RS54898B1 - Testosteronske formulacije - Google Patents

Testosteronske formulacije

Info

Publication number
RS54898B1
RS54898B1 RS20160495A RSP20160495A RS54898B1 RS 54898 B1 RS54898 B1 RS 54898B1 RS 20160495 A RS20160495 A RS 20160495A RS P20160495 A RSP20160495 A RS P20160495A RS 54898 B1 RS54898 B1 RS 54898B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
testosterone
present
amount
gel
Prior art date
Application number
RS20160495A
Other languages
English (en)
Inventor
Arnaud Grenier
Dario N Carrara
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44146428&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54898(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of RS54898B1 publication Critical patent/RS54898B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Transdermalna ili transmukozna formulacija, naznačena time, što sadrži:- 2%wt testosteron,- C2 do C4 alkanol,- polialkohol, i- monoalkil etar dietilen glikola,pri čemu pomenuta formulacija sadrži i masne alkohole, masne kiseline, i masne estere koji sadrže razgranate ili linearne kiselinske ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika ili koji sadrže razgranate ili linearne alkoholne ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika u ukupnoj količini koja je manja od 0.1 %wt.Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
|0001]Predmet ovoga pronalaska spada u tehničku oblast koja se odnosi na transdermalne testosteronske formulacije.
POZADINA PRONALASKA
[00021Sistemska dostava aktivnih agenasa kroz kožu ili si uzo kožu je prikladna, oslobođena boli, nije invaziona i zaobilazi probleme povezane sa "metabolizmom prvog prolaza". Takva iransdermalna dostava leka je tipično ograničena na lekovc niske molekulske mase i na lckove sa specifičnim liofilnim/hidrofilnim balansom koji mogu da penetriraju u. stranim
corneum.
[0003)Sistemi za transdermalnu dostavu lekova omogućavaju hemijsko modi likovanje karakteristika kože (kao barijere) sa ciljem omogućavanja efektivne i efikasne penetracije. Poznati nedostaci sistema za transdermalnu dostavu su, na primer. vreme koje je potrebno za penetraciju, učestali dozni režim, i veličina volumena transdermalne kompozicije koja je potrebna da se transdermalno dostavi potrebna terapeutska količina aktivnog agensa. Zbog, na primer. potrebe za takvo velikim volumenom, kompozicija koja se primenjuje transdermalno se neizbežno zadržava na tretiranom delu kože tokom dugog vremenskog perioda, pri čemu izlaže aktivni agens, koji se treba transdermalno dostaviti, procesima degradacije, a takođe izlaže i okolinu (na primer, odeću. supružnike itd.) tretiranog subjekta aktivnom agensu.
[0004]Testosteron je androgen, anaboiički steroid koji se primarno izlučuje u testisima kod muškarca i jajnicima kod žena, a u značajno manjim količinama i u nadbubrežnim žlezđama. Kod muškaraca, testosteron igra ključnu ulogu u razvoju muškog reproduktivnog tkiva poput testisa i prostate, ali promoviše i sekundarne seksualne karakteristike poput povećane muskulature, koštane mase i dlakavosti. Kod žena, testosteron igra ulogu u razvoju stidnih i pazušnih dlaka, seksualnog libida, gustoće kostiju, mišićnog tonusa. i vitalnosti. Testosteron je esencijalan za zdravlje i dobrobit, kao i za sprečavanje osteoporoze kod oba pola.
[0005] Primeri poznatih transdermalnih testosteronskih formulacija za tretman, na primer. hipogonadizma su KORTKSTA<*>(TOSTRAN*/TOSTREX 7ITNOGEN") (ProStrakan Group pic). gel sa 2% teslosterona koji sadrži etanol, propanol. propilen glikoi. karbomer. trietanolamin, prečišćenu vodu, butilhidroksitoluen i oleinsku kiselinu. TESTIM" (Auxilium Pharmaceuticals), gel sa 1% testosterona koji sadrži pentadekalakton, akrilat. karbomer. glicerin. polietilen glikoi (PEG), propilen glikoi, etanol. trometamin i vodu. i ANDROGEL"
(TESTOGEL®). gel sa 1% testosterona koji sadrži etanol. izopropil miristat. karbomer. natrijum hidroksid i vodu.
[0006] Američki patent US 7.198.801 i član patentne porodice WO 2004/080413 opisuje formulacije za transdermalno ili transmukozno administranje aktivnih agenasa. poput testosterona. koji sadrže alkanol. polialkohol. i monoalkil ctar dictilen glikola. Formulacije iz dokumenta US 7,198.801 su poznate po tome što nemaju snažan miris i ne iritiraju korisnika zbog toga šta ne sadrže masne alkohole dugih lanaca, masne kiseline dugih lanaca, i masne estere dugih lanaca u svojim kompozicijama.
[0007] No. budući da uopšteno svi tehnološki produkti imaju svoje nedostatke, pomenuti mogu da se još uvek poboljšavaju. Još uvek postoji potreba za transdermalnom formulacijom koja dostavlja terapeutski efikasne količine testosterona na kontrolisani način subjektima u potrebi, pri čemu pomenuta formulacija mora da bude tolerisana od strane kože. mora da ima efikasnu i regulisanu kožnu apsorpciju, mora đa omogućava primenu dnevnih doza sa nižim volumenima i. zbog toga. kraćim režimima za administriranje.
SAŽETAK PRONALASKA
[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži:
• 2%wt (wt: maseni (težinski) procenat) testosterona, i
• sistem koji pojačava penetraciju i koji sadrži: C2do C4alkanol. polialkohol. i monoalkil etardietilen glikola.
pri čemu pomenuta formulacija obuhvata masne alkohole, masne kiseline, i masne estere koji imaju razgranate ili linearne kiselinske ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika ili koji imaju
razgranate ili linearne alkoholne ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika u ukupnoj količini manjoj od 0.1%wt.
|0009]Formulacije iz ovoga pronalaska obezbeđuju kontrolisane nivoe testosterona u plazmi i dodatno omogućavaju manje volumene za administriranje koje skraćuje režime za administriranjc tokom tretmana. Takvi kontrolisani nivoi testosterona u plazmi, koji se postižu sa formulacijom iz ovoga pronalaska, obezbeđuju regulisanu transdermalnu ili transmukoznu dostavu testosterona subjektu pri čemu su šiljci {signali) testosterona u plazmi svedeni na minimum koje izbegava stare nedostatke i nus-pojavc poznatih formulacija.
[0010|U jednoj izvedbi ovoga pronalazak, pomenuta transdermalna ili transmukozna formulacija sadrži: 2%wt testosterona. 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola. i 5.0%wt dietilen glikoi monoetil etra, pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena od masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugih lanaca, i masnih estera dugih lanaca.
[0011]U drugoj izvedbi ovoga pronalaska, transdermalna ili transmukozna formulacija sadrži: 2%wt testosterona. 44.0%wl etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt dietilen glikoi monoetil etra, 1.20%wt karbomera. 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu( q. s. :u dovoljnoj količini) pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena od masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugih lanaca, i masnih estera dugih lanaca.
|0012]U jednom svom dodatnom aspektu ovaj pronalazak obezbedujc transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži 2%wt testosterona, 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt dietilen glikoi monoetil etra. 1.20%wt karbomera. 0.35%wt trietanolamina.0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu(t/..v.).
[0013]Nadalje, ovaj pronalazak se odnosi na pomenutu formulaciju koja je namenjena da se upotrebljava kao lek za transdermalno administriranje kroz kožu ili sluzokožu nekog sisara.
|0014]Ovaj pronalazak dodatno se odnosi na pomenutu formulaciju koja je namenjena da se upotrebljava za tretman bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona, pri čemu se pomenuta formulacija transdermalno administrira kroz kožu ili sluzokožu nekog sisara.
[0015]U jednoj izvedbi, pomenuta formulacija je namenjena za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri Čemu se pomenuta formulacija transdermalno administrira kroz kožu ili sluzokožu pomenutog muškarca, a sama formulacija sadrži: 2%wt testosterona, C; do C4alkanol, 20.0%wt propilen glikola. i monoalkil etar dietilen glikola. pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugih lanaca, i masnih estera dugih lanaca.
[0016]U jednoj izvedbi, pomenuta formulacija je namenjena za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri čemu se pomenuta formulacija transdermalno administrira kroz kožu ili sluzokožu pomenutog muškarca, a sama formulacija sadrži: 2%wt testosterona.Cido C4alkanol. 20.0%wt propilen glikola. monoalkil etar dietilen glikola, agens za stvaranje gela. agens za neutralizovanje. agens za helaciju, i rastvarač, pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena od masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugih lanaca, i masnih estera dugih lanaca.
[0017]U jednoj izvedbi, pomenuta formulacija je namenjena za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri čemu se pomenuta formulacija transdermalno administrira kroz koža ili sluzokožu pomenutog muškarca, a sama formulacija sadrži 2%wt testosterona. 44%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5%wt monoetil etar dietilen glikola. 1.2%wt karbomera. 0.35%wt trietanolamina. 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu(c/..v.)pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugih lanaca, i masnih estera dugih lanaca.
[0018|U jednoj izvedbi, pomenuta formulacija je namenjena za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri Čemu se pomenuta formulacija transdermalno administrira kroz kožu ili sluzokožu pomenutog muškarca, a sama formulacija sadrži 2%wt testosterona. 44%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola, 5%wt monoetil etar dietilen glikola. 1.2%wt karbomera. 0.35%vvt trietanolamina. 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (KDTA) i vodu.
[0019} U jednoj izvedba, pomenuta formulacija je namenjena za upotrebu u tretmanu neke bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona.
[0020] Formulacije iz ovoga pronalaska obezbeđuju kontrolisane nivoe testosterona u plazmi. Formulacije iz ovoga pronalaska su dodatno pogodne jer omogućavaju volumene za administriranje jednom dnevno koje doprinosi da se vremc administriranja skrati, minimalne količine neapsorbovanog testosterona na površini kože pacijenta, minimiziranje izlaganja okoline pacijenta testosleronu. minimalno izlaganje testosteronu procesima razgradnje. Prema tome, formulacije iz ovoga pronalaska dostavljaju terapeutske količine testosterona uz pomoć prikladnog, klinički efektivnog, razumljivog i jednostavnog doznog režima.
KRATKI OPIS SLIKA
[0021]Sa ciljem da se ovaj pronalazak razume i da se vidi kao može da se provede u praksu, sada će biti opisane pojedinačne izvedbe, uz pomoć primera koji ne ograničavaju i preko pratećih slika:
SI.1 prikazuje shemu pripreme formulacije testosterona u formi gela iz ovoga pronalaska.
SI.2A-2B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cm<2>, SI. 2A) i protok leka (u ug/cm<2>h, SI. 2B) sa testosteronom (vidi primer 2).
SI.3A-3B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cm2. SI. 3A) i protok leka (u ug/cm<2>h. SI. 3B) iz formulacija sa testosteronom um vitrostudiji #1 (vidi primer 3).
SI. 4A-4Bprikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cm<2>. SI. 4A) i protok leka (u ug/cm<2>h, SI. 4B) iz formulacija sa testosteronom uin vitrostudiji #2 (vidi primer 3).
SI. 5A-5B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cm<2>. SI. 5A) i protok leka (u (ig/cm<2>h. SI. 5B) iz formulacija sa testosteronom uin vitrostudiji #3 (vidi primer 3).
SI. 6A-6Bprikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cnr, SI. 6A) i protok leka (u ug/cm<2>h, SI. 6B) iz formulacija sa testosteronom uin vitrostudiji #4 (vidi primer 3).
SI.7A-7B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cm<2>. SI. 7A) i protok leka (u u.g/cm<2>h, SI. 7B) iz formulacija sa testosteronom uin vitrostudiji #5 (vidi primer 3).
SI. 8A-8B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u ug/cm2. SI. 8A) i protok leka (u ug/cm<2>h, SI. 8B) iz formulacija sa testosteronom uin vitrostudiji #6 (vidi primer 3).
SI. 9 prikazuje kumulativni profil penetracije testiranih formulacija sa testosteronom (apsolutni kinetički profil, u ug/cm2) iz primera 4.
SI. 10 prikazuje protok leka (u ug/cm<2>h) iz testiranih formulacija sa testosteronom iz primera 4.
SI. 11prikazuje kumulativni profil penetracija testiranih formulacija sa testosteronom (apsolutni kinetički profil, u ug/cm2) iz primera 5.
SI. 12 prikazujein vivonivoe testosterona u plazmi kod 2%wt testosteronske formulacije upoređeno sa l%wt testosteronskom formulacijom tokom perioda od 24 h nakon poslednjeg doziranja (dan 7) svake formulacije tokom perioda tretiranja (vidi primer 6).
SI. 13 je prikaz volumena 2%wt testosteronske formulacije upoređeno sa l%wt testosteronskom formulacijom koje daju slične nivoe testosterona u plazmi (levo: 5.4 g gela sa 1% testosterona, odgovarajući terapcutski ekvivalent do 10 g ANDROGEL; desno: 3.7 g gela sa 2% testosterona. lakođe odgovarajući terapcutski ekvivalent do 10 g ANDROGEL)
(vidi Primer 7).
DETALJAN OPIS IZVEDABA
[0022[U jednom od svojih aspekata, ovaj pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži 2%wt testosterona i sistem za pojačanu penetraciju koji sadrži C2do C4alkanol, polialkohol i monoalkil etar dietilen glikola. pri čemu pomenuta formulacija sadrži masne alkohole, masne kiseline, i masne estere koji imaju razgranate ili linearne kiselinske ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika ili imaju razgranate ili linearne alkoholne ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika u ukupnoj količini manjoj od 0.1 %wt.
J0023]Treba da se naglasi da izbor tipova i količina prisutnih komponenata u nekoj formulaciji iz ovoga pronalaska, koje su različite od testosterona, zavisi o nekoliko faktora, uključujući, između ostalog: potencijal da koža prima testosteron iz neke formulacije iz ovoga pronalaska, jednostavnost proizvodnje, kompatibilnost između različitih komponenta neke formulacije iz ovoga pronalaska, stabilnost formulacije iz ovoga pronalaska. Dodatno treba da se naglasi da su pomenute komponente iz sistema za pojačanu penetraciju, kao Šta je ovde definisan. prisutne u količini koja je dovoljna da obezbedi pojačana permeacija testosterona kroz površine kože i sluzokože.
[0024]Osim ako je navedeno drugačije, termin "obuhvata" u kontekstu ove predmetne prijave se koristi da označi da dodatni članovi mogu opciono da budu prisutni, osim članova koji su eksplicitno navedeni. Prema tome, specifična izvedba ovoga pronalaska je takva da se termin "obuhvata" odnosu na mogućnost da drugi članovi nisu prisutni.
[0025] Sledeći detaljan opis prikazuje specifične i/ili preferirane varijante pojedinačnih karakteristika ovoga pronalaska. Ovaj pronalazak takođe kao posebne izvedbe razmatra one koje su dobivene spajanjem dve ili više specifičnih i/ili preferiranih varijanata koje su opisane za dve ili više karakteristika ovoga pronalaska.
[0026} Osim ako je drugačije navedeno, svi navodi relativnih količina u ovoj predmetnoj prijavi su prikazani kao težina/težina. Navodi relativnih količina neke komponente koja je karakterizovana sa generičkim terminom se odnose na ukupnu količinu svih specifičnih varijanata ili članova koje obuhvata pomenuti generički termin. Ako je neka komponenta, koja je delinisana sa nekim generičkim terminom, navedena da je prisutna u nekoj relativnoj količini, i ako je ova komponenta dodatno karakterizovana kao specifična varijanta ili član koji je obuhvaćen pomenutim generičkim terminom, namera je da druge varijante ili članovi, koji su obuhvaćeni sa pomenutim generičkim terminom, nisu prisutni na način da ukupna relativna količina komponenata, koje su obuhvaćene sa pomenutim generičkim terminom, prevazilazi specifičnu relativnu količinu, ili još bolje, u takvom slučaju, druge varijante ili članovi, koji su obuhvaćeni sa pomenutim generičkim terminom, nisu uopšte prisutni.
[0027] Kada se govori o formulaciji koja obuhvata" 2% wt testosteron".takva formulacija dozvoljava farmaceutski prihvatljivu varijaciju %wt testosterona. U kontekstu ovoga pronalaska, farmaceutski prihvatljiva varijacija se kreće od 1.9%wt testosterona do 2.1 %wt testosterona.
10028] Termini" transdermalna formulacija"ili" transmukozna formulacija"su namenjeni da obuhvataju formulaciju iz ovoga pronalaska koja može da dostavi testosteron nekom sisaru koji prima pomenutu formulaciju, pri čemu testosteron ulazi kroz kožu ili sluzokožu (ili membranu), a pomenuta formulacija se primenjuje topikalno i ulazi u krvotok pomenutog sisara.
[0029]" Transdermalna dostava",kao šta sc ovde koristi, obuhvata transdermalno, perkutano i transmukozno administriranje, tj. dostavu uz pomoć prolaza/permeacije nekog leka kroz kožu ili sluzokožu pri čemu pomenuti lek ulazi u krvotok.
[0030] Termin" koša"ili" kožno tkivo"ili" kožna membrana",kao šta se ovde koristi, obuhvata bilo koju kožnu membranu (uključujući i epidermis ili dermalni sloj kožne membrane), uključujući svaku dlakavu ili golu kožnu membranu.
|0031] Termin" sluzokoža"ili" tkivo sluzokože"ili" membrana od sluzokože"'.kao šta se ovde koristi, obuhvata sve vlažne anatomske membrane ili površine sisara koje mogu da se prcvaziđu bez gutanja poput oralnih, bukalnih. aurikularnih. vaginalnih. rektalnih, nazalnih ili oftalmičkih površina.
[0032] Termin" topikalno"ovde sc koristi za označavanje direktnog kontakta neke formulacije iz ovoga pronalaska sa površinom sisara uključujući bilo koji dco kože ili sluzokože.
[0033] Termin" sisar".kao šta se ovde koristi, obuhvata sve sisarc. U jednoj izvedbi, pomenuti sisar je Čovek. U drugoj izvedbi, pomenuti sisar je muškarac. U drugoj izvedbi, pomenuti sisar je žena.
[0034] Kada se govori o teslosteronu. treba da se razume da se pomenuti termin odnosi na androgeni steroidni hormon 17-p-hidroksiandrostenon. takođe poznat kao
(& R, 9S. 1 0R. 13X145,17.S> 17-hidroksi-10.13-dimetil-1,2,6.7.8,9,1 l,12,14.15,16.17dodekahidrociklopenta|a]fcnantren-3-on (CAS registracioni broj 58-22-0).
[0035] Primeri za druge androgene. koji mogu da se koriste u pomenutoj transdcrmalnoj ili transmukoznoj formulaciji iz ovoga pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, sve estere testosterona (poput testosteron enantata. propionata. cipionata, fenilacetata. acetala, izobutirata. buciklata. heptanoata, dekanoata. undekanoata. kaprata i izokaprata). 4-dihidrotestosteron, i sve farmaceutski prihvatljive derivate testosterona poput na primer metil testosterona, teslolaktona, oksimetotona i fluoksimesterona. Ovi androgeni mogu da se koriste pojedinačno ili kombinovano dva ili tri od pomenutih. (0036]Formulacija iz ovoga pronalaska je značajno oslobođena ođ masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima, kao šta je definisano ispod. Takvo izostavljanje masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima obezbeđuje formulaciju koja nema neprijatan miris, ne iritira, i/ili nije masna kao formulacije sa dugim lancima koje sadrže jedno ili više pomenutih jedinjenja, i koje rezultuje većim prihvaćanjem od strane pacijenta.
[00371" Masni alkoholi sa dugim lancima, masne kiseline sa dugim lancima, i masni esleri sa dugim lancima",kao Šta se ovde koristi, obuhvata masne alkohole i masne kiseline koje imaju razgranato ili linearno karbonsko telo sa 8 ili više atoma ugljenika. i njihove estere. tj. masne estere koje imaju razgranate ili linearne kiselinske ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika ili imaju razgranate ili linearne alkoholne ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika.
[0038]" Značajno oslobođena od masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima",kao šta se ovde koristi, obuhvata masne alkohole, masne kiseline i/ili masne estere u ukupnoj količini manjoj od oko 0.1 %wt.
[0039]Ovaj pronalazak, tako. obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži 2%wt testosterona. C2do C4alkanol. polialkohol i monoalkil etar dietilen glikola, kao šta je ovde definisano. pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena ođ masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima.
[0040] U jednoj izvedbi, transdermalna ili transmukozna formulacija iz ovoga pronalaska dodatno obuhvata najmanje jedan agens za stvaranje gela. agens za neutralizovanje. agens za helaciju i rastvarač ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0041] Na primer. u jednoj izvedbi, transdermalna ili transmukozna formulacija iz ovoga pronalaska sadrži 2%wt testosterona, C2do Ci alkanol. polialkohol. monoalkil etar dietilen glikola i agens za stvaranje gela. U drugoj izvedbi, transdermalna ili transmukozna formulacija iz ovoga pronalaska sadrži 2%wt testosteron, C2do C4alkanol, polialkohol. monoalkil etar dietilen glikola. agens za stvaranje gela i agens za neutralizovanje. U dodatnoj izvedbi, transdermalna ili transmukozna formulacija iz ovoga pronalaska sadrži 2%wt testosteron. C2do C4alkanol. polialkohol. monoalkil etar dietilen glikola. agens za stvaranje gela, agens za neutralizovanje i agens za helaciju. U još jednoj izvedbi, transdermalna ili transmukozna formulacija iz ovoga pronalaska sadrži 2%wt testosterona. C2do Ci alkanol, polialkohol. monoalkil etar dietilen glikola, agens za stvaranje gela, agens za neutralizovanje. agens za helaciju i rastvarač.
|0042]Predviđeno je da formulacija iz ovoga pronalaska obuhvata C2-C4alkanol u količini između oko 5-50%wt (na primer, oko 5. 10, 15. 20. 25. 30. 35. 40. 45. 50%wt). polialkohol u količina između oko l-30%wt (na primer. oko 1. 2. 3. 4. 5. 10. 15, 20. 25. 30%wt). monoalkil etar dietilen glikola u količini između oko 0.2-25%wt (na primer. oko 0.2. 0.3. 0.4, 0.5, 0.6. 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0. 5.0, 6.0, 7.0, 8.0. 9.0, 10.0, 15. 20. 25%wt). agens za stvaranje gela u količini između oko 0.05-4%wt (na primer. oko 0.05. 0.06, 0.07. 0.08. 0.09. 0.1. 0.2. 0.3, 0.4, 0.5. 0.6. 0.7. 0.8. 0.9, 1, 1.5. 2. 2.5. 3. 3.5, 4%wt). agens za neutralizovanje u količini između oko 0.05-1 %wt (na primer, oko 0.05. 0.06. 0.07. 0.08. 0.09. 0.1. 0.2, 0.3. 0.4. 0.5. 0.6. 0.7. 0.8, 0.9, l%wt) i agens za helaciju u količini između oko 0.001-5.0%wt (na primer. oko 0.001, 0.002. 0.003. 0.004, 0.005. 0.006. 0.007. 0.008. 0.009. 0.01. 0.02. 0.03. 0.04. 0.05, 0.06. 0.07, 0.08, 0.09. 0.1, 0.2. 0.3, 0.4. 0.5. 0.6. 0.7. 0.8. 0.9. 1.0. 1.5. 2.0, 2.5. 3.0. 3.5. 4. 4.5. 5.0%wt).
J0043]" Sistem za pojačavanje penetracije",kao šta se ovde koristi, obuhvata C; do C4 alkanol. polialkohol i monoalkil etar dietilen glikola. koji zajedno kvantitativno i/ili kvalitativno pojačavaju apsorpciju i/ili penetraciju testosterona iz formulacije iz ovoga pronalaska kroz kožu ili sluzokožu sisara koji prima pomenutu formulaciju (upoređeno sa transdermalnom dostavom testosterona bez pomenutog sistema za pojačavanje penetracije).
[0044jTermin "Odo O alkanol",kao Šta se ovde koristi, obuhvata jedan ili više C: do O4alkana koji su supstituisani sa hidroksi grupom (-OH).
[0045|U jednoj izvedbi, alkanol (jedan ili više) koji se koristi u formulaciji iz ovoga pronalaska je izabran iz grupe koja obuhvata etanol. izopropanol i n-propanol.Udrugoj izvedbi, pomenuti alkanol je etanol. U drugoj izvedbi, pomenuti alkanol je etanol koji je prisutan u količini od oko 44.0%wt u formulaciji iz ovoga pronalaska.
[0046J U nekim izvedbama, alkanol u formulaciji iz ovoga pronalaska (poput na primer etanola) se takođe koristi kao primarni rastvarao testosterona u formulaciji iz ovoga pronalaska. Količina pomenutog alkanola treba da bude dovoljna da potpuno rastvori testosteron. Dodatno, alkanoli, poput etanola, su poznati kao efikasni pojačivači kožne permeacije koji deluju tako da ekstrahuju polarne lipide izstratum corneumi. kao posledica toga, povećavaju podelu brojnih lekovitih supstancija. Međutim, kao šta je pokazano ispod (vidi primer 1). pronalazači ovoga pronalaska su pronašli da sa ciljem da se pojača penetracija formulacije iz ovoga pronalaska, pomenuti alkanol (na primer, etanol) treba da bude prisutan u formulaciji iz ovoga pronalaska u količinama do 50%wl. a u jednoj posebnoj izvedbi u količini do 44%wt.
[0047] U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska obuhvata alkanol u formi hidroalkoholne smeše sa vodom.
[0048] U kontekstu ovoga pronalaska, termin" polialkohol",kao šta se ovde koristi, obuhvata jedan ili više C?do O, alkana ili C2do C\>alkena. supstituisanih sa dve ili više hidroksi grupa.
|0049] U nekim izvedbama, polialkohol (jedan ili više) koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je izabran iz grupe koja obuhvata etilen glikoi. propilen glikoi. butilen glikoi. i heksilen glikoi. U jednoj izvedbi, polialkohol iz formulacije iz ovoga pronalaska je propilen glikoi. U drugoj izvedba, formulacija iz ovoga pronalaska obuhvata propilen glikoi u količini od oko 20.0%wt.
[0050] Termin" monoalkil etar dietilen glikola".na način kako se ovde koristi, obuhvata jedan ili više dietilen glikola supstituisanih sa Cido C<, alkil etrom.
[00511 U jednoj izvedbi, monoalkil etar dietilen glikola koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je (jedan ili oba) monoetil etar dietilen glikola (DGME) i monometil etar dietilen glikola. U drugoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska obuhvata monoetil etra dietiien glikola. U drugoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska obuhvata monoetil etra dietilen glikola u količini od oko 5.0%wt.
[0052] Termin" agens za stvaranje gela",kao šta se ovde koristi, obuhvata bilo koji agens koji može da menja viskoznost neke formulacije. Agens za stvaranje gela (jedan ili više) koji se koristi u formulaciji iz ovoga pronalaska može da bude izabran iz grupe koja obuhvata: karbomer. karboksietilen ili poliakrilnu kiselinu poput karbomera ili karbopola 980NF (CARBOPOL™ 980 NF) ili 940 NF. 981 ili 941 NF. 1382 ili 1342 NF. 5984 ili 934 NF. ETD 2020. 2050, 934P NF. 971P NF, 974P NF, Ultreza 10 NF. Pemulena TR-1 NF ili TR-2 NF i Noveona AA-1 USP. celulozne derivate poput elilceluloze (KC). hidroksipropilmetilceluioze (HPMC), etilhidroksietilceluloze (EHEC). karboksimetilceluloze (CMC), hidroksipropilcelulože (HPC) (Klucel kvaliteta), hidroksietilceluloze (HEC)
(Natrosol kvaliteta). HPMCP 55. i Methocel kvaliteta, prirodne gume poput arabike. ksantana. guar guma, i alginata, polivinilpirolidonske derivate poput Kollidon kvalitete, polioksietilen-polioksipropilen kopolimere poput Eutrol F kvaliteta 68 i 127. hitozan. polivinil alkohole, pektine, i veeguma kvalitete. Tercijarni amin. poput trietanolamina ili trolamina, može da se doda sa ciljem da ugusti i neutralizuje sistem.
[00531U jednoj izvedbi, agens za stvaranje gela koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je karbomer. Karbomer se odnosi na klasu homopolimera akrilne kiseline sa visokom molekulskom masom, koji su unakrsno povezani sa bilo kojim od nekoliko polialkoholnih alilnih etara. Ne-ograničavajući primeri za karbomere su karbomer 940. karbomer 973. karbomer 980NF, i karbomer C981 NF (pri čemu broj označava prosečnu molekulsku masu polimernih lanaca). U jednoj posebnoj izvedbi, agens za stvaranje gela koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je karbomer C980NF. U još jednoj izvedbi, agens za stvaranje gela koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je karbomer C980NF u količini od 1.20%wt.
[0054]Termin" agens za neutralizovanje",kao šta se ovde koristi, obuhvata jedan ili više agenasa koji mogu da neutralizuju kiselu ili baznu komponentu u formulaciji iz ovoga pronalaska sa ciljem da se dobije stabilna i homogena formulacija. Ne-ograničavajući primeri za agense za neutralizovanje uključuju: dietilamin. diizopropilamin. tercijarni amin poput trietanolamina ili trometamina. tetrahidroksipropiletilendiamin. i alkalije poput rastvora KOH ili NaOH. Na primer, neutralizovanje hidro-alkoholnih gelova koji sadrže karbomerni polimer može da sc postigne uz pomoć različitih baza. So karbomernog polimera mora da može da bubri u sistemu rastvarača. jer će u suprotnom slučaju precipitirati bez da dovede do efekta ugušćivanja. Trictanolamin može da se koristi kod hidro-alkoholnih gelova koji sadrže do 50% alkohola. |0055]U jednoj izvedbi, agens za neutralizovanje koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je trietanolamin (takođe poznat kao trolamin). U drugoj izvedbi, agens za neutralizovanje koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je trietanolamin u količini od oko 0.35%wt. Ova koncentracija trietanolamina (0.35%wt) u formulaciji iz ovoga pronalaska omogućava pH nivo između oko 5.6 do oko 6.8.
J0056]Termin" agens za helaciju".kao šta sc ovde koristi, obuhvata jedan ili više agenasa koji mogu da kompleksiraju i odvajaju rezidualne tragove slobodnih multivalentnih katjona koji mogu da dovedu do fizičke degradacije matrice gela (koje uzrokuje gubitak viskoznosti i raspadanje formulacije). Agens za helaciju omogućava poboljšanje fizičke stabilnosti i robusnosti formulacije iz ovoga pronalaska.
[0057]U jednoj izvedbi, agens za helaciju koji se nalazi u formulaci ji iz ovoga pronalaska je etilen diamin tetra sirćetna kiselina (KDTA). U drugim izvedbama, agens za helaciju koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je etilen diamin tetra sirćetna kiselina (EDTA) u količina od oko 0.06%wt.
[0058]Kao šta se ovde koristi, termin" raslvarać"može da obuhvata bilo koji tip rastvarača koji je prikladan za upotrebu u transdermalnoj ili transmukoznoj formulaciji iz ovoga pronalaska, i može da bude isti ili različit sa bilo kojom drugom komponentom iz formulacije iz ovoga pronalaska, kao šta je opisano iznad.
J0059JU jednoj izvedbi, rastvarač koji se nalazi u formulaciji iz ovoga pronalaska je voda.
[0060]U jednoj izvedbi ovoga pronalaska, pomenuta transdermalna ili transmukozna formulacija obuhvata: 2%wt testosterona. 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola. i 5.0%wt dietilen glikoi monoetil etra, pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena ođ masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima.
[0061]U jednoj izvedbi, pomenuta transdermalna ili transmukozna formulacija obuhvata: 2%wt testosterona, 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola. 5.0%wt dietilen glikoi monoetil etra, 1.20%wt karbomera. 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu( q. s.)pri čemu je pomenuta formulacija značajno oslobođena od masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima.
[0062|U drugoj izvedbi, pomenuta transdermalna ili transmukozna formulacija sadrži 2%wt testosterona. 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola. 5.0%wt dietilen glikoi monoetil etra, 1.20%wt karbomera. 0.35%wt trietanolamina. 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu( q. s.).
[0063]U jednoj specifičnoj izvedbi, pomenuti karbomer je karbomer C980 NF. U drugoj specifičnoj izvedbi karbomer C980NF je prisutan u količini od 1.20%wt u formulaciji iz ovoga pronalaska.
[0064|Predmet ovoga pronalaska obezbeđuje napredan sistem za pojačavanje transdermalne permeacije, koji obuhvata kombinovanje isparljivog rastvarača (na primer. etanola) i ne-isparljivih korastvarača (na primer. propilen glikoi i na primer monoetil etar dietilen glikola). koji su uklopljeni u matrici vodenog gela od akrilnog polimera.
[0065]U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska dodatno obuhvata najmanje jedan agens za puferovanje, agens za vlaženje. sredstvo za održavanje vlažnosti, surfaktant. antioksidans, sredstvo za mekšanje, ili pufer.
[0066]U nekim drugim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska je u formi gela. losiona, kreme, spreja. aerosola, masti, emulzije, suspenzije, liposomalnog sistema, laka. nalepnice. zavoja, bukalne tablete, oblande. sublingvalne tablete, čepića, vaginalne dozne forme ili preliva za prekrivanje. U jednoj posebnoj izvedbi, pomenuta formulacija je gel.
[0067] Udrugim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska je u formi najmanje jednog od sledećih: bistra (nevidljiva) formulacija, formulacija koja može da sc isplakne vodom, formulacija koja je hladna na dodir, formulacija koja se brzo suši. formulacija koja može da se nanese mazanjem i ne-masna formulacija.
[0068]U nekim izvedbama, pomenuta formulacija je u formi gela. U drugim izvedbama, pomenuta formulacija je u formi bistrog nevidljivog gela.
[0069] U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska se nanosi direktno na kožu uz. pomoć, na primer, gela, masti, ili kreme ili indirektno preko nalepnicc, zavoja, ili drugih preliva za prekrivanje.
(0070] Transdermalna formulacija iz ovoga pronalaska može da se nanese topikalno na bilo koji deo tela, poput prsa, butine, abdomena, ramena, nadlaktice, gornjeg torza. leđa. vrata, stopala, ruku, pazuha, ili skrotuma. U jednoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska se nanosi po abdomenu. U drugoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska se nanosi po abdomenu jednom dnevno. U drugoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska sc nanosi po nadlaktici. U drugoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska se nanosi po nadlaktici jednom dnevno.
[0071] U jednoj izvedbi, formulacija u formi gela se nanosi po kožnoj površini od oko 100 cm<2>pa do oko 1500 cm<2>, tako da se testosteron nanosi u količini, na primer. od oko 50 u,g po kvadratnom santimetru kože. Nanošenje se može odnositi na naizmenične delove tela u zavisnosti o promeni aplikacije. Ovo može da bude korisno kod ublažavanja osetljivosti kože na ponovljeno izlaganje komponentama formulacije.
|0072] Formulacija iz ovoga pronalaska može da se primenjuje jednom dnevno, ili više puta na dan u zavisnosti o stanju pacijenta.
[0073] U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska je adaptirana za transdermalno ili transmukozno administriranje prema rasporedu (dozni režim) u periodima koji se kreću od jednom na dan pa do pet puta dnevno, jednom sedmično ili dva puta sedmično.
[0074] U nekim izvedbama, pomenuta formulacija je adaptirana za primenu jednom dnevno kroz transdermalno ili transmukozno administriranje. U drugim izvedbama, pomenuta formulacija je adaptirana za primenu jednom dnevno kroz transdermalno ili transmukozno administriranje po abdomenu (ili nekom abdominalnom delu) sisara koji treba takav tretman. U drugim izvedbama, pomenuta formulacija je namenjena za primenu jednom dnevno kroz transdermalno ili transmukozno administriranje po nadlaktici (ili nekom njenom delu) sisara koji treba takav tretman. [0075jFormulacija iz ovoga pronalaska može da se koristi za administriranje testosterona nekom sisaru, koji treba takav tretman, koje podrazumeva transdermalno administriranje pomcnute formulacije po koži ili sluzokoži nekog sisara. Predviđeno je da se pomenuto administriranje odnosi na tretman bolesti i poremećaja koji su povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona.
[0076|Formulacija iz ovoga pronalaska može da se koristi za tretman bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona, pri čemu pomenuti tretman podrazumeva transdermalno administriranje formulacije iz ovoga pronalaska po koži ili sluzokoži nekog sisara.
|0077]Formulacija iz ovoga pronalaska može da sc koristi za tretman bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri čemu pomenuti tretman podrazumeva administriranje formulacije iz ovoga pronalaska po koži ili sluzokoži muškarca pri čemu pomenuta formulacija sadrži: 2%wt testosterona. C2do C4alkanol, 20.0%wt propilen glikola. i monoalkil etar dietilen glikola. a sama formulacija je značajno oslobođena od masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima.
[0078JFormulacija iz ovoga pronalaska može da se koristi za tretman bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri čemu pomenuti tretman obuhvata administriranje formulacije iz ovoga pronalaska po koži ili sluzokoži muškarca pri čemu pomenuta formulacija sadrži: 2%wt testosterona. C2do C4alkanol, 20.0%wt propilen glikola. monoalkil etar dietilen glikola, agens za stvaranje gela. agens za neutralizovanje. agens za helaciju i rastvarač, a sama formulacija je značajno oslobođena od masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima.
|0079]U jednoj specifičnoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska može da se koristi za tretman bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri čemu pomenuti tretman podrazumeva transdermalno administriranje formulacije iz ovoga pronalaska po koži ili sluzokoži muškarca pri čemu pomenuta formulacija sadrži 2%wt testosterona. 44%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola. 5%wt monoetil etar dietilen glikola, 1.2%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina. 0.06%wt
etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu( q. s.).a sama formulacija je značajno oslobođena od masnih alkohola sa dugim lancima, masnih kiselina sa dugim lancima, i masnih estera sa dugim lancima.
[0080]U jednoj specifičnoj izvedbi, formulacija iz ovoga pronalaska može da se koristi za tretman bolesti ili poremećaja povezanog sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona kod muškaraca, pri čemu pomenuti tretman podrazumeva transdermalno administriranje Formulacije iz ovoga pronalaska po koži ili sluzokoži muškarca pri čemu pomenuta formulacija sadrži 2%wt testosterona. 44%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola. 5%wt monoetil etar dietilen glikola, 1.2%wt karbomera. 0.35%vvt trietanolamina, 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu( q. s.).
[0081]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju iz ovoga pronalaska koja je namenjena za tretman bolesti ili poremećaja koji je povezan sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona.
[0082]U kontekstu ovoga pronalaska termin" bolesti i poremećaja koji su povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona"obuhvata sve bolesti ili poremećaje koji su direktno ili indirektno povezani sa stanjem nekog sisara kod kojeg je endogena proizvodnja testosterona smanjena ili značajno izostaje ili je potpuno obustavljena.
10083JU jednoj izvedbi ovoga pronalaska, bolesti i poremećaji koji su povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona se odnose na hormonske poremećaje poput, na primer, hipogonadizma, ženskog seksualnog poremećaja, frigidnost. i nedovoljnog rada nadbubrežnih žlezda.
[0084]U nekim izvedbama, administriranje formulacije iz ovoga pronalaska smanjuje frekvenciju najmanje jednog kliničkog simptoma neke bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona poput valunga, noćnog znojenja. smanjenog libida, osteoporoze i slično.
[0085]Kod muškaraca, bolesti i poremećaji koji su povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona mogu da smanje koncentracije testosterona u serumu ispod koncentracija izabranih iz 500 ng/dL. 300 ng/dL. 100 ng/dL. 50 ng/dl. i 10 ng/dL. Takva stanja uključuju, ali bez ograničenja, primarni hipogonadizam (primarno narušena funkcija testisa) i sekundarni hipogonadizam.
[0086|Glavni uzroci primarnog hipogonadizma uključuju: abnormalnost testisa. KJinefelter-ov sindrom, kongcnitalna abnormalnost polnih hromosoma X i Y, izostanak spuštanja testisa, hemohromatozu. visoke nivoe gvozda u krvi. ozlede testisa, raniju operaciju trbušne kile. tretman raka i normalno starenje.
[0087]Glavni uzroci sekundarnog tipa muškog hipogonadizma uključuju: defekte u hipofizi koje je povezano sa delom mozga koji kontroliše proizvodnju hormona, narušenu funkciju testisa (ponekad uzrokovanu zbog defekata hemijskog signala između hipofize i testisa), upalne bolesti, i upotreba nekih lekova (poput, na primer. lekova za tretman psihijatrijskih poremećaja i gastro-ezofagalne refluksne bolesti) i starenje.
[0088]Dodatne" bolesti i poremećaji koji su povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona"su nedostatak testosterona. neplodnost, impotencija, smanjena seksualna želja, umor, gubitak energije, depresija, regresija sekundarnih seksualnih karakteristika, slabost mišića i osteoporoza.
|0089]U jednoj izvedbi, pomenuta bolest ili poremećaj koji je povezani sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona je hipogonadizam.
[0090]U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska sc administrira muškarcu sa ciljem da se pomenutom muškarcu da terapeutski efektivna doza testosterona od oko 50 mg/danu. pri čemu se pomenutom muškarcu obezbeđuje koncentracija slobodnog testosterona u serumu u rasponu od najmanje oko 300 do oko 1000 ng/dL.
[0091]Osim toga. formulacija iz ovoga pronalaska može. u nekim izvedbama, da se administrira ženi koja treba takav tretman.
[0092]U nekim izvedbama, žena koja prima tretman sa formulacijom iz ovoga pronalaska može da bude u reproduktivnom dobu ili starija, kod koje je proizvodnja androgena prekinuta zbog prirodne menopauze. hirurških operacija, zračenja, hemijskog onesposobljavanja ili uništavanja jajnika, ili preranog otkazivanja jajnika. Osim toga. opadanje nivoa endogenog testosterona kod žena može da sc pripiše stanjima koja sprečavaju sekreciju adrenalnog androgena (tj.. akutni stres,anorexia nervosa,Cushing-ov sindrom, i hipofizno-renalnc insuficijencije), stanjima koja mogu đa smanje sekreciju androgena iz jajnika (tj.. otkazivanje jajnika i upotreba farmakoloških doza glukokortikoida), i hroničnoj bolesti poput bolesti atrofije mišića kao sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS).
[0093|Nadalje, smanjeni nivoi testosterona kod žena mogu da uzrokuju ženske seksualne poremećaje (FSD) koje rezultujc kliničkim simptomima poput nedostatka seksualne želje, uzbuđenja ili zadovoljstva, nedostatkom energije, smanjenim osećajem blagostanja i osteoporoze. Prema tome, neki rezultati korišćenja formulacije iz ovoga pronalaska sa ciljem tretiranja FSD kod žena mogu da uključuju jedno ili više od sledećih: porast energije, povećani osećaj blagostanja, smanjeni gubitak kalcijuma iz kostiju, i povećane seksualne aktivnosti i seksualne želje.
[0094|Kod žena u dobi pred menopauze, ukupne koncentracije testosterona u plazmi uopšteno se kreću od 15-65 ng/dL (slobodan testosteron kod žena u dobi pred menopauze je približno 1.5 do 7 pg/ml), a tluktuira tokom menstrualnog ciklusa, sa šiljcima (signalima) koncentracije androgena koji odgovaraju koncentracijama estrogena iz plazme tokom pre-ovulatorne i lulealne faze ciklusa. LI godinama koje vode prema postmenopauzalnom prelazu. nivoi androgena koji cirkulišu opadaju kao rezultat opadanja sekrecije iz jajnika i nadbubrežnih žlezda zbog starosti. Postoje izveštaju iz studija koji pokazuju da srednji nivoi testosterona u plazmi tokom 24 h kod normalnih žena u dobi pred menopauze (40-te godine života) su pola od onih kod žena koje su u svojim 20-tim godinama života. Generalno je prihvaćeno da, međutim, žene sa nedostatkom androgena imaju ukupne nivoe testosterona u plazmi koji su manji od 25 ng/dL (manji od žena u 50-tima) ili manji od 20 ng/dL (veći ili jednaki od žena u 50-tima) dok žene kojima su jajnici hirurški odstranjeni mogu da imaju ukupne nivoe testosterona u plazmi koji su manji od 10 ng/dL.
[0095|U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska se administrira ženi sa ciljem da joj se omogući dnevna terapeutski efektivna doza testosterona od oko 1 mg do oko 3 mg. U nekim izvedbama, formulacija iz ovoga pronalaska obezbeđuje ženi ukupnu koncentraciju testosterona u serumu od najmanje oko 15 do oko 55 ng/dL. ili ukupnu koncentraciju slobodnog testosterona u serumu od oko 2 do oko 7 pg/mL.
(0096jU nekim izvedbama postupka iz ovoga pronalaska, formulacija iz ovoga pronalaska se administrira u kombinaciji sa nekim drugim tretmanom, poput, ali bez ograničenja, estrogene terapije (ERT). ili bilo kojim drugim lekom ili ne-medicinskim tretmanom. Takvo administriranje drugih terapija može da se primenjuje pre administriranja formulacije iz ovoga pronalaska, nakon administriranja formulacije iz ovoga pronalaska, ili istovremeno sa administriram'em formulacije iz ovoga pronalaska, ili uz pomoć bilo kojeg drugog rasporeda koji je prepisan od strane medicinskog stručnjaka.
[0097| U jednom dodatnom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje komplet hemikalija koji sadrži najmanje jedan kontejner sa formulacijom iz ovoga pronalaska, i instrukcije za njenu upotrebu.
[0098] U nekim izvedbama, komplet hemikalija iz ovoga pronalaska obuhvata kontejner koji je adaptiran za ispuštanje tačno izmerene količine pomenute formulacije.
PRIMERI
[0099] Ovaj pronalazak će dodatno biti opisan sa sledećim primeri ma, koji ga ne ograničavaju.
PRIMER 1: Priprema testosteronskih formulacija u formi gela, l% wt i 2%\ vt
[0100] Formulacije sa l%wt (komparativno: za uporedbu) i 2%wt (u skladu sa ovim pronalaskom) testosterona su pripremljene uz pomoć postupaka koji su poznati stručnjacima, kao Šta je shematski prikazano na Slici 1. Priprema je provedena u kontrolisanim uslovima pod kontinuiranim vakuumom uz postojani protok azota uz kontrolu temperature u industrijskom mikseru od nerđajućeg čelika.
[0101] Tabela 1 pokazuje pripremu formulacije iz serije od 10 kg gela sa l%wt testosterona. Tabela 2 pokazuje pripremu formulacije iz serije od 10 kg gela sa 2%wt testosteronom.
[01021Svi eksperimenti ispod su provedeni primenom formulacija koje su uglavnom pripremljene kao šta je opisano u Primeru 1.
A.IN VITROPRIMERI
Opšti protokol i merenja
[0103]Sviin vitroeksperimenti su pripremljeni u/, korišćenje svežih parčića kože (svinjsko uvo. ljudska koža) koji su bili postavljeni na standardne vertikalne ćelije za difuziju po Franz-u (Ilanson Research Inc.).
[0104]Nanošenje leka je iznosilo približno 5.6 mg gela/cm<2>(prema OECD instrukciji br. 28. Pariz, decembar 2000.), osim ako je navedeno drugačije.
[0105]Temperatura je održavana na 35° C tokom ispitivanja permeacije kože (24 h).
[0106]Ukupne količine leka koji je prošao tokom 24 h (p.g/cm2) (kumulativna permeacija leka) su određene uz pomoć tehnika tečne hromatografije pod visokim pritiskom.
Primer 2: Efekt koncetracije alkohola na penetraciju testosterona
[0107]Tabela 1 ispod prikazuje formulacije koje su korišćene da se proceni efekt nivoa alkanola na penetraciju formulacije sa testosteronom.
[0108]SI. 2A-2B pokazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil. SI. 2A) i protok leka (pasivna difuzija leka; Si. 2B) za testosteron. Ovi rezultati sugerišu da nema potrebe da se poveća koncentracija etanola iznad približno 50%wt. koji je nivo iznad kojeg povećavanje koncentracije etanola ne rezultuje pojačanom penetracijom u kožu. Dodatno, nivoi etanola koji su veći od oko 50%w/w mogu da uzrokuju snažne nus-pojave poput osetljivosti kože (suva koža. crvenilo, i svrab), a posebno u slučajevima kada se radi o hroničnoj topikalnoj primeni, na primer. jednom dnevno tokom nekoliko mcseci ili nekoliko godina.
Primer 3: Efektsistema zapojačavanje penetracije
[0109]Različite koncentracije komponenata sistema za pojačavanje permeacije (koji obuhvata etanol, propilen glikoi i DOME) koji se nalazi u formulacijama iz ovoga pronalaska su testirane sa ciljem da se optimizuje maksimalna apsorpcija testosterona kroz kožu. Tabele 4 i 5 ispod navode testirane formulacije. Ove formulacije su upoređene sa apsorpcijom koja jc primećena kod produkta ANDROGEL".
[0110]In vitroispitivanja permeacije kože (studije #1-6) su prikazana na SI. 3 do 8, a takođe su sažeta u Tabelama 5 i 6 ispod:
[0111]Rezultatiin vitrostudije #1 (SI. 3A-3B i Tabele 5 i 6) pokazuju da je. kod 1% testosterona (Tabela 4, serija 3), sistem za pojačavanje penetracije iz formulacije omogućio penetraciju testosterona u kožu koja je 2.4-puta snažnija u uporedbi sa penetracijom kada se koristi ANDROGEL* (Tabela 4. serija 1). Dvostruka snaga testosterona (od l%wt do 2%. Tabela 4, serija 4) dodatno pojačava penetraciju testosterona u kožu za dodatnih 2.3-puta.
[0112]Rezultatiin vitrostudije #2 (Si. 4A-4B i Tabele 5 i 6) pokazuju da upotreba sistema za pojačavanje penetracije (Tabela 4. serije 2 i 4). kao šta je ovde definisano. obezbeđuje poboljšanu penetraciju u kožu u odnosu na ANDROGEL" (Tabela 4. serija 1). Dvostruka snaga testosterona od l%wt do 2%wt i snižavanje koncentracije alkanola (sa 47.5%wt u seriji 2 na 44%wt u seriji 3) obezbeđuje pojačanu penetraciju.
[0113]Rezultatiin vitrostudija #3-6 (SI. 5-8 i Tabele 5 i 6) pokazuju da upotreba sistema za pojačavanje penetracije (Tabela 4. serija 3), kao šta je ovde definisano. obezbeđuje poboljšanu penetraciju u kožu u odnosu na ANDROGEL1* (serija 1). Dvostruka snaga testosterona (sa l%wt u seriji 3 do 2%wt u seriji 4) obezbeđuje pojačani instantni protok testosterona (Tabela 6 i SI. 5B, 6B. 7B i 8B).
Primer 4: Efekt doznog volumena na penetraciju testosterona
[0114]Sledeće formulacije su testirane kako bi se proverilain vitropenetracija testosterona: Gel sa 1% testosteronom; po ćeliji je primenjeno 10 mg gela (0.1 mg testosterona) (za uporedbu). Gel sa 1% testosteronom. po ćeliji je primenjeno 20 mg gela (0.2 mg testosterona) (za uporedbu). Gel sa 2% testosteronom. po ćeliji je primenjeno 10 mg gela (0.2 mg testosterona) (u skladu sa ovim pronalaskom).
|0115]Sve formulacije su sadržavale sledeće dodatne komponente: 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt monoetil etar dietilen glikola. 1.20%wt karbomera C980 NF. 0.35%wt trietanolamina. 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (CDTA) i vodu
( q- s.).
|0116]Svaka testirana formulacija je testirana u 4 posebna eksperimenta (4 različita donora kože). Sveukupno je korišćeno dvanaest primeraka kože. Debljina svakog primerka je izmerena sa mikrometrom. Primerci su sledstveno postavljeni na vertikalnu staklenu ćeliju za difuziju po Franz-u sa receptorskom komorom od 7.5 mL. i donorskom komorom od 3.0 mL dok je površina za difuziju iznosila 1.77 cm<2>.
[0117]Kao receptorski rastvor je korišćena slanica puferovana sa fosfatnim puferom ( PBS) kod pH 7.4 uz dodavanje 2% w/v olet-20, tj. oleil etar polioksietilen glikola (VOLPO™ 20 ili BRIJ™ 98, a sada BR1J™ O20) uz održavanje temperature na 35° C tokom celc studije i mešanje na 600 RPM. Studija je provedena uz pomoć autosempiera Microette". Nakon 2 h preinkubacije. primercima kože sa receptorskim rastvorom, uz procenu integriteta uz pomoć evaporimetrije. je dodano oko 10 mg (5.65 mg/cm<2>) ili 20 mg (11.3 mg/cm<2>) testirane formulacije uz pomoć vrha klipa plastičnog šprica, a naneseni materijal je pažljivo razmazan po difuznoj površini. Difuzija leka je omogućena tokom 24 h u uslovima u kojima primerci nisu bili polu-zaklonjeni. Primerci sa receptorskim rastvorom (1.2 mL) su odstranjeni nakon 9 h, 14 h, 19 h, i 24 h (nakon 0.8 mL u receptorskoj komori). Primerci su sakupljeni u posudama za HPLC (od 2 mL i od stakla boje ćilibara) koje su bile zatvorene sa poklopcima sa pregradom i ispunjene sa 10 u.L rastvora trifluorosirćetne kiseline (TFA: 10%). Tada su primerci bili preneseni u F.ppendorf tubice, nakon čega su centrifugovane na 13500 RPM (centrifuga: SIGMA 2-16 P) tokom 10 min. Svaki supernatant (0.9 mL) je prenesen u posudu za HPLC od 2 mL i stakla boje ćilibara. Analiza primeraka je provedena uz pomoć HPLC.
1011SJSlika 9 pokazuje da su 2%-primerci obezbedili superiornu permeaciju testosterona u kožu u odnosu na 1%-primerke uz isto nabijanje gela po jedinici površine (5.6 mg/cm<2>):
(i) apsolutna kumulativna količina testosteron koja je penetrirala nakon 24 h je bila 1.6 puta veća (3.227 p.g/cm2 naspram 2.06 ug/cm<2>) kod 2%-primerka; (ii) maksimalni instant-protok testosterona je bio 1.7 puta veći (0.209 ug/cnr naspram 0.123 ug/cm<2>) kod 2%-primerka: (iii) instant-protok testosterona tokom 24 h je bio 1.9 puta veći (0.130 ug/cnr naspram 0.070 ug/cm2) kod 2%-primerka.
(0119]Slika 9 dodatno pokazuje da dvostruka količina (T Gel 1% - nanesena po cm2, od oko 5.6 mg/cm<2>do oko 11.2 mg/cm<2>), tj. udvostručena količina testosterona koji je nanesen po cm<2>(od oko 56 ug/cm<2>do oko 112 ug/cm2), povećava apsolutnu kumulativnu količinu testosterona, koja je penetrirala nakon 24 h. za gotovo tri puta (6.11 ug/cnr naspram 2.06Ug/cm<2>).
|0120]Slika 10 pokazuje daje maksimalni protok tokom penetracije testosterona. kada se nanosi 10 mg 2%-primerka preko površine od 1.77 cm<2>(2% testosteron/5.6 mg/cm<2>), ostvaren nakon 19 h dok je maksimalni protok tokom penetracije testosterona. kada se nanosi 20 mg 1%-primerka preko površine od 1.77 cm<2>(1% testosteron/11.2 mg/cm<2>), ostvaren nakon svega 14 h. Sve ovo je bilo iznenađujuće zbog toga šta Slika 10 takođe pokazuje da povećanje nanesenog testosterona iz 1%-primerka (od 5.6 ug/cm2 na 11.2 ug/cnr) ne utiče na vreme pojave maksimalnog instant-protoka (14 h).
Primer 5: Efekt koncentracije propilen glikola na penetraciju testosterona
[0121]Sledeće formulacije su testirane sa ciljem ispitivanjain vitropenetracije testosterona: Gel sa 1% testosteronom, koji sadrži 15%wt propilen glikola (za uporedbu).
Gel sa 1% testosteronom. koji sadrži 20%wt propilen glikola (za uporedbu).
Gei sa 2% testosteronom, koji sadrži 15%wt propilen glikola (u skladu sa ovim pronalaskom).
Gel sa 2% testosteronom. koji sadrži 20%wt propilen glikola (u skladu sa ovim pronalaskom).
[0122]Sve formulacije su sadržavale sledeće dodatne komponente: 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt monoetil etar dietilen glikola, 1.20%wt karbomera C980 NF, 0.35%wt trietanolamina. ().06%wt etilen diaminletra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu (</.v). |0123|Svaka testirana formulacija je ispitana u 3 posebna eksperimenta (3 različita donora kože). Sveukupno je korišćcno dvanaest primeraka kože. Protokol za testiranje je bio identičan onom iz Primera 4.
[0124]Slika 11 pokazuje da je kumulativna dostava testosterona kroz kožu. nakon 24 h. iznosila 1.225 p.g/cm<2>kada je korišćen gel sa 1% testosteronom koji je sadržavao 1 5%wt propilen glikola dok samo 0.743 ug/cm<2>kada je korišćen gel sa 1% testosteronom koji je sadržavao 20%wt propilen glikola.
[0125]Slika 11. iznenađujuće i neočekivano, pokazuje da je povećanje koncentracije propilen glikola sa 15%wt na 20%, kod gela sa 2%wt testosteronom, dovelo do povećanja kumulativne dostave testosterona kroz kožu nakon 24 h: 1.877 ug/cm<2>naspram 2.371 u.g/cm2.
B.IN VIVOPRIMERI
Primer6:In vivoispitivanje transdermalnih formulacijasa testosteronomkod
muškaraca
[0126|Formulacije sa testosteronom u formi gela. kao šta je opisano u Primeru 1, su procenjenein vivo.Ciljevi ovein vivostudije su određivanje relativne biođostupnosti. farmakokinetičkog profila i procena bezbednosti i tolerabilnosti transdermalnih formulacija sa testosteronom u formi gela koje sadrže 1% i 2% testosterona nakon pojedinačne i ponovljenih transdermalnih administriranja zdravim muškarcima tokom 7 dana (kod ponovljene primene). a sve je upoređeno sa primenom TESTOGEL/ANDROGEL" (koji sadrže gel sa 1% testosteronom za transdermalnu primenu. a proizvedeni su u Laboratories Besins International).
[0127]Deset (10) zdravih muškaraca je bilo uključeno u studiju (starost: 18-45 godina). Studija je uključivala tri nasumična perioda tretiranja pod kojih je svaki trajao 7 dana sa među-periodom ispiranja od 6-9 dana, kako sledi: • Period tretiranja A: subjekt je tretiran sa gelom koji je sadržavao l%wt testosterona (za uporedbu), • Period tretiranja B: isti subjekt je tretiran sa gelom koji je sadržavao 2%wt testosterona (u skladu sa ovim pronalaskom),
• Period tretiranja C: isti subjekt je tretiran sa ANDROGEL" (za uporedbu).
[0128]Pre ulaska u studiju, svi subjekti su prošli kroz opšti zdravstveni pregled, koji je uključivao vitalne znakove, ECG sa 12 odvoda, i laboratorijsku procenu koja uključila hematologiju, kliničku biohemijsku analizu (uključujući PSA), hemostazu i analizu mokraće. Sa ciljem da se obezbedi da subjekti imaju niske nivoe (<1 ng/mL) endogenog testosterona. pomenuti su primili dve doze (3.75 mg) GnRH agonisla DECAPEPTYL N", koji suprimira endogenu proizvodnju testosterona. DECAPEPTYL N<H>(triptorelin 3.75 mg. 1-mesečni depo) je korišćen u formi napunjenog šprica sa prahom i 1 mL rastvarača za postizanje suspenzije. DECAPEPTYL N" jc suspendovan u 1 mL. koje daje koncentraciju od 3.75 mg/mL. pri Čemu je 1 mL injektiran u glutealni mišić. Prva doza DECAPEPTTL N" je administrirana tokom Dana 21. a druga 28 dana kasnije, tj. tokom Dana 8 šta se tiče perioda prvog tretmana.
[0129]Subjekti su obavili rezidencijalni boravak tokom Dana 1 i 7 za svaki period tretiranja. Osim toga, subjekti su obavili analize u ambulanti tokom Dana 3 do 6. Između perioda tretiranja je nastupao period ispiranja u trajanju od 6-9 dana. Vizita jc obavljena 14 dana nakon zadnjeg perioda tretiranja sa ciljem da se potvrdi da se nivo testosterona vratio na normalu. LH je izmeren tokom Dana 1 i Dana 1 do 8 za svaki period tretiranja sa ciljem da sed otkrije da li je neki subjekt izbegnuo negativnu regulaciju tokom tretmana.
[0130|Tokom svakog perioda tretiranja, doze od 5 g gela sa 1% testosteronom, doza od 2.5 g gela sa 2% testosteronom ili 5 g ANDROGEL" su administrirane po istoj površini od 1000 cm<2>na abdomenu jednom dnevno tokom 7 dana. Doza je nanesena na pomenutu površinu tako da se gel potpuno apsorbovao. Mesto nanošenja je ostavljeno da se osuši pre pokrivanja sa odećom.
(0131 ]Za svaki period tretiranja, primerci krvi/seruma su sakupljeni tokom: Dana 1: Pre-doza (0) (tj. pre administriranja prve doze), a tada nakon 2. 4. 6. 8. 12. i 16 h nakon prve doze.
Dana 2-6: Samo pre-doza
Dana 7: Pre-doza, 2, 4, 6. 8. 12, 16. 24, i 48 h (dan 8) nakon zadnjeg ađministiranja.
[0132JKoncentracija testosterona u primercima seruma je kvantifikovana uz pomoć poznatih postupaka, primenom podržane ekstrakcije tečnosli uz kvantifikovanje uz pomoć tečne
hromatogratije visoke performanse praćeno masenim spektrometrijskim detektovanjem
(UPLC-MS/MS).
[0133] Farmakokinetički (PK) parametri su procenjeni uz pomoć ne-kompartmentalnc analize. PK parametri su izračunati na bazi merenja od Dana 1 do Dana 2. i od Dana 7 do Dana 8. PK parametri AUC\ i Cmnkssu uporedeni sa tretiranim grupama uz pomoć ANOVA modela za vrednosti koje su log-transformisane. Omer PK parametara je procenjen u granicama statističke prihvatljivosti od 90%. Analiza testosterona i radio-oznaćenog ~H?-testosterona je provedena uz pomoć sistema UPLC-MS/MS.
[0134] Tabela 7 ispod prikazuje srednju vrednost i standardnu devijaciju (SD)in vivokoncentracija testosterona za formulacije sa gelom sa l%wt i 2%wt testosterona i za ANDROGEL. Tabela 8 pokazuje Cmaksi AUCT za obe pomenute testirane formulacije i za
ANDROGEL.
[0135|Podaci koji su prikazani pokazuju da 2% formulacija obezbeđuje održive nivoe u plazmi koji mogu đa se kontrolišu tokom svih vremenskih tačaka uz značajno manje Cm;,ks vrednosti. Osim toga, gel sa 2% testosteronom obezbeđuje manju relativnu varijabilnost koje proizlazi iz dobivenih standardnih devijacija.
[0136]Slika 12 pokazuje dnevni profil plazme u stabilnom stanju kod negativno regulisanih muškaraca za obe testosteronske formulacije u formi gela nakon zadnjeg administriranja, tj. tokom 168 h pa do 192 h (vidi Tabelu 7) sa svakom formulacijom. Nivoi testosterona u plazmi nakon dnevnog administriranja 2.5 g gela sa 2% testosteronom (50 mg testosterona dnevno) tokom sedam dana se lakše kontrolišu i manje fluktuiraju u odnosu na slučaj kada se dnevno administrira 5 g gela sa 1 % testosteronom (50 mg testosterona dnevno).
[0137]Dodatno, vređnost šiljka (Cmaks) je bila niža kod gela sa 2%wt testosterona u odnosu na gel sa l%wt testosteronom.In vivovarijabilnost Cmaks je manje izražena kod gela sa 2%wt testosterona u odnosu na gel sa l%wt testosterona (relativna standardna devijacija od 31.0% naspram 47.3%: vidi Tabelu 8), dok jein vivovarijabilnost AUCtslična kod obe jačine testosterona (oko 36%).
[0138]Tako, administriranje gela sa 2%wt testosterona obezbeđuje nivoe testosterona u plazmi koji mogu da se lakše regulišu uz manje varijacija u odnosu na administriranje gela sa l%wt testosteronom. Tako. gel sa 2%wt testosterona obezbeđuje stabilniji terapcutski efekt koji dovodi do manje nus-pojava u odnosu na gel sa l%wt testosterona.
Primer7
[0139]Kako bi se postigli ekvivalentni nivoi u plazmi, kao šta je postignuto uz pomoć jedne dnevne doze od 10 g 1% ANDROGEL". potrebno je oko 5.4 g gela sa 1% testosterona ili oko 3.7 g gela sa 2%wt testosteronom iz ovoga pronalaska.
[0140]Slika 13 pokazuje razlike u volumenima transdermalnih testosteronskih formulacija koje se primenjuju kada se koristi gel sa 1% testosterona u odnosu na gel sa 2%wt testosterona.
(0141]Malopre navedeni podaci pokazuju da za određenu dnevnu dozu testosterona (na primer, 50 mg), dnevno administriranje gela sa 2%wt testosterona obezbeđuje velike prednosti u odnosu na upotrebu gela sa l%wt testosteronom, jer su profili plazme blaži, a primenjuje se niža formulacijska doza uz smanjenu doznu frekvenciju, koje na kraju dovodi do poboljšanja profila aktivnost/bezbednost kod tretiranog pacijenta.
[0142]Formulacije iz ovoga pronalaska tako donose prednost koja se vidi kroz korišćeni volumen za dnevno administriranje. Takav napredni volumen rezultuje skraćenim vremenom administriranja, smanjenom količinom neapsorbovanog testosterona koji ostaje na površinu kože subjekta, smanjenim izlaganjem okoline testosteronu. i smanjenim izlaganjem samog testosterona procesima degradacije. Prema tome, formulacije iz ovoga pronalaska se karakterizuju time šta dostavljaju terapeutske količine testosterona na prikladan način i kroz pojednostavljeni dozni režim.
Primer8: Faza 2„ otvorenog testiranja", sekvencijalna studijasaeskalacijom dozesa
ciljem daseproceni efikasnost, farmakokinetika i bezbednost tri volumena
transdermalne testosteronske formulacije u formi gela koji sadrži 2% testosterona kod
muškaracasahipogonadizniom
[0143]Primarni ciljevi ove studije su da se odredi farmakokinetika ukupnog testosterona nakon 10 dana tretmana sa svakim od tri volumena - 1.25. 2.50 i 3.75 mL - transdermalne testosteronske formulacije u formi gela koji sadrži 2% testosterona (proizvedena uglavnom kao šta je opisano u Primeru 1) kod muškaraca sa hipogonadizmom i da se odredi da li pomenuti tretmani obnavljaju nivo testosterona do normalnog fiziološkog nivoa muškaraca (koje iznosi oko 298 do 1.043 ng/dL za ukupni testosteron).
[0144]Pomenuta tri volumena - 1.25, 2.50 i 3.75 mL - transdermalne testosteronske formulacije u formi gela koji sadrži 2% testosterona su ekvivalentna sa 23, 46 i 70 mg testosterona i sa 1.15, 2.3 i 3.45 g gela.
[0145]Sekundarni farmakokinetički ciljevi ove studije su bili određivanje kinetike pojedinačne doze od 2.50 mL transdermalne testosteronske formulacije gela koji sadrži 2% testosterona (proizvedene kao šta je opisano u Primeru 1) koja se nanosi na tri različite lokacije: butina, abdomen, i rame.
|0146]U prvom delu ove studije, subjekti su dobili pojedinačnu količinu od 2.50 mL gela koji je bio nanesen po unutrašnjem delu butine, po abdomenu, i po ramenu/nadlaktici. Primerci plazme su sakupljeni u intervalima (pre-doza i tokom 2, 4. 6. 8, 10. i 24 h post-đoza) tokom sveukupno 24 h za farmakokinetičku analizu. Nakon prve dve pojedinačne doze nastupio je period ispiranja od 5- do 7-dana. ali samo 24 h-period nakon treće doze pre početka drugog dela studije.
[0147]U drugom delu studije, primenjene su višestruke dnevne doze od 1.25 mL koje su nanesene po ramenu/nadlaktici tokom 10 dana. nakon čega je usledila doza od 2.50 mL tokom 10 dana. a tada 3.75 mL tokom 10 dana, pri čemu period ispiranja između doznih nivoa nije primenjen. Primerci za farmakokinetičku analizu su sakupljeni tokom 10. dana svakog doznog nivoa. Za svaki farmakokinetički profil, primerci krvi su sakupljeni kod pre-doze i tokom 2, 4. 6. 8, 10. i 24 h post-doze.
[0148]Dvadeset subjekata je ušlo i komplelovalo oba dela ove studije.
[0149]Merena su četiri analitička parametra: ukupan testosteron. slobodan testosteron. dihidrotestosteron (DHT). i globulin koji veže seksualni hormon (SHBG). Za ukupni i slobodni testosteron i za DHT, C maks. Tmaks. Cmin. Tmin, AUCij-24, i dvesu izračunati uz pomoć ne-kompartmentalnih farmakokinetičkih modela. Za SHBG je izračunatC- MC. [0150|Ukupni testosteron u serumu je određen uz pomoć tečne hroma tografi je visokog pritiska u tandemu sa masenim spektrometrijskim đetcktovanjem (LC/MS/MS). Procenat slobodnog testosterona je određen uz pomoć ekviiibrijske dijalize, a koncentracija slobodnog testosterona u serumu je izračunata uz pomoć koncentracije ukupnog testosterona i procenta slobodnog testosterona. Koncentracije testosteronskog metabolita u serumu. DHT. su određene uz pomoć LC/MS/MS. Koncentracije SHBG su određene uz pomoć imunoradiometrijskog testa (IRMA).
[01511Rezultati za pojedinačne aplikacije 2.50 mL u butinu, abdomen, i rame su prikazani u Tabeli 9.
[0152]Rezultati za višestruke aplikacije (tokom 10 dana) 1.25. 2.50. i 3.75 mL gela u rame su prikazani u Tabeli 10. Primcdba: Zbog nedostatka vrednosti za koncentracije, pojedinačni parametri za slobodan testosteron mogu da se izračunaju za 2.50 mL kod višestrukih aplikacija. Vrednosti u tabeli za 2.50 mL su izračunate u/, pomoć srednje vrednosti koncentracija.
Zaključci:
[0153]Ukupan testosteron:kod pojedinačnih aplikacija rezultati za butinu i abdomen su slični. Šta se tiče ramena, srednja vrednost, medijana, i maksimalne vrednosti Cmaks, AUGkm. i Cavesu više u odnosu na odgovarajuće vrednosti za butinu ili abdomen. Kod višestrukih aplikacija u rame, srednja vrednost, medijana, minimalne i maksimalne vrednosti za Cmaks. Cmin, AUCo-24, i Cavi:su porasle sa porastom doze. Efekti mesta aplikacije i doze na Cavesu statistički značajni (p<0.05).
[0154]Slobodan testosteron:Kod pojedinačnih aplikacija, rezultati za slobodan testosteron kod butine i abdomena su slični. Šta se tiče ramena, srednja vrednost. medijana, i maksimalne vrednosti Cmaks, AUC0-24, i Cavo su više u odnosu na odgovarajuće vrednosti kod butine ili abdomena. Kod višestrukih aplikacija, srednja vrednost, medijana, i maksimalne vrednosti Cmaks. Cmin. AUCo-24. i Cavcsu porasle sa porastom doze. Neki pojedinci su pokazali posebne poraste zajedno sa dozom, ali drugi pojedinci nisu pokazivali poraste zavisne o dozi. Efekti mesta aplikacije i doze na CaVcsu bili statistički značajni (p<0.05).
[0155]DHT:Za pojedinačne aplikacije. Cmaks. AUCo-24. i Cave. su slični kod butine i ramena, sa očigledno nižim vrednostima kod abdomena. Međutim, razlika nije statistički značajna (p=0.218) Šta se tiče Caveili AUC0.24. Cmin je gotovo identičan za sve tri lokacije. Vremenski profili koncentracije u plazmi su ukazivali na apsorpciju i metabolizam testosterona. Srednje vrednosti minimalnih koncentracija DEIT kod pojedinačnih aplikacija su iste kao i kod osnovne koncentracije pre-doze. a maksimalne koncentracije su različite u kasnijem periodu. Kod višestrukih aplikacija, srednja vrednost. medijana, i maksimalne vrednosti C nuiks. C min. AUCo-24, i Cavesu porasle sa porastom doze. Porast C;ivC sa porastom volumena gela jc statistički značajan (p<0.05).
[0156]SHBG:Kod pojedinačnih i višestrukih aplikacija, vrednosti C;,vosu slične za sve lokacije nanošenja i doze. Ni mesto aplikacije niti volumen gela nisu pokazali statistički značajan efekt na Cave(p=0.738 i 0.784).
[0157]Sve zajedno:Srednja vrednost koncentracija i farmakokinetički parametri ukazuju na dozno-zavisnu apsorpciju testosterona uz naknadno metabolizovanjc do DHT.
[0158]Slobodni testosteron:Kod pojedinačnih aplikacija, rezultati za slobodni testosteron kod butine i abdomena su bili slični. Šta se tiče ramena, srednja vrednost, medijana, i maksimalne vrednosti Cmaks. AUCo-24. i Cavesu veće od odgovarajućih vrednosti kod butine ili abdomena. Kod višestrukih aplikacija, srednja vrednost. medijana, i maksimalne vrednosti Cmaks. Cmin. AUCo-24. i Cavesu porasle sa porastom doze. Neki pojedinci su pokazali poseban porast zavisan o dozi, ali drugi nisu pokazali dozno-zavisni porast. Efekti mesta aplikacije i doze na Cavesu statistički značajni (p<0.05).
[0159JDHT:Kod pojedinačnih aplikacija. Cmaks, AUCo-24. i Cavcsu slični kod butine i ramena, uz očigledno nižih vrednosti kod abdomena. Međutim, razlika nije bila statistički značajna (p=0.218) za Caveili AUCo-24- Cmin jc gotovo identičan za sva tri mesta nanošenja.
Vremenski prolili koncentracije u plazmi ukazuju na apsorpciju i metabolizam testosterona. Srednje vrednosti minimalnih koncentracija DHT kod pojedinačne aplikacije su bile kao i kod osnovne koncentracije pre-doze. a maksimalne koncentracije se razlikuju kod kasnih vremenskih perioda. Kod višestrukih aplikacija, srednja vrednost. medijana, i maksimalne vrednosti Cmaks, Cmin, AUCo-24. i Cavcsu porasle sa porastom doze. Povećanje Cavesa povećanjem volumena gela je statistički značajno (p<0.05).
[0160]SHBG.Kod pojedinačnih i višestrukih aplikacija, vrednosti Ove su slične za sve lokacije nanošenja i za sve doze. Ni mesto aplikacije niti volumen gela nisu pokazali statistički značajnu razliku na Cave(p=0.738 i 0.784).
[0161]Sveukupno:Srednja vrednost koncentracija i rarmakokinetički parametri ukazuju na dozno-zavisnu apsorpciju testosterona uz naknadno metabolizovanje do DHT.

Claims (19)

1. Transdermalna ili transmukozna formulacija, naznačena time. što sadrži: 2%wt testosteron. - C.2 do C4alkanol. polialkohol. i monoalkil etar dietilen glikola, pri čemu pomenuta formulacija sadrži i masne alkohole, masne kiseline, i masne estere koji sadrže razgranate ili linearne kiselinske ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika ili koji sadrže razgranate ili linearne alkoholne ostatke sa 8 ili više atoma ugljenika u ukupnoj količini koja je manja od 0.1 %wt.
2. Formulacija iz zahteva 1, naznačena time. što sadrži najmanje jedan od sledećih: agens za stvaranje gela. agens za neutralizovanje. agens za helaciju. i rastvarač, ili neku njihovu kombinaciju.
3. Formulacija iz zahteva 1 ili 2. naznačena time, što je pomenuti alkanol prisutan u količini između 5-50%wt. polialkohol je prisutan u količini između l-30%wt. pojačivač permeacije je prisutan u količini između 0.2-25%wt. agens za stvaranje gela je prisutan u količini između 0.05-4%wt, agens za neutralizovanje je prisutan u količini između 0.05-l%wt. a agens za helaciju je prisutan u količini između 0.001-5.0%wt.
4. Formulacija iz zahteva 1 ili 2, naznačena time. što je pomenuti alkanol (jedan ili više) izabran iz grupe koja obuhvata etanol. izopropanol i n-propanol. a preferirano je to etanol. koji je najbolje prisutan u količini od 44.0%wt.
5. Formulacija iz zahteva 1 ili 2, naznačena time. što pomenuti polialkohol je propilen glikoi, koji je preferirano prisutan u količini od 20.0%wt.
6. Formulacija iz zahteva 1 ili 2,naznačena time.što su prisutna jedan ili oba. monoetil etar dietilen glikola i monometil etar dietilen glikola.
7. Formulacija iz zahteva 1 ili 2.naznačena time.što je pomenuti monoetil etar dietilen glikola prisutan u količini od 5.0%w1.
8. Formulacija iz zahteva 2,naznačena time.što pomenuti agens za stvaranje gela jc karbomer, a preferirano karbomer C980NF. pri čemu pomenuti karbomer ili karbomer C980NF je najbolje prisutan u količini od 1.20%wt.
9. Formulacija iz zahteva 2.naznačena time.što pomenuti agens za neutralizovanje je trietanolamin. koji je preferirano prisutan u količini od 0.35%wt.
10. Formulacija iz zahteva 2.naznačena time.što pomenuti agens za helaciju je etilen diamin tetra sirćetna kiselina (EDTA), koja je preferirano prisutna u količini od 0,06%wt.
11.Formulacija iz zahteva 2,naznačena time.što pomenuti rastvarač je voda.
12. Formulacija iz zahteva 1,naznačena time.što sadrži: (1) 2%wt testosterona. 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola, i 5.0%wt monoetil etar dietilen glikola. ili (2) 2% wt testosterona, 44.0%wt etanola. 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt monoetil etra dietilen glikola, 1.20%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina. 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu, ili (3) 2%wt testosterona. 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola. 5.0%wt monoetil etra dietilen glikola. 1.20%wl karbomera. 0.35%wt trietanolamina. 0.06%wt etilen diamin tetra sirćetne kiseline (EDTA) i vodu.
13. Formulacija iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 12,naznačena time,što jc pomenuta formulacija u formi gela, losiona, kreme, spreja. aerosola, masti, emulzije, suspenzije, liposomalnog sistema, laka. nalepnice. zavoja, bukalne tablete, sublingvalne tablete, čepića, vaginalne dozne forme ili okluzivnog preliva. pri čemu je pomenuti gel forma koja je preferirana.
14. Formulacija iz bilo kojeg od zahteva od 1 do 12. naznačena time, sto je pomenuta formulacija adaptirana za transdermalno ili transmukozno administriranje u skladu sa rasporedom koji je periodičan i koji može da se aktualizuje jednom dnevno pa do pet puta na dan, jednom sedmično ili dva puta sedmično, pri čemu je preferirano doziranje ono koje se primenjuje jednom dnevno preko transdermalnog ili transmukoznog administriranja. a čak bolje pomenuta formulacija je adaptirana za doziranje jednom dnevno preko transdermalnog ili transmukoznog administriranja po abdomenu ili nadlaktici nekog sisara koji treba takav tretman.
15. Formulacija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 3 do 12. naznačena time, što se upotrebljava kao lek za transdermalno administriranje po koži ili sluzokoži nekog sisara, preferirano muškarca (čovek).
16. Formulacija u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 12, naznačena time, što se upotrebljava za tretman bolesti ili poremećaja kod nekog sisara. pri čemu je pomenuta bolest/poremećaj povezana sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona, pri čemu se pomenuta formulacija administrira transdermalno po koži ili sluzokoži pomenutog sisara i pri Čemu je pomenuti sisar preferirano sisar muškog pola.
17. Formulacija za tretman bolesti ili poremećaja u skladu sa zahtevom 15 ili 16. naznačena time, što pomenuta bolest ili poremećaj povezana sa smanjenom endogenom proizvodnjom testosterona je hipogonadizam.
18. Formulacija za upotrebu u skladu sa zahtevom 15 ili 16. naznačena time, što se pomenuta formulacija administrira zajedno sa nekim drugim tretmanom.
19. Komplet hemikalija, naznačen time. što obuhvata najmanje jedan kontejner koji sadrži formulaciju u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 12. i instrukcije za njenu upotrebu, pri čemu je pomenuti kontejner preferirano adaptiran za ispuštanje tačno izmerene količine pomenule formulacije.
RS20160495A 2011-01-26 2012-01-18 Testosteronske formulacije RS54898B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161436207P 2011-01-26 2011-01-26
EP11152210 2011-01-26
PCT/EP2012/050695 WO2012101016A1 (en) 2011-01-26 2012-01-18 Testosterone formulations
EP12700406.7A EP2667851B1 (en) 2011-01-26 2012-01-18 Testosterone formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54898B1 true RS54898B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44146428

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160495A RS54898B1 (sr) 2011-01-26 2012-01-18 Testosteronske formulacije
RS20190914A RS59012B1 (sr) 2011-01-26 2012-01-18 Testosteronske formulacije

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190914A RS59012B1 (sr) 2011-01-26 2012-01-18 Testosteronske formulacije

Country Status (28)

Country Link
US (2) US8895053B2 (sr)
EP (2) EP3072505B1 (sr)
JP (2) JP6012632B2 (sr)
KR (1) KR101877476B1 (sr)
CN (1) CN103327962B (sr)
AR (1) AR085090A1 (sr)
AU (1) AU2012210691B2 (sr)
BR (1) BR112013018951B1 (sr)
CA (1) CA2824941A1 (sr)
DK (2) DK2667851T3 (sr)
ES (2) ES2741744T3 (sr)
HR (2) HRP20160887T1 (sr)
HU (3) HUE027453T4 (sr)
IL (1) IL227454A (sr)
JO (1) JO3755B1 (sr)
LT (2) LT3072505T (sr)
MX (1) MX340259B (sr)
NO (1) NO2018034I1 (sr)
PL (2) PL2667851T3 (sr)
PT (2) PT3072505T (sr)
RS (2) RS54898B1 (sr)
RU (1) RU2613891C2 (sr)
SA (1) SA112330224B1 (sr)
SI (2) SI2667851T1 (sr)
TR (1) TR201909271T4 (sr)
TW (1) TWI564029B (sr)
WO (1) WO2012101016A1 (sr)
ZA (1) ZA201305665B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0117057D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
TWI539959B (zh) 2008-02-11 2016-07-01 菲瑞茵國際中心股份有限公司 治療轉移階段攝護腺癌的方法
MX2011011431A (es) * 2009-05-01 2012-02-23 Ferring Bv Composicion para el tratamiento de cancer de prostata.
US20110039787A1 (en) * 2009-07-06 2011-02-17 Ferring International Center S.A. Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia
EP2447276A1 (en) 2010-10-27 2012-05-02 Ferring B.V. Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates
LT2632934T (lt) 2010-10-27 2017-01-10 Ferring B.V. Degarelikso ir jo tarpinių darinių gamybos būdas
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
JO3755B1 (ar) 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
PL4512390T1 (pl) 2012-06-01 2025-09-01 Ferring B.V. Wytwarzanie degareliksu
US8785426B1 (en) 2013-12-13 2014-07-22 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Testosterone gel compositions and related methods
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
RU2699674C1 (ru) * 2015-09-30 2019-09-09 Фуджифилм Корпорэйшн Композиция для чрескожной абсорбции
JP7220473B2 (ja) * 2017-10-30 2023-02-10 帝國製薬株式会社 経皮投与製剤
EP3737374B1 (en) 2018-01-10 2024-04-03 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone transdermal spray with film
WO2020010205A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Celista Pharmaceuticals Llc Testosterone and estradiol transdermal spray
WO2020018974A1 (en) 2018-07-20 2020-01-23 Lipocine Inc. Liver disease
CN109700764B (zh) * 2019-02-20 2021-07-06 广东食品药品职业学院 双氢睾酮原位凝胶喷雾剂及其制备方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2862341D1 (en) 1977-12-26 1983-11-24 Ihara Chemical Ind Co Process for producing aromatic monocarboxylic acid
DE69214818T2 (de) 1991-04-25 1997-02-27 Romano S.-Cergue Deghenghi LHRH-Antagonisten
EP0556034B2 (en) 1992-02-12 2004-07-21 Daikyo Gomu Seiko Ltd. A medical instrument
SI9300468A (en) 1992-10-14 1994-06-30 Hoffmann La Roche Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds
US5506207A (en) 1994-03-18 1996-04-09 The Salk Institute For Biological Studies GNRH antagonists XIII
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5860957A (en) 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
US5821230A (en) 1997-04-11 1998-10-13 Ferring Bv GnRH antagonist decapeptides
US5925730A (en) 1997-04-11 1999-07-20 Ferring Bv GnRH antagonists
FR2776520B1 (fr) 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
GB0117057D0 (en) 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
CN1411803A (zh) 2002-08-29 2003-04-23 四川大学 制备前体脂质体的方法及其装置
AR042815A1 (es) 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
CN1997357A (zh) * 2003-03-11 2007-07-11 安塔雷斯制药Ipl股份公司 透皮或透粘膜应用活性剂的用途和制剂
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
ATE534373T1 (de) * 2003-10-10 2011-12-15 Antares Pharma Ipl Ag Transdermale pharmazeutische formulierung zur minimierung von rückständen auf der haut
EP1634583A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-15 Laboratoires Besins International Testosterone gels comprising propylene glycol as penetration enhancer
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2610708C (en) * 2005-06-03 2013-10-08 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
CN101426475A (zh) * 2006-04-21 2009-05-06 安塔雷斯制药Ipl股份公司 使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法
WO2007130809A2 (en) 2006-05-06 2007-11-15 Volodymyr Brodskyy An automatic injectable drug mixing device
EP1891964A1 (en) 2006-08-08 2008-02-27 AEterna Zentaris GmbH Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits
EP1967202A1 (en) 2007-03-05 2008-09-10 AEterna Zentaris GmbH Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity
BRPI0809124A8 (pt) * 2007-03-23 2015-11-24 Unimed Pharmaceuticals Llc Composições e métodos para tratamento de hipogonadismo pediátrico
IL182922A0 (en) 2007-05-02 2007-09-20 Medimop Medical Projects Ltd Automatic liquid drug reconstitution apparatus
TWI539959B (zh) 2008-02-11 2016-07-01 菲瑞茵國際中心股份有限公司 治療轉移階段攝護腺癌的方法
ES2589322T3 (es) 2008-02-11 2016-11-11 Safety Syringes, Inc. Jeringa con protector de seguridad de aguja y clip para evitar la liberación del protector durante un proceso de reconstitución
MX2011011431A (es) 2009-05-01 2012-02-23 Ferring Bv Composicion para el tratamiento de cancer de prostata.
TW201043221A (en) 2009-05-06 2010-12-16 Ferring Int Ct Sa Kit and method for preparation of a Degarelix solution
US20110039787A1 (en) 2009-07-06 2011-02-17 Ferring International Center S.A. Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia
WO2012024361A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Commercial scale production methods for transdermal hormone formulations
EP2447276A1 (en) 2010-10-27 2012-05-02 Ferring B.V. Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates
LT2632934T (lt) 2010-10-27 2017-01-10 Ferring B.V. Degarelikso ir jo tarpinių darinių gamybos būdas
JO3755B1 (ar) 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
KR20140063602A (ko) 2011-07-15 2014-05-27 훼링 비.브이. 피코설페이트 조성물을 투여하여 대장내시경의 시술 시기를 조절하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013018951A2 (pt) 2017-04-04
PL2667851T3 (pl) 2017-01-31
HUE027453T4 (hu) 2018-12-28
BR112013018951B1 (pt) 2020-03-10
PT3072505T (pt) 2019-07-04
CA2824941A1 (en) 2012-08-02
HRP20160887T1 (hr) 2016-09-23
IL227454A0 (en) 2013-09-30
MX2013008463A (es) 2013-10-03
LTPA2018516I1 (lt) 2018-11-12
DK3072505T3 (da) 2019-08-12
ZA201305665B (en) 2014-03-26
DK2667851T3 (en) 2016-07-25
AR085090A1 (es) 2013-09-11
JP6012632B2 (ja) 2016-10-25
RS59012B1 (sr) 2019-08-30
PL3072505T3 (pl) 2019-12-31
TW201309341A (zh) 2013-03-01
SI3072505T1 (sl) 2019-08-30
EP2667851A1 (en) 2013-12-04
HK1192719A1 (zh) 2014-08-29
EP2667851B1 (en) 2016-05-18
EP3072505A1 (en) 2016-09-28
JP2017019819A (ja) 2017-01-26
EP3072505B1 (en) 2019-06-12
TWI564029B (zh) 2017-01-01
SI2667851T1 (sl) 2016-07-29
PT2667851T (pt) 2016-07-26
ES2586122T3 (es) 2016-10-11
HUE027453T2 (en) 2016-09-28
IL227454A (en) 2017-02-28
AU2012210691A1 (en) 2013-08-01
US20150110856A1 (en) 2015-04-23
NO2018034I1 (no) 2018-09-27
HRP20191216T1 (hr) 2019-10-18
KR20140041431A (ko) 2014-04-04
HUS1800036I1 (hu) 2018-09-28
RU2013133082A (ru) 2015-03-10
NZ613029A (en) 2014-03-28
ES2741744T3 (es) 2020-02-12
US20130295166A1 (en) 2013-11-07
RU2613891C2 (ru) 2017-03-21
SA112330224B1 (ar) 2015-02-22
JO3755B1 (ar) 2021-01-31
CN103327962B (zh) 2016-04-27
LT3072505T (lt) 2019-08-26
WO2012101016A1 (en) 2012-08-02
CN103327962A (zh) 2013-09-25
AU2012210691B2 (en) 2016-05-12
KR101877476B1 (ko) 2018-07-11
US8895053B2 (en) 2014-11-25
HUE044327T2 (hu) 2019-10-28
JP2014503565A (ja) 2014-02-13
MX340259B (es) 2016-07-04
TR201909271T4 (tr) 2019-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS54898B1 (sr) Testosteronske formulacije
US20210338693A1 (en) Gel Compositions for Transdermal Delivery to Maximize Drug Concentrations in the Stratum Corneum and Serum and Methods of Use Thereof
KR20070099532A (ko) 투과촉진제로서 프로필렌 글리콜을 포함하는 테스토스테론겔
WO2020069450A1 (en) Transpore delivery of drugs and uses thereof
HK1227768B (en) Testosterone formulations
NZ613029B (en) Testosterone formulations
HK1227768A1 (en) Testosterone formulations
HK1227768A (en) Testosterone formulations
HK1192719B (en) Testosterone formulations
HK40083904A (en) Gel compositions for transdermal delivery to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum and methods of use thereof
KR100871531B1 (ko) 테스토스테론 외용제