RS54936B1 - Heterociklična jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora receptora tirozin kinaza tipa iii - Google Patents

Heterociklična jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora receptora tirozin kinaza tipa iii

Info

Publication number
RS54936B1
RS54936B1 RS20160502A RSP20160502A RS54936B1 RS 54936 B1 RS54936 B1 RS 54936B1 RS 20160502 A RS20160502 A RS 20160502A RS P20160502 A RSP20160502 A RS P20160502A RS 54936 B1 RS54936 B1 RS 54936B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzo
methyl
amino
thiazol
cyclohexanol
Prior art date
Application number
RS20160502A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J Hadd
Michael D Hocker
Mark W Holladay
Gang Liu
Martin W Rowbottom
Shimin Xu
Original Assignee
Ambit Biosciences Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ambit Biosciences Corp filed Critical Ambit Biosciences Corp
Publication of RS54936B1 publication Critical patent/RS54936B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovde su opisana heterocklična jedinjenja, uključujući benzotiazolil, benzoksazolil i hinazolil jedinjenja. U izvesnim ostvarenjima, jedinjenja su modulatori porodice receptora tirozin kinaza tipa III. U drugim ostvarenjima, jedinjenja su modulatori CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFR(3 kinaze. Takođe obezbeđene su kompozicije koje obuhvataju jedinjenja i njhova upotreba. Opisana jedinjenja su korisna u tretiranju, prevenciji ili poboljšanju stanja bolesti ili poremećaja povezanih sa aktivnošću CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFR0 kinaze ili jedog ili više simptoma povezanih sa takvim bolestima ili poremećajima.
POZADINA PRONALASKA
[0002]Protein kinaze (PK) su enzimi koji katalizuju fosforilaciju hidroksi grupa na tirozinskim, serinskim i treoninskim ostacima proteina. Receptori tirozin kinaza (RTK) su podporodica proteina kinaza koji imaju ključnu ulogu u ćelijskoj komunikaciji i uključeni su u proces tumorogeneze uključujući ćelijsku proliferaciju, opstanak, angiogeneze, invazivnosti i metastaze. Klasa RTK poznata kao porodica receptor tirozin kinaza tip III, koja uključuje receptore PDGFR a, PDGFR (3, FLT3, KIT, VEGFR i CSF1R, implicirana je kod različitih proliferativnih i zapaljenskih bolesti.
[0003]CSF1R (takođe poznat kao receptor makrofagnog faktora stimulacije kolonije (M-CSFR) ili peraja) je receptor za makrofagni faktor stimulacije kolonije (M-CSF ili CSF-1). Vezivanje CSF-1 liganda za njegov receptor rezultira dimerizacijom i auto-fosforilacijom receptora i dovodi do aktivacija puteva nizvodnog prenosa signala uključujući PI3K/Akt i puteva mitogenom aktiviranih protein kinaza MAPK. Aktivacija CSF1R dovodi do proliferacije, opstanka, pokretljivosti i diferenciranja ćelija monocit/makrofag veza i stoga ima ulogu u normalnom razvoju tkiva i imunološke odbrane. Aktivacija CSF1R takođe dovodi do proliferacije i diferenciranja osteoklast prekursora i time posreduje u procesu resorpcije kostiju.
[0004]Zbog njegove uloge u osteoklast biologiji, pretpostavlja se da je CSF1R važan terapeutski cilj za osteoporozu i zapaljenski artritis. Na primer, pojačano M-CFS signaliziranje dovodi do povećane aktivnosti osteoklasta, što dovodi do gubitka koštane mase koji prati artritis i drugu eroziju kosti usled zapaljenja. (Videti Scott et al. Rheumatologv 2000, 39:122-132, Ritchlin et al. J. Clin. Invest. 2003, 111:821-831). Inhibicija CSF1R prema tome predstavlja obećavajući terapeutski pristup artritisu i drugoj eroziji kostiju usled zapaljenja što je dalje podržano podacima efikasnosti poznatih CSF1R inhibitora kao što su Ki-20227 i GVV2580 kod artritičnih životinjskih modela (Videti Convvat et al. JPET 2008, 326:41-50 i Ohno et al. Eur. J. Immunol. 2008, 38:283-291). Disregulacija razvoja osteoklasta i poremećaj balansa resorpcije kostiju i formiranja kostiju što je podloga za osteoporozu mogu takođe biti tretirani sa modulatorom CSF1R.
[0005]Povećana ekspresija ili aktivacija CSF1R i/ili njegovog liganda pronađena je kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom, kancerom prostate, grudi, jajnika, endometrijalnim, kolorektalnim, kancerom pankreasa i nizom drugih kancera, a povišen nivo M-CSF je praćen lošom prognozom kod nekih kancera (Videti, Muller-Tidovv et al. Clin Cancer Res, 2004,10:1241-1249, Bauknecht et al. Cancer Detect. Prev., 1994,18: 231-239; Baiocchi G et al. Cancer 1991, 67:990-996; Kirma et al Cancer Res. 2007; Sapi et al. Exp. Biol. Med., 2004, 229:1-11; Kluger et al. Clin. Canc. Res. 2004 10:173-177; Mroczko et al., Clin. Chem. Lab. Med. 2005 43:146-50 i Mroczko et al., Clin. Chim. Acta 2007, 380:208-212). Podaci sugerišu da CSF1R može biti važan terapeutski cilj za ove čvrste tumore.
[0006]Rane studije povezuju povećanu ekspresiju M-CSF sa povećanom leukocitnom infiltracijom čvrstih tumora kod humanih kancera grudi i jajnika (Scholl et al. J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86:120-126, Tang et al. J. Cell. Biochem. 1990, 44:189-198). Dalje studije prikazuju da je M-CSF jedan od nekoliko citokina impliciran u jačanje tumor-asociranih makrofaga (TAM) što doprinosi angiogenezi tumora i progresiji tumora do metastaze, a nedavno, da pretklinički inhibitor GW2580 inhibira metastazu i angiogenezu tumora u eksperimentima tumorskog ksenografta kod miševa (Priceman et al. Blood 2010 115(7): 1461-1471). Stimulirana osteoklast aktivnost pretpostavlja se takođe daje podloga patofiziologije metastaza kostiju. (Lipton, J. Support. Oncol. 2004 2:205-220). Metastatične lezije kostiju rezultiraju značajno lokalizovanim gubitkom koštane mase i dovode do morbiditeta skeleta, simptoma koji uključuju bol u kostima, preloma kostiju i hiperkalcemije. Stoga, inhibicija CSF1R prema tome može da obezbedi terapiju za čvrste tumore i metastatski kancer uključujući metastaze na kostima.
[0007]Drugi član PDGFR porodice, FLT3 (takođe se naziva Flk2), ima važnu ulogu u proliferaciji i diferencijaciji hematopoetskih matičnih ćelija, a aktivirajuća mutacija ili prekomerna ekspresija ovog receptora pronađena je u AML (Videti, Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistrv 2004, 4(3):255-271, Kiyoi et al. Int J Hematol, 2005 82:85-92). Više od dvanaest poznatih FLT3 inhibitora su razvijeni, a neki su pokazali obećavajuće kliničke efekte protiv AML (Videti Levis et al. Int J Hematol. 2005 82:100-107). FLT3 receptor je takođe eksprimiran u velikoj meri kod progenitora dendrične ćelije, a stimulacija receptora uzrokuje proliferaciju i diferencijaciju ovih progenitora u dendrične ćelije (DC). Budući da su dendrične ćelije glavni inicijatori T-ćelijskog posredovanog imunog odgovora, uključujući autoreaktivni imuni odgovor, FLT3 inhibicija je mehanizam za negativnu regulaciju DC-posredovanih inflamatornih i autoimunih odgovora. Jedna studija pokazuje FLT3 inhibitor CEP-701 daje efektivan u smanjenju gubitka mijelina kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa (EAE), mišji model za multiple skleroze (Videti Whartenby et al. PNAS 2005 102:16741-16746). Visok nivo FLT3 liganda pronađen je u serumu pacijenata sa histiocitozom Langerhansovih ćelija i sistemskom lupus eritematozom, koji dalje implicira FLT3 signaliziranje u disregulaciji progenitora dendrične ćelije kod tih autoimunih bolesti (Videti Rolland et al. J. Immunol. 2005 174:3067-3071).
[0008]KIT (ili receptor faktora matične ćelije, ili SCFR) je drugi član porodice RTK, a prisustvo kit mutacija je ključni dijagnostički marker za gastrointestinalne stromalne tumore (GIST)
(Duensing et al. Cancer Investigation 2004, 22(1):106-116). Gleevec<®>(imatinib mezilat ili STI571), prvi FDA-odobren RTK inhibitor originalno odobren za c-Abl-posredovanu hroničnu mijeloidnu leukemiju, dobijeno FDA-odobrenje za KIT-posredovani GIST u 2002. i potvrđen je molekularno-bazirani pristup Kit inhibiciji za tretiranje GIST. (Giorgi i Vervveij, Mol. Cancer Ther. 2005 4(3):495-501). Korist funkcije mutacija Kit receptora takođe je povezana sa mast ćelijskoma/mijeloidnom leukemijom i seminomima/disgerminomima (Blume-Jensen Nature 2001 411(17): 355-365. KIT mutacije takođe su identifikovane kod određenih melanoma i prepoznate kao potencijalni terapeutski cilj za melanom (Curtain et al. J Clin. Oncol. 2006 24(26):4340-4346).
[0009]I dalje postoji potreba za identifikacijom malih molekula koji inhibiraju RTK, posebno jedinjenja korisnih u lečenju CSF1R-, FLT3, PDGFRB- i/ili KIT- posredovanih bolesti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0010]Ovde su obezbeđena jedinjenja formule Vllb ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeše stereoizomera ili racemske smeše njihovih stereoizomera. U određenom ostvarenju, jedinjenja imaju aktivnost kao modulatori CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaza. Jedinjenja su korisna kod medicinskih tretmana, farmaceutskih kompozicija i za modulaciju aktivnosti CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaza, uključujući divlji tip i/ili mutirane oblike CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaza. U određenim ostvarenjima, jedinjenja ovezbeđena ovde imaju aktivnost kao modulatori CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRP kinaza. U jednom ostvarenju, jedinjenja za upotrebu u kompozicijama i postupcima obezbeđenim ovde imaju formulu Vllb.
[0011]Ovde su opisana jedinjenja Formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeše stereoizomera ili racemske smeše njihovih stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila i alkoksi, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0;
R3 je vodonik ili alkil;
R4 je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, pri čemu je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iza1;
svako0} jenezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<v>)(R<z>), -
R<U>N(R<Y>)(R<Z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(RV)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -
RuN(Rx)C(J)ORx, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<x>, =NOR<d>ili -C(=NRY)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupa, ili jednom do tri O<3>grupe; svako O<3>je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i
hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik, deuterijum ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, deuterijum, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je biciklični ili triciklični aril, heteroaril ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N' NRlla ili CRllb;
R9<a>,R9b,R1<0>a,R10b, Rlla i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R<9a>, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik, deuterijum ili alkil, a R<9b>, R10b i Rllbsu svako nezavisno vodonik ili Q<2>; ili
ii)R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10b iRlla,R10a iRllb,R10a iRllb ili R<10>b iRllbzajedno sa atomima sa kojima su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a preostali od R<9a>ili Rlla je vodonik, deuterijum ili alkil; a preostali od R<9b>ili R<llb>je vodonik ili Q<2>; ili
iii) R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10b iRlla,R10a iRllb,R10a iRllb ili R<1>0b iRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten opciono spojen sa fenilnim prstenom opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izQ<2>; a preostali od R<9a>ili R<lla>je vodonik, deuterijum ili alkil, a preostali od R<9b>ili Rllb je vodonik iliQ<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), - RUC(J)RUN(RY)(RZ), -RuC(J)N(Ry)ORx, -C(=NORx)Rx- -RuS(0)tR<w>, -R<U>N(RX)C(J)RX, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>; u jednom ostvarenju, jednom do tri Q<4>grupe, svako 04 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako R<d>je nezavisno vodonik ili alkil;
svako R<u>je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) R<y>i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani, grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako O<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4,
pri čemu su jedinjena izabrana tako da: i) kada W je CH; VV1 je C; Z je S; R<1>je vodonik ili hidroksil i R<2>je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin; ii) kada W je CH; VV<1>je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin; iii) kada W je CH, Z je NH, R1 i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R4 je piridinil, onda prsten A nije fenil, iv) kada W je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je fenil, onda prsten A nije pirolidin, i v) kada Z je N, jedan od R<1>i R<2>je metil, a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV1 je N, prsten A ne može biti piperidin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin ili izoindolin.
[0012]U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je jedinjenje formule Vllb. U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule Vllb. U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je solvat jedinjenja formule Vllb. U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je hidrat jedinjenja formule Vllb. U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je prolek jedinjenja formule Vllb. U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je klatrat jedinjenja formule Vllb.
[0013]Takođe obezbeđene su farmaceutske kompozicije formulisane za davanje odgovarajućim putanjom i sredstvima koja sadrže efektivne koncentracije jednog ili više jedinjenja obezbeđenih ovde, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate, hidrate i prolekove, i opciono obuhvatajući najmanje jedan farmaceutski nosač.
[0014]U jednom ostvarenju, farmaceutske kompozicije dostavljaju količine efektivne za tretiranje, prevenciju, ili poboljšanje stanja bolesti ili poremećaja koji su modulirani ili drugačije izloženi CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazama, ili jednog ili više njihovih simptoma ili uzroka. Takve bolesti ili poremećaji uključuju bez ograničenja, kancere, nemaligne proliferacione bolesti, ateroskleroze, restenoze koje prate vaskularnu angioplastiku, fibroproliferativne poremećaje, zapaljenske bolesti ili poremećaje koji se odnose na nefunkcionisanje imuniteta, infektivne bolesti i/ili bolesti ili poremećaje koji se mogu tretirati, sprečiti ili kontrolisati moduliranjem aktivnosti, vezivanja ili supcelularne distribucije kinaza, pri čemu takvi postupci obuhvataju davanje subjektu, npr., čoveku, kojem je potreban ovakav tretman, prevencija ili kontrolisanje, terapeutski i profilaktički efektivne količine jedinjenja obezbeđenog ovde. Takve bolesti i poremećaji dalje su ovde opisani.
[0015]Takođe su ovde obezbeđene kombinovane terapije koristeći jedno ili više jedinjenja ili kompozicija obezbeđenih ovde, ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate, u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim sredstvima za tretiranje bolesti i poremećaja opisanih ovde.
[0016]U jednom ostvarenju, takva dodatna farmaceutska sredstva uključuju jedno ili više hemoterapijskih sredstava, anti-proliferativna sredstva, protivzapaljenska sredstva, imunomodulatorska sredstva ili imunosupresivna sredstva.
[0017]Jedinjenja ili kompozicija obezbeđenih ovde, ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, mogu da se daju istovremeno sa, pre ili posle davanja jednog ili više sredstava pomenutih gore. Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje obezbeđeno ovde ijedno ili više od gornjih sredstava koja su takođe obezbeđena.
[0018]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja za upotrebu u postupcima tretiranja, prevencije ili poboljšanja stanja bolesti ili poremećaja koji su modulirani ili drugačije izloženi CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazama kao što je divlji tip i/ili mutant CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaza, ili jednog ili više simptoma ili njihovih uzroka.
[0019]U primeni postupaka, efektivne količine jedinjenja ili kompozicija koje sadrže terapeutski efektivne koncentracije jedinjenja, koja su formulisana za sistemsku dostavu, uključujući parenteralnu, oralnu ili intravenoznu dostavu, ili za lokalnu ili topikalnu primenu daju se osobi koja pokazuje simptome bolesti ili poremećaja koji se tretira. Količine su efektivne za poboljšanje ili eliminaciju jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja.
[0020]Dalje obezbeđeno farmaceutsko pakovanje ili kit obuhvata jedan ili više kontejnera napunjenih sa jednim ili više sastojaka farmaceutskih kompozicija. Opciono za takav kontejner(e) može biti povezana napomena u obiku koji propisuje vladina agencija za regulisanje proizvodnje, upotrebe ili prodaje farmaceutskih ili bioloških proizvoda, gde se obaveštava da je odobreno od strane agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za ljudsku primenu. Pakovanje ili kit mogu biti označeni sa informacijama o načinu primene, redosledu davanja leka (npr., odvojeno, sukcesivno ili istovremeno) ili slično.
[0021]Ovi i drugi aspekti predmetne materije opisane ovde postaće očigledni upućivanjem na sledeći detaljan opis.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0022]
FIG. 1 prikazujein vivoinhibiciju CSF-1 zavisne M-NFS-60 tumorske ćelijske proliferacije u peritonealnoj duplji atimusnih nu/nu miševa davanjem jednog od jedinjenja opisanog ovde koje ima Formulu I (Jed. A). FIG. 2 prikazujein vivoinhibiciju CSF-1 zavisne M-NFS-60 tumorske ćelijske proliferacije u peritonealnoj duplji atimusnih nu/nu miševa davanjem jednog od jedinjenja opisanog ovde koje ima Formulu I (Jed. B). FIG. 3 prikazujein vivoinhibiciju PTHrP-indukovane hiperkalcemije davanjem Jed. A koje ima Formulu I, kod BDF1 miševa čelendžovanih dva puta dnevno sedam dana sa 0,5 mg/kg rekombinantne PTHrP, merenjem nivoa seruma TRAPC5B, marker koštane resorpcije. FIG. 4 prikazujein vivoinhibiciju PTHrP-indukovane hiperkalcemije davanjem Jed. B koje ima Formulu I, kod BDF1 miševa čelendžovanih dva puta dnevno sedam dana sa 0,5 mg/kg rekombinantne PTHrP, merenjem nivoa seruma TRAPC5B, marker koštane resorpcije. FIG. 5 prikazujein vivoinhibiciju MCP-1 indukcije kod Balb/c miševa tretiranih sa Jed. A koje ima Formulu I, pre M-CSF stimulacije. FIG. 6 prikazujein vivoinhibiciju MCP-1 indukcije kod Balb/c miševa tretiranih sa Jed. B koje ima Formulu I, pre M-CSF stimulacije.
DETALJAN OPIS
[0023]Ovde su obezbeđena jedinjenja formule Vllb koja imaju aktivnost kao modulatori CSF1R, FLT3, KIT, i/ili PDGFR3 kinaza. Dalje obezbeđena su inventivna jedinjenja za upotrebu u postupcima tretiranja, prevencije ili poboljšanja stanja bolesti koja su modulirana CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazama, i farmaceutske kompozicije i dozni oblici korisni za takve postupke. Ovo je detaljno opisano u odeljcima dole.
A. DEFINICIJE
[0024]Osim ako je drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi korišćeni ovde imaju isto značenje dok su opšte razumljivi prosečnom stručnjaku. U slučaju da ovde postoji veći broj definicija za izraz, preovlađuju oni iz ovog odeljka ukoliko nije drugačije navedeno.
[0025]"Alkil" se odnosi na grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja sadži isključivo atome ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićenosti, koja ima od jedan do deset, jedan do osam, jedan do šest ili jedan do četiri atoma ugljenika, i koja je vezana za ostatak molekula jednostrukom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (/zo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), i slično.
[0026]"Alkenil" se odnosi na grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja sadži isključivo atome ugljenika i vodonika, sadržavajući najmanje jednu dvostruku vezu, imajući od dva do deset atoma ugljenika, i koja je vezana za ostatak molekula jednostrukom vezom ili dvostrukom vezom,npr.,etenil, prop-l-enil, but-l-enil, pent-l-enil, penta-l,4-dienil i slično.
[0027]"Alkinil" se odnosi na grupu ravnog ili razgranatog ugljovodoničnog lanca koja sadži isključivo atome ugljenika i vodonika, sadržavajući najmanje jednu trostruku vezu, imajući od dva do deset atoma ugljenika, i koja je vezana za ostatak molekula jednostrukom vezom ili trostrukom vezom,npr.,etinil, prop-l-inil, but-l-inil, pent-l-inil, pent-3-inil i slično.
[0028]"Alkilen" i "alkilen lanac" se odnosi na ravan ili razgranat dvovalentni ugljovodonični lanac koji sadži isključivo atome ugljenika i vodonika, nesadržavajući nezasićenosti i imajući od jedan do osam atoma ugljenika, npr., metilen, etilen, propilen, n-butilen i slično. Alkilen lanac može biti vezan za ostatak molekula preko bilo koja dva ugljenika iz lanca.
[0029]"Alkenilen" ili "alkenilen lanac" se odnosi na nezasićen dvovalentni radikal ravnog ili razgranatog lanca koji sadži isključivo atome ugljenika i vodonika, imajući od dva do osam atoma ugljenika, u kojem je nezasićenost prisutna samo kao dvostruka veza i pri čemu dvostruka veza može postojati između bilo koja dva atoma ugljenika u lancu,npr.,etenilen, prop-l-enilen, but-2-enilen i slično. Alkenilen lanac može biti vezan za ostatak molekula preko bilo koja dva ugljenika iz lanca.
[0030]"Alkinilen" ili "alkinilen lanac" se odnosi na nezasićen dvovalentni radikal ravnog ili razgranatog lanca koji sadži isključivo atome ugljenika i vodonika, imajući od dva do osam atoma ugljenika, u kojem je nezasićenost prisutna samo kao trostruka veza i pri čemu trostruka veza može postojati između bilo koja dva atoma ugljenika u lancu,npr.,etinilen, prop-l-inilen, but-2-inilen, pent-l-inilen, pent-3-inilen i slično. Alkinilen lanac može biti vezan za ostatak molekula preko bilo koja dva ugljenika iz lanca.
[0031]"Alkoksi" se odnosi na grupu koja ima formulu -OR u kojoj je R alkil ili haloalkil. "Opciono supstituisan alkoksi" odnosi se na grupu koja ima formulu -OR u kojoj je R opciono supstituisan alkil kako je definisano ovde.
[0032]"Amino" se odnosi na radikal koji ima formulu -NR'R" u kojoj su R' i R" svako nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil. "Opciono supstituisan amino" odnosi se na radikal koji ima formulu - NR'R" u kojoj jedan ili oba R' i R" su opciono supstituisani alkil kako je definisano ovde.
[0033]"Aril" se odnosi na grupu karbocikličnog sistema prstena, uključujući monociklične, biciklične, triciklične, tetraciklične C6-C18sisteme prstena, u kojima najmanje jedan od prstenova je aromatičan. Aril može biti ceo aromatičan, primeri od kojih su fenil, naftil, antracenil, acenaftilenil, azulenil, fluorenil, indenil i pirenil. Aril može takođe da sadrži aromatični prsten u kombinaciji sa ne-aromatičnim prstenom, primeri od kojih su acenafen, inden i fluoren.
[0034]"Cikloalkil" se odnosi na stabilnu monovalentnu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu koja se isključivo sastoji od atoma ugljenika i vodonika, imajući od tri do deset atoma ugljenika koja je zasićena, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, dekalinil, norbornan, norbornen, adamantil, biciklo[2.2.2]oktan i slično.
[0035]"Cikloalkenil" se odnosi na stabilnu monovalentnu monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu koja se isključivo sastoji od atoma ugljenika i vodonika, imajući od tri do deset atoma ugljenika, koja je delimično nezasićena. Primeri cikloalkenila uključuju ciklopropen, ciklobutilen, ciklopenten i cikloheksen.
[0036]"Halo, "halogen" ili "halid" odnosi se na F, Cl, Br ili I.
[0037]"Haloalkil" se odnosi na alkil grupu, u određenim ostvarenjima, C1-6alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjena halogenom. Takve grupe uključuju, ali nisu ograničene na, hlorometil, trifluorometil l-hloro-2-fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2-fluoropropil, 2-fluoropropan-2-il, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1-difluoroetil, l,3-difluoro-2-metilpropil, 2,2-difluorociklopropil, (trifluorometil)ciklopropil, 4,4-difluorocikloheksil i 2,2,2-trifluoro-l,l-dimetil-etil.
[0038]"Heterocikl" ili "Heterociklil" odnosi se na stabilan radikal 3- do 15-članog ne-aromatičnog prstena koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od azota, kiseonika i sumpora. U jednom ostvarenju, radikal heterocikličnog sistema prstena može biti monociklini, biciklični ili triciklični prsten ili tetraciklični sistem prstena, koji može da uključuje fuzionirane ili premoštene sisteme prstena; a atomi azota ili sumpora u radikalu heterocikliog sistema prstena mogu biti opciono oksidovani; atom azota može biti opciono kvaternizovan; i heterociklil radikal može biti delimično ili potpuno zasićen. Heterociklični sistem prstena može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilnog jedinjenja. Primerni heterocklični radikali uključuju morfolinil, piperidinil, piperazinil, piranil, pirolidinil, oksetanil, azetidinil, hinuklidinil, oktahidrohinolizinil, dekahidrohinolizinil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, azabiciklo[2.2.2]oktanil, izoindolinil, indolinil i drugo.
[0039]"Heteroaril" odnosi se na heterociklil grupu kao što je definisana gore koja je aromatična. Heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, monociklil, biciklil i triciklil grupe, i mogu biti vezane za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stvaranjem stabilnog jedinjenja. Primeri takvih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničene na: furanil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, pirimidinil, piridinil, piridazinil, tiazolil, tienil, benzimidazolil, imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[l,2-a]piridinil, imidazo[l,2-b]piridazinil, imidazo[l,2-a]pirazinil i drugo.
[0040]"Heterociklilalkil" se odnosi na grupu formule -RaReu kojoj je Raalkil grupa kao što je definisano gore, a Reje heterociklil grupa kao što je definisana ovde, u kome se alkil grupa Ramože vezati bilo za atom ugljenika ili za heteroatom heterociklil grupe Re. Alkil grupa i heterociklil grupa mogu biti opciono supstituisane kako je definisano ovde.
[0041]"IC50" odnosi se na količinu, koncentraciju ili dozu pojedinog test jedinjenja pri kojoj se ostvaruje 50% inhibicije maksimalnog odgovora, kao što je ćelijski rast ili proliferacija merena putem nekogin vitroili ćelijski baziranog ispitivanja opisanog ovde.
[0042]"Okso" odnosi se na grupu =0vezanu za atom ugljenika.
[0043]Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali nisu ograničene na, amino soli, kao što su, ali nisu ograničene na, A/,A/'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, amonijak, dietanolamin i druge hidroksialkilamine, etilendiamin, A/-metilglukamin, prokain, A/-benzilfenetilamin,1- para-hlorobenzil-2-pirolidin-l'-ilmetil-benzimidazol, dietilamin i druge alkilamine, piperazin i tris(hidroksimetil)aminometan; soli alkalnih metala, kao što su, ali se ne ograničavaju na, litijum, kalijum i natrijum; soli zemnoalkalnih metala, kao što su, ali se ne ograničavaju na, barijum, kalcijum i magnezijum; soli prelaznih metala, kao što su, ali se ne ograničavaju na, cink; i druge soli metala, kao što su, ali se ne ograničavaju na, natrijum hidrogen fosfat i dinatrijum fosfat; i takođe uključujući, ali se ne ograničavajući na, soli mineralnih kiselina, kao što su, ali se ne ograničavaju na, hidrohloride i sulfate; i soli organskih kiselina, kao što su, ali se ne ograničavaju na, acetat, laktate, malate, tatrate, citrate, askorbate, sukcinate, butirate, valerate, fumarate i organske sulfate.
[0044]Kao što se koristi ovde ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "hidrat" znači jedinjenje obezbeđeno ovde ili njegovu so, koje dalje uključuje stehiometrijsku ili ne-stehiometrijsku količinu vode vezane ne-kovalentnim intermolekularnim silama.
[0045]Kao što se koristi ovde ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "solvat" znači solvat formiran asocijacijom jednog ili više molekula rastvarača za jedinjenje obezbeđeno ovde. Izraz "solvat" uključuje hidrate (npr., mono-hidrat, dihidrat, trihidrat, tetrahidrat i slično).
[0046]Kao što se koristi ovde, "suštinski čist" znači dovoljno homogen da se pojavljuje slobodan ili sa lako prepoznatljivim nečistoćama koje se utvrđuju standardnim postupcima ispitivanja, kao što je tankoslojna hromatografija (TLC), gel elektroforeza, tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) i masena spektrometrija (MS), koje koriste stručnjaci da odrede takvu čistoću, ili dovoljnu čistoću takvu da dalje prečišćavanje neće primetno izmeniti fizička i hemijska svojstva, kao što su enzimske i biološke aktivnosti supstance. Postupci prečišćavanja jedinjenja za proizvodnju suštinski hemijski čistih jedinjenja poznati su stručnjacima iz ove oblasti. Međutim, suštinski hemijski čisto jedinjenje može biti smeša stereoizomera. Na primer, dalje prečišćavanje može povećati specifičnu aktivnost jedinjenja.
[0047]Ukoliko nije drugačije izričito iskazano u specifikaciji, podrazumeva se da supstitucija može da se desi na bilo kom atomu alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril grupe.
[0048]Ukoliko nije izričito napomenuto drugačije, gde jedinjenje može predvideti alternativne tautomerne, regioizomerne i/ili stereoizomerne oblike, namera je da svi alternativni izomeri budu obuhvaćeni unutar obima zahtevanog cilja materije. Na primer, gde je jedinjenje opisano tako da ima jedan ili dva tautomerina oblika, namera je da oba tautomera budu ovde obuhvaćena.
[0049]Ovako, jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti enantiomerno čista ili da budu stereoizomerne ili diastereomerne smeše.
[0050]Podrazumeva se da jedinjenja obezbeđena ovde mogu sadržati hiralne centre. Takvi hiralni centri mogu biti ili (/?) ili (S) konfiguracije, ili mogu biti njihove smeše. Podrazumeva se da hiralni centri jedinjenja obezbeđena ovde mogu biti podvrgnuta epimerizacijiin vivo.Kao takvo, stručnjak će prepoznati da je davanje jedinjenja u njegovom (R) obliku ekvivalentno, za jedinjenja podvrgnuta epimerizacijiin vivo,davanju jedinjenja u njegovom (S) obliku.
[0051]Optički aktivni (+) i (-), (/?)- i (5)- ili (D)- i (L)-izomeri mogu biti pripremljeni korišćenjem hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili rastvoreni upotrebom konvencionalnih tehnika, kao što je hromatografija na hiralnoj stacionarnoj fazi.
[0052]Kao što se koristi ovde, "izotopska kompozicija" odnosi se na količinu svakog izotopa prisutnog za dati atom, a "prirodna izotopska kompozicija" odnosi se na prirodnu izotopsku kompoziciju ili izobilje za dati atoma. Atomi koji sadrže njihovu prirodnu izotopsku kompoziciju mogu se takođe ovde odnositi na "ne-obogaćene" atome. Ukoliko nije drugačije određeno, atomi jedinjenja pomenutih ovde treba da predstavljaju bilo koji stabilan izotop tog atoma. Na primer, ukoliko drugačije nije napomenuto, kada je položaj određen specifično kao "H" ili "vodonik", podrazumeva se da položaj ima vodonik kao njegovu prirodnu izotopsku kompoziciju.
[0053]Kao što se koristi ovde, "izotopno obogaćen" odnosi se na atom koji ima izotopsku kompoziciju drugačiju od prirodne izotopske kompozicije tog atoma." izotopno obogaćen " može takođe da se odnosi na jedinjenje koje sadrži najmanje jedan atom koji ima izotopsku kompoziciju drugačiju od prirodne izotopske kompozicije tog atoma.
[0054]Kao što se koristi ovde, "izotopsko obogaćivanje" odnosi se na procenat inkorporacije količine specifičnog izotopa kod datog atoma u molekulu na mestu izobilja tog atomskog prirodnog izotopa. Na primer, deuterijumsko obogaćivanje od 1% na datoj poziciji znači da 1% molekula u datom uzorku sadrži deuterijum na specifičnoj poziciji. Budući da je prirodno odigravajuća distribucija deuterijuma oko 0,0156%, deuterijumsko obogaćivanje na bilo kom položaju u jedinjenju sintetizovanog korišćenjem ne-obogaćenih početnih materijala je oko 0,0156%. Izotopsko obogaćivanje jedinjenja ovde obezbeđenih može biti rešeno korišćenjem konvencionalnih analitičkih postupaka poznatih prosečnom stručnjaku, uključujući masenu spektrometriju i nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju.
[0055]Kada broj bilo kog datog supstituenta nije naznačen( npr.,haloalkil), može biti prisutan jedan ili više supstituenata. Na primer, "haloalkil" može da uključuje jedan ili više istih ili različitih halogena.
[0056]U opisu ovde, ukoliko ima neslaganja između hemijskog imena i hemijske strukture, struktura upravlja.
[0057]"Anti-kancer sredstva" odnose se na anti-metabolite (npr., 5-fluoro-uracil, metotreksat, fludarabin), antimikrotubularna sredstva (npr., vinka alkaloidi kao što je vinkristin, vinblastin; taksani kao što su paklitaksel, docetaksel), alkilirajuća sredstva (npr., ciklofosfamid, melfalan, karmustin, nitrozouree kao što su bishloroetilnitrozourea i hidroksiurea), platina sredstva (npr. cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, JM-216 ili satraplatin, CI-973), antraciklini (npr., doksorubicin, daunorubicin), antitumor antibiotici (npr., mitomicin, idarubicin, adriamicin, daunomicin), inhibitori topoizomeraza (npr., etopozid, kamptotecini), anti-angiogenezna sredstva (npr. Sutent<®>i Bevacizumab) ili bilo koje drugo citotoksično sredstvo (estramustin fosfat, prednimustin), hormonski ili hormon agonisti, antagonisti, parcijalni agonisti ili parcijalni antagonisti, inhibitori kinaza i radijaciono tretiranje.
[0058]"Anti-zapaljenska sredstva" odnose se na inhibitore matrice metaloproteinaze, inhibitore pre-zapaljenskih citokinaza (npr., anti-TNF molekuli, TNF rastvorljivi receptori i ILI) ne-steroidne anti-zapaljenske lekove (NSAID) kao što su inhibitori prostaglandin sintaze (npr., holin magnezijum salicilat, salicilsaliciklična kiselina), COX-l ili COX-2 inhibitori), ili agonisti glukokortikoidnih receptora kao što su kortikosteroidi, metilprednizon, prednizon ili kortizon.
[0059]Kao što se ovde koriste, skraćenice za bilo koje zaštitne grupe, amino kiseline i druga jedinjenja, su, ukoliko nije drugačije naznačeno, u skladu sa njihovom uobičajenom upotrebom, prepoznatljivim skraćenicama ili IUPAC-IUB Komisijom Biohemijske Nomenklature (videti, Biochem. 1972, 11:942-944).
B. JEDINJENJA
[0060]Ovde su opisana jedinjenja Formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, deuterijuma, halogena, hidroksila i alkoksi, ili R1 i R<2>zajedno grade =0;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više , ili jednom do tri, ili sa jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>S(0)tR<w>,=NOR<d>ili - C(=NR<Y>)N(R<v>)0R<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril,
heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupa, ili sa jednom do tri Q<3>grupe; svako O3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik, deuterijum ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, deuterijum, halo ili alkil;
prsten A je monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N' NRlla ili CRllb;
R<9a>, > R<9>b,R10a,R10b,>Rll<a>i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9<a>i R<10b>, R<9b>i R<10b>, R<9b>iR10a,R10<b>i R<ll>a,R1<0a>i R<llb>ili R<10b>i R<llb>zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9a,R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik, deuterijum ili alkil; a ostatak od R<9b>, R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo ili alkil; ili
iii)R9<a>i R<10>b,R9<b>iR10b,R9<b>iR10a,R10<b>i R<lla>, R<10a>i R<llb>ili R<1>0b i R<l>lbzajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten opciono spojen sa fenilnim prstenom opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9a iR9bili ostatak od RllaiRllbsu svako nezavisno vodonik, deuterijum ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>),-R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<V>)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<V>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<V>)OR<x>, -
C(=NOR<x>)R<x>'-R<u>S(0)tR<w>, -RUN(RX)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)ORx, -RuN(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(RY)ORx,ukome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa Q<4>; ili jednom do tri O<4>grupe, svako O4 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4,
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da: i) kada W je CH; VV1 je C; Z je S; R1 je vodonik ili hidroksil i R<2>je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin; ii) kada W je CH; VV1 je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin; iii) kada W je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R4 je piridinil, onda prsten A nije fenil, iv) kada W je CH, Z je NH, R1 i R2 zajedno grade =0, q je 0, i R4 je fenil, onda prsten A nije pirolidin, i v) kada Zje N, jedan od R<1>i R<2>je metil, a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV<1>je N, prsten A ne može biti piperidin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin ili izoindolin.
[0061]Takođe ovde su opisana jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, hidroksila i alkoksi, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako0} jenezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -RuC(J)R<x>,-R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<u>N(R<x>S(0)tR<w>,=NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)ORx, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz o2;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R<9a>, R<9>b,R10a,R10b,Rll<a>i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b ili R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii)R9<a>i R<10b>, R<9b>i R<10b>, R<9b>iR10a,R10<b>i R<ll>a,R1<0a>i R<llb>ili R10bi R<llb>zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R<9a>, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil; a ostatak od R9b,R10<b>i R<llb>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(Rv)(R<z>), -R<u>N(Rv)(Rz), -RUSRX,-RUC(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(RY)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>,-R<u>N(R<x>)C(J)R<x>, -R<u>NR<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; ili jednom do tri O4 grupe, svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<Y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4,
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da kada W je CH; VV1 je C; Z je S; R<1>je vodonik, ili hidroksil i R2 je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin.
[0062]Takođe su ovde opisana jedinjenja Formule I u kojoj prsten A je heteroaril, n je 1, a druge varijable su kako su opisane bilo gde ovde. Takođe su ovde opisana jedinjenja Formule I u kojoj prsten A je heteroaril, VV1 je N, n je 1 ili 2, a druge varijable su kako su opisane bilo gde ovde. Takođe su ovde opisana jedinjenja Formule I u kojoj prsten A je heteroaril, VV1 je C ili N, n je 1 ili 2, obezbeđeno da kada VV1 je C, n je 1, a druge varijable su kako su opisane bilo gde ovde.
[0063]Takođe su ovde opisana jedinjenja Formule I, u kojoj prsten A je biciklični ili triciklični heteroaril, a druge varijable su kako su opisane bilo gde ovde.
[0064]Takođe su ovde opisana jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, hidroksila i alkoksi;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Cl<1>;
svako Cl1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O2;
Vv^je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9a,R9b,R10a,R10b,Rlla i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a, R10a i Rlla su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9a iR10b,R9aiR10a, R9b iR10b,R9b iR10a, R10a i R<l>la,R10b iRlla, R<1>0a i R<l>lb ili R<1>0b iRnbzajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R9a,R10a i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil; a ostatak odR9bR10<b>i R<llb>s<u>svako nezavisno vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<Y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>SR<x>, -R<u>C(J)R<x>,-R<u>C(J)OR<x>, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<u>N(R<x>)C(J)R<x>,-R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>4 grupe; ili jednom do tri Q4 grupe, svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4,
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da kada W je CH; VV1 je C; Z je S; R<1>je vodonik, ili hidroksil i R2 je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin.
[0065]Jedinjenja Formule I su izabrana tako da kada W je CH; VV1 je C; Z je NH; R<1>i R<2>zajedno grade =0; i q je 0, onda prsten A nije fenil. Jedinjenja Formule I su izabrana tako da kada i) W je CH; VV<1>je C; Z je S; R<1>je vodonik ili hidroksil i R<2>je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin i ii) kada W je CH; VV1 je C; Z je NH; R<1>i R<2>zajedno grade =0; i q je 0, onda prsten A nije fenil.
[0066]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH; VV<1>je C; Z je S; R<1>je vodonik, ili hidroksil i R2 je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije 6-člani heteroarilni prsten.
[0067]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH; VV1 je C; Z je S; R<1>je vodonik, ili hidroksil i R2 je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A je spojen biciklični prsten.
[0068]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH; VV1 je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin.
[0069]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH; VV<1>je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije 5-člani heterociklil.
[0070]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je piridinil, onda prsten A nije fenil.
[0071]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je heteroaril koji sadrži azot, onda prsten A nije fenil.
[0072]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada VV je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je monociklični heteroaril, onda prsten A nije fenil.
[0073]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada VV je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je fenil, onda prsten A nije pirolidin.
[0074]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada W je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je fenil, onda prsten A nije heterociklil koji sadrži azot.
[0075]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada Zje N, jedan od R<1>i R<2>je metil a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV<1>je N, prsten A ne može biti piperidin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin ili izoindolin.
[0076]Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada Zje N, jedan od R<1>i R<2>je metil a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV<1>je N, prsten A ne može biti heterociklil koji sadrži azot. Jedinjenja opisana ovde izabrana su tako da kada Z je N, jedan od R<1>i R<2>je metil a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV<1>je N, prsten A ne može biti heterociklil.
[0077]Ovde su opisana jedinjenja Formule I, u kojoj R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika i halogena. U određenim ostvarenjima, R<1>i R<2>su svako vodonik. Na primer, R<1>je vodonik, a R je halogen. Na primer, R<1>i R<2>su svako halogen. Na primer, R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika i fluora. Na primer, R<1>je alkoksi, a R<2>je vodonik. Na primer, R<1>je hidroksi, a R2 je vodonik.
[0078]Na primer, R<3>je vodonik ili alkil. Na primer, R<3>je vodonik ili metil. Na primer, R<3>je vodonik.
[0079]Na primer, R4 je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>; svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>, svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; i svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil. Na primer, R<4>je cikloalkil ili heterociklil, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednim ili više a<1>.
[0080]Na primer, R4 je cikloheksil, tetrahidrofuril, piridinil, fenil, morfolinil, ciklopentil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil ili 2,3-dihidro-lH-indenil, u kome je R<4>opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>; svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>, svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; i svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil.
[0081]Na primer, R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>; svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>, svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; i svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil.
[0082]Na primer, R4 je cikloheksil, opciono supstituisan sa hidroksilom.
[0083]Na primer, Y je direktna veza ili -(CR<5>R<6>)q-; R<5>i R<s>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil. Na primer, Y je direktna veza ili -(CR<5>R<6>)q-; R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, alkil ili hidroksialkil. Na primer, Y je direktna veza, -CH2-, -CH(CH3)- ili -CHfChhOH)-.
[0084]Na primer, Zje 0, S ili NH. Na primer, Zje O ili S.
[0085]Na primer, svako W je nezavisno CR<8>ili N; i R<8>je vodonik, halo ili alkil. Na primer, svako W je CR<8>; a R je vodonik ili alkil. Na primer, svako W je CH.
[0086]Na primer, prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabranih iz O<2>; u kome Q2 je heteroaril, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>) ili -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, u kome kada je Q<2>heteroaril, opciono je supstituisan sa jednim ili više alkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil; i
Jje O, NRxiliS.
[0087]Na primer, prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta izabranih izO<2>;u kome Q<2>je heteroaril, -RuC(J)N(Rv)(R<z>) ili -RUN(RX)C(J)RX, u kome kada je Q<2>heteroaril, opciono je supstituisan sa jednim ili više alkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil; i
Jje O, NRxiliS.
[0088]Takođe ovde su opisana jedinjenja Formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, hidroksila i alkoksi, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako0} jenezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)RX, -RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>,=NOR<d>ili - C(=NR<y>)N(Rv)ORx, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupa, ili jednom do tri
O<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je biciklični ili triciklični heteroaril ili heterociklil opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9a,R9b,R10a,R10b,Rlla i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10a iRlla,R10b iRll<a>,R10a iRllb iliR10biRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R9a,R10a i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil; a ostatak odR9b, R<10b>iRll<b>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil; ili
ii)R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10a iRlla,R10b iRlla,R10a iRllb ili R<10>b iRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten opciono spojen sa fenilnim prstenom opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9a iR9bili ostatak od R<lla>i Rllb su svako nezavisno vodonik ili alkil;
svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>ORuORx,-R<u>ORuN(R<y>)(R<z>), - R<u>(R<y>)(R<z>), -R<U>SRX,-R<U>C(J)R<X>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>'-R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRv)N(R<y>)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; u jednom ostvarenju, jedna do tri O<4>grupe, svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koje su povezani, grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4,
pri čemu je jedinjenje izabrano tako da kada Z je N, jedan od R<1>i R<2>je metil i drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV<1>je N, prsten A ne može biti 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin ili izoindolin
[0089]Na primer, VV<1>je N. Na primer, VV<1>je C.
[0090]Na primer, W<2>je N ili CR<9b>, u kome R<9b>je vodonik, okso, hidroksil ili alkil. Na primer, W<3>je N iliCR10<b>, u komeR10<b>je vodonik ili alkil. Na primer, W<4>je N ili CRll<b>, u kome R<llb>je vodonik ili alkil. Na primer, W2 je CR9b;W3 je CR10b;W4 je N ili CRllb;u kome R<9b>i R<1>0bzajedno sa atomima ugljenika na kojima su supstituisani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<2>; R<llb>je vodonik ili alkil; svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -RuORuN(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SRX, -RUC(J)RX, -RuC(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NR<y>)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupe; svako 0<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S; i
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2.
[0091]Na primer, W<2>je CR9b;W<3>je CR10b;W4je N; u kome R<9b>i R<1>0bzajedno sa atomima ugljenika na kojima su supstituisani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa iz O<2>, u kome OJe kao što je opisano bilo gde ovde. Na primer, svako O<2>je nezavisno halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, -R<u>ORx,-RuN(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>,-R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -RuC(J)N(Ry)ORx, - R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(RX)C(J)RX,-RuN(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupe; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S; i
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2.
[0092]Na primer, n je 1 ili 2. Na primer, n je 1. Na primer, n je 2.
[0093]Na primer, q je ceo broj između 0-4. Na primer, q je 0-3. Na primer, q je 0-2. Na primer, q je 0,1 ili 2. Na primer, q je 0. Na primer, q je 1. Na primer, q je 2.
[0094]Ovde su opisana jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, alkoksi i halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Y je direktna veza ili -(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S, ili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R<9>a,R9b,R10a,R1<0>b,Rlla i R<llb>su izabrani kako sledi:R9b,
i)R9a, R10a i Rlla su svako nezavisno vodonik ili alkil; a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10a iRlla,R10b iRlla,R10a i<Rn>b ili R10b iRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<2>; ostatak odR9a,R10ai R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil; ostatak od R<9b>R10biRllbsu svako nezavisno vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(Rz), -RuN(R<y>)(Rz), -R<U>SRX,-R<u>C(J)R<x>,-R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<u>N(R<x>)C(J)R<x>,-R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril, i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više 0<4>grupa; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rwje alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1; i
q je ceo broj između 0-2.
[0095]Ovde su opisana jedinjenja Formule II
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, alkoksi i halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>),-R<u>SR<x>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<u>)S(0)tR<w>, =NOR<d>ili - C(=NRY)N(Rv)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S, ili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O2;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9aR9b^R10a^RlOb#Rlla j R<llb>$u jzabranj kako s|edj.
i)R9a,R10ai R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil i R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>; ili
ii)R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10a iRlla,R10b iRlla,R10a iRllb iliR10b iRllbzajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<2>; ostatak odR<9>a ili R<lla>je vodonik ili alkil; a ostatak od R<9b>ili R<llb>je nezavisno vodonik ili O<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(Rz),-RuN(R<y>)(Rz), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>,-R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, - R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(RX)C(J)RX, -RuN(Rx)C(J)ORx, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više 04 grupa; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako R<d>je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NR* ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-2;
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da kada i) W je CH; VV1 je C; Zje S; R1 je vodonik, ili hidroksil i R<2>je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin i ii) kada W je CH; VV1 je C; Z je NH; R<1>i R<2>zajedno grade =0; i q je 0, onda prsten A nije fenil.
[0096]Ovde su opisana jedinjenja Formule II u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule II u kojoj prsten A je heteroaril opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>; n je 1, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0097]Ovde su opisana jedinjenja Formule II
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, alkoksi i halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz 0<1>;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O2;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9a,R9b,R10a,R10b,Rlla i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a,R1<0a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>,R10biRllbsu svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9a iR10b, R<9>a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a, R<1>0a iRlla,R10b iRlla,R10a iRllb ili R<1>0b iRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<2>; ostatak odR9a,R10ai R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil; ostatak od R<9b>R10biRllbsu svako nezavisno vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil,
heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NR<y>)N(R<v>)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0098]Ovde su opisana jedinjenja Formule II u kojoj je prsten A heteroaril opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0099]Na primer, jedinjenja formule II su izabrana tako da: i) kada W je CH; VV<1>je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin; ii) kada W je CH, Z je NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je fenil, onda prsten A nije pirolidin, i iii) kada Z je N, jedan od R<1>i R<2>je metil a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i VV<1>je N, prsten A ne može biti izoindolin.
[0100]Ovde su opisana jedinjenja Formule II, u kojoj prsten A je biciklični ili triciklični heteroaril, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0101]Ovde su opisana jedinjenja Formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrat, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, alkoksi i halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril ili heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O2;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R<9a>, R<9>b,R10a,R10b,Rll<a>i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a,R10ai R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil i R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10a iRlla,R10b iRlla,R10a iRllb ili R<10>b iRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; ostatak od R<9a>, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil; ostatak od R9bRio<b>j R<iib>s<u>sva^o nezavisno vodonik, halo ili alkil; ili
iii) R9a iR10b,R9a iR10a,R9b iR10b,R9b iR10a,R10a iRlla,R10b iRlla,R10a iRllb ili R<10>b iRllb zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten opciono spojen sa fenilnim prstenom opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<2>; a ostatak odR9a iR9bili ostatak od Rlla iRll<b>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>ORx, -RuORuORx, -RuOR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(Rz),-R<U>SR<X>, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<u>C(J)N(R<V>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(RX)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(Rv)OR<x>, u kome su alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako 0<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NR* ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-2;
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da kada W je CH; VV1 je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin. Ovde su opisana jedinjenja Formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, alkoksi i halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NR7;
R7 je vodonik ili alkil;
svako VV je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je biciklični heteroaril ili heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3 je CRiob.
W4je N;
R9a, R9b i R<10b>su izabrani kako sledi:
R9ai R<10b>ili R9biR<10b>, zajedno sa atomima za koje su povezani, grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<2>; ostatak od R<9a>i R10b je vodonik ili alkil;
svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>ORuORx, -RuORuN(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SRX,-R<U>C(J)R<X>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)RuN(R<y>)(R<z>), - R<u>C(J)N(R<v>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više 0<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<Y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkil, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0102]Ovde su opisana jedinjenja Formule II u kojoj W<4>je N; W2 je N, NR<9a>ili CR9b;W3 je CR10b;iR9<a>i R<10b>ili R9biR<10b>, zajed<n>o sa atomima za koje su povezani, grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0103]Ovde su opisana jedinjenja Formule II u kojoj R4 je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>; svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, - R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; Yje -(CR<5>R<6>)q-; svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; i
q je 0; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0104]Ovde su opisana jedinjenja Formule III
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, alkoksi i hidroksila;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q} ;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)ORx,-R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>,=NOR<d>ili - C(=NR<y>)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje -(CR5R6)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril ili heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O<2>;
W<2>jeN iliCR9b;
W3je N ili CR10b;
W<4>jeN iliCRllb;
R9b, R10b i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>; ili
ii) R<9b>i R<10b>ili R10biR<l>lbzajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9b,R1<0b>iRll<b>je vodonik ili Q<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), -RUN(RY)(RZ), -RUSRX, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<v>)(R<z>), - R<u>C(J)N(R<v>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani, grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NR* ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0105]Ovde su opisana jedinjenja Formule III u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0106]Ovde su opisana jedinjenja Formule III
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, alkoksi i hidroksila;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izQ} ;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje -(CR5R6)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O<2>;
W<2>jeN iliCR9b;
W<3>jeN iliCR10b;
W4jeN iliCRllb;
R9b, R10b iRll<b>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii) R<9b>i R<10b>ili R10biR<l>lbzajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9b,R10<b>iRl<lb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<Y>)(R<z>), -R<U>N(RY)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -RuC(J)ORx, - R<U>C(J)N(R<Y>)(RZ), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)RX, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRY)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rwje alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0107]Na primer, jedinjenje Formule III je izabrano tako da: i) kada W je CH; Zje S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin; ii) kada Wje CH, Zje NH, R<1>i R<2>zajedno grade =0, q je 0, i R<4>je fenil, onda prsten A nije pirolidin; i iii) kada Z je NH, jedan od R<1>i R<2>je metil a drugi od R<1>i R<2>je H, q je 0, i R<3>je piridin, i W<1>je N, prsten A ne može biti A ne može piperidin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin ili izoindolin.
[0108]Ovde su opisana jedinjenja Formule III u kojoj prsten A je heteroaril, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule III, u kojoj prsten A je biciklični ili triciklični heteroarilni, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0109]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izQ} ;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>; W<2>jeN iliCR9b;
W<3>jeN iliCR<10b>;
W4jeN iliCRllb;
R9b, R10b i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>; ili
ii)R9bi R<10b>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9b,R1<0b>iRll<b>je vodonik ili O<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>0R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)0R<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako Q<4>je
nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0110]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, sa jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>; W<2>jeN iliCR9b;
W3jeN iliCR10b;
W4jeN iliCRllb;
R9b, R10b i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii)R9bi R<10b>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9b,R10<b>iRl<lb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>0R<u>N(RY)(R<z>), -R<U>N(RY)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(RY)0R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(RY)0Rx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0111]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, alkoksi i hidroksila;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>ORx, -RuORuN(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SRX, -RUC(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>,=NOR<d>ili - C(=NR<y>)N(R<v>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupe, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
W2je N ili CR9b;
W3jeN iliCR10b;
W4je N ili CRllb;
R9b, R10b iRll<b>su izabrani kako sledi:
i)R9b,R10<b>iRll<b>su svako nezavisno vodonik, ili Q<2>; ili
ii) R<9b>i R<10b>ili R10bi R<l>lbzajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R9b, R10b i Rllbje vodonik ili Q2;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>ORuOR<x>,-RuORuN(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -RUSRX,-R<U>C(J)R<X>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, - C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više 0<4>grupa; svako 0<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1; i
q je ceo broj između 0-4.
[0112]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena, alkoksi i hidroksila;
R3 je vodonik ili alkila;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q} ;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril ili heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
W2je N ili CR9b;
W<3>jeN iliCR10b;
W4je N ili CRllb;
R9b, R10b i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii)R9bi R<10b>ili R<10b>i R<llb>zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9b,R10<b>iRl<lb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(Rv)(R<z>), -R<U>SR<X>, - R<U>C(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -RuC(J)N(R<v>)OR<x>,-C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)RX, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRV)N(RV)OR<x>, u kome alkil, haloalkil,
aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NR* ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4;
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da kada i) kada W je CH; VV<1>je C; Z je S; R<1>je vodonik, ili hidroksil i R<2>je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin i ii) W je CH; VV1 je N; Z je S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin.
[0113]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>0R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>, =NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)0Rx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, u jednom ostvarenju, jednom do tri Q<3>grupe; svako Q<3>je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
W2je N ili CR9b;
W3je N ili CR10b;
W4je N ili CRllb;
R9b, R10b i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii)R9bi R<10b>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9b,R10<b>iRl<lb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), -R<u>N(Rv)(Rz), -RUSRX, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), - R<u>C(J)N(R<v>)OR<x>,-C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(RV)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više 0<4>grupa; svako 0<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako 0<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0114]Ovde su opisana jedinjenja Formule III u kojoj n je 1, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule III u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil; n je 1, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0115]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R<8>je vodonik, halo, haloalkil ili alkil; prsten A je heteroaril opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
W<2>jeN iliCR<9b>;
W3je N ili CR10b;
W4je N ili CRllb;
R9b, R10b i R<llb>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii)R9<b>iR10<b>i R<1>0<b>iRll<b>, zajedno sa atomima za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R<9b>, R<1>0biR<l>lbjevodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<Y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>SR<x>, -R<u>C(J)Rx, -RuC(J)ORx, - R<U>C(J)N(RY)(RZ),-R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0116]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako VV je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>; W2je N ili CR9b;
W3jeN iliCR10b;
W4jeN iliCRllb;
<p9b>j<piob>^zajec|no sa atomima za koje su vezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa iz O<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<Y>)(R<z>), -R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>SR<x>, -R<u>C(J)R<x>, - R<u>C(J)OR<x>, - R<U>C(J)N(R<V>)(RZ), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)RX, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRY)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
Rllb je vodonik;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0117]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>; W2je N ili CR9b;
W3je N ili CR10b;
W4je N ili CRllb;
<p9b>j<piob>^zajedno sa atomima za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa iz Q<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)0Rx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
Rllb je vodonik;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0118]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>; W2je N ili CR9b;
W3je N ili CR10b;
W4je N ili CRllb;
<p9>bjpio<b>^zajecjno sa atomima ugljenika za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe Q<2>, svako Q2 je nezavisno halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, -R<u>OR<x>, -R<u>N(R<y>)(Rz), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -RuN(Rx)C(J)ORx, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRv)N(R<y>)ORx, u kome cikloalkil, heteroaril, heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila;
Rllb je vodonik ili Q2;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rwje alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0119]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O<2>; W2je N ili CR9b;
W3jeN iliCR10b;
W4jeN iliCRllb;
<p9b>j<piob>^zajec|no sa atomima ugljenika za koje su povezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe Q<2>, svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heterociklil, -R<u>OR<x>, -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<V>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>,-R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRv)N(RY)OR<x>, u kome cikloalkil, heteroaril, heterociklil su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0120]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena i hidroksila;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
W2je N ili CR9b;
W3je N ili CR10b;
W4jeN iliCRllb;
R9b, R10b iRll<b>su izabrani kako sledi:
i) R9b,R10bi R<llb>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>; ili
ii) R<9b>i R<10b>ili R10biR<l>lb,zajedno sa atomima na kojima su supstituisani grade arilni, heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa iz Q<2>; a ostatak od R<9b>ili Rllb je vodonik iliQ<2>;
svako Q2 je vodonik, halo, alkoksi, tetrazol ili pirazol, u kome tetrazolni i pirazolni prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0121]Ovde su opisana jedinjenja Formule III ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika, halogena i hidroksila;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako VV je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O<2>;
W2jeN iliCR9b;
W3je N ili CR10b;
W<4>jeN iliCR<llb>;
R9b, R10b iRll<b>su izabrani kako sledi:
i)R9b,R10<b>iRll<b>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii) R<9b>iR1<0b>ili R<1>0b iRll<b>, zajedno sa atomima na kojima su supstituisani grade arilni, heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa iz Q<2>; a ostatak od R<9b>, Riob Nj Riibje vodonik ili alkil;
svako Q2 je vodonik, halo, alkoksi, tetrazol ili pirazol, u kome tetrazolni i pirazolni prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0122]Ovde su opisana jedinjenja Formule III u kojoj W4je N; W2 je CR9b; W3 je CR10b; R9b i R10b, zajedno sa atomima za koje su vezani, grade arilni ili heteroarilni prsten, opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0123]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj varijable su kao što su opisane bilo gde ovde.
[0124]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV, u kojoj
R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R<3>je vodonik ili alkil; R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iza1;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), -R<U>N(RY)(RZ), - R<U>SRX, -RUC(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>, =NOR<d>ili -C(=NRY)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
VV1 je N ili C;
W<2>jeN iliCR9b;
R9b je vodonik ili Q<2>;
W4je N ili CRllb;
W5je N ili CR13;
piib j R<i3>su sva^o nezavisno vodonik ili Q<2>;
Q2 je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), - R<U>N(RY)(R<Z>), -R<U>SRX, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(R<Y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; jednom do tri Q<4>grupe, svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, - R<u>OR<u>OR<x>, -
R<u>OR<u>N(R<V>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<V>)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -
R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -C(=NORx)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako O<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0125]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj R<1>i R<2>su oba vodonik. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj R<9b>i R<llb>su svako nezavisno vodonik, alkil ili haloalkil, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj svako Q3 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>; svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil;R<iib>j R<i3>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj R4 je cikloalkil.
[0126]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojojR9bi R<llb>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; R<llb>i R<13>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0127]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako VV je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
VV1 je N ili C;
W2je N ili CR9b;
R9b je vodonik ili alkil;
W<4>jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W<5>jeN iliCR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil;
Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil,heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(Rz), -RuN(R<y>)(Rz), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(RZ), - R<u>C(J)N(R<v>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -RuN(Rx)C(J)ORx, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; svako Q<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0128]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
VV1 je N ili C;
W2jeN iliCR9b;
R9b je vodonik ili alkil;
W<4>jeN iliCRllb;
Rllb je vodonik ili O2;
Q2 je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), - R<U>N(RY(RZ), -RUSRX, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -RUC(J)R<U>N(R*)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<V>)0R<x>, -C(=NOR<x>)Rx, -RuS(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -RuN(Rx)C(J)ORx,-RuN(Rx)S(0)tRw ili -C(=NR<y>)N(RY)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; ili jednom do tri O<4>grupe, svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;;
W5jeN iliCR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>, -k<u>k'N(R<y>)(R<z>), - R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, - C(=NORx) R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)RX, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako Q8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0129]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, cikloalkenil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q} ;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, Sili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
VV1 je N ili C;
W2je N ili CR9b;
R9b je vodonik ili alkil;
W4jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W5jeN iliCR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(Rz), - R<u>N(R<y>)(Rz),-R<U>SR<X>, -R<u>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<U>C(J) R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, - C(=NORx)Rx, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(RX)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako Q8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rwje alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0130]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojoj R<1>i R<2>su oba vodonik, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0131]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV u kojojRll<b>i R<13>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0132]Ovde su opisana jedinjenja Formule V
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj varijable su kao što su opisane bilo gde ovde.
[0133]Ovde su opisana jedinjenja Formule V ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<x>, =NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako VV je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
W4je N ili CRllb;
W5je N ili CR13;
Rii<b>j R<i3>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>;
Q2 je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>0R<x>, -R<u>0R<u>0R<x>,-R<u>0R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>N(RY)(R<Z>), -RUSRX, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<V>)0R<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(R<Y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupe Q<4>; ili jednom do tri Q<4>grupe, svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<Y>)(R<z>),
-R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -
C(=NOR<x>)R<x>,-R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili-C(=NR<y>)N(RY)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako Q8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<Y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
R<v>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0134]Ovde su opisana jedinjenja Formule V ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izQ} ;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
W4je N ili CRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W5je N ili CR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(Rv)(R<z>), -R<u>N(Rv)(Rz), - R<U>SR<X>,-R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<v>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -RuS(0)tRw,-RuN(Rx)C(J)Rx, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRv)N(R<y>)0Rx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; svako O<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0135]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj W<4>je N, a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0136]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj W<4>je N; W<5>je N; Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkoksi; R4 je cikloalkil, opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izQ} ;svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>; a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0137]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj W<4>je N; W<5>je CR<llb>; R<l>lbje vodonik; Q<5>i Q<5>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkoksi; R<4>je cikloalkil, opciono supstituisani sa jednom ili više grupom iz O<1>; svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0138]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0139]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj W<4>je N; W<5>je CH ili N; Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkoksi; R<4>je cikloheksil, opciono supstituisan sa jednim ili dva hidroksi; a druge varijable su kao što je opisano bilo gde ovde.
[0140]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj W je C; Z je S; W<4>je N; W<5>je CH ili N; Q<5>i Q<5>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil ili alkoksi; R<3>je vodonik ili alkil; Y je -(CR<5>R<6>)q-; q je 0; i R<4>je cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili dva hidroksi.
[0141]Ovde su opisana jedinjenja Formule V u kojoj W je C; Zje S; W4 je N; W5 je CH ili N; Q<5>i Q<5>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil ili alkoksi; R<3>je vodonik ili alkil; Y je -(CR<5>R<6>)q-; q je 0; i R4 je cikloheksil, opciono supstituisan sa jednim ili dva hidroksi.
[0142]Ovde su opisana jedinjenja Formule V ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R<4>opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
W4je N ili CRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W<5>jeN iliCR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(Rv)(R<z>), -R<u>OR<u>ORx, -
R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<V>)(R<Z>), - R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -
C(=NORx)Rx, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(RX)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)OR<x>, -RuN(Rx)S(0)tRw ili -C(=NRY)N(RY)ORx,ukome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako 0<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0143]Ovde su opisana jedinjenja Formule VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako 0} je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), -R<U>N(RY)(R<Z>),-R<U>SRX, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, - R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<x>,=NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupe, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W5je N ili CH;
W4je N ili CRllb;
Rllb je vodonik ili Q<2>;
O2 je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(RY)(R<z>), - R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<V>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(RX)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(RY)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; ili jednom do tri Q<4>grupe, svako 0<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<v>)(R<z>),
-R<U>N(R<V>)(R<Z>), -RUSR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(RV)OR<x>, -
C(=NOR<x>)R<x>,-R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(RX)C(J)R<X>, -RuN(Rx)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(RY)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako O8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil,
heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NR* ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0144]Ovde su opisana jedinjenja Formule VI u kojoj W4 je N, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule VI u kojoj O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<*>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0145]Ovde su opisana jedinjenja Formule VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izQ} ;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W5je N ili CH;
W4je N ili CRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(Rz), - R<U>SR<X>,-R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -RuS(0)tRw,-RuN(Rx)C(J)Rx, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRv)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako O<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0146]Ovde su opisana jedinjenja Formule VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W<5>jeN iliCH;
W4jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>0R<u>0R<x>, - R<U>N(R<V>)(RZ), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>,-R<u>C(J)N(RY)(Rz), -R<u>C(J)R<u>N(R<V>)(R<z>),-R<u>C(J)N(R<V>)OR<x>, - R<u>S(0)tR<w>,-R<u>N(R<x>)C(J)R<x>, -RuN(Rx)C(J)ORx, -C(=NORx)Rx, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili-C(=NRY)N(RY)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; svako Q8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
q je ceo broj između 0-4.
[0147]Ovde su opisana jedinjenja Formule VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W<5>jeN iliCH;
W4jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(RY)(Rz), -RuN(R<y>)(Rz), - R<U>SR<X>,-R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<v>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -RuS(0)tRw,-RuN(Rx)C(J)Rx, - R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRv)N(RY)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; svako Q<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0148]Ovde su opisana jedinjenja Formule VI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj
R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W5je N ili CH;
W4je N ili CRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<v>)(R<z>), -R<u>OR<u>OR<x>, - R<U>N(RV)(RZ), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)RX, -R<u>C(J)OR<x>,-R<u>C(J)N(R<Y>)(Rz), -RuC(J)R<u>N(R<V>)(R<z>),-R<u>C(J)N(R<V>)OR<x>, - R<u>S(0)tR<w>,-R<u>N(R<x>)C(J)R<x>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -C(=NOR<x>) R<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili-C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>,ukome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako Q8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
q je ceo broj između 0-4.
[0149]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV, V ili VI u kojima W<4>je N, W<5>je N ili CR13;R13jevodonik, halo ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Fomule IV, V ili VI u kojima W<4>je N; W<5>je N ili CH, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0150]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV, V ili VI, u kojima Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -R<u>C(J)R<x>,-RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<u>N(R<x>)C(J)R<x>,-R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NR<y>)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; svako Q<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksil, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0151]Na primer, Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, hloro, fluoro, bromo, cijano, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, metoksi ili alkilkarbonil, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV, V ili VI, u kojima Q i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, cikloalkil, alkoksi, tetrazol ili pirazol, u kome tetrazolni i pirazolni prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Ovde su opisana jedinjenja Formule IV, V ili VI, u kojima Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, alkoksi, tetrazol ili pirazol, u kome tetrazolni i pirazolni prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Na primer, Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, hloro, fluoro, bromo, cijano, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, metoksi ili alkilkarbonil, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Na primer, Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, hloro, fluoro, bromo, cijano, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili metoksi, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Na primer, Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, hloro, fluoro, bromo, cijano, cikloalkil ili metoksi, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. Na primer, Q<5>i Q<5>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, hloro, fluoro, bromo ili metoksi, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0152]Ovde su opisana jedinjenja Formule IV, V ili VI, u kojima
R3 je vodonik;
R4 je cikloheksil, tetrahidrofuril, piridinil, fenil, morfolinil, ciklopentil, piperidinil, tetrahidro-2H-piranil ili 2,3-dihidro-lH-indenil, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>; svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<U>N(RY)(R<Z>), - R<U>SR<X>, -R<u>C(J)R<x>,-R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(Rv)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; svako O8 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkil i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0153]Ovde su opisana jedinjenja Formule Vila
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>,=NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz O<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R<9a>, R<9>b,R10a,R10b,Rll<a>i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a,R1<0a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>,R10biRllbsu svako nezavisno vodonik ili O<2>; ili
ii)R9<a>i R<10b>, R<9b>i R<10b>, R<9b>iR10a,R10<b>i R<ll>a,R1<0a>i R<llb>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, u kome arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R<9a>ili R<lla>je vodonik ili alkil, a ostatak od R<9b>ili R<llb>je vodonik iliQ<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(Rv)(Rz),-RuN(Rv)(Rz), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>),-R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NORx)Rx, - R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupa; svako Q4 je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0154]Ovde su opisana jedinjenja Formule Vila u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0155]Ovde su opisana jedinjenja Formule Vila ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih izO<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9a,R9b,R10a,R10b,Rlla i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a,R1<0a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil i R<9b>, R10biRllbsu svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii) iR10b,R9<b>iR10b, R9b i R<10>a, R10b i R<l>la, R10a i R<llb>ili R10b i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, u kome arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izQ<2>;a ostatak odR9a,R<10a>ili R<lla>je vodonik ili alkil i ostatak odR9b,R10<b>ili R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<u>C(J)R<x>,-RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<u>N(R<x>)C(J)R<x>,-R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili - C(=NR<Y>)N(R<v>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0156]Ovde su opisana jedinjenja Formule Vila ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril, heteroaril ili heterociklil, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R<9>b,R10a,R1<0>b, Rlla i R<llb>s<u>izabrani kako sledi:
i)R9a, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili ii) iR10<b>, R9b i R10b,R9b i R10a,R10bi R<l>la, R10a i R<l>lb ili R<1>0b i R<l>lb,zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, u kome arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane izO2;a ostatak odR9a,R1<0a>ili R<lla>je vodonik ili alkil i ostatak odR9b,R10<b>ili Rllb je vodonik, halo ili alkil; ili
iii) iR10<b>, R<9b>iR10<b>, R<9b>i R<10a>,R10<b>i R<lla>, R<10a>i R<llb>ili R<10b>i R<llb>zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten opciono spojen sa fenilnim prstenom opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9a iR9bili ostatak od RllaiRllbsu svako nezavisno vodonik ili alkil;
svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(Rz), -RUSRX,-RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>),-R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>,-R<J>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRxiliS;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4;
pri čemu su jedinjenja izabrana tako da: i) kada W je CH; VV1 je C; Zje S; R1 je vodonik ili hidroksil i R<2>je vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno grade =0; onda prsten A nije piridin i ii) kada W je CH; VV1 je N; Zje S; R<1>i R<2>su vodonik, onda prsten A nije pirolidin.
[0157]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
svako0} jenezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -k<u>C(J)Rx, -RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>S(0)tR<w>, =NOR<d>ili - C(=NRv)N(RY)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupa, u jednom ostvarenju, jednom do tri Q<3>grupe; svako Q<3>je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
VV1 je N ili C;
W2 je N ili C;
R9b je vodonik ili alkil;
W4je N ili CRllb;
W5jeN iliCR13;
r<ii>d j<pi3>su svako nezavisno vodonik ili O<2>;
O2 je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>),-R<u>N(RY)(R<z>), -R<U>SR<X>, -k<u>C(J)R<x>, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(RX)C(J)RX, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -RuN(Rx)S(0),Rw ili -C(=NR<y>)N(RV)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; u jednom ostvarenju, jednom do tri Q<4>grupe, svako O4 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>,-R<u>OR<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>N(R<V>)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -k<u>C(J)R<x>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>),-R<T>(J)N(R<y>)ORx,- C(=NORx)Rx, -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)OR<x>, -RuN(Rx)S(0),Rw ili -C(=NR<y>)N(R<y>)ORx,ukome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više 0<8>grupa; svako O<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0158]U određenom ostvarenju, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb u kojoj svako0}je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0159]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb u kojoj R<1>i R<2>su oba vodonik. U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb u kojoj O<5>i O<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi ili alkilkarbonil, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb, u kojoj Q<5>je vodonik, a Q<6>je halo, deuterijum, cijano, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi ili alkilkarbonil. U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb, u kojoj Q<5>je vodonik, a O<6>je halo, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, alkoksi ili alkilkarbonil. U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb, u kojoj Q<5>je vodonik, a O<6>je halo, cijano, cikloalkil, alkoksi ili alkilkarbonil. U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb, u kojoj O<5>je vodonik, a O<6>je bromo, hloro, fluoro, cijano, ciklopropil, metoksi ili metilkarbonil.
[0160]Ovde su opisana jedinjenja Formule VIII
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
svako O1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>ORx, -RuORuN(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SRX, -RUC(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)ORx,-R<u>N(R<x>S(0)tR<w>,=NOR<d>ili -C(=NRv)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<3>grupa, u jednom ostvarenju, jednom do tri Q<3>grupe; svako Q<3>je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje -(CR5R6)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih izo<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9a,R9b,R10a ,R10b, R11 i R<llb>su izabrani kako sledi:
i)R9a, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>; ili
ii)R9<a>i R<10b>, R<9b>i R<10b>, R<9b>iR10a,R10<b>i R<ll>a,R1<0a>i R<llb>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni prsten, u kome arilni, heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak od R<9>a iliRll<a>je vodonik ili alkil i ostatak od R<9b>ili R<llb>je vodonik ili O<2>;
svako Q<2>je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -RUN(RY)(RZ), -RUSRX, -RUC(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>),, -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)Rx-RuS(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(RV)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri Q grupe; svako Q je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRxiliS;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0161]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb, u kojoj:R<1>i R<2>su svako vodonik;
R3 je vodonik ili alkil;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, hidroksil, alkoksi, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOHili -R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je CH;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih iz Q<2>;
VV1 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R<9>a,R9b,R10a,R10b,R1<1>iRll<b>su izabrani kako sledi:
i)R9a, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9<a>i R<10b>, R<9b>i R<10b>, R<9b>iR10a,R10<b>i R<ll>a,R1<0a>i R<llb>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, u kome arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više , u jednom ostvarenju, jednom do tri, u drugom ostvarenju, jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>;
a ostatak odR9a, R<10a>ili R<lla>je vodonik ili alkil ili ostatak odR9b'R1<0b>ili R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -RUC(J)RX, -RuC(J)ORx, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako 04 je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0162]Ovde su opisana jedinjenja Formule VIII
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera u kojoj: R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena;
R3 je vodonik ili alkil;
svakoO. 1 jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako VV je nezavisno CR<8>ili N;
R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih izQ<2>;
Wa je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9aR9b^R10<a>RlOb^ Rll j R<llb>$u jzabranj kako s|edj;
i)R9a, R<10a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>, R10b i R<llb>su svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii)R9<a>i R<10b>, R<9b>i R<10b>, R<9b>iR10a,R10<b>i R<ll>a,R1<0a>i R<llb>ili R<10b>i R<llb>, zaje<d>no sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni prsten, u kome arilni, heteroarilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>; a ostatak odR9a,R1<0a>ili R<lla>je vodonik ili alkil ili ostatak od R<9b>, R10biliRll<b>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)RX, -RuC(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako 04 je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rw je alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0163] U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule Vllb, u kojoj:R<1>i R<2>su svako vodonik;
R3 je vodonik ili alkil;
svako 0} je nezavisno halo, okso, alkil, hidroksil, alkoksi, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOHili -R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
svako W je CH;
prsten A je aril ili heteroaril, opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih izQ<2>;
W2 je N ili C;
W2je N, NR9a ili CR9b;
W3je N, NR10a ili CR10b;
W4je N, NRlla ili CRllb;
R9aR9b^R10<a>^Hfo Rll j R<llb>$u jzabranj kako s|edj.
i)R9a,R1<0a>i R<lla>su svako nezavisno vodonik ili alkil, a R<9b>,R10biRllbsu svako nezavisno vodonik, okso, hidroksil, halo ili alkil; ili
ii) R<9a>iR10b,R9<b>iR10b,R<9b>i R<10a>,R10<b>iRll<a>, R<10a>i R<llb>ili R10bi R<l>lb,zajedno sa atomima za koje su povezani grade arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten, u kome arilni, heteroarilni ili heterociklilni prsten je opciono supstituisan sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, jednom do tri, u drugom ostvarenju, jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Q<2>;
a ostatak odR9a, R<10a>ili R<lla>je vodonik ili alkil ili ostatak odR9b,R1<0b>ili R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
svako Q2 je nezavisno halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<5>, - R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRV)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<4>grupa; svako O4 je nezavisno izabrano između halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rwje alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRxiliS;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0164]Ovde su opisana jedinjenja Formule VIII u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0165]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule IX
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil;
svako0} jenezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>S(0)tR<w>, =NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupa, u jednom ostvarenju, jednom do tri O<3>grupe; svako Q<3>je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W<4>jeN iliCRllb;
W5jeN iliCR13;
Rnb i R<13>su svako nezavisno vodonik ili O<2>;
svako Q2 je nezavisno halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), - R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, - C(=NOR<x>)R<x>'-R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)RX, -RuN(Rx)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; u jednom ostvarenju, jednom do tri Q4 grupe, svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
O<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, - R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(R<y>)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako O<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
Rd je vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, jednom, dve ili tri Q<7>grupe; svako 07 je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Jje O, NRX ili S;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0166] U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule IX ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil; svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W4jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W5jeN iliCR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil;
O<5>i Q<5>su svako nezavisno vodonik, halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, - R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>,-R<u>(J)N(R<Y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(RY)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<8>grupa; svako O<8>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
Rwje alkil;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil;
Jje O, NRxiliS;
svako t je nezavisno ceo broj između 0-2;
n je 1 ili 2; i
q je ceo broj između 0-4.
[0167]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule IX u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; R<llb>i R<13>su svako nezavisno vodonik, halo ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule IX, u kojoj Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkoksi, tetrazol ili pirazol, u kome tetrazolni i pirazolni prstenovi su opciono supstituisani sa jednim ili više alkila, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde. U određenim ostvarenjima, Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, hloro, fluoro, bromo ili metoksi, a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0168]Ovde su opisana jedinjenja Formule X
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Cl1;
svako Cl1 je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>),-R<u>SR<x>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, - R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>S(0)tR<w>, -RUN(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>S(0)tR<w>, =NOR<d>ili - C(=NRv)N(Rv)ORx, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupa, ili jednom do tri Q<3>grupe; svako Q3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
svako R<d>je nezavisno vodonik ili alkil;
svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza;
Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
svako Rx je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil;
R<v>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole:
(i) R<y>i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; ili (ii) Rv i R<z>, zajedno sa atomom azota za koji su povezani grade heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom ili više, ili jednom, dve ili tri O<7>grupe; svako Q<7>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila;
Yje -(CR5R6)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W4jeN iliCRllb;
Rnb je vodonik ili Q<2>;
O2 je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>OR<u>N(R<Y>)(R<z>), - R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)RX, - R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(RY)(R<Z>), -R<U>C(J)R<U>N(R<U>)(R<Z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, - R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C=(NR<y>)N(RY)OR<x>, u kome alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklil grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više grupa O<4>; ili jednom do tri 0<4>grupe, svako O<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila;
W5je N ili CR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil; i
q je ceo broj između 0-4.
[0169]Ovde su opisana jedinjenja Formule X u kojoj svako O<1>je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; a druge varijable su kako je opisano bilo gde ovde.
[0170]Ovde su opisana jedinjenja Formule X ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil; R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, ili jednom do tri, ili jednom, dve ili tri grupe izabrane iz O<1>; svako O1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Yje -(CR5R6)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W4jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W<5>jeN iliCR<13>;
R<13>je vodonik, halo ili alkil; i
q je ceo broj između 0-4.
[0171] U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule XI
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W4je N ili CRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W5je N ili CR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil; i
q je ceo broj između 0-4.
[0172]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule XI ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil; svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
Yje -(CR5R6)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
W4jeN iliCRllb;
R<llb>je vodonik, halo ili alkil;
W<5>jeN iliCR13;
R<13>je vodonik, halo ili alkil; i
q je ceo broj između 0-4.
[0173]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule XII
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R4 opciono supstituisano sa jednom ili više, u jednom ostvarenju, jednom do tri, u drugom ostvarenju, jednom, dve ili tri grupe izabrane iz Cl1;
svako0} jenezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>;
svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza;
svako Rx je nezavisno vodonik ili alkil;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
Rlla je vodonik ili alkil;
W6je N ili CR14;
R14 je vodonik ili alkil;
a je 0-4; i
q je ceo broj između 0-4.
[0174]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena jedinjenja Formule XII ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera ili racemska smeša stereoizomera, u kojoj: R3 je vodonik ili alkil;
R<4>je cikloalkil, u kome je R4 opciono supstituisano sa hidroksi;
Yje-(CR<5>R<6>)q-;
R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil;
Zje 0, S ili NH;
Rlla je vodonik ili alkil;
W6je N ili CR14;
R14 je vodonik ili alkil;
a je 0-2; i
q je ceo broj između 0-2.
[0175]U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde izabrano je između: 2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?/2R)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arriino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol metansulfonska kiselina,
(l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((lH-benzo[d] imidazol-l-il)metil)benzo [d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(lS,2S)-2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)annino)cikloheksanol;
N-benzil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]innidazol-l-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-annin,
N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-metilbenzo[d]tiazol-2-amin,
N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]innidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-amin,
(l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((2-amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
6-((5,6-dimetoksi-lH-benz[d]imidazol-l-il)nnetil)-N-(2-etoksifenil)benzo[d]tiazol-2-annin,
A/-(cikloheksil)metil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-anriin,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksano 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)m 2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arriino)fenol,
(S)-/V-(l-cikloheksiletil)-6-((5/6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-am A/-(l<ikloheksiletil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin,
(l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)airiino)cikloheksanol,
/V-(cikloheksil)metil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-amin,
(l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(1R, 2R)-2-((6-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol^ il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
3- ((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril,
3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4;5-d]piridin-6-karbonitril,
(l/?,2/?)-2-((6-((7-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((7-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-ciklopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-ciklopropil-3H-imidazo[4,5-ef]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[cy]irnidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[c/]innidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-metoksi-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-6-(l-metil-lHpirazol-4-il)-lH benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((5-metoksi-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, l-((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-6-karbonitril,
1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-6-karbonitril,
(/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon,
2- ((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)arriino)cikloheksanol,
(/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon oksim,
2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanon oksim,
(lS,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanol,
2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)rrietil)benzo[c/]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(S)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol,
2-((6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol,
(/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol,
l-((2-(((l/?,2fi)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril, 1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril, ((l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-/)]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol, 2- ((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol, (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arriino)cikloheksanol, (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)nrietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, l-(3-((2-(((l/?;2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon, l-(3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-af]piridin-6-il)etanon,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-im^ il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-jb]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
1- (((6-((3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)cikloheksanol,
(l-(((6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)cikloheksil)metano (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
metil 3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-karboksilat,
metil 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-ef]piridin-6-karboksilat,
3- ((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-6-karboksilna kiselina,
3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-ef]piridin-6-karboksilna kiselina,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
3- ((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-5-karbonitril,
3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4/5-b]piridin-5-karbonitril, l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino b]piridin-5-il)etanon,
1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-af]piridin-5-il)etanon,
3-((2-(((l/?,2fi)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-A/ metil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karboksamid,
3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)m 6-karboksamid,
N-hidroksi-3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-irnidazo[4J5-b]piridin-6-karboksimidamid,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol acetatna kiselina,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
3- ((2-(((l/?,2fi)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A///\/-dirnetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid,
3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/,/V-dimetil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karboksamid,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4;5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanoL
(l/?,2/?)-2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
N-((3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metil)acetamid,
N-((3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metil)acetamid,
(l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol,
(l/?,2/?)-2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
[0176]U jednom ostvarenju, jedinjenje obezbeđeno ovde je izabrano između: (l/?,2/?)-2-((6-((6-(3-hidroksi-3-metilbut-l-in-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(3-hidroksi-3-metilbut-l-in-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((2-(trifluorometil)-9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((2-(trifluorometil)-9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloh 2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)aiTiino)cikloheksanol; l-((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imid karbonitril; 1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; (l/?,2fi)-2-((6-((6-(2-hidroksipropan-2-^ il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((6-(2-hidroksipropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[cy]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)be^^ il)etanon; l-(l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-il)etanon; l-((2-(((l/?,2fi)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]inriidazol-6-karbonitril; 1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)rnetil)-lH-benzo[d]irnidazol-6-karbonitril; (l/?,2R)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]innidazol-l-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-(rnetilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)tiazolo[4;5-£)]piridin-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)tiazolo[4,5-af]piridin-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-((/?,S)-l-hidroksietil)-3H-imidazoK5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(l-hidroksietil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-(dimetilamino)-l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)arnino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon acetatna so; 2-(dimetilamino)-l-(3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-il)etanon; 2- (dimetilamino)-l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)m imidazo[4,5-6]piridin-6-il)etanon; 3- ((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dirnetil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,6-dimetil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-6-il)etanon; 1- (l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-6-il)etanon; (l/?,2/?)-2-((6-((5-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)annino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-etinil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)annino)cikloheksanol; 2-((6-((6-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 3- ((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)arnino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-3H-irnidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-3H-innidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((5-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il) amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il) amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-(imidazo[l,2-af]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)nrietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)ben il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(2-hidroksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(2-hidroksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((lS,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)nrietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,6-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-etoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-etoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol; 3- ((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,6-dikarbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-irnidazo[4;5-b]piridin-5,6-dikarbonitril; 3-((2-(((l/?,2fi)-2-(hidroksimetil)cikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; 3-((2-((2-(hidroksimetil)cikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-i>]piridin-6-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 3- ((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid; (lR,2R)-2-((6-((6-(hidroksimetil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(hidroksimetil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-l,2;4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-ol; 1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-ol; (l/?,2/?)-2-((6-((5,7-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5,7-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksiirnidazo[l,2-&]piridazin-3-il)metil) benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-fe]piridazin-3-il)metil) benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(2-metoksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(2-metoksietoksi)innidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((4-hloro-6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridaziri-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((4-hloro-6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-hloroimidazo[l,2-fa]piridazin-3-il)iTietil) benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-hloroimidazo[l,2-£»]piridazin-3-il)metil) benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)iTietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-pirazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(lH-pirazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-l,2,4-triazol-l-i^^ il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lS,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; trons-4-((6-((6-fluoro-3H-irnidazo[4,5-d]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-7-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-ef]piridin-3-il)metil)-7-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksiirnidazo[l,2-a]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-bromobenzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)-4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-ef]piridin-3-il)metil)-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2Rj-2-((6-((7-(lH-l,2;4-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)iTietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(lH-l,2,4-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; 1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(2-hidroksietoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(2-hidroksietoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((l/?,2fi)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/-metil-l H-benzo [d]imidazol-5-karboksamid; l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-karboksamid; { 1R, 2/?)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-lH-benzo[d]im^ il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(3,33-trifluoroprop-l-en-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[^ il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(3,3,3-trifluoroprop-l-en-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromoirnidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-bromoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (trans-4-((6-((6-fluoro-3H-imidazoK5-af]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (c/s-4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 4-((6-((6-fluoro-3H-irnidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-N((l/?,2/?)-2-(metiltio)cikloheksil)benzo[cf]tiazol-2-amin; 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-/V-(2-(metiltio)cikloheksil)benzo[cf]tiazol-2-amin; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(cikloheks-l-en-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(cikloheks-l-en-l-il)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imida il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-morfolinoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-morfolinoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((l/?,2/?)-2-((6-((5,7-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,7-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-bromo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((l/?,3/?)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 3- ((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (l/?,2S,3/?)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; ((lS,3/?)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-/j]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 6-hloro-l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; 6-hloro-l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-l H-benzo [d]imidazol-5-karbonitril; 2-((l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)be^^ il)oksi)acetonitril; 2-((l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)acetonitril; A/-((l/?,2R)-2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-amin; /V-(2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-am l-(3-((2-(((l/?;2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)irriidazo[l,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol; l-(3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol; l-(3-((2-(((l/?;2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon; 1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(l-hidroksietil)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((7-(l-hidroksietil)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(3-((2-(((l/?;2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon oksim; 1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon oksim; (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(3-((2-(((lfi,2fi)-2-hidroksicikloheksil)am il)etanon O-metil oksim; 1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon 0- metil oksim; 7-fluoro-l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; 7-fluoro-l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((7-fluoro-5-vinil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((7-fluoro-5-vinil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-morfolino-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-morfolino-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 1- (l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[c/]imidazol-5-il)piperidin-2-on; 1- (l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-il)piperidin-2-on; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-pirazol-3-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((5-(lH-pirazol-3-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lS,2S)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-/j]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksa (l/?,2/?)-2-((6-((7-(lH-imidazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(lH-imidazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(2H-l,23-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-vinilimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-vinilimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(aliloksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(aliloksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(lH-l,23-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2- ((6-((7-(lH-l,2,3-triazol-l-il)imidazo[l/2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; /V-((l/?,2S)-2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin; A/-(2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin; 3- ((2-(((l/?,2fi)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-d]piridazin-6-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-fe]piridazin-6-karbonitril; (3-((2-(((l/?,2ff)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)(pirolidin-l-il)metanon; (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)(pirolidin-l-il)metanon; (E)-3-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina; (E)-3-(l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina;
3-(l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina;
(l/?,2/?)-2-((6-((5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2-((6-((5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
(l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-imidazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2-((6-((5-(lH-imidazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
(l/?,2/?)-2-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
(lS,2/?,3/?)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3- ((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-/?]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
(l/?,2S,3/?)-3-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-1,2-diol;
(l/?,25,3/?)-3-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3-((6-((5-metoksi-l/-/-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
(l/?,2S,3/?)-3-((6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3-((6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l/2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
(l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-1,2-diol;
3-((6-((5-vinil-lH-benzo[G/]imidazol-l-il)m (l/?,25,3/?)-3-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
(l/?,25,3/?)-3-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4;5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2^il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
(l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,^ diol;
(l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]im^ il)amino)cikloheksan-l,2-diol; i
3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol.
[0177]Takođe ovde obezbeđeni su izotopno obogaćeni analozi jedinjenja obezbeđenih ovde. Izotopsko obogaćivanje (na primer, deuteracija) farmaceutika za poboljšanje farmakokinetika ("PK"), farmakodinamika ("PD") i profila toksičnosti, pokazani su prethodno sa nekim klasama lekova. Videti, na primer, Lijinskv et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinskv et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69:1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gatelv et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117:191 (1999).
[0178]Izotopsko obogaćivanje leka može se koristiti, na primer, za (1) smanjenje ili eliminaciju neželjenih metabolita, (2) povećanje polu-života matičnog leka, (3) smanjenje broja doza potrebnih za postizanje željenog efekta, (4) smanjenje količine doze neophodne za postizanje željenog efekta, (5) povećanje stvaranja aktivnih metabolita, ukoliko neki nastaje, i/ili (6) smanjenje produkcije štetnih metabolita u specifičnim tkivima i/ili stvaranje efektivnijeg leka i/ili bezbednijeg leka za kombinovano terapiju, bilo da je kombinovana terapija namerna ili ne.
[0179]Zamena bilo kog atoma kod nekog od njegovih izotopa često će rezultirati promenom reakcione brzine hemijske reakcije. Ova pojava poznata je kao Kinetički Izotopski Efekat ("KIE"). Na primer, ako se C-H veza prekine tokom stadijuma koji određuje brzinu hemijske reakcije( tj.stadijum najviše energije prelaznog stanja), supstitucija deuterijuma vodonikom izazvaće smanjenje brzine reakcije i proces će usporiti. Pojava je poznata kao Deuterijum Kinetički Izotopski Efekat ("DKIE").( Videti, npr,Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Phvsiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)).
[0180]Tricijum ("T") je radioaktivni izotop vodonika, korišćen je u istraživanju, fuzijskim reaktorima, neutronskim generatorima i radiofarmaceuticima. Tricijum je atom vodonika koji ima 2 neutrona u jezgru i ima atomsku težinu blisku 3. U prirodnom okruženju javlja se u veoma malim koncentracijama, najčešće se može naći kao T2O. Tricijum se raspada polako (polu-život = 12,3 godina) i emituje nisko energetsku beta česticu koja ne može da prodre u spoljašnji sloj kože čoveka. Unutrašnje izlaganje je glavna opasnost povezana sa ovim izotopom, ipak mora se progutati u velikim količinama da bi predstavljao značajan rizik za zdravlje. Poređenjem sa deuterijumom, manja količina tricijuma mora da se konzumira pre nego što se dostigne opasan nivo. Supstitucija tricijuma ("T") za vodonik rezultira još jačom vezom nego deuterijuma i daje brojčano veće izotopske efekte. Slično, supstitucija izotopa za druge elemente, uključujući, ali ne ograničavajući se na,<13>C ili 14Cza ugljenik,<33>S, 34Sili 36Sza sumpor,<15>N za azot i<17>0 ili<18>0 za kiseonik, obezbediće slične kinetičke izotopske efekte.
[0181]U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci korišćenja opisanih jedinjenja i kompozicija ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, klatrata, stamostalnih stereoizomera, smeša stereoizomera ili racemskih smeša stereoizomera, za lokalno ili sistemsko tretiranje ili prevenciju ljudskih ili veterinarskih bolesti, poremećaja i stanja modularnih ili na drugi način pogođenih posredno preko aktivnosti CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaza.
C. FORMULACIJA FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0182]Farmaceutske kompozicije obezbeđene ovde sadrže terapeutski efektivne količine jednog ili više jedinjenja obezbeđenih ovde koje su korisne u prevenciji, tretiranju ili poboljšavanju stanja bolesti ili jednog ili više njihovih simptoma posredovanih CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazom.
[0183]Kompozicije sadrže jedno ili više jedinjenja koja su obezbeđena ovde. Jedinjenja mogu biti formulisana u odgovarajuće farmaceutske preparate kao što su rastvori, suspenzije, tablete, disperzibilne tablete, pilule, kapsule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem ili eliksiri, za oralnu primenu ili u sterilnim rastvorima ili suspenzijama za parenteralnu primenu, kao i priprema transdermalnog flastera i inhalatora sa suvim prahom. Po pravilu jedinjenja opisana gore formulisana su u farmaceutske kompozicije upotrebom tehnika i procedura koje su dobro poznate u stanju tehnike.
[0184]U kompozicijama, efektivne koncentracije jednog ili više jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, klatrata, stamostalnih stereoizomera, smeša stereoizomera ili racemskih smeša stereoizomera ili proleka je (su) pomešane sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem ili prenosiocem. Koncentracije jedinjenja u kompozicijama su efektivne za dostavljanje količine nakon davanja, koja tretira, sprečava ili poboljšava jedan ili više simptoma bolesti posredovanih CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazom.
[0185]Tipično, kompozicije su formulisane za jednodozno davanje. Kako bi se formulisala kompozicija masena frakcija jedinjenja se rastvara, suspenduje, disperguje ili drugačije umešava sa odabranim prenosiocem pri efektivnoj koncentraciji na kojoj se tretirano stanje olakšava ili poboljšava. Farmaceutski nosači ili prenosioci pogodni za davanje ovde obezbeđenih jedinjenja uključuju bilo koji takav nosač poznat stručnjaku iz ove oblasti koji je pogodan za određeni način davanja.
[0186]Dodatno, jedinjenja mogu biti formulisana kao potpuno farmaceutski aktivan sastojak u kompoziciji ili mogu biti formulisana sa drugim aktivnim sastojcima. Lipozomalne suspenzije, uključujući tkivno-ciljne lipozome, kao tumor-ciljni lipozomi, takođe mogu biti pogodni kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni se mogu pripremiti u skladu sa postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Na primer, lipozomske formulacije mogu se pripremiti kako je poznato u stanju tehnike. Ukratko, lipozomi kao što su multilamelarne vezikule (MLV) mogu se formirati isušivanjem fosfatidil holina jajeta i fosfatidil serina mozga (7:3 molarni odnos) unutar laboratorijske boce. Dodaje se rastvor jedinjenja obezbeđenog ovde u fosfatno puferovanom slanom rastvoru bez dvovalentnih katjona (PBS), a boca se mučka dok se ne disperguje lipidni film. Dobijeni prenosioci se ispiraju kako bi se uklonilo neenkapsulirano jedinjenje, peletirano centrifugom, a zatim resuspendovani u PBS.
[0187]Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljiv nosač u količini dovoljnoj da ispolji terapeutski koristan efekat bez neželjenih sporednih efekata kod pacijenta koji se tretira. Terapeutski efektivna koncentracija može se odrediti empirijski testiranjem jedinjenja uin vitroiin vivosistemima koji su ovde opisani, a zatim ekstrapolirati iz njih za doze za ljude.
[0188]Koncentracija aktivnog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji će zavisiti od brzina apsorpcije, aktivacije i brzine izlučivanja aktivnog jedinjenja, fizikohemijskih karakteristika jedinjenja, rasporeda doziranja, i količine koja se daje kao i drugih faktora koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti. Na primer, količina koja je dostavljena dovoljna je za poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti posredovanih CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaza.
[0189]Uobičajeno terapeutski efektivna doza trebalo bi da proizvede koncentraciju aktivnog sastojka u serumu od oko 1 ng/ml do oko 50-100 pg/ml. Farmaceutske kompozicije uobičajeno bi trebalo da obezbede doziranje od oko 10 mg do oko 4000 mg jedinjenja po kilogramu telesne težine na dan. Oblici farmaceutskih doznih jedinica pripremaju se da obezbede od oko 10 mg do 1000 mg i u određenim ostvarenjima od oko 10 mg do oko 500 mg, od oko 20 mg do oko 250 mg ili od oko 25 mg do oko 100 mg esencijalnog aktivnog sastojka ili kombinacije esencijalnih sastojaka po obliku dozne jedinice. U određenim ostvarenjima, oblici farmaceutskih doznih jedinica pripremaju se da obezbede oko 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg ili 2000 mg esencijalnog aktivnog sastojka.
[0190]Aktivni sastojak može biti dat odjednom, ili se može podeliti na više manjih doza koje se daju u vremenskim intervalima. Podrazumeva se daje precizno doziranje i trajanje tretiranja u funkcija bolesti koja se tretira i da se mogu odrediti empirijski upotrebom poznatih testirajućih protokola ili ekstrapolacijom izin vivoiliin v/tro testnihpodataka. Treba imati na umu da koncentracije i dozne vrednosti takođe mogu varirati u zavisnosti od ozbiljnosti stanja koje treba da se ublaži. Dalje treba imati na umu da se za bilo kog određenog subjekta, specifični dozni režimi mogu podesiti vremenom u skladu sa pojedinačnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda davanje kompozicija, i da su rasponi koncentracija koji su dati u nastavku samo radi primera i nisu namenjeni da ograniče obim ili praksu kompozicija navedenih u zahtevima.
[0191]Farmaceutski prihvatljivi derivati uključuju kiseline, baze, enol etre i estre, soli, estre, hidrate, solvate i oblike proleka. Derivati su izabrani tako da su njihova farmakokinetička svojstva superiorna u odnosu na odgovarajuće neutralno jedinjenje.
[0192]Na ovaj način, efektivne koncentracije ili količine jednog ili više jedinjenja opisanih ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata pomešani su sa odgovarajućim farmaceutskim nosačem ili prenosiocem za sistemsko, topikalno ili lokalno davanje radi formiranja farmaceutskih kompozicija. Jedinjenja su uključena u količini efektivnoj da ublaži jedan ili više simptoma, ili za tretiranje ili prevenciju bolesti posredovanih CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazom. Koncentracija aktivnog jedinjenja u kompoziciji zavisiće od brzine adsorpcije, inaktivacije, izlučivanja aktivnog jedinjenja, rasporeda doziranja, date količine, određene formulacije kao i drugih faktora poznatih stručnjaku iz ove oblasti.
[0193]Kompozicije su namenjene da se daju odgovarajućom putanjom koja uključuje, ali nije ograničena na, oralno, parenteralno, rektalno, topikalno ili lokalno. Za oralno davanje, mogu se formulisati kapsule i tablete. Kompozicije su u tečnom, polutečnom ili čvrstom obliku i formulisane su na način pogodan za svaku putanju davanja.
[0194]Rastvori ili suspenzije koji se koriste za parenteralnu, intradermalnu, supkutanu ili topikalnu primenu mogu uključivati bilo koju od sledećih komponenti: sterilni razređivač, kao što je voda za injekcije, slani rastvor, neisparljivo ulje, polietilen, glikol, glicerin, propilen glikol, dimetil acetamid ili drugi sintetički rastvarač; antimikrobna sredstva, kao što je benzil alkohol i metil parabeni; antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina i natrijum bisulfit; helirajuća sredstva, kao što je etilendiamintetraacetatna kiselina (EDTA); pufere, kao što su acetati, citrati i posfati; i sredstva za podešavanje toniciteta kao što je natrijum hlorid ili dekstroza. Parenteralni preparati mogu biti upakovani u ampule, jednokratne špriceve ili jedno- ili višedozne bočice izrađene od stakla, plastike ili drugog odgovarajućeg materijala.
[0195]U slučajevima u kojima jedinjenja ispoljavaju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se koristiti postupci za rastvaranje jedinjenja. Takvi postupci su poznati stručnjacima iz ove oblasti, i uključuju, ali nisu ograničeni na, korišćenje korastvarača kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), korišćenje surfaktanta, kao što je TvVEEN®, ili rastvaranje u vodenom rastvoru natrijum bikarbonata.
[0196]Nakon mešanja ili dodavanja jedinjenja(a), dobijena smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzija ili slično. Oblik dobijene smeše zavisi od brojnih faktora, uključujući nameravani način primene i rastvorljivosti jedinjenja u izabranom nosaču ili prenosiocu. U jednom ostvarenju, efektivna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma bolesti, poremećaja ili stanja tretiranja i može biti empirijski određen.
[0197]Farmaceutske kompozicije su obezbeđene za primenu na ljudima i životinjama u jediničnim doznim oblicima, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, granule, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, i oralni rastvori ili suspenzije, i ulje-voda emulzije koje sadrže odgovarajuće količine jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih derivata. Farmaceutski terapeutski aktivna jedinjenja i njihovi derivati su obično formulisani i daju se u jedinično-doznim oblicima ili višedoznim oblicima. Jedinično-dozni oblici se ovde koriste odnose se na fizički diskretne jedinice pogodne za humane i životinjske subjekte i pakovane pojedinačno kao što je poznato u stanju tehnike. Svaka jedinična-doza sadrži unapred određenu količinu terapeutski aktivnog jedinjenja koja je dovoljna da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem, prenosiocem ili razblaživačem. Primeri jediničnih-doznih oblika uključuju ampule i špriceve i pojedinačno upakovane tablete ili kapsule. Jedinični-dozni oblici mogu biti dati u frakcijama ili višestruko. Višedozni oblik je više identičnih jediničnih-doznih oblika upakovanih u jedinstveni kontejner, i daje se u odvojenom jediničnom-doznom obliku. Primeri više-doznih oblika uključuju bočice, boce tableta ili kapsula ili boce od pinte ili galona. Stoga, višedozni oblik je više jediničnih-doza koje nisu odvojene u pakovanju.
[0198]Preparati sa produženim oslobađanjem takođe se mogu pripremiti. Odgovarajući primeri preparata sa produženim oslobađanjem uključuju polupropustljive matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže jedinjenja ovde obezbeđena, pri čemu su matrice u obliku oblikovanih proizvoda, npr., filmova ili mikrokapsula. Primeri matrica sa produženim oslobađanjem uključuju poliestri, hidrogelovi (na primer, poli(2-hidroksietil-metakrilat), ili poli(vinilalkohol)), polilaktidi, kopolimeri L-glutaminske kiseline i etil-L-glutamat, ne-degradabilan etilen-vinil acetat, degradabilni mlečna kiselina-glikolna kiselina kopolimeri kao što je LUPRON DEPOT™ (injekcioni sastavljen od mikrosfera mlečne kiseline-glikolne kiseline kopolimer i leuprolid acetat), i poli-D-(-)-3-hidroksibuterna kiselina. Dok polimeri kao što su etilen-vinil acetat i mlečna kiselina-glikolna kiselina omogućavaju oslobađanje molekula više od 100 dana, izvesni hidrogelovi otpuštaju proteine za kraći vremenski period. Kada enkapsulirano jedinjenje zaostane u telu duži vremenski period, mogu se denaturisati ili formirati agregacije kao rezultat izlaganja vlagi na 37 °C, što rezultira gubitkom biološke aktivnosti i mogućim promenama u strukturi. Racionalne strategije mogu se osmisliti za stabilizaciju zavisno od mehanizma akcije koja je u pitanju. Na primer, ako je otkriveno da je mehanizam agregacije intermolekularna S—S vezivna formacija preko tio-disulfid razmene, stabilizacija se može postići modifikacijom sulfhidril ostatak, liofilizacijom iz kiselih rastvora, kontrolom sadržaja vlage, korišćenjem pogodnih aditiva i razvojem specifičnig polimernih matričnih kompozicija.
[0199]Dozni oblici ili kompozicije koje sadrže aktivni sastojak u opsegu od 0,005% do 100% uravnotežene netoksičnim nosačem mogu biti pripremljene. Za oralnu primenu, farmaceutski prihvatljiva netoksična kompozicija formira se inkorporacijom nekog od uobičajeno korišćenih ekscipijenta, kao što su, na primer farmaceutski stupanj manitola, laktoze, škroba, magnezijum stearata, talka, derivata celuloze, natrijum kroskarmeloze, glukoze, saharoze, magnezijum karbonata ili natrijum saharina. Takve kompozicije uključuju rastvore, suspenzije, tablete, kapsule, praškove i formulacije sa produženim oslobađanjem, kao što su, ali nisu ograničeni na, implante i mikroinkapsulirane sisteme dostavljanja i biorazgradive, biokompatibilne polimere, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolina kiselina, poliortoestri, polimlečna kiselina i drugo. Postupci za dobijanje ovih kompozicija su poznati prosečnom stručnjaku. Razmatrane kompozicije mogu sadržati oko 0,001% -100% aktivnog sastojka, u nekim ostvarenjima, oko 0,1-85%, obično oko 75-95%.
[0200]Aktivna jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivi derivati mogu biti pripremljeni sa nosačima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije ili premazi sa vremenskim periodom oslobađanja.
[0201]Kompozicije mogu da uključuju druga aktivna jedinjenja za dobijanje željenih kombinacija svojstava. Jedinjenja ovde obezbeđena, ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati kao što su ovde opisani, mogu takođe da se pogodno daju u terapeutske ili profilaktičke svrhe zajedno sa drugim farmakološkim sredstvom poznatom u opštoj tehnici kao korisno u tretiranju jedne ili više bolesti ili medicinskih stanja određenih ovde iznad, kao što su bolesti posredovane CSF1R, FLT3, KIT i / ili PDGFRb kinazom. Treba da se razume da takva kombinovana terapija predstavlja sledeći aspekt kompozicija i postupaka tretiranja ovde obezbeđen.
1.Kompozicije za oralnu primenu
[0202]Oralni farmaceutski dozni oblici su ili čvrsti, gel ili tečni. Čvrsti dozni oblici su tablete, kapsule, granule i bulk praškovi. Vrste oralnih tableta uključuju komprimovane, žvakaće lozenge i tablete koje mogu biti enterično obložene, obložene šećerom ili obložene filmom. Kapsule mogu biti tvrde ili meke želatinske kapsule, a granule i praškovi mogu biti obezbeđeni u ne-šumećoj ili šumećoj formi sa kombinacijom drugih sastojaka poznatih prosečnom stručnjaku .
[0203]U određenim ostvarenjima, formulacije su čvrsti dozni oblici, kao što su kapsule ili
tablete. Tablete, pilule, kapsule, dražeje i slično mogu sadržati bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo; razblaživač; sredstvo za dezintegraciju; lubrikant; glidant; zaslađivač; i sredstvo za davanje ukusa.
[0204]Primeri veziva uključuju mikrokristalnu celulozu, tragakant gumu, rastvor glukoze, sluz akacije, rastvor želatina, saharozu i škrob pastu. Lubrikanti uključuju talk, škrob, magnezijum ili kalcijum stearat, licopodium i stearinsku kiselinu. Razblaživači uključuju, na primer, laktozu,
saharozu, škrob, kaolin, so, manitol i dikalcijum fosfat. Glidanti uključuju, ali nisu ograničeni na, koloidni silicijum dioksid. Sredstva za dezintegraciju uključuju kroskarmeloza natrijum, natrijum škrob glikolat, alginsku kiselinu, kukuruzni škrob, krompirov škrob, bentonit, metilcelulozu, agar i karboksimetilcelulozu. Sredstva za bojenje uključuju, na primer, bilo koju od odobrenih sertifikovanih rastvorljivih u vodi FD i C boja, njihove smeše; i u vodi nerastvorne FD i C boje suspendovne na aluminijum hidrat. Zaslađivači uključuju saharozu, laktozu, manitol i veštačke zaslađivače kao što su saharin, i bilo koji broj raspršivanjem osušenih ukusa. Sredstva koja daju ukus obuhvataju prirodne arome ekstrahovane iz biljaka kao što su voće i sintetičke mešavine jedinjenja koja proizvode prijatan osećaj, kao što su, ali nisu ograničene na, pepermint i metil salicilat. Sredstva za vlaženje uključuju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen laural etar. Emetične-prevlake uključuju masne kiseline, masti, voskove, šelak, amonijačni šelak i celuloza acetat ftalate. Film omotača uključuje hidroksietilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, polietilen glikol 4000 i celulozu acetat ftalat.
[0205]Ako se želi oralna primena, jedinjenje može biti obezbeđeno u kompoziciji koja je štiti od kisele sredine u stomaku. Na primer, kompozicija može biti formulisana u enteričnom omotaču koja zadržava svoju celovitost u stomaku i oslobađa aktivno jedinjenje u crevima. Kompozicija može takođe biti formulisana u kombinaciji sa antacidom ili drugim takvim sastojkom .
[0206]Kada je oblik jedinične doze kapsula, ona može da sadrži, kao dodatak materijalu tipa gore, tečni nosač kao stoje masno ulje. Pored toga, oblici doznih jedinica mogu da sadrže različite druge materijale koji modifikuju fizički oblik dozne jedinice, na primer, omotače od šećera i druga enterična sredstva. Jedinjenja se mogu takođe primeniti kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, vafera, prskalice, žvakaće guma ili slično. Sirup može da sadrži, kao dodatak aktivnim jedinjenjima, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i bojila i arome.
[0207]Aktivne materijali mogu takođe da se pomešaju sa drugim aktivnim materijalima koji ne umanjuju željeno delovanje, ili sa materijalima koji dopunjavaju željeno dejstvo, kao što su antacidi, H2 blokatori i diuretici. Aktivni sastojak je jedinjenje ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat kao što je ovde opisano. Veće koncentracije, do oko 98% mase aktivnog sastojka, mogu biti uključene.
[0208]Farmaceutski prihvatljivi nosači uključeni u tablete su veziva, lubrikanti, razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za bojenje, sredstva za davanje ukusa i sredstva za vlaženje. Enterično-obložene tablete, zbog enteričnog omotača, odupiru se delovanju želudačne kiseline i rastvaraju se ili raspadaju u neutralnim ili baznim crevima. Šećerom obloženie tablete su kompresovane tablete na kojima su primenjeni različiti slojevi farmaceutski prihvatljivih supstanci. Filmom obložene tablete su kompresovane tablete koje su obložene polimerom ili drugim pogodnim omotačem. Višestruko kompresovane tablete su kompresovane tablete napravljene pomoću više od jednog kompresionog ciklusa koristeći farmaceutski prihvatljive supstance prethodno navedene. Sredstva za bojenje mogu takođe da se koriste u navedenim oblicima doze. Sredstva za bojenje i zaslađivači se koriste u kompresovanim tabletama, šećerom obloženih, višestruko kompresovanih i tabletama za žvakanje. Sredstva za bojenje i zaslađivači su posebno korisni u formiranju tableta za žvakanje i lozengi.
[0209]Tečni oralni oblici doza uključuju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane od ne-šumećih granula i šumeće preparate rekonstituisane iz šumećih granula. Vodeni rastvori uključuju, na primer, eliksire i sirupe. Emulzije su ili ulje-uvodi ili voda-u-ulju.
[0210]Eliksiri su čisti, zaslađeni, hidroalkoholični preparati. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se koriste u eliksirima uključuju rastvarače. Sirupi su koncentrovani vodeni rastvori šećera, na primer, saharoze, i mogu da sadrže konzervanse. Emulzija je dvofazni sistem u kojem je jedna tečnost dispergovana u obliku malih globula potpuno u drugoj tečnosti. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se koriste u emulzijama su ne-vodene tečnosti, emulgatori i konzervansi. Suspenzije koriste farmaceutski prihvatljiva sredstva za suspendovanje i konzervanse. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u ne-šumećim granulama, za rekonstituisanje u tečni oralni dozni oblik, uključuju razblaživače, zaslađivače i sredstva za vlaženje. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u šumećim granulama, za rekonstituisanje u tečni oralni dozni oblik, uključuju organske kiseline i izvor ugljen dioksida. Sredstva za bojenje i ukus koriste se u svim navedenim doznim oblicima.
[0211]Rastvarači uključuju glicerin, sorbitol, etil alkohol i sirup. Primeri konzervansa uključuju glicerin, metil i propilparaben, benzojev dodatak, natrijum benzoat i alkohol. Primeri ne-vodenih tečnosti koje se koriste u emulzijama uključuju mineralno ulje i laneno ulje. Primeri emulgatora uključuju želatin, akakiju, tragakant, bentonit i surfaktante kao štosu polioksietilen sorbitan monooleat. Sredstva za suspendovanje uključuju natrijum karboksimetilcelulozu, pektin, tragakant, Veegum i akaciju. Razblaživači uključuju laktozu i saharozu. Zaslađivači uključuju saharozu, sirupe, glicerin i veštačke zaslađivače kao što je saharin. Sredstva za vlaženje uključuju propilen glikol monostearat, sorbitan monooleat, dietilen glikol monolaurat i polioksietilen lauril etar. Organski dodaci uključuju limunsku i vinsku kiselinu. Izvori ugljen dioksida uključuje natrijum bikarbonat i natrijum karbonat. Sredstva za bojenje uključuju bilo koju od odobrenog sertifikovanih rastvorljivih u vodi FD i C boja, i njihove smeše. Sredstva za ukus uključuju prirodne arome ekstrahovane iz biljaka kao što je voće, i sintetičke mešavine jedinjenja koja daju osećaj prijatnog ukusa.
[0212]Za čvrsti dozni oblik, rastvor ili suspenzija, u na primer propilen karbonatu, biljnom ulju ili trigliceridima, je inkapsulirana u želatinsku kapsulu. Za tečni oblik doze, rastvor, na primer, za primer, u polietilen glikolu, može biti razblažen sa dovoljnom količinom farmaceutski prihvatljivog tečnog nosača, npr., vodom, da bi se lako merilo za primenu.
[0213]Alternativno, tečne ili polu-čvrste oralne formulacije mogu biti pripremljene rastvaranjem ili dispergovanjem aktivnog jedinjenja ili soli u biljnim uljima, glikolima, trigliceridima, propilen glikol estrima (npr. propilen karbonatu) i drugim takvim nosačima, i inkapsuliranjem ovih rastvora ili suspenzija u tvrde ili meke želatinske ljuske kapsula. Druge korisne formulacije uključuju, ali nisu ograničene na, one koje sadrže ovde opisano jedinjenje, a dialkilovani mono- ili poli-alkilen glikol, uključujući, ali ne ograničavajući se na, 1,2-dimetoksimetan, diglim, triglim, tetraglim, polietilen glikol- 350-dimetil etar, polietilen glikol-550-dimetil etar, polietilen glikol-750-dimetil etar pri čemu 350, 550 i 750 se odnose na približnom prosečnu molekulsku masu polietilen glikola, ijedan ili više antioksidanasa, kao što su butilovani hidroksitoluen (BHT), butilovani hidroksianizol (BHA), propil galat, vitamin E, hidrohinon, hidroksikumarini, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinska kiselina, jabučna kiselina, sorbitol, fosforna kiselina, tiodipropionska kiselina i njegovi estri, i ditiokarbamati.
[0214]Druge formulacije uključuju, ali nisu ograničeni na, vodene alkoholne rastvore uključujući farmaceutski prihvatljiv acetal. Alkoholi korišćeni u ovim formulacijama su bilo koji farmaceutski prihvatljivi mešljivi sa vodom rastvarači koji imaju jednu ili više hidroksilnih grupa, uključujući, ali ne ograničavajući se na, propilen glikol i etanol. Acetali uključuju, ali nisu ograničeni na, di(niže alkil) acetale nižih alkil aldehida kao što je acetaldehid dietil acetal.
[0215]U svim ostvarenjima, formulacije tableta i kapsula mogu biti obložene kako je poznato stručnjacima iz ove oblasti da bi se modifikovalo ili održalo rastvaranje aktivnog sastojka. Tako, na primer, mogu biti obložene konvencionalnim enteričnim svarljivim omotačem, kao što su fenilsalicilat, voskovi i celuloza acetat ftalat.
2. Injekcije, rastvoriiemulzije
[0216]Parenteralno davanje, generalno karakterisano injekcijom, bilo supkutano, intramuskularno ili intravenozno se takođe ovde razmatra. Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije, čvrsti oblici pogodni za rastvaranje ili suspendovanje u tečnosti pre injekcije, ili kao emulzije. Pogodni ekscipijenti su, na primer, voda, slani rastvor, dekstroza, glicerol ili etanol. Pored toga, ukoliko se želi, farmaceutske kompozicije za davanje mogu takođe da sadrže manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje ili emulgatori, pH puferska sredstva, stabilizatori, sredstva za povećanje rastvorljivosti, i druga takva sredstva, kao što su na primer, natrijum acetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat i ciklodekstrini. U jednom ostvarenju, kompozicija se primenjuje kao vodeni rastvor sa hidroksipropil-betaciklodekstrinom (HPBCD) kao ekscipijentom. U jednom ostvarenju, vodeni rastvor sadrži oko 1% do oko 50% HPBCD. U jednom ostvarenju, vodeni rastvor sadrži oko 1%, 3%, 5%, 10% ili oko 20% HPBCD.
[0217]Ugradnja spororazlagajućih ili sistema sa produženim oslobađanjem, tako da se održava konstantan nivo doze se takođe ovde razmatra. Ukratko, jedinjenje ovde obezbeđeno disperguje se u čvrstoj unutrašnjoj matrici, npr., polimetilmetakrilatu, polibutilmetakrilatu, plastificiranom ili neplastificiranom polivinilhloridu, plastificiranom najlonu, plastificiranom polietilentereftalatu, prirodnom kaučuku, poliizoprenu, poliizobutilenu, polibutadienu, polietilenu, etilen-vinilacetat kopolimerima, silikonskoj gumi, polidimetilsiloksanima, silikonskim karbonat kopolimerima, hidrofilnim polimerima kao što su hidrogelovi estara akrilne i metakrilne kiseline, kolagen, umreženi polivinilalkohol i umrežen delimično hidrolizovan polivinil acetat, koji je okružen spoljašnjom polimernom membranom, npr., polietilenom, polipropilenom, etilen/propilen kopolimerima, etilen/etil akrilat kopolimerima, etilen/vinilacetat kopolimerime, silikonskim gumama, polidimetil siloksanima, neoprenskom gumom, hlorisanim polietilenom, polivinilhloridom, vinilhlorid kopolimerima sa vinil acetatom, viniliden hloridom, etilenom i propilenom, jonomer plastične tereftalat, butil gumene epihlorohidrinske gume, etilen/vinil alkohol kopolimer, etilen/vinil acetat/vinil alkohol terpolimer, i etilen/viniloksietanol kopolimer, koji je nerastvoran u telesnim tečnostima. Jedinjenje difunduje kroz spoljašnju polimernu membranu u fazi kontrole brzine oslobađanja. Procenat aktivnog jedinjenja sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama veoma zavisi od njegove specifične prirode, kao i od aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta.
[0218]Parenteralno davanje kompozicija uključuje intravenoznu, supkutanu i intramuskularnu primenu. Preparati za parenteralnu primenu uključuju sterilne rastvore spremne za injekciju, sterilne suve rastvorljive proizvode, kao što su liofilizovani praškovi, spremni da se kombinuju sa rastvaračem neposredno pre primene, uključujući potkožne tablete, sterilne suspenzije spremne za injekciju, sterilne suve nerastvorljive proizvode spremne da budu kombinovani sa prenosiocem neposredno pre primene i sterilne emulzije. Rastvori mogu biti vodeni ili nevodeni
[0219]Ako se primenjuju intravenozno, pogodni nosači uključuju fiziološki slani rastvor ili fosfatni slani pufer (PBS), i rastvore koji sadrže sredstva za zgušnjavanje i sredstva za rastvaranje, kao što su glukoza, polietilen glikol, i polipropilen glikol i njihove smeše .
[0220]Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se koriste u parenteralnim preparatima uključuju vodene prenosioce, nevodene prenosioce, antimikrobna sredstva, izotonična sredstva, pufere, antioksidanse, lokalne anestetike, suspendujuća i dispergujuća sredstva, emulgatore, sredstva za sekvestriranje ili helatna sretstva i druge farmaceutski prihvatljive supstance.
[0221]Primeri vodenih prenosioca uključuju Natrijum Hloridnu Injekciju, Ringerovu Injekciju, Izotoničnu Dekstroznu Injekciju, Sterilno Vodenu Injekciju, Dekstroznu i Laktatnu Ringerovu Injekciju. Nevodeni parenteralni prenosioci uključuju masna ulja biljnog porekla, ulje od pamučnog semena, kukuruzno ulje, sezamovo ulje i ulje od kikirikija. Antimikrobna sredstva u bakteriostatskim ili fungistatskim koncentracijama treba dodati parenteralnim preparatima upakovanim u kontejnere za višestruke doze koji uključuju fenole ili krezole, merkuriale, benzil alkohol, hlorobutanol, metil i propil estre p-hidroksibenzoične kiseline, timerozal, benzalkonijum hlorid i benzetonijum hlorid. Izotonična sredstva su natrijum hlorid i dekstroza. Puferi obuhvataju fosfat i citrat. Antioksidansi uključuju natrijum bisulfat. Lokalni anestetici uključuju prokain hidrohlorid. Suspendujuća i dispergujuća sredstva uključuju natrijum karboksimetilceluoze, hidroksipropil metilceluloze i polivinilpirolidon. Sredstva za emulgovanje uključuju Polisorbat 80 (TvVEEN® 80). Sredstva za sekvestriranje ili helatna sredstva metalnih jona uključuju EDTA. Farmaceutski nosači takođe uključuju etil alkohol, polietilen glikol i propilen glikol za mešljive sa vodom prenosioce i natrijum hidroksid, hlorovodoničnu kiselinu, limunsku kiselinu ili mlečnu kiselinu za podešavanje pH.
[0222]Koncentracija farmaceutski aktivnog jedinjenja je podešena tako da se injekcijom daje efektivna količina za postizanje željenog farmakološkog efekata. Tačna doza zavisi od starosti, telesne mase i stanja pacijenta ili životinje kao što je poznato u tehnici.
[0223]Jedinična doza parenteralnog preparata pakuje se u ampulu, bočicu ili špric sa iglom. Svi preparati za parenteralnu primenu moraju biti sterilni, kao stoje poznato i praktikuje se u tehnici.
[0224]Ilustrativno, intravenozna ili intraarterijska infuzija sterilnog vodenog rastvora koji sadrži aktivno jedinjenje je efektivan način davanja. Drugo ostvarenje je sterilni vodeni ili uljani rastvor ili suspenzija koja sadrži aktivni materijal injektiran kao stoje neophodno za postizanje željenog farmakološkog efekata.
[0225]Injekcije su dizajnirane za lokalnu i sistemsku primenu. Tipično, terapeutski efektivna doza formulisana je tako da sadrži koncentraciju od najmanje oko 0,1% w/w do oko 90% w/w ili više, kao što je više od 1% w/w aktivnog jedinjenja za tretirano tkivo(a). Aktivni sastojak se može dati odjednom, ili može biti podeljen u više manjih doza koje se daju u vremenskim intervalima. Razume se da tačna doza i trajanje tretmana je funkcija tkiva koje se tretira i može biti određena empirijski primenom poznatih protokola testiranja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro test podataka. Mora se napomenuti da koncentracije i vrednosti doza takođe mogu varirati sa starošću tretiranog pojedinca. Treba da dalje razumeti da za svakog pojedinačnog subjekta specifični dozni režimi treba da se prilagode tokom vremena u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnoj proceni osobe koja daje ili nadgleda primenu formulacija, a da su opsezi koncentracija koji su ovde navedeni samo primer i nisu namenjeni da ograniče obim ili praksu zahtevanih formulacija.
[0226]Jedinjenje može biti suspendovano u mikronizovanom ili drugom pogodnom obliku ili može biti derivatizovano da proizvede više rastvorljiv aktivni proizvod ili da proizvode prolek. Oblik dobijene smeše zavisi od brojnih faktora, uključujući nameravani način primene i rastvorljivost jedinjenja u izabranom nosaču ili prenosiocu. Efektivna koncentracija je dovoljna za ublažavanje simptoma stanja i može se empirijski odrediti.
3. Liofilizovani praškovi
[0227]Od interesa ovde su takođe liofilizovani praškovi, koji mogu biti rekonstituisani za primenu kao rastvori, emulzije i druge smeše. Oni takođe mogu biti rekonstituisani i formulisani kao čvrste supstance ili gelovi.
[0228]Sterilni, liofilizovani prašak je pripremljen rastvaranjem ovde obezbeđenog jedinjenje, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, u pogodnom rastvaraču. Rastvarač može sadržati ekscipijent koji poboljšava stabilnost ili drugu farmakološku komponentu praška ili rekonstituisanog rastvora, pripremljenog iz praška. Ekscipijenti koji se mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na, dekstrozu, sorbital, fruktozu, kukuruzni sirup, ksilitol, glicerin, glukozu, saharozu, hidroksipropil-betaciklodektrin (HPBCD) ili drugo pogodno sredstvo. Rastvarač takođe može da sadrži pufer, kao što je citrat, natrijum ili kalijum fosfat ili drugi takav pufer poznat stručnjacima iz date oblasti na, tipično, oko neutralne pH. Kasnija sterilna filtracija rastvora praćena liofilizacijom pod standardnim uslovima koji su poznati stručnjacima iz date oblasti obezbeđuje željenu formulaciju. Generalno, dobijeni rastvor će biti odmeren u bočice za liofilizaciju. Svaka bočica će sadržati jednu dozu (10-1000 mg, 100-500 mg, 10-500 mg, 50-250 mg ili 25-100 mg) ili višestruke doze jedinjenja. Liofilizovani prašak može se čuvati u odgovarajućim uslovima, kao na oko 4°C do sobne temperature.
[0229]Rekonstitucija ovog liofilizovanog praška sa vodom za injekciju obezbeđuje formulaciju za upotrebu u parenteralnoj primeni. Za rekonstituciju, oko 1-50 mg, oko 5-35 mg, ili oko 9-30 mg liofilizovanog praha, je dodato po mL sterilne vodi ili drugog pogodnog nosača. Precizna količina zavisi od odabranog jedinjenja. Taj iznos može empirijski određen.
4. Topikalna primena
[0230]Topikalne mešavine se pripremiju kako je opisano za lokalnu i sistemsku primenu. Dobijena smeša može biti rastvor, suspenzija, emulzije ili slično i formulisane su kao kreme, gelovi, masti, emulzije, rastvori, eliksiri, losioni, suspenzije, tinkture, paste, pene, aerosoli, prskalice, sprejevi, supozitorije, zavoji, dermalni flasteri ili bilo koje druge formulacije pogodne za topikalnu primenu.
[0231]Jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljivi derivati mogu biti formulisani kao aerosoli za topikalnu primenu, kao što je putem inhalacije. Ove formulacije za primenu na respiratorni trakt mogu biti u obliku aerosola ili rastvora za nebulizer, ili kao mikrofini prašak za insuflaciju, sami ili u kombinaciji sa inertnim nosačem kao što je laktoza. U takvom slučaju, čestice formulacije će tipično imati prečnike manje od 50 mikrona ili manje od 10 mikrona .
[0232]Jedinjenja mogu biti formulisani za lokalnu ili topikalnu primenu, kao što je za topikalnu primenu na kožu i sluzokožu, kao što je u oko, u obliku gelova, krema i losiona i za primenu na oko ili intracisternalna ili intraspinalna upotreba. Topikalna primena je razmatrana za transdermalno dostavljanje i takođe za primenu na oči ili mukozu, ili za inhalacione terapije. Nazalni rastvori aktivnog jedinjenja samostalno ili u kombinaciji sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima mogu se takođe primeniti.
[0233]Ovi rastvori, posebno oni namenjeni za oftamološku upotrebu, mogu biti formulisani kao 0,01% -10% izotonični rastvori, pH oko 5-7, sa odgovarajućim solima.
5. Kompozicije za druge načine primene
[0234]Drugi načini primene, kao što je topikalna upotreba, transdermalni flasteri i rektalna primena se takođe ovde razmatrani.
[0235]Na primer, farmaceutski dozni oblici za rektalnu primenu su rektalne supozitorije, kapsule i tablete za sistemski efekat. Rektalne supozitorije koje se ovde koriste označavaju čvrsta tela za umetanje u rectum, koja se tope ili omekšavaju na telesnoj temperaturi oslobađajući jedan ili više farmakološki ili terapeutski aktivnih sastojaka. Farmaceutski prihvatljive supstance koje se koriste u rektalnim supozitorijama su baze ili prenosioci i sredstva za podizanje tačke topljenja. Primeri baza uključuju kakao puter (teobrom ulje), glicerin-želatin, karbovaks (polioksietilen glikol) i odgovarajuće smeše mono-, di- i triglicerida masnih kiselina. Mogu se koristiti kombinacije različitih baza. Sredstva za podizanje tačke topljenja supozitorija obuhvataju spermacete i vosak. Rektalne supozitorije mogu biti pripremljene bilo kompresovanim postupkom ili oblikovanjem. Tipična masa rektalne supozitorije je oko 2 do 3 gm.
[0236]Tablete i kapsule za rektalnu primenu su proizvedene korišćenjem iste farmaceutski prihvatljive supstance i istim postupcima kao i formulacije za oralnu primenu .
6. Kompozicije sa produženim oslobađanjem
[0237]Aktivni sastojci koji su ovde obezbeđeni mogu se davati sredstvima kontrolisanog oslobađanja ili pomoću uređaja za dostavljanje koji su dobro poznati onima koji su prosečni stručnjaci u ovoj oblasti. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, one opisane u U.S. Patent Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; i 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 5,639,480, 5,733,566, 5,739,108, 5,891,474, 5,922,356, 5,972,891, 5,980,945, 5,993,855, 6,045,830, 6,087,324, 6,113,943, 6,197,350, 6,248,363, 6,264,970, 6,267,981, 6,376,461,6,419,961, 6,589,548, 6,613,358, 6,699,500 i 6,740,631. Takvi dozni oblici mogu se koristiti da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više aktivnih sastojaka korišćenjem, na primer, hidropropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, permeabilnih membrana, osmotski sistemi, višeslojne obloge, mikročestice, lipozomi, mikrosfere, ili njihove kombinacije da se obezbedi željeni profil oslobađanja u različitim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem poznate su onima koji su prosečni stručnjaci u ovoj oblasti, uključujući one ovde opisane, mogu se jednostavno odabrati za upotrebu sa aktivnim sastojcima ovde obezbeđenim.
[0238]Sve proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem imaju zajednički cilj da poboljšaju terapiju lekom u odnosu na onu postignutu njihovim nekontrolisanim partenrima. Idealno, upotreba optimalno dizajniranog preparata sa kontrolisanim oslobađanjem u medicinskom tretmanu karakteriše se minimumom lekovite supstance koje se koriste za lečenje ili kontrolu stanja u minimalnom vremenskom roku. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem uključuju produženu aktivnost leka, smanjenu doznu učestalost i povećanu usklađenost sa pacijentom. Pored toga, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se koristiti da utiču na vreme početka dejstva ili druge karakteristike, kao što je nivo leka u krvi, i tako mogu uticati na pojavu sporednih (npr., štetnih) efekata.
[0239]Najviše formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem dizajnirane su da inicijalno oslobode količinu leka (aktivnog sastojka) koja odmah proizvodi željeni terapeutski efekat, a postepeno i kontinualno oslobađa ostale količine leka da održe ovaj nivo terapeutskog ili profilaktičkog efekta tokom dužeg vremenskog perioda. U cilju održavanja ovog konstantantnog nivoa leka u telu, lek mora biti oslobođen iz doznog oblika brzinom koja će zameniti količinu leka koja se metaboliše i izlučuje iz organizma. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može se stimulisati raznim uslovima uključujući, ali ne ograničavajući se na, pH, temperaturu, enzime, vodu ili druga fiziološka stanja ili jedinjenja .
[0240]U određenim ostvarenjima, sredstvo može se dati korišćenjem intravenozne infuzije, implantirajuće osmotske pumpe, transdermalnog flastera, lipozoma ili drugih načina davanja. U jednom ostvarenju, može se koristiti pumpa. U drugom ostvarenju, mogu se koristiti polimerni materijali. U još jednom ostvarenju, sistem za kontrolisano oslobađanje može biti smešten u blizinu terapijskog cilja, tj., što zahteva samo deo sistemske doze. U nekim ostvarenjima, uređaj sa kontrolisanim oslobađanjem uvodi se u subjekat u blizini mesta neodgovarajuće imune aktivacije ili tumora. Aktivni sastojak može se dispergovati u čvrstoj unutrašnjoj matrici, npr., polimetilmetakrilatu, polibutilmetakrilatu, plastificiranom ili neplastificiranom polivinilhloridu, plastificiranom najlonu, plastificiranom polietilentereftalatu, prirodnom kaučuku, poliizoprenu, poliizobutilenu, polibutadienu, polietilenu, etilen-vinilacetat kopolimerima, silikonskim gumama, polidimetilsiloksanima, silikon karbonat kopolimerima, hidrofilnim polimerima kao što hidrogelovi estara akrilne i metakrilne kiseline, kolagenu, umreženom polivinilalkoholu i umreženo delimično hidrolizovanom polivinil acetatu, koji je okružen spolja polimernom membranom, npr. polietilenom, polipropilenom, etilen/propilen kopolimerima, etilen/etil akrilat kopolimerima, etilen/vinilacetat kopolimerima, silikonskim gumama, polidimetil siloksanima, neopren gumom, hlorisanim polietilenom, polivinilhloridom, vinilhlorid kopolimerima sa vinil acetatom, viniliden hloridom, etilenom i propilenom, jonomer polietilen tereftalatom, butil gumeni epihlorohidrin gumama, etilen/vinil alkohol kopolimerima, etilen/vinil acetat/vinil alkohol terpolimerom, i etilen/viniloksietanol kopolimerom, koji se ne rastvara u telesnim tečnostima. Aktivni sastojak potom difunduje kroz spoljnu polimernu membranu u fazi kontrole brzine oslobađanja. Procenat aktivnog sastojka sadržan u takvim parenteralnim kompozicijama visoko je zavisan od njegove specifične prirode, kao i od potreba subjekta.
7. Ciljne formulacije
[0241]Jedinjenja koja su ovde obezbeđena, ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, mogu takođe biti formulisani tako da budu ciljana određena tkiva, receptor ili drugi deo tela subjekta koji treba da se tretira. Mnogi takvi ciljani postupci su dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. Svi takvi ciljani postupci razmatrani su ovde za upotrebu u instant kompozicijama . Za neograničavajuće primere ciljanih postupaka videti,npr.,U.S. Patent Nos. 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 i 5,709,874.
[0242]U jednom ostvarenju, lipozomalne suspenzije, uključujući tkivo-ciljane liposome, kao što su tumor-ciljani lipozomi, takođe mogu biti pogodni kao farmaceutski prihvatljivi nosači. Oni mogu biti pripremljeni prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku. Ukratko, lipozomi poput multilamelarnih vezikula (MLV) mogu se formirati isušivanjem fosfatidil holina jajeta i fosfatidil serina mozga (7:3 molarni odnos) na unutrašnjosti bočice. Rastvor jedinjenja obezbeđenog ovde u fosfatnom pufernom slanom rastvoru koji nema dvovalentne katjone (PBS) je dodat i laboratorijska boca se mućka dok se film lipida ne disperguje. Dobijene vezikule se operu za uklanjanje enkapsuliranog jedinjenja, peletirano centrifugiranjem, a zatim resuspendovane u PBS .
D. EVALUACIJA AKTIVNOSTI JEDINJENJA
[0243]Standardni fiziološki, farmakološki i biohemijski postupci dostupni SU za testiranje jedinjenja za identifikaciju onih koji poseduju biološke aktivnosti koje moduliraju aktivnost CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaze.
[0244]Takvi ogledi uključuju, na primer, biohemijske oglede poput ogleda vezivanja, ogleda radioaktivnosti inkorporiranja, kao i različite ćelijski zasnovane oglede.
[0245]U određenim ostvarenjima, jedinjenja opisana ovde su testirana u ogledu M-NFS-60 ćelijske proliferacije da bi se odredila njihova ćelijska potencija protiv CSF1R. M-NFS-60 su mišje monocitne ćelije koje zavise od vezivanje liganda M-CSF za njegov receptor, CSF1R, za proliferaciju. Inhibicija aktivnosti CSF1R kinaze će izazvati smanjenu rast i/ili smrt ćelije. Ovim ogledom ocenjuje se potencija jedinjenja kao CSF1R inhibitora merenjem smanjenja Alamar Blue reagensa po održivim ćelijama. Primerni ogled opisan je u odeljku sa primerima.
[0246]U određenim ostvarenjima, ogledi kompetativnog vezivanja odvijaju se kako je opisano u Fabian et al., Nature Biotechnologv 2005, 23,329-336.
[0247]U jednom ostvarenju, pronađeno je da jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 150 nM protiv FLT3 kinaze. U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko 1 nM ili manje, 3 nM ili manje, 5 nM ili manje, 0,1-2 nM, 2-5 nM, 5-10nM, 10-25nM, 25-50 nM, ili 50-150 nM, protiv FLT3 kinaze. U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds manje od oko 50, 25,10, 5, 4, 3, 2 ili 1 nM protiv FLT3 kinaze. U drugom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 5 nM, 3 nM ili 1 nM protiv FLT3 kinaze.
[0248]U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 50 nM protiv KIT kinaze. U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko 1 nM ili manje, 3 nM ili manje, 0,1-2 nM, 2-5 nM, 5-10 nM ili 10-25 M, protiv KIT kinaze. U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds manje od oko 10, 5,4, 3, 2 ili 1 nM protiv KIT kinaze. U drugom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 5 nM, 3 nM ili 1 nM protiv KIT kinaze.
[0249]U jednom ostvarenju, pronađeno je da jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 100 nM ili 50 nM protiv PDGFRB kinaze. U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko oko 1 nM ili manje, 3 nM ili manje, 0,1-2 nM, 2-5 nM, 5-10nM ili 10-25 M, protiv PDGFRB kinaze. U jednom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds manje od oko 10, 5, 4, 3, 2 ili 1 nM protiv PDGFRB kinaze. U drugom ostvarenju, jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 5 nM, 3 nM ili 1 nM protiv PDGFRB kinaze.
[0250]U jednom ostvarenju, pronađeno je da jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 1 u.M protiv CSF1R kinaze. U jednom ostvarenju, pronađeno je da jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds manje od oko 1, 0,5, 0,1 ili 0,01 U.M protiv CSF1R kinaze. U jednom ostvarenju, pronađeno je da jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds manje od oko 300, 200,100, 50,10, 5, 4, 3, 2 ili 1 nM protiv CSF1R kinaze. U drugom ostvarenju, pronađeno je da jedinjenja obezbeđena ovde imaju Kds oko ili manje od oko 5 nM, 3 nM ili 1 nM protiv CSF1R kinaze.
E. INVENTIVNA JEDINJENJA I KOMPOZICIJE ZA UPOTREBU U POSTUPCIMA TRETIRANJA;
PREVENCIJE ILI POBOUŠAVANJA
[0251]Takođe su ovde opisana jedinjenja i kompozicije, ili njivove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, hidrati, klatrati, samostalni stereoizomeri, smeša stereoizomera, racemska smeša stereoizomera ili prolekovi, koji se koriste u postupcima tretiranja, prevencije, ili poboljšavanja stanja bolesti ili poremećaja koji je posredovan ili drugačije uticati preko aktivnosti protein kinaze ili jednog ili više simptoma bolesti ili poremećaja koji su posredovani ili drugačije izloženi aktivnošću protein kinaze( videti,Krause and Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2): 172-187, Blume-Jensen and Hunter, Nature (2001) 411(17): 355-365 and Plowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)).
[0252]U određenim ostvarenjima, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima tretiranja sledećih bolesti ili poremećaja: 1) karcinom uključije Kit-posredovani i/ili CSF1R- posredovani karcinom, adenokarcinom, karcinom skvamoznih ćelija, adenoskvamozni karcinom, teratokarcinom, kancer glave i vrata, kancer mozga, intracranijalni karcinom, glioblastom uključujući PDGFR-posredovani glioblastom, glioblastom multiforme uključujući PDGFR-posredovani glioblastom multiforme, neuroblastom, kancer larinksa, multipla endokrina neoplazija 2A i 2B (MENS 2A i MENS 2B) uključujući RET-posredovani MENS, tiroidni kancer, uključujući sporadične i familijarne medularni tiroidni karcinom, papilarni tiroidni karcinom, paratiroidni karcinom uključujući bilo koji RET-posredovani tiroidni karcinom, folikularni tiroidni kancer, anaplastični tiroidni kancer, bronhialni karcinoid, oat-ćelijski karcinom, kancer pluća, malo-ćelijski kancer pluća uključujući flt-3 i/ili Kit-posredovani malo-ćelijski kancer pluća, kancer stomaka/želuca, gastrointestinalni kancer, gastrointestinalni stromalni tumori (GIST) uključujući Kit-posredovani GIST i PDGFRa - posredovani GIST, kancer debelog creva, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, karcinoma ćelija ostrvaca, hepatični kancer/kancer jetre, metastaze na jetri, kancer bešike, kancer renalnih ćelija uključujući PDGFR- posredovani kancer renalnih ćelija, kanceri genitourinarnog trakta, kancer jajnika uključujući Kit-posredovani i/ili PDGFR-posredovani i/ili CSFIR-posredovani kancer jajnika, endometrijalni kancer uključujući CSFIR-posredovani endometrijalni kancer, kancer grlića materice, kancer grudi uključujući Flt-3-posredovani i/ili PDGFR-posredovani i/ili CSFIR-posredovani kancer grudi, kancer prostate uključujući Kit-posredovani kancer prostate, tumor germinativnih ćelija uključujući Kit-posredovani tumore germinativnih ćelija, seminome uključujući Kit-posredovane seminome, disgerminome, uključujući Kit-posredovani disgerminome, melanom uključujući PDGFR-posredovani melanom, metastaze na kostima uključujući CSFIR-posredovane metastaze kostiju, metastatični tumori uključujući VEGFR-posredovane i/ili CSF1R metastatične tumore, stromalni tumori, neuroendokrini tumori, tumor angiogeneze uključujući VEGFR-posredovani i/ili CSFIR-posredovani tumor angiogeneze, mešoviti mezodermalni tumori; 2) sarkome uključujući PDGFR- posredovane sarkome, osteosarkom, osteogenski sarkom, kancer kostiju, gliom uključujući PDGFR-posredovani i/ili CSFIR-posredovani gliom, astrocitom, vaskularni tumori including VEGFR-posredovane vaskularne tumore, Kapošijev sarkom, karcinosarkom, hemangiosarkomi uključujući VEGFR3-posredovane hemangiosarkome, limfangiosarkom uključujući VEGFR3-posredovani limfangiosarkom; 3) tečni tumori, mijelom, multipli mijelom, leukemija, mijeloproliferativne bolesti (MPD), akutna mijeloidna leukemija (AML) uključujući flt-3 posredovanu i/ili KIT-posredovanu i/ili CSF1R-posredovanu akutnu mijeloidnu leukemiju, hronične mijeloidne leukemije (CML) uključujući Flt-3- posredovanu i/ili PDGFR-posredovanu hroničnu mijeloidnu leukemiju, mijelodisplastične leukemije uključujući Flt-3-posredovanu mijelodisplastičnu leukemiju, akutna megakarioblastna leukemija CSFIR-posredovana akutna megakarioblastna leukemija, mijelodisplastični sindrom, uključujući Flt-3 posredovani i/ili Kit-posredovani mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatski hipereozinofilni sindrom (HES) uključujući PDGFR-posredovani HES, hronična eozinofilna leukemija (CEL) uključujući PDGFR-posredovanu CEL, hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), leukemija mast ćelija uključujući Kit-posredovanu leukemiju mast ćelija, ili sistemski mastocitozis uključujući Kit-posredovani sistemski mastocitozis; i 4) limfom, Hodgkinov limfom, limfoproliferativne bolesti, akutna limfoblastična leukemija (ALL), B- ćelijske akutne limfoblastične leukemije, T-ćelijske akutne limfoblastične leukemije, leukemija ćelija prirodnih ubica (NK), B-ćelijski limfom, T- ćelijski limfom, i limfom ćelija prirodnih ubica (NK), svaki od kojih može biti Flt-3 posredovani i/ili PDGFR-posredovani, Langerhansova ćelijska histiocitoza uključujući CSFIR-posredovanu i flt-3-posredovanu Langerhansovu ćelijsku histiocitozu, tumori mast ćelija i mastocitoza; 2) Nemaligne proliferativne bolesti; ateroskleroza uključujući CSFIR-posredovanu aterosklerozu ili PDGFR-posredovanu aterosklerozu, restenoza prateći vaskularni angioplast uključujući PDGFR-posredovanu restenozu, i fibroproliferativne poremećaje kao što je obliterativni bronhiolitis i idiopatska mijelofibroza, od kojih oba mogu biti PDGFR-posredovani, pulmonarna fibroza i takođe gojaznost i gojaznost indukovana otpornošću na insulin, svaki od kojih može biti CSF1R posredovan; 5) Zapaljenske bolesti ili poremećaji imuniteta uključujući autoimune bolesti, koji uključuju, ali nisu ograničeni na, odbacivanje tkivnog transplatata, graft-versus-host bolest, zarastanje rane, bolest bubrega, multiple skleroza, tiroiditis, tip 1 dijabetes, sarkoidoza, alergijski rinitis, nefritis, Alchajmerova bolest, zapaljenska bolest creva uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis (UC), sistemski lupus eritematoza (SLE), kožni lupus eritematoza (SLE), lupus nefritis, glomerularni nefritis, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, psorijatični artritis, zapaljenski artritis, osteoporoza, astma i hronična obstruktivna pulmonarna bolest (COPD), alergijska astma, ankilozirajući spondilitis, uključujući bilo koju od prethodno pomenutih bolesti koje su flt-3-posredovane i/ili CSFIR-posredovane i/ili KIT-posredovane; 6) Bolesti kostiju uključujući poremećaje koji se odnose na mineralizaciju, formiranje i resorpciju kostju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, osteoporozu, glukokortikoidno-indukovanu osteoporozu, periodontitis, gubitak koštane mase tokom terapije kancera, periprostetična osteoliza, Pagetova bolest, hiperkalcemija, hiperkalcemija maligniteta, osteomijelitis i bol u kostima; i 7) Infekcione bolesti posredovane bilo viralnim ili bakterijskim patogenima i sepsom, uključujući KIT-posredovanu i/ili CSFIR-posredovanu sepsu.
[0253]Takođe su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima moduliranja aktivnosti ili supcelularne distribucije, kinaza u ćeliji, tkivu ili ćelom organizmu. U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima moduliranja aktivnosti FLT3 aktivnosti u ćeliji, tkivu ili ćelom organizmu. U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima moduliranja aktivnosti CSF1R aktivnosti u ćeliji, tkivu ili ćelom organizmu. U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima moduliranja aktivnosti KIT aktivnosti u ćeliji, tkivu ili ćelom organizmu.
[0254]U jednom ostvarenju, ovde obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije su za tretiranje tumorom-povezane osteolize, osteoporoze uključujući ovariektomno-indukovan gubitak koštane mase, neuspeh ortopedskog implantata, upalu bubrega i glomerulonefritis, odbacivanje transplantata uključujući alografte bubrega i koštane srži i ksenograft kože, gojaznosti, Alchajmerove bolesti i Langerhans ćelijske histiocitoze. U jednom ostvarenju, inventivna jedinjenja i kompozicije su za tretiranje hroničnih kožnih poremećaja uključujući psorijazu.
[0255]U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje periodontitisa, histiocitoze Langerhansovih ćelija, osteoporoze, Pagetove bolesti (PDB), gubitak koštane mase zbog terapije karcinoma, periprostetiče osteolize, glukokortikoidne-indukovane osteoporoze, reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, osteoartritisa, i/ili zapaljenskog artritisa.
[0256]U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti kostiju uključujući poremećaje koji se odnose na mineralizaciju, formiranje i resorpciju kostiju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, osteoporozu, Pagetovu bolest, hiperkalcemiju, hiperkalcemiju maligniteta, osteolizu, osteomijelitis i bol u kostima.
[0257]U jednom ostvarenju, ovde su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupku za tretiranje kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, tečne tumore, kancer glave i vrata, (poreklom iz usne, usne duplje, ždrela, hipofarinksa, grkljana, nazofarinksa, nosne šupljine i paranazalnih sinusa ili pljuvačnih žlezda); kancer pluća, uključujući plućni kancer malih-ćelija, plućni kancer nemalih-ćelija; kancer gastrointestinalog trakta, uključujući kancer jednjaka, kancer želuca, kolorektalni kancer, analni kancer, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer žučne kese, ekstrahepatični kancer žučnih puteva, kancer Vaterove ampule; karcinom dojke; ginekološke kancere, uključujući, kancer grlića materice, kancer tela materice, vaginalni kancer, kancer vulve, kancer jajnika, gestacijske trofoblastne kancere neoplazija; kancer testisa; kancer urinarnog trakta, uključujući, kancer bubrega, kancer mokraćne bešike, kancer prostate, kancer penisa, kancer uretre; neurološke tumore; tenosinovialni tumori džinovskih ćelija, endokrine neoplazme, uključujući karcinoide i tumore ćelija ostrvaca, feohromocitom, nadbubrežni kortikalni karcinom, paratireoidni karcinom i metastaze na endokrinim žlezdama. U drugom ostvarenju, postupci ovde obezbeđeni su za tretiranje karcinoma, kancera dojke, kancera jajnika, koštanih metastaza, osteoporoze, Pagetove bolesti, hiperkalcemije, hiperkalcemije maligniteta, osteolize, osteomijelitisa, bola u kostima, zapaljenskog oboljenja creva (IBD), Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa (UC), sistemskog lupusa eritematoza (SLE), lupus nefritisa, glomerularnog nefritisa, artritisa, osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, osteoporoze, astme, alergijske astme, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), psorijaze, ankiloznog spondilitisa i multipla skleroze. U drugom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje zapaljenskih oboljenja oka uključujući konjuktivitis, uveitis, iritis, skleritis, bleferitis, meibomitis i optički neuritis. U još jednom ostvarenju, ovde su obezbeđeni postupci za tretiranje glaukoma, dijabetične retinopatije i makularne degeneracije.
[0258]Dalji primeri kancera su karcinom bazalnih ćelija; karcinom skvamoznih ćelija; hondrosarkom (kancer koji se javlja u hrskavici ćelija); mezenhimalni-hondrosarkom; sarkomi mekih tkiva, uključujući, maligne tumore koji se mogu pojaviti u bilo kojem od mesodermalnih tkiva (mišića, tetiva, krvnih i limfnih sudova, zglobova i masti); sarkomi mekih tkiva uključuju; alveolarni sarkom mekog dela, angiosarkom, fibrosarkom, liposarkom, maligni fibrozni histiocitom, hemangiopericitom, mezenhimom, švanom, periferni neuroektodermalni tumori, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom; gestacijski trofoblastni tumor (malignitet u kojem su tkiva formirana u materici što prati da začeće postaje kancerogeno); Hodgkinov limfom i laringealni kancer.
[0259]U jednom ostvarenju, kancer je leukemija. U jednom ostvarenju, leukemija je hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblastična leukemija, akutna mijeloidna leukemija i akutna mijeloblastična leukemija.
[0260]U drugom ostvarenju, leukemija je akutna leukemija. U jednom ostvarenju, akutna leukemija je akutna mijeloidna leukemija (AML). U jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je neizdiferencirana AML (M0), mijeloblastična leukemija (Ml), mijeloblastična leukemija (M2), promijelocitna leukemija (M3 ili M3 varijanta [M3V]), mijelomonocitna leukemija (M4 ili M4 varijanta sa eozinofilijom [M4E]), monocitična leukemija (M5), eritroleukemija (M6), ili megakarioblastna leukemija (M7). U drugom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je neizdiferencirana AML (M0). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je mijeloblastična leukemija (Ml). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je mijeloblastična leukemija (M2). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je promijelocitna leukemija (M3 ili M3 varijanta [M3V]). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je mijelomonocitna leukemija (M4 ili M4 varijanta sa eozinofilijom [M4E]). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je monocitična leukemija (M5). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je eritroleukemija (M6). U još jednom ostvarenju, akutna mijeloidna leukemija je megakarioblastna leukemija (M7). U još jednom ostvarenju akutna mijeloidna leukemija je promijelocitna leukemija.
[0261]U drugom ostvarenju, akutna leukemija je akutna limfocitna leukemija (ALL). U jednom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija je leukemija koja nastaje u blast ćelijama koštane srži (B-ćelije), Timus (T-ćelijama) ili limfnim čvorovima. Akutna limfocitna leukemija je kategorisan prema francusko-američko-britanskoj (FAB) Morfološkoj Klasifikacionoj Šemi kao Ll-zrelo-pojavljujući limfoblasti (T-ćelije ili pred-B-ćelije), L2-nezreli i pleomorfni (različitog oblika) limfoblasti (T-ćelije ili pred-B-ćelije), i L3-limfoblasti (B-ćelije; Burkitove ćelije). U drugom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija nastaje u blast ćelijama koštane srži (B-ćelije). U još jednom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija nastaje u timusu (T-ćelija). U još jednom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija potiče iz limfnih čvorova. U još jednom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija se karakteriše LI tipa zrelo-pojavljujućim limfoblastima (T-ćelije ili pred-B-ćelije). U još jednom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija se karakteriše L2 tipa nezrelim i pleomorfnim (različito oblikovanim) limfoblastima (T-ćelije ili pred-B-ćelije). U još jednom ostvarenju, akutna limfocitna leukemija se karakteriše limfoblastima L3 tip (B-ćelije; Burkitove ćelije).
[0262]U još jednom ostvarenju, leukemija je T-ćelijska leukemija. U jednom ostvarenju, T-ćelijska leukemija je periferalna T-ćelijska leukemija, T-ćelijska limfoblastna leukemija, kožna T-ćelijska leukemija, i zrela T-ćelijska leukemija. U drugom ostvarenju, T-ćelijska leukemija je periferalna T-ćelijska leukemija. U još jednom ostvarenju, T-ćelijska leukemija je T-ćelijska limfoblastna leukemija. U još jednom ostvarenju, T-ćelijska leukemija je kožna T-ćelijska leukemija. U još jednom ostvarenju, T-ćelijska leukemija je zrela T-ćelijska leukemija.
[0263]U još jednom ostvarenju, leukemija je Filadelfija pozitivna. U jednom ostvarenju, Filadelfija pozitivna leukemija je Filadelfija pozitivna AML, uključujući, ali ne ograničavajući se na, neizdiferenciranu AML (M0), mijeloblastnu leukemiju (Ml), mijeloblastnu leukemiju (M2), promijelocitnu leukemiju (M3 ili M3 varijanta [M3V]), mijelomonocitnu leukemiju (M4 ili M4 varijanta sa eozinofilijom [M4E]), monocitnu leukemiju (M5), eritroleukemiju (M6) ili megakarioblastnu leukemiju (M7). U drugom ostvarenju, Filadelfija pozitivna leukemija je Filadelfija pozitivna ALL.
[0264]U još jednom ostvarenju, leukemija je rezistentna na lek. U još jednom ostvarenju, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) je rezistentan na lek. U još jednom ostvarenju, melanom je rezistentan na lek. U jednom ostvarenju, subjekat je razvio rezistentnost na lek na antikancer terapiju.
[0265]Kanceri koji se tretiraju ovde mogu biti primarni ili metastatski. U jednom ostvarenju, kancer je čvrst ili krvno rođen metastatski tumor. U drugom ostvarenju, kancer je metastatski kancer kostiju.
[0266]Takođe su obezbeđena inventivna jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima moduliranja aktivnosti ili supcelularne distribucije, CSF1R kinaze u ćeliji, tkivu ili ćelom organizmu, korišćenjem jedinjenja i kompozicija obezbeđenih ovde, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, klatrata, samostalnih stereoizomera, smeša stereoizomera ili racemskih smeša stereoizomera.
[0267]Aktivni sastojak(i), u jednom ostvarenju, se daju u količini koja je dovoljna da se dostavi u pacijenta terapeutski efektivna količina aktivnog jedinjenja u cilju npr., tretiranja bolesti koje su ovde opisane, bez izazivanja ozbiljnih toksičnih efekata u tretiranom subjektu .
[0268]Tipična doza jedinjenja može biti u opsegu od oko 1 do oko 50 mg/kg, od oko 1 do oko 20 mg/kg, od oko 0,1 do oko 10 mg/kg, od oko 0,5 mg/kg do oko 10 mg/kg, telesne mase
dnevno, generalno od oko 0,1 do oko 100 mg/kg telesne mase primaoca na dan. Alternativno, tipična doza jedinjenja može biti u opsegu od oko 50 mg do oko 500 mg. Niže doze mogu da se koriste, na primer, doze od oko 0,5-100 mg, 0,5-10 mg, ili 0,5-5 mg po kilogramu telesne mase dnevno. Čak niže doze mogu da budu korisne, i stoga opsezi mogu da uključuju od oko 0,1-0,5 mg/kg telesne mase primaoca na dan. Efektivni dozni opseg farmaceutski prihvatljivih derivata se izračunava na osnovu mase matičnog jedinjenja koje se dostavlja. Ako derivatno jedinjenje samo ispoljava aktivnost, onda efektivna doza može se proceniti kao gore korišćenjem mase derivata, ili na druge načine koji su poznati prosečnom stručnjaku .
[0269]Jedinjenja se pogodno primenjuju u jedinicama bilo kog pogodnog doznog oblika, uključujući ali ne ograničavajući se na jedan sadržavajući od oko 1 do 2000 mg, od oko 10 do 1000 mg, ili od oko 25 do 700 mg aktivnog sastojka po jedinici doznog oblika. U jednom ostvarenju, jedinična doza je selektovana iz 12,18, 25, 27, 40, 50, 60, 90,100,135, 200, 250, 300, 400, 450, 500, 600, 675, 700, 800, 900 i 1000 mg. Na primer, oralna doza od oko 25 do 1000 mg je pogodno korisna, uključujući u jednan ili više dozne oblike od 10, 12, 18, 25, 27, 40, 50, 60, 90, 100, 135, 200, 250, 300, 400, 450, 500, 600, 675, 700, 800, 900 ili 1000 mg. U određenim ostvarenjima, manje doze mogu se koristiti, na primer, od oko 10-100 ili 1-50 mg. Takođe razmatrane su doze od 0,1-50 mg, 0,1-20 mg, ili 0,1-10 mg. Osim toga, manje doze mogu se koristiti u slučaju primene ne-oralnim putem, kao na primer, injekcijom ili inhalacijom.
[0270]Aktivni sastojak može se dati odjednom, ili može biti podeljen u više manjih doza koje se daju u vremenskim intervalima. Razume se da tačna doza i trajanje tretmana je u funkciji bolesti koja se tretira i može biti određena empirijski korišćenjem poznatih protokola testiranja ili ekstrapolacijom iz in vivo ili in vitro test podataka. Mora se napomenuti da koncentracije i vrednosti doze takođe variraju sa ozbiljnošću stanja koje treba ublažiti. Treba dalje razumeti da za svakog pojedinačnog subjekta, treba da se prilagode specifični dozni režimi tokom vremena u skladu sa individualnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda davanje kompozicija, a da su opsezi koncentracija koji su ovde navedeni samo primer i nisu namenjeni da ograniče obim ili praksu kompozicija koje su ovde obezbeđene.
[0271]U određenim ostvarenjima, jedinjenje ili kompozicija ovde obezbeđena može se davati kao pojedinačna jedno-dnevna doza (QD) ili kao podeljene doze tokom dana. U pojedinim ostvarenjima, jedinjenje ili kompozicija daje se četiri puta dnevno (OJD). U pojedinim ostvarenjima, jedinjenje ili kompozicija daje se tri puta dnevno (TID). U pojedinim ostvarenjima, jedinjenje ili kompozicija daje se dva puta dnevno (BID). U pojedinim ostvarenjima, jedinjenje ili kompozicija daje se jednom dnevno (QD).
[0272]Primena takođe može biti kontinualna (t.j., dnevna uzastopnim danima ili svakog dana) ili sa prekidima. Termin "isprekidano" ili "prekidima" kako se ovde koristi označava zaustavljanje i početak u bilo regularnim ili neregularnim intervalima. Na primer, isprekidana primena jedinjenja formule I može biti data za jedan do šest dana nedeljno ili data na alternativni dan.
[0273]U jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde primenjuje se povremeno. U još jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde primenjuje se povremeno jednom nedeljno, dva puta nedeljno ili tri puta nedeljno. U još jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde primenjuje se jednom nedeljno. U još jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde primenjuje se dva puta nedeljno. U još jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde se primenjuje tri puta nedeljno. U jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde se primenjuje QD povremeno jednom nedeljno, dva puta nedeljno ili tri puta nedeljno. U još jednom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde se primenjuje QD jednom nedeljno. U drugom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde primenjuje se QD dva puta nedeljno. U drugom ostvarenju, jedinjenje ili kompozicija obezbeđena ovde primenjuje se QD tri puta nedeljno.
[0274]U jednom ostvarenju, aktivni sastojak se daje da postigne vrhunac koncentracije aktivnog jedinjenja u plazmi od oko 0,02 do 20 uM, od oko 0,2 do oko 5 u.M ili od oko 0,5 do 10 pM. Na primer, ovo se može postići intravenoznom injekcijom 0,1 do 5 % rastvora aktivnog sastojka, opciono u slanom rastvoru, ili se mogu primenjivati kao bolus aktivnog sastojka. Treba razumeti da za svakog pojedinačnog subjekta, specifične dozne režime treba prilagoditi tokom vremena da se zadovoljile individualne potrebe, a veoma će zavisiti od brzine apsorpcije, inaktivacije i ekskrecije leka. Koncentracije navedene ovde su samo primeri i nisu namenjeni da ograniče obim ili praksu predmetne kompozicije. Aktivni sastojak se može dati odjednom, ili može biti podeljen u više manjih doza koje se daju u različitim vremenskim intervalima.
[0275]Predmetna materija opisana je na ilustrativni način, a treba razumeti da je terminologija koja se koristi namenjena da bude u prirodi opisa pre nego ograničennja. Stoga, biće značajna stručnjacima u ovoj oblasti da uslovi poput izbora rastvarača, temperature reakcije, količina, reakcionog vremena mogu da variraju, dok i dalje daju željena jedinjenja. Pored toga , jedan od stručnjaka u ovoj oblasti ceniće činjenicu da mnogi reagenasi obezbeđeni u primerima mogu biti supstituisani sa drugim pogodnim reagensima. Videti,npr.,Smith & March, Advanced Organic Chemistrv, 5th ed. (2001).
F. KOMBINOVANA TERAPIJA
[0276]Osim toga, biće jasno stručnjacima u oblasti da jedinjenja, izomeri, i farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati ovde obezbeđeni, uključujući farmaceutske kompozicije i formulacije koje sadrže ova jedinjenja, mogu se koristiti u širokom spektru kombinovanih terapija za tretiranje stanja i bolesti opisanih gore. Tako, takođe razmatrana ovde je upotreba jedinjenja, i farmaceutski prihvatljivih soli ovde obezbeđenih u kombinaciji sa drugim aktivnim farmaceutskim sredstvima za tretiranje bolesti/stanja ovde opisanih.
[0277]U jednom ostvarenju, takva dodatna farmaceutska sredstva uključuju bez ograničenja anti-kancerogena sredstva (uključujući hemoterapeutska sredstva i antiproliferativna sredstva), anti-zapaljenska sredstva, imunomodulatorna sredstva ili imunosupresivna sredstva.
[0278]U određenim ostvarenjima, anti-kancerogena sredstva uključuju anti- metabolite (npr., 5-fluoro-uracil, citarabin, klofarabin, metotreksat, fludarabin i druge), antimikrotubularna sredstva (npr., vinka alkaloidi kao što su vinkristin, vinblastin; taksani poput paklitaksela i docetaksela), alkilirajuća sredstva (na primer, ciklofosfamid, melfalan, karmustin, nitrozoureje kao što su bishloroetilnitrozoureja i hidroksiureja), platina sredstva (npr., cisplatina, karboplatin, oksaliplatin, satraplatina i CI-973 ), antraciklini (npr., doksorubicin i daunorubicin), antitumorski antibiotici (npr., mitomicin, idarubicin, adriamicin i daunomicin), Inhibitori topoizomeraza (npr., etopozid i kamptotecini), anti-angiogenezna sredstva (npr. Sutent<®>, sorafenib i Bevacizumab) ili bilo koja druga citotoksična sredstva, (npr. estramustin fosfat, prednimustin), hormoni ili hormonski agonisti, antagonisti, parcijalni agonisti ili parcijalni antagonisti, inhibitori kinaze (kao što je imatinib), i tretiranje zračenjem.
[0279]U određenim ostvarenjima, anti-zapaljenska sredstva uključuju inhibitore matrice metaloproteinaze, inhibitore pro-zapaljenskih citokinaze (npr., anti-TNF molekule, TNF rastvorljive receptore i ILI) ne-steroidalne anti-zapaljenske lekove (NSAID) kao što su inhibitori prostaglandin sintaze (npr., holin magnezijum salicilat i salicilsaliciklična kiselina), COX-l ili COX-2 inhibitori, agonisti glukokortikoidnog receptora (npr., kortikosteroidi, metilprednizon, prednizon i kortizon) ili antifolati kao što je metotreksat.
[0280]Jedinjenje ili kompozicija ovde obezbeđeno, ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja, može se dati istovremeno sa, pre ili posle davanja jednog ili više gore navedenih sredstava.
[0281]Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje ovde obezbeđeno ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedno ili više gore navedenih sredstava su takođe obezbešeni.
[0282]Takođe obezbeđena, u jednom ostvarenju, je kombinovana terapija koja tretira ili sprečava početak simptoma, ili povezanih komplikacija kancera i srodnih bolesti i poremećaja, pomenuta terapija obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi, jedno od jedinjenja ili kompozicija opisanih ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa jednim ili više anti-kancerogenim sredstvima. Takođe obezbeđena, u drugom ostvarenju, je kombinovana terapija koja tretira ili sprečava početak simptoma osteoporoze i srodnih bolesti i poremećaja, pomenuta terapija obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi, jednog od jedinjenja ili kompozicija opisanih ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa jednim ili više anti-zapaljenskim ili imunomodulatornih sredstava. Takođe obezbeđena, u još jednom ostvarenju, je kombinovana terapija koja tretira ili sprečava početak simptoma reumatoidnog artritisa i srodnih bolesti i poremećaja, pomenuta terapija obuhvata davanje subjektu prema njegovoj potrebi, jednog od jedinjenja ili kompozicija ovde opisanih ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa jednim ili više anti- zapaljenskim ili imunomodulatornih sredstava.
G. PRIPREMA JEDINJENJA
[0283]Polazni materijali u primerima sinteze koji su ovde obezbeđeni su ili dostupni iz komercijalnih izvora ili putem postupaka iz literature{ npr.,March Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York). Sva komercijalno dostupna jedinjenja su korišćena bez daljeg prečišćavanja osim ukoliko nije drugačije naznačeno. 300 MHz Proton (<1>H) nuklearna magnetna rezonancija (NMR) spektra zabeležena je na Bruker Avance 300 NMR spektrometru. Značajni vrhovi dati su u tablici i uobičajeno uključuju: broj protona i višestrukost (s, singlet; d, duplo; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br s, širok singlet). Hemijsko pomeranje prijavljuju se kao delovi miniona (6) relativno na tetrametilsilan. Niska rezolucija mesenog spektra (MS) dobijenaje elektrosprej jonizacijom (ESI) masenog spektra, koja je zabeležena na Shimadzu HPLC/MS instrumentu korišćenjem reverzno-faznih uslova (acetonitril/voda, 0,05% acetatna kiselina). Pripremanje reverzne faze HPLC se uobičajeno izvodi korišćenjem Varian HPLC sistema opremljenog sa Phenomenex fenilheksilom, Phenomenex Luna C18, ili Varian Pursuit difenil reverzno faznom kolonom; tipični uslovi eluiranja koji koriste gradijent koji sadrži povećanje sastava organskog korastvarača (0.05% HOAc/CH3CN ili 0.05% HOAc/MeOH) u odnosu na vodeni korastvarač (0.05% aq HOAc). Silika gel hromatografija ili se izvodila ručno, obično sledeći objavljenu proceduru za fleš hromatografiju (Still et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923), ili na automatizovani sistem (na primer, Biotage SP instrument) korišćenjem unapred upakovanih silika gel kolona.
[0284]Podrazumeva se da u sledećem opisu, kombinacije supstituenata i/ili varijabla opisanih formulama su dopustive samo ukoliko takvi doprinosi rezultiraju u stabilnim jedinjenjima pod standardnim uslovima.
[0285]Takođe će biti jasno stručnjacima u oblasti da, u procesu opisanom dole, funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja mogu biti zaštićene pogodnim zaštitnim grupama. Takve funkcionalne grupe uključuju hidroksi, amino, merkapto i karboksilnu kiselinu. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi uključuju trialkilsilil ili diarilalkilsilil (npr., t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil ili trimetilsilil), tetrahidropiranil, benzil i slično. Pogodne zaštitne grupe za amino, amidino i gvanidino uključuju t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil i slično. Pogodne zaštitne grupe za merkapto uključuju -C(0)-R (pri čemu je R alkil, aril ili aralkil), p-metoksibenzil, tritil i slično. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu grupu uključuju alkil, aril ili aralkil estre.
[0286]Zaštitne grupe mogu se dodati ili ukloniti standardnim tehnikama, koje su dobro poznate stručnjaku u oblasti, a kao što je opisano ovde. Upotreba zaštitnih grupa je opisana detaljno u Green, T.W. and P.G.M. VVutz, Protective Groups in Organic Svnthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-lnterscience.
[0287]Jedan od prosečnih stručnjaka u oblasti može lako utvrditi koji su izbor za svaki supstituent mogući za reakcione uslove svake šeme. Štaviše, supstituenti su izabrani iz komponenata kako je naznačeno u specifikaciji do sada, i mogu biti vezani za polazne materijale, intermedijarna jedinjenja, i/ili finalne proizvode prema šemama poznatim prosečnom stručnjaku .
[0288]Takođe će biti očigledno da jedinjenja ovde obezbeđena mogu da postoje kao jedan ili više izomera, to jest, E/Z izomeri, enantiomeri i/ili diastereomeri.
[0289]Jedinjenja formule (I) generlno mogu biti pripremljena kako je opisano u sledećim šemama, ako nije drugačije naznačeno, različiti supstituenti su kao što je definisano bilo gde ovde.
[0290]Standardne skraćenice i akronimi kako je definisano u J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24A koriste se ovde. Druge skraćenice i akronimi korišćeni su ovde kako sledi:
AcOH acetatna kiselina
DIEA diizopropiletilamin
DCM dihlorometan
DMA N,N-dimetilacetamid
EDCI N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
HATU 0-(7-azabenzotriazol-lil)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HOAc acetatna kiselina
LCMS Tečna hromatografija-masena spektrometrija
MeOH metanol
t-BuOK kalijum tert-butoksid
TEA trietilamin
[0291]U ilustrativnom postupku, određena jedinjenja formule (I) mogu biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 1. Lako dostupna 2-amino-supstituisana azolna jedinjenja 1 su ili komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme iz odgovarajućih 4-aminoarilkarboksilata ili 4-aminoheteroarilkarboksilata korišćenjem postupaka analognim onima opisanim kod Molinos-Gomez, et al. Tetrahedron 61, 9075 (2005). Amini 1 mogu se konvertovati u bromide 2 pod Sandmever uslovima sa izvorom bromina kao što je, ali ne ograničavajući se na, kupritbromid, korišćenjem organskog nitrita kao što je, ali ne ograničavajući se na, tert-butil nitrit ili izo-amil nitrit. Reakcija može da se vrši u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeCN. Karboksilati iz 2 mogu se redukovati dajući alkohole 3 korišćenjem redukcionih sredstava kao što su, ali ne ograničavajući se na, DIBAL-H ili LiBhU, u rastvaraču kao što su, ali ne ograničavajući se na, DCM ili THF. Alkoholi 3 mogu se konvertovati u sulfonate 4 korišćenjem reagensa za sulfonovanje kao što su, ali ne ograničavajući se na, metansulfonil hlorid ili p-toluensulfonil hlorid. Reakcija se može odvijati u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili THF i podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, TEA ili piridin. Alkilovanje heteroarila/heterociklila 5 sa sulfonatom 4 radi davanja jedinjenja 6 mogu biti izvršene u prisustvu baze, kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaH ili t-BuOK. Alkilovanje može se obaviti u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF, na povišenoj temperaturi ukoliko je potrebno. Regiohemija alkilovanja može se uočiti opreznim ispitivanjem 2-dimenzionalog nuklearnog Overhauzerovog efekta (NOE) u NMR proizvoda. Bromidi 6 mogu se tretirati sa aminom 7 pod uslovima nukleofilne supstitucije na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMA ili DMF, i podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIEA ili TEA da bi priuštilo jedinjenja 8.
[0292] U ilustrovanom postupku, određena jedinjenja formule (I) mogu biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 2. Lako dostupan aminoaril/heteroaril jedinjenja 9 mogu biti konvertovana u bromide 10 pomoću sredstva za bromovanje kao što je, ali ne ograničavajući se na, N-bromosukcimid ili bromin. Reakcija se može odvijati u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeCN ili DCM. Kondenzacija bromida 10 sa kalijum O-etil ugljenikditioat u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF pod uslovima deflegmacije može dati merkaptan jedinjenja 11, koja mogu biti akilovana sa jodometanom da daju metilsulfide 12. Reakcija može da se izvodi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA i podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili CS2CO3na povišenoj temperaturi ukoliko je potrebno. Alternativno, metilsulfidi 12 mogu se pripremiti počevši od bromida 2 tretiranjem sa natrijum tiometoksidom u rastvaraču, kao što je, ali ne ograničavajući se na, THF ili MeCN. Karboksilna grupa iz 12 može se redukovati da daje alkohole 13 korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIBAL-H ili LiBH4, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili THF. Alkoholi 13 mogu biti konvertovani u hloride 14 korišćenjem sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, tionil hlorid ili oksalil hlorid, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM. Reakcija može biti katalizovana dodatkom male količine DMF. Alkilovanje heteroarila/heterociklila 5 sa hloridima 14 da bi se dobila jedinjenja 15 mogu biti podstaknuta korišćenjem baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaH ili t-BuOK. Alkilovanje može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF, na povišenoj temperaturi ukoliko je potrebno. Polovina sulfida iz 15 može se oksidovati do odgovarajućeg sulfoksida upotrebom oksidacionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, m-CPBA ili peracetatna kiselina. Oksidacija može se sprovesti u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili AcOH. Sulfinil grupa iz16može biti zamenjena aminom 7 pod uslovima nukleofilne supstitucije na povišenoj temperaturi da bi pružilo jedinjenja 8. Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMA ili DMF, i podstaći bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIEA ili TEA.
[0293]U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 3. Heteroaril bromidi 3 mogu da reaguju sa aminima 7 kao što je prethodno opisano da daju proizvode 17, koji se mogu oksidovati do odgovarajućih aldehida 18 sa oksidacionim sredstvom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin periodinan ili Mn02, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili MeCN. Kondenzacija aldehida18i heteroarila19može da obezbedi karbinol jedinjenja 20 (R = H). Kondenzacija može biti podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, KOH ili NaOH, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeOH ili EtOH. Kada se reakcija odvija u alkoholnom rastvaraču, proizvodi20(R = alkil) mogu takođe biti izolovani. Redukcija jedinjenja20sa silanom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Et3SiH, podstaknuta dodavanjem kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se na, trifluoroacetatna kiselina ili metansulfonska kiselina obezbediće jedinjenja 21. Reakcija redukcije može se sprovesti u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili MeCN.
[0294]U drugom ilustrovanom postupku, određena jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 4. Lako dostupan aminoaril/heteroaril nitrili22mogu biti tretirana sredstvima za halogenizaciju kao što je, ali ne ograničavajući se na, N-hlorosukcimid ili N-bromosukcimid da daju halogenizovane proizvode 23. Reakcija se može odvijati u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeCN ili DCM. Kondenzacija jedinjenja23sa kalijum O-etil ugljenikditioatom u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF, pod uslovima deflegmacije može dati merkaptan jedinjenja 24, koja mogu da se alkiluju jodometanom da daju metilsulfide 25. Reakcija metilacije može se odvijati u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA i podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili CS2CO3, na povišenim temperaturama ukoliko je potrebno. Nitril grupa iz25može se redukovati do jedinjenja aminometila26korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, LiAIH4ili niklo borid, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, THF ili dietil etar. Aril/heteroaril jedinjenja 27 na odgovarajući način supstituisana sa halo i nitro grupama mogu da reaguju sa aminima 26 da daju odgovarajuća amino i nitro supstituisana aril/heteroaril jedinjenja 28, podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili DIEA, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA. Reakcija može se dalje podstaći povišenim temperaturama ukoliko je potrebno. Nitro grupa iz 28 može se redukovati do amino grupe korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, Zn ili Fe, u prisustvu kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se na, AcOH ili HCI, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili EtOH. Diamino heteroarili 29 mogu da reaguju sa trialkil ortoformatom kao što je, ali ne ograničavajući se na, trimetil ortoformat ili trietil ortoformat i da formiraju biciklična heteroaril jedinjenja 30.. Reakcija ciklizacije može biti podstaknuta sa kiselinom kao katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, HCOOH ili AcOH na povišenoj temperaturi. Sulfidi 30 mogu biti konvertovani do sulfoksida 31, onda do finalnih jedinjenja 32 kao što je prikazano na Šemi 2.
[0295] U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 5. Alkilovanje heteroarila/heterociklila 33 sa hloridima 14 da daju jedinjenja 34 može biti podstaknuta korišćenjem baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaH ili t-BuOK. Alkilovanje može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF, na povišenim temperaturama ukoliko je potrebno. Posle niza dve faze oksidacije i nukleofilne supstitucije kao što je opisano u Šemi 2, sulfidi 34 mogu biti konvertovani prvo do sulfoksida 35, a onda do jedinjenja 36. Suzuki spajanje 36 sa aril ili heteroaril boroničnim kiselinama ili boronat estrima katalizovano sa paladijumom kao katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Pd(dppf)Cb ili PdCb(PPh3)2, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeCN ili 1,4-dioksan, može da obezbedi arilheteroaril/biheteroaril jedinjenja 37. Suzuki reakcija može biti podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Na2CC>3 ili KOAc, na povišenim temperaturama ako je potrebno. Jedinjenja36mogu takođe da se podvrgnu Ullmann-tipa spajanju sa NH-sadržavajućim nukleofilom kao što je, ali ne ograničavajući se na, amin ili karboksamid, radi dobijanja jedinjenja 38. Reakcija može biti katalizovana sa katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, bakar (I) jodid ili bakar, podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili CS2CO3, i odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili NMP, na povišenoj temperaturi. Alternativno, jedinjenja 34 (X = CO2R) mogu se podvrgnuti aminolizi sa bilo kojim raznim aminima da daju karboksamide 39. Reakcija može biti podstaknuta sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, trimetilaluminijum ili trietilaluminijum, i odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCE ili DCM. Nakon dvofazne sekvence oksidacije i nukleofilne supstitucije kao što je opisano u Šemi 2, jedinjenja39mogu biti konvertovano do finalnih jedinjenja 40.
[0296]U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 6. Počev od odgovarajućih aminoaril/heteroaril dihalida 41, Sonogashira spajanje sa etiniltrimetilsilan katalizovano katalizatorom kao što je PdCl2(PPh3)2ili PdCb(dppf) može dati acetilene 42. Reakcija spajanja može biti podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIEA ili TEA, i odvija se u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili MeCN, na povišenim temperaturama ukoliko je potrebno. Kondenzacija 42 sa kalijum O-etil ugljenikditioatom u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF, pri zagrevanju može dati merkaptan jedinjenja 43, koji mogu da se alkiluju sa jodometanom da daju metilsulfide 44. Reakcija može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA i da se podstakne sa bazama kao što su, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili CS2CO3, na povišenim temperaturama ukoliko je potrebno. Tri komponente ciklizacije korišćenjem acetilena 44, aminoaril/heteroaril jedinjenja45,i paraformaldehida u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, toluen na povišenoj temperaturi obezbeđuje jedinjenja 46. Ciklizacija može biti podstaknuta sa katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, bakar (I) hlorid i bakar (II) triflat. Nakon dvofazne sekvence oksidacije i nukleofilne supstitucije kao što je opisano u Šemi 2, jedinjenja 46 mogu da se konvertuju do finalnog jedinjenja 47.
[0297]U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski
pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 7. Alkilovanje heteroarila 48 (pri čemu je X povezano sa W = ugljenik) sa hloridima14iz Šeme 2 korišćenjem uslova opisanih u Šemi 2 može da obezbedi jedinjenja 49. Nakon dvofazne sekvence oksidacije i nukleofilne supstitucije kao što je opisano u Šemi 2, jedinjenja49mogu da se konvertuju do uobičajnih intermedijarnih jedinjenja 50. Kao što je opisano u Šemi 5, Suzuki spajanjem50sa spajajućim partnerima kao
što su, ali ne ograničavajući se na, boronične kiseline, boronat estre, ili Molander trifluoroborate mogu se dobiti jedinjenja 51. Ullmann spajanje50sa NH-sadržavajućim nukleofilima kao što su, ali ne ograničavajući se na, amine ili karboksamide, pri uslovima opisanim u Šemi 5 može dovesti do jedinjenja 52. Sonogashira spajanjem50sa acetilenima pri uslovima opisanim u Šemi 6 mogu se dobiti jedinjenja 53.
[0298]U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 8. Počev od uobičajenih intermedijarnih jedinjenja 50 opisanih u Šemi 7, redukcija karboksilata50(X= CO2R) korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIBAL-H ili UBH4, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili THF, može da daje alkohole 54. Stille spajanje50(X = I, Br, ili Cl) sa odgovarajućim tributil alkoksivinil stananom praćeno kiselinskom hidrolizom može dati acetil jedinjenja 55. Reakcija je obično katalizovana katalizatorom kao što je Pd(PPh3)4i odvija se u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA. Slično, paladijum-posredovanom cijanizacijom50(X = I, Br, ili Cl) sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Zn(CN)2, može da obezbedi cijano jedinjenja 56. Reakcija je katalizovana katalizatorima kao što su PdCl2(PPh3)2ili PdCb(dppf), podstaknuta bazama kao što su, ali ne ograničavajući se na, DIEA ili TEA, i odvija se u rastvaračima kao što su, ali ne ograničavajući se na, DMF ili MeCN, na povišenoj temperaturi. Analogno, paladijum-posredovana sulfonilacija50(X = I, Br, ili Cl) sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, natrijum metansulfinat, može da generiše sulfonil jedinjenja 57. Reakcija je katalizovana katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, bakar (I) trifluorometan-sulfonat benzen kompleks, podstaknuta sa aminom kao što je, ali ne ograničavajući se na, nesimetrični /V,/V-dimetiletilen diamin, i odvija se u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMSO, na povišenoj temperaturi. Karboksilat uobičajenog intermedijarnih jedinjenja50(X = CO2R) može biti hidrolizovan korišćenjem baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaOH ili KOH, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeOH ili THF, da daje karboksilne kiseline 58. Spajanje kiselina58sa bilo kojim od raznih amina korišćenjem peptid spajajućih sredstava kao što su, ali ne ograničavajući se na, EDCI ili HATU, mogu da daju karboksamide 59. Reakcija može biti podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIEA ili TEA i da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF.
[0299] U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 9. Alkilacija amino nitro arila/heteroarila 60 sa hloridima 14 može biti podstaknuta korišćenjem baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaH ili t-BuOK da daje jedinjenja 28. Alkilovanje može da se odvija u rastvaraču kao stoje, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF. Alternativno, alkoholi13mogu da se oksiduju do aldehida 61 korišćenjem oksidacionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin periodinan ili MnC>2, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili MeCN. Redukciono alkilovanje amino nitro arila/heteroarila60sa aldehidima61može se izvršiti korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaCNBH3ili Na(OAc)3BH, obično u prisustvu kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se na, TFA ili AcOH, da daje jedinjenja 28. Reakcija redukcionog alkilovanja može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili DCE. Jedinjenja28mogu da se konvertuju do finalnih jedinjenja 32 kao što je opisano u Šemi 4.
[0300]U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 10. Počev od nitrila25iz Šeme 4, oksidacija polovine sulfida i nukleofilna supstitucija sa amino alkoholima kao što su, ali ne ograničavajući se na, samostalni stereoizomer 2-aminocikloheksanola, mogu da obezbede jedinjenja 62. Istovremena zaštita NH i OH grupa 62 tretiranjem sa ketalom kao što je, ali ne ograničavajući se na, 2,2-dimetoksipropan u prisustvu kiselog katalizatora kao što je, ali ne ograničavajući se na, p-toluensulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, toluen ili 1,4-dioksan, pri zagrevanju po potrebi može dati jedinjenja 63. Redukcija nitril grupe 63 može se realizovati korišćenjem metal hidrida kao što je, ali ne ograničavajući se na, IJAIH4ili nikl borid, u rastvaraču kao što je THF ili dietil etar da daje amine 64. Upotrebom postupaka analognih onima opisanim u Šemi 4 za konverzaciju jedinjenja 26 u jedinjenja 30, trofazna sekvenca može da konvertuje jedinjenja 64 u jedinjenja 65, nakon čega zaštitna grupa može da se ukloni korišćenjem kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se na, TFA u DCM ili HCI u 1,4-diooksanu, da daje jedinjenja pronalaska 66. Jedinjenja 66 mogu se dalje oksidovati do ketona 67 korišćenjem oksidativnog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin periodinan ili 2-jodoksibenzojeva kiselina, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili MeCN. Tretiranjem ketona 67 sa hidroksilaminom ili alkoksilaminom na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, EtOH ili MeOH može da generiše oksime 68. Reakcija može biti podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, piridin. Sa druge strane, ketoni 67 mogu da reaguju sa organometalnim sredstvima kao što su, ali ne ograničavajući se na, Grignard reagensi ili organolitijumska sredstva, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, THF ili dietil etar, da daju jedinjenja 69, koja mogu da se formiraju kao smeša diastereoizomera.
[0301]U drugom ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 11. Reakcija nitrila56iz Šeme 8 sa derivatima hidroksilamina na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, EtOH ili MeOH može da generiše hidroksil ili alkoksil amidine70. Reakcija može biti podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, piridin. Reakcija nitrila56sa azidom, na primer sa NaN3i NH4CI, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA, može da obezbedi tetrazol jedinjenja 71. Alkilovanje tetrazola sa alkil ili haloalkil halidima korišćenjem baza kao što su, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili CS2CO3, u rastvaračima kao što su, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA, na povišenoj temperaturi može dati derivative tetrazola72i 73. Redukcija nitril grupe56može da se realizuje korišćenjem metal hidrida kao što su, ali ne ograničavajući se na, UAIH4 ili nikl borid, u rastvaraču kao što je THF ili dietil etar da daje amino jedinjenja 74. Acilovanje amino grupe 74 sa acilujućom grupom u prisustvu baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, piridin ili DIEA, u rastvaraču kao što je DCM ili DCE, može dati amide 75; odgovarajući karbamati ili ureje mogu da se pripreme na sličan način, upotrebom hloroformata ili izocijanata, respektivno, kao acilujućeg sredstva.
[0302]U ilustrovanom postupku, derivati oksazola korišćeni ovde mogu biti rutinski pripremljeni sintetičkim putem koji je prikazan u Šemi 12. Zagrevanje aminofenola76sa kalijum O-etil ugljenikditioatom u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, piridin može dati jedinjenja77.Kao što je opisano u Šemi 2, trofazna sekvenca alkilovanja, redukcije i hloriranja može da generiše derivate hlorida80.Intermedijarno jedinjenje78iz gornjih sekvenci može alternativno da se konvertuje do nitrila78astandardnom trofaznom sekvencom koja sadrži estarsku hidrolizu, primarno formiranje amida i dehidrataciju. Finalna oksazol jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme supstitucijom oksazola79umesto tiazola13u Šemi 9 i vođenjem ostatka sintetičke sekvence korišćenjem postupaka analognih onima u Šemi 9; dodatna finalna oksazol jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme supstitucijom oksazola80umesto tiazola14u Šemama 2, 5, 7 i 9 i vođenjem ostatka respektivne sintetičke sekvence korišćenjem postupaka analognih onima u Šemama 2, 5, 7 ili 9; a dodatna finalna oksazol jedinjenja pronalaska mogu takođe da se pripreme supstitucijom oksazola78aumesto tiazola25u Šemama 4 i 10 i vođenjem ostatka respektivne sintetičke sekvence korišćenjem postupaka analognih onima u Šemi 4 ili 10.
[0303]U ilustrovanom postupku, derivati bicikličnog imidazola korišćeni ovde mogu biti rutinski pripremljeni sintetičkim putem koji je prikazan u Šemi 13. Nitracija amino jedinjenja arila/heteroarila 81 može da se realizuje korišćenjem reagenasa kao što su, ali ne ograničavajući se na, smeša koncentrovane sumporne kiseline i azotne kiseline, da daje amino nitro jedinjenja 82. Redukcija jedinjenja 82 korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, Zn ili Fe u prisustvu kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se na, AcOH ili HCI, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili EtOH može da daje diamino jedinjenja 83. Jedinjenja 83 mogu da se konvertuju do derivata bicikličnog imidazola 84 u reakciji sa ortoformatom kao što je, ali ne ograničavajući se na, trimetil ortoformat ili trietil ortoformat. Reakcija može da se podstakne sa kiselim katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, HCOOH ili AcOH na povišenoj temperaturi.
[0304]U ilustrovanom postupku, derivati amino alkohola korišćeni ovde mogu biti rutinski pripremljeni sintetičkim putem koji je prikazan u Šemi 14. Cikloalkeni85mogu da se oksidiraju korišćenjem reagenasa kao što su, ali ne ograničavajući se na, mCPBA ili NaOCI da daju epokside86,koji mogu da reaguju sa azidom kao što je, ali ne ograničavajući se na, TMSN3ili n-Bu4NN3, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, THF ili DCM, i daju azido alkohole 87. Azido grupa87može biti redukovana do amino grupe korišćenjem uslova hidrogenizacije ili Staudinger redukcije da daje amino alkohole 88.
[0305] U drugom ilustrovanom postupku, derivati amino alkohola korišćeni ovde mogu takođe biti rutinski pripremljeni sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 15. Amino kiseline 89 i 91 mogu da se redukuju do amino alkohola 90 i 92, respektivno, upotrebom reagensa kao što je, ali ne ograničavajući se na, IJAIH4ili diboran, u rastvaraču kao što je THF ili dietil etar. Slično, cijanohidrini 93 mogu da se redukuju do amino alkohola 94 korišćenjem metal hidrida kao što je, ali ne ograničavajući se na, UAIH4ili nikl borid, u rastvaraču kao što je THF ili dietil etar.
[0306]U ilustrovanom postupku, određeni derivati 5-članog heteroarila korišćeni ovde mogu biti rutinski pripremljeni sintetičkim putem koji je prikazan u Šemi 16. Heteroarili95koji sadrže odgovarajući halo supstituent mogu biti zaštićeni sa zaštitnom grupom kao što je, ali ne ograničavajući se na, trimetilsililetoksimetilen grupa, i daju jedinjenje 96. Zaštita može da se podstakne korišćenjem baze kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaH ili t-BuOK, i da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF, na povišenoj temperaturi ukoliko je potrebno. Jedinjenja haloheteroarila96mogu da se podvrgnu Suzuki spajanju kao što je opisano u Šemi 5 sa spajajućim partnerima kao što su, ali ne ograničavajući se na, boronične kiseline, boronat estri, ili Molander trifluoroborati da proizvedu jedinjenja 97. Naknadno uklanjanje zaštitne grupe korišćenjem reagensa kao što je, ali ne ograničavajući se na, TFA u DCM ili HCI u 1,4-dioksanu može da obezbedi derivate heteroarila 98. Slično, Ullmann-tipa spajanje96sa NH-sadržavajućim nukleofilima kao što su, ali ne ograničavajući se na, amin ili karboksamidi, može dovesti do jedinjenja99,iz kojih zaštitna grupa može da se ukloni kao gore da bi se dobili derivati heteroarila 100.
[0307] U ilustrovanom postupku, određeni derivati 6-članog heteroarila/heterociklila korišćeni ovde mogu biti rutinski pripremljeni sintetičkim putem koji je prikazan u Šemi 17. Halogenovana heteroaril/heterociklil jedinjenja 101 mogu da se podvrgnu Suzuki spajanju kao što je opisano u Šemi 5 sa spajajućim partnerima kao što su, ali ne ograničavajući se na, boronične kiseline, boronat estre, ili Molander trifluoroborate da proizvedu jedinjenja 102. Naknadna alkalna hidroliza sa, na primer, KOH ili NaOH, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMSO ili THF može da obezbedi derivate heterociklila 103. Slično, Ullmann-tipa spajanje halida 101 sa NH-sadržavajućim nukleofilom kao što je, ali ne ograničavajući se na, amin ili karboksamid, može dovesti do jedinjenja 104, od kojih naknadna hidroliza može dovesti do derivata heteroarila/heterociklila 105.
[0308]U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 18. Lako dostupni derivati aminoarila/heteroarila106i106amogu da reaguju sa kalijum O-etil ugljenikditioatom u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili piridin pri zagrevanju i daju fuzionirane derivate merkaptana107.Metilovanje jedinjenja107može da se realizuje korišćenjem Mel podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, K2CO3ili CS2CO3u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili DMA, i daje jedinjenja108.Heck spajanje halida108sa alil alkoholom katalizovano sa paladijum-zasnovanim katalizatorom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Pd(OAc)2ili Pd(dba)2obezbeđuje propanale109.Reakcija može da se podstakne sa ligandom paladijuma kao što je, ali ne ograničavajući se na, P(o-tolil)3ili As(PPh3)3i da se ubrza sa bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaHCCbili KHCO3. Reakcija može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, MeCN ili DMF. Hlorovanje propanala109može se postići korišćenjem sredstva za hlorovanje kao što je, ali ne ograničavajući se na, N-hlorosukcinimid i katalizovano sa aminom kao što je, ali ne ograničavajući se na, L-prolin ili piperidin da daje hloride110.Kondenzacija jedinjenja110sa derivatima šestočlanog 2-amino heteroarila111na povišenoj temperaturi podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaHCC>3 ili trietilamin u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, n-BuOH ili DMF daje biciklične heteroarile112.Sulfidi112mogu da se oksidiraju do sulfoksida korišćenjem oksidativnog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, m-CPBA ili peracetatna kiselina. Oksidacija može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili AcOH. Sulfoksidi113mogu da reaguju sa aminima 7 pri uslovima nukleofilne supstitucije na povišenoj temperaturi da daju jedinjenja114.Reakcija može da se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMA ili NMP i da se podstakne bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, DIEA ili TEA.
[0309]U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 19. Kondenzacija jedinjenja110iz Šeme 18 sa derivatima petočlanog aminoheteroarila115na povišenoj temperaturi podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaHCCbili trietilamin u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, n-BuOH ili DMF daje biciklične heteroarile 116. Korišćenje postupaka analognih onima opisanim u Šemi 18, oksidacije jedinjenja116do sulfoksida117,praćeno reakcijom sa aminima 7 obezbeđuje jedinjenja 118.
[0310]U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 20. Sulfidi108iz Šeme 18 mogu da se oksiduju do sulfoksida119korišćenjem oksidativnog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, m-CPBA ili peracetatna kiselina, kao što je opisano u Šemi 18. Reakcija sulfoksida119sa aminima 7 obezbeđuje jedinjenja120,korišćenjem postupaka analognih onima opisanim u Šemi 18. Heck spajanje halida120sa alil alkoholom daje propanale121,korišćenjem postupka koji je analogan onom opisanom u Šemi 18. Hlorovanje121korišćenjem NCS daje jedinjenja 122. Kondenzacija jedinjenja122sa derivatima šestočlanog aminoheteroarila111daje jedinjenja114,korišćenjem procedura analognih onima koje su opisane u Šemi 18. Alternativno, kondenzacija
hloroaldehida122sa bicikličnim amino heteroarilima123obezbeđuje triciklična jedinjenja124.
[0311] U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 21. Amino nitro arili/heteroarili 82 iz Šeme 13 mogu da se konvertuju do formamida 125 kada se zagreva u acetinsko forminsko mešovitom anhidridu. Alkilacija formamida 125 sa hloridima 14 ili 80 daje jedinjenja 126. Reakcija alkilovanja je podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, NaH ili t-BuOK u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DMF ili THF. Redukcija nitro grupe do amino grupe, praćena katalizacijom do jedinjenja 127 može se izvesti korišćenjem redukcionog sredstva kao što je, ali ne ograničavajući se na, gvožđe ili cink, u prisustvu kiseline kao što je, ali ne ograničavajući se na, AcOH ili trifluoroacetatna kiselina. Reakcija se odvija u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, EtOH ili MeOH i može da se podstakne zagrevanjem na povišenoj temperaturi. Jedinjenje 127 može da se konvertuje u potrebna jedinjenja 32 korišćenjem postupaka analognih onima koji su opisani u Šemi 18 za konverzaciju 112 do 114.
[0312]U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 22. Benzil grupe jedinjenja128,koje su pripremljene postupcima opisanim gore, uklanjaju se korišćenjem reagensa kao što je, ali ne ograničavajući se na, BBr3ili TMSI u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili CH3CN, da daju hidroksil jedinjenja 129. Vicinalna amino alkoholna funkcionalna grupa129je zaštićena, na primer kao acetonid, reagujući sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, 2,2-dimetoksipropan da daje jedinjenje130.Reakcija je katalizovana kiselinom kao što je, ali ne ograničavajući se na, p-toluensulfonska kiselina ili kamfor sulfonska kiselina u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, 1,4-dioksan ili toluen. Alkilacija hidroksilne grupe130sa alkil halidima je podstaknuta bazom kao što je, ali ne ograničavajući se na, CS2CO3ili NaH u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, NMP ili THF i daje etre131.Uklanjanje zaštite131sa kiselinom kao što je, ali ne ograničavajući se na, HCI ili trifluoroacetatna kiselina u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili CH3CN obezbeđuje jedinjenja132.
[0313] U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 23. Jedinjenja 133, pripremljena kao što je opisano gore, mogu da se konvertuju u hloride 134 tretiranjem sa sulfuril hloridom u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM ili CH3CN. Analogno, jedinjenja 135 mogu da se konvertuju u hloride 136 u sličnim uslovima. Pored toga, tretiranje jedinjenja 135 sa sredstvom kao što je, ali ne ograničavajući se na, dietilaminosulfur trifluorid (DAST) ili Deokso-fluor u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, DCM, može dati cikloheksene 137. Dihidroksilacija na izolovanoj dvostrukoj vezi u 137 sa OSO4i N-metilmorfolin oksidom (NMO) u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, HhO/aceton/t-BuOH obezbeđuje jedinjenja diola 138 i 139.
[0314]U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 24. Jedinjenja20(R = H) iz Šeme 3 mogu da se oksiduju do ketona140sa reagensom, kao što je, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin periodinan ili Jones reagens u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, CH3CN ili aceton. Ketali141mogu da se pripreme zagrevanjem ketona140sa alkoholom ili diolom u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, toluen ili benzen. Reakcija može da se katalizuje sa kiselinom kao što je, ali ne ograničavajući se na, p-toluen sulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina. Ketoni140 takođemogu da budu bis-fluorovani i daju jedinjenja142korišćenjem reagensa za fluorovanje kao što je, ali ne ograničavajući se na, dietilaminosulfur trifluorid (DAST) ili Deokso-Fluor. Alkoholi20mogu da se konvertuju u fluoride142akorišćenjem reagensa za fluorovanje, kao što je, ali ne ograničavajući se na, dietilaminosulfur trifluorid (DAST) ili Deokso-Fluor.
[0315]U ilustrovanom postupku, jedinjenja formule (I) mogu takođe biti rutinski pripremljena sintetičkim putem koji je prikazan na Šemi 25. Jedinjenja13iz Šeme 2 mogu da se oksiduju do aldehida143sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, Dess-Martin periodinan, u rastvaraču kao što je, ali ne ograničavajući se na, CH3CN ili DCM. U međuvremenu, lako dostupna jedinjenja144mogu da se bromuju sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, bromin ili N-bromosukcimid i daju jedinjenja145.Trans-supstitucija metalom145sa reagensom kao što je, ali ne ograničavajući se na, n-butil litijum praćena tretiranjem sa aldehidima143može dati alkohole 146, koji se mogu konvertovati u jedinjenja147korišćenjem procedura analognih onima koje su opisane u Šemi 4 za konverzaciju30u 32. Alkoholi147mogu dalje da se konvertuju u ketone148,fluoride150a,ketale149i difluoro jedinjenja150korišćenjem procedura analognih onima koje su opisane u Šemi 24.
[0316]Predmet je opisan na ilustrativni način, i podrezumeva se da terminologija koja se koristi treba da bude u prirodi opisa, a ne ograničena. Stoga, stručnjaci u ovoj oblasti uzeće u obzir da uslovi poput izbora rastvarača, temperature reakcije, količine, vremena reakcije mogu da variraju, dok se i dalje proizvode željena jedinjenja. Pored toga, neko od stručnjaka u ovoj oblasti će takođe uzeti u obzir činjenicu da mnogi reagenasi koji su obezbeđeni u sledećim primerima mogu biti supstituisani sa drugim pogodnim reagensima.Videti, npr.,Smith & March, Advanced Organic Chemistrv, 5th ed. (2001). Takve izmene i modifikacije, uključujući bez ograničenja one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate, intermedijarna jedinjenja, sinteze, formulacije i/ili korišćene postupke obezbeđene ovde, mogu se napraviti bez odstupanja od njihovog duha ili obima.
PRIMERI
Primer 1
Pripremanje 2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0317]
[0318] Faza 1:6-((lH-Benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-bromobenzo[d]tiazol (150 mg, 44%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući lH-benzo[d]imidazol za 5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 6 8.45 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.97 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.62
- 7.72 (m, IH), 7.45 - 7.58 (m, 2H), 7.13 - 7.28 (m, 2H), 5.65 (s, 2H). LCMS (ESI)m/ z344, 346
(M+H)<+>.
[0319] Faza 2:2-((6-((lH-Benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol dobijen je kao bela čvrsta materija (12 mg, 22%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 2, supstituišući 6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-bromobenzo[d]tiazol iz Faze 1 ovog Primera za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol, i racemskog trans-2-aminocikloheksanola za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.40 (s, IH), 7.98 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.49 - 7.59 (m, IH), 7.25 - 7.34 (m, IH), 7.13 - 7.24 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.75 (br s, IH), 3.47 - 3.59 (m, 2H), 2.02 (d,J=10.9 Hz, IH), 1.87 (d,J =9.2 Hz, IH), 1.61 (br s, 2H), 1.04 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z379 (M+H)<+>.
Primer 2
Pripremanje (lR,2R)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0320]
[0321] Faza 1:U rastvor tert-butil nitrita (4.5 mL, 37.5 mmol) i bakar(ll) bromida (6.0 g, 27 mmol) u CH3CN (100 mL) na sobnoj temperaturi dodata je mešavina etil 2-aminobenzo[d]tiazol-6-karboksilata (5.0 g, 22.5 mmol) u CH3CN (50 mL). Reakciona suspenzija je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dobijena reakciona mešavina je naglo ohlađena sa 300 mL 1 N HCI vodenog rastvora i ekstrahovana sa CH2CI2(3x200 mL). Kombinovani organski slojevi osušeni su preko MgSC>4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine ChhCb-heksana (4:1, v/v) kao eluent kako bi se dobio etil 2-bromobenzo[d]tiazol-6-karboksilat kao bela čvrsta materija (6.2g,96%).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.54 (d,J=1.1 Hz, IH), 8.16 (dd,J=1.5, 8.7 Hz, IH), 8.02 (d,J =8.7 Hz, IH), 4.43 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t,J=7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/ z288, 286 (M+H)<+>.
[0322] Faza 2:U rastvor etil 2-bromobenzo[d]tiazol-6-karboksilata (5.0 g, 17.5 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u anhidrovanom CH2CI2dodat je DIBAL-H (1.0 M u CH2CI2, 36.7 mL, 36.7 mmol) polako na -78 °C. Rastvor je umešan na -78 °C tokom 2 h. Dobijena mešavina je naglo ohlađena sa 10 mL zasićenog aq natrijum kalijum tartarata na -78 °C. Nakon polakog zagrevanja do 0 °C, mešavina je dalje tretirana sa 50 mL zasićenog aq natrijum kalijum tartarata i umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSCu, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine EtOAc-heksana (2:3, v/v) kao eluent kako bi se dobio (2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metanol kao bela čvrsta materija (3.4 g, 80%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.96 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.45 (dd,J=1.4, 8.4 Hz, IH), 4.83 (s, 2H), 1.86 (br s, IH). LCMS (ESI)m/ z244, 246 (M+H)<+>.
[0323] Faza 3:U rastvor (2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metanola (205 mg, 0.83 mmol) iz Faze 2 ovog Primera i DIEA (118 mg, 0.92 mmol) u CH2CI2(20 mL) ohlađen u etilen glikol-vodenu (4:1, v/v) ledeno hladnu kupku dodat je metansulfonil hlorid (105 mg, 0.92 mmol) polako. Reakcioni rastvor je zagrejan na rt i umešavan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dobijena mešavina je naglo ohlađena sa 20 mL vode. Odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgS04, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metil
metansulfonat kao svetio žuta čvrsta materija (267 mg, 100%). LCMS (ESI)m/ z322, 324 (M+H)<+>.
[0324] Faza 4:U rastvor (2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metil metansulfonata (460 mg, 1.4 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u DMF (5 mL) dodat je 5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol (560 mg, 3.14 mmol) u porcijama na sobnoj temperaturi. Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor je razređen sa 40 mL EtOAc i opran vodom, fiziološkim rastvorom. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgS04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine MeOH-ChhCb (1:20, v/v) kao eluent kako bi se dobio 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol kao svetio žuta čvrsta materija (427 mg, 75%). LCMS (ESI)m/ z404, 406
(M+H)<+>.
[0325] Faza 5:U suspenziju 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola (202 mg, 0.5 mmol) iz Faze 4 ovog Primera u DMA (4 mL) dodati su DIEA (129 mg, 1.0 mmol) i (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol (69 mg, 0.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je umešana u zatvorenoj epruveti na 120 °C preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio(l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao bela čvrsta materija (127 mg, 58%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) 6 8.14 (s, IH), 7.99 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.04 - 7.34 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 3.76 (s, 6H), 3.51 (br s, IH), 1.77 - 2.14 (m, 3H), 1.61 (br, 2H), 1.04 -1.38 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z439 (M+H)<+>.
Primer 3
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanol metansulfonske kiseline
[0326]
[0327] Faza1: U rastvor etil 2-bromobenzo[d]tiazol-6-karboksilata (4.8 g, 16.8 mmol) iz Faze 1 Primera 2 u THF (100 mL) dodat je natrijum tiometoksid (1.74 g, 25.2 mmol) polako na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je razređena sa Et20 (200 mL) i oprana sa zasićenim aq NaHCC>3 i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karboksilat kao bela čvrsta materija (4.18g,98%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.48 (d,J=1.5 Hz, IH), 8.11 (dd,J =1.6, 8.6 Hz, IH), 7.87 (d,J =8.5 Hz, IH), 4.41 (q,J =7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.42 (t,J=7.1 Hz, 3H) LCMS (ESI)m/ z254 (M+H)<+>.
[0328] Faza 2:(2-(Metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanol (4.1 g, 88%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 2, supstituišući etil 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karboksilat iz Faze 1 ovog Primera za etil 2-bromobenzo[d]tiazol-6-karboksilat korišćen u Primeru 2. LCMS (ESI)m/ z212 (M+H)<+>.
[0329] Faza 3:U rastvor (2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanol (4.1 g, 19.4 mmol) iz Faze 2 ovog Primera i DIEA (3.26 g, 25.3 mmol) u CH2CI2(200 mL) dodat je metansulfonil hlorid (2.88 g, 25.3 mmol) polako na 0 °C. Mešavina je zatim tretirana sa 2 kapi DMF i umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je naglo ohlađena sa 300 mL zasićenog aq NaHC03. Odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2 x 250 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgS04, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol kao svetio braon čvrsta materija (4.4 g, 99%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.10 (d,J=1.5 Hz, IH), 7.84 (d,J=8.5 Hz, IH), 7.53 (dd,J=1.6, 8.4 Hz, IH), 4.89 (s, 2H), 2.80 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z231 (M+H)<+>.
[0330] Faza4: U rastvor 3H-imidazo[4,5-b]piridina (2.99 g, 25 mmol) u DMF (100 mL) dodat je natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 1.0 g, 25 mmol) polako na 0 °C. Pošto je reakciona mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min, tretirana je sa rastvorom 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera (4.8 g, 21 mmol) u DMF (20 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je zatim umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina je naglo ohlađena sa 3 mL zasićenog aq NH4CI i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razređen sa 600 mL EtOAc i opran vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine MeOH-ChhCh (1:30, v/v) kao eluent kako bi se dobio 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol kao tamna čvrsta materija (2.5 g, 38%). Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.65 (s, IH), 8.38 (dd,J=1.2, 4.8 Hz, IH), 8.11 (dd, J= 1.3, 8.1 Hz, IH), 8.00 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7. 81 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.46 (dd,J= 1.6, 8.4 Hz, IH), 7.30 (dd,J=4.8, 8.0 Hz, IH), 5.62 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z313
(M+H)<+>.
[0331] Faza5: U rastvor 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (2.5 g, 8 mmol) u CH2CI2(150 mL) dodat je mCPBA (70%, 2.36 g, 9.6 mmol) polako na 0 °C. Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijeni rastvor je razređen sa 150 mL CH2CI2i opran sekvencionalno sa zasićenim aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol kao bela čvrsta materija (2.6 g, 99%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.37 (dd, J= 1.3, 4.7 Hz, IH), 8.23 (d, J= 0.9 Hz, IH), 7.99 - 8.18 (m, 2H), 7.63 (dd,J=1.7, 8.5 Hz, IH), 7.30 (dd,J=4.7, 8.1 Hz, IH), 5.70 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z339 (M+H)<+>.
[0332] Faza6: U suspenziju 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (1.3 g, 3.96 mmol) iz Faze 5 ovog Primera u DMA (6 mL) dodati su DIEA (511 mg, 3.96 mmol) i (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol (1.36 g, 11.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešana u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 6 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je razređena sa 120 mL EtOAc i oprana sa 120 mL vode. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine aceton-EtOAc (1:12, v/v) kao eluent kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao beličasta čvrsta materija (864 mg, 58%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.38 (dd,J =1.3, 4.7 Hz, IH), 8.09 (dd,J=1.2, 8.0 Hz, IH), 7.95 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.17 - 7.35 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.73 (d,J =5.3 Hz, IH), 3.52(d, J =8.5 Hz, IH), 3.32 (br s, IH), 1.76 - 2.12 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.07 - 1.38 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z380
(M+H)<+>.
[0333] Faza 7:U suspenziju (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (1.84 g, 4.88 mmol) u EtOH (100 mL) dodata je metansulfonska kiselina
(478 mg, 4.98 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešavana na 55 °C tokom 2 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razređen sa 15 mL vode i zamrzavanjem osušen preko noći kako bi se dobio(lfi,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol metansulfonat kao tamna čvrsta materija (2.32 g, 100%).^ NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 8.80 (s, IH), 8.50( dd, J=1.1, 4.7 Hz, IH), 8.15( dd, J=1.1,8.1 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.36 - 7.59 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 3.40 - 3.65 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.06 (d,J=12.2 Hz, 2H), 1.79 (d,J=6.6 Hz, 2H), 1.24
-1.55 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
Primer 4
Pripremanje mešavine (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo [d]
tiazol-2-il)amino)cikloheksanoli(l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0334]
[0335] Faza1: Mešavina 2-bromo-6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola i 2-bromo-6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola (846 mg, 81%) dobijena je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 2, supstituišući 6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol za 5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol korišćen u Primeru 2. LCMS (ESI)m/ z374, 376 (M+H)<+>.
[0336] Faza 2:Mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola i (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)nnetil)benzo[d]tiazol-2-il)annino)cikloheksanola (119 mg, 51 %) dobijena je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući mešavinu 2-bromo-6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola i 2-bromo-6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola iz Faze 1 ovog Primera za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.31 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.98(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d,J=8.7 Hz, IH), 7.35 - 7.46 (m, IH), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.06 - 7.24 (m, 4H), 6.82 (ddd,J=2.3, 6.8, 8.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 4H), 4.78 (br s, 2H), 3.76 (d,J=2.3 Hz, 6H), 3.51 (br s, 3H), 3.27 - 3.40 (m, 2H), 1.77 - 2.18 (m, 4H), 1.62 (d,J=5.1 Hz, 4H), 1.04 -1.42 (m, 7H). LCMS (ESI)m/ z409 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)metil)benzo [d] tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0337]
[0338] Faza1: U rastvor (2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metil metansulfonata (900 mg, 2.79 mmol) iz Faze 3 Primera 2 i lH-imidazo[4,5-b]piridina (365 mg, 3.07 mmol) u DMF (8 mL) dodat je kalijum karbonat (560 mg, 3.14 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razređena sa 80 mL EtOAc, a dobijena mešavina oprana vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgS04, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine MeOH-CH2Cl2(1:20, v/v) kao eluent kako bi se dobilo tri izomera:
[0339]Izomer 1: 6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-bromobenzo[d]tiazol
[0340]<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.67 (s, IH), 8.37 (dd,J= 1.3, 4.7 Hz, IH), 8.12 (dd,J =
1.2, 8.0 Hz, IH), 8.06 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.93 - 8.00 (m, IH), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, IH), 7.31
(dd, J =4.8, 8.0 Hz, IH), 5.67 (s, 2H). NOESY: a-b, a-c, a-d. LCMS (ESI)m/ z345, 347 (M+H)<+>.
Izomer 2: 6-((lH-lmidazo[4,5-b]piridin-l-il)metil)-2-bromobenzo[d]tiazol
[0341]
[0342]<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.72 (s, IH), 8.42(dd, J= 1.5, 4.7 Hz, IH), 8.08 (d,J=0.9 Hz, IH), 7.99 (td,J= 1.7, 8.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.60 (m, IH), 7.25 (dd,J=4.7, 8.1 Hz, IH), 5.70 (s, 2H). NOESY: a-b, a-c, a-d, a-e. LCMS (ESI)m/ z345, 347 (M+H)<+>.
Izomer 3: 6-((4H-lmidazo[4,5-b]piridin-4-il)metil)-2-bromobenzo[d]tiazol
[0343]
[0344]<*>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.42 - 8.51 (m, IH), 8.28 - 8.40 (m, 2H), 8.20 (d,J=0.9 Hz, IH), 7.99 (d,J=8.5 Hz, IH), 7.68 (dd,J=1.6, 8.4 Hz, IH), 7.21 - 7.35 (m, IH), 6.04 (s, 2H). NOESY: a-b, a-c, a-f. LCMS (ESI)m/ z345, 347 (M+H)<+>.
[0345] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((lH-lmidazo[4,5-b]piridin-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (41 mg, 42%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 6-((lH-imidazo[4,5-b]piridin-l-il)metil)-2-bromobenzo[d]tiazol (Izomer 2) iz Faze 1 ovog Primera za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.^ NMR (300 MHz, DMSO-de)6 8.66 (s, IH), 8.35 - 8.44 (m, IH), 8.00 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.69 (s, IH), 7.12 - 7.36 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 3.24 - 3.40 (m, 2H), 2.02 (d,J =10.2 Hz, IH), 1.87 (d,J=9.4 Hz, IH), 1.62 (d,J=4.9 Hz, 2H), 1.22(d, J =6.0 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
Primer 6
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0346]
[0347]U suspenziju 6-((lH-benzo[d]innidazol-l-il)nnetil)-2-bromobenzo[d]tiazola iz Faze 1 Primera 1 (34.4 mg, 0.1 mmol) u DMA (3 mL) dodati su DIEA (15 mg, 0.12 mmol) i (lR,2R)-2-aminocikloheksanol (13.8 mg, 0.12 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešana u zatvorenoj epruveti na 120 °C preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode ( koja sadrži 5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN ( koja sadrži 0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (22 mg, 58%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.40 (s, IH), 7.99 (d,J= 7.3 Hz, IH), 7.60 - 7.72 (m, 2H), 7.55 (dd,J= 2.6, 6.0 Hz, IH), 7.26 - 7.34 (m, IH), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.26 - 3.39 (m, 2H), 2.03 (d,J=10.0 Hz, IH), 1.87 (d,J =9.4 Hz, IH), 1.62 (d,J =4.7 Hz, 2H), 1.03 - 1.39 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z379
(M+H)<+>.
Primer 7
Pripremanje (lS,2S)-2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0348]
[0349](lS,2S)-2-((6-((lH-Benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (27 mg, 71%) dobijen je kao bela čvrsta materija upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 6, supstituišući (lS,2S)-2-aminocikloheksanol za (l/?,2R)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 6.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.40 (s, IH), 8.03 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.60 - 7.72 (m, 2H), 7.55(dd, J =2.6, 6.0 Hz, IH), 7.25 - 7.34 (m, IH), 7.11 - 7.24
(m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.82 (br s, IH), 3.50 (br s, 2H), 1.82 - 2.15 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.02 - 1.41 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z379 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (/?)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-t-il)metil)-N-((tetrahidrofuran-2-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0350]
[0351](fi)-6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (33 mg, 65%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamin za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<a>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.05 - 8.22 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.27 - 7.37 (m, IH), 7.11 - 7.25 (m, 3H), 5.41 (s,
2H), 3.95 - 4.07 (m, IH), 3.70 - 3.83 (m, 7H), 3.57 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.52 (m, IH), 1.72 - 2.00 (m, 3H), 1.48 -1.64 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z425 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(piridin-2-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0352]
[0353]6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(piridin-2-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (31 mg, 60%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući piridin-2-ilmetanamin za(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.67 (t,J=5.5 Hz, IH), 8.52 (d,J=4.3 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 7.56 - 7.85 (m, 2H), 7.05 - 7.46 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.67 (d,J=5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H). LCMS (ESI)m/ z432 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2S)-l-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0354]
[0355](l/?,25)-l-((6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (27 mg, 39%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući (lfl,2S)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.33 (d,J =8.5 Hz, IH), 8.16 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.31 - 7.39 (m, IH), 7.10 - 7.29 (m, 7H), 5.35 - 5.50 (m, 3H), 4.53 - 4.63 (m, IH), 3.77 (d,J=3.2 Hz, 6H), 3.08 (dd,J=4.8, 16.1 Hz, 2H), 2.83 (d,J=16.0 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z 473(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (S)-N-(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0356]
[0357](S)-N-(2,3-dihidro-lH-inden-l-il)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (22 mg, 33%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući (S)-2,3-dihidro-lH-inden-1-amin za (lR,2R)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.43 (d,J =7.9 Hz, IH), 8.17 (s, IH), 7.68 (d,J=0.9 Hz, IH), 7.05 - 7.46 (m, 7H), 5.35 - 5.53 (m, 3H), 3.77 (d,J =2.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.74 - 3.08 (m, 2H), 1.79 - 2.02 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z457 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-(metoksi(lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)benzo [d] tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[03581
[0359] Faza1: U suspenziju (2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metanola (400 mg, 1.6 mmol) iz Faze 2 Primera 2 u DMA (6 mL) dodati su DIEA (258 mg, 2.0 mmol) i (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol (226 mg, 2.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešana u zatvorenoj epruveti na 120 °C preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi (l/?,2/?)-2-((6-(hidroksimetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao braon ulje (445 mg, 100%), koje je korišćeno u sledećoj fazi bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z279 (M+H)<+>.
[0360] Faza2: U rastvor (l/?,2/?)-2-((6-(hidroksimetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola iz Faze 1 ovog Primera (445 mg, 1.6 mmol) u CH2CI2(40 mL) dodat je mangan (IV) oksid (696 mg, 8.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona suspenzija je zagrevana pod refluksom preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je filtrirana kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi 2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-karbaldehid kao braon ulje (440 mg, 99%), koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z277 (M+H)<+>.
[0361] Faza3: U rastvor lH-pirolo[2,3-b]piridina (205 mg, 1.74 mmol) u MeOH (20 mL) dodati su kalijum hidroksid (162 mg, 2.9 mmol) i2-(((l/?,2/?)-2-
hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-karbaldehid iz Faze 2 ovog Primera (400 mg, 1.45 mmol) sekvencionalno na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 14 d. Dobijena mešavina je razređena sa EtOAc (80 mL) i oprana vodom, fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-(metoksi(lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao bela čvrsta materija (32 mg, 5.4%).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.70 (br s, IH), 8.26 (dd,J=1.4, 4.8 Hz, IH), 7.85 (dd,J=1.3, 7.7 Hz, IH), 7.64(d, J =1.3 Hz, IH), 7.44 - 7.54 (m, IH), 7.34( d, J =8.3 Hz, IH), 6.97 - 7.11 (m, 2H), 5.64 (br s, IH),
5.56 (s, IH), 3.44 - 3.67 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.06 - 2.27 (m, 2H), 1.65 -1.87 (m, 2H), 1.14 -1.53 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z409 (M+H)<+>.
Primer 13
Pripremanje N-benzil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
amina
[0362]
[0363]N-Benzil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (21 mg, 33%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući fenilmetanamin za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 6 8.54 (t,J=5.7 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 7.66 (d,J=1.3 Hz, IH), 7.07 - 7.47 (m, 9H), 5.41 (s, 2H), 4.57 (d,J=5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H). LCMS (ESI)m/ z431
(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(2-
morfolinoetil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0364]
[0365]6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(2-morfolinoetil) benzo[d]tiazol-2-amin (14 mg, 21 %) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 2-morfolinoetanamin za(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.15 (s, IH), 7.99 (t,J=5.0 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.27 - 7.36 (m, IH), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.52 - 3.66 (m, 4H), 3.38 - 3.51 (m, 4H), 2.33 - 2.45 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z454 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)benzo [d] tiazol-2-amina
[0366]
[0367]6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-2-amin (34 mg, 54%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući tetrahidro-2H-piran-4-amin za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.15 (s, IH),
8.09 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.65 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.30 - 7.37 (m, IH), 7.13 - 7.25 (m, 3H), 5.41 (s,
2H), 3.81 - 4.00 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.37 - 3.51 (m, 3H), 1.93 ( d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.37 - 1.56 (m,
2H). LCMS (ESI)m/ z425 (M+H)<+>.
Primer 16
Pripremanje N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-metilbenzo[d]tiazol-2-amina
[0368]
[0369]N-Cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-metilbenzo[d]tiazol-2-amin (47 mg, 73%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući N-metilcikloheksanamin za(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.16 (s, IH), 7.75( d,
J= 1.1 Hz, IH), 7.37 ( d, J= 8.3 Hz, IH), 7.24 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, IH), 7.18 ( d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.43
(s, 2H), 3.88 (br s, IH), 3.76 (s, 6H), 2.98 (s, 3H), 1.47 -1.90 (m, 7H), 1.35( q, J=12.5 Hz, 2H), 1.03
-1.22 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z 437(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)benzo [d] tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0370]
[0371]U rastvor (l/?,2/?)-2-((6-(metoksi(lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (20 mg, 0.049 mmol) iz Faze 3 Primera 12 u ChhCN (10 mL) dodati su trietilsilan (11.4 mg, 0.092 mmol) i TFA (10.4 mg, 0.092 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je umešavana na 60 °C preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (5.7 mg, 31%) kao braon čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11.71 (br s, IH), 9.56 (br s, IH), 8.23 (d,J =4.1 Hz, IH), 7.93 (d,J =7.0 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 7.26 - 7.42 (m, 3H), 7.07 (dd,J=4.9, 7.9 Hz, IH), 4.11 (s, 2H), 3.53 (br s, IH), 3.27 - 3.43 (m, 2H), 1.83 - 2.12 (m, 2H), 1.66 (br s, 2H), 1.27 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z379 (M+H)<+>.
Primer 18
Pripremanje N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]thiazol-2-amina
[0372]
[0373]N-Cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (41 mg, 66%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući cikloheksanamin za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-g/6) 6 8.15 (s, IH), 7.97( d, J= 7.5 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.27 - 7.36 (m, IH), 7.08 - 7.25 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.60 - 3.71 (m, IH), 1.95 (d,J =10.4 Hz, 2H), 1.49 -1.80 (m, 3H), 1.06 - 1.46 (m, 5H). LCMS (ESI)m/ z423 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0374]
[0375](lR,2fij-l-((6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo 2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (41 mg, 66%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući (lfl,2/?)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.49( d, J=7.9 Hz, IH), 8.17 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.32 - 7.43 (m, IH), 7.05 - 7.31 (m, 7H), 5.44 (s, 2H), 5.18 (t,J=6.9 Hz, IH), 4.30 (q,J=6.9 Hz, IH), 3.77 (d,J=3.0 Hz, 6H), 3.38 (br s, IH), 3.16 (dd,J =7.0, 15.4 Hz, IH), 2.75 (dd,J= 7.2, 15 .4 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z473 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)ciklopentanola
[0376]
[0377](lR,2R)-2-((6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciklopentanol (31 mg, 49%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući (l/?,2/?)-2-aminociklopentanol za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300MHz, DMSO-cfe) 6 8.15 (s, 1 H),
8.05 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=l. l Hz, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.11 - 7.26 (m, 3 H), 5.41 (s, 2H), 4.95 (br. s., 1 H), 3.91 - 4.03 (m, 1 H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 3.76 (s, 6 H), 1.75 -1.94 (m, 2 H), 1.56 -1.74 (m, 2 H), 1.39 - 1.55 (m, 2 H). LCMS (ESI)m/ z425 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(piridin-4-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0378]
[0379]6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(piridin-4-il)metil)benzo[d] tiazol-2-amin (29 mg, 45%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući piridin-4-ilmetanamin za(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.67 (t,J=5.8 Hz, IH), 8.50 (d,J=5.7 Hz, 2H), 8.15 (s, IH), 7.68 (d,J=0.9 Hz, IH), 7.06 - 7.42 (m, 6H), 5.42 (s, 2H), 4.62 (d,J=5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H). LCMS (ESI)m/ z432 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-fenilbenzo[d]tiazol-2-amina
[0380]
[0381]U suspenziju 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) benzo[d]tiazol (60 mg, 0.148 mmol) iz Faze 4 Primera 2 u anilinu (0.6 mL) dodat je DIEA (23 mg, 0.178 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je umešana u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 48 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-fenilbenzo[d]tiazol-2-amin (31 mg, 50%) kao bela čvrsta materija.<a>H NMR (300 MHz, DMSO-de)6 10.53 (br s, IH), 8.18 (s, IH), 7.71 - 7.82 (m, 3H), 7.56 (d,J=8.3 Hz, IH), 7.26 - 7.42 (m, 3H), 7.19 (d,J =3.2 Hz, 2H), 7.01 (t,J =7.3 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 3.77 (s, 6H). LCMS (ESI)m/ z417
(M+H)<+>.
Primer 23
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo [d] tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0382]
[0383] Faza 1:U umešani rastvor 4-aminobenzonitrila (10.0 g, 84.7 mmol) u MeCN (100 mL) na 90 °C polako je dodat N-hlorosukcinimid (12.4 g, 93 mmol). Nakon dodavanja N-hlorosukcinimida, reakciona mešavina je umešavana na 90 °C tokom 2 h. Reakciona mešavina je zatim ohlađen do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 500 mL CH2CI2i opran sa 5% aq NaOH. Organski sloj je osušen preko MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-amino-3-hlorobenzonitril kao tamna čvrsta materija (12.2 g, 95%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.54 (d,J=1.7 Hz, IH), 7.35 (dd,J=1.8, 8.4 Hz, IH), 6.77 (d,J =8.5 Hz, IH), 4.63 (br s, 2H).
[0384] Faza 2:U rastvor 4-amino-3-hlorobenzonitrila (12.2 g, 80.2 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u DMF (60 mL) dodat je kalijum O-etil karbonoditioat (28.9 g, 180.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Mešavina je refluksovana tokom 4 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i zakišeljena sa 2N aq HCI. Tamne čvrste materije su sakupljene i osušene u vakuum peći preko noći. Zatim su čvrste materije refluksovane sa 500 mL CHCI3tokom 10 min. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je tretirana sa 200 mL heksana i sonikovana tokom 20 min. Bledo braon čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio 2-merkaptobenzo[d]tiazol -6-karbonitril (12.9 g, 84%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 14.16 (br s, IH), 8.23 (d,J=0.9 Hz, IH), 7.83 (dd,J=1.3, 8.5 Hz, IH), 7.31 - 7.51 (m,
IH).
[0385] Faza 3:Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 1.92 g, 48 mmol) je suspendovan u DMF (60 mL) na 0 °C i 2-merkaptobenzo[d]tiazol -6-karbonitril (5.76 g, 30 mmol) iz Faze 2 ovog Primera dodat je polako. Pošto je prestalo oslobađanje gasa, dodat je jodometan (8.4 mL, 135 mmol), a reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. U reakcionu mešavinu dodato je 300 mL vode, a talog je sakupljen filtracijom kako bi se dobio 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbonitril kao svetio žuta čvrsta materija (5.47 g, 89%).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.08(d, J= 1.1 Hz, IH), 7.91 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.67 (dd,J= 1.5, 8.5 Hz, IH), 2. 83 (s, 3H).
[0386] Faza 4:U rastvor 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbonitril (10.0 g, 48.5 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u THF (150 mL) dodat je litijum aluminijum hidrid rastvor (2.0 M u THF, 50.9 mL, 101.9 mmol) polako na -78 °C. Reakciona mešavina je polako zagrejana do 0 °C i umešavana na 0 °C tokom 3 h i tretirana sa 4 mL vode, 4 mL 10% aq NaOH i 12 mL vode. Dobijena reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 1 h pre nego što je filtrirana kroz sloj Celita, a taloži su oprani sa 100 mL EtOAc. Kombinovani filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine MeOH-CH2Cl2(1:2, v/v) kao eluent kako bi se dobio (2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamin kao žuto ulje (3.5 g, 34%).<X>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 7.82 (d,J=8.3 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.35 (dd,J=1.4, 8.4 Hz, IH), 3.97 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.55 (s, 2H). LCMS (ESI)m/ z211 (M+H)<+>.
[0387] Faza 5:U rastvor 2-hloro-6-metoksi-3-nitropiridina (430 mg, 2.3 mmol) u DMF (6 mL) dodat je (2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamin (437 mg, 2.1 mmol) iz Faze 4 ovog Primera polako na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena reakciona mešavina je razređena sa 60 mL EtOAc i oprana sa zasićenim aq NaHC03i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni koristeći CH2CI2kao eluent kako bi se dobio 6-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin kao žuta čvrsta materija (431 mg, 57%). LCMS (ESI)m/ z363 (M+H)<+>.
[0388] Faza 6:U mešavinu 6-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina (431 mg, 1.19 mmol) iz Faze 5 ovog Primera u acetatnoj kiselini (6 mL) dodat je cink u prahu (235 mg, 3.57 mmol) polako na 0 °C. Reakciona mešavina je umešavana na 0 °C tokom 20 min i zatim umešavana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Dobijena reakciona mešavina je razređena sa 30 mL EtOAc i filtrirana kroz sloj Celita. Filtrat je neutralizovan sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine EtOAc-CH2Cl2(1:3, v/v) kao eluent kako bi se dobio 6-metoksi-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin kao braon ulje (389 mg, 98%). LCMS (ESI)m/ z333 (M+H)<+>.
[0389] Faza 7:U rastvor trietoksimetana (5 mL) dodat je 6-metoksi-N<2->((2-
(iTietiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diaiTiin (332 mg, 1.0 mmol) iz Faze 6 ovog Primera na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je zagrevana pod refluksom preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gel koloni upotrebom mešavine EtOAc-ChhCh (Oto 100%, v/v) kao eluent kako bi se dobio 6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol kao braon čvrsta materija (180 mg, 53%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.95 (d,J=8.7 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.82 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.70 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.41(dd, J =1.7, 8.3 Hz, IH), 6.71 (d,J =8.7 Hz, IH), 5.47 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z343 (M+H)<+>.
[0390] Faza 8:(6-((5-Metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil) benzo[d]tiazol (180 mg, 100%) dobijen je kao beličasta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 3, supstituišući 6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 7 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3. LCMS (ESI)m/ z359 (M+H)<+>.
[0391] Faza 9:(l/?,2/?)-2-((6-((5-Metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo [d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (36 mg, 35%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 8 ovog Primera za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.^ NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.34 (s, IH), 7.90 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (s, IH), 7.29 (s, 2H), 6.69 (d,J=8.5 Hz, IH), 5.39 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.94 (s, 3H), 3.51 (br s, 2H), 1.76 - 2.17 (m, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.04 -1.42 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z410 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje l-(4-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)piperidin-l-il)etanon acetatne kiseline
[0392]
[0393]Umešavana mešavina 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola (80 mg, 0.198 mmol) iz Primera 2, l-(4-aminopiperidin-l-il)etanona (56 mg, 0.396 mmol) i DIEA (77 mg, 0.594 mmol) u anhidrovanom DMA (1 mL) zagrevana je na 120 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-(4-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)piperidin-l-il)etanon acetat (7 mg, 7%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.15 (s, IH), 8.08 (d,J=7.2 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.30 - 7.37 (m, IH), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.18 (m, IH), 3.94 (m, IH), 3.75 - 3.77 (m, 7H), 3.11 - 3.24 (m, 2H), 2.78 - 2.85 (m, IH), 1.95 - 2.05 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.19 -1.48 (m, 2H). LCMS (ESI)m/ z466 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (/?,S)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-/V-(tetrahidrofuran-3-
il)benzo[tf]tiazol-2-aminacetatne kiseline
[0394]
[0395]Umešavana mešavina 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazola (80 mg, 0.198 mmol) iz Primera 2, (/^SJ-tetrahidrofuran-S-amina (34 mg, 0.396 mmol) i DIEA (77 mg, 0.594 mmol) u anhidrovanom DMA (1 mL) zagrevana je na 120 °C tokom 3 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (/?,S)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-/\/-(tetrahidrofuran-3-il)benzo[cf]tiazol-2-amin acetat (15 mg, 16%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.28 (d,J= 6.0 Hz, IH), 8.15 (s, IH), 7.66 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7.36 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.14-7.26 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.39 (br s, IH), 3.59 - 3.88 (m, 11H), 2.12 - 2.26 (m, IH), 1.88 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z411 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-aminium acetatne kiseline
[0396]
[0397]Faza 1: 3-((2-Bromobenzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin (34 mg, 20%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 2, supstituišući 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin za 5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300MHz, CDCb): 6 7.97 (d, 7=8.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, 7=5.5 Hz, 2 H), 7.35 (dd, 7=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 3 H), 5.28 (s, 2
H).
[0398] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((2-Amino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (14 mg, 36%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 3-((2-bromobenzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe)6 7.95 (d, 7=7.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, 7=1.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, 7=8,3 Hz, 1 H), 7.02 - 7.19 (m, 3 H), 6.91 (t, 7=7.1 Hz, 1 H), 6.76 - 6.85 (m, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.77 (br. s., 1 H), 3.11 (br. s., 2 H), 1.95 - 2.16 (m, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.62 (d, 7=4.5 Hz, 2 H), 1.01 -1.41 (m, 4 H). LCMS (ESI)m/ z395 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-/V-(2-
etoksifenil)benzo[đ]tiazol-2-amina
[0399]
[0400]U suspenziju 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola
(60 mg, 0.15 mmol) iz Primera 2 i 2-etoksianilina (61 mg, 0.46 mmol) u anhidrovanom DMA (600 ul) na sobnoj temperaturi dodat je DIEA (155 ul, 0.90 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 72 h. Nakon hlađena do sobne temperature, dobijeni reakcioni rastvor je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-/V-(2-etoksifenil)benzo[d]tiazol-2-amin (15.2 mg, 22%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 9.69 (s, IH), 8.31 - 8.44 (m, IH), 8.18 (s, IH), 7.76( d, J=1.1 Hz, IH), 7.51
(d, J = 8.1 Hz, IH), 7.29 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, IH), 7.19 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.91 - 7.07 (m, 3H), 5.47
(s, 2H), 4.12 (q,J=6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 1.37 (t,J=7.0 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/ z461 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje /V-(cikloheksil)metil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-amina
[0401]
[0402]Umešavana mešavina 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lHbenzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola (70 mg, 0.173 mmol) iz Primera 2, cikloheksanmetilamina (39 mg, 0.346 mmol) i DIEA (67 mg, 0.519 mmol) u anhidrovanom DMA (1.5 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 2.5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio A/-(cikloheksil)metil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (25 mg, 33%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 6 8.15 (br s, IH), 8.04 (t,J =5.4 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.12 - 7.24 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.17 (t,J =6.1 Hz, 2H), 1.49 -1.78 (m, 6H), 1.07 - 1.27 (m, 3H), 0.84 - 1.02 (m, 2H). LCMS (ESI)m/ z437
(M+H)<+>.
Primer 29
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0403]
[0404] Faza1: 5-Bromo-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-arnin (605 mg, 44%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 23, supstituišući 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridin za 2-hloro-6-metoksi-3-nitropiridin korišćen u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z 409, 411(M+H)<+>.
[0405] Faza 2:5-Bromo-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin (170 mg, 30%) dobijen je kao žuto ulje primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 23, supstituišući 5-bromo-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera za 6-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin korišćen u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z381, 383 (M+H)<+>.
[0406] Faza 3:6-((6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo [djtiazol (71 mg, 40%) dobijen je kao beličasta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 23, supstituišući 5-bromo-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin from
[0407]Faza 2 ovog Primera za 6-metoksi-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin korišćena je u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z391, 393 (M+H)<+>.
[0408] Faza 4:6-((6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil) benzo[d]tiazol (73 mg, 100%) dobijen je kao beličasta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 8 Primera 23, supstituišući 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z 407, 409(M+H)<+>.
[0409] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo [d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (22 mg, 27%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.^ NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.66 (s, IH), 8.48 (d,J= 2.1 Hz, IH), 8.40(d, J =2.1 Hz, IH), 8.00 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.15 - 7.36 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.78 (br s, IH), 3.51 (br s, IH), 1.96 - 2.13 (m, IH), 1.87 (d,J= 9.6 Hz, IH), 1.61 (br s, 2H), 1.01 -1.40 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z458, 460 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-/V-(2-
metoksifenil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0410]
[0411]U suspenziju 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol (26 mg, 0.063 mmol) iz Primera 2 i 2-metoksianilina (15.5 mg, 0.13 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (0.30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je CS2CO3(41 mg, 0.13 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min nakon čega sledi dodavanje 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanzatim (3.0 mg, 0.005 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (2.3 mg, 0.003 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom dodatnih 5 min, a zatim je mešavina zagrevana u zatvorenoj epruveti na 100°C tokom 4 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je filtrirana preko sloja Celita a filtrat je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-/\/-(2-metoksifenil)benzo[d]tiazol-2-amin (9.4 mg, 33%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.85 (s, IH), 8.42(d, J= 7.3 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 7.76 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.51 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.28 (dd,J= 1.5, 8.3 Hz, IH),
7.19 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.92 - 7.09 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, J = 0.8 Hz, 6H).
LCMS (ESI)m/ z447 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje 2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)fenola
[0412]
[0413]U suspenziju 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol (70 mg, 0.17 mmol) iz Primera 2 i 2-aminofenola (95 mg, 0.87 mmol) u anhidrovanom DMA (300 ul) na sobnoj temperaturi dodat je DIEA (90 ul, 0.52 mmol). Mešavina je umešana i zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 96 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)fenol (12 mg, 16%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.77 (br s, IH), 8.14 - 8.26 (m, 2H), 7.75 (s, IH), 7.49 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.24 - 7.29 (m, IH), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 6.79 - 6.92 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 3.76 (s, 6H). LCMS (ESI)m/ z461 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol ili (l/?,2/?)-l-((6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (alternativa Primera 83)
[0414]
[0415] Faza 1:U umešanu mešavinu DMF (15 mL) i NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 539 mg, 21 mmol) na 0 °C pod argonom dodat je 4-bromo-lH-imidazol (3 g, 20 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je umešavana tokom 5 min na 0 °C. Rastvor 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida (4.3 mL, 24 mmol) u DMF (3 mL) dodat je ukapavanjem. Postoje umešavana na 0 °C tokom 1 h, mešavina je zagrejana polako do sobne temperature i umešavana tokom 6 h. Mešavina je zatim podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc) kako bi se dobila regioizomerna mešavina 4-bromo-l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazola i 5-bromo-l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazola kao ulje (2.9 g, 53%). LCMS (ESI)m/ z277 i 279 (M+H)<+>.
[0416] Faza 2:U mešavinu 4-bromo-l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazola i 5-bromo-l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazola (345 mg, 1.3 mmol) iz Faze 1 ovog Primera, i pinakol estar l-metilpirazol-4-borne kiseline (390 mg, 1.9 mmol) u DME (3 mL) dodat je K2C03(691, 5 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min nakon čega sledi dodavanje Pd(PPh3)2Ch (44 mg, 0.06 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom dodatnih 5 min. Zatim, reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, zatim podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% CH2CI2to 10% MeOH u CH2CI2kako bi se dobila regioizomerna mešavina l-metil-4-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-4-il)-lH-pirazola i l-metil-4-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-5-il)-lH-pirazola kao ulje (280 mg, 82%). LCMS (ESI)m/ z280 (M+H)<+>.
[0417] Faza 3:Mešavina l-metil-4-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-4-il)-l-pirazola i l-metil-4-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-5-il)-lH-pirazola (170 mg, 0.7 mmol) iz Faze 2 ovog Primera je umešavana u 1:1 mešavini TFA i CH2CI2(5 mL) tokom 15 h. Mešavina je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(lH-imidazol-4-il)-l-metil-lH-pirazol (248 mg) kao ulje i koje upotrebljeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z149 (M+H)<+>.
[0418] Faza 4:U umešanu mešavinu 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[cf]tiazola (209 mg, 0.9 mmol) iz Faze 4 Primera 36 i 4-(lH-imidazol-4-il)-l-metil-lH-pirazola (248 mg, 1.0 mmol) iz Faze 3 ovog Primera, u anhidrovanom DMF (3.0 mL) dodat je K2C03(700 mg, 5 mmol). Pošto je umešavana tokom 3 h na 80 °C, reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (150 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom (50 ml), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu (izokratskim eluiranjem sa 1% MeOH u CH2CI2) kako bi se dobili odvojeno 6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol i 6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol kao bele čvrste materije. Prvi eluirajući regioizomer odnosi se na regioizomer 1 (55 mg, 16%), a drugi eluirajući regioizomer odnosi se na regioizomer 2 (142 mg, 42%). Regiohemija alkilacije ispitana je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE) ali je bila nejasna. Regioizomer 1:<1>H NMR (300 MHz, EDCI3) 6 7.81 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.37 (s, IH), 7.31 (s, IH), 7.19 (s, IH), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z342 (M+H)<+>. Regioizomer 2:<X>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 7.81 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.60-7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.22 (dd,J= 1.6, 8.4 Hz, IH), 6.94 (s, IH), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z342 (M+H)<+>.
[0419] Faza 5:U umešanu mešavinu regioizomera 1 iz Faze 4 ovog Primera (55 mg, 0.2 mmol) u CH2CI2(15 mL) na 0 °C dodata je 70 - 75% 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (40 mg, 0.2 mmol). Pošto je mešavina umešana na 0 °C tokom 2 h, dodat je zasićeni aq NaHC03(10 mL). Mešavina je umešavana tokom 10 min i CH2CI2sloj je odvojen, osušen preko Na2SC>4, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio bilo 6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol ili 6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol (55 mg) kao bela pena. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z356 (M+H)<+>.
[0420] Faza 6:U mešavinu bilo 6-((5-(l-metil-lft-pirazol-4-il)-lH imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola ili 6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (55 mg, 0.2 mmol) iz Faze 5 ovog Primera i (l/?,2/?)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (48 mg, 0.4 mmol) NMP (1.5 mL) dodat je DIEA (112 ul, 0.8 mmol). Reakcioni sud je zatvoren i zagrevan na 150 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru tokom 2 h. Mešavina je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobilo jedno jedinjenje identifikovano bilo kao (l/?,2/?)-l-((6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol ili (l/?,2/?)-l-((6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-M)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (alternativa Primeru 83) (6 mg, 7%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) 6 8.47(d, J =7.9 Hz, IH), 7.72 - 7.86 (m, 2H), 7.49
(s, IH), 7.28 - 7.39 (m, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 4H), 7.01 (s, IH), 6.92(dd, J =1.7, 8.3 Hz, IH), 5.52 (m, IH), 5.28 (s, 2H), 5.17 (t,J= 7.1 Hz, IH), 4.30 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 3.16 (m, IH), 2.74 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z443 (M+H)<+>.
Primer 33
Pripremanje (S)-A/-(l-cikloheksiletil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina
[0421]
[0422]Umešavana mešavina 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola iz Primera 2 (80 mg, 0.198 mmol), (S)-(+)-l-cikloheksiletilamina (50 mg, 0.396 mmol) i DIEA (77 mg, 0.594 mmol) u anhidrovanom DMA (2 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 72 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (S)-A/-(l-cikloheksiletil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-amin (48 mg, 54%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.14 (s, IH), 7.89 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.29 (m, IH), 7.12 - 7.23 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.76 (2 x s, 6H), 1.55 - 1.79 (m, 6H), 1.32 (m, IH), 0.93 - 1.22 (m, 8H). LCMS (ESI)m/ z451 (M+H)<+>.
Primer 34
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]oksazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0423]
[0424] Faza 1:U umešani rastvor (2-(metiltio)benzo[cf]oksazol-6-il)metanola (1.2 g, 6.15 mmol) iz Primera 56 i DIEA (1.19 g, 9.23 mmol) u anhidrovanom DCM (40 mL) na 0 °C dodat je ukapavanjem metansulfonil hlorid (771 mg, 6.77 mmol). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i je umešavana tokom dodatnih 2 h. Mešavina je podeljena na zasićeni aq NaHC03i DCM. Organski sloj je odvojen i opran sa 2 M aq HCI. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04 filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 9:1 mešavina (2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil metansulfonata i 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[c/]oksazola (1.45 g) kao svetio ružičasta čvrsta materija koja nije dalje prečišćavana. (2-(Metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil metansulfonat:<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.78 (m, IH), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.45 (m, IH), 5.36 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.78 (s, 3H); 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol:<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 6 7.75 (d,J =1.3 Hz, IH), 7.63 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.43 (dd,J= 1.3, 8.1 Hz, IH), 4.89 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
[0425] Faza 2:U umešani rastvor 9:1 mešavine (2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil metansulfonata i 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (1.45 g) iz Faze 1 ovog Primera i 5,6-dimetoksibenzimidazola (945 mg, 5.31 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) na sobnoj temperaturi dodat je čvrsti K2CO3(1.47 g, 10.62 mmol). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Mešavina je podeljena na vodu i DCM. Organski sloj je odvojen i opran vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM do 10% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (430 mg) kao čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 8.20 (s, IH), 7.66 (m, IH), 7.60 (d,J =9.0 Hz, IH), 7.32 (dd,J =9.0, 3.0 Hz, IH), 7.19 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z356 (M+H)<+>.
[0426] Faza 3:U umešani rastvor 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (160 mg, 0.451 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u DCM (2 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (114 mg, 0.496 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 2.5 h. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaHC03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04 filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila čvrsta materija (121 mg). Čvrsta materija je rastvorena u anhidrovanom DMA (2 mL), a zatim su dodati (l/?,2/?)-(-)-2-aminocikloheksanol (38 mg, 0.324 mmol) i DIEA (63 mg, 0.486 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH), CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol (35 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) 6 8.16 (s, IH), 7.81 (m, IH), 7.35 (s, IH), 7.11 - 7.21 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 4.70 (br s, IH), 3.76 (s, 6H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.15 -1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z423 (M+H)<+>.
Primer 35
Pripremanje W-(cikloheksil)metil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-amina
[0427]
[0428] Faza 1:U umešani rastvor 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (270 mg, 0.761 mmol) iz Faze 2 Primera 34 u DCM (5 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (262 mg, 1.14 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 4.5 h. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaHC03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04 filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM do 10% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (127 mg, 45%) kao čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.24 (s, IH), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.48 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.21 (s, IH), 7.20 (s, IH), 5.62 (s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z372 (M+H)<+>.
[0429] Faza 2:Umešavana mešavina 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]oksazol (60 mg, 0.162 mmol), cikloheksil)metilamina (36 mg, 0.323 mmol), i DIEA (63 mg, 0.485 mmol) u anhidrovanom DMA (2 mL) zagrevana je na 90 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc), CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio /V-(cikloheksil)metil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]oksazol-2-amin (20 mg) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-Gfe) 6 8.17 (s, IH), 7.99 (t,J =5.7 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.11 - 7.24 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.11 (t,J =6.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.79 (m, 7H), 1.07 - 1.26 (m, 2H), 0.81 -1.00 (m, 2H). LCMS (ESI)m/ z421 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-/-/7)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0430]
[0431] Faza 1:U umešanu mešavinu CuBr2(6.5 g, 0.03 mol) i t-butilnitrita (3.9 g, 0.04 mol) u CH3CN (100 mL) na 0 °C pod argonom dodat je etil 2-aminobenzo[đ]tiazol-6-karboksilat (5.0 g, 0.02 mol) u porcijama. Pošto je umešavana na 0 °C tokom 15 min, mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana pod argonom tokom 2 h. Dodat je 2 N HCI (300 ml), a dobijeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 X 200 mL). Kombinovani EtOAc slojevi su oprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko MgS04 filtriran, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 50% EtOAc u heksanu kako bi se dobio etil 2-bromobenzo[đ]tiazol-6-karboksilat (3.94 g, 61%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.81 (s, IH), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 4.37 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.36(t, J =7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/ z286 i 288 (M+H)<+>.
[0432] Faza 2:U umešanu mešavinu 2-bromobenzo[d]tiazol-6-karboksilata (2.3 g, 7.9 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u THF (15 mL) na 0 °C dodat je natrijum tiometoksid (607 mg, 8.7 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana je tokom 20 h. Mešavina je podeljena na EtOAc (150 mL) i vodu (100 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran vodom (100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko MgS04filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karboksilat (1.7 g, 83%) kao žuta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.69 (d,J= 1.3 Hz, IH), 8.02 (m, IH), 7.92 (m, IH), 4.35 (q,J= 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.35(t, J= 7.1 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/ z254 (M+H)<+>.
[0433] Faza 3:U umešanu mešavinu etil 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karboksilata (1.7 g, 6.6 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u CH2CI2(50 mL) na -78 °C pod argonom dodat je 1 M diizobutil aluminijum hidrid u CH2CI2(13.8 mL, 13.8 mmol) ukapavanjem. Pošto je mešavina umešana na - 78 °C pod argonom tokom 3 h, ostavljena je da se zagreje polako do 0 °C. U umešanu mešavinu je dodat zasićeni aq kalijum natrijum tartarat (50 mL), a mešavina je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature. Pošto je mešavina umešana tokom 12 h, organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc kako bi se dobio (2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metanol (1.05 g, 76%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 6 7.93 (m, IH), 7.79 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.40 (dd,J =1.3, 8.3 Hz, IH), 5.32( t, J =5.7 Hz, IH), 4.60 (d,J =5.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H). LCMS
(ESI) m/ z 212 (M+H)+.
[0434] Faza 4:U umešanu mešavinu (2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metanola (1.05 g, 5 mmol) iz Faze 3 ovog Primera i DIEA (1.3 mL, 7.5 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(20 mL) pod argonom na -10 °C dodat je ukapavanjem rastvor metansulfonil hlorida (0.6 g, 5.5 mmol) u CH2CI2(10 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana je tokom 3 h. Dodatni metansulfonil hlorid (190 mg, 1.7 mmol) je dodat, a mešavina je umešavana tokom dodatnih 2 h. Dodata je voda (50 mL), a mešavina je umešavana tokom 10 min. Dobijena mešavina je zatim ekstrahovana sa CH2CI2(200 mL). CH2CI2sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol (1.0 g, 88%) kao svetio crvena čvrsta materija. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z230 (M+H)<+>.
[0435] Faza 5:U umešanu mešavinu 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol (0.2 g, 0.9 mmol) iz Faze 4 ovog Primera i 4-bromo-lH-imidazol (0.2 g, 1.3 mmol) u anhidrovanom DMF (3.0 mL) dodat je K2CO3(0.37 g, 2.7 mmol). Pošto je umešavana tokom 3 h na sobnoj temperaturi, reakciona mešavina je podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom (50 ml), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 30% EtOAc u heksanu do 100% EtOAc kako bi se dobio 6-((4-bromo-ltf-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol (160 mg, 54%) kao žuto ulje. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.85 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.54 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7.45 (d,J =1.3 Hz, IH), 7.24 (dd,J =1.7, 8.5 Hz, IH), 6.88 (d,J =1.5 Hz, IH), 5.17 (s, 2H), 2.80 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z340 i 342 (M+H)<+>.
[0436] Faza 6:U umešanu mešavinu 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol (105 mg, 0.3 mmol) iz Faze 5 ovog Primera u CH2CI2(15 mL) na 0 °C dodata je 70 - 75% 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (91 mg, 0.4 mmol). Pošto je mešavina umešana na 0 °C tokom 2 h, dodat je zasićeni aq NaHC03(10 mL). Mešavina je umešavana tokom 10 min, a CH2CI2sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (130 mg) kao bela pena. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z356 i 358 (M+H)<+>.
[0437] Faza 7:U suspenziju 6-4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazola (130 mg, 0.37 mmol) iz Faze 6 ovog Primera i (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (126 mg, 1 mmol) u anhidrovanom DMA (1.0 mL) dodat je DIEA (320 uL, 1.8 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 7 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i voda polako je dodata dok je umešavana kako bi se dobio talog. Mešavina umešavana tokom 10 min, a čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (100 mg, 68%) kao tamna čvrsta materija. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z 407i 409
(M+H)<+>.
[0438] Faza 8:U suspenziju (l/?,2/?)-2-((6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (50 mg, 0.12 mmol) iz Faze 7 ovog Primera i pinakol estra 1-metilpirazol-4-borne kiseline (51 mg, 0.25mmol) u mešavinu DME (0.7 mL) i H2O (0.3 mL) dodat je K2CO3(68 mg, 0.5 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min. U mešavinu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (14 mg, 0.01 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min. Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Dodatne porcije pinakol estra l-metilpirazol-4-borne kiseline (51 mg, 0.25mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (14 mg, 0.01 mmol) dodati su u mešavinu i argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min. Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 4 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (100 mL) i aq 1 N K2CO3(50 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (10.3 mg, 20%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.97 (d,J= 7.5 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.54 - 7.62 (m, 2H), 7.32 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.24 (s, IH), 7.16 (dd,J= 1.3, 8.3 Hz, IH), 5.13 (s, 2H), 4.75 (brm, IH), 3.80 (s, 3H), 3.52 (br s, IH), 3.34 (br s, IH), 2.04 (d,J =10.2 Hz, IH), 1.88 (d,J =9.4 Hz, IH), 1.55 -1.66 (m, 2H), 1.10 -1.33 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z409 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-/V-metil-lH-imidazol-4-karboksamida
[0439]
[0440] Faza1: U umešanu mešavinu 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (500 mg, 2.2 mmol) iz Primera 36 i metil 4-imidazol karboksilata (400 mg, 3.3 mmol) u DMF (15 mL) dodat je K2CO3(0.9 g, 6.5 mmol). Pošto je mešavina umešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi, podeljena je na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 2% MeOH u CH2CI2kako bi se dobio metil l-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksilat (130 mg, 19%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.01(d, J =0.9 Hz, IH), 7.98(d, J =1.1 Hz, IH), 7.93 (d,J =0.9 Hz, IH), 7.84 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.43(dd, J =1.7, 8.3 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z322 (M+H)<+>.
[0441] Faza2: U umešani rastvor metilamina (623 ul 2 M rastvora u THF, 1.3 mmol) na 0 °C dodat je trimetilaluminijum (623 ul 2 M rastvora u toluenu, 1.2 mmol). Mešavina je umešavana tokom 2 min, a zatim je rastvor l-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksilat (80 mg, 0.25 mmol) iz Faze 1 ovog Primera dodat ukapavanjem u DCE (1 mL). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 70 °C tokom 20 h. Mešavina je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 5% MeOH u EtOAc kako bi se dobio /V-metil-l-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksamid (46 mg, 58%) kao bela čvrsta materija.<a>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7.98 (d,J= 1.3 Hz, IH), 7.81 - 7.94 (m, 3H), 7.71 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.42 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, IH), 5.33 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.70 (d,J= 4.9 Hz, 3H). LCMS (ESI)m/ z319 (M+H)<+>.
[0442] Faza 3: A/-Metil-l-((2-(metilsulfinil)benzo[c']tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksamid
je sintetizovan kao bela pena (76 mg, 100%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući A/-metil-l-((2-(metiltio)benzo[c']tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-
karboksamid iz Faze 2 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[o']tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z335 (M+H)<+>.
[0443] Faza 4: l-((2-(((l/?,2fi)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-/\/-metil-lH-imidazol-4-karboksamid je sintetizovan kao beli prah (26 mg, 46%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući /V-metil-l-((2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksamid iz Faze 3 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36 i podvrgavanjem sirovog ostatka prečišćavanju pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) 6 8.01 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.84 - 7.92 (m, IH), 7.80 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.31 (d, IH), 7.18 (dd,J =1.7, 8.3 Hz, IH), 5.18 (s, 2H), 4.77 (br m, IH), 3.55 (br m, IH), 3.35 (br m, IH), 2.69 (br m, 3H), 2.04 (br m IH), 1.86 (br m, IH), 1.61 (br m, 2H), 1.10 -1.35 (br m, 4H). LCMS (ESI)m/ z386 (M+H)<+>.
Primer 38
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0444]
[0445] Faza 1:Umešavana mešavina 2-fluoro-4-jodoanilina (5.0g, 21.1 mmol), Cul (90 mg, 0.42 mmol), i PdCb(PPh3)2(300 mg, 0.42 mmol) u epruveti pod pritiskom isprana je argonom. Etiniltrimetilsilan (2.28 g, 23.2 mmol) u TEA (20 mL) je dodat, a dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona mešavina je zatim je razređena sa Et2<D i filtrirana kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 5% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 2-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)anilin (4.4 g, 100%) kao braon čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z208
(M+H)<+>.
[0446] Faza 2:U rastvor 2-fluoro-4-((trimetilsilil)etinil)anilin (4.4 g, 21.2 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u 20 mL DMF dodat je kalijum O-etil karbonoditioat (7.48 g, 46.8 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana pod refluksom tokom 4h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je tretirana vodom (30 mL) i IN HCI (100 mL). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2h pre nego što su taloži sakupljeni filtracijom i oprani vodom kako bi se dobio sirovi 6-etinilbenzo[d]tiazol-2-tiol (4.0 g, 99%) kao tamno braon čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z192 (M+H)<+>.
[0447] Faza 3:U umešani rastvor 6-etinilbenzo[d]tiazol-2-tiol (4.0 g, 21 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u 20 mL DMF na 0 °C dodati su K2CO3(7.25 g, 5.25 mmol), i Mel (5 mL). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 h pre nego što je podeljena na EtOAc i vodu, organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 3:1 DCM/heksana kako bi se dobio 6-etinil-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1.5g, 35%) kao beličasta čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z206 (M+H)<+>.
[0448] Faza 4:Umešavana mešavina 2-aminopiridina (100 mg, 1.1 mmol), parazamaldehida (34 mg, 1.1 mmol), CuCI (5 mg, 0.06 mmol), i Cu(OTf)2(19 mg, 0.06 mmol) u 3 mLtoluena u epruveti pod pritiskom isprana je argonom. Dodat je 6-Etinil-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (327 mg, 1.6 mmol) iz Faze 3 ovog Primera. Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana u uljanoj kupki na 120 °C tokom 6 h. LCMS analiza je pokazala da je rekacija uglavnom završena. Reakciona mešavina je podeljena na EtOAc i zasićeni aq NaHC03. Organski sloj opran je fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (127 mg, 38%) kao braon ulje. LCMS (ESI)m/ z312 (M+H)<+>.
[0449] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-(lmidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (28 mg, 18%) dobijen je kao žuti prah primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 5 Primera 3 i Fazi 5 Primera 2, sekvencionalno, supstituišući 6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) 6 8.20 (d,J =6.4 Hz, IH), 7.89 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.48 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (br s, IH), 7.27 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.14 - 7.23 (m, IH), 7.09 (dd,J =1.2, 8.2 Hz, IH), 6.86 (t,J =6.7 Hz, IH), 4.75 (br s, IH), 4.29 (s, 2H), 3.47 - 3.59 (m, IH), 2.03(d, J =10.4 Hz, IH), 1.88 (br s, 2H), 1.61 (br s, 2H), 1.23 (d,J= 5.5 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z379 (M+H)<+>.
Primer39
Pripremanje(1/7, 2/?)-2-((6-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0450]
[0451]Umešavana mešavina (l/?,2fl)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Primera 29(80 mg, 0.175 mmol), pinakol estar 1- metilpirazol-4-borne kiseline (73 mg, 0.351 mmol), 2M aq Na2C03(400 ul, 0.40 mmol), i anhidrovani DME (1.5 mL) degasirana je pod argonom tokom 15 min. Bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (12 mg, 0.0171 mmol) dodat je i reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio( 1R,2/?)-2-((6-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[c']tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (33 mg, 41%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.64 (d,J= 1.9 Hz, IH), 8.56 (s, IH), 8.26 (d,J =1.9 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 7.95 - 8.01 (m, 2H), 7.67 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.88 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.62 (d,J =4.7 Hz, 2H), 1.10 -1.33 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z460 (M+H)<+>.
Primer 40
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-af]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2- il)amino)cikloheksanola
[0452]
[0453]Umešavana mešavina (l/?,2fi)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (80 mg, 0.175 mmol) iz Primera 29, piridin-3-ilborne kiseline (43 mg, 0.350 mmol), 2M aq Na2C03(400 ul, 0.40 mmol), i anhidrovani DME (1.5 mL) degasirana je pod argonom tokom 15 min. Bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorid (12 mg, 0.0171 mmol) dodat je i reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio
(l^ZRj-Z-tte-tte-fpiridin-B-ilJ-SH-imidazoK^S-^piridin-S-iOmetiObenzoCc/ltiazol-Z-il)amino)cikloheksanol (25 mg, 31%) kao bela čvrsta materija.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 8.99 (br s, IH), 8.66 - 8.77 (m, 2H), 8.60 (br s, IH), 8.46 (s, IH), 8.19 (d, J= 7.9 Hz, IH), 8.00 (d, J= 7.3 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.52 (dd,J =4.7, 7.7 Hz, IH), 7.21 - 7.34 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 -1.66 (m, 2H), 1.11 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z457 (M+H)<+>.
Primer 41
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0454]
[0455] Faza1: U umešanu mešavinu DMF (15 mL) i NaH (60% u mineralnom ulju,75 mg" 1.9 mmol) na -10 °C pod argonom dodat je 4-bromo-5-metoksi-2-nitroanilin (490 mg, 2.2 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je umešavana tokom 5 min na -10 °C. Rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltiojbenzoldltiazol iz Primera 36 (500 mg, 2.2 mmol) u DMF (5 mL) dodat je ukapavanjem. Pošto je umešavana na -10 °C tokom 1 h, mešavina je ostavljena da se zagreje polako do sobne temperature. Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 58 h i zatim podeljena na EtOAc (150 mL) i 1 M aq Na2C03(50 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran vodom (50 mL) i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc kako bi se dobio 4-bromo-5-metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin (239 mg, 25%) kao narandžasta čvrsta materija.
<*>H NMR (300 MHz, DMSO-đe) 6 9.02 (t,J =5.8 Hz, IH), 8.23 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.83 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.53 (d,J =8.3 Hz, IH), 6.40 (s, IH), 4.80 (d,J =5.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z440 i 442 (M+H)<+>.
[0456] Faza2: U umešanu suspenziju 4-bromo-5-metoksi-/V-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilina (212 mg, 0.5 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u EtOH (4 mL) i HOAc (2 mL) na 0 °C pod argonom dodat je cink u prahu (160 mg, 2.4 mmol) u jednoj porciji. Nakon 1.5 h na 0 °C, MeOH (5 mL), dodati su dodatni HOAc (2 mL), i cink u prahu (160 mg, 2.4 mmol). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana je tokom 18 h. Mešavina je filtrirana i filtrat je ohlađen do 0 °C. pH filtrata podešen je na pH~9 dodavanjem čvrstog Na2C03. Mešavina je zatim podeljena na EtOAc (150 mL) i vodu (100 mL). EtOAc sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc kako bi se dobio 4-bromo-5-metoksi-/Vl-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin (120 mg, 61%). LCMS (ESI)m/ z410 i 412 (M+H)<+>.
[0457] Faza 3:U umešanu mešavinu 4-bromo-5-metoksi-A/l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamina (120 mg, 0.3 mmol) iz Faze 2 ovog Primera i trietilortozamata (20 mL) dodata je mravlja kiselina (1 mL)). Mešavina je zagrevana pod refluksom tokom 2 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluirajući sa 100% EtOAc kako bi se dobio 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (50 mg, 40%) kao ulje.<a>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.01 (s, IH), 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.46 (s, IH), 7.25 (m, IH), 6.69 (s, IH), 5.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z420 i 422 (M+H)<+>.
[0458] Faza 4:6-((5-Bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol je sintetizovan kao bela pena (75 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z 436i 438 (M+H)<+>.
[0459] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((5-Bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao beli prah (15 mg, 26%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 37, supstituišući 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za A/-metil-l-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksamid korišćen u Primeru 37.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.29 (s, IH), 7.98 (d,7= 7.5 Hz, IH), 7.85 (s, IH), 7.66(d, 7 =1.1 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.27 - 7.33 (m, IH), 7.22 (dd, 7 = 9,1.5 Hz, IH), 5.46 (s, 2H), 4.75(d, J =4.9 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.52 (br m, IH), 3.33 (br m, IH), 2.02 (br m, IH), 1.85 (br m, IH), 1.55 - 1.68 (br m, 2H), 1.10 -1.34 (br m, 4H). LCMS (ESI)m/ z487 i 489 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0460]
[0461]Umešavana mešavina 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[G,]tiazol iz Primera 29 (210 mg, 0.3 mmol), (l/?,2/?)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (92 mg, 0.6 mmol), i DIEA (267 ul, 1.5 mmol) u DMA (3 mL) zagrevana je na 130 °C tokom 120 h u zatvorenoj epruveti. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i i podvrgnuta prečišćavanju pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-l-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (5.4 mg, 4%) kao beli prah.<a>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.36 - 8.54 (m, 3H), 7.71 (s, IH), 7.35 (m, IH), 7.11 - 7.30 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 5.18(t, J= 7.0 Hz, IH), 4.30 (m, IH), 3.16 (dd,J =7.2,15.8 Hz, IH), 2.74 (dd,J =7.3, 15.4 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z492 i 494 (M+H)<+>.
Primer 43
Pripremanje 3-((2-(((l/7,2/7)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila
[0462]
[0463]Umešavana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola iz Primera 29 (170 mg, 0.372 mmol), cink cijanida (131 mg, 1.12 mmol), l,l'-bis(difenilfosfino)ferocena (31 mg, 0.0558 mmol) i anhidrovanog DMF (2 mL) degasirana je pod argonom tokom 15 min. Dodat je tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0) (34 mg, 0.0372 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 6 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio ((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-6-karbonitril (51 mg, 34%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.80 - 8.91 (m, 2H), 8.72 (d,J= 1.5 Hz, IH), 7.99 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.74 (br s, IH), 3.29 - 3.38 (m, 2H), 2.04 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 1.10 -1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z405 (M+H)<+>.
Primer 44
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((7-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0464]
[0465](l/?,2/?)-2-((6-((7-Metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (25 mg) dobijena je kao žuti prah primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazama 4-5 Primera 38, supstituišući 4-metoksipiridin-2-amin za 2-aminopiridin korišćen u Primeru 38.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.03 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.87(d, J =7.5 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.17 - 7.33 (m, 2H), 7.07 (dd,J =1.2, 8.2 Hz, IH), 6.92 (d,J =2.3 Hz, IH), 6.59 (dd,J= 2.4, 7.4 Hz, IH), 4.73 (br s, IH), 4.22 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.41 - 3.63 (m, 2H), 2.03 (d,J =10.2 Hz, IH), 1.88 (d,J= 9.6 Hz, IH), 1.61 (br s, 2H), 1.23 (d,J= 5.3 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z409 (M+H)<+>.
Primer 45
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-ciklopropil-3H-imidazo[4,5-i)]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0466]
[0467]Umešavana mešavina (l/?,2fl)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola iz Primera 29 (30 mg, 0.0656 mmol), ciklopropilborne kiseline (11 mg, 0.131 mmol), K2CO3(36 mg, 0.262 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (16 mg, 0.0328 mmol) i anhidrovanog toluena (1 mL) degasirana je pod argonom tokom 15 min. Dodat je tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (0)
(6 mg, 0.0066 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne
faze i Phenomenex Luna C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-ciklopropil-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (1 mg, 4%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.51 (s, IH), 8.24(d, J =1.5 Hz, IH), 8.03 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.70 (d,J =1.5 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.19 (m, IH), 5.44 (s, 2H), 4.82 (br s, IH), 1.97 - 2.13 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 1.54 -1.74 (m, 3H), 1.09 -1.34 (m, 4H), 0.92 -1.02 (m, 2H), 0.70 - 0.80 (m, 2H). LCMS (ESI)m/ z420 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cr]tiazol-2-il)amino)-2,3-
dihidro-lH-inden-2-ola
[0468]
[0469](l/?,2/?)-l-((6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol je sintetizovan kao beli prah (8 mg, 6%) upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 42, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol iz Primera 3 za 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 42.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.62 (s, IH),8.46 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.39 (dd, J = 1.3, 4.7 Hz, IH), 8.10 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, IH), 7.73 (d, J = 1.1Hz, IH), 7.10 - 7.40 (m, 7H), 5.51 (s, 2H), 5.17 (t,J =7.2 Hz, IH), 4.29 (m, IH), 3.16 (dd,J =7.0, 15.6 Hz, IH), 2.74 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z414 (M+H)<+>.
Primer 47
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0470]
[0471] Faza 1:U umešanu mešavinu 4-bromo-5-metoksi-2-nitroanilina (5 g, 20 mmol) u MeOH (50 mL) i HOAc (20 mL) na 0 °C pod argonomom dodat je cink u prahu (5.3 g, 80 mmol) u porcijama. Mešavina je umešavana tokom 2 h, zatim filtrirana, a filtrat je ohlađena do 0 °C. pH filtrata podešena je na pH-9 dodavanjem čvrstog Na2C03. Mešavina je zatim podeljena na EtOAc (250 mL) i vodu (200 mL). EtOAc sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-bromo-5-metoksibenzen-l,2-diamin (3.8 g, 88%) kao tamno purpurna čvrsta materija. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 6.66 (s, IH), 6.34 (s, IH), 4.08 - 4.83 (m, 4H), 3.63 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z217 i 219 (M+H)<+>.
[0472] Faza 2:U umešanu mešavinu 4-bromo-5-metoksibenzen-l,2-diamin (3.8 g, 18 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i trietil ortozamata (50 mL) dodata je mravlja kiselina (1 mL). Mešavina je zagrevana na refluksu tokom 3 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen na EtOAc (200 mL) i 1 N aq Na2C03(100 mL). EtOAc sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol (4.0 g) kao braon ulje. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z228 i 230 (M+H)<+>.
[0473] Faza 3:U umešanu mešavinu DMF (3 mL) i NaH (60% u mineralnom ulju, 67 mg, 1.6 mmol) na 0 °C pod argonom dodat je 5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol (346 mg, 1.5 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u jednoj porciji. Mešavina je umešavana tokom 5 min na 0 °C. Rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol (500 mg, 2.2 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u DMF (3 mL) dodat je ukapavanjem. Mešavina je umešavana na 0 °C tokom 1 h, zatim ostavljena da se zagreje polako do sobne temperature i umešavana tokom 6 h. Mešavina je zatim podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% EtOAc kako bi se dobila dva regioizomera: Regioizomer 1; 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (127 mg, 20%). Struktura je potvrđena upoređivanjem sa NMR iz regiospecifične sinteze istog jedinjenja opisanog u Fazi 3 Primera 41.<1>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 8.02 (s, IH), 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.47 (s, IH), 7.25 (m, IH), 6.70 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z420 i 422 (M+H)<+>. Regioizomer 2; 6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (81 mg, 13%).<X>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 7.92 (s, IH), 7.84 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, IH), 7.25 (m, IH), 5.40 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z 420i 422 (M+H)<+>.
[0474] Faza 4:6-((6-Bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol je sintetizovan kao bela pena (115 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (regioizomer 2 iz Faze 3 ovog Primera) za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI) m/z436i438(M+H)<+>.
[0475] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((6-Bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao beli prah (15 mg, 19%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 37, supstituišući 6-((5-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za /V-metil-l-((2-(metilsulfinil)benzo[c']tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-karboksamid korišćen u Primeru 37.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.37 (s, IH), 7.98 (d,J= 7.5 Hz, IH), 7.79 - 7.91 (m, 2H), 7.63 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.17 (dd,J= 1.6, 8.2 Hz, IH), 5.43 (s, 2H), 4.75 (br s, IH), 3.84 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.13 -1.35 (br m, 2H), 1.09 - 1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z487 i 489 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0476]
[0477] Faza 1:2-(Metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-karbonitril je sintetizovan kao tamna čvrsta materija (6.0 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 3, supstituišući 2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-karbonitril iz Faze 3 Primera 23 za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-iOmetiO^^metiltioJbenzoMtiazol korišćen u Primeru 3. LCMS (ESI)m/ z223 (M+H)<+>.
[0478] Faza 2:2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[o']tiazol-6-karbonitril je sintetizovan kao bela čvrsta materija (1.8 g, 69%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 3, supstituišući 2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol-6-karbonitril iz Faze 1 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol korišćen u Primeru 3. LCMS (ESI)m/ z274 (M+H)<+>.
[0479] Faza 3:U umešanu mešavinu 2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-karbonitril (1.2 g, 4.5 mmol) iz Faze 2 ovog Primera i 2,2-dimetoksipropana (4.7g,45 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) dodati su para-toulensulfonska kiselina (89 mg, 0.5 mmol) i molekularna sita (4A), a mešavina je zagrevana na refluksu tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu kako bi se dobio 2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[đ]oksazol-3(2H)-il)benzo[đ]tiazol-6-karbonitril (700 mg, 50%) kao bela čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z314 (M+H)<+>.
[0480] Faza 4:U umešanu mešavinu 2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)benzo[cf]tiazol-6-karbonitrila (260 mg, 0.8 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u THF (10 mL) na 0 °C dodat je LAH (3.3 mL IM rastvora u THF, 3.3 mmol). Mešavina je ostavljena da se zagreje polako do sobne temperature i umešavana tokom 15 h. Mešavina je ponovo ohlađena do 0 °C i Na2SO4.10H2O je polako dodat. Mešavina je umešavana tokom 2 h, filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)benzo[c/]tiazol-6-il)metanamin (237 mg). Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z318 (M+H)<+>.
[0481] Faza 5:U umešanu mešavinu (2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2/-/)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metanamina (236 mg, 0.7 mmol) iz Faze 4 ovog Primera i DIEA (388 ul, 2.2 mmol) na 0 °C pod argonom dodat je 4,6-dihloro-5-nitropirimidin (159 mg, 0.8 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je umešavana tokom 4 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 50% EtOAc u heksanu) kako bi se dobio 6-hloro-/V-((2-((3a/?,7aR)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[cf]oksazol-3(2H)-il)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-5-nitropirimidin-4-amin (153 mg, 43%) kao ulje.<X>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 8.45 (s, IH), 7.81 (br s, IH), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, IH), 4.85 (d,J =5.7 Hz, 2H), 3.11 (m, IH), 2.82 (m, IH), 2.11-2.16 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.51-1.69 (m, 5H), 1.19-1.49 (m, 4H). LCMS (ESI)m/z475(M+H)<+>.
[0482] Faza 6:U umešanu mešavinu 6-hloro-A/-((2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[c']oksazol-3(2H)-il)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-5-nitropirimidin-4-amina (153 mg, 0.3 mmol) iz Faze 5 ovog Primera u MeOH (5 mL) i EtOAc (5 mL) dodat je Pd 10mas.% na ugljeniku (20 mg, 0.02 mmol). Gas vodonika je barbitovan kroz umešavanu mešavinu tokom 2 min, zatim je umešavaje nastavljeno tokom 15 h pod 1 atm H2. Mešavina je filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio /\/4-((2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[c']oksazol-3(2H)-il)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)pirimidin-4,5-diamin kao ulje (155 mg). Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z411 (M+H)<+>.
[0483] Faza 7:(3a/?,7a/?)-3-(6-((9H-Purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)-2,2-dimetiloktahidrobenzo[đ]oksazol je sintetizovan kao ulje (220 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući /\/4-((2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirimidin-4,5-diamin iz Faze 6 ovog Primera za 4-bromo-5-metoksi-A/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z421 (M+H)<+>.
[0484] Faza 8:Rastvor (3a/?,7a/?)-3-(6-((9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)-2,2-dimetiloktahidrobenzo[đ]oksazol (220 mg, 0.5 mmol) iz Faze 7 ovog Primera u TFA (5 mL) i CH2CI2(5 mL) je umešavan tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((9H-purin-9-il)metil)benzo[d]t/azo/-2-il)amino)cikloheksanol (7 mg, 4%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) 6 9.17 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.01 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.68(d, J =1.1 Hz, IH), 7.17 - 7.36 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.78(d, J= 4.5 Hz, IH), 3.52 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.11 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z381 (M+H)<+>.
UporedniPrimer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0485]
[0486] Faza 1:6-((5-Bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol je sintetizovan kao bela pena (200 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol regioizomer 1 iz Faze 3 Primera 47 za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI) m/z436i438(M+H)<+>.
[0487] Faza 2:U suspenziju 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (279 mg, 0.07 mmol) i (l/?,2/?)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (30 mg, 0.2 mmol) dodat je DIEA (60 ul, 0.3 mmol). Mešavina je zagrevana u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 160 °C u zatvorenoj epruveti tokom 30 min. Mešavina je zatim podvrgnuta prečišćavanju pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-l-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (7 mg, 20%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.48 (d,J= 7.9 Hz, IH), 8.31 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 7.12 - 7.24 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.17(t, J =7.1 Hz, IH), 4.29 (br s, IH), 3.87 (s, 3H), 3.16(dd, J =7.0, 15.6 Hz, IH), 2.74 (dd,J =7.3, 15.5 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z522 i 524 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (±) -2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheptanola
[0488]
[0489] Faza 1:U umešanu mešavinu (±)-2-azidocikloheptanol (190 mg, 1.2 mmol) u THF (1 mL) i H2O (100 ul) dodat je PPh3(321 mg, 1.2 mmol). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 h, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100:15:1, CH2Cb:MeOH:TEA kako bi se dobio (±)-2-aminocikloheptanol (103 mg, 50%) kao bela čvrsta materija. LCMS(ELSD) (ESI)m/ z130 (M+H)<+>.
[0490] Faza2: (±)-2-((6-((5,6-Dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheptanol je sintetizovan kao beli prah (39 mg, 16%) upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 27, supstituišući (±)-2-aminocikloheptanol iz Faze 1 ovog Primera za 2-etoksianilin korišćen u Primeru 27.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.15 (s, IH), 8.05(d, J =7.3 Hz, IH), 7.63 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7.30 (m, IH), 7.13 - 7.24 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.80 (d,J =4.1 Hz, IH), 3.64 - 3.81 (m, 8H), 3.58 (br s, IH), 1.23 -1.99 (m, 9H). LCMS (ESI)m/ z453 (M+H)<+>.
Primer 51
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0491]
[0492] Faza 1:U suspenziju 6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-
(metilsulfinil)benzo[c/]tiazola (502 mg, 1 mmol) iz Faze 1 Primera 49 i(l/?,2R)-2-aminocikloheksanola u DMA (4 mL) dodat je DIEA (1 mL, 6 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 16 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata ukapavanjem sa umešavanjem u H2O (200 mL). Pošto je mešavina umešana tokom 30 min, čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (443 mg, 80%) kao tamna čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.30 (s, IH), 7.99 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.86 (s, IH), 7.66 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.30 (m, IH), 7.22 (m, IH), 5.46 (s, 2H), 4.76 (d,J= 5.1 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.53 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.88 (m IH), 1.55 - 1.69 (m 2H), 1.11 -1.33 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z486 i 488 (M+H)<+>.
[0493] Faza 2:Suspenziji (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (30 mg, 0.06 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i pinakol estra l-metilpirazol-4-borne kiseline (26 mg, 0.1 mmol) u DME (300 ul) dodat je aq 2M K2CO3(150 ul, 0.2 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min nakon čega sledi dodavanje dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma II (4 mg, 0.006 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom dodatnih 5 min, a zatim je mešavina zagrevana u zatvorenoj epruveti tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i zatim podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC, upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (16 mg, 53%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.21 (s, IH), 7.97 - 8.06 (m, 2H), 7.87 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.66 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.27 - 7.33 (m, IH), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.78 (d,J =4.3 Hz, IH), 3.85 (s, 6H), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z489 (M+H)<+>.
Primer 52
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0494]
[0495](l/?,2/?)-2-((6-((5-Metoksi-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (19 mg, 55%) je sintetizovan kao beli prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 51, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[G/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 5 Primera 47 za (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 51.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.27 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.99 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.68 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.18 - 7.33 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 4.77 (d,J =4.5 Hz, IH), 3.86 (s, 6H), 3.50 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z489 (M+H)<+>.
Primer 53
Pripremanje l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-
lH-benzo[đ]imidazol-6-karbonitrila
[0496]
[0497]U suspenziju (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (50 mg, 0.1 mmol) iz Faze 5 Primera 47 u DMF (1.5 mL) dodat je cink cijanid (24 mg, 0.2 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min nakon čega sledi dodavanje l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen (9 mg, 0.02 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (9 mg, 0.01 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom dodatnih 5 min. Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 110 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i argon je ponovo barbitovan u mešavinu tokom 5 min. Dodatni cink cijanid (24 mg, 0.2 mmol), l,l'-Bis(difenilfosfino)ferocen (9 mg, 0.02 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (9 mg, 0.01 mmol) dodati su u mešavinu, i reakcioni sud je rezatvoren i zagrevan tokom 5 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, a filtrat je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksiOaminoJbenzofdjtiazol-e-ilJmetiO-S-metoksi-lH-benzotcdimidazol-e-karbonitril (18 mg, 41%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.12 (s, IH), 8.01(d, J =7.3 Hz, IH), 7.70 (d,J= 0.9 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.76 (d,J =4.9 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.15 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z434 (M+H)<+>
Primer 54
Pripremanje (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanona
[0498]
[0499](lR,2R)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Primera 3 (188 mg, 0.50 mmol) umešana je u mešavinu
DCM/MeCN/DMA (4:4:2, v/v/v) na sobnoj temperaturi. Dodat je Dess - Martin perjodinan (254 mg, 0.60 mmol), a mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što je dodata još jedna serija perjodinana (254 mg, 0.60 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana na 55 °C tokom 4 h, zatim je dodata još jedna serija perjodinana (254 mg, 0.60 mmol) i reakciona mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 6 h. LCMS je pokazala da je rekacija uglavnom završena. Mešavina je zatim ohlađena do sobne temperature i podeljena na DCM i 3% aq NaOH, a zatim je organski sloj opran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgS04i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-100% EtOAc u heksanu kako bi se dobio (R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon (150 mg, 80%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.38 (dd,J =1.2, 4.8 Hz, IH), 8.22 (d,J= 7.3 Hz, IH), 8.09(dd, J =1.3, 8.1 Hz, IH), 7.70(d, J =1.1 Hz, IH), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, IH), 5.49 (s, 2H), 4.68(td, J =6.5, 12.8 Hz, IH), 2.53 - 2.67 (m, IH), 2.42 (ddd,J =2.7, 5.9,12.3 Hz, IH), 2.30 (d,J= 13.4 Hz, IH), 1.94 - 2.12 (m, IH), 1.82 (br s, 2H), 1.38 - 1.66 (m, 2H). LCMS (ESI)m/ z378 (M+H)<+>.
Primer 55
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-ft]piridin-3-il)metil)benzo[cr]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0500]
[0501] Faza 1:5-Hloro-/V-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin je sintetizovan kao žuta pena (126 mg, 29%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 41, supstituišući 5-hloro-3-nitropiridin-2-amin za 4-bromo-5-metoksi-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z367 (M+H)<+>.
[0502] Faza 2:Sirovi 5-hloro-/\/2-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin je sintetizovan kao žuta čvrsta materija upotrebom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući 5-hloro-/V-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera za 4-bromo-5-metoksi-/V-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41, a ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc kako bi se dobio 5-hloro-A/<2->
((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin (75 mg, 65%). LCMS (ESI)m/ z 337
(M+H)<+>.
[0503] Faza 3:6-((6-Hloro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[G']tiazol je
sintetizovan kao bela pena (62 mg, 80%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući 5-hloro-A/<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin iz Faze 2 ovog Primera za 4-bromo-5-metoksi-/V1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z347 (M+H)<+>.
[0504] Faza 4:6-((6-Hloro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao bela pena (111 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-£»]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z363 (M+H)<+>.
[0505]Faza 5: (l/?,2/?)-2-((6-((6-Hloro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao beli prah (35 mg, 47%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.69 (s, IH), 8.42 (d,J= 2.1 Hz, IH), 8.28(d, J =2.3 Hz, IH), 7.97 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.66(d, J =1.3 Hz, IH), 7.29 (m, IH), 7.21 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 4.74( d, J =5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.65 (m, 2H), 1.12 -1.31 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z414 (M+H)<+>.
Primer56
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[rf|oksazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0506]
[0507] Faza 1:U umešanu mešavinu metil 2-merkaptobenzo[d]oksazol-6-karboksilata (5 g, 23.92 mmol) i čvrstog K2CO3(9.9 g, 71.76 mmol) u anhidrovanom DMF (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je metil jodid (10.2 g, 71.76 mmol). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Reakciona mešavina je razređena vodom, a zatim ekstrahovana sa DCM (x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i 2 M aq HCI. Organski sloj je odvojen i osušen preko MgS04filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 2-(metiltiojbenzoldjoksazol-e-karboksilat (4.24 g, 80%) kao svetio ružičasta čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.<X>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 8.12 (d,J =1.1 Hz, IH), 8.04 (dd,J= 1.1,8,3 Hz, IH), 7.61 (d,J= 8.3 Hz, IH), 3.95 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z224 (M +
H)<+>.
[0508] Faza 2:U umešani rastvor metil 2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-karboksilat (4.24 g, 19 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u anhidrovanom DCM (100 mL) pod atmosferom argona na - 78 °C dodat je ukapavanjem diizobutilaluminijum hidrid (1.0 M rastvor u DCM, 40 mL, 40 mmol). Mešavina je ostavljena da se zagreje do - 30 °C preko 2 h. Reakcij je naglo ohlađena dodavanjem zasićenog aq natrijum kalijum tartarata, a dobijena mešavina umešavana je na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 15 h. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahovan sa dodatnim DCM (x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, osušeni preko MgS04filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (2-(metiltio)benzo[đ]oksazol-6-il)metanol (2 g, 54%) kao tamna čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.28 (d,J =8.3 Hz, IH), 5.34 (t,J =5.7 Hz, IH), 4.59(d, J =5.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z196 (M + H)<+>.
[0509] Faza 3:U umešani rastvor (2-(metiltio)benzo[đ]oksazol-6-il)metanola (2 g, 10.26 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u mešavini anhidrovanog DMF (0.5 mL) i anhidrovanog DCM (100 mL) na 0 °C dodat je ukapavanjem tionil hlorid (4 mL, 55 mmol). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 40 min. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je podeljen na zasićeni aq NaHC03i 10:1 mešavinu DCM:MeOH. Organski sloj je odvojen i osuše preko MgS04filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[đ]oksazol (2g, 92%) kao svetio ružičasta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 ppm 7.75 (d,J =1.3 Hz, IH), 7.63 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.43(dd, J =1.3, 8.1 Hz, IH), 4.89 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z214 (M + H)<+>.
[0510] Faza 4:U umešani rastvor 4-azabenzimidazola (304 mg, 2.55 mmol) u anhidrovanom
DMF (10 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 107 mg, 2.68 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 20 min. Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 20 min. U reakcionu mešavinu je dodat rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (600 mg, 2.81 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u DMF (5 mL). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. U reakcionu mešavinu je dodata voda i mešavina je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04filtriran, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM nakon čega sledi dodavanje 1% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (290 mg, 38%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.64 (s, IH), 8.38 (dd,J =1.2, 4.6 Hz, IH), 8.10 (dd,J =1.2, 8.0 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.58 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.25 - 7.41 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z297 (M+H)<+>.
[0511]Faza 5: U umešani rastvor 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (290 mg, 0.979 mmol) iz Faze 4 ovog Primera u DCM (25 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (582 mg, 2.36 mmol), i mešavina je umešavana na 0 °C tokom 2.5 h. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaHC03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04,filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[cf]oksazol (305 mg, 100%) kao čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.38(d, J =4.5 Hz, IH), 8.11(d, J =7.2 Hz, IH), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 7.52 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.30 (dd,J= 4.8, 8.0 Hz, IH), 5.69 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z313 (M+H)<+>.
[0512] Faza 6:Umešavana mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (165 mg, 0.53 mmol) iz Faze 5 ovog Primera, (lfi,2ft)-(-)-2-aminocikloheksanola (122 mg, 1.06 mmol), i DIEA (137 mg, 1.06 mmol) u anhidrovanom DMA (3 mL) zatvorena je i zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc), CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (lft,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol (44 mg, 23%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.39 (dd,J =1.1, 4.7 Hz, IH), 8.08 (dd,J= 1.2, 8.0 Hz, IH), 7.81 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.29 (dd,J =4.7, 8.1 Hz, IH), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.70 (br s, IH), 3.25 - 3.45 (m, 2H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.14-1.32 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z364 (M+H)<+>.
UporedniPrimer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cr]oksazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0513]
[0514]Umešavana mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (108 mg, 0.346 mmol) iz Faze 5 Primera 56,( lR, 2R)-(-)- trans- l-amino-2-indanola (104 mg, 0.698 mmol), i DIEA (90 mg, 0.698 mmol) u anhidrovanom DMA (1.5 mL) zatvorena je i zagrevana u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 120 °C tokom 30 min. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (lfi,2/?)-l-((6-((3H-imidazo [4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (35 mg, 26%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.62 (s, IH), 8.36 - 8.45 (m, 2H), 8.09 (dd,J= 1.3, 8.1 Hz, IH), 7.47 (s, IH), 7.29 (dd,J= 4.7, 8.1 Hz, IH), 7.12 - 7.25 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 5.47(d, J= 5.1 Hz, IH), 5.02 (m, IH), 4.34 (m, IH), 3.15(dd, J =7.2, 15.6 Hz, IH), 2.73 (dd,J= 7.6, 15.4 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z398 (M+H)<+>.
Primer 58
Pripremanje (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanon oksima
[0515]
[0516](fi)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon iz Primera 54 (70 mg, 0.19 mmol) je umešan u EtOH. Piridin (100 ul, višak) i NH2OH HCI (100 mg, višak) su dodati, a dobijena mešavina je zagrevana na 88 °C tokom lh. LCMS je pokazala da je rakcija završena. Mešavina je zatim ohlađena do sobne temperature i prečišćena pomoću HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon oksim (53 mg, 73%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 10.57 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.38 (d,J =4.0 Hz, IH), 8.13 - 8.27 (m, IH), 8.09 (dd,J =0.8, 7.9 Hz, IH), 7.58 - 7.76 (m, IH), 7.10 - 7.39 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.33 - 4.77 (m, IH), 2.69 - 2.95 (m, IH), 1.92 - 2.38 (m, 2H), 1.26 - 1.86 (m, 5H). LCMS (ESI)m/ z393 (M+H)<+>.
Primer 59
Pripremanje bilo (lS,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilcikloheksanola ili (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)-l-metilcikloheksanola
[0517]
[0518](fi)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon iz Primera 54 (60 mg, 0.16 mmol) umešan je u 5 mL THF na 0 °C pod argonom. Metil litijum u THF (1.6 M, 99 ul, 0.16 mmol) je ubačen lagano. Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što je dodato još metil litijuma u THF (495 ul, 0.80 mmol). Nakon 90 min, reakcija je naglo ohlađena sa zasićenim NH4CI (20 mL), a dobijena mešavina ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSCui koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne TLC na silika gelu, eluiranjem sa 5:95 2N NH3/MeOH: EtOAc, nakon čega sledi HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobila dva odvojena diastereoizomera:
[0519]Prvi eluirajući izomer na reverzno-faznom HPLC je jedan od (lS,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanola ili(l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanola
[0520](5 mg, 8%) kao beli prah.<*>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 8.40 - 8.51 (m, 2H), 8.10 (dd,J= 0.9, 8.1 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.23 - 7.43 (m, 3H), 5.57 (s, 2H), 3.78 - 3.92 (m, IH), 1.56 -1.84 (m, 4H), 1.31-1.55 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z394 (M+H)<+>.
Primer 60
Pripremanje bilo (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)-l-metilcikloheksanolaili (lS,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanola
[0521]
[0522]Za dva diastereoizomera dobijena u Primer 59, drugi eluirajući izomer na reverzno-faznom HPLC je jedan od (lft,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanola ili (15,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanola i predstavlja alternativu Primera 59; dobijen kao beli prah (4 mg, 6%).<X>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 8.28 - 8.40 (m, 2H), 7.99 (dd,J
= 1.1, 8.1 Hz, IH), 7.52 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.13 - 7.35 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 3.9, 11.2
Hz, IH), 1.17 -1.74 (m, 8H), 1.12 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z394 (M+H)<+>.
Primer 61
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0523]
[0524] Faza1: Umešavana mešavina 5-bromopiridin-2,3-diamina (5 g, 26.6 mmol), mravlje kiseline (2.5 mL), i trietilortozamata (70 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 2.5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, a čvrsti talog je sakupljen filtracijom, opran sa Et20 i osušen kako bi se dobio 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin kao čvrsta materija (3.22 g, 61%) za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 13.14 (br s, IH), 8.50 (s, IH), 8.44(d, J =2.1 Hz, IH), 8.31 (d,J =1.9 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z198 i 200
(M+H)<+>.
[0525] Faza 2:U umešani rastvor 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (506 mg, 2.55 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u anhidrovanom DMF (10 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 107 mg, 2.68 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 30 min. U reakcionu mešavinu je dodat rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (600 mg, 2.81 mmol) iz Faze 3 Primera 56 u DMF (2 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, zatim je umešavana tokom dodatnih 15 h. U reakcionu mešavinu je dodata voda i mešavina ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, a aq sloj ekstrahovan sa dodatnim EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM, nakon čega sledi dodavanje 1% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-cf]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (460 mg, 48%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.70 (s, IH), 8.48 (d,J= 1.9 Hz, IH), 8.40 (d,J= 1.9 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.58 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.34 (d,J =8.1 Hz, IH), 5.59 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z375 i 377 (M+H)<+>.
[0526] Faza 3:U umešani rastvor 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (460 mg, 1.23 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u DCM (25 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (333 mg, 1.35 mmol),a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 30 min. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaHC03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je re-ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04,filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (481 mg, 100%) kao kremasta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.73 (s, IH), 8.40 - 8.50 (m, 2H), 7.84 - 7.95 (m, 2H), 7.50 (d,J =8.3 Hz, IH), 5.68 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z391 i 393 (M+H)<+>.
[0527] Faza4: Umešavana mešavina 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazola (150 mg, 0.384 mmol) iz Faze 3 ovog Primera,(l/?,2/?)-(-)-2-aminocikloheksanola (88 mg, 0.768 mmol), i DIEA (99 mg, 0.768 mmol) u anhidrovanom DMA (3 mL) u zatvorenoj boci zagrevana je u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 120 °C tokom 30 min. Pošto je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, prečišćena je direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-ef]piridin-3-il)metil)benzo[c/]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol (64 mg, 38%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.66 (s, IH), 8.49 (d,J= 2.0 Hz, IH), 8.38 (d,J =1.7 Hz, IH), 7.81(d, J =7.6 Hz, IH), 7.39 (s, IH), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.69(d, J =4.2 Hz, IH), 3.30 - 3.40 (m, 2H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 1.57 -1.67 (m, 2H), 1.15 -1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z442 i 444 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0528]
[0529]Umešavana mešavina 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazola (150 mg, 0.384 mmol) iz Faze 3 Primera 61, (l/?,2/?)-(-)-trans-l-amino-2-indanola (114 mg, 0.768 mmol), i DIEA (99 mg, 0.768 mmol) u anhidrovanom DMA (3 mL) u zatvorenoj boci zagrevana je u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 120 °C tokom 30 min. Pošto je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, prečišćena je direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-l-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (40 mg, 22%) kao bela čvrsta materija.<1>H NMR (499 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.49 (d,J= 2.0 Hz, IH), 8.36 - 8.44 (m, 2H), 7.45 (s, IH), 7.12 - 7.24 (m, 6H), 5.51 (s, 2H), 5.47(d, J =5.2 Hz, IH), 5.01(t, J= 7.6 Hz, IH), 4.34 (m, IH), 3.15 (dd,J= 7.1, 15.5 Hz, IH), 2.73 (dd,J =7.6, 15.5 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z476 i 478 (M+H)<+>.
Primer 63
Pripremanje (S)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[cr]tiazol-2-il)amino)-2-
cikloheksiletanola
[0530]
[0531] Faza1: U umešani rastvor 4-azabenzimidazola (613 mg, 5.15 mmol) u anhidrovanom
DMF (20 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 216 mg, 5.41 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 20 min. Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 20 min. U reakcionu mešavinu je dodat rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (1.3 g, 5.66 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u DMF (5 mL). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. U reakcionu mešavinu je dodata voda (300 mL), a mešavina je ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 100% DCM nakon čega sledi dodavanje 1% MeOH u DCM) kako bi se dobio 6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol (670 mg, 41%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.65 (s, IH), 8.38 (dd,J= 1.3, 4.7 Hz, IH), 8.11 (dd,J =1.2, 8.0 Hz, IH), 8.00 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7.81(d, J =8.5 Hz, IH), 7.46 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, IH), 7.30 (dd,J =4.7, 8.1 Hz, IH), 5.62 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z313 (M+H)<+>.
[0532] Faza2: U umešani rastvor 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (670 mg, 2.15 mmol) u DCM (25 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (582 mg, 2.36 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 1 h. U mešavinu je dodat zasićeni vodeni NaHCCh, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHCC>3. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04 filtriran, i pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo 670 mg 4:1 mešavine 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[G,]tiazol i 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[cf]tiazol kao čvrsta materija koja nije dalje prečišćavana. LCMS (ESI)m/ z329 (M+H)<+>(konzistentan sa 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[G,]tiazolom) im/ z345 (M+H)<+>(konzistentan sa 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[đ]tiazolom).
[0533] Faza 3:U umešanu mešavinu UAIH4 (724 mg, 19.08 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u porcijama L-(+)-2-cikloheksilglicin (1 g, 6.36 mmol). Mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C i zatim su sekvencijalno dodati voda (1 mL), IM aq NaOH (1 mL), i voda (3 mL). Mešavina je filtrirana, a filtrat je podeljen na mešavinu DCM, IM aq NaOH, i zasićeni aq natrijum kalijum tartarat. Organski sloj je odvojen i dalje opran sa IM aq NaOH. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04,filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (5)-2-amino-2-cikloheksiletanol (500 mg) koji nije dalje prečišćavan. LCMS (ESI)m/ z144 (M+H)<+>.
[0534] Faza 4:4:1 mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfiniObenzoIdjtiazola i 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[cf]tiazola (60 mg) iz Faze 2 ovog Primera je rastvorena u anhidrovanom DMA (1.5 mL) i u taj rastvor dodati su (5)-2-amino-2-cikloheksiletanol (52 mg, 0.366 mmol) iz Faze 3 ovog Primera i DIEA (94 mg, 0.732 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 150 °C tokom 30 min. LCMS analiza je indikovala da reakcija nije završena. U reakcionu mešavinu je dodat dodatni (S)-2-amino-2-cikloheksiletanol (52 mg, 0.366 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina zagrevana u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 150 °C tokom 40 min. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (S)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol (4 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.58 (s, IH), 8.37 (m, IH), 8.08 (m, IH), 7.84 (d,J =8.9 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.18 - 7.31 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 3.71 (m, IH), 3.50 (m, IH), 1.54 -1.77 (m, 7H), 0.95 - 1.24 (m, 6H). LCMS (ESI)m/ z408 (M+H)<+>.
Primer 64
Pripremanje (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-6] piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-
cikloheksiletanola
[0535]
[0536] Faza 1:U umešanu mešavinu LiAIH4(724 mg, 19.08 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u porcijama 2-cikloheksil-D-glicin (1 g, 6.36 mmol). Mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 4 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C, a zatim su sekvencijalno dodati voda (1 mL), IM aq NaOH (1 mL), i voda (3 mL). Mešavina je filtrirana, a filtrat je podeljen na mešavinu DCM, IM aq NaOH, i zasićeni aq natrijum kalijum tartarat. Organski sloj je odvojen i dalje opran sa IM aq NaOH. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (/?)-2-amino-2-cikloheksiletanol (400 mg) koji nije dalje prečišćavan. LCMS (ESI)m/ z144 (M+H)<+>.
[0537] Faza 2:4:1 mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola i 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[d]tiazola (120 mg) iz Faze 2 Primera 63 je rastvorena u anhidrovanom DMA (2 mL), i zatim su dodati (/?)-2-amino-2-cikloheksiletanol (209 mg, 1.46 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i DIEA (188 mg, 1.46 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 120 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol (18 mg) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.59 (s, IH), 8.38 (m, IH), 8.09 (dd,J= 1.0, 8.0 Hz, IH), 7.85 (d,J =8.9 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.18 - 7.32 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.70 (br s, IH), 3.72 (m, IH), 3.50 (m, 2H), 1.54 - 1.77 (m, 6H), 0.94 - 1.23 (m, 5H). LCMS (ESI)m/ z 408(M+H)<+>.
Primer 65
Pripremanje l-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ dltiazol- 6- il) metil)- 6- metoksi-
lH- benzofdlimidazol- 5- karbonitrila
[0538]
[0539]l-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol-5-karbonitril je sintetizovan kao beli prah (20 mg, 45%) upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 53, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]limidazol-l-il)metil)benzo[c']tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 53.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.12 (s, IH), 8.01 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.70(d, J= 0.9 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.76 (d,J= 4.9 Hz, IH), 3.90 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.15 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z434 (M+H)<+>.
Primer 66
Pripremanje ((l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-/j]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksil)metanola
[0540]
[0541] Faza 1:U umešanu mešavinu UAIH4 (796 mg, 20.97 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) na sobnoj temperaturi dodata je u porcijama (l/?,2/?)-2-aminocikloheksankarboksilna kiselina (1 g, 6.99 mmol). Mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 4 h pre nego što je ohlađena do 0 °C. Voda (1 mL), IM aq NaOH (1 mL), i voda (3 mL) dodati su sekvencionalno. Mešavina je filtrirana, a filtrat podeljen na mešavine DCM, IM aq NaOH, i zasićeni aq natrijum kalijum tartarat. Organski sloj je odvojen i opran sa IM aq NaOH. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04filtriran, i pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ((l/?,2/?)-2-aminocikloheksil)metanol (180 mg) koji nije dalje prečišćavan. LCMS (ESI)m/ z130 (M+H)<+>.
[0542] Faza 2:4:1 mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfiniObenzoIdjtiazola i 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[cf]tiazola (120 mg) iz Faze 2 Primera 63 je rastvorena u anhidrovanom DMA (2 mL), i zatim su dodati ((l/?,2/?)-2-aminocikloheksil)metanol (180 mg, 1.40 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i DIEA (188 mg, 1.46 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 120 °C tokom 4.5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio ((l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol.
[0543](41 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.59 (s, IH), 8.38 (dd,J
= 1.1, 4.7 Hz, IH), 8.09 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.20 - 7.32
(m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.48 (br s, IH), 3.55 (m, 2H), 1.99 (m, IH), 1.82 (m, IH), 1.60 - 1.75 (m, 2H), 1.10 -1.43 (m, 6H). LCMS (ESI)m/ z394 (M+H)<+>.
Primer 67
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[rf|imidazol-l-il)metil)benzo[fr]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0544]
[0545]U mešavinu (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.2 mmol) iz Faze 1 Primera 51 u 1,4-dioksanu (1.4 mL) i aq 1 N NaOH (300 ul) dodat je cink u prahu (134 mg, 2 mmol). Mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 55 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, a filtrat je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (45 mg, 56%) kao beli prah.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.23 (s, IH), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.64(d, J =1.0 Hz, IH), 7.51 (d,J =8.6 Hz, IH),
7.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, IH), 7.12 (d, J = 2. 2 Hz, IH), 6.80 (dd, J = 2.3, 8.7
Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 4.76 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.14 -1.29 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z410 (M+H)<+>.
Primer 68
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cr]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0546]
[0547](l/?,2/?)-2-((6-((5-Metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao beli prah (39 mg, 53%) upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 67, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 5 Primera 47 za (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 67.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.31 (s, IH), 7.99(d, J =7.6 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.40 (d,J =8.9 Hz, IH), 7.28 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 6.82 (dd,J =2.2, 8.9 Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 4.78 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.50 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.13 -1.29 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z410
(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cr]tiazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0548]
[0549]Umešavana mešavina 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-2-
(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (120 mg, 0.346 mmol) iz Faze 4 Primera 70, (l/?,2/?)-(-)-trans-l-amino-2-indanola (103 mg, 0.692 mmol), i DIEA (89 mg, 0.692 mmol) u anhidrovanom DMA (2.5 mL) zagrevana je u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 150 °C tokom 30 min. LCMS analiza indikovala je da reakcija nije završena. Dodatni (l/?,2/?)-(-)-trans-l-amino-2-indanol (103 mg, 0.692 mmol) i DIEA (89 mg, 0.692 mmol) su dodati, a mešavina je dalje zagrevana u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 150 °C tokom 2 h. Pošto je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, prečišćena je direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-l-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (24 mg, 16%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.70 (s, IH), 8.40 - 8.50 (m, 2H), 8.09 (dd,J =2.6, 9.4 Hz, IH), 7.73 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.32 - 7.39 (m, IH), 7.10 - 7.31 (m, 5H), 5.47 - 6.00 (m, 3H), 5.18(t, J= 7.1 Hz, IH), 4.30 (d,J =3.6 Hz, IH), 3.16(dd, J =7.0, 15.6 Hz, IH), 2.74(dd, J =7.1, 15.5 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z432 (M+H)<+>.
Primer 70
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-i7]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0550]
[0551] Faza 1:U umešanu mešavinu 2-amino-5-fluoro-3-nitropiridina (2.46 g, 15.66 mmol) u mešavini ledenog HOAc (10 mL) i MeOH (20 mL) na 0 °C dodat je cink u prahu (5.09 g, 78.3 mmol) u porcijama, a mešavina je ostavljena da se zagreje polako do sobne temperature. Pošto je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 h, mešavina je filtrirana kroz Celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen na EtOAc i zasićeni aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc. Kombinovani organski slojevi osušeni su preko MgS04 filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-fluoropiridin-2,3-diamin (1.13 g) kao čvrsta materija koja nije dalje prečišćavana. LCMS (ESI)m/ z128 (M+H)<+>.
[0552] Faza 2:Umešavana mešavina 5-fluoropiridin-2,3-diamina (1.13 g) iz Faze 1 ovog Primera, mravlje kiseline (0.5 mL), i trietilortozamata (15 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 1 h. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM do 10% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin (760 mg, 36% preko dve faze) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 13.09 (br s, IH), 8.49 (s, IH), 8.37 (s, IH), 7.97 (d,J =7.9 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z138 (M+H)<+>.
[0553] Faza 3:U umešani rastvor 6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (325 mg, 2.37 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u anhidrovanom DMF (10 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum
hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 100 mg, 2.49 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 30 min. U reakcionu mešavinu je dodat rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d/tiazola (600 mg, 2.61 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u DMF (2 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature zatim je umešavana tokom dodatnih 15 h. U reakcionu mešavinu je dodata voda (250 mL), a mešavina je ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgS04 filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM nakon čega sledi dodavanje 1% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (356 mg, 45%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.73 (s, IH), 8.41 (t,J =
2.0 Hz, IH), 8.10 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, IH), 7.99 (s, IH), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 1.3,
8.3 Hz, IH), 5.62 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z331 (M+H)<+>.
[0554] Faza 4:U umešani rastvor 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (350 mg, 1.06 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u DCM (15 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (287 mg, 1.17 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 2 h. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaHC03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04 filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobila čvrsta materija. Čvrsta materija je triturisana sa Et20, filtrirana, zatim osušena kako bi se dobio 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-&]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (336 mg, 92%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.76 (s, IH), 8.41 (br s, IH), 8.22 (s, IH), 8.04 - 8.15 (m, 2H), 7.63 (d,J =8.3 Hz, IH), 5.70 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z347 (M+H)<+>.
[0555] Faza 5:Umešavana mešavina 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (90 mg, 0.260 mmol) iz Faze 4 ovog Primera, (l/?,2/?)-(-)-2-aminocikloheksanola (120 mg, 1.03 mmol), i DIEA (133 mg, 1.03 mmol) u anhidrovanom DMA (3 mL) zagrevana je na 125 °C tokom 15 h. Pošto je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (41 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.42 (s, IH), 8.08 (dd,J= 2.4, 9.4 Hz, IH),
7.98 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.17 - 7.33 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.45 - 3.55
(m, 2H), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.10 -1.33 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z398
(M+H)<+>.
UporedniPrimer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0556]
[0557] Faza 1:6-((3H-lmidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (162 mg, 21%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 3, supstituišući lH-imidazo[4,5-c]piridin za 3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen u Primeru 3. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 8.82 (d,J =0.8 Hz, IH), 8.62 (s, IH),
8.37 (d, J = 5.8 Hz, IH), 7.92 (d, J = 1.1 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 0.8, 5.7 Hz,
IH), 7.46 (dd,J= 1.7, 8.3 Hz, IH), 5.74 (s, 2H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z313 (M+H)<+>.
[0558] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (30 mg, 15% preko dve faze) dobijena je kao žuti prah primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega sledi primena postupaka analognih onim opisanim u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 1 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3 i supstituišući proizvod te rakcije za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.94 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.30 (d,J =5.7 Hz, IH), 8.01 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.65( d, J=5.1 Hz, IH), 7.18 - 7.36 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.53 (d,J =14.5 Hz, 2H), 2.02(d, J =10.2 Hz, IH), 1.86 (s, IH), 1.61 (br s, 2H), 1.03 -1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0559]
[0560] Faza 1:6-((lH-lmidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (206 mg, 26%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 3, supstituišući lH-imidazo[4,5-c]piridin za 3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen u Primeru 3. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 8.95 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.31 (d,J =
5.8 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.77 ( d, J= 8.3 Hz, IH), 7.59 (d, J = 5.3 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz,
IH), 5.65 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z313 (M+H)<+>.
[0561] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((lH-lmidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (85 mg, 42% preko dve faze) dobijen je kao žuti prah primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega sledi primena postupaka analognih onim opisanim u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 6-((lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 1 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3 i supstituišući proizvod te rakcije za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.95 (br s, IH), 8.56 (s, IH), 8.31( d, J =4.9 Hz, IH), 8.00( d, J= 7.2 Hz, IH), 7.69 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.64 (d,J =5.5 Hz, IH), 7.26 - 7.37 (m, IH), 7.11 - 7.26 (m, IH), 5.51 (s, 2H), 4.74 (br s, IH), 3.34 (d,J= 4.1 Hz, 2H), 2.02 (d,J =10.2 Hz, IH), 1.86 (br s, IH), 1.60(d, J =4.0 Hz, 2H), 0.90 - 1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
Primer 73
Pripremanje l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona
[0562]
[0563]Umešavana mešavina (l/?,2fi)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (50 mg, 0.109 mmol) iz Primera 29, tributil(l-etoksivinil)tina (79 mg, 0.218 mmol) i TEA (22 mg, 0.218 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) na sobnoj temperaturi je ispirana strujom argona tokom 15 min. U dobijenu mešavinu dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (19 mg, 0.0165 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 110 °C tokom 1.5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, dodat je aq 2 M HCI (500 ul), a mešavina je umešavana tokom 1 h. Reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-6-il)etanon (8 mg, 17%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.00 (d,J= 1.5 Hz, IH), 8.76 (s, IH), 8.64 (s, IH), 7.99(d, J =7.5 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.68 (s, 3H), 2.04 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.10
-1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z422 (M+H)<+>.
Primer 74
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-i?]piridin-3-
il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0564]
[0565]Umešavana mešavina (l/?,2fl)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.218 mmol) iz Primera 29, natrijum metansulfinata (90 mg, 0.436 mmol) i nesimetričnog /y,/V-dimetiletilen diamina (6 mg, 0.066 mmol) u anhidrovanom DMSO (1 mL) na sobnoj temperaturi je isprana strujom argona tokom 15 min. U dobijenu mešavinu dodat je bakar (I) trifluorometan-sulfonat benzen kompleks (20 mg, 0.0328 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 125 °C tokom 5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[c']tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (12 mg, 12%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.85 - 8.95 (br m, 2H), 8.61 (s, IH), 8.02(d, J =7.3 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.18 - 7.35 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.79 (br s, IH), 3.25-3.60 (m, 5H), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.70 (m, 2H), 1.08 - 1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 458(M+H)<+>.
Primer 75
Pripremanje l-(((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-
il)amino)metil)cikloheksanola
[0566]
[0567] Faza 1:U umešani rastvor cikloheksanon cijanohidrina (2 g, 15.98 mmol) u anhidrovanom THF (40 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u porcijama LiAIH4(1.82 g, 47.94 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C, a voda (1 mL), IM aq NaOH (1 mL), i voda (3 mL) dodati su sekvencionalno. U dobijenu mešavinu dodat je DCM i zasićeni aq natrijum kalijum tartarat, a mešavina je umešavana tokom 3 h. Organski sloj je odvojen i dalje opran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio l-(aminometil)cikloheksanol (1.3 g) koji nije dalje prečišćavan. LCMS (ESI)m/ z130
(M+H)<+>.
[0568] Faza 2: 4:1mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola i 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[d]tiazola (50 mg) iz Faze 2 Primera 63 je rastvorena u anhidrovanom DMA (1.5 mL), a zatim su dodati l-(aminometil)cikloheksanol (79 mg, 0.608 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i DIEA (98 mg, 0.760 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 125 °C tokom 15 h. LCMS analiza je indikovala da reakcija nije završena. Dodatne količine l-(aminometil)cikloheksanola (79 mg, 0.608 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i DIEA (98 mg, 0.760 mmol) dodate su i mešavina je umešavana na 125 °C tokom dodatnih 5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-(((6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)metil)cikloheksanol (10 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.38 (dd,J= 1.1, 4.7 Hz, IH), 8.09 (dd,J =1.2, 8.0 Hz, IH), 7.96 (t,J= 5.6 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.19 - 7.33 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.42 (br s, IH), 1.12 -1.62 (m, 12H). LCMS (ESI)m/ z394 (M+H)<+>.
Primer 76
Pripremanje (l-(((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)metil)cikloheksil)metanola
[0569]
[0570] Faza 1:U umešani rastvor metil 1-cijanocikloheksankarboksilata (2 g, 11.96 mmol) u anhidrovanom THF (40 mL) na sobnoj temperaturi dodat je u porcijama UAIH4(1.36 g, 35.88 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C, a voda (1 mL), IM aq NaOH (1 mL), i voda (3 mL) dodati su sekvencionalno. U dobijenu mešavinu dodati su DCM i zasićeni aq natrijum kalijum tartarat, a mešavina je umešavana tokom 3 h. Organski sloj je odvojen i dalje opran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (l-(aminometil)cikloheksil)metanol (lg) koji nije dalje prečišćavan. LCMS (ESI)m/ z144
(M+H)<+>.
[0571] Faza 2:4:1mešavina 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola i 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfonil)benzo[d]tiazola (80 mg) iz Faze 2 Primera 63 je rastvorena u anhidrovanom DMA (2 mL), i dodati su (l-(aminometil)cikloheksil)metanol (175 mg, 1.22 mmol) iz Faze 1 ovog Primera i DIEA (157 mg, 1.22 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 125 °C tokom 15 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-(((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)cikloheksanol (22 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.38 (dd,J =1.1, 4.7 Hz, IH), 8.09 (dd,J =1.3, 7.9 Hz, IH), 7.99(t, J =5.7 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.20 - 7.33 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 3.33 (d,J =5.8 Hz, 2H), 3.21 (s, IH), 1.21 -1.49 (m, 12H). LCMS (ESI)m/ z 408(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((4-(l-metil-lW-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0572]
[0573] Faza 1:6-((4-Bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol je sintetizovan kao ulje (241 mg, 79%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 36, supstituišući 9:1 mešavinu (2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil metansulfonata i 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[đ]oksazola iz Faze 1 Primera 34 za 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<2>H NMR (300 MHz,
DMSO-de) 6 7.81 (d, J = 1.3 Hz, IH), 7.65 (m, 2H), 7.41 ( d, J = 1.3 Hz, IH), 7.32 (dd, J = 1.3, 8.1
Hz, IH), 5.27 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z324 i 326 (M+H)<+>.
[0574] Faza 2:6-((4-Bromo-lH-imidazol-l-il)metN)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol je sintetizovan kao bela pena (443 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol iz Faze 1 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z340 i 342 (M+H)<+>.
[0575] Faza 3:(l/?,2/?)-2-((6-((4-Bromo-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[cf]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao narandžasta čvrsta materija (280 mg, 96%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol iz Faze 2 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z392 i 394 (M+H)+.
[0576] Faza4: (l/?,2/?)-2-((6-((4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao beli prah (27 mg, 10%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 8 Primera 36, supstituišući(l/?,2/?)-2-((6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[c']oksazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 3 ovog Primera za (l/?,2/?)-2-((6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[c']tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 36.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (s, IH), 7.57 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.26 (s, IH), 7.17 (m, IH), 7.09 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 4.71(d, J =4.3 Hz, IH), 3.80 (s, 3H), 3.27 - 3.42 (m, 2H), 1.81 - 2.03 (m, 2H), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 1.10 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z393 (M+H)<+>.
Primer 78
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0577]
[0578] Faza 1:U umešanu mešavinu 6-bromo-3-nitro-2-piridinamina (2.5 g, 11.47 mmol) u mešavini ledenog HOAc (10 mL), MeOH (10 mL) i EtOH (10 mL) na 0 °C dodat je u porcijama cink u prahu (3.73 g, 57.35 mmol). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Mešavina je filtrirana kroz Celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen na zasićeni aq NaH03i EtOAc. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani fiziološkim rastvorom, odvojeni i osušeni preko MgS04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-bromopiridin-2,3-diamin (1.30 g, 60%) kao čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 6.61 (d,J= 7.7 Hz, IH), 6.47(d, J =7.7 Hz, IH), 5.82 (s, 2H), 4.79 (s, 2H). LCMS (ESI)m/ z188 i 190 (M+H)<+>.
[0579] Faza 2:Umešavana mešavina 6-bromopiridin-2,3-diamina (1.30 g, 6.91 mmol) iz Faze 1 ovog Primera, mravlje kiseline (0.7 mL), i trietilortozamata (28 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 1.5 h. Pošto je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa mešavinom 5% MeOH u DCM. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom i osušena kako bi se dobio 5-bromo-3H-imidazo[4,5-£>]piridin (245 mg, 18%) kao tamna čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 100% DCM do 10% MeOH u DCM) kako bi se dobio dodatni 5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin (756 mg, 55%) kao tamna čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 13.08 (br s, IH), 8.50 (s, IH), 8.00 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.43 (d,J =8.3 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z198 i 200 (M+H)<+>.
[0580] Faza 3:U umešani rastvor 5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin (1 g, 5.05 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u anhidrovanom DMF (25 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 222 mg 5.56 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 30 min. U reakcionu mešavinu je dodat rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazola (1.39 g, 6.06 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u DMF (5 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 15 h. U reakcionu mešavinu je dodata voda (300 mL), a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtliran, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM, nakon čega sledi dodavanje 1% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-cf]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1.02 g, 52%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.65 (s, IH), 8.09 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.96 (d,J =0.9 Hz, IH), 7.83 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.49 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.43 (dd,J= 1.5, 8.3 Hz, IH), 5.60 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z391 i 393 (M+H)<+>.
[0581] Faza 4:U umešani rastvor 6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1.02 g, 2.61 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u DCM (50 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (707 mg, 2.87 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 45 min. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaH03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (1.06 g, 100%) kao kremasta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<2>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.08 - 8.12 (m, 2H), 7.61 (m, IH), 7.50( d, J = 9Hz, IH), 5.68 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z407 i 409 (M+H)<+>.
[0582] Faza 5:Umešavana mešavina 6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (50 mg, 0.123 mmol) iz Faze 4 ovog Primera, (l/?,2/?)-(-)-2-aminocikloheksanola (42 mg, 0.369 mmol), i DIEA (46 mg, 0.369 mmol) u anhidrovanom DMA (1 mL) zagrevana je u zatvorenom sudu na 100 °C tokom 15 h. Reakcija je ostavljena d se ohladi do sobne temperature i zatim je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (12 mg, 21%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 7.98 - 8.10 (m, 2H), 7.64 (d,J=1.1 Hz, IH), 7.48 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.31 (m, IH), 7.18 (dd,J =1.6, 8.2 Hz, IH), 5.46 (s, 2H), 4.79 (br s, IH), 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.65 -1.67 (m, 2H), 1.12 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z458 i 460 (M+H)<+>.
Primer 79
Pripremanje metil 3-((2-(((l/7,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-6-karboksilata
[0583]
[0584] Faza 1:U umešanu mešavinu metil 6-amino-5-nitronikotinata (2 g, 10.15 mmol) u mešavini THF (30 mL) i MeOH (10 mL) na sobnoj temperaturi dodat je paladijum (10 mas.% na aktivnom uglju, 100 mg), a mešavina je umešavana pod gasom vodonika (1 atmosfera) tokom 15 h. Mešavina je filtrirana kroz Celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio metil 5,6-diaminonikotinat (1.69 g, 100%) kao žuta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.94 (d,J=2.1 Hz, IH), 7.16 (d,J= 2.1 Hz, IH), 6.27 (br s, 2H), 4.92 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z168 (M+H)<+>.
[0585] Faza 2:Umešavana mešavina metil 5,6-diaminonikotinat (1.69 g, 10.12 mmol) iz Faze 1 ovog Primera, mravlje kiseline (0.5 mL), i trietilortozamata (25 mL) zagrevana je na 90 °C tokom 2.5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, a zatim je istaložena čvrsta materija sakupljena filtracijom i osušena kako bi se dobio metil 3/-/-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat (588 mg, 33%) kao kremasta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a ostatak prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM do 10% MeOH u DCM kako bi se dobio dodatni metil 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat (550 mg, 31%) kao kremasta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 13.33 (br s, IH), 8.95 (d,J =1.5 Hz, IH), 8.64 (s, IH), 8.50(d, J =1.5 Hz, IH), 3.91 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z178 (M+H)<+>.
[0586] Faza 3:U umešani rastvor metil 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat (1.34 g, 7.56 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u anhidrovanom DMF (25 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 333 mg, 8.32 mmol), a mešavina je umešavana na 0 °C tokom 30 min. U reakcionu mešavinu je dodat rastvor 6-(hlorometil)-2-
(metiltio)benzo[d]tiazola (1.3 g, 5.66 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u DMF (5 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature zatim umešavana tokom dodatnih 15 h. U reakcionu mešavinu je dodata voda (300 mL), a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani vodom i zatim fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM nakon čega sledi dodavanje 1% MeOH u DCM kako bi se dobio metil 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat (1.3 g, 46%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<a>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.95 (d, J= 1.9 Hz, IH), 8.81 (s, IH), 8.56 (d,J= 1.7 Hz, IH), 8.00 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.80 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.47 (dd,J =1.6, 8.4 Hz, IH), 5.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LCMS
(ESI) m/ z 371 (M+H)+.
[0587]Faza 4: U umešani rastvor metil 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-karboksilata (300 mg, 0.811 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u DCM (10 mL) na 0 °C dodata je 70% meta-hloroperbenzojeva kiselina (154 mg, 0.892 mmol), a mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 4 h. U mešavinu je dodat zasićeni aq NaH03, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM, a kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 370 mg 2:1 mešavine metil 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilata i metil 3-((2-(metilsulfonil)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-6-karboksilata kao ulje koje nije dalje prečišćavano. LCMS (ESI)m/ z387 (M+H)<+>(konzistentan sa metil 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-6-karboksilat) im/ z403 (M+H)<+>(konzistentan sa metil 3-((2-(metilsulfonil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat).
[0588] Faza 5:2:1 mešavina metil 3-((2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karboksilata i metil 3-((2-(metilsulfonil)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilata (360 mg) iz Faze 4 ovog Primera je rastvoren u anhidrovanom DMA (10 mL), a (l/?,2/?)-(-)-2-aminocikloheksanol (322 mg, 2.79 mmol) i DIEA (360 mg, 2.79 mmol) su dodati. Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana sa umešavanjem na 100 °C tokom 19 h. LCMS je indikovala da reakcija nije završena. U reakcionu mešavinu je dodat dodatni(l/?,2fl)-(-)-2-aminocikloheksanol (100 mg, 0.870 mmol) i reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom dodatnih 15 h. Pošto je reakciona mešavina ohlađena do sobne temperature, jedna polovina reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio metil 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c<y>]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat (19 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.96 (d,J =7.3 Hz, IH), 8.76 (m, IH), 8.54 (m, IH), 7.99 (br s, IH), 7.66 (d,J =7. 2 Hz, IH), 7.16 - 7.33 (m, 2H), 5.51 (br s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.89 (s, 3H), 3.30 - 3.50 (m, 2H), 2.02 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.50 -1.70 (m, 2H), 1.10 -1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z438 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
[0589]
[0590]Umešavana mešavina 6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (130 mg, 0.332 mmol) iz Faze 4 Primera 78, (l/?,2/?)-(-)-trans-l-amino-2-indanola (198 mg, 1.33 mmol), i DIEA (214 mg, 1.66 mmol) u anhidrovanom DMA (2 mL) u zatvorenom reakcionom sudu zagrevana je u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 140 °C tokom 1.5 h. LCMS indikovala je da reakcija nije završena. Dodatni (l/?,2/?)-(-)-trans-l-amino-2- indanol (50 mg, 0.335 mmol) je dodat, a mešavina je zagrevana u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 140 °C tokom dodatnih 45 min. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-l-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3- il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (24 mg, 15%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.62 (s, IH), 8.47 (d,J =7.9 Hz, IH), 8.08 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.49(d, J =8.3 Hz, IH), 7.37 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.11 - 7.28 (m, 5H), 5.45 - 5.54
(m, 3H), 5.18(t, J =7.1 Hz, IH), 4.24 - 4.35 (m, IH), 3.16 (dd,J =6.9, 15.5 Hz, IH), 2.74 (dd,J =7.1, 15.5 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z 492i 494 (M+H)<+>.
Primer 81
Pripremanje 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[rf|tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilne kiseline
[05911
[0592]Mešavina metil 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[G/]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilata (210 mg, 0.48 mmol) iz Primera 79 u THF (5 mL) i 1 M aq LiOH (5 mL) je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakciona mešavina je zakišeljena do pH~1.0 sa 2 M aq HCI, a mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobila 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilna kiselina (37 mg, 18%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 13.15 (br s, IH), 8.96 (d,J =1.7 Hz, IH), 8.74 (s, IH), 8.52 (d,J =1.9 Hz, IH), 7.98(d, J =7.3 Hz, IH), 7.67(d, J =1.1 Hz, IH), 7.19 - 7.33 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.75 (br s, IH), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.09 -1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 424(M+H)<+>.
Primer 82
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(morfolinometil)-3W-imidazo[4,5-fa]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0593]
[0594]Umešavana mešavina (l/?,2fi)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.22 mmol) iz Primera 29, kalijum
(morfolin-4-il)metiltrifluoroborata (59 mg, 0.28 mmol), Pd(OAc)2(1.5 mg, 0.007 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (6.2 mg, 0.013 mmol) i CS2CO3(213 mg, 0.66 mmol) u THF/H2O (1.5 mL, 4:1, v/v) prečišćavana je argonom tokom 10 min. Mešavina je zatim zagrevana na 85 °C u zatvorenom reakcionom sudu preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je filtrirana preko sloja Celita a filtrat je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao beli prah (36 mg, 35%).<a>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.57 (s, IH), 8.31 (d,J= 1.5 Hz, IH), 7.88 - 8.04 (m, 2H), 7.67(d, J =0.9 Hz, IH), 7.26 - 7.33 (m, IH), 7.17 - 7.26 (m, IH), 5.46 (s, 2H), 4.75 (br s, IH), 3.60 (s, 2H), 3.45 - 3.58 (m, 5H), 2.36 (br s, 4H), 2.03 (d,J =10.4 Hz, IH), 1.79 -1.89 (m, IH), 1.62 (d,J =5.1 Hz, 2H), 1.05 - 1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z479 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje bilo (l/?,2/?)-l-((6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola ili (l/7,2/7)-l-((6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola
(alternativa proizvoda Primera 32)
[0595]
[0596] Faza 1:6-((5-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[G,]tiazol ili 6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfiniObenzoIdjtiazol je sintetizovan kao bela pena (140 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 32, supstituišući regioizomer 2 iz Faze 4 Primera 32, (1 bilo 6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol ili 6-((4-(1-metil-l H-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol) za regioizomer 1, korišćen u Primeru 32. LCMS (ESI)m/ z356 (M+H)<+>.
[0597] Faza 2: (l/?,2/?)-l-((6-((4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol ili (l/?/2/?)-l-((6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (alternativa početnog materijala u Fazi 6 Primera 32) je sintetizovan kao beli prah (10 mg, 8%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 32, supstituišući proizvod iz Faze 1 ovog Primera za 6-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[c']tiazol ili 6-((4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 32.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.50 (d,J= 7.9 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.73 (d, J= 0.9 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.38( d, J=8.3 Hz, IH), 7.11 - 7.30 (m, 6H), 5.54 (m, IH), 5.11 - 5.25 (m, 3H), 4.31 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.17 (m, IH), 2.75 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z443 (M+H)<+>.
Primer 84
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-/7]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0598]
[0599]U umešanu mešavinu metil 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-6-karboksilata (76 mg, 0.174 mmol) iz Primera 79 u anhidrovanom DCM (1 mL) na - 50 °C pod argonom dodat je ukapavanjem diizobutilaluminijum hidrid (1 M rastvor u DCM, 0. 696 ul, 696 mmol). Mešavina je ostavljena da se zagreje do - 20 °C i umešavana tokom 10 min. Reakciona mešavina je zakišeljena do pH~l,0 sa 2 M aq HCI, a mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (lR,2/?)-2-((6-((6-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (20 mg, 28%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.56 (s, IH), 8.35 (d,J=1.3 Hz, IH), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 7.65 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.20 (m, IH), 5.47 (s, 2H), 5.29 (br s, IH), 4.75 (d,J =4.0 Hz, IH), 4.62 (br s, 2H), 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/ z 410 (M+H)+.
Primer 85
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0600]
[0601](l/?,2/?)-2-((6-((6-(Metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (25 mg, 18%) dobijena je kao tamni prah upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 82, supstituišući kalijum (tiometil)metiltrifluoroborat za kalijum (morfolin-4-il)metiltrifluoroborat, supstituišući dioksan/hhO za THF/H2O korišćen u Primeru 82, i izvođenjem reakcije na 100 °C umesto 85 °C.<X>H NMR (300 MHz, MeOH-cfo) 6 8.37 - 8.50 (m, 2H), 8.07 (d,J =1.7 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.34 - 7.40 (m, IH), 7.25 - 7.34 (m, IH), 5.53 (s, 2H), 3.58 (dd, J= 3.4, 9.8 Hz, IH), 3.39 - 3.51 (m, IH), 2.56 (s, 3H), 2.10 - 2.24 (m, IH), 2.03 (d,J =10.9 Hz, IH), 1.64 -1.85 (m, 2H), 1.13 -1.51 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z426 (M+H)<+>.
Primer 86
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0602]
[0603](l/?,2/?)-2-((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (5 mg, 4%) dobijen je kao tamni prah upotrebom postupka analognog onom opisanom u Primeru 82, supstituišući kalijum (tiometil)metiltrifluoroborat za kalijum (morfolin-4-il)metiltrifluoroborat korišćen u Primeru 82, supstituišući dioksan/H20 za THF/H2O korišćen u Primeru 82, i izvođenjem reakcije na 100 °C umesto 85 °C.<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 8.29 (s, 2H), 7.95 (br s, IH), 7.52 (s, IH), 7.22 - 7.30 (m, IH), 7.13 - 7.22 (m, IH), 5.43 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.47 (dd,J =3.4, 9.8 Hz, IH), 3.27 - 3.40 (m, IH), 2.04 (d,J= 11.7 Hz, IH), 1.93 (br s, IH), 1.90 (s, 3H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.01 -1.40 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z440 (M+H)<+>.
Primer 87
Pripremanje 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbonitrila
[0604]
\
[0605]Umešavana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (100 mg, 0.218 mmol) iz Primera 78, cink cijanida (77 mg, 0.654 mmol), i l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen (18 mg, 0.0327 mmol) u anhidrovanom DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi je prečišćen tokom 15 min sa strujom argona. U dobijenu mešavinu dodat je tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum (18 mg, 0.0218 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je umešavana na 100 °C tokom 2 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-af]piridin-5-karbonitril (34 mg, 39%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.91 (s, IH), 8.34 (d,J= 8.3 Hz, IH), 8.01 (d,J= 7.3 Hz, IH), 7.92 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.67 (d,J= 1.1 Hz, IH), 7.32 (m, IH), 7.22 (m, IH), 5.53 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 3.51 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.65 -1.67 (m, 2H), 1.08 - 1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z405 (M+H)<+>.
Primer 88
Pripremanje l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanona
[0606]
[0607]Umešavana mešavina (l/?,2fi)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.218 mmol) iz Primera 78, tributil(l-etoksivinil)tina (157 mg, 0.436 mmol) u anhidrovanom DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi je prečišćena tokom 15 min sa strujom argona. U dobijenu mešavinu dodat je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (0) (38 mg, 0.0327 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je umešavana na 110 °C tokom 2 h. Nakon hlađena do sobne temperature, 2 M aq HCI (0.5 mL) je dodat, a mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h. Mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio sirovi l-(3-((2-(((lR,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-af]piridin-5-il)etanon. Sirovi proizvod je triturisan sa Et20, a čvrsta materija je sakupljena filtracijom i osušena kako bi se dobio l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanon (19 mg, 21%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8.84 (s, IH), 8.22 (d,J =8.5 Hz, IH), 8.00 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.92 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.77 (d,J =4.9 Hz, IH), 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.12 -1.32 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z422 (M+H)<+>.
Primer 89
Pripremanje 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-/V-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamida
[0608]
[0609]U umešanu mešavinu 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilne kiseline (70 mg, 0.165 mmol) iz Primera 81 i TEA (67 mg, 0.660 mmol) u anhidrovanom THF (2.5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je metilamin (2 M rastvor u THF, 413 ul, 0.825 mmol) nakon čega sledi dodavanje benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata (109 mg, 0.248 mmol). Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 h. Mešavina je prečišćen pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 3-((2-(((lR,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-/V-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid (26 mg, 36%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-<g>/6) 6 8.86 (d,J =1.88 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.59 (d,J= 4.52 Hz, IH), 8.49 (d,J =1.88 Hz, IH), 7.97(d, J =7.54 Hz, IH), 7.67 (d,J= 1.13 Hz, IH), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.73 (br. s., IH), 3.51 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.82 (d,J =4.33 Hz, 3H), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.55 - 1.65 (m 2H), 1.10 -1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z437 (M+H)<+>.
Primer 90
Pripremanje N-hidroksi-3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksimidamida
[0610]
[0611]Umešavana mešavina 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril iz Primera 43 (55 mg, 0.14 mmol) i višak 50% NH2OH u H20 (300 ul) u EtOH (3 mL) zagrevana je na 80 °C tokom lh. LCMS analiza je pokazala da je rakcija završena. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio N-hidroksi-3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksimidamid (8 mg, 13%) kao tamni prah.<X>H NMR (300 MHz, MeOH-c/4) 6 8.73 (d,J= 1.7 Hz, IH), 8.50 (s, IH), 8.29 (d,J =1.7 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.32 - 7.39 (m, IH), 7.25 - 7.32 (m, IH), 5.55 (s, 2H), 3.50 - 3.65 (m, IH), 3.37 - 3.49 (m, IH), 2.13 (d,J= 12.1 Hz, IH), 2.02(d, J =10.4 Hz, IH), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 1.15 -1.49 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z438 (M+H)<+>.
Primer 91
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol acetata
[0612]
[0613]U umešanu mešavinu 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila iz Primera 43 (85 mg, 0.21 mmol) u THF (3 mL) na 0 °C dodat je ukapavanjem LAH u dietil etru (2.0 M, 0.4 mL, 0.4 mmol). Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom lh, pre nego što još 0.4 mL 2.0 M LAH dodato u dietil etru. Pošto je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona mešavina je tretirana sa sekvencijalnim dodavanjem 61 uL H2O, 61 ul 10% NaOH, i 183 ul H2O. Dobijena mešavina je filtrirana preko sloja Celita i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol acetat (4 mg, 5%) kao tamni prah.<X>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 8.54( d, J =9.2 Hz, 2H), 8.19 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.19 - 7.42 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.57 (d,J=9.6 Hz, IH), 3.37 - 3.50 (m, IH), 2.13 (d,J=11.3 Hz, IH), 2.01 (br s, IH), 1.92 (s, 3H), 1.62 - 1.81 (m, 2H), 1.17 -1.49 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z409 (M+H)<+>.
Primer 92
Pripremanje 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-/V,A/-
dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamida
[0614]
[0615]U umešanu mešavinu 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilne kiseline (65 mg, 0.153 mmol) iz Primera 81 i TEA (77 mg, 0.767 mmol) u mešavini anhidrovanog THF (1.5 mL) i anhidrovanog DMF (0.5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je dimetilamin (2 M rastvor u MeOH, 383 mL, 0.767 mmol) nakon čega sledi dodavanje benzotriazol-l-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (102 mg, 0.230 mmol). Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-/V,A/-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid (33 mg, 48%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.70 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.96 (d,J =7.54 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.73 (d,J =4.90 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.99 (br. s., 6H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.10 -1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z451 (M+H)<+>.
Primer 93
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0616]
[0617]Umešavana mešavina 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitrila iz Primera 43 (120 mg, 0.30 mmol), NaN3(29 mg, 0.45 mmol) i NH4CI (24 mg, 0.45 mmol) u DMF (1.5 mL) zagrevana je na 100 °C preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija uglavnom završena. Porcija reakcionr mešavinr (~1/3) je ohlađena do sobne temperature i prečišćena pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (4 mg, 9%) kao beli prah.<a>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 9.13 (s, IH), 8.67 (s, IH), 8.60 (s, IH), 7.76(dd, J =7.5, 10.9 Hz, 2H), 7.69 (s, IH), 5.60 (s, 2H), 3.56( d, J=9.6 Hz, IH), 3.37 - 3.50 (m, IH), 1.92 - 2.21 (m, 2H), 1.72 (d,J =8.9 Hz, 2H), 1.17 -1.49 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z448 (M+H)<+>.
Primer 94
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0618]
[0619]U preostalu porciju reakcionr mešavinr iz Primera 93 dodati su višak CS2CO3(300 mg) i višak Mel (200 ul). Dobijena mešavina je zagrevana na 90 °C tokom 4h. LCMS je pokazala da je rekacija uglavnom završena. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je prečišćena pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (8 mg) kao beli prah. Regiohemijsko određivanje jedinjenja je konzistentno sa rezultatom iz eksperimenta NMR Nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 9.17 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.55 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.25 - 7.41 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.36 - 4.51 (m, 3H), 3.57 (d,J= 9.6 Hz, IH), 3.36 - 3.49 (m, IH), 2.13 (d,J =11.3 Hz, IH), 2.01 (br s, IH), 1.71 (d,J =10.0 Hz, 2H), 1.12 -1.48 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z462 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje (l/?,2/?)-l-((6-((9H-purin-9-il)metil)benzo[cT|tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-
inden-2-ola
[0620]
[0621] Faza1: 6-((9H-Purin-9-il)metil)-2-(metiltio)benzo[cy]tiazol je sintetizovan kao bela čvrsta materija (690 mg, 30%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 47, supstituišući 9H-purin za 5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]-imidazol korišćen u Primeru 47. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.19 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.80 (s, IH),8.01 (d, J = 0.9 Hz, IH), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.49 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, IH), 5.64 (s, 2H), 2.77 (s,
3H). LCMS (ESI)m/ z314 (M+H)<+>.
[0622] Faza 2:6-((9H-Purin-9-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao bela pena (473 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((9H-purin-9-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 1 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z330 (M+H)<+>.
[0623] Faza3: U mešavinu 6-((9H-purin-9-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (270 mg, 0.8 mmol) iz Faze 2 ovog Primera i (l/?,2/?)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (246 mg, 1.6 mmol) u NMP (1.5 mL) dodat je DIEA (570 uL, 3.3 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 150 °C u Biotage mikrotalasnom reaktoru tokom 1.5 h. Mešavina je prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-l-((6-((9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (71 mg, 21%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.18 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.77 (s, IH), 8.47 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.74 (d,J= 1.3 Hz, IH), 7.37 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.11 - 7.25 (m, 4H), 5.45 - 5.57 (m, 3H), 5.18 (t,J= 7.1 Hz, IH), 4.28 (m, IH), 3.16 (dd,J =6.9,15.5 Hz, IH), 2.74 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z 415(M+H)<+>.
Primer 96
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0624]
[0625] Faza 1:6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin (3.78 g) dobijena je primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 23, supstituišući 5-jodopiridin-2,3-diamin za 6-metoksi-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin korišćen u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z246 (M+H)<+>.
[0626] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol dobijena je kao beličasta čvrsta materija koristeći postupke analogne
[0627]onima opisanim u Fazama 4-5 Primera 3 i Fazi 5 Primera 2, sekvencionalno, supstituišući 6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin iz Faze 1 ovog Primera za 3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen u Fazi 4 Primera 3, i zatim izvođenjem analognih supstitucija za početne materijale korišćene u Fazi 5 Primera 3 i Fazi 5 Primera 2. LCMS (ESI)m/ z506 (M+H)<+>.
[0628] Faza 3:U umešanu suspenziju (lfi,2fl)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (152 mg, 0.30 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u DMF (3 mL) dodati su Cul (6 mg, 0.032 mmol) i PdCb(PPh3)2 (11 mg, 0.015 mmol). Mešavina je prečišćena sa argonom dok su etiniltrimetilsilan (85 ul, 0.60 mmol) i TEA (127 uL, 0.90 mmol) dodati sekvencionalno. Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom lh. LCMS analiza je pokazala da je rakcija završena. Dodata je voda (30 mL), a dobijena tamno braon čvrsta materija je sakupljena filtracijom i osušena kako bi se dobio sirovi (l/?,2/?)-2-((6-((6-((trimetilsilil)etinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (100 mg, 70%). LCMS (ESI)m/ z476 (M+H)<+>.
[0629] Faza 4:U umešani rastvor (lR,2/?)-2-((6-((6-((trimetilsilil)etinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.21 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u MeOH (5 mL) dodat je višak K2CO3(150 mg). Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. LCMS analiza je pokazala da je rakcija završena. Reakciona mešavina je filtrirana preko sloja Celita, a filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao tamni prah (40 mg, 47%).<a>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.69 (s, IH), 8.50 (d,J=1.5 Hz, IH), 8.23 (d,J=1.7 Hz, IH), 8.02 (d,J=6.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.26 - 7.34 (m, IH), 7.15 - 7.26 (m, IH), 5.49 (s, 2H), 4.29 (s, IH), 3.26 - 3.38 (m, 2H), 2.03( d, J =10.4 Hz, IH), 1.85 (br s, IH), 1.62( d, J =4.7 Hz, 2H), 1.00 - 1.38 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 404(M+H)<+>.
Primer 97
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0630]
[0631]U umešani rastvor (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola iz Faze 2 Primera 96 (150 mg, 0.30 mmol) u DMSO (3 mL) dodati su morfolin (156 ul, 1.78 mmol), Cul (23 mg, 0.12 mmol), L-prolin (14 mg, 0.12 mmol), i K2CO3(123 mg, 0.89 mmol). Dobijena Mešavina je isprana argonom, reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 2 h, zatim na 110 °C tokom 2 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko sloja Celita, a filtrat je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (15 mg, 11%) kao tamni prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.46 (s, IH), 8.22 (d,J =2.3 Hz, IH), 8.03(d, J= 7.2 Hz, IH), 7.63 (br s, 2H), 7.24 - 7.34 (m, IH), 7.14 - 7.22 (m, IH), 5.42 (s, 2H), 3.70 - 3.83 (m, 4H), 3.48 - 3.55 (m, 2H), 3.07 - 3.15 (m, 4H), 2.03(d, J =10.2 Hz, IH), 1.87 (d,J= 9.6 Hz, IH), 1.61 (br s, 2H), 1.22 (d,J= 7.3 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z465 (M+H)<+>.
Primer98
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0632]
[0633]U umešanu mešavinu (lff,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (200 mg, 0.44 mmol) iz Primera 29 u n-PrOH dodati su kalijum viniltrifluoroborat (117 mg, 0.88 mmol), PdCI2(dppf) DCM (18 mg, 0.022 mmol), i TEA (122 ul, 0.88 mmol). Dobijena mešavina prečišćavana je argonom tokom 5 min, reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C preko noći. LCMS analiza je pokazala da je rakcija završena. Reakciona mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao tamni prah (40 mg, 23%).<X>H NMR (300 MHz, MeOH-đ4) 6 8.50 (d,J =1.7 Hz, IH), 8.43 (s, IH), 8.15 (d,J= 1.7 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.32 -
7.41 (m, IH), 7.25 - 7.32 (m, IH), 6.91 (dd, J = 10.9, 17.7 Hz, IH), 5.91 ( d, J= 17.5 Hz, IH), 5.53 (s,
2H), 5.35( d, J=11.1 Hz, IH), 3.50 - 3.66 (m, IH), 3.37 - 3.49 (m, IH), 2.14 (d,J =12.1 Hz, IH), 2.01 (br s, IH), 1.63 -1.82 (m, 2H), 1.13 -1.50 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z406 (M+H)<+>.
Primer 99
Pripremanje N-((3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-6-il)metil)acetamida
[0634]
[0635]U umešani rastvor (l/?,2/?)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (50 mg, 0.12 mmol) iz Primera 91 u DCM (2 mL) dodati su piridin (40 ul, 0.48 mmol) i AcCI (27 uL, 0.36 mmol). Dobijena mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 3h pre nego što je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio N-((3-((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metil)acetamid (45 mg, 82 %) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) 6 8.58 (s, IH), 8.40 (br s, IH), 8.31 (s, IH), 7.84 - 8.10 (m, 2H), 7.65 (s, IH), 7.24 - 7.41 (m, IH), 7.10 - 7.24 (m, IH), 5.47 (s, 2H), 4.37
(d, J =5.5 Hz, 2H), 3.34 (d,J =8.7 Hz, 2H), 1.97 - 2.16 (m, IH), 1.89 (br s, IH), 1.86 (s, 3H), 1.61 (br s, 2H), 0.99 -1.39 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z451 (M+H)<+>.
Primer 100
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0636]
[0637] Faza 1:U umešanu mešavinu (2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanol (958 mg, 4.5 mmol) iz Faze 3 Primera 36 u CH2CI2(20 mL) na 0 °C pod argonom dodat je Dess - Martin perjodinan (2.0 g, 5.0 mmol) u porcijama. Mešavina je umešavana tokom 1 h i zatim je razređena sa CH2CI2(100 mL). U tu mešavinu dodata je 50/50 mešavina zasićenog aq natrijum sulfite i zasićenog aq natrijum bikarbonata (40 mL). Ova mešavina je umešavana tokom 10 min i zatim CH2CI2sloj je odvojen, opran sa a zasićenim aq natrijum bikarbonatom (50 mL), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-karbaldehid (937 mg, 99%) kao bela čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z210 (M+H)+.
[0638] Faza 2:U umešanu mešavinu 4-bromo-2-nitroanilina (694 mg, 3.2 mmol) u TFA (5 mL) na -15 °C pod argonom dodat je NaBH(0Ac)3(l.lg, 5.3 mmol) u porcijama. Mešavina je umešavana tokom 10 min. U umešanu mešavinu je dodat ukapavanjem 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbaldehid (735 mg, 3.5 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u CH2CI2(3 mL). Mešavina je umešavana tokom 1 h i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc kako bi se dobio 4-bromo-A/-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin (1.0 g, 77%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8.84(t, J =6.0 Hz, IH), 8.19 (d,J= 2.4 Hz, IH), 7.98 (s, IH), 7.81 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.56 (dd,J= 2.4, 9.3 Hz, IH), 7.46 (d,J =8.3 Hz, IH), 6.88 (d,J= 9.2 Hz, IH), 4.75 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z410i412(M+H)<+>.
[0639] Faza3: 4-Bromo-A/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin je sintetizovan kao ulje (1 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući 4-bromo-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin iz Faze 2 ovog Primera za 4-bromo-5-metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z379 i 381 (M+H)<+>.
[0640] Faza 4:6-((5-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao bela čvrsta materija (630 mg, 57%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući 4-bromo-A/<1->((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin iz Faze 3 ovog Primera za 4-bromo-5-metoksi- N2-(( 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin korišćen u Primeru 41.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.51 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.75 - 7.91 (m, 2H), 7.54 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.33 - 7.45 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z389 i 391 (M+H)<+>.
[0641] Faza 5:6-((5-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao bela pena (1.0 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((5-bromo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z 405i 407 (M+H)<+>.
[0642] Faza 6:(l/?,2/?)-2-((6-((5-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan kao beli prah (36 mg, 36%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 5 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.46 (s, IH), 8.00 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.85 (d,J =1.7 Hz, IH), 7.64 (d,J =1.3 Hz, IH), 7.54 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.25 - 7.39 (m, 2H), 7.18(dd, J =1.5, 8.3 Hz, IH), 5.47 (s, 2H), 4.76 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.65 (m, 2H), 1.12 -1.32 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z456i458(M+H)<+>.
UporedniPrimer
Pripremanje /V-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamida
[0643]
[0644] Faza 1:U mešavinu regioizomera 4-bromo-l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazola
i 5-bromo,-l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazola (643 mg, 2.3 mmol) iz Faze 1 Primera
32, acetamida (275 mg, 5.0 mmol), i CS2CO3(1.5 g, 5 mmol) u 1,4-dioksanu (7 mL) dodat je N,N'-dimetiletilendiamin (500 ul, 5 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom 5 min nakon čega sledi dodavanje Cul (221 mg, 1.1 mmol). Argon je barbitovan u mešavinu tokom dodatnih 5 min. Zatim, reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, zatim podeljena na EtOAc (100 mL) i vodu (50 mL). EtOAc sloj je odvojen, opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc kako bi se dobila mešavina regioizomera A/-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamida i /V-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-5-il)acetamida (170 mg, 29%) kao ulje. LCMS (ESI)m/ z256 (M+H)<+>.
[0645] Faza 2:Mešavina regioizomera /V-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamida i A/-(l-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-lH-imidazol-5-il)acetamida (170 mg, 0.7 mmol) iz Faze 1 ovog Primera je umešana u 70% TFA u CH2CI2(10 mL) na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio /V-(lH-imidazol-4-il)acetamid (147 mg) kao žuti film koji je korišćen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z126 (M+H)<+>.
[0646] Faza 3:A/-(l-((2-(Metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamid je sintetizovan kao bela čvrsta materija (58 mg, 15%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 36, supstituišući /V-(lH-imidazol-4-il)acetamid iz Faze 2 ovog Primera za 4-bromo-lH-imidazol korišćen u Primeru 36. Regiohemija alkilacije određena je pomoću eksperimenta 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 10.27 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.83(d, J= 8.5 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.38(d, J= 8.5 Hz, IH), 7.20 (s, IH), 5.24 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z319 (M+H)<+>.
[0647] Faza 4:A/-(l-((2-(Metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamid je sintetizovan kao bela pena (106 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući A/-(l-((2-(metiltio)benzo[c']tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamid iz Faze 3 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z351 (M+H)<+>
[0648] Faza 5:A/-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamid je sintetizovan kao beli prah (4 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući /V-(l-((2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamid iz Faze 4 ovog Primera za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. Prah je dalje prečišćen pomoću preparativne TLC eluiranjem sa 10% MeOH u CH2CI2kako bi se dobio A/-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-imidazol-4-il)acetamid (2 mg, 2%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 6 7.50 (s, 2H), 7.35(d, J =8.1 Hz, IH), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.60 (m, IH), 3.43 (m, IH), 1.96 - 2.20 (m, 5H), 1.67 -1.80 (m, 2H), 1.20 -1.47 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z386 (M+H)<+>.
Primer 102
Pripremanje (l/?,2/?)-2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[dltiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0649]
[0650]U umešani rastvor (lR,2/?)-2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (20 mg, 0.049 mmol) iz Primera 98 u 1:1 MeOH/THF (2 mL) dodat je Raney Ni (10 mg). Dobijena mešavina je umešana ispod H2balona na sobnoj temperaturi tokom 4h. LCMS analiza je pokazala da je rakcija završena. Reakciona mešavina je filtrirana preko sloja Celita a filtrat je prečišćen sa preparativnom TLC kako bi se dobio (liR,2R)-2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (6 mg, 30 %).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.53 (br s, IH), 8.26 (br s, IH), 7.95 (d,J =12.4 Hz, 2H), 7.66 (br s, IH), 7.25 - 7.42 (m, IH), 7.06 - 7.25 (m, IH), 5.45 (br s, 2H), 4.74 (d,J= 4.5 Hz, IH), 3.51 (br s, IH), 2.73 (d,J =7.2 Hz, 2H), 2.04 (br s, IH), 1.86 (br s, IH), 1.62 (br s, 2H), 1.23 (t,J =6.8 Hz, 7H). LCMS (ESI)m/ z408 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje l-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil)- 3-( l- metil-
lH- pirazol- 4- il) pirazin- 2( lH)- ona
[0651]
[0652] Faza 1:U 2,3-dihloropirazin (1.12 g, 7.52 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazol (1.56 g, 7.52 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) dihlorid (270 mg, 0.38 mmol), i Na2C03(2.4 g, 22.56 mmol) u epruveti pod pritiskom dodati su 1,2-dimetoksietan (15 mL) i voda (2 mL). Bočica je izvađena i isprana sa argonom (3x) i zatim zatvorena i zagrevana na 90 °C preko noći. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20-100% EtOAc/heksana kako bi se dobio 2-hloro-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)pirazin (780 mg, 53%). LCMS (ESI)m/ z195 (M + H)<+>.
[0653] Faza2: U 2-hloro-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)pirazin (200 mg, 1.03 mmol) iz Faze 1 ovog Primera u DMSO (1.5 mL) i vodi (1.5 mL) dodat je KOH (890 mg, 15.4 mmol), a mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 3 h. Mešavina je ohlađen i podeljena na EtOAc i 4 N HCI. Vodeni sloj je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim su u mešavinu dodati MeOH i EtOH i suspenzija je filtrirana kroz Celit. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i zatim Et20 dodat je i mešavina ponovo koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa DCM i filtriran kako bi se dobio sirovi 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)pirazin-2(lH)-on (300 mg, kvantitativno) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfc) 6 8.60 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
[0654] Faza3: U 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)pirazin-2(lH)-on (139 mg, 0.78 mmol) iz Faze 2 ovog Primera u DMF (3 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 32 mg, 0.78 mmol), a mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. 6-(Hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (180 mg, 0.78 mmol) iz Faze 4 Primera 36 je zatim dodat. Mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-15% MeOH/DCM kako bi se dobio nečisti 3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on (80 mg, 27%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z370 (M + H)<+>.
[0655] Faza 4:U 3-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on (80 mg, 0.21 mmol) iz Faze 3 ovog Primera u DCM (5 mL) na 0 °C dodata je 3-hloroperbenzojeva kiselina (70%, 75 mg, 0.3 mmol), a mešavina je umešavana tokom 20 min. Mešavina je razređena sa DCM i zatim oprana sa aq natrijum tiosulfatom i zasićenim
[0656]aq natrijum bikarbonatom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. U ostatak je dodat N,N-dimetilacetamid (4 mL), DIEA (0.075 mL, 0.43 mmol) i (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol (50 mg, 0.43 mmol). Mešavina je zagrevana na 100 °C tokom 3 dana i zatim prečišćena pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo [d]tiazol-6-il)metil)-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)pirazin-2(lH)-on (7 mg, 8%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.55 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.00 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.35 (d, J=4.33 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.77 (br. s., 1 H), 3.89 (s, 3 H) 3.52 (br. s., 1 H), 2.04 (d, 7=10.36 Hz, 1 H), 1.89 (br. s., 1 H), 1.63 (br. s., 2 H), 1.23 (d, J=5.84Hz, 4 H). LCMS (ESI)m/ z437 (M + H)<+>.
Primer 104
Pripremanje ( l/ ?, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6-( 3- hidroksi- 3- metilbut- l- in- l- il)- 3H- imidazo [ 4, 5- fb1piridin- 3-
il) metil) benzo[ d1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0657]
[0658](l/?,2/?)-2-((6-((6-(3-Hidroksi-3-metilbut-l-in-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (125 mg, 91%) dobijen je kao beli prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 96, supstituišući 2-metilbut-3-in-2-ol za etiniltrimetilsilan korišćen u Primeru 96.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (br s, IH), 8.41 (s, IH), 8.10 (br s, IH), 7.99 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.26 - 7.36 (m, IH), 7.17 - 7.26 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 3.48 - 3.61 (m, 2H), 2.03 (d,J= 10.2 Hz, IH), 1.88(d, J =10.0 Hz, IH), 1.62 (d,J =4.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.22 (d,J =5.8 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z462
(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Pripremanje ( lff, 2ff)- 2-(( 6-(( 2-( trifluorometil)- 9H- purin- 9- il) metil) benzordltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0659]
[0660] Faza 1:2-(Trifluorometil)-9H-purin (940 mg, 94%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 23, supstituišući 2-(trifluorometil)pirimidin-4,5-diamin za 6-metoksi-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin korišćen u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z189 (M+H)<+>.
[0661] Faza 2:2-(Metiltio)-6-((2-(trifluorometil)-9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol (480 mg, 47%) dobijen je kao ulje primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 63, supstituišući 2-(trifluorometil)-9H-purin iz Faze 1 ovog Primera za 4-azabenzimidazol korišćen u Primeru 63. LCMS (ESI)m/ z382 (M+H)<+>.
[0662] Faza 3:(l/?,2/?)-2-((6-((2-(Trifluorometil)-9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol dobijen je kao svetio braon čvrsta materija primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega slede postupci analogni onima korišćenih u Fazi 5 Primera 2, supstituišući 2-(metiltio)-6-((2-(trifluorometil)-9H-purin-9-il)metil)benzo[d]tiazol iz Faze 2 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3, i supstituišući proizvod te rakcije za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.<*>H NMR
(300 MHz, DMSO-cfg) 6 9.39 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.05 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.29 - 7.39 (m, IH), 7.14 - 7.28 (m, IH), 5.56 (s, 2H), 4.81 (br s, IH), 3.50 (d,J= 7. 7 Hz, 2H), 1.96 - 2.17 (m, IH), 1.88 (d,J= 9.6 Hz, IH), 1.62 (br s, 2H), 0.93 -1.41 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z449 (M+H)<+>.
Primer 106
Pripremanje ( lff. 2ff)- 2-(( 6-(( 5-( metilsulfonil)- 3H- imidazor4, 5- f?1piridin- 3-
il) metil) benzoMtiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0663]
[0664]Umešavana mešavina (l/?,2fl)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (89 mg, 0.194 mmol) iz Primera 78, natrijum metan sulfinata (80 mg, 0.777 mmol), i /V,A/-dimetiletilendiamina (7 mg, 0.078 mmol) u anhidrovanom DMSO (2 mL) na sobnoj temperaturi je prečišćena tokom 15 min sa strujom argona. U dobijenu mešavinu dodat je bakar (I) trifluorometan-sulfonat benzen kompleks (20 mg, 0.038 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je umešavana na 125 °C tokom 5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona mešavina je prečišćena direktno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (33 mg, 37%) kao bela čvrsta materija.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-Gfe) 6 8.91 (s, IH), 8.39 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.90 - 8.02 (m, 2H), 7.78 (s, IH), 7.25 - 7.36 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.74 (br s, IH), 3.50 (br s, IH), 3.33 - 3.34 (m, 4H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.65 (m, 2H), 1.15 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 458(M+H)<+>.
Primer 107
Pripremanje ( lff, 2ff)- 2-(( 6-(( 6- bromo- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) benzo[ cntiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0665]
[0666] Faza 1:U umešanu mešavinu (2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanola (958 mg, 4.5 mmol) iz Faze 3 Primera 36 u CH2CI2(20 mL) na 0 °C pod argonom dodat je Dess - Martin perjodinan (2.1 g, 5.0 mmol) u malim porcijama. Pošto je mešavina umešana tokom 1 hr na 0 °C, razređena je sa CH2CI2(100 mL) nakon čega sledi dodavanje 1:1 mešavine zasićenog aq Na2SG"3 i zasićenog aq NaHCCb(40 mL). Mešavina je umešavana tokom 10 min. slojevi su odvojeni i CH2CI2sloj je sekvencionalno opran sa zasićenim aq NaHCb(50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL). Organski sloj je odvojen i osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom do prinosa od 2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-karbaldehida (937 mg, 99%) kao beličasta čvrsta materija za koju nije bilo potrebno dodatno prečišćavanje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 10.06 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.99 (s, 2H), 2.84 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 210 (M+H)<+>.
[0667]Faza 2: U umešanu mešavinu 5-bromo-2-nitroanilina (714 mg, 4.0 mmol) u TFA (7 mL) na -15 °C pod argonom, dodat je NaBH(OAc)3(1.2 g, 5.4 mmol) u malim porcijama. Mešavina je umešavana tokom 15 min, zatim je u rastvor dodat 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbaldehid u CH2CI2(2 mL) ukapavanjem. Mešavina je umešavana tokom 30 min zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo crveno ulje. Ulje je podeljeno na EtOAc (200 mL) i zasićeni aq NaHC03(100 mL). Organski sloj je odvojen i opran fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 100% heksana do 50% heksana u EtOAc kako bi se dobio 5-bromo-/V-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin (1.1 g, 73%) kao žuta čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z409,411 (M+H)<+>.
[0668]Faza 3: 5-Bromo-/V1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin je sintetizovan kao braon čvrsta materija (920 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući 5-bromo-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin iz prethodne Faze za 4-bromo-5-metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z379, 381 (M+H)<+>.
[0669]Faza 4: 6-((6-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao žuta čvrsta materija (701 mg, 70%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući 5-bromo-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin iz prethodne Faze za 4-bromo-5-metoksi-A/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z389, 391 (M+H)<+>.
[0670] Faza 5: 6-((6-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao žuta pena (811 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne Faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z405, 407 (M+H)<+>.
[0671]Faza 6: (l/?,2/?)-2-((6-((6-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol je sintetizovan primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((6-bromo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz prethodne Faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. Porcija sirovog proizvoda je prečišćena pomoću preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i a Varian Difenil kolone kao stacionarne faze do prinosa od (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola kao beli prah (33 mg)<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.44 (s, IH), 8.00(d, J =7.5 Hz, IH), 7.85 (d,J =1.5 Hz, IH), 7.56 - 7.68 (m, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, IH), 5.47 (s, 2H), 4.76 (d,J =4.5 Hz, IH), 3.52 (m, IH), 3.32 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.55 -1.67 (m, 2H), 1.12 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z456, 458 (M+H)<+>.
Primer 108
Pripremanje l-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzofdlimidazol- 5- karbonitrila
[0672]
[0673]Faza 1: 4-Bromo-/V-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin je sintetizovan kao žuta čvrsta materija (1.08 g, 77%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 107, supstituišući 4-bromo-2-nitroanilin za 5-bromo-2-nitroanilin korišćen u Primeru 107.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.84 (t,J= 6.0 Hz, IH), 8.19(d, J= 2.4 Hz, IH), 7.98 (s, IH),
7.81 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, IH), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, IH), 6.88 (d, J = 9.2 Hz,
IH), 4.75 (d,J =6.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z410, 412 (M+H)<+>.
[0674]Faza 2: 4-Bromo-/V<1->((2-(metiltio)benzo[c</>]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin je sintetizovan kao crveno ulje primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući 4-bromo-/\/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin iz prethodne Faze za 4-bromo-5-metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z380, 382 (M+H)<+>.
[0675]Faza 3: 6-((5-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao bela čvrsta materija (630 mg, 62% preko dve faze) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući 4-bromo-/V<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin iz prethodne Faze za 4-bromo-5-metoksi-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzenl,2-diamin korišćen u Primeru 41.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.51 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.87 (d,J =1.7 Hz, IH), 7.81 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.54(d, J =8.5 Hz, IH), 7.33 - 7.45 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z390, 392 (M+H)<+>.
[0676]Faza 4: 6-((5-Bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol je sintetizovan kao bela pena (830 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne Faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z405, 407 (M+H)<+>.
[0677]Faza 5: U suspenziju 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (655 mg, 1.6 mmol) i (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (558 mg, 4.8 mmol) u anhidrovanom DMA (3.0 mL) dodat je DIEA (842 ul, 4.8 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 18 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata ukapavanjem u umešavani rastvor vode što je izazvalo stvaranje taloga. Pošto je umešavana tokom 10 min, čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio(l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cr]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (837 mg) kao tamna čvrsta materija. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-c/e) 6 8.46 (s, IH), 7.97 (d,J= 7.5 Hz, IH), 7.85(d, J= 1.7 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.54 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (m, IH), 5.47 (s, 2H), 4.74 (d,J =5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.32 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.13 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z457, 459 (M+H)<+>.
[0678]Faza 6: l-((2-(((l/?,2R)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[c<y>]tiazol-6-il)metil)-lH-benzoIcfjimidazol-5-karbonitril je sintetizovan kao beli prah (32 mg, 6%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 53, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz prethodne Faze za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c']tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 53. Proizvod je dalje prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 5% MeOH u CH2CI2.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.66 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.98 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.79 (d,J= 8.5 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.62 (m, IH), 7.29 (m, IH), 7.21 (m, IH), 5.54 (s, 2H), 4.73(d, J= 5.3 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.10 -1.35 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z404 (M+H)<+>.
Primer 109
Pripremanje ( lff, 2ff)- 2-(( 6-(( 6-( 2- hidroksipropan- 2- il)- 3H- imidazo[ 4, 5- fe1piridin- 3-
il) metil) benzo[ d] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0679]
[0680] Faza 1:U umešani rastvor metil 3-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-karboksilata (253 mg, 0.684 mmol) iz Faze 3 Primera 79 u mešavini anhidrovanog DCM (2.5 mL) ianhidrovanog THF(6.4 mL) na 0 °C pod inertnom atmosferom dodat je ukapavanjem metil magnezijum bromid (3M rastvor u dietil etru, 0.49 mL, 1.47 mmol). Mešavina je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i umešavana tokom 1.5 h. Dodatni metil magnezijum bromid (3M rastvor u dietil etru, 0.49 mL, 1.47 mmol) dodat je, a mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 48 h. Dodatni metil magnezijum bromid (3M rastvor u dietil etru, 0.25 mL, 0.74 mmol) dodat je, a mešavina je umešavana na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 4 h. Reakciona mešavina je podeljena na EtOAc i 1:1 mešavinu zasićenog aq NH4CI i zasićenog aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 100% DCM do 15% MeOH u DCM kako bi se dobio 2-(3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-6-il)propan-2-ol (191 mg, 75%) kao čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.59 (s, IH), 8.52 (d,J =3.0 Hz, IH), 8.12 (d,J =3.0 Hz, IH), 8.00 (m, IH), 7.81 (d,J= 9.0 Hz, IH), 7.45 (dd,J= 9.0, 3.0 Hz, IH), 5.59 (s, 2H), 5.20 (s, IH), 2.77 (s, 3H), 1.51 (s, 6H); LCMS (ESI)m/ z371 (M+H)<+>.
[0681] Faza 2:2-(3-((2-(Metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)propan-2-ol (140 mg, 70%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 3, supstituišući 2-(3-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-il)propan-2-ol iz Faze 1 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 3. LCMS (ESI)m/ z387 (M+H)<+>.
[0682] Faza 3:(l/?,2/?)-2-((6-((6-(2-Hidroksipropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (17 mg, 11%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 70, supstituišući 2-(3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)propan-2-ol iz Faze 2 ovog Primera za 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 70.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.54 (s, IH), 8.53 (d,J =3.0 Hz, IH), 8.10(d, J =3.0 Hz, IH), 7.97 (d,J =6.0 Hz, IH), 7.66 (m, IH), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.22 (br s, IH), 4.76 (brd, J =3.0 Hz, IH), 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.15 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z438 (M+H)<+>.
Primer 110
Pripremanje l-( l-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ c/ 1tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ d1imidazol- 5- il) etanona
[0683]
[0684]Umešavana suspenzija (l/?,2R)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (150 mg, 0.33 mmol) iz Faze 5 Primera 108 i tributil(l-etoksivinil)tina (177 mg, 0.5 mmol) u DMA (1.5 mL) je prečišćena strujom argona tokom 5 min. U mešavinu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg, 0.05 mmol) i argon je barbitovan u mešavinu tokom dodatnih 5 min. Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je zagrevana na 110 C tokom 3 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature. U mešavinu je dodat 0.5 M aq HCI (500 ul) nakon čega sledi umešavanje na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat je prečišćen direktno pomoću reverzno-fazne preparativne HPLC upotrebom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i a Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze. Proizvod je dalje prečišćen pomoću fleš hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 5% MeOH u CH2CI2kako bi se dobio l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[c']imidazol-5-il)etanon (11 mg, 8%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.57 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.97 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.85 (d,J= 8.5 Hz, IH), 7..64 - 7.72 (m, 2H), 7.30 (m, IH), 7.20 (m, IH), 5.52 (s, 2H), 4.73 (d,J =5.1 Hz, IH), 3.52 (m, IH), 3.34 (m, IH), 2.62 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.10 -1.35 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z421 (M+H)<+>.
Primer 111
Priprema l-(( 2-((( l/ ?, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ d1imidazol- 6- karbonitrila
[0685]
[0686]l-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-6-karbonitrila sintetizovan je kao beli prah (23 mg, 13%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 108, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 6 Primera 107 za (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 108.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.70 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.01 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.83(d, J =8.3 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.58 (d,J =8.5 Hz, IH), 7.23 - 7.35 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.76 (d,J= 4.5 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 2.50 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.67 (m, 2H), 1.13 -1.31 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 404(M+H)<+>.
Primer 112
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( metilsulfonil)- lH- benzord1imidazol- l- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0687]
[0688]Umešana suspenzija (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.22 mmol) (pipremljen kao što je opisano u Primeru 108, Faze 1 do 6), natrijum metan sulfinata (89 mg, 0.9 mmol) iN, N-dimetiletilendiamina (9.6 ul, 0.9 mmol) degasirana je pod strujom argona tokom 5 min. Bakarni (I) trifluorometan-sulfonat benzenski kompleks (22 mg, 0.04 mmol) je dodat, mešavine je zatvorena i zagrejana na 125 °C tokom 7 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, a filtrat podvrgnut prečišćavanju reverzno-faznom preparativnom HPLC eluiranjem sa smešom vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i a Varian difenil kolonom kao stacionarne faze, kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (30 mg, 30%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.69 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.06 (d,J= 7.5 Hz, IH), 7.84 (m, IH), 7.76 (m, IH), 7.69 (s, IH), 7.30 (m, IH), 7.21 (m, IH), 5.56 (s, 2H), 4.82 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.36 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 -1.67 (m, 2H), 1.11 -1.31 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z457 (M+H)<+>.
Primer 113
Priprema ( lif, 2ff)- 2-(( 6-(( 6-( metilsulfonil)- lH- benzofd1imidazol- l- il) metil) benzofd1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0689]
[0690](l/?,2/?)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah (22 mg, 26%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 112, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (kao šro je pripremljen u Primeru 107, Faze 1 do 6) za (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 112.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.69 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.01 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.89(d, J= 8.5 Hz, IH), 7.75 (m, IH), 7.67 (d,J =1.1 Hz, IH), 7.32 (m, IH), 7.20 (m, IH), 5.60 (s, 2H), 4.76 (d,J =4.3 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.21 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.13 -1.34 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z457 (M+H)<+>.
Primer 114
Priprema ( lift2/ ?)- 2-(( 6-(( 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil) tiazolo[ 4, 5- b1piridin- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0691]
[0692] Faza 1:Mešavina etil 6-amino-5-bromonikotinata (1.0 g, 4 mmol) i Kalijumova so O-etilksantogenske kiseline (785 mg, 4.2 mmol) u DMF (15 mL) zagrevana je na refluksu tokom 6 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i i raspodeljena na EtOAc (200 mL) i 1 M aq Na2C03(150 mL). Čvrsta materija zamirana između dva sloja sakupljena je filtracijom. Slojevi su odvojeni, a organski sloj koncentrovan pod sniženim pritiskom dok zamiranja suspenzije. Mešavina je ohlađena do 0 °C a dobijena čvrsta materija sakupljena je filtracijom. Dve čvrste gomile su ukombinovane kako bi se dobila etil 2-merkaptotiazolo[4,5-£>]piridin-6-karboksilat kalijumova so (871 mg, 89%), koju nije potrebno dalje prečišćavati.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de)6 8.69 (d,J =2.1 Hz, IH), 8.19(d, J =2.1 Hz, IH), 4.29 (q,J =7.0Hz,2H), 1.31 (t,J =7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI)m/ z241 (M+H)<+>.
[0693] Faza 2:U umešanu mešavinu etil 2-merkaptotiazolo[4,5-b]piridin-6-karboksilat kalijumove soli (1.7 g, 6.6 mmol) iz prethodne faze u DMF (10 mL) na 0 °C dodat je jodometan (226 uL, 3.6 mmol). Pošto je mešavina umešana na 0 °C tokom 2 h, ostavljena da se polako ugreje do sobne temperature. Mešavina je raspodeljena na EtOAc (100 mL) i 0.5 M aq Na2C03(50 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko Mg2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio etil 2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-6-karboksilat (724 mg, 82%) kao žuta čvrsta materija. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.07 (s, 2H), 4.38 (q,J =7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (t,J =7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI)m/ z255 (M+H)<+>.
[0694] Faza 3:(2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)metanol sintetizovan je kao bela čvrsta materija (404 mg, 67%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 36, supstituišući etil 2-(metiltio)tiazolo[4,5-£>]piridin-6-karboksilat iz prethodne faze za etil 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karboksilat korišćen u Primeru 36.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.51 (d,J =1.9 Hz, IH), 8.42 (d,J= 1.9 Hz, IH), 5.44 (t,J =5.7 Hz, IH), 4.63 (d,J=5.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z213 (M+H)<+>.
[0695] Faza 4:U umešanu mešavinu (2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)metanola (404 mg, 2 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(20 mL) na sobnoj temperaturi dodat je SOCI2(166 ul, 2.4 mmol). Nakon 3 h, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-(hlorometil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-6]piridin (497 mg) kao bela čvrsta materija. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.65 (d,J =1.9 Hz, IH), 8.60 (d,J =1.9 Hz, IH), 4.95 (s, 2H), 2.83 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z231 (M+H)<+>.
[0696] Faza 5:U umešanu mešavinu DMF (5 mL) i natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 64 mg, 1.6 mmol) na 0 °C pod argonom, dodat je 4-azabenzimidazol (204 mg, 1.1 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je umešavana tokom 5 min na 0 °C nakon čega je usledilo dodavanje u kapimRastvora 6-(hlorometil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridina (497 mg, 2.2 mmol) u DMF (2 mL). Mešavina je lagano zagrejana do sobne temperature, a zatim zagrejana na 70 °C tokom 18 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, a zatim podeljena na EtOAc (150 mL) i 0.5 M aq Na2C03(50 mL). Organski sloj je odvojen i opran sa vodom (50 mL), zatim sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 100% CH2CI2do 5% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-bjpiridin (126 mg, 35%) kao žuta čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je eksperimentom 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.64 - 8.74 (m, 2H), 8.46 (d,J =2.1 Hz, IH), 8.38 (dd,J= 1.1, 4.7 Hz, IH), 8.12 (dd,J =1.3, 8.1 Hz, IH), 7.31 (dd,J =4.7, 8.1 Hz, IH), 5.67 (s, 2H), 2.80 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z314
(M+H)<+>.
[0697] Faza 6:6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)tiazolo[4,5-b]piridin sintetizovan je kao bela pena (135 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z330 (M+H)<+>.
[0698] Faza7: (l/?,2/?)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah (80 mg, 53%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)tiazolo[4,5-b]piridin iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.62 (s, IH), 8.46 (d,J= 7.5 Hz, IH), 8.39(dd, J= 1.2, 4.8 Hz, IH), 8.33(d, J= 2.1 Hz, IH), 8.09 (dd,J =1.3, 8.1 Hz, IH), 8.05(d, J =2.1 Hz, IH), 7.30 (m, IH), 5.50 (s, 2H), 4.82 (d,J= 5.3 Hz, IH), 3.61 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 1.15 -1.33 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z381 (M+H)<+>.
Primer 115
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6-((/ ?. 5)- l- hidroksietil)- 3H- imidazo[ 4, 5- dlpiridin- 3-
il) metil) benzofd] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0699]
[0700]U umešani rastvor l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona (92 mg, 0.22 mmol) iz Primera 73, MeOH (5 mL) i DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je natrijum borohidrid (17 mg, 0.44 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Reakciona smeša prečišćena je direktno reverzno-faznom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-((/?,5)-l-hidroksietil)-3H-imidazo[4,5-d)]piridin-3-il)metil)benzo[</]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol(38 mg, 41%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.55 (s, IH), 8.37 (d,J =1.5 Hz, IH), 7.97 - 8.00 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 7.28 (d,J =6.0 Hz, IH), 7.20 (dd,J =6.0, 3.0 Hz, IH), 5.46 (s, 2H), 5.30 (br m, IH), 4.90 (m, IH), 4.76 (br m, IH), 3.50 (m, IH), 3.30 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.65 (m, 2H), 1.40(d, J =6.0 Hz, 3H), 1.10 - 1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z424 (M+H)<+>.
Primer 116
Priprema 2-( dimetilamino)- l-( 3-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ c/ 1tiazol- 6-
il) metil)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 6- il) etanon acetatne soli
[0701]
[0702]Faza 1: Umešana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (693 mg, 1.51 mmol) iz Primera 29, tributil (1-etoksivinil)tina (1.10 g, 3.03 mmol) i DMF (10 mL) prečišćena je argonom. U mešavinu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (262 mg, 0.23 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, mešavine zagrejana na 110 °C tokom 2 h. Mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Mešavina je raspodeljena na vodu i DCM, a organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim DCM. Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom, a zatim sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 100% DCM do 15% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(l-etoksivinil)-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (320 mg, 47%) kao čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z450 (M+H)<+>.
[0703]Faza 2: U umešani rastvor (l/?,2/?)-2-((6-((6-(l-etoksivinil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (90 mg, 0.20 mmol) iz prethodne faze u DMF (2 mL) na 0 °C dodat je A/-bromosukcinimid (36 mg, 0.20 mmol), a mešavina je umešavana tokom 15 min. U mešavinu je dodat dimetilamin (2M u THF, 0.90 mL, 1.80 mmol) i umešavanje nastavljeno na 0 °C tokom 5 min. Reakciona smeša prečišćena je direktno reverzno-faznom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobila 2-(dimetilamino)-l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon acetatna so (5 mg, 5%) kao bela čvrsta materija.<2>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.01 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.75 (s, IH), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.68 (s,IH), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.80 (br s, IH), 3.78 (s, 2H), 3.51 (br m, IH), 3.30 (br m, IH), 2.25 (s, 6H), 2.04 (br m, IH), 1.82 - 1.86 (m, 4H), 1.59 -1.65 (br m, 2H), 1.10 -1.60 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 465(M+H)<+>.
Primer 117
Priprema 3-(( 2-((( l/ ?, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil) imidazo[ l, 2-
alpiridin- 7- karbonitrila
[0704]
[0705] Faza1: Mešavina 2-fluoro-4-jodoanilina (2.4 g, 10 mmol) i natrijum O-etil karbonoditioata (3.2 g, 20 mmol) u DMF (8 mL) mešana je na 95 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature zatim razblažena vodom (25 mL) i 1 N vodenim HCI (20 mL). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dobijeni talog sakupljen je filtracijom i opran sa vodom. Čvrsta materija je osušena kako bi se dobio 6-jodobenzo[d]tiazol-2-tiol kao svetio žuta čvrsta materija (3.3 g, 100%).<X>H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7.89( d, J=1.2 Hz, IH), 7.67 (dd,J =1.8, 8.7 Hz, IH), 7.05 (d,J =8.4 Hz, IH). LCMS (ESI)m/ z294 (M+H)<+>.
[0706] Faza 2:U umešanu mešavinu 6-jodobenzo[d]tiazol-2-tiola (0.5 g, 1.7 mmmol) i kalijum karbonata (0.23 g, 1.7 mmol) u THF (10 mL) dodat je metil jodid (0.12 mL, 1.1 mmol). Nakon umešavanja na sobnoj temperaturi preko noći, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobila čvrsta materija. Čvrsta materija je raspodeljena na zasićeni aq natrijum karbonat i DCM. Organski sloj je osušen preko Na2S04i filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-jodo-2-(metiltio)benzo[cy]tiazol kao beličasta čvrsta materija (0.4 g, 76%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.07 (d,J= 1.2 Hz, IH), 7.69 (dd,J =1.8, 8.4 Hz, IH), 7.58 (d,J =8.4 Hz, IH), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z308 (M+H)<+>.
[0707] Faza 3:Mešavina 6-jodo-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol (5.0 g, 16.3 mmol), alil alkohol (2.2 mL, 32.6 mmol), Pd(OAc)2(0.36 g, 1.63 mmol), tris(o-tolvi) fosfin (1.0 g, 3.3 mmol) i NaHC03(2.8 g, 32.6 mmol) u DMF (75 mL) mešana je na 100 °C pod atmosferom azota tokom 4 h. Mešavina je zatim ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (300 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (200 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 10: 1 do 5:1 petrolej etar/EtOAc kako bi se dobio 3-(2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)propanal kao tamno žuto ulje (2.0 g, 52%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.83 (t,J =1.2 Hz, IH), 7.78(d, J =8.4 Hz, IH), 7.58 (d,J= 1.2 Hz, IH), 7.23 (dd,J =1.8, 8.4 Hz, IH), 3.05 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.85 (t,J =7.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z238 (M+H)<+>.
[0708] Faza 4:L-prolin (0.22 g, 1.9 mmol) dodat je u rastvor 3-(2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)propanala (2.3 g, 9.7 mmol) u DCM (40 mL) na 0 °C nakon čega je usledilo dodavanje N-hlorosukcinimida (1.4 g, 10 mmol). Reakciona smeša je polako zagrevana do temperature okoline i umešavana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 10:1 do 2: 1 petrolej etar/EtOAc kako bi se dobio 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)propanal kao žuto ulje (2.1 g, 79%).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.56 (dd,J= 1.2, 2.1 Hz, IH), 7.81(d, J =8.4 Hz, IH), 7.63(d, J= 0.6 Hz, IH), 7.28 (d,J =1.5 Hz, IH), 4.44-4.39 (m, IH), 3.51-3.44 (m, IH), 3.20-3.13 (m, IH), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z290 (M+18+H)<+>.
[0709] Faza 5:Mešavina 4-bromopiridin-2-amina (4.9 g, 28.5 mmol), Zn(CN)2(5.0 g, 42.5 mmol), Pd2(dba)3(1.3 g, 1.4 mmol) i dppf (1.6 g, 2.8 mmol) u DMF (150 mL) je mešana na 100 °C pod atmosferom azota tokom 1.5 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (500 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (300 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 10: 1 do 2: 1 petrolej etar/EtOAc kako bi se dobio 2-aminoizonikotinonitril kao svetio žuta čvrsta materija (2.7 g, 80%).<X>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 8.19 (d,J= 5.1 Hz, IH), 6.82 (d,J =4.8 Hz, IH), 6.69 (d,J =0.9 Hz, IH), 4.72 (br s, 2H). LCMS (ESI)m/ z120 (M+H)<+>.
[0710] Faza 6:Mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)propanala (0.35 g, 1.3 mmol) i 2-aminoizonikotinonitrila (0.30 g, 2.6 mmol) u 1-butanolu (15 mL) zagrevana je na refluksu preko noći. Nakon hlađena do sobne temperature, zamirana čvrsta materija je sakupljena i oprana sa vodom, a zatim osušena kako bi se dobio 3-((2-(metiltio)benzo[c'] tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril kao bela čvrsta materija (0.27 g, 62%).<*>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 8.45 (d,J =7. 2 Hz, IH), 8.34 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.78 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.37 (dd,J= 1.2, 7.8 Hz, IH), 7.20 (dd,J =1.8, 7.2 Hz, IH), 4.49 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z337 (M+H)<+>.
[0711] Faza 7:U rastvor 3-((2-(metiltio)benzo[G/]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitrila (0.27 g, 0.8 mmol) u DCM (15 mL) dodat je m-CPBA (0.17 g, 0.9 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je umešavana tokom 2 h na 0 °C, zatim je dodat aq Na2S03(15 mL), a mešavina je umešavana tokom 0.5 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-((2-(metilsulfinil)benzo[cf] tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril kao žuta čvrsta materija (0.28 g, 99%).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.46(d, J =7. 2 Hz, IH), 8.36 (s, IH), 8.15 (d,J =1.2 Hz, IH), 8.04 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.55 (dd,J =1.5, 8.4 Hz, IH), 7.21 (dd,J =1.8, 7.2 Hz, IH), 4.57 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z353 (M+H)<+>.
[0712] Faza 8:Mešavina 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil) imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril (0.20 g, 0.56 mmol), (l/?,2/?)-2-amino cikloheksanol (97 mg, 0.84 mmol) i DIEA (0.18 g, 1.4 mmol) u DMA (10 mL) je umešavana tokom 2 d na 140 °C. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i voda (50 mL) dodat je. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobila čvrsta materija, which je recrvstallized u 10:1 DCM/ MeOH (10 mL) kako bi se dobio 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cy]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril kao bela čvrsta materija (75 mg, 33%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.40 (d,J= 6.9 Hz, IH), 8.32 (s, IH), 7.88 (d,J= 6.9 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.27 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.19(d, J =6.9 Hz, IH), 7.09 (d,J= 7.5 Hz, IH), 4.73 (d,J= 4.2 Hz, IH), 4.36 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, IH), 3.37-3.34 (m, IH), 2.05-2.01 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z404 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 9H- purin- 9- il) metil) benzo[ d1oksazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0713]
[0714] Faza 1:Rastvor pirimidin-4,5-diamina (718 mg, 6.53 mmol) i HCOOH (0.36 mL) u trietoksimetanu (19 mL) mešan je na 90 °C tokom 3.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 40:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 9H-purin kao braon čvrsta materija (784 mg, 100%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 13.40 (br s, IH), 9.12 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.60 (s, IH). LCMS (ESI)m/ z121
(M+H)<+>.
[0715] Faza 2:U umešani rastvor 9H-purina (784 mg, 6.53 mmol) u DMF (16 mL) dodat je NaH
(60% disperzija u mineralnom ulju, 373 mg, 9.33 mmol,) u porcijama na 0 °C. Nakon
umešavanje tokom 30 min, 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (1.3 g, 6.22 mmol) dodat je u mešavinu. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom 3 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (150 mL) i ekstrahovana sa etil acetatomom (150 mLx4). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 40:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-((9H-purin-9-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d] oksazol kao svetio žuta čvrsta materija (569 mg, 32.7%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.14 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.77 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.56 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.35 (d,J= 9.0 Hz, IH), 5.59 (s, 2H), 2.70 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z298 (M+H)<+>.
[0716] Faza 3:Mešavina 6-((9H-purin-9-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (400 mg, 1.35 mmol) i m-CPBA (289 mg, 1.69 mmol) u DCM (25 mL) mešana je na 0 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je oprana sa aq Na2S203 i fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:5 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((9H-purin-9-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol kao svetio žuta čvrsta materija (143 mg, 33.89%).<2>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.18 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.82 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.44 (d,J= 9.9 Hz, IH), 5.62 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z314 (M+H)<+>.
[0717] Faza 4:Mešavina 6-((9H-purin-9-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (106 mg, 0.34 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol (77 mg, 0.51 mg) i DIEA (132 mg, 1.02 mmol) u DMA (3 mL) je mešana na 135 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mLx2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:6 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je opran sa 10:1 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((9H-purin-9-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol kao svetio žuta čvrsta materija (68 mg, 48.57%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.16 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.73 (s, IH), 7.79 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.16 (d,J =1.2 Hz, IH), 7.14 (d,J =8.1 Hz, IH) 5.51 (s, 2H), 4.66 (d,J =4.2 Hz, IH), 3.34 (br s, 2H), 1.90 (br s, 2H), 1.60 (br s, 2H), 1.22 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z365 (M+H)<+>.
Primer119
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5, 6- dimetil- lH- benzorc/ 1imidazol- l- il) metil) benzo[ c/ ltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0718]
[0719] Faza 1:U umešanu mešavinu anhidrovanog DMF (15 mL) i natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 105 mg, 2.63 mmol) na 0 °C pod azotom, dodat je u porcijama 5,6-dimetil-lH-benzo[đ]imidazol (215 mg, 1.4 mmol). Reakciona smeša je umešavana tokom 5 min. Rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[G/]tiazol (320 mg, 1.4 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u anhidrovanom DMF (2 mL) dodat je u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom 1 h. Reakcioni rastvor je sipan u ledenu-vodu i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su dalje oprani sa vodom (20 mL), zatim sa fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol (450 mg, 96%) kao žuta čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.86 (s, IH), 7.81 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.24-7.26 (m, IH), 7.03 (s, IH), 5.40 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z340 (M + H)<+>.
[0720] Faza 2:U umešani rastvor 6-((5,6-dimetil-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[G,]tiazola (450 mg, 1.32 mmol) iz prethodne faze u DCM (20 mL) na 0 °C dodat je rastvor meto-hloroperbenzojeve kiseline (270 mg, 1.32 mmol) u DCM (3 mL). Nakon umešavanje tokom 2 h na 0 °C, reakcioni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i opran sekvencijalno sa zasićenim aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03, i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol (460 mg, 98%) kao bezbojna čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.01(d, J =8.4 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.60 (s, IH), 7.37 (m, IH), 7.02 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z356 (M + H)<+>.
[0721] Faza 3:Umešana mešavina 6-((5,6-dimetil-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (150 mg, 0.42 mmol) iz prethodne faze,( 1R, 2R)- 2-aminocikloheksanola (140 mg, 1.2 mmol), DIEA (540 mg, 4.2 mmol) i NMP (2 mL) zagrevana je na 130 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL) i oprana sa vodom (10 mL x 2). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetil-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (80 mg, 47%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.22 (s, IH), 7.92 (d,J =6.0 Hz, IH), 7.58 (m, IH), 7.41 (s, IH), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 5.40 (s, 2H), 4.71 (d,J= 3.0 Hz, IH), 3.50 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.30 (s, 6H), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.86 -1.90 (m, 2H), 1.12 -1.27 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z407 (M + H)<+>.
Primer 120
Priprema l-( l-(( 2-((( lff, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ c/] tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ d1imidazol- 6- il) etanona
[0722]
[0723]l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-6-il)etanon sintetizovan je kao beli prah (8 mg, 6%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 110, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 6 Primera 107 za
(l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 110.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.99 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.82 (m, IH), 7.74 (m, IH), 7.68 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.21 (m, IH), 5.58 (s, 2H), 4.75 (d,
J =5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.61 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 -1.67 (m, 2H), 1.10 -1.34 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z421 (M+H)<+>.
Primer 121
Priprema (l/?,2/?)-2-((6-((5-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[rf]tiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0724]
[0725] Faza 1:Umešana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (109 mg, 0.24 mmol) iz Faze 6 Primera 108, (trimetilsilil)acetilena (68 ul, 0.48 mmol), i DIEA (62 ul, 0.36 mmol) u CH3CN (2 mL), prečišćena je sa strujom argona tokom 5 min. U mešavinu je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (57 mg, 0.05 mmol) a argon je barbotiran u mešavinu dodatnih 5 min. Reakcioni sud je zatvoren, mešavine zagrejana na 80 °C tokom 5 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i i raspodeljena na EtOAc (100 mL) i 1 M aq NaHC03(50 mL). Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko Mg2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 5% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-((trimetilsilil)etinil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (61 mg, 54%) kao ulje boje ćilibara. LCMS (ESI)m/ z 476(M+H)<+>.
[0726] Faza 2:Mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-((trimetilsilil)etinil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (61 mg, 0.13 mmole) i Na2C03(177 mg, 1.3 mmole) u MeOH (2 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i a Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (lfi,2/?)-2-((6-((5-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (8 mg, 17%) kao beli prah.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.49 (s, IH), 8.01 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.57 (d,J= 8.3 Hz, IH), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.19
(m, IH), 5.48 (s, 2H), 4.78 (d,J =4.9 Hz, IH), 4.03 (s, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 - 1.69 (m, 2H), 1.11 -1.31 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z405 (M+H)<+>.
Primer 122
Priprema (l/?,2/?)-2-((6-((6-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cntiazol-2-
il)amino)cikloheksanola
[0727]
[0728] Faza 1:(l/?,2/?)-2-((6-((6-((Trimetilsilil)etinil)-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao ulje (46 mg, 41%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 121, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[cy]imidazol-l-il)metil)benzo[cy]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 6 Primera 107 za (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cT|tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 121. LCMS (ESI)m/ z476 (M+H)<+>.
[0729] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((6-Etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao prah (7 mg, 18%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 121, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-((trimetilsilil)etinil)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz prethodne faze za (l/?,2/?)-2-((6-((5-((trimetilsilil)etinil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 121.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.50 (s, IH), 8.03(d, J =7.2 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.16 - 7.34 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.80(d, J =4.0 Hz, IH), 4.10 (s, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.11 -1.34 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z405 (M+H)<+>.
Primer 123
Priprema (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-
il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola
[0730]
[0731] Faza1: U umešani rastvor 6-metoksi-3-nitropiridin-2-amin (1.56 g, 9.2 mmol) u 15 mL DMF na sobnoj temperaturi dodat je N-bromosuccimide (1.81 g, 10.1 mmol) u u porcijama. Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. TLC shovved je rakcija završena. Reakciona smeša naglo oglađeno sa vodom, a crveno braonkasta čvrsta materija je sakupljena filtracijom, oprana sa vodom, i osušena u vakuum peći kako bi se dobio 5-bromo-6-metoksi-3-nitropiridin-2-amin (2.1 g, 92%). LCMS (ESI)m/ z248, 250 (M+H)<+>.
[0732] Faza2: Mešavina anhidrida sirćetne kiseline (15.9 mL, 168.7 mmol) i mravlje kiseline (6.4 mL, 168.7 mmol) zagrevana je na 60 °C tokom 3 h. Nakon hlađena do sobne temperature, 5-bromo-6-metoksi-3-nitropiridin-2-amin (2.1 g, 8.4 mmol) iz Faze 1 ovog Primera dodat je u u porcijama. Dobijena mešavina zagrevana je na 60 °C tokom 1 h, zatim na 70 °C tokom lh. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Zapremina je kondenzovana pod smanjenim protiskom, a istaložena čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio N-(5-bromo-6-metoksi-3-nitropiridin-2-il)zamamid kao svetio žuta čvrsta materija (2.2 g, 94%). LCMS (ESI)m/ z276, 278 (M+H)<+>.
[0733] Faza3: Sirovi N-(5-bromo-6-metoksi-3-nitropiridin-2-il)-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid (950 mg) dobijen je kao svetio žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 3, supstituišući N-(5-bromo-6-metoksi-3-nitropiridin-2-il)zamamid iz Faze 2 ovog Primera za 3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen u Primeru 3. LCMS (ESI)m/ z469,471 (M+H)<+>.
[0734] Faza4: U umešani rastvor sirovog N-(5-bromo-6-metoksi-3-nitropiridin-2-il)-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamida (950 mg, 2.0 mmol) u EtOH (8 mL) dodati su AcOH (2 mL) i gvožđe (169 mg, 3.0 mmol). Dobijena mešavina zagrevana je na refluksu tokom 1 h. Još jedna porcija gvožđa (169 mg, 3.0 mmol) dodata je, a zagrevanje nastavljeno tokom 1 h na 105 °C. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Mešavina je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a zatim je dodata voda. Sirovi 6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol je sakupljen filtracijom kao braonkasto zelena čvrsta materija (1.01 g). LCMS (ESI)m/ z 421,423 (M+H)<+>.
[0735] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((6-Bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (115 mg, 23%) dobijen je kao svetio žuta čvrsta materija primenom postupaka analognih onima opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega je usledila Faza 5 Primera 2, supstituišući 6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3, i supstituišući proizvod te reakcije za 2-bromo-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 2.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.41 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.97 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.29 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.75 (br s, IH), 4.01 (s, 3H), 3.50 (br s, 2H), 2.04 (br s, IH), 1.80 -1.88 (m, IH), 1.60 (br s, 2H), 1.22 (d,J= 5.8 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z488, 490 (M+H)<+>.
Primer 124
Priprema 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-3H-imidazo
[4,5-b] piridin-6-karbonitrila
[0736]
[0737] Faza1: Rastvor 5-bromo-piridin-2,3-diamina (3.0 g, 15.96 mmol) i HCOOH (1.1 mL) u trietoksimetanu (48 mL) mešan je na 90 °C tokom 3 h. Reakciona smeša koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 40:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-bromo- 3H-imidazo[4,5-b]piridin kao svetio braon čvrsta materija (2.74 g, 86.7%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.49 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.30 (brs, IH). LCMS (ESI)m/ z198 (M + H)<+>.
[0738] Faza2: U umešani rastvor 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg, 1.01 mmol) u DMF (16 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 581 mg, 1.44 mmol) u porcijama na 0 °C. Nakon što je mešavina umešavana tokom 30 min, dodat je 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (203 mg, 0.96 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (40 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (60 mL x 4). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC eluirajući sa 15:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-((6-bromo- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il) metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (156 mg, 43.2%) kao svetio žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.47 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.56 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.26 (d,J =6.6Hz, IH), 5.53 (s, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z374 (M+H)<+>.
[0739] Faza 3:Mešavina 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (522 mg, 1.39 mmol) i m-CPBA (282 mg, 1.39 mmol) u DCM (20 mL) mešana je na 0 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je oprana sa aq Na2S203i fiziološkim rastvorom, osušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:1 do 1:5 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il) metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksaz-ol kao svetio žuta čvrsta materija (400 mg, 73.7%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.69 (s, IH), 8.48 (s, IH),
8.40 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, IH), 5.60 (s, 2H), 2.73 (s,
3H). LCMS (ESI)m/ z390 (M+H)<+>.
[0740] Faza 4:Mešavina 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metil sulfinil)benzo[d]oksazol (330 mg, 0.84 mmol),(1/?,2R)-2-aminocikloheksanol (192 mg, 1.27 mg) i DIEA (327 mg, 2.54 mmol) u DMA (15 mL) mešana je na 135 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:6 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol kao svetio žuta čvrsta materija (373 mg, 100%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.65 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.79 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.38 (s, IH), 7.13 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 4.68 (s, 3H), 3.37 (br s, 2H), 1.92 (br s, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.23 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z441 (M+H)<+>.
[0741] Faza 5:Mešavina (lfi,2/?)-2-((6-((6-bronno-3H-innidazo[4,5-b]piridin-3-il)nnetil) benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanola (276 mg, 0.62 mmol), Zn(CN)2(110 mg, 0.94 mmol), Pd2(dba)3(57 mg, 0.062 mmol) i dppf (68.8 mg, 0.124 mmol) u DMF (6 mL) mešana je na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 15:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 3-((2- (((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino) benzo[d]oksazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril kao svetio žuta čvrsta materija (62 mg, 25.8%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de)6 8.85 (s, IH), 8.83 (d,J= 1.5 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 7.81(d, J =7.8 Hz, IH), 7.41(s, IH), 7.14 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.68 (d,J =4.8 Hz, IH), 3.34 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.22 (br, 4H). LCMS (ESI)m/ z389 (M+H)<+>.
UporedniPrimer
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-( imidazo[ l, 2- a1pirazin- 3- il) metil) benzo[ cr1tiazol-2-
il) amino) cikloheksanola
[0742]
[0743] Faza 1:Umešana mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanala iz Faze 4 Primera 117 (300 mg, 1.1 mmol) i pirazin-2-amina (210 mg, 2.2 mmol) u 1-butanolu (10 mL) zagrevana je na refluksu preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (20 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (10 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-(imidazo[l,2-o]pirazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo [djtiazol kao žuta čvrsta materija (120 mg, 35%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.10 (d,J= 1.2 Hz, IH), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.50(d, J =9.0 Hz, IH), 7.23 (d,J =1.8 Hz, IH), 4.38 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z313 (M+H)<+>.
[0744] Faza 2:U rastvor 6-(imidazo[l,2-a]pirazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo [djtiazola (230 mg, 0.74 mmol) iz prethodne faze u DCM (14 mL) dodat je m-CPBA (160 mg, 0.93 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je umešavana tokom 2 h na 0 °C, zatim je dodat aq Na2S2C>3 (15 mL), a mešavina je umešavana tokom 0.5 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH, kako bi se dobio 6-(imidazo[l,2-o]pirazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[G/]tiazol kao žuta čvrsta materija (200 mg, 83%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.13(d, J= 1.5 Hz, IH), 8.02 (d,J= 8.7 Hz, IH), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.40 (dd,J= 1.5, 8.4 Hz, IH), 4.46 (s, 2H), 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z329 (M+H)<+>.
[0745] Faza 3:Mešavina 6-(imidazo[l,2-o]pirazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil) benzo[d]tiazol (350 mg, 1.07 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (324 mg, 2.14 mmol) i DIEA (414 mg, 3.21 mmol) u NMP (14 mL) umešavana je tokom 2 dana na 140 °C. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 10: 1 DCM/MeOH kako bi se dobilo 100 mg čvrste materije. Čvrsta materija je rekristalizovana sa 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[l,2-a]pirazin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao bela čvrsta materija (70 mg, 17%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.03(d, J= 1.2 Hz, IH), 8.33 (dd,J= 1.8, 4.5 Hz, IH), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.27 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.11(dd, J = 1.5,7.8 Hz, IH), 4.71(d, J =4.8 Hz, IH), 4.35 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, IH), 3.39-3.36 (m, IH), 2.05-2.01 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
Primer 126
Priprema 3-(( 2-((( l/ ?, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ dltiazol- 6- il) metil)- 5- metoksi- 3H-imidazo [ 4, 5- b] piridin- 6- karbonitrila
[0746]
[0747]3-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril (55 mg, 69%) dobijen je kao svetio žuta čvrsta materija primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 43, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Primera 123 za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 43.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 6 8.60 (d,J =6.6 Hz, 2H), 7.99 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.30 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 4.07 (s, 3H), 3.51 - 3.70 (m, 2H), 1.97 - 2.14 (m, IH), 1.86 (br s, IH), 1.62 (d,J= 4.5 Hz, 2H), 1.22(d, J =5.5 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z 435(M+H)<+>.
Primer 127
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5- metil- lH- benzofd1imidazol- l- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0748]
[0749] Faza1: U umešanu mešavinu 4-metil-2-nitroanilina (1 g, 6.5mmol) u TFA (15 mL) na 0 do 5 °C dodat je u porcijama natrijum triacetoksiborohidrid (2.78 g, 13.2 mmol), a mešavina je umešavana tokom 10 min. U reakcionu smešu dodat je u porcijama 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbaldehid (1.44 g, 6.9 mmol) iz Faze 1 Primera 100. Nakon umešavanje na sobnoj temperaturi tokom 4 h, mešavina je sipana u ledenu-vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa zasićenim aq NaHC03(100 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% EtOAc u petrolej etru kako bi se dobio 4-metil-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2 - nitroanilin (0.93 g, 41%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.37 (brs, IH), 8.01 (s, IH), 7.83 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.38 (dd,J= 8.4, 2.4 Hz, IH), 7.19(dd, J =8.7, 2.1 Hz, IH), 8.71(d, J= 8.7 Hz, IH), 4.83 (d,J =6.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z346 (M + H)<+>.
[0750] Faza 2:Mešavina 4-metil-/V-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil l)-2-nitroanilina (0.93 g, 2.7 mmol) iz prethodne faze, MeOH (50 mL) i paladijum na aktivnom uglju (100 mg) mešana je pod vodonikom pri 1 atm pritiskom na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-metil-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin (0.70 g, 85%) kao braon čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje. LCMS (ESI)m/ z316 (M + H)<+>.
[0751] Faza 3:Umešana mešavina sirovog 4-metil-W<1->((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol -6-il)metil)benzen-l,2-diamina (0.7 g, 2.3 mmol), mravlje kiseline (0.5 mL) i trietil ortozamata (5 mL) zagrevana je na 100 °C tokoml h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((5-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol (0.61 g, 85%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.94 (s, IH), 7.82 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (m, IH), 7.14 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.07 (d,J =8.1 Hz, IH), 5.43 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z326 (M + H)<+>.
[0752] Faza 4:U umešani rastvor 6-((5-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazola (0.61 g, 1.8 mmol) iz prethodne faze u DCM (20 mL) na 0 °C dodat je rastvor meto-hloroperbenzojeve kiseline (0.40 g, 1.57 mmol) u DCM (3 mL). Nakon umešavanja tokom 2 h na 0 °C, rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i opran sekvencijalno sa zasićenim aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03, i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5-metil-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol (0.57 g, 89%) kao žuta čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje.
[0753] Faza 5:Umešana mešavina 6-((5-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (0.26 g, 0.76 mmol) iz prethodne faze,(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (0.26 g, 2.2 mmol), DIEA (0.98 g, 7.6 mmol) i NMP (2 mL) zagrevana je na 130 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL), i oprana sa vodom (10 mL x 2). Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-metil-lH-benzo[đ] imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (79 mg, 89%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.30 (s, IH), 7.91 (d,J= 7.5 Hz, IH), 7.61(d, J =2.0 Hz, IH), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.28 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.16 (dd,J= 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.02 (d,J =7.2 Hz, IH), 5.42 (s, 2H), 4.69 (d,J= 5.1 Hz, IH), 3.39 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.03 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.59 -1.63 (m, 2H), 1.21 -1.23 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z393 (M + H)<+>.
Primer 128
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5, 6- difluoro- lH- benzorcr1imidazol- l- il) metil) benzorcntiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0754]
[0755] Faza 1:Mešavina 4,5-difluoro-2-nitroanilina (1.73 g, 10 mmol), paladijuma na aktivnom uglju (200 mg), i MeOH (50 mL) je mešana pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Mešavina je filtrirana kako bi se uklonio katalizator, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4,5-difluorobenzen-l,2-diamin (1.42 g, 97%) kao braon čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 6.50 (m, 2H), 2.75 - 3.48 (brs, 4H).
[0756] Faza 2:Umešana mešavina 4,5-difluorobenzen-l,2-diamina (1.40 g, 9.7 mmol) iz prethodne faze, mravlje kiseline (2.0 mL), i trietil ortozamata (20 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 5% MeOH u DCM kako bi se dobio 5,6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol (1.12 g, 75%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.07 (s, IH), 7.44 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z155 (M + H)<+>.
[0757] Faza 3:U umešanu mešavinu natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.144 g, 3.0 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) na 0 °C pod atmosferom azota dodat je u porcijama 6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol (0.475 g, 2.0 mmol) iz prethodne faze. Mešavina je mešana na 0 °C tokom 5 min. U mešavinu je dodat u kapima rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol (0.32 g, 2.0 mmol) iz Faze 4 Primera 36 u anhidrovanom DMF (2 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom 1 h. Mešavina je sipana u ledenu-vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su dalje oprani sa vodom (20 mL) zatim sa fiziološkim rastvorom (20 mL). Organski sloj je odvojen i osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5,6-difluoro-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[G/]tiazol (0.55 g, 76%) kao žuta čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.97 (s, IH), 7.84 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.59 (m, IH), 7.50 (s, IH), 7.24 (m, IH), 7.02 (m, IH), 5.40 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z348 (M + H)<+>.
[0758] Faza 4:U umešani rastvor 6-((5,6-difluoro-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazola (0.55 g, 1.58 mmol) iz prethodne faze u DCM (20 mL) na 0 °C dodat je rastvor meto-hloroperbenzojeve kiseline (0.32 g, 1.58 mmol) u DCM (3 mL). Nakon umešavanje tokom 2 h na 0 °C, mešavina je razblažena sa EtOAc (100 mL) i oprana sekvencijalno sa zasićenim aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03, i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5,6-difluoro-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (0.50 g, 88%) kao bela čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 8.02 - 8.06 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.61 (m, IH), 7.37 (dd,J= 8.4,1.5 Hz, IH), 7.01 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z364 (M + H)<+>.
[0759] Faza 5:Umešana mešavina 6-((5,6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (0.20 g, 0.55 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (0.19 g, 1.6 mmol), DIEA (0.71 g, 5.5 mmol) i NMP (2 mL) zagrevana je na 130 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL) i oprana sa vodom (10 mL x 2). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2fl)-2-((6-((5,6-difluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (65 mg, 30%) kao bela čvrsta materija.<a>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.48 (s, IH), 7.97 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.69 - 7.78
[0760](m, 3H), 7.30 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.22 (d,J= 8.1 Hz, IH), 5.44 (s, 2H), 4.74 (d,J =4.8 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.42 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.58 -1.60 (m, 2H), 1.15 -1.25 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z415 (M + H)<+>.
Primer 129
( l/ ?. 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5- fluoro- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) benzorc/ ltiazol- 2- il)
amino) cikloheksanol
[0761]
[0762] Faza 1:4-Fluoro-/\/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin(0.88 g, 66%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući 4-fluoro-2-nitroanilin za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.37 (br s, IH), 8.01 (s, IH), 7.92 (dd,J =9.0, 3.0 Hz, IH), 7.85 (d,J =9.0 Hz, IH), 7.37 (dd,J= 8.4, 1.5 Hz, IH), 7.17 (m, IH), 6.75 (dd,J= 9.6, 4.8 Hz, IH), 4.64(d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z350 (M +H)<+>.
[0763] Faza 2:U umešanu mešavinu 4-fluoro-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilina (1.18 g, 3.3 mmol) iz prethodne faze, acetatne kiseline (3 mL), MeOH (3 mL) i DCM (20 mL) na -10 °C dodat je u porcijama cink u prahu (1.7 g, 26 mmol). Reakciona smeša je mešana na -10 °C tokom 0.5 h. Mešavina je sipana u ledenu-vodu i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sekvencijalno sa vodom, zasićenim aq NaHC03(100 mL x 2), i fiziološkim rastvorom (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-fluoro-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin (0.93 g, prinos 87%) kao žuta čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.82 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.42 (dd,J =8.4,1.8 Hz, IH), 6.42 - 6.56 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z320 (M + H)<+>.
[0764] Faza 3:Umešana mešavina 4-fluoro-/V4-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil) benzen-1,2-diamina (0.93 g, 2.93 mmol) iz prethodne faze, mravlje kiseline (0.5 mL) i trietil ortozamata (5 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (0.64 g, 67%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.99 (s, IH), 7.83(d, J =8.1 Hz, IH), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.26 (m, IH), 7.17 (m, IH), 7.00 (dt,J =9.3, 2.4 Hz, IH), 5.44 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z330 (M + H)<+>.
[0765] Faza 4:U umešani rastvor 6-((5-fluoro-lH-benzo [đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (0.64 g, 1.9 mmol) iz prethodne faze u DCM (20 mL) na 0 °C dodat je rastvor meto-hloroperbenzojeve kiseline (0.472 g, 2.3 mmol) u DCM (3 mL). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 h. Rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL) i opran sekvencijalno sa zasićenim aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03, i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5-fluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol (0.63 g, 94%) kao žuta čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.02 - 8.05 (m, 2H), 7.78 (s, IH), 7.51 (dd,J =9.6, 2.4 Hz, IH), 7.38 (dd,J =8.4, 1.8 Hz, IH), 7.20 (m, IH), 7.00 (dt,J =9.0, 2.4 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z346 (M + H)<+>.
[0766] Faza 5:Umešana mešavina 6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (0.20 g, 0.57 mmol) iz prethodne faze, (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (0.20 g, 1.7 mmol), DIEA (0.73 g, 5.7 mmol) i NMP (2 mL), zagrevana je na 130 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc
(30 mL), i oprana sa vodom (10 mL x 2). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (75 mg, 33%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.45 (s, IH), 7.93 (d,J= 7.2 Hz, IH), 7.65(d, J =1.5 Hz, IH), 7.56 (m, IH), 7.43 (dd,J =9.6, 2.4 Hz, IH), 7.28 (m, IH), 7.19 (dd,J =8.4,1.8 Hz, IH), 7.08 (dt,J= 9.6, 3.0 Hz,
IH), 5.46 (s, 2H), 4.69(d, J =5.4 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.59 -1.63 (m, 2H), 1.15 -1.23 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z397 (M + H)<+>.
Primer 130
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( trifluorometil)- lH- benzorcr1imidazol- l- il) metil) benzofcrltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0767]
[0768] Faza 1:A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-(trifluorometil)anilin (0.38 g, 49%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući 2-nitro-4-(trifluorometil)anilin za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.64 (br s, IH), 8.50 (s, IH), 7.87(d, J=8.4 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.56 (dd,J =9.0, 2.1 Hz, IH), 7.38 (dd,J =8.4, 1.8 Hz, IH), 6.90 (d,J =9.0 Hz, IH), 4.69(d, J =5.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z400 (M +H)<+>.
[0769] Faza 2:Mešavina /V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-trifluorometil)anilina (0.38 g, 2.0 mmol) iz prethodne faze, MeOH (30 mL) i paladijuma na aktivnom uglju (50 mg) je mešana pod vodonikom (1 atm) na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Mešavina je filtrirana kako bi se uklonio katalizator, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil) benzen-1,2-diamin (0.32 g, 91%) kao braon čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje. LCMS (ESI)m/ z370 (M + H)<+>.
[0770] Faza 3:Umešana mešavina A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamina (0.32 g, 0.86 mmol) iz prethodne faze, mravlje kiseline (0.5 mL) i trietil ortozamata (5 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol (0.22 g, 69%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.12 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.84 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.36 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.26 (m, IH), 5.49 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z380
(M + H)+.
[0771] Faza 4:U umešani rastvor 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol (0.22 g, 0.58 mmol) iz prethodne faze u DCM (20 mL) na 0 °C dodat je rastvor meto-hloroperbenzojeve kiseline (0.30 g, 1.5 mmol) u DCM (3 mL). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa EtOAc (100 mL) i oprana sekvencijalno sa zasićenim aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03, i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol (0.22 g, 96%) kao žuta čvrsta materija, koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.12 - 8.14 (m, 2H), 8.05 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.50 (dd,J= 8.7, 1.2 Hz, IH), 7.37 (t,J= 8.4 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.06 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z396 (M + H)<+>.
[0772] Faza 5:Umešana mešavina 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ] imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazola (0.20 g, 0.50 mmol) iz prethodne faze, (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (0.17 g, 1.5 mmol), DIEA (0.59 g, 4.6 mmol) i NMP (2 mL) zagrevana je na 130 °C tokom 12 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc (30 mL), i oprana sa vodom (10 mLx 2). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 3% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[rf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (54 mg, 23%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.62 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.95 (d,J= 7.8 Hz, IH), 7.79 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.67 (d,J =1.2 Hz, IH), 7.54 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.29 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.20 (d,J =8.4 Hz, IH), 5.54 (s, 2H), 4.71 (d,J =5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.39 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.80 (m, IH), 1.59 - 1.62 (m, 2H), 1.17 -1.23 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 447(M + H)<+>.
Primer 131
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-( imidazo[ l, 2- p1piridazin- 3- il) metil) benzo[ d] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0773]
[0774] Faza 1:Umešana mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)propanala (500 mg, 1.8 mmol) iz Faze 4 Primera 117 i piridazin-3-amina (350 mg, 3.6 mmol) u 1-butanolu (20 mL) zagrevana je na refluksu tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (40 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3), a kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 2 do 5% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol (460 mg, 80%) kao svetio braon čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, CDCIs) 6 8.32 (dd,J= 4.5, 1.5 Hz, IH), 7.94 (dd,J= 9.3, 1.5 Hz, IH), 7.79 (d,J= 8.7 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.36 (dd,J =8.4,1.8 Hz, IH), 7.02 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z313 (M+H)<+>.
[0775] Faza 2:U umešani rastvor 6-(imidazo[l,2-fa]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (350 mg, 1.1 mmol) iz prethodne faze u DCM (30 mL) na 0 °C dodata je meto-hloroperbenzojeva kiselina (194 mg, 1.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. U mešavinu je dodat zasićeni aq Na2S203(15 mL), a mešavina je umešavana tokom dodatnih 0.5 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 2 do 5% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (320 mg, 87%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.33 (dd,J =4.5, 1.5 Hz, IH), 7.91 - 8.00 (m, 3H), 7.62 (s, IH), 7.54 (dd,J =8.4, 1.8 Hz, IH), 7.03 (m, IH), 4.52 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z329 (M+H)<+>.
[0776] Faza 3:Umešana mešavina 6-(imidazo[l,2-6]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (260 mg, 0.79 mmol) iz prethodne faze,(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (360 mg, 2.38 mmol), DIEA (408 mg, 3.16 mmol) i NMP (10 mL), zagrevana je na 140 °C tokom 48 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3), a kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 2 do 10% MeOH u DCM kako bi se dobila čvrsta materija. Čvrsta materija dalje prečišćena rekristalizacijom iz 10:1 mešavine DCM: MeOH kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (80 mg, 27%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.53 (dd,J =4.5, 1.5 Hz, IH), 8.10 (dd,J =9.3, 1.5 Hz, IH), 7.83 (d,J= 7.8 Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.25 (d,J= 8.7 Hz, IH), 7.19 (m, IH), 7.12 (dd,J= 8.4,1.8 Hz, IH), 4.71(d, J =4.8 Hz, IH), 4.32 (s, 2H), 3.51 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.16 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z380
(M+H)<+>.
Primer 132
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 3- il) metil) benzorcnoksazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0777]
[0778] Faza1: U umešani rastvor 6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (502 mg, 3.66 mmol) iz Faze 2 Primera 70 u anhidrovanom DMF (10 mL) na 0 °C dodat je u jednoj porciji natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 220 mg, 5.49 mmol), a mešavina je mešana na 0 °C tokom 30 min. U reakcionu smešu dodat je rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (858 mg, 4.03 mmol) iz Faze 3 Primera 56 u DMF (2 mL). Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 3 h. U reakcionu smešu dodata je voda, a mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sekvencijalno vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgS04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 30 do 50% etil acetata u petrolej etru kako bi se dobio 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]oksazol
[0779](698 mg, 61 %) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je eksperimentom 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.71 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.07(d, J= 6. 9 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.58 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.35 (d,J= 6.3 Hz, IH), 5.59 (s, 2H), 2.73 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z315 (M+H)<+>.
[0780]Faza 2: U umešani rastvor 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol (595 mg, 1.89 mmol) iz prethodne faze u DCM (10 mL) na 0 °C dodata je 70% meto-hloroperbenzojeva kiselina (425 mg, 2.46 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je oprana sekvencijalno sa aq natrijum sulfitom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 50% etil acetatom u petrolej etru kako bi se dobio 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (509 mg, 82%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.73 (s, IH), 8.40 (s, 2H), 7.53(d, J =7.2 Hz, IH), 7.37 (s, IH), 7.15(d, J= 4.5 Hz, IH), 5.69 (s, 2H), 3.18 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z331 (M+H)<+>.
[0781] Faza 3:Umešana mešavina 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazola (220 mg, 0.67 mmol) iz prethodne faze, (lft,2/?)-2-aminocikloheksanola (152 mg, 1 mmol), i DIEA (259 mg, 2.01 mmol) u DMA (5 mL) zagrevana je na
135 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (30 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sekvencijalno vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen direktno preparativnom reverzno-faznom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol (68 mg, 27%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.67 (s, IH), 8.41 (m, IH), 8.06 (m, IH), 7.79 (m, IH), 7.39 (s, IH), 7.13 - 7.15 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.67(d, J =3.9 Hz, IH), 3.30 - 3.35 (m, 2H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.60 -1.65 (m, 2H), 1.15 -1.35 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z382 (M+H)<+>.
Primer133
Priprema (( l/ ?, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- bromo- 3H- imidazor4, 5- fe1piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksil) metanola
[0782]
[0783] Faza1: U umešani rastvor (lR,2/?)-2-aminocikloheksankarboksilne kiseline (500 mg, 3.49 mmol) u anhidrovanom THF (3 mL) na 0 °C dodat je u kapima rastvor LAH (2M rastvor u THF, 7 mL, 13.99 mmol). Reakcioni sud je zatvoren, a mešavina je mešana na 85 °C tokom 24 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C i razblažena sa THF (6 mL). U reakcionu smešu dodati su sekvencijalno voda (0.5 mL), IM aq NaOH (0.5 mL), i voda (1.5 mL). U mešavinu je dodat MgS04, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Mešavina je zatim razblažena sa THF (10 mL) i filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio ((lR,2R)-2-aminocikloheksil)metanol (326 mg, 70%) kao ulje.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de)6 3.27 - 3.52 (m, 3H), 2.29 (dt,J =10.1, 4.0Hz, IH), 1.53 - 1.78 (m, 4H), 0.98 -1.21 (m, 4H), 0.87 (m, IH).
[0784]Faza 2: ((l/?,2/?)-2-((6-((6-Bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol (18 mg, 18%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 70, supstituišući 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 Primera 29 za 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 70, i supstituišući ((l/?,2/?)-2-aminocikloheksil)metanol iz Faze 1 ovog Primera za(lR,2R)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 70.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.65 (s, IH), 8.48 (d,
J = 2.0 Hz, IH), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.65 (d, J = 1.0 Hz, IH), 7.28 (m,
IH), 7.22 (m, IH), 5.47 (s, 2H), 4.46 (t,J =5.4 Hz, IH), 3.55 (br m, IH), 3.41 (m, IH), 3.30 (m, IH), 1.98 (d,J =8.9 Hz, IH), 1.83(d, J =10.8 Hz, IH), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.37 (m, IH), 1.12 - 1.29 (m, 4H) LCMS (ESI)m/ z472, 474 (M+H)<+>.
Primer 134
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6-( l- metil- lH- tetrazol- 5- il)- 3H- imidazol4. 5- b1piridin- 3-
il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanol
[0785]
[0786](l/?,2/?)-2-((6-((6-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (30 mg, 10%) dobijen je kao minorni proizvod iz reakcije opisane u Primeru 94. Regiohemijski zadatak bio je u skladu sa rezultatom ekpserimenta NMR nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<X>H NMR (500 MHz, DMSO-đs) 6 8.76 - 8.84 (m, 2H), 8.60 (d,J =2.0 Hz, IH), 8.00 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.71 (s, IH), 7.67 (d,J=19.7 Hz, IH), 7.28 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 5.56 (s, 3H), 4.77 (br s, IH), 3.50 (br s, 2H), 2.03( d, J=11.8 Hz, IH), 1.87 (d,J=11.3 Hz, IH), 1.52 - 1.69 (m, 2H), 1.08 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z462 (M+H)<+>.
Primer135
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( 2- hidroksietoksi) imidazo[ l, 2- a1piridin- 3- il) metil) benzo[ d] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0787]
[0788]U umešani rastvor (l/?,2/?)-2-((6-((7-(2-metoksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (45 mg, 0.099 mmol) iz Primera 153 u 2 mL DCM na -10 °C dodat je BBr3u DCM (1.0 M, 110 ul, 0.11 mmol). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što je ohlađena do -10 °C i dodat je dodatni BBr3u DCM (1.0 M, 100 ul, 0.10 mmol).Nnakon umešavanje na sobnoj temperaturi preko noći, dodat je BBr3u DCM (1.0 M, 100 ul, 0.10 mmol) i umešavanje nastavljeno tokom 1 dana. Dobijena mešavina naglo je oglađena sa MeOH, mešavine je prečišćena reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio(lR,2R)-2-((6-((7-(2-hidroksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (16 mg, 37%).<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.00 (d,J=7.9 Hz, IH),
7.91 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.22 (s, IH), 7.06 (d,J =8.4 Hz, IH), 6.90 (d,J =2.0 Hz, IH), 6.57(dd, J= 2.5, 7.4 Hz, IH), 4.79 (br s, IH), 4.22 (s, 2H), 4.02 (t,J= 4.7 Hz, 2H), 3.72 (t,J= 4.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.04( d, J=12.8 Hz, IH), 1.87( d, J=11.3 Hz, IH), 1.54 -1.68 (m, 2H), 1.10 -1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 439(M+H)<+>.
Primer 136
Priprema (( 15, 2fi)- 2-(( 6-(( 6- bromo- 3H- imidazo[ 4, 5- felpiridin- 3- il) metil) benzordltiazol- 2-
il) amino) cikloheksil) metanola
[0789]
[0790] Faza1: ((lS,2/?)-2-Aminocikloheksil)metanol (460 mg, 64%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 133, supstituišući hidrohlorid (lS,2/?)-2-aminocikloheksankarboksilne kiseline za (l/?,2/?)-2-aminocikloheksankarboksilnu kiselinu korišćenu u Primeru 133.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 3.40 (m, IH), 3.28 (dd,J=10.6, 6.2 Hz, IH), 3.04 (q,J=3.4 Hz, IH), 1.44 -1.58 (m, 5H), 1.23 - 1.43 (m, 6H), 1.17 (m, IH).
[0791] Faza 2:((lS,2/?)-2-((6-((6-Bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol (7 mg, 19%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 70, supstituišući 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 Primera 29 za 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 70, i supstituišući ((lS,2/?)-2-aminocikloheksil)metanol iz Faze 1 ovog Primera za(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol korišćen u Primeru 70.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.66 (s, IH), 8.48 (d,J= 2.0 Hz, IH), 8.39 (d,J= 2.0 Hz, IH), 7.92 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.65 (d,J=1.0 Hz, IH), 7.28 (m, IH), 7.23 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 4.61 (br s, IH), 4.23 (br s, IH), 3.27 (m, IH), 3.21 (m, IH), 1.81 (m, IH), 1.74 (m, IH), 1.63 (m, IH), 1.39 - 1.52 (m, 4H), 1.21 -1.37 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z472, 474 (M+H)<+>.
Primer 137
Priprema ( lff,2/?)- 2-(( 6-(( 5, 6- dihloro- 3H- imidazor4, 5- b1piridin- 3- il) metil) benzord1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0792]
[0793] Faza1: 5,6-Dihloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina (105 mg) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 23, supstituišući 2,3,6-trihloro-5-nitropiridin za 2-hloro-6-metoksi-3-nitropiridin korišćen u Primeru 23. LCMS (ESI)m/ z 401,403, 405 (M+H)<+>.
[0794]Faza 2: (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-Dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (35 mg, 31%) dobijen je primenom postupaka analognih onima opisanim u Fazi 6-9 Primera 23, supstituišući 5,6-dihloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera za 6-metoksi-N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin korišćen u Fazi 6 Primera 23, i pripremanjem analognih supstitucija u naknadnoj Fazi.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8.69 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.98(d, J =7.9 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.30 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.19 (d, J= 7.9 Hz, IH), 5.45 (s, 2H), 4.74 (br s, IH), 3.51 (br s, IH), 2.03(d, J =11.8 Hz, IH), 1.86 (br s, IH), 1.52 - 1.69 (m, 2H), 1.06 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z448, 450, 452 (M+H)<+>.
Primer 138
Priprema (lfi,2ff)- 2-(( 6-(( 5- etoksi- lH- benzofd1imidazol- l- il) metil) benzofd] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0795]
[0796]Mešavina l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-ol (80 mg, 0.20 mmol) iz Primera 147, jodoetana (47 mg, 0.30 mmol) i CS2CO3
[0797](196 mg, 0.6 mmol) u NMP (3.5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Mešavina dodat je u vodu i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, opran sekvencijalno vodom i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-etoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (35 mg, 42%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.30 (s, IH), 7.96 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.39 (d,J=9.0 Hz, IH), 7.29 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 6.82 (d,J=9.0 Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 4.72 (d,J=4.8 Hz, IH), 3.97 - 4.04 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.60 - 1.65 (br m, 2H), 1.32 (t,J =13.8 Hz, 3H), 1.15 -1.24 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z423 (M+H)<+>.
Primer 139
Priprema 3-(( 2-((( l/?.2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzofd1tiazol- 6- il) metil)- 3H-imidazo[ 4, 5- b] piridin- 5, 6- dikarbonitrila
[0798]
[0799]3-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,6-dikarbonitril dobijen je kao beli prah (7 mg, 21%) primenom postupaka analognih onima opisanim u Primeru 43, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Primera 137 za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 43.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 9.10 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.08 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.27 - 7.36 (m, IH), 7.24 (d,J =8.4 Hz, IH), 5.56 (s, 2H), 4.84 (br s, IH), 3.46 - 3.64 (m, 2H), 2.03(d, J =11.8 Hz, IH), 1.87 (d,J=10.8 Hz, IH), 1.51 -1.70 (m, 2H), 1.08 -1.39 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z430 (M+H)<+>.
Primer 140
Priprema 3-(( 2-((( l/?,2ff)- 2-( hidroksimetM) cikloheksil) amino) benzordltiazol- 6- il) metil)- 3H-imidazo[ 4, 5- blpiridin- 6- karbonitrila
[0800]
[0801]3-((2-(((l/?,2R)-2-(Hidroksimetil)cikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karbonitril dobijen je kao čvrsta materija (18 mg, 19%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 43, supstituišući ((l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol iz Primera 133 za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 43.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.84 (s, IH), 8.82 (d,J=1.5 Hz, IH), 8.72 (d,J=1.5 Hz, IH), 8.01 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.24 (m, IH), 5.53 (s, 2H), 4.46 (br m, IH), 3.55 (br m, IH), 3.41(d, J =9.8 Hz, IH), 3.30 (m, IH), 1.98 (m, IH), 1.83 (d,J =10.8 Hz, IH), 1.62 - 1.73 (m, 2H), 1.37 (m, IH), 1.17-1.27 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z419 (M+H)<+>.
Primer 141
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6-( lH- pirazol- l- il)- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol-2- il) amino) cikloheksanola
[0802]
[0803]U umešani rastvor Cul (14 mg, 0.0053 mmol), K2C03(102 mg, 0.74 mmol), i pirazola (30 mg, 0.44 mmol) u 2 mL DMF pod argonom dodat je (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 2 Primera 96 (150 mg, 0.30 mmol) i trans-N^N<2->dimetilcikloheksan-l,2-diamin (21 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je zatim je zagrejana na 110 °C preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa MeOH, i prečišćen preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% AcOH) i CH3CN (0.05% AcOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs Difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (85 mg, 64%) kao bela čvrsta materija.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.92 (d,J=2.0 Hz, IH), 8.69 (s, IH), 8.57 (d,J=2.5 Hz, IH), 8.50 (d,J=2.5 Hz, IH), 7.96 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.20 - 7.27 (m, IH), 6.58 (s, IH), 5.52 (s, 2H), 4.74 (br s, IH), 3.51 (br s, IH), 2.03 (d,J=12.3 Hz, IH), 1.80 - 1.95 (m, IH), 1.52 -1.72 (m, 2H), 1.08 - 1.33 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z446 (M+H)<+>.
Primer 142
Priprema ( lfl, 2/ ?)- 2-(( 6-( imidazo[ l, 2- b1piridazin- 3- il) metil) benzord1oksazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0804]
[0805] Faza 1:Mešavina 6-jodobenzo[d]oksazol-2(3H)-on (3.2 g, 12.3 mmmol) u 30 mLtoulenu zagrevana je sa Lawesson-ovim reagensom (2.7 g, 6.7 mmol) na 100 °C tokom 4 h. Rastvarač je zatim je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je ohlađen do sobne temperature i rastvoren u 20 mL DMF. U mešavinu je dodat K2CO3(8.4 g, 61.2 mmol) i jodometan (2.27 mL, 36.7 mmol). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zagrejana na 55
°C tokom lh. Nakon hlađena do sobne temperature, reakciona smeša je raspodeljena na EtOAc i vodu, a organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, filtriran, i uparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen on pomoću hromatografije na silika gel koloni eluirajući sa 0-25% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 6-jodo-2-(metiltio)benzo[d]oksazol kao
bela čvrsta materija (1.5 g, 42%). LCMS (ESI)m/ z292 (M+H)<+>.
[0806] Faza 2:Sirovi 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)propanal (120 mg) dobijen je primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 3-4 Primera 117, supstituišući 6-jodo-2-(metiltio)benzo[d]oksazol iz Faze 1 ovog Primera za 6-jodo-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Fazi 3 Primera 117, i izvođenjem analogne supstitucije u Fazi 4 Primera 117. LCMS (ESI)m/ z256, 258 (M+H)<+>.
[0807] Faza 3:(l/?,2/?)-2-((6-(lmidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol (20 mg) dobijen je kao tamna čvrsta materija primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 1-3 Primera 131, supstituišući 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)propanal iz Faze 2 ovog Primera za 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)propanal korišćen u Fazi 1 Primera 131, i izvođenjem analognih
supstitucija u Fazama 2 i 3 Primera 131.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-ck) 6 8.53 (d,J=3.0 Hz, IH), 8.09 (d,J=9.4 Hz, IH), 7.74 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.19 (dd,J=4.4, 8.9 Hz, IH), 7.06 - 7.13 (m, IH), 7.03 (d,J= 7.9 Hz, IH), 4.74 (br s, IH), 4.33 (s, 2H), 1.96 (d,J=9.4 Hz, IH), 1.88( d, J=10.3 Hz, IH), 1.63 (br s, 2H), 1.23 (d,J=6.4 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z364 (M+H)<+>.
Primer 143
Priprema 3-(( 2-((( l/?.2/?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzofd1tiazol- 6- il) metil)- N-metilimidazofl, 2- b1piridazin- 6- karboksamida
[0808]
[0809] Faza 1:Etil 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksilat (272 mg, 54%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući etil 6-aminopiridazin-3-karboksilat za 2-aminoizonikotinonitril korišćen u Primeru 117. LCMS (ESI)m/ z385 (M+H)<+>.
[0810] Faza 2:Etil 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksilat (115 mg, 0.3 mmol) zagrevan je sa 2 mL 2.0 M NH2Me u THF na 85 °C u zatvorenoj epruveti tokom lh, na 100 °C tokom 1 h, zatim je na 110 °C preko noći. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Rastvarač je uparen pod redukovanim pritiskom, a ostatak je osušen u vakuum peći kako bi se dobio N-metil-3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid, koji je korišćen direktno u sledećoj fazi. LCMS (ESI)m/ z370 (M+H)<+>.
[0811] Faza 3:3-((2-(((l/?,2R)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid (55 mg, 42%) dobijen je kao tamna čvrsta materija primenom postupaka analognih onima opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega su usledile one iz Faze 5 Primera 2, supstituišući N-metil-3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid iz Faze 2 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3, i izvođenjem analogne supstitucije u Fazi 5 Primera 2.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.83 (d,J=4.9 Hz, IH), 8.20 (d,J=9.4 Hz, 2H), 7.88 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.60 - 7.71 (m, 3H), 7.24 - 7.32 (m, IH), 7.15 - 7.24 (m, IH), 4.76 (br s, IH), 4.44 (s, 2H), 3.51 (br s, IH), 2.89 (d,J=4.4 Hz, 3H), 2.04 (d,J=11.8 Hz, IH), 1.87 (d,J=11.3 Hz, IH), 1.53 -1.72 (m, 2H), 1.09 -1.40 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 437(M+H)<+>.
Primer 144
Priprema ( lR, 2R)- 2-(( 6-(( 6-( hidroksimetil) imidazori, 2- blpiridazin- 3- il) metil) benzordltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0812]
[0813]Faza 1: (3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-il)metanol (48 mg, 34%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 2, supstituišući etil 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksilat iz Faze 1 Primera 143 za etil 2-bromobenzo[d]tiazol-6-karboksilat korišćen u Primeru 2. LCMS (ESI)m/ z343 (M+H)<+>.
[0814]Faza 2: (l/?,2/?)-2-((6-((6-(Hidroksimetil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (15 mg, 26%) dobijen je kao žuti prah primenom postupaka analognih onima opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega su usledili oni iz Faze 5 Primera 2, supstituišući (3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-il)metanol iz Faze 1 ovog Primera za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3, i izvođenjem analogne supstitucije u Fazi 5 Primera 2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.07 (d,J=9.4 Hz, IH), 7.91 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.55 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.21 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (d,J =8.4 Hz, IH), 4.79 (br s, IH), 4.60 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.04 (d,J=11.8 Hz, IH), 1.87 (d,J=10.8 Hz, IH), 1.52 -1.70 (m, 2H), 1.06 - 1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z410 (M+H)<+>.
Primer 145
Priprema ( lR. 2R)- 2-(( 6-(( 6-( lH- l, 2, 4- triazol- l- il)- 3H- imidazor4. 5- b] piridin- 3-
il) metil) benzo[ d1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0815]
[0816](l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-l,2;4-Triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (48 mg, 45%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući 1,2,4-triazol za pirazol korišćen u Primeru 141.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 9.30 (s, IH), 8.89 (d,J=2.0 Hz, IH), 8.76 (s, IH), 8.56 (d,J=2.0 Hz, IH), 8.29 (s, IH), 7.99(d, J =7.4 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.28 - 7.34 (m, IH), 7.17 - 7.26 (m, IH), 5.54 (s, 2H), 4.76 (br s, IH), 3.47 - 3.60 (m, 2H), 2.03 (d, J= 11.8 Hz, IH), 1.86 (m, IH), 1.52 -1.70 (m, 2H), 1.10 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 447(M+H)<+>.
Primer 146
Priprema ( lif,2/?)- 2-(( 6-( 6- jodo- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0817]
[0818](lR,2R)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol dobijen je kao beličasta čvrsta materija primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 4-5 Primera 3 nakon čega su usledili oni iz Faze 5 Primera 2, supstituišući 6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin iz Faze 1 Primera 96 za 3H-imidazo[4,5-b]piridin korišćen u Fazi 4 Primera 3, i izvođenjem analognih supstitucija u Fazi 5 Primera 3 i Faza 5 Primera 2.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.59 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.49 (s, IH), 8.06 (d,J= 7.4 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.23 - 7.32 (m, IH), 7.19 (d,J =8.4 Hz, IH), 5.46 (s, 2H), 4.84 (br s, IH), 3.50 (br s, 2H), 2.03 (d,J=11.8 Hz, IH), 1.86 (d,J=10.8 Hz, IH), 1.53 - 1.67 (m, 2H), 1.09 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z506 (M+H)<+>.
Primer 147
Priprema l-(( 2-((( l/?,2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ dlimidazol- 5- ola
[0819]
[0820] Faza 1:U umešanu mešavinu 4-(benziloksi)-2-nitroanilina (2.0 g, 8.2 mmol) u TFA (14 mL) na -15 °C dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (2.84 g, 12 mmol). Zatim je rastvor 2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-karbaldehida (1.9 g, 9.0 mmol) iz Faze 1 Primera 100 u DCM (10 mL) dodat je u kapima. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C i umešavana tokom 2 h. Mešavina je raspodeljena na DCM i vodu. Organski sloj je odvojen i opran sekvencijalno sa zasićenim aq NaHC03i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 10% EtOAc u petrolej etru do 100% EtOAc kako bi se dobio 4-(benziloksi)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin (2.3 g, 64%) kao crvenkasto braon čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.34 (s, IH), 7.84 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.33 - 7.43 (m, 6H), 7.14 (m, IH), 6.76 (d,J=9.6 Hz, IH), 5.02 (s, 2H), 4.64 (d,J=5.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z438 (M+H)<+>.
[0821] Faza 2:U mešavinu 4-(benziloksi)-/\/-((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilina (2.8 g, 6.42 mmol) iz prethodne faze, HOAc (7.5 mL), MeOH (7.5 mL) i DCM (50 mL) na 0 °C dodat je u porcijama cink u prahu (4.25 g, 65.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na 5 °C tokom 1 h. Mešavina je filtrirana a filtrat je razblažen sa DCM i opran sekvencijalno vodom i zasićenim aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(benziloksi)-A/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin (2.49 g, 95%) kao svetio narandžasta čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.83 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.26 - 7.44 (m, 7H), 6.59 (d,J=8.4 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 6.38 (m, IH), 4.97 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z408 (M+H)<+>.
[0822] Faza 3:Mešavina 4-(benziloksi)-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamina (2.49 g, 6.1 mmol) iz prethodne faze, trietilortozamata (60 mL), i mravlje kiseline (1.22
g) je mešana na 90 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na
silikagelu eluirajući sa gradijentom od 50% EtOAc u petrolej etru do 100% EtOAc kako bi se dobio 6-((5-(benziloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1.6 g, 62%) kao svetio žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.93 (s, IH), 7.82 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.26 (m, IH), 7.13 (d,J=9.0 Hz, IH), 6.98 (m, IH), 5.41 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z 418(M+H)<+>.
[0823] Faza 4:Mešavina 6-((5-(benziloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio) benzo[đ]tiazol (1.6 g, 3.8 mmol) iz prethodne faze i meto-hloroperbenzojeve kiseline (0.82 g, 4.75 mmol) u DCM (38 mL) je mešana na 0 °C tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa DCM i oprana sekvencijalno sa aq Na2S203, zasićenim aq NaHC03, i vodom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5-(benziloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (1.58 g, 96%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.02 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.96 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 5H), 7.12 (d,J =8.7 Hz, IH), 6.97 (m, IH), 5.49 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.08 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z 434(M+H)<+>.
[0824] Faza 5:Umešana mešavina 6-((5-(benziloksi)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil) benzo[d]tiazola (1.48 g, 3.4 mmol) iz prethodne faze,(l/?,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (1.29 g, 8.5 mmol), i DIEA (2.19 g, 17 mmol) u DMA (44 mL) zagrevana je na 138 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 2 do 6% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(benziloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (0.98 g, 59%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.88 (s, IH), 7.43 - 7.46 (m, 3H), 7.29 -7.39 (m, 4H), 7.25 (s, IH), 7.13 - 7.16 (m, 2H), 6.96 (m, IH), 5.75 (br s, IH), 5.31 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.46 - 3.56 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 2H), 1.71 -1.77 (m, 2H), 1.26 -1.40 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z485
(M+H)<+>.
[0825] Faza 6:U umešanu mešavinu (l/?,2/?)-2-((6-((5-(benziloksi)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (3.4 g, 7.02 mmol) u DCM (40 mL) na -30 °C dodat je boron tribromid (3.4 mL, 35.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na -30 °C tokom 2 h. U mešavinu je dodata voda, a pH je podešena do 8 sa aq NH4OH. Talog je sakupljen filtracijom kako bi se dobila svetio žuta čvrsta materija (2.45g). Porcija ove čvrste materije (150 mg) prečišćena je direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-ol kao bela čvrsta materija (54 mg).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.98 (s, IH), 8.22 (s, IH), 7.93 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.30 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.17 (m, IH), 6.94 (s, IH), 6.69 (m, IH), 5.37 (s, 2H), 4.71 (d,J=5.4 Hz, IH), 3.53 (m, IH), 3.36 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.60 - 1.63 (m, 2H), 1.15 -1.29 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z395 (M+H)<+>.
Primer 148
Priprema ( lff, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5, 7- difluoro- lH- benzorcf| imidazol- l- il) metil) benzorcntiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0826]
[0827] Faza1: 2,4-Difluoro-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-nitroanilin (0.8 g, 73%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući 2,4-difluoro-6-nitroanilin za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.84(d, J= 8.1 Hz, IH), 7.70 - 7.74 (m, 2H), 7.36 (dd,J =8.4, 1.8 Hz, IH), 7.05 (m, IH), 4.78 (d,J=3.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z368 (M + H)<+>.
[0828] Faza 2:4,6-Difluoro-A/<1->((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin (0.29 g, 91%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 130, supstituišući 2,4-difluoro-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-nitroanilin iz Faze 1 ovog Primera za /V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-trifluorometil)anilin korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.79 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 7.35 (dd,J =8.7, 1.8 Hz, IH), 6.18 - 6.24 (m, 2H), 4.20 (br s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z338 (M + H)<+>.
[0829] Faza 3:6-((5,7-Difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol (0.18 g, 59%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 130, supstituišući 4,6-difluoro-/V<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il) metil)benzen-1,2-diamin iz Faze 2 ovog Primera za A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 130. LCMS (ESI)m/ z 348(M+H)<+>.
[0830]Faza 4: 6-((5,7-Difluoro-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol (0.17 g, 90%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući 6-((5,7-difluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.01 - 8.05 (m, 2H), 7.81 (s, IH), 7.41 (dd,J =8.7, 1.8 Hz, IH), 7.32 (dd,J =9.0, 2.1 Hz, IH), 6.80 (t,J =9.6 Hz, IH), 5.64 (s, 2H), 3.06 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z364 (M+H)<+>.
[0831] Faza 5:((l/?,2/?)-2-((6-((5,7-Difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (65 mg, 34.5%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 130, supstituišući 6-((5,7-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.51 (s, IH), 7.95 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.36 (dd,J =9.3, 1.5 Hz, IH), 7.30(d, J =8.1 Hz, IH), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.71( d, J =5.1 Hz, IH), 3.53 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.59 - 1.63 (m, 2H), 1.14 - 1.29 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 415(M+H)<+>.
Primer 149
Priprema ( lfi,2/?)- 2-(( 6-(( 5-( trifluorometoksi)- lH- benzo[ d] imidazol- l- il) metiObenzofdltiazol-2- il) amino) cikloheksanola
[0832]
[0833] Faza1: A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-(trifluorometoksi)anilin (0.85 g, 51 %) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući 2-nitro-4-(trifluorometoksi)anilin za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.49 (br s, IH), 8.28 (d,J=0.6 Hz, IH), 7.94 (d,J=3.0 Hz, IH), 7.84 (s, IH), 7.38 (dd,J=8.4, 1.5 Hz, IH), 7.29 (m, IH), 6.83 (d,J=9.0 Hz, IH), 4.66 (d,J=5.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z416 (M + H)<+>.
[0834] Faza 2: A/1-((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometoksi)benzen-l,2-diamin
(0.69 g, 88%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 130, supstituišući /V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-(trifluorometoksi)anilin iz Faze 1 ovog Primera za /V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-trifluorometil)anilin korišćen u Primeru 130.<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.83(d, J=8.4 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.41 (dd,J=8.4, 1.5 Hz, IH), 6.54 - 6.65 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z386 (M + H)<+.>
[0835] Faza 3:2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol (0.55 g, 79%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 130, supstituišući A/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometoksi)benzen-l,2-diamin iz Faze 2 ovog Primera za /V<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.03 (s, IH), 7.83 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 7.52 (s, IH), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (m, IH), 5.45 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z396 (M + H)<+>.
[0836] Faza 4:2-(Metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol (0.55 g, 96%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.08 (s, IH), 7.04 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.38 (dd,J =8.4,1.8 Hz, IH), 7.24 (m, IH), 7.13 (m, IH), 5.52 (s, 2H), 3.06 (s, 3H); LCMS
(ESI) m/ z 412 (M + H)+.
[0837] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((5-(Trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (65 mg, 35%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 130, supstituišući 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf] tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.54 (s, IH), 7.93 (d,J=6.6 Hz, IH), 7.65 - 7.75 (m, 3H), 7.30 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.69 (d,J=5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.40 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.57 - 1.60 (m, 2H), 1.20 -1.23 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z463 (M + H)<+>.
Primer 150
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- metoksiimidazo[ l, 2- b1piridazin- 3- il) metil) benzofdltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0838]
[0839] Faza 1:Umešana mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanala iz Faze 4 Primera 117 (600 mg, 2.2 mmol) i 6-metoksipiridazin-3-amina (550 mg, 4.4 mmol) u 1-butanolu (20 mL) zagrevana je na refluksu preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (40 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50: 1 do 20: 1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-((6-metoksiimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol kao svetio braon čvrsta materija (500 mg, 66%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.79-7.73 (m, 2H), 7.67 (d,J=1.2 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.38 (dd,J=1.5, 8.4 Hz, IH), 6.64 (d,J=9.6 Hz, IH), 4.33 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z343 (M+H)<+>.
[0840] Faza 2:U rastvor 6-((6-metoksiimidazo[l,2-Jb]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (500 mg, 1.46 mmol) u DCM (30 mL) dodat je m-CPBA (314 mg, 1.82 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je umešavana tokom 2 h na 0 °C, zatim je aq Na2S03(15 mL) dodat, a mešavina je umešavana tokom 0.5 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-((6-metoksiimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil) -2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol kao žuta čvrsta materija (500 mg, 95%).<*>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 7.99-7.93 (m, 2H), 7.76 (d,J=9.6 Hz, IH), 7.53 (dd,J=1.5, 8.4 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 6.65 (d,J=9.3 Hz, IH), 4.42 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.06 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z359
(M+H)<+>.
[0841] Faza3: Mešavina 6-((6-metoksiimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (320 mg, 0.89 mmol), (l/?,2/?)-2-amino cikloheksanola (308 mg, 2.68 mmol) i DIEA (231 mg, 1.79 mmol) u NMP (11 mL) je umešavana tokom 1 dana na 140 °C. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50: 1 do 10: 1 DCM/MeOH, zatim je dalje prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao braon čvrsta materija (120 mg, 33%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.97 (d,J=9.6 Hz, IH), 7.83 (d,J=7.5 Hz, IH), 7.61 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.26 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.18 (d,J= 9.9 Hz, IH), 6.82 (d,J=9.6 Hz, IH), 4.72 (d,J=5.4 Hz, IH), 4.23 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, IH), 3.39-3.36 (m, IH), 2.05-2.01 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.28-1.14 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 410(M+H)<+>.
Primer 151
Priprema ( lfi,2/?)- 2-(( 6-(( 5- metoksi- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) ben zo[ d] oksazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0842]
[0843] Faza1: U rastvor 4-metoksi-2-nitroanilina (500 mg, 2.99 mmol) i TFA (3.07 mL) u DCM (15 mL) na 5 °C dodat je NaBH(OAc>3(1.9 g, 8.97 mmol). U dobijenu mešavinu na 0 °C dodat je rastvor 2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-karbaldehida (630 mg, 3.29 mmol) u DCM (10 mL), i. mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana sekvencijalno sa H2O, aq NaHCChi fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-2-nitroanilin kao svetio braon čvrsta materija (1.08g, kvantitativno).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.62 (t, IH), 7.64 (s, IH), 7.58 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.52 (s, IH), 7.37 (d,J=9.3 Hz, IH), 7.18 (d,J=6.0 Hz, IH), 6.93 (d,J=9.3 Hz, IH), 4.71 (d,J=5.7 Hz, IH), 3.72 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z346 (M+H)<+>.
[0844] Faza 2:U umešani rastvor 4-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-2-nitroanilina (1.07 g, 3.11 mmol), HOAc (3.7 mL) i MeOH (3.7 mL) u DCM (40 mL) na 0 °C dodat je cink u prahu (2.02 g, 31.1 mmol) u porcijama. Nakon umešavanja tokom 2 h, mešavina je filtrirana. Filtrat je opran sa aq NaHC03i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-metoksi-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin (775 mg, 79.1%).<a>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.60 (s, IH), 7.55 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.35 (d,J=9.6 Hz, IH), 6.26 (d,J=8.1Hz, IH), 6.21 (s, IH), 5.97 (d,J=9.0 Hz, 2H), 4.74 (t, IH), 4.68 (s, IH), 4.31 (d,J=5.7 Hz, IH), 3.55 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z316 (M+H)<+>.
[0845] Faza 3:Rastvor 4-metoksi-N1-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil) benzen-1,2-diamina (755 mg, 2.40 mmol) u trietoksimetanu (8 mL) i HCOOH (0.2 mL) je umešavan na 90 °C tokom 40 min. Reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:2 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l- il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol kao svetio braon čvrsta materija (683 mg, 87.6%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.36 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.58 (d,J=7.8 Hz, IH), 7.43 (d,J=9.0 Hz, IH), 7.30 (d,J=6.6 Hz, IH), 7.16 (s, IH), 6.82 (d, J= 6.6 Hz, IH), 5.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z326 (M+H)<+>.
[0846] Faza 4:Rastvor 6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metil tio)benzo[d]oksazola (683 mg, 2.1 mmol) i m-CPBA (471 mg, 2.7 mmol) u DCM (10 mL) je mešan na 0 °C tokom 3.5 h. Reakciona smeša je oprana sa aq Na2S203i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:1 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (455 mg, 63.6%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.40 (s, IH), 7.88 (m, 2H), 7.4 4 (m, 2H), 7.18 (s, IH), 6.83 (s, IH), 5.63 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z342
(M+H)<+>.
[0847] Faza 5:Mešavina 6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazola (450 mg, 1.32 mmol), (lR,2/?)-2-aminocikloheksanola (228 mg, 1.98 mmol) i DIEA (341 mg, 2.64 mmol) u DMA (10 mL) je mešana na 120 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (30 mL), a dobijena mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom (30 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol kao bela čvrsta materija (155 mg, 29.9%).<*>HNMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.32 (s, IH), 7.80 (d,J=7.8 Hz, IH), 7.41 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.33 (s, IH), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.82 (dd,J=2.4, 8.7 Hz, IH), 5.42 (s, 2H), 4.68 (d,J=4.5 Hz, IH), 3.75 (s, 3H), 3.35 (br s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.22 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z393 (M+H)<+>.
Primer 152
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- metoksi- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) benzo[ d] oksazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0848]
[0849] Faza 1:U rastvor 5-metoksi-2-nitroanilina (500 mg, 2.99 mmol) i TFA (3.07 mL) u DCM (15 mL) na 5 °C dodat je NaBH(OAc)3(1.9 g, 8.97 mmol). U dobijenu mešavinu na 0 °C dodat je u kapima rastvor 2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-karbaldehida (630 mg, 3.29 mmol) u DCM (10 mL) i. mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana sa H2O, aq NaHC03 i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-2-nitro anilin kao svetio braon čvrsta materija (1.06 g, 100%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.90 (t, IH), 8.04 (d,J=8.7 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.60 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.41 (d,J=7.5 Hz, IH), 6.28-6.32 (m, 2H), 4.73 (d,J=6 Hz, 2H), 3.72 (s,3H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z345 (M+H)<+>.
[0850] Faza 2:U umešani rastvor 5-metoksi-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-2-nitroanilina (1.05 g, 3.05 mmol), HOAc (3.6 mL) i metnolu (3.6 mL) u DCM (40 mL) na 0 °C dodat je cink u prahu (1.98 g, 30.5 mmol) u porcijama. Nakon umešavanja tokom 2 h, mešavina je filtrirana. Filtrat je opran sa aq NaHC03i fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-metoksi-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin kao svetio žuta čvrsta materija (920 mg, 95.7%).<a>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.55-7.60 (m, 2H), 7.35 (d,J=7.8 Hz, IH), 6.47 (d,J=8.1 Hz, IH), 5.93-5.99 (m, 2H), 5.32 (t, IH), 4.38 (d,J=5.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z316 (M+H)<+>.
[0851] Faza 3:Mešavina 5-metoksi-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil) benzen-1,2-diamina (920 mg, 2.92 mmol), trietoksimetana (8.8 mL) i HCOOH (0.2 mL) je mešana na 90 °C tokom 40 min. Reakciona smeša koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:2 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol kao svetio braon čvrsta materija (799mg, 84.1%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.28 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.59 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.52 (d,J=9.0 Hz, IH), 7.33 (d,J=6.6 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 6.80 (d,J=6.6 Hz, IH), 5.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z326 (M+H)<+>.
[0852] Faza 4:Rastvor 6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metil ltio)benzo[d]oksazol (799 mg, 2.46 mmol) i m-CPBA (551 mg, 3.20 mmol) u DCM (18 mL) je mešana na 0 °C tokom 3.5 h. Reakciona smeša je oprana sa vodenim Na2S203i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:1 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol kao svetio žuta čvrsta materija (697 mg, 74.9%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.34 (s, IH), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.16 (s, IH), 6.82 (d,J=5.4 Hz, IH), 5.63 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z342 (M+H)<+>.
[0853]Faza 5: Mešavina 6-((6-metoksi-lH-benzo[d]innidazol-l-il)metil)-2-(metil sulfinil)benzo[d]oksazol (595 mg, 1.74 mmol), (l/?,2R)-2-aminocikloheksanola (301 mg, 2.6 mmol) i DIEA (449 mg, 3.48 mmol) u DMA (12 mL) je mešana na 120 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol kao bela čvrsta materija (198 mg, 29.0%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.24 (s, IH), 7.80 (d,J=6.9 Hz, IH), 7.50 (d,J=8.7 Hz, IH), 7.36 (s, IH), 7.14 (s, 3H), 6.80 (dd,J=2.4, 9.0 Hz, IH), 5.42 (s, 2H), 4.68 (d,J=3.3 Hz, IH), 3.76 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.22 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z393 (M+H)<+>.
Primer 153
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( 2- metoksietoksi) imidazofl, 2- a] piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0854]
[0855] Faza 1:(l/?,2/?)-2-((6-jodobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (1.9 g, 81%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupaka analognih onima opisanim u Fazi 5 Primera 3 nakon čega su usledili oni iz Faze 5 Primera 2, supstituišući 6-jodo-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (Ref: US2009/163464 Al, 2009) za 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 3, a zatim izvođenjem analogne supstitucije u Fazi 5 Primera 2. LCMS (ESI)m/ z375 (M+H)<+>.
[0856]Faza 2: Sirovi 2-hloro-3-(2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal (180 mg) dobijen je kao žuto ulje primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 3-4 Primera 117, supstituišući (lR,2R)-2-((6-jodobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 ovog Primera za 6-jodo-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Fazi 3 Primera 117, i izvođenjem analogne supstitucije u Fazi 4 Primera 117. LCMS (ESI)m/ z339, 341 (M+H)<+>. U samoj reakciji, 2-hloro-3-(4-hloro-2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal je takođe prisutan kao minorni proizvod.
[0857]Faza 3: (l/?,2/?)-2-((6-((7-(2-Metoksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (28 mg, 18%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-(2-metoksietoksi)piridin-2-amin (Ref: VVO2008/121687 A2, 2008) za 2-aminoizonikotinonitril, i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 ovog Primera za 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<1>H NMR
(500 MHz, DMSO-cfe) 6 8.00 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.89 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.25 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.23 (s, IH), 7.06 (d,J =7.9 Hz, IH), 6.92 (d,J =2.5 Hz, IH), 6.58 (dd,J=2.5, 7.4 Hz, IH), 4.77 (d,J=5.9 Hz, IH), 4.22 (s, 2H), 4.07 - 4.16 (m, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.04 (d,J=12.3 Hz, IH), 1.87 (d,J=11.8 Hz, IH), 1.53 -1.71 (m, 2H), 1.06 - 1.36 (m, 4H).
LCMS (ESI) m/ z 453 (M+H)+.
Primer 154
Priprema ( l/ ?, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 3H- imidazof4, 5- fc] piridin- 3- il) metil)- 5- fluorobenzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0858]
[0859] Faza1: Mešavina 4-amino-2,5-difluorobenzonitril (1.0 g, 6.5 mmol) i kalijumova so O-etilksantogenske kiseline (1.2 g, 7.8 mmol) u DMF (15 mL) zagrevana je na refluksu tokom 6 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (200 mL) i 1 M aq Na2C03(100 mL). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni preko Mg2S04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 2% MeOH u DCM kako bi se dobio 6-cijano-5-fluorobenzo[cf]tiazol-2-tiolat kalijumova so (1.94 g) kao narandžasta čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z211 (M+H)<+>.
[0860] Faza2: 5-Fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbonitril sintetizovan je kao narandžasta čvrsta materija (1.2 g, 86%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 114, supstituišući 6-cijano-5-fluorobenzo[đ]tiazol-2-tiolat kalijumovu so iz prethodne faze za etil 2-merkaptotiazolo[4,5-b]piridin-6-karboksilat kalijumovu so korišćenu u Primeru 114.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (d,J=6.4 Hz, IH), 8.01 (d,J=10.5 Hz, IH), 2.84 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z225 (M+H)<+>.
[0861] Faza 3:U umešanu mešavinu 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbonitril u anhidrovanom THF (20 mL) na -20 °C pod argonom dodat je u kapima litijum aluminijum hidrid (2 M rastvor u THF, 11.7 mL, 5.9 mmol). Nakon 1 h, voda (500 uL) i 1 M aq NaOH (500 uL) dodati su polako u reakcionu smešu. Nakon 5 minuta, dodata je dodatna voda (2 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Mešavina je filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 5% MeOH u CH2CI2kako bi se dobio (5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamin (128 mg, 29%) kao bezbojno ulje.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.07 (d,J=7.1 Hz, IH), 7.64 (d,J=11.1 Hz, IH), 3.83 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.80-2.06 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z229
(M+H)<+>.
[0862] Faza 4:U umešanu mešavinu (5-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metanamina (128 mg, 0.6 mmol) i DIEA (195 ul, 1.2 mmol) na 0 °C pod argonom dodat je 2-hloro-3-nitropiridin (98 mg, 0.7 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h i zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 100% heksana do 50% EtOAc u heksanu kako bi se dobio /\/-((5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin (165 mg, 84%) kao žuto ulje. LCMS (ESI)m/ z351 (M+H)<+>.
[0863] Faza 5:A/<2->((5-Fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (200 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući A/-((5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin iz prethodne faze za 4-bromo-5-metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z321 (M+H)<+>.
[0864] Faza6: 6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol sintetizovan je kao tamna čvrsta materija (180 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući /V<2->((5-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin iz prethodne faze za 4-bromo-5-metoksi-A/<1->((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z331
(M+H)<+>.
[0865] Faza 7: 6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol
sintetizovan je kao bela pena (314 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z347 (M+H)<+>.
[0866] Faza8: (l/?,2/?)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah (42 mg, 19%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-l/-/-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol korišćen u Primeru 36.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.50 (s, IH), 8.36 (dd,J=1.2, 4.7 Hz, IH), 8.15(d, J =7.6 Hz, IH), 8.09 (dd,J =1.1, 8.0 Hz, IH), 7.60(d, J =7.4 Hz, IH), 7.29 (m, IH), 7.18(d, J= 11.6 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 4.75 (d,J =5.2 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.32 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.56 - 1.65 (m, 2H), 1.12 -1.31 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z398 (M+H)<+>.
Primer 155
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- morfolinoimidazo[ l, 2- ef1piridazin- 3- il) metil) benzo[ d] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0867]
[0868](l/?,2/?)-2-((6-((6-Morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (55 mg, 13%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 6-morfolinopiridazin-3-amin (Ref: US4104385 Al, 1978) i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.87(d, J =7.8 Hz, IH), 7.81 (d,J =9.9 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.24(d, J =8.3 Hz, IH), 7.13 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.09 (d,J= 9.9 Hz, IH), 4.78 (br s, IH), 4.17 (s, 2H), 3.72 (d,J= 4.7 Hz, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.42 - 3.49 (m, 4H), 2.04 (d,J =11.9 Hz, IH), 1.87 (d,J= 10.4 Hz, IH), 1.53 - 1.71 (m, 2H), 1.10 -1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z465 (M+H)<+>.
Primer 156
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 4- hloro- 6-(( 6- morfolinoimidazo[ l, 2- b1piridazin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol-2- il) amino) cikloheksanola
[0869]
[0870](l/?,2/?)-2-((4-Hloro-6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (25 mg, 6%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 6-morfolinopiridazin-3-amin (Ref: US4104385 Al, 1978) i 2-hloro-3-(4-hloro-2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal (minorni proizvod iz Faze 2 Primera 153), respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.20 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.82(d, J =9.9 Hz, IH), 7.56 (s, IH), 7.40 (s, IH), 7.27 (s, IH), 7.10 (d,J =9.9 Hz, IH), 4.83 (br s, IH), 4.17 (s, 2H), 3.66 - 3.80 (m, 4H), 3.44 (d,J =4.7 Hz, 4H), 2.02(d, J =7.8 Hz, IH), 1.88 (d,J =11.4 Hz, IH), 1.63 (br s, 2H), 1.10 -1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z499, 501 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema ( lfl, 2ff)- 2-(( 6-( imidazo[ 2, l- fe1tiazol- 5- il) metil) benzo [ dtiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0871]
[0872] Faza 1:Umešana mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)propanala iz Faze 4 Primera 117 (500 mg, 1.84 mmol) i tiazol-2-amina (370 mg, 3.68 mmol) u 1-butanolu (22 mL) zagrevana je na refluksu preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (120 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (60 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-(imidazo[2,l-b]tiazol-5-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ] tiazol kao žuta čvrsta materija (350 mg, 60%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.80 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.55 (d,J= 1.2 Hz, IH), 7.29 (d,J= 1.8 Hz, IH), 7.16 (d,J= 0.9 Hz, IH), 6.99 (d,J= 4.5 Hz, IH), 6.71 (dd,J= 0.9 Hz,J =4.5 Hz, IH), 4.24 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z318 (M+H)<+>.
[0873] Faza 2:U rastvor 6-(imidazo[2,l-b]tiazol-5-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d] tiazol (350 mg, 1.1 mmol) u DCM (20 mL) dodat je m-CPBA (240 mg, 1.4 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je umešavana tokom 2 h na 0 °C, zatim je dodat aq Na2S203(20 mL), a mešavina je umešavana tokom 0.5 h. Organski sloj je odvojen i osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-(imidazo[2,l-b]tiazol-5-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol kao žuta čvrsta materija (310 mg, 85%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.00(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.82 (d,J= 0.9 Hz, IH), 7.43 (dd, J= 1.5, 8.4 Hz, IH), 7.18 (s, IH), 7.03 (d,J =4.5 Hz, IH), 6.75(dd, J =0.9, 4.5 Hz, IH), 4.32 (s, 2H), 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z334
(M+H)<+>.
[0874] Faza 3:Mešavina 6-(imidazo[2,l-Jb]tiazol-5-il)metil)-2-(metilsulfinil) benzo[cf]tiazola (310 mg, 0.93 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (321 mg, 2.79 mmol) i DIEA (240 mg, 1.86 mmol) u NMP (10 mL) je umešavana tokom 1 dana na 130 °C. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 10: 1 DCM/MeOH, a proizvod je dalje prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-(imidazo[2,l-d]tiazol-5-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao braon čvrsta materija (100 mg, 28%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.84 (d,J =7.2 Hz, IH), 7.68 (d,J= 4.5 Hz, IH), 7.54 (d,J= 1.8 Hz, IH), 7.27 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.20 (dd,J =0.9, 4.2 Hz, IH), 7.10 (dd, J=1. 8, 8.4 Hz, IH), 7.02 (s, IH), 4.71 (d,J =4.8 Hz, IH), 4.15 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, IH), 3.39-3.36 (m, IH), 2.05-2.01 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z385 (M+H)<+>.
Primer 158
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- hloroimidazo[ l, 2- blpiridazin- 3- il) metil) benzofcrltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0875]
[0876] Faza1: Mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)propanala iz Faze 4 Primera 117 (1.5 g, 5.5 mmol) i 6-hloropiridazin -3-amina (1.4 g, 11 mmol) u 1-butanolu (60 mL) zagrevana je na refluksu preko noći. Mešavina je zatim ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (120 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (60 mLx 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50: 1 do 20: 1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-((6-hloroimidazo[l,2-6]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol kao žuta čvrsta materija (1.6 g, 84%).<*>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 7.89(d, J =9.6 Hz, IH), 7.81 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.68 (dd,J= 0.6, 1.2 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.37(dd, J =1.8, 8.4 Hz, IH), 7.03 (d,J =9.3 Hz, IH), 4.40 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z347 (M+H)<+>.
[0877] Faza 2:U rastvor 6-((6-hloroimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazola (1.6 g, 4.6 mmol) u DCM (90 mL) dodat je m-CPBA (1.0 g, 5.8 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je umešavana tokom 2 h na 0 °C, zatim je dodat aq Na2S20; (45 mL), a mešavina je umešavana tokom 0.5 h. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50: 1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 6-((6-hloroimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol kao žuta čvrsta materija (1.68 g, 100%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.00 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.92 (d, J= 3.6 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.58 (s, IH), 7.53 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, IH), 7.05 (d, J= 9.3 Hz, IH), 4.48 (s, 2H), 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z363 (M+H)<+>.
[0878] Faza3: Mešavina 6-((6-hloroimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (1.0 g, 2.7 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (0.93 g, 8.1 mmol) i DIEA (697 mg, 5.4 mmol) u NMP (40 mL) je umešavana tokom 2 dana na 140 °C. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (150 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 10:1 DCM/MeOH kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-hloroimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao braon čvrsta materija (530 mg, 46%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de)6 8.20 (d,J= 9.6 Hz, IH), 7.86 (d,J =7.2 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.54 (d,J =1.8 Hz, IH), 7.32(d, J =9.9 Hz, IH), 7.27(d, J= 1.8 Hz, IH), 7.12 (dd,J= 1.5, 8.4 Hz, IH), 4.73(d, J= 5.1 Hz, IH), 4.29 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, IH), 3.39-3.36 (m, IH), 2.05-2.01 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z414 (M+H)<+>.
Primer 159
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6-( lH- pirazol- l- il) imidazori, 2- a] piridin- 3- il) metil) benzord1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0879]
[0880] Faza 1:(l/?,2/?)-2-((6-((6-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (50 mg, 13%) dobijen je kao svetio braon čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 5-jodopiridin-2-amin i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117. LCMS (ESI)m/ z505 (M+H)<+>.
[0881] Faza 2: (l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-Pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (7 mg, 16%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući(l/?,2/?)-2-((6-((6-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 ovog Primera za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 141.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-ck) 6 8.70 (br s, IH), 8.48 (d,J =2.1 Hz, IH), 7.92 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.76 (br s, 2H), 7.73 (br s, IH), 7.54 (s, IH), 7.28
(<W
[0882]= 8.3 Hz, IH), 7.12 (d,J =8.3 Hz, IH), 6.57 (s, IH), 4.79 (br s, IH), 4.36 (s, 2H), 3.49 (d,J =6.7 Hz, 2H), 2.04(d, J =11.4 Hz, IH), 1.87 (d,J =10.4 Hz, IH), 1.53-1.71 (m, 2H), 1.08 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z445 (M+H)<+>.
Primer 160
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( lH- pirazol- l- il)- lH- benzo[ f/] imidazol- l- il) metil) benzo[ cf] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0883]
[0884](l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-pirazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol(18 mg, 20%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 5 Primera 183 za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 141.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cfs) 6 8.43 - 8.53 (m, 2H), 8.06 (d,J= 1.6 Hz, IH), 7.99 (d,J= 7.8 Hz, IH), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.30 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.22 (d,J =8.3 Hz, IH), 6.51 (d,J =2.1 Hz, IH), 5.50 (s, 2H), 4.76 (br m, IH), 3.48-3.56 (br m, 2H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.52 - 1.68 (m, 2H), 1.09 -1.35 (m, 4H); LCMS (ESI)m/z445(M+H)+.
Primer 161
Priprema ( l/ ?, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( lH- l, 2. 4- triazol- l- il)- lH- benzo[ dlimidazol- l-il) metil) benzo[ d] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0885]
[0886](l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-l,2ATriazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (10 mg, 8%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 5 Primera 183 i1H-1,2,4-triazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i lH-pirazol korišćen u Primeru 141.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 9.23 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.97 (d,J= 7.3 Hz, IH), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 7.30 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.22 (d,J= 8.3 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 4.74 (br s, IH), 3.48-3.56 (br m, 2H), 2.02 (m, IH), 1.87 (br s, IH), 1.52 - 1.72 (m, 2H), 1.10 -1.33 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z446 (M+H)<+>.
Primer 162
Priprema ( 15, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- i?] piridin- 3- il) metil) benzorcr1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0887]
[0888] Faza 1:Mešavina anhidrida sirćetne kiseline (49 mL, 0.5 mol) i mravlje kiseline (19 mL, 0.5 mol) zagrevana je na 60 °C tokom 3 h. Dodat je 5-Fluoro-3-nitropiridin-2-amin, a mešavina je mešana na 60 °C tokom 1 h. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je energično umešavan u dietil etru (200 mL) tokom 30 minuta. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio A/-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)zamamid (4.5 g, 96%) kao narandžasta čvrsta materija koju nije potrebno dalje prečišćavati. LCMS (ESI)m/ z186 (M+H)<+>.
[0889] Faza 2: A/-(5-Fluoro-3-nitropiridin-2-il)-/\/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid
sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (4 g, 82%) primenom postupka analognog onom
opisanom u Fazi 3 Primera 47, supstituišući /V-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)zamamid iz prethodne faze za 5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[đ]imidazol korišćen u Primeru 47. LCMS (ESI)m/ z379
(M+H)<+>.
[0890] Faza3: Umešana mešavina A/-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)-A/-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)zamamida i gvožđa u prahu (6 g, 108 mmol) u EtOH (70 mL) i HOAc (30 mL) zagrevana je na refluksu tokom 2 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, eluirajući sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc, kako bi se dobio 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-ef]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol (1 g, 28%) kao bela pena.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8.72 (s, IH), 8.40(t, J =2.0 Hz, IH), 8.09 (dd,J =2.6, 9.5 Hz, IH), 7.99 (s, IH), 7.80(d, J =8.4 Hz, IH), 7.45 (dd,J =1.5, 8.4 Hz, IH), 5.61 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z331 (M+H)<+>.
[0891] Faza 4: 6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol
sintetizovan je kao bela pena (1.8 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z347 (M+H)<+>.
[0892] Faza5: U suspenziju 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (1.0 g, 3.0 mmol) i (lS,2R)-2-aminocikloheksanol hidrohlorida (916 mg, 6 mmol) u anhidrovanom DMA (12 mL) dodat je DIEA (1.6 mL, 9.0 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 12 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodati su dodatni (15,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid (458 mg, 3 mmol) i DIEA (530 ul, 3 mmol). Mešavina je dalje zagrevana u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 12 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (200 mL) i 0.5 M aq K2CO3(100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, eluirajući sa 5% MeOH u CH2CI2, zatim reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio
(lS,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (89 mg, 7%) kao beli prah.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.06 (dd,J =2.5, 9.5 Hz, IH), 7.85 (d,J= 7.5 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.29 (d,J =8.0 Hz, IH), 7.21 (dd,J= 1.3, 8.3 Hz, IH), 5.47 (s, 2H), 4.67 (m, IH), 3.90 (m, IH), 3.84 (m, IH), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.43 -1.63 (m, 4H), 1.25 - 1.34 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z398 (M+H)<+>.
Primer 163
Priprema frons- 4-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazof4, 5- b1piridin- 3- il) metil) benzofd1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0893]
[0894]U umešanu suspenziju 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazola (119 g, 0.3 mmol) iz Faze 4 Primera 162 i trans-4-aminocikloheksanola (119 mg, 1.0 mmol) u anhidrovanom DMA (1 mL) dodat je DIEA (180 ul, 1.0 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i je prečišćena reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio trons-4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (50 mg, 37%) kao beli prah.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.06 (dd,J =2.6, 9.3 Hz, IH), 7.92 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.32 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.23 (d,J= 8.0 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.55 (m, IH), 3.60 (m, IH), 3.40 (m, IH), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.87 (m, 2H), 1.19 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z398 (M+H)<+>.
Primer 164
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 3H- imidazol[ 4, 5- b1piridin- 3- il) metil)- 7- fluorobenzo[ d] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0895]
[0896]Faza 1: 6-(Metoksikarbonil)-7-fluorobenzo[d]tiazol-2-tiolat kalijumova so sintetizovana je kao braon ulje (1.2 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 114, supstituišući metil 4-amino-2,3-difluorobenzoat za etil 6-amino-5-bromonikotinat korišćen u Primeru 114. Materijal je upotrebljen u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LCMS (ESI)m/ z243 (M+H)<+>.
[0897]Faza 2: Metil 7-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-karboksilat sintetizovan je kao providno ulje (400 mg, 29%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 114, supstituišući 6-(metoksikarbonil)-7-fluorobenzo[d]tiazol-2-tiolat kalijumovu so iz prethodne faze za etil 2-merkaptotiazolo[4,5-b]piridin-6-karboksilat kalijumovu so korišćenu u Primeru 114.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.96 (m, IH), 7.77(d, J =8.6 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z258 (M+H)<+>.
[0898]Faza 3: (7-Fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanol sintetizovan je kao bela čvrsta materija (249 mg, 69%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 36, supstituišući metil 7-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-karboksilat iz prethodne faze za etil 2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karboksilat korišćen u Primeru 36.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6
7.70 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, IH), 5.39 (t, J = 5.8 Hz, IH), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H),
2.81 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z230 (M+H)<+>.
[0899]Faza 4: 6-(Hlorometil)-7-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol sintetizovan je kao bela čvrsta materija (258 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 114, supstituišući metil (7-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanol iz prethodne faze za (2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il)metanol korišćen u Primeru 114. LCMS (ESI)m/ z 248(M+H)<+>.
[0900]Faza 5: 6-((3H-lmidazo[4,5-af]piridin-3-il)metil)-7-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (200 mg, 61%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 114, supstituišući 6-(hlorometil)-7-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-(hlorometil)-2-(metiltio)tiazolo[4,5-fa]piridin korišćen u Primeru 114. Regiohemija alkilacije određena je eksperimentom 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.60 (s, IH), 8.36(dd, J =1.0, 4.7 Hz, IH), 8.10 (dd,J =1.1, 8.0 Hz, IH), 7.67 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.42(t, J =8.0 Hz, IH), 7.29 (dd,J =4.8, 8.0 Hz, IH), 5.68 (s, 2H), 2.80 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z331 (M+H)<+>.
[0901]Faza6: 6-((3H-lmidazo[4,5-fa]<p>iridin-3-N)metN)-7-fluoro-2-(metNsulfinN)benzo[cf]tiazol sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (350 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z347 (M+H)<+>.
[0902]Faza 7: (l/?,2/?)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-7-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah (75 mg, 31%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-7-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.53 (s, IH), 8.37 (dd,J =1.2, 4.7 Hz, IH), 8.26 (d,J= 7.6 Hz, IH), 8.09(dd, J =1.2, 8.1 Hz, IH), 7.29 (dd,J =4.8, 8.0 Hz, IH), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.77 (d,J =4.9 Hz, IH), 3.50 (m, IH), 3.32 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.56 -1.68 (m, 2H), 1.12 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z398 (M+H)<+>.
Primer 165
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- metoksiimidazo[ l, 2- a1piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0903]
[0904](l/?,2/?)-2-((6-((6-Metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (58 mg, 6%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 5-metoksipiridin-2-amin i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<J>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.88 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.78
(s, IH), 7.55 (s, IH), 7.47 (d,J =9.8 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.28 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.13 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.00 (dd,J =2.0, 9.8 Hz, IH), 4.76 (br s, IH), 4.26 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (br s, 2H), 2.04( d, J =12.8 Hz, IH), 1.87 - 1.92 (m, IH), 1.55 -1.71 (m, 2H), 1.11 -1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z409 (M+H)<+>.
Primer 166
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 3H- imidazor4, 5- i7lpiridin- 3- il) metil)- 4- bromobenzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0905]
[0906] Faza 1:U umešanu mešavinu 4-amino-3-fluorobenzonitrila (5 g, 37 mmol) u anhidrovanom CH2CI2(40 mL) pod Ar na sobnoj temperaturi dodat je u kapima N-bromosukcinimid (6.5 g, 37 mmol). Nakon 15 h, mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 100% heksana do 50% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 4-amino-3-bromo-5-fluorobenzonitril (6.4 g, 81%) kao tamna čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) 6 7.76 (s, IH), 7.62 (dd,J =1.5, 11.1 Hz, IH), 6.44 (s, 2H); LCMS (ESI)m/ z214, 216 (M+H)<+>.
[0907] Faza 2:4-Bromo-6-cijanobenzo[cf]tiazol-2-tiolatkalijumova so sintetizovana je kao braon ulje (9.3 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 154, supstituišući 4-amino-3-bromo-5-fluorobenzonitril iz prethodne faze za 4-amino-2,5-difluorobenzonitril korišćen u Primeru 154 i izostavljajući hromatografiju korišćenu u Fazi 1 Primera 154.. LCMS (ESI)m/ z269, 271 (M+H)<+>.
[0908] Faza 3:4-Bromo-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-karbonitrilsintetizovan je kao žuta čvrsta materija (1.0 g, 12%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 114, supstituišući 4-bromo-6-cijanobenzo[đ]tiazol-2-tiolat kalijumovu so iz prethodne faze za etil 2-merkaptotiazolo[4,5-b]piridin-6-karboksilat kalijumovu so korišćenu u Primeru 114. LCMS (ESI)m/ z284, 286 (M+H)<+>.
[0909] Faza 4:(4-Bromo-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metanamin sintetizovan je kao providno ulje (794 mg, 79%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 154, supstituišući 4-bromo-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-karbonitril iz prethodne faze za 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-karbonitril korišćen u Primeru 154. LCMS (ESI)m/ z 288,290
(M+H)<+>.
[0910] Faza5: A/-((4-Bromo-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (115 mg, 39%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 154, supstituišući (4-bromo-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metanamin iz prethodne faze za (5-fluoro-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metanamin korišćen u Primeru 154. LCMS (ESI)m/ z410, 412(M+H)<+>.
[0911] Faza6: A/<2->((4-Bromo-2-(metiltio)benzo[c<y>]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin sintetizovan je kao crvena čvrsta materija (120 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući /V-((4-bromo-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin iz prethodne faze za 4-bromo-5-metoksi-/\/-((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z380, 382 (M+H)<+>.
[0912] Faza7: 6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-bromo-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol sintetizovan je kao narandžasta čvrsta materija (180 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući /V<2->((4-bromo-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin iz prethodne faze za 4-bromo-5-metoksi-A/1-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z390, 392 (M+H)<+>.
[0913] Faza 8: 6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-4-bromo-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol
sintetizovan je kao žuta pena (211 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-bromo-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z 406, 408(M+H)<+>.
[0914] Faza9: (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-bromobenzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah (9 mg, 7%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)-4-bromo-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.61 (s,
IH), 8.29 - 8.41 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.30
(m, IH), 5.47 (s, 2H), 4.85 (m, IH), 3.35 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.60 -1.66 (m, 2H), 1.13 -1.33 (m, 5H); LCMS (ESI)m/ z457, 459 (M+H)<+>.
Primer 167
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( lH- pirazol- l- il) imidazo[ l, 2- alpiridin- 3- il) metil) benzo[ dltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0915]
[0916] Faza1: (l/?,2/?)-2-((6-((7-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (50 mg, 13%) dobijen je kao svetio braon čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-jodopiridin-2-amin i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117. LCMS (ESI)m/ z505 (M+H)<+>.
[0917] Faza 2: (lR,2/?)-2-((6-((7-(lH-Pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (7 mg, 16%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((7-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 ovog Primera za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 141.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.64 (d,J= 2.6 Hz, IH), 8.32 (d,J =6.7 Hz, IH), 7.98 (br s, IH), 7.87 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.54 (s, 2H), 7.44 (br s, IH), 7.28 (d,J=8.3 Hz, IH), 7.12 (d,J=7.3 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 4.74 (br s, IH), 4.31 (s, 2H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 2.03 (d,J =10.9 Hz, IH), 1.87( d, J=10.4 Hz, IH), 1.54 -1.71 (m, 2H), 1.09 -1.38 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z445 (M+H)<+>.
Primer 168
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 3H- imidazor4, 5- blpiridin- 3- il) metil)- 4, 7- difluorobenzo[ cntiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0918]
[0919] Faza1: 4-Amino-3-bromo-2,5-difluorobenzonitril sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (2.4 g, 73%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 166, supstituišući 4-amino-2,5-difluorobenzonitril za 4-amino-3-fluorobenzonitril korišćen u Primeru 166.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.71 (dd,J =5.9, 11.1 Hz, IH), 6.89 (br s, 2H); LCMS (ESI)m/ z232, 234 (M+H)<+>.
[0920]Faza 2: 6-Cijano-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-tiolat kalijumova so sintetizovana je kao braon ulje (3.93 g) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 154, supstituišući 4-amino-3-bromo-2,5-difluorobenzonitril iz prethodne faze za 4-amino-2,5-difluorobenzonitril korišćen u Primeru 154. LCMS (ESI)m/ z228 (M+H)<+>.
[0921]Faza 3: 4,7-Difluoro-2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-karbonitril sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (1.0 g, 37%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 114, supstituišući 6-cijano-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-tiolat kalijumovu so iz prethodne faze za etil 2-merkaptotiazolo[4,5-b]piridin-6-karboksilat kalijumovu so korišćenu u Primeru 114.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.04 (m, IH), 2.88 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z243 (M+H)<+>.
[0922]Faza 4: (4,7-Difluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamin sintetizovan je kao providno ulje (646 mg, 64%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 154, supstituišući 4,7-difluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-karbonitril iz prethodne faze za 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-karbonitril korišćen u Primeru 154. LCMS (ESI)m/ z 247
(M+H)<+>.
[0923]Faza 5: A/-((4,7-Difluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin sintetizovan je kao žuto ulje (187 mg, 39%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 154, supstituišući (4,7-difluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamin iz prethodne faze za (5-fluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metanamin korišćen u Primeru 154.<X>H NMR (500 MHz, CDCh) 6 8.99 (t,J =6.0 Hz, IH), 8.40 - 8.48 (m, 2H), 7.36 (dd,J =5.5, 11.0 Hz, IH), 6.80 (dd,J= 4.4, 8.4 Hz, IH), 4.91 (d,J =6.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z369
(M+H)<+>.
[0924]Faza 6: A/<2->((4,7-Difluoro-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin sintetizovan je kao žuta čvrsta materija (190 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 41, supstituišući /V-((4,7-difluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amin iz prethodne faze za 4-bromo-5-metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z 339
(M+H)<+>.
[0925]Faza 7: 6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-4,7-difluoro-2-(metiltio)benzo[cf]tiazol sintetizovan je kao narandžasta čvrsta materija (220 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 41, supstituišući /V<2->((4,7-difluoro-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)piridin-2,3-diamin iz prethodne faze za 4-bromo-5-metoksi-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 41. LCMS (ESI)m/ z349
(M+H)<+>.
[0926]Faza 8: 6-((3H-lmidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-4,7-difluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol sintetizovan je kao žuta pena (200 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4,7-difluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z364 (M+H)<+>.
[0927]Faza 9: (l/?,2/?)-2-((6-((3H-lmidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah
[0928](58 mg, 25%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 7 Primera 36, supstituišući 6-((3H-imidazo[4,5-£)]piridin-3-il)metil)-4,7-difluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-l/-/-imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.45 - 8.58 (m, 2H), 8.38 (d,J =4.7 Hz, IH), 8.09
(d, J =8.0 Hz, IH), 7.29 (dd,J =4.7, 8.0 Hz, IH), 7.16 (dd,J =5.8, 10.8 Hz, IH), 5.54 (s, 2H), 4.80(d, J =5.2 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.57 -1.67 (m, 2H), 1.17 -1.32 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z416 (M+H)<+>.
Primer 169
Priprema ( lfi. 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( lH- 1. 2. 4- triazol- l- il) imidazofl. 2- alpiridin- 3-
il) metil) benzo[ dltiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0929]
[0930](l/?,2/?)-2-((6-((7-(lH-l,2,4-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (50 mg, 57%) dobijen je kao svetio žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((7-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 Primera 167 i 1H-1,2,4-triazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i pirazol korišćen u Primeru 141.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-c/e) 6 9.41 (s, IH), 8.40 (d,J =7.3 Hz, IH), 8.28 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.90 (d,J =7.3 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.48 (d,J= 5.7 Hz, IH), 7.28 (d,J =8.3 Hz, IH), 7.11 (d,J =8.3 Hz, IH), 4.76 (br s, IH), 4.34 (s, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 2.04 (d,J =11.4 Hz, IH), 1.88 - 1.93 (m, IH), 1.53 - 1.70 (m, 2H), 1.08 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z446 (M+H)<+>.
Primer 170
Priprema l-(( 2-((( l/ ?, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1oksazol- 6- il) metil)- lH-
benzofdlimidazol- 5- karbonitrila
[0931]
[0932] Faza1: U rastvor 4-bromo-2-nitroanilina (400 mg, 1.84 mmol) i TFA (1.89 mL) u DCM (8 mL) na -5 °C dodat je NaBH(OAc)3(1.17 g, 5.52 mmol). Zatim je u mešavinu na 0 °C dodat rastvor 2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-karbaldehida (391 mg, 2.03 mmol) u DCM (7 mL), a mešavina je mešana na 0 °C tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa DCM i oprana sa H2O, aq NaHCCUi fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 20:1 do 10:1 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 4-bromo-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-2-nitroanilin kao žuta čvrsta materija (704 mg, 97.4%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.80 (t, IH), 8.15 (s, IH), 7.64 (s, IH), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35 (d,J =8.4 Hz, IH), 6.90 (d,J= 9.3 Hz, IH), 4.72 (d,J =6.6 Hz, IH), 2.73 (s,3H). LCMS (ESI)m/ z394 (M+H)<+>.
[0933] Faza 2:U umešani rastvor 4-bromo-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il) metil)-2-nitroanilina (704 mg, 1.79 mmol), HOAc (2.1 mL) i metnola (2.1 mL) u DCM (18 mL) na 0 °C dodat je cink u prahu (1.16 g, 17.9 mmol) u porcijama. Nakon umešavanja tokom 2 h, mešavina je filtrirana. Filtrat je opran sa aq NaHC03i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko NaS04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-bromo-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il) metil)benzen-l,2-diamin (469 mg, 71.9%) kao žuta čvrsta materija.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 7.72-7.60 (m, 2H), 7.53 (d,J =5.4 Hz, IH), 6.68 (s, IH), 6.49(d, J =1.8 Hz, IH), 6.23 (d,J =8.1 Hz, IH), 5.36 (t, IH), 4.90 (s, 2H), 4.38 (d,J=6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z365 (M+H)<+>.
[0934] Faza 3:Mešavina 4-bromo-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil) benzen-1,2-diamina (465 mg, 2.40 mmol), trietil ortozamata (3.8 mL), i HCOOH (0.06 mL) je mešana na 90 °C tokom 40 min. Reakciona smeša je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:1 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) -2-(metiltio)benzo[d]oksazol kao svetio braon čvrsta materija (327mg, 68.3%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) 6 8.50 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.73 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z375
(M+H)<+>.
[0935] Faza 4:Rastvor 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio) benzo[d]oksazola (327 mg, 0.87 mmol) i m-CPBA (226 mg, 1.31 mmol) u DCM (6 mL) je mešana na 0 °C tokom 3.5 h. Mešavina je oprana sa aq Na2S203i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:5 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (256 mg, 75.52%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.54 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.57(d, J =9.0 Hz, IH), 7.46 (d,J= 9.6 Hz, IH), 7.36 (d,J= 6.6 Hz, IH), 5.68 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z391 (M+H)<+>.
[0936] Faza 5:Mešavina 6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metil sulfinil)benzo[d]oksazola (206 mg, 0.53 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (91 mg, 0.79 mmol) i DIEA (136 mg, 1.06 mmol) u DMA (4 mL) je mešana na 120 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio (lR,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol kao svetio žuta čvrsta materija (175 mg, 74.8%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.46 (s, IH), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.56 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.33-7.36 (s, IH), 7.12 (s, 2H), 5.48 (s, IH), 4.68 (d,J =4.2 Hz, IH), 3.35 (br s, 2H), 1.90 (br s, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.22 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z442 (M+H)<+>.
[0937] Faza 6:Mešavina (lfi,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil) benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanola (126 mg, 0.29 mmol), Zn(CN)2(134 mg, 1.14 mmol), Pd2(dba)3(53 mg, 0.06 mmol) i dppf (63 mg, 0.12 mmol) u DMF (4 mL) je mešana na 130 °C tokom 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (20 mLx 2). Kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril kao bela čvrsta materija (40 mg, 35.7%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.61 (d,J =6.9 Hz, IH), 7.41 (s, IH), 7.14 (s, IH), 5.54 (s, 2H), 4.68 (d, IH), 3.32 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.22 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z388 (M+H)<+>.
Primer 171
Priprema ( lfi, 2ff)- 2-(( 6-(( 5-( 2- morfolinoetoksi)- lH- benzofcr1midazol- l- il) metil) benzord] tiazol-2- il) amino) cikloheksanola
[0938]
[0939]Faza 1: U mešavinu l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-ola (2.4 g, 6.07 mmol) iz Primera 147 i 2,2-dimetoksipropana (8 g, 76.81 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) dodat je poro-toulen sulfonska kiselina (0.15 g, 0.8 mmol). Reakciona smeša zagrevana je na 100 °C tokom 15 h. Mešavina je raspodeljena na zasićeni aq NaHCCb i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 2 do 10% MeOH u DCM kako bi se dobio l-((2-((3oR,7o/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[cf]oksazol-3(2H)-il)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[c/]imidazol-5-ol (0.9 g, 34%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.99 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.50 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 6.94 (s, IH), 6.68 (m, IH), 5.43 (s, 2H), 3.68 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.67 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.76 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.26 - 1.39 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z435 (M+H)<+>.
[0940] Faza 2:Umešana mešavina 4-(2-hloroetil)morfolina (1 g, 5.4 mmol) i Kl (4.5 g 26.8mmol) u acetonu (15 mL) zagrevana je na 75 °C tokom 24 h. Mešavina je razblažena sa zasićenim aq NaHC03i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(2-jodoetil)morfolin (0.8 g, 62%) kao bledo žuto ulje koje nije prečišćavano dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 3.71 (t,J= 9.0 Hz, 4H), 3.20 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.72 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.49 (t,J =9.3 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z242
(M+H)<+>.
[0941] Faza 3:Mešavina l-((2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[cf]oksazol-3(2W)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-ola (100 mg, 0.23 mmol) iz Faze 1 ovog Primera, 4-(2-jodoetil)morfolina (111 mg, 0.46 mmol) iz Faze 2 ovog Primera, CS2CO3(250 mg, 0.69mmol), i NMP (2 mL) umešavana je na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2SC>4, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, eluirajući sa gradijentom od 33% DCM u THF do 100% THF, kako bi se dobio (3a/?,7a/?)-2,2-dimetil-3-(6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)oktahidrobenzo[d]oksazol (84 mg, 67%) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 7.90 (s, IH), 7.58( d, J=8.1 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.29 (s, IH), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 6.90 (m, IH), 5.35 (s, 2H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 4H), 3.65 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.76 - 2.84 (m, 3H), 2.57 - 2.60 (m, 4H), 2.17 (m, IH), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.33 -1.39 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z548 (M+H)<+>.
[0942] Faza 4:U umešanu mešavinu (3o/?,7o/?)-2,2-dimetil-3-(6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)oktahidrobenzo[d]oksazola (85 mg, 0.15 mmol) iz prethodne faze u DCM (10 mL) na 0 °C dodat je metanolički HCI (3 kapi). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min. Mešavina je podešena do pH~7 dodavanjem trietilamina, a zatim je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (20 mg, 25%) kao svetio
žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.30 (s, IH), 7.97 (m, IH), 7.62 (s, IH), 7.39
(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.83 (m, IH), 5.41 (s, 2H), 4.73
(d, J = 5.4 Hz, IH), 4.08 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 9.1 Hz, 4H), 3.47 - 3.52 (m, 2H), 2.68 (t, J =
11.7 Hz, 2H), 2.46 (t,J= 9.3 Hz, 4H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.59 - 1.63 (br s, 2H), 1.16 -1.28 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z508 (M+H)<+>.
Primer 172
Priprema ( lR, 2R)- 2-(( 6-(( 5-( 2- hidroksietoksi)- lH- benzo[ d] imidazol- l- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0943]
[0944] Faza1: Umešana mešavina l-((2-((3o/?,7o/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-ola (60 mg, 0.14 mmol) iz Faze 1 Primera 171, 2-jodoetanola (60 mg, 0.35 mmol), CS2CO3(137 mg, 0.42 mmol), i NMP (2 mL) zagrevana je na 100 °C tokom 24 h. Mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC kako bi se dobio 2-((l-((2-((3o/?,7o/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H-il)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-il)oksi)etanol (26 mg, 39%) kao svetio žuta čvrsta materija.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.93 (s, IH), 7.58 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.16 - 7.19 (m, 2H),
6.91 (m, IH), 5.36 (s, 2H), 4.13 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65 (m, IH), 3.08 (m,
IH), 2.80 (m, IH), 2.14 (m, 1 H), 1.84 -1.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.28 -1.40 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z479 (M+H)<+>.
[0945] Faza 2:U umešanu mešavinu 2-((l-((2-((3o/?,7o/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[cf]oksazol-3(2H)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)etanola (70 mg, 0.15 mmol) iz prethodne faze u DCM (5 mL) na 0 °C dodat je metanolički HCI (3 kapi). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min. Mešavina je podešena do pH~7 dodavanjem trietilamina i koncentrovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio ((l/?,2/?)-2-((6-((5-(2-hidroksietoksi)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (30 mg, 47%) kao svetio žuta čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.30 (s, IH), 7.95 (d,J= 7.2 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.40 (d,J =9.0 Hz, IH), 7.29 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.16 - 7.18 (m, 2H), 6.84 (m, IH), 5.41 (s, 2H), 4.83 (br s, IH), 4.72 (d,J =4.5 Hz, IH), 3.98(t, J= 9.6 Hz, 2H), 3.71 (d,J =4.5 Hz, 2H), 3.52 (m, IH), 3.33 (br s, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.61 -1.63 (m, 2H), 1.22 -1.28 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z439 (M+H)<+>.
Primer 173
l-(( 2-((( l/ ?. 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzordltiazol- 6- il) metil)- N- metil- lH-
benzofdlimidazol- 5- karboksamida
[0946]
[0947] Faza 1:Metil 4-(((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzoat (1.80 g, 91%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući metil 4-amino-3-nitrobenzoat za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.15 (br s, IH), 8.63 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.88(dd, J =9.0, 2.4 Hz, IH), 7.82 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.47(dd, J =8.7, 1.8 Hz, IH), 7.02 (d,J =9.0 Hz, IH), 4.81(d, J =5.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z391 (M + H)<+>.
[0948] Faza 2:Metil 3-amino-4-(((2-(metiltio) benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)benzoat (1.01 g, 62%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 129, supstituišući 4-(((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)amino)-3-nitrobenzoat iz Faze 1 ovog Primera za 4-fluoro-/V-((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 129. LCMS (ESI)m/ z360 (M + H)<+>.
[0949] Faza3: Metil l-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-lH benzo[d]imidazol-5-karboksilat (0.42 g, 42%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 130, supstituišući metil 3-amino-4-(((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)amino)benzoat iz Faze 2 ovog Primera za /V<1->((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.55 (s, IH), 8.05 (s, IH), 7.98 (dd,J =8.7, 1.5 Hz, IH), 7.83(d, J =8.4 Hz, IH), 7.51 (s, IH), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z370 (M + H)<+>.
[0950] Faza4: Metil l-((2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-karboksilat (0.40 g, 93%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući metil l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH benzo[d]imidazol-5-karboksilat iz Faze 3 ovog Primera za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.56 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.91 - 8.05 (m, 2H), 7.79 (s, IH), 7.39 (dd,J =8.7, 1.6 Hz, IH), 7.29(d, J =8.7 Hz, IH), 5.56 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.06 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z386 (M
+ H)+.
[0951] Faza 5:Metil l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino) benzo[đ]tiazol-6-il)etil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-karboksilat (0.27 g, 60%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 130, supstituišući metil l-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-karboksilat iz Faze 4 ovog Primera za 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.51 (s, IH), 8.01 (s, IH), 9.76 (dd,J =8.4, 1.5 Hz, IH), 7.46 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.30 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.13(dd, J= 8.1, 1.2 Hz, IH), 7.27 (s, IH), 5.35 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 - 3.51 (m, 2H), 2.01 - 2.03 (m, 2H), 1.70 (br m, 2H), 1.25 - 1.32 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z438 (M + H)<+>.
[0952] Faza 6:Mešavina metil l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)etil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karboksilata (0.27 g, 0.61 mmol) iz prethodne faze, litijum hidroksida (84 mg, 3.05 mmol), THF (20 mL) i vode (4 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a pH je podešena do 4 -5. Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3), a kombinovani organski slojevi su oprani sa vodom (10 mL x 2), osušeni preko Na2S04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-karboksilna kiselina (0.15g, 58%) kao bela čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje.<X>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 8.25 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.81 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.27 (m, IH), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, IH), 5.25 (s, 2H), 3.30 - 3.39 (m, 2H), 1.98 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.53 - 1.56 (m, 2H), 1.06 -1.16 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z424 (M + H)<+>.
[0953] Faza 7:Mešavina l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il) metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karboksilne kiseline (100 mg, 0.24 mmol) iz prethodne faze, metilamina (1 mL, 22.5 mmol), DIEA (91 mg, 0.35 mmol) i DMF (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Dodat je HATU (180 mg, 0.23 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i oprana sekvencijalno vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-/V-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-karboksamid (26 mg, 25%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.49 (s, IH), 8.37 (br s, IH), 8.16 (s, IH), 7.95 (d, J= 7.5 Hz, IH), 7.58 - 7.75 (m, 3H), 7.29 (m, IH), 7.20 (m, IH), 5.49 (s, 2H), 4.72( d, J=5.1 Hz, IH), 3.50 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 2.04 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.60 - 1.62 (m, 2H), 1.18 -1.21 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z436 (M + H)<+>.
Primer 174
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( 3, 6- dihidro- 2H- piran- 4- il)- lH- benzord1imida zol- l-il) metil) benzofd] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0954]
[0955]Umešana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (300 mg, 0.59 mmol) iz Faze 5 Primera 183, 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (188 mg, 0.89 mmol), Na2C03(126 mg, 1.19 mmol), 1,4-dioksana (3 mL) i vode (0.5 mL) prečišćena je strujom azota tokom 10 min. [l,l'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) (44 mg, 0.59mmol) dodat je i mešavina zagrevana je na 100 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc i vodu. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 30:1 DCM: MeOH, a zatim reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobio( 1R,2/?)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (54 mg, 20%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.38 (s, IH), 7.94 (d,J= 7.8 Hz, IH), 7.67(d, J= 1.5 Hz, IH), 7.63 (d,J= 1.8 6 Hz, IH), 7.50 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.35 (m, IH), 7.29 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.18 (m, IH), 6.19 (s, IH), 5.46 (s, 2H), 4.71(d, J =5.1 Hz, IH), 4.22 (d,J =2.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.84 (m, 2H), 3.51 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.02 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.61 (br s, 2H), 1.14 -1.29 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z460 (M+H)<+>.
Primer 175
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( 3, 3, 3- trifluoroprop- l- en- 2- il)- lH- benzo[ d] imi dazol- 1-
il) metil) benzo[ d] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0956]
[0957](l/?,2/?)-2-((6-((5-(3,3,3-Trifluoroprop-l-en-2-il)-lH-benzo[(lfimidazol-l-il)metil) benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (71 mg, 25%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 174, supstituišući 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,3-trifluoroprop-l-en-2-il)-l,3,2-dioksaborolan za 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan korišćen u Primeru 174.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.49 (s, IH), 7.95 (d,J= 7.8 Hz, IH), 7.75 (s, IH), 7.67 (d,J =1.2 Hz, IH), 7.63 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.35 (d,
J = 8.4 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.20 (m, IH), 6.04 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.17 (d,
J =5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.35 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.60 -1.64 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 473(M+H)<+>.
UporedniPrimer
Priprema (/ ?)- N-( cikloheks- 2- en- l- il)- 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- 61piridin- 3-
il) metil) benzofd] tiazol- 2- amina
[0958]
[0959]U umešanu mešavinu (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (156 mg, 0.4 mmol) iz Primera 162 u CH2CI2(10 mL) na -78 °C pod argonom dodat je dietilaminosumpor trifluorid (63 uL, 0.5 mmol). Nakon umešavanja mešavine tokom 3 h, dodat je dodatni dietilaminosumpor trifluorid (63 ul, 0.5 mmol). Nakon umešavanja mešavine tokom dodatnih 3 h, ista je sipana preko leda. Dodat je dodatni CH2CI2(50 mL), a mešavina je mešana dok se led nije istopio. Slojevi su odvojeni, a organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (/?)-A/-
(cikloheks-2-en-l-il)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (5 mg, 3%) kao beli prah.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.03 - 8.13 (m, 2H), 7.68 (s, IH), 7.32(d, J =8.3 Hz, IH), 7.24 (dd,J =1.3, 8.3 Hz, IH), 5.83 (m, IH), 5.72 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 4.40 (br s, IH), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, IH), 1.70 (m, IH), 1.54 - 1.62 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
Primer 177
Priprema ( l/ ?, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6- bromoimidazo[ l, 2- 61piridazin- 3- il) metil) benzorcr1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0960]
[0961](l/?,2/?)-2-((6-((6-Bromoimidazo[l,2-fa]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (25 mg, 28%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 6-bromopiridazin-3-amin i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<J>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.09 (d,J= 9.8 Hz, IH), 7.89(d, J =7.4 Hz, IH), 7.59 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.39(d, J= 9.4 Hz, IH), 7.27(d, J= 7.9 Hz, IH), 7.12(d, J =8.4 Hz, IH), 4.76 (br s, IH), 4.29 (s, 2H), 3.47 - 3.59 (m, 2H), 2.04( d, J=11.8 Hz, IH), 1.86 - 1.92 (m, IH), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.11 -1.34 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z458, 460 (M+H)<+>.
Primer 178
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 6-( 4- metilpiperazin- l- il) imidazo[ l, 2- b1piridazin- 3-
il) metil) benzo[ d1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0962]
[0963](l/?,2/?)-2-((6-((6-(4-Metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (40 mg, 28%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 6-(l-metilpiperidin-4-il)piridazin-3-amin (Ref: US4104385 Al, 1978) i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.88 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.78 (d,J =9.8 Hz, IH), 7.58 (s, IH), 7.3 3 (br s, IH), 7.24 (d,J =7.9 Hz, IH), 7.13 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.10(d, J =9.8 Hz, IH), 4.77 (br s, IH), 4.16 (s, 2H), 3.44 - 3.51 (m, 4H), 3.34 (td,J =4.6, 9.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.98 - 2.08 (m, IH), 1.87 -1.94 (m, IH), 1.53 -1.70 (m, 2H), 1.09 - 1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z478 (M+H)<+>.
Primer 179
Priprema ( frq/ 7s- 4-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazof4, 5- blpiridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksil) metanola
[0964]
[0965] Faza 1:U umešanu suspenziju hidrohlorida trons-4-aminocikloheksankarboksilne kiseline (0.5 g, 2.8 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) na 0 °C pod argonom dodat je u kapima litijum aluminijum hidrid (2 M rastvor u THF, 5.6 mL, 11 mmol). Mešavina je umešavana tokom 1 h na 0 °C, zatim je ostavjena da se zagreje do sobne temperature i umešavana tokom dodatnih 1 h. Mešavina je zatim zagrevana u zatvorenoj epruveti na 85 °C tokom 12 h. Mešavina je ohlađena do 0 °C i dodat je H2O (600 ul) polako, nakon čega je usledilo dodavanje 1 M aq NaOH (1.2 mL) i H2O (1.8 mL). Mešavina je razblažena sa CH2CI2(50 mL) i umešavana tokom 30 min na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (trons-4-aminocikloheksil)metanol (323 mg, 90%) kao bela čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.
[0966] Faza 2:(trons-4-((6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-af]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (43 mg, 36%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 162, supstituišući( trans- 4-aminocikloheksil)metanol za (lS,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid korišćen u Primeru 162.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.41 (t,J= 2.0 Hz, IH), 8.07 (dd,J=2.6, 9.5 Hz, IH),
7.95 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.31 (m, IH), 7.22 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, IH), 5.47
(s, 2H), 4.40 (t,J =5.2 Hz, IH), 3.58 (m, IH), 3.22 (m, 2H), 2.00 - 2.07 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 1.32 (m, IH), 1.13 -1.25 (m, 2H), 0.92 -1.03 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z412 (M+H)<+>.
Primer 180
Priprema ( cis- 4-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil) benzofd1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksil) metanola
[0967]
[0968]Faza 1: (c/s-4-Aminocikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (301 mg, 86%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 179, supstituišućic/s-4-aminocikloheksankarboksilnu kiselinu za trans-4-aminocikloheksankarboksilna kiselina hidrohlorid korišćen u Primeru 179.
[0969]Faza 2: (c/s-4-((6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (26 mg, 21 %) primenom postupka
analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 162, supstituišući (c/s-4-aminocikloheksil)metanol iz prethodne faze za (15,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid korišćen u Primeru 162.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.41 (t,J= 2.0 Hz, IH), 8.07 (dd,J =2.5, 9.4 Hz, IH), 7.98( d, J=7.1 Hz, IH), 7.66 (d,J=1.0 Hz, IH), 7.30 (m, IH), 7.23 (dd,J =1.4, 8.2 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.41 (t,J= 4.9 Hz, IH), 3.96 (m, IH), 3.26 (t,J =5.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.4 -1.60 (m, 5H), 1.28 - 1.38 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z412 (M+H)<+>.
Primer 181
Priprema 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- blpiridin- 3- il) metil)- A/-(( l/ ?, 2/ ?)- 2-( metiltio) cikloheksil) benzo[ d1tiazol- 2- amina
[0970]
[0971] Faza 1:U umešanu mešavinu (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (517 mg, 1.3 mmol) iz Primera 162, TEA (194 ul, 1.4 mmol), i CH2CI2(15 mL) na sobnoj temperaturi pod argonom dodat je metansulfonil hlorid (152 ul, 2.0 mmol). Nakon umešavanja mešavine tokom 15 h, dodati su dodatni TEA (194 ul, 1.4 mmol) i metansulfonil hlorid (152 ul, 2.0 mmol). Nakon umešavanje dodatnih 18 h, mešavina je razblažena sa CH2CI2i umešavana sa zasićenim aq NaH03(50 mL) tokom 30 min. Slojevi su odvojeni, a organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom (50 mL), osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, eluirajući sa gradijentom od 100% heksana do 100% EtOAc, kako bi se dobio (lS,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil metansulfonat (274 mg, 44%) kao providno ulje.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.66 (s, IH), 8.39 (t, J = 1.8 Hz, IH), 8.16 (d, J= 7.4 Hz, IH), 8.04 (dd, J= 2.6, 9.5 Hz, IH),
7.66 (d,J=1.0 Hz, IH), 7.33( d, J =8.1 Hz, IH), 7.22(dd, J =1.4, 8.2 Hz, IH), 5.46 (s, 2H), 4.98 (m, IH), 4.06 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 1.54 - 1.72 (m, 4H), 1.34 - 1.50 (m, 3H); LCMS (ESI)m/ z476 (M+H)<+>.
[0972] Faza 2:Mešavina (lS,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil metansulfonata (100 mg, 0.2 mmol) i natrijum tiometoksida (74 mg, 1.0 mmol) u DMF (1.0 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Mešavina je prečišćena direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-A/-((l/?,2/?)-2-(metiltio)cikloheksil)benzo[d]tiazol-2-amin (5 mg, 4%) kao beli prah.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.41( t, J=1.8 Hz, IH), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 7.30 (m, IH), 7.23 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 3.72 (m, IH), 2.56 (m, IH), 1.99 - 2.08 (m, 5H), 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.41 -1.51 (m, IH), 1.21 -1.36 (m, 3H); LCMS (ESI)m/ z 428(M+H)<+>.
Primer 182
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( oksetan- 3- iloksi)- lH- benzofcr1imidazol- l- il) metil) benzofd] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0973]
[0974] Faza 1:U umešanu mešavinu oksetan-3-ola (0.85 g, 11.5 mmol) u DCM (38 mL) dodati su TEA (3.3 mL, 23 mmol) i 4-metilbenzen-l-sulfonil hlorid (2.7 g, 13.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Mešavina je raspodeljena na vodu i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 30% DCM u petrolej etru do 100% DCM kako bi se dobio oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonat (1.3 g, 50%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.77 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 5.30 (m, IH), 4.66 - 4.74 (m, 4H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z229 (M+H)<+>.
[0975] Faza 2:Umešana mešavina l-((2-((3a/?,7a/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-ola (100 mg, 0.23 mmol) iz Faze 1 Primera 171, oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonata (420 mg, 1.84 mmol) iz prethodne faze, CS2CO3(225 mg, 0.69 mmol), natrijum jodida (276 mg, 0.69 mmol) i NMP (4 mL) zagrevana je na 145 °C tokom 15 h. Mešavina je razblažena sa EtOAc i isprana sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 40:1 DCM/MeOH kako bi se dobio
(3o/?,7o/?)-2,2-dimetil-3-(6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)oktahidrobenzo[d]oksazol (35 mg, 31%) kao žuta čvrsta materija.<a>H NMR (300 MHz, CDCb) 6 7.90 (s, IH), 7.58 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 7.17 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (s, IH), 6.84 (m, IH), 5.35 (s, 2H), 5.24 (m, IH), 5.00 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 3.66 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.81 (m, IH), 2.15 (m, IH), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.30 - 1.45 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z491 (M+H)<+>.
[0976] Faza 3:(l/?,2/?)-2-((6-((5-(Oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (20 mg, 50%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 172, supstituišući (3o/?,7o/?)-2,2-dimetil-3-(6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)oktahidrobenzo[d]oksazol iz Faze 2 ovog Primera za 2-((l-((2-((3o/?,7o/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[cf]oksazol-3(2H)-il)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-il)oksi)etanol korišćen u Primeru 172.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.21 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, IH), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 5.28 (t, J= 8.4 Hz, IH), 5.00 - 5.04 (m, 2H), 4.67 - 4.71 (m, 2H), 3.57 (m, IH), 3.44 (m, IH), 2.08 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.70 - 1.77 (m, 2H), 1.29 -1.41 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 451(M+H)<+>.
Primer 183
Priprema ( lfi, 2ff)- 2-(( 6-(( 5- vinil- lH- benzofd] imidazol- l- il) metil) benzo fdltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0977]
[0978] Faza1:4-jodo-A/-((2-(metiltio)benzo[cy]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin (5.7 g, 66%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući 4-jodo-2-nitroanilin za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.50 (d, 7=2.1 Hz, IH), 8.46 (br s, IH), 7.85 (d, 7=8.7 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 7.57 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 7.36 (d, 7= 8.4 Hz, IH), 6.58 (d, 7= 9.0 Hz, IH), 4.63 (d, 7= 5.7 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z 458(M+H)<2+>.
[0979] Faza 2:4-jodo-A/<1->((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin(4.89 g, 92%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 129, supstituišući 4-jodo-A/-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin iz Faze 1 ovog Primera za 4-fluoro-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 129. LCMS (ESI)m/ z 428(M+H)<+>.
[0980] Faza 3:6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (3 g, 60%) dobijen je kao narandžasta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 130, supstituišući 4-jodo-/\/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin iz Faze 2 ovog Primera za /\/<1->((2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benzen-l,2-diamin korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 8.18 (s, IH), 7.91 (s, IH), 7.82 (d, 7 = 8.4 Hz, IH), 7.48 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (d, 7 = 9.0 Hz, IH), 7.04 (d, 7 = 8.4 Hz, IH), 5.43 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z438 (M+H)<+>.
[0981] Faza4: 6-((5-jodo-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol (2.79 g, 90%) dobijen je kao tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući 6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.20 (s, IH), 8.03 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.96 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.52 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.36 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.03 (d,J=8.4 Hz, IH), 5.51 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z454 (M+H)<+>.
[0982] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (1.78 g, 57%) dobijen je kao braon čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 130, supstituišući 6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 4 ovog Primera za 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (300 MHz, CDCU) 6 8.13 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7.46 (d,J=8.45 Hz, IH), 7.44(d, J =9.9 Hz, IH), 7.19 (s, IH), 7.08 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.03 (d,J=8.4Hz, IH), 5.28 (s, 2H), 3.52 (m, IH), 3.44 (m, IH), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 1.68 - 2.73 (m, 2H), 1.18 -1.42 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z505 (M+H)<+>.
[0983](l/?,2/?)-2-((6-((5-Vinil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (64 mg, 20%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 174, supstituišući 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioksaborolan za 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan korišćen u Primeru 174.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.39 (s, IH), 7.95 (d,J =7.5 Hz, IH), 7.72 (s, IH),
7.64 (s, IH), 7.51 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.3 6 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.28(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.19(d, J =
8.4 Hz, IH), 6.81 (m, IH), 5.77 (d, J = 18.0 Hz, IH), 5.45 (s, 2H), 5.16 (d, J = 11.1 Hz, IH), 4.73 (d,
J =8.4 Hz, IH), 3.53 (m, IH), 3.27 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.60 - 1.62 (m, 2H), 1.20 - 1.24 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 405(M+H)<+>.
Primer 184
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( cikloheks- l- en- l- il)- lH- benzo[ d] imidazol- l- il)
metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0984]
[0985](l/?,2/?)-2-((6-((5-(Cikloheks-l-en-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol -2-il)amino)cikloheksanol (80 mg, 30%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 174, supstituišući 2-(cikloheks-l-en-l-il)-4, 4, 5, 5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan za 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan korišćen u Primeru 174.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.35 (s, IH), 7.94 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.60(d, J =8.7 Hz, 2H), 7.45 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.29 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.18 (m, IH),
6.08 (d, J = 4.5 Hz, IH), 5.44 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.37 (m, IH), 2.39 -
2.45 (m, 2H), 2.13 - 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, IH), 1.89 (m, IH), 1.80 - 1.83 (m, 2H), 1.56 -1.66 (m, 4H), 1.11 -1.36 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z459 (M+H)<+>.
Primer 185
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( l- metil- 3-( trifluorometil)- lH- pirazol- 4- il)- lH- benzo[ dlimidazol- l-il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0986]
[0987](l/?,2/?)-2-((6-((5-(l-Metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (71 mg, 25%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 174, supstituišući (l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)bornu kiselinu za 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan korišćen u Primeru 174.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.44 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.95 (m, IH), 7.69 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.60 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.30 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.23 - 7.75 (m, 2 H), 5.48 (s, 2H), 4.70 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.32 (m, IH), 2.03 (m, IH), 1.84 (m, IH), 1.59 - 1.62 (m, 2H), 1.15 -1.29 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z527 (M+H)<+>.
Primer 186
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5- fluoroimidazo[ l, 2- a] piridin- 3- il) metil) benzo[ cntiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0988]
[0989](l/?,2/?)-2-((6-((5-Fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (5 mg, 10%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 6-fluoropiridin-2-amin i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) 6 7.92 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.42 (d,J=3.9 Hz, IH), 7.35 - 7.40 (m, IH), 7.26(d, J =8.4 Hz, IH), 7.22(dd, J= 7.1, 15.5 Hz, IH), 6.99 (d,J= 7.9 Hz, IH), 6.66 (t,J= 7.1 Hz, IH), 4.80 (br s, IH), 4.39 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.04 (d,J =11.8 Hz, IH), 1.87( d, J=10.8 Hz, IH), 1.54 -1.70 (m, 2H), 1.10 -1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z397
(M+H)<+>.
Primer 187
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7- morfolinoimidazo[ l, 2- alpiridin- 3- il) metil) benzo[ cr1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0990]
[0991] Faza1: Mešavina 4-hloropiridin-2-amina (400 mg, 3.1 mmol) i morfolina (2 mL) u 2 mL DMA zagrevana je na 200 °C tokom 5 min u mikrotalasnom reaktoru. LCMS analiza je indikovala završetak reakcije. Mešavina je raspodeljena na EtOAc i fiziološki rastvoro, a organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi 4-morfolinopiridin-2-amin kao žuta čvrsta materija (350 mg). LCMS (ESI)m/ z180 (M+H)<+>.
[0992] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((7-Morfolinoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (50 mg, 31%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-morfolinopiridin-2-amin iz Faze 1 ovog
Primera i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<J>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.94 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.88
(d,J=7.4 Hz, IH), 7.48 (s, IH), 7.25 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.18 (s, IH), 7.06 (d,J=8.4 Hz, IH), 6.79 (dd,J=2.2, 7.6 Hz, IH), 6.67 (d, J= 2.0 Hz, IH), 4.75 (br s, IH), 4.20 (s, 2H), 3.67 - 3.79 (m, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.09 - 3.16 (m, 4H), 2.03( d, J=11.8 Hz, IH), 1.86 (br s, IH), 1.55 -1.71 (m, 2H), 1.12 -1.38 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z464 (M+H)<+>.
Primer 188
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( 4- metilpiperazin- l- il) imidazo[ l, 2- a1piridin- 3-
il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[0993]
[0994] Faza 1:Mešavina 4-hloropiridin-2-amina (400 mg, 3.1 mmol) i N-metilpiperizina (2 mL) u DMA (2 mL) zagrevana je na 200 °C tokom 5 min u mikrotalasnom reaktoru. LCMS analiza je indikovala završetak reakcije. Reakciona smeša je raspodeljena na EtOAc i fiziološki rastvor, a organski sloj je osušen preko Na2S04i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi 4-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amin kao braon čvrsta materija (350 mg). LCMS (ESI)m/ z193 (M+H)<+>.
[0995] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((7-(4-Metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (17 mg, 9%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera, i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.90 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.87 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.47 (s, IH),
7.25 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.17 (s, IH), 7.06 ( d, J = 6.9 Hz, IH), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 6.64 (s, 1 H),
4.19 (s, 2H), 3.51 (br s, IH), 3.31 - 3.37 (m, 2H), 3.16 (d,J= 4.4 Hz, 4H), 2.42(d, J =4.4 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (d,J= 11.8 Hz, IH), 1.83 - 1.87 (m, IH), 1.55 -1.70 (m, 2H), 1.10 -1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z477 (M+H)<+>.
Primer 189
Priprema (( l/ ?, 2fl)- 2-(( 6-(( 57- dimetil- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[0996]
[0997] Faza 1:/V-(2,4-Dimetil-6-nitrofenil)zamamid (746 mg, 64%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 203, supstituišući 4,6-dimetil-2-nitroanilin za 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilin korišćen u Primeru 203. LCMS (ESI)m/ z195 (M+H)<+>.
[0998] Faza 2:A/-(2,4-Dimetil-6-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid (1.29 g, 87%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 203, supstituišući A/-(2,4-dimetil-6-nitrofenil)zamamid iz prethodne faze za /V-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)zamamid korišćen u Primeru 203. LCMS (ESI)m/ z388
(M+H)<+>.
[0999] Faza3: 6-((5,7-Dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (696 mg, 62%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 203, supstituišući A/-(2,4-dimetil-6-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid iz prethodne faze za /V-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid korišćen u Primeru 203.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.25 (s, IH), 7.80 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.60 (d,J= 0.8 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.08 (dd,J =8.4, 1.6 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.75 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z 340
(M+H)<+>.
[1000] Faza 4:6-((5,7-Dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (600 mg, 83%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 203, supstituišući 6-((5,7-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]limidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 203.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.28 (s, IH), 8.07( d, J=8.5 Hz, IH), 7.83 (m, IH), 7.31 (m, IH), 7.28 (dd,J =8.6, 1.6 Hz, IH), 6.74 (m, IH), 5.83 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 356 (M+H)<+>.
[1001] Faza 5:((l/?,2/?)-2-((6-((5,7-Dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (50 mg, 29%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 203, supstituišući 6-((5,7-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 203.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.21 (s, IH), 7.96 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.22 - 7.30 (m, 3H), 6.81(dd, J= 1.2, 8.4 Hz, IH), 6.73 (s, IH), 5.62 (s, 2H), 4.75 (br m, IH), 3.51 (br m, IH), 3.30 (br m, IH), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (m, IH), 1.85 (m, IH), 1.56 -1.66 (m, 2H), 1.13 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 407 (M+H)<+>.
Primer 190
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5- bromo- 7- metil- lH- benzo[ cr1imidazol- l- il) metil) benzo[ cr1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1002]
[1003] Faza1: A/-(4-bromo-2-metil-6-nitrofenil)zamamid (227 mg, 33%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 203, supstituišući 4-bromo-2-metil-6-nitroanilin za 4-bromo-2-fluoro-6-nitroanilin korišćen u Primeru 203. LCMS (ESI)m/ z259 i 260 (M+H)<+>.
[1004] Faza 2:A/-(4-Bromo-2-metil-6-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid (377 mg, 95%) dobijen je kao ulje primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 203, supstituišući A/-(4-bromo-2-metil-6-nitrofenil)zamamid iz prethodne faze za /V-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)zamamid korišćen u Primeru 203. LCMS (ESI)m/z452i454(M+H)<+>.
[1005] Faza 3:6-((5-Bromo-7-metil-lH-benzo[d]limidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol
(100 mg, 30%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 203, supstituišući /V-(4-bromo-2-metil-6-nitrofenil)-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid iz prethodne faze za /V-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-/V-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)zamamid korišćen u Primeru 203.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.38 (s, IH), 7.81 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.72 (m, IH), 7.62 (m, IH), 7.10 - 7.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z404 i 406 (M+H)<+>.
[1006] Faza 4:6-((5-Bromo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (60 mg, 58%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 203, supstituišući 6-((5-bromo-7-metil-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 203.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.42 (s, IH), 8.09 (d,J= 8.5 Hz, IH), 7.85 (m, IH), 7.73 (m, IH), 7.31 (dd,J =8.6, 1.6 Hz, IH), 7.12 (m, IH), 5.87 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 420 i 422 (M+H)<+>.
[1007] Faza 5:(l/?,2/?)-2-((6-((5-Bromo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (9 mg, 13%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 203, supstituišući 6-((5-bromo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 203.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.34 (s, IH), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.70 (d,J=1.0 Hz, IH), 7.25 -
7.31 (m, 2H), 7.10 (s, IH), 6.83 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, IH), 5.66 (s, 2H), 4.76 (br m, IH), 3.51 (br m,
IH), 3.30 (br m, IH), 2.42 (s, 3H), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 -1.66 (m, 2H), 1.13 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z471 i 473 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil)-/ V- fenilbenzofcr1tiazol- 2- amina
[1008]
[1009]6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-/V-fenilbenzo[d]tiazol-2-amin sintetizovan je kao beli prah (38 mg, 23%) primenom postupka analognog onom opisanom u
Fazi 5 Primera 162, supstituišući anilin za (15,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid korišćen u Primeru 162 i pvećavanjem reakcione temperature do 130 °C.<J>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 10.50 (br s, IH), 8.71 (s, IH), 8.42 (m, IH), 8.09 (dd,J =2.5, 9.4 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.55 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.32 - 7.37 (m, 3H), 7.01(t, J =7.4 Hz, IH), 5.55 (s, 2H); LCMS (ESI)m/ z376 (M+H)<+>.
Primer 192
Priprema (( l/ ?, 3/ ?)- 3-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3- il) metil) benzo[ cntiazol- 2-
il) amino) cikloheksil) metanola
[1010]
[1011] Faza 1:Mešavina (lfi,3/?)-3-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksankarboksilna kiselina u 1:1 rastvor TFA: CH2CI2(6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan u u etil etru (50 mL) a dobijena čvrsta materija sakupljena je filtracijom kako bi se dobila(l/?,3/?)-3-aminocikloheksankarboksilna kiselina trifluoroacetat (253 mg, 86%) kao bela čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.
[1012] Faza 2:((l/?,3/?)-3-Aminocikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (213 mg, 75%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 179, supstituišući trifluoroacetat (l/?,3/?)-3-aminocikloheksankarboksilne kiseline iz prethodne faze za hidrohlorid trons-4-aminocikloheksankarboksilne kiseline korišćen u Primeru 179.
[1013] Faza 3:((l/?,3/?)-3-((6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (17 mg, 10%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 162, supstituišući ((l/?,3/?)-3-aminocikloheksil)metanol iz prethodne faze za (lS,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid korišćen u Primeru 162.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.41( t, J=1.8 Hz, IH), 8.07
(dd,J =2.5, 9.4 Hz, IH), 7.96 (d,J =7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.23 (dd,J =1.5, 8.4 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.43 (m IH), 3.65 (m, IH), 3.17 - 3.28 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.61 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.31 (m, IH), 1.08 (m, IH), 0.75 - 0.90 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z412
(M+H)<+>.
Primer 193
Priprema ( lif, 25, 3ff)- 3-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazor4, 5- i7lpiridin- 3- il) metil) benzordltiazol- 2-
il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1014]
[1015](l/?,2S,3/?)-3-((6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol sintetizovan je kao beli prah (15mg, 14%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 232, supstituišući 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol iz Faze 4 Primera 70 za 6-((5-jodo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 232.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-c/e) 6 8.68 (s, IH), 8.41 (t,J =2.0 Hz, IH), 8.07 (dd,J =2.5, 9.4 Hz, IH), 7.94(d, J =7.9 Hz, IH), 7.66(d, J =1.0 Hz, IH), 7.29 (m, IH), 7.22(dd, J =1.4, 8.2 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.54 (br s, IH), 4.44 (br s, IH), 3.93 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.39 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.52 -1.69 (m, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.19 (m, IH); LCMS (ESI)m/ z414 (M+H)<+>.
Primer 194
Priprema (( 15, 3fi)- 3-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- f) 1piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksil) metanola
[1016]
[1017]Faza 1: Trifluoroacetat (lS,3/?)-3-aminocikloheksankarboksilne kiseline sintetizovan je kao beli prah (275 mg, 94%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 192, supstituišući (lS,3/?)-3-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksankarboksilnu kiselinu za (lR,3R)-3-((tert-butoksikarbonil)amino)cikloheksankarboksilnu kiselinu korišćen u Primeru 192.
[1018]Faza 2: ((15,3R)-3-aminocikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (157 mg, 59%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 179, supstituišući trifluoroacetat (lS,3R)-3-aminocikloheksankarboksilne kiseline iz prethodne faze za hidrohlorid trons-4-aminocikloheksankarboksilne kiseline korišćen u Primeru 179.
[1019]Faza 3: ((lS,3R)-3-((6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol sintetizovan je kao beli prah (15 mg, 8%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 162, supstituišući ((lS,3R)-3-aminocikloheksil)metanol iz prethodne faze za (lS,2R)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid korišćen u Primeru 162.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.68 (s, IH), 8.41 (t,J =1.8 Hz, IH), 8.07 (dd,J =2.5, 9.4 Hz, IH), 7.96(d, J =7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.23(dd, J= 1.5, 8.4 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.43 (m IH), 3.65 (m, IH), 3.17 - 3.28 (m, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.61 - 1.79 (m, 2H), 1.49 (m, IH), 1.31 (m, IH), 1.08 (m, IH), 0.75 - 0.90 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z412
(M+H)<+>.
Primer 195
Priprema 6- hloro- l-(( 2-((( lR, 2R)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1oksazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ d] imidazol- 5- karbonitrila
[1020]
[1021] Faza 1:Mešavina 5-hloro-2-nitroanilina (6.0 g, 34.88 mmol) i NBS (6.06 g, 34.0 mmol) u HOAc (240 mL) je mešana na 130 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u vodu. Talog je sakupljen filtracijom i opran sa petrolej etrom kako bi se dobio 4-bromo-5-hloro-2-nitroanilin kao svetio braon čvrsta materija (8.25 g, 96.5%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.24 (s, IH), 7.62 (br s, 2H), 7.29 (s, IH). LCMS (ESI)m/ z251 (M+H)<+>.
[1022] Faza 2:U rastvor 4-bromo-5-hloro-2-nitroanilina (550 mg, 2.19 mmol) iz prethodne faze i TFA (2.26 mL) u DCM (10 mL) na -15 °C dodat je NaBH(OAc)3(1.39 g, 5.37 mmol). Zatim je rastvor 2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-karbaldehida (465 mg, 2.41 mmol) u DCM (6 mL) dodat u mešavinu. Pošto je dodavanje završeno, mešavina je mešana na -10 °C do 0 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i oprana sekvencijalno sa H2O, aq NaH03i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 5:1 do 2:1 petrolej etar/DCM kako bi se dobio 4-bromo-5-hloro-N-((2- (metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-2-nitroanilin kao žuta čvrsta materija (451 mg, 48.2%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.81 (t, IH), 8.34 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.60 (d,J= 8.1 Hz, IH), 7.37 (d,J= 6.9 Hz, IH), 7.19 (s, IH), 4.76 (d,J =6.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z428 (M+H)<+>.
[1023] Faza 3:U umešani rastvor 4-bromo-5-hloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-2-nitroanilina (451 mg, 1.06 mmol) u metanolu (80 mL) i DCM (80 mL) dodat je paladijum na aktivnom uglju (100 mg). Mešavina je mešana pod vodonikom tokom 2 h, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-bromo-5-hloro-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin kao svetio žuta čvrsta materija (415 mg, 98.6%).<2>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.57-7.60 (m, 2H), 7.35 (d,J =8.1 Hz, IH), 6.81 (s, IH), 6.41 (s, IH), 5.64 (t, IH), 5.03 (s, 2H), 4.40 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z399
(M+H)<+>.
[1024] Faza 4:Mešavina 4-bromo-5-hloro-N<1->((2-(metiltio)benzo[d]oksazol-6-il) metil)benzen-1,2-diamina (622 mg, 2.40 mmol), trietoksimetana (5 mL) i HCOOH (0.08 mL) je mešana na 90 °C tokom 2 h. Reakciona smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluirajući sa 1:1 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((5-bromo-6-hloro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazol kao svetio braon čvrsta materija (607 mg, 84.5%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.56 (s, IH), 8.07 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.60 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.34 (d,J =6.6 Hz, IH), 5.60 (s, 2H), 2.73 (s, 3H).
LCMS (ESI) m/ z 408 (M+H)+.
[1025] Faza 5:Rastvor 6-((5-bromo-6-hloro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oksazola (554 mg, 1.80 mmol) i m-CPBA (403 mg, 2.34 mmol) u DCM (18 mL) je mešan na 0 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je oprana sa vodenim Na2S203i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:5 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio 6-((5-bromo-6-hloro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazol (510 mg, 87.5%) kao žuta čvrsta materija.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.59 (s, IH), 8.08 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.97 (s, IH), 7.90 (d,J =8.7 Hz, IH), 7.50( d, J=9.3 Hz, IH), 5.69 (s, 2H), 3.18 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z424 (M+H)<+>.
[1026] Faza 6:Mešavina 6-((5-bromo-6-hloro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oksazola (460 mg, 1.08 mmol), (lR,2/?)-2-aminocikloheksanola (245 mg, 2.13 mmol) i DIEA (366 mg, 2.84 mmol) u DMA (10 mL) je mešana na 120 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:5 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio(l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-hloro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol kao svetio žuta čvrsta materija (470 mg, 82.3%).<*>H NMR (300 MHz, CDCIs) 6 8.52 (s, IH), 8.06 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.82(d,J =7.8 Hz, IH), 7.41(s, IH), 7.14 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 4.68 (d,J= 4.2 Hz, IH), 3.33 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.63 (br s, 2H), 1.25 (br s, 4H). LCMS (ESI)m/ z477 (M+H)<+>.
[1027] Faza 7:Mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-hloro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanola (215 mg, 0.45 mmol), Zn(CN)2(327 mg, 2.71 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.09 mmol) i dppf (100 mg, 0.18 mmol) u DMA (10 mL) je mešana na 100°C tokom 16 h. Reakciona smeša ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mLx2). Kombinovani organski slojevi su opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio 6-hloro-l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril kao bela čvrsta materija (25 mg, 13.5%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 8.69 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.13 (s, IH), 7.82 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.16 (s, IH), 5.53 (s, 2H), 4.68 (d,J=4.5 Hz, IH), 3.38-3.31 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.27-1.19 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 422
(M+H)<+>.
Primer 196
Priprema 2-(( l-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ cr1tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ d1imidazol- 5- il) oksi) acetonitrila
[1028]
[1029] Faza 1:2-((l-((2-((3o/?,7o/?)-2,2-Dimetilheksahidrobenzo[cf]oksazol-3(2H)-il)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)acetonitril (42 mg, 25%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 171, supstituišući jodoacetonitril za 4-(2-jodoetil)morfolin korišćen u Primeru 171.<a>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.99 (s, IH), 7.58 (d,J=8.1 Hz, IH), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.16 - 7.26 (m, 2H), 6.95 (m, IH), 5.38 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.65 (m, IH), 3.08 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.17 (m, IH), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.33 - 1.39 (m, 4H).
[1030] Faza 2:2-((l-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)acetonitril (31 mg, 68%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 171, supstituišući 2-((l-((2-((3o/?,7o/?)-2,2-dimetilheksahidrobenzo[d]oksazol-3(2H)-il)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)acetonitril za (3o/?,7o/?)-2,2-dimetil-3-(6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)oktahidrobenzo[d]oksazol korišćen u Primeru 171.<a>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.95 (s, IH), 7.48 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.40 (d,J =2.1 Hz, IH), 7.29 (m, IH), 7.20 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.16(dd, J =8.1, 1.5 Hz, IH), 6.96 (dd,J =8.7, 2.4 Hz, IH), 5.36 (s, 2H), 5.21 (m, IH), 4.80 (s, 2H), 3.83 (br m, IH), 3.61 (br m, IH), 3.47 (m, IH), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 1.75 -1.79 (m, 2H), 1.24 -1.44 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z434 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- b1piridin- 3- il) metil)-/\/-( 2- metoksifenil) benzo[ d1tiazol- 2-
amina
[1031]
[1032]6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-/V-(2-m amin sintetizovan je kao beli prah (45 mg, 15%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 191, supstituišući 2-metoksianilin za anilin korišćen u Primeru 191.<*>H NMR (500 MHz, CDCU) 6 9.84 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.35 - 8.46 (m, 2H), 8.08(dd, J= 2.6, 9.5 Hz, IH), 7.78 (s, IH), 7.50 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.31(dd, J= 1.5, 8.4 Hz, IH), 6.91 - 7.10 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z 407(M+H)<+>.
Primer 198
Priprema / V-(( l/ ?, 2ff)- 2- hlorocikloheksil)- 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- i?] piridin- 3-
il) metil) benzo[ d1tiazol- 2- amina
[1033]
[1034]U umešanu mešavinu (15,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3ft-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (282 mg, 0.7 mmol) iz Primera 162, DIEA (247 ul, 1.4 mmol), i CH2CI2(15 mL) na 0 °C pod argonom dodat je sumporil hlorid (142 mg, 2.0 mmol). Mešavina je zagrejana do sobne temperature i umešavan tokom 15 h, a zatim je umešavana na 60 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze. Proizvod je dalje prečišćen triturisanjem u CH2CI2(5 mL) kako bi se dobio /V-((l/?,2/?)-2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-amin (29 mg, 10%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 8.68 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.24 (d,J= 8.4 Hz, IH), 8.07 (dd,J= 2.6, 9.5 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.33 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.24 (dd,J=1.4, 8.2 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.02 (m, IH), 3.87 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.63 -1.75 (m, 3H), 1.29 -1.41 (m, 3H); LCMS (ESI)m/ z416 (M+H)<+>.
Primer 199
Priprema l-( 3-(( 2-((( lff, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzordltiazol- 6- il) metil) imidazori, 2-
alpiridin- 7- il) piperidin- 4- ola
[1035]
[1036]l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol (30 mg, 22%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-(2-aminopiridin-4-il)cikloheksanol i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.88 (d,J=7.4 Hz, 2H), 7.47 (s, IH), 7.25 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.15 (s, IH), 7.06 (d,J =8.4 Hz, IH), 6.76 (dd,J =2.2, 7.6 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 4.74 (br s, IH), 4.18 (s, 2H), 3.63(dd, J= 4.2, 8.6 Hz, IH), 3.54( d, J=12.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 4H), 2.80 - 2.93 (m, 2H), 2.04( d, J=11.8 Hz, IH), 1.88 -1.92 (m, IH), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.56 -1.70 (m, 2H), 1.38 -1.50 (m, 2H), 1.10 -1.37 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z478 (M+H)<+>.
Primer 200
Priprema l-( 3-(( 2-((( lff, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzofd1tiazol- 6- il) metil) imidazofl, 2-a1piridin- 7- il) etanona
[1037]
[1038] Faza 1:l-(2-Aminopiridin-4-il)etanon dobijen je kao žuta čvrsta materija (398 mg, 64%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 73, supstituišući 4-jodopiridin-2-amin za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 73. LCMS (ESI)m/ z137 (M+H)<+>.
[1039] Faza 2:l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon (80 mg, 35%) dobijen je kao žuti prah primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući l-(2-aminopiridin-4-il)etanon iz Faze 1 ovog Primera i 2-hloro-3 -(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[cf]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8.32 (s, IH), 8.29(d, J =6.9 Hz, IH), 7.87(d, J =7.4 Hz, IH), 7.67 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.28 (br s, IH), 7.27(d, J =7.9 Hz, IH), 7.09 (d,J =8.4 Hz, IH), 4.72(d, J
= 4.9 Hz, IH), 4.35 (s, 2H), 3.51 (br s, IH), 2.62 (s, 3H), 2.03 (d, J = 11.3 Hz, IH), 1.87 (d, J = 10.8
Hz, IH), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 1.09 - 1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 421(M+H)<+>.
Primer 201
Priprema ( lif, 2ff)- 2-(( 6-(( 7-( l- hidroksietil) imidazo[ l, 2- a] piridin- 3- il) metil) benzo[ d] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1040]
[1041]U umešani rastvor l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanona (40 mg, 0.095 mmol) iz Primera 200 u MeOH na sobnoj temperaturi dodat je NaBH4. Nakon 30 min, 3N HCI je dodat, a mešavina je prečišćena reverzno-faznom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((7-(l-hidroksietil)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (23 mg, 58%) kao beli prah.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-cfs) 6 8.11 (d,J= 7.4 Hz, IH), 7.87 (d,J =7.9 Hz, IH), 7.50 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.37 (s, IH), 7.26(d, J =8.4 Hz, IH), 7.07 (d,J =7.9 Hz, IH), 6.84 (d,J=7.4 Hz, IH), 5.30 (br s, IH), 4.72 (q,J =6.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.50 (br s, IH), 2.03 (d,J =11.8 Hz, IH), 1.82 - 1.87 (m, IH), 1.55 -1.69 (m, 2H), 1.32(d, J =6.9 Hz, 3H), 1.10 -1.30 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z423 (M+H)<+>.
Primer 202
Priprema l-( 3-(( 2-((( lff, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzordltiazol- 6- il) metil) imidazori, 2-
alpiridin- 7- il) etanon oksima
[1042]
[1043]U umešani rastvor l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanona (40 mg, 0.095 mmol) iz Primera 200 u EtOH (2 mL) na sobnoj temperaturi dodati su hidroksilamin hidrohlorid (120 mg, višak) i piridin (200 ul, višak). Mešavina zagrevana je na 90 °C tokom 1 h, i zatim je ohlađen do sobne temperature. Prečišćavanje je izvedeno reverzno-faznom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH), CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon oksim (23 mg, 61%) kao žuti prah.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-g/6) 6 11.46 (br s, IH), 8.13 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.90 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.45 (s, IH), 7.08( d, J=8.4 Hz, IH), 6.44 - 6.58 (m, IH), 5.89 (s, IH), 4.78 (d,J =2.5 Hz, IH), 4.29 (s, 2H), 3.50 (br s, IH), 2.18 (s, 3H), 2.04(d, J =12.3 Hz, IH), 1.87 (d,J =10.8 Hz, IH), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.15 -1.32 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z436 (M+H)<+>.
Primer 203
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5- bromo- 7- fluoro- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) benzofd1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1044]
[1045]Faza 1: Umešana mešavina anhidrida sirćetne kiseline (20 mL, 213 mmol) i mravlje kiseline (8 mL, 213 mmol) zagrevana je na 60 °C tokom 3 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature,pa je dodat -bromo-2-fluoro-6-nitroanilin (2.5 g, 10.64 mmol). Mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 15 h, ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen na zasićeni aq NaH03i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSCu, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio A/-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)zamamid (2.79 g, 100%) kao braon čvrsta materija koja nije prečišćavana dalje. LCMS (ESI)m/ z285 i 287 (M+H + Na)<+>.
[1046] Faza 2:U umešani rastvor /V-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)zamamida (2.79 g, 10.61 mmol) iz prethodne faze u anhidrovanom DMF (40 mL) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 485 mg, 12.13 mmol). Mešavina je mešana na 0 °C tokom 15 min, zatim je ostavjena da se zagreje do sobne temperature. U reakcionu smešu dodat je rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (3.04 g, 13.24 mmol) iz Faze 3 Primera 3 u DMF (10 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 h. Mešavina je raspodeljena na vodu i DCM, a organski sloj je odvojen i opran sekvencijalno vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio /\/-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)zamamid (4.8 g, 98%) kao ulje, koje nije prečišćavano dalje. LCMS (ESI)m/ z 456i 458 (M+H)<+>.
[1047]Faza 3: U umešanu mešavinu A/-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamida (4.8 g, 10.55 mmol) iz prethodne faze, HOAc (15 mL) i EtOH (50 mL) na sobnoj temperaturi dodato je u porcijama gvožđe u prahu (1.77 g, 31.65 mmol). Mešavina zagrevana je na 80 °C tokom 2.5 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je raspodeljena na zasićeni aq NaHC03i a 10:1 mešavine EtOAc i MeOH. Bifazna mešavina je filtrirana kroz Celit, i slojevi filtrata su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa a 10:1 mešavine EtOAc i MeOH. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak čvrste materije je prečišćen triturisanjem sa dietil etrom kako bi se dobio 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1.39 mg, 39%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.56 (s, IH), 7.87 (m, IH), 7.80 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.75 (m, IH), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z408 i 410 (M+H)+.
[1048]Faza 4: 6-((5-Bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (1.33 g, 92%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 3 ovog Primera za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 130.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.58 (s, IH), 8.10 (m, IH), 8.07 (d,J =10.6 Hz, IH), 7.76 (m, IH), 7.48 (dd,J =8.5, 1.7 Hz, IH), 7.32 (dd,J =10.6,1.7 Hz, IH), 5.75 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z424i426(M+H)+.
[1049]Faza 5: Umešana mešavina 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (1.33 g, 3.14 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (1.09 g, 9.43 mmol), DIEA (1.62 g, 12.58 mmol) i DMA (40 mL) zagrevana je u zatvorenoj boci na 110 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i a zatim podeljena na vodu i EtOAc. Organski sloj je odvojen i opran sekvencijalno vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak čvrste materije je prečišćen triturisanjem sa a 6:1 mešavine dietil etra i DCM kako bi se dobio(l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (952 mg, 64%) kao tamna čvrsta materija. 90 mg porcije dalje je prečišćeno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (15 mg) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.52 (s, IH), 7.98(d, J= 10.0 Hz, IH), 7.74 (d,J =5.0 Hz, IH), 7.54 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.29 (d,J =10.0 Hz, IH), 7.08 (m, IH), 5.52 (s, 2H), 4.75 (d,J=5.0 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.59 -1.64 (m, 2H), 1.16 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 475 i 477 (M+H)+.
Primer 204
Priprema l-( 3-(( 2-((( lff, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil) imidazo[ l, 2-a] piridin- 7- il) etanon O- metil oksima
[1050]
[1051]l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon O-metil oksim dobijen je Ko žuti prah (23 mg, 59%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 202, supstituišući O-metilhidroksilamin hidrohlorid za hidroksilamin hidrohlorid korišćen u Primeru 202.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.17(d, J =7.4 Hz, IH), 7.92 (d,J= 7.4 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.27(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J =7.9 Hz, IH), 4.78 (br s, IH), 4.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (br s, IH), 2.21 (s, 3H), 2.04 (d,J =11.8 Hz, IH), 1.85 - 1.93 (m, IH), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.09 -1.35 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z450 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 9H- benzordlimidazori, 2- alimidazol- 3- il) metil) benzo[ dltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1052]
[1053](l/?,2/?)-2-((6-((9H-Benzo[d]imidazo[l,2-o]imidazol-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (17 mg, 7%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primer 153, primenom 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanala iz Faze 2 Primera 153 i supstituišući1H-benzo[đ]imidazol-2-amin za 4-(2-metoksietoksi)piridin-2-amin korišćen u Fazi 3 Primera 153.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 11.66 (br s, IH), 7.87 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.35 (dd,J =3.4, 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 6.84 - 6.95 (m, 2H), 4.74 (br s, IH), 4.32 (s, 2H), 3.50 (br s, IH), 3.33 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.54 -1.67 (m, 2H), 1.12 - 1.33 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z418 (M+H)<+>.
Primer 206
Priprema 7- fluoro- l-(( 2-((( lR, 2R)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d] tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ cflimidazol- 5- karbonitrila
[1054]
[1055]Umešana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (150 mg, 0.316 mmol) iz Primera 203, cink cijanida (111 mg, 0.948 mmol), l,l'-bis(difenilfosfino)ferocena (35 mg, 0.0632 mmol) i anhidrovanog DMF (2 mL) prečišćena je sa strujom argona. U mešavinu je dodat paladijum(trisdibenzilidenaceton) (0) (29 mg, 0.0316 mmol), a mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti 100 °C tokom 6 h. Mešavina je ohlađena i dodati su dodatni cink cijanid (111 mg, 0.948 mmol), l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen (35 mg, 0.0632 mmol), i paladijum(trisdibenzilidenaceton) (0) (29 mg, 0.0316 mmol), i zagrevanje u zatvorenoj epruveti je nastavljeno na 100 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (7-fluoro-l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cy]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril (2.6 mg, 2%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.70 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.02 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.63( d, J=11.1 Hz, IH), 7.57 (s, IH), 7.29( d, J=8.1 Hz, IH), 7.10( d, J=8.1 Hz, IH), 5.5 (s, 2H), 4.77 (br s, IH), 3.50 (br m, IH), 3.30 (br m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.12 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 422 (M+H)<+>.
Primer 207
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7- fluoro- 5- vinil- lH- benzo[ cr1imidazol- l- il) metil) benzo[ dltiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1056]
[1057]Umešana mešavina (lR,2R)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (150 mg, 0.316 mmol) iz Primera 203, pinakol estar vinil borne kiseline (97 mg, 0.632 mmol), natrijum karbonata (67 mg, 0.0632 mmol), 1,4-dioksana (2 mL), i vode (0.5 mL) prečišćena je sa strujom argona. U mešavinu je dodat dihloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) DCM adukt (35 mg, 0.0474 mmol), a mešavina je zagrevana u zatvorenom reakcionom sudu na 100 °C tokom 2.5 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (lR,2R)-2-((6-((7-fluoro-5-vinil-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (23 mg, 17%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.44 (s, IH), 7.98 (d,J= 7.6 Hz, IH), 7.55 (d,J =6.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (m, IH), 6.79(dd, J= 11.0, 17.6 Hz, IH), 5.83 (d,J =17.5 Hz, IH), 5.51 (s, 2H), 5.22 (d,J= 11.1 Hz, IH), 4.74 (d,J =4.4 Hz, IH), 3.51 (br m, IH), 3.30 (br m, IH), 2.03 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.14 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 423 (M+H)<+>.
Primer 208
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( 3, 6- dihidro- 2H- piran- 4- il)- 7- fluoro- lH- benzo[ dlimidazol- l-il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[1058]
[1059]Umešana mešavina (lR,2R)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (150 mg, 0.316 mmol) iz Primera 203, pinakol estra 3,6-dihidro-2H-piran-4-borne kiseline (133 mg, 0.632 mmol), natrijum karbonata (67 mg, 0.0632 mmol), 1,4-dioksana (2 mL), i vode (0.5 mL) prečišćena je sa strujom argona. U mešavinu je dodat dihloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) DCM adukt (35 mg, 0.0474 mmol), a mešavina je zagrevana u zatvorenom sudu na 100 °C tokom 3 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (55 mg, 36%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.43 (s, IH), 7.95 (d,J =
7.6 Hz, IH), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.29 ( d, J = 8.1 Hz, IH), 7.21 ( d, J = 13.0 Hz, IH), 7.09 (m, IH),
6.27 (br m, IH), 5.51 (s, 2H), 4.72(d, J =5 .2 Hz, IH), 4.21 (d,J =2.5 Hz, 2H), 4.06 (m, IH), 3.81 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (m, IH), 3.51 (br m, IH), 3.30 (br m, IH), 2.00 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.55
-1.67 (m, 2H), 1.11 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 479 (M+H)<+>.
Primer 209
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5- morfolino- lH- benzo[ dlimidazol- l- il) metil) benzorcntiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1060]
[1061](l/?,2/?)-2-((6-((5-Morfolino-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (10 mg, 7%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 97, supstituišući (lR,2R)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 5 Primera 183 za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Primera 97.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 8.42 (br s, IH), 7.62 (br s, IH), 7.57 (s, IH), 7.47 (br s, IH), 7.29 (d, 7= 8.4 Hz, IH), 7.15 (d, 7= 7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, 7 = 8.9 Hz, IH), 5.40 (s, 2H), 4.42 (br s, IH), 3.70 - 3.81 (m, 4H), 3.52 (m, IH), 3.41 (br s, IH), 3.06 - 3.11 (m, 4H), 2.07 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.20 -1.36 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z464
(M+H)<+>.
Primer 210
Priprema l-( l-(( 2-((( lff, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzofd] tiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ cf| imidazol- 5- il) piperidin- 2- ona
[1062]
[1063]U umešanu mešavinu bakar jodida (23 mg, 0.12 mmol) i trikalijum fosfata (190 mg, 0.90 mmol) u DMSO (3 mL) dodati su (l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (150 mg, 0.30 mmol) iz Faze 5 Primera 183 i piperidin-2-on (200 mg, 2.02 mmol). Mešavina je isprana argonom i zagrevana u zatvorenom reakcionom sudu na 125 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana, a filtrat prečišćen direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-il)piperidin-2-on (3 mg, 7%) kao čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.31 (br s, IH), 7.69 (br s, IH), 7.62 (s, IH), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.30 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.18 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.08 (d,J =8.9 Hz, IH), 5.45 (s, 2H), 3.62 (t,J= 5.4 Hz, 2H), 3.51 (br s, IH), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 2.36 - 2.43 (m, 2H), 2.06 (m, IH), 1.82 - 1.93 (m, 5H), 1.61 -1.70 (m, 2H), 1.20 -1.36 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z 476
(M+H)<+>.
Primer 211
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( lH- pirazol- 3- il)- lH- benzorcf1imidazol- l- il) metil) benzofcf1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1064]
[1065]U umešani rastvor (l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.20 mmol) iz Faze 5 Primera 183 u DMF (2 mL) dodati su (lH-pirazol-3-il)borna kiselina (90 mg, 0.80 mmol), NaH03(lOOmg 1.2 mmol), bis(trifenilfosfin) paladijum(ll) dihlorid (28 mg, 0.04 mmol), i voda (0.4 mL). Mešavina je isprana argonom i zagrevana u zatvorenom sudu na 90 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena na DCM i vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa DCM, a kombinovani organske faze su oprane tri puta sa 1:1 mešavinom vode i fiziološkog rastvora. Organske faze su zatim osušene preko MgS04, filtrirane, i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 100% DCM do 10% MeOH/DCM kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-pirazol-3-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (4 mg, 5%) kao čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 12.92 (br s, IH), 12.53 (br s, IH), 8.29 (br s, IH), 8.03 (m, IH), 7.58 - 7.74 (m, 3H), 7.53( d, J=7.9 Hz, IH), 7.31( d, J=7.9 Hz, IH), 7.20(d, J= 8.4 Hz, IH), 6.63 (br s, IH), 5.47 (s, 2H), 4.42 (d,J =4.4 Hz, IH), 3.51 (br s, IH), 3.41 (tt,J =4.5, 8.8 Hz, IH), 2.06 (m, IH), 1.90( d, J=11.8 Hz, IH), 1.57 -1.71 (m, 2H), 1.19 -1.36 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z445 (M+H)<+>.
Primer 212
Priprema ( lR, 2R)- 2-(( 6-(( 6-( trifluorometil)- 3H- imidazor4, 5- blpiridin- 3- il) metil) benzo[ dltiazol-2- il) amino) cikloheksanola
[1066]
[1067] Faza 1:Mešavina 2-hloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (500 mg, 2.21 mmol), (2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamina iz Faze 4 Primera 23 (583 mg, 2.76 mmol), i trietilamina (837 mg, 8.29 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i oprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:0 do 10:1 petrolej etar/EtOAc kako bi se dobio N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-amin kao žuta čvrsta materija (150 mg, 84.7%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 9.46 (t,J=1.8 Hz, IH), 8.78 (d,J =2.1 Hz, IH), 8.66 (d,J =2.4 Hz, IH), 7.97 (s, IH), 7.78 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.49-7.45 (m, IH), 4.95 (d,J=6.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z401 (M+H)<+>.
[1068] Faza 2:U mešavinu N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (0.97 g, 2.42 mmol), HOAc (4 mL), i MeOH (4 mL) u DCM (30 mL) ohlađena u ledenom kupatilu polako je dodat cink u prahu (1.6 g, 24.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Mešavina je filtrirana, a filtrat razblažen sa DCM i zatim opran sa vodom i aq NaHC03. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamin (0.89 g, 100%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.05 (s, IH), 7.82 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.44-7.41 (m, IH), 7.03 (d,J =1.8 Hz, IH), 4.84 (br s, IH), 4.78 (d,J =5.1 Hz, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z371 (M+H)<+>.
[1069] Faza 3:Mešavina N<2->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina (0.89 g, 2.39 mmol), trietoksimetana (30 mL) i HCOOH (0.6g) je mešana na 90 °C tokom 2 h. Mešavina je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 2:1 do 0:1 petrolej etar/EtOAc kako bi se dobio 2-(metiltio)-6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol kao svetio žuta čvrsta materija (0.77 g, 79.3%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.88 (s, IH), 8.77 (d,J =1.2 Hz, IH), 8.57 (d,J =1.8 Hz, IH), 8.00 (d,J =1.2 Hz, IH), 7.81 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.49-7.46 (m, IH), 5.68 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z381 (M+H)<+>.
[1070]Faza 4: Mešavina 2-(metiltio)-6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazola (200 mg, 0.53 mmol) i m-CPBA (114 mg, 0.66 mmol) u DCM (5 mL) je mešana u ledenoj vodenoj kupki tokom 2 h. Mešavina je razblažena sa DCM i oprana sa aq Na2S203, aq NaH03 i vodom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 2-(metilsulfinil)-6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol kao žuta čvrsta materija (180 mg, 87.8%).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.91 (s, IH), 8.77 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.08 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.66-7.62 (m, IH), 5.77 (s, 2H), 3.06 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z397 (M+H)<+>.
[1071]Faza 5: Mešavina 2-(metilsulfinil)-6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazola (180 mg, 0.45 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (112 mg, 0.97 mmol) i DIEA (261 mg, 2 mmol) u DMA (2 mL) je mešana na 130 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko NaS04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao žuta čvrsta materija (64 mg, 31.8%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de)
6 8.84 (s, IH), 8.78 ( d, J= 1.2 Hz, IH), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.95 (d, J = 7. 8 Hz, IH), 7.68 (d, J =
1.5 Hz, IH), 7.29 (d,J =7.8 Hz, IH), 7.25-7.22 (m, IH), 5.55 (s, 2H), 4.71(d, J =5.1 Hz, IH), 3.52-3.50 (m, IH), 3.37-3.33 (m, IH), 2.08-2.01 (m, IH), 1.87-1.85 (m, IH), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.29-1.19 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z448 (M+H)<+>.
Primer 213
Priprema ( 15, 25)- 2-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- Plpiridin- 3- il) metil) benzo[ o' 1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1072]
[1073](15,25)-2-((6-((6-Fluoro-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sintetizovan je kao beli prah (48 mg, 42%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 162, supstituišući (15,2S)-2-aminocikloheksanol za (lS,2/?)-2-aminocikloheksanol hidrohlorid korišćen u Primeru 162.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.41 (t,J =2.0 Hz, IH), 8.07 (dd,J =2.6, 9.5 Hz, IH), 7.95 (d,J =7.6 Hz, IH), 7.66 (d,J =1.2 Hz, IH), 7.28 (m, IH), 7.22(dd, J =1.5, 8.4 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.72 (d,J=5.2 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.33 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.15 -1.29 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z399 (M+H)<+>.
Primer 214
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( lH- imidazol- l- il) imidazofl, 2- a1piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1074]
[1075](lR,2/?)-2-((6-((7-(lH-lmidazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (27 mg, 47%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući(l/?,2/?)-2-((6-((7-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 Primera 167 i imidazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i pirazol korišćen u Primeru 141.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.42 (br s, IH), 8.34(d, J =6.9 Hz, IH), 7.93 (br s, IH), 7.90( d, J =7.4 Hz, 2H), 7.54 (s, IH), 7.49 (br s, IH), 7.33 (d,J= 7.4 Hz, IH), 7.27 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.01 - 7.19 (m, 2H), 4.77 (br s, IH), 4.33 (s, 2H), 3.51 (br s, IH), 3.31 - 3.34 (m, 2H), 2.04 (d,J=11.8 Hz, IH), 1.87 (d,J=10.8 Hz, IH), 1.53 -1.70 (m, 2H), 1.06 - 1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z445 (M+H)<+>.
Primer 215
Priprema ( lR, 2R)- 2-(( 6-(( 7-( 2H- l, 2, 3- triazol- 2- il) imidazo[ l, 2- alpiridin- 3-
il) metil) benzo[ dltiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[1076]
[1077](lR,2R)-2-((6-((7-(2H-l,2;3-Triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (13 mg, 23%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((7-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 Primera 167 i 1,2,3-triazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i pirazol korišćen u Primeru 141.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.40 (d,J =7.4 Hz, IH), 8.18 (s, 2H), 8.04 (s, IH), 7.90 (d,J =7.9 Hz, IH), 7.63 (dd,J =2.0, 7.4 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.28 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.11 (d,J =6.9 Hz, IH), 4.77 (br s, IH), 4.34 (s, 2H), 3.51 (br s, 3H), 2.04( d, J=11.8 Hz, IH), 1.87( d, J=11.3 Hz, IH), 1.55
-1.69 (m, 2H), 1.10 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z446 (M+H)<+>.
Primer 216
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7- vinilimidazo[ l, 2- a1piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1078]
[1079] Faza 1:Sirovi 4-vinilpiridin-2-amin (200 mg) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 98, supstituišući 4-jodopiridin-2-amin za (l/?,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 98. LCMS (ESI)m/ z121 (M+H)<+>.
[1080] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((7-Vinilimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (13 mg, 8%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-vinilpiridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.14 (d,J =6.9 Hz, IH), 7.86 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.52 (d,J =3.4 Hz, 2H), 7.40 (s, IH), 7.26 (d,J =7.9 Hz, 1 H), 7.13(d, J =5 .9 Hz, IH), 7.09 (d,J= 6.9 Hz, IH), 6.77 (dd,J= 10. 8, 17.7 Hz, IH), 5 .91 (d,J =17.7 Hz, IH), 5 .34 (d,J =11.3 Hz, IH), 4.72 (d,J= 3.4 Hz, IH), 4.28 (s, 2H), 3.52 (d,J=8.4 Hz, 2H), 2.03 (d,J =10.8 Hz, IH), 1.87(d, J =11.3 Hz, IH), 1.54 -1.70 (m, 2H), 1.11 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 405(M+H)<+>.
Primer 217
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( aliloksi) imidazo[ l, 2- a1piridin- 3- il) metil) benzord1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1081]
[1082] Faza 1:U umešani rastvor 2-aminopiridin-4-ola (500 mg, 4.5 mmol) u DMF (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je K2CO3(940 mg, 6.8 mmol). Dobijena mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 min pre nego što je dodat alil bromid (393 ul, 4.5 mmol). Mešavina je zatim je umešavan na sobnoj temperaturi preko noći i zagrejana na 60 °C tokom 2 h. Nakon hlađena do sobne temperature, mešavina je raspodeljena na EtOAc i vodu, a organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, i uparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa EtOAc u heksanu kako bi se dobio 4-(aliloksi)piridin-2-amin (110 mg, 16%) kao bela čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z151 (M+H)<+>.
[1083] Faza 2:(l/?,2/?)-2-((6-((7-(alliloksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (56 mg, 34%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-(aliloksi)piridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.02 (d,J=7.4 Hz, IH), 7.88 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.49 (s, IH), 7.26 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.23 (s, IH),
7.07 (d,J=8.4 Hz, IH), 6.92 (d,J =2.5 Hz, IH), 6.60 (dd,J= 2.5, 7.4 Hz, IH), 5.96 - 6.10 (m, IH), 5.42 (d,J=17.2 Hz, IH), 5.28 (d,J= 10.3 Hz, IH), 4.75 (br s, IH), 4.61 (d,J= 5.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.04 (d,J =11.8 Hz, IH), 1.87 -1.94 (m, IH), 1.55 -1.69 (m, 2H), 1.11 -1.36 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z435 (M+H)<+>.
Primer 218
Priprema ( lfi, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 7-( lH- l, 2. 3- triazol- l- il) imidazo[ l, 2- alpiridin- 3-
il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[1084]
[1085](l/?,2/?)-2-((6-((7-(lH-l,2,3-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (6 mg, 11%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((7-jodoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol iz Faze 1 Primera 167 i 1,2,3-triazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i pirazol korišćen u Primeru 141.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.98 (s, IH), 8.44 (d,J= 7.4 Hz, IH), 8.17 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.96(d, J =7.4 Hz, IH), 7.58 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.55 (br s, 2H), 7.28 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.11 (d,J =8.4 Hz, IH), 4.83 (br s, IH), 4.35 (s, 2H), 3.50 (br s, 3H), 2.04 (d,J =11.8 Hz, IH), 1.87(d, J =10.8 Hz, IH), 1.54 -1.67 (m, 2H), 1.08 - 1.33 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z446 (M+H)<+>.
Primer 219
Priprema / V-(( l/ ?, 25)- 2- hlorocikloheksil)- 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazo[ 4, 5- b] piridin- 3-
il) metil) benzo[ d] tiazol- 2- amina
[1086]
[1087]A/-((l/?,2S)-2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin sintetizovan je kao beli prah (6 mg, 2%) primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 198, supstituišući (l/?,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol za (lS,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol korišćen u Primeru 198.<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 8.68 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.24( d, J=8.4 Hz, IH), 8.07 (dd,J =2.6, 9.5 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.33(d, J =8.4 Hz, IH), 7.24 (dd,J=1.4, 8.2 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.02 (m, IH), 3.87 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.63 - 1.75 (m, 3H), 1.29 -1.41 (m, 3H); LCMS (ESI)m/ z416 (M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema 3- amino- l-(( 2-((( lR, 2R)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6-M) metil) pirazin- 2( lH)- on acetatne soli
[1088]
[1089] Faza1: U umešanu mešavinu natrijum jodida (4.89 g, 32.67 mmol) i 2-jodo-3-metoksipirazina (2.57 g, 10.89 mmol) u acetonitrilu (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je trimetilsilil hlorid (3.55 g, 32.67 mmol). Mešavina zagrevana je na 70 °C tokom 1.5 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na mešavinu DCM, MeOH, i aq 2 M HCI. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnom DCM/MeOH mešavinom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-jodopirazin-2(lH)-on (1.21 g, 50%) kao braon čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 12.54 (br s, IH), 7.42(d, J =3.7 Hz, IH), 7.17 (d,J =3.7 Hz, IH); LCMS (ESI)m/ z223 (M+H)<+>.
[1090] Faza 2:3-jodo-l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on (1 g) dobijen je kao braon čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 203, supstituišući 3-jodopirazin-2(lH)-on iz Faze 1 ovog Primera za A/-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)zamamid korišćen u Primeru 203.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.98 (s, IH), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, IH), 7.23 (m, IH), 5.19 (s, 2H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z416 (M+H)<+>.
[1091] Faza 3:Umešana mešavina 3-jodo-l-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-ona (750 mg, 1.81 mmol), amonijaka (7 M rastvor u MeOH, 2 mL, 14 mmol), i DMSO (1.5 mL), zagrevana je u Biotage mikrotalasnom sintisajzeru na 150 °C tokom 15 min. Mešavina je ohlađena i podeljena na EtOAc i 1:1 mešavine vode i fiziološkog rastvora. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 100% DCM do 2% MeOH u DCM kako bi se dobio 3-amino-l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on (149 mg) kao žuta čvrsta materija.^ NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.96 (s, IH), 7.82(d, J= 8.4 Hz, IH), 7.43 (dd,J =1.5, 8.4 Hz, IH), 6.92(d, J =4.7 Hz, IH), 6.65 - 6.67 (br m, 3H), 5.11 (s, 2H), 2.78 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z305 (M+H)<+>.
[1092] Faza 4:3-Amino-l-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on (84 mg, 54%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući 3-amino-l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on iz Faze 3 ovog Primera za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.20 (s, IH), 8.08 (d,J =8.6 Hz, IH), 7.59 (dd,J =1.5, 8.4 Hz, IH), 6.94 (d,J =4.7 Hz, IH), 6.69 (d,J =4.4 Hz, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.07 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 321 (M+H)+.
[1093] Faza 5:3-amino-l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on acetatna so (19 mg, 17%) dobijena je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 203, supstituišući 3-amino-l-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)pirazin-2(lH)-on iz Faze 4 ovog Primera za 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 130.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 7.99(d, J= 7.4 Hz, IH), 7.62 (s, IH), 7.30(d, J =8.1 Hz, IH), 7.19 (dd,J =1.5, 8.1 Hz, IH), 6.87(d, J =4.7 Hz, IH), 6.60 - 6.80 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.20 - 3.60 (m, 4H), 2.04 (m, IH), 1.88 (s, 3H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.12 -1.33 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 372
(M+H)<+>.
Primer 221
Priprema 3-(( 2-((( l/ ?, 2ff)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ d1tiazol- 6- il) metil) imidazo[ l, 2-
olpiridazin- 6- karbonitrila
[1094]
[1095] Faza1: Umešana mešavina 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)propanala iz Faze 4 Primera 117 (1.3 g, 4.8 mmol) i 6-aminopiridazin-3-karbonitrila (0.8 g, 7.2 mmol) u 1-butanolu (48 mL) zagrevana je na refluksu preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda (100 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (3x60 mL, a kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50: 1 do 20: 1 DCM/MeOH kako bi se dobio 3-((2-(metiltio)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karbonitril kao žuta čvrsta materija (0.7 g, 44%).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.09(d, J =9.0 Hz, IH), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.36 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.29(d, J =9.3 Hz, IH), 4.46 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z338 (M+H)<+>.
[1096] Faza2: U rastvor 3-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-£>] piridazin-6-karbonitril (0.7 g, 2.1 mmol) u DCM (30 mL) na 0 °C polako je dodat m-CPBA (0.4 g, 2.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h, zatim je dodat aq Na2S03(25 mL), a mešavina je umešavana tokom 0.5 h. Organski sloj je odvojen i osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50: 1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 3-((2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-b]piridazin-6-karbonitril kao žuta čvrsta materija (0.7 g, 96%).<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 8.11(d, J =9.3 Hz, IH), 8.02 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.51 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.31(d, J =9.3 Hz, IH), 4.54 (s, 2H), 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z354 (M+H)<+>.
[1097] Faza3: Mešavina 3-((2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol-6-il)metil)imidazo [l,2-b]piridazin-6-karbonitrila (300 mg, 0.9 mmol), (l/?,2/?)-2-aminocikloheksanola (293 mg, 2.5 mmol) i DIEA (219 mg, 1.7 mmol) u NMP (16 mL) je mešana na 135 °C preko noći. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i data je voda (40 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (3x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 50:1 do 20:1 DCM/MeOH kako bi se dobio 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-fc]piridazin-6-karbonitril kao braon čvrsta materija (100 mg, 30%). IH NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.40 (d,J =9.3 Hz, IH), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.3 Hz, IH), 7.55 (d,J =1.5 Hz, IH), 7.28 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.13 (dd,J =1.5, 8.1 Hz, IH), 4.72 (d,J=5.1 Hz, IH), 4.36 (s, 2H), 3.54-3.51 (m, IH), 3.39-3.36 (m, IH), 2.06-2.02 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 405
(M+H)<+>.
Uporedni Primer
Priprema l-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzord1tiazol- 6- il) metil)- 3-
morfolinopirazin- 2( lH)- ona
[1098]
[1099] Faza 1:Mešavina 2,3-dihloropirazina (894 mg, 6 mmol), morfolina (523 mg, 6 mmol) i DIEA (1.55 g, 12 mmol) u DMSO (8 mL) je mešana na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani sa 2N aq HCI (30 mL), vodom (2x30 mL) i fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-hloropirazin-2-il)morfolin kao svetio žuta čvrsta materija (1.01 g, 92.8%).<J>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.11 (d,J =2.4 Hz, IH), 7.90 (d,J =2.7 Hz, IH), 3.86 (t,J =9.3 Hz, 4H), 3.45(t, J= 9.6 Hz, 4H). LCMS (ESI)m/ z200 (M+H)<+>.
[1100] Faza 2:Mešavina 4-(3-hloropirazin-2-il)morfolina (894 mg, 6 mmol) i aq NaOH (13 mL, 52 mmol) u DMSO (18 mL) je mešana na 80 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 3-morfolinopirazin-2(lH)-on kao svetio žuta čvrsta materija (807 mg, 92.9%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 11.80 (br s, IH), 7.05(d, J =4.2 Hz, IH), 6.73 (d,J =4.2 Hz, IH), 3.84 (s, 8H). LCMS (ESI)m/ z182 (M+H)<+>.
[1101] Faza 3:U umešani rastvor 3-morfolinopirazin-2(lH)-ona (317 mg, 1.75 mmol) u DMF (8 mL) na 0 °C dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 105 mg, 2.63 mmol). Nakon umešavanja tokom 20 min, rastvor 6-(hlorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (400 mg, 1.75 mmol) u DMF (2 mL) dodat je u kapima, a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Mešavina je sipana u vodu i ekstrahovana sa etil acetatom (3x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SC>4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobio l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-morfo linopirazin-2(lH)-on kao svetio žuta čvrsta materija (625 mg, 95.4%).<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 7.82(d, J= 8.4 Hz,lH), 7.71 (s, IH), 7.36 (d,J=6.6 Hz, IH), 6.92 (d,J=4.2 Hz, IH), 6.71 (d,J= 4.2 Hz, IH), 5.10 (s, 2H), 3.81 (s, 8H), 2.80 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z375 (M+H)<+>.
[1102] Faza 4:Rastvor l-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-morfolinopirazin -2(lH)-ona (752 mg, 2.0 mmol) i m-CPBA (449 mg, 2.6 mmol) u DCM (20 mL) je mešana na 0 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je oprana sa vodenim Na2S203i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:3 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobio l-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il) metil)-3-morfolinopirazin-2(lH)-on kao svetio žuta čvrsta materija (430 mg, 55.1%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.20 (s, IH), 8.08 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.59(d, J =6.9 Hz, IH), 7.29 (d,J= 4.5 Hz, IH), 6.96 (d,J= 4.2 Hz, IH), 5.20 (s, 2H), 3.65 (s, 8H), 3.07 (s, 3H). LCMS (ESI)m/ z391 (M+H)<+>.
[1103] Faza 5:Mešavina l-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-morfolino pirazin-2(lH)-ona (250 mg, 0.64 mmol), (l/?,2R)-2-aminocikloheksanola (221 mg, 1.92 mmol) i DIEA (248 mg, 1.92 mmol) u DMA (6.6 mL) je mešana na 130 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i sipana u vodu (30 mL). Mešavina ekstrahovana sa etil acetatom (3x100 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluirajući sa 1:5 petrolej etar/etil acetat kako bi se dobiol-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-morfolinopirazin-2(lH)-on kao svetio žuta čvrsta materija (120 mg, 26.5%).<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 7.96 (d,J =7.2 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 7.30 (d,J =8.4 Hz,lH), 7.18-7.22 (m, 2H), 6.90 (d,J =4.8 Hz,lH), 5.01 (s, 2H), 4.72 (d,J =5.1 Hz, IH), 3.65 (s, 8H), 3.55-3.52 (m, IH), 3.36-3.31 (m, IH), 2.07-2.02 (m, IH), 1.90-1.86 (m, IH), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z442 (M+H)<+>.
Primer 223
Priprema ( 3-(( 2-((( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzordltiazol- 6- il) metil) imidazori, 2-
alpiridin- 7- il)( pirolidin- l- il) metanona
[1104]
[1105](3-((2-(((l/?,2/?)-2-Hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)(pirolidin-l-il)metanon (65 mg, 46%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući (2-aminopiridin-4-il)(pirolidin-l-il)metanon i 2-hloro-3-(2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal iz Faze 2 Primera 153, respektivno, za 2-aminoizonikotinonitril i 2-hloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal korišćen u Primeru 117.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-g/6) 6 8.24(d, J =6.9 Hz, IH), 8.01 (d,J =7.4 Hz, IH), 7.72 (s, IH), 7.53 (s, 2H), 7.31 (br s, IH), 7.27 (d,J= 7.9 Hz, IH), 7.10 (d,J =8.4 Hz, IH), 6.99 (d,J =6.9 Hz, IH), 6.78 (br s, IH), 4.88 (br s, IH), 4.31 (s, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 6H), 2.04 (d,J = 12.3Hz, IH), 1.76 -1.94 (m, 5H), 1.57 - 1.68 (m, 2H), 1.10 -1.27 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z476 (M+H)<+>.
Primer 224
Priprema ( £)- 3-( l-(( 2-(("( l/ ?, 2/ ?)- 2- hidroksicikloheksil) amino) benzo[ cntiazol- 6- il) metil)- lH-
benzo[ d1imidazol- 5- il) akrilne kiseline
[1106]
[1107] Faza 1:U umešani rastvor (lR,2fi)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (150 mg, 0.30 mmol) iz Faze 5 Primera 183 u DMF (2 mL) dodati su etil akrilat (0.036 mL, 0.33 mmol), paladijum (II) acetat (7 mg 0.03 mmol), i trietilamin (0.088 mL, 0.63 mmol). Mešavina je isprana argonom i zagrevana u zatvorenom sudu na 120 °C tokom 3 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc i vodu. Odvojeni vodeni sloj je ekstrahovan dvaput sa EtOAc, a kombinovane organske faze su oprane tri puta sa a 1:1 mešavinom voda i fiziološki rastvor, osušene preko MgS04, filtrirane, i koncentrovane pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (E)-etil 3-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilat (187 mg) kao čvrsta materija. Proizvod je korišćen direktno u sledećoj fazi. LCMS (ESI)m/ z477 (M+H)<+>.
[1108] Faza 2:U umešani rastvor (E)-etil 3-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilata iz prethodne faze u THF (2 mL) dodat je IM aq LiOH (2 mL), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Mešavina je zatim je zakišeljena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobila (E)-3-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina kao čvrsta materija (22 mg, 16%).<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.46 (s, IH), 7.90 - 8.01 (m, 2H), 7.68 (d,J =15.8 Hz, IH), 7.66(d, J =1.0 Hz, IH), 7.5 (s, 2H), 7.29(d, J =10 Hz, IH), 7.20 (dd,J =1.2, 8.1 Hz, IH), 6.48 (d,J =15.8 Hz, IH), 5.48 (s, 2H), 4.73 (br s, IH), 3.47-3.57 (br m, 2H), 2.02 (m, IH), 1.86 (m, IH), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.12 -1.32 (m, 4H). LCMS (ESI)m/ z 449(M+H)<+>.
Primer 225
Priprema ( lif, 2ff)- 2-(( 6-(( 5-( l, 2, 3, 6- tetrahidropiridin- 4- il)- lH- benzofcr1imidazol- l-il) metil) benzofd] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[1109]
[1110] Faza 1:U umešani rastvor (lR,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (100 mg, 0.20 mmol) iz Faze 5 Primera 183 u DMF (2 mL) dodati su pinakol estar N-Boc-l,2,5,6-tetrahidropiridin-4-borne kiseline (93 mg, 0.30 mmol), kalijum karbonat (55 mg 0.40 mmol), bis-trifenilfosfin paladijum (II) hlorid (6.3 mg, 0.009 mmol), i l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen (5 mg, 0.009 mmol). Mešavina je isprana argonom i zagrevana u zatvorenom sudu na 80 °C tokom 15 h. Reakciona smeša prečišćena je direktno reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs difenil kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio te/t-butil 4-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[đ]tiazol-6-M)metil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilat kao čvrsta materija (35 mg, 31%).<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.38 (s, IH), 7.97 (d,J=7.9 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.63 (s, IH), 7.49 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.33 (m, IH), 7.28 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.18 (dd,J= 1.2, 8.1 Hz, IH), 6.09 (br s, IH), 5.45 (s, 2H), 4.75 (d,J= 3.9 Hz, IH), 3.98 (br s, 2H), 3.46 - 3.59 (m, 4H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.02 (m, IH), 1.87 (m, IH), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.38 - 1.48 (m, 9H), 1.13 -1.32 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z560 (M+H)<+>.
[1111] Faza 2:U umešani rastvor tert-butil 4-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)-5,6-dihidropiridin-l(2H)-karboksilata (30 mg, 0.05 mmol) iz prethodne faze u DCM (3 mL) na 0 °C dodat je 4M HCI u 1,4-dioksan (0.3 mL), a mešavina je mešana na 0 °C tokom 5 min. Mešavina je koncentrovanaa pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HOAc) i CH3CN (0.05% HOAc) kao mobilne faze i Phenomenex Luna C-18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol kao čvrsta materija (1.38 mg, 5%).^ NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.36 (s, IH), 8.00 (d,J= 7.4 Hz, IH), 7.62 (d,J= 5.9 Hz, 2H), 7.47(d, J =8.9 Hz, IH), 7.31 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.28 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.18(dd, J =1.2, 8.1 Hz, IH), 6.14 (br s, IH), 5.44 (s, 2H), 3.47-3.57 (br m, 2H), 2.94(t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.40 (br s, 2H), 2.02 (d,J =11.8 Hz, IH), 1.85-1.87 (m, 6H), 1.57 -1.66 (m, 2H), 1.12 -1.30 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z460 (M+H)<+>.
Primer 226
Priprema ( lif, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( lH- imidazol- l- il)- lH- benzofcnimidazol- l- il) metil) benzofd] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksanola
[1112]
[1113]Umešana mešavina (l/?,2/?)-2-((6-((5-jodo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (250 mg, 0.50 mmol) iz Faze 5 Primera 183, imidazola (80 mg, 1.18 mmol), kalijum karbonata (82 mg, 0.59 mmol),trans- N, N-dimetilcikloheksan-l,2-diamina (9 mg, 0.063 mmol), bakar (I) jodida (30 mg, 0.158 mmol) i DMF (2 mL) zagrevana je na 120 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc i vodu. Organski sloj je odvojen, osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, eluirajući sa 20:1 DCM: MeOH, kako bi se dobio (l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-imidazol-l-il)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol (78 mg, 35%) kao bela čvrsta materija.<X>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.52 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.72 - 7.86 (m, 3H), 7.47 (dd,J =8.4,1.8 Hz, IH), 7.30( d, J=8.1 Hz, IH), 7.21 (dd,J= 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.07 (d,J= 1.2 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 4.71 (d,J =5.1 Hz, IH), 3.51 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.60 - 1.80 (m, 2H), 1.15 -1.28 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z445 (M+H)<+>.
Primer 227
Priprema ( l/ ?, 2/ ?)- 2-(( 6-(( 5-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- lH- benzo[ d1imidazol- l-il) metil) benzo[ d] tiazol- 2- il) amino) cikloheksanola
[1114]
[1115](l/?,2/?)-2-((6-((5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanola (18 mg, 18%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 203, supstituišući 6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol iz Faze 6 Primera 236 za 6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 203.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 8.53 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.68 - 7.76 (m, 2H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.72 (d,J= 5.1 Hz, IH), 4.42 (s, 3H), 3.51 (m, IH), 3.38 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.88 (m, IH), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.15 -1.28 (m, 4H); LCMS (ESI)m/ z461 (M+H)<+>.
Primer 228
Priprema ( 15, 2/ ?, 3/ ?)- 3-(( 6-(( 6- fluoro- 3H- imidazor4, 5- o1piridin- 3- il) metil) benzordltiazol- 2-
il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1116]
[1117]U umešanu mešavinu NMO u tert-butanolu (5 mL), THF (1.5 mL), H2O (0.5 mL), i a 4mas.% rastvora OSO4u H2O (10 ul, 0.3 mmol) na sobnoj temperaturi dodat je u porcijama (/?)-A/-(cikloheks-2-en-l-il)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-f)]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin (142 mg, 0.4 mmol) iz Primera 176. Pošto je mešavina umešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h, raspodeljena je na EtOAc (200 mL) i 0.5 M aq K2CO3(100 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko MgS04 filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen dvaputa reverzno-faznom preparativnom HPLC eluiranjem sa smešom vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (lS,2/?,3/?)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (7 mg, 2%) kao beli prah.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.67 (s, IH), 8.40 (m, IH), 8.07(dd, J= 2.6,
9.5 Hz, IH), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.66 ( d, J= 1.2 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.21 (dd, J =
1.6, 8.2 Hz, IH), 5.47 (s, 2H), 4.45 - 4.70 (m, 2H), 3.88 (br s, IH), 3.76 (m, IH), 3.43 (m, IH), 1.40
-1.62 (m, 5H), 1.25 (m, IH); LCMS (ESI)m/ z 414(M+H)<+>.
Primer 229
Priprema ( lfi, 25, 3ff)- 3-(( 6-(( 7-( lH- pirazol- l- il) imidazo[ l, 2- a] piridin- 3- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksan- 1. 2- diola
[1118]
[1119] Faza 1:20 mL reakcioni sud je napunjen sa 4-jodopiridin-2-aminom (1.5 g, 6.8 mmol) i lH-pirazolom (4.0 g, 58.9 mmol). Koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.5 ml) i 1,4-dioksan (1.5 mL) su dodati, i reakcioni sud je zatvoren. Mešavina je ozračena u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 45 min i zatim na 130 °C tokom 60 min. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i zatim su dodati dietil etar (6 ml) i etanol (3 ml). Mešavina je sonikovana tokom 10 min, a čvrsta materija je sakupljena filtracijom i oprana sa dietil etar i n-heksanom kako bi se dobio 4-(lH-pirazol-l-il)piridin-2-amin hidrohlorid (1.2 g, 90%) kao bela čvrsta materija. LCMS (ESI)m/ z161 (M+H)<+>.
[1120] Faza 2: 6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol
(176 mg, 63%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-(lH-pirazol-l-il)piridin-2-amin hidrohlorid iz Faze 1 ovog Primera za 2-aminoizonikotinonitril korišćen u Primeru 117, i dodavanjem NaHC03u rekacionu mešavinu. LCMS (ESI)m/ z 378(M+H)<+>.
[1121] Faza 3:(l/?,25,3/?)-3-((6-((7-(lH-Pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (25 mg, 12%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 7-8 Primera 117, supstituišući 6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol za 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo [l,2-o]piridin-7-karbonitril korišćen u Fazi 7 Primera 117, i supstituišući proizvod te reakcije i (l/?,2S,3/?)-3-aminocikloheksan-l,2-diol hidrohlorid, respektivno, za 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil) imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril i (l/?,2/?)-2-amino cikloheksanol korišćen u Fazi 8 Primera 117.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.66 (d,J= 2.5 Hz, IH), 8.32(d, J= 7.4 Hz, IH), 7.99 (s, IH), 7.85 (d,J =7.9 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.53 (d,J =2.0 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.28 (d,J= 7.9 Hz, IH), 7.12 (d,J =8.4 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 4.53 (d,J= 5.9 Hz, IH), 4.43(d, J= 3.9 Hz, IH), 4.31 (s, 2H), 3.93(d, J= 3.9 Hz, IH), 3.80 (br s, IH), 3.37 - 3.45 (m, IH), 1.92(dd, J= 3.4, 11.8 Hz, IH), 1.65(dd, J= 5.2, 16.5 Hz, IH), 1.51 -1.61 (m, IH), 1.32 -1.48 (m, 2H), 1.14 -1.29 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z461
(M+H)<+>.
Primer 230
Priprema ( lif, 25, 3ff)- 3-(( 6-(( 5- metoksi- lH- benzorcr1imidazol- l- il) metil) benzo[ d1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksan- 1. 2- diola
[1122]
[1123] Faza 1:4-Metoksi-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin(5.2 g, 92%) dobijen je kao crvena čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 127, supstituišući 4-metoksi-2-nitroanilin za 4-metil-2-nitroanilin korišćen u Primeru 127.<a>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.64 (t,J =6.1 Hz, IH), 7.98 (m, IH), 7.80 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.52 (d,J =3.1 Hz, IH), 7.45 (dd,J =8.4,1.5 Hz, IH), 7.18(dd, J =9.4, 3.1 Hz, IH), 6.91 (d,J =9.5 Hz, IH), 4.72 (d,J =6.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z362 (M+H)<+>.
[1124] Faza 2:4-Metoksi-A/<1->((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin (4 g, 84%) dobijen je kao ulje primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 129, supstituišući 4-metoksi-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin iz prethodne faze za 4-fluoro-/\/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilin korišćen u Primeru 129. LCMS (ESI)m/z332(M+H)<+>.
[1125] Faza 3:6-((5-Metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1.12 g, 27%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 129, supstituišući 4-metoksi-/\/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benzen-l,2-diamin iz prethodne faze za 4-fluoro-A/1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil) benzen-1,2-diamin korišćen u Primeru 129.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.35 (s, IH), 7.97 (d,J=1.2 Hz, IH), 7.79 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.38 - 7.41 (m, 2H), 7.18 (d,J =2.3 Hz, IH), 6.82(dd, J =8.8, 2.3 Hz, IH), 5.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z342 (M+H)<+>.
[1126] Faza 4:6-((5-Metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol
(986 mg, 84%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 129, supstituišući 6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((5-fluoro-lH-benzo [đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 129.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.38 (s, IH), 8.21 (d,J =1.2 Hz, IH), 8.06 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.55 (dd,J =8.5,1.6 Hz, IH), 7.38 (d,J =8.8 Hz, IH), 7.19 (d,J =2.3 Hz, IH), 6.83 (dd,J =8.8, 2.3 Hz, IH), 5.64 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z358 (M+H)<+>.
[1127] Faza 5:(l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-Metoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (53 mg, 15%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 232, supstituišući 6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol, pipremljen kao što je opisano u prethodnoj fazi za 6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[cf]tiazol iz Primera 232.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.31 (s, IH), 7.92 (d,J= 7.9 Hz, IH), 7.62 (s, IH),
7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, IH),
5.41 (s, 2H), 4.52 (d,J =5.9 Hz, IH), 4.43 (d,J =3.7 Hz, IH), 3.93 (d,J =4.4 Hz, IH), 3.79 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 3.40 (m, IH), 1.91 (dd,J =3.8, 12.4 Hz, IH), 1.51 - 1.70 (m, 2H), 1.32 - 1.45 (m, 2H), 1.20 (m, IH); LCMS (ESI)m/ z425 (M+H)<+>.
Primer 231
Priprema ( lfi. 25, 3ff)- 3-(( 6-(( 7-( 2H- l, 2, 3- triazol- 2- il) imidazo[ l, 2- a1piridin- 3-
il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1128]
[1129] Faza 1:4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-amin(370 mg, 39%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući 4-jodopiridin-2-amin i 1,2,3-triazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i pirazol korišćen u Primeru 141. LCMS (ESI)m/ z162 (M+H)<+>.
[1130] Faza 2:6-((7-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (87 mg, 31%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 117, supstituišući 4-(2H-l,2,3-triazol-2-il)piridin-2-amin iz Faze 1 ovog Primera za 2-aminoizonikotinonitril korišćen u Primeru 117, i dodavanjem NaHC03u reakcionu smešu. LCMS (ESI)m/ z379 (M+H)<+>.
[1131] Faza 3:(l/?,2S,3/?)-3-((6-((7-(2H-l,2,3-Triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (35 mg, 33%) dobijen je kao svetio tamna čvrsta materija primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 7-8 Primera 117, supstituišući 6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 2 ovog Primera za 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo [l,2-o]piridin-7-karbonitril korišćen u Fazi 7 Primera 117, i supstituišući proizvod te reakcije i (l/?,2S,3/?)-3-aminocikloheksan-l,2-diol hidrohlorid, respektivno, za 3-((2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol-6-il)metil) imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril i (l/?,2/?)-2-amino cikloheksanol korišćen u Fazi 8 Primera 117.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.40 (d,J =7.4 Hz, IH), 8.19 (s, 2H), 8.04 (s, IH), 7.85 (d,J =7.9 Hz, IH), 7.63 (dd,J =2.0, 7.4 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.29 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.12 (d,J =8.4 Hz, IH), 4.49 - 4.69 (m, IH), 4.43 (br s, IH), 4.34 (s, 2H), 3.93 (d,J= 3.9 Hz, IH), 3.80 (br s, IH), 3.40 (d,J =8.4 Hz, 2H), 1.92 (dd,J= 3.9, 12.3 Hz, IH), 1.66 (dd,J =5.4,10.8 Hz, IH), 1.51 -1.61 (m, IH), 1.31-1.48 (m, 2H), 1.12 -1.29 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z461 (M+H)<+>.
Primer 232
Priprema ( lif, 25, 3fl)- 3-(( 6-(( 5- vinil- lH- benzofd1imidazol- l- il) metil) benzo[ d] tiazol- 2-
il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1132]
[1133] Faza 1:A/-(4-jodo-2-nitrofenil)zamamid sintetizovan je kao crna čvrsta materija (7.4 g, 71%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 162, supstituišući 4-jodo-2-nitroanilin za 5-fluoro-3-nitropiridin-2-amin korišćen u Primeru 162. LCMS (ESI)m/ z293
(M+H)<+>.
[1134] Faza 2:A/-(4-jodo-2-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid sintetizovan je kao braon čvrsta materija (9.7 g, 82%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 47, supstituišući /V-(4-jodo-2-nitrofenil)zamamid iz prethodne faze za 5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol korišćen u Primeru 47. LCMS (ESI)m/ z 486(M+H)<+>.
[1135] Faza 3:Umešana mešavina /V-(4-jodo-2-nitrofenil)-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamida i gvožđa u prahu (16.7 g, 20 mmol) u EtOH (140 mL) i HOAc (60 mL) zagrevana je na refluksu tokom 1 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana, a filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen na EtOAc (200 mL) i 0.5 M aq Na2C03(100 mL). Organski sloj je odvojen i dalje ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 6-((5-jodo-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol (5.9 g, 68%) kao žuta čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.44 (s, IH), 8.03(d, J =1.0 Hz, IH), 7.97 (s, IH), 7.80 (d,J= 8.4 Hz, IH), 7.49 (dd,J =1.4, 8.5 Hz, IH), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z438 (M+H)<+>.
[1136] Faza 4:6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol sintetizovan je kao bela pena (2.9 g, 94%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 36.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 8.47 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 7.56 (dd,J=1.4, 8.5 Hz, IH), 7.50 (dd,J =1.2, 8.4 Hz, IH), 7.40(d, J =8.6 Hz, IH), 5.69 (s, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z454 (M+H)<+>.
[1137] Faza 5:U suspenziju 6-5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (350 mg, 0.8 mmol) i (lR,2S,3R)-3-aminocikloheksan-l,2-diol hidrohlorida (258 mg, 1.6 mmol), pipremljena kao što je opisano u Gauthier Errasti, et al, Org. Lett. 2009,13, 2912-2915, u anhidrovanom DMA (1.5 mL) dodat je DIEA (402 uL, 2.4 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (150 mL) i 0.5 M aq K2CO3(100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa 5% MeOH u DCM kako bi se dobio (l/?,25,3/?)-3-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (127 mg, 32%) kao žuta čvrsta materija.
LCMS (ESI) m/ z 521 (M+H)+.
[1138] Faza 6:Suspenzija (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diola (120 mg, 0.2 mmol), pinakol estra vinilborne kiseline (71 mg, 0.5 mmol), i K2CO3(64 mg, 0.5 mmol) u 6:1 dioksan:voda (3.5 mL) prečišćena je argonom tokom 5 min. [l,l'-Bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II) (19 mg, 0.02 mmol) dodat je u mešavinu, mešavina je prečišćena argonom dodatnih 5 min i zatim zagrevana u zatvorenoj epruveti na 100 °C tokom 6 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (150 mL) i 0.5 M aq K2CO3(100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobilo skoro čisto jedinjenje. Ono je dalje prečišćeno fleš hromatografijom na silikagelu, izokratskim eluiranjm sa 5% MeOH u CH2CI2, kako bi se dobio (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (5 mg, 5%) kao beli prah.<X>H NMR (500 MHz, MeOH-đ4) 6 8.28 (br s, IH), 7.69 (s, IH), 7.54 (m, IH), 7.41 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d,J =8.1 Hz, IH), 7.22 (m, IH),
6.81 - 6.86 (m, 2H), 5.76 (d, J = 17.7 Hz, IH), 5.49 (s, 2H), 5.19 (d, J= 11.1 Hz, IH), 3.99 - 4.02 (m,
2H), 3.50 (m, IH), 2.08 (m, IH), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.48 - 1.55 (m, 2H), 1.28 - 1.39 (m, 2H);
LCMS (ESI) m/ z 421 (M+H)+.
Primer 233
Priprema ( lfi. 25, 3ff)- 3-(( 6-(( 5-( oksetan- 3- iloksi)- lH- benzo[ d1imidazol- l-il) metil) benzofd1tiazol- 2- il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1139]
[1140] Faza 1:U umešani rastvor 4-amino-3-nitrofenola (1.37 g, 8.91 mmol) u DMF (15 mL) na sobnoj temperaturi dodat je cezijum karbonat (5.79 g, 17.82 mmol), a mešavina je umešavana tokom 30 min. Oksetan-3-il-4-metilbenzensulfonat (3.05 g, 13.36 mmol) dodat je i mešavina je zagrevana na 80 °C tokom 6 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc i vodu. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak čvrste materije je prečišćen triturisanjem sa dietil etrom kako bi se dobio 2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)anilin (1.33 g, 71%) kao braon čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 7.29 (br s, 2H), 7.15(dd, J =9.2, 3.0 Hz, IH), 7.10 (d,J= 3.0 Hz, IH), 7.02 (d,J= 9.2 Hz, IH), 5.24 (pentet,J =4.9 Hz, IH), 4.87 - 4.93 (m, 2H), 4.51 - 4.53 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z211 (M+H)<+>.
[1141] Faza 2:Umešana mešavina anhidrida sirćetne kiseline (15 mL, 161 mmol) i mravlje kiseline (6 mL, 161 mmol) zagrevana je na 60 °C tokom 5 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, zatim je dodat 2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)anilin (1.69 g, 8.02 mmol), a mešavina zagrevana na 70 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je raspodeljen na EtOAc i zasićeni aq NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu eluirajući sa gradijentom od 20% EtOAc u heksanu do 100% EtOAc kako bi se dobio A/-(2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)fenil)zamamid (967 mg, 51 %) kao žuta čvrsta materija.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 10.36 (br s, IH), 8.29 (m, IH), 7.85(d, J =8.9 Hz, IH), 7.36 (d,J =1.8 Hz, IH), 7.24 (dd,J =9.0, 3.0 Hz, IH), 5.38 (pentet,J =4.9 Hz, IH), 4.92 - 4.94 (m, 2H), 4.53 - 4.56 (m, 2H).
[1142] Faza 3:A/-((2-(metiltio)benzo[rf]tiazol-6-il)metil)-/V-(2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)fenil)zamamid (1.71 g) dobijen je kao ulje primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 2 Primera 203, supstituišući A/-(2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)fenil)zamamid iz Faze 2 ovog Primera za A/-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)zamamid korišćen u Primeru 203. LCMS (ESI)m/ z432 (M+H)<+>.
[1143] Faza 4:2-(metiltio)-6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol (640 mg, 41% iz /V-(2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)fenil)zamamid) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 203, supstituišući /\/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-/\/-(2-nitro-4-(oksetan-3-iloksi)fenil)zamamid iz prethodne faze za A/-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-/\/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid korišćen u Primeru 203.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.38 (s, IH), 7.98 (d,J =1.4 Hz, IH), 7.79 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.43 (d,J =8.8 Hz, IH), 7.40 (dd,J =8.4, 1.8 Hz, IH), 6.93(d, J =2.3 Hz, IH), 6.79(dd, J= 8.8, 2.3 Hz, IH), 5.55 (s, 2H), 5.27 (pentet,J= 5.6 Hz, IH), 4.91 - 4.94 (m, 2H), 4.53 - 4.55 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z384
(M+H)<+>.
[1144] Faza 5:2-(Metilsulfinil)-6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol (496 mg, 74%) dobijen je kao bela čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 4 Primera 130, supstituišući 2-(metiltio)-6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 130.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.41 (s, IH), 8.22 (m, IH), 8.07 (d,J =10.0 Hz, IH), 7.56 (m, IH), 7.42 (d,J =10.0 Hz, IH), 6.95(d, J =5.0 Hz, IH), 6.80 (m, IH), 5.64 (s, 2H), 5.27(pentet, J =5.0 Hz, IH), 4.92 - 4.95 (m, 2H), 4.52 - 4.55 (m, 2H), 3.05 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 400 (M+H)+.
[1145] Faza 6:(l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-(Oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (68 mg, 12%) dobijen je kao čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 5 Primera 232, supstituišući 2-(metilsulfinil)-6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[đ]tiazol korišćen u Primeru 232.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.34 (s, IH), 7.92 (d,J= 7.9 Hz, IH),
7.63 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.28 ( d, J = 8.2 Hz, IH), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz,
IH), 6.91 (d,J =2.3 Hz, IH), 6.79(dd, J =8.8, 2.4 Hz, IH), 5.41 (s, 2H), 5.27 (pentet,J=5.2 Hz, IH), 4.91 - 4.94 (m, 2H), 4.51 - 4.54 (m, 2H), 4.43 (d,J =3.8 Hz, IH), 3.92 (br m, IH), 3.79 (m, IH), 3.38 (m, IH), 3.31 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.54 -1.67 (m, 2H), 1.34 -1.42 (m, 2H), 1.21 (m, IH); LCMS (ESI)m/ z467 (M+H)<+>.
Primer 234
Priprema ( lif, 253ff)- 3-(( 6-(( 6-( lH- l, 2, 4- triazol- l- il)- 3H- imidazo[ 4, 5- b1piridin- 3- M) metil) benzo
[ dltiazol- 2- il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1146]
[1147] Faza 1:6-((6-(lH-l,2/4-Triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (108 mg, 19%) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupka analognog onom opisanom u Primeru 141, supstituišući 6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol, pripremljen kao intemedijarni proizvod u Fazi 2 Primera 96, i 1,2,4-triazol, respektivno, za (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol i pirazol korišćen u Primeru 141. LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
[1148] Faza 2:(l/?,25,3/?)-3-((6-((6-(lH-l,2,4-Triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (53 mg, 41 %) dobijen je kao žuta čvrsta materija primenom postupaka analognih onim opisanim u Fazi 7-8 Primera 117, supstituišući 6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz Faze 1 ovog Primera za 3-((2-(metiltio)benzo[đ]tiazol-6-il)metil)imidazo [l,2-o]piridin-7-karbonitril korišćen u Fazi 7 Primera 117, i supstituišući proizvod te reakcije i (l/?,25,3/?)-3-aminocikloheksan-l,2-diol hidrohlorid, respektivno, za 3-((2-(metilsulfinil)benzo[c/]tiazol-6-il)metil) imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril i (l/?,2/?)-2-amino cikloheksanol korišćen u Fazi 8 Primera 117.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 6 9.30 (s, IH), 8.89 (d,J =2.0 Hz, IH), 8.76 (s, IH),
8.56 (d,J =2.0 Hz, IH), 8.29 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.93 (d,J =7.9 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.27 - 7.32 (m, IH), 7.20 - 7.27 (m, IH), 5.54 (s, 2H), 4.44(d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.93 (d,J= 4.4 Hz, IH), 3.79 (br s, IH), 3.39(d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.92 (dd,J= 3.4, 12.8 Hz, IH), 1.61 -1.71 (m, IH), 1.50 -1.61 (m, IH), 1.30 -1.47 (m, 2H), 1.12 -1.29 (m, IH). LCMS (ESI)m/ z463 (M+H)<+>.
Primer235
Priprema ( lfi, 25. 3ff)- 3-(( 6-(( 5- morfolino- lH- benzo[ d1imidazol- l- il) metil) benzofd1tiazol- 2-
il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1149]
[1150]Suspenzija (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-jodo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diola (262 mg, 0.5 mmol) iz Faze 5 Primera 232, morfolina (264 uL, 3.0 mmol), L-prolina (23 mg, 0.2 mmol), i K2CO3(209 mg, 1.5 mmol) u DMSO (2.0 mL) prečišćena je argonom tokom 5 min. Dodat je bakar (I) jodid (19 mg, 0.02 mmol) a mešavina je prečišćena dodatnih 5 min, zatim zagrevana u zatvorenoj epruveti na 110 °C tokom 2 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celit, a filtrat je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze, nakon čega je usledila fleš hromatografija na silikagelu eluirajući sa 5% MeOH u CH2CI2kako bi se dobio (l/?,25,3/?)-3-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (2 mg, 1%) kao beli prah.<X>H NMR (500 MHz, MeOH-c/4) 6 8.19 (s, IH), 7.50 (s, IH), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 7.05 (dd,J=2.0, 8.9 Hz, IH), 5.44 (s, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.80 - 3.88 (m, 4H), 3.50 (dd,J=2.6, 9.2 Hz, IH), 3.06 - 3.14 (m, 4H), 2.09 (m, IH), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.48 -1.53 (m, 2H), 1.33 (m, IH); LCMS (ESI)m/ z480 (M+H)<+>.
Primer 236
Priprema ( lif, 25. 3ff)- 3-(( 6-(( 5-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- lH- benzo[ cr1imidazol- l-il) metil) benzo[ d] tiazol- 2- il) amino) cikloheksan- l, 2- diola
[1151]
[1152] Faza 1:A/-(4-Cijano-2-nitrofenil)zamamid sintetizovan je kao bela čvrsta materija (4.8 g, 100%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 1 Primera 162, supstituišući 4-cijano-2-nitroanilin za 5-fluoro-3-nitropiridin-2-amin korišćen u Primeru 162. LCMS (ESI)m/ z192 (M+H)<+>.
[1153] Faza 2:A/-(4-Cijano-2-nitrofenil)-A/-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid sintetizovan je kao žuta pena (920 mg, 92%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 47, supstituišući /V-(4-cijano-2-nitrofenil)zamamid iz prethodne faze za 5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol korišćen u Primeru 47. LCMS (ESI)m/ z 385(M+H)<+>.
[1154] Faza 3:l-((2-(metiltio)benzo[d7tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril sintetizovan je kao bela čvrsta materija (694 mg, 86%) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 3 Primera 232, supstituišući A/-(4-cijano-2-nitrofenil)-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid iz prethodne faze za /V-(4-jodo-2-nitrofenil)-/V-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)zamamid korišćen u Primeru 232. LCMS (ESI)m/ z337 (M+H)<+>.
[1155] Faza 4:Suspenzija l-((2-(metiltio)benzo[d/tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitrila (694 mg, 2.1 mmol), natrijum azida (403 mg, 6.3 mmol), i amonijum hlorida (331 mg, 6.3 mmol) u DMF (3 mL) zagrevana je u zatvorenoj epruveti na 125 °C tokom 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i formiran je talog. Čvrsta materija je sakupljena filtracijom kako bi se dobio 6-((5-(2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (796 mg, 100%) kao žuta čvrsta materija koja nije zahtevala dalje prečišćavanje.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.41 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.88 (dd,J =1.0,8.4 Hz, IH), 7.81( d, J =8.6 Hz, IH), 7.52 (d,J=8.4 Hz, IH), 7.45 (dd,J=1.4, 8.5 Hz, IH), 7.15 - 7.30 (br s, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z380 (M+H)<+>.
[1156] Faza 5:U umešanu mešavinu 6-((5-(2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazola (796 mg, 2.1 mmol), CS2CO3(673 mg, 2.1 mmol), i DMF (10 mL) dodat je jodometan (129 ul, 2.1 mmol). Mešavina zagrevana je na 60 °C tokom 6 h. Dodatni jodometan (30 ul, 0.5 mmol) dodat je, a mešavina je mešana na 60 °C dodatnih 4 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i podeljena na EtOAc (200 mL) i 0.5 M aq Na2C03(100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu, eluirajući sa 2% MeOH u CH2CI2, kako bi se dobio 6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[đ]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (318 mg, 39%) kao bela čvrsta materija. Regiohemija alkilacije određena je eksperimentom 2-dimenzionalnog nuklearnog Overhauser efekta (NOE).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.58 (s, IH), 8.31 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.93 (dd,J =1.0, 8.4 Hz, IH), 7.82 (d,J =8.4 Hz, IH), 7.73 (d,J =8.6 Hz, IH), 7.46 (dd,J =1.2, 8.4 Hz, IH), 5.66 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LCMS (ESI)m/ z394 (M+H)<+>.
[1157] Faza 6:6-((5-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol sintetizovan je kao bela pena (390 mg) primenom postupka analognog onom opisanom u Fazi 6 Primera 36, supstituišući 6-((5-(2-mcthil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol iz prethodne faze za 6-((4-bromo-lH-imidazol-l-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol korišćen u Primeru 36. LCMS (ESI)m/ z 410
(M+H)<+>.
[1158] Faza7: U suspenziju 6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazola (330 mg, 0.8 mmol) i (l/?,2S,3/?)-3-aminocikloheksan-l,2-diol hidrohlorida (391 mg, 2.4 mmol), pipremljen kao što je opisano u Gauthier Errasti, et al, Org. Lett. 2009,13, 2912-2915, u anhidrovanom NMP (3.0 mL) dodat je DIEA (703 uL, 4.0 mmol). Mešavina je zagrevana u zatvorenoj epruveti na 120 °C tokom 15 h. Dodatni (lR,2S,3fl)-3-aminocikloheksan-l,2-diol hidrohlorid (258 mg, 1.6 mmol) i DIEA (703 ul, 4.0 mmol) su dodati, i mešavina zagrevana je na 140 °C tokom dodatnih 15 h. Mešavina je ohlađena do sobne temperature i prečišćena reverzno-faznom preparativnom HPLC primenom mešavine vode (5% CH3CN, 0.05% HCOOH) i CH3CN (0.05% HCOOH) kao mobilne faze i Varian Pursuit XRs C18 kolone kao stacionarne faze kako bi se dobio (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol (37 mg, 10%) kao beli prah.<X>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 6 8.53 (s, IH), 8.29 (s, IH), 7.90 - 7.98 (m, 2H), 7.74( d, J=8.4 Hz, IH), 7.69 (s, IH), 7.31 (m, IH), 7.23(dd, J= 1.5, 8.4 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.93 (m, IH), 3.79 (m, IH), 3.25 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.52 - 1.69 (m, 3H), 1.32 -1.44 (m, 2H), 1.15 -1.25 (m, 2H); LCMS (ESI)m/ z477 (M+H)<+>.
Primer 237
M-NFS-60Ispitivanje ćelijske proliferacije
[1159]Ovde opisana jedinjenja testirana su u M-NFS-60 ispitivanju ćelijske proliferacije kako bi se odredila njihova ćelijska potentnost protiv CSF1R. M-NFS-60s su mišje monocitne ćelije koje su zavisne od cezivanja liganda M-CSF za njihov receptor, CSF1R, radi proliferacije. Inhibicija aktivnosti CSF1R kinaze izaziva redukovan rast i/ili smrt ćelija. Ovaj test procenjuje potencijal jedinjenja kao CSF1R inhibitora merenjem smanjenja Alamar Blue reagensa od strane vitalnih ćelija.
[1160]Na dan jedan ekpserimenta, M-NFS-60 ćelije su održavane RPMI kompletnom medijumu (Omega Scientific) sa dodatkom 10% FBS dopunjenog sa 20 ng/mL M-CSF (R&D Svstems). Ploče sa ravnimn dnom, sa 96-tretiramna bunarčića, zasejane su na 10,000 ćelija/bunarčić u zapremini od 100 ul po bunarčiću. Ćelije su kultivisane preko noći na 37°C pod 5% CO2.
[1161]Na dan drugi, jednjenja su dodata ćelijama u 9 različitih koncentracija, sa polu-log intervalima paralelno sa kontrolnim referentnim jedinjenjem koje služi kao pozitivna kontrola. Finalna DMSO koncentracija je održavana na 0.5% za finalnu zapreminu od 200 ul. Jedinjenja su ostavljena da se inkubišu sa ćelijama tokom 72 sata na 37°C pod 5% CO2.
[ 1162 ]Na dan pet eksperimenta , 40 pl Alamar Blue reagensa dodato je u svaki bunarčić nakon čega su ostavljeni da se inkubiraju tokom 3 sata. Alamar Blue fluorescencija je pročitana primenom SoftMax Pro softvera na 560nm ( ekcitacije ) i 590nm ( emisije ). IC50su generisane kao prošek duplikata i predstavljaju koncentraciju testiranog jedinjenja koje postiže 50 % inhibicije ćelijske proliferacije u poređenju sa kontrolom.
[1163]U jednom ostvarenju, nađeno je da ovde obezbeđena jedinjenja imaju IC50od oko ili manje od 5, 4, 3, 2,1, 0.5, 0.1, 0.05 ili 0.01 uM. U sledećem ostvarenju, pronađeno je da ovde obezebeđena jedinjena imaju aktivnost IC50 od oko ili manje od 2000,1000, 500, 300,100, 50, 40, 30 ili 20 nM. U sledećem ostvarenju, pronađeno je da ovde obezebeđena jedinjena imaju aktivnost IC50 od manje od oko 200 ili 100 nM.
Primer 238
HEK293 CSF1R Phosphorilation MSDassay
[1164]Ovde opisana jedinjenja testirana su u CSF1R fosforilacionom ogledu kako bi se odredila njihova ćelijska potentnost protiv CSF1R. Generisana je HEK293 ćijska linija koja eksprimira CSF1R spojen sa FK506 vezujućim proteinom (FKBP) kao molekularno obeležje. Inhibicija aktivnosti CSF1R kinaze sprečava ligand-stimulisanu autofosforilaciju CSF1R-FKBP u netaknutim ćelijama. Naknadni ćelijski lizati ispitani su u sendvič ELISA koja koristi electrohemiluminescentnu Meso Scale Discoverv (MSD) tehnologiju za prisustvo fosforilizovanog (p)CSFlR-FKBP. Ovaj ogled određuje potentnost jedinjenja kao CSF1R inhibitora merenjem redukcije u količini pCSFIR sa povećavanjem doza jedinjenja dodatih u ćelije pre M-CSF stimulacije.
[1165]Na dan jedan ekperimenta, HEK293-CSF1R-FKPB ćelije, održavane u DMEM, sa L-glutaminom (Mediatech), 10% FBS, i 100 jedinice/mL Penicillin/Streptomicin, zasejane su na 50,000 ćelija/bunarčić u zapremini od 100 ul po bunarčiću u Cell Bind ploče sa 96 bunarčića (Costar). Ćelije su kultivisane preko noći na 37 °C pod 5% CO2. Da bi se pripremile ploče koje će se koristiti u MSD ogledu, 330 nM biotin-FK506 (in TBS pH 7.2) rastvor dodat je u količini od 30 ul po bunarčiću u streptavidin-obložene ploče sa 96-bunarčića (MSD), i inkubisan preko noći na sobnoj temperaturi, protresanjem na 500 o/min u orbitalnom šejkeru.
[1166]Na dan drugi, jedinjenja razređena u DMSO dodata su ćelijama u dupliranim pločama pri 9 različitih koncentracija sa polu-log intervalima, plus DMSO samo kao kontrola, zajedno sa referentnim jedinjenjem koje je služilo kao pozitivna kontrola. Finalna DMSO koncentracija je 0.5% u zapremini od 200 ul po bunarčiću. Jedinjenja su ostavljena da inkubišu sa ćelijama tokom 2 h na 37 °C pod 5% CO2. Na kraju inkubacije, humani M-CSF (R&D Svstems) dodat je tokom 5 min do finalne koncentracije od 50 ng/mL kako bi se stimulisala CSF1R fosforilacija. Ćelije su lizirane tokom 20 min, a lizati naneti na oprane, FK506-obložene MSD ploče, i inkubisane preko noći na 4 °C protresanjem pri 500 o/min.
[1167]dan treći, MSD ploče su oprane, i zarobljeni CSF1R-FKBP je ispitan sekvencionalno za fosforilaciju primenom mišjeg anti-fosfotirozinskog antitela (Millipore) i Sulfo-TAG kozjeg anti-mišjeg IgG antitela (MSD), i detektovan na Sector Imager 6000 instrumentu (MSD).
[1168]Jedna IC50 vrednost za svako jedinjenje određena je izračunavanjm prosečne vrednosti IC50Sduplikata izračunatih primenom Igor Pro 6 softvera, i predstavlja koncentraciju jedinjenja koja postiže 50% inhibicije ligand-indukovane CSF1R fosforilacije u poređenju sa DMSO kontrolom.
Primer 239
Ogled kompeticionog vezivanja radi određivanja rezultata selektivnosti i konstanti vezivanja
(Kd) jedinjenja protiv panela kinaza
[1169]Ogledi kompeticionog vezivanja koji su ovde korišćeni razvijeni su, potvrđeni i izvedeni kao što je opisano u Fabian et al., Nature Biotechnologv 2005, 23,329-336. Kinaze su proizvedene kao fuzije za T7 fagu( See,Fabian et al. ili WO04/015142) ili altrenativno, kinaze su eksprimirane u HEK-293 ćelijama i naknadno obeležene sa DNK za PCR detekciju (Videti, WO08/005310). Za oglede vezivanja, streptavidin-obložene magnetne perle tretirane su sa biotinilizovanim afinitetnim ligandima tokom 30 min na sobnoj temperaturi kako bi se generisale afinitetne smole. Liganizovane perle blokirane su sa viškom biotina i oprane sa blokirajućim puferom (SeaBlock (Pierce), 1 % BSA, 0.05 % Tvveen 20,1 mM DTT) kako bi se uklonio nevezani ligand i kako bi se smanjilo ne-specifično vezivanje. Reakcije vezivanja su sastavljene kombinovanjem kinaze, spojenih afinitetnih perli, i test jedinjenja u 1 x vezujući pufer (20 % SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05 % Tvveen 20, 6 mM DTT). Test jedinjenja su pripremljena kao 100 x zalihe u DMSO i razređena u vodenom okruženju. Kds određene primenom jedanaest serijskih razblažena na tri tačke. DMSO ili kontrolna jedinjenja dodata su u kontrolne oglede bez test jedinjenja. Prvi skrin ogledi izvedeni su u polipropilen pločama sa 384-bunarčića u finalnoj zapremini od 20-40 ul, dok su Kddeterminacije izvedene u poilistiren ploči sa 96-bunarčića u finalnoj zapremini od 135 ul. Ogledne ploče su inkubisane na sobnoj temperaturi protresavanjem tokom 1 h kako bi se omogućilo da reakcije vezivanja dostignu ekvilibrijum, a afinitetne perle su oprane detaljno sa puferom za pranje (lx PBS, 0.05 % Tvveen 20) kako bi se uklonili nevezani proteini. Perle su zatim resuspendovane u elucionom puferu (lx PBS, 0.05 % Tvveen 20, 0.5 pM nen-biotinilizovani afinitetni ligand) i inkubisane na sobnoj temperaturi uz protresavanje tokom 30 min. Koncentracija kinaze u eluatima izmerena je kvantitativnom PCR.
[1170]Rezultat selektivnosti (S10) je kvantitativna mera selektivnosti jedinjenja protiv panela kinaze. S10 je izračunat za jedinjenje deljenjem broja kinaze za koju je nađeno da ima procenat kontrole (DMSO) manji od 10 koristeći ukupan broj testiranih distinktivnih kinaza (izuzev mutantih varijanti). Procenat kontrole (POC) izračunat je izuzimanjem signala kontrolnog jedinjenja (POC = 0) iz signala test jedinjenja i deljenjen rezultata signalom DMSO (POC = 100) minus signal kontrolnog jedinjena. Za ovde opisana jedinjenja, S10 rezultati su dobijeni testiranjem jedinjenja pri 10 pM koncentraciji u kinaznom panelu koji sadrži bilo 386 ili 392 distinktivne kinaze.
[1171]U jednom ostvarenju, nađeno je da ovde obezbeđena jedinujenja imaju S10 rezultat od ili manje od oko 0.1, 0.08, 0.06, 0.04, 0.03, ili 0.02.
[1172] Pronađeno je da ovde obezneđena jedinjena imaju sledeću aktivnost prikazanu u Tabeli 1:
<*>Uporedni Primeri
U Tabeli 1,
CSF1R Kd (nM): A <5, 5<B<20, 20<C<50, D>50; i ND= nema podataka;
FLT3 Kd (nM): A <200, 200<B<1000,1000<C<5000, D>5000; i ND= nema podataka;
KIT Kd (nM): A <100,100<B<500, 500<C<2000, D>2000; i ND= nema podataka;
PDGFRB Kd (nM): A <50, 50<B<500, 500<C<2000, D>2000; i ND= nema podataka;
CSF1R Ispitivanje ćelijske proliferacije (M-NSF-60) IC50(nM): A <50, 50<B<400, 400<C<1500, D>1500; i ND= nema podataka;
HEK293 pCSFIR Ispitivanje (M-CSF MSD) IC50(nM): A <50, 50<B<200, 200<C<500, D>500; i ND= nema podataka; i
S zbir: A <0.01, 0.01<B<0.02, C > 0.02; i ND= nema podataka.
[1173] Pronađeno je da dodatna jedinjenja ove obezbeđena imaju sledeću aktivnost prikazanu u Tabeli 2:
Tabela 2
U Tabeli 2,
CSF1R Kd (nM): A <5, 5<B<20, 20<C<50, D>50; i ND= nema podataka;
FLT3 Kd (nM): A <200, 200<B<1000,1000<C<5000, D>5000; i ND= nema podataka;
KIT Kd (nM): A <100,100<B<500, 500<C<2000, D>2000; i ND= nema podataka;
PDGFRB Kd (nM): A <50, 50<B<500, 500<C<2000, D>2000; i ND= nema podataka;
CSF1R Ispitivanje ćelijske proliferacije (M-NSF-60) IC50(nM): A <50, 50<B<400, 400<C<1500, D>1500; i ND= nema podataka;
HEK293 pCSFIR Ispitivanje (M-CSF MSD) IC50(nM): A <50, 50<B<200, 200<C<500, D>500; i ND= nema podataka; i
S score: A <0.01, 0.01<B<0.02, C > 0.02; i ND= nema podataka.
Primer 240
In vivo inhibicija rasta i opstanka M-NFS-60 ćelija tumora kod miševa
[1174]lxl0<7>M-NFS-60 ćelije suspendovane u PBS injektovane su u peritonelanu šupljinu atimičnih nu/nu miševa (Harlan Research Labs) u svim ispitnim grupama osim u naivnoj grupi, na dan 0. Dana 1-3, Jed. A Formule I suspendovano u 0.5% hidroksipropil)metilcelulozi (HPMC) dozirano je oralno u dozi od 100, 30, i 10 i 3 mg/kg jednom dnevno (QD) u tretiranoj grupi, a jedinjenje Ki20227 suspendovano u Pharmatek#6 dozirano je oralno u dozi od 30 mg/kg jednom dnevno (QD) u pozitivnoj kontrolnoj grupi. Kontrolna grupa sa vozilom primila je Pharmatek#6 jednom dnevno (QP), a naivna grupa je netretirana. Na dan 4, peritonealna šupljina je isprana sa 5mL sterilnog PBS koji sadrži 40jedinica/mL natrijum heparina, a peritonealne ćelije su izbrojane preko Vi-cell brojača ćelija. FIG. 1 prikazuje smanjenje broja ćelija tumora u grupama u kojima je davano Jed. A.
[1175]Isto ispitivanje je sprovedeno primenom Jed. B Formule I, koje je davano u istoj formulaciji i istoj dozi i rasporedu. FIG. 2 pokazuje smanjenje broja ćelija tumora u grupama kojima je dato Jed. B.
Primer 241
In vivoInhibicija PTHrP-indukovane hiperkalcemije
[1176]Hiperkalcemija maligniteta je značajna komplikacija uznapredovalog raka dojke i pluća, i multiple mijeloma. Proizvodnja humoralnih faktora od strane primarnog tumora je mehanizam odgovoran za 80% slučajeva. Velika većina HHM izazvana je od strane tumor-proizvedenog paratiroidnog hormon-povezanog proteina, koji snažno deluje preko PTH/PTHrP receptore u kostima i bubrezima radi stimulacije koštane resorpcije osteoklasta i resorpcije kalcijuma. Transformišući faktor-B rasta (TGF-B), koji je uskladišten u koštanoj matrici i oslobođen od koštanom resorpcijom osteoklasta, dovodi do pojačane PTHrP proizvodnje ćelija tumora u kostima. Povećana proizvodnja PTHrP ubrzava dalju koštano resorpciju i obezbešuje više prostora za proliferaciju ćelija tumora. Potiskivanje osteoklastom-posredovane koštane resorpcije stoga može biti efektivna protiv koštanih metastaza. Pokazalo se da M-CSF indukuje generisanje osteoklasta i koštanu resorpciju i stoga CSF1R inhibicija može biti efektivan mehanizam protiv koštanih metastaza.
[1177]U ovom humoralnom modelu humoralne hiperkalcemije maligniteta, 32-dana-stari BDF1 miševi (Charles River Laboratories) u svim grupama osim u naivnoj, čelendžovani su dva puta na dan (ujutru i uveče, subkutanom injekcijom) sa 0.5mg/kg rekombinantnim PTHrP (Bachem, Torrance,CA) tokom sedam dana. Tretiranoj grupi davano je Jed. A Formule I suspendovano u 0.5% hidroksipropil)metilcelulozi (HPMC) u dozi od 100, 30, i 10 i 3 mg/kg oralno jednom dnevno (QD) tokom sedam dana. Na dan 1, rPTHrP je injektovano odmah nakon doziranja Jed. A ili Kontrole sa vozilom. Grupi pozitivne kontrole davano je jedinjenje KH20227 suspendovano u Pharmatek#6 i dozirano je oralno u dozi od 30 mg/kg jednom dnevno (QD) dok je kontrolna grupa sa vozilom primila 1% hidroksipropil)metilcelulozu oralno jednom dnevno tokom sedam dana. Ispitne grupe su sumirane u Tabeli 3 ispod. Mandibularna krv je izvađena tačno 3 h nakon poslednje doze kako bi se pratile promene u nivoima jonizovanog kalcijuma u krvi i TRAPC5b (marker koštane resorpcije). Nivoi jonizovanog kalcijuma u krvi određeni su primenom QuantiChrom Calcium oglednog kita (DICA-500) za Kvantitativnu kolorimetričku kalcijum determinaciju na 612nm. Nivoi TRAPC5b određeni su primenom mišjeg TRAP ogleda (Immunodiagnosticsvstems Inc. # SB-TR103). Miševi su žrtvovani na dan8, a tibie su sakupljene radi koštanog TRAP5b i H&E bojenja.
[1178]Rezultati pokazuju da CSF1R inhibitori mogu biti efektivni u ovom HHM modelu. FIG. 3 pokazuje redukovane TRAP5b nivoe Jed. A u serumu na dozno povezani način i pri najvišoj dozi, redukovani TRAP5b nivoi ispod onih kod naivnih životinja.
[1179]Isto ispitivanje je sprovedeno primenom Jed. B Formule I, koje je davano u istoj formulaciji u istoj dozi i rasporedu. FIG. 4 pokazuje redukovane TRAP5b nivoe Jed. B u serumu na dozno povezan način i pri najvišoj dozi, redukovani TRAP5b nivoi ispod onih kod naivnih životinja.
Primer 242
In vivoinhibicija MCP-1 indukcije
[1180]MCP-1 (monocitni hemo-atraktantni protein 1) je hemokin koji reguliše migraciju i infiltraciju monocita/makrogafa i impliciran je u razvoju tumornih metastaza. U prethodnim eksperimentima je pokazano da M-CSF stimulacija humanih monocita, mononukleranih ćelija periferne krvi (PBMC) ilicele krvi, indukuje nivoe MCP-1. Ovaj eksperiment je sproveden kako bi se videlo da li se ista opservacija može videti invivo.
[1181]U ovom isitivanju, 55-dana stari Balb/c miševi (Harlan Laboratories) grupisani su u skladu sa Tabelom 4. Jedan sat pre M-CSF stimulacije, životinje su oralno dozirane bilo sa Jed. A, GW-2580 ili vozilom. Jedan sat nakon doziranja, svakoj životinji je dato po 0.8 ug M-CSF resuspendovanog u 200 ul sterilnog slanog rastvora I.V.. Dva sata nakon davanja M-CSF, krve je sakupljena preko maksilarne vene i obrađena za MCP-1 ELISA (R&D Svstems # MJE00) u skladu sa instrukcijama proizvođača.
[1182]FIG. 5 pokazuje da je IV injekcija M-CSF kod miševa indukovala nivo MCP-1 otprilike tri puta. Najpotentnija MCP-1 redukcija je primećena na 60% pri 100 mg/kg, a aktivnost je redukovana ali uporediva pri 30 i 10 mg/kg (46 i 53%, respektivno) pomoću predtretmana sa Jed. A. Isto ispitivanje je sprovedeno Jed. B Formule I, koje je dato u istoj formulaciji u istoj dozi i rasporedu. FIG. 6 takođe pokazuje da IV injekcija M-CSF indukuje trostruko povećanje u MCP-1 nivoima. Dozni odgovor je manje evidentan, ali je maksimalna aktivnost ponovo primećena pri 100 mg/kg, a % redukcije (59%) je skoro identičan onom izmerenom za Jed. A.
[1183]Ovde opisana ostvarenja namenjena su da budu samo u svrsi primera, a stručnjaci će shvatiti ili biti u mogućnosti da utvrde primenom ne više do rutinskim eksperimentisanjem , broj ekvivalenata specifičnih jedinjena, materijala, i postupaka. Svi takvi ekvivalenti potpadaju u pod obim opisanog predmeta i obuhvaćeni su priloženim patentnim zahtevima.

Claims (25)

1. Jedinjenje formule Vllb: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, klatrat, jedan samostalni stereoizomer, mešavina stereoizomera ili racemska mešavina njegovih stereoizomera, u kojoj R<1>i R<2>su svako nezavisno izabrani između vodonika ili halogena; R3 je vodonik ili alkil; svako0} jenezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(Rv)(R<z>), -R<U>N(RY)(RZ), -RUSRX, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(RV)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>, =NOR<d>ili -C(=NR<y>)N(Rv)OR<x>, u kome su alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril- i heterociklil-grupe opciono supstituisane sa jednom ili više O<3>grupe, u jednoj varijanti jednom do tri Q<3>grupe; u kome je svako O<3>nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; Yje-(CR<5>R<6>)q-; R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; Zje 0, S, ili NH; svako W je nezavisno CR<8>ili N; R8 je vodonik, halo, haloalkil ili alkil; VV1 je N ili C; W2je N ili C; R9b je vodonik ili alkil; W<4>jeN iliCR<llb>; W<5>jeN iliCR13; Rii<b>j R<i3>su svako nezavisno vodonik ili Q<2>; Q<2>je halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome su alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril- i heterociklil-grupe opciono supstituisane sa jednom ili više Q<4>grupe; u jednoj varijanti jedna do tri Q<4>grupe, u kome je svako 0<4>nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; O<5>i O<6>su svako nezavisno vodonik, deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, haloalkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>, -R<u>OR<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<u>C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<u>C(J)N(R<y>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<y>)N(R<y>)ORx, u kome alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril- i heterociklil-grupe su opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; u kome svakoje Q<8>nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; svako Rd je nezavisno vodonik ili alkil; svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; svako R<x>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril ili heteroaralkil; R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole: (i) Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil; ili (ii) R<y>i R<z>zajedno grade sa atomom azota sa kojim su povezani heterociklil ili heteroaril, opciono supstiruisani sa jednom ili više, u jednoj varijanti jednom, dve ili tri Q<7>grupe; u kome je svako Q<7>nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila; Jje O, NRX ili S; svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; n je 1 ili 2; i q je ceo broj između 0-4.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome su R<1>i R<2>svako vodonik.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili2,u kome je Y direktna veza, Chh-, -CH(CH3)- ili -CH(CH2OH)-.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-3, u kome Z predstavlja O ili S.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome je svako O<1>nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>je nezavisno alkilen ili direktna veza; i svako R<x>nezavisno je vodonik ili alkil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome Q<5>i Q<6>su svako nezavisno vodonik, halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -RuN(R<y>)(R<z>), -R<U>SRX,-R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(RY)(R<Z>), - R<u>C(J)N(R<Y>)OR<x>, -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NR<V>)N(R<Y>)OR<x>, u kome su alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril-, i heterociklil-grupe opciono supstituisane sa jednom do tri Q<8>grupe; u kome je svako Q<8>nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza; Rw je alkil; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; Rv i R<z>su svako nezavisno vodonik ili alkil; Jje O, NRxiliS; svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; i q je ceo broj između 0-4.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome jedinjenje ima Formulu IX ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, pojedinačni stereoizomer, mešavina stereoizomera ili racemska mešavina stereoizomera, u kome: R3 je vodonik ili alkil; svako 0} je nezavisno deuterijum, halo, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>ORuN(Rv)(Rz), -RUN(RY)(RZ), -RUSRX, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(RV)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>, =NOR<d>, ili -C(=NRv)N(R<y>)ORx, u kome su alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril- i heterociklil-grupe opciono supstituisane sa jednom do tri Q<3>grupe; u kome svako O3 je nezavisno izabrano između deuterijuma, halo, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; Yje-(CR<5>R<6>)q-; R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; Zje 0, S, ili NH; W4je N ili CRllb; W5je N ili CR13; Riib j R<i3>suSvako nezavisno vodonik ili 0<2>; svako Q2 je nezavisno halo, deuterijum, cijano, okso, tiokso, alkil, haloalkil, haloalkenil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>OR<u>OR<x>,-R<u>ORuN(Rv)(Rz), - R<U>N(R<Y>)(R<Z>), -R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(R<V>)(R<Z>), -R<u>C(J)R<u>N(R<y>)(R<z>), -R<u>C(J)N(R<v>)OR<x>, -C(=NOR<x>)R<x>'-R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)RX, -RuN(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili-C(=NR<y>)N(R<y>)OR<x>, u kome su alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril- i heterociklil-grupe opciono supstituisane sa jednom do tri O<4>grupe, u kome svako Q<4>je nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; O<5>i O<6>su svako nezavisno vodonik, halo, cijano, alkil, haloalkil, aminoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heteroaril, heteroaralkil, heterociklil, heterociklilalkil, -R<u>OR<x>, -R<u>N(R<y>)(R<z>), - R<U>SR<X>, -R<U>C(J)R<X>, -R<u>C(J)OR<x>, -R<U>C(J)N(RY)(R<Z>), -R<u>S(0)tR<w>, -R<U>N(R<X>)C(J)R<X>, -R<u>N(R<x>)C(J)OR<x>, - R<u>N(R<x>)S(0)tR<w>ili -C(=NRY)N(Rv)ORx, u kome su alkil-, haloalkil-, aminoalkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, aril-, heteroaril- i heterociklil-grupe opciono supstituisane sa jednom ili više Q<8>grupa; u kome je svako Q<8>nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, hidroksila, alkila, haloalkila i hidroksialkila; Rd je vodonik ili alkil; svako Ru je nezavisno alkilen, alkenilen ili direktna veza; Rw je alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil; svako R<x>je nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, cijanoalkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil; R<y>i R<z>su svako nezavisno izabrani između (i) ili (ii) dole: (i) Rv i R<z>su nezavisno vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkenilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, aril, aralkil, heteroaril, ili heteroaralkil; ili (ii) R<Y>i R<z>zajedno grade sa atomom azota sa kojim su povezani heterociklil ili heteroaril, opciono supstituisani sa jednom, dve ili tri Q<7>grupe; u kome je svako O<7>nezavisno izabrano između halo, deuterijuma, okso, tiokso, hidroksi, alkoksi, alkila, haloalkila, hidroksialkila, aminoalkila, alkenila, alkinila, cikloalkila, cikloalkenila, cikloalkilalkila, cikloalkenilalkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroaralkila, heterociklila i heterociklilalkila; Jje O, NRxiliS; svako t je nezavisno ceo broj između 0-2; n je 1 ili 2; i q je ceo broj između 0-4.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, u kome su O<5>i O<6>svako nezavisno vodonik, halo, alkoksi, tetrazol ili pirazol, u kome su tetrazol- i pirazol-prsteni opciono supstituisani sa jednom ili dve alkil-grupe.
9. Jedinjenje prema zahtevu 7 ili 8, u kome su Q<5>i O<6>svako nezavisno vodonik, hlor, fluor, brom ili metoksi.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 Formule XI ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, pojedinačni stereoizomer, mešavina stereoizomera ili racemska mešavina stereoizomera, u kome: R3 je vodonik ili alkil; svakoO. 1nezavisno je halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili -R<u>C(0)R<x>; svako R<u>nezavisno je alkilen ili direktna veza; svako R<x>nezavisno je vodonik ili alkil; Yje -(CR5R6)q-; R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; Zje 0, S, ili NH; W4jeN iliCRllb;Rll<b>je vodonik, halo ili alkil; W5je N ili CR13; R<13>je vodonik, halo ili alkil; i q je ceo broj između 0-4.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 Formule XII: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, pojedinačni stereoizomer, mešavina stereoizomera ili racemska mešavina stereoizomera, u kome: R3 je vodonik ili alkil; R<4>je cikloalkil, aril, heterociklil ili heteroaril, u kome je R<4>opciono supstituisan sa jednom do tri grupe izabranih od Cl1; svako Cl1 je nezavisno halo, okso, alkil, haloalkil, hidroksialkil, cikloalkil, =NOH, -R<u>OR<x>ili - R<u>C(0)R<x>; svako Ru je nezavisno alkilen ili direktna veza; svako R<x>je nezavisno vodonik ili alkil; Yje-(CR<5>R<6>)q-; R<5>i R<6>su svako nezavisno vodonik, halo, alkil, haloalkil ili hidroksialkil; Zje 0, S, ili NH; Rlla je vodonik ili alkil; W6je N ili CR14; R14 je vodonik ili alkil; a je 0-4; i q je ceo broj između 0-4.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano između: 2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol metan sulfonska kiselina, (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lS,2S)-2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, N-benzil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin, N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-metilbenzo[d]tiazol-2-amin, N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-amin, (lR,2R)-2-((6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amin)cikloheksanol, 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)-N-(2-etoksifenil)benzo[d]tiazol-2-amin, A/-(cikloheksilmetil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-amin, (lR,2/?)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[cnimidazol-l-il)metil)-/V-(2-metoksifenil)benzo[d]tiazol-2-amin, 2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)fenol, (S)-A/-(l<ikloheksiletil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-amin, /V-(l<ikloheksiletil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin, (lR,2R)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5,6-dirnetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol, A/-(cikloheksilmetil)-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-amin, (lR,2R)-2-((6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-ilmetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-(imidazo[l,2-a]piridin-3-ilmetil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2/?)-2-((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiaz il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((5-bromo-6-metoksi-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karbonitril, 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-6-karbonitril, (lR,2/?)-2-((6-((7-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((7-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-ciklopropil-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-ciklopropil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-bromo-5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-metoksi-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-metoksi-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((5-metoksi-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5-metoksi-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)b^ benzo[đ]imidazol-6-karbonitril,
1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-lH-benzo[cf]imidazol-6-karbonitril, (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanon,
2- ((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanon, (lR,2/?)-2-((6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-hloro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-/j]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-3-il)metil)benzo[(^oksazol-2-il)aiTiino)cikloheksanol, (R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanonoksim, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanonoksim, (lS,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-l-metilcikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-f)]piridin-3-il)iTietil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol, (S)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-cikloheksiletanol, (/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)arriino)-2-cikloheksiletanol, l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril,
1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)rnetil)-6-rnetoksi-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril, ((l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol,
2- ((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo^ (lR,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[cf]irriidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5-rnetoksi-lH-benzo[d]irnidazol-l-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, l-(3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon, l-(3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon, (lR,2/?)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cG il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
1- (((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)cikloheksanol, (l-(((6-((3H-irnidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)metil)cikloheksil)metanol, (lR,2R)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, metil-3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat, metil-3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksilat,
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karbonska kiselina, 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£)]piridin-6-karbonska kiselina, (lR,2R)-2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-£»]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(hidroksimetil)-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2/?)-2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-irnidazo[4,5-£>]piridin-5-karbonitril, 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbonitril, l-(3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)arnino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-3H-irnidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanon,
1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-irnidazo[4,5-fa]piridin-5-il)etanon, 3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-A/-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid, 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-A/-metil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karboksamid, N-hidroksi-3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksimidamid, (lR,2R)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol sirćetna kiselina, (lR,2R)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol,
2- ((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/,A/-d imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid, 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/,/\/-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid, (lR,2/?)-2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2/?)-2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4;5-b]piridin-3-il)iTietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4;5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-etinil-3H-irnidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-morfolino-3H-irnidazo[4,5-b]piridin-3-il)iTietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)iTietil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, N-((3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-im b]piridin-6-il)metil)acetamid, N-((3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metil)acetamid; (lR,2/?)-2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((5-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)aiTiino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, 2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol, (lR,2R)-2-((6-((6-(3-hidroksi-3-metilbut-l-in-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(3-hidroksi-3-metilbut-l-in-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-^^ il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cy]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-bromo-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; (lR,2R)-2-((6-((6-(2-hidroksipropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(2-hidroksipropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-fe]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)etanon; l-(l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)etanon; l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-6-karbonitril;
1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]irnidazol-6-karbonitril; (l/?,2R)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(metilsulfonil)-lW-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)tiazolo[4,5-af]piridin-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-((R/S)-l-hidroksietil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(l-hidroksietil)-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-(dimetilamino)-l-(3-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon acetatna so; 2-(dimetilamino)-l-(3-((2-((2-hidroks^ imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanon;
2- (dimetilamino)-l-(3-((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-il)etanon;
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)irnidazo[l,2-o]piridin-7-karbonitril; (lR,2R)-2-((6-((5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,6-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-6-il)etanon;
1- (l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-6-il)etanon; (lR,2R)-2-((6-((5-etinil-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-etinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((6-bromo-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]pirid 6-karbonitril; 3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((5-metil-lH-benzo[c<y>]imidazol-l-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-metil-l/-/-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5,6-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,6-difluoro-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(trifluorometil)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-(imidazo[l;2-fe]piridazin-3-ilmetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-(imidazo[l,2-d]piridazin-3-ilmetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((lR,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4/5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((7-(2-hidroksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(2-hidroksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((lS,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (lR,2R)-2-((6-((5,6-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,6-dihloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-etoksi-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)rnetil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-etoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)rnetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5,6-dikarbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-irnidazo[4,5-b] piridin-5,6-dikarbonitril; 3-((2-(((lR,2R)-2-(hidroksimetil)cikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-6-karbonitril; 3-((2-((2-(hidroksimetil)cikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karbonitril; (l/?,2R)-2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-(imidazo[l;2-b]piridazin-3-ilmetil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-(imidazo[l,2-b]piridazin-3-ilmetil)benzo[d]oksazol-2-il)arnino)cikloheksanol;
3- ((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metilimidazo[l,2-b]piridazin-6-karboksamid; (lR,2R)-2-((6-((6-(hidroksimetil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(hidroksimetil)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-jodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-ol; l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-ol; (l/?,2/?)-2-((6-((5,7-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[(y]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,7-difluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) metil)benzo[đ]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(trifluorometoksi)-lH-benzo[c<y>]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-fa]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]oksazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((7-(2-metoksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(2-metoksietoksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-/?]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-irnidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-morfolinoirnidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((4-hloro-6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((4-hloro-6-((6-morfolinoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-hloroimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-hloroimidazo[l,2-fa]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arriino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(lH-pirazol-l-il)-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(lH-pirazol-l-il)-lH-benzo[cnimidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((5-(lH-l,2,4-triazol-l-in^^ il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lS,2/?)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; trons-4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-ef]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-7-fluorobenzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)-7-fluorobenzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-metoksiimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)arnino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-4-bromobenzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)metil)-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-4,7-difluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((7-(lH-l,2,4-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(lH-l,2,4-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril;
1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; (l/?,2/?)-2-((6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tia il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-(2-morfolinoetoksi)-lH-benzo[c/]irnidazol-l-il)rnetil)benzo[cy]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(2-hidroksietoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(2-hidroksietoksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/-metil-lH-benzo[d]imidazol-5-karboksamid;
1- ((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-A/-metil-lH-benzo[đ]imidazol-5-karboksamid; (lR,2/?)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-trifluoroprop-l-en-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(3,3,3-trifluoroprop-l-en-2-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-bromoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-bromoimidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((6-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-b]piridazin-3-il)rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (trons-4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (c/s-4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 4-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)iTietil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)-/\/-((l/?,2/?)-2-(metiltio)cikloheksil)benzo[đ]tiazol-2-amin; 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)-/V-(2-(metiltio)cikloheksil)benzo[cf]tiazol-2-amin; (lR,2R)-2-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)iTietil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-vinil-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(cikloheks-l-en-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il) rnetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(cikloheks-l-en-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-morfolinoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-morfolinoirnidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((7-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(4-metilpiperazin-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((l/?,2/?)-2-((6-((5,7-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5,7-dimetil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-bromo-7-metil-lH-benzo il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-bromo-7-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)iTietil)benzo[£/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; ((lR,3R)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol;
3- ((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-3-il)rnetil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; (lR,2S,3R)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)rnetil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; ((lS3/?)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksil)metanol; 6-hloro-l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; 6-hloro-l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]oksazol-6-il)iTietil)-lH-benzo[d]imidazol-5-karbonitril; 2-((l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)acetonitril; 2-((l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)oksi)acetonitril; /\/-((l/?,2/?)-2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-amin; /V-(2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-amin; l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol; l-(3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol; l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon; l-(3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(l-hidroksietil)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(l-hidroksietil)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanonoksim;
1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)irnidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanonoksim; (l/?,2R)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-bromo-7-fluoro-lH-benzo[d]imidazol-l-il)rnetil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(3-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon-0-metiloksim;
1- (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)irnidazo[l,2-a]piridin-7-il)etanon O-metiloksim; 7-fluoro-l-((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cntiazol-6-il)rnetil)-lH-benzo[đ]imidazol-5-karbonitril; 7-fluoro-l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[c/]imidazol-5-karbonitril; (lR,2/?)-2-((6-((7-fluoro-5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((7-fluoro-5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; l-(l-((2-(((l/?,2/?)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[cf]imidazol-5-il)piperidin-2-on;
1- (l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-2-on; (l/?,2R)-2-((6-((5-(lH-pirazol-3-il)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-(lH-pirazol-3-il)-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lS,2S)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)iTietil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((7-(lH-imidazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(lH-imidazol-l-il)imidazo[l;2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2R)-2-((6-((7-(2H-l,23-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((7-vinilimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-vinilimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (l/?,2/?)-2-((6-((7-(aliloksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((7-(aliloksi)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((7-(lH-l,23-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((7-(lH-l,23-triazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; A/-((lR,2S)-2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fc]piridin-3-il)metil)benzo[đ]tiazol-2-amin; /V-(2-hlorocikloheksil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-6]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin;
3- ((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)rnetil)irriidazo[l,2-£>]piridazin-6-karbonitril; 3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-Jb]piridazin-6-karbonitril; (3-((2-(((l/?,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l,2-a]piridin-7-il)(pirolidin-l-il)metanon; (3-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[l;2-a]piridin-7-il)(pirolidin-l-il)metanon; (f)-3-(l-((2-(((lR,2R)-2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[cf]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina; (F)-3-(l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina; 3-(l-((2-((2-hidroksicikloheksil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-lH-benzo[d]imidazol-5-il)akrilna kiselina; (lR,2/?)-2-((6-((5-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c<y>]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(l,23,6-tetrahidropiridin-4-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(lH-imidazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; 2-((6-((5-(lH-imidazol-l-il)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cy]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol; (lR,2R)-2-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[c/]iiTiidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol;
2- ((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilH^ il)amino)cikloheksanol; (lS,2R,3R)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-fa]piridin-3-il)iTietil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol;
3- ((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-3-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (lR,2S,3R)-3-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((7-(lH-pirazol-l-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (lR,2S,3R)-3-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-1,2-diol; (lR,25,3R)-3-((6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((7-(2H-l,2,3-triazol-2-il)imidazo[l,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-vinil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((5-vinil-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((5-(oksetan-3-iloksi)-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (l/?,2S,3/?)-3-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((6-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2^il)amino)cikloheksan-l,2-diol; 3-((6-((5-morfolino-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[cf]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol; (l/?,2S,3/?)-3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[cf]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l;2-diol; i 3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-lH-benzo[c/]imidazol-l-il)metil)benzo[c/]tiazol-2-il)amino)cikloheksan-l,2-diol.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (lR,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je N-cikloheksil-6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (lR,2R)-2-((6-((5-metoksi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (lR,2R)-2-((6-((5-metoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (lR,2R)-2-((6-((5,6-dimetoksi-lH-benzo[d]imidazol-l-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)cikloheksanol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 13-17, u kome farmaceutski prihvatljiva so je so sa mineralnom kiselinom.
19. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-18 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
20. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-18 za primenu u postupku tretiranja oboljenja izabranog između neke zapaljenske bolesti, zapaljenskog stanja, autoimune bolesti i raka, u kome postupak obuhvata davanje efikasne količine jedinjenja.
21. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 20, u kojoj je oboljenje modulisano CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinazom.
22. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 20, u kome je oboljenje modulisano divljim tipom ili mutantom CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaze.
23. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-18 za primenu u postupku za tretiranje oboljenja u kome postupak obuhvata davanje terapautske efikasne količine jedinjenja i u kome je oboljenje izabrano između mijeloproliferativne bolesti (MPD), mijelodisplastičnog sindroma (MDS), polycythemia vera (PCV), osnovna trombocitobemija (ET), primarna mijelofibroza (PMF), hronična eozinofilična leukemija (CEL), hronična mijelomonocitična leukemija (CMML), sistemska mastocitoza (SM), idioptaska mijelofibroza (IMF), mijeloidna leukemija, hronična mijeloidna leukemija (CML), imatinib-rezistentna CML, akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna megakarioblastična leukemija (AMKL), limfoma, Hodgkin-ova limfoma, limfoblastična leukemija, mijeloma, multiple mijeloma, rak glave i vrata, rak prostate, rak dojke, rak jajnika, rak materice, melanom, rak pluća, rak mozga, rak tiroide, rak želuca, gastrointestinalni stromalni tumor, rak debelog creva, rak pankreasa, rak bubrega, nemikrocelularni rak pluća, rak kostiju, gigantocelularni tenosinovijalni tumori, glioblastoma multiforme, ateroskleroza, restenoza, obliterativni bronhiolitis, idiopatska mijelofibroza, gojaznost, gojaznost-indukovana rezistentnošću na insulin, hiperkalcemija maligniteta, lupus nefritis, glomerularni nefritis, idiopatski hipereozinofilični sindrom, hronični eozinofilični sindrom, sistemska mastocitoza, histocitoza Langerhans ćelija, Kaposi-jev sarkom, multipla endokrina neoplazija, imunodeficijencija, autoimune bolesti, odbacivanje tkivnih transplanta, bolest kalem-protiv-domaćina, rana, bolest bubrega, multipla skleroza, tiroiditis, dijabetes tipa 1, sarkoidoza, psoriaza, alergijski rinitis, bolest zapaljenja creva uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis (UC), sistemska lupus eritematoza (SLE), kožna lupus eritematoza, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, psoriatični artritis, osteoporoza, endometrioza, astma, alergijska astma, ankilozni spondilitis, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), Alchajmerova bolest i multipla skleroza.
24. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 22, koja obuhvata davanje još jednog drugog farmaceutskog sredstva odabranog između anti-proliferativnog sredstva, protivzapaljenskog sredstva, imunomodulatorskog sredstva i imunosupresivnog sredstva.
25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-18 za primenu u postupku moduliranja CSF1R, FLT3, KIT i/ili PDGFRB kinaze.
RS20160502A 2011-10-14 2012-10-12 Heterociklična jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora receptora tirozin kinaza tipa iii RS54936B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161547637P 2011-10-14 2011-10-14
US201261638990P 2012-04-26 2012-04-26
PCT/US2012/059983 WO2013056070A2 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP12780613.1A EP2766359B9 (en) 2011-10-14 2012-10-12 Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type iii receptor tyrosine kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54936B1 true RS54936B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=47116440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160502A RS54936B1 (sr) 2011-10-14 2012-10-12 Heterociklična jedinjenja i njihova upotreba kao modulatora receptora tirozin kinaza tipa iii

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8952058B2 (sr)
EP (1) EP2766359B9 (sr)
JP (1) JP6162130B2 (sr)
KR (1) KR102066297B1 (sr)
CN (1) CN104066730B (sr)
AR (1) AR089568A1 (sr)
AU (1) AU2012322095B2 (sr)
BR (1) BR112014009006B8 (sr)
CA (1) CA2851155C (sr)
CY (1) CY1117745T1 (sr)
DK (1) DK2766359T5 (sr)
ES (1) ES2586527T3 (sr)
HR (1) HRP20160744T2 (sr)
HU (1) HUE027745T4 (sr)
IL (1) IL231927A (sr)
IN (1) IN2014CN03597A (sr)
MX (1) MX368081B (sr)
MY (1) MY167575A (sr)
PH (2) PH12014500794B1 (sr)
PL (1) PL2766359T3 (sr)
PT (1) PT2766359T (sr)
RS (1) RS54936B1 (sr)
RU (1) RU2648997C2 (sr)
SG (1) SG11201401236XA (sr)
SI (1) SI2766359T1 (sr)
SM (1) SMT201600223B (sr)
TW (2) TWI605043B (sr)
WO (1) WO2013056070A2 (sr)
ZA (1) ZA201402549B (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2906040B1 (en) * 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
IL294895B2 (en) 2014-01-13 2023-10-01 Aurigene Oncology Ltd History of bicyclic heterocyclyls as IRAK4 inhibitors
CN107922396B (zh) 2015-07-20 2022-08-05 建新公司 集落刺激因子-1受体(csf-1r)抑制剂
CA3007168A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Ltd. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
WO2017176804A1 (en) * 2016-04-04 2017-10-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of crystallized hydrophobic compounds and methods of making and using same
EP3493853A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Pfizer Inc Heteroaryl sulfone-based conjugation handles, methods for their preparation, and their use in synthesizing antibody drug conjugates
AU2017357333A1 (en) 2016-11-14 2019-05-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. 3,4-bipyridyl pyrazole derivative, and preparation method therefor and medical application thereof
EP3570836A4 (en) 2017-01-23 2020-08-19 The University of Hawaii 2-ARYLSULFONAMIDO-N-ARYLACETAMIDE STAT3 INHIBITORS
IL293783B2 (en) * 2017-03-31 2024-01-01 Aurigene Oncology Ltd Compounds and compositions for treating hematological disorders
AU2018378935B2 (en) * 2017-12-07 2024-10-31 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
CN112480101B (zh) * 2019-09-12 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类irak4激酶抑制剂及其制备和应用
CN112479897B (zh) * 2020-12-07 2022-11-04 万华化学集团股份有限公司 一种1,3-环己二甲胺的制备工艺
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
CN117120054A (zh) 2021-04-08 2023-11-24 柯里斯公司 治疗癌症的组合疗法
CN117384110A (zh) * 2023-10-16 2024-01-12 奥盖尼克材料(苏州)有限公司 一种2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4104385A (en) 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
FR2687932A1 (fr) 1992-02-27 1993-09-03 Oreal Dispersion huile-dans-l'eau susceptible de former des films composites.
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
WO1998014179A1 (en) 1996-10-01 1998-04-09 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
EP0946169B1 (en) 1996-12-20 2003-02-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
BR9814956A (pt) * 1997-11-10 2000-10-03 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de benzotiazol da tirosina cinase de proteìna
NZ505651A (en) 1998-01-16 2003-08-29 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained release composition comprising biologically active substance, hydroxynaphthoic acid and biodegradable polymer
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
KR20020084116A (ko) * 2000-02-07 2002-11-04 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도
DK1392306T3 (da) * 2001-06-06 2008-05-19 Aventis Pharma Ltd Substituerede tetrahydroisoquinoliner til anvendelse i behandlingen af inflammatoriske sygdomme
US7112435B1 (en) 2002-08-07 2006-09-26 Ambit Biosciences Corporation Uncoupling of DNA insert propagation and expression of protein for phage display
WO2003087089A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-23 Teijin Limited Piperidine derivatives having ccr3 antagonism
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
EP2385040A1 (en) 2003-03-14 2011-11-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
KR101123055B1 (ko) 2003-12-18 2012-04-12 티보텍 파마슈티컬즈 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
WO2005100373A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives as anti-cancer and anti-inflammatory agents
US6969498B1 (en) * 2004-05-07 2005-11-29 Riley Medical, Inc. Surgical instrument bracket assembly
JP2006070014A (ja) 2004-08-04 2006-03-16 Hisamitsu Medical Kk ２−アミノベンゾチアゾール誘導体
JP5078887B2 (ja) 2005-06-20 2012-11-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ 呼吸器シンシチウムウイルスに活性をもつ、１−（２−アミノ−３−（置換アルキル）−３ｈ−ベンズイミダゾイルメチル）−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
US20080146536A1 (en) 2005-08-16 2008-06-19 Pharmacopeia, Inc. 2-Aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
JP4610668B2 (ja) * 2006-03-17 2011-01-12 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン 疾患を治療するためのイミダゾロチアゾール化合物
SG170785A1 (en) * 2006-03-28 2011-05-30 Transtech Pharma Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity
EP2405272B1 (en) 2006-06-30 2015-01-14 DiscoveRx Corporation Detectable nucleic acid tag
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
MX2009012679A (es) * 2007-05-21 2009-12-11 Novartis Ag Inhibidores de csf-1r, composiciones y metodos de uso.
KR20100072075A (ko) * 2007-10-18 2010-06-29 노파르티스 아게 암 및 골 질환의 치료를 위한 ｃｓｆ-１ｒ 억제제
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8309577B2 (en) * 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) * 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2344478B1 (en) 2008-11-03 2017-09-27 Syntarga B.V. Cc-1065 analogs and their conjugates
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
CA2800664C (en) 2010-06-01 2019-09-24 Angion Biomedica Corp. Benzothiazole cytochrome p450 inhibitors and therapeutic uses thereof
MX2013001313A (es) 2010-08-05 2013-06-13 Amgen Inc Compuestos de bencimidazol y azabencimidazol que inhiben la cinasa del linfoma anaplasico.
EP2655334B1 (en) 2010-12-22 2018-10-03 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015501955A1 (en) 2018-03-19
AU2012322095A1 (en) 2014-04-17
HUE027745T4 (en) 2017-09-28
HRP20160744T2 (hr) 2017-08-11
IN2014CN03597A (sr) 2015-10-09
RU2648997C2 (ru) 2018-03-29
MX368081B (es) 2019-09-19
IL231927A (en) 2017-01-31
EP2766359A2 (en) 2014-08-20
WO2013056070A3 (en) 2013-08-01
JP2014528482A (ja) 2014-10-27
MY167575A (en) 2018-09-20
TWI650321B (zh) 2019-02-11
BR112014009006B1 (pt) 2022-05-17
SG11201401236XA (en) 2014-05-29
RU2014119244A (ru) 2015-11-20
AR089568A1 (es) 2014-09-03
ES2586527T3 (es) 2016-10-17
PH12015501955B1 (en) 2018-03-19
TW201811777A (zh) 2018-04-01
ZA201402549B (en) 2015-08-26
MX2014004252A (es) 2014-06-11
SMT201600223B (it) 2016-08-31
PH12014500794A1 (en) 2014-10-20
SI2766359T1 (sl) 2016-09-30
US20150196566A1 (en) 2015-07-16
EP2766359B9 (en) 2017-04-05
NZ623274A (en) 2016-05-27
KR20140075010A (ko) 2014-06-18
US9938261B2 (en) 2018-04-10
JP6162130B2 (ja) 2017-07-12
PL2766359T3 (pl) 2016-11-30
DK2766359T3 (en) 2016-07-25
BR112014009006B8 (pt) 2022-05-31
HUE027745T2 (en) 2016-10-28
CA2851155A1 (en) 2013-04-18
CN104066730B (zh) 2017-03-08
TW201321376A (zh) 2013-06-01
AU2012322095B2 (en) 2017-06-29
TWI605043B (zh) 2017-11-11
US8952058B2 (en) 2015-02-10
KR102066297B1 (ko) 2020-01-14
CA2851155C (en) 2021-02-23
ES2586527T9 (es) 2017-06-19
US20130096113A1 (en) 2013-04-18
US9452167B2 (en) 2016-09-27
WO2013056070A2 (en) 2013-04-18
PH12014500794B1 (en) 2014-10-20
HK1200814A1 (zh) 2015-08-14
DK2766359T5 (en) 2017-06-26
BR112014009006A2 (pt) 2017-04-18
CY1117745T1 (el) 2017-05-17
US20160362405A1 (en) 2016-12-15
EP2766359B1 (en) 2016-04-13
HRP20160744T1 (hr) 2016-09-23
CN104066730A (zh) 2014-09-24
IL231927A0 (en) 2014-05-28
PT2766359T (pt) 2016-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2766359T3 (en) Heterocyclic compounds and their use as modulators of type III receptor tyrosine kinases
JP7721501B2 (ja) Ｃｄ３８の阻害剤としてのヘテロ二環式アミド
CN102203093B (zh) 氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途
JP2021138718A (ja) 統合ストレス経路のモジュレーター
CN105189481A (zh) 吡啶cdk9激酶抑制剂
HK1200814B (en) Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type iii receptor tyrosine kinases
NZ623274B2 (en) Heterocyclic compounds and use thereof as modulators of type iii receptor tyrosine kinases