RS54910B1 - Jedinjenje indola i njegova upotreba u farmaciji - Google Patents

Jedinjenje indola i njegova upotreba u farmaciji

Info

Publication number
RS54910B1
RS54910B1 RS20160385A RSP20160385A RS54910B1 RS 54910 B1 RS54910 B1 RS 54910B1 RS 20160385 A RS20160385 A RS 20160385A RS P20160385 A RSP20160385 A RS P20160385A RS 54910 B1 RS54910 B1 RS 54910B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
groups
optionally substituted
alkoxy
substituted
Prior art date
Application number
RS20160385A
Other languages
English (en)
Inventor
Teruhiko Inoue
Tetsudo Kaya
Shinichi Kikuchi
Koji Matsumura
Ritsuki Masuo
Motoya Suzuki
Michihide Maekawa
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of RS54910B1 publication Critical patent/RS54910B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so:naznačeno time, što suR1 je(1) atom vodonika,(2) hidroksilna grupa, ili(3) C1-6 alkoksi grupa, supstituisana sa C6-10 aril grupom (grupama);R2 i R3 su iste ili različite grupe, a svaka je(1) atom vodonika, ili(2) neka C1-6 alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između(a) hidroksilne grupe, i(b) neke C1-6 alkoksi grupe; aR4 je neka grupa predstavljena sakoja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indola,pri čemuR5 predstavlja(1) atom vodonika, ili(2) neka C1-6 alkil grupa, a R6 predstavlja(1) atom vodonika,(2) neka C1-6 alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između(a) hidroksi grupe,(b) neke C1-6 alkoksi grupe,(c) neke karboksi grupe,(d) neke C1-6 alkoksi-karbonil grupe,(e) neke C6-10 aril grupe,(f) neke C6-10 ariloksi grupe,(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6 alkil grupom (grupama,(h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa C1-6 alkil grupom (grupama), i(i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe,(3) neka C1-6 alkoksi grupa,(4) neka C6-10 aril grupa, ili(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između(a) hidroksilne grupe, i(b) neke C1-6 alkoksi grupe,iliR5 i R6 formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin (pomenuti ciklični amin je opciono kondenzovan sa 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom), opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između(a) hidroksi grupe,(b) neke C1-6 alkil grupe,(c) neke C1-6 alkoksi grupe, i(d) neke C1-6 alkoksi-karbonil grupe;R7 predstavlja(1) atom vodonika, ili(2)neka C1-6 alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između(a) hidroksi grupe,(b) neke C1-6 alkoksi grupe, i(c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6 alkil grupom (grupama, iR8 predstavlja(1) neka C1-6 alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između(a) hidroksi grupe,(b) C1-6 alkoksi grupe, supstituisane sa C6-10 aril grupom (grupama),(c) neke C3-6 cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa C1-6 alkoksi grupom (grupama),(d) neke C6-10 aril grupe,(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama),(f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između(i) hidroksi grupe,(ii) neke C1-6 alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6 alkoksi grupe,(iii) neke C1-6 alkoksi grupe, i(iv) neke okso grupe,(g) neke C3-6 cikloalkiloksi grupe,(h) neke C6-10 ariloksi grupe,(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe,(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i(k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između(i) neke C1-6 alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe i neke karboksi C1-6 alkoksi grupe,(ii) neke C1-6 alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6 alkoksi grupe,(iii) neke C1-6 alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C6-10 aril grupom (grupama), i(iv) neke C3-6 cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C1-6 alkoksi grupom (grupama),(2) C1-6 alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama),(3) neka C3-6 cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između(a) hidroksilne grupe, i(b) neke C1-6 alkoksi grupe,(4) neka C6-10 aril grupa, opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom (grupama), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena,(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6 alkil grupom (grupama), opciono supstituisanom sa C6-10 aril grupom (grupama),(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa C1-6 alkil grupom (grupama),(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između(a) neke C1-6 alkil grupe,(b) neke C1-6 alkil-karbonil grupe, i(c) neke okso grupe,(8) neka C3-6 cikloalkiloksi grupa, ili(9) neka C6-10 aril-karbonil grupa,iliR7 i R8 formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između(a) hidroksi grupe,(b) neke C1-6 alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama),(c) neke C1-6 alkoksi grupe, i(d) neke C3-6 cikloalkil grupe.Prijava sadrži još 31 patentni zahtev.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na neko jedinjenje indola i na njegovu upotrebu u farmaciji. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje za profilaksu ili tretman inflamatornih bolesti, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti, odbacivanje transplantata i slično, supresijom funkcionalnih Th2 ćelija i/ili mast ćelija, inhibiranjem inducibilne kinaze T ćelija (ITK, od engleski jnducible T^cell kinase), i na njegovu upotrebu.
STANJE TEHNIKE
ITK predstavlja jednu tirozin kinazu ne-receptorske vrste, koja pripada familiji Tec, a bitna je za aktivaciju T ćelija i uglavnom se ekspresuje u T ćelijama, mast ćelijama i ćelijama prirodnim ubicama. ITK se aktivira u T ćelijama, posle stimulacije receptora T ćelije (TCR, od engleski T Cell Receptor), a u mast ćelijama se aktivira nakon aktiviranja E receptora imunoglobulina (Ig) visokog afiniteta. Nakon stimulacije receptora u T ćelijama, Lck, koji je jedan član familije Src tirozin kinaze, fosforiluje Y511 u domenu aktivacione petlje ITK kinaze. Ovako aktivirani ITK je, zajedno sa Zap-70, neophodan za fosfori lova nje i aktivaciju PLC-v. Ovaj PLC-y katalizuje stvaranje inozitol 1,4,5-trifosforne kiseline i diacilglicerina, izazivajući mobilizaciju kalcijuma i aktivaciju PKC, respektivno. Ovi događaji aktiviraju mnoge silazne puteve i na kraju izazivaju stvaranje citokina u T ćelijama i degranulaciju u mast ćelijama.
Ispitivanja u kojima se koriste ITK nokautirani miševi potvrdila su daje ITK uključen u diferencijaciju Th2 ćelija.
Ćelije Th2 su jedna vrsta CD4 pozitivnog pomagača T ćelija (Th ćelije), koja se diferencira iz nedirnutih T ćelija stimulacijom antigena i stvara citokin. Citokini, kao što je interleukin (IL), IL-4, IL-5, IL-13 i slično, stvoreni pomoću Th2 ćelija, nazivaju se Th2 citokini, a poznato je da su ovi uključeni u mehanizam alergijskih bolesti i slično, zato što promovišu stvaranje antitela pomoću ćelija plazme diferenciranih iz B ćelija, i aktiviraju ćelije, kao što su eozinofili (jedna vrsta granulocita) i slično. Kao i Th2 ćelije, Th1 ćelije, koje se diferenciraju iz nedirnutih T ćelija, stvaraju takozvane Th1 citokine, kao što je interferon (IFN)-y i slično, a Th1 ćelije i Th2 ćelije održavaju ravnotežu, koja se naziva Th1<y>Th2 balans, suzbijanjem funkcije jedne drugoj. Neravnoteža u pogledu bilo kog citokina smatra se da izaziva bolesti, koje su specifične za svaku od njih. Objavljeno je da miševi, nokautirani u pogledu ITK, selektivno inhibiraju diferenciranje Th2 ćelija i stvaranje Th2 citokina.
Pored toga, objavljeno je da inhibicija ITK inhibira aktivaciju mast ćelija.
Mast ćelija sadrži razne hemijske medijatore, kao što je histamin. Kada se antigen veže za IgE na površini ćelije, nastalim umrežavanjem se startuje aktivacija ćelije, koja zatim prouzrokuje oslobađanje njenog sadržaja (hemijski medijatori, kao što je histamin i slično) (degranulacija). Od hemijskih medijatora, oslobođenih iz mast ćelija, histamin i slični, imaju dejstvo na bronhijalne glatke mišiće, pojačani efekat propustljivosti krvnih sudova, delovanje na izlučivanje sluzi i slično, pa izazivaju astmu i alergijske bolesti.
Prema tome, neki inhibitor ITK, koji suzbija proliferaciju Th2 ćelija i stvaranje Th2 citokina, i/ili suzbija degranulaciju i stvaranje histamina i slično, suzbijanjem aktivacije mast ćelija, očekuje se da će pokazati efekat agensa za tretman ili profilaksu bolesti koje uključuju proliferaciju Th2 ćelija, stvaranje Th2 citokina, degranulaciju, stvaranje histamina i slično, na primer, kod inflamatornih bolesti, alergijskih bolesti ii slično. Nedavno je predloženo da je ITK takođe uključen u aktiviranje Th17 ćelija, koje predstavljaju jednu vrstu Th ćelija, pa se očekuje da jedan inhibitor ITK pokaže efekat agensa u tretmanu ili profilaksi bolesti u koje su uključene Th17 ćelije, kao što su autoimune bolesti (npr., reumatizam i slično).
Pored toga, predloženo je da je ITK uključen u reakciju mešovitih limfocita. Stoga se očekuje da jedan inhibitor pokaže efekat inhibitora za odbacivanje transplantata.
Dalje, predloženo je da je ITK uključen i u HIV infekciju. Prema tome, očekuje se da jedan inhibitor ITK pokaže efekat jednog profilaktičkog ili terapeutskog agensa za HIV infekciju.
Patent US 2007/0254937 se odnosi na derivate tienopirazola, njihovo dobijanje, farmaceutske kompozicije koje sadrže ta jedinjenja i njihovu farmaceutsku upotrebu u tretmanu stanja bolesti koja se mogu modulisati inhibicijom protein kinaza, posebno tirozin kinaze koja se može indukovati sa interleukinom-2 (ITK).
OPIS PRONALASKA
PROBLEMI KOJE TREBA DA REŠI OVAJ PRONALAZAK
Ovaj pronalazak ima za cilj da pruži neki agens za tretman ili profilaksu inflamatornih bolesti, neki agens za tretman ili profilaksu autoimunih bolesti, neki inhibitor za odbacivanje transplantata i slično, a koji je zasnovan na inhibitornom delovanju ITK.
NAČIN REŠAVANJA PROBLEMA
Ovi pronalazači su obavili intenzivna ispitivanja u pokušaju da razviju neki agens za tretman ili profilaksu inflamatronih bolesti, neki agens za tretman ili profilaksu alergijskih bolesti, neki agens za tretman ili profilaksu autoimunih bolesti, neki inhibitor za odbacivanje transplantata i slično, koji je zasnovan na inhibitorskom delovanju ITK, i pronašli su jedno jedinjenje indola koje ima inhibitorsko delovanje prema ITK, što je za rezultat dalo kompletan ovaj pronalazak.
Prema tome, ovim pronalaskom se daje sledeće.
[1] Jedinjenje, predstavljeno sledećom formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su
R1 je
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama);
R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka O-e alki I grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe; a
R<4>je neka grupa predstavljena sa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indola, gde su R<5>je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa, a
R6 je
(1) atom vodonika,
(2) neka C1-6 alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-s alkoksi grupe,
(c) neke karboksi grupe,
(d) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe,
(e) neke Cs-10 aril grupe,
(f) neke Cs-io ariloksi grupe,
(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa nekom C1-6alkil grupom (grupama), (h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkil grupom (grupama), i
(i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe,
(3) neka Ci-e alkoksi grupa,
(4) neka Ce-io aril grupa, ili
(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-s alkoksi grupe,
ili
R5 i R<6>formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin (pomenuti ciklični amin je opciono kondenzovan sa 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom), opciono supstituisanim sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-5alkil grupe,
(c) neke C1-6alkoksi grupe, i
(d) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe;
R7 je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe, i
(c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6
alkil grupom (grupama), i
R8 je
(1) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) C1-6alkoksi grupe, supstituisane sa Ce-m aril grupom (grupama),
(c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa Ci-balkoksi grupom (grupama),
(d) neke Ce-io aril grupe,
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1.6alkoksi grupe,
(iii) neke Ci-s alkoksi grupe, i
(iv) neke okso grupe, neke C3-6cikloalkiloksi grupe,
(h) neke Ce-io ariloksi grupe,
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe,
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe i neke karboksi C1-6alkoksi grupe, (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i
neke C1-6alkoksi grupe,
(iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama),
(2) Ci-e alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama), neka C3-6
cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe,
(4) neka Ce-io aril grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama),
opciono supstituisanim sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6alkil
grupom (grupama) opciono, supstituisanim sa Ce-io aril grupom (grupama),
(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana
sa C1-6alkil grupom (grupama),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) neke C1-6alkil grupe,
(b) neke C1-6alkil-karbonil grupe, i
(c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa, ili
(9) neka C6-10 aril-karbonil grupa,
ili
R<7>i R<8>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6alkoksi grupe, i
(d) neke C3-6cikloalkil grupa,.
[2] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [i-a] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so:
gde su
R1 je
(1) atom vodonika,
(2) hidroksiina grupa, ili
(3) Ci-e alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama);
R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe;
R7 je neka Ci-e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe, i
(c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa Ci-e alkil grupom
(grupama, i
R<8>je
(1) neka Ci-e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama),
(d) neke Ce-io aril grupe,
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe,
(iii) neke C1-6alkoksi grupe, i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe,
(h) neke C6-10ariloksi grupe,
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe,
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi C1-6alkoksi grupe, (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe, (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa
C1-6alkoksi grupom (grupama),
(2) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama),
(3) neka C3-6cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci s alkoksi grupe,
(4) neka Ce-io aril grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), opciono supstituisanim sa 1 do 3 atoma halogena, (5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6alkil grupom (grupama), opciono supstituisanom sa C6-10aril grupom (grupama), (6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), (7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) neke C1-6alkil grupe,
(b) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, i
(c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa, ili
(9) neka Ce-io aril-karbonil grupa,
ili
R7' i R8 formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- ili 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6alkoksi grupe, i
(d) neke C3-6cikloalkil grupe.
[3] Jedinjenje prema gore pomenutom [2],
gde su
R<1>je atom vodonika; a
R<2>i R<3>su isti ili različiti, a svaki je neka C1-6alkil grupa,
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[4] Jedinjenje prema gore pomenutom [3], gde su
R7' je neka Ci-e alkil grupa; a
R<8>is neka Ci-e alkil grupa, supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe,
(b) C1-6alkoksi grupe, supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama),
(c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa Ci e alkoksi grupom (grupama),
(d) neke Ce-io aril grupe,
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke Ci-e alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6 alkoksi grupe,
(iii) neke C1-6alkoksi grupe, i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe,
(h) neke Ce-io ariloksi grupe,
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe,
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) neke Ci-e alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi Ci-e alkoksi grupe, (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe, (iii) neke d-6 alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C1-6
alkoksi grupom (grupama),
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[5] Jedinjenje koje se bira između sledećih formula
ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[6] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
[7] Neki ITK inhibitor, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] do
[5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[8] Neki agens za tretman ili profilaksu inflamatorne bolesti, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[9] Agens prema gore pomenutom [8], gde inflamatornu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
[10] Neki agens za tretman ili profilaksu neke alergijske bolesti, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[11] Neki agens za tretman ili profilaksu neke autoimune bolesti, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[12] Agens prema gore pomenutom [11], gde autoimunu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
[13] Neki inhibitor za odbacivanje pri transplantaciji, koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[14] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u nekom postupku inhibicije ITK u nekom sisaru.
[15] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke inflamatorne bolesti kod nekog sisara.
[16] Upotreba jedinjenja prema gore pomenutom [15], pri čemu inflamatornu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
[17] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke alergijske bolesti u nekom sisaru.
[18] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke autoimune bolesti u nekom sisaru.
[19] Upotreba jedinjenja prema gore pomenutom [18], gde autoimunu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
[20] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u nekom postupku suzbijanja odbacivanja organa pri transplantaciji kod nekog sisara.
[21] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog agensa za tretman ili profilaksu neke inflamatorne bolesti.
[22] Upotreba prema gore pomenutom [21], gde inflamatornu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
[23] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog agensa za tretman ili profilaksu neke alergijske bolesti.
[24] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog agensa za tretman ili profilaksu neke autoimune bolesti.
[25] Upotreba prema gore pomenutom [24], gde autoimunu bolest predstavlja reaumatoidni artritis.
[26] Upotreba jedinjenja prema bilo kom od gore pomenutih [1] do [5], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju nekog inhibitora za odbacivanje transplantata.
[27] Komercijalni komplet, koji sadrži (a) neku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] to [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak, i (b) i zajedno sa njim neko pisano uputstvo, gde se navodi da se ta farmaceutska kompozicija može ili treba upotrebiti za tretiranje ili prevenciju neke inflamatorne bolesti, neke alergijske boleste ili neke autoimune bolesti.
[28] Komercijalno pakovanje, koje sadrži (a) neku farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od gore pomenutih [1] to [5], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao aktivni sastojak, i (b) i uz njega pisano uputstvo, gde se navodi da se ta farmaceutska kompozicija može ili treba upotrebiti za tretiranje ili prevenciju neke inflamatorne bolesti, neke alergijske bolesti ili neke autoimune bolesti.
[1'] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I ] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neki njegov solvat:
gde su
Rr je
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) Ci-e alkoksi grupa, supstituisana sa Ce -io aril grupom (grupama); R2' i R<3>' su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-s alkoksi grupe; a
R<4>'je neka grupa predstavljena sa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indola,
gde su
R<5>'je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa, a
R6' je
(1) atom vodonika,
(2) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-s alkoksi grupe,
(c) neke karboksi grupe,
(d) neke Ci-s alkoksi-karbonil grupe,
(e) neke C6-10aril grupe,
(f) neke Ce-io ariloksi grupe,
(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (grupama, (h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama), i
(i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe,
(3) neka C1-6alkoksi grupa,
(4) neka C<g->io aril grupa, ili
(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe, ili
R5 i R<6>' formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, neki 5- do 6-člani ciklični amin (ovaj ciklični amin je kondenzovan sa nekim 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom), koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-s alkil grupe,
(c) neke C1-6alkoksi grupe, i
(d) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe;
R7" je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C-i-s alkoksi grupe, i
(c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa nekom Ci-e
alkil grupom (grupama), i
R8>
(1) neka Clbalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe, supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), (c) neke C3-6cikloalkil grupa, opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama),
(d) neke Ce-io aril grupe,
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe,
(iii) neke C1-6alkoksi grupe, i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe,
(h) neke C6-10ariloksi grupe,
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe,
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) nekeCi-6alkil grupe,
(ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6 alkoksi grupe, (iii) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama),
(2) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama),
(3) neka C3.6cikloalkil grupa, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe,
(4) neka Ce-io aril grupa opciono supstituisana sa Ci-e alkil grupom (grupama),
opciono supstituisanim sa 1 do 3 atoma halogena,
(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6alkil
grupom (grupama), opciono supstituisanim sa Cs-10 aril grupom (grupama),
(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana
sa Ci-e alkil grupom (grupama),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) neke Ci-s alkil grupe,
(b) neke C1-6alkil-karbonil grupe, i
(c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa, ili
(9) neka Ce-io aril-karbonil grupa, ili
R<7>" i R<8>' formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-<g>alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama),
(c) neke C1-6alkoksi grupe, i
(d) neke C3-6cikloalkil grupe.
[2'] Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [l'-a] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, neki njegov solvat:
gde su
Rr je
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, iii
(3) Ci-e alkoksi grupa, supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama);
R<2>' i R<3>' su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6 alkoksi grupe;
R<7>'" je neka Ci-e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe, i
(c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisana sa Ci-e alkil grupom
(grupama, i
R<8>'je
(1) neka Ci e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) Ci-e alkoksi grupe, supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama),
(c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama),
(d) neke C6-10aril grupe,
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke Ci-e alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe,
(iii) neke C1-6alkoksi grupe, i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe,
(h) neke C6-10ariloksi grupe,
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe,
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) neke C1-6aikil grupe,
(ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe, (iii) nekr C1-6alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa
C1-6alkoksi grupom (grupama),
(2) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama),
(3) neka C3-6cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe,
(4) neka Ce-io aril grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), opciono supstituisanim sa 1 do 3 atoma halogena, (5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom Ci-e alkil grupom (grupama), opciono supstituisanim sa Ce 10 aril grupom (grupama), (6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), (7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) neke C1-6alkil grupe,
(b) neke C1-6alkil-karbonil grupe, i
(c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa, ili
(9) neka Ce-io aril-karbonil grupa, ili
R<7>'" i R<8>' formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama),
(c) neke C1-6alkoksi grupe, i
(d) neke C3-6cikloalkil grupe.
[3'] Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema gore pomenutim [ V] ili [2'], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neki njegov solvat, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
[4'] Neki agens za tretman ili profilaksu neke inflamatorne bolest, koji sadrži jedinjenje prema gore pomenutom [1'] or [21], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neki njegov solvat.
[5'] Neki ITK inhiitor koji sadrži jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neki njegov solvat.
[6'] Neki agens za tretman ili profilaksu alergijske boleste, koji sadrži jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neki njegov solvat.
[7'] Neki agens za tretman ili profilaksu autoimune boleste, koji sadrži jedinjenje prema gore pomenutom [V] ili [2'], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neki njegov solvat.
[8'J Neki inhibitor za odbacivanje transplantata, koji sadrži jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili neki njegov solvat.
[9'] Jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neki njegov solvat, za upotrebu u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke inflamatorne bolesti u nekom sisaru.
[10'] Jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neki njegov solvat, za upotrebu u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke alergijske bolesti u nekom sisaru.
[11'] Jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neki njegov solvat, za upotrebu u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke autoimune bolesti u nekom sisaru.
[12'] Jedinjenje prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili neki njegov solvat, za upotrebu u nekom postupku za suzbijanje odbacivanja transplantata u nekom sisaru.
[13'] Upotreba jedinjenja prema gore pomenutom [1'] ili [2'], ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili nekog njegovog solvata za proizvodnju nekog agensa za tretman ili profilaksu neke inflamatorne bolesti.
EFEKAT OVOG PRONALASKA
Jedinjenje indola iz ovog pronalaska efikasno inhibira aktivnost ITK, suzbija proliferaciju i aktiviranje Th2 ćelija i/ili suzbija aktiviranje mast ćelija. Prema tome, ono je efikasno kao agens za tretman ili profilaksu bolesti u kojima je uključena proliferacija ili aktiviranje Th2 ćelija ili aktiviranje mast ćelija, na primer, alergijskih bolesti, inflamatornih bolesti i autoimunih bolesti, ili kao inhibitor odbacivanja transplantata.
OPIS REALIZACIJA
Ovaj pronalazak će detaljno biti opisan u nastavku.
Definicije termina upotrebljenih u ovoj prijavi su kao Što sledi.
"Opciono supstituisan" obuhvata i supstituisanje i ne-supstituisanje u položaju koji se može supstituisati, u nekoj posmatranoj grupi. Ovde, "bez supstitucije" označava da svaki položaj koji se može supstituisati u posmatranoj grupi zauzima atom vodonika.
Primeri za "atom halogena" su atom fluora, atom hlora, atom broma i atom joda.
"Ci-e alkil grupa" označava neki ravan ili račvast lanac zasićene ugljovodonične grupe koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, a primeri za to su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, butil grupa, izobutil grupa, sek-butil grupa, terc-butil grupa, pentil grupa, izopentil grupa, neopentil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, 1-etilpropil grupa, heksil grupa, izoheksil grupa, 1,2,2-trimetilpropil grupa, 1,1-dimetilbutil grupa, 2,2-dimetilbutil grupa, 3,3-dimetilbutil grupa, 2-etilbutil grupa i slično.
"Ci-s alkoksi grupa" označava da je hidroksilna grupa supstituisana u gore-pomenutoj "Ci-e alkil grupi", a primeri iste su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, butoksi grupa, izobutoksi grupa, sek-butoksi grupa, terc-butoksi grupa, pentiloksi grupa, izopentiloksi grupa, neopentiloksi grupa, 1,2-dimetilpropiloksi grupa, 1-etilpropiloksi grupa, heksiloksi grupa, izoheksiloksi grupa, 1,2,2-trimetilpropiloksi grupa, a 1,1-dimetilbutiloksi grupa, 2,2-dimetilbutiloksi grupa, 3,3-dimetilbutiloksi grupa, 2-etilbutiloksi grupa i slično.
"C3-6cikloalkil grupa" označava neku monocikličnu zasićenu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 6 atoma ugljenika, a primeri za istu su ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa, cikloheksil grupa i slično.
"C3-6cikloalkiloksi grupa" označava da je hidroksi grupa supstituisana u gore pomenutoj "C3-6cikloalkil grupi", a primeri za istu su ciklopropiloksi grupa, ciklobutiloksi grupa, ciklopentiloksi grupa, cikloheksiloksi grupa i slično.
"Ce-io aril grupa" označava neku aromatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 10 atoma ugljenika, a primeri za istu su fenil grupa, 1-naftil grupa, 2-naftil grupa i slično. Poželjna je fenil grupa.
"Ce-io ariloksi grupa" označva daje hidroksi grupa supstituisana u gore pomenutoj "Ce-io aril grupi", a primeri za istu su fenoksi grupa, 1-naftiloksi grupa, 2-naftiloksi grupa i slično. Poželjna je fenoksi grupa.
"5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa" označava neku monocikličnu nezasićenu ili delimično nezasićenu heterocikličnu grupu, koja ima 5 ili 6 atoma koji konstituišu prsten, a koja sadrži, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma, koji se biraju između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Kada ova grupa sadrži atom sumpora kao heteroatom, ovaj atom sumpora je opciono mono- ili di-oksidisan. Primeri ovih grupa su furil grupa, tienil grupa, pirolil grupa, oksazolil grupa, oksazolinil grupa, izoksazolil grupa, izoksazolinil grupa, tiazolil grupa, tiazolilnil grupa, izotiazolil grupa, izotiazolilnil grupa, imidazolil grupa, imidazolinil grupa, pirazolil grupa, pirazolinil grupa, oksadiazolil grupa (1,2,5-oksadiazolil grupa, 1,3,4-oksadiazolil grupa, 1,2,4-oksadiazolil grupa), tiadiazolil grupa {1,2,5-tiadiazolil grupa, 1,3,4-tiadiazolil grupa, 1,2,4-tiadiazolil grupa), triazolil grupa (1,2,3-triazolil grupa, 1,2,4-triazolil grupa), tetrazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, piridazinil grupa, pirazinil grupa, triazinil grupa, dihidropiridil grupa i slično.
"5- ili 6-člana nezasićena heterocikliloksi grupa" označava da je hidroksi grupa supstituisana u gore pomenutoj "5- ili 6-članoj nezasićenoj heterocikličnoj grupi", a primeri za istu su furiloksi grupa, tieniloksi grupa, piroliloksi grupa, oksazoliloksi grupa, oksazoliniloksi grupa, izoksazoliloksi grupa, izoksazoliniloksi grupa, tiazoiiloksi grupa, tiazolilniloksi grupa, izotiazoliloksi grupa, izotiazolilniloksi grupa, imidazoliloksi grupa, imidazoliniloksi grupa, pirazoliloksi grupa, pirazoliniloksi grupa, oksadiazoliloksi grupa (1,2,5-oksadiazoliloksi grupa, 1,3,4-oksadiazoliloksi grupa, 1,2,4-oksadiazoliloksi grupa), tiadiazoliloksi grupa (1,2,5-tiadiazoliloksi grupa, 1,3,4-tiadiazoliloksi grupa, 1,2,4-tiadiazoliloksi grupa), triazoliloksi grupa (1,2,3-triazoliloksi grupa, 1,2,4-triazoliloksi grupa), tetrazoliloksi grupa, piridiloksi grupa, pirimidiniloksi grupa, piridaziniloksi grupa, piraziniloksi grupa, triaziniloksi grupa, dihidropiridiloksi grupa i slično.
"5- do 8-člana zasićena heterociklična grupa" označava neku monocikličnu zasićenu heterocikličnu grupu, koja ima 5 do 8 atoma koji konsituišu prsten, a koja sadrži, pored
atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma, koji se biraju između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Kada ova grupa sadrži atom sumpora kao hetero- atom, ovaj atom sumpora je opciono mono- iii di-oksidisan. Primeri ove grupe su pirolidinil grupa, tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrotienil grupa, tetrahidrotiopiranil grupa, oksazolidinil grupa, izoksazolidinil grupa, tiazolidinil grupa, izotiazolidinil grupa, imidazolidinil grupa, pirazolidinil grupa, piperidil grupa (uključujući piperidino grupu), morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu), tiomorfolinil grupa (uključujući tiomorfolino grupu), piperazinil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, 1,1-dioksidetetrahidrotienil grupa, 1,1-dioksidetetrahidrotiopiranil grupa, 1,1-dioksidetiomorfolinil grupa (uključujući 1,1-dioksidetiomorfolino grupu) i slično.
"5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa" označava, među gore pomenutim "5- do 8-članim zasićenim heterocikličnim grupama", neku grupu koja ima 5 ili 6 atoma koji konstitušu prsten, a primeri iste su pirolidinil grupa, tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, tetrahidrotienil grupa, tetrahidrotiopiranil grupa, oksazolidinil grupa, izoksazolidinil grupa, tiazolidinil grupa, izotiazolidinil grupa, imidazolidinil grupa, pirazolidinil grupa, piperidil grupa (uključujući piperidino grupu), morfolinil grupa (uključujući morfolino grupu), tiomorfolinil grupa (uključujući tiomorfolino grupu), piperazinil grupa, 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, 1,1-dioksidetetrahidrotienil grupa, 1,1-dioksidetetrahidrotiopiranil grupa, 1,1-dioksidetiomorfolinil grupa (uključujući 1,1-dioksidetiomorfolino grupu) i slično.
"5- ili 6-člana zasićena heterocikliloksi grupa" označaava da je hidroksi grupa supstiuisana u giore poemnutoj "5- ili 6-članoj zasićenoj heterocikličnoj grupi", a primeri iste su pirolidiniloksi grupa, tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa tetrahidrotieniloksi grupaa tetrahidrotiopiraniloksi grupa, oksazolidiniloksi grupa, izoksazolidiniloksi grupa, tiazolidiniloksi grupa, izotiazolidiniloksi grupa, imidazolidiniloksi grupa, pirazolidiniloksi grupa, piperidiloksi grupa (uključujući piperidinooksi grupu), morfoliniloksi grupa (uključujući morfolinooksi grupu), tiomorfoliniloksi grupa (uključujući tiomorfolinooksi grupu), piperaziniloksi grupa, 1,1-dioksideizotiazolidiniloksi grupa, 1,1-dioksidetetrahidrotieniloksi grupa, 1,1-dioksidetetrahidrotiopiraniloksi grupa, 1,1-dioksidetiomorfoliniloksi grupa (uključujući 1,1-dioksidetiomorfolinooksi grupu) i slično.
"Ci-e alkil-karbonil grupa" označava neku karboni) grupu za koju je vezana gore pomenuta "Ci-e alkil grupa", a primeri iste su acetil grupa, propanoil grupa, butanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa i slično.
"C1-6alkoksi-karbonil grupa" označava neku karbonil grupu za koju je vezana gore pomenuta "C-i-e alkoksi grupa", a primeri iste su metoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, propoksikarbonil grupa, izopropoksikarbonil grupa, butoksikarbonil grupa, izobutoksikarbonil grupa, sek-butoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa, pentiloksikarbonil grupa, izopentiloksikarbonil grupa, neopentiloksikarbonil grupa, heksiloksikarbonil grupa i slično.
"C3-6cikloalkil-karbonil grupa" označava neku karbonil grupu za koju je vezana gore pomenuta "C3-6cikloalkil grupa", a primeri iste su ciklopropilkarbonil grupa, ciklobutilkarbonil grupa, ciklopentilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa i slično.
"C6-10aril-karbonil grupa" otnačava neku karbonil grupu za koju je vezana gore pomenuta "C6-10aril grupa", a primer iste je benzoil grupa i slično.
"Karboksi-Ci-e alkoksi grupa" označava gore pomenutu "C1-6alkoksi grupu" za koju je vezana neka karboksi grupa, a primeri iste su karboksimetoksi grupa, 2-karboksietoksi grupa, 3-karboksipropoksi grupa, 2-karboksi-1-metiletoksi grupa, 4-karboksibutoksi grupa i slično. Poželjna je karboksimetoksi grupa.
"5- ili 6-člani ciklični amin" označava neki zasićeni heterocikl, koji ima 5 ili 6 atoma koji konstitušu prsten, a koji sadrži najmanje jedan atom azota, pored atoma ugljenika, i još opciono sadrži 1 do 3 heteroatoma, koji se biraju između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, a koji je vezan preko atoma azota koji konstituiše prsten. Kada prsten sadrži atom sumpora kao heteroatom, ovaj atom sumpora je opciono mono- ili di-oksidisan. Primeri ovakvih prstena su pirolidin, oksazolidin, izoksazolidin, tiazolidin, izotiazolidin, imidazolidin, pirazolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, 1,1-dioksideizotiazolidin, 1,1-dioksidetiomorfolin i slično.
"5- ili 6-člani nezasićeni heterocikl" označava neku monocikličnu nezasićenu ili delimično nezasićenu heterocikličnu grupu, koja ima 5 ili 6 atoma koji konstitušu prsten, koji sadrži, pored atoma ugljenika, 1 do 4 heteroatoma koji se biraju između atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora. Kada prsten sadrži atom sumpora kao heteroatom, ovaj atom sumpora je opciono mono- ili di-oksidisan. Primeri ovakvih prstena su furan, tiofen, pirol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazoi, imidazol, pirazol, oksadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, triazin i slično.
Svaka grupa iz jedinjenja predstavljenog formulom [I] (u nastavku će se skraćivati nazivom jedinjenje [I]), objašnjena je u nastavku.
R1 je
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) neka Ci-e alkoksi grupa (poželjno, metoksi grupa, izopropoksi grupa),
opciono supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
a poželjan je atom vodonika.
R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa (poželjno metil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), a poželjno je da su iste ili različite grupe, a da je svaka neka Ci-e alkil grupa (poželjna je
metil grupa).
R4 je neka grupa predstavljena sa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia.
R<4>je poželjno da predstavlja
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, ili koja je vezana u položaju 6 prstena indoia, a poželjnije
koja je vezana u položaju 6 prstena indoia.
R5 je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-s alkil grupa (poželjno metil grupa, etil grupa).
R<6>je
(1) atom vodonika,
(2) neka Ci-balkil grupa (poželjno metil grupa, etil grupa, izopropil grupa, izobutil
grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, 1,2,2-trimetilpropil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa),
(c) neke karboksi grupe,
(d) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonii grupa, terc-butoksikarbonil grupa),
(e) neke C6-10aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(f) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-substituisane sa Ci-e alkil grupama (poželjno sa metil grupom), (h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su furil grupa, pirolil grupa, tiazolil grupa, tetrazolil grupa, imidazolil grupa), opciono supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjno sa metil grupom), i
(i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe (poželjna je morfolinil
grupa),
(3) neka 0-6 alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka C610 aril grupa (poželjna je fenil grupa), ili
(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je 1,3,4-tiadiazolil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa).
Alternativno, R<5>i R<6>mogu formirati, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin (poželjno, pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin) (ovaj ciklični amin je kondenzovan sa nekim 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom (poželjan je imidazol), koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkil grupe (poželjne su metil grupa, etil grupa),
(c) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjna je terc-butoksikarbonil grupa).
R<7>je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), poželjna je neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-5alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), a poželjnije sa nekom C1-6alkil grupom (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil
grupa).
R<8>je
(1) neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa,
izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama)
(poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce 10 aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu), 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke O-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke C-i-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa),
(h) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa), (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi O-e alkoksi grupe (poželjna je karboksimetoksi grupa), (ii) neke O-e alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama) (poželjna je
metoksi grupa),
(2) neka C1-6alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa), opciono supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (3) neka C3-6cikloalkil grupa, (poželjno ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka C6-10aril grupa (poželjna je fenil grupa), opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena (poželjan je atom fluora), (5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa Ci-e alkil grupom
(grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je izoksazolil
grupa), opciono supstituisanom sa Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (poželjne su tetrahidrofuril
grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(b) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, (poželjna je acetil grupa), i (c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa (poželjna je cikloheksiloksi grupa), ili
(9) neka C6-10aril-karbonil grupa (poželjna je benzoil grupa).
R8 je poželjno neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), substituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke Ci e alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu), 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke Ci-e alkil grupe (poželjna je metii grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa),
(h) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa), (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi C1-6alkoksi grupe (poželjna je karboksimetoksi grupa), (ii) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa C5-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonii grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa C1-5alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa).
R8 je poželjnije neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa), supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjnesu imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), i (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjna je morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu)), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe.
Naročito je poželjno da R<8>predstavlja neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa), supstituisana sa 5- do 8-članom zasićenom heterocikličnom grupom (grupama) (poželjno morfolino grupa), opciono supstituisanim sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke O 6 alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-5alkoksi grupe
(poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe.
Alternativno, R<7>i R<8>mogu formirati, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- ili 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom (poželjne su 2-oksopirolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksooksazolidin) i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa hidroksi grupom, (c) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjna je cikloheksil grupa).
Jedinjenje [I], predstavlja jedinjenje u kome
R<1>predstavlja
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) neka C1-6alkoksi grupa (poželjne su metoksi grupa, izopropoksi grupa),
opciono supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa); R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa); a
R4 je
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, or koja je vezana u položaju 6 prstena indoia, a poželjno,
koja je vezana u položaju 6 prstena indoia), pri čemu
R<5>predstavlja
(1) atom vodonika, ili
(2) neka O-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa), a
R<6>je
(1) atom vodonika,
(2) neka C1-6 alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, izopropil grupa,
izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, 1,2,2-trimetilpropil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke 0-6 alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa),
(c) neke karboksi grupe,
(d) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa),
(e) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(f) neke C6-10ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa nekom Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), (h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su furil grupa, pirolil grupa, tiazolil grupa, tetrazolil grupa, imidazolil grupa), opciono supstituisana sa Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), i (i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe (poželjna je morfolinil grupa),
(3) neka Ci-e alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka Ce-io aril grupa (poželjna je fenil grupa), ili
(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je 1,3,4-tiadiazolil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
ili
R<5>i R<6>formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, neki 5- do 6-člani ciklični amin (poželjni su pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin) (ovaj ciklični amin je kondenzovan sa nekim 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom (poželjan je imidazol), opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkil grupe (poželjne su metil grupa, etil grupa),
(c) neke Ci e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjna je terc-butoksikarbonil
grupa);
R<7>je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C-i-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa) [poželjna je neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-5alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6
alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa)], a
R<s>je
(1) neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa,
izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentii grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama)
(poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu), 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke Ci-e alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa),
(h) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa), (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- iii di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi C1-6alkoksi grupe (poželjna je karboksimetoksi grupa), (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupa (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa Ci-<g>alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa),
(2) neka C1-6alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa), opciono supstituisana
sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(3) neka C3-6cikloalkil grupa, (poželjno ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka Ce-io aril grupa (poželjna je fenil grupa), opciono supstituisana sa
nekom Ci-e alkil grupom (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena (poželjan je atom fluora),
(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom Ci-e alkil
grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je neka
izoksazolil grupa), opciono supstituisana sa nekom C1-6alkil grupom (grupama)
(poželjna je metil grupa),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (poželjne su tetrahidrofuril
grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(b) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, (poželjna je acetil grupa), i (c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa (poželjna je cikloheksiloksi grupa), ili
(9) neka Ce-io aril-karbonil grupa (poželjna je benzoil grupa),
ili
R<7>i R<8>poželjno je da formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom (poželjne su 2-oksopirolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksooksazolidin) i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke Ci-<g>alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjna je cikloheksil grupa).
Naročito je poežljno, jedinjenje u kome
R<1>predstavlja
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) neka C1-6alkoksi grupa (poželjne su metoksi grupa, izopropoksi grupa),
opciono supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa); R<2>i R<3>grupe su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilna grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa);
R<4>je
koja je vezana u položaju 6 prstena indoia,
gde su
R<7>je neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa),
a
R8 je
(1) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa,
izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e aikoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama)
(poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazoiil grupa), opciono supsituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu), 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa), (h) neke C6-10ariloksi grupa (poželjna je fenoksi grupa), (i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa),
(j) neke 5- ili 6-Člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i
(k) neke amino grupe, opciono mono- iii di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke Ci-s alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi Ci-balkoksi grupe (poželjna je karboksimetoksi grupa), (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke d-6 alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa Cs-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama) (poželjna je
metoksi grupa),
(2) neka C1-6alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa), opciono supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (3) neka C3-6cikloalkil grupa, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka C6-10aril grupa (poželjna je fenil grupa), opciono supstituisana sa nekom C1-6alkil grupom (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena (poželjan je atom fluora), (5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je izoksazoiil grupa), opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), (7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (poželjne su tetrahidrofuril
grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) neke C1-6alkil grupe (poželjna je meti! grupa),
(b) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjna je acetil grupa), i (c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa (poželjna je cikloheksiloksi grupa), ili
(9) neka Ce-io aril-karbonil grupa (poželjna je benzoil grupa),
ili
R<7>i R<8>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom (poželjne su 2-oksopirolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksooksazolidin) i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjna je cikloheksil grupa),
Zapravo, naročito je poželjno neko jedinjenje, predstavljeno gore pomenutom formulom [l-aj.
Kao jedinjenje predstavljeno formulom [l-aj, može se uzeti za poželjno jedinjenje u kome
R<1>predstavlja atom vodonika;
R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaka je neka C1-6alkil grupa (poželjna je metil grupa);
R<7>'je neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), a
R<8>je neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa, izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), sipstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso gupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa (uključujući neku morfolino grupu), 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisanom sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je cikiopentiloksi grupa),
(h) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- iii 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa), (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi C1-6alkoksi grupe (poželjna je karboksimetoksi grupa), (ii) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjno metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa).
U sledećoj realizaciji, kao jedinjenje [I] poželjno je neko jedinjenje predstavljeno gore pomenutom formulom [I'] (u nastavku će se povrmeno skraćivati kao jedinjenje [I']). Svaka grupa iz jedinjenja [I'] biće objašnjena u nastavku.
R<r>je
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) neka C1-6alkoksi grupa (poželjne su metoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisana sa Ce-tc aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa).
R2' i R<3>' su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C1-6alkil grupa (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa).
R4' je neka grupa predstavljena sa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia.
Poželjno je da R<4>' predstavlja grupa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, ili koja je vezana u položaju 6 prstena indoia, a poželjnije
koja je vezana u položaju 6 prstena indoia.
R5 je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa).
R<6>'je
(1) atom vodonika,
(2) neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, 1,2,2-trimetilpropil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa),
(c) neke karboksi grupe,
(d) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa),
(e) neke C6-10aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(f) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), (h) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjne su furil grupa, pirolil grupa, tiazolil grupa, tetrazolil grupa, imidazolil grupa), opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), i (i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe (poželjna je morfolinil grupa),
(3) neka Ci-e alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka Ce-io aril grupa (poželjna je fenil grupa), ili
(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je 1,3,4-tiadiazolil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa).
Alternativno, R5' i R<6>' mogu formirati, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin (poželjni su pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin) (ovaj ciklični amin je opciono kondenzovan sa 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom (poželjnan je imidazol)), koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe (poželjne su metil grupa, etil grupa),
(c) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(d) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjna je terc-butoksikarbonil grupa).
R7" je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), poželjna je neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa) opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa).
R<8>'je
(1) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa,
izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama)
(poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa, 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa),
(h) neke C6-10ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa),
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksiikarbonil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama) (poželjna je
metoksi grupa),
(2) neka C1-6alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (3) neka C3-6cikloalkil grupa, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka C6-10aril grupa (poželjna je fenil grupa), opciono supstituisana sa C1-6
alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena (poželjan je atom fluora),
(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom
(grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je izoksazolil
grupa), opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (poželjne su tetrahidrofuril
grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(b) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjna je acetil grupa), i (c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa (poželjna je cikloheksiloksi grupa), ili
(9) neka C6-10aril-karbonil grupa (poželjna je benzoil grupa).
Alternativno, R<7>" i R<8>' grupe mogu formirati, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- ili 6-člani ciklični amin supstituisan sa nekom okso grupom (poželjne su 2-oksopirolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksooksazolidin) i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjna je cikioheksil grupa).
Kao jedinjenje [I'], poželjno je jedinjenje gde
R<r>predstavlja
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) neka C1-6alkoksi grupa (poželjne su metoksi grupa, izopropoksi grupa),
opciono supstituisana sa Cs-io aril grupom (grupama) (požeijna je fenil grupa); R<2>' i R<3>' su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka C-i-e alkil grupa (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6 alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa);
R<4>'je
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, ili koja je vezana u položaju 6 prstena indoia, a poželjno,
koja je vezana u položaju 6 prstena indoia),
gde
R<5>' predstavlja
(1) atom vodonika, ili
(2) neka O e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa), a
R<6>je
(1) atom vodonika,
(2) neka Ci-s alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, izopropil grupa,
izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa, 1,2-dimetilpropil grupa, 1,2,2-trimetilpropil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa),
(c) neke karboksi grupe,
(d) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa),
(e) neke C6-10aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(f) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), (h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su furil grupa, pirolil grupa, tiazolil grupa, tetrazolil grupa, imidazolil grupa), opciono supstituisane sa O-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), i (i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe (poželjna je morfolinil grupa),
(3) neka C1-6alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka Ce-io aril grupa (poželjna je fenil grupa), ili
(5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je 1,3,4-tiadiazolil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), ili
R<5>' i R<6>' formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, neki 5- do 6-člani ciklični amin (poželjni su pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin) (ovaj ciklični amin je kondenzovan sa nekim 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom (poželjan je imidazol)), koji je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe (poželjne su metil grupa, etil grupa),
(c) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(d) neke Ci-6alkoksi-karbonil grupe (poželjna je terc-butoksikarbonil grupa); R<7>" je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Ci-e alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa) [poželjna je neka C-i-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C-i-e
alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa)],
i
R<8>'je
(1) neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa,
izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama)
(poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićena heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa, 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisae sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (i) hidroksi grupe, (ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke d-e alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa),
(h) neke Ce-io ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa),
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama) (poželjna je
metoksi grupa),
(2) neka C1-6alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa), opciono supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (3) neka C3-6cikloalkil grupa, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka C6-10aril grupa (poželjna je fenil grupa), opciono supstituisana sa C1-6
alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena (poželjan je atom fluora),
(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom
(grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(6) neka 5 ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je izoksazolil
grupa), opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (poželjno tetrahidrofuril
grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) neke O-e alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(b) neke C-i-e alkil-karbonil grupe, (poželjna je acetil grupa), i (c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa (poželjna je cikloheksiloksi grupa), ili
(9) neka C6-10aril-karbonil grupa (poželjna je benzoil grupa),
ili
R<7>" i R<8>' grupe formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom (poželjni su 2-oksopirolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksooksazolidin), koji je opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (d) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjna je cikloheksil grupa).
Među gornjim jedinjenjima, naročito poželjno jedinjenje predstavlja jedinjenje gore pomenute formule [1'-a], gde
R<1>' predstavlja
(1) atom vodonika,
(2) hidroksilna grupa, ili
(3) neka Ci-e alkoksi grupa (poželjne su metoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa);
R<2>' i R<3>' su iste ili različite grupe, a svaka je
(1) atom vodonika, ili
(2) neka Cls alkil grupa (poželjna je metil grupa), opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksilne grupe, i (b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa);
R<4>' je grupa
koja je vezana u poliožaju 6 prstena indoia,
gde su
R7" je neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1.6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa C1-6alkil grupom
(grupama) (poželjna je metil grupa), a
R<8>'je
(1) neka C1-6alkil grupa (poželjne su metil grupa, etil grupa, propil grupa,
izopropil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, neopentil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke C1-6alkoksi grupe (poželjne su metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisane sa Ci-balkoksi grupom (grupama)
(poželjna je metoksi grupa),
(d) neke Ce-io aril grupe (poželjna je fenil grupa),
(e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe (poželjne su imidazolil grupa, dihidropiridil grupa, pirazolil grupa), opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, (poželjne su tetrahidrofuril grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa, azepanil grupa, azokanil grupa, morfolinil grupa, 1,1-dioksideizotiazolidinil grupa, oksazolidinil grupa, imidazolidinil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(i) hidroksi grupe,
(ii) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(iii) neke Ct-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(iv) neke okso grupe,
(g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe (poželjna je ciklopentiloksi grupa),
(h) neke C6-10ariloksi grupe (poželjna je fenoksi grupa),
(i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe (poželjna je piridiloksi grupa),
(j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe (poželjne su tetrahidrofuriloksi grupa, tetrahidropiraniloksi grupa), i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između
(i) neke Ci-e alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, (poželjne su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, 3-metilbutanoil grupa), opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe (poželjne su metoksikarbonil grupa, terc-butoksikarbonil grupa), opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe (poželjne su ciklopropilkarbonil grupa, cikloheksilkarbonil grupa), opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama) (poželjna je metoksi grupa),
(2) neka Ci-e alkoksi grupa (poželjna je metoksi grupa) opciono supstituisana
sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(3) neka C3-6cikloalkil grupa, (poželjne su ciklopentil grupa, cikloheksil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) hidroksilne grupe, i
(b) neke Ci-s alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa),
(4) neka Ce-io aril grupa (poželjna je fenil grupa), opciono supstituisana sa Ci-e
alkil grupoma (grupama) (poželjna je metil grupa), opciono supstituisanim sa 1 do 3 atoma halogena (poželjan je atom fluora),
(5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom
(grupama (poželjna je metil grupa), opciono supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama) (poželjna je fenil grupa),
(6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa (poželjna je izoksazolil
grupa), opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama) (poželjna je metil grupa),
(7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa (poželjne su tetrahidrofuril
grupa, tetrahidropiranil grupa, pirolidinil grupa, piperidil grupa), opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između
(a) neke C1-6alkil grupe (poželjna je metil grupa),
(b) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, (poželjna je acetil grupa), i (c) neke okso grupe,
(8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa (poželjna je cikloheksiloksi grupa), ili
(9) neka Ce-io aril-karbonil grupa (poželjna je benzoil grupa), ili
R<7>" i R<8>' formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom (poželjne su 2-oksopirolidin, 2-oksopiperidin, 2-oksooksazolidin) i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između
(a) hidroksi grupe,
(b) neke Ci-e alkil grupe (poželjna je metil grupa), opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama),
(c) neke C1-6alkoksi grupe (poželjna je metoksi grupa), i
(d) neke C3-6cikloalkil grupe, (poželjna je cikloheksil grupa).
Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja [I] može biti bilo koja so, sve dok se formira netoksična so sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, a primeri iste su soli sa neorganskom kiselinom, soli sa organskom kiselinom, soli sa neorganskom bazom, soli sa organskom bazom, soli sa aminokiselinom i slično.
Primeri soli sa neorganskom kiselinom su soli sa hlorovodoničnom kiselinom, sa azotnom kiselinom, sa sumpornom kiselinom, sa fosfornom kiselinom, sa bromovodoničnom kiselinom i slično.
Primeri soli sa organskom kiselinom su soli sa okalnom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom, fumamom kiselinom, mlečnom kiselinom, jabučnom kiselinom, ćilibarnom kiselinom, vinskom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, glukonskom kiselinom, askorbinskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluenesulfonskom kiselinom i slično.
Primeri soli sa neorganskom bazom su natrijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli, mahnezijumove soli, amonijumove soli i slično.
Primeri soli sa organskom bazom su soli sa metilaminom, dietilaminom, tri metila minom, trietilaminom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, etilenediaminom, th(hidroksimetil)metilaminom, dicikloheksilaminom, N,N'-dibenziletilenediaminom, gvanidinom, piridinom, pikolinom, holinom, cinhoninom, megluminom i slično.
Primeri soli sa aminokiselinama su soli sa lizinom, argininom, asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom i slično.
Ukoliko se želi neka so jedinjenja [I], svaka so se može dobiti reagovanjem jedinjenja [I] sa neorganskom bazom, organskom bazom, neorganskom kiselinom, organskom kiselinom ili aminokiselinom, u skladu sa nekim poznatim postupkom.
"Solvat" predstavlja jedinjenje [I] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji su koordinisani sa nekim molekulima rastvarača, čime su takođe obuhvaćeni i hidrati. Poželjno je da solvat bude farmaceutski prihvatljiv solvat, a primeri istih za jedinjenje [I] ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so su hidrat, etanolat, dimetil sulfoksidat i slično. Specifični primeri su semihidrat, 1 hidrat, 2 hidrat ili 1 etanolat jedinjenja [I], 1 hidrat natrijumove soli ili 2/3 etanolat 2-hidrohlorida jedinjenja [I], i slično.
Ovi solvati se mogu dibiti nekim poznatim postupkom.
Pored toga, razni "izomeri" su prisutni u nekim jedinjenjima predstavljenim formulom [I], Na primer, cis oblik i trans oblik postoje kao geometrijski izomeri, a kada je prisutan asimetrični atom ugljenika, prisutni su enantiomeri i dijastereomeri - stereoizomeri zahvaljujući postojanju asimetričnog atoma ugljenika. Pored toga, ukoliko je prisutna osna simetrija, prisutni su stereoizomeri usled ove osne simetrije. U nekim slučajevima takođe su prisutni i tautomeri.
Alternativno, takođe mogu biti prisutni stereoizomeri koji nastaju zbog pravca nesparenog elektronskog para na atomu azota. Prema tome, svi ovi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Pored toga, jedinjenje [I] može biti izotopski obeleženo (npr., 3H, 14C,35S itd.).
Deuterijumski konvertor, koji se dobija konvertovanjem 1H u jedinjenju [I] u<2>H (D) u nekom jedinjenju predstavljenom sa formulom [I], takođe je obuhvaćen.
Kao jedinjenje [I] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili neki njegov solvat, poželjno je da je to u suštini prečišćeno jedinjenje [I]. Poželjnije je prečišćeno jedinjenje [l] ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili neki njegov solvat, sa čistoćom većom od 80%.
U ovom pronalasku, prolek jedinjenja [I] ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili nekog njegovog solvata {u nastavku će se povremeno skraćivati nazivom jedinjenje iz ovog pronalaska) može takođe da bude koristan kao medikament. "Prolek" je derivat jedinjenja iz ovog pronalaska koji ima hemijski ili metabolički degradabilnu grupu koja se, posle ordiniranja u telo korisnika, regeneriše u originalno jedinjenje, na primer, hidrolizom, solvoiizom ili razgradnjom, pod fiziološkim uslovima, pokazujući neizmenjenu efikasnost. Prolek obuhvata i nekovalentne komplekse i neku so. Prolek se koristi za, na primer, poboljšanje absorpcije pri oralnom ordiniranju ili usmeravanje na ciljani ostatak.
Primere modifikovanog ostatka, kod jedinjenja iz ovog pronalaska, predstavlja neka vrlo reaktivna funkcionalna grupa, kao što je hidroksilna grupa, karboksilna grupa, amino grupa i slično.
Specifični primeri modifikacije hidroksilne grupe su acetil grupa, propanoil grupa, 2-metilpropanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoil grupa, palmitoil grupa, benzoil grupa, 4-metilbenzoil grupa, dimetilkarbamoil grupa, dimetilaminometilkarbonil grupa, sulfo grupa, alanil grupa, fumaril grupa, 3-karboksibenzoil grupa, 2-karboksietilkarbonil grupa, 3-natrijum karboksilatobenzoil grupa i slično.
Specifični primeri modifikovanja karboksil grupe su neka metil grupa, neka etil grupa, neka propanoil grupa, neka 2-metilpropanoil grupa, neka butil grupa, neka izobutil grupa, neka terc-butil grupa, neka 2,2-dimetilpropanoiloksimetil grupa, neka karboksimetil grupa, neka dimetilaminometil grupa, neka 1-(acetiloksi)etil grupa, neka 1-(etoksikarboniloksi)etil grupa, neka 1-{izopropiloksikarboniloksi)etil grupa, neka 1-(cikloheksiloksikarboniloksi)etil grupa, neka (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil grupa, meka benzil grupa, neka fenil grupa, neka o-toiil grupa, neka morfolinoetil grupa, neka N,N-dietilkarbamoilmetil grupa, nekaftalidil grupa i slično.
Specifični primeri modifikacije amino grupe su terc-butil grupa, dokosanoil grupa, 2,2-dimetilpropanoilmetiloksi grupa, alanil grupa, heksilkarbamoil grupa, pentilkarbamoil grupa, 3-metiltio-1-(acetilamino)propilkarbonil grupa, 1-sulfo-1-(3-etoksi-4-hidroksifenil)metil grupa, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil grupa, (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metoksikarbonil grupa, tetrahidrofuranil grupa, pirolidilmetil grupa i slično.
Kada se jedinjenje indoia iz ovog pronalaska koristi kao medikament, posebno kao farmaceutska kompozicija, poželjna je hemijska stabilnost jedinjenja.
Primeri "farmaceutskih kompozicija" su oralni preparati, kao što su tableta, kapsula, granula, prah, troheja, sirup, emulzija, suspenzija i slično, i parenteralni agensi, kao što su eksterni preparati, supozitorija, injekcija, kapi za oči, preparati za nos, pulmonarni preparati i slično.
Farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska se dobija u skladu sa postupkom poznatim u stanju tehnike pripremanja farmaceutskih preparata, mešanjem itd. Jedinjenja iz ovog pronalaska se mešaju sa pogodnom količinom najmanje jedne vrste farmaceutski prihvatljivog nosača i slično, prema potrebi, lako sadržaj jedinjenja iz ovog pronalaska varira, zavisno od oblika za doziranje, doze i slično, on iznosi, na primer, 0.1 do 100 mas% čitave kompozicije.
Primeri "farmaceutski prihvatljivog nosača" su razne organske ili neorganske noseće supstance, koje se konvencionalno koriste kao materijali za preparate, na primer, ekscipijent, dezintegrant, vezivo, glidant, lubrikant i slično, za čvrste preparate, a rastvarač, agens za solubilizaciju, agens za suspendovanje, agens za izotoničnost, agens za puferovanje, agens za ublažavanje i slično, za tečne preparate. Ukoliko je neophodno više, koriste se aditivi, kao što su prezervativi, antioksidanti, boje, agensi za zaslađivanje i slično.
Primeri za "ekscipijent" su laktoza, saharoza, D-manitol, D-sorbitoi, kukuruzni škrob, dekstran, m i kro kristal na celuloza, kristalna celuloza, karmeloza, kalcijum karmeloza, natrijum karboksimetil škrob, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, gumiarabika i slično.
Primeri "dezintegranta" u karmeloza, kalcijum karmeloza, natrijum karmeloza, natrijum karboksimetil škrob, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, nisko supstituisana hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, kristalna celuloza i slično.
Primeri za "vezivo" su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, povidon, kristalna celuloza, saharoza, dekstran, škrob, želatin, natrijum karmeloza, gumiarabika i slično.
Primeri za "glidant" su malo anhidrovana silicijumova kiselina, magnezijum-stearat i slično.
Primeri za "lubrikant" su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk i slično.
Primeri za "rastvarač" u prečišćena voda, etanol, propilenglikol, macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje i slično.
Primeri za "agens za solubilizaciju" su propilenglikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, trietanolamin, natrijum-karbonat, natrijum-citrat i slično.
Primeri "agensa za suspendovanje" su benzalkonijum hlorid, karmeloza, hidroksipropilceluloza, propilenglikol, povidon, meti Ice I u loza, glicerin monostearat i slično.
Primeri za "agens za izotoničnost" su glukoza, D-sorbitol, natrijum hlorid, D-manitol i slično.
Primeri "agensa za puferovanje" su natrijum-hidrogenfosfat, natrijum-acetat, natrijum-karbonat, natrijum-citrat i slično.
Primer "agensa za ublažavanje" je benzil alkohol i slično.
Primeri za "prezervativ" su etil parah idroks i benzoat, hlorobutanol, benzil alkohol, natrijum-dehidroacetat, sorbinska kiselina i slično.
Primeri za "antioksidant" su natrijum-sulfit, askorbinska kiselina i slično.
Primeri za "kolorante ili boje" su prehrambene boje (npr., Food Coior Red No. 2 iii 3, Food Color Yellow No. 4 ili 5 itd.), p-karotin i slično.
Primeri "agensa za zaslađivanje" su natrijum-saharin, dikalijum-glicirizinat, aspartam i slično.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati oralno ili parenteralno (npr., površinsko, rektalno, intravenozno ordiniranje itd.) humanom biću, kao i sisarima koji se razlikuju od humanih bića (npr., miš, pacov, hrčak, zamorac, zec, mačka, pas, svinja, goveda, konj, ovca, majmun itd.). Doza varira zavisno od subjekta kome se ordinira, bolesti, simptoma, oblika za doziranje, načina ordiniranja i slično. Na primer, dnevna doza oralnog ordiniranja odraslom pacijentu (telesna masa: oko 60 kg) obično je unutar opsega od oko 1 mg do 1 g, računato na jedinjenje [I] kao aktivni sastojak. Ova količina se može ordinirati u jednoj ili u nekoliko porcija.
Jedinjenje iz ovog pronalaska poseduje aktivnost za indukovanje T ćelja kinaze (ITK)-inhibitorna aktivnost. Prema tome, jedinjenje iz ovog pronalaska se može upotrebiti kao aktivni sastojak nekog agensa za tretman ili profilaksu inflamatronih bolesti, nekog agensa za tretman ili profilaksu alergijskih bolesti, nekog agensa za tretman ili profilaksu autoimunih bolesti, nekog inhibitora za odbacivanje transplantata i slično.
Termini "inhibirati ITK" ili "ima inhibitornu aktivnost za ITK " znače da inhibira funkciju ITK, da eliminiše ili ublažava tu aktivnost ili da ima tu aktivnost. Na primer, to znači da se meri ITK inhibitorna aktivnost, na osnovu uslova u niže pomenutom Eksperimentalnom Primeru 1, i ordinira neko jedinjenje koje ima inhibitornu aktivnost u nekom sisaru, uključujući humana bića, za inhibiciju funkcije ITK. Poželjno je da termin "inhibirati ITK" označava da se "inhibira humana ITK". Poželjno je da "ITK inhibitor" predstavlja "inhibitor humanog ITK".
lako nema posebnog ograničenja na inflamatornu bolest, primeri iste su reumatoidni artritis, inflamatorna bolest utrobe i slično.
lako se alergijska bolest posebno ne ograničava, primeri iste su atopični dermatitis, astma, alergijski rinitis i slično.
lako se autoimuna bolest posebno ne ograničava, primeri iste su reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, psoriaza, inflamatorna bolest utrobe i slično.
Jedinjenje iz ovog pronalaska se može koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih medikamenata (u nastavku će se ovi takođe nazivati prateći lek), u skladu sa nekim postupkom koji se obično koristi u oblasti medicine (u nastavku će se nazivati kombinovana upotreba).
Period ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka nije ograničen, pa se oni mogu ordinirati subjektu kome je to potrebno, kao kombinovani preparat, ili se oba preparata mogu ordinirati simultano ili u nekim datim intervalima kao individualni preparati. Pored toga, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska i prateći lek se mogu upotrebljavati u obliku nekog kompleta. Doza pratećeg leka je slična klinički korišćenoj dozi, i može se na odgovarajući način odabrati prema pacijentu kome se ordinira, bolesti, simptomu, obliku doze, načinu ordiniranja, vremenu ordiniranja, kombinaciji i slično. Oblik ordiniranja pratećeg leka nije posebno ograničen, pa je potrebno samo da se jedinjenje iz ovog pronalaska kombinuje sa pratećim lekom.
Jedan primer postupaka za dobijanje ovog jedinjenja, kao realizacija ovog pronalaska, dat je u nastavku. Međutim, postupak dobijanja jedinjenja iz ovog pronalaska, time se ne ograničava.
lako u Postupcima dobijanja nema opisa koji direktno odgovara istom, u nastavku, ti koraci se mogu modifikovati prilikom efikasnog dobijanja tog jedinjenja, kao što je uvođenjem zaštitne grupe u neku funkcionalnu grupu, sa deprotekcijom u narednom koraku, ugrađivanjem neke fuunkcionalne grupe kao prekursora u svakom koraku, posle koje sledi konverzija u željenu funkcionalnu grupu u pogodnom trenutku, pa menjanjem redosleda koraka u Postupcima dobijanja, i slično.
Tretman posle reakcije u svakom koraku može biti konvencionalan, pri čemu se izolovanje i prečišćavanje mogu obavljati po potrebi, u skladu sa nekim postupkom koji se na odgovarajući način odabere između konvencionalnih postupaka, kao što su kristalizacija, rekristalizacija, destilacija, raspodela, hromatografija na silikagelu, preparativna HPLC i slično, ili nekom kombinacijom ovih postupaka.
Postupak dobijanja 1
gde su R<9>i R<10>iste ili različite grupe, a svaka je zaštitna grupa za amino; ostali simboli su definisani gore.
Primeri "zaštitnih grupa za amino" u grupama R<9>ili R<10>su terc-butoksikarbonil grupa, etoksikarbonil grupa, tritil grupa, tetrahidropiranil grupa, metoksimetil grupa, 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa, p-toluenesulfonil grupa i slično, ali se prednost daje terc-butoksikarbonil grupi.
(1. korak)
Jedinjenje [3] se može dobiti podvrgavnjem jedinjenja [1] i jedinjenja [2] Suzuki-evoj reakciji kuplovanja. Na primer, jedinjenje [3] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [1] sa jedinjenjem [2] u nekom rastvaraču, uzzagrevanje, u prisustvu neke baze i nekog paladijumovog katalizatora. Poželjno je da se reakcija obavlja postepenim dodavanjem jedinjenja [2], u prisustvu svih ostalih reagenasa, uz zagrevanje.
Primeri paladijumovog katalizatora, koji se može upotrebiti u ovoj reakciji, su tetrakistrifenilfosfinpaladijum, kompleks (bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihlorid-metilenhlorid i slično.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su kalijum-fosfat, natrijum-karbonat, natrijum-hidrogenkarbonat, kalijum-karbonat, trietilamin i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan i slično; alkoholni rastvarači, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; ugljovodonični rastvarači, kao što su toluen, heksan, ksilen i slično; polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično; i smeše ovih rastvarača sa vodom.
Jedinjenje [1] i jedinjenje [2] mogu biti komercijalno dostupni proizvodi, ili se mogu dobiti u skladu sa postupcima dobijanja 2 i 3, ili nekim konvencionalnim postupkom.
(2. korak)
Jedinjenje [I] se može dobiti uklanjanjem R9 i R<10>iz jedinjenja [3] nekom uobičajenom reakcijom deprotekcije. Ova reakcija deprotekcije se može obaviti pod uslovima koji su pogodni za te grupe ili za neku kombinaciju R<9>iR10.Na primer, kada su i R<9>iR10 terc-butoksikarbonil grupe, jedinjenje [I] se može dobiti tretiranjem jedinjenja [3] u nekom rastvaraču, u prisustvu neke baze, na sobnoj temperaturi.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su natrijum-hidroksid, litijum-hidroksid, natrijum-karbonat i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično; alkoholni rastvarači, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično; i smeše ovih rastvarača sa vodom.
Postupak dobijanja 2
gde je svaki od simbola definisan gore.
(1. korak)
Jedinjenje [5] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [4] sa etilformijatom, u nekom rastvaraču, u prisustvu neke baze.
Primeri baze, koja se može upotrebiti u ovoj reakciji, su natrijum-hidrid, kalijum-terc-butoksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, natrijum-metoksid, natrijum-etoksid, litijum-diizopropilamid, litijum-heksametil disilazid i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan i slično; alkoholni rastvarači, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; i polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično. Jedinjenje [4] može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti nekim konvencionalnim postupkom.
(2. korak)
Jedinjenje [6] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [5] sa hidrazinom, u nekom rastvaraču, na nekoj temperaturi, od sobne temperature, pa do temperature zagrevanja. Ponekad je poželjno da se ovaj korak obavlja od sobne temperature, pa do zagrevanja. Pored toga, u ovoj reakciji može biti potrebno da se upotrebi neka kiselina.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su alkoholni rastvarači, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; i polarni rastvarači, kao što su N.N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično.
Primeri kiselina koje se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, piridijum p-toluensulfonat i slično.
(3. korak)
Jedinjenje [7] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [6] sa jodom, u nekom rastvaraču, u prisustvu neke baze, na nekoj temperaturi, od sobne temperature, pa do zagrevanja.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su kalijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, ka lij um-karbon at, natrijum-karbonat i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično; alkoholni rastvarači, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično; i smeše ovih rastvarača sa vodom.
(4. korak)
Jedinjenje [1] se može dobiti uvođenjem neke zaštitne grupe za amin (R<9>) u jedinjenje
[7]. Na primer, kada je R<9>neka terc-butoksikarbonil grupa, jedinjenje [1] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [7] sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom rastvaraču, između sobne temperature i zagrevanja, u prisustvu neke baze.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su tercijarni amini, kao što su trietilamin, 4-dimetilaminopiridin i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično; estaraski rastvarači, kao što su etilacetat i slično; ugljovodonični rastvarači, kao što su toluen, heksan, ksilen i slično; i polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično.
Postupak dobijanja 3
gde je svaki od simbola definisan gore.
{1. korak)
Jedinjenje [9] se može dobiti uvođenjem neke zaštitne grupe za amin (R<10>) u jedinjenje
[8]. Na primer, kada je R<10>neka terc-butoksikarbonil grupa, jedinjenje [9] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [8] sa di-terc-butil dikarbonatom, u nekom rastvaraču, od sobne temperature, pa do zagrevanja, u prisustvu neke baze.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su tercijarni amini, kao što su 4-dimetilaminopiridin, trietilamin i slično, a prednost se daje 4-dimetilaminopiridinu.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično; estaraski rastvarači, kao što su etilacetat i slično; ugljovodonični rastvarači, kao što su toluen, heksan, ksilen i slično; i polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično.
Jedinjenje [8] može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti nekim konvencionalnim postupkom.
(2. korak)
Jedinjenje [2] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [9] sa boratom, u nekom rastvaraču, uz hlađenje, u prisustvu neke baze. Poželjno je da se reakcija obavlja postepenim dodavanjem, u kapima, neke baze, uz hlađenje, u prisustvu borata.
Primeri borata koji se može upotrebiti u ovoj reakciji su triizopropil borat, tri meti i borat i slično.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su butil-litijum, litijum-diizopropilamid, iitijum-heksametil disilazid i slično.
Poželjni primeri rastvarača, koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji, su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran, dietiletar, 1,2-dimetoksietan i slično.
Jedinjenje [!-b], koje je jedinjenje [I] u kome R<4>predstavlja neka grupa predstavljena sa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, može se takođe dobiti u skladu sa sledećim postupkom dobijanja 4 ili 7.
Postupak dobijanja 4
gde R<11>predstavlja neku zaštitnu grupu za karboksi; a ostali simboli su definisani gore.
Primeri "zaštitnih grupa za karboksi" za R<11>su neka alkil grupa, kao što su metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa i slično, neka terc-butilditnetilsilil grupa, neka benzil grupa, neka metoksietoksimetil grupa i slično.
(1. korak)
Jedinjenje [10] se može dobiti na isti način kao u Postupku dobijanja 1, iz jedinjenja
[1] i jedinjenja [2-1], dobijenog na isti način kao u Postupku dobijanja 3.
(2. korak)
Jedinjenje [11] se može dobiti uklanjanjem R<11>iz jedinjenja [10], nekom reakcijom deprotekcije. Ova reakcija deprotekcije se može obaviti pod uslovima koji su pogodni za vrstu grupe kao što jeR1<1>. Na primer, kada jeR1<1>neka alkil grupa, jedinjenje [11] se može dobiti hidrolizom jedinjenja [10], u nekom rastvaraču, u prisustvu neke baze, na nekoj temperaturi od sobne temperature, pa do zagrevanja, pa zakišeljavanjem dobijenog rastvora.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su kalijum-karbonat, natrijum-karbonat, litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, litijum-hidrid, natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji, su mešavine rastvarača, vode sa alkoholnim rastvaračima, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; i ovim mešanim rastvaračima sa etarskim rastvaračima, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično.
(3. korak)
Jedinjenj [l-b] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [11] sa aminom [12], u nekom rastvaraču, u prisustvu nekog agensa za kondenzovanje, na nekoj temperaturi između hlađenja ili zagrevanja. Može se upotrebiti neki aktivator, da reakcija glatko teče.
Primeri agensa za kondenzovanje, koji se može upotebiti u ovoj reakciji, su N,N'-karbonildiimidazol, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N,N'-diisopropilkarbodiimid, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDC) i slično.
Primeri aktivatora koji se može upotrebiti u ovoj reakciji su hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriazol i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su ugljovodonični rastvarači, kao što su benzen, toluen, heksan, ksilen i slično; halogenovani rastvarači, kao što su dihlorometan, hloroform, ugljentetrahlorid, 1,2-dihloroetan i slično; etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, dietiletar, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično; polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično; piridin; i smeše ovih rastvarača.
Amin [12] može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti nekim konvencionalnim postupkom.
Jedinjenje [l-c], koje je jedinjenje [I] u kome je R<4>neka grupa predstavljena sa
koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, može se takođe dobiti kada se sledi Postupak dobijanja 5 ili 6.
Postupak dobijanja 5
gde je R<12>zaštitna grupa za amino; R13 je neka alkil grupa, kao što su metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa i slično, neka benzil grupa i slično; a ostali simboli su definisani gore.
Primeri "zaštitne grupe za amino" u R<12>su neka 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa, neka tritil grupa, neka tetrahidropiranil grupa, neka metoksimetil grupa, neka p-toluensulfonil grupa i slično, s tim što se prednost daje 2-{trimetilsilil)etoksimetil grupi.
(1. korak)
Jedinjenje [13] se može dobiti uvođenjem neke zaštitne grupe za amin (R<12>) u jedinjenje [1 Oa]. Na primer, kada je R<12>neka 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa, jedinjenje
[13] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [10a] sa 2-{trimetilsilil)etoksimetil hloridom u nekom rastvaraču, uz hlađenje, u prisustvu neke baze.
Primer baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji je natrijum-hidrid i slično.
Primeri rastvarača koji se može upotrebiti u ovoj reakciji, su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, dietiletar, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično; i polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično.
(2. korak)
Jedinjenje [14] se može dobiti uklanjanjem R<11>iz jedinjenja [13]. Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u koraku 2 Postupka dobijanja 4.
(3. korak)
Jedinjenje [15] se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja [14] reakciji Curtius-ovog premeštanja sa difenilfosforil azidom, dajući odgovarajući izocijanat, pa reagovanjem ovako dobijenog izocijanata sa odgovarajućim alkoholom (R<13>OH). Ovo Curtius-ovo premeštanje se može takođe obaviti reagovanjem hlorida kiseline jedinjenja [14] sa natrijum-azidom, dajući odgovarajući azid kiseline, posle čega sledi zagrevanje. Kada je prisutan alkohol (R<13>OH) u Curtius-ovom premeštanju, izocijanat odmah reaguje sa ovim alkoholom, dajući jedinjenje [15]. Na primer, kada je R<13>benzil grupa, jedinjenje
[15] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [14] ukapavanjem difenilfosforil azida u nekom rastvaraču, uz zagrevanje, u prisustvu benzil alkohola i nekog tercijarnog amina.
Primer ovog tercijarnog amina koji se može upotrebiti u ovoj reakciji je trietilamin i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su ugljovodonični rastvarači, kao što su benzen, toluen, heksan, ksilen i slično; i etarski rastvarači kao što su 1,4-dioksan, dietiletar, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično.
(4. korak)
Kada R<7>nije atom vodonika, jedinjenje [16] se može dobiti uvođenjem R<7>, preko reagovanja jedinjenja [15] sa odgovarajućim agensom za alkilovanje, u nekom rastvaraču, uz hlađenje ledom, pa do sobne temperature, u prisustvu neke baze. Agens za alkilovanje, koji se može upotrebiti u ovoj reakciji, može biti bilo koji, sve dok može da se uvede R<7>, a primeri istog su metiljodid, etiljodid, benziloksimetan hlorid i slično.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su natrijum-hidrid, butil-lithium, litijum-diizopropilamid, litijum-heksametil disilazid i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su ugljovodonični rastvarači, kao što su benzen, toluen, heksan, ksilen i slično; etarski rastvarači kao što su 1,4-dioksan, dietiletar, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično; i polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično.
Kada je R<7>atom vodonika, jedinjenje [15] se može direktno podvrgnuti 5. koraku, bez obavljanja 4. koraka.
(5. korak)
Jedinjenje [17] se može dobiti redukovanjem jedinjenja [16] nekim konvencionalnim postupkom. Na primer, kada R<13>predstavlja benzil grupa, jedinjenje [17] se može dobiti nekim konvencionalnim postupkom, kao što je katalitička redukcija i slično. Ova katalitička redukcija se može obaviti, na primer, u nekom rastvaraču, u prisustvu nekog metalnog katalizatora, između sobne temperature i zagrevanja, na normalnom pritisku ili pod pritiskom, koristeći gasoviti vodonik. Kao izvor vodonika mogu se koristiti amonijum-formijat, cikloheksen, dicikloheksen i slično.
Primeri metalnog katalizatora koji se može upotrebiti u ovoj reakciji su paladijum na ugljeniku, paladijum-hidroksid, paladijumovo crno, Raney-nikal i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su alkoholni rastvarači, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično; estaraski rastvarači, kao što su etilacetat i slično; i smeše ovih rastvarača.
(6. korak)
Jedinjenje [19] se može dobiti kondenzovanjem jedinjenja [17] sa jedinjenjem [18], u skladu sa nekim postupkom kondenzovanja amida, koji se obično koristi, Na primer, jedinjenje [18] se tretira sa nekim agensom za halogenovanje, u nekom rastvaraču, na sobnoj temperaturi, dajući dajući odgovarajući halid kiseline. Zatim se ovako dobijeni halid kiseline kondenzuje sa jedinjenjem [17], u prisustvu nekog tercijarnog amina ili piridina, od hlađenja, pa do sobne temperature, dajući jedinjenje [19].
Primeri agensa za halogenovanje koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su oksalil hlorid, tionil hlorid, fosforoksihlorid, fosforpentahlorid i slično.
Primeri ovog tercijarnog amina koji se može uptrebiti u ovoj reakciji je trietilamin i slično.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su halogenovani rastvarači, kao što su, dihlorometan, hloroform, ugljentetrahlorid, 1,2-dihloroetan i slično; etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, dietiletar, 1,2-dimetoksietan, tetrahidrofuran i slično; i smeše ovih rastvarača sa vodom.
Jedinjenje [18] može biti komercijalno dostupan proizvod, ili se može dobiti u skladu sa nekim konvencionalnim postupkom. Kada je odgovarajući halid kiseline komercijalno dostupan, isti se takođe može upotrebiti.
Pored toga, jedinjenje [19] se takođe može dobiti kondenzovanjem jedinjenja [17] i jedinjenja [18], na isti način kao u 3. koraku Postupka dobijanja 4.
(7. korak)
Jedinjenje [l-c] se može dobiti uklanjanjem R<12>iz jedinjenja [19], pomoću neke reakcije deprotekcije. Ova reakcija deprotekcije se može obaviti korišćenjem uslova koji su pogodni za grupu R<12>. Na primer, kada je R<12>neka 2-(trimetilsilil)etoksimetil grupa, jedinjenje [l-c] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [19] u nekom rastvaraču, uz zagrevanje, u prisustvu tetrabutilamonijum fluorida i etilenediamina.
Poželjni primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji su etarski rastvarači, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično; i polarni rastvarači, kao što su N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril i slično.
Postupak dobijanja 6
gde je svaki od simbola definisan gore.
(1. korak)
Jedinjenje [20] se može dobiti uklanjanjem R<12>iz jedinjenja [16], dobijenog u 4. koraku Postuaka dobijanja 5. Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u 7. koraku Postupka dobijanja 5.
(2. korak)
Jedinjenje [21] se može dobiti podvrgavanjem jedinjenja [20] nekoj reakciji redukcije. Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u 5. koraku Postupka dobijanja 5.
(3. korak)
Jedinjenje [22] se može dobiti kondenzovanjem jedinjenja [21] i jedinjenja [18]. Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u 6. koraku Postupka dobijanja 5.
Alternativno, jedinjenje [l-c] se ponekad može direktno dobiti gore pomenutom reakcijom, bez obavljanja 4. koraka.
{4. korak)
Jedinjenje [l-c] se može dobiti iz jedinjenja [22] uklanjanjem acil grupe na prstenu pirazola. Na primer, jedinjenje [l-c] se može dobiti hidrolizom jedinjenja [22] u nekom rastvaraču, od sobne temperature do zagrevanja, u prisustvu neke baze.
Primeri baze koja se može upotrebiti u ovoj reakciji su kalijum-karbonat, natrijum-karbonat, litijum-hidroksid, natrijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, litijum-hidrid, natrijum-hidrid, kalijum-hidrid i slično.
Primeri rastvarača koji se mogu upotrebiti u ovoj reakciji, su vodeni rastvor alkohola, kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol i slično; i smeše ovih rastvarača sa etarskim rastvaračima, kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran i slično.
Postupak dobijanja 7
(1. korak)
Jedinjenje [24j se može dobiti kondenzovanjem jedinjenja [14], dobijenog u 2. koraku Postupka dobijanja 5, sa aminom [23]. Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u 3. koraku Postupka dobijanja 4.
(2. korak)
Jedinjenje [25] se može dobiti reagovanjem jedinjenja [24] sa odgovarajućim agensom za alkilovanje, da se uvede R<5.>Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u 4. koraku Postupka dobijanja 5.
(3. korak)
Jedinjenje [l-b] se može dobiti uklanjanjem R<12>iz jedinjenja [25], nekom reakcijom deprotekcije. Ova reakcija se može obaviti na isti način kao u 7. koraku Postupka dobijanja 5.
Primeri
Ovaj pronalazak se detaljno objašnjava u nastavku, pozivanjem na Referentne Primere, Primere i Eksperimentalne Primere, koje ne treba shvatiti u smislu ograničavanja.
Sobna temperatura u Referentnim Primerima i Primerima označava 1-40°C.
Referentni Primer 1
Pobijanje terc- butil 3- iodo- 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazol- 1- karboksilata
( 1. korak)
Dobijanje 3- jodo- 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazola
U atmosferi azota, u suspenziju natrijum-hidrida (28 g, 697 mmol) u tetrahidrofuranu (500 ml_), u kapima se, tokom oko 1 h, dodaje rastvor 3,3-dimetilcikloheksanona (80 g, 634 mmol) u tetrahidrofuranu (250 ml_), uz hlađenje u ledu, pa se ova smeša meša 1 h. Zatim se u kapima dodaje rastvor etilformijata (99 g, 1.3 mol) u tetrahidrofuranu (250 ml_), tokom oko 1 h, pa se ova smeša uz hlađenje u ledu meša 1 h, pa na sobnoj temperaturi još 1 h. Reakcionoj smeši se dodaju voda i etilacetat, pa se odvoji organski sloj i ekstrahuje sa 1 M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi. Vodeni sloj se zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, pa ekstrahuje etilacetatom. Zatim se organski sloj opere zasićenim rastvorom soli i osuši iznad natrijum-sulfata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 4,4-dimetil-2-oksocikloheksan karbaldehid. U rastvor dobijenog 4,4-dimetil-2-oksocikloheksankarbaldehida u metanolu (376 ml_) u kapima se dodaje rastvor hidrazin monohidrata (31 ml_, 640 mmol) u metanolu (31 ml_), uz oko 1 h zagrevanja pod refluksom, pa se ova smeša još 15 min meša. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dodaju se etilacetat i voda, pa se odvoji organski sloj. Zatim se ovaj organski sloj opere zasićenim rastvorom soli i osuši iznad natrij um-sulfata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol. U rastvor dobijenog 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazoa u N,N-dimetilformamidu (1.4 L) dodaju se jod (232 g, 915 mmol) i kalijum-hidroksid (121 g, 1.8 mol), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša oko 4 h. Zatim se, uz hlađenje ledom, u kapima dodaje vodeni rastvor (800 ml_) natrijum-hidrogensulfita (80 g). Doda se voda (2 L), pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad natrijum-sulfata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Zatim se ostatku doda heksan (350 ml_), a smeša se meša na sobnoj temperaturi. Istaloženi kristali se sakupe filtriranjem, operu heksanom, i suše pod sniženim pritiskom, dajući 3-jodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol (41 g, prinos 23%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.94 (s, 6H), 1.47 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
( 2. korak)
Dobijanje terc- butil 3- jodo- 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazol- 1- karboksilata
U rastvor 3-jodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazola (41 g, 147 mmol), trietilamina (22 mL, 155 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (824 mg, 7 mmol) u tetrahidrofuranu (163 mL) u kapima se dodaje rastvor diterc-butil d i karbonata (34 g, 155 mmol) u tetrahidrofuranu (41 mL), na sobnoj temperaturi, tokom 40 min, pa se ova smeša meša još 30 min. Zatim se reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspendovanjem opere u heksanu (130 mL), na 60 °C, pa ohladi u ledu. Kristali se sakupe filtriranjem, operu heksanom, i suše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (53 g, prinos 95%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.95 (s, 6H), 1.46 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 1.56 (s, 9H), 2.23 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.63 (s, 2H).
Referentni Primer 2
Pobijanje 1- terc- butil 6- metil 2- boronilindol- 1, 6- dikarboksilata
( 1. korak)
Dobijanje metil 1 H- indol- 6- karboksilata
U atmosferi azota, u rastvor 1H-indol-6-karboksilne kiseline (121 g, 752 mmol) u N,N-dimetilformamidu (360 mL), doda se kalijum-karbonat (124 g, 900 mmol), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim se u kapima dodaje jodometan (56 mL, 900 mmol), na sobnoj temperaturi, tokom 15 min, pa se ova smeša meša još 2 h. Zatim se u rastvor ove reakcije dodaju voda (1.2 L) i heksan (100 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 1 h. Istaloženi kristali se sakupe filtriranjem, redom operu vodom i heksanom, i suše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (115 g, prinos 87%).
<1>H-NMR (400MHz), DMSO-d6) 6: 3.85 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 1.61 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, s), 11.48 (1H, s).
(2.korak)
Dobijanje 1- terc- butil 6- metil indol- 1, 6- dikarboksilata
U rastvor metil 1H-indol-6-karboksilata (124 g, 708 mmol) u tetrahidrofuranu (500 mL) doda se4-dimetilaminopiridin (865 mg, 7 mmol). Zatim se u kapima dodaje rastvor di-terc-butil dikarbonata (156 g, 715 mmol) u tetrahidrofuranu (150 mL), na sobnoj temperaturi, tokom oko 1 h, pa se ova smeša meša još 1 h. Reakciona smeša se koncentriše, a ostatak se prečćisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (193 g, prinos 99%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 3.63, 0.86 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.06, 0.86 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.63 Hz), 8.76 (1H,d,J = 0.81 Hz).
(3.korak)
Dobijanje 1- terc- butil 6- metil 2- boronilindol- 1, 6- dikarboksilata
U rastvor 1-terc-butil 6-metil indol-1,6-dikarboksilata (107 g, 389 mmol) u tetrahidrofuranu (135 mL) doda se triizopropil borat (135 mL, 584 mmol), a temperatura rastvora se ohladi na -5 °C. Zatim se tokom 1,5 h u kapima dodaje, rastvor (253 mL, 506 mmol) litijum-diizopropilamida u heksanu, uz održavanje temperature rastvora na -5 °C ili niže, pa se ova smeša meša još 1 h. Zatim se u ovaj rastvor reakcije u kapima dodaje 10% rastvor limunske kiseline u vodi (1.2 L), uz hlađenje ledom. Ovaj vodeni sloj se tri puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se operu zasićenim rastvorom soli, pa osuše iznad magnezijuma i osuše iznad natrij um-sulfata. Magnezijum i deo natrij um-sulfata posle sušenja se uklone filriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se pere suspendovanjem u smeši rastvarača, etilacetata (333 mL) i heksana (666 mL), a talog se sakupi filtriranjem, opere heksanom, i suši pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (73 g, prinos 59%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 1.62 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 0.88 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 4.08 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.16, 1.54 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.78 (t, 1H, J = 0.77 Hz).
Referentni Primer 3
Pobijanje ( S)- 2-( morfolin- 4- il) propionske kiseline
(1korak)
Dobijanje benzii ( S)- 2-( morfolin- 4- il) propionata
U atmosferi argona, u rastvor L-alanin benzilestar tozilata (3.4 g, 9.7 mmol) i trietilamina (6.8 mL) u dimetilsulfoksidu (17 mL) doda se rastvor 1-bromo-2-(2-bromoetoksi)etana (1.5 mL, 12 mmol) u dimetilsulfoksidu (3 mL), uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 24 h. Ovom rastvoru reakcije se dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Zatim se ovaj organski sloj opere zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrij um-sulfata. Natrij um-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje {1.6 g, prinos 64%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 1.20 (d, 3H, J = 7.25 Hz), 2.44-2.59 (m, 4H), 3.35 (q, 1H, J = 7.25 Hz), 3.47-3.59 (m, 4H), 5.16-5.09 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H).
( 2. korak)
Dobijanje ( S)- 2-( morfolin- 4- il) propionske kiseline
U atmosferi argona, u rastvor benzil (S)-2-(morfolin-4-il)propionata (43 g, 172 mmol) u metanolu (430 mL) doda se 20% paladijum-hidroksid na uglju (4.3 g), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša još 3 h u atmosferi vodonika, na normalnom pritisku. Reakciona smeša se profiltrira kroz Celite, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (25.4 g, 93%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 1.17 (d, 3H, J = 6.98 Hz), 2.47-2.63 (m, 4H), 3.17 (q, 1H, J = 6.98 Hz), 3.50-3.63 (m, 4H).
Referentni Primer 4
Pobijanje ( 3- oksomorfolin- 4- il) sirćetne kiseline
( 1. korak)
Dobijanje 2- hloro- N-( 2- hidroksietil) acetamida
U atmosferi argona, u rastvor 2-aminoetanol (5 g, 82 mmol) i trietilamina (11.4 mL, 82 mmol) u tetrahidrofuranu (60 mL) u kapima se dodaje hloroacetil hlorid (6.2 mL, 78 mmol), uz hlađenje ledom, tokom 30 min, pa se ova smeša meša još 1 h. Reakciona smeša se dodatno meša na sobnoj temperaturi još 3 h, pa se suši iznad magnezijuma i osuši iznad natrijum-suifata. Magnezijum i natrij um-sulfat se uklone filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (3.2 g, prinos 30%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 3.16 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 4.06 (s, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 5.45 Hz), 8.18 (s, 1H).
( 2. korak)
Dobijanje morfolin- 3- ona
U atmosferi argona, u rastvor 2-hloro-N-(2-hidroksietil)acetamida (3.2 g, 23 mmol) u tetrahidrofuranu (64 mL) dodaje se natrijum-hidrid (1.2 g, 30 mmol), uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša još 1 h. Zatim se ova smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa još 4 h na 60 °C. Posle hlađenja doda se voda (540 mL), a reakciona smeša se suši iznad magnezijum i osuši iznad natrijum-suifata. Magnezijum i natrijum-sulfat se uklone filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (232 mg, prinos 10%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 3.20-3.23 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 7.88-8.07 (brs, 1H).
( 3. korak)
Dobijanje benzil ( 3- oksomorfolin- 4~ il) acetata
U atmosferi argona, u rastvor morfolin-3-ona (220 mg, 2.2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.2 mL) dodaje se natrijum-hidrid (105 mg, 2.6 mmol) uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša još 1 h. Zatim se doda benzil bromoacetat (379 mL, 2.4 mmol), pa se ova smeša meša još 2 h. Rastvoru reakcije se dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani organski slojevi se redom operu vodom i zasićenim rastvorom soli, pa se osuše iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (321 mg, prinos 59%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 3.40-3.43 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H).
( 4. korak)
Dobijanje ( 3- oksomorfoiin- 4- il) sirćetne kiseline
U atmosferi argona, u rastvor benzil (3-oksomorfolin-4-il)acetata (319 mg, 1.3 mmol) u metanolu (5 mL) doda se 20% paladijum-hidroksid na uglju (64 mg), na sobnoj temperaturi. Zatim se ova smeša meša 2 h u atmosferi vodonika, na normalnom pritisku. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (206 mg, prinos preko mere).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 12.22-13.57 (brs, 1H).
Referentni Primer 5
Pobijanje terc- butil 6- benziloksimetil- 3- iodo- 6- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidroindazol- 1-
karboksilata
( 1. korak)
Dobijanje 7- metil- 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dekan- 8- ona
U atmosferi azota, u rastvor litijum-bis(trimetilsilil)amida (1M, 100 mL, 100 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL) u kapima se dodaje rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (15.6 g, 100 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), na -78°C, tokom oko 30 min, pa se ova smeša meša još 30 min. Zatim se, tokom 5 min u kapima dodaje metiljodid (2.5 mL, 120 mmol), pa se ova smeša meša još 30 min na -78°C, zatim na sobnoj temperaturi još 2 h. Reakcionoj smeši se dodaje zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi, pa se ova smeša tri puta ekstrahuje dietiletrom. Kombinovani organski slojevi se suše iznad magnezijuma i osuše iznad natrijum-suifata. Magnezijum i natrijum-sulfat se uklone filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (10.6 g, prinos 62%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.90 (3H, d, J = 6.62 Hz), 1.65 (1H, t, J = 13.01 Hz), 1.84-2.04 (3H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 14.50, 5.13, 3.03 Hz), 2.49-2.69 (2H, m), 3.85-4.06 (4H, m).
( 2. korak)
Dobijanje 7- hidroksimetil- 7- metii- 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5jdekan- 8- ona
Rastvori se 7-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on (10.5 g, 62 mmol) u rastvoru kalijum-hidroksida u metanolu (10 mas%, 60 g). Ovom rastvoru se u kapima dodaje rastvor formaldehida u vodi (37%, 4.6 mL) u metanolu u (5 mL), uz hlađenje ledom tokom 20 min, pa se ova smeša meša još 30 min. Zatim se reakcionoj smeši doda 1 M hlorovodonična kiselina i zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi, pa se ova smeša tri puta ekstrahuje hloroformom. Kombinovani organski slojevi se osuše iznad magnezijuma i natrijum-suifata. Magnezijum i natrijum-sulfat se uklone filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (6.9 g, prinos 56%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.98 (3H, s), 1.67 (1H, dd, J = 14.00, 1.41 Hz), 1.86-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J = 14.00, 1.61 Hz), 2.33-2.48 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.24 Hz).
( 3. korak)
Dobijanje ( 7- metil- 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] deka- 7- il) metanola
U rastvor 7-hidroksimetil-7-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]đekan-8-ona {6.9 g, 65 mmol) u metanolu (40 mL) doda se p-toluensulfonilhidrazid (7.4 g, 40 mmol), pa se ova smeša zagreva pod refluksom 3 h. Zatim se u ovaj rastvor reakcije dodaju metanol (120 mL), natrij u m-cijanoborohidrid (2.9 g, 46 mmol) i rastvor (100 mL) cink-hlorida (3.1 g, 23 mmol) u metanolu, pa se ova smeša zagreva pod refluksom još 2 h. Posle hlađenja doda se 1 M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (700 mL), smeša se profiltrira kroz Celite, a filtrat se tri puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se tri puta redom operu vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuše iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (4.0 g, prinos 61%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.96 (3H, s), 1.18-1.87 (8H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.06 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.88, 6.45 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.88, 9.07 Hz), 3.93-3.94 (4H, m).
( 4. korak)
Dobijanje 7- benziloksimetil- 7- metil- 1, 4- dioksaspiro[ 4. 5] dekana
U atmosferi azota, u rastvor (7-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]deka-7-il)metanola (4.0 g, 21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) dodaje se natrijum-hidrid (1.1 g, 27 mmol) uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša još 30 min. Zatim se u reakcionu smešu doda benzil bromid (3.1 mL, 25 mmol), na sobnoj temperaturi, a smeša se još dodatno meša 1 h. U reakcionu smešu se dodaju dietiletar i voda, a organski sloj se odvoji. Zatim se organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (5.7 g, prinos 93%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.95 (3H, s), 1.14-1.19 (1H, m), 1.32-1.59 (7H, m), 3.20 (2H, dd, J = 28.41, 8.66 Hz), 3.77-3.85 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m).
( 5. korak)
Dobijanje 3- benziloksimetil- 3- metilcikloheksanona
U rastvor 7-benziloksimetil-7-metil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekana (5.3 g, 19 mmol) u smeši rastvarača, acetona (42 mL) i vode (11 mL), doda se piridinijum p-toluensulfonat (4.8 g, 19 mmol), pa se ova smeša 2 h meša, uz zagrevanje na 80°C. Posle hlađenja, u reakcionu smešu se dodaju etilacetat i voda, a organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani organski slojevi se redom operu vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuše iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (3.9 g, prinos 88%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 0.88 (3H, s), 1.43-1.49 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 2.01 (1H, dt, J = 13.67, 1.43 Hz), 2.17-2.26 (2H, m), 2.32 (1H, d, J = 13.45 Hz), 3.17 (2H, dd, J = 10.81, 8.82 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m).
( 6. korak)
Dobijanje terc- butil 6- benziloksimetil- 3- jodo- 6- metil- 4, 5, 6, 7- trahidroindazol- 1-
karboksilata
Na isti način kao u Referentnom Primeru 1, naslovljeno jedinjenje (3.8 g) se dobija iz 3-benziloksimetil-3-metilcikloheksanona (3.9 g).
Referentni Primer 6
Dobijanje ( 2- oksopiperidin- 1- il) sirćetne kiseline
( 1. korak)
Dobijanje benzil ( 2- oksopiperidin- 1- il) acetata
U atmosferi azota, u rastvor piperidin-2-ona (9.8 g, 99 mmol) u N,N-dimetilformamidu (100 mL) dodaje se natrijum-hidrid (4.4 g, 110 mmol) uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša još 1 h. Zatim se doda benzil bromoacetat (19 mL, 120 mmol), pa se ova smeša meša još 2 h. U reakcionu smešu se zatim dodaju etilacetat i voda, a organski sloj se odvoji, pa redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i zatim osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (6.0 g, prinos 24%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) č: 1.62-1.66 (4H, m), 2.11 (2H, t, J = 6.45 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.40 (5H, m).
( 2. korak)
Dobijanje ( 2- oksopiperidin- 1- il) sirćetne kiseline
U atmosferi azota, u rastvor benzil (2-oksopiperidin-1-il)acetata (6.0 g, 24 mmol) u metanolu (60 mL) doda se 20% paladijum-hidroksid na uglju (400 mg), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša još 4 h u atmosferi vidinika, na normalnom pritisku. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (4.0 g, prinos preko mere).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) č: 1.71-1.74 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.04 Hz), 3.17-3.31 (2H, m), 3.94 (2H, s), 12.58 (1H, s).
Primer 1
Pobijanje N- r2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- žl)- 1 H- indol- 6- ill- N-metilacetamida
( 1. korak)
Dobijanje 1- terc- butil 6- metil 2-( 1 - terc- butoksikarbonil- 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro-1 H- indazol- 3- il) indol- 1, 6- dikarboksilata
U atmosferi argona, u rastvor terc-butil 3-jodo-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-karboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 1, (49 g, 130 mmol), kalijum-fosfata (110 g, 520 mmol) i kompleksa (bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum-dihlorid/metilenhlorid (11 g, 13 mmol) u smeši rastvarača, 1,4-dioksan (780 mL) i voda (330 mL), dodaje se 1-terc-butil 6-metil 2-boronilindol-1,6-dikarboksilat (42 g, 130 mmol), dobijen u Referentnom Primeru 2, u porcijama od 2 g, uz zagrevanje na 110 °C, tokom 15 min, pa se ova smeša meša još 5 min. Posle hlađenja, u reakcionu smešu se dodaju voda i etilacetat, pa se odvoji organski sloj. Zatim se ovaj organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (40 g, prinos 58%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-ds) 5: 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 1.57 (s, 9H), 2.41 (t, 2H, J = 5.80 Hz), 2.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.35, 1.16 Hz), 8.73 (t, 1H, J = 0.70 Hz).
( 2. korak)
Dobijanje metil 2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- indazol- 3- il) indol- 6- karboksilata
U rastvor 1-terc-butil 6-metil 2-(1-terc-butoksikarbonil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)indol-1,6-dikarboksilata (39 g, 75 mmol) u smeši rastvarača, metanol (180 mL) i tetrahidrofuran (120 mL), u kapima se dodaje 2 M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (149 mL, 298 mmol), uz hlađenje ledom, tokom 15 min, pa se ova smeša meša još 15 min. Zatim se u kapima dodaje 1 M hlorovodonična kiselina, da se pH podesi na 5. Istaloženi kristali se sakupe filtriranjem, operu vodom, i suše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (23 g, prinos 97%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: 1.01 (s, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.42 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).
( 3. korak)
Dobijanje metil 2-{ 6, 6- dimetil- 1-[ 2-( trimetilsilil) etoksimetilj- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol- 3- il}- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 1 H- indol- 6- karboksilata
U atmosferi argona, u rastvor metil 2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)indol-6-karboksilata (23 g, 71 mmol) u N,N-dimetilformamidu (230 mL) dodaje se natrijum-hidrid (6.3 g, 157 mmol), u porcijama od oko 500 mg, tako da se temperatura rastvora održava na -10°C, pa se ova smeša meša još 30 min. Zatim se u kapima dodaje, 2-(trimetilsilil) etoksimetil hlorid (26 g, 157 mmol), tokom 15 min, a smeša se dodatno meša još 2 h. U reakcionu smešu se dodaju etilacetat i voda, a organski sloj se odvoji. Zatim se organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silkagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (33 g, prinos 80%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 0.70 Hz), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
( 4. korak)
Dobijanje 2-{ 6, 6- dimetil- 1-[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3-
il}- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 1 H- indol- 6- karboksilne kiseline
U rastvor metil 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-karboksilata (33 g, 57 mmol) u smeši rastvarača, tetrahidrofuran (165 mL) i metanol (165 mL), dodaje se 4 M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (71 mL, 284 mmol), pa se ova smeša zagreva 2 h na 60 °C. Posle hlađenja, reakciona smeša se koncentriše, pa se ostatku dodaje 10% rastvor limunske kiseline u vodi, dok se pH ne podesi na 5, pa se smeša ekstrahuje etilacetatom. Zatim se organski sloj opere zasićenim rastvorom soli i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (31 g, prinos 97%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.21-0.20 (m, 9H), -0.05-0.03 (m, 9H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.95 Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.13 (d, 2H, J = 3.53 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 3.42 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
( 5. korak)
Dobijanje benzil ( 2-{ 6, 6- dimetil- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol- 3- il}- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 1 H- indoI- 6- il) karbamata
U atmosferi argona, u rastvor 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsili!)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetilj-1H-indol-6-karboksilne
kiseline (26 g, 45 mmol), trietilamina (8.2 mL, 59 mmol) i benzil alkohola (18 mL, 180 mmol) u toluenu (260 mL), u kapima se dodaje difenilfosforil azid (12 mL, 54 mmol), na 115°C, tokom 2 h. Posle hlađenja, reakcionoj smeši se doda voda, pa se odvoji organski sloj. Zatim se ovaj organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, pa suši iznad magnezijuma i osuši iznad natrijum-suifata. Magnezijum i natrijum-sulfat se uklone filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, pa ispere u suspenziji sa heksanom (210 mL), uz zagrevanje na 60°C. Nastali kristali se sakupe filtriranjem, operu heksanom i suše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (28 g, prinos 91%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.19 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.16 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.18 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.06
Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.49, 1.65 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
( 6. korak)
Dobijanje benzil N-( 2-{ 6, 6- dimetil- 1-[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H-indazol- 3- il- 1-[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 1H- indol~ 6~ il)- N- metilkarbam
U atmosferi argona, u rastvor benzil (2-{6,6-dimetii-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetiisiiil)etoksimetii]-1H-indol-6-il)karbamata (3 g, 4.6 mmol) u N,N-dimetilformamidu (30 mL) dodaje se natrijum-hidrid (219 mg, 5.5 mmol), uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša još 10 min. Zatim se u reakcionu smešu doda metil jodid (0.6 mL, 6.9 mmol), a smeša se dodatno meša još 3 h. U reakcionu smešu se dodaju etilacetat i voda, a organski sloj se odvoji. Zatim se ovaj organski sloj redom opere vodom, zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (2.2 g, prinos 69%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.66 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 8.01), 3.59 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H, J = 8.41, 2.00 Hz), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.44-7.59 (m, 2H).
( 7. korak)
Dobijanje N-( 2-{ 6, 6- dimetil- l-^ trimetilsiliOetoksimetil]-^ 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol-3- il- 1 -[ 2-( thmetiIsilil) etoksimetilj- 1 H- indol- 6- il) - N- metilamina
Rastvor benzil N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsi[il)etizoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-il)-N-metilkarbamata (2.2 g, 3.1 mmol), 10% paladijuma na uglju (216 mg) i amonijum-formijata (989 mg, 16 mmol) u etanolu (30 mL) zagreva se pod refluksom 2.5 h. Posle hlađenja, reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filtrat se koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (1.4 g, prinos 79%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 1.01 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.73 (d, 3H, J = 5.21 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.41), 3.58 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.50 (q, 1H, J = 5.21 Hz), 5.94 (s, 2H), 6.42-6.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 8.41 Hz).
( 8. korak)
Dobijanje N-[ 2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- ii)- 1 H- indol- 6- il]- N-metilacetamida
U atmosferi argona, u rastvor N-(2-{6,6-dimetil-1 -[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1 -[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1 H-indol-6-il)-N-metilamina (100 mg, 0.18 mmol) i trietilamina (75 mL, 0.54 mmol) u hloroformu (1.5 mL) doda se acetil hlorid (19 mL, 0.27 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša još 2 h. Reakcionoj smeši se doda voda, pa se ova smeša tri puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se redom operu vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuše iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil] -1H-indol-6-il)-N-metilacetamid. Rastvor dobijenog N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-il)-N-metilacetamida u N,N-dimetilformamidu (1.4 mL) se doda u tetrabutilamonijum-fluorid (1.8 mL, 1.8 mmol), prethodno koncentrisan pod sniženim pritiskom. Doda se etilenediamin (0.7 mL, pa se ova smeša meša uz zagrevanje na 90 °C, tokom 24 h. Posle hlađenja dodaju se voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Zatim se vodeni sloj dva puta ekstrahuje etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se redom operu vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuše iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti tankoslojnom hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (26 mg, prinos 42%).
Primer 2
Pobijanje N- r2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- indol- 6- ill- N-etilacetamida
( 1. korak)
Dobijanje N-( 2-{ 6, 6- dimetit- 1 -[ 2-( trimetilsiiil) etoksimetilJ- 4,5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol-3- il}- 1 -[ 2-( trimetilsitil) e toksimetit]- 1 H- indol- 6- il) - N- etilamina
U atmosferi azota, benzil N-(2-{6,6-dimeti!-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1 -[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1 H-indol-6-il)-N-etilkarbamat se dobija na isti način kao u 6. koraku Primera 1, iz benzil (2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetiO -1 H-indol-6-il)karbamata, dobijenog u 5. koraku Primera 1. U rastvor dobijenog benzil N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsM (trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-il)-N-etilkarbamata (979 mg, 1.4 mmol) u metanolu (8 mL) doda se 20% paladijum-hidroksid na uglju (400 mg). Zatim se ova smeša 1,5 h meša u atmosferi vodonika, na normalnom pritisku. Po završetku reakcije, reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (802 mg, prinos 100%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.72 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8Hz), 1.05 (s, 6H), 1.21-1.24 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
( 2. korak)
Dobijanje N-[ 2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1H- indol- 6- i!]- N-etilacetamida
Na isti način kao u 8. koraku Primera 1, naslovljeno jedinjenje (24 mg, prinos 35%) se dobija iz N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-il)-N-etilamina (110 mg, 0.19 mmol).
Primer 3
Pobijanje benzil N-{ 2-( 6. 6- dimetil- 4. 5. 6. 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1H- indol- 6Hl)- N-metilkarbamata
Rastvor benzil N-(2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-il)-N-metilkarbamata (13 g, 19 mmol), dobijenog u 6. koraku Primera 1, u N,N-dimetilformamidu (102 mL) doda se u tetrabutilamonijum-fluorid (93 mL, 93 mmol), prethodno koncentrisan pod sniženim pritiskom, a zatim se doda etilenediamin (19 mL). Ova smeša se, uz zagrevanje na 90°C, meša 7 h. Posle hlađenja, dodaju se voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji, etilacetatom. Kombinovani organski slojevi se redom operu vodom, 10% rastvorom limunske kiseline u vodi i zasićenim rastvorom soli, pa osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (7.2 g, prinos 91%).
Primer 4
Pobijanje ( S)- N- r2-( 6T6- dimetil- 4, 5, 6. 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- iO- l H- indol- 6- in- N-metil- 2-( morfolin- 4- il) propionamida
( 1. korak)
Dobijanje N-[ 2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- indol- 6- ilJ- N-metilamina
U atmosferi azota, u rastvor benzil N-{2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-1H-indol-6-il}-N-metilkarbamata, dobijenog u Primeru 3, (7.2 g, 17 mmol), u etanolu (72 mL), dodaju se 10% paladijum na uglju (723 mg) i amonijum-formijat (2.5 g, 39 mmol), pa se ova smeša 40 min meša uz zagrevanje na 65 °C. Posle hlađenja, reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspendovanjem opere u vodi (300 mL). Ovaj talog se sakupi filtriranjem, opere vodom, i suši pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (4.5 g, prinos 90%).
<1>H-NMR (400MHz, PMSO-ds) 5: 1.00 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.69 (d, 3H, J = 4.81 Hz), 5.24-5.34 (m, 1H), 6.33-6.46 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.41 Hz), 10.65 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
( 2. korak)
Dobijanje ( S)- N-[ 2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazoi- 3- il)- 1 H- indo!- 6- il]- N-metil- 2-( morfolin- 4- H) propionamida
U rastvor N-{2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-1H-indol-6-il}-N-metilamina (45 mg, 0.15 mmol) u piridinu (1 mL) dodaju se (S)-2-(morfolin-4-il)propionska kiselina, dobijena u Referentnom Primeru 3 (110 mg, 0.69 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (106 mg, 0.55 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša mesa 14 h. U reakcionu smešu se dodaju hloroform i voda, a organski sloj se odvoji. Organski sloj se suši iznad natrijuma i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Zatim se dobijeni ostatak rastvori u smeši rastvarača, tetrahidrofuran (1 mL) i metanol (1 mL). Ovom rastvoru se doda 2 M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (0.35 mL), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša još 20 min. U reakcionu smešu se dodaju hloroform i voda, a organski sloj se odvoji. Organski sloj se suši iznad natrijuma i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti tankoslojnom hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (52 mg, prinos 78%).
Primer 5
Pobijanje ( S)- N- f2-( 6. 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- indol- 6- ill- N-metil- 2-( morfolin- 4- il) propionamid hidrohlorida
U rastvor (S)-N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)propionamida, dobijenog u Primeru 4, (100 mg, 0.23 mmol) u etilacetatu (1 mL), doda se 4 M hlorovodonična kiselina/etilacetat (0.06 mL, 0.24 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša još 30 min. Istaloženi kristali se sakupe filtriranjem, operu etilacetatom, i suše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (75 mg, 69%).
Primer 6
Pobijanje N- r2-( 6, 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- indol- 6- ill- N- metil- 2-( 3- oksomorfolin- 4- il) acetamida
U atmosferi argona, u rastvor N-[2-(6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-1 H-indol-6-il]-N-metilamina, dobijenog u 1. koraku Primera 4, (40 mg, 0.14 mmol) i (3-oksomorfolin-4-il)sirćetne kiseline, dobijene u Referentnom Primeru 4 (76 mg, 0.48 mmol), u piridinu (1.3 mL), doda se 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (91 mg, 0.48 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 12 h. Zatim se ova reakciona smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u metanolu (1.2 mL), doda 2 M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (1.0 mL), pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 45 min. Zatim se u reakcionu smešu dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se dva puta ekstrahuje etilacetatom, a kombinovani organski slojevi se redom operu vodom i zasićenim rastvorom soli, pa osuše iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (40 mg, prinos 67%).
Primer 7
Pobijanje 2-( 6. 6- dimetil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- indol- 6- karboksilna
kiselina ( 2- hidroksi- 1- metiletil) metilamida
( 1. korak)
Dobijanje 2-{ 6, 6- dimetii- 1 -[ 2-( trimetilsilH) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazoi- 3-
il}- 1-[ 2-( trimetiisilil) etoksimetil]- 1H- indoi- 6- karboksilm^ kiselina ( 2- hidroksi- 1~
metiletil) amida
U rastvor 2-{6,6-dimetil-1-[2-{trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H^ il}-1-[2-(trimetilsilil)etroksimetil]-1H-indol-6-karboksilrie kiseline, dobijene u 4. koraku Primera 1, (500 mg, 0.88 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) dodaju se 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (161 mg, 1.1 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidrohlorid (202 mg, 1.1 mmol) i 2-amino-1-propanol (84 mg, 1.1 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 7 h. U reakcionu smešu se dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Zatim se organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (511 mg, prinos 93%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.22 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.74 (t, 1H, J = 5.68 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 8.15 (s, 1H).
( 2. korak)
Dobijanje 2-{ 6, 6- dimetil- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3-il- 1-[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 1H- indol- 6- karboksilna kiselina [ 2-( terc-
butildifenilsililoksi)- 1 - metiletiljamida
U rastvor 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimet^ il}-1 -[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1 H-indol-6-karboksilna kiselina (2-hidroksi-1 - metiletil)amida (265 mg, 0.42 mmol) u N,Ndimetilformamidu (2.7 mL) dodaju se imidazol (35 mg, 0.51 mmoi) i terc-butildifenilsilil hlorid (132 mL, 0.51 mmol), uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 8 h. Zatim se reakcionoj smeši dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Zatim se ovaj organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (341 mg, prinos 93%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.24 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.64 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.96 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 6H), 8.10-8.16 (m, 2H).
( 3. korak)
Dobijanje 2-{ 6, 6- dimetil- 1-[ 2-( trimetilsHii) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3-
il}- 1-[ 2-( trimetilsilil) etoksimetiI]' 1 H- indol- 6- karboksiina kiselina [( 2-( terc-
butildifenilsililoksi)- 1 - metiletiijmetilamida
U atmosferi argona, u rastvor 2-{6,6-dimetil-1 -[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il}-1 -[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1 H-indol-6-karboksilna
kiselina [2-(terc-butildifenilsililoksi)-1-metiletil]amida (337 mg, 0.39 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3.4 mL) dodaju se natrijum-hidrid (19 mg, 0.47 mmol) i metil jodid (36 mL, 0.58 mmol), uz hlađenje ledom, pa se ova smeša meša na sobnoj temperaturi još 3 h. U reakcionu smešu se dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Zatim se organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (149 mg, prinos 44%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: -0.23 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.59-0.62 (brm, 2H), 0.86 (dd, 2H, J = 10.44, 5.80 Hz), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.61-2.64 (br m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 0.6H), 3.54-3.83 (m, 1.4H), 3.58 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 4.04-4.17 (m, 0.6H), 4.72-4.90 (br m, 0.4H), 5.39-5.41 (br m, 2H), 5.69-5.83 (m, 0.6H), 5.96-6.09 (m, 1.4H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 9.04 Hz), 7.17-7.75 (m, 12H).
( 4. korak)
Dobijanje 2-( 6, 6- dimetit- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il)- 1 H- indol- 6- karboksilna
kiselina ( 2- hidroksi- 1- metiletil) metilamida
Rastvor 2-{6,6-dimetil-1-[2-(trimetilsiW 1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1 H-indol-6-karboksilna kiselina [2-(terc-butildifeniisililoksi)-1-metiletil]metilamida (145 mg, 0.17 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.2 mL) doda se u tetrabutilamonijum fluorid (1.7 mL, 1.7 mmol) prethodno koncentrisan pod sniženim pritiskom. Doda se etilenediamin (0.29 mL), pa se ova smeša14 h meša, uz zagrevanje na 90°C. Posle hlađenja, u smešu se dodaju voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji, pa redom opere vodom, 10% rastvorom limunske kiseline u vodi i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući naslovljeno jedinjenje (57 mg, prinos 90%).
Primer 8
Pobijanje N- r2-( 6- hidroksimetil- 6- metil- 4. 5. 6. 7- tetrahidro- 1 H- indazol- 3- ilV1 H- indol- 6-
il1- N- metil- 2-( 2- oksopiperidin- 1- il) acetamida
( 1. korak)
Dobijanje N-( 2-{ 6- benziloksimetil- 6- metil- 1~[ 2'( trimetilsilii) etoksim^ 5, 6, 7-tetrahidro- 1 H- indazol- 3- il}- 1 ~[ 2-( trimetilsiIil) etoksimetiI}- 1 H- indoi- 6- il)- N- metilamina
Na isti način kao u 7. koraku Primera 1, naslovljeno jedinjenje se dobija iz terc-butil 6-benziloksimetil-3-jodo-6-metil-4,5,6,7-tetrahidroindazol-1-karboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 5, i 1-terc-butil 6-metil 2-boronilindol-1,6-dikarboksilata, dobijenog u Referentnom Primeru 2.
( 2. korak).
Dobijanje N-( 2-{ 6- hidroksimetil- 6- metil- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 4, 5, 6, 7- tetrahidro-1 H- indazol- 3- ii}- 1 -[ 2-( trimetilsilil) etoksimetil]- 1 H- indoi- 6- il)- N- metii- 2-( 2- oksopiperidin-1- il) acetamida
U rastvor N-(2-{6-benziloksimetil-6-metil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil3-1H-indol-6-il)-N-metilamina (150 mg, 0.23 mmol) u N.N-dimetilformamidu (3 mL) dodaju se (2-oksopiperidin-1-ihsirćetna kiselina, dobijena u Referentnom Primeru 6, (43 mg, 0.27 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (52 mg, 0.27 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol monohidrat (37 mg, 0.27 mmol), pa se ova smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaju etilacetat i voda, a organski sloj se odvoji, pa redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silikagelu, dajući N-(2-{6-benziloksimetil-6-metil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetilj-1H-indol-6-il)-N-metil2-(2-oksopiperidin-1-il)acetamid (158 mg). U atmosferi azota, u rastvor dobijenog N-(2-{6-benziloksimetil-6-metil-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazoi-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1H-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oksopiperidin-1-il)acetamida (158 mg) u smeši rastvarača, metanol (0.8 mL) i tetrahidrofuran (0.8 mL), doda se 20% paladijum-hidroksid na uglju (150 mg), na sobnoj temperaturi, pa se ova smeša meša u atmosferi vodonika, na normalnom pritisku, još 4 h. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (120 mg, prinos 75%).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-de) 5: -0.21 (9H, s), -0.04 (9H, s), 0.67 (2H, t, J=7.86 Hz), 0.86 (2H, t, J = 8.06 Hz), 0.93 (3H, s), 1.44-1.73 (6H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.39 (1H, d, J = 16.52 Hz), 2.59-2.65 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 16.52 Hz), 3.22 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.06 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.86 Hz), 3.81 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 5.44 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.41 (1H, d, J = 11.69 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.48 Hz), 6.07 (1H, d, J = 10.88 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.06 Hz).
( 3. korak)
Dobijanje N-[ 2-( 6- hidroksimetil- 6- metii- 4, 5, 6J- tetrahidro- 1H- ind
ilj- N- metil- 2-( 2- oksopiperidin- 1 - H) acetamida
Rastvor N-(2-{6-hidroksimetil-6-metil-1-[2-{trimetilsilil)etoksimetil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazo[-3-il}-1-[2-(trimetilsilil)etoksimetil]-1 H-indol-6-il)-N-metil-2-(2-oksopiperidin-1-il)acetamida (63 mg, 0.09 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL) se doda u tetrabutilamonijum fluorid (0.6 mL, 0.6 mmol), prethodno koncentrisan pod sniženim pritiskom. Doda se etilenediamin (0.2 mL), pa se ova smeša preko noći meša uz zagrevanje na 80 °C. Posle hlađenja, dodaju se voda i etilacetat, a organski sloj se odvoji. Zatim se ovaj organski sloj redom opere vodom i zasićenim rastvorom soli, i osuši iznad natrijum-suifata. Natrijum-sulfat se ukloni filtriranjem, a filitrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti tankoslojnom hromatografijom na silikagelu dajući naslovljeno jedinjenje (5.5 mg, prinos 16%).
Jedinjenja, od Primera 9 do 381, dobijena su na isti način kao u gore pomenutim Primerima.
Strukturne formule i njihovi podaci o spektru 1H-NMR su prikazani u Tabelama 1-1 do 1-78.
U ovim Tabelama, jedinjenja u optički aktivnom obliku naznačena su sa (optički aktivni oblik) uz broj Primera.
Spektri<1>H-NMR su mereni u CDCb ili DMSO-D6, sa tetrametitsilanom kao internim standardom, a sve vrednosti 5 su date u ppm jedinicama. Ukoliko se posebno ne naznači u Tabeli, sposobnosti razdvajanja su merene na 400 MHz.
Simboli u Tabelama označavaju sledeće: s: singlet; d: dublet: t: triplet; q: kvartet;
dd: dubi dublet; ddd: dubi dubi dublet; brs: široki singlet; m: multiplet; J: konstanta kuplovanja.
Eksperimentalni Primer:
Inhibitorna aktivnost ITK
( 1) Dobijanje enzima hITK
Enzim hITK je diobijen snažnom ekspresijom u ćelijama Sf9 cele dužine hITK, sa pripojenim FLAG, a pečišćen je na isti način kao anti-FLAG, sa kolonom sa antitelima.
( 2) Dobijanje bitinilovanog GST- SLP76
Biotinilovani GST-SLP76 je đobijen snažnom ekspresijom SLP76 sa pripojenim GST (aa95-175) uEscherichia coli,prečišćavanjem istog na koloni sa glutation sefarozom, pa biotinilovanjem istog.
( 3) Priprema kolone
(i) puferza razblaživanje: 20 mmoI/L 3-(N-morfolino)propansulfonska kiselina (pH 7.0)
(DOJINDO LABORATORIES), 10 mmol/L magnezijum-hlorid (Sigma-Aldrich Corporation), 1 mmol/L ditiotreitol (Nacalai Tesque, Inc.), 0.1% želatin (Sigma-Aldrich Corporation)
(ii) rastvor substrata: 0.2 mg/mL biotinilovanog GST-SLP76,100 mmol/L ATP (Sigma-Aldrich Corporation), dobijen pomoću pufera za razblaživanje (iii) rastvor jedinjenja za testiranje: testirano jedinjenje, 50% dimetilsulfoksid (DMSO), pripremljen sa puferom za razblaživanje (iv) rastvor enzima: 50 ng/mL hITK enzima, pripremljen sa puferom za razblaživanje (v) kontrolni rastvor: rastvor posle uklanjanja testiranog jedinjenja iz gore pomenute smeše (i), (ii) i (iii) (vi) slepi rastvor: rastvor posle uklanjanja ATP iz gore pomenute smeše (i), (ii) i (iii) (vii) pufer za detekciju: 0.1 mg/mL Anti-Fosfotirozin (PT66)-kriptat (Cisbio), 2.5 mg/mL streptavidina koji vezuje XL665 (Cisbio), 50 mmol/L 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonske kiseline (pH 7.4) (Nacalai Tesque, Inc.), 30 mmol/L EDTA (NipponGene), 0.1% Triton-X (Sigma-Aldrich Corporation), 200 mmol/L kalijum-fluorida (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 0.05% albumina goveđeg seruma
(Sigma-Aldrich Corporation)
( 4) Merenje inhibitorne aktivnosti ITK
Doda se ukupno (25 mL/bazenčić), rastvor testiranog jedinjenja (5 mL/bazenčić) i rastvor enzima (20 mL/bazenčić), na polovinu bele ploče sa 96 bazenčića (ploča, Corning Incorporated 3642), da bi počela reakcija kinaze. Ova ploča se drži 10 min u miru na sobnoj temperaturi. Zatim se na ploču dodaje pufer za detekciju (50 mL/bazenčić). Posle 2 h od dodavanja pufera za detekciju, meri se intenzitet fluorescencije, na 620 nm (ekscitacija na 337 nm), pomoću čitača fluorescencije na mikropločama.
Izračunavan je odnos (intenzitet fluorescencije na 665 nm/intenzitet fluorscencije na 620 nm * 10000) za svako testirano jedinjenje, iz izmerenih intenziteta fluorescencije. Istovremeno obavljeno je merenje korišćenjem slepog rastvora i kontrolnog rastvora, a vrednosti % kontrole za svako testirano jedinjenje je izračunavana iz sledeće formule:
Vrednost IC50izračunavana je iz koncentracija testiranog jedinjenja u 2 tačke između kojih se nalazilo 50% inhibitorne vrednosti ITK. Ovi rezultati su prikazani u Tabeli 2, sa vrednostima u nM jedinicama. Numeričke vrednosti u % u ovoj Tabeli pokazjuju inhibitornu vrednost ITK (%) pri koncentraciji naznačenoj u zagradi.
U testu za jedinjenja iz Primera 380 i 381, ATP koncentracija u rastvoru substrata bila je 6 mmol/L.
Iz gornjih rezultata je jasno da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju inhibitorno dejstvo na ITK.
Primer formulacije 1
Dobijanje kapsu\ e.
Pomešaju se 1), 2), 3), i 4), pa se pune u žetainske kapsule.
Primer formulacije 2
Dobijanje tablete
Celokupne mase 1), 2) i 3) i 30 g 4) se umese sa vodom, osuše pod vakuumom i proseju. Ovako prosejani prah se pomeša sa 14 g 4) i 1 g 5), pa se smeša tabletira u mašini za tabletiranje. Na ovaj način je dobijeno 1000 tableta, od kojih je svaka sadržala 10 mg jedinjenja iz Primera 1 po tableti.
Primenjivost u industriji
Dakle, jedinjenje indoia iz ovog pronalaska može da bude efikasno kao medikament za tretman ili profilaksu inflamatornih bolesti, alergijskih bolesti, autoimunih bolesti, odbacivanja transplantata i slično.
Ova prijava se zasniva na patentnoj prijavi No. 2009-268040, podnetoj u Japanu.

Claims (32)

1.Jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [I], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so: naznačeno time, što su R1 je (1) atom vodonika, (2) hidroksilna grupa, ili (3) Ci 6 alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama); R2 i R<3>su iste ili različite grupe, a svaka je (1) atom vodonika, ili (2) neka Ci-e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksilne grupe, i (b) neke C-i-e alkoksi grupe; a R<4>je neka grupa predstavljena sa koja je vezana u položaju 5 ili položaju 6 prstena indoia, pri Čemu R<5>preedstavlja (1) atom vodonika, ili (2) neka Ci-e alkil grupa, a R<6>predstavlja (1) atom vodonika, (2) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke Ci-e alkoksi grupe, (c) neke karboksi grupe, (d) neke O&alkoksi-karbonil grupe, (e) neke Ce-io aril grupe, (f) neke Ce-io ariloksi grupe, (g) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama, (h) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama), i (i) neke 5- ili 6-člane zasićene heterociklične grupe, (3) neka Ci-e alkoksi grupa, (4) neka Ce-io aril grupa, ili (5) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksilne grupe, i (b) neke Ci-e alkoksi grupe, ili R<6>i R<6>formiraju, zajedno sa atomom azota za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin (pomenuti ciklični amin je opciono kondenzovan sa 5- ili 6-članim nezasićenim heterociklom), opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke Ci e alkil grupe, (c) neke Ci-e alkoksi grupe, i (d) neke Ci e alkoksi-karbonil grupe; R<7>predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) neka Ci-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke Ci-e alkoksi grupe, i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa Ci-e alkil grupom (grupama, i R<8>predstavlja (1) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) C-i-6alkoksi grupe, supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama), (d) neke Ce-io aril grupe, (e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (i) hidroksi grupe, (ii) neke Ci-e alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe, (iii) neke C1-6alkoksi grupe, i (iv) neke okso grupe, (g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe, (h) neke C6-10ariloksi grupe, (i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe, (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke Ci e alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe i neke karboksi Ci-e alkoksi grupe, (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe, (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama), (2) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa C6-10aril grupom (grupama), (3) neka C3-6cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksilne grupe, i (b) neke Ci-e alkoksi grupe, (4) neka Ce-io aril grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), opciono supstituisanom sa 1 do 3 atoma halogena, (5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa nekom C1-6alkil grupom (grupama), opciono supstituisanom sa Ce-io aril grupom (grupama), (6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa Ci-e alkil grupom (grupama), (7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) neke Ci-e alkil grupe, (b) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, i (c) neke okso grupe, (8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa, ili (9) neka Ce 10 aril-karbonil grupa, ili R<7>i R<8>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke Ci-e alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6 alkoksi grupe, i (d) neke C3-6cikloalkil grupe.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, koje predstavlja sledeća formula [l-a], ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so naznačeno time, što su R1 je (1) atom vodonika, (2) hidroksilna grupa, ili (3) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama); R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaku predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) neka Ci-e alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksilne grupe, i (b) neke C-i-e alkoksi grupe; R<7>' predstavlja neka Ci-s alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke C-i-e alkoksi grupe, i (c) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa nekom C-i-e alkil grupom (grupama), a R<8>predstavlja (1) neka C1-6alkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) C1-6alkoksi grupe, supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama), (d) neke Ce-io aril grupe, (e) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (i) hidroksi grupe, (ii) neke C-i-e alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupe i neke Ci-e alkoksi grupe, (iii) neke Ct-6alkoksi grupe, i (iv) neke okso grupe, (g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe, (h) neke Ce-io ariloksi grupe, (i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe, (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisane sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi C1-6alkoksi grupe, (ii) neke C1-6alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe, (iii) neke C1-6alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisanim sa Ce-io aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa Ci-e alkoksi grupom (grupama), (2) C1-6alkoksi grupa, supstituisana sa Ce-io aril grupom (grupama), (3) neka C3-6cikloalkil grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksilne grupe, i (b) neke C1-6alkoksi grupe, (4) neka C610aril grupa, opciono supstituisana sa Ci e alkil grupom (grupama), opciono supstituisanim sa 1 do 3 atoma halogena, (5) neka amino grupa, opciono mono- ili di-supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), opciono supstituisanim sa Ce-io aril grupom (grupama), (6) neka 5- ili 6-člana nezasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa C1-6alkil grupom (grupama), (7) neka 5- ili 6-člana zasićena heterociklična grupa, opciono supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) neke Ci-e alkil grupe, (b) neke C1-6alkil-karbonil grupe, i (c) neke okso grupe, (8) neka C3-6cikloalkiloksi grupa, ili (9) neka Ce-to aril-karbonil grupa, ili R<7>' i R<8>formiraju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane, neki 5- do 6-člani ciklični amin, supstituisan sa nekom okso grupom i opciono još supstituisan sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa hidroksi grupom (grupama), (c) neke C1-6alkoksi grupe, i (d) neke C3-6cikloalkil grupe.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što su: R<1>je atom vodonika; a R<2>i R<3>su iste ili različite grupe, a svaku predstavlja neka C1-6alkil grupa, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što su: R<7>' je neka C1-6alkil grupa; a R8 je neka C1-6alkil grupa, supstituisana sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (a) hidroksi grupe, (b) C1-6alkoksi grupe, supstituisane sa Ce-io aril grupom (grupama), (c) neke C3-6cikloalkil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama), (d) neke Ce-io aril grupe, (e) neke 5- ili 6-člana nezasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa okso grupom (grupama), (f) neke 5- do 8-člane zasićene heterociklične grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između (i) hidroksi grupe, (ii) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksi grupi i neke C1-6alkoksi grupe, (iii) neke Ci-e alkoksi grupe, i (iv) neke okso grupe, (g) neke C3-6cikloalkiloksi grupe, (h) neke Ce-io ariloksi grupe, (i) neke 5- ili 6-člane nezasićene heterocikliloksi grupe, (j) neke 5- ili 6-člane zasićene heterocikliloksi grupe, i (k) neke amino grupe, opciono mono- ili di-supstituisana sa supstituentima koji se biraju između (i) neke C1-6alkil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju između hidroksilne grupe, neke karboksi grupe, neke karboksi C1-6alkoksi grupe, (ii) neke Ci-e alkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenta, koji se biraju između hidroksi grupe i neke C1-6alkoksi grupe, (iii) neke Ci-e alkoksi-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C6-10aril grupom (grupama), i (iv) neke C3-6cikloalkil-karbonil grupe, opciono supstituisane sa C1-6alkoksi grupom (grupama), ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što se bira između sledećih formula ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6.Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so
11.Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što ima formulu ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12.Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. ITK inhibitor, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
14. Agens koji se upotrebljava u tretmanu ili profilaksi neke inflamatorne bolesti, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
15. Agens prema Zahtevu 14, naznačen time što se upotrebljava za inflamatornu bolest koju predstavlja reumatoidni artritis.
16. Agens koji se upotrebljava u tretmanu ili profilaksi neke alergijske bolesti, naznačen time, što sadrži jedinjennje prema bilo kom od Zahteva 1 to 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
17. Agens koji se upotrebljava u tretmanu ili profilaksi neke autoimune bolesti, naznačen time, što sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
18. Agens koji se upotrebljava prema Zahtevu 17, naznačen time, što autoimunu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
19. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se upotrebljava kao inhibitor za odbacivanje transplantata, a sadrži jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neku njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
20. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u nekom postupku inhibiranja ITK u nekom sisaru.
21. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke inflamatorne bolesti u nekom sisaru.
22. Jedinjenje koje se upotrebljava prema Zahtevu 21, naznačeno time, što inflamatornu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
23. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke alergijske bolesti u nekom sisaru.
24. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u nekom postupku za tretiranje ili prevenciju neke autoimune bolest u nekom sisaru.
25. Jedinjenje koje se uptrebljava prema Zahtevu 24, naznačeno time, što autoimunu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
26. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što se upotrebljava u nekom postupku za suzbijanje odbacivanja transplantata u nekom sisaru.
27. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje agensa za tretman ili profilaksu neke inflamatorne bolesti.
28. Upotreba prema Zahtevu 27, gde inflamatornu bolest predstavlja reumatoidni artritis.
29. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje nekog agensa za tretman ili profilaksu neke alergijske bolesti.
30. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobiijanje nekog agensa za tretman ili profilaksu neke autoimune bolesti.
31. Upotreba prema Zahtevu 30, gde autoimune bolesti predstavlja reumatoidni artritis.
32. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 11, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, za dobijanje nekog inhibitora za odbacivanje transplantata.
RS20160385A 2009-11-25 2010-11-25 Jedinjenje indola i njegova upotreba u farmaciji RS54910B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009268040 2009-11-25
PCT/JP2010/070988 WO2011065402A1 (ja) 2009-11-25 2010-11-25 インドール化合物及びその医薬用途
EP10833248.7A EP2505586B1 (en) 2009-11-25 2010-11-25 Indole compound and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54910B1 true RS54910B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=44066507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160385A RS54910B1 (sr) 2009-11-25 2010-11-25 Jedinjenje indola i njegova upotreba u farmaciji

Country Status (31)

Country Link
US (6) US8299070B2 (sr)
EP (3) EP3766877A1 (sr)
JP (6) JP5734628B2 (sr)
KR (1) KR101766502B1 (sr)
CN (1) CN102712624B (sr)
AR (1) AR079164A1 (sr)
AU (1) AU2010323579C1 (sr)
BR (1) BR112012012529B1 (sr)
CA (1) CA2781660C (sr)
CL (1) CL2012001328A1 (sr)
CO (1) CO6541645A2 (sr)
CY (1) CY1117559T1 (sr)
DK (1) DK2505586T3 (sr)
ES (1) ES2572935T3 (sr)
HR (1) HRP20160579T1 (sr)
HU (1) HUE028016T2 (sr)
IL (1) IL220009A (sr)
ME (1) ME02447B (sr)
MX (1) MX2012006017A (sr)
MY (1) MY161095A (sr)
NZ (1) NZ600840A (sr)
PE (1) PE20121358A1 (sr)
PH (1) PH12012501021A1 (sr)
PL (1) PL2505586T3 (sr)
PT (1) PT2505586E (sr)
RS (1) RS54910B1 (sr)
RU (1) RU2556216C2 (sr)
SI (1) SI2505586T1 (sr)
SM (1) SMT201600258B (sr)
TW (1) TWI491591B (sr)
WO (1) WO2011065402A1 (sr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8299070B2 (en) * 2009-11-25 2012-10-30 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof
MX380504B (es) 2010-06-03 2025-03-12 Pharmacyclics Llc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
HK1206073A1 (en) 2012-07-24 2015-12-31 药品循环有限责任公司 Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
SG11201503459SA (en) * 2012-11-02 2015-06-29 Pharmacyclics Inc Tec family kinase inhibitor adjuvant therapy
CN103804364A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
CN103800337A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103804361A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103800328A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103804291A (zh) * 2012-11-07 2014-05-21 韩冰 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途
CN103800340A (zh) * 2012-11-09 2014-05-21 韩冰 一类治疗青光眼的化合物及其用途
CN103804363A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其用途
CN103804272A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其用途
CN103804351A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 韩冰 一类具有神经保护作用的化合物及其用途
CN103804302A (zh) * 2012-11-14 2014-05-21 杨育新 一类治疗创伤性脑损伤疾病的化合物及其用途
CN104628657A (zh) * 2013-11-06 2015-05-20 韩冰 一类治疗缺血性脑损伤的化合物及其用途
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
AR099936A1 (es) 2014-04-04 2016-08-31 Sanofi Sa Heterociclos condensados sustituidos como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
WO2016002918A1 (ja) * 2014-07-04 2016-01-07 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物の製造方法
WO2016010108A1 (ja) * 2014-07-18 2016-01-21 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN104356086A (zh) * 2014-11-28 2015-02-18 湖南科技大学 一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法
CN112135615B (zh) * 2018-05-25 2023-10-31 日本烟草产业株式会社 包含吲哚类化合物的肾病综合征治疗或预防剂
CA3100675A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Japan Tobacco Inc. Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound
WO2019225740A1 (ja) 2018-05-25 2019-11-28 日本たばこ産業株式会社 インドール化合物を含む多発性硬化症の治療又は予防剤
KR20220118525A (ko) 2019-12-20 2022-08-25 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
CA3205023A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]imidazole derivatives and their use as inhibitors of itk for the teatment of skin disease
WO2022130171A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives and their use as inhibitors of itk for the treatment of skin disease
US20240279202A1 (en) * 2021-05-03 2024-08-22 Nurix Therapeutics, Inc. Compounds for inhibiting or degrading itk, compositions, comprising the same methods of their making and methods of their use
MX2023012981A (es) * 2021-05-03 2024-01-11 Nurix Therapeutics Inc Compuestos para inhibir o degradar proteinas objetivo, composiciones que los comprenden, metodos para su preparacion y metodos para usarlos.
TW202315618A (zh) * 2021-06-11 2023-04-16 美商愛德亞生物科學公司 作為DNA聚合酶θ抑制劑之O-聯結噻二唑基化合物
CN117794927A (zh) * 2021-06-11 2024-03-29 伊迪亚生物科学有限公司 作为DNA聚合酶θ抑制剂的O-连接噻二唑基化合物
AU2022370351A1 (en) * 2021-10-19 2024-05-02 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading itk via ubiquitin proteosome pathway
AU2024251390A1 (en) 2023-04-13 2025-11-27 Danatlas Pharmaceuticals Co., Ltd. Thiadiazolone derivatives, compositions and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US953411A (en) * 1908-09-02 1910-03-29 Erastus De Moulin Trick weight-lifting machine.
IL161576A0 (en) * 2001-10-26 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
DE60305446T4 (de) * 2002-01-07 2009-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Desazapurine und deren verwendung
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
FR2854159B1 (fr) * 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
US20050032869A1 (en) * 2003-07-08 2005-02-10 Pharmacia Italia S.P.A. Pyrazolyl-indole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2005026175A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienopyrazoles
KR20080011199A (ko) * 2005-04-19 2008-01-31 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 질소 함유 복소환 화합물
WO2007076228A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-(ih-thieno [3,2-c] pyrazol-3yl)-ih-indole derivatives and related compounds as tec kinase inhibitors for the treatment of inflammations and immunological disorders
GB0602178D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US8008481B2 (en) * 2006-03-31 2011-08-30 Ericsson Anna M Indazole compounds
US8604031B2 (en) * 2006-05-18 2013-12-10 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
JPWO2008047831A1 (ja) * 2006-10-17 2010-02-25 協和発酵キリン株式会社 Ｊａｋ阻害剤
CA2668744C (en) 2006-11-17 2015-09-15 Queen's University At Kingston Compounds and methods for treating protein folding disorders
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
JP2009268040A (ja) 2008-04-23 2009-11-12 Teruhiko Daiho ループアンテナ装置
US8299070B2 (en) * 2009-11-25 2012-10-30 Japan Tobacco Inc. Indole compounds and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012012529A2 (pt) 2016-05-03
EP2505586B1 (en) 2016-03-02
IL220009A0 (en) 2012-07-31
US20130116240A1 (en) 2013-05-09
US20110306599A1 (en) 2011-12-15
TW201124378A (en) 2011-07-16
AR079164A1 (es) 2011-12-28
JP2021091718A (ja) 2021-06-17
BR112012012529B1 (pt) 2021-10-26
EP2505586A4 (en) 2013-05-15
AU2010323579A1 (en) 2012-07-19
JP5734628B2 (ja) 2015-06-17
RU2012126129A (ru) 2013-12-27
SI2505586T1 (sl) 2016-08-31
AU2010323579C1 (en) 2016-11-03
US8299070B2 (en) 2012-10-30
AU2010323579B2 (en) 2016-05-19
IL220009A (en) 2017-08-31
HUE028016T2 (en) 2016-11-28
KR101766502B1 (ko) 2017-08-08
JP2015172051A (ja) 2015-10-01
CY1117559T1 (el) 2017-04-26
PH12012501021A1 (en) 2013-01-14
DK2505586T3 (en) 2016-05-30
ME02447B (me) 2016-09-20
US20170267662A1 (en) 2017-09-21
SMT201600258B (it) 2016-08-31
US20200255408A1 (en) 2020-08-13
MY161095A (en) 2017-04-14
CN102712624B (zh) 2014-06-04
PE20121358A1 (es) 2012-10-23
PT2505586E (pt) 2016-06-03
EP3059234A1 (en) 2016-08-24
EP3766877A1 (en) 2021-01-20
JP2017039761A (ja) 2017-02-23
RU2556216C2 (ru) 2015-07-10
JP2011132222A (ja) 2011-07-07
WO2011065402A1 (ja) 2011-06-03
JP2020079276A (ja) 2020-05-28
CO6541645A2 (es) 2012-10-16
NZ600840A (en) 2014-01-31
CA2781660A1 (en) 2011-06-03
CL2012001328A1 (es) 2012-10-05
US20180362506A1 (en) 2018-12-20
PL2505586T3 (pl) 2016-12-30
TWI491591B (zh) 2015-07-11
CN102712624A (zh) 2012-10-03
CA2781660C (en) 2018-06-26
ES2572935T3 (es) 2016-06-03
HRP20160579T1 (hr) 2016-07-29
EP2505586A1 (en) 2012-10-03
US20210284627A1 (en) 2021-09-16
KR20120096540A (ko) 2012-08-30
MX2012006017A (es) 2012-06-25
HK1174025A1 (en) 2013-05-31
JP2018158935A (ja) 2018-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010323579C1 (en) Indole compound and pharmaceutical use thereof
JP6323860B2 (ja) キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬
CN111406054B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1，2，4-噁二唑衍生物
JP7447080B2 (ja) Ｐａｄ４阻害剤としての置換チエノピロール
JP2025529321A (ja) Ｃｄｋ４キナーゼ阻害剤として使用される化合物及びその応用
CN118891039A (zh) 选择性g蛋白偶联受体激酶5抑制剂、组合物和使用方法
WO2025051211A1 (zh) 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用
KR20230017796A (ko) Tlr2 조절제 화합물, 약제학적 조성물 및 이들의 용도
HK1174025B (en) Indole compound and pharmaceutical use thereof
CN121001991A (zh) 杂环化合物及其使用方法
CN120987936A (zh) 一种苯并吡唑类化合物及其制备方法和应用