RS59012B1 - Testosteronske formulacije - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak je iz u oblasti transdermalnih testosteronskih formulacija. POZADINA PRONALASKA

[0002] Sistemska isporuka aktivnih sredstava preko kože ili membrane sluzokože je zgodna, bez bolova, neinvazivna i zaobilazi probleme povezane sa "metabolizmom prvog prolaza". Takva transdermalna doza leka je tipično ograničena na lekove niske molekularne težine i lekove sa specifičnim lipofilnim/hidrofilnim balansom koji mogu da prodru u stratum corneum.

[0003] Transdermalni sistemi za oslobađanje leka omogućavaju hemijsku modifikaciju barijernih svojstava kože kako bi se efektivno i efikasno omogućila njegova penetracija. Poznati nedostaci sistema za transdermalno oslobađanje su, na primer, dužina vremena potrebnog za penetraciju, učestali režim doziranja i veličina zapremine transdermalnog sastava potrebnog za transdermalno oslobađanje dovoljne terapeutske količine aktivnog sredstva. Zbog toga npr. potrebu za tako velikom zapreminom doze, sastav koji se transdermalno primenjuje neizbežno se održava na tretiranoj površini kože tokom dužeg vremenskog perioda, čime se aktivno sredstvo transdermalno izlaže u procese degradacije i izlaže se neposrednoj okolini (npr. odeća, supružnik itd.) subjekta koji se tretira aktivnom sredstvu.

[0004] Testosteron je androgeni, anabolički steroid koji se prvenstveno luči u testisima mužjaka i jajnika ženki, a u mnogo manjim količinama u nadbubrežnim žlezdama. Kod muškaraca, testosteron igra ključnu ulogu u razvoju muških reproduktivnih tkiva kao što su testis i prostata, kao i u promovisanju sekundarne polne karakteristike kao što su povećani mišići, masa kostiju i rast kose. Kod žena, testosteron ima ulogu u razvoju stidne i aksilarne kose, seksualnog libida, gustine kostiju, mišićnog tonusa i vitalnosti. Testosteron je neophodan za zdravlje i dobrobit, kao i za prevenciju osteoporoze kod muškaraca i žena.

[0005] Primeri poznatih transdermalnih testosteronskih formulacija za tretman npr. hipogonadizam su FORTESTA® (TOSTRAN®/ TOSTREX®/ ITNOGEN®) (ProStrakan Group plc), testosteronski 2% gel koji sadrži etanol, propanol, propilen glikol, karbomer, trietanolamin, prečišćenu vodu, butilhidroksitoluen i oleinsku kiselinu, TESTIM® (Auxilium Pharmaceuticals), testosteronski 1% gel koji sadrži pentadekalakton, akrilat, karbomer, glicerin, polietilen glikol (PEG), propilen glikol, etanol, trometamin i vodu, i ANDROGEL® (TESTOGEL®) testosteronski 1% gel koji sadrži etanol, izopropil miristat, karbomer, natrijum hidroksid i vodu.

[0006] US 7,198,801 i njegov član porodice patenta WO2004/080413 obelodanjuje formulacije za transdermalno ili transmukozalno davanje aktivnih sredstava, kao što je testosteron, koji sadrži alkanol, polialkohol i monoalkil etar dietilen glikola. Formulacije obelodanjene u US 7,198,801 su prijavljene da su suštinski bez mirisa i iritacije, što je rezultat odsustva masnih alkohola dugog lanca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugih lanaca u formulacijama.

[0007] Kao svaki tehnološki proizvod u svakom trenutku i ove poslednje formulacije nisu slobodne od sopstvenih nedostataka i mogu se dalje poboljšavati. Još uvek postoji potreba za transdermalnom formulacijom koja isporučuje terapeutski efikasne količine testosterona na kontrolisani način ispitanicima kojima je to potrebno, takvu formulaciju koja ima visoku toleranciju na kožu, efikasnu i regulisanu apsorpciju kože, omogućavajući dnevne doze koje imaju manje zapremine i time kraće režime davanja.

REZIME PRONALASKA

[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži:

• 2%wt testosterona, i

• sistem za poboljšanje penetracije koji sadrži: C2do C4alkanola, 20% wt propilen glikola, i monoalkil etar iz dietilen glikola,

pri čemu navedena formulacija sadrži masne alkohole dugog lanca, masne kiseline dugog lanca i masne estere dugog lanca u ukupnoj količini manjoj od 0.1%wt.

[0009] Formulacije iz predmetnog pronalaska obezbeđuju kontrolisane nivoe testosterona u plazmi i dalje omogućavaju nižu zapreminu davanja i time kraće režime davanja tretmana. Takve kontrolisane nivoe u plazmi postignute formulacijom pronalaska obezbeđuju regulisano transdermalno ili transmukozno davanje testosterona ispitaniku gde su plazmatski maksimumi testosterona smanjeni ili minimizirani, čime se izbegavaju nedostaci i sporedni efekti poznatih formulacija.

[0010] U jednom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži: 2% wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0% wt propilen glikola, i monoalkil etar dietilen glikola, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca .

[0011] U drugom aspektu predmetnog pronalaska obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži: 2% wt testosterona, 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, i 5.0%wt dietilen glikola, monoetil eter, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0012] U sledećem aspektu predmetnog pronalaska obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži: 2% wt testosterona, 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt dietilen glikola, monoetil eter, 1.20%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt edetat dinatrijuma i vodu (q.s.) pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0013] U sledećem aspektu pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja se sastoji od 2%wt testosterona, 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt trietanolamina, 0.06%wt edetat dinatrijuma i vodu (q.s).

[0014] Bilo koje reference u opisu postupaka tretmana odnose se na formulacije iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku tretmana. Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za davanje testosterona sisarima kojima je to potrebno, a navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože navedenog sisara formulacije pronalaska.

[0015] Pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona, a navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože sisara formulacije prema pronalasku.

[0016] U još jednom od njegovih aspekata pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože muškog ispitanika formulacije koja sadrži: 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0%wt propilen glikola, i monoalkil etar dietilen glikola, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0017] U još jednom od njegovih aspekata pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože muškog ispitanika formulacije koja sadrži: 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0% wt propilen glikola, monoalkil etar dietilen glikola, sredstvo za želiranje, sredstvo za neutralizaciju, sredstvo za heliranje i rastvarač, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0018] U još jednom od njegovih aspekata pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa redukovanom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili sluzokože muškog ispitanika formulacije koja sadrži 2%wt testosteron, 44%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5%wt monoetil etra iz dietilen glikola, 1.2%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt edetat natrijuma i vodu (q.s) pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugog lanca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugog lanca.

[0019] U još jednom od njegovih aspekata pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili sluzokože muškog ispitanika formulacije koja se sastoji od 2%wt testosterona, 44%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5%wt monoetil etra iz dietilen glikola, 1.2%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt edetata dinatrijuma i vodu.

[0020] U drugom aspektu pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona.

[0021] Formulacije iz predmetnog pronalaska su pokazale da obezbeđuju nivoe kontrolisanog testosterona u plazmi. Formulacije iz predmetnog pronalaska su dalje pokazale povoljne zapremine davanja jednom dnevno, zbog čega je vreme primene bilo skraćeno, količina ne apsorbovanog testosterona ostavljenog na koži ispitanika je minimizirana, izlaganje okoline testosteronu je minimizirano i izlaganje testosterona procesima degradacije je minimizirano. Prema tome, pokazano je da formulacije iz predmetnog pronalaska isporučuju terapeutske količine testosterona pomoću pogodnog, klinički efikasnog, razumljivog i jednostavnog režima doziranja.

KRATAK OPIS SLIKA

[0022] Da bi se shvatio pronalazak i da bi se videlo kako se on može sprovesti u praksi, sada će biti opisana otelotvorenja, samo na osnovu neograničavajućeg primera, uz pozivanje na priložene slike, u kojima:

Sl. 1 prikazuje dijagram toka pripreme formulacije testosterona gela prema pronalasku.

Sl. 2A-2B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 2A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.2B) testosterona (videti primer 2).

Sl. 3A-3B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 3A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.3B) formulacija testosterona u in vitro ispitivanju #1 (videti primer 3).

Sl. 4A-4B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 4A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.4B) formulacija testosterona u in vitro ispitivanju #2 (videti primer 3).

Sl. 5A-5B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 5A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.5B) formulacija testosterona u in vitro ispitivanju #3 (videti primer 3).

Sl. 6A-6B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 6A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.6B) formulacija testosterona u in vitro ispitivanju #4 (videti primer 3).

Sl. 7A-7B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 7A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.7B) formulacija testosterona u in vitro ispitivanju #5 (videti primer 3).

Sl. 8A-8B prikazuju kumulativni profil penetracije (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>, slika 8A) i protok leka (u µg/cm<2>h, Sl.8B) formulacija testosterona u in vitro ispitivanju #6 (videti primer 3).

Sl.9 pokazuje kumulativni profil penetracije testiranih formulacija testosterona (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>) u primeru 4.

Sl.10 prikazuje protok leka (in µg/cm<2>h) testiranih formulacija testosterona u primeru 4. Sl.11 pokazuje kumulativni profil penetracije formulacija testosterona (apsolutni kinetički profil, u µg/cm<2>) testiranih u primeru 5.

Sl. 12 prikazuje in vivo nivoe testosterona u plazmi formulacije 2%wt testosterona u poređenju sa formulacijom 1%wt testosterona tokom perioda od 24h nakon poslednjeg doziranja (dan 7) svake formulacije u periodu tretmana (videti primer 6).

Sl. 13 je demonstracija zapreminske količine formulacije 2%wt testosterona u odnosu na formulaciju 1%wt testosterona sa sličnim nivoima testosterona u plazmi (levo: 5.4 g testosteronskog 1% gela, koji se smatra terapeutski ekvivalentnim sa 10 grama ANDROGELA; desno: 3.7 g testosteronskog 2% gela, koji se smatra terapeutski ekvivalentnim sa 10 grama ANDROGELA) (videti Primer 7).

DETALJNI OPIS OTELOTVORENJA

[0023] U jednom od svojih aspekata pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži 2%wt testosterona i sistem za poboljšanje penetracije koji sadrži C2do C4alkanol, 20%wt propilen glikola i monoalkil etara iz dietilen glikola, pri čemu je navedena formulacija u suštini slobodna od masni alkohola dugog lanca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugog lanca.

[0024] Treba napomenuti da je izbor tipova i količina komponenti prisutnih u formulaciji pronalaska, osim testosterona, zasnovan na nekoliko faktora, uključujući, između ostalog: potencijal za prodiranje testosterona u kožu iz formulacije pronalaska, lakoća proizvodnje, kompatibilnost između različitih komponenti formulacije pronalaska, i stabilnost formulacije pronalaska. Dalje je napomenuto da su komponente sistema za poboljšanje propusnosti, kao što je ovde definisano, prisutne u količini koja je dovoljna da obezbedi pojačanje testosterona kroz prodiranje kroz kožne ili sluzokožne površine.

[0025] Ukoliko nije izričito navedeno drugačije, termin "sadrži" se koristi u kontekstu predmetne patentne prijave da bi se naznačilo da dodatni članovi mogu opciono biti prisutni pored članova koji su eksplicitno pomenuti. Međutim, razmatra se kao specifično otelotvorenje predmetnog pronalaska da termin "sadrži" obuhvata mogućnost da nema drugih članova koji su prisutni. Drugim rečima, za svrhu ovog otelotvorenja, "sadrži" se podrazumeva da ima značenje "sastoji se iz".

[0026] Sledeći detaljni opis obelodanjuje specifične i/ili poželjne varijante pojedinačnih karakteristika pronalaska. Predmetni pronalazak takođe razmatra kao posebno poželjna otelotvorenja ona otelotvorenja, koja su generisana kombinovanjem dve ili više specifičnih i/ili poželjnih varijanti opisanih za dve ili više karakteristika predmetnog pronalaska.

[0027] Ukoliko nije izričito drugačije naznačeno, sve indikacije relativnih količina u ovoj prijavi su napravljene na osnovu težine/težine. Indikacije relativnih količina komponente karakterisane generičkim termin imaju za cilj da se odnose na ukupnu količinu svih specifičnih varijanti ili članova obuhvaćenih navedenim generičkim terminom. Ako je određena komponenta definisana generičkim terminom naznačena da bude prisutna u određenoj relativnoj količini i ako je ova komponenta dalje naznačena kao specifična varijanta ili član pokriven generičkim terminom, onda se podrazumeva da nijedna druga varijanta ili član nije pokriven generičkim terminom su dodatno prisutni tako da ukupna relativna količina komponenti obuhvaćenih generičkim terminom prelazi određenu relativnu količinu, poželjnije, u tom slučaju, nijedna druga varijanta ili članovi koji su obuhvaćeni generičkim terminom uopšte nisu prisutni.

[0028] Kada se odnosi na formulaciju koja sadrži "2% testosterona", takvu formulaciju treba razumeti da dozvoljava farmaceutski prihvatljivu varijaciju u %wt testosterona. U kontekstu predmetnog pronalaska, farmaceutski prihvatljiva varijacija se kreće od 1.9%wt testosterona do 2.1%wt testosterona.

[0029] Termini "transdermalna formulacija" ili "transmukozna formulacija" treba da se razume da obuhvataju formulaciju pronalaska koja je sposobna da isporuči testosteron sisaru koji se primenjuje sa pomenutom formulacijom, propuštajući testosteron kroz kožu ili tkivo sluzokože (ili membranu), pri čemu se navedena formulacija primenjuju lokalno i ulazi u krvotok pomenutog sisara.

[0030] "Transdermalna isporuka" kako se ovde koristi, podrazumeva da obuhvata transdermalnu, perkutanu i transmukoznu primenu, tj. davanje prolaskom/prodiranjem leka kroz kožu ili tkivo sluzokože u krvotok.

[0031] Termin "koža" ili "tkivo kože" ili "membrana kože" kako se ovde koristi zamenjujuće treba da se podrazumeva da obuhvata bilo koju kožnu membranu (uključujući bilo koji epidermis ili sloj membrane kože), uključujući bilo koju dlakavu ili golu kožnu membranu.

[0032] Termin "sluzokoža" ili "tkivo sluzokože" ili "membrana sluzokože", kako se ovde koristi, treba da se podrazumeva da obuhvata bilo koju vlažnu anatomsku membranu ili površinu na sisaru koja može biti prožeta bez gutanja, kao što su oralne, bukalne, ušne, vaginalne, rektalne, nazalne ili oftalmičke površine.

[0033] Termin "topikalno" ili "lokalno" ovde se koristi kao upućivanje na direktan kontakt formulacije prema pronalasku, sa površinom na sisaru, uključujući bilo koji deo membrane kože ili membrane sluzokože.

[0034] Termin "sisar" kako se ovde koristi treba da se shvati da obuhvata bilo kog sisara. U jednom otelotvorenju, sisar je humani sisar. U drugom otelotvorenju, sisar je muškarac. U jednom otelotvorenju, sisar je žena.

[0035] Kada se govori o testosteronu, treba razumeti da se odnosi na androgeni steroidni hormon 17-β-hidroksiandrostenon koji se takođe naziva (8R, 9S, 10R, 13S, 14S, 17S)-17-hidroksi-10,13-dimetil-1,2 6,7,8,9,11,12,14,15,16,17dodekahidrociklopent[a]fenantren-3-on (CAS registarski broj 58-22-0).

[0036] Farmakokinetički parametri za višestruke primere drugih androgena koji se mogu koristiti u transdermalnoj ili transmukoznoj formulaciji pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo koje estere testosterona (kao što su testosteron enantat, propionat, cipionat, fenilacetat, acetat, izobutirat, bukiklat estri heptanoata, dekanoata, undekanoata, kaprata i izokaprata), 4-dihidrotestosteron, i bilo koji farmaceutski prihvatljivi derivati testosterona kao što su na primer metil testosteron, testolakton, oksimetolon i fluoksimesteron. Ovi androgeni se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji od dva ili više njih.

[0037] Kao što je iznad pomenuto, formulacija pronalaska je suštinski bez masnih alkohola dugog lanca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugog lanca. Takvo izostavljanje masnih alkohola dugog lanca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugog lanca obezbeđuje formulaciju koja nema neprijatan miris, iritaciju i/ili masnu teksturu izazvanu formulacijama koje uključuju jedno ili više takvih jedinjenja, što dovodi do većeg pristanka pacijenta.

"Masni alkoholi dugog lanca, masne kiseline dugog lanca i masni esteri dugog lanca", kako se ovde koriste, podrazumevaju da obuhvataju masne alkohole i masne kiseline koje imaju račvasto ili linearno ugljenično telo koje ima 8 ili više atoma ugljenika, i njegove estere tj. masne estere sa račvastom ili linearnom kiselinom koja ima 8 ili više ugljenikovih atoma ili imaju račvasti ili linearni alkoholni ostatak sa 8 ili više atoma ugljenika.

"suštinski bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugog lanca", kako se ovde koristi, podrazumeva se da obuhvata masne alkohole, masne kiseline i/ili masne estere u ukupnoj količini manjoj od oko 0.1%wt.

[0038] Pronalazak tako obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži 2% wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0% wt propilen glikola, i monoalkil etar dietilen glikola, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0039] U jednom otelotvorenju, transdermalna ili transmukozna formulacija pronalaska dalje sadrži najmanje jedno sredstvo za želiranje, sredstvo za neutralizaciju, sredstvo za heliranje i rastvarač ili bilo koju njihovu kombinaciju.

Na primer, u jednom otelotvorenju transdermalna ili transmukozna formulacija pronalaska sadrži 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0%wt propilen glikola, monoalkil etara iz dietilen glikola i sredstvo za želiranje. U drugom otelotvorenju transdermalna ili transmukozna formulacija pronalaska sadrži 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0%wt propilen glikola, monoalkil etara iz dietilen glikola i sredstvo za želiranje i sredstvo za neutralizaciju. U daljem otelotvorenju transdermalna ili transmukozna formulacija pronalaska sadrži 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0%wt propilen glikola, monoalkil etara iz

1

dietilen glikola i sredstvo za želiranje, sredstvo za neutralizaciju i sredstvo za heliranje. U daljem otelotvorenju transdermalna ili transmukozna formulacija pronalaska sadrži 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0%wt propilen glikola, monoalkil etara iz dietilen glikola i sredstvo za želiranje, sredstvo za neutralizaciju, sredstvo za heliranje i rastvarač.

[0040] Predviđeno je da formulacija pronalaska sadrži C2-C4alkanol u količini između oko 5 - 50%wt. (npr. oko 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50%wt), 20.0%wt propilen glikola, monoalkil etar iz dietilen glikola u količini između oko 0.2 - 25%wt (npr. oko 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 15, 20, 25%wt), sredstvo za želiranje u količini između oko 0.05 - 4%wt (npr. oko 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3.3.5, 4%wt),sredstvo za neutralizaciju u količini oko 0.05 - 1 %wt (npr. oko 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1%wt) i sredstvo za heliranje u količini oko 0.001 - 5.0%wt (npr. oko 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4, 4.5, 5.0%wt).

[0041] "Sistem za poboljšanje penetracije" kako se ovde koristi treba da se podrazumeva da sadrži C2do C4alkanola, polialkohol i monoalkil etar iz dietilen glikola, koji zajedno kvalitativno i/ili kvantitativno povećavaju apsorpciju i/ili penetraciju testosterona formulacije pronalaska kroz kožu ili membranu sluzokože sisara primenjen sa navedenom formulacijom (u poređenju sa transdermalnom isporukom testosterona bez pomenutog sistema za poboljšanje penetracije).

[0042] Termin "C2do C4alkanol", kako se ovde koristi, treba da se podrazumeva da obuhvata jedan ili više C2do C4alkana supstituisanih sa hidroksi grupom (-OH).

[0043] U jednom otelotvorenju, alkanol koji se koristi formulacijom pronalaska je jedan ili više izabran iz grupe koja se sastoji iz etanola, izopropanola i n-propanola. U još jednom otelotvorenju navedeni alkanol je etanol. U sledećem otelotvorenju, navedeni alkanol je etanol prisutan u količini od oko 44.0%wt u formulaciji pronalaska.

[0044] U nekim otelotvorenjima alkanol se takođe koristi formulacijom pronalaska (kao što je na primer etanol) kao primarni rastvarač za testosteron u formulaciji pronalaska. Količina alkanola treba da bude dovoljna da barem potpuno rastvori testosteron. Pored toga, poznato je da su alkanoli, kao što je etanol, efikasni pojačivači prodiranja kroz kožu koji deluju tako što ekstrahuju polarne stratum corneum lipide i, posledično, povećavaju podelu za brojne lekovite supstance. Međutim, kako je ovde prikazano (videti primer 1), pronalazači predmetnog pronalaska su otkrili da, da bi se poboljšala penetracija formulacije pronalaska, navedeni alkanol (npr. etanol) može biti prisutan u formulaciji pronalaska u količinama. do 50%wt, i u posebnom otelotvorenju u količini do 44%wt.

[0045] U nekim otelotvorenjima, formulacija pronalaska sadrži alkanol u hidroalkoholnoj smeši sa vodom.

[0046] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin "polialkohol" kako se ovde koristi treba da se shvati da obuhvata jedan ili više C2do C6alkana ili C2do C6alkena, supstituisan sa dve ili više hidroksi grupa.

[0047] Termin "monoalkil etar iz dietilen glikola", kako je ovde korišćen, treba da se shvati da obuhvata jedan ili više dietilen glikola supstituisanih sa C1do C6alkil etrom.

[0048] U jednom otelotvorenju, monoalkil etar iz dietilen glikola sadržan u formulaciji pronalaska je jedan ili oba dietilen glikol monoetil etar (DGME) i dietilen glikol monometil etar. U još jednom otelotvorenju, formulacija pronalaska sadrži dietilen glikol monoetil etar. U još jednom otelotvorenju, formulacija pronalaska sadrži dietilen glikol monoetil etar u količini od oko 5.0%wt.

[0049] Termin "sredstvo za želiranje" kako se ovde koristi treba da se shvati da obuhvata bilo koje sredstvo koje može da menja viskoznost formulacije. Sredstvo za želiranje koje se koristi u formulaciji pronalaska može biti jedno ili više izabrano iz grupe koja uključuje: karbomer, karboksietilen ili poliakrilnu kiselinu kao što je karbomer ili karbopol 980NF (CARBOPOL™ 980 NF) ili 940 NF, 981 ili 941 NF, 1382 ili 1342 NF, 5984 ili 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, Ultrez 10 NF, Pemulen TR-1 NF ili TR-2 NF i Noveon AA-1 USP, derivate celuloze kao što je etilceluloza (EC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), etilhidroksietilceluloza (EHEC), karboksimetilceluloza (CMC), hidroksipropilceluloza (HPC) (Klucel different grades), hidroksietilceluloza (HEC) (vrste Natrosol), HPMCP 55 i Methocel, prirodne gume kao što su arapski, ksantan, guar gume i alginati, derivati polivinilpirolidona kao što su Kolidonske klase, kopolimeri polioksietilen-polioksipropilena kao što su Lutrol F razreda 68 i 127, hitosan, polivinil alkoholi, pektini i stepeni veeguma. Tercijarni amin, kao što je trietanolamin ili trolamin, može biti uključen da zgusne i neutrališe sistem.

[0050] U jednom otelotvorenju, sredstvo za želiranje sadržano u formulaciji pronalaska je karbomer. Karbomer se odnosi na klasu homopolimera akrilne kiseline sa visokom molekularnom težinom, koji su poprečno povezani sa bilo kojim od nekoliko polialkoholnih alil etera. Neograničavajući primeri karbomera su karbomer 940, karbomer 973, karbomer 980NF i karbomer C981 NF (gde cifra označava prosečnu molekulsku težinu polimernih lanaca). U jednom otelotvorenju, sredstvo za želiranje sadržano u formulaciji pronalaska je karbomer C980NF. U jednom otelotvorenju, sredstvo za želiranje sadržano u formulaciji pronalaska je karbomer C980NF u količini od 1.20%wt.

[0051] Pojam "neutralizirajuće sredstvo" kako se ovde koristi treba da se podrazumeva da obuhvata jedno ili više sredstava koji su sposobni da neutrališu kiselinsku ili bazičnu komponentu formulacije pronalaska da bi se postigla stabilna i homogena formulacija.

Neograničavajući primeri neutralizujućeg sredstva uključuju: dietilamin, diizopropilamin, ternarni amin kao što je trietanolamin ili trometamin, tetrahidroksipropiletilendiamin, i baze kao što je KOH ili rastvor NaOH. Na primer, neutralizacija hidro-alkoholnih gelova koji sadrže karbomerni polimer može se izvršiti korišćenjem različitih baza. So karbomernog polimera mora biti ona koja bubri u sistemu rastvarača, inače će se taložiti i neće doći do efekta zgušnjavanja. Trietanolamin se može koristiti u hidro-alkoholnim gelovima sa do 50% alkohola.

[0052] U jednom otelotvorenju, sredstvo za neutralizaciju sadržano u formulaciji pronalaska je trietanolamin (koji se takođe naziva trolamin naizmenično). U jednom otelotvorenju, sredstvo za neutralizaciju sadržano u formulaciji pronalaska je trietanolamin u količini od oko 0.35%wt. Ova koncentracija trietanolamina (0.35%wt) u formulaciji pronalaska obezbeđuje nivo pH između oko 5.6 do oko 6.8.

[0053] Pojam "sredstvo za heliranje" kako se ovde koristi treba da se shvati da obuhvata jedno ili više sredstava koja se usložnjavaju i odvajaju zaostale tragove slobodnih multivalentnih katjona koji su podložni fizičkoj degradaciji matrice gela (čime se dovodi do gubitka viskoznosti i razgradnje formulacije). Sredstva za heliranje obezbeđuju poboljšanu

1

fizičku stabilnost i robusnost formulacije pronalaska.

[0054] U jednom otelotvorenju, sredstvo za želiranje sadržano u formulaciji pronalaska je dinatrijum-edetat. U jednom otelotvorenju, sredstvo za heliranje sadržan u formulaciji pronalaska je dinatrijum-edetat u količini od oko 0.06%wt.

[0055] Kako se ovde koristi, termin "rastvarač" može da obuhvati bilo koji tip rastvarača pogodan za upotrebu u transdermalnoj ili transmukoznoj formulaciji pronalaska, i može biti isti ili različit od bilo koje druge komponente formulacije pronalaska, kao što je ovde detaljno opisano.

[0056] U jednom otelotvorenju, rastvarač sadržan u formulaciji pronalaska je voda.

[0057] Pronalazak dalje obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži: 2% wt testosterona, 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, i 5.0%wt dietilen glikola, monoetil eter, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca .

[0058] Predmetni pronalazak naročito obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja sadrži: 2% wt testosterona, 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt dietilen glikola, monoetil eter, 1.20% wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt edetat dinatrijuma i vodu (q.s.) pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0059] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju koja se sastoji iz 2% wt testosterona, 44.0% wt etanola, 20.0% wt propilen glikola, 5.0% wt dietilen glikola iz monoetil etera, 1.20%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06% wt edetat dinatrijuma i vodu (q.s).

[0060] U specifičnom otelotvorenju, karbomer je karbomer C980 NF. U drugom specifičnom otelotvorenju, karbomer C980NF je prisutan u količini od 1.20%wt u formulaciji pronalaska.

[0061] Predmetni pronalazak tako obezbeđuje napredni sistem za poboljšanje transdermalne permeacije, koji sadrži kombinaciju isparljivog rastvarača (npr. etanol) i ne-isparljivih zajedničkih rastvarača (npr. propilen glikol i npr. dietilen glikol monoetil etar), ugrađen u vodeni gelasti matriks akril polimera.

[0062] U nekim otelotvorenjima formulacija pronalaska dalje sadrži najmanje jedno sredstvo za puferisanje, hidratantno sredstvo, sredstvo za održavanje vlažnosti, surfaktant, antioksidant, sredstvo za razmekšavanje ili pufer.

[0063] U nekim drugim otelotvorenjima, formulacija pronalaska je u obliku gela, losiona, krema, spreja, aerosola, masti, emulzije, suspenzije, liposomalnog sistema, lakova, flastera, zavoja, bukalne tablete, podmetača, sublingvalne tablete, supozitorija, vaginalnog oblika doziranja ili okluzivnog zavoja. U posebnom otelotvorenju, formulacija je gel.

[0064] U drugim otelotvorenjima, formulacija pronalaska je u obliku najmanje jednog od sledećeg: jasna (nevidljiva) formulacija, formulacija koja se može prati vodom, formulacija hladna na dodir, formulacija koja se brzo suši, formulacija za širenje i formulacija koja nije masna.

[0065] U nekim otelotvorenjima, navedena formulacija je u obliku gela. U drugim otelotvorenjima, pomenuta formulacija je u obliku čistog nevidljivog gela.

[0066] U nekim otelotvorenjima, formulacija predmetnog pronalaska se primenjuje direktno na kožu, na primer, gelom, masti ili kremom ili indirektno kroz flaster, zavoj ili drugi okluzivni zavoj.

[0067] Transdermalna formulacija prema pronalasku može se primenjivati lokalno na bilo koji deo tela, kao što su grudi, butine, abdomen, ramena, nadlaktica, gornji deo torza, leđa, vrat, stopala, ruke, aksilaris ili skrotum. U jednom otelotvorenju, formulacija pronalaska se primenjuje na abdomen. U još jednom otelotvorenju, formulacija pronalaska se primenjuje na abdomen jednom dnevno. U još jednom otelotvorenju, formulacija pronalaska se primenjuje na nadlakticu. U još jednom otelotvorenju, formulacija pronalaska se primenjuje na nadlakticu jednom dnevno.

[0068] U jednom otelotvorenju, formulacija u obliku gela se nanosi na površinu kože od oko 100cm<2>do oko 1500cm<2>, tako da se testosteron primenjuje npr. na oko 50 mikrograma po

1

kvadratnom centimetru kože. Primena može biti da na različitim delovima tela kao alternativne primene. Ovo može biti korisno u ublažavanju bilo kakve osetljivosti kože na ponovljeno izlaganje komponentama formulacije.

[0069] Formulacija prema pronalasku može se primeniti jednom dnevno, ili više puta dnevno, u zavisnosti od stanja pacijenta.

[0070] U nekim otelotvorenjima, formulacija pronalaska je prilagođena transdermalnoj ili transmukoznoj primeni prema rasporedu (režim doziranja) koji ima periodičnost izabranu od jednom do pet puta dnevno doziranje, doziranje jednom nedeljno ili doziranje dva puta nedeljno.

[0071] U nekim otelotvorenjima, navedena formulacija je prilagođena za transdermalno ili transmukozno davanje jednom dnevno. U drugim otelotvorenjima, navedena formulacija je prilagođena za transdermalno ili transmukozno davanje jednom dnevno na abdomen (ili njegov deo) sisara kojem je to potrebno. U drugim otelotvorenjima, navedena formulacija je prilagođena za transdermalno ili transmukozno davanje jednom dnevno na nadlakticu (ili njen deo) sisara kojem je to potrebno.

[0072] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak za davanje testosterona sisarima kojima je to potrebno, koji obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože sisara formulacije pronalaska. Predviđeno je da davanje bude za lečenje bolesti i poremećaja povezanih sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona.

[0073] U drugom aspektu pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona, a navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože sisara formulacije prema pronalasku.

[0074] U još jednom od njegovih aspekata pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože muškog ispitanika formulacije koja sadrži: 2% wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0% wt propilen glikola, i monoalkil etar dietilen glikola, pri čemu je

1

navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0075] U daljem aspekatu pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili membrane sluzokože muškog ispitanika formulacije koja sadrži: 2%wt testosterona, C2do C4alkanola, 20.0% wt propilen glikola, monoalkil etar dietilen glikola, sredstvo za želiranje, sredstvo za neutralizaciju, sredstvo za heliranje i rastvarač, pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugih lanaca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estara dugog lanca.

[0076] U specifičnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa redukovanom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili sluzokože muškog ispitanika formulacije koja sadrži 2%wt testosteron, 44%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5%wt monoetil etra iz dietilen glikola, 1.2%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt edetat natrijuma i vodu (q.s) pri čemu je navedena formulacija u suštini bez masnih alkohola dugog lanca, masnih kiselina dugog lanca i masnih estera dugog lanca.

[0077] U specifičnom otelotvorenju, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje bolesti ili poremećaja koji su povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku, pri čemu navedeni postupak obuhvata transdermalno davanje preko kože ili sluzokože muškog ispitanika formulacije koja se sastoji od 2%wt testosterona, 44%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5%wt monoetil etra iz dietilen glikola, 1.2%wt karbomera, 0.35%wt trietanolamina, 0.06%wt edetata dinatrijuma i vodu (q.s).

[0078] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje transdermalnu ili transmukoznu formulaciju pronalaska za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona.

[0079] U kontekstu pronalaska "bolesti i poremećaji povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona" treba da se shvate da obuhvataju bilo koju bolest ili poremećaj koji je direktno ili indirektno povezan sa stanjem sisara, pri čemu je endogena proizvodnja

1

testosterona ili smanjena ili značajno nepostojeća ili prekinuta.

[0080] U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, bolesti i poremećaji povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona se odnose na hormonske poremećaje kao što su na primer hipogonadizam, ženski seksualni poremećaj, hipoaktivni seksualni poremećaj i adrenalna insuficijencija.

[0081] U nekim otelotvorenjima, primena formulacije prema pronalasku smanjuje učestalost bar jednog kliničkog simptoma bolesti ili poremećaja povezanog sa smanjenom produkcijom endogenog testosterona koji se tretira, kao što su valunzi, noćno znojenje, smanjen libido, osteoporoza i tako dalje.

[0082] Za muškarce, bolesti i poremećaje povezane sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona može dovesti do koncentracije testosterona u serumu manje od koncentracije odabrane od 500 ng/dL, 300ng/dL, 100ng/dL, 50ng/dL i 10ng/dL. Takva stanja uključuju, ali nisu ograničena na primarni hipogonadizam (primarni neuspeh testisa) i sekundarni hipogonadizam.

[0083] Glavni uzroci primarnog hipogonadizma su: abnormalnosti u testisima, Klinefelterov sindrom, urođena abnormalnost polnih hromozoma X i Y, nespušteni testisi, hemohromatoza, visoki nivoi gvožđa u krvi, povrede testisa, pre operacije kile, lečenje kancera i normalno starenje.

[0084] Glavni uzroci sekundarnog tipa muškog hipogonadizma su: defekti u hipofizi povezani sa mozgom koji kontrolišu proizvodnju hormona, oštećenu funkciju testisa (ponekad uzrokovanu defektima u hemijskim porukama od hipofize do testisa), inflamatorne bolesti i upotrebu određenih lekova (kao na primer lekovi za lečenje psihijatrijskih poremećaja i gastroezofagealnih refluksnih bolesti) i starenje.

[0085] Dodatna "oboljenja i poremećaji povezani sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona" su nedostatak testosterona, neplodnost, impotencija, smanjena seksualna želja, umor, gubitak energije, depresija raspoloženja, nazadovanje sekundarnih polnih karakteristika, slabost mišića i osteoporoza.

1

[0086] U jednom otelotvorenju, navedena bolest ili poremećaj povezan sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona je hipogonadizam.

[0087] U nekim otelotvorenjima, formulacija pronalaska se daje muškom sisaru kako bi se pomenutom sisaru obezbedila terapeutski efikasna doza testosterona od oko 50 mg/dan, čime se obezbeđuje muški subjekt sa koncentracijom testosterona u slobodnom serumu u rasponu od najmanje oko 300 do oko 1000 ng/dL.

[0088] Pored iznad navedenog, formulacija pronalaska može, u nekim otelotvorenjima, biti primenjena na ženki kojoj je to potrebno.

[0089] U nekim otelotvorenjima, ženka koja je podvrgnuta tretmanu sa formulacijom iz ovog pronalaska može biti u reproduktivnom dobu ili starija, kod kojih je proizvodnja androgena prekinuta ili zbog prirodne menopauze, hirurških procedura, zračenja, hemijske ablacije jajnika ili ekstirpacije ili preranog otkazivanja jajnika. Pored toga, pad endogenog testosterona kod ženskih ispitanika može se pripisati stanjima koja suzbijaju adrenalnu sekreciju androgena (tj., akutni stres, anoreksija, Kušingov sindrom i hipofizna bubrežna insuficijencija), stanja koja mogu smanjiti sekreciju androgena jajnika (tj., neuspeh i upotreba farmakoloških doza glukokortikoida) i hronične bolesti kao što su bolesti gubitka mišića kao što je sindrom stečenog imunološkog deficita (AIDS).

[0090] Osim toga, smanjeni nivoi testosterona kod ženskih ispitanika mogu dovesti do ženske seksualne disfunkcije (FSD), što dovodi do kliničkih simptoma kao što su nedostatak seksualne volje, uzbuđenja ili užitka, niske energije, smanjenog osećaja dobrobiti i osteoporoze. Prema tome, neki od rezultata upotrebe formulacije prema pronalasku za lečenje FSD kod ženskih subjekata mogu uključivati jednu ili više od sledećih: povećana energija, povećan osećaj dobrobiti, smanjen gubitak kalcijuma iz kostiju, te povećana seksualna aktivnost i želje.

[0091] Kod žena u dobi pre menopauzi, ukupna koncentracija testosterona u plazmi se uglavnom kreće od 15-65 ng/dL (slobodni testosteron kod žena pre menopauze je približno 1.5 do 7 pg/ml) i varira tokom menstrualnog ciklusa, sa vrhovima androgenske koncentracije koji odgovaraju estrogenu u plazmi u predovulacijskim i lutealnim fazama ciklusa. U godinama koje su dovele do postmenopauzalne tranzicije, nivoi cirkulišućih androgena

1

počinju da opadaju kao rezultat smanjenja sekrecije jajnika i nadbubrežne žlezde. Postoje izveštaji u ispitivanjima da 24-časovne srednje vrednosti nivoa testosterona u plazmi kod normalnih žena u predmenopauzi u 40-im godinama su upola manje od žena u ranim 20-im godinama. Opšte je prihvaćeno, međutim, da žene sa nedostatkom androgena imaju ukupne nivoe testosterona u plazmi manje od 25 ng/dl (manje od 50 godina) ili manje od 20 ng/dl (starije ili jednako 50 godina), dok žene sa ooforektomijom mogu imati ukupni nivo testosterona u plazmi manji od 10 ng/dL.

[0092] U nekim otelotvorenjima formulacija pronalaska se daje ženki da bi joj se obezbedila dnevna terapeutski efikasna doza testosterona od oko 1 mg do oko 3 mg. U nekim otelotvorenjima formulacija pronalaska obezbeđuje ženskom ispitaniku sa ukupnom koncentracijom testosterona u serumu od najmanje oko 15 do oko 55 ng/dL ili koncentracijom testosterona u slobodnom serumu od oko 2 do oko 7 pg/mL.

[0093] U nekim otelotvorenjima postupka prema pronalasku, formulacija pronalaska se primenjuje u kombinaciji sa drugim tretmanom, kao što je, ali nije ograničeno na, terapiju zamene estrogena (ERT), ili bilo koji drugi lek ili ne-medicinski tretman. Takva primena drugih terapija može se primeniti pre davanja formulacije pronalaska, nakon davanja formulacije pronalaska ili istovremene primene formulacije pronalaska, ili bilo kog drugog rasporeda lečenja koje je propisao zdravstveni radnik.

[0094] U sledećem aspektu pronalazak obezbeđuje komplet koji sadrži najmanje jednu ambalažu koja sadrži formulaciju pronalaska i uputstva za njegovu upotrebu.

[0095] U nekim otelotvorenjima, komplet prema pronalasku sadrži ambalažu koja je prilagođena za doziranje prethodno određene količine pomenute formulacije.

PRIMERI

[0096] Pronalazak je dalje opisan u sledećim primerima, koji ni na koji način nisu nameravani da ograniče obim pronalazaka kako se zahteva.

PRIMER 1: Pripremanje formulacije testosteronskog gela 1%wt i 2%wt

[0097] Testosteronske formulacije od 1%wt (komparativna) i 2%wt (prema pronalasku) testosterona su pripremljene postupcima poznatim u tehnici, kao što je šematski prikazano na Slici 1. Priprema je sprovedena u kontrolisanom okruženju pod stalnim vakuumskim i azotnim prekrivanjem sa kontrolom temperature u planetarni mikser od nerđajućeg čelika.

2

[0098] Tabela 1 prikazuje pripremanje serije od 10 kg formulacije testosteronskog 1% gela. Tabela 2 prikazuje pripremanje serije od 10 kg formulacije testosteronskog 2% gela.

Tabela 1 - Formula serije testosteronskog 1% gela (uporedno)

Tabela 2 - Formula serije testosteronskog 2% gela (prema pronalasku)

[0099] Svi eksperimenti koji su ovde prikazani su izvedeni upotrebom formulacija pripremljenih u suštini kao što je opisano u Primeru 1.

A. IN VITRO PRIMERI

Generalni protokol i merenja

[0100] Svi in vitro eksperimenti izvedeni su korišćenjem svežih delova kože (svinjsko uho, ljudska koža) montiranih na standardne vertikalne difuzione ćelije tipa Franz (Hanson Research Inc.).

[0101] Punjenje leka je bilo približno 5.6 mg gela/cm<2>(prema uputstvu OECD br.28, Pariz, decembar 2000), osim ako je drugačije naznačeno.

[0102] Temperatura je održavana na 35°C tokom trajanja proučavanja prodiranja kože (24 sata).

[0103] Kumulativne količine leka propuštene tokom 24 sata (µg/cm<2>) su određene tehnikama tečne hromatografije pod visokim pritiskom.

Primer 2: Uticaj koncentracije alkohola na penetraciju testosterona

[0104] Tabela 1 ispod daje formulacije koje se koriste za procenu efekta nivoa alkanola na penetraciju formulacije testosterona prema pronalasku.

Tabela 3 - Formulacije testosterona korišćene u Primeru 2 (uporedno)

[0105] Sl. Slika 2A-2B pokazuje kumulirani profil penetracije (apsolutni kinetički profil, Sl.

2A) i protok leka (Sl.2B) testosterona. Ovi rezultati ukazuju na to da nema potrebe da se poveća koncentracija etanola iznad približno 50%wt, nivo preko kojeg povećanje koncentracije etanola ne dovodi do poboljšanja penetracije kože. Pored toga, nivoi etanola viši od oko 50% w/w mogu izazvati ozbiljne neželjene efekte kao što je senzibilizacija kože (suvoća kože, crvenilo i svrab), posebno u slučajevima kada je lokalna primena hronična, npr. jednom dnevno za nekoliko meseci do nekoliko godina.

Primer 3: Uticaj sistema za povećanje penetracije

[0106] Različite koncentracije komponenti sistema za poboljšanje propusnosti (koje sadrže etanol, propilen glikol i DGME) sadržane u formulacijama pronalaska su testirane za optimizovanu maksimalnu apsorpciju testosterona kroz kožu. U tabelama 4 i 5 ispod su navedene ispitivane formulacije. Ove formulacije su upoređene sa apsorpcijom opaženom za proizvod ANDROGEL®.

[0107] Formulacije prema seriji 1, seriji 2 i seriji 3 su komparativne i formulacija prema seriji 4 je u skladu sa pronalaskom.

Tabela 4 - Komponente formulacije (Rezultati prikazani na Sl.3-8, za ispitivanja #1-6 respektivno)

[0108] In vitro ispitivanja propuštanja kože #1 - 6 su prikazane na Sl.3 do 8 i takođe su sažeti u tabelama 5 i 6:

Tabela 5 - Kumulativni propušteni testosteron [%] nakon 24 sata

2

[0109] Rezultati in vitro ispitivanja #1 (Sl.3A-3B i Tabele 5 i 6) pokazuju da je jačina 1% testosterona (Tabela 4, serija 3), sistem za poboljšanje penetracije formulacije omogućio je prodiranje testosterona u kožu koja je 2.4 puta veća od penetracije ANDROGEL® u kožu (Tabela 4, serija 1). Udvostručavanje jačine testosterona (od 1%wt do 2% Tabela 4, serija 4) dovelo je do daljnjeg 2.3-strukog povećanja penetracije testosterona kroz kožu.

[0110] Rezultati in vitro ispitivanja #2 (Sl.4A-4B i Tabele 5 i 6) pokazuju da upotreba sistema za poboljšanje penetracije (Tabela 4, serije 2 i 4) kao što je ovde definisano obezbeđuje poboljšane rezultate penetracije kože u poređenju sa ANDROGEL® (Tabela 4, serija 1). Udvostručavanje jačine testosterona od 1% do 2%wt i snižavanje koncentracije alkanola (od 47.5%wt u seriji 2 do 44%wt u seriji 3) daje poboljšane rezultate penetracije.

[0111] Rezultati in vitro ispitivanja #3 - 6 (Sl.5 - 8 i Tabele 5 i 6) pokazuju da upotreba sistema za poboljšanje penetracije (Tabela 4, serija 3) kao što je ovde definisano obezbeđuje poboljšane rezultate penetracije kože u poređenju sa ANDROGEL® (serija 1).

Udvostručavanje jačine testosterona (od 1%wt u seriji 3 do 2%wt u seriji 4) je obezbedilo poboljšane trenutne rezultate protoka testosterona (Tabela 6 i Sl.5B, 6B, 7B i 8B).

Primer 4: Uticaj zapremine doze na penetraciju testosterona

[0112] Sledeće formulacije su testirane za in vitro penetraciju testosterona:

Testosteronski1% gel, 10mg gel (0.1 mg testosterona) primenjen po ćeliji (komparativno). Testosteronski 1% gel, 20mg gel (0.2mg testosterona) primenjen po ćeliji (komparativno). Testosteronski 2% gel, 10mg gel (0.2mg testosterona) primenjen po ćeliji (prema pronalasku).

[0113] Sve formulacije su sadržale sledeće dodatne komponente: 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt dietilen glikola iz monoetil etera, 1.20%wt karbomera C980 NF, 0.35%wt trietanolamina, 0.06% wt edetat dinatrijuma i vodu (q.s).

[0114] Svaka ispitivana formulacija je testirana u 4 ponavljanja (4 različita donora kože). Ukupno je korišćeno dvanaest uzoraka kože. Debljina svakog uzorka je merena mikrometrom. Uzorci su zatim montirani na vertikalne staklene Franz difuzijske ćelije sa receptorskim odeljkom od oko 7.5 mL, donorskim odeljkom od 3.0 mL i područjem difuzije od 1.77 cm<2>.

[0115] Fosfatno puferisani fiziološki rastvor (PBS) na pH 7.4 sa dodatkom 2% w/v oleth-20, tj. oleil etar polioksietilen glikola (VOLPO™ 20 ili BRIJ™ 98, sada BRIJ™ O20), korišćen je kao rastvor receptora, održavan na 35°C tokom celog ispitivanja i meša se na 600 RPM. Ispitivanje je izvršeno pomoću Microte® autosamplera. Posle 2 sata pre inkubacije uzoraka kože sa rastvorom receptora i procenom integriteta evaporacijom, primenjeno je oko 10 mg (5.65 mg/cm<2>) ili 20 mg (11.3 mg/cm<2>) ispitivane formulacije sa vrhom plastičnog klipa šprica i lagano rasprostranjen po površini difuzije. Difuzija leka je dozvoljena u neokluzivnim uslovima tokom 24 sata. Uzorci rastvora receptora (1.2 mL) su uklonjeni nakon 9 sati, 14 sati, 19 sati i 24 sata (nakon prvog premazivanja u odeljku receptora od 0.8 mL). Uzorci su sakupljeni u 2 mL HPLC ćilibarske staklene bočice, prethodno zapečaćene sa pregibnim kapama i prethodno napunjene sa 10 µL rastvora trifluoroacetatne kiseline (TFA) 10%. Zatim su uzorci prebačeni u Eppendorf mikrotube, i centrifugirani na 13500 RPM (centrifuga SIGMA 2-16 P) tokom 10 minuta. Svaki supernatant (0.9 mL) je prebačen u 2 mL HPLC ćilibarskoj staklenoj bočici. Analiza uzoraka je izvedena pomoću HPLC.

[0116] Slika 9 pokazuje da je uzorak od 2% obezbedio superiorno prodiranje testosterona u kožu u poređenju sa 1% uzorka kada je održavano isto punjenje gela po jediničnoj površini (5.6mg/cm<2>):

(i) apsolutna kumulativna količina testosterona propuštenog nakon 24 sata bila je 1.6 puta

2

veća (3.227µg/cm<2>u odnosu na 2.06 µg/cm<2>) sa 2% uzorka;

(ii) maksimalni trenutni protok testosterona bio je 1.7 puta veći (0.209 µg/cm<2>u odnosu na 0.123 µg/cm<2>) sa 2% uzorka;

(iii) trenutni tok testosterona u 24 sata bio je 1.9 puta veći (0.130 µg/cm<2>u odnosu na 0.070 µg/cm<2>) sa 2% uzorka;

[0117] Slika 9 dalje pokazuje da se udvostručenje količine T 1% Gela primenjuje po cm<2>od oko 5.6 µg/cm<2>do oko 11.2 µg/cm<2>, tj. kada se udvostručuje količina testosterona primenjenog po cm<2>od oko 56 µg/cm<2>do oko 112 µg/cm<2>, apsolutna kumulativna količina testosterona propuštenog nakon 24 sata je skoro utrostručena (6.11 µg/cm<2>u odnosu na 2.06 µg/cm<2>).

[0118] Slika 10 pokazuje da je maksimalni protok testosterona penetracije pri utovaru 10 mg 2% uzorka primenjenog na 1.77 cm<2>(2% testosterona/5.6mg/cm<2>) postignut nakon 19 sati dok je maksimalni protok testosterona penetracije pri utovaru 20 mg 1% uzorka primenjeno na 1.77 cm<2>(1% testosterona/11.2mg/cm<2>) je dobijeno nakon 14 sati. Ovo je još više iznenađujuće, jer slika 10 takođe pokazuje da povećano punjenje testosterona uzorka od 1% sa 5.6µg/cm<2>na 11.2µg/cm<2>nije uticalo na vreme u kome je došlo do maksimalnog trenutnog fluksa (14 sati).

Primer 5: Uticaj koncentracije propilen glikola na penetraciju testosterona

[0119] Sledeće formulacije su testirane za in vitro penetraciju testosterona:

Testosteronski 1% gel, koji sadrži 15% wt propilen glikola (komparativno).

Testosteronski 1% gel koji sadrži 20% wt propilen glikola (komparativno).

Testosteronski 2% gel, koji sadrži 15% wt propilen glikola (komparativno).

Testosteronski 2% gel, koji sadrži 20% wt propilen glikola (prema pronalasku).

[0120] Sve formulacije su sadržale sledeće dodatne komponente: 44.0%wt etanola, 20.0%wt propilen glikola, 5.0%wt dietilen glikola iz monoetil etera, 1.20%wt karbomera C980 NF, 0.35%wt trietanolamina, 0.06% wt edetat dinatrijuma i vodu (q.s).

[0121] Svaka ispitivana formulacija je testirana u 3 ponavljanja (3 različita donora kože). Ukupno je korišćeno dvanaest uzoraka kože. Protokol testiranja je bio identičan onom opisanom u primeru 4.

[0122] Slika 11 pokazuje da je kumulirana isporuka testosterona kroz kožu nakon 24 sata bila 1.225µg/cm<2>sa testosteronskim 1% gelom koji sadrži 15%wt propilen glikola u odnosu na

2

0.743 µg/cm<2>sa 1% testosterona koji sadrži 20%wt propilen glikola.

[0123] Slika 11 najviše iznenađujuće pokazuje da je suprotno, povećavajući koncentraciju propilen glikola 15% wt do 20%, respektivno, u testosteronskom 2%wt gelu dovela je do neočekivanog povećanja kumulativne isporuke testosterona kroz kožu nakon 24 sata: 1.877 µg/cm<2>u odnosu na 2.371 µg/cm<2>, respektivno.

B. IN VIVO PRIMERI

Primer 6: In vivo ispitivanje transdermalnih formulacija testosterona kod muškaraca kod ljudi

[0124] Formulacije gela sa testosteronom proizvedene u suštini kao što je opisano u Primeru 1, procenjene su in vivo na sledeći način. Ciljevi in vivo ispitivanja bili su da se odredi relativna bioraspoloživost, farmakokinetički profil i proceni bezbednost i podnošljivost transdermalnih formulacija testosteronskog gela koje sadrže 1% i 2% testosterona nakon pojedinačnih i ponovljenih transdermalnih primena kod zdravih muškaraca tokom 7 dana ponovljenog doziranja, u poređenju sa TESTOGEL/ANDROGEL® (koji sadrži testosteronski 1% gel za transdermalnu prijavu, proizveden od strane Laboratories Besins International).

[0125] Deset (10) zdravih muških ispitanika bilo je uključeno u ispitivanje, starosti 18-45 godina. Ispitivanje je obuhvatilo tri nasumična perioda tretmana svakih 7 dana sa periodom ispiranja od 6-9 dana između, kako sledi:

• Period tretmana A: ispitaniku je dat testosteronski 1%wt gel (uporedno).

• Period tretmana B: istom ispitaniku je dat testosteronski 2%wt gel (prema pronalasku),

• Period tretmana C: isti subjekt je primenjen sa ANDROGEL® (komparativno).

[0126] Pre uključivanja u ispitivanje, svi ispitanici su bili podvrgnuti opštem fizičkom pregledu, uključujući vitalne znake, sa 12 vodećih EKG i laboratorijsku procenu uključujući hematologiju, kliničku hemiju (uključujući PSA), hemostazu i analizu urina. Da bi se osiguralo da ispitanici imaju nizak nivo < 1 ng/mL endogenog testosterona, ispitanici su primili dve doze (3.75 mg) GnRH agonista DECAPEPTIL N®, da bi suzbili endogenu proizvodnju testosterona. DECAPEPTYL N® (triptorelin 3.75 mg 1 mesec skladištenja) je obezbeđen kao napunjena šprica sa prahom i 1 mL rastvarača za suspenziju. DECAPEPTYL

2

N® je suspendovan u 1 mL, dajući koncentraciju od 3.75 mg/mL od čega je 1 mL ubrizgan u glutealni mišić. Prva doza DECAPEPTYL N® je primenjena na dan -21, a druga doza je primenjena 28 dana kasnije, tj. na dan 8 prvog perioda tretmana.

[0127] Ispitanici su dolazili na boravak 1. i 7. dana u svakom periodu lečenja. Pored toga, ispitanici su dolazili u ambulantne posete od 3. do 6. dana. Između perioda lečenja došlo je do perioda ispiranja od 6-9 dana. Kontrolna poseta je sprovedena 14 dana nakon poslednjeg perioda lečenja kako bi se osiguralo da se nivo testosterona vratio u normalu. LH je meren na dan -1 i na dane 1 do 8 u svakom periodu lečenja da bi se otkrilo da li je bilo koji ispitanik izbegao regulaciju tokom tretmana.

[0128] Doza od 5g testosteronskog 1% gela, doza od 2.5 g testosteronskog 2% gela ili 5 g ANDROGEL®, primenjena je u svakom periodu lečenja, na istu površinu abdomena 1000 cm<2>jednom dnevno tokom 7 dana tokom svakog perioda tretmana. Doza je primenjena na područje sve dok se gel potpuno ne apsorbuje. Na mestu primene je dozvoljeno da se osuši pre nego što je prekriveno odećom.

[0129] Uzorci krvi/seruma su sakupljeni na sledeći način u svakom periodu lečenja:

Dan 1: Prethodno doziranje (0) (tj. pre davanja prve doze) i nakon toga 2, 4, 6, 8, 12 i 16 sati nakon prve doze.

Dan 2-6: Samo prethodno doziranje

Dan 7: Prethodno doziranje, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, i 48 (dan 8) sati nakon poslednjeg davanja.

[0130] Koncentracija testosterona u uzorcima seruma je kvantifikovana korišćenjem poznatih metoda, korišćenjem podržane tečne ekstrakcije pomoću kvantifikacije korišćenjem tečne hromatografije ultra performansi sa masenom spektrometrijskom detekcijom (UPLC-MS/MS).

[0131] Farmakokinetički (PK) parametri su procenjeni korišćenjem ne-kompartmentalne analize. PK parametri su izračunati na osnovu merenja od Dana 1 do Dana 2, i od Dana 7 do Dana 8. PK parametri AUCτi Cmaxsu upoređeni sa grupama tretmana korišćenjem ANOVA modela za log-transformisane vrednosti. Odnos PK parametara je procenjen zajedno sa 90% granicama pouzdanosti. Analiza testosterona i radio-obeleženog<2>H3-testosterona je izvedena korišćenjem UPLC-MS/MS sistema.

2

[0132] Tabela 7 prikazuje srednje vrednosti i standardnu devijaciju (SD) u koncentraciji testosterona in vivo test koncentracije testosterona u 1%wt (komparativnih) i 2%wt (prema pronalasku) i ANDROGEL (uporedni). Tabela 8 prikazuje Cmaxi AUCtrezultate za dve testirane formulacije i ANDROGEL.

Tabela 7 - Koncentracije testosterona in vivo (ng/dL) za formulacije od 1%wt i 2%wt i ANDROGEL®

2

Tabela 8 - PK vrednosti konačne doze (s.s)

[0133] Prikazani podaci pokazuju da formulacija od 2% obezbeđuje održivije i kontrolisane nivoe u plazmi tokom svih vremenskih tačaka sa značajnim manjim vrednostima Cmax. Pored toga, testosteronski 2% gel daje manju relativnu varijabilnost prema SD-u.

[0134] Slika 12 prikazuje dnevni profil plazme u stacionarnom stanju kod sniženih regulisanih mužjaka za dve formulacije testosteronskog gela testirane posle poslednje primene, tj. na 168 sati do 192 sata (videti tabelu 7) sa svakom formulacijom. Pokazalo se da su nivoi testosterona u plazmi nakon dnevne primene 2.5g testosteronskog 2% gela (50 mg testosterona dnevno) tokom sedam dana kontrolisani sa manje fluktuacija u odnosu na nivoe testosterona u plazmi nakon dnevne primene 5g testosteronskog 1% gela (50 mg testosteron dnevno).

[0135] Pored toga, nađeno je da je maksimalna vrednost (Cmax) niža za testosteronski 2%wt gel nego za testosteronski 1%wt gel. In vivo varijabilnost Cmaxbila je manje izražena za testosteronski 2%wt gel nego za testosteronski 1%wt gel (RSD 31.0%, naspram 47.3%: videti tabelu 8), dok je AUC varijabilnost AUCτbila slična za obe jačine testosterona (oko 36%).

[0136] Prema tome, davanje testosteronskog 2%wt gela rezultiralo je više regulisanim nivoom testosterona u plazmi sa manje varijacija u poređenju sa primenom testosteronskog 1%wt gela. Tako da, testosteronski 2%wt gel daje stabilniji terapeutski efekat koji rezultira manjim sporednim efektima od testosteronskog 1%wt gela.

Primer 7

[0137] Da bi se postigli ekvivalentni nivoi plazme postignuti sa dnevnom dozom od 10 grama 1% ANDROGEL®, bilo je potrebno oko 5.4 grama testosteronskog 1%wt gela ili je bilo potrebno oko 3.7 grama testosteronskog 2%wt gela iz pronalaska.

[0138] Slika 13 pokazuje razliku u zapreminskoj količini transdermalne formulacije testosterona koja se primenjuje kada se koristi testosteronski 1% gel u poređenju sa testosteronskim 2%wt gelom.

[0139] Iznad navedeni podaci pokazuju da za datu dnevnu dozu testosterona (npr.50 mg), dnevna primena testosteronskog 2%wt gela daje superiorne prednosti u odnosu na upotrebu testosteronskog 1%wt gela, pošto prvi dovodi do glatkih profila plazme zajedno sa nižom dozom formulacije i smanjenom učestalošću doziranja, tako da se poboljša profil aktivnosti/bezbednosti za pacijenta kome je to potrebno.

[0140] Formulacije prema predmetnom pronalasku tako pokazuju poželjan obim davanja jednom dnevno. Takva pogodna zapremina primene dovodi do skraćenog vremena primene, u smanjenju količine ne apsorbovanog testosterona ostavljenog na koži subjekta, u smanjenom izlaganju okoline testosteronu i smanjenoj izloženosti testosterona procesima degradacije. Prema tome, pokazano je da formulacije iz predmetnog pronalaska isporučuju terapeutske količine testosterona pomoću pogodnog i pojednostavljenog režima doziranja. Primer 8: Faza 2 otvorenog ispitivanja, sekvencijalne eskalacije doze za procenu efikasnosti, farmakokinetike i bezbednosti tri zapremine formulacije transdermalnog gela za testosteron koja sadrži 2% testosterona kod hipogonadalnih muškaraca [0141] Primarni ciljevi ispitivanja bili su da se utvrdi farmakokinetika ukupnog testosterona nakon 10 dana tretmana sa svakim od tri zapremine - 1.25, 2.50 i 3.75 mL - transdermalne testosteronske formulacije testosteronskog 2% gela (proizvedenog u suštini kao što je opisano u Primeru 1) kod hipogonadalnih mužjaka i da bi se utvrdilo da li tretmani vraćaju testosteron u normalni muški fiziološki opseg (koji je oko 298 do 1.043 ng/dL za ukupni testosteron).

1

[0142] Tri zapremine - 1.25, 2.50 i 3.75 ml transdermalnog testosteronskog gela formulacije koja sadrži 2% testosterona su ekvivalentna 23, 46 i 70 mg testosterona i 1.15, 2.3 i 3.45 grama gela.

[0143] Sekundarni farmakokinetički ciljevi ispitivanja bili su da se odredi kinetika jedne doze od 2.50 mL formulacije gela za transdermalni testosteron koja sadrži 2% testosterona (proizvedenog u suštini kao što je opisano u Primeru 1) primenjenog na tri različite lokacije: butina, trbuh i rame.

[0144] U prvom delu ispitivanja, ispitanici su primali sekvencijalne pojedinačne primene od 2.50 mL gela nanesenog na unutrašnji deo butine, abdomena i ramena/nadlakticu. Uzorci plazme su sakupljani u intervalima (pre doze i na 2, 4, 6, 8, 10 i 24 h posle doze) do 24 časa za farmakokinetičku analizu. Nakon prve dve pojedinačne doze, došlo je do perioda ispiranja od 5 do 7 dana, ali samo 24 sata nakon treće doze pre početka drugog dela ispitivanja.

[0145] U drugom delu ispitivanja, primenjene su višestruke dnevne doze od 1.25 mL na ramenu/nadlaktici 10 dana, nakon čega je sledilo 2.50 mL tokom 10 dana, nakon čega je sledilo 3.75 mL tokom 10 dana, bez ispiranja između nivoa doze. Uzorci za farmakokinetičku analizu su prikupljeni 10-og dana svakog nivoa doze. Za svaki od farmakokinetičkih profila, uzorci krvi su sakupljeni pre doze i na 2, 4, 6, 8, 10 i 24 h posle doziranja.

[0146] Dvadeset ispitanika je ušlo i završilo oba dela ispitivanja.

[0147] Izmerena su četiri analita: ukupni testosteron, slobodni testosteron, dihidrotestosteron (DHT) i globulin vezujući polni hormoni (SHBG). Za ukupni i slobodni testosteron i DHT, Cmax, Tmax, Cmin, Tmin, AUC0-24, i Cavesu izračunati pomoću ne-kompartmentalnih farmakokinetičkih modela. Za SHBG, Caveje izračunat.

[0148] Ukupni testosteron u serumu određen je pomoću tečne hromatografije sa visokim pritiskom sa detekcijom tandemske masene spektrometrije (LC/MS/MS). Procenat slobodnog testosterona određen je ravnotežnom dijalizom, a koncentracija slobodnog testosterona u serumu je izračunata korišćenjem koncentracije ukupnog testosterona i procenta slobodnog testosterona. Serumske koncentracije metabolita testosterona, DHT, su određene pomoću LC/MS/MS. Koncentracije SHBG određene su imunoradiometrijskim testom (IRMA).

2

[0149] Rezultati za pojedinačne primene od 2.50 ml za butine, abdomen i ramena prikazani su u Tabeli 9.

Tabela 9

[0150] Rezultati za višestruke primene u trajanju od 10 dana od 1.25, 2.50 i 3.75 mL gela do ramena prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10

4

Zaključci:

[0151] Ukupno testosterona: Za pojedinačne primene, rezultati za bedra i abdomen bili su slični. Za rame, srednja vrednost, srednja vrednost i maksimalne vrednosti za Cmax, AUC0-24, i Cavesu bile veće od odgovarajućih vrednosti za butinu ili abdomen. Za višestruke primene na ramenu, srednja, srednja, minimalna i maksimalna vrednost za Cmax, Cmin, AUC0-24, i Cavese povećava sa povećanjem doze. Efekti mesta primene i doze na Cavebili su statistički značajni (p < 0.05).

[0152] Slobodan testosteron: Za pojedinačne primene, rezultati za slobodni testosteron za bedra i abdomen bili su slični. Za rame, srednja vrednost, srednja vrednost i maksimalne vrednosti za Cmax, AUC0-24, i Cavesu bile veće od odgovarajućih vrednosti za butinu ili abdomen. Za višestruke primene srednja, srednja i maksimalna vrednost za Cmax, Cmin, AUC0-

24, i Cavese povećava sa povećanjem doze. Neki pojedini ispitanici su pokazali različita povećanja sa dozom, ali drugi ispitanici nisu pokazali povećanje doze. Efekti mesta primene i doze na na Cavebili su statistički značajni (p < 0.05).

[0153] DHT: Za pojedinačne primene, Cmax, AUC0-24, i Cave, bile su slične za bedra i rame, sa naizgled nižim vrednostima za abdomen. Međutim, nije bilo statistički značajnog efekta (p = 0.218) na Caveili AUC0-24. Cminje bio gotovo identičan za sve tri lokacije. Profili vremena koncentracije u plazmi pokazuju dokaze o apsorpciji i metabolizmu testosterona. Srednje minimalne koncentracije DHT-a za pojedinačne primene bile su osnovne koncentracije pre doziranja, a maksimalne koncentracije su bile znatno kasnije. Za višestruke primene srednja, srednja i maksimalna vrednost za Cmax, Cmin, AUC0-24, i Cavese povećava sa povećanjem doze. Povećanje u pećini sa povećanjem zapremine gela bilo je statistički značajno (p < 0.05).

[0154] SHBG: I za pojedinačne i za višestruke primene, vrednosti Cavesu bile slične za sve lokacije i doze. Ni mesto primene ni zapremina gela nisu imali statistički značajan uticaj na Cave(p = 0.738 i 0.784, respektivno).

[0155] Sveukupno: Srednje koncentracije i farmakokinetički parametri pokazali su dokaz zavisnosti od doze zavisnosti testosterona sa naknadnim metabolizmom na DHT.

Claims (8)

Patentni zahtevi

1. Transdermalna formulacija koja sadrži:

- 2%wt testosterona,

- C2do C4alkanola,

- 20.0%wt propilen glikola, i

- monoalkil etar iz dietilen glikola,

pri čemu navedena formulacija sadrži masne alkohole dugog lanca, masne kiseline dugog lanca i masne estere dugog lanca u ukupnoj količini manjoj od 0.1%wt.

2. Transdermalna formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja dalje sadrži:

- sredstvo za želiranje,

- sredstvo za neutralizaciju,

- sredstvo za heliranje i

-rastvarač.

3. Transdermalna formulacija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži:

- 44%wt etanola

- 5%wt monoetil etara iz dietilen glikola,

- 1.2%wt karbomera,

- 0.35%wt trietanolamina,

- 0.06%wt edetat dinatrijuma i

- vodu (q.s.).

4. Transdermalna formulacija prema patentnom zahtevu 3, koja se sastoji iz

- 2%wt testosterona,

- 44%wt etanola,

- 20.0%wt propilen glikola,

- 5%wt monoetil etara iz dietilen glikola,

- 1.2%wt karbomera,

- 0.35%wt trietanolamina,

- 0.06%wt edetat dinatrijuma i

- vode (q.s.).

5. Transdermalna formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku transdermalnim davanjem.

6. Transdermalna formulacija prema patentnom zahtevu 5, gde je bolest ili poremećaj povezan sa smanjenom proizvodnjom endogenog testosterona u muškom ispitaniku hipogonadizam.

7. Komplet koji sadrži najmanje jednu ambalažu koja sadrži formulaciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4 i uputstva za njegovu upotrebu.

8. Komplet u skladu sa patentnim zahtevom 7, gde je navedena ambalaža prilagođena za doziranje prethodno određene mere pomenute formulacije.