), 7.23-7.43 (811, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[0591] Primer 5
[0592] Sinteza fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-1 -il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1- ilmctil estra ugljene kiseline
[0593]
[0594] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-on(1.0 g, 2.30 mmol), sintetisan na isti način kao u V/O2006/112464 (Primer 11), se suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (20 ml) i, u atmosferi azota se doda natrijum hidrid (55% ulje) (0.11 g, 2.52 mmol) i smeša se meša 30 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša sc ohladi na
[0595] -70°C, doda se hlormetilfenilkarbonat (0.64 g. 3.43 mmol) i smeša se mesa 3 h na -70°C. U reaktivnu smešu se doda voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil
[0596] acetat= 100:0 do 0:100) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 0.95 g, 74%) kao bezbojno ulje.
[0597] '11-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.91 (4H, m). 2.52 (21L t. J=7.51Iz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 3.14-3.24 (4H. m), 4.01 (211, t, .1=6.51 Iz). 6.06 (2H, s). 6.62 (IH, dd. J=2.5Hz. J=8.5Hz), 6.75 {IH, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (IH, m), 7.09 (111, d. J=8.5Hz). 7.19-7.29 (5H, m), 7.34-7.44 (311. m), 7.55 (III, d, J=8.0Hz)
[0598] Primer 6
[0599] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l-(terc-butildimetilsilaniloksimetil)-3.4-dihidro-1 H-hinolin-2-ona
[0600]
[0601] [0178]U rastvor (15 ml) 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksij-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (1.5 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 11), u dimetilforrnamidu (DMF) sc dodaju 37% vodeni rastvor l<b>rmalina (5.5 ml) i kalalitička količina trietilamina (0.08 ml) i smeša se meša 20 h na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu u reaktivnu smešu se doda voda. Dobijen nerastvorni materijal se sakupi filtriranjem, suši i rastvori u dihlormetanu (15 ml). Dodaju se imidazol (0.313 g) i terc-butilhlordimetilsilan (0.519 g) i smeša se meša 1.5 h na sobnoj temperaturi. Doda se metanol i smeša se koncentruje. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acetat=l :0 do 2:1) da sc dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 550 mg. 41.3%) kao bezbojna amorfna Čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.14 (6H, s), 0.90 (9H. s). 1.70-1.80 (2H. m), 1.80-1.92 (2H. m), 2.42 (2H, t, J=7.5Hz), 2.58-2.64 (2H, m). 2.68-2.76 (4H, m), 2.78-2.84 (2H, m), 3.14-3.24 (4H. m), 4.00 (2H, t. J=6.3Hz). 5.45 (2H, s), 6.58 (IH, dd. J=8.2IIz, 2.5Hz). 6.76 (IH, dd, J=7.6Hz, 0.6Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.27 (IH, t. J=7.8Hz). 7.36-7.42 (2H, m), 7.54 (IH. d, J=8.1Hz)
[0602] Primer 7
[0603] Sinteza fenil estra 7-[4-(4-benzo]b|tiofen-4-ilpiperazin-l -i!)butoksi]-2-okso-2H-hinoIin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[0604]
[0605] [0180]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -iljbutoksi]-1 H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 5. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.71-1.80 (211, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.53 (2H, t. J=7.5Hz), 2.65-2.76 (4H. m), 3.14-3.23 (4H, m). 4.08-4.14 (2H. m), 6.46 (2H, brs). 6.53 (IH, d. J=9.5Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 6.97 (IH, d, J=2.0Hz), 7.18-7.30 (4H. m). 7.35-7.43 (4H, m), 7.47 (IH. d, J 8.5Hz). 7.55 (IH. d, J=8.0Hz). 7.64 (IH. d, J=9.5Hz)
[0606] Primer 8
[0607] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l-(lelrahidropiran-2-iloksimetil)-3.4-dihidro-lH-hinolin-2-ona
[0608]
[0609] [0182]Rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-pipcrazin-l-j])-butoksi]-l-hidrokstmetil-3.4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (0.26 g), smeša sa 7-[4-{4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-3,4-dihiđro-lH-hinoIin-2-onom. se suspendujc u dihlormctanu (10 ml), doda se 3,4-dihidro-2H-piran (0.08 ml), nakon toga se uz mešanje i hlađenje ledom doda se hidrat p-toluensulfonske kiseline (0.11 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu sc uz mešanje i hlađenje ledom doda vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormctan:mctanol-60:l) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-i]piperazin-l-il)butoksi~|-l-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)metil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-on (180 mg). 1 H-NMR (CDCb) 8:1.50-1.80 (10H, m), 2.40-2.90 (611, m), 2.72 (411, brs). 3.20 (4H. brs). 3.40-4.00 (2H, m), 4.01 (211,<l>. J=6.2Hz), 4.90-5.30 (3H. m), 6.58 (IH. dd. J=8.2Hz, 2.4Hz). 6.90 (IH, d, J=7.6Hz). 6.95 (1H, d, J=2.4Hz), 7.04 (1 U, d, J=8.2IIz), 7.27 (111.1. J=7.91 Iz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (IH, d, J=8.1Hz)
[0610] Primer 9
[0611] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-3,4-dihiđro-2H-hiiio)in-l - ilmetil estra piperidin-l-karboksilne kiseline
[0612]
[0613] U rastvor (3 ml) fenil estra 7-[4-(4-bcnzo[b]liofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l -ilmetil estra ugljene kiseline (0.29 g), sintetisan na isti način kao u Primeru 5, u THF se dodaju piperidin (0.5 ml) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU)
[0614] (0.05 ml) i smeša sc meša 16 h na sobnoj temperaturi. Doda se voda i reaktivna smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksamelil acetat=l :0 do 3:1) da se ukloni fenol i koncentruje pod sniženim pritiskom.
[0615] Ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=l :0 do 0:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 0.21 g, 74%) kao bezbojno ulje.
[0616] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.40-1.62 (6H. m). 1.69-1.90 (4H. m), 2.52 (2H. t..1 7.511/). 2.62-2.79
[0617] (6H,m), 2.81-2.90 (2H. m), 3.13-3.26 (4H. m). 3.31-3.51 (4H, m), 3.99 <2H,t. J=6.0IIz), 5.93 (211. s), 6.59 (111, dd. J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.78 (IH. d. J=2.5Hz), 6.86-6.92 (IH, m). 7.05 (IH, d. J=8.5Hz), 7.23-7.30 (IH, m), 7.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.41 (IH, dd. J=0.5Hz. 5.5Hz), 7.54 (IH.
[0618] d, J=8.0Hz)
[0619] Primer 10
[0620] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra piperidin-l-karboksilne kiseline
[0621] {0185]
[0622]
[0623] U rastvor (5 ml) fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline (0.44 g), sintetisan na isti način kao u Primeru 7, u THH sc doda piperidin (0.76 ml) i smeša se meša 3.5 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksan:etil acctat=l :0 do 1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.44 g, prinos kvantitativan) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
<!>H-NMR (CDCb) 5: 1.38-1.61 (6H, m). 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m). 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.29-3.52 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.52 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, 8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.12 (IH, t, J=2.0Hz), 7.23-7.31 (IH, m). 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (IH, d, J-8.0Hz), 7.62 (IH.
[0624] d, J 9.5Hz)
[0625] Primer 11
[0626] Sinteza 7-f4-(4-benzo[b]tioefn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmctil estra bcnzoeve kiseline
[0627]
[0628] |0188]Natrijum hidrid (55% ulje) (0.15 g. 2.52 mmol) se suspenduje u tetrahidrofuran u (THF) (20 ml) i. u atmosferi azota se doda 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin-l-il)butoksiJ-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-on (1.0 g, 2.30 mmol), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 11) i smeša se meša 25 min uz zagrevanje pod refluksom. Smeša se ohladi na 0°C, doda se hlormetil benzoat (0.627 g. 3.67 mmol) i smeša sc meša 2.5 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se. uz hlađenje ledom, doda vodeni rastvor amonijum hlorida da se reakcija prekine i smeša sc ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acctat=l :0 do 2:3) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 1.132 g, 86.55%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
[0629] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.64-1.75 (m, 211), 1.77-1.86 (m, 211), 2.44-2.51 (m, 211), 2.61-2.77 (m, 6H), 2.87-2.93 (m, 211), 3.11-3.22 (m. 4H). 3.97 (t, J = 6.3 Hz. 2H), 6.17 (brs. 2H). 6.61 (đd, J = 2.4,8.3 Hz, IH), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, IH). 6.84-6.91 (m, IH), 7.09 (d. J = 8.3 Hz, IH), 7.27 (dd, = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.51-7.58 (m, 211). 8.00-8.07 (m, 211)
[0630] Primer 12
[0631] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-2FI-hinolin-l -ilmetil estra benzoeve kiseline
[0632] [0189)
[0633]
[0634] [OJ90]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l M-hinolin-2-on. sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0635] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.67-1.78 (m, 2H). 1.81-1.91 (m, 2H). 2.45-2.53 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 4H), 3.11-3.22 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 6.56 (d. J = 9.5Hz, IH), 6.59 (brs, 2H), 6.84 (dd, J - 2.2, 8.6 Hz, IH), 6.86-6.90 (m, IH), 6.98 (d, J - 2.2 Hz, IH), 7.27 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz. IH), 7.37-7.44 (m, 4H). 7.46 (d, J = 8.6 Hz. 1 H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.5Hz, IH), 8.02-8.07 (m, 211)
[0636] Primer 13
[0637] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ciklopentankarboksilne kiseline
[0638]
[0639] [0192]U rastvor (20 ml) 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l-hidroksimctil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (962 mg. 2.066 mmol), sintetisanog na isti način kao u Primeru 1, ciklopentankarboksilne kiseline (0.448 ml, 4.13 mmol), 2-hlor-l,3-dimetilimidazoIium hlorida (768 mg, 4.55 mmol) u metilen hloridu se doda trietilamin (1.267 ml. 9.09 mmol) i smeša sc meša 1 h na sobnoj temperaturi. Doda se 2-hlor-1.3-dimetil-imidazolijum hlorid (768 mg, 4.55 mmol) i smeša se zagreva 1 h pod refluksom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (hcksamctil acetat=l :3) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 261 mg. 22.49%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.50-1.63 (m. 211), 1.63-1.79 (m. 4H). 1.79-1.95 (m, 6H). 2.52 (l. J = 7.4 Hz, 2H). 2.64-2.83 (m. 7H). 2.83-2.89 (m. 2H). 3.13-3.25 (m, 4H), 3.98 (d, J - 6.2 Hz, 2H). 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.61 (m, 211), 6.89 (d. J - 7.6 Hz, 111), 7.04-7.09 (m. IH), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8Ilz, 111), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.54 (d. J = 8.0 Hz. IH)
[0640] Frimcr 14
[0641] Sinteza 7-l4-(4-benzofbltiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra cikloheksankarboksilne kiseline
[0642] 10193)
[0643]
[0644] U rastvor (15 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l-hidroksimetil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-ona (550 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 1. u dihlormetanu se doda piridin (0.287 ml) i uz mešanje i hlađenje ledom sc doda cikloheksankarbonil hlorid (0.158 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu sc doda voda i smeša sc ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=l :0 do 1:3) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 172 mg, 25.3%) kao bezbojna amorfna Čvrsta supstanca.
[0645] 'H-NMR (CDCb) 5:1.15-1.32 (m, 3H). 1.40-1.53 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, IH), 1.68-1.79 (m, 4H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.36 (tt, J = 3.6, 11.2 Hz, III), 2.52 (t, .1 = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m. 6H), 2.83-2.90 (m, 2H). 3.15-3.24 (m, 4H). 3.98 (t. J •= 6.2 Hz, 2H). 5.91 (brs. 2H), 6.56-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, IH), 7.05-7.09 (m, IH), 7.27 (dd..1 = 7.7, 7.7 Hz, IH), 7.37-7.43 (m.
[0646] 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[0647] Primer 15
[0648] Sinteza 7-[4-(4-benzofb]tiofen-4-i]pipcrazin-]-il)biHoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2,2-đimelilpropionske kiseline
[0649]
[0650] Na isti način kao u Primeru 11, dobij a se naslovljeno jedinjenje.
[0651] 'H-NMR (CDCb) 6: 1.22 (s, 9H). 1.68-1.90 (m. 411), 2.48-2.55 (m, 2H). 2.65-2.76 (m, 6H), 2.82-2.89 (m. 211), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.97 (t. J = 6.2 Hz. 211). 5.90 (s. 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, IH). 7.07 (d. J = 8.1Hz. IH). 7.27 (dd. J = 7.7. 7.7 Hz, IH). 7.37-7.43 (m.
[0652] 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, IH)
[0653] Primer 16
[0654] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-2-okso-3.4-dihidro-2II-hinolin-l-ilmetil estra N-butil-N-metilkarbaminske kiseline
[0655]
[0656] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estar ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0657] 'H-NMR (CDCb) 6: {0.82 (t. J=7.0Hz). 0.94 (t, J=7.01Iz) total 3H (1 : 1)}, 1.14-1.58 (4H. m), 1.64-1.91 (4H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5IIz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.96 (5H, m), 3.13-3.33 (6H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz). 5.92 (211. s), 6.59 (IH, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.77 (111, d.
[0658] J=6.0Hz). 6.89 (IH. d, J=7.5Hz). 7.06 (IH, d, J=8.0Hz), 7.27 (IH. dd, J=8.0Hz. 8.0Hz), 7.38 (IH, d, J-5.5Hz), 7.41 (IH, d, J=7.5Hz). 7.55 (III, d. J=8.0Hz)
[0659] Primer 17
[0660] Sinteza 7-f4-(4-benz.o|b|tiofen-4-i]piperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2II-hinolin-l-ilmetil estra N-decilkarbaminske kiseline
[0661]
[0662] [0200jKoristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]Liofen-4-ilpiperazin-I-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin- 1-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobij a se naslovljeno jedinjenje.
[0663] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (3H, t, J-7.0Hz), 1.16-1.34 (14H. m). 1.42-1.53 (211, m). 1.69-1.89 (411, m), 2.52 (211, t, J=7.5Hz), 2.62-2.77 (6H, m). 2.80-2.88 (2H, m). 3.12-3.25 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (IH. t, .1=5.5Hz), 5.91 (2H, s), 6.59 (III, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.79 (IH, d, J=2.0Hz). 6.86-6.91 (Hl, m), 7.05 (IH, d, J=8.0Hz), 7.27 (IH, dd. J=8.0Hz. 8.0Hz), 7.36-7.44 (2H, m). 7.54 (IH. d, J=8.0Hz)
[0664] Primer 18
[0665] Sinteza 7-f4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2.2-dimetilpropionske kiseline
[0666] |0201]
[0667]
[0668] [0202]Koristeći 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)buloksi|-l H-hinoIin-2-on. sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'll-NMR (CDCb) 5: 1.20 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 211). 1.85-1.95 (m, 211), 2.54 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 2.67-2.78 (m. 4H), 3.15-3.24 (m. 4H). 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, .1 = 9.5 Hz, IH), 6.80 (d, J = 2.2 Hz. IH), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, IH), 6.88-6.91 (m, IH), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m. 2H), 7.45 (d, J =■- 8.6 Hz, IH). 7.55 (d. J = 8.1 Hz, IH).
[0669] 7.63 (d,J = 9.5IIz, III)
[0670] Primer 19
[0671] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-]-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra buterne kiseline
[0672] (0203]
[0673]
[0674] Na isti način kao u Primeru 1 1, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0675] 1 H-NMR (CDCb) 5: 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 1.63-1.79 (m, 4H), 1.80-1.90 (m. 2H), 2.35 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 211). 6.57-6.63 (m. 2H), 6.87-6.92 (m, IH), 7.07 (d, J = 8.1 Hz. IH), 7.27 (dd, J - 7.8. 7.8Hz, IH). 7.37-7.44 (m, 2H). 7.55 (d. J - 8.0 Hz, IH)
[0676] Primer 20
[0677] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[bjtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra buterne kiseline
[0678]
[0679] [0206]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iipipera7.in-l -il)butoksi]-l H-hinolin-2-on. sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.94 (<l>, J = 7.4 Hz. 3H), 1.62-1.72 (m, 211). 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.35 (t, J =7.4 Ilz, 2H), 2.54 (t. J = 7.4Hz, 2H), 2.65-2.78 (m. 4H). 3.13-3.25 (m. 4H), 4.08 (t, J = 6.2 I Iz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.84 (dd, .1 = 2.2, 8.6Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 I Iz, III). 7.37-7.43 (m, 2H). 7.45 (d. J = 8.6 Hz.
[0680] IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.63 (d, J = 9.5 Hz. IH)
[0681] Primer 21
[0682] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2II-hinolin-1-il-metil estra dodekanoatne kiseline
[0683]
[0684] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0685] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (311, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.36 (16H, m). 1.58-1.69 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.36 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.52 (2H. t. J=7.4 Hz), 2.64-2.76 (6H, m). 2.82-2.90 (211, m), 3.14-3.26 (4H, br), 3.98 (2H.<I>, .1=6.2 Hz). 5.92 (211, brs), 6.56-6.64 (2H, m). 6.89 (IH, đ. J=7.6 Hz), 7.07 (IH. d, J=8.1 I Iz), 7.27 (IH, t. J=7.8 Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.6, 12.6 Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz)
[0686] Primer 22
[0687] Sinteza 7-|4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)buloksi]-2-okso-2II-hinolin-l-ilmetil estra dodekanoatne kiseline
[0688]
[0689] U rastvor (5 ml) 7-[4-{4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)buloksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra dodekanoatne kiseline (150 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 21, u THF se doda trifluorosirćetna kiselina (TFA) (0.11 ml), a nakon toga se u rastvor (3 ml) doda 2,3-dihIor-5,6-dicijano-1.4-benzohinon (DDQ) (0.27 g) u THF i smeša se meša 3 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se dodaju voda i natrijum karbonat i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti preparativnom hromatografijom na tankom sloju (etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 50 mg, 33.4%) kao smeđe ulje.
[0690] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.87 (311, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.34 (16H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.36 (2H, t. J=7.5 Hz), 2.50-2.60 (211. m), 2.73 (4H, m), 3.20 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=5.3 Hz), 6.34 (2H,brs), 6.52 (IH, d, J=9.5 Hz), 6.84 (IH, dd, J-2.2, 8.5 Hz), 6.86-6.92 (2H. m), 7.24-7.30 (IH, m), 7.40 (2H, dd. J 5.6. 10.9 Hz), 7.45 (IH, d.
[0691] J=8.6 Hz), 7.55 (IH, d, .1=8.0 Hz), 7.62 (IH. d, J=9.5Hz)
[0692] Primer 23
[0693] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-đihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra heksadekanoatne kiseline
[0694]
[0695] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0696] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t, J = 6.8, 3H), 1.18-1.34 (m.26H). 1.57-1.80 (m. 411), 1.80-1.90 (m. 2H), 2.36 (i, J = 7.5 Hz. 2H). 2.53 (t. J = 7.5 Hz, 211), 2.63-2.77 (m, 6H). 2.83-2.89 (m, 2H). 3.15-3.25 (m, 2H), 3.98 (t. J = 6.2 Hz, 211), 5.92 (brs, 2H). 6.59 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz. IH), 6.87-6.92 (m. IH), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, III), 7.27 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 211), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, Ili)
[0697] Primer 24
[0698] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-3-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra oktanske kiseline
[0699]
[0700] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0701] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.86 (t, J = 6.9Hz. 3H), 1.19-1.35 (m, 8H), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 211). 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t. J = 7.5 Hz. 2H), 2.53 (t. J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 411), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs. 2H). 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, III). 6.62 (d, J = 2.2, IH). 6.88-6.92 (m, IH), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.27 (dd.
[0702] J - 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 211), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, IH)
[0703] Primer 25
[0704] Sinteza 7-[4-(4-benzo|bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra fenil sirćetne kiseline
[0705] [0215|
[0706]
[0707] J0216] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0708] 'H-NMR (CDCb) 5: ) .62-1.86 (m, 4H), 2.52 (<L>J = 7.4 Hz, 211). 2.65-2.77 (m. 6H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (t..1 = 6.2 Hz, 2H). 5.94 (brs, 2H). 6.51 (d. J - 2.3 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz. IH). 6.88-6.92 (m, III). 7.06 (d..1 = 8.2 Hz, IH), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d. J = 8.1 Hz, IH)
[0709] Primer 26
[0710] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinoIin-l-ilmetil estra fenilsirćetne kiseline
[0711]
[0712] [0218]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.65-1.88 (m, 4H), 2.52 (t. J = 7.4 Hz, 2H). 2.64-2.78 (m, 411). 3.14-3.25 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.87 (t, J - 6.2 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H). 6.52 (d, J - 9.5 Hz, IH), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, IH), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz. III), 6.84-6.92 (m. IH), 7.22-7.31 (m, 6H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.63 (d, .1 = 9.5 Hz, IH)
[0713] Primer 27
[0714] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksiJ-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-butilkarbaminske kiseline
[0715]
[0716] [0220]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.92 (3H, t, J=7.5Hz), 1.24-1.40 (2H. m). 1.43-1.53 (2H. m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m). 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (611. m), 2.82-2.89 (211, m), 3.13-3.27 (611, m). 4.00 (2H, t. J=6.0Hz). 4.74-4.82 (IH, m). 5.92 (2H. s), 6.59 (IH, dd, J=2.0Hz, 8.0Hz), 6.79 (IH, d, J=6.0Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.05 (IH. d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 7.38 (IH, d, J-5.5Hz). 7.41 (IH, d, J=5.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[0717] Primer 28
[0718] Sinteza 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N,N-dibutilkarbaminskc kiseline
[0719]
[0720] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[0721] 'H-NMR(CDCh)8: 0.80 (3H, t. J=7.0Hz), 0.93 (3H. t, J-7.0Hz), 1.13-1.58 (8H. m), 1.68-1.90 (411, m), 2.52 (2H. t, J=7.5Hz), 2.62-2.78 (6H. m), 2.80-2.89 (2H, m). 3.09-3.30 (8H. m), 3.98 (2H. t, J=6.0Hz). 5.93 (2H, s). 6.59 (IH, dd. J-2.5Hz. 8.5Hz). 6.76 (IH, d. J=2.5Hz).
[0722] 6.90 (111, d, J=7.5Hz). 7.06 (IH, d..1=8.5Hz). 7.24-7.30 (IH, m), 7.38 (IH. d, J=5.5Hz). 7.41 (IH, d, J=5.5Hz), 7.55 (IH. d, J=8.0Hz)
[0723] Primer 29
[0724] Sinteza 7-14-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-ir)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-cikloheksilmetilkarbaminskc kiseline
[0725]
[0726] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinobn-l-iI-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0727] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.81-0.98 (211. m). 1.07-1.30 (3H, m). 1.36-1.50 (IH, m), 1.59-1.80 (7H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz). 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.89 (2H. m). 3.05 (2H, J-6.5Hz), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.84 (IH, t, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J-2.5Hz, 8.5Hz). 6.80 (1H, d, J=2.0Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.05 (1H, d. J=8.5Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.37-7.44 (2H. m), 7.55 (III. d, .1=8.01 Iz)
[0728] Primer 30
[0729] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-I-il)buloksi]-2-okso-2H-hinolin-I-ilmetil estra oktanske kiseline
[0730]
[0731] Na isti način kao u Primeru 22. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0732] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.85 (t, J = 6.91 Iz. 3H). 1.16-1.33 (m. 8H), 1.57-1.68 (m. 2H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.36 (t..1 = 7.5 Hz, 2H). 2.52-2.63 (m, 2H), 2.69-2.85 (m. 4H), 3.1 5-3.29 (m. 4H), 4.08 (t. J = 6.2 Hz. 2H). 6.34 (brs. 2H). 6.52 (d. J = 9.5 Hz, 1H), 6.84 (dd. J = 2.1. 8.6 I Iz. IH), 6.86-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz. IH), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.45 (d..1 = 8.6Hz, IH), 7.55 (d. J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (d. J = 9.5 Hz, IH)
[0733] Primer 31
[0734] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ikozanoinske kiseline
[0735]
[0736] [0228] U rastvor (6 ml) arahidinske kiseline (1048 mg. 3.35 mmol) u 1,2-dihloretanu se doda<l>ionil hlorid (1.217 ml, 16.77 mmol) i smeša se zagreva pod refluksom i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije kiseli hlorid. U rastvor (15 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-I-il)butoksi]-l-hidroksimctiI-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (781 mg, 1.677 mmol), sintetisan na isti način kao u Primeru 1. u dihlormelanu se dodaju piridin (1.357 ml, 16.77 mmol) i gore pomenuti kiseli hlorid i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=l :0 do 1:1) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografijom na koloni baznog silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=l :0 do 1:1) i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 856 mg. 67%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 311), 1.19-1.35 (m, 32H), 1.57-1.68 (m, 2H). 1.69-1.79 (m. 211), 1.80-1.90 (m. 211), 2.36 (t. J - 7.6 Hz, 2H). 2.52 (t, J - 7.5 Hz. 2H). 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m. 2H), 3.14-3.25 (m. 4H), 3.98 (t. J = 6.2 Hz. 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60
[0737] (dd, J = 2.3, 8.1 Hz. IH). 6.62 (d. J = 2.3 Hz. IH). 6.87-6.92 (m, III), 7.07 (d, J = 8.1 Hz. IH), 7.27 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz. IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d. J = 8.1 Hz, 111)
[0738] Primer 32
[0739] Sinteza 7-f4-(4-benzo[bjtiofen-4-iIpiperazin-l-i])butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra cikloheksankarboksilne kiseline
[0740]
[0741] [0230]Koristeći 7-[4-(4-bcnzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-lH-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.14-1.31 (m, 3H), 1.39-1.52 (m. 2H), 1.54-1.65 (m, IH), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, III), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 411), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 6.33 (brs. 2H). 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m. 2H), 6.89 (d. J = 7.6 Hz, III), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H). 7.37-7.47 (m. 3H), 7.55 (d, J - 8.0 Hz. IH). 7.62 (d, J = 9.5 Hz, IH)
[0742] Primer 33
[0743] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra (Z)-oktadck-9-enoinske kiseline
[0744]
[0745] Na isti način kao u Primeru 14. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0746] 'II-NMR (CDCb) 5: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.36 (m, 20H), 1.58-1.68 (m, 211). 1.69-1.79 (m. 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz. 2H). 2.64-2.79 (m, 611). 2.83-2.90 (m. 2H), 3.14-3.25 (m. 4H). 3.99 (t. J - 6.3 Hz. 2H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd, J = 2.3. 8.1 Hz, IH), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.87-6.92 (m, IH), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27 (t. J = 7.8 Hz. IH). 7.37-7.43 (m. 2H), 7.55
[0747] (d. J = 8.0 Hz, 1H)
[0748] Primer 34
[0749] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-decilkarbaminske kiseline
[0750]
[0751] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0752] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.16-1.35 (12H, m), 1.42-1.53 (4H, m), 1.72-1.83 (211, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, t. J=7.5Hz). 2.67-2.80 (4H. m), 3.13-3.28 (611, m),4.11 (2H, t. J=6.0Hz). 4.87 (IH, t, J=5.5Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (111, d, J=9.5Hz). 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz). 6.87-6.92 (IH, m). 7.16 (III, d..1=1.5Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.36-7.45 (3H, m). 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.62 (111, d, J=9.5IIz)
[0753] Primer 35
[0754] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-butilkarbaminske kiseline
[0755] |0235]
[0756]
[0757] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0758] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.93 (3H, t, J=7.5IIz), 1.28-1.39 (211, m). 1.43-1.53 (2H. m), 1.73-1.82 (211, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.54 (2H, f. J=7.5Hz). 2.67-2.78 (4H. m). 3.15-3.24 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.01Iz), 4.88 (IH, t, J=5.5Hz), 6.32 (2H, s), 6.51 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, .1-8.51 Iz). 6.89 (IH. d. J=7.5Hz), 7.15 (IH. d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (III. m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (Ili, d; J=8.0Hz), 7.61 (IH, d, J=9.5Hz)
[0759] Primer 36
[0760] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra N-butil-N-mctilkarbaminske kiseline
[0761]
[0762] [0238]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-bcnzofb]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksiJ-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija sc naslovljeno jedinjenje. 'H-NMRfCDC^S: {0.87 (t, J=7.5Hz). 0.94 (t. J=7.5Hz) total 3H (1 : 1)}. 1.08-1.19 (IH, m), 1.26-1.43 (2H, m), 1.47-1.57 (IH. m). 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (2H. t, j=7.5Hz), 2.66-2.79 (411, m), {2.82 (s), 2.92 (s) total 3H (1 : 1)}, 3.12-3.25 (5H, m). 3.30 (IH. t, J=7.5Hz). 4.10 (2H, t, J=6.0Hz). 6.35 (2H. s), 6.52 (IH. dd, J= 1.5Hz, J=9.5Hz), 6.83 (IH. dd, J=1.5Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz). 7.10 (IH, d, J=16.5Hz), 7.25-7.30 (IH, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (IH, d, J-8.0Hz), 7.62 (Hi. d, J=9.5Hz)
[0763] Primer 37
[0764] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-211-hinolin-l-il-metil estra ciklopentankarboksilne kiseline
[0765]
[0766] [0240] U rastvor (10 ml) 7-[4-(4-benzo[b]tioftn-4-ilpiperazin-i-il)butoksi]-2-okso-3,4-đihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ciklopentankarboksilne kiseline (252 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 13, u TUF sc doda 2,3-dihlor-5,6-dicijano-l ,4-benzohinon (DDQ) (509 mg) i smeša se meša 2 dana na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se dodaju voda i natrijum karbonat i smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksamclil acctat=l :0 do 0:1) i dalje hromatografijom na koloni NH silika gela (heksan:etil acetat=l:0 do 0:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 38 mg, 15%) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.50-1.62 (m. 2H), 1.62-1.95 (m, 10H), 2.54 (t, J = 7.5Hz, 2H). 2.67-2.83 (m, 5H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t. J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs. 2H), 6.52 (d. J = 9.5 Hz, IH), 6.81-6.86 (m. 2H), 6.89 (d, J = 7.4 Ilz, Hl). 7.27 (t, J = 7.9, 7.9 Hz. III), 7.37-7.47 (m, 3H). 7.55 (d. J - 7.9 Hz, IH), 7.62 (d, J - 9.5 Ilz. III)
[0767] Primer 38
[0768] Sinteza 7-f4-(4-benzo[bjtiofen-4-ilpiperazin-l-ii)butoksi]-2-okso-2II-hino]in-l-ilmetil estra N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0769] |0241]
[0770]
[0771] [0242]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-I-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 1 H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz). 1.13-1.34 (30H, m). 1.43-1.53 (2H, m), 1.73-1.83 (211, m), 1.85-1.965 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.79 (411, m), 3.13-3.25 (6H, m). 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 4.85 (IH. t. J=5.5Hz). 6.33 (2H. s). 6.52 (IH. d, J=9.5Hz), 6.83 (III, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH, d. J=7.5IIz), 7.16 (IH. d, .1=1.5Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz). 7.62 (IH. d, J=9.5Hz)
[0772] Primer 39
[0773] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra (Z)-oktadek-9-enoinske kiseline
[0774]
[0775] [0244] Koristeći 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l H-hinolin-2-on. sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11. dobija sc naslovljeno jedinjenje. 'II-NMR (CDCb) 5: 0.87 (t. J - 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 20H), 1.57-1.68 (m. 2H). 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 6H). 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, .1 = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.79 (m. 4H), 3.14-3.24 (m, 41i), 4.08 (t, J = 6.2 Hz. 2H), 5.26-5.39 (m, 211). 6.34 (brs, 2H). 6.52 (d, J = 9.5 Hz. 111), 6.84 (dd, J = 2.2. 8.6 Hz. IH). 6.86-6.91 (m. 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 111), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Ilz, III), 7.62 (d. J = 9.5 Hz, IH)
[0776] Primer 40
[0777] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-I-il)butoksiJ-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-pentilbeptanoatne kiseline
[0778]
[0779] [0246J Na isti način kao u Primeru 31, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0780] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.85 (t, 611), 1.17-1.31 (m. 12H), 1.37-1.49 (m. 2H), 1.55-1.78 (m, 4H), 3.79-1.89 (m, 211), 2.32-2.41 (m, IH), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 211), 2.64-2.77 (m. 6H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.94 (brs, 2H), 6.59 (dd, J = 2.3, 8.2 Ilz, Hi), 6.63 (d. J = 2.3 Hz, IH), 6.87-6.92 (m, III). 7.06 (d. J = 8.2Hz, IH), 7.27 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 2H). 7.55 (d, J - 8.0 Hz, IH),
[0781] Primer 41
[0782] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -iI)butoksi]-2-okso-2Il-hinolin-l-ilmetil estra ikozanoinske kiseline
[0783]
[0784] |0248]Na isti način kao u Primeru 22. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0785] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.88 (t, J = 6.8 Hz. 3H), 1.18-1.33 (m, 32H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 211), 1.86-1.96 (m, 2H). 2.36 (t, J - 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t. J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.77 (ni, 4H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (<l>, J = 6.2 Hz. 2H), 6.34 (brs, 2H). 6.52 (d. J = 9.5 Hz, IH). 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, IH). 7.36-7.43 (m.
[0786] 211), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, III), 7.62 (d, J = 9.5 Hz. IH)
[0787] Primer 42
[0788] Sinteza 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra heksadekanoatne kiseline
[0789]
[0790] Na isti način kao u Primeru 22. dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[0791] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 24H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.95 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m. 4H). 3.14-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 211), 6.52 (d. J = 9.5 Hz, 1 H). 6.84 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, .1 = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.5 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, IH)
[0792] Primer 43
[0793] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-pentadecilkarbaminske kiseline
[0794] [02511
[0795] [0252]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (3H, t. J=7.0IIz), 1.16-1.33 (2411. m). 1.42-1.53 (211, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.54 (2H. t. J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 3.14-3.24 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0Hz), 4.86 (IH, i, J=5.5Hz), 6.33 (211, s), 6.51 (IH, d..1 9.5Hz). 6.83 (IH, dd. J=2.0Hz. J= 8.5Hz), 6.89 (IH, d. J=7.5Hz), 7.39 (IH, d, J=1.5Hz), 7.24-7.29 (IH, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.55 (111, d, J=8.0IIz), 7.61 (III, d, J=9.5IIz)
[0796] Primer 44
[0797] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra N-metil-N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0798]
[0799] [0254]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[bjtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (3H, t, J-7.0Hz), 1.01-1.32 (30H. m), 1.33-1.43 (IH. m), 1.47-1.58 (IH, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.54 (211. t, J=7.5Hz). 2.66-2.78 (411, m).
[0800] {2.82 (s). 2.93 (s) total 311 (1 : 1)}, 3.12-3.24 (511, m). 3.25-3.32 (HI. m), 4.09 (2H, t.
[0801] j=5.5Hz), 6.36 (2H. s). 6.52 (IH, dd. J=2.0Hz. J=9.5Hz). 6.83 (IH. d, J=8.5Hz). 6.89 (III. d. J=7.5Hz). 7.10 (IH, d, J=17.5IIz), 7.24-7.30 (111, m), 7.36-7.46 (311, m), 7.55 (IH, d.
[0802] J=8.01Iz). 7.66 (111. dd, J=4.0Hz. J=9.5Hz)
[0803] Primer 45
[0804] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-i)pipcrazin-I-il)butoksi |-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra N,N-dibutilkarbaminske kiseline
[0805]
J0256] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksiJ-2-okso-2H-hinolin-3-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.72 (3H, t, J=7.5Hz). 0.93 (3H, t..i 7.5Hz). 1.06-1.19 (2H, m), 1.24-1.42 (4H. m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.72-1.83 (2H. m). 1.85-1.95 (2H. m), 2.54 (2H. I, J=7.5Hz), 2.65-2.83 (4H. m), 3.12 (2H, t, J=7.5Hz), 3.15-3.23 (4H, m), 3.26 (2H, J=7.5Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.51 (IH, d. J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.90 (IH, d, J=7.5Hz). 7.07 (IH, d, J=2.0Hz), 7.25-7.31 (III, m), 7.37-7.45 (3H, m), 7.55 (IH. d, J=8.0Iiz), 7.61 (III, d, J=9.5Hz)
[0806] Primer 46
[0807] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi ]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l - ilmetil estra N-melilkarbaminske kiseline
[0808]
[0809] [0258]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.70-1.80 (2H, m), 1.81-1.91 <2H, m), 2.53 (2H. t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.79-2.89 (5H, m), 3.14-3.24 (4H, m), 4.00 (2H. t, J=6.0Hz), 4.75 (IH, d, J=4.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (IH, dd, J=2.5Hz. 8.5Hz), 6.78 (IH, d. J=2.5Hz), 6.90 (IH, d, J=7.5Hz), 7.06 (IH, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (111, m), 7.38 (111, d. J=5.5Ilz), 7.41 (III, d, J=5.5Hz), 7.55
[0810] (lH,d, J=8.0Hz)
[0811] Primer 47
[0812] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihiđro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N,N-dimetilkarbaminske kiseline
[0813]
[0814] Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpjperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinoIin-l-il-metiI estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0815] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.69-1.79 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H. t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.95 (3H. s), 3.14-3.24 (4H. m), 4.00 (2H. t. J=6.5Ilz), 5.92 (211, s), 6.59 (III, dd. J=2.5IIz, 8.5Ilz), 6.78 (111, d, .1=2.5Hz), 6.90 (111. d.
[0816] J=7.5Hz), 7.06 (IH, d. J=8.5Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.38 (IH, d. J=5.5Hz), 7.42 (IH, d.
[0817] J=5.5Hz), 7.55 (IH, d, J 8.0Hz)
[0818] Primer 48
[0819] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il-metil estra oktadekanoatne kiseline
[0820] I0261J
[0821]
[0822] [0262]U rastvor (20 ml) 7-[4-(4-bcnzo[bjtiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-]-hidroksimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (640 mg, 2.066 mmol), sintetisan na isti način kao u Primeru 1, stcarinskc kiseline (587 mg, 2.062 mmol) i l-(3-dimetilaminopropiI)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (395 mg, 2.062 mmol) u metilen hloridu se doda 4-dimctilaminopiridin (33.6 mg, 0.275 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=l :0 do 0:1) a nakon toga hromatografijom na koloni baznog silika gela (heksametil acetat=l :0 do 0:1) i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (prinos 649 mg, 64.5%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18-1.35 (m, 28H), 1.59-1.68 (m, 211), 1.69-1.79 (m. 2H). 1.80-1.90 (m, 2H). 2.36 (t. J = 7.5 Hz, 211), 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 211), 2.65-2.76 (m, 611). 2.83-2.90 (m, 211), 3.14-3.24 (m, 411), 3.98 (t. J = 6.2 Uz, 211), 5.92 (brs, 211), 6.60 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, III), 6.62 (d, .1 = 2.2 Hz. IH), 6.87-6.92 (m, IH), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.27 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz, IH). 7.37-7.43 (ni, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[0823] Primer 49
[0824] Sinteza etil estra 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin-] -j])buloksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-1 -ilmetil estra ugljene kiseline
[0825]
[0826] Na isti način kao u Primeru 14. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0827] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.32 (3H, t, .1=7.2 Hz). 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H. m), 2.52 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65-2.73 (2H, m). 2.72 (4H, m), 2.86 (211, t, J=7.2 Hz), 3.14-3.24 (4H, br). 4.00 (211,<l>, .1=6.2 Ilz), 4.25 (2H. etar..1=7.2 Hz). 5.94 (2H,brs), 6.59 (IH, dd. J=2.3, 8.3 Hz), 6.69 (IH. d, .1=2.3 Hz), 6.90 (IH. đ, J=7.6 Hz). 7.06 (IH, d. J=8.1 Hz), 7.27 (111, t. J=7.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (IH, d, J-8.1 Hz)
[0828] Primer 50
[0829] Sinteza etil estra 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-I - ilmetil estra ugljene kiseline
[0830]
[0831] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0832] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.31 (3H, t..1=7.1 Hz). 1.72-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H. m). 2.56 (2H, t, .1=7.4 Hz), 2.70-2.80 (4H, m). 3.16-3.26 (4H, m). 4.10 (2H, t, J-6.2 Hz), 4.26 (2H, etar, J=7.1 Hz), 6.35 (2H,brs), 6.50 (1 H, d, .1=9.5 Hz), 6.84 (IH, dd..1=2.2, 8.6 Hz), 6.88-6.95 (2H,
[0833] m), 7.27(Hl.t, J=7.8 Ilz), 7.37-7.41 (2H. m). 7.44 (IH. d. J= 8.6 Hz), 7.55 (IH. d. J=8.0 Hz), 7.61 (lH.d, J=9.5 Hz)
[0834] Primer 51
[0835] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]lioien-4-ilpiperazin-l-il)butok.si]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l - ilmetil estra N-etilkarbaminske kiseline
[0836]
[0837] [0268]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCh) S: 1.14 (311, t, .1=7.01 Iz). 1.69-1,80 (2H, m), 1.81-1.90 (2R m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.79 (6H. m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.09-3.31 (6H, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.73-4.84 (IH, m), 5.92 (2H, s). 6.59 (IH, dd. 1=2.51 Iz, 8.51 Iz), 6.79 (111, d, J=2.0Hz), 6.90 (IH, d, J=7.5Uz), 7.06 (IH, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.55
[0838] (IH, d, J=8.0Hz)
[0839] Primer 52
[0840] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N,N-dietilkarbaminske kiseline
[0841]
[0842] [0270]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihiđro-2H-hinolin-I-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.00-1.19(611, m). 1.66-1.79 (2H, m), 1.80-1.91 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (6H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.14-3.38 (811, m), 3.99 (211, t, J=6.01Iz), 5.93 (2H, s), 6.59 (IH, dd. J=2.5Hz, 8.5Hz), 6.77 (IH. d, .1- 2.5Hz). 6.90 (III, d, J=7.5IIz), 7.06 (IH, d, J=8.5Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.38 (IH. d, J=5.5Hz), 7.41 (IH. d, J=5.5Hz), 7.55
[0843] (IH, d. J=8.0Hz)
[0844] Primer 53
[0845] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinoIin-l-ilmetil estra N-metilkarbaminske kiseline
[0846]
[0847] [0272]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.73-1.84 (2H, m), 1.85-1.96(211, m), 2.55 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), (2.82 (s), 2.84 (s) ukupno 3H (1: 1)}, 3.13-3.26 (4H, m). 4.12 (2H, t. J=6.0Hz). 4.76-4.86 (IH, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH,
[0848] d, J=7.5Hz), 7.15 (IH, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (III. m), 7.37-7.46 (3H. m), 7.55 (IH, d,
[0849] .1=8.OHz), 7.62 (IH, d, J=9.5Hz)
[0850] Primer 54
[0851] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi j-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra 2-pentilheptanoatne kiseline
[0852] [0273|
[0853]
[0854] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0855] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.80 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13-1.24 (m, 12H), 1.37-1.48 (m, 211), 1.54-1.66 (m,2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, IH), 2.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.79 (m. 4H), 3.13-3.26 (m, 411), 4.07 (t, .1 = 6.2 Hz, 2H). 6.36 (brs. 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.83 (dd, J =2.1, 8.6 Hz, III). 6.87-6.93 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, III), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.55 (d. J - 8.0 Hz, IH). 7.62 (d, J=9.5Hz,
[0856] IH)
[0857] Primer 55
[0858] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi|-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-etilkarbaminske kiseline
[0859]
[0860] [0276]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.14 (311, t, J=7.0Hz). 1.72-1.82 (2H, m). 1.85-1.95 (2H. m), 2.54 (211. t, J 7.5Hz). 2.66-2.78 (4H. m), 3.13-3.30 (611. m), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz). 4.80-4.89 (IH. m), 6.33 (2H. s), 6.51 (III. d, J=9.5Hz). 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.87-6.92 (IH, m), 7.13-7.17 (IH, m), 7.24-7.30 (IH. m), 7.37-7.45 (311. m), 7.55 (IH. d. J=8.0Hz). 7.62 (IH. d.
[0861] J=9.5Hz)
[0862] Primer 56
[0863] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra N,N-dimetilkarbaminske kiseline
[0864] [0277J
[0865]
[0866] [0278]Koristeći fenil estar 86-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-I-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 8: 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (211. m), 2.54 (211, t, J=7.5Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 2.86 (3H. s), 2.96 (3H, s). 3.15-3.24 (4H. m), 4.10 (2H. t, J=6.0Hz), 6.35 (211. s), 6.52 (IH, d, J=9.5Hz). 6.83 (IH, dd, J=2.0IIz, J=8.5IIz), 6.89 (1II. d. J=7.5Hz), 7.12 (IH, d. J=2.0IIz), 7.24-7.31 (IH, m), 7.37-7.45 (311, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz). 7.62 (IH, d.
[0867] J=9.5Hz)
[0868] Primer 57
[0869] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi|-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra N,N-dietilkarbaminskc kiseline 10279]
[0870] [0280]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-iipiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.01 (3H, t, J=7.0Hz). 1.15 (311. t, J=7.0Ilz), 1.72-1.82 (211, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.54 (2H. t, J=7.5Hz), 2.64-2.808 (411, m), 3.11-3.26 (6H, m), 3.34 (211, etar, J=7.0Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0Hz), 6.36 (2H. s). 6.52 (IH, d. J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz. J=8.5Hz), 6.87-6.92 (IH, m), 7.09 (IH, d, J=2.0Hz), 7.24-7.31 (IH, m), 7.37-7.46 (311, m).
[0871] 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.62 (IH, d. J=9.5Hz)
[0872] Primer 58
[0873] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hino!in-l-ilmetil estra heksanoatne kiseline
[0874]
[0875] [0282]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-1 H-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.85 (t. J = 6.8 Hz, 311). 1.25-1.33 (m, 411), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 211), 1.85-1.95 (m, 211), 2.36 (t. J = 7.5 Hz, 211), 2.54 (t. J = 7.4 Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J=6.2Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d,J = 9.5 Hz, II I), 6.84
[0876] (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, IH), 6.84-6.92 (m, 2H). 7.27 (dd. J = 7.8, 7.8 Hz. IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz. IH), 7.55 (d, J - 8.1 Hz, IH), 7.62 (d, .1 - 9.5 Hz. IH)
[0877] Primer 59
[0878] Sinteza 7-[4-(4-benzofb]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2ll-hinolin-l-ilmetil estra dekanoatne kiseline
[0879] [02831
[0880]
[0881] [0284]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-l -il)butoksi]-lH-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5:0.86 (t, J = 6.81 Iz, 311), 1.17-1.32 (m, 12H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.72-1.82 (m. 2H), 1.85-1.95 (m. 2H). 2.36 (t. J = 7.5 Hz. 211), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 211), 2.65-2.78 (m. 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J=6.2Hz, 2H). 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.84 (d, J = 2.2. 8.6 Ilz. III), 6.86-6.92 (m, 211), 7.27 (dd. J -7.8, 7.8 Hz. IH), 7.37-7.43 (m, 2H).
[0882] 7.45 (d..1 = 8.6 Hz, 1 H). 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 111), 7.62 (d, J = 9.51 Iz, 111)
[0883] Primer 60
[0884] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra oktadekanoatne kiseline
[0885] |0285]
[0886]
[0887] [0286JNa isti način kao u Primeru 22, dobija sc naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 8: 0.88 (t, J = 6.8 Ilz, 311). 1.18-1.33 (m, 2811), 1.58-1.67 (m, 211), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m. 2H), 2.36 (t. J = 7.5 Hz, 2H). 2,54 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 2.66-2.79
[0888] (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.08 (t. J = 6.2 Hz. 2H). 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, .1=9.5 Hz, IH), 6.84 (dd. J=2.2. 8.6 Hz, III), 6.87-6.91 (m. 211). 7.27 (dd, J = 7.8. 7.8 Ilz. III), 7.37-7.43 (m.
[0889] 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.55 (d. J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (d. J = 9.5 Hz, IH)
[0890] Primer 61
[0891] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi ]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra sirćetne kiseline
[0892] |0287j
[0893]
[0894] 7-(4-hlorbuloksi)-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil ester sirćetna kiselina (299 mg), 1-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin hidrohlorid (235 mg), kaiijum karbonat (319 mg) i natrijum jodid (152 mg) se suspenduju u DMF (5 ml) i sve se meša 3 h na 70°C i dalje 4 h na 80°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, u reaktivnu smešu se doda vodeni rastvor amonijum hloriđa i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (heksametil acetat=l:0 do 1:9) a nakon toga hromatografijom na koloni baznog silika gela i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje (132 mg) kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
[0895] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.73-1.83 (m, 211), 1.84-1.95 (m, 211), 2.13 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.4 Hz,
[0896] 2H), 2.68 -2.77 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H). 4.09 (t, J=6.3Hz, 2H). 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.85 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, III), 6.87-6.92 (m, 211), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz. IH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, II!)
[0897] Primer 62
[0898] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinoIin-l -ilmetil estra N-benzilkarbaminske kiseline
[0899]
[0900] [0290]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-I-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.80 (2H, m), 1.82-1.92 (211. m), 2.52 (211, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (4H, m), 3.11-3.24 (4H. m), 4.07 (2H, t, J=6.0Hz), 4.41 (2H. t. J=6.0Hz). 5.26 (IH, t. J=6.0Hz), 6.37 (211. s), 6.51 (III, d. J=9.5IIz), 6.83 (III. dd. J=2.0Hz, J=8.5IIz), 6.88 (III, d. J=7.0Hz), 7.15 (IH, d, J=1.5Hz), 7.23-7.34 (6H, m), 7.38 (IH. d. J=5.5Hz), 7.41 (IH, d.
[0901] J=5.5Hz), 7.43 (IH, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d. J=8.0Hz), 7.61 (IH. d, J=9.5Hz)
[0902] Primer 63
[0903] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra N-cikloheksilmctilkarbaminske kiseline
[0904]
[0905] [0292]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCh) 5: 0.83-0.97 (2H, m), 1.02-1.28 (3H, m), 1.36-1.50 (IH, m), 1.54-1.84 (7H. m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.54 (211, t, J=7.5IIz), 2.65-2.81 (411, m). 3.05 (211, t, J=6.5IIz), 3.13-3.27 (4H, m), 4.11 (2H. t, J=6.0Hz). 4.90 (IH, t, J=6.0Hz), 6.33 (2H, s), 6.51 (IH, d. J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.16 (IH. d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 7.37-7.45 (311, m), 7.55 (IH. d, J=8.0Hz). 7.62 (IH, d, J=9.5Hz)
[0906] Primer 64
[0907] Sinteza metil estra {7-f4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksiJ-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetoksikarbonilamino}sirćetne kiseline
[0908]
[0909] [0294]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.73-1.84 (2H, m), 1.86-1.94 (2H. m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.66-2.81 (4H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=5.5Hz), 4.11 (211. t. J 6.011/). 5.34-5.44 (IH, m), 6.36 (2H, s), 6.51 (IH, d, >9.5Hz), 6.84 (IH. dd, J=2.0Hz. J=8.5Hz), 6.87-6.92 (IH, m). 7.09 (IH, d, J=2.0Hz). 7.25-7.30 (IH, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (IH, đ, J=8.0Hz), 7.62 (111, d. J=9.5Hz)
[0910] Primer 65
[0911] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra tetradekanoatne kiseline
[0912]
[0913] Na isti način kao u Primeru 61. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0914] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (t, J = 6. 8Hz, 311), 1.18-1.33 (m. 20H), 1.58-1.68 (m, 211), 1.72-1.82 (m, 2I-I), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 2.66-2.79
[0915] (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 6.34 (brs, 2H). 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.84 (dd.J = 2.2, 8.6 Hz, IH), 6.87-6.91 (m. 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH). 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d,J=8.6Hz, 111), 7.55 (d, J=8.1Hz. Hl), 7.62 (d, J = 9.5 Hz. IH)
[0916] Primer 66
[0917] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l -(2,2,2-trifluoroetoksimetil)-3.4-dihidro-1 H-hinolin-2-ona
[0918] |0297]
[0919]
[0920] 2,2,2-Trifiuoroetanol (0.10 ml) se rastvori u anhidrovanom THF (3 ml) u atmosferi azota i doda se natrijum hidrid (približno 55% u ulju) (60 mg), uz hlađenje ledom. Reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Dobijeni rastvor sc ponovo ohladi na ledu i, u atmosferi azota se doda rastvor (3 ml) fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline (0.25
[0921] g), đobijen u Primeru 5, u anhidrovanom THF koristeći kanilu. Reaktivna smeša se meša 18 h na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. U reaktivnu smešu se doda ledena voda da se
[0922] reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje filtriranjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije naslovljeno jedinjenje (90 mg) kao bezbojno ulje.
[0923] 'H-NMR (CDCb) S: 1.69-1.93 (4H, m), 2.47-2.56 (211, m), 2.64-2.76 (6H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.13-3.25 (411. m), 3.93-4.14 (4H, m). 5.42 (2H. s), 6.61 (IH, dd. J=2.5Hz. J=8.5Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.05 (IH, d, J=8.5Hz), 7.24-7.28 (IH, m), 7.37 (IH. d. J=5.5Hz), 7.41 (IH, d, J-5.5Hz), 7.54 (IH, d, J=8.0Hz)
[0924] Primer 67
[0925] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2II-hinolin-l-il-mctil estra morfolin-4-karboksilne kiseline |0299]
[0926] [0300]Koristeći fenil estar 7-|4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.72-1.82 (2H, m), 1.87-1.96 (211. m), 2.54 (211. t, J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m), 3.16-3.34 (411, m), 3.37-3.73 (8H. m). 4.10 (2H. d, J=6.0Hz), 6.37 (211. s), 6.52 (IH, d. J=9.5Hz), 6.84 (IH. dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz). 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.09 (III, d, J=2.5IIz), 7.24-7.30 (III, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.45 (IH, d, J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.63
[0927] (IH, d, J=9.5Hz)
[0928] Primer 68
[0929] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra dekanoatne kiseline
[0930]
[0931] Na isti način kao u Primeru 11, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0932] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.87 (<l>, J = 6. 8Hz, 3H), 1.20-1.34 (m. 12H), 1.58-1.68 (m. 2H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 I Iz. 211), 2.64-2.77 (m, 611), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H). 3.98 (t. J - 6.2 Hz, 2H). 5.92 (brs. 2H), 6.60 (dd, .1=2.2, 8.1 Hz, IH), 6.62(d, J = 2.2 Hz, IH), 6.87-6.92 (m, III). 7.07 (d, J = 8.1 Hz, III), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 111), 7.37-7.43 (m, 211), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[0933] Primer 69
[0934] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil benziloksikarbamata
[0935]
[0936] [0304]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.67-1.79 (2H, m). 1.81-1.92 (2H, m). 2.49 (2H, t, J=7.5Hz), 2.60-2.74 (4H, m), 3.07-3.21 (4H, m), 4.05 (2H, d, J=6.0Hz), 4.85 (2H, s), 6.37 (211, s), 6.46 (IH. d, J=9.5Hz), 6.80-6.88 (2H, m). 7.03 (IH. d, J=2.0Hz), 7.23-7.45 (9H, m), 7.54 (IH, d,
[0937] .l=8.0Hz), 7.58 (lH,d, .1=9.51 Iz), 8.11 (IH, s)
[0938] Primer 70
[0939] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmctil estra heksanoatne kiseline
[0940]
[0941] Na isti način kao u Primeru 11, dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[0942] 'H-NMR (CDCb) 6: 0. 88 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.26-1.34 (m. 4H). 1.59-1.69 (m, 2H). 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.77 (m. 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t. J = 6.2 Hz, 2H). 5.92 (brs, 2H), 6.60 (dd. J
[0943] -2.2,8.1 Hz, IH), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, IH). 6.88-6.92 (m, IH), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 111), 7.27 (dd, .1 = 7.8, 7.8Hz, IH). 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[0944] Primer 71
[0945] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2M-hinolin-l -ilmetil estra N-ciklohcksilkarbaminske kiseline
[0946]
[0947] [0308]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi j-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.02-1.22 (3H. m), 1.24-1.41 (2H, m), 1.52-1.97 (9H, m), 2.54 (2H. l, J=7.5Hz), 2.64-2.82 (411. m), 3.11-3.28 (4H, m). 3.45-3.59 (IH, m), 4.11 (2H.<l>. J=6.0Hz), 4.83 (IH, d, J=8.0Hz), 6.31 (2H. s), 6.50 (IH, d, .1=9.5Hz). 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz. J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.14 (III, brs). 7.24-7.30 (IH, m). 7.36-7.45 (3H, m), 7.55 (IH. d.
[0948] J=8.0Hz). 7.60 (IH, d, J=9.5Hz)
[0949] Primer 72
[0950] Sinteza metil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-1 -ilmetil estra ugljene kiseline
[0951]
[0952] [0310)Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0953] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.68-1.80 (2H, m). 1.80-1.90 (2H, m). 2.52 (2H. t, J=7.4 Hz). 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.14-3.24 (4H, br). 3.83 (3H, s), 4.00 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.95 (2H. brs), 6.59 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.69 (IH, d, J=2.2 Hz), 6.90 (IH, d, J=7.4 Hz), 7.06 (IH. d, J=8.2 Hz), 7.27 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz)
[0954] Primer 73
[0955] Sinteza metil estra ({7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetoksikarbonil}metilamino)sirćetne kiseline
[0956]
[0957] [0312]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-1-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 8: 1.72-1.83 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.66-2.81 (4H, m), {2.92 (s), 3.02(s) ukupno 3H (1:1)}, 3.14-3.27 (411, m), {3.53 (s), 3.74 (s) ukupno 3H (1:1)}, 3.91 (IH, s),4.06 (IH, s), 4.07-4.17 (2H, m), 6.33 ( IH, s), 6.38 (IH, s), {6.50 (d. J=9.5Hz), 6.52 (d, J=9.5Hz ukupno IH (1:1)}, 6.80-6.86 (IH, m), {6.88 (brs), 6.90 (brs) ukupno IH (1:1)}, {6.98 (d, J=2.0Hz), 7.06 (d..1 2.0Hz) ukupno IH (1:1)}, 7.24-7.30 (IH, m), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), {7.61 (d, J=9.5Hz), 7.63 (d, J=9.0Hz) ukupno I H (1:1)}
[0958] Primer 74
[0959] Sinteza 7-[4-(4-benzo[bjliofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra undek-10-enoinske kiseline
[0960]
[0961] Na isti način kao u Primeru 61, dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[0962] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.19-1.38 (m, 10H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 1.97-2.06 (m. 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (t. J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.15-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J - 6.2 Hz, 2H). 4.88-4,94 (m. IH). 4.94-5.02 (m, IH), 5.73-5.85 (m, IH). 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 111), 6.84 (dd, J = 2.2. 8.6 Hz, IH), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1II), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.62 (d. J = 9.5 Hz, IH)
[0963] Primer 75
[0964] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2II-hinolin-1-ilmetil estra N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0965]
[0966] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovl jeno jedinjenje.
[0967] 'H-NMR (CDCb) 5:0. 88 (3H. t. J=7.0IIz), 1.16-1.35 (30H, m). 1.42-1.54 (211, m), 1.70-1.80 (2H, m). 1.81-1.90 (2H, m), 2.52 (2H. t. J=7.5Hz). 2.62-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H. m).
[0968] 3.12-3.27 (611, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz). 4.79(111, t, J=5.5Hz). 5.92 (2H. s), 6.59 (IH, dd. J=2.5Hz, 8.01 Iz). 6.80 (IH. d. J=2.0Hz), 6.89 (IH, d. J=7.5Hz). 7.05 (IH. d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 7.38 (1II, d, J=5.5Hz), 7.41 (111, d. J=5.5IIz), 7.55 (III, d. J=8.0Hz)
[0969] Primer 76
[0970] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksiJ-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-pentadccilkarbaminskc kiseline
[0971]
[0972] I
[0973] [0319JNa isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0974] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (3H, t, J=7.0Hz). 1.16-1.35 (24H. m), 1.43-1.53 (211, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.14-3.25 (6H, m), 4.00 (2H. t. J=6.0Hz), 4.80 (IH,<l>, J=5.5Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (III, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz), 6.80 (IH, d, J=2.0Hz). 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 7.05 (IH, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (III, m), 7.38 (III, d, J=5.5Hz), 7.41 (lH,dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[0975] Primer 77
[0976] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiolen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-metilbuterne kiseline
[0977]
[0978] |0321]Na isti način kao u Primeru 48. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0979] 'H-NMR(CDCb) 8: 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, III), 1.64-1.92 (m, 511), 2.43 (m, IH), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 2.64-2.79 (m, 611), 2.83-2.90 (m. 2H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t. J = 6.2 Ilz, 2H), 5.92 (brs. 2H). 6.57-6.63 (m. 2H). 6.90 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, IH). 7.27 (dd, J = 7.8 Hz. 7.8 Hz. IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0Hz, IH)
[0980] Primer 78
[0981] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-metilheksanoatne kiseline
[0982]
[0983] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0984] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 7.0 Ilz, 311), 1.23-1.32 <m, 4H), 1.36-1.48 (m, IH). 1.58-1.79 (m, 311), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 3H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 211), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H). 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Ilz, 111)
[0985] Primer 79
[0986] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tioIcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-metil-N-oktadecilkarbaminske kiseline
[0987] [0324|
[0988] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0989] 'H-NMR (CDCb) 5: 0. 88 (3H, t, J-7.0Hz), 1.10-1.34 (3011, m), 1.38-1.57 (2H, m), 1.68-1.90 (4H. m), 2.52 (2H. t, J=7.5Hz), 2.63-2.79 (611, m), 2.81-2.95 (5H, m), 3.13-3.31 (6H, m). 3.99 (2H, t, J=5.5Hz), 5.93 (2H, s), 6.59 (IH, d, J=8.0Hz), 6.77 (IH. d, J=8.0IIz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz). 7.06 (IH, d, J=8.0Hz). 7.24-7.31 (IH, m), 7.36-7.43 (211, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[0990] Primer 80
[0991] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi j-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l - ilmetil estra N-benzilkarbaminske kiseline
[0992] [03261
[0993]
[0994] [0327[Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-đihiđro-2H-binolin-l-il-melil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[0995] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.89 (4H, m). 2.51 (2H, 1, J=7.5Hz), 2.63-2.77 (6H, m), 2.86 (211, t, J=7.5Hz), 3.13-3.25 (411, m), 3.98 (2H, t. J=6.0Hz), 4.40 (2H, t, J=6.0Hz), 5.10-5.18 (IH, m), 5.97 (2H, s). 6.59 (IH. dd, J=2.5Hz. J=8.5Hz), 6.80 (IH. d, J=2.0Hz), 6.89 (111, d, J=7.5Hz). 7.06 (IH. d. J=8.5Hz). 7.23-7.35 (6H, m), 7.37-7.43 (2H. m), 7.55 (IH. d, .1=8.01 Iz)
[0996] Primer 81
[0997] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-metilpentanoatne kiseline
[0998]
[0999] [0329[Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1000] 'H-NMR (CDCb) 8: 0. 88 (t, J = 7.2 Hz, 311). 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.46 (m, 3H), 1.61-1.68 (m, IH), 1.68-1.79 (m. 2H), 1.79-1.90 (m, 2H). 2.45-2.56 (m, 3H), 2.64-2.78 (m. 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.98 (t. J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H). 6.56-6.62 (m, 2H), 6.90 (d, .1 = 7.6 Hz, IH), 7.04-7.10 (m. IH). 7.27 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, IH), 7.38 (d. J
[1001] -5.5 Hz, IH), 7.41 (d, J = 5.5 Hz. IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz. 111)
[1002] Primer 82
[1003] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-đihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra tetradekanoatne kiseline
[1004]
[1005] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1006] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.87 (t, J = 6. 8 Hz, 311), 1.20-1.33 (m, 20H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 211), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.36 (t, .1 = 7.6 Hz, 211). 2.52 (t..1 = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 611), 2.83-2.90 (m, 211), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t..1 = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs. 2H), 6.60 (dd, J=2.2, 8.1 Hz, IH), 6.62 (d, J = 2.2 Hz. IH), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.07 (d. J = 8.1 Hz,
[1007] IH), 7.24-7.30 (m, IH), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, III), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz.
[1008] IH)
[1009] Primer 83
[1010] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-I-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-cikloheksilkarbaminske kiseline
[1011]
[1012] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1013] 'H-NMR (CDCb) S: 1.05-1.21 (4H, m), 1.25-1.43 (211, m), 1.63-1.93 (8H, m), 2.52 (2H, l, J=7.5Hz), 2.63-2.78 (611, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.14-3.26 (4H, m), 3.46-3.58 (IH, m), 4.00 (2H, t, J=6.0Hz), 4.71 (IH, d, J=8.0Hz), 5.91 (2H, s), 6.59 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz), 6.79 (IH, d, J=2.0Hz), 6.90 (IH, dd, J=0.5Hz, J=7.5Hz), 7.05 (IH, d, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (III, m), 7.38 (IH, d. J=5.5Hz), 7.41 (IH, dd, J=0.5Hz, J=5.5Ilz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[1014] Primer 84
[1015] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmctil estra 2,2-dimetiIheksanoatne kiseline
[1016]
[1017] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1018] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.84 (t, J = 6.9 Hz. 311), 1.14-1.29 (m. 4H). 1.17 (s, 6H). 1.47-1.54 (m. 211), 1.68-1.78 (m, 211), 1.79-1.89 (m, 2H). 2.52 (l, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.76 (m, 6H). 2.83-2.89 (m. 211), 3.15-3.23 (m. 411). 3.97 (d, J = 6.3 Hz. 2H). 5.91 (brs, 2H). 6.57-6.62 (m. 2H), 6.88-6.92 (m, IH), 7.07 (d. J = 8.2 Hz, 111). 7.27 (dd, .1 = 7.8 Hz, 7.8 Hz, IH). 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[1019] Primer 85
[1020] Sinteza 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-iIpipcrazin-l -il)butoksil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra sirćetne kiseline
[1021]
[1022] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1023] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.64-1.80 (m, 211), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.53 (t, J - 7.3 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H). 3.99 (t. J = 6.2 Hz, 211), 5.91 (brs, 2H). 6.60 (dd, J=2.3, 8.2 Hz. IH), 6.63 (d. J=2.3IIz, IH), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.2 Ilz, III), 7.24-7.30 (m, IH), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.41 (d, J - 5.6 Hz, IH), 7.55
[1024] (d, J = 8.0 Hz, IH)
[1025] Primer 86
[1026] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tioren-4-iIpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2II-hinolin-l-ilmetil estra morfolin-4-karboksilnc kiseline
[1027]
[1028] [0339]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'il-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.79 (211, m), 1.81-1.90 (211, m), 2.53 (211, t, J=7.511z), 2.64-2.78 (6H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 3.13-3.25 (4H. m). 3.38-3.55 (4H, m). 3.56-3.74 (4H. m). 4.00 (2H, t, J=6.5Hz). 5.94 (2H, s), 6.60 (IH, dd, J=2.5Hz. J=8.5Hz), 6.74 (IH, d, J=2.5Hz). 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz). 7.24-7.30 (1H, m). 7.39 (1H. d. J=5.5Hz), 7.41 (1H.
[1029] dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz). 7.55 (IH, d. J=8.0Hz)
[1030] Primer 87
[1031] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-l -il)buloksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra 2-metilbuterne kiseline
[1032]
[1033] Na isti način kao u Primeru 22. dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[1034] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.89 (t, J = 7.5 Hz. 3H). 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 1.42-1.54 (m, IH).
[1035] 1.60-1.81 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.44 (dt, .1 = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.54 (t, .1 = 7.5 Hz, 2H). 2.64-2.79 (m, 4H), 3.15-3.25 (m. 4H), 4.07 (t. J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs. 2H), 6.52 (d. J = 9.5 Hz, IH), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m. IH). 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m.
[1036] 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz. 1H). 7.63 (d, J - 9.5 Hz, 1H)
[1037] Primer 88
[1038] Sinteza 7-[4-(4-bcnzofb]tiofcn-4-ilpiperazin-l -il)biitoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra 2-metilheksanoatne kiseline
[1039]
[1040] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1041] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.81 (t, J = 7.0 Hz. 3H), 1.15 (d. J = 7.0 Hz, 311), 1.18-1.29 (m, 4H). 1.35-1.47 (m, IH), 1.59-1.81 (m, 311), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 3H), 2.65-2.80 (m. 4H), 3.13-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz. 2H). 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, IH), 7.27 (dd, J = 7.9. 7.9 Hz. HI), 7.37-7.43 (m, 2H). 7.45 (d. J = 8.4 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH). 7.62 (d. J = 9.5 Hz, III)
[1042] Primer 89
[1043] Sinteza metil estra {7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2I I-hinolin-l-ilmetoksikarbonilamino}sirćetne kiseline
[1044]
[1045] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1046] 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.70-1.79 (211, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.53 (2H. t, J7.5Hz), 2.64-2.77 (6H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.14-3.24 (411. m), 3.75 (3H. s), 3.97-4.05 (4H. m), 4.34 (IH, t. J=5.0Hz), 5.95 (2H. s), 6.60 (111, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz). 6.77 (IH, d, J=2.0Hz), 6.89 (IH. d. J=7.5Hz), 7.06 (IH, d, .1=8.51 Iz), 7.24-7.31 (III. m). 7.38 (IH, d. J=5.5Hz), 7.41 (IH, d. J=5.5Hz), 7.55 (IH. d, .1=8.0Hz)
[1047] Primer 90
[1048] Sinteza metil estra ({7-f4-(4-benzo[b]liolen-4-i]piperazin-l -il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetoksikarbonil] metilamino)sirćetnc kiseline
[1049]
[1050] Na isti način kao u Primeru 9. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1051] 'H-NMR (CDC13) 5: 1.70-1.79 (2H. m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m). 2.63-2.78 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), {3.64 (s), 3.75 (s)<l>olal3H (1:1)}. 3.14-3.25 (4H. m), {3.64 (s). 3.75 (s) ukupno 3H (1:1)}. 3.93 (s, IH), 3.97-4.04 (2H, m), 4.06 (IH. s), 5.91 (IH. s). 5.96 (IH, s). 6.56-6.63 (IH. m). {6.68 (d, J=2.0Hz), 6.77 (d. J=2.0IIz) ukupno 111(1:1)}, 6.90 (IH, d, J=7.5Hz), 7.06 (IH, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.24-7.31 (IH, m). 7.38 (IH. d, J=5.5Hz), 7.41 (IH, d, J=5.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[1052] Primer 91
[1053] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra pentadekanoatne kiseline
[1054]
[1055] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1056] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (t. J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.35 (m, 2211). 1.55-1.68 (m. 2H), 1.69-1.80 (m, 211), 1.80-1.90 (m, 211), 2.36 (t. J = 7.6 Hz, 2H). 2.52 (t, J = 7.5 Hz. 2H). 2.64-2.76
[1057] (m. 6H), 2.83-2.89 (m, 211), 3.13-3.24 (m. 411), 3.98 (t J = 6.2 Hz, 2H), 5.92 (brs, 2H). 6.59 (dd, J = 2.3. 8.2 Hz, 111), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, IH), 6.87-6.92 (m, IH), 7.07 (d. J = 8.2 Hz, IH), 7.27 (dd, J - 7.8, 7.8 I Iz, 111). 7.37-7.43 (m. 211). 7.55 (d. J = 8.0 Hz. 1H)
[1058] Primer 92
[1059] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-metilheptanoatne kiseline
[1060]
[1061] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje. 1 H-NMR (CDCb) 5: 0.85 (t, J = 6. 811/. 311). 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 311), 1.19-1.34 (m. 6H). 1.34 (m, 3H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 3H). 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 4H). 3.97 (<l>. J = 6.2 Hz. 2H). 5.92 (brs. 2H). 6.57-6.62 (m. 2H), 6.87-6.92 (m, IH). 7.07 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m. 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz,
[1062] IH)
[1063] Primer 93
[1064] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-(3,3.3-trifluoropropil)karbaminskc kiseline
[1065]
[1066] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1067] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.79 (211, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.29-2.43 (2H. m). 2.52 (2H, t.
[1068] J=7.511z). 2.61-2.77 (6H, m), 2.79-2.89 (2R m), 3.13-3.26 (4R m), 3.46 (2H. dl, J=6.5Hz, J=6.5Hz), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz), 5.20 (IH. 1. J=6.0Hz), 5.92 (2H, s), 6.59 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5IIz), 6.74 (111, d, J=2.0Hz), 6.89(111. d, J=7.5Hz), 7.05 (IH, d. J=8.5Hz), 7.23-7.30 (IH, m), 7.38 (IH. d, J=5.5Hz), 7.41 (IH, d, J=5.5Hz). 7.54 (IH. d. J=8.0Hz)
[1069] Primer 94
[1070] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-metilpcntanoatnc kiseline
[1071]
[1072] Na isti način kao u Primeru 22. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1073] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.45 (m, 3H), 1.59-1.82 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.46-2.58 (m, 3H), 2.65-2.79 (m, 411), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t. J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H). 6.52 (d, J = 9.4 Uz, III), 6.82-6.87 (m. 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Ilz, 111), 7.25-7.30 (m, 111), 7.39 (d. J = 5.5 Hz, IH), 7.42 (d, J = 5.5 Hz. IH).
[1074] 7.43-7.47 (m, IH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, III), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, IH)
[1075] Primer 95
[1076] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tioien-4-i!piperazin-1 -il)butoksiJ-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1 - ilmetil estra heptadekanoatne kiseline
[1077]
[1078] Na isti način kao u Primeru 48. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1079] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 1.16-1.35 (m, 26H). 1.57-1.68 (m, 211), 1.68-1.79 (m. 211), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.36 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 2.52 (d. J = 7.4 Hz. 2H). 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 211), 5.92 (brs, 211), 6.57-6.63 (m, 211), 6.87-6.92 (m, 1 II), 7.07 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H)
[1080] Primer 96
[1081] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra furan-3-karboksilne kiseline
[1082]
[1083] Na isti način kao u Primeru 48. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1084] 'H-NMR (CDCb) 6: 1.64-1.77 (m, 2H). 1.78-1.88 (m. 2H). 2.50 (t, J = 7.5 Hz. 2H), 2.63-2.75 (m, 6H). 2.85-2.92 (m, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H). 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 211), 6.09 (brs, 2H), 6.60 (dd, J=2.3. 8.3 Hz, IH), 6.71 (d. J=2.3Hz. 1H). 6.74-6.77 (m. IH). 6.87-6.91 (m, IH). 7.09 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.27 (dd. J = 7.9, 7.9 Hz, IH). 7.37-7.43 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, IH).
[1085] 8.01-8.05 (m, 111)
[1086] Primer 97
[1087] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-(2-metoksietil)karbaniinske kiseline 10360]
[1088] [0361]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.91 (4H, m). 2.53 (2H. t. J-7.5Hz). 2.62-2.78 (6H, m), 2.81 -2.91 (2H, m), 3.13-3.26 (411, m), 3.33 (3H, s), 3.35-3.48 (4H. m), 4.00 (2H, t. J=6.0Hz), 5.12-5.21 (IH, m), 5.92 (2H, s), 6.59 (IH, dd, J=2.0Hz. J=8.0Hz), 6.78 (IH, d, J=2.0Hz), 6.90 (IH, d, J=7.5Hz), 7.06 (IH, d, J=8.0Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.38 (IH. d, J=5.5Hz), 7.42 (IH, d.
[1089] J=5.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[1090] Primer 98
[1091] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-furan-2-il-N-metilkarbaminske kiseline
[1092]
[1093] [0363]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dibidro-2H-hinolin-l-il-metil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 5 i na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.90 (4H. m), 2.52 (2H. t, J=7.5Hz), 2.62-2.77 (6H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.12-3.27 (4H, m), 3.99 (2H, t, J=6.0Hz). 4.39 (2H, d. J-6.0Hz), 5.11-5.19 (1H. m),
[1094] 5.95 (211, s). 6.23 (IH. brs), 6.30 (1R brs), 6.59 (1R dd, J=2.5Hz, J=8.0Hz). 6.77 (IH, d. J=2.5IIz). 6.89 (IH. d, J=7.5Hz). 7.06 (IH. d. J=8.0Hz). 7.24-7.30 (IH. m). 7.34 (IH. brs).
[1095] 7.38 (HL d, J=5.5Hz). 7.41 (IH. d. J=5.5Hz), 7.55 (IH, d..1=8.0Hz)
[1096] Primer 99
[1097] Sinteza etil estra 3-{7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetoksikarbonilamino} -propionske kiseline
[1098]
[1099] [0365]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[ b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje. 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.23 (3H, t. J=7.0Hz), 1.73-1.83 (2R m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.49-2.59 (4R m), 2.66-2.80 (4H, m), 3.15-3.27 (4H. m), 3.45-3.53 (2H, m), 4.07-4.15 (4H, m), 5.36-5.43 (111, m). 6.32 (211, s), 6.51 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz). 7.11 (IH, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (III, m), 7.37-7.46 (311, m), 7.55 (III, d, J=8.0Hz), 7.61 (1R đ, J=9.5Hz)
[1100] Primer 100
[1101] Sinteza 7-[4-(4-benzo|bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksiJ-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra (2-butoksietoksi)sirćetne kiseline
[1102]
[1103] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1104] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 211). 1.50-1.59 (m, 211). 1.69-1.80 (m, 2H). 1.80-1.90 (m. 2H), 2.53 (t. J = 7.4 Hz. 2H). 2.64-2.77 (m. 6H), 2.83-2.90 (m. 2H). 3.13-3.24 (m, 411), 3.45 (t, J =7.7 Ilz, 211), 3.58-3.63 (m, 2H). 3.71-3.76 (m. 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.99 (brs. 211), 6.57-6.62 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, IH). 7.07 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.27 (dd, J - 7.8, 7.8 Hz, IH). 7.36-7.44 (m, 2H). 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[1105] Primer 101
[1106] Sinteza metil estra 4-{7-[4-(4-benzo[bjtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetoksikarbonilamino}buterne kiseline
[1107]
[1108] [0369]Koristeći fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline, sintetisan na isti način kao u Primeru 7 i na isti način kao u Primeru 9. dobija se naslovljeno jedinjenje. 'H-NMR (CDC13) 5: 1.73-1.95 (6H, m), 2.36 (2H. t, J=7.0Hz), 2.54 (2H. t. J=7.5Hz). 2.66-2.80 (4H, m), 3.116-3.31 (6H, m), 3.64 (3H. s), 4.11 (2H, t, J=6.0IIz) 5.06 (111. t, J=6.0IIz). 6.32 (2H. s), 6.51 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH. dd, J=2.0Hz. J=8.5Hz), 6.89 (111, d..1=7.51 Iz), 7.12 (IH, d, J=1.5Hz), 7.24-7.30 (IH, m). 7.36-7.46 (311, m), 7.55 (IH, d, ,I=8.0Ilz), 7.61
[1109] (IH, d, J=9.5Hz)
[1110] Primer 102
[1111] Sinteza 7-[4-(4-benzo|hJtioefn-4-ilpiperazin-l-i])butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinoIin-l - ilmetil estra l-metilpipcridin-4-karboksilne kiseline
[1112]
[1113] |0371 j Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1114] 'H-NMR (CDC13) 8: 1.58-2.06 (m, 10H), 2.04 (s. 3H). 2.28-2.40 (m, IH). 2.52 (t. J = 7.4 Hz, 2H), 2.63-2.82 (m, 8H). 2.82-2.90 (m, 2H). 3.14-3.25 (m. 4H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.93 (brs, 2H), 6.56-6.62 (m. 2H). 6.88-6.92 (m. IH). 7.07 (d. J - 8.1 Hz. IH). 7.27 (dd, J - 7.8.
[1115] 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 211). 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[1116] Primer 103
[1117] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra 2.2-đimetilheksanoatne kiseline
[1118]
[1119] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1120] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.77 (t, .1 = 6.8 Hz. 3H), 1.09-1.20 (m, 10H), 1.42-1.52 (m. 2H). 1.68-1.95 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.78 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d. J = 9.5 Hz, IH), 6.81-6.86 (m. 2H). 6.87-6.92 (m. IH), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH). 7.36-7.37 (m. 3H), 7.55 (d. J = 8.0 Hz, IH). 7.62 (d, J - 9.5 Hz. IH)
[1121] Primer 104
[1122] Sinteza 7-f4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l -il)butoksiJ-2-okso-2H-hino]in-l -ilmetil estra pentadekanoatne kiseline
[1123]
[1124] Na isti način kao u Primeru 22. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1125] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (1, J = 6. 8 Hz, 3H), 1.16-1.34 (m, 22H), 1.57-1.67 (m, 211), 1.67-1.82 (m, 2H). 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 2.54 (t. J - 7.5 Hz, 2H). 2.65-2.79 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 411), 4.08 (t. J = 6.2 Hz, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.52 (d. J-9.5Hz, IH), 6.84 (dd. J=2.2, 8.6 Hz, IH), 6.86-6.92 (m. 2H), 7.27 (dd. J = 7.8. 7.8 Hz, IH). 7.37-7.43 (m, 211), 7.45 (d. J = 8.6 Hz. IH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz. IH), 7.62 (d, J = 9.5 Hz. IH)
[1126] Primer 105
[1127] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinoIin-l-ilmetil estra 4-metilpentanoatne kiseline
[1128]
[1129] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1130] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.89 (d. J = 6.3 Hz, 6H), 1.51-1.63 (rn. 3H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.33-2.40 (m. 2H). 2.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.77 (m, 611), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.14-3.24 (m. 411), 3.99 (t, J = 6.2 Hz, 211). 5.91 (brs. 2H), 6.57-6.63 (m. 2H), 6.87-6.92 (m, IH). 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 111), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz. IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55
[1131] (d. J = 8.1 Hz, IH)
[1132] Primer 106
[1133] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ihnetil estra ciklohcptankarboksilne kiseline
[1134] |0378]
[1135]
[1136] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje. 1 H-NMR (CDCb) 6: 1.40-1.59 (m, 6H), 1.64-1.79 (m. 6H), 1.80-1.90 (m. 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.48-2.59 (m,3H), 2.64-2.78 (m, 6H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 411), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 211), 5.91 (brs, 2H), 6.57-6.63 (m, 211), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.05-7.09 (m, IH).
[1137] 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, III), 7.37-7.43 (m, 211). 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH)
[1138] Primer 107
[1139] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra benziloksikarbaminske kiseline
[1140]
[1141] Na isti način kao u Primeru 9, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1142] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.67-1.89 (4H, m), 2.51 (2H, t, J=7.5Hz), 2.61-2.76 (611, m), 2.81-2.90 (2H, m). 3.10-3.23 (4H, m). 4.00 (2H. t, J=6.0Hz), 4.87 (2H, s). 6.00 (2H. s), 6.60 (IH, dd, J=2.5Hz, J=8.5IIz), 6.73 (111, d, J=2.5Hz), 6.86-6.91 (IH. m). 7.07 (IH, d, J=8.5Hz), 7.24-7.42 (8H. m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.59 (IH. brs)
[1143] Primer 108
[1144] Sinteza 7-[4-(4-benzofb]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksil-2-okso-2M-hino]in-l-ilmetil estra heptadekanoatne kiseline
[1145]
[1146] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1147] 1 H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.17-1.33 (m, 26H). 1.57-1.67 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 411), 3.14-3.24 (m, 411). 4.08 (t, J = 6.2 Hz. 2H). 6.34 (brs. 2H). 6.52 (d, J=9.5Hz. IH). 6.84 (dd, .1=2.2, 8.6 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 2H). 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.36-7.43 (m, 211), 7.44 (đ, J = 8.6 Hz, IH). 7.55 (d, J - 8.0 Hz, IH), 7.62 (d, J - 9.5 Hz, IH)
[1148] Primer 109
[1149] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra N-(2-metoksietil)karbaminske kiseline
[1150]
[1151] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1152] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.73-1.83 (2H, m). 1.86-1.96 (2H, m), 2.55 (2H. t. J=7.5Hz), 2.67-2.80 (4H, m), 3.16-3.25 (4H, m), 3.32 (3H. s), 3.36-3.47 (4H, m). 4.11 (2H. d, J=6.0Hz), 5.17-5.24 (IH, m), 6.33 (2H, s), 6.51 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH. d, J=7.5Hz), 7.13 (IH, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.37-7.47 (3H. m), 7.55 (IH. d. J=8.0Hz), 7.62 (IH, d. J=9.5Hz)
[1153] Primer 110
[1154] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-ii)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -i<l>metil estra N-furan-2-il-N-metilkarbaminske kiseline
[1155]
[1156] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1157] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.71-1.82 (2H. m), 1.83-1.96 (2H. m), 2.54 (2H, t. J=7.5Hz), 2.65-2.80 (4H, m)<5>3.13-3.28 (411 m), 4.10 (211, t, J=6.0Hz), 4.39 (2H, d, J=6.0IIz), 5.19-5.29 (III, m), 6.21 (IH, d. J=3.0Hz), 6.30 (IH, d, J=3.0Hz), 6.36 (2H, s), 6.50 (IH, d, J=9.5Hz), 6.83 (IH. dd, J=2.0Hz. J=8.5Hz), 6.87-6.91 (IH, m). 7.12 (IH. d. J=1.5Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 7.33 (IH, brs), 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.61 (IH, d, J=9.5Hz)
[1158] Primer 111
[1159] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra N-bcnzil-N-mctilkarbaminske kiseline
[1160]
[1161] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1162] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.79 (2H, m), 1.82-1.92 (2H. m), 2.53 (2H, t, J=7.0Hz), 2.64-2.76 (4H, m), {2.80 (s), 2.93 (s) ukupno 3H (1:1)}. 3.13-3.25 (4H, m). 4.02 (IH, t, J-6.0Hz), 4.08 (IH, t, J=6.0Hz), 4.37 (III. s), 4.52 (111. s). 6.41 (111, s). 6.43 (IH, s). 6.52 (IH, dd. J=8.5Hz.
[1163] J=8.5Hz), 6.80-6.91 (211, m), {6.99-7.09 (m). 7.14-7.19 (m) ukupno 3H (1:1)}. 7.21-7.35 (411. m). 7.37-7.46 (3H, m), 7.55 (IH, d. J=8.0Hz), 7.62 (IH, dd. J=9.0Ilz. J=9.0Hz)
[1164] Primer 112
[1165] Sinteza 7-f4-(4-bcnzofb]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-alilkarbaminske kiseline
[1166]
[1167] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1168] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.73-1.83 (2H, m), 1.85-1.96 (211, m), 2.54 (2H. t. J=7.5Hz), 2.64-2.80 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m). 3.84 (2H, t, J=5.5Hz). 4.11 (2H, t, .1 6.0Hz). 4.91-5.01 (IH. m), 5.08-5.24 (2H, m), 5.77-5.90 (IH, m), 6.35 (2H, s). 6.51 (IH, d, J=9.5Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH. d, J=7.5Hz). 7.14 (IH, brs), 7.24-7.30 (IH, m). 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.62 (IH, d, J=9.5Hz)
[1169] Primer 113
[1170] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-piridin-2-il-N-metilkarbaminske kiseline
[1171] [0392[
[1172]
[1173] Na isti način kao u Primeru 10. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1174] 'I I-NMR (CDCb) 5: 1.64-1.81 (2H, m). 1.83-1.93 (2H, m), 2.53 (2H. t. J=7.5Hz), 2.66-2.80 (4H, m). 3.12-3.25 (411, m), 4.08 (211. t. J=6.0IIz). 4.53 (2H, d, J=5.0Hz). 6.01 (IH. t, J=5.0Hz), 6.38 (2H, s), 6.52 (IH, d. J=9.5Hz). 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.88 (IH. d. J=7.5Hz). 7.03-7.19 (211. m), 7.21-7.30 (211. m). 7.36-7.46 (311. m). 7.55 (111. d, J S.OIIz).
[1175] 7.59-7.67 (2H, m), 8.40-8.57 (IH, m)
[1176] Primer 114
[1177] Sinteza 7-f4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra unđek-10-enoinske kiseline
[1178] I0394J
[1179]
[1180] Na isti način kao u Primeru 48. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1181] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.21-1.40 (m. 10H). 1.54-1.68 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 211), 1.97-2.06 (m, 211), 2.36 (t. J = 9.5 Hz. 2H), 2.52 (t. J = 7.4 Hz, 2H), 2.64-2.76 (m, 6H), 2.83-2.96 (m. 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.99 (t, J - 6.3 Hz, 2H), 4.89-4.94 (m. IH), 4.94-5.02 (m. IH), 5.73-5.86 (m, IH), 5.92 (brs, 2H). 6.57-6.63 (m. 2H), 6.87-6.92 (m, IH), 7.07 (d, .1 = 8.1 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, IH). 7.36-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, IH)
[1182] Primer 115
[1183] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra furan-3-karboksilne kiseline
[1184] [0396[
[1185]
[1186] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1187] 'H-NMR (CDCb) 6: 1.67-1.81 (m. 2H), 1.81-1.97 (m. 2H), 2.52 (dd, J - 7.5 Hz, 2H). 2.62-2.78 (m, 4H), 3.11-3.24 (m. 4H). 4.08 (t, J - 6.2 Hz, 2H), 6.51 (brs. 2H), 6.54 (d..1 = 9.5 Hz. IH). 6.74-6.77 (m, IH), 6.84 (dd, J = 2.2. 8.6 Hz. IH). 6.89 (d,.! = 7.6 Hz, IH). 6.96 (d. J = 2.2 Hz. IH). 7.27 (dd, J = 7.8. 7.8 Hz, IH). 7.37-7.43 (m. 3H), 7.46 (d. J = 8.6 Hz, IH). 7.55 (d,J = 8.0Hz. IH), 7.64 (d, J = 9.5 Hz. IH), 8.01-8.04 (m. IH)
[1188] Primer 116
[1189] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-fenetilkarbaminske kiseline
[1190]
[1191] [0399[Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1192] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.71-1.82 (211, m), 1.85-1.96 (211. m), 2.53 (211, t. J=7.5Hz). 2.63-2.77 (4H, m), 2.81 (2H. t. J=7.0Hz), 3.13-3.26 (4H, m), 3.44-3.52 (2H. m), 4.11 (2H. t, ,l=6.0Hz), 4.90 (IH. t, J=5.5Hz), 6.32 (2H, s). 6.50 (IH, d, J=9.5Hz). 6.84 (IH, dd. J=2.0Hz, J=8.5Hz). 6.88 (IH, d. J=7.5Hz), 7.12-7.34 (7H, m). 7.37-7.47 (3H. m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz), 7.61
[1193] (lH,d, J=9.5Hz)
[1194] Primer 117
[1195] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2I1-hinolin-l-ilmetil estra N-izopropil-karbaminske kiseline
[1196]
[1197] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1198] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.15 (6H, d, J=6.5Hz). 1.72-1.82 (2H, m). 1.85-1.94(211, m), 2.54 (211.
[1199] t, J=7.5Hz), 2.66-2.78 (4H, m), 3.12-3.26 (411. m). 3.78-3.90 (IH. m). 4.10 (2H. d, J-6.0Hz). 4.93 (IH. d,.T=7.5Hz), 6.29 (2H, s), 6.48 (IH, d, J=9.5Hz), 6.82 (111, dd. J=2.0Hz, J=8.5IIz). 6.88 (IH. d. J=7.5Hz), 7.13 (IH, brs), 7.26 (111. dd. J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.35-7.44 (3H. m), 7.54 (IH, d, J=8.0Hz), 7.57 (IH, d. J=9.5IIz)
[1200] Primer 118
[1201] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra 2-metilheptanoatne kiseline
[1202] [0402J
[1203]
[1204] [0403|Na isti način kao u Primeru 22. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1205] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.1 5 (d. J = 7.0 Hz. 3H), 1.17-1.30 (m, 611), 1.35-1.46 (m, IH), 1.58-1.71 (m, III). 1.71-1.82 (m. 2H). 1.82-1.98 (m, 2H). 2.43-2.58 (m, 3H), 2.66-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 411). 4.07 (d, J - 6.2 Hz, 2H), 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz. IH), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, IH), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.9. 7.9 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.55 (d. J = 8.0 Hz. III), 7.62 (d, .1 = 9.5 Hz,
[1206] IH)
[1207] Primer 119
[1208] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-211-hinolin-1 -il-metil estra cikloheptankarboksilne kiseline
[1209] 10404]
[1210]
[1211] ]0405]Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1212] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.37-1.58 (m, 6H), 1.62-1.81 (m. 6H), 1.84-1.97 (m, 4H), 2.50-2.58 (m, 311), 2.67-2.79 (m, 411), 3.15-3.25 (m, 4H). 4.07 (t. J = 6.2Hz. 2H). 6.33 (brs, 2H), 6.52 (d, .1 = 9.5 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.87-6.92 (m. 1 H).7.27 (dd, J = 8.0. 8.0 Hz. 1H). 7.37-7.43 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, IH). 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.62 (d, J = 9.5 Hz, IH)
[1213] Primer 120
[1214] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l - ilmetil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
[1215]
[1216] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1217] 'H-NMR (CDCb) 6: 1.69-1.90 (m. 8H), 2.52 (t. J = 7.4 Hz. 2H). 2.56-2.65 (m. IH), 2.65-2.77 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 2H). 3.14-3.25 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.90-4.01 (m,4H), 5.94 (brs, 2H), 6.57 (d. J = 2.2 Hz. IH), 6.60 (d.J =2.2. 8.2 Hz. IH), 6.90 (d. J = 7.6 Hz. IH). 7.07 (d, J = 8.2Hz, IH), 7.24-7.30 (m, IH), 7.38 (d.J = 5.6 Hz, IH). 7.42 d, J = 5.6 Hz, IH), 7.55
[1218] (d,J = 8.0Hz, IH)
[1219] Primer 121
[1220] Sinteza terc-butil estra 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpipcrazin-l -il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra malonske kiseline
[1221]
[1222] Na isti način kao u Primeru 48. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1223] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.44 (s, 911), 1.69-1.80 (m, 2H). 1.80-1.89 (m. 2H). 2.52 (d. J = 7.4 Hz. 2H), 2.64-2.79 (m, 6H). 2.83-2.90 (m, 211), 3.14-3.25 (m. 4H), 3.35 (s, 2H). 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.96 (brs, 2H), 6.00 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, IH). 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 111), 6.90 (d, J = 7.4Hz, IH), 7.07 (d, J = 8.2Hz, III), 7.25-7.30 (m, IH). 7.37-7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH).
[1224] Primer 122
[1225] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-izobutilkarbaminske kiseline
[1226]
[1227] [04111Na isti način kao u Primeru 10, dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[1228] 'H-NMR (CDC<b>) 5: 0.86-0.93 (6H, m), 1.69-1.82 (311, m), 1.84-1.94 (2H. m). 2.54 (2H. t.
[1229] J=7.5Hz). 2.65-2.78 (4H, m), 3.03 (2H, t, .1 6.5Hz). 3.13-3.25 (4H, m), 4.10 (211. d, J=6.0IIz). 5.09 (III. t, J=6.0Hz), 6.32 (2H. s). 6.49 (IH. d. J=9.5Hz). 6.82 (IH, dd. J=2.0IIz..1=8.5Hz).
[1230] 6.86-6.91 (IH. m). 7.13 (IH, d. J=2.0Hz). 7.24-7.30 (IH, m). 7.36-7.44 (3H. m). 7.54 (IH. d.
[1231] J=8.0Hz), 7.58 (IH. d, J=9.5Hz)
[1232] Primer 123
[1233] Sinteza 7-[4-(4-benzo|b]liofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2I1-hinolin-1-ilmetil estra 4,4-difluoropiperidin-l -karboksilnc kiseline
[1234]
[1235] Na isti način kao u Primeru 48. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1236] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.72-2.07 (811. m). 2.54 (211. t. J=7.5Hz), 2.64-2.78 (4H. m). 3.13-3.25 (4H, m), 3.48-3.71 (4H, m), 4.10 (2H, d, J=6.0Hz). 6.36 (211. s). 6.52 (III. d. J=9.5Hz), 6.85 (III, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz). 7.06 (IH, d, J=2.0Hz), 7.27 (III, dd, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 7.39 (IH, d, J=5.5Hz). 7.41 (IH. d. J=5.5Hz), 7.45 (IH, d. J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, ,I=8.0Hz), 7.63 (IH, d, J=9.5Hz)
[1237] Primer 124
[1238] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra 4,4,4-triifuorobuteme kiseline
[1239]
[1240] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1241] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.80 (m, 211), 1.80-1.90 (m. 2H). 2.43-2.57 (m, 4H). 2.62-2.77 (m, 8H), 2.83-2.90 (m. 2H), 3.13-3.24 (m, 411). 3.99 (t..1 - 6.2Hz. 2H). 5.95 (brs. 2H), 6.57-6.63 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, IH), 7.08 (d, J = 8.1 Hz. IH). 7.27 (dd. J = 7.8. 7.8 Hz, IH). 7.37-7.42 (m,2H), 7.55 (d, .1=8.1 Hz, IH)
[1242] Primer 125
[1243] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-]-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-furan-2-iImetil-N-metiIkarbaminske kiseline
[1244]
[1245] Na isti način kao u Primeru 10. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1246] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.82 (2H, m). 1.84-1.94 (2H, m), 2.53 (211, t, J=7.5Hz), 2.65-2.78 (4H, m), {2.84 (s), 2.97 (s) ukupno 311 (1:1)}, 3.1 3-3.26 (4H. m). 4.05 (IH, d. J=6.0Hz). 4.10 (IH, t, J=6.0Hz), 4.31 (IH, s), 4.49 (IH, s), {6.02 (d. J=2.5Hz), 6.24 (d. J=2.5Hz) ukupno IH (1:1)}, {6.17 (brs), 6.32 (brs) ukupno IH (1:1)}. 6.39 (2H, s), 6.52 (IH, d, j=9.5IIz). 6.83 (III, dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz). 6.89 (IH, d, J=7.5IIz). {7.02 (brs). 7.12 (brs) ukupno IH (1:1)}.
[1247] {7.19 (brs), 7.36 (brs) ukupno III (1:1)}. 7.24-7.31 (IH, m), 7.36-7.46 (311, m). 7.55 (IH, d.
[1248] J=8.0IIz), 7.62 (lH.d, J=9.5Hz)
[1249] Primer 126
[1250] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2II-hinolin-l-ilmetil estra 4-metilpentanoatne kiseline
[1251]
[1252] [0419JNa isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1253] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.87 (d, .1 = 6.3 Hz, 6H), 1.50-1.62 (m. 3H). 1.70-1.82 (m, 211), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.54 (t..1 = 7.5 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m. 4H), 3.14-3.24 (m. 4H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz. 2H). 6.33 (brs. 2H). 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.84 (dd. J = 2.2. 8.6 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, 211), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 211), 7.45 (d. J = 8.6 Hz, 111). 7.55 (d. J = 8.0 Hz, 1H). 7.63 (d, J = 9.5 I Iz, 111)
[1254] Primer 127
[1255] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ciklobutankarboksilne kiseline
[1256]
[1257] [0421J Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1258] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.68-1.79 (m, 211), 1.80-2.03 (m, 4H). 2.15-2.25 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Ilz, 2H), 2.64-2.77 (m, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 5H), 3.98 (t. J = 6.2 Hz, 2H). 5.92 (brs, 2H), 6.57-6.62 (m. 211), 6.90 (d, J = 7.5 Hz. IH), 7.07 (d, J = 8.4 Ilz, IH), 7.24-7.30 (m, IH), 7.38 (d, J = 5.6 Hz, III), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.55
[1259] (d, J = 8.1Hz, IH)
[1260] Primer 128
[1261] Sinteza 7-[4-(4-benzo[bitiofen-4-ilpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra benzofuran-5-karboksilne kiseline
[1262]
[1263] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1264] 'H-NMR (CDCb) S: 1.62-1.74 (m. 2H), 1.75-1.86 (m. 2H), 2.46 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 2.58-2.71 (m, 411), 2.71-2.79 (m. 211), 2.82-2.93 (m, 211), 3.07-3.20 (m, 4JI). 3.96 (t. J = 6.3 Hz, 211). 6.19 (brs, 2H), 6.61 (dd, J - 2.3. 8.3 Hz. IH). 6.77 (d. J = 2.3 Hz, IH), 6.79-6.83 (m. IH), 6.85-6.90 (m, 111), 7.10(d, J = 8.3 Ilz, III). 7.27 (dd..1 = 7.9, 7.9 Ilz, 111), 7.36-7.41 (m, 211), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, IH). 7.55 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.65 (d, J = 2.2 Hz. III). 8.03 (dd. J - 1.7.
[1265] 8.7 Hz, 111). 8.36 (d,.I = 1.7 Hz, IH)
[1266] Primer 129
[1267] Sinteza (7-{4-[4-(benzo[bjtiofen-4-il)piperazin-l-il]butoksi}-2-okso-2H-hinolin-l-il)metil estra N-metoksikarbaminske kiseline
[1268]
[1269] Na isti način kao u Primeru 10, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1270] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.72-1.82 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m). 2.54 (2H. t. J=7.5Hz). 2.65-2.79 (4H, m), 3.13-3.26 (4H, m). {3.5l(s). 3.73 (s) ukupno 311 (1:3)}. 4.07-4.17 (211, m), {6.33 (s), 6.39 (s) ukupno 2H (1:3)}, 6.48-6.53 (IH, m), 6.80-6.88 (2H, m), {7.05 (d, J=2.0Hz), 7.13 (d, J=2.0Hz) ukupno IH (3:1)}. 7.24-7.30 (IH, m), 7.37-7.47 (3H. m), 7.55 (IH. d, J=8.0Hz), {7.58 (brs), 7.83 (brs) ukupno III (1:3)}, 7.62 (III, d, J=9.5IIz)
[1271] Primer 130
[1272] Sinteza 7-[4-(4-benzo[bltiofcn-4-ilpipcrazjn-l -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline
[1273]
[1274] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1275] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.71-1.95 (m. 8H), 2.54 (t. J = 7.5 Hz, 2H), 2.57-2.66 (m. IH), 2.67-2.79 (m, 4H), 3.14-3.25 (m, 4H), 3.34-3.43 (m, 211), 3.93 (dt, J = 3.6, 7.6 Hz. 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 6.35 (brs, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.81-6.87 (m, 211), 6.87-6.92 (m, 111). 7.27 (dd, J =7.9, 7.9 Ilz, III), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, IH), 7.42 (d. J - 5.5 Hz. IH), 7.46 (d, J - 8.4 Hz, IH), 7.55 (d. J = 7.9 Hz. IH). 7.63 (d. J = 9.5 Hz. 111)
[1276] Primer 131
[1277] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -iI)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l - ilmetil estra tiofen-2-karboksilne kiseline
[1278]
[1279] Na isti način kao u Primeru 48, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1280] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.66-1.76 (m, 211), 1.77-1.89 (m, 211), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62-2.76 (m. 6H), 2.85-2.92 (m, 2H), 3.10-3.23 (m. 4H). 3.98 (t. j = 6.2 Hz, 2H), 6.14 (brs, 2H), 6.61 (dd, J = 2.3. 8.2 Hz. IH), 6.75 (d. J 2.3 Hz, IH), 6.86-6.91 (m, IH), 7.05-7.11 (m. 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 211), 7.82 (dd. J = 1.2, 3.8 Hz, 111)
[1281] Primer 132
[1282] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2I-[-hinolin-l - ilmetil estra nikotinske kiseline
[1283]
[1284] Na isti način kao u Primeru 48, dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[1285] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.64-1.76 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61-2.78 (m, 6H), 2.87-2.94 (m, 211), 3.10-3.24 (m, 4H), 3.98 (t. J = 6.3 Hz, 2H), 6.19 (brs, 2H), 6.62 (dd, J = 2.3. 8.3 Hz. IH), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, IH). 6.88 (d, J = 7.5 Hz. IH). 7.10 (d. J = 8.3 Hz, HI), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH). 7.35-7.42 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.30 (ddd, J = 2.0, 2.0, 8.0 Hz. IH), 8.77 (dd, J = 1.7 Hz. 4.9 Hz, IH). 9.21-9.25 (m. 111)
[1286] Primer 133
[1287] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1 -ilmetil estra 4-nitrofenil estra ugljene kiseline
[1288]
[1289] [0433]7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-lH-hinolin-2-on (2,0 g) se suspenduje u anhidrovanom THF (40 ml) u atmosferi azota i doda se natrijum hidrid (približno 55% u ulju) (0.22 g). Smeša se rcfluksuje u toku 30 min u atmosferi azota. Dobijeni rastvor se ohladi na -70°C i doda se rastvor (20 ml) hIormelil-4-nilrofeniI karbonata (1.50 g) u anhidrovanom THF pomoću kanile. Reaktivna smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda da se reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje filtriranjem. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije komponenta (Rf vrednost: 0.62, etil acetat, 0.67 g) kao bledo-žuto amorfno jedinjenje. Dobijeno jedinjenje se koristi za sledeću fazu reakcije bez naknadnog prečišćavanja.
[1290] Primer 134
[1291] Sinteza do-decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksij-2-okso-2H-hinolin-l - ilmetil estra ugljene kiseline
[1292]
[1293] [0435] 1-Dodekanol (0.10 g) se rastvori u anhidrovanom THF (5 ml) u atmosferi azota i uz mešanje i uz hlađenje ledom se doda natrijum hidrid (približno 55% u ulju) (25 mg). Reaktivna smeša se meša 30 min na sobnoj temperaturi u atmosferi azota a nakon toga se smeša ohladi na ledu. U smešu se doda rastvor (5ml) 4-nitrofenil estra 7-f4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-iIpiperazin-l-il)butoksi (-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra ugljene kiseline dobijen u Primeru 133 (0.33 g) u anhidrovanom THF. koristeći kanilu. U atmosferi azota. reaktivna smeša se meša uz hlađenje ledom u toku 2h i 1 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda da sc reakcija prekine i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata i koncentruje filtriranjem. Dobijeni ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:heksan -1:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.14 g) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (3H, t. J=7.011z). 1.17-1.38 (1811, m), 1.59-1.70 (2H. m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (211, m), 2.54 (21-1. t..1=7.5Hz). 2.69-2.78 (4H. m). 3.16-3.24 (4H. m). 4.10 (2H, t, J=6.0IIz). 4.18 (211, t, J=6.5Hz), 6.35 (2H. brs), 6.50 (IH, d, J-9.5Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.0IIz. J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 6.93 (IH. d. J 2.0Hz). 7.24-7.30 (IH, m), 7.38
[1294] (IH, d, J=5.5Hz), 7.42 (IH, d, J=5.5Hz), 7.44 (IH. d. J=8.5IIz), 7.55 (IH. d. J=8.0Hz), 7.61
[1295] (lH.d, J=9.5IIz)
[1296] Primer 135
[1297] Sinteza decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)butoksiJ-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1298]
[1299] [0437]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-lH-hinolin-2-on, sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje. 1 H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (3H, t, J=7.0Hz). 1.17-1.38 (14H, m), 1.62-1.70 (2H. m). 1.72-1.83 (211. m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.81 (411, m), 3.12-3.26 (4H, m), 4.07-4.13 (2H, m). 4.18 (2H, t, J=6.5Hz), 6.35 (211, brs). 6.50(1 H. d, .1-9.511/.). 6.84 (IH. dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 6.93 (IH. d, J-2.0Hz). 7.24-7.30 (IH, m), 7.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.42 (IH, d, J=5.5Hz), 7.44 (IH, d. J=8.5Hz), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz). 7.61
[1300] (l H,d, J=9.5Hz)
[1301] Primer 136
[1302] ]0438]Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiolen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinoIin-l -ilmetil estra ciklobutankarboksilne kiseline
[1303]
[1304] |0439J Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovl jeno jedinjenje.
[1305] 'II-NMR (CDCb) 5: 1.66-1.84 (m, 211). 1.84-2.05 (m. 411). 2.14-2.24 (m, 2H). 2.24-2.36 (m. 2H), 2.55 (t. J = 7.5 Hz, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H). 3.12-3.26 (m, 5H), 4.08 (t, J - 6.2 Hz, 211), 6.34 {brs, 211), 6.52 (d. J = 9.5 Hz, 111). 6.84 (dd, J = 2.2. Ilz. IH). 6.87 (d, J = 2.2 Hz. IH). 6.89 (d, J = 7.6Hz. IH), 7.24-7.30 (m, IH), 7.39 (d, J = 5.6 Hz. IH). 7.41 (d. J =
[1306] 5.5 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.5 Hz. IH), 7.55 (d. J = 8.0 Hz, IH). 7.62 (d. J = 9.5 Ilz. IH)
[1307] Primer 137
[1308] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -il-metil estra benzofuran-5-karboksilne kiseline
[1309]
[1310] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1311] 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.66-1.78 (m. 2H).l .78-1.92 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 2.59-2.74 (m, 411), 3.10-3.20 (m, 411), 4.07 (t, .1 = 6.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.61 (brs, 2H), 6.76-6.81 (m, IH), 6.84 (dd. J = 2.1, 8.6 Hz. IH), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.00-7.04 (m, 111), 7.27 (dd. J =7.9, 7.9 Hz, IH), 7.37-7.42 (m, 2H). 7.47 (d, J = 8.6 Hz, IH). 7.50 (d. J = 8.7 Hz, IH), 7.55 (d, .1 = 7.9 Hz, IH), 7.62-7.69 (m, 2H). 8.03 (dd, J = 1.7. 8.7 Hz, IH), 8.35 (d. J = 1.7 Hz, III)
[1312] Primer 138
[1313] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]lioren-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra 4,4,4-trifluorobuterne kiseline
[1314]
[1315] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1316] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.68-1.82 (m, 2H), 1.86-1.96 (m. 211). 2.43-2.58 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.69-2.79 (m,4H), 3.14-3.26 (m. 4H), 4.08 (t. J = 6.2Hz, 2H). 6.36 (brs.2H), 6.52 (d..1 = 9.5 Hz. IH), 6.83-6.88 (m, 2H). 6.88-6.92 (m, IH), 7.27 (dd, J = 7.9. 7.9 Hz. IH). 7.37-7.43 (m, 211), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, IH)
[1317] Primer 139
[1318] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolm-l -ilmetil estra N-(3,3,3-trifluoropropil)karbaminske kiseline
[1319]
[1320] Na isti način kao u Primeru 134. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1321] 'H-NMR (CDCb) 8: 1.72-1.95 (411. m), 2.30-2.44 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.82 (4H, m). 3.13-3.26 (4H, m), 3.48 (2H. dt. J=6.5Hz. J 6.51 Iz). 4.04-4.14 (2H, m), 5.32-5.39 (III, m), 6.31 (2H, s), 6.48 (IH, d, J=9.5Hz). 6.83 (IH, dd, J=2.0Hz, J=8.5IIz), 6.86-6.91 (III, m), 7.07 (III, d, J=2.0Hz), 7.24-7.30 (IH. m), 7.37-7.44 (3H, m). 7.54 (IH, d. J=8.01Iz). 7.58
[1322] (IH, d, J=9.51Iz)
[1323] Primer 140
[1324] Sinteza (E)-3-feniI-alil estra 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-3 -ilmetil estra ugljene kiseline
[1325]
[1326] Na isti način kao u Primeru 134, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1327] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.80 (211, m). 1.82-1.94 (2H. m), 2.51 (2H. t, J=7.5Hz). 2.63-2.77 (4H, m), 3.12-3.24 (4H, m). 4.05-4.11 (211, m), 4.34 (IH, dd. J=1.0Hz. J=6.5Hz), 4.83 (IH, dd, .1=1.0Hz. J=6.5Hz), 6.16-6.30 (IH, m). 6.38 (211. brs), 6.50 (IH, dd, J=2.0Hz. J=9.5Hz). 6.57-6.70 (IH, m), 6.80-6.85 (IH, m), 6.87(1H, brd, J=7.5Hz), 6.93 (IH, brs), 7.20-7.46 (911, m), 7.54 (IH, d, J=8.0Hz), 7.59 (III, dd. J=3.5Hz, J=9.5Hz)
[1328] Primer 141
[1329] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-iIpiperazin-l-iI)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra<l>iolen-2-karboksilne kiseline
[1330]
[1331] Na isti način kao u Primeru 22. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1332] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.66-1.82 (m,2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Ilz, 211), 2.64-2.77 (m, 4H). 3.12-3.24 (m, 4H), 4.08 (t. J = 6.2 Hz, 2H). 6.52-6.60 (m. 311), 6.84 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz. IH), 6.89 (đ, J = 7.8 Hz. IH). 7.00 (d. J = 2.1 Hz, IH), 7.07 (dd, J = 3.8, 4.9 Hz, IH). 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.38 (d. J = 5.6 Hz. III). 7.41 (d, J = 5.6 Hz, IH), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.53-7.59 (m, 2H). 7.64 (d, J = 9.5 Ilz, III). 7.82 (dd, J = 1.2, 3.8 Hz, IH)
[1333] Primer 142
[1334] Sinteza decil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[1335]
[1336] Na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1337] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.87 (3H,t, J=7.0IIz), 1.19-1.41 (14H,m), 1.62-1.80 (411, m). 1.82-1.91 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7.5Hz), 2.64-2.77 (6H. m). 2.82-2.90 (211, m), 3.14-3.24 (411. m), 4.00 (2H. t. J=6.0Hz), 4.17 (2H, t, J=6.5Hz), 5.94 (2H. s). 6.59 (III, dd, J=2.5IIz. J=8.5Hz), 6.69 (IH. dd, J=2.5Hz), 6.90 (IH, d. J=7.5Hz). 7.06 (IH, d. J=8.5Hz). 7.25-7.30 (IH, m). 7.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.40-7.43 (IH, m). 7.55 (111, d, J=8.0Ilz)
[1338] Primer 143
[1339] Sinteza heksil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksij-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[1340]
[1341] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1342] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (3H. t, J=6.9 Hz), 1.20-1.90 (12H, m), 2.52 (2H. t, .1=7.4 Hz). 2.60-2.80 (6H, m), 2.83-2.88 (2H, m), 3.20 (4H, br). 4.00 (2H, t. J=6.2 Hz). 4.18 (2H, t, J=6. Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (IH, dd. J=2.4, 8.2 Hz), 6.69 (IH. d, J=2.3 Hz), 6.90 (IH, d. J=7.6 Hz), 7.06 (IH, d, J=8.3 Hz). 7.20-7.30 (IH. m). 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (IH. d. J=8.0 Hz)
[1343] Primer 144
[1344] Sinteza heksadccil estra 7-[4-(4-benzo[b]lioien-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1345]
[1346] Na isti način kao u Primeru 14. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1347] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.90 (32H, m), 2.53 (2H. t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m). 2.80-2.90 (2H, m), 3.20 (4H, br), 4.00 (2H. t, J=6.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (IH, dd, J=2.3, 8.3 Hz), 6.69 (IH, d..1=2.3 Hz), 6.89 (IH, d, .k 7.6 Hz), 7.06 (IH. d, J=8.3 Hz). 7.27 (IH, t, J=7.8 Hz). 7.35-7.45 (2H, m), 7.54 (IH, d. J=8.0 Hz)
[1348] Primer 145
[1349] Sinteza heptil estra 7-[4-(4-benzo[bjtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-1 -ilmetil estra ugljene kiseline
[1350]
[1351] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1352] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.87 (3H. t, J=7.0 Hz). 1.22-1.40 (6H, m), 1.52-1.90 (811. m). 2.53 (211. t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m). 2.86 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.20 (4H, br), 4.00 (211, t, J=6.2 Ilz), 4.17 (2H, t, J=6.8 Ilz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (IH. dd..1=2.4, 8.3 Hz), 6.69 (III. d, J=2.3 Hz).
[1353] 6.90 (IH, d, .1=7.6 Hz), 7.06 (111, d, .1=8.2 Hz). 7.27 (IIL t, .1=7.8 Hz). 7.35-7.45 (2H, m). 7.55
[1354] (lH.d. J=8.1 Hz)
[1355] Primer 146
[1356] Sinteza cikloheksil estra 7-|4-(4-bcnzofb]tiofen-4-ilpiperazin-l-i])butoksi]-2-okso-213-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1357] 10458]
[1358]
[1359] |0459]Koristeći 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-lH-hinolin-2-on. sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) i na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1360] 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.17-1.28 (IH, m), 1.29-1.41 (2H, m), 1.42-1.57 (3H, m). 1.68-1.82 (4H, m), 1.84-1.98 (4H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5Hz). 2.64-2.80 (4H. m), 3.12-3.26 (4H, m), 4.09 (2H. t, J=6.0Hz), 4.64-4.72 (IH, m), 6.34 (2H, s). 6.49 (IH. d, J=9.5Hz). 6.83 (IH, dd. J=2.0Hz. 8.5Hz), 6.89 (IH, d, J=7.5Hz), 6.92 (IH, d, J=2.0Hz), 7.23-7.30 (IH. m). 7.36-7.44 (311. m), 7.54 (1H, d. J=8.0Hz). 7.59 (1H. d, J=9.5Hz)
[1361] Primer 147
[1362] Sinteza 2,2,2-trilluoro-clil estra 7-f4-(4-bcnzo[b]tiolcn-4-iIpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1363]
[1364] Na isti način kao u Primeru 5, dobija sc naslovljeno jedinjenje.
[1365] 1 H-NMR (CDCb) 5: 1.69-1.79 (2H. m), 1.81-1.90 (2H. m), 2.51 <2H. t, J=7.5Hz), 2.63-2.76 (6H. m), 2.81-2.90 (211, m), 3.13-3.26 (4H. m). 3.99 (2H, t..b 6.0Hz), 4.55 (2H, etar, J=8.0Hz), 6.00 (2H, s), 6.61 (IH, dd, J=2.5Hz, 8.0Hz). 6.65 (111, d, .1=2.51 Iz), 6.86-6.91(111.m), 7.07 (IH, d, J=8.5Hz), 7.23-7.29 (IH, m),7.37 (IH, d, .1=5.5Hz), 7.39-7.43 (IH, m). 7.54
[1366] (IH. d. J=8.0IIz)
[1367] Primer 148
[1368] Sinteza terc-butil estra 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra malonske kiseline
[1369]
[1370] Na isti način kao u Primeru 22, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1371] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.38 (s, 9H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.4 Hz, 211), 2.67-2.79 (m. 4H). 3.14-3.25 (m. 4H), 3.35 (s. 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H). 6.37 (brs. 211), 6.51 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.84 (dd, J - 2.2. 8.6 Hz, IH), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J - 8.6 Hz. IH). 7.55 (d. J = 8.0 Hz. IH). 7.63
[1372] (d, J = 9.5 Hz, IH)
[1373] Primer 149
[1374] Sinteza oktil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[1375]
[1376] Na isti način kao u Primeru 14. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1377] <1>H-NMR (CDCb) 8: 0.87 (3H, t, J=6.8 Uz). 1.20-1.40 (8H, m), 1.60-1.90 (8H. m), 2.53 (2H. t, J=7.4 Hz), 2.64-2.78 (6H, m), 2.86 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.20 (4H, br). 4.00 (211, t, .1=6.2 Hz), 4.17 (211, t, J=6.8 Hz), 5.94 (2H,brs), 6.59 (IH. dd, J 2.3. 8.2 Hz), 6.69 (IH, d. J=2.3 Hz). 6.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.06 (1H, d. J=8.1 Hz), 7.27 (IH. t. J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (211, m), 7.54
[1378] (Hl, d,.1=8.0 Hz)
[1379] Primer 150
[1380] Sinteza cikloheksil estra 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1381]
[1382] Na isti način kao u Primeru 5, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1383] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.17-1.28 (111, m). 1.29-1.41 (211, m), 1.43-1.58 (3H. m), 1.68-1.79 (4H, m). 1.80-1.89 (2H. m), 1.90-1.99 (2H, m). 2.52 (2H. t, J=7.5Hz). 2.64-2.77 (6H. m). 2.82-2.89 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 4.00 (2H. t. J=6.0Hz), 4.62-4.71 (IH. m). 5.94 (2H, s), 6.59 (IH, dd. J=2.5Hz. 8.5Hz), 6.69 (IH, d. >2.5Hz). 6.90 (IH, d. J=7.5Hz). 7.06 (IH, d, J=8.5Hz). 7.24-7.30 (IH, m). 7.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.40-7.44 (IH, m). 7.55 (IH, d, J=8.0Hz)
[1384] Primer 151
[1385] Sinteza butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-i)piperazin-l -il)butoksi]-2-okso-3.4-dihidro-2H-binolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[1386]
[1387] Na isti način kao u Primeru 5. dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1388] 'H-NMR (CDCb) 5: 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz). 1.34-1.46 (2H, m), 1.60-1.90 (6H. m). 2.52 (2H, t. j-7.4 Hz). 2.64-2.76 (6H. m). 2.82-2.88 (2H. m). 3.16-3.26 (4H, br). 4.00 (2H. t, J 6.2 Hz). 4.19 (211, t, J=6.7Hz), 5.94 (2H,brs). 6.59 (IH. dd. J=2.3. 8.2 Hz), 6.69 (IH. d, .1=2.3 Hz). 6.89 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.06 (111, d, J=8.0 Hz), 7.27 (IH, t, .1=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55
[1389] ( IH.d, J=8.I Hz)
[1390] Primer 152
[1391] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiolen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-metil-N-piridin-2-ilmetilkarbaminske kiseline
[1392]
[1393] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1394] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.68-1.81 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.47-2.58 (2H, m), 2.64-2.78 (4H, m), {2.91 (s), 3.06 (s) ukupno 311 (1:1)}. 3.13-3.25 (4H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.47 (IH. s), 4.65 (IH, s), 6.37 (IH. brs), 6.43 (IH. brs). {6.48 (d. J=9.5Hz). 6.53 (d. J=9.5Hz) ukupno IH
[1395] (1:1)}. 6.78-6.97 (2H. m), 6.99-7.05 (IH, m). 7.13-7.21 (IH. m). 7.23-7.31 (2H, m). 7.36-7.47 (311. m). 7.52-7.68 (3H, m), {8.38 (d, .1 1.511/). 8.54 (d. J=4.5Hz) ukupno 111(1:1)}
[1396] Primer 153
[1397] Sinteza 7-f4-(4-benzojbJtiofen-4-ilpiperazin-]-irjbutoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra tiomorfolin-4-karboksilne kiseline
[1398] 10472]
[1399]
[1400] Na isti način kao u Primeru 14, dobija se naslovljeno jedinjenje.
[1401] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.72-1.82 (2H, m), 1.86-1.95 (211, m). 2.45-2.52 (2H. m), 2.54 (2H. t.
[1402] J=7.5Hz). 2.58-2.64 (2H, m), 2.68-2.79 (4H, m), 3.15-3.26 (4H, m). 3.63-3.72 (2H. m), 3.73-3.83 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=6.5Hz), 6.36 (211, s), 6.52 (IH, d. J=9.5Hz). 6.84 (IH. dd, J=2.0Hz, J=8.5Hz). 6.87-6.92 (IH, m). 7.06 (111, d, J=2.011z), 7.24-7.30 (IH, m), 7.37-7.47 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0Hz). 7.63 (IH, d..1 9.5Hz)
[1403] Primer 154
[1404] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-4,4-đimetil-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-1 -ilmetil estra dodekanoatne kiseline
[1405]
[1406] Koristeći 7-f4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-i)piperazin-l-il)butoksi]-4<:>4-dimetil-3.4-dihidro-lH-hinolin-2-on. dobijen u Referentnom Primeru 18. naslovljeno jedinjenje se sintetiše na isti način kao u Primeru 5.
[1407] 'H-NMR (CDCb) 8: 0.87 (311, t, J=6.9 Hz). 1.20-1.32 (22H, m). 1.56-1.68 (2H. m). 1.68-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H. m). 2.35 (2H. t, J=7.5 Hz). 2.50-2.56 (411, m). 2.68-2.76 (411, m), 3.14-3.24 (411, m), 3.99 (211, t, .1=6.2 Hz), 5.97 (2H.brs). 6.62-6.68 (2H, m). 6.89 (IH, d, J=7.6 Hz), 7.20 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.27 (IH, t, .1=7.8 Hz). 7.40 (2H, dd, .1=5.6. 12.5 Hz), 7.54
[1408] (lH,d, J=8.0Hz)
[1409] Primer 155
[1410] Sinteza 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-l-hidroksimetil-4.4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-hinolin-2-ona
[1411]
[1412] (0477]U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-4.4-dimetil-3.4-dihidro-IH-hinolin-2-ona (0.4 g), dobijenog u Referentnom Primeru 18, u DMF (10 ml) se dodaju 37% vodeni rastvor formalina (1.5 ml) i trietilamin (0.02 ml) i smeša se zagreva 10 h na 80<C>C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom da se dobije smeša (0.46 g, 1:3) 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-ilpipcrazin-l-il)butoksi]-l-hidroksimetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona i 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona .
[1413] amorfno: bezbojno
[1414] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.26 (3H, t. J=7.2Hz). 1.27 (1.5H. s). 1.29 (4.5H, s). 1.68-1.78 (2H. m). 1.78-1.90 (2H, m), 2.46 (1.5H, s), 2.48 (0.5H, s), 2.52 (2H, t, J=7.4Hz), 2.72 (411, m), 3.19 (411, m), 3.95-4.05 (211, m). 5.41 (0.5H. s), 6.36(0.75H, d, J=2.5Hz). 6.58 (0.75H, dd, .1 7.5. 8.5Hz). 6.64 (0.25H, dd, J=2.4, 8.51 Iz), 6.87-6.92 (1.2511, m), 7.17 (0.75H. d. J=8.5Hz), 7.18
[1415] (0.25H, d, J=8.5Hz), 7.27 (IH. t, J=7.8Hz). 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (1 H. d, J=8.0Hz). 8.32
[1416] (0.7511, brs)
[1417] Primer 156
[1418] Sinteza decil estra 7-f4-(4<~>bcnzo[bjtiofen-4-ilpiperazin-l-il)-buloksij-4.4-dimetii-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1419] |0478]
[1420]
[1421] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)buloksi]-l-hidroksimetil-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1 II-hinolin-2-on (460 mg), koji je smeša sa 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ouom dobijenim u Primeru 155 se suspenduje u metilen hloridu (10 ml), dodaju se piriđin (0.06 ml) i decil hlorformat (103 mg) i smeša se meša 4 h uz hlađenje ledom. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acctat:n-hcksan=2:l) da se dobije decil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)-buloksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline (108 mg),
[1422] bezbojno ulje
[1423] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.40 (20H, m), 1.62-1.70 (2H, m). 1.70-1.80 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.50-2.56 (4H, m). 2.73 (411. m), 3.20 (411, m), 4.00 (211. t, J=6.2 Hz), 4.17 (211, t, J=6.8 Hz), 5.99 (2H, s), 6.65 (IH. dd, .1=2.4. 8.5 Hz). 6.71 (IH, d. J-2.3 Hz), 6.89 (111, d, J=7.6 Hz). 7.20 (IH. d, J--8.4 Hz). 7.27 (IH. t, .1 7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H. m). 7.54
[1424] (IH, d, J=8.1 Hz)
[1425] Primer 157
[1426] Sinteza fenil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)-butoksi]-4.4-dimetil-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1427]
[1428] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-4,4-dimctil-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-ona (0.38 g), dobijenog u Referentnom Primeru 18. u THF (10 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (40 mg) i smeša se zagreva 0.5 h pod refluksom. Nakon toga se, uz mešanje i hlađenje ledom, u kapima doda rastvor hlormetil fenilkarbonata (0.23 g) u THF (1 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz mešanje i hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=l:l) da se dobije fenil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpipcrazin-l-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline (130 mg),
[1429] bezbojno ulje
[1430] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.30 (6H, s), 1.68-1.90 (411, m). 2.46-2.56 (2H, m), 2.57 (2H, s), 2.68-2.78 (4H. br), 3.14-3.24 (4H, br), 4.02 (2H. t, J-6.2 Hz). 6.11 (2H, s), 6.68 (III, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 6.75 (III, d, J=2.4 Ilz), 6.89 (IH, d. J=7.6 Hz). 7.16-7.46 (9H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz).
[1431] Primer 158
[1432] Sinteza 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)-butoksi]-4.4-dimetil-2-okso-3.4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estra N-decilkarbaminskc kiseline
[1433]
[1434] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-4,4-dimetil-3,4-dihiđro-lH-hinolin-2-ona (0.21 g), dobijcnog u Referentnom Primeru 18, u THF (10 m!) se u/, mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (27 mg) i smeša se zagreva 0.5 h pod refluksom. Nakon toga se, uz mešanje i hlađenje ledom, u kapima doda rastvor hlormetil fenil karbonata (0.17 g) u THF (1 ml) i smeša sc meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz mešanje i hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač sc upari pod sniženim pritiskom. U rastvor dobijenog ostatka u THF (10 ml) se doda decilamin (0.5 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Uz mešanje i hlađenje ledom, u reaktivnu smešu se doda voda i smeša sc ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografi jom na koloni silika gela (etil acetat:n-hcksan=2:1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)-butoksi]-4,4-dimetil-2-okso-3,4-dihidro-2H-hinolin-l-ilmetil estar N-decilkarbaminske kiseline (126 mg),
[1435] žuto ulje
[1436] 'H-NMR (CDCb) 6: 0.87 (3H, t. J=6.8 Hz), 1.18-1.34 (20H. m). 1.42-1.52 (2H, m), 1.70-1.80 (2H. m). 1.80-1.90 (2FI. m), 2.48-2.56 (4H, m). 2.66-2.78 (411, br), 3.12-3.24 (6H, m), 4.01 (2H. t. J=6.1 Hz), 4.76-4.84 (IH. m), 5.96 (211, s), 6.64 (IH. dd. J=2.3, 8.5 Hz), 6.81 (IH. d. J=2.0 Hz), 6.89 (111, d, .1=7.6 Hz), 7.19 (IH, đ. J=8.5 Hz), 7.24-7.30 (IH, m), 7.36-7.44 (21<1>m). 7.55 (III, d, J=8.0 Ilz)
[1437] Primer 163
[1438] Sinteza metil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmctil estra ugljene kiseline
[1439] U rastvor n-heksilalkohola (50.5 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (18 mg) u malim porcijama i smeša se meša na istoj temperaturi 0.5 h, u rastvor fenil estra 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline (240 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda natrijum metoksid (30 mg) i smeša sc meša 3 h. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije metil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra ugljene kiseline (42 mg),
[1440] ulje: bezbojno
[1441] 'H-NMR(CDCl3) 8 ppm : 1.72-1.84 (2H, m). 1.85-1.96 (211, m), 2.55 (211, t, .1=7.4 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (411, br), 3.83 (3H. s), 4.10 (2H, t, .1=6.2 Hz). 6.35 (2H, s), 6.50 (IH, d, J=9.5 Hz). 6.84 (IH, dd. J=2.2, 8.6 Hz). 6.89 (111. d, J=7.6 Hz), 6.92 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.27 (IH, t, J-7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.50 (IH, d, J=8.0 Hz). 7.60 (IH, d, J-9.5 Hz)
[1442] Primer 165
[1443] Sinteza propi I estra 7-[ 4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l - ilmetil estra ugljene kiseline
[1444]
[1445] [0487]Na isti način kao u Primeru 175, dobija sc jedinjenje (prinos 78 mg, 27.5%) kao bezbojno ulje. 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.58-1.84 (4H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (211, t, J=7.5 Hz), 2.66-2.80 (4H. br). 3.14-3.28 (4H. br). 4.09 (2H. t..1=6.0 Hz), 4.15 (2H,<1>, J=6.7 Hz), 6.34 (2H. s), 6.49 (IH, d, J=9.5 Hz), 6.83 (III. dd..1=2.1. 8.6 Hz), 6.89 (III, d, J=7.6 Hz), 6.93 (IH. d, J=2.0 Ilz), 7.26 (III. t. J=7.8 Hz). 7.36-7.44 (3H, m). 7.54 (IH. d, J=8.0 Ilz), 7.62 (111, d, J=9.5 Hz)
[1446] Primer 168
[1447] Sinteza butil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-binolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1448]
[1449] Na isti način kao u Primeru 175. dobija se jedinjenje (prinos 47 mg, 14.3%) kao bezbojno ulje.
[1450] 'H-NMR (CDCb) 6 ppm : 0.92 (311, t, J=7.4 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m). 2.55 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.68-2.80 (411, br), 3.16-3.26 (4H, br), 4.06-4.15 (2H, m). 4.20 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (211, s), 6.50 (IH, d, J=9.5 Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (IH, d, J=7.7 Hz). 6.93 (IH. d. J=2.1 Hz), 7.27 (IH. t. J=7.8 Ilz).
[1451] 7.36-7.46 (311, m), 7.55 (III, d, J=8.0 Hz), 7.61 (IH, d..1=9.5 Hz)
[1452] Primer 170
[1453] Sinteza izo-butil estra 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-ilpiperazin-1 -il)butoksi]-2-okso-2II-hinolin-1 - ilmetil estra ugljene kiseline
[1454]
[1455] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 48 mg, 14.6%) kao bezbojno ulje.
[1456] 'H-NMR (CDCb) 8 ppm : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.70-2.04 (5H. m). 2.55 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.66-2.80 (4H. br). 3.14-3.24 (4H. br). 3.98 (2H, d. J=6.6 Hz), 4.10 (2H, t. J=6.2 Hz). 6.35 (2H, s), 6.51 (IH, d, J=9.5 Hz), 6.84 (111, dd, .1=2.2, 8.6 Hz). 6.89 (IH, d, J=7.6 Hz). 6.93 (IH, d, J=2.0 Hz). 7.27 (IH.<l>, J=7.8 Hz), 7.37-7.46 (3M, m), 7.55 (IH. d, J=8.1 Hz). 7.61
[1457] (ili, d, J=9.5 Hz)
[1458] Primer 175
[1459] Sinteza heksil estra 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l - ilmetil estra ugljene kiseline
[1460]
[1461] [0493|U rastvor n-heksilalkohola (50.5 mg) u tetrahidrofuranu (5 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda 60% natrijum hidrid (18 mg) u malim porcijama i smeša se meša na istoj temperaturi 0.5 h. u kapima se doda rastvor fenil estra 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline (240 mg) u tetrahidrofuranu (1 ml) i smeša se meša 3 h uz hlađenje ledom. U reaktivnu smešu se doda vođa i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim
[1462] pritiskom a ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije heksil estar 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l -ilmetil estra ugljene kiseline (30 mg),
[1463] ulje: bezbojno
[1464] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.87 (3H,<l>. J=6.9 Hz). 1.20-1.40 (6H. m), 1.60-1.72 (2H. m). 1.72-1.84 (2H. m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.55 (211.<1>. J=7.4 Hz), 2.65-2.82 (4H, br). 3.1 0-3.28 (4H. br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.19 (2H. t, J=6.7 Hz), 6.35 (211, s), 6.50 (111, d, J=9.5 Hz), 6.84 (HI, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (IH, d, J=7.6 Hz), 6.93 (IH, d, J=2.1 Hz), 7.27 (IH. t, J=7.8 Hz), 7.36-7.46 (311, m), 7.55 (IH. d, .1=8.0 Hz), 7.61 (IH, d, J=9.6 Hz)
[1465] Primer 177
[1466] Sinteza nonil estra 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1467]
[1468] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 40 mg, 10.8%) kao bezbojno ulje.
[1469] 'H-NMR (CDCb) 8 ppm : 0.86 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (12H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.72-1.82 (2H. m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.55 (211, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.78 (4H, br), 3.14-3,28 (411, br), 4.06-4.14 (211, m), 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz). 6.35 (2H. s), 6.50 (IH, d, J=9.5 Hz). 6.84 (IH, dd, J=2.1, 8.6 Hz), 6.89 (IH, d. J=7.6 Hz), 6.93 (IH, d, J=2.0 Hz), 7.27 (IH, t, J= 7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H.m). 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz). 7.61 (IH. d, J=9.5 Hz)
[1470] Primer 179
[1471] Sinteza tetradecil estra 7-|4-(4-benzo[b]liofen-4-i]pjperazin-]-il)butoksi]-2-okso-211-hino]in-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[1472] J0497]Na isti način kao u Primeru 175, dobija se bezbojno amorfno jedinjenje (prinos 33 mg, 9.3%). 1 H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.87 (3H, t. J=6.9 Hz), 1.20-1.40 (2211, m), 1.55-1.95 (611, m), 2.56 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.68-2.80 (4H, br), 3.15-3.25 (4H. br), 4.10 (2H, t, .1=6.2 Hz). 4.18 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.35 (2H. s), 6.50 (IH. d, J=9.5 Hz). 6.84 (IH, dd, .1=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (IH, d, .1=7.6 Ilz). 6.93 (IH, d. J=2.0 Hz), 7.27 (IH, t..1=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m), 7.55 (IH, d.
[1473] J=8.0 Hz), 7.61 (IH, d. J=9.5 Hz)
[1474] Primer 180
[1475] Sinteza heksadecil estra 7-[4-(4-benzo[b[tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi j-2-okso-2H-hinolin-1-ilmetil estra ugljene kiseline
[1476] [0498J
[1477]
[1478] [0499]Na isti način kao u Primeru 175. dobija se bezbojno amorfno jedinjenje (prinos 48 mg. 15%). 'H-NMR (CDCb) 6 ppm : 0.87 (3H. t. J=6. Hz), 1.20-1.38 (26H, m), 1.60-1.96 (611, m), 2.55 (2H, f J=7.4 Hz), 2.70-2.80 (4H, br)<->3.16-3.24 (4H. br), 4.10 (2H, t, .1=6.2 Hz). 4.18 (211. t.
[1479] .1=6.7 Hz), 6.35 (211, s). 6.50 (IH, d, .1=9.5 Hz), 6.84 (IH. dd, J=2.2, 8.6 Hz). 6.89 (IH. d. J=7.6 Hz), 6.93 (IH. d, J=2.0 Hz), 7.27 (III, t..1=7.8 Ilz), 7.36-7.46 (3H. m), 7.55 (IH. d. J=8.) Hz). 7.61 (IH, d. J-9.5 Hz)
[1480] Na isti način kao u prethodno pomenutim Primerima mogu da se sintetišu jedinjenja opisana u sledećoj Tabeli 1.
[1481]
[1482]
[1483] Primer 371
[1484] Sinteza 7-[4-(4-benzo[bltiofen-4-il-piperazini-1 -il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil dodekanoata
[1485] [0502|
[1486]
[1487] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1) u đimetilformamidu (30 ml), se doda srebro karbonat (1) (0.76 g), doda se hlormetildodekanoai[61413-67-0] (1.15 g) i smeša se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko NaiSC<M>. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:l) da se dobije 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l -il)-butoksi]-hino!in-2-iloksimetil dodckanoat (22 mg),
[1488] ulje: bezbojno
[1489] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.87 (3H, t. J=7.1 Hz), 1.16-2.10 (18H. m). 2.36 (2H, t, .1=7.5 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.76 (4H, br), 3.21 (4H, br), 4.15 (211, t, J=6.3 Hz), 6.25 (2H, s), 6.80 (IH. d. J=8.7 Hz). 6.90 (III. d, J=7.4 Hz), 7.06 (111, dd, .1=2.5, 8.8 Hz), 7.22 (IH, d, J=2.3
[1490] Hz), Hz). 7.27 (HI, t..1=7.8 Hz), 7.36-7.44 (211. m), 7.55 (IH, d, .1 S.OUz). 7.61 (III. d, .1=8.8 Hz), 7.96 (lH.d. J=8.7 Hz)
[1491] Primer 372
[1492] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-pipcrazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil cikloheksil karbonata
[1493]
[1494] U rastvor 7-[4-(4-benzo[bjtiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (700 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1), u dimetilformamidu (20 ml)
[1495] se doda srebro karbonat (I) (0.53 g), doda se hlormetil cikloheksil karbonat[40510-86-9] (0.68
[1496] g) i smeša se mesa 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SC>4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti
[1497] hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:l) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iI-piperazin- l-il)-butoksi]-hinolin-2-iioksimetil cikloheksil karbonat (60 mg).
[1498] amorfno: bezbojno
[1499] 1 H-NMR (CDCb) 8 ppm : 1.10-2.00 (14H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.75 (4H, br), 3.21 (411, br). 4.14 (211. t. J=6.3 Hz), 4.64-4.74 (III. m), 6.27 (2H, s), 6.82 (III, d, J=8.7 Hz), 6.90 (III, d, J=7.2 Hz), 7.06 (IH, dd, J=2.5, 8.8 Hz). 7.20-7.30 (211, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55 (IH, d, J-8.0 Hz). 7.61 (IH, d, J=8.9 Hz), 7.96 (III, d. J=8.7 Hz)
[1500] Primer 373
[1501] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetilheksil karbonata
[1502]
[1503] [0507]U rastvor 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-biitoksi]-lH--hinolin-2-oria (730 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1). u dimetilformamidu (20 ml) se doda srebro karbonat (I) (0.56 g). doda se hlormetil hcksil karbonat[663597-51-l] (0.72 g) i smeša se meša 10 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko NaiSCM. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:l) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-pipcrazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iioksimetil heksil karbonat (95 mg), ulje: žuto 1 H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.87 (3H, t, J=6.9 Hz). 1.20-1.40 (611. m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m). 1.88-1.98 (2H, m), 2.57 (211, t, J=7.6 Hz), 2.76 (4H, br), 3.21 (4H. br), 4.14 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.27 (2H, s), 6.82 (III. d, .1=8.7 Hz), 6.90 (IH, d. J=7.6 Hz), 7.06 (IH. dd, .1=2.5, 8.8 Ilz), 7.23 (1H. d..1 2.4 Hz). Hz). 7.27 (IH. t, J=7.9 Hz), 7.35-7.45 (2H, ni), 7.55 (III, d, J=8.0Hz), 7.61 (IH, d, .1=8.8 Hz), 7.96 (IH, d, J=8.7 Hz)
[1504] Primer 374
[1505] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiolen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetilfeniI karbonata
[1506]
[1507] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-pipcrazin-I-il)-buloksi]-lH-hinolin-2-ona (1.5
[1508] g), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1), u dimetilformamidu (50 ml) doda se srebro karbonat (I) (1.14 g). doda se hlormetil fenil karbonat[35180-03-1] (1.42 g) i
[1509] smeša se meša 4 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na2SC»4. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti
[1510] hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:l) da se dobije 7-|_4-{4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil fenil karbonat (20 mg), ulje: bezbojno
[1511] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.70-2.10 (4H, m). 2.59 (2H. t. J-7.4 Hz). 2.78 (4H, br). 3.22 (4H, br), 4.10-4.18 (211, m), 6.38 (2H, s), 6.80-6.95 (4H. m), 7.08 (III, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.18-7.45 (7H, m), 7.55 (IH. d, J=8.0Hz), 7.63 (IH. d..1=8.9 Hz), 8.00 (IH, d, .1=8.7 Hz)
[1512] Primer 375
[1513] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetiIdecil karbamata
[1514]
[1515] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l -il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil fenil karbonata (20 mg), sintetisan na isti način kao u Primeru 374, u TI IF (10 ml) se doda decilamin[2016-57-1 ] (0.1 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom i suši preko Na^SO-i. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=2:l) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-iloksimetil decil karbamat (18 mg),
[1516] ulje: bezbojno
[1517] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.87 (3H,<l>, .1=6.9 Hz), 1.10-2.40 (20H, m). 2.58 (2H, t, J=7.4 Hz). 2.76 (4H, br), 3.16-3.26 (6H, m), 4.15 (211, t, J=6.3 Hz). 4.83 (IH, t, J=5.4 Ilz), 6.23 (2H, s). 6.82 (IH, d, J=8.7 Hz). 6.90 (IH, d, J=7.6 Ilz). 7.06 (IH. dd, J-2.5, 8.8 Hz), 7.23 (III, d.
[1518] .1=2.4 Hz), Ilz), 7.27 (IH, t, .1=7.8 Hz), 7.36-7.44 (211, m), 7.55 (IH. d, J=8.0Hz), 7.61 (III. d, J=8.8 Hz), 7.95 (IH, d. J=8.7 Hz)
[1519] Primer 376
[1520] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-I-dodekanoil-3,4-dihidrohinolin-2(lH)-ona 10512]
[1521] U rastvor7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]-3.4-đihidro-l H-hinolin-2-ona (0.3 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 11), u metilen hloridu (10 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda piridin (0.11 ml), doda se dodekanoilhlorid (0.24 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa metilen hloridom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-l-dodekanoil-3,4-dihidro-l H-hinolin-2-on (0.4 g).
[1522] ulje: bezbojno
[1523] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.88 (3H, t, .1=6.8 Ilz), 1.20-1.40 (16H. m), 1.68-1.90 (611, m). 2.54 (2H, t, J=7.4 Hz). 2.65-2.80 (6H, m). 2.80-2.88 (2H, m), 2.97 (211, t .1=7.6 Hz), 3.16-3.26 (411, m), 3.97 (2H, t, .1=6.2 Hz), 6.67 (111, dd. J=2.4. 8.3 Hz), 6.83 (IH, dd, J=0.6, 7.7 Hz), 7.08 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.27 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.55 (IH. d. J=8.0 Hz)
[1524] Primer 377
[1525] Sinteza 7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-l -il)butoksi)-l -(cikloheksankarbonil)-3,4-dihidrohinolin-2(l H)-ona
[1526]
[1527] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ibpipcrazin-l-il)-butoksi]-3,4-dihidro-lIbhinolin-2-ona (1 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 11), u dihlormetanu (30 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda piridin (0.37 ml), doda se cikloheksankarbonil hlorid
[1528] (0.46 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj sc suši preko natrijum sulfata, rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=9:l) da se dobije 7-|4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-l-(cikloheksankarbonil)-3.4-dihidrohinolin-2(lII)-on (1.2 g).
[1529] ulje: žuto
[1530] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.20-2.25 (14H, m), 2.53 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.64-2.78 (6H, m). 2.84-2.90 (2H, m), 3.12-3.24 (5H, m). 3.97 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.59 (IH, d, J=2.3Hz), 6.63 (IH, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.90 (IH, d, J=7.4 Hz), 7.08 (IH. d, .1=8.3 Ilz). 7.27 (IH. t. J=7.8 Hz), 7.36-7.44 (2H, m), 7.55 (IH, d, J=8.0 Hz)
[1531] Primer 378
[1532] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]hinolin-2-il acetata
[1533]
[1534] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-l ll-hinolin-2-ona (3.14 g), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1), u metilen hloridu (32 mf) se uz mešanje i hlađenje ledom dodaju trietilamin (4.0 mL) i acelil hlorid (1.5 mL) i smeša se meša 39 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (metilen hlorid :etil acetat=7:3—1:9) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l-il)butoksi]hinolin-2-il acetat (1.24 g).
[1535] ulje: žuto
[1536] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.62-1.81 (211. m). 1.81-2.00 (2H. m), 2.39 (3H, s), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.67-2.86 (411, m), 3.10-3.29 (4H. m), 4.15 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.90 (IH, d. J=7.5 Hz), 7.05 (IH, d. J=8.5 Hz), 7.10-7.29 (3H, m), 7.29-7.48 (2H, m), 7.55 (IH, d, J=7.81Iz), 7.72 (IH, d, J=9.0IIz). 8.15 (IH, d. J=8.5 Ilz)
[1537] Primer 379
[1538] Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-il dodekanoata
[1539]
[1540] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-i]-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (800 mg) u dihlormetanu (20 ml), sintetisan na isti način kao u WO2006/I 12464 (Primer 1), se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.77 ml), doda se dodekanoilhlorid (1.1 ml) i smeša se meša 4 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša sc ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-il dodekanoat (1.34 8).
[1541] ulje: žuto
[1542] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 0.88 (311, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.50 (1611, m), 1.72-1.86 (4H. m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.55 (211. t. J=7.6 Hz). 2.66 (2H, t, .1=7.6 Hz), 2.75 (4H, br), 3.20 (4H, br), 4. 14 (2H, t, J-6.3 Hz). 6.90 (IH, d, J=7.5 Hz). 7.04 (III. d, J=8.6 Hz). 7.19 (IH, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.27 (IH, t. J=7.8 Hz). 7.33 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (211, m), 7.55 (IH. d, J=8.1 Hz), 7.71 (IH. d, J=9.0 Hz), 8.14 (IH, d, J=8.6 Hz)
[1543] Primer 380
[1544] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-il cikloheksankarboksilata
[1545] [05201
[1546]
[1547] [0521]U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4ril-piperazin-l-il)-buloksi]-l I I-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.64 ml), doda se cikloheksankarbonil hlorid (0.49 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetal:n-heksan=4:l) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-pipcr-azin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-il cikloheksankarboksilat (1.08 g).
[1548] ulje: žuto
[1549] 'll-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.20-2.20 (14H, m), 2.54 (2H. t, J=7.5 Hz), 2.60-2.80 (511, m). 3.20 (4H, br), 4.08-4.18 (2H, m), 6.89 (IH. d, J=7.6 Ilz). 7.01 (IH, d. J=8.6 Hz), 7.18 (IH. dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.27 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.34 (IH, d. J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (2H. m), 7.54 (IH, d.
[1550] J=8.0 Hz), 7.70 (IH, d, J=8.9 Hz). 8.12 (IH. d. J=8.6 Hz)
[1551] Primer 381
[1552] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-buloksi]-hinolin-2-il heksil karbonata [05223
[1553]
[1554] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u WO2006/l 12464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.65 ml), doda se heksilhlorformat (0.6 g) na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan =4 :2) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-hinolin-2-il heksil karbonat (1.09 g).
[1555] ulje: bezbojno
[1556] 'H-NMR (CDCb) 8 ppm : 0.91 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.50 (6H, m), 1.70-1.84 (411, m), 1.88-1.98 (2H. m), 2.54 (211, t. J=7.5 Hz). 2.72 (4H, br), 3.20 (4H, br), 4.15 (2H. t, .1=6.4 Hz), 4.30 (2H, t, .1=6.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J=0.4. 7.6 Hz), 7.08 (IH, d, .1=8.6 Hz). 7.20 (IH, dd, J=2.4, 8.9 Hz), 7.27 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.33 (111, d, .1=2.4 Hz). 7.36-7.44 (2H, m), 7.54 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.72 (IH, d, J=9.0 Hz). 8.15 (IH, d..1 8.6 Hz)
[1557] Primer 382
[1558] Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-I-il)-butoksi]-hinolin-2-il dictilkarbamata |0524j
[1559] U rastvor 7-f4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-iI)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (800 mg), sintetisan na isti način kao u V/O2006/112464 (Primer 1). u dihlormetanu (20 ml) se uz mešanje i hlađenje ledom doda trietilamin (0.65 ml), doda se dietilkarbamoilhlorid (0.5 g) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat:n-heksan=20:l) da sc dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksij-hinolin-2-il dietilkarbamat (120 mg),
[1560] ulje: bezbojno
[1561] 'H-NMR (CDCb) 8 ppm : 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.30 (3H, t, .1=7. Ilz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.54 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.73 (4H, br). 3.20 (411, br), 3.43 (2H, etar. J=7.0 Hz), 3.52 (2H, etar. J=7.1 Hz), 4.13 (2H, t. J=6.3 Hz), 6.89 (III. d, J=7.2 Hz). 7.08 (IH, d.
[1562] .1=8.6 Hz), 7.16 (IH, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.26 (IH. t. J=7.8 Hz). 7.34 (IH. d, J=2.4 Hz). 7.36-7.44 (2H, m). 7.54 (IH, d..1=7.9 Hz), 7.68 (111, d. J=8.9 Hz), 8.09 (IH, d, J=8.6 Hz)
[1563] Primer 383
[1564] Sinteza 4-(benzo[b]tiofen-4-iI)-l-(dodckanoiloksimetil)-l-(4-(2-okso-1.2-đihidrohinolin-7-iloksi)butiI)piperazin-l -i um jodida
[1565]
[1566] U rastvor 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (0.85
[1567] g), sintetisan na isti način kao u V/O2006/112464 (Primer 1), u dihlormetanu (20 ml) doda se jodmetildođekanoat (1 g). sintetisan na isti način kao u Referentnom Primeru 19 i smeša se mesa na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, doda se etar i smeša se ostavi da stoji. Dobijeni kristali sc sakupe filtriranjem da se dobije 4-(benzo[b]tiofen-4-il)-l -(dodekanoiloksimetil)-l -(4-(2-okso-l .2-dihidrohinolin-7-iloksi)butiI)piperazin-l-ium jodid (1.07 g).
[1568] prašak : žuto
[1569] 1 H-NMR(DMSO-d(,) 8 ppm : 0.84 (3H, t, J=6.8 Hz) . 1.10-2.56 (2411, m), 3.44-3.56 (4H. m), 3.60-3.90 (6H, m), 4.09 (2H, t, J=5.5 Hz), 5.57 (2H. s), 6.31 (IH, d, .1=9.4 Hz). 6.80-6.86 (2H. m), 7.05 (IH, d, .1=7.6 Hz), 7.35 (IH, t. J=7.9 Hz), 7.54 (III. d. J=5.5 Hz), 7.56-7.62 (IH, m), 7.68-7.86 (3H, m), 11.63 (IH, s)
[1570] Primer 384
[1571] Sinteza (7-(4-(4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-l-il)butoksi)-2-oksohinolin-l(2H)-il)metil oktil karbonata
[1572]
[1573] Na isti način kao u Primeru 175, dobija se jedinjenje (prinos 25 mg, 8.7%) kao bezbojno ulje.
[1574] 'H-NMR (CDCb) 8 ppm : 0.86(311, t, J=6.9 Hz), 1.16-1.40 (10H, m). 1.58-1.72 (2H, m). 1.72-1.84 (211, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.55 (2H, t. J=7.5 Hz), 2.68-2.80 (4H, br). 3.14-3.26 (411, br), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.18 (2H, t. J=6.7 Ilz), 6.35 (2H, s), 6.50 (IH. d..1=9.5 Hz). 6.84 (IH, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.89 (IH, d. J=7.6 Hz), 6.93 (IH, d, .1=2.1 Ilz), 7.27 (IH, t,
[1575] .1=7.8 Hz), 7.36-7.46 (3H, m). 7.55 (III. d, J=8.0 Hz), 7.61 (IH, d, J=9.5 Hz)
[1576] Primer 385
[1577] Sinteza cikloheksil estar hidrohlorida 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-l -il)butoksi]-2-okso-2H-hinolin-l-ilmetil estra ugljene kiseline
[1578]
[1579] [0531]Natrijum hidrid (55% u ulju) (0.962 g, 22.04 mmol) sc suspenduje u tetrahidrofuranu (THF) (200 ml), doda se 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on (8.31 g, 19.17 mmol) i smeša sc meša 1 h na 50°C. Smeša se ohladi na 0°C, u kapima sc doda hlormetil cikloheksil karbonat (4.80 g, 24.92 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon hlađenja na 0°C, doda sc 2N rastvor hlorovodonične kiseline u višku da sc neutrališe reakcija. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem i suši. Pored toga. filtrat sc ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom (metilen hlorid: metanol =100:0 do 20:1). Isto tako, čvrsta supstanca se prečisti hromatografijom na koloni silika gela pod umerenim pritiskom. Koncentracijom pod sniženim pritiskom dobija se naslovljeno jedinjenje (prinos, 5.04 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR(DMSO-d6)5ppm : 1.16 (m.6H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 3.00-3.60 (m, 10H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.57-4.65 (m, IH), 6.29 (s, 211), 6.42 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 111), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, IH). 7.31 (dd, J = 7.7. 7.7 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 1.8, 5.5 Hz, IH). 7.63-7.71 (m. 3H), 7.86 (d, J = 9.5
[1580] Hz, IH).
[1581] [0532|Na isti način kao u prethodno pomenutim Primerima, mogu da se sintetišu jedinjenja opisana u niže datoj Tabeli 2.
[1582] (Primeri koji nc potpadaju pod okvir pronalaska za koji se traži zaštita su obeleženi sa zvezdicom Tabela 2 (<*>))
[1583]
[1584] (0534]Primer A: Sinteza deuterid 7-f4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona A-1: Sinteza 7-[4-(4-benzo[bjtiofen-4-il-piperazin-1 -i!)-butoksi-1,1,2,2.3,3,4,4-d<8]>-lH-hinolin-2-ona
[1585] (postupak sinteze 1)
[1586] faza 1: Sinteza 2-benziloksi-7-(4-bromobutoksi-l,1.2,2,3.3,4.4-d<8>)hinolina
[1587]
[1588] |0536]U smešu 2-benziloksi-7-hiđroksi hinolina (2.52 g) i kaiijum karbonata (1.67 g) u dimetilformamidu (25 ml) se doda 1.4-dibromobutan-d<K>(99.6 atom % D: 2.4 ml) i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu sc dodaju voda i etil acetat, neraslvorni materijal se izdvoji filtriranjem i filtra! se odvoji, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (n-heksan:etil acetat=10:0—9:1) da se dobije 2-benziloksi-7-(4-bromobuloksi-l,l,2,2.3,3.4,4-d8)hinolin (3.14 g).
[1589] 2-bcnziloksi-7-(4-bromobutoksi-l,l,2,2,3.3,4,4-d8)hinolin : beli prašak. 'H-NMR (CDCb) 5: 5.52 (2H, s), 6.81 (IH, d. J=8.7Hz). 7.02 (IH, dd, J=8.8. 2.5Hz), 7.21 (IH, d. J=2.5Hz), 7.29-7.47 (3H, m), 7.49-7.56 (211, m). 7.60 (IH, d. J=8.8Hz). 7.91 (HI, d, J=8.7Hz)
[1590] faza 2: Sinteza 2-benziloksi-7-f4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d<sJ>hinolina
[1591]
[1592] Smeša 2-benziloksi-7-(4-bromobutoksi-1.1.2.2.3.3,4,4-ds)hinolina (3.14 g), 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (2.43 g), natrijum jodida (1.31 g) i kaiijum karbonata (2.64 g) u dimetilformamidu (60 ml) se meša 5 h na 80°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (n-heksametil acetat=7:3—5:5) da sc dobije 2-benziloksi-7-[4-(4-benzo[bjtiofcn-4-il-piperazin-1- il)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-dK]hinolin (3.73 g).
[1593] 2- benziloksi-7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi-l.l,2,2,3,3.4,4-d8]hinoIin: svetlo-žuta amorfna čvrsta supstanca, 'H-NMR (CDCb) 8: 2.64-2.83 (4H, m). 3.14-3.25 (4H, m), 5.53 (2H, s), 6.81 (IH, d, J=8.8Hz). 6.89 (111. d. J=7.6Hz), 7.03-7.08 (IH. m). 7.25-7.49 (7H, m), 7.50-7.63 (4H, m). 7.91 (III, d. J=8.8Hz)
[1594] faza 3: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-ir)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-dsj-lII-hinolin-2-ona
[1595]
[1596] Smeša 2-bcnziloksi-7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-l -il)-butoksi-l ,1,2,2,3.3.4.4-d<^>jhinolina (3.73 g) i 1N hlorovodonične kiseline (35.1 ml) u tetrahidrofuranu (60 ml) sc meša 4 h na 60°C i ohladi na ledu. Doda se ledena voda i smeša sc meša. Precipitirana čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod sniženim pritiskom. U smešu dobijenog praška u ctanolu (70 ml) se uz hlađenje ledom doda 1N rastvor natrijum hidroksida da sc smcŠa zaalkališ. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se ispere sa vodom i rekristališe iz smeše etanola i vode da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-l-il)-buloksi-l,1.2,2,3,3,4,4-d8]-HWiinolin-2-on (2.29 g).
[1597] 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi-l,1.2,2,3,3,4,4-d<f!]>-lH-hinolin-2-on : beli prašak, 'H-NMR (DMSO-d<6>) 5: 2.54-2.67 (4H, m), 2.91-3.15 (4H, ni), 6.29 (IH, đ, J=9.5Hz), 6.75-6.83 (2H, m), 6.88 (IH, d, J=7.6Hz), 7.21-7.30 (IH. m), 7.39 (III, d. J=5.5Hz), 7.50-7.66 (2H, m), 7.69 (IH, d, J=5.5Hz), 7.80 (IH. d, J=9.5Hz), 11.58 (IH, s)
[1598] (postupak sinteze 2)
[1599] faza 1: Sinteza 7-(4-bromobutoksi-l,l,2,2,3.3,4.4-ds)-lH-hinolin-2-ona
[1600]
[1601] U smešu 7-hidroksi-lH-hinolin-2-ona [70500-72-0] (0.72 g) i kaiijum karbonata (0.68 g) u dimetilformamidu (20 ml) se doda 1,4-dibromobutan-d<s>(99.6 atom % D: 3 g) i smeša sc meša 5 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 100 : 1) da se dobije 7-(4-bromobutoksi-l, 1,2,2,3,3,4,4-dfi)-lH-hinolin-2-on (1.1 g). 7-(4-bromobutoksi-l,l,2.2,3,3,4,4-dg)-lH-hinolin-2-on : slično belom prašku. 'H-NMR (CDCb) 5: 6.56 (III, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7.45 (IH. d. J=8.6Hz), 7.74 (III, d, J=9.4Hz), 12.33 (IH, brs).
[1602] faza 2: Sinteza 7-l4-(4-bcnzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-ds]-1H-hinolin-2-ona
[1603]
[1604] [0544]Smeša 7-(4-bromobutoksi-l.l,2,2.3.3.4,4-ds)-lH-hinolin-2-ona (0.4 g). 1 -benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (0.37 g), kaiijum karbonata (0.45 g) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti liromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l -il)-butoksi-l, 1.2,2,3,3.4,4-d8]-l H-hinolin-2-on (0-3 g). dobija se 7-[4-(4-benzo[bJtiofcn-4-il-pipcrazin-l-il)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-d<8]>-lH-hinolin-2-on isto kao u postupku sinteze 1.
[1605] beii prašak, tačka topljenja 177 - 179°C (rckristališe iz EtOH)
[1606] A-2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l -i]-2,2,3,3.5,5,6,6-ds)-butoksi-1,1.2,2,3.3,4,4-dg]-I I l-hinolin-2-ona
[1607] faza 1: Sinteza terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-de-l-karboksilat
[1608]
[1609] [0546]Smeša 4-bromo-benzo[b]tiofena [5118-13-8] (0.55 g), terc-butil 1-piperazin-2.2,3.3,5.5,6,6-ds-karboksiIata (98.3 atom % D :0.5 g), natrijum t-butoksida (0.25 g), (R)-(+)-BINAP (30 mg), tris(dibenzilidenaccton)dipaladijuma(0) (30 mg) i toluena (20 ml) se zagrcva 3 h pod refluksom u atmosferi argona. U reaktivnu smešu se sipa voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat : n-heksan = 1 : 100) da se dobije terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2.2,3,3.5.5.6.6-đ8-1 - karboksilat (0.41 g).
[1610] terc-butil 4-(benzo|bJtiof<e>n-4-il)pi<p>crazin-2.2.3,<3>.5.5.6.6-dK<->l -karboksilat:
[1611] žuto prašak
[1612] 'H-NMR (CDCb) 5: 1.50 (9H, s), 3.03-3.09 (0.06H, br). 3.59-3.65 (0.06H, br), 6.87 (III, dd, J=0.8, 7.7Hz), 7.28 (IH, t, J=7.8Hz). 7.41 (2H. s). 7.57 (IH, d, J=8.0Hz).
[1613] Potvrđeno pomoću 'H-NMR (CDCb): najmanje 98 atom % D.
[1614] faza 2: Sinteza 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2.2,3.3,5,5,6,6-d<8>
[1615]
[1616] U rastvor terc-butil 4-(benzo[b]tiofen-4-il)piperazin-2,2,3.3,5,5,6.6-ds-l-karboksilala (0.57 g) u dihlormetanu (5 ml) se doda trifluorosirćetna kiselina (1 ml) i smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se sipa voda, rastvor se zaalkališe sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida i smeša sc ekstrahuje sa dihlormetanom. ispere sa vodom i suši preko magnezijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (bazni silika gel, etil acetat : metanol= 20 : 1) da se dobije l-benzo[bjtiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-d8 (0.31 g). 1 -benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6.6-d<8>: ulje smeđe
[1617] 'H-NMR (CDCb) 5: 3.06-3.10 (0.13H. br). 6.88 (IH, dd. J=0.8, 7.6Hz). 7.27 (III. t.
[1618] J=7.8Hz), 7.38 (IH, d, J=5.4Hz), 7.42 (III. dd. J-0.7, 5.5Hz), 7.54 (IH, d, J=8.1Hz). Potvrđeno pomoću 'H-NMR (CDCb): najmanje 98 atom % D.
[1619] faza 3: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2,2,3,3,5,5,6,6-đg)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-dsJ-l H-hinolin-2-ona
[1620] |0549]
[1621] Smeša 7-(4-bromobutoksi-l,l,2.2.3,3,4,4-d<8>)-lH-hinolin-2-ona (633 mg), dobijenog u Primeru A-l, postupak sinteze 2, faza 1. l-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3.5,5,6.6-ds (471 mg) dobijenog u ovom Primeru, faza 2. kaiijum karbonata (374 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2.2,3,3.5,5.6.6-d<8>)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-dg]-lH-hinolin-2-on (0.45 g). 7-[4-(4-benzo|bltiofen-4-il-piperazin-l-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d<K>)-butoksi-l,l,2,2,3.3,4,4-ds]-lH-hinolin-2-on: žuti prašak, tačka topljenja 176 - 178°C (rekristališe iz EtOH) 1 H-NMR (CDCb) 5: 2.64-2.72 (0.06H. m), 3.02-3.20 (0.06H. m). 6.55 (111. d, J = 9.41 lz), 6.79-6.86 (2H, m). 6.89 (IH, dd, J = 0.7, 7.6Hz), 7.26 (IH, t, J = 7.8Hz), 7.36-7.46 (3H, m). 7.54 (IH, d. J = 8.0Hz), 7.72 (IH, d, J = 9.4Hz), 12,34 (IH, brs).
[1622] A-3: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2.2,3,3,5.5,6.6-dc)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona
[1623]
[1624] [0552]Smeša 7-(4-hlorbutoksi)-lH-hinoIin-2-ona (340 mg). l-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-ds (310 mg), dobijenog u Primeru A-2, faza 2. natrijum jodida (220 mg), kaiijum karbonata (240 mg) i dimetilformamida (10 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol- 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzolb]tiofen-4-il-piperazin-l -il-2.2.3,3.5.5.6.6-d8)-biitoksi]-l H-hinolin-2-on (0.31 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2,2,3.3.5,5,6.6-ds)-butoksi]-]H-hinolin-2-on: žuti prašak, tačka topljenja 175.5 - 177°C (rekristališe iz RtOH) 'H-NMR (CDCb) 8: 1.70-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (211, m), 2.54 (2H. t..1 = 7.51 Iz), 2.66-2.72 (0.06H. m). 3.14-3.18 (0.06H, m). 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz). 6.54 (1II, d, J = 9.4Hz), 6.79-6.86 (2H, m), 6.89 (IH, dd, J = 0.6, 7.6Hz). 7.26 (111, t. J = 7.9Hz), 7.36-7.48 (3H, m). 7.54 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.72 (IH. d. J = 9.4Hz), 12.27 (IH. brs).
[1625] A-4: Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2,2,3,3.5,5,6,6-ds) -butoksiJ-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5
[1626] faza 1: Sinteza 7-(4-bromobutoksi)-lH-hinolin-2-on-3.4,5,6,8-d5
[1627]
[1628] [0554JU smešu 7-hidroksi-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>(99 atom % D: 3 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett. 2004. 6. 1485.; Buli. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278.) 7-hidroksi-lH-hinolin-2-ona [70500-72-0] i kaiijum karbonata (3 g) u dimetilformamidu (120 ml) se doda 1,4-đibromobutan (6.5 ml) i smeša se meša 4 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 100 : 1) da se dobije 7-(4-bromobutoksi)-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>(3.45 g). 7-(4-bromobutoksi)-lH-hinoIin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>. slično belom prašku.
[1629] 'H-NMR (CDCb) 8 ppm: 1.94-2.05 (211, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.51(2H, t, J=6.5Hz), 4.10(2H, t, J=6.0IIz). 6.55 (0.01 H, s). 6.79-6.81 (2H, m), 7.52 (0.008H, s), 7.73 (0.008H, s). 11.89(111, brs).
[1630] faza 2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2,2.3.3.5.5.6.6-ds) butoksi]-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>
[1631]
[1632] Smeša 7-(4-bromobutoksi)-lH-hinoIin-2-on-3,4,5.6,8-d5 (0.6 g), l-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2.2,3.3,5,5.6,6-d<8>(0.5 g), kaiijum karbonata (360 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 5 b na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : mctanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2.2.3,3,5.5,6,6-d8))-butoksi]-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-đ<5>(0.45 g). 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-iI-piperazin-l-ii-2,2,3,3,5,5,6,6-ds)-butoksi]-! H-hinolin-2-on-3,4,5.6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 175.5 - 177.5°C
[1633] (rekristališe iz EtOH)
[1634] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.70-1.84 (2H. m), 1.80-1.96 (2H. m). 2.54 (211, t, .1 = 7.4Hz), 2.66-2.72 (<0.07H, br), 3.14-3.20 (<0.06H, br). 4.12 (2H, t, J = 6.2Hz). 6.54 (O.008H, s), 6.82 (<0.025H. d, J = 5.7Hz), 6.89 (IH. dd. J = 0.6, 7.71 Iz), 7.26 (IH, t, J = 7.9Hz), 7.38 (IH, d, J = 5.5Hz), 7.42 (III, d, J = 5.9Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.0Hz). 7.72(O.OIII, s),12.10 (IH, brs).
[1635] A-5: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d?
[1636]
[1637] [0558]Smeša 7-(4-bromobutoksi)-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6.8-d> (0.6 g), dobijenog u Primeru A-4, faza 1, l-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (0.56 g), kaiijum karbonata (690 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu sc doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač sc upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksiJ-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-ds (0.5 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-pipcrazin-l-il)-bu toksi]-lH-hinolin-2-on-3.4,5,6,8-đj;: beli prašak, tačka topljenja 177 - 179°C (rekristališe iz EtOH)
[1638] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m). 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.82 (4H, br). 3.14-3.28 (4H, br), 4.08-4.12 (2H. m). 6.54 (<0.01H. s). 6.83 (<0.02H. d..1
[1639] - 10.3Hz), 6.89 (IH, d, J = 7.71 Iz), 7.26 (IH. t, J = 7.8Hz), 7.36 (IH, d, J = 5.5Hz). 7.42 (III. dd, J=0.6, 5.5Hz). 7.54 (IH, d, J=8.0Hz), 7.72 (O.01H, s), 12.24 (IH, brs). A-6: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-5.7-d2-pipcrazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-dsJ0559]
[1640] SmeŠa 7-(4-bromobutoksi)-l H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d? (0.6 g), dobijenog u Primeru A-4, faza 1, l-benzo[b]tiofen-4-il-5.7-d<?>-piperazin hidrohlorida (0.56 g), dobijenog reakcijom deulerizacije (Org. Lett. 2004, 6, 1485.; Buli. Chem. Soc. Jpn. 2008. 81, 278.) 1 -benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, kaiijum karbonata (690 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 5 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač sc upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : mctanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<2>-piperazin-i-il)-butoksi]-lH-hinoIin-2-on-3.4.5,6.8-d5 (0.42
[1641] g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-l-il)-butoksi]-IH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d?: beli prašak, tačka topljenja 176.5 -178.5°C (rekristališe iz EtOH)
[1642] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.70-1.98 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66-2.80 (411, br). 3,14.3.26 (411, br). 4.12 (2H, t, J = 6.1Hz). 6.54 (O.01H. s). 6.83 (<0.02H, đ, J = 10.0Hz), 6.89 (O.01H, d, .1 = 7.7Hz), 7.08(<0.02H, m), 7.25-7.28 (IH, m), 7.38 (0.89H, d, J = 5.5Hz), 7.42 (IH. d, .1 =5.5Hz). 7.54 (0.06H, d. J = 8.IIIz). 7.72 (<0.01H, s), 12.23 (IH, brs).
[1643] A-7: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-iI-piperazin-l-il)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4,4-d8]-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-ds
[1644] faza 1: Sinteza 7-(4-bromobu<t>oksi-l<.l>,2,2,3,3<.4.4>-dg)-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>
[1645]
[1646] U smešu 7-hidroksi-l II-hinolin-2-on-3.4.5.6,8-d5 (99 atom % D: 1.65 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett. 2004, 6, 1485.; Buli. Chcm. Soc. Jpn. 2008, 81, 278.) 7-hidroksi-lH-hinolin-2-ona [70500-72-0] i kaiijum karbonata (1.51 g) u dimetilformamidu (40 ml) sc doda 1,4-dibromobutan-djf (99.6 atom % D: 5.55 g) i smeša se meša 4 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 100 : 1) da sc dobije 7-(4-bromobutoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-d8)-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d5 (1.1 g). 7-(4-bromobutoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-ds)-lH-hinolin-2-on-3,4,5.6,8-d<5>: slično belom prašku, '11-NMR (CDCb) 8 ppm: 6.55 (0.008H. s). 6.81 (0.02111. d, J=9.61 Iz), 7.45 (0.008H. s). 7.74 (0.008H,s), 12.28(1H, brs).
[1647] faza 2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-iI)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-ds]-lH-hinolin-2-on-3.4,5.6,8-d<5>
[1648] <1>0<5>63]
[1649]
[1650] [0564]Smeša 7-(4-bromobutoksi-1.1,2,2.3,3.4,4-d8)-lH-hino!in-2-on-3,4,5,6,8-d<5>(0.5 g), dobijenog u ovom Primeru, faza 1, 1-bcnzotiofen-4-piperazin hidrohlorida (0.45 g), kaiijum karbonata (0.56 g) i dimetilformamida (20 ml) sc meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom. ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač sc upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da sc dobije 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi-l,l,2,2?3,3A4-d8]-lH-hinolin-2-on-3,4f5,6,8-ds (0.24 g). 7-[4-(4- benzo[bJtiofen-4-il-pipcrazin-l-il)-butoksb^ beli prašak, tačka topljenja 176 - 177.5°C (rekristališe iz EtOH) 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 2.60-2.84 (4H. br), 3.10-3.28 (4H. br). 6.54 (<0.00<7H>, s), 6.82 (<0.02H, d..1 - 6.0Hz). 6.89 (IH, dd, J - 0.5.7.6Hz). 7.27 (IH, t, .1 = 7.8Ilz), 7.38 (IH, d. J = 5.6Hz), 7.42 (IH, dd, J =0.5, 5.6Hz), 7.54 (III, d. J = 8.01 Iz), 7.72 (<0.009II, s), 12.13 (IH, brs).
[1651] A-8: Sinteza 7-f4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<2>-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona
[1652] |0565]
[1653]
[1654] [0566]Smeša 7-(4-hlorbutoksi)-lH-hinolin-2-ona (0.5 g), l-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<3>-piperazin hidrohlorida (0.56 g). dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Ectt. 2004, 6, 1485.; Buli. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278.) l-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, natrijum jodida (0.33 g), kaiijum karbonata (690 mg) i dimetillbrmamida (20 ml) se meša 6 h na 60°C. U reaktivnu smešu sc doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-|4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-ib5,7-d2-piperazin-l-iI)-butoksi]-IH-hinolin-2-on (0.31 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<2>-pipcrazin-l-il)-butoksi]-l H-hinolin-2-on: beli prašak, tačka topljenja 179.5 - 181.5°C (rekristališe iz EtOH) 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 1.68-1.84 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.54 (2H, t. J = 7.4Hz). 2.66-2.80 (4H, br), 3.16-3.26 (4H, br). 4.12 (2H, t, J - 6.2Hz), 6.54 (IH, d, J =9.41 Iz), 6.78-6.86 (211, m), 6.90 (<0.02H, d, J = 7.7Hz), 7.25-7.28 (III. m), 7.38 (0.82II, d, .1 = 5.6Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.54 (0.0511, d, .1=8.6Hz), 7.72 (IH, d. J=9.4Hz), 12.09 (IH, brs).
[1655] A-9: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-l-il)-butoksi-l,l,2.2,3.3,4.4-ds]-lH-hinolin-2-ona
[1656]
[1657] 10568]Smeša 7-(4-bromobutoksi-l .1.2.2.3,3,4,4-d8)-l H-hinolin-2-ona (0.5 g), dobijenog u Primeru A-l, postupak sinteze 2, faza 1. I-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<2>-piperazin hidrohlorida (0,46 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett. 2004. 6, 1485.; Buli. Chem. Soc. Jpn. 2008, 81, 278.) 1-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, kaiijum karbonata (0.57 g) i dimetilformamida (20 ml) sc meša 6 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata, Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak sc prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<2>-piperazin-l-iI)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4.4-d8j-lH-hinolin-2-on(0.35 g).
[1658] 7_[4_(4-benzo[b]tiof en-4-i 1-5 ^ beli prašak, tačka topljenja 176.5 - 178.5°C (rekristališe iz EtOH)
[1659] 'H-NMR (CDCb) 6 ppm : 2.66-2.80 (4H, br). 3.10-3.28 (411, br), 6.55 (IH, d, J =9.4Hz), 6.81 (IH, dd, J = 2.4, 8.6Hz). 6.85 (111, d, J = 2.3Hz), 6.89 (<0.04H, d, J =7.7Hz). 7.24-7.28 (IH, m), 7.38 (0.85H, d, J=5.6Hz), 7.40-7.46(211, m), 7.54 (0.06H, dd, J = 0.5, 8.0Hz), 7.72 (IH, d, J = 9.4Hz), 12.47 (IH, brs).
[1660] A-10: Sinteza 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il-2.2,3.3,5,5,6,6-đs)-butoksi-1,1,2,2,3,3,4.4-ds]-1 H-hinolin-2-on-3,4,5.6.8-d>
[1661]
[1662] [0570]Smeša 7-(4-bromobutoksi-l,1.2.2,3.3.4,4-dg)-lH-hinolin-2-on-3,4,5.6,8-d5 (0.6 g). dobijenog u Primeru A-7, laza 1. l-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-2,2,3,3,5,5,6,6-ds (0.57 g), dobijenog u Primeru A-2, faza 2. kaiijum karbonata (380 mg) i dimetilformamida (20 ml) se meša 5 h na 60°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša sc ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-i]<->p
i<p>cra7in-Uit-2.2.3.3.5.5.6.6-ds)-butoksi-Ll.2,2.3.3.4,4-d<8]>-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<?>(0.45 g).
[1663] 744-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazm^^ hinolin-2-on-3,4,5,6,8-df: beli prašak, tačka topljenja 175.5 - 177.5°C (rekristališe iz EtOH)
[1664] 'IENMR (CDC13) 5 ppm : 2.64-2.72 (<0.06H, br). 3.14-3.20 (O.06H, br), 6.54 (<0.01H, s), 6.80-6.86 (<0.04H. m), 6.89 (IH, dd. J = 0.8. 7.6Hz). 7.26 (IH. t, J = 7.9Hz). 7.38 (IH, d. J = 5.5Hz), 7.41 (IH, dd, J = 0.7, 5.6Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.0Hz), 7.72 (<0.01H. s), 12.35 (IH. brs).
[1665] A-l 1: Sinteza 7-|4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d7-piperazin-l-il)-butoksi-l,l,2.2.3,3,4,4-dx]-lH-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>
[1666]
[1667] |0572]Smeša 7-(4-bromobutoksi-l,1.2.2,3,3,4.4-ds)-l H-hinolin-2-on-3,4,5,6,8-d<5>(0.5 g).
[1668] dobijenog u Primeru A-7, faza 1, l-benzo[b]tiofen-4-il-5,7-d<2>-piperazin hidrohlorida (0.46 g), dobijenog reakcijom deuterizacije (Org. Lett. 2004. 6. 1485.; Buli. Chem. Soc. Jpn. 2008. 81. 278.) l-benzotiofen-4-piperazin hidrohlorida, kaiijum karbonata (0.56 g) i dimetilformamida (20 ml) sc meša 6 h na 50°C. U reaktivnu smešu se doda voda i smeša se ekstrahuje sa etil acetatom, ispere sa vodom i suši preko natrijum sulfata. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (dihlormetan : metanol= 30 : 1) da se dobije 7-[4-(4-benzo |b]tiofen-4-il-5.7-d<2>-piperazin-l-il)-butoksi-l,l,2.2,3.3,4,4-ds]-lH-hinolin-2-on-3,4,5.6,8-d5 (0.34 g). 7-[4-(4-benzo|b]tiofen-4-il-5,7-d2-piperazin-l-il)-butoksi-l,l,2,2,3,3,4,4-dx<]>-lH-hinolin-2-on-3.4.5.6,8-d5: beli prašak, tačka topljenja 175.5 - 177.5°C (rekristališe iz EtOH)
[1669] 'H-NMR (CDCb) 5 ppm : 2.66-2.80 (4H, br), 3.14-3.26 (4H, br), 6.54 (<0.01H, s), 6.83 (<0.02H. d, J = 11.2Hz), 6.89 (<0.01II, d, J = 7.6Hz), 7.06-7.10 (<0.02H, m), 7.25-7.28 (III.
[1670] m), 7.38 (0.86H, d, J = 5.6Hz). 7.42 (IH, d. J =5.61 Iz). 7.54 (O.05H. dd. J = 0.6. 8.0Hz), 7.72 (<0.01H, s). 12.28 (IH, brs).
[1671] Primer B: Sinteza soli 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-iI)-buloksi j-l H-hinolin-2-ona
[1672]
[1673] fosfat:
[1674] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-HI-hinolin-2-ona (15
[1675] g) u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (100 ml) se zagrcva na 60°C. rastvori i na sobnoj temperaturi se doda fosforna kiselina (4.39 g). Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i
[1676] suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-HI-hinolin-2-on fosfat (17.9 g).
[1677] 7-[4-(4-benzo[b|tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinoiin-2-on fosfat (17.5 g) se rekristališe iz etanola (550 ml) i vode (550 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[bJtiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on fosfat (14.4 g).
[1678] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on fosfat: bezbojni kristali : tačka topljenja 226 - 228°C (rekristališe iz EtOH - IhO)
[1679] 'H-NMR (DMSO-da) 5 ppm : 1.66-1.76 (2H. m), 1.76-1.86 (2H, m). 2.6.3 (211. t, J=7.0Hz). 2.76-2.86 (4H, br), 3.08-3.18 (4H, br), 4.07 (211. t. J=6.2Hz), 6.30 (IH, d. J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (IH, d, J=7.4Hz), 7.28 (IH, t, J=7.8Hz), 7.42 (IH. d. J=5.5Hz). 7.56 (IH, d. J-9.4H<Z>), 7.63(1 II, d, J=8.0IIz), 7.71 (lH.d, J=5.5Hz), 7.81 (IH, d. J=9.5IIz), 11.2-12.2 (IH, br).
[1680] DL-malat:
[1681] ]0577]Suspenzija 7-[4-{4-benzo[b]tiofen-4-il-pipcrazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona(15 g) u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (100 ml) se zagreva na 60°C. rastvori i na sobnoj temperaturi se doda DL-jabuČna kiselina (5.11 g) rastvorena u vodi (10 ml). Prccipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da sc dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on DL-malat (20 g).
[1682] 7-[4-(4-benzo[bltiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on DL-malat (20 g) se rekristališe iz etanola (350 ml) i vode (50 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-l H-hinolin-2-on DL-malat (14,5 g).
[1683] [0579|7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lII-hinolin-2-on DL-malat: bezbojni kristal: tačka topljenja 136 - 139°C (rekristališe iz EtOH - H<2>O)
[1684] 'H-NMR (DMSO-d<6>) 8 ppm : 1.64-1.76 (2H, m), 1.76-1.86 (2H. m), 2.62 (2H. t. J=7.1 Hz), 2.74-2.86 (4H, br), 3.06-3.18 (4H, br). 4.06 (2H, t. J=6.0IIz), 4.21 (2H, s), 6.30 (IH, d. J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (IH, d, J=7.4Hz). 7.28 (IH. t. J=7,8Hz), 7.42 (IH, đ. J=5.5Hz), 7.56 (IH, d, J=9.3Hz), 7.63 (IH. d. J=8.0ilz), 7.71 (IH, d, J=5.5Hz), 7.81 (IH. d, J=9.5Hz), 11.59(111, brs).
[1685] L (+)-tartarat:
[1686] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (15
[1687] g) u dihlormetanu (100 ml) i metanolu (100 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda L(+)-vinska kiselina (5.72 g) rastvorena u vodi (10 ml). Precipitirani
[1688] kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]fiofen-4-il-piperazm-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on L(+)-tartarat (19.3 g).
[1689] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on L(+)-tartarat (19.3 g) se rekristališe iz etanola (700 ml) i vode (250 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-HI-hinolin-2-on L(+)-tartarat (16.5 g).
[1690] [0582]7-[4-(4-bcnzo[ b]tiofen-4-il-piperazin-1 -il)-butoksi]-1 H-hinolin-2-on L(+)-tartarat: bezbojni kristal: tačka topljenja 198 - 203°C (rekristališe iz EtOH - H<2>0) 1 H-NMR (DMSO-dfl) 6 ppm : 1.64-1.76 (2H, m). 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 {IH, dd..1=6.7, 15.6Hz), 2.59 (IH. dd, J=6.4. 15.6Hz). 2.66 (2H. t, .1=7.21 Iz), 2.78-2.88 (411, br). 3.06-3.18 (411, br). 4.07 (211, t, J=6.2Hz), 4.16 (IH, t. J=6.5Hz), 6.30 (IH, d. J=9.4Hz). 6.78-6.84 (2H, m), 6.90 (IH. d, J=7.2Hz), 7.29 (IH,<l>. J=7.8<Hz>). 7.43 (IH. dd, .1-0.6. 5.5Hz). 7.56 (III, d, J=9.3Hz), 7.63 (lH,d, J=8.0Hz), 7.71 (IH, d..1=5.5Hz). 7.81 (IH, d. J=9.5Hz), 11.59 (IH, brs).
[1691] oksalat:
[1692] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (3 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanoIU (20 ml) se zagrcva na 60°C. rastvori i na sobnoj temperaturi se doda oksalna kiselina (0.69 g) rastvorena u metanolu (5 ml). Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b|tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on oksalat (3.3 g).
[1693] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinoIin-2-on oksalat (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (20 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on oksalat (0.8 g).
[1694] |0585]7-[4-(4-benzo[b]tiofcn-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on oksalat : bezbojni kristal: tačka topljenja 126.5 - 128°C (rekristališe iz EtOH - HzO)
[1695] 'H-NMR (DMSO-d<6>) 8 ppm : 1.78-1.90 (4M, br), 3.06-3.14 (2H, br), 3.24-3.36 (4H. br), 3.62-4.24 (6H, br), 6.31 (IH, d, J=9.4Hz), 6.78-6.86 (2H. m), 6.95 (IH, d, J=7.4Hz), 7.31 (IH, l, J=7.9Hz). 7.48 (IH, dd, J=0.4. 5.61 Iz), 7.57 (IH, d. J=9.4Hz), 7.69 (IH, d, J=8.1Hz). 7.75 (1H, d, J=5.5Hz), 7.81 (IH, d, J=9.5Hz), 11.62 (1H. brs).
[1696] sukcinat:
[1697] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[bjtiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lII-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda ćilibarna kiselina (0.6 g) rastvorena u smeši metanol-voda. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-buloksi]-lH-hinolin-2-on sukcinat (2.4 g).
[1698] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-buloksi]-lH-hinolin-2-onsukcinat (1 g) sc rekristališe iz etanola {20 ml) i vode {8 ml) da sc dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinoIin-2-on sukcinat (0.74 g).
[1699] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-l I I-hinolin-2-on sukcinat: bezbojni kristal: tačka topljenja 158.5 - 160°C (rekristališe iz EtOH - H<2>0)
[1700] 'H-NMR (DMSO-df,) 5 ppm : 1.60-1.70 (2H. m). 1.76-1.86 (2H, m), 2.41 (411. s). 2.44-2.50 (2H, m), 2.60-2.70 (4H, br), 3.04-3.10 (4H, br). 4.06 (2H, t, J=6.41Iz), 6.29 (IH, d, J=9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.89 (IH, d, J=7.3Hz), 7.27 (III, t, J=7.8Hz), 7.40 (IH, dd, .1=0.4, 5.6Hz), 7.56 (IH, d, J=9.3Hz), 7.61 (IH, d, J=8.0Hz). 7.69 (IH, d. J=5.5Hz), 7.81 (IH, d. J=9.5Hz). 11.58 (IH, brs).
[1701] 1/2 sukcinat:
[1702] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) sc zagreva na 60°C. rastvori i na sobnoj temperaturi se doda ćilibama kiselina (0.3 g) rastvorena u smeši metanol-voda. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-{4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hino!in-2-on 1/2 sukcinat (1.84 g).
[1703] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on 1/2 sukcinat (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (5 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on 1/2 sukcinat (0.69 g).
[1704] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on 1/2 sukcinat: bezbojni kristal: tačka topljenja 158 - 160°C (rekristališe iz EtOH - I<h>O)
[1705] 'H-NMR (DMSO-dc)S ppm : 1.60-1.70 (2H, m), 1.76-1.86 (2H. m),2.41 (211, s), 2.47 (2H. t.
[1706] J=7.2Hz). 2.60-2.70 (4H, br), 3.02-3.10 (4H. br). 4.06 (211, t, J=6.4Hz), 6.30 (IH, d.
[1707] J= 9.4Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 6.88 (IH. đ. J 7.3Hz), 7.28 (IH, t, .l=7.81Iz), 7.40 (IH. dd. J=0.4. 5.5Hz), 7.56 (IH, d, J=9.4Hz), 7.61 (IH. d. J=7.6Hz). 7.69 (IH. d. J=5.5Hz). 7.80 (Hl, d, J=9.5Hz), 11.59 (IH. brs).
[1708] hidrobromid:
[1709] Suspenzija 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksil-H I-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) sc zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda rastvor 47% bromovodonične kiseline (0.86 g) u metanolu. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-] H-hinolin-2-on hidrobromid (2.2 g).
[1710] 7-[4-(4-benzo[b]liolen-4-il-pipcrazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on hidrobromid (1 g) se rekristališe iz etanola (20 ml) i vode (5 ml) da se dobije 7-[4-(4-bcnzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on hidrobromid (0.81 g).
[1711] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on hidrobromid: bezbojni kristal: tačka topljenja 223 - 228°C (rekristališe iz EtOH - H<2>0)
[1712] 'H-NMR (DMSO-de) 5 ppm : 1.80-2.00 (4H. br). 3.06-3.20 (2H, m), 3.26-3.40 (4H. br), 3.50-3.74 (4H, m), 4.09 (2H, t, J=5.4IIz), 6.31 (lH.d. J=9.4Hz), 6.80-6.86 (2H, m), 6.99 (IH, d. J=7.6Hz), 7.33 (IH, t, J=7.9Hz), 7.51 (III. d, .1=5.5Hz), 7.59 (IH. d. J=9.2Hz), 7.72 (HI. d, J=8.0Hz), 7.78 (III, d, J=5.5Hz), 7.82 (IH. d. J=9.5Hz), 9.65 (IH, brs), 11.62 (III, s).
[1713] malonat:
[1714] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (2 g) u dihlormetanu (20 ml) i metanolu (20 ml) se zagreva na 60°C, rastvori i na sobnoj temperaturi se doda malonska kiselina (0.53 g) rastvorena u metanolu. Precipitirani kristali se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]thi-ophen-4-il-pipcrazin-l-iI)-butoksi]-lH-hinolin-2-on malonat (2.4 g).
[1715] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-I-il)-butoksi]-lII-hinolin-2-on malonat (1 g) se rekristališe iz etanola (4 ml) i vode (10 ml) da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-l H-hinolin-2-on malonat (0.72 g).
[1716] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksij-l H-ln'nolin-2-on malonat: bezbojni kristal: tačka topljenja 134 - 136°C (rekristališe iz EtOH - H<2>0)
[1717] 'H-NMR (DMSO-d<6>) 5 ppm : 1.68-1.88 (4H, m), 2.82 (211, brs), 2.92-3.08 (611. m). 3.12-3.22 (4H, br), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.30 (IH, d. J-9.4Hz), 6.78-6.84 (211. m). 6.93 (IH, d, J=7.6Hz). 7.30 (IH. t. J=7.8Hz), 7.45 (IH, d. J=5.5Hz), 7.57 (IH, d, J=9.4Ilz), 7.66 (IH, d, J-8.1Hz). 7.73 (HI. d, J=5.5Hz), 7.81 (IH. d. J=9.5Hz), 11.60 (111, brs).
[1718] 1 /2 pamoat:
[1719] Suspenzija 7-[4-(4-benzo[b]liofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-ona (1 g) u dimetilformamidu (10 ml) i acelonitrilu (10 ml) se zagreva da sc dobije rastvor i doda se pamoinska kiselina (0.49 g). Smeša se zagreva na 60°C, rastvori i smeša se ostavi na sobnoj temperaturi. Doda se voda, suspendovane supstance se sakupe filtriranjem i suše da se dobije 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on 1/2 pamoat (1.5 g).
[1720] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)-butoksi]-lH-hinolin-2-on 1/2 pamoat: žuto amorfno
[1721] 'H-NMR (DMSO-d<6>) 5 ppm : 1.78-1.92 (4H, m), 3.4-3.8 (1011, br), 4.05-4.12 (2H, m). 4.71 (IH, s), 6.31 (IH, d, J=9.5Hz), 6.78-6.84 (2H, m). 6.96 (IH, d, J=7.6Hz), 7.04 (IH, t. J=7.4Hz), 7.13-7.19 (IH, m), 7.31 (IH. t. J=7.8Hz), 7.49 (IH, d, J=5.5Hz). 7.56 (IH, d, J=8.7IIz), 7.69 (2H, d, J=8.0Hz). 7.76 (IH. d, J=5.5IIz), 7.81 (IH, d, J=9.5Hz), 8.18 (IH. d, J=8.6Hz). 8.25 (111, s), 11.63 (IH, brs).
[1722] Eksperimentalni Primer 1
[1723] Svako jedinjenje iz Primera se ispituje na rastvorijivost u ulju (susamovo ulje. benzil bcnzoat).
[1724] Za specifičnu težinu ulja, primenjuju se sledeće vrednosti. Susamovo ulje (specifična težina: 0.914 - 0.921) benzil bcnzoat (specifična težina: 1.123) (postupak)
[1725] [0602JJedinjenje iz primera se odmeri u mikrokivetu i doda se ulje (susamovo ulje ili benzil benzoat) u količini potrebnoj da se dobije koncentracija 10 mg/0.1 ml. Nakon mešanja. rastvorljivosl se procenjuje vizuelnim pregledom. Kada jedinjenje nije rastvoreno, smeša se zagreva a rastvorljivost se procenjuje nakon hlađenja.
[1726] Rezultati su pokazani u Tabeli 3 i Tabeli 4. U tabelama, O znači rast vorlj ivo.
[1727]
[1728] Eksperimentalni Primer 2; farmakokinetika intramuskularnih preparata
[1729] Preparati sa suspendovanim finim česticama koji sc koriste kao injekcije sa kontinuiranim oslobađanjem zahtevaju re-suspendovanjc prc primene a oblast na površini čestice značajno utiče na profil oslobađanja leka. Prema tome, veličina čestice nakon re-suspendovanja mora da bude striktno kontrolisana, tako da ne dođe do koagulacije i slično.
[1730] Sa druge strane, kako preparati rastvorljivi u ulju sadrže lek koji je potpuno rastvoren, re-suspendovanje pre primene nije potrebno i. zato što se lek oslobađa u zavisnosti od koeficijenta distribucije ulje-voda, kontrola veličine Čestice nije potrebna. Osim toga. zato što sterilizacija filtriranjem postaje moguća, a ne može da se primeni za preparate sa suspendovanim finim česticama, preparati mogu da se izrade mnogo pogodnije.
[1731] Kako jedinjenje otkriveno u patentnom dokumentu 1 pokazuje malu rast vorlj i vost u uljanom baznom materijalu, kao što su benzil bcnzoat i slično, ne može da se izradi preparat rastvorljiv u ulju. Da bi se izradio rastvorljiv preparat, potrebno jc da se koristi vodeni bazni materijal uz upotrebu sredstva za solubilizaciju kao što je Captizol (Sulfobutiletar-p-ciklodekstrin). Nasuprot tome, kako jedinjenje iz ovog pronalaska pokazuje visoku rast vorlj i vost u uljanom baznom materijalu, može da se izradi preparat rastvorljiv u ulju.
[1732] Prema tome, pripremi se preparat jedinjenja iz ovog pronalaska rastvorljiv u ulju i preparat jedinjenja otkriven u patentnom dokumentu 1 rastvorljiv u vodi, primene se intramuskularno na pacovima i procenjuje se farmakokinetika ovih preparata.
[1733] Životinja
[1734] U eksperimentu su korišćeni 7-neđelja stari mužjaci pacova nabavljeni od CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC, odgajani do težine 265.2 g - 288.6 g. Eksperiment je izveden pod uslovima bez izgladnjivanja, uz slobodan pristup vodi i hrani i sledećim uslovima sredine. Pacovi po kavezu: 4. temperatura: 23±2°C, vlažnost: 60±10%. vreme pod svetlom: 7:00- 19:00
[1735] Postupak izrade preparata
[1736] [0609]Kao jedinjenje otkriveno u patentnom dokumentu 1, korišćen je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-l-il)bu-loksi]-l H-hinolin-2-on (kontrolno jedinjenje) otkriveno u Primeru 1 koje ispoljava traženu efikasnost. Preparat rastvorljiv u vodi je dobijen rastvaranjem kontrolnog jedinjenja u 15% vodenom rastvoru Captizol-a i 0.78% rastvoru vinske kiseline, do koncentracije od 0.5% a pH je podešen na 4.3 sa 5N vodenim rastvorom natrijum hidroksida.
[1737] Preparat rastvorljiv u ulju je dobijen rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska otkrivenog u Primeru 146 u benzil benzoatu. u koncentraciji od 15% i podešen.
[1738] Postupci primene i uzorkovanje krvi
[1739] [0611JPod anestezijom sa izofuranom, mužjacima pacova koji nisu izgladnjivani se intramuskularno. u predelu leve noge (približno 4 mm duboko) daje injekcija pomoću šprica sa iglom od 24G. Doza je kako je niže opisano.
[1740] Test preparat 1: mala doza preparata rastvorljivog u ulju jedinjenja iz. ovog pronalaska: 25 mg/kg (na bazi kontrolnog jedinjenja)
[1741] Test preparat 2: visoka doza preparata rastvorljivog u ulju jedinjenja iz ovog pronalaska: 50 mg/kg (na bazi kontrolnog jedinjenja)
[1742] Test preparat 3: preparat rastvorljiv u vodi kontrolnog jedinjenja: 0.1 mg/kg
[1743] Test preparat se primeni na pacovima.Za test preparat 3, približno 0.3 mL svakog uzorka krvi se sakupi iz jugularne vene 5 min, 1 5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h i 20 h kasnije. Za test preparate 1 i 2. približno 0.3 mL svakog uzorka krvi se sakupi iz jugularne vene 6 h, 3 dan, 3 dana, 7 dana, 14 dana, 21 dan i 28 dana kasnije. Za uzimanje uzoraka krvi, koristi se špric od 1 mL tretiran sa EDTA-litijum fluorid-heparinom. Sakupljena krv se konzervira hlađenjem ledom, plazma se odmah izdvoji centrifugiranjem a koncentracija kontrolnog jedinjenja se kvantifikuje pomoću LCMS. FannakokinetiČki parametri kao što su Cmax, Tmax, AUClast, AUCinf, tl/2 i su određeni pomoću WinNonlin Professional verzija 6.1 (model-nezavisni model. Pharsight corporation).
[1744] Rezultati
[1745] Rezultati su pokazani na Slici 1 (profil koncentracije kontrolnog jedinjenja u krvi nakon primene test preparata 1. 2 i 3) i u Tabeli 5 (farmakokinetički parametri za test preparate 1, 2 i 3).
[1746] Diskusija
[1747] U test preparatu 3, kontrolno jedinjenje nestaje neposredno n akon intramuskularne primene. Sa druge strane, u test preparatima 1 i 2, kontrolno jedinjenje pokazuje kontinuirani profil koncentracije u krvi. Prema tome. pokazano je da poboljšana rastvorlj i vost jedinjenja iz ovog pronalaska u uljanom substratu omogućava produkciju rastvaran ja preparata, stoje pokazano kontinuiranom koncentracijom jedinjenja iz patentnog dokumenta 1 u krvi.
[1748] Ova prijava je zasnovana na prijavi broj 61/532,393 prijavljenoj u Sjedinjenim Američkim Državama (datum prijave: 8.Septembar 2011.).

Claims (11)

1. 1.Heterociklično jedinjenje predstavljeno formulom (I)
naznačeno time što A je Cl-6 alkilen grupa;
u monocikličnom heterociklusu koji sadrži Q je
pri čemu R<2>' je siedeća grupa
pri čemu Yh je Cl-6 alkilen grupa, R<3>'je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa opciono supstituisana sa Cl-6 alkil grupom, (3) fenil grupa, (4) fenil Cl-6 alkil grupa, (5) Cl-6 alkoksi grupa, (6) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (7) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alki) grupu i fenil Cl-6 alkil grupu, ili (8) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu;
na položaju 3 i položaju 4 strukture bicikličnog heterociklusa koji sadrži Z a W je -CH=CH- ili
pri čemu su R<6>i R<7>isti ili različiti i svaki je vodonik ili Cl-6 alkil grupa;
je
pri Čemu R'jc Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa, fosfonooksi Cl-6 alkoksi grupa, fenil C1 -6 alkoksi C1 -6 alkoksi grupa, fosfonooksi grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 Cl-6 alkil grupe, siedeća grupa
pri čemu Rs je (1) Cl-30 alkil grupa. (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) fenil grupa, (5) fenil Cl-6 alkil grupa, (6) C2-30 alkenil grupa, (7) Cl-6 alkoksi grupa, (8) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (9) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa. (10) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu i hidroksi-supstituisanu Cl-6 alkil grupu, (11) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, (12) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili (13) siedeća grupa
pri čemu Aa je Cl-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, ili siedeća grupa
pri čemu R<9>je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) fenil grupa, (5) fenil Cl-6 alkil grupa, (6) C2-30 alkenil grupa. (7) Cl-6 alkoksi grupa. (8) C3-20 cikloalkiloksi grupa. (9) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa. (10) feniloksi grupa, (11) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu Cl-6 alkil grupu. (12) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, (13) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili (14) siedeća grupa
pri čemu je Ab Cl-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano; R2 je vodonik ili siedeća grupa
pri čemu Y' je Cl-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa (1) Cl-6 alkoksikarbonil grupom ili (2) Cl-6 alkil grupom. Y2 jc Cl-6 alkilen grupa, Y3 je jednostruka veza ili Cl-6 alkilen grupa opciono supstituisana sa Cl-6 alkil grupom. R<J>je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) halogen-supstiluisana Cl-6 alkil grupa. (3) C2-30 alkenil grupa, (4) amino Cl-6 alkil grupa, (5) C3-20 cikloalkil grupa, (6) fenil grupa. (7) fenil Cl-6 alkil grupa. (8) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-6 alkil grupu i piperidil grupu. (9) halogen-supstituisana piperidil grupa. (10) morfolinil grupa, (11) pirolidinil grupa, (12) tetrahidropiranil grupa. (13) furil grupa, (14) tienil grupa, (15) piridil grupa. (16) pirimidinil grupa, (17) piridazinil grupa, (18) benzofuril grupa, (19) hinolil grupa. (20) Cl-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupa. (21) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa, (22) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa, (23) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu, C3-20 cikloalkil grupu, C3-20 cikloalkil Cl-6 alkil grupu, C2-6 alkenil grupu, halogen-supstituisanu Cl-6 alkil grupu, Cl-6 alkoksi grupu, Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupu, Cl-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupu, fenil Cl-6 alkil grupu, fenil Cl-6 alkoksi grupu, furil Cl-6 alkil grupu, piridil Cl-6 alkil grupu, hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupu. (24) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkilkarbonil grupu. (25) pipcrazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili (26) slcdcća grupa
pri čemu jc Ac Cl-30 alkilen grupa a drugi simboli su kako je prethodno definisano, R<4>je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) fenil grupa, (3) fenil Cl-6 alkil grupa, (4) halogen-supstituisana Cl-6 alkil grupa, ili (5) C3-20 cikloalkil grupa, R<5>jc (1) vodonik, (2) Cl-6 alkil grupa, (3) halogen-supstituisana Cl-6 alkil grupa, (4) fenil Cl-6 alkil grupa, (5) fenil Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa. (6)<l>ri-Cl-6 alkilsilil grupa, (7) tetrahidropiranil grupa, ili (8) fosfono grupa. R<1>('je (2) C2-30 alkenil grupa, (4) fenil Cl-6 alkil grupa, (5) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa, (6) C3-20 cikloalkil grupa. (7) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži amino Cl-6 alkilkarbonil grupu i Cl-6 alkilkarbonil grupu, (8) pirolidinil grupa koja opciono sadrži amino Cl-6 alkilkarbonil grupu, (9) alkoksi grupa, (10) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa, (11) C1 -6 alkoksi Cl-6 alkoksi C1 -6 alkoksi C1 -6 alkil grupa, (12) fenil Cl-6 alkoksi grupa. (13) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu, hidroksi-supstituisanu Cl-6 alkil grupu i fenil Cl-6 alkil grupu, (14) morfolino grupa, (15) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, (16) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili (17) C3-20 cikloalkiloksi grupa; pod uslovom da kada
tada
R2nije vodonik, ili njegova so.
2. Hetcrockilično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1. naznačeno time što je predstavljeno fonnulom (II)
pri Čemu je svaki simbol kako je definisano u zahtevu 1, ili njegova so.
3. IIeterockilično jedinjenje u skladu sa pšatentnim zahlevom 1, naznačeno time sto je predstavljeno formulom (III)
pri čemu
je
pri Čemu Rla je siedeća grupa
pri čemu R<Sa>je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa. (3) Cl-6 alkoksi grupa, (4) C.3-20 cikloalkiloksi grupa. (5) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa, (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu Cl-6 alkil grupu, ili (7) siedeća grupa
pri Čemu Aa1 je Cl-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisan u zahtevu 1, ili siedeća grupa
pri čemu R')<a>je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana Cl-6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) C1 -6 alkoksi grupa, (5) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa. (7) feniloksi grupa, (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu, (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu. (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu, ili (11) siedeća grupa
pri čemu jc Ab' Cl-30 alkilen grupa a drugi simbol je kako je definisano u zahtevu 1; R<2a>je siedeća grupa
ili
pri čemu Y<la>je Cl-6 alkilen grupa, Y<2a>je Cl-6 alkilen grupa, R<3a>jc (1) Cl-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa, (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-6 alkil grupu, (4) tetrahidropiranil grupa, (5) CI-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupa, (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa (7) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkilkarbonil grupu, ili (8) siedeća grupa
pri čemu je Ac' Cl-30 alkilen grupa, Y,a je Cl-6 alkilen grupa a drugi simboli su kako je definisano u zahtevu 1, R<4a>je (1) Cl-30 alkil grupa, ili (2) C3-20 cikloalkil grupa; i A je Cl-6 alkilen grupa, ili njegova so.
4. Heterocki lično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time stoje R<1>siedeća grupa
pri čemu R<8a>'je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) C3-20 cikloalkil grupa, (3) Cl-6 alkoksi grupa, (4) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (5) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa, ili (6) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu i hidroksi-susptituisanu Cl-6 alkil grupu, ili siedeća grupa
pri Čemu R<9a>' je (1) Cl-30 alkil grupa, (2) hidroksi-supstituisana C1 -6 alkil grupa, (3) C3-20 cikloalkil grupa, (4) C1 -6 alkoksi grupa, (5) C3-20 cikloalkiloksi grupa, (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi grupa, (7) feniloksi grupa, (8) amino grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-30 alkil grupu, (9) piperidil grupa koja opciono sadrži piperidil grupu, ili (10) piperazinil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkil grupu; R<2>je siedeća grupa
ili
pri čemu Yla je C1 -6 alkilen grupa, Y2a je Cl-6 alkilen grupa.
<R>3a,j<e>(1) Cl-30 alkil grupa. (2) C3-20 cikloalkil grupa (3) piperidil grupa koja opciono sadrži 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja sadrži Cl-6 alkil grupu, (4) tetrahidropiranil grupa, (5) Cl-6 alkoksikarbonil Cl-6 alkil grupa, (6) Cl-6 alkoksi Cl-6 alkoksi Cl-6 alkil grupa. (7) amino Cl-6 alkil grupa koja opciono sadrži Cl-6 alkilkarbonil grupu, R<4a>je (1) Cl-30 alkil grupa, ili (2) C3-20 cikloalkil grupa; ili njegova so.
5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv razblaživač i/ili nosač.
6. Profilaktičko i/ili terapeutsko sredstvo za centralno neurološko oboljenje, naznačeno time što uključuje heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao aktivni sastojak.
7. Sredstvo u skladu sa patentnim zahtevom 6. naznačeno time što je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja se sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne, refraktorne ili hroniČne šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psiholičnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije. melanholične i tretman-rezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagodavanja. poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci. anhedonije, delirijuma, Alzhcimer-ove bolesti. Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, refraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti. migrene, bola, mentalne zaostalosti, autističnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosti, poremećaja ponašanja i Down-ovog sindroma.
8. Heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. naznačeno time što jc za upotrebu kao medikament.
9. Heterociklično jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što je za upotrebu u prevenciji i/ili lečenji centralnih neuroloških oboljenja.
10. Heterociklično jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9. naznačeno time što je centralno neurološko oboljenje izabrano iz grupe koja sc sastoji od šizofrenije, tretman-rezistentne, refraktornc ili hronične šizofrenije, emocionalnog poremećaja, psihotiČnog poremećaja, poremećaja raspoloženja, bipolarnog poremećaja, manije, depresije, endogene depresije, velike depresije, melanholične i tretman-rezistentne depresije, distimičnog poremećaja, ciklotimičnog poremećaja, anksioznog poremećaja, somatoformnog poremećaja, namerno izazvanog poremećaja, dizocijativnog poremećaja, seksualnog poremećaja, poremećaja u ishrani, poremećaja sna, poremećaja prilagodavanja, poremećaja povezanog sa korišćenjem aktivnih supstanci, anhedonije, delirijuma, Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, kognitivnog poremećaja, kognitivnog poremećaja povezanog sa neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja izazvanog neurodegenerativnim bolestima, kognitivnog poremećaja u šizofreniji, kognitivnog poremećaja izazvanog tretman rezistentnom, rcfraktornom ili hroničnom šizofrenijom, povraćanja, bolesti kretanja, gojaznosti. migrene, bola. mentalne zaostalosti. autistiČnog poremećaja, Tourette-ovog poremećaja, tikova, poremećaja pažnje zbog hiperaktivnosli, poremećaja ponašanja i Dovvn-ovog sindroma.
11. Postupak za izradu heterocikličnog jedinjenje predstavljenog formulom (I)
ili njegove soli, pri čemu je svaki simbol kako jc definisano u patentnom zahtevu 1, naznačen time što uključuje reakciju jedinjenja predstavljenog formulom
pri čemu je Xi atom halogena ili grupa koja izaziva reakciju supstitucije slično kao atom halogena a drugi simboli su kako jc definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegove soli. sa jedinjenjem predstavljenim formulom
pri čemu je Q kako je definisano u patentnom zahtevu 1. ili njegovom solju.
RS20160492A 2011-09-08 2012-09-07 Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva RS54894B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161532393P 2011-09-08 2011-09-08
PCT/JP2012/073556 WO2013035892A1 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
EP12766485.2A EP2753617B9 (en) 2011-09-08 2012-09-07 Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54894B1 true RS54894B1 (sr) 2016-10-31
RS54894B9 RS54894B9 (sr) 2019-12-31

Family

ID=46940565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160492A RS54894B9 (sr) 2011-09-08 2012-09-07 Derivati benzotiofena supstituisani piperazinom kao antipsihotipna sredstva

Country Status (31)

Country Link
US (9) US9260420B2 (sr)
EP (1) EP2753617B9 (sr)
JP (1) JP6193848B2 (sr)
KR (1) KR101998441B1 (sr)
CN (1) CN103781783B (sr)
AR (1) AR087809A1 (sr)
AU (1) AU2012305212B2 (sr)
BR (1) BR112014005235B1 (sr)
CA (1) CA2847339C (sr)
CO (1) CO6930362A2 (sr)
CY (1) CY1118753T1 (sr)
DK (1) DK2753617T3 (sr)
EA (1) EA028160B1 (sr)
ES (1) ES2572934T3 (sr)
HR (1) HRP20160824T2 (sr)
HU (1) HUE027746T2 (sr)
IL (1) IL231116B (sr)
JO (1) JO3227B1 (sr)
MX (1) MX359515B (sr)
MY (1) MY196864A (sr)
PH (1) PH12014500496A1 (sr)
PL (1) PL2753617T3 (sr)
PT (1) PT2753617T (sr)
RS (1) RS54894B9 (sr)
SG (2) SG10201601731RA (sr)
SI (1) SI2753617T1 (sr)
SM (1) SMT201600205B (sr)
TW (1) TWI568728B (sr)
UA (1) UA112993C2 (sr)
WO (1) WO2013035892A1 (sr)
ZA (1) ZA201401433B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
TW201332572A (zh) * 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
JP2014196292A (ja) * 2013-03-07 2014-10-16 大塚製薬株式会社 医薬
CN104447723A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 瑞阳制药有限公司 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮的制备方法
CN104829603A (zh) * 2015-05-19 2015-08-12 杭州新博思生物医药有限公司 A晶型依匹唑派盐酸盐及其制备方法
WO2017162536A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 H. Lundbeck A/S Vortioxetine prodrugs
PL233778B1 (pl) 2016-07-19 2019-11-29 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposob wytwarzania brekspiprazolu oraz zastosowanie zwiazkow posrednich w sposobie wytwarzania brekspiprazolu
CN109716411B (zh) * 2016-09-08 2021-06-25 福特汽车公司 用以监测驾驶员的活动水平的方法和设备
CN106699745A (zh) * 2016-12-14 2017-05-24 上海博志研新药物技术有限公司 一种依匹哌唑甲醇合物、晶型a、及其制备方法和应用
US20180265472A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing aripiprazole lauroxil and intermediates thereof
CN107628999B (zh) * 2017-10-25 2019-07-02 苏州华健瑞达医药技术有限公司 阿立哌唑十二烷酸酯的制备方法
CN109988162A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种依匹哌唑衍生物及其制备方法
CN110218209B (zh) * 2018-03-02 2022-09-30 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用
CN108947990A (zh) * 2018-07-20 2018-12-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种苯并噻吩类化合物的制备方法
PL3908570T3 (pl) * 2019-01-11 2024-07-01 Alar Pharmaceuticals Inc. Embonian ketaminy i jego zastosowanie
TW202216676A (zh) 2020-07-06 2022-05-01 美商塔朵根公司 用於心理疾病或心理強化的有益苯并噻吩組合物
US11229644B1 (en) * 2020-12-31 2022-01-25 Lake O'hara Llc Methods of treating psychiatric disorders in obese patients with brexpiprazole
WO2022176017A1 (ja) * 2021-02-16 2022-08-25 大塚製薬株式会社 非晶質体及び当該非晶質体を含む組成物
CN114044772A (zh) * 2021-11-29 2022-02-15 浙江国邦药业有限公司 一种依匹哌唑合成方法及其中间体
CN116410186B (zh) * 2021-12-30 2025-03-04 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 依匹哌唑甲基脂肪酸酯及其制备方法
CN116407539B (zh) * 2021-12-30 2025-01-10 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 依匹哌唑甲基脂肪酸酯的用途
WO2023186023A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途
JP2023173950A (ja) * 2022-05-27 2023-12-07 同仁医薬化工株式会社 経口液剤
TW202438064A (zh) * 2023-02-27 2024-10-01 日商大塚製藥股份有限公司 用於治療心理疾病之經哌𠯤取代之苯并噻吩
JPWO2024228399A1 (sr) 2023-05-02 2024-11-07

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12923A (en) * 2002-09-17 2006-10-13 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
KR100842694B1 (ko) 2002-12-27 2008-07-01 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 기분 장애 치료용 카르보스티릴 유도체 및 세로토닌 재흡수억제제
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050254575A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Nokia Corporation Multiple interoperability points for scalable media coding and transmission
DE102004031052A1 (de) 2004-06-25 2006-01-12 Bühler AG System und Verfahren zur Mahlgut-Charakterisierung in einem Walzenstuhl
WO2006011246A1 (ja) 2004-07-29 2006-02-02 Magie Pression Co., Ltd. ポリ乳酸糸で構成された布帛のプリーツ形成法およびプリーツ布帛
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI320783B (en) * 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
WO2006111246A1 (de) 2005-04-18 2006-10-26 Loi Thermprocess Gmbh Industrieofen
JP4540700B2 (ja) * 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
JP2011136906A (ja) * 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
CA2937222C (en) * 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
US8431576B2 (en) * 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
EP2521711B1 (en) 2010-01-07 2017-08-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
US20120202823A1 (en) 2010-12-23 2012-08-09 Alkermes, Inc. Multi-API Loading Prodrugs
HUE065359T2 (hu) 2011-03-18 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Szorbitán-észtereket tartalmazó gyógyászati készítmények
JO3227B1 (ar) * 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان

Also Published As

Publication number Publication date
JO3227B1 (ar) 2018-03-08
AR087809A1 (es) 2014-04-16
EP2753617B9 (en) 2017-01-25
EP2753617A1 (en) 2014-07-16
US9539252B2 (en) 2017-01-10
US20150045356A1 (en) 2015-02-12
HRP20160824T1 (hr) 2016-08-26
TWI568728B (zh) 2017-02-01
CO6930362A2 (es) 2014-04-28
EA201490585A1 (ru) 2014-08-29
BR112014005235B1 (pt) 2022-03-29
JP2014526435A (ja) 2014-10-06
CA2847339C (en) 2020-03-10
HUE027746T2 (en) 2016-10-28
PT2753617T (pt) 2016-07-13
BR112014005235A2 (pt) 2017-04-11
TW201326160A (zh) 2013-07-01
US9260420B2 (en) 2016-02-16
MY196864A (en) 2023-05-05
US20180092907A1 (en) 2018-04-05
US20230099694A1 (en) 2023-03-30
ES2572934T3 (es) 2016-06-03
US20190167672A1 (en) 2019-06-06
US20170071933A1 (en) 2017-03-16
CY1118753T1 (el) 2017-07-12
US20210052575A1 (en) 2021-02-25
AU2012305212B2 (en) 2016-12-08
KR101998441B1 (ko) 2019-07-09
CN103781783A (zh) 2014-05-07
SI2753617T1 (sl) 2016-08-31
RS54894B9 (sr) 2019-12-31
PH12014500496A1 (en) 2014-04-14
US20200061056A1 (en) 2020-02-27
ES2572934T9 (es) 2017-05-08
IL231116B (en) 2019-09-26
IL231116A0 (en) 2014-04-30
JP6193848B2 (ja) 2017-09-06
MX2014002254A (es) 2014-04-30
HK1195550A1 (zh) 2014-11-14
SG10201601731RA (en) 2016-04-28
NZ621837A (en) 2015-06-26
DK2753617T3 (en) 2016-07-25
UA112993C2 (uk) 2016-11-25
AU2012305212A1 (en) 2014-04-24
WO2013035892A1 (en) 2013-03-14
EA028160B1 (ru) 2017-10-31
MX359515B (es) 2018-10-01
US20160143905A1 (en) 2016-05-26
ZA201401433B (en) 2015-05-27
CN103781783B (zh) 2016-12-07
SG11201400148QA (en) 2014-03-28
KR20140069109A (ko) 2014-06-09
HRP20160824T2 (hr) 2017-05-19
EP2753617B1 (en) 2016-04-13
CA2847339A1 (en) 2013-03-14
PL2753617T3 (pl) 2016-10-31
SMT201600205B (it) 2016-08-31
US20180318294A1 (en) 2018-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230099694A1 (en) Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
JP5232233B2 (ja) 抗癌剤としてのキノリン誘導体を製造および投与する方法
WO2016126721A1 (en) 3-aryl-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
JP7000537B2 (ja) 医薬
DK2616460T3 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OR PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY decreased neurotransmission of serotonin, norepinephrine or dopamine
CN119462555A (zh) 磺酰胺类化合物及其用途
KR20250158017A (ko) 스플라이싱 조절에 유용한 조성물
CN115836077B (zh) 氧杂氮杂螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104059062A (zh) 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用
HK1195550B (en) Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
NZ621837B2 (en) Piperazine- substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents
JPH02225461A (ja) インドロキノン誘導体