RS54973B1 - Čvrste farmaceutske kompozicije koje uključuju derivate biopterina i upotreba takvih kompozicija - Google Patents

Description

POLJE PRONALASKA

[0001)Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije koje uključuju derivate biopterina kao i na postupke za dobijanje ovakvih čvrstih farmaceutskih kompozicija. Pronalazak se takođe odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije iz pronalaska za lečenje bolesti.

POREKLO PRONALASKA

[0002]Biopterini i jihovi derivati su molekule od farmaceutskog značaja. Na primer, tetrahidrobiopterin (BH4, sapropterin) je nedavno odobren za tretman hiperfenilalaninaemije (HPA) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa 4 godine i starijih sa fenilketonurijom (PKU). U tu svrhu, tetrahidrobiopterin je formulisan u obliku komercijalnog leka (na tržištu pod nazivom Kuvan) kao rastvorljiva tableta sa manitolom (E421), kalcijum hidrogen fosfatom anhidrovanim, krospovidonom tip A, askorbinskom kiselinom (E300), natrijum stearil fumaratom i riboflavinom (E101). U ovom kontekstu videti takođe WO 2006/055511 koji se odnosi na stabilnu čvrstu formulaciju tetrahidrobiopterina, procese za njenu izradu i postupke tretmana sa ovim formulacijama.

[0003]Druga terapeutski obećavajuća jedinjenja biopterina su 4-amino-5,6,7,8-tetrahiđro-L-biopterin i 4-ammo-7,8-dihidro-L-biopterin. Pokazano je da oba jedinjenja ispoljavaju osobine različite od drugih NO inhibitora, šio čini ova jedinjenja potencijalno mnogo pogodnijim od "klasičnih" analoga arginina (Werner i saradnici, (1996). Biochemical Journal 320, 93-6 ili US Patent 5,922,713 koji otkrivaju postupak efikasne inhibicije azot oksid sintaze i redukcije vrednosti azot oksida upotrebom kompozicije koja uključuje pterin jedinjenje). Za oba jedinjenja je pokazano da su efikasni u eksperimentalnom TBI (videti. na primer, WO 2004/084906 koji se odnosi na upotrebu derivata pteridina za tretman intrakranijalnog pritiska, sekundarne ishemije i poremećaja povezanih sa povećanim vrednostima citotoksičnih vrsta reaktnivnog kiseonika, US Patent 8.222,828, European Patent 0 906 913 ili Terpolilli i saradnici, J Neurotrauma. 2009; 26(11): 1963-75 koji se odnosi na istraživanje terapeutske efikasnosti inhibitora azot oksid sintaze na bazi tetrahidrobiopterina u eksperimentalnom traumatičnom oštećenju mozga). Međutim, ovi derivati biopterina još uvek nisu odobreni za medicinski tretman. Prema tome. postoji potreba da se obezbede farmaceutske kompozicije koje su pogodne za terapeutsku primenu na ljudima. Idealno, ovakva farmaceutska kompozicija treba da bude jednostavna za izradu, jednostavna za upotrebu i još stabilna - u ovom kontekstu je zabeleženo da su hidrogenizovani derivati biopterina osetljivi na oksidaciju kada se čuvaju u dužem vremenskom periodu ili kada su u obliku rastvora.

[0004]Prema tome, cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži derivate biopterina koji zadovoljavaju ove potrebe.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0005]Ovaj problem je rešen otelotvorenjima pronalaska, kako je definisano u patentnim zahtevima, opisano u opisima i ilustrovano u Primerima i Slikama.

[0006]Ovaj pronalazak se u jednom otelotvorenju odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

b) najmanje jednu fosfatnu so.

[0007]U jednom otelotvorenju u farmaceutskoj kompoziciji iz ovog pronalaska, najmanje

jedna fosfatna so je natrijum fosfat, kalijum fosfat ili amonijum fosfat. Fosfatna so može da bude izabrana iz grupe koja sadrži Na2HP04(bezvodni), Na2HP04 • 2 H2O, Na?HP04 • 7 H20, Na2HP04 • 12 H20, NaH2P04(bezvodni), NaH2PC>4 • H2O, NaH2P04 • 2 H20, K2HPO4(bezvodni) K2HP04 • 3 H20, KH2PO4(bezvodni) i njihove smeše.

[0008]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, fosfatna soje Na2HP04 * 2 H2O a količina Na2HPC>4 • 2 H20 prisutnog u kompoziciji je izabrana tako daje molami odnos Na2HP04 • 2 H20 za jedinjenje (I) ili za jedinjenje (II) u rasponu od 0.04 do 0.4.

[0009]U narednim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, natrijum fosfat je NaH2P04• 2 H20, a količina NaH2P04• 2 H20 prisutnog u kompoziciji je izabrana tako daje molami odnos NaFhPCM * 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.01 do 0.09.

[0010]U drugim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska uključuje dve različite soli natrijum fosfata. Opciono. dve različite soli natrijum fosfata su NaH2POi • 2 H20 i Na2HP04 • 2 H20.

[0011]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, količina NaH2P04 • 2 H2O i Na2HP04• 2 H2O prisutnih u kompoziciji je izabrana tako daje molarni odnos i NaH2P04• 2 H20 i Na2HP04• 2 H2O za jedinjenje ( I) ili jedinjen je (II) u rasponu od 0.02 do 0.5.

[0012]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, količina NaH2P04 • 2 H20 i Na2HP04• 2 H2O prisutnih u kompoziciji je izabrana tako daje molarni odnos svakog od NafhPCM• 2 H2O i Na^HPCM * 2 H?0 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.02 do 0.5.

[0013]U narednim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) su prisutni kao slobodne baze.

[0014]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija je liofilizirana farmaceutska kompozicija.

[0015] U narednom otelotvorenju farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, jedinjenje (I) je jedinjenje koje ima formulu (Ia):

[0016]U narednom otelotvorenju farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, jedinjenje (II) je jedinjenje koje ima formulu (Ila):

[0017]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži dodatni farmaceutski ekscipijenl.

[0018] U narednom otelotvorenju farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, dodatni farmaceutski ekscipijent je neorganska so. Neorganska so može da bude izabrana od MgCb, CaCh, NH4CI, KCI ili NaCl, preferirano, neorganska soje NaCl.

[0019] U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, količina NaCl prisutnog u kompoziciji iz ovog pronalaska je izabrana tako da je molarni odnos NaCl za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 1.5 do 4. preferirano, od 1.8 do 3.7.

[0020] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska dalje uključuje kristalnu vodu.

[0021] U drugim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je prilagođena za rekonstituciju u vodi.

[0022] U narednim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je prilagođena za primenu putem infuzije ili injekcije.

|0023] U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, jedinjenje (I) je (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin.

|0024] U narednim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, jedinjenje (I) je (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin.

[0025]U drugim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, jedinjenje (I) je diastereomerna smeša koja uključuje više (6R)-4-amino-5.6,7,8-tetrahidro-L-biopterina nego (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.

[0026] U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, količina (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina i (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina je izabrana tako daje odnos količine (6R)~4~amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina i (6S)-4-amino-5,6,7.8-tetrahidro-L-biopterina u rasponu od 0.5 do 2. preferirano, približno 1.3.

[0027] U narednim otelotvorenjima farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, jedinična doza kompozicije sadrži 650 ± 60 mg slobodne baze 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg kristalne vode. 70 ± 7 mg dinatrijum hidrogen fosfat dihidrata (Na2HP04 • 2 H20), 16.5 ± 2 mg natrijum dihidrogen fosfat dihidrata (NaH2P04 • 2 H20) i 350 ± 30 mg natrijum hlorida (NaCl).

[0028] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na liofiliziranu farmaceutsku kompoziciju iz ovog pronalaska za upotrebu u tretmanu bolesti. U nekim otelotvorenjima, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od traumatičnog oštećenja mozga, ne-traumatičnog oštećenja mozga, preferirano sloga ili meningitisa, povišenog kranijalnog pritiska, sekundarnog oštećenja mozga.

[0029] Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu liofilizirane čvrste farmaceutske kompozicije koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II); b) najmanje jednu fosfatnu so i opciono NaCl;

postupak uključuje:

aa) rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili jedinjenja formule (II):

sa puferom, pri čemu pufer uključuje fosfat;

bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa).

[0030] U nekim otelotvorenjima, postupak iz ovog pronalaska dalje uključuje fazu rastvaranja liofilizata dobijenog u bb) u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za izradu rastvora za injekcije.

[0031] U skladu sa tim, ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu rastvora za injekcije koji uključuje:

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

i

b) najmanje jednu fosfatnu so i opciono NaCl;

postupak uključuje:

aa) rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili (II): ili

sa puferom, pri čemu pufer uključuje fosfat:

bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa);

cc) rekonstituciju liofilizata dobijenog u bb) u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za izradu rastvora za injekcije, pri čemu se liofilizat dobijen u bb) puni u bočice, preferirano u bočice zapremine 50 ml, preferirano u količini približno 1-1.5 g, preferirano 1.25 g čvrste formulacije.

[0032]U drugim otelotvorenjima u postupku iz ovog pronalaska, pufer u aa) je natrijum hidrogen fosfatni pufer koji uključuje najmanje jednu fosfatnu so.

[0033]U drugim otelotvorenjima u postupku iz ovog pronalaska, pufer u aa) uključuje NaOH, natrijum hidrogen fosfatni pufer i vodu. Opciono, NaOH je 5 N rastvor NaOH.

[0034]U narednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska, natrijum hidrogen fosfatni pufer se izrađuje odvojenim rastvaranjem NaH2P04 • 2 H2O i Na2HP04• 2 H20. U još jednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska, natrijum hidrogen fosfatni pufer ima pH od 7.4 dodavanjem rastvora NathPC^ • 2 H2O u rastvor Na2HP04• 2 H2O.

[0035]U nekim otelotvorenjima postupka iz ovog pronalaska, pufer sadrži 12-16 % (m/m) NaOH 5N, 8-12 % (m/m) natrijum hidrogen fosfatnog pufera i 74-78% (m/m) vode za injekcije.

[0036]U narednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska, rastvor dobijen u aa) se stcriliše filtracijom, preferirano kroz fdter promera 0.22 um.

[0037]U narednim otelotvorenjima postupka iz ovog pronalaska, pufer ima pH od približno 8, 9, 10, 11, 12. 13 ili 14. |0038]Čak u još nekim otelovorenjima postupka iz ovog pronalaska, rastvor u fazi aa) ima pH od približno 4, 5, 6, 7, 8, 9. 10 ili 11. preferirano između 6.5-7.6. a najpoželjnije 7.4.

[0039]U drugim otelotvorenjima postupka iz ovog pronalaska, liofilizat dobijen u bb) se puni u bočice, preferirano u količini od približno 1-1.5 g, preferirano 1.25 g čvrste formulacije. U narednim otelotvorenjima postupka iz ovog pronalaska, pufer se izrađuje sa degasiranim puferom. U nekim otelotvorenjima. pufer se degasira sa azotom sve dok sadržaj kiseonika ne bude < 1.0 ppm.

[0040]U narednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska nakon izrade rastvora, liofilizacija započinje najviše 2 sata kasnije.

|0041]U okviru konteksta ovog pronalaska, takođe jc otkrivena farmaceutska kompozicija koja može da se dobije postupkom iz ovog pronalaska.

[0042]Osim toga, u okviru konteksta takođe je otkrivena upotreba liofilizirane farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska u proizvodnji medikamenta za lečenje subjekta koji ima traumatično oštećenje mozga, kao što je zatvorena povreda glave, povećani kranijalni pritisak ali takođe i sekundarno oštećenje mozga ili ne-traumatično oštećenje mozga kao što su slog ili meningitis.

[0043]U okviru konteksta ovog pronalaska, takođe je otkriven postupak za lečenje bolesti kod subjekta, koji uključuje faze primene liofilizirane farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno. U nekim otelotvorenjima. u postupku lečenja bolesti kod subjekta, maksimalna dnevna doza je 20 mg/kg telesne težine dnevno, preferirano, 17.5, 15.0 ili 12.5, 10, 8.5, 7.5, 5.0 ili 2.5 mg/kg telesne težine dnevno.

[0044]Čak u još nekom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

]

b) najmanje jednu neorgansku so. preferirano. NaCl.

[0045]U ovom otelotvorenju, količina NaCl prisutnog u kompoziciji iz ovog pronalaska

može da bude izabrana tako daje molarni odnos NaCl za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 1.5 do 4, preferirano, od 1.8 do 3.7, od 1.85 do 3.6, od 1.9 do 3.4. a najpoželjnije, od 1.9 do 2.5.

[0046]U jednom otelotvorenju, molami odnos NaCl za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) je približno 2.2.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0047] Slika 1pokazuje izradu lekovite supstance 4-amino-(6R.S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin dihidrohlorid dihidrata (VAS 203).

Slika 2pokazuje proces proizvodnje VAS203 lekovitog produkta u skladu sa pronalaskom.

Slika3 pokazuje stabilnost bočice sa Ig VAS203 (serija broj 928606), čuvane na 2-8°C (Tabela 5).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0048]Cilj ovog pronalaska je da obezbedi farmaceutske kompozicije. Pored toga, ove kompozicije treba da budu jednostavne za upotrebu i stabilne. Ovde je nađeno da se upotrebom čvrstih fosfatnih soli (samih ili u konekciji sa neorganskom solju kao što su NaCl ili KC1) zajedno sa čvrstim derivatima biopterina kao što su jedinjenja formule (I) ili (II) dolazi do farmaceutskih kompozicija (formulacija) koje su veoma dobro prilagođene za postizanje pH vrednosti ili pH opsega kao i osmolariteta tako da su, nakon rastvaranja. direktno pogodne za terapeutsku primenu. Čvrste farmaceutske kompozicije su posebno dobro prilagođene i jednostavne za upotrebu zbog toga što su već pripremljene za intravenoznu primenu, čime se takođe osigurava bezbedna upotreba. Pored toga, problem oksidacije derivata biopterina u tečnostima je prevaziđen izradom čvrstih kompozicija.

[0049] Prema tome. ovaj pronalazak sc odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja uključuje:

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

i

b) najmanje jednu fosfatnu so.

[0050] Pored toga, ovaj pronalazak se takođe odnosi na čvrstu farmaceutsku kompoziciju koja

uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

i

b) najmanje jednu neorgansku so. posebno NaCl.

[0051]Kada se ovde koristi, naziv "čvrsti" ili "čvrsta kompozicija" se odnosi na Čestice (jone.

atome ili molekule ili jedinjenja) koje su gusto upakovane zajedno. Sile između čestica su jake tako da čestice ne mogu slobodno da se kreću već mogu samo da virbiraju. Kao rezultat toga, čvrsti oblik ima stabilan, definisan oblik i đefinisanu zapreminu. Čvrsti oblici mogu da menjaju svoj oblik jedino silom, to jest kada se razbiju ili seku. U kristalnim čvrstim oblicima, čestice (atomi, molekule ili joni) su upakovani po određenom redosledu, po ponavljajućem modelu. Postoji više različitih kristalnih struktura i ista supstanca može da ima više od jedne strukture (ili Čvrste faze). Naziv "čvrsti oblik" takođe obuhvata amorfne ili ne-kristalne kompozicije/supstance/Čvrste oblike. Uobičajeno, agregatno stanje se određuje na sobnoj temperaturi i na pritisku sredine. Sobna temperatura obično predstavlja mali opseg

temperatura pri kojima vazduh nije ni vruć ni hladan. Često je označen opseg između 20 i 23.5 °C sa prošekom od 21 °C (70 °F). Pod pritiskom sredine se smatra pritisak između 900 i 1200 hPa(hekto Pascala), preferirano, približno 1000 hPa. Čvrsti oblici mogu da se transformišu u tečnosti topljenjem a tečnosti mogu da se transformišu u čvrste oblike zamrzavanjem. Čvrsti oblici mogu takođe da se promene direktno u gasove procesom sublimacije.

[0052]Čvrsta kombinacija iz ovog pronalaska može da se primeni (obično nakon rastvaranja u tečnostima kao stoje voda) na pojedincu ("primena"). Ovim se obezbeđuje primena terapeutski efektivne doze Čvrste kompozicije iz ovog pronalaska na subjektu.

[0053]"Terapeutski efektivna količina" je doza jedinjenja formule (I) i/ili jedinjenja formule (II) koja produkuje efekte zbog kojih se primenjuje. Egzaktna doza će da zavisi od svrhe tretmana i ustanoviće je stručnjak sa iskustvom u tehnici pomoću poznatih tehnika. Kako je poznato u tehnici i kako je prethodno opisano, za procenu za sistemsko u odnosu na lokalno oslobađanje, može da bude potrebno saznanje o godinama starosti, telesnoj težini, opštem zdravstvenom stanju, polu, ishrani, vremenu primene. interakciji lekova i ozbiljnosti stanja i može da se prilagodi rutinskim eksperimentisanjem stručnjaka sa iskustvom u tehnici. U ovom kontekstu, ponovo se potvrđuje da su oba jedinjenja,

4-amino-5,6.7,8-tetrahidro-L-biopterin i 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterin farmaceutski aktivna. Takođe je potrvrđeno da 4-amino-7.8-dihidro-L-biopterin može da se dobije oksidacijom (takođe spontanom oksidacijom) od 4-amino-5,6.7,8-tetrahidro-L-biopterina. Prema tome, kompozicija iz pronalaska može da uključi ili samo 4-amino-5,6.7,8-tetrahidro-L-biopterin ili 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterin ili smešu ova dva jedinjenja u bilo kom odnosu.

[0054]Čvrste kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se prilagode i za humanu terapiju i za veterinarsku primenu. Ovde opisana jedinjenja koja imaju željenu terapeutsku aktivnost mogu da se primene u farmaceutski prihvatljivom nosaču na pacijentu/subjektu, kako je ovde opisano. U zavisnosti od načina uvođenja, jedinjenja mogu da se formulišu na različite načine, kako je diskutovano u daljem tekstu. Čvrsta kompozicija iz ovog pronalaska može da se primeni sama ili u kombinaciji sa drugim tretmanima.

[0055]Čvrsta kompozicija iz ovog pronalaska može dalje da se "adaptira za intravensku primenu". Ovo znači da se čvrsta kompozicija preferirano meša sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, preferirano sa faramceutski prihvatljivom tečnošču, na primer, vodom ili puferom ili bilo kojom tečnošću za rekonstituciju kako je opisano u daljem tekstu, tako da čvrsta kompozicija može da se koristi za intravenozu aplikaciju. Intravenozna primena je infuzija ili injekcija tečnih supstanci direktno u venu, obično sa špricem i šupljom iglom koja se zabode kroz kožu dovoljno duboko da se materijal primeni u telo subjekta.

[0056]Prema tome, u narednim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je prilagođena za primenu infuzijom ili injekcijom. Pod "infuzijom" se podrazumeva kontinurana primena u toku izvesnog vremenskog perioda. Na primer, ovakva primena može da traje između 10 minuta i 4 dana. Prema tome. može da traje najviše 1, 2, 3, 4, 5,6. 7,8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19. 20,21,22.23,24.32,40,48,56. 68,72. 86 ili 96 sati. "Injekcija" označava postupak kratkotrajne infuzije ubacivanja tečnosti u telo subjekta. Ovakva primena obično traje manje od 10 minula. Međutim, injekcija može da se ponovi više puta u toku dana. Na primer, injekcija može da se daje 1, 2, 3, 4. 5, 6, 7, 8 ili 9 puta dnevno. Dalje, injekcija(e) mogu da se primenjuju u toku 1, 2, 3 ili 4 dana. Međutim, primena injekcijom ili infuzijom može takođe da traje, ukoliko je potrebno. Jasno je da tačna dužina primene zavisi od mnogo faktora.

[0057] Obično, kompozicije za intravensku primenu su čvrste farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska izmešane sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, na primer sa sterilnim izotoničnim vodenim puferom da se formira farmaceutski rastvor. Kada je potrebno, ova kompozicija/rastvor može takođe da uključi rastvor za solubilizaciju i lokalni anestetik kao Sto je lignokain. kako bi se umanjio bol na meslu injekcije. Generalno, sastojci se koriste ili odvojeno ili izmešano zajedno u jediničnom doznom obliku, na primer. kao suvi liofilizirani prašak ili bezvodni koncentrat u hermetički zatvorenom kontejneru kao što je bočica, ampula ili saheta sa određenom količinom jedinjenja (I) i/ili jedinjenja (II). Kada se kompozicija/rastvor primenjuje putem infuzije, može da se dispenzuje u infuzionu bocu u kojoj se nalazi sterilna voda ili fiziološki rastvor farmaceutskog kvaliteta. Kada se kompozicija primenjuje injekcijom ili infuzijom, mogu da se obezbede ampule sterilne vode za injekcije ili fiziološkog rastvora, tako da sastojci mogu da se izmešaju pre primene.

[0058] Naziv "farmaceutski prihvatljiv" označava odobrenje od strane regulatome agencije ili drugih opšte poznatih farmakopeja za upotrebu na životinjama, a još preciznije na ljudima.

Generalno, "farmaceutski prihvatljiv" označava takođe "fiziološki prihvatljiv" što znači da je tečnost/nosač u skladu sa ili ima karakteristike normalnog funkcionisanja živog subjekta i da ne izaziva toksičnost ili bilo koje druge neželjene efekte. Ovakva tečnost/nosač normalno ima priblžno isti pH i/ili osmolaritet kao na primer tečnosti. kao što je krv. kod životinja.

[0059] "Farmaceutski prihvatljiva tečnost" može da bude jedan sa sledeće ne-ograničavajuće liste nevodenih ili vodenih rastvarača. Nevođeni rastvarači su propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja kao što je maslinovo ulje i injektibilni organski estri kao stoje etil oleat. Vodeni rastvarači uključuju vodu, alkoholno/vodene rastvore, emulzije ili suspenzije, uključujući fiziološki rastvor i puferovani medijum, rastvor natrijumovog jona, rastvor Ringerove dekstroze. dekstroze i natrijumovog jona, Ringer laktata ili stabilizovanih ulja. Intravenski vehikulumi uključuju vehikulume za nadoknadu tečnosti i hranljivih materija, nadoknadu elektrolita (kao što su oni na bazi Ringerove dekstroze) i slično. Preferirana farmaceutski prihvatl jiva tečnost je vodeni rastvor, na primer, sterilna voda za injekcije.

[0060] U nekim otelotvorenjima, čvrsta farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska se pre primene rekonstituiše. U drugim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska je prilagođena za rekonstituciju u vodi. "Reconstitucija u vodi" znači da se kompozicija (dehidrirana ili koncentrovana) ponovo prevede u tečno stanje dodavanjem farmaceutski prihvatljive tečnosti. kako je prethodno opisano. Preferirano, Čvrsta kompozicija iz ovog pronalaska se rekonstituiše u vodi. [0061 jPronalazak može da obuhvati različite čvrste kompozicije. Na primer. čvrsta kompozicija može da uključi jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) uz dodatak fosfatne soli. Podrazumeva se da kao "fosfatna so" može da se koristi bilo koja poznata fosfatna so. Fosfatne soli se odnose na mnogo različitih kombinacija hemijskih fosfata sa solima i mineralima. U jednom otelotvorenju u farmaceutskoj kompoziciji iz ovog pronalaska, najmanje jedna fosfatna so je natrijum fosfat, kalijum fosfat ili amonijum fosfat. Fosfatna so može da se izabere iz grupe koja se sastoji od Na2HP04(bezvodni), Na2HP04 • 2 H2O, Na2HP04 • 7 FhO, Na2HP04• 12 H20, NaH2P04 (bezvodni), NaH2P04 • H20. NaH2P04 • 2 H2O. K2HPO4(bezvodni) K2HP04 • 3 H20, KH2P04(bezvodni) i njihove smeše. [0062J U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, fosfatna so je Na2HP04• 2 H20 a količina Na2HPC»4 * 2 H20 prisutnog u kompoziciji je izabrana tako da je molarni odnos Na2HP04• 2 H20 za jedinjen je (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.04 do 0.4, preferirano od 0.05 do 0.35, od 0.075 do 0.25, od 0.09 do 0.2. U jednom otelotvorenju molarni odnos Na2HPC»4 • 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) je približno 0.144.

[0063]U narednim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, natrijum fosfat je NaH2P04* 2 H20, a količina NaH2P04 • 2 H20 prisutnog u kompoziciji je izabrana tako da je molarni odnos NaH2P04• 2 H2O za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.01 do 0.09 preferirano, od 0.015 do 0.07, od 0.02 do 0.05, od 0.025 do 0.04, od 0.035 do 0.05. U jednom otelotvorenju molarni odnos NaII2P04* 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) je približno 0.038.

[0064]U drugim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska uključuje dve različite soli natrijum fosfata. Opciono. dve različite soli natrijum fosfata su NaH2P04 • 2 FI20 i Na2HP04 • 2 H20.

[0065]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, količina NaH2P04 • 2 H20 i Na2HP04• 2 H2O prisutnih u kompoziciji je izabrana tako daje molarni odnos i NaH2P04• 2 H20 i Na2HP04• 2 H2O za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.02 do 0.5, preferirano, od 0.03 do 0.45. od 0.04 do 0.3, od 0.05 do 0.25, od 0.06 do 0.2, od 0.07 do 0.15. U jednom otelotvorenju, molarni odnos i NaFI2P04 • 2 H20 i Na2HP04 • 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) je približno 0.18. |0066]U nekim otelotvorenjima farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska, količina NaH2P04• 2 H2O i Na2HP04• 2 H20 prisutnih u kompoziciji je izabrana tako da je molarni odnos svakog od NaH2P04 • 2 H20 i Na2HP04• 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.02 do 0.5. preferirano od 0.025 do 0.4, od 0.025 do 0.3, od 0.025 do 0.2. od 0.03 do 0.1. U nekim otelotvorenjima. količina NaFbPCM • 2 H2O prisutnog u kompoziciji je izabrana tako da je molarni odnos NafiSPCM • 2 H2O za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.01 do 0.09 a količina NaiHPOj • 2 H2O prisutnog u kompoziciji je izabrana tako daje molami odnos Na2HPC>4 • 2 H2O za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.04 do 0.4. Takođe ovde mogu da se primene druge količine pojedinačno primenjenih foslatnih soli \H2HPO4 • 2 H2O i NaH2P04 * 2 H20 kako je prethodno opisano. U nekim otelotvorenjima. Čvrsta faramceutska kompozicija uključuje najmanje 1. 2. 3, 4. 5, 6 ili više fosfatnih soli. U jednom otelotvorenju. čvrsta farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska uključuje 2 (različite) fosfatne soli.

[0067]Kada se ovde koristi, za naziv "približno" se pođrazumeva da znači da može da bude varijacija u određenoj vrednosti ili opsegu (kao sto je pH. koncentracija, procenat. molaritet, vreme, itd.) do 5%, do 10%. do 15% ili do i uključujući 20% date vrednosti. Na primer. ukoliko formulacija sadrži približno 5 mg/ml jedinjenja, pođrazumeva se da to znači da formulacija može da ima između 4 i 6 mg/ml, preferirano između 4.25 i 5.75 mg/ml. još poželjnije između 4.5 i 5.5 mg/ml a čak još poželjnije između 4.75 i 5.25 mg/ml, a najpoželjnije je 5 mg/ml. Isto se odnosi na molaritet. Na primer. molaritet od približno 1 treba da se razume kao molaritet od između 0.8 do 1.2, preferirano. 0.85 do 1.15, još poželjnije, između 0.9 do 1.1, Čak još poželjnije, između 0.95 do 1.05 a najpoželjnije je 1.

[0068]Alternativno, ovaj pronalazak se odnosi na čvrste kompozicije koje uključuju jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) i neorgansku so različitu od fosfatne soli. U ovim kompozicijama, neorganska so može da bude ili jedna komponenta izdvojena iz jedinjenja (1) ili (II) (u ovom slučaju, nije prisutna fosfatna so). Alternativno, u kompoziciji iz pronalaska, neorganska so može da bude prisutna u kombinaciji sa najmanje jednim fosfatom. Naziv "neorganska so" kada se odnosi na ovde navedeno, označava svaku odgovarajuću neorgansku so. Opciono, neorganska soje izabrana od MgCh, CaCh. NH4CI. KCI ili NaCl. U nekim preferiranim otelotvorenjima, neorganska so je NaCl. U nekim otelotvorenjima farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, količina NaCl prisutna u kompoziciji iz ovog pronalaska (samog ili zajedno sa najmanje jednim fosfatom) je izabrana tako daje molami odnos NaCl za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 1.5 do 4. preferirano, od 1.8 do 3.7. od 1.85 do 3.6, od 1.9 do 3.4, a najpoželjnije, od 1.9 do 2.5. U jednom od tih otelotvorenja, molarni odnos NaCl za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) je približno 2.2.

[0069]U kompozicijama iz pronalaska, jedinjenja (I) i/ili jedinjenje (II) mogu da budu prisutni kao diastereomerne smeše ili smeše 1, 2, 3, 4. 5. 6, 7 ili 8 stereoizomera za jedinjenje (I) i 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 stereoizomera za jedinjenje (II). preferirano, jedan ili dva stereoizomera.

[0070] Jedinjenje formule (I ) može prema tome da ukl juči diastereomerne smeše jedinjenja

formule (I) ili smeše jednog ili više stereoizomera jedinjen ja formule (I). Jedinjenje (1) može da bude (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahiđro-L-biopterin. U narednim otelotvorenjima. jedinjenje (I) je (6S)-4-amino-5, 6, 7, 8-telrahidro-L-biopterin. U drugim otelotvorenjima. jedinjenje (I) je diastereomerna smeša koja uključuje više (6R)-4-amino-5.6.7.8-tetrahidro-L-biopterina

nego (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. U nekim otelotvorenjima, količina (6R)-4-amino-5,6,7(8-tetrahidro-L-biopterina i (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina je izabrana tako daje odnos količine (6R)-4-amino~5,6.7,8-tetrahidro-L-biopterina prema (6S)-4-amino-5,6,7,8-lelrahidro-L-biopterinu u rasponu od 0.5 do 2. preferirano, od 0.5 do 1.9, od 0.7 do 1.8, od 0.8 do 1.7. od 0.9 do 1.6. od 1 do 1.5, a najpoželjnije, od 1.1 do 1.4. U jednom otelotvorenju, količina (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina i (6S)-4-amino-5,6,7, 8-tetrahidro-L-biopterina je izabrana tako da je odnos količine (6R)-4-amino-5,6,7, 8-tetrahidro-L-biopterina prema

(6S)-4-amino-5.6,7,8-tetrahidro-L-biopterinu približno 1.3. U nekim otelotvorenjima. farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži samo jedinjenje (I).

[0071] Jedinjenje (I) može takođe da bude jedinjenje koje ima formulu (la):

[0072] Slično tome, jedinjenje formule (II), kada se odnosi na prethodno navedeno, može da uključi stereoizomerne smeše jedinjenja formule (II) ili smeše jednog ili više stereoizomera jedinjenja formule (II). U nekim otelotvorenjima farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska, jedinjenje (II) je 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterin. U narednom otelotvorenju, jedinjenje (II) je jedinjenje koje ima formulu (Ha):

[0073] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži samo jedinjenje (II).

[0074] U okviru čvrstih farmaceutskih kompozicija, jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) mogu takođe da budu prisutni u obliku slobodne baze. Kako se ovde koristi, "slobodna baza" se odnosi na oblik čiste baze amina, za razliku od njegovog oblika soli. Osim toga, ovaj naziv se koristi da opiše jedinjenje u obliku deprotonisanisanog amina. Uobičajeni kaunter jon je jon od neorganske kiseline kao što je negativno naelektrisani hlorid. Na primer, poređenje slobodne baze amina (NH2) sa amin hidrohloridom (NFh<+>Cl") kada se doda HCI.

[0075] Kako je prethodno navedeno, derivati biopterina su osetljivi na oksidaciju u tečnostima. Prema tome, čvrsta farmaceutska kompozicija može takođe da se obezbedi kao liofilizirana farmaceutska kompozicija. Kada se ovde koristi, naziv "liofiliziran" označava sušenje zamrzavanjem koji predstavlja proces dehidratacije. Sušenje zamrzavanjem se vrši zamrzavanjem materijala a nakon toga redukcijom okolnog pritiska kako bi se omogućilo da zamrznuta voda u materijalu sublimiše direktno iz čvrste faze u gasovitu fazu. U nekim otelotvorenjima, konačni sadržaj rezidualne vode u liofiliziranom produktu je između 0 % do 15 %, preferirano, između 0 % do 12 %, (m/m). Postupci za izvođenje liofilizacije su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

[0076] Kako je evidentno osobama sa iskustvom u tehnici, farmaceutske kompozicije mogu dalje da uključe 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više dodatnih ekscipijenata. "Farmaceutski ekscipijent" ili aditivi su jedinjenja koja se dodaju ujedinjenja formule (I) i/ili (II). Ovi aditivi mogu da imaju specifične funkcije. Mogu da se dodaju da povećaju masu, pomognu proces proizvodnje, poboljšaju stabilnost, pojačaju oslobađanje i usmerenje leka i modifikuju bezbednost leka ili farmakokinetički profil. Sastojci koji se koriste u toku proizvodnje lckovitog produkta ali koji nisu prisutni u čvrstoj kompoziciji iz ovog pronalaska, se takođe smatraju ekscipijentima (primeri uključuju vodu za liofilizirane produkte i inertni gas u praznom prostoru kontejnera). U pogodne farmaceutske ekscipijente spadaju škrob, glukoza, lakloza, saharoza, trehaloza, manitol. sorbitol, glicin, histidin. rafinoza. želatin, mah, pirinač. brašno, šelak, silika gel. natrijum stearat. glicerol monostearat. talk, natrijumov jon. suvo mleko u prahu, glicerol, propilen glikol. dekstroza. dekstran, voda, etanol i slično. Ukoliko je potrebno, kompozicija može takođe da sadrži minimalne količine sredstava za vlaženje ili emulgovanje ili sredstava za podešavanje pH. Ove kompozicije mogu da budu u obliku rastvora, suspenzija, emulzija i slično.

[0077]Na primer, ukoliko čvrsta kompozicija iz ovog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I) i/ili formule (II) i fosfatnu so, mogući dodatni farmaceutski ekscipijent može da bude neorganska so. Neorganska so može da bude bilo koja neorganska so, kako je prethodno opisano. Sa druge strane, ukoliko farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska uključuje jedinjenje formule (I) i/ili formule (II) i neorgansku so. dodatni farmaceutski ekscipijent može da bude fosfatna so. Fosfatna so može da bude bilo koja fosfatna so. kako je prethodno opisano.

[0078]Pored farmaceutskih ekscipijenata koji mogu da budu prisutni u čvrstim farmaceutskim kompozicijama iz ovog pronalaska, u nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može da uključi kristalnu vodu. a naravno da mogu da budu prisutni i drugi farmaceutski ekscipijenti. Kako se ovde koristi u skladu sa uobičajenim značenjem u tehnici, "voda za kristalizaciju" ili "voda za hidrataciju" ili "kristalna voda" označava vodu koja se javlja unutar kristala, u ovom pronalasku i neorganske soli kao Što su Na2HP04ili NaI l2P04 kao i derivat biopterina jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) mogu da imaju vodu za kristalizaciju. Dok se u čvrstim fosfatnim solima kao što su Na2HP04• 2 H20 ili NaH2P04• 2 H20 voda za kristalizaciju nalazi u definisanim stehiometrijskim količinama, količina vode za kristalizaciju koja se nalazi u čvrstom obliku jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) može da varira u zavisnosti od uslova za sintezu i/ili kristalizaciju jedinjenja koje se koristi za izradu čvrste formulacije iz ovog pronalaska. Bez želje da se vežemo za teoriju, veruje se da voda za kristalizaciju koja je prisutna u čvrstom obliku jedinjenja (I) ili jedinjenja (II) može, na primer, da bude vezana hidrogenskim vezama za dve amino grupe jedinjen ja (I) ili (II) koja su prisutna kao slobodna baza. U cilju ilustracije, u tom kontekstu se navodi jedinična doza kompozicije koja sadrži 650 ± 60 mg slobodne baze 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg kristalne vode, 70 ± 7 mg Na2HP04 • 2 H2O, 16.5 ± 2 mg NaH2P04 • 2 H2O i 350 ± 30 mg natrijum hlorida (NaCl). U ovoj jediničnoj dozi dve soli natrijum fosfata su prisutne kao dihidrati, dok se kristalna voda, koja je prisutna u količini 140 ± 30 mg kristalne vode odnosi samo na vodu koja je povezana sa slobodnom bazom jedinjenja (I) i/ili jedinjenja (II).

[0079]Kako je upravo opisano, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može da bude u jediničnoj dozi. "Jedinična doza" čvrstih farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska označava da su sastojci izmešani zajedno u jediničnoj dozi koja obično uključuje smešu komponenti aktivnog leka kao što su jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) i nelekovitih komponenti (ekscipijenata) kao što su najmanje jedna fosfatna so i/ili najmanje jedna neorganska so. Pored toga, jedinična doza može da uključi dodatne ekscipijente kao što su najmanje jedna fosfatna so ili najmanje jedna neorganska so i/ili drugi neobnovljivi materijal koji ne predstavlja ni sastojak ni ambalažu (kao što su šelak kapsule, na primer). Naziv jedinična doza može takođe da obuhvati neobnovljivu ambalažu (posebno kada je svaki produkt leka pojedinačno upakovan). Jedinična doza može takođe da uključi rekonstituisane čvrste farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska.

[0080]Kao primer jedinične doze dalje su đata izračunavanja molarnihg odnosa sastojaka u ovoj jediničnoj dozi.

i i i i i i i Molarni odnos između iinaci /njcdinjmjc (i) = 0,005989 mol /0,0027053 mol - 2.214

Molarni odnos između iinaci /njedinjenje<io = 0.005989 mol /0,0027282 mol — 2.195

Molarni odnOS između riNa2HP04 -2H20+ nNall2P04 -2H20/ njedinjenje (i)<=>0.0003932 mol + 0.0001057 mol/0,0027053 mol ~ 0.18

Molarni odnos između iiNa2HP04• 2 uzo + nNaH2P04 •21120/ njedinjenjefii)<=>0.0003932 mol<+>0.0001057 mol/0,0027282 mol - 0.18

Molami odnos između TlNa2HP04 • 2 H20 /njedinjenje!i) = 0.0003932 mol/0,0027053 mol -0.145

Molarni odnos između nNa2HP04 • 2H20/ njedinjenje (ii»=0.0003932 mol / 0,0027282 mol~0.144

Molami odnos između n NaH2P04 • 21-120 /Ujedinjenje (i)=0.0001057 mol/0.0027053 mol~0.038

Molarni odnos između n NaH2P04 •21-120 /njedinjenje (ti) = 0.0001057 mol / 0,0027282 mol~0.038

njedinjenje (i)<=>m jedinjenje (i)/M jedinjenje (i)<=>0, 710g/240.27 g mol"'=0.002955 mol njedinjenje (i)<=>m jedinjenje (i)/M jedinjenje (i) = 0, 590g/240.27 g mol"'=0,0024556 mol njedinjenje (i)<=>m jedinjenje (i)/Mjedinjenje (i)<=>0, 650g/240.27 g mol'<1>=0,0027053 mol njedinjenje (ii)<=>m jedinjenje (ii)/Mjedinjenje (ii)=0, 710g/238.25 g mol"<1>=0,00298 mol njedinjenje |ii)=m jedinjenje (ii/M jedinjenje (ii) = 0, 590g/238.25 g mol"<1>=0.0024763 mol njedinjenje (ii)<=>m jedinjenje (ii/M jedinjenje (ii)<=>0, 650g'238.25 g11101"'=0,0027282 mol iinaci = hinaci/Mnaci = 0,380g/58.44 g mol'<1>= 0,0065023 mol

iinaci = mNAci/MNAci= 0,320g/58.44 g mol"<1>= 0,0054757 mol

iinaci=niNAci/MNACi = 0,350g/58.44 g mol"<1>= 0.005989 mol

riNa2UP04 • 21120 - mNa2HP04 • 2 H2o/MNa2HP04 • 2 1-120 - 0.077g/l77.99 g mol"<1>= 0.0004326 mol iiNa2npo4 •2!!2o<=>niNa?iip()4 - 2 ii2o/MNa2HP04 •2H20= 0,()63g/177,99 g mol"<1>= 0.0003539 mol nNa2HP04 • 2 H2o<=>mNa2HP04 ■2H20/MNa2HP04 ■2H20<=>0.07g/177,99 g mol'<1>=0.0003932 mol

nNa!I2P04 • 2 H20<=>HlNaH2P04 -2H2o/MNaH2P04 • 2 H2C)<=>0,01 85g/l 56,01 g mol'<1><=>0.0001 1 85

mol

HNaM2P04 • 2 U20 = HlNaH2P04 • 2 H2o/M NaH2P04 • 2 1120 = 0.01 45g/l 56,01 g mol"1 = 0.0000929 mol

IlNaH2P04 •2H20<=>mNaH2P04 ■2H20/MNaH2P04 • 21120<=>0.0165g/l 56,01 g mol"<1>=0.0001057 mol

nii2o = mii2o/Mn20 = 0,17g/18,02g mol-<1>= 0.0094339 mol

rimo = mn2o/Mn2o = 0,11 g/18,02g mol1 = 0.0061043 mol

nti20 = mH20/Mi [20 = 0,14g/18,02g mol'<1>= 0.0077691 mol

[0081]Ukratko, jedinična doza sadrži 650 ± 60 mg slobodne baze 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina i/ili 4-amino-(6R,S)-5.6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg kristalne vode.

70 ± 7 mg Na2HP04 • 2 H20, 16.5 ± 2 mg NaH2P04 • 2 H20 i 350 ± 30 mg NaCl. U uobičajenim otelotvorenjima, ova jedinična doza se odnosi na i pakovana je za primenu u bočicama zapremine 50 ml pošto se nakon rekonstitucije sa zapreminom od 50 ml farmaceutski prihvatljivog nosača kao stoje voda za injekcije, dobija rastvor koji odmah može da se primeni kao infuzija ili injekcija. Prema tome, ukoliko se kao primer, koristi drugačija različita dozna jedinica, na primer bočica od 30 ml, količine svih komponenti kompozicije su prilagođene u skladu sa tim. U primeru bočice od 30 ml, količina svake komponente treba da se redukuje do 3/5 (60%). To znači da će jedinična doza od 30 ml da

sadrži 390 ± 36 mg slobodne baze 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterina i/ili 4-amino-(6R,S)-5.6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. 84 ± 18 mg kristalne vode. 42 ± 4.2 mg Na2HP042 H20. 9.9 ± 1.2 mg NaH2PO4-2H3Oi210± 18 mg NaCl.(0082]Farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može takođe da uključi druge molekule, na primer slična jedinjenja generisana u toku procesa izrade farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska. Prema tome. fannaceutska kompozicija iz ovog pronalaska može da uključi 1, 2, 3. 4, 5, 6, 7 ili više dodatnih jedinjenja. Ova dodatna jedinjenja mogu da budu izabrana od jednog ili više jedinjenja, uključujući, ali bez ograničenja na. grupu koja sadrži 4-amino-7.8-đihidro-L-biopterin (koji može da bude generisan spontanom oksidacijom 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, videti prethodno). 4-amino-L-biopterin. (6R,S)-5,6,7,8-Tetrahidro-L-biopterin, l-[(6R,S)-2,4-Diamino-5,6.7,8-tetrahidropteridin-6-il]propanol. l-[(6R,S)-2,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propan. (lR,2S)-l-[(6R,S)-2-(acetiiamino)-4-amino-5.6,7,8-tetrahidropterin-6-il]-1.2-diacetoksipropan, 2,4-Di-amino-7,8-dihidropteridin ili 2,4-Diaminopteridin. da pomenemo samo nekoliko ilustrativnih jedinjenja.

Kako je prethodno navedeno, pokazano je da derivati pteridina ispoljavaju osobine različite od drugih NO-inhibitora, što jedinjenje Čini potencijalno mnogo pogodnijim od "klasičnih" analoga arginina. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu liofilizirane farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska za tretman bolesti. U nekim otelotvorenjima, bolest je izabrana iz grupe koja obuhvata traumatično oštećenje mozga, ne-traumatično oštećenje mozga, preferirano slog ili meningitis, povećani kranijalni pritisak, sekundarno oštećenje mozga.

[0083]Naziv "traumuatično oštećenje mozga" ili "trauma mozga" se koristi kada se spoljašnjom silom traumatično povredi mozak. TOM može da se klasifikuje na osnovu ozbiljnosti, mehanizma (zatvoreno oštećenje ili oštećenje probijanjem lobanje) ili drugih karakteristika (na primer, do oštećenja je došlo na specifičnoj lokaciji ili široko rasprostranjenoj oblasti). Do traumatičnog oštećenja mozga može da dođe kao posledica fokalnog udarca po glavi, iznenadnim ubrzanjem/usporavanjem unutar lobanje ili kompleksnom kombinacijom i kretanja i iznenadnog udarca, kao i eksplozivnim udarom ili penetracijom projektila. Glasgovv Coma Scale (GCS). najčešće korišćeni sistem za klasifikaciju ozbiljnosti TOM, klasifikuje nivo svesti osobe po skali od 3-35 na osnovu govora, motorike i reakcija otvaranja očiju na stimulans. Generalno, prihvaćeno je daje TOM sa GCS od 13 ili iznad blago, 9-12 je umereno a 8 ili niže je ozbiljno. Slični sistemi postoje za malu decu. Sa dijagnostičke tačke gledanja, dalje postoji razlika između otvorenih i zatvorenih TOMa. Smatra se da je otvoreno TOM oštećenje u kome su moždane opne (Dura mater) mehanički razorene i mozak je u kontaktu sa spoljašnjom sredinom kroz ovaj otvor. Često, otvoreno TOM je povezano sa postojanjem ostataka likvora i moždanog tkiva. U zatvorenom TOM lobanja ili kranijum ostaju netaknute, a primarno oštećenje mozga (trauma) se karakteriše lokalnim lezijama kao što su kontuzije ili hematomi i/ili difuzno oštećenje cerebralnog tkiva. Naziv "kranijum" kada se ovde koristi, se odnosi na neurokranijum (gornji i zadnji deo lobanje) i viscerokranijum (deo lobanje koji pokriva mozak i lice) postojećih kostiju i hrskavice u skeletu glave kičmenjaka. "Intrakranijal" označava unutar kranijuma.

[0084] Nasuprot tome, "ne-traumatično oštećenje mozga" ne uključuje spoljašnju mehaničku silu da dođe do oštećenja mozga. U uzroke ne-traumatičnog oštećenja mozga mogu da se uključe nedostatak kiseonika, glukoze ili krvi. Infekcije mogu da izazovu encefalitis (oticanje mozga), meningitis (oticanje moždanica) ili trovanje ćelija kao na primer izazvano fulminantnom hepatičnom insuficijencijom. kao što mogu tumori ili otrovi. Do ovih infekcija može da dođe zbog sloga, srčanog udara, skoro udavljenja, gušenja ili dijabetične kome, trovanja ili drugih hemijskih uzroka kao što su trovanja alkoholom ili prekomerno doziranje narkoticima, infekcija ili tumora i degenerativnih stanja kao što su Alzheimer-ova bolest i Parkinsonova bolest. Akutna neurođegenerativna bolest je predstavljena kao "Šlog" i odnosi se na gubitak funkcije mozga zbog poremećaja u snabdevanju mozga krvlju, posebno kada sc to događa brzo, i često je povezana sa cerebrovaskulamom bolešću. Do ovoga može da dođe nakon ishemije (nedostatak protoka krvi) izazvane blokadom (tromboza, arterijska embolija) ili hemoragijom centralnog nervnog sistema (CNS) i intrakranijalnih krvnih sudova. Kao rezultat toga, obuhvaćena regija mozga ne može da funkcioniše normalno.

[0085] Naredna bolest koja može da se tretira je "meningitis", koji je akutna upala membrana koje pokrivaju mozak i kičmenu moždinu, poznate pod zajedničkim nazivom kao niožđanice. Upala može da bude izazvana infekcijom sa virusima, bakterijama ili drugim mikroorganizmima a rede sa određenim lekovima.

[0086] Pored oštećenja izazvanog u trenutku povrede, trauma mozga (ne-traumatično ili traumatično oštećenje mozga) izaziva "sekundarno oštećenje" ili "sekundarno oštećenje mozga", koje se odnosi na različita dešavanja do kojih dolazi u minutima i danima nakon povrede. Ovi procesi, koji uključuju promene u cerebralnom protoku krvi i pritisku unutar lobanje, značajno doprinose posledici nastaloj od početne povrede. Slučajevi sekundarnog oštećenja mogu da uključe, na primer. oštećenje na barijeri krv-mozak, oslobađanje faktora koji izazivaju inflamaciju, prekomerno oslobađanje slobodnih radikala, povećano oslobađanje neurotransmitera glutamata (povećana toksičnost), priliv jona kalcij uma i natrij uma u neuronima i disfunkcija mitohondrija. Kao rezultat sekundarnog oštećenja, povređeni aksoni u bcloj masi mozga mogu da se odvoje od tela svojih ćelija, što potencijalno ubija ove neurone. Drugi faktori u sekundarnom oštećenju su promene u protoku krvi u mozgu; ponavljanje privremene dezintegracije barijere krv-mozak: ishemija (insuficijencija protoka krvi); cerebralna hipoksija (insuficijencija kiseonika u mozgu); cerebralni edem (oticanje mozga): i povišeni intrakranijalni pritisak (pritisak unutar lobanje).

[0087] Takođe može da se dogodi da intrakranijalni pritisak raste zbog oticanja ili uticaja mase lezija, kao stoje hemoragija. Kao rezultat toga. cerebralni perfusioni pritisak (pritisak protoka krvi u mozgu) je smanjen; što dovodi do ishemije. Kada pritisak unutar lobanje raste veoma visoko, može da dovede do smrti mozga ili herniacije. pri čemu su delovi mozga pritisnuti strukturama u lobanji. Naziv "intrakranijalni pritisak" (ICP) označava pritisak unutar kranijuma i time u tkivu mozga i cerebrospinalnoj tečnosti (CST). Organizam ima različite mehanizme kojima održava stabilan ICP, a CST pritisak varira za približno 1 mmHg kod normalnih odraslih osoba u toku promena u produkciji i apsorpciji CST. ICP se meri u milimetrima živinog stuba (mmHg) i u mirovanju je normalno 7-15 mmHg za odrasle. Promene u ICP se pripisuju promenama zapremine jednog ili više odeljaka koji se nalaze u kranijumu. "Povišeni pritisak u kranijumu" ili "povećani intrakranijalni pritisak" označava povećanje pritiska u kranijumu subjekta u poređenju sa normalnim, zdravim subjektom. Kako je intakranijalni pritisak normalno između 7-15 mm Hg; pritisak od 20-25 mm Hg, gornja granica normalnog, se već smatra povećanim intrakranijalnim pritiskom i potreban je tretman za snižavanje ovog pritiska. Prema tome, kao povećani intrakranijalni pritisak može da se smatra bilo koji pritisak veći od 20 mm Hg u kranijumu subjekta u mirovanju, preferirano, pritisak veći od 25 mm Hg, veći od 26 mm Hg, veći od 27 mm Hg, veći od 28 mm Hg, veći od 29 mm Hg, veći od 30 mm Hg, veći od 31 mm Hg, veći od 32 mm Hg, veći od 33 mm Hg. veći od 34 mm Hg ili veći od 35 mm Hg.

[0088] U vezi sa ovim, u kontekstu ovog pronalaska je dalje otkriće upotrebe liofilizirane farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska u proizvodnji medikamenta za lečenje subjekta koji ima unutrašnju povredu glave, povećani kranijalni pritisak i sekundarno oštećenje mozga. "Unutrašnja povreda glave", kada se ovde koristi, je tip traumatičnog oštećenja mozga pri čemu kranijum i dura mater ostaju netaktnuti (videti takođe prethodno). |0089)Takođe, u kontekstu ovog pronalaska je otkriven postupak za lečenje bolesti kod sujekta uključujući fazu primene liofilizirane farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska na subjektu kome je to potrebno.

[0090]Ordinirajući lekar i klinički faktori će da odrede dozni režim za primenu. Kako je dobro poznato u medicinskoj tehnici, doziranje za bilo kog pacijenta zavisi od brojnih faktora, uključujući veličinu pacijenta, površinu tela. godine starosti, određeno jedinjenje koje se primenjuje, pol, vreme i način primene, opšte zdravstveno stanje i druge lekove koji se istovremeno primenjuju. Uobičajena dnevna doza može da bude. na primer, u rasponu od 2.5 mg/kg do 12.5 mg/kg telesne težine; međutim, doze ispod ili iznad ovih primera opsega su takođe primenljive. posebno imajući u vidu prethodno pomenute faktore.

[0091]Doze se preferirano daju jednom dnevno u toku maksimalno 4 dana, međutim, u toku progresije tretmana, doze mogu da se daju u mnogo dužim vremenskim intervalima a po potrebi mogu da se daju u mnogo kraćim vremenskim intervalima, na primer, dnevno. U preferiranim slučajevima, imuni odgovor se prati po ovde opisanim postupcima i drugim postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici i doze se regulišu, na primer, po vremenu, površini i/ili kompoziciji. Doze variraju, ali je preferirana doza za intravensku primenu jedinjenja (I) i/ili jedinjenja (II) od aproksimativno 2.5 mg/kg do 12.5 mg/kg telesne težine dnevno.

[0092]Ukoliko je prepisana injekcija ili kontinuirana kratkotrajna infuzija, ona takođe može da bude u rasponu od približno 1 ug do približno 1 mg jedinice po kilogramu telesne težine po minutu, tim redom. Progres može da se prati periodičnom analizom.

[0093]In vitro ispitivanje može opciono da se koristi kao pomoć za određivanje optimalnog raspona doze. Precizna doza koja se koristi u formulaciji takođe zavisi od načina primene i ozbiljnosti bolesti i treba da se odredi u skladu sa procenom ordinirajućeg lekara i okolnosti za svakog pacijenta. Efektivne doze mogu da se odrede iz doza-odgovor krivih dobijenih od test sistema in vitro ili životinjskog modela. Preferirano, farmaceutska kompozicija se primenjuje direktno ili u kombinaciji sa adjuvansima.

[0094]Maksimalna dnevna doza (MDD) je zasnovana na količini jedinjenja (I) i/ili (II), koja se obično koristi za glavnu indikaciju subjekata (na primer odraslih) po danu. Međutim, dozni režim može da se razlikuje za injekcije i infuzije ili čak višestruke injekcije i/ili infuzije dnevno. U nekim otelotvorenjima, u postupku za lečenje bolesti kod subjekta, maksimalna dnevna doza je 12.5 mg/kg telesne težine, preferirano, 12.5, 11.5, 10.5, 9.5 8.5, 7.5, 6.5. 5.5. 4.5, 3.5, 2.5 mg/kg telesne težine. U nekim otelotvorenjima, maksimalna dnevna doza je 10.0.

9.0 ili preferirano, 8.5 mg/kg telesne težine ili čak niže kao što su 7.5, 5.0, 2.5 mg/kg telesne težine.

[0095] Kako se ovđe koristi, interval koji se definiše kao "(od) X do Y" se podudara sa intervalom koji se definiše kao "između X i Y". Oba intervala speficično uključuju gornji limit a takođe i donji limit. To znači da. na primer, interval od "2.5 mg/kg do 12.5 mg/kg" ili "između 2.5 mg/kg do 12.5 mg/kg" obuhvata koncentraciju od 2.5. 3.5, 4.5, 5.5, 6.5, 7.5, 8.5, 9.5, 10.5, 11.5 i 12.5 kao i bilo koju datu međuvrednost.

[0096] Takođe je predviđeno da se farmaceutske kompozicije uključe u načela ko-terapije. to jest, ko-primenu sa drugim medikamentima ili lekovima, na primer, drugim lekovima za prevenciju, lečenje ili poboljšanje bolesti kao što su traumatično ili ne-traumatično oštećenje mozga.

[0097] "Subjekti" koji se tretiraju u ovom pronalasku su preferirano sisari kao Što su ljudi, majmuni, mačke, psi, konji, svinje, goveda, miševi ili pacovi, pri čemu su preferirani ljudi.

[0098] Ovaj pronalazak takođe razmatra postupak za izradu liofilizirane čvrste farmaceutske kompozicije koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II)

i

b) najmanje jednu fosfatnu so;

postupak uključuje:

aa) rastvaranje jedinjenja formule (III ) i/ili (II):

sa puferom, pri čemu pufer uključuje fosfat: i

bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa).

[0099] U ovom kontekstu, treba da se napomene da dok je jedinjenje formule (II) lako raspoloživo kao takvo iz sinteza, tipičan produkt sinteze jedinjenja formule (I) je njegov dihidrohlorid dihidrat pokazan u formuli (III). Iz ovog razloga, u postupku za izradu čvrste kompozicije iz pronalaska koja sadrži jedinjenje formule (I), 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin, početno jedinjenje je obično 4-amino-5.6.7,8-tetrahidro-L-biopterin dihidrohlorid dihidrat, jedinjenje formule (III).

[0100] Takođe, ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za izradu liofilizirane čvrste farmaceutske kompozicije koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

i

b) najmanje jednu neorgansku kiselinu, preferirano, NaCl;

postupak uključuje:

aa) rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili formule (II):

sa puferom;

bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa).

[0101] Kako je opisano u aa), pufer se koristi za rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili formule (II) da se dobije puferovani rastvor jedinjenja. Generalno, pufer je rastvor koji sadrži slabu kiselinu (ili bazu) i so te slabe kiseline (ili te baze). Osim toga, pufer se suprotstavlja promenama u pH kada se u njega dodaju male količine kiseline ili baze. Različiti fosfati mogu da formiraju više različitih kombinacija pufera. Tri moguća natrijum fosfata mogu da uključe NaH2P04- natrijum dihidrogen fosfat, Na2HP04- dinatrijum hidrogen fosfat, Na.3P04- natrijum fosfat.

[0102] Pufer u aa) može takođe da bude natrijum hidrogen fosfatni pufer koji uključuje najmanje jednu fosfatnu so. "Natrijum hidrogen fosfatni pufer" je pufer koji uključuje natrijum fosfatnu so. U nekim otelotvorenjima. pufer natrijum fosfata uključuje najmanje jednu so natrijum fosfata kako je prethodno opsiano. U drugim otelotvorenjima. pufer natrijum fosfata uključuje 2, 3. 4. 5 ili više soli natrijum fosfata, preferirano, dve različite fosfatne soli, kako je prethodno opisano. U narednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska, pufer natrijum hidrogen fosfata se izrađuje odvojenim rastvaranjem NaH2P04• 2 H20 i Na2HP04 * 2 H20.

[0103]Naziv "odvojeno rastvaranje" označava da se rastvaranje svakog natrijum fosfata vrši odvojeno od drugog, na primer u različitim staklenim posudama. U još jednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska, pufer natrijum hidrogen fosfata ima pH 7.4 dodavanjem rastvora NaH2P04 • 2 H20 u rastvor Na2HP04 • 2 H20.

[0104]Pored toga, pufer u aa) može da uključi NaOH, pufer natrijum hidrogen fosfata i vodu. Opciono, NaOH je 5N rastvor NaOH. "5N rastvor NaOH" označava rastvor NaOH (natrijum hidroksid) koji ima normalitet od 5 (5N). Ukoliko je koncentracija natrijum hidroksida c (NaOH) = 5 mol/L, tada je njegov normalitet 5N.

[0105]U nekim otelotvorenjima postupka iz ovog pronalaska, pufer sadrži 12-16 % (m/m) 5N NaOH, 8-12 % (m/m) pufera natrijum hidrogen fosfata i 74-78% (m/m) vode za injekcije.

[0106]U narednim otelotvorenjima postupka iz ovog pronalaska, pufer ima pH od približno 8,9, 10, 11, 12, 13 ili 14.

[0107]Čak u još nekom otelovorenju postupka iz ovog pronalaska, rastvor u fazi aa) ima pH od približno 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 preferirano, između 6.5-7.6. a najpoželjnije, približno 7.4.

[0108]Pufer može da se izradi na različite načine. Na primer, može da se izradi pod degasifikacijom da se dobije degasirani pufer. "Degasirani pufer" se odnosi na uklanjanje rastvorenih gasova, na primer, kiseonika iz tečnosti, posebno vode ili vodenih rastvora. Propuštanjem mehurića inertnog gasa kroz rastvor supstituišu se rastvoreni štetni reaktivni gasovi kao Što su kiseonik i ugljen dioksid. Obično se koriste azot, argon, helijum i drugi inertni gasovi. Za potpunu supstituciju, rastvor treba da se intenzivno meša i da se mehurići gasa propuštaju duže vreme. U nekim otelotvorenjima, pufer se degasira sa azotom sve dok sadržaj kiseonika ne bude < 1.0 ppm (delovi po milion). |0109]Kao naredna dodatna faza u postupku, rastvor dobijen u aa) može da se steriliše filtriranjem, preferirano sa filterom promera 0.22 pm. Sterilizacija filtriranjem obuhvata bilo koji proces koji eliminiše (uklanja) ili ubija sve oblike živih mikroorganizama, uključujući prenosiva sredstva (kao što su gljivice, bakterije, virusi, oblici spora, itd.) prisutna na površini. koja se nalaze u tečnosti, u leku ili u kompoziciji (čvrstoj ili tečnoj). Ovde se sterilizacija postiže filtriranjem. Sterilizacija može takođe da se izvrši toplotom, hemikalijama. zračenjem, visokim pritiskom ili njihovim kombinacijama u fazi filtriranja. Filter može da ima različite veličine pora. Uobičajeno, filter sa veličinom pora od 0.2 (im (mikrofiltracija) će efikasno da ukloni mikroorganizme. U biološkom procesu, virusi moraju da se uklone ili inaktiviraju, na primer. toplotom ili glutaraldehidom ili slično. Koristi se nanofiltracija sa veličinom pora manjom od 20-50 nm (nanofiltracija). Manja veličina pora smanjuje brzinu protoka. Za postizanje veće ukupne propusne moći ili da se izbegne prerano blokiranje, mogu da se koriste pre-filtri kako bi se zaštitili filtri sa malim porama membrana. [0110)U narednom otelotvorenju postupka iz ovog pronalaska, nakon izrade farmaceutske kompozicije liofilizacija započinje najkasnije nakon 2 sata, preferirano najkasnije nakon 1.5 sati, 1 sat kasnije, 30 minuta kasnije a najpoželjnije je najkasnije nakon 15 minuta.

[0111]U kontekstu ovog pronalaska je takođe otkrivena farmaceutska kompozici ja koja može da se dobije postupkom iz ovog pronalaska.

[0112]Za bolje rukovanje čvrstom farmaceutskom kompozicijom iz ovog pronalaska, dobijeni liofilizat u bb) ili farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska se puni u bočice, preferirano u količini od približno 1-1.5 g. preferirano, približno 1.25 g čvrste formulacije. Kada se koristi kao "jedinična doza", količina od približno 1-1.5 g ili preferirano, od približno 1.25 g čvrste formulacije se puni u bočice zapremine 50 ml. Naziv "bočica" se odnosi na (male) staklene ili plastične posude ili boce, koje se često koriste za čuvanje farmaceutskih kompozicija u čvrstom ili tečnom obliku. U novije vreme, bočice se često izrađuju od plastike, kao što su polipropilen ili polistiren. Naravno, bilo koji drugi pogodan kontejner može takođe da se koristi za čuvanje čvrste kompozicije iz pronalaska.

[0113]Za dobijanje injekcionog rastvora spremnog za upotrebu, postupak iz ovog pronalaska takođe uključuje fazu rekonstitucije liofilizata dobijenog u bb) u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za izradu injekcionog rastvora. Naziv "injekcioni rastvor" se odnosi na rastvor koji može da se koristi za intravensku primenu, preferirano kao injekcija ili infuzija (videti takođe prethodno otkriće za injekcije). Rastvor za injekcije uključuje farmaceutski prihvatljivu tečnost.

[0114]Za ovaj pronalazak je dalje karakteristična sledeća lista stavki:

Stavka 1. Čvrsta farmaceutska kompozicija koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

i

b) najmanje jednu fosfatnu so.

Stavka 2. Farmaceutska kompozicija iz stavke 1, pri čemu je najmanje jedna fosfatna so

natrijum fosfat, kalijum fosfat ili amonijum fosfat.

Stavka 3. Farmaceutska kompozicija iz stavke 2. pri čemu je fosfatna so izabrana iz grupe koja se sastoji od Na2HP04(bezvodni). Na2HP04• 2 H20, Na2HP04• 7 H20, Na2HP04• 12 H20, NaH2P04(bezvodni), NaH2P04 * H20, NaH2P04 * 2 H20, K2HPO4(bezvodni) K2HP04

• 3 H20, KH2P04(bezvodni) i njihovih smeša.

Stavka 4. Farmaceutska kompozicija iz stavke 2, pri čemu je fosfatna so Na2HP04 * 2 H20 i pri čemu je količina Na2HP04 • 2 H20 prisutnog u kompoziciji izabrana tako daje molarni odnos Na2HP04 • 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.04 do 0.4.

Stavka 5. Farmaceutska kompozicija iz stavke 2. pri čemu jc natrijum fosfat Nall;PO.; • 2 H20 i pri čemu je količina NaH2P04• 2 H20 prisutnog u kompoziciji izabrana tako da je molarni odnos NaH2P04 • 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 0.01 do 0.09.

Stavka 6. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-5. koja uključuje dve različite soli natrijum fosfata.

Stavka 7. Farmaceutska kompozicija iz stavke 6. pri čemu su dve različite soli natrijum fosfata NaH2P04 • 2 H20 i Na2HP04 • 2 H20.

Stavka 8. Farmaceutska kompozicija iz stavke 7, pri čemu je količina NaH2P04• 2 H20 i Na2HPC)4 • 2 H20 prisutnih u kompoziciji izabranalako da je molarni odnos i NaH2P04• 2 H20 i Na2HPC»4 • 2 H20 za jedinjenje (I) ili jedinjenje (ii) u rasponu od 0.02 do 0.5.

Stavka 9. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-8, pri čemu su jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) prisutni kao slobodne baze.

Stavka 10. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-9, pri čemu je farmaceutska kompozicija liofilizirana farmaceutska kompozicija.

Stavka 11. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-10, pri Čemu je jedinjenje (I) jedinjenje koje ima formulu (la):

Stavka 12. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-11, pri čemu je jedinjenje (II) jedinjenje koje ima formulu (Ha):

Stavka 13. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-12, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži dodatni farmaceutski ekscipijent.

Stavka 14. Farmaceutska kompozicija iz stavke 13, pri čemu je dodatni farmaceutski ekscipijent neorganska so.

Stavka 15. Farmaceutska kompozicija iz stavke 14. pri čemu je neorganska so izabrana od MgCI2, CaCb, NH4CI, KCI ili NaCl.

Stavka 16. Farmaceutska kompozicija iz stavke 15, pri čemu je neorganska so NaCl.

Stavka 17. Farmaceutska kompozicija iz stavke 16, pri čemu je količina NaCl prisutnog u kompoziciji izabrana tako daje molarni odnos NaCl za jedinjenje (I) ili jedinjenje (II) u rasponu od 1.5 do 4. preferirano, od 1.8 do 3.7.

Stavka 18. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-17, pri čemu kompozicija dalje uključuje kristalnu vodu.

Stavka 19. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-18, pri čemu je kompozicija prilagođena za rekonstituciju u vodi.

Stavka 20. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-19, pri čemu je kompozicija prilagođena za primenu infuzijom ili injekcijom.

Stavka 21. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-20, pri čemu je jedinjenje (I)

(6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahiđro-L-biopterin.

Stavka 22. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-21, pri čemu je jedinjenje (I)

(6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin.

Stavka 23. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-22, pri čemu je jedinjenje (I) diastereomerna smeša koja uključuje više (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina nego (6S)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina.

Stavka 24. Farmaceutska kompozicija iz stavke 23. pri čemu je količina (6R)-4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina i (6S)-4-amino-5.6.7.8-tetrahidro-L-biopterina izabrana tako daje odnos količine (6R)-4-amino-5.6.7,8-tetrahidro-L-biopterina prema (6S)-4-amino-5,6,7.8-tetrahidro-L-biopterinu u rasponu od 0.5 do 2. preferirano, približno 1.3.

Stavka 25. Farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1-24, pri čemu jedinična doza kompozicije sadrži 650 ± 60 mg slobodne baze 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg kristalne vode, 70 ± 7 mg Na2HPCM • 2 H20. 16.5 ± 2 mg NaH2P04• 2 H20 i 350 ±30 mg NaCl.

Stavka 26. Kompozicija iz bilo koje od stavki 1 -25. pri čemu kompozicija sadrži 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili više dodatnih jedinjenja, pri čemu su dodatna jedinjenja izabrana iz grupe koja se sastoji jednog ili više jedinjenja izabranih iz grupe koja sadrži 4-amino-L-biopterin, (6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin, l-[(6R,S)-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propanol, 1- [(6R,S)-2,4-diamino-5.6,7,8-tetrahidropteridin-6-il]propan. (1R,2S)-1-[(6R,S)-2- (acelilamino)-4-amino-5,6,7.8-tetrahidropterin-6-il]-l,2- diacetoksipropan, 2,4-diamino-7,8-dihidropteridin, 2,4-diaminopteridin.

Stavka 27. Liofilizirana farmaceutska kompozicija iz bilo koje od stavki 1 do 26 za upotrebu u tretmanu bolesti.

Stavka 28. Liofilizirana farmaceutska kompozicija za upotrebu iz stavke 27, pri čemu je bolest izabrana iz grupe koja sadrži traumatično oštećenje mozga, ne-traumatično oštećenje mozga, preferirano Šlog ili meningitis, povećan kranijalni pritisak, sekundarno oštećenje mozga.

Stavka 29. Postupak za izradu liofilizirane čvrste farmaceutske kompozicije koja uključuje

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (U): b) najmanje jednu fosfatnu so;

postupak uključuje:

aa) rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili (II):

sa puferom, pri čemu pufer uključuje fosfat:

bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa).

Stavka 30. Postupak za izradu rastvora za injekcije koji uključuje:

a) jedinjenje koje ima formulu (I):

i/ili jedinjenje koje ima formulu (II):

i

b) najmanje jednu fosfatnu so i opciono NaCl;

postupak uključuje:

aa) rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili (11): ili

sa puferom, pri čemu pufer uključuje fosfat;

bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa);

cc) rekonstituciju liofilizata dobijenog u bb) u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za izradu rastvora za injekcije, pri Čemu se liofilizat dobijen u bb) puni u bočice, preferirano bočice zapremine 50 ml. preferirano u količini od približno 1-1.5 g, preferirano 1.25 g čvrste formulacije.

Stavka 31. Postupak iz stavke 29 ili 30, pri čemu je pufer u aa) pufer natrijum hidrogen fosfata koji uključuje najmanje jednu fosfatnu so.

Stavka 32. Postupak iz bilo koje od stavki 29-31. pri čemu pufer u aa) uključuje NaOH. pufer natrijum hidrogen fosfata i vodu.

Stavka 33. Postupak iz stavke 31, pri čemu je NaOH 5N rastvor NaOH.

Stavka 34. Postupak iz stavke 31 pri čemu se pufer natrijum hidrogen fosfata izrađuje odvojenim rastvaranjem NaH2P04 * 2 H2O i NajHP04 • 2 H2O.

Stavka 35. Postupak iz stavke 33 pri čemu pufer natrijum hidrogen fosfata ima pH od 7.4 dodavanjem rastvora NaH2P04• 2 H20 u rastvor Na2HP04* 2 H2O.

Stavka 36. Postupak iz bilo koje od stavki 29-35, pri čemu pufer sadrži 12-16 % (m/m) NaOH 5N, 8-12 % (m/m) pufera natrijum hidrogen fosfata i 74-78% (m/m) vode za injekcije.

Stavka 37. Postupak iz bilo koje od stavki 29-36. pri čemu se rastvor dobijen u aa) steriliše filtriranjem, preferirano sa filtrom veličine pora od 0.22 um.

Stavka 38. Postupak iz bilo koje od stavki 29-37, pri čemu pufer ima pH od približno 8, 9. 10, 11, 12, 13 ili 14.

Stavka 39. Postupak iz bilo koje od stavki 29-38, pri čemu rastvor dobijen u fazi aa) ima pH od približno 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 preferirano, između 6.5-7.6, a najpoželjnije 7,4.

Stavka 40. Postupak iz bilo koje od stavki 29-39, pri čemu se liofilizat dobijen u bb) puni u bočice, preferirano u količini od približno 1-1.5 g, preferirano. 1.25 g čvrste formulacije.

Stavka 41. Postupak iz bilo koje od stavki 29-40, pri čemu se pufer izrađuje kao degasirani pufer.

Stavka 42. Postupak iz bilo koje od stavki 29-41, pri čemu se pufer degasira sa azotom sve dok sadržaj kiseonika ne bude < 1.0 ppm.

Stavka 43. Postupak iz bilo koje od stavki 29-42, pri čemu se nakon izrade rastvora liofilizacija započinje najkasnije 2 sata nakon toga.

PRIMERI

[0115]Naredni primeri dalje ilustruju pronalazak. Međutim, ovi primeri ne treba da se protumače kao ograničenje okvira ovog pronalaska. Primeri su dati u svrhu ilustracije i ovaj pronalazak je ograničen samo patentnim zahtevima.

Primer 1-Opisprocesaproizvodnje

[0116]VAS203 se izrađuje u višefaznoj sintezi počeviši od komercijalno raspoloživog L-biopterina. Sema procesa je pokazana na Slici 1. Sinteza VAS203 je zasnovana na objavljenim radovima W. Pfleiderer i saradnika u Pteridines 1989. 1, 199-210 i Pteridines 1995,6, 1-7. (0117] Cilj prve faze razvoja je bio da se reprodukuju procedure iz literature i da se proceni njihova izvodljivost za proizvodnju u većim količinama. Prečišćavanje međuproizvoda gasnom hromatografijom je eliminisano i supstituisano fazama precipitacije ili kristalizacije. Osim toga, izvršen je izbor molarnih odnosa reagenasa i uslova reakcije, tako da je omogućen jasan proces sve do međuproizvoda MAE 119 (4-amino-L-biopterin). (0118]Bilo je poteškoća da se proceni jasan i pouzdan način za hidrogenaciju MAE 119 u VAS203, korišćenjem Pt02kao katalizatora. Testirani su različiti rastvarači i vodeni medij umi sa različitim pH vrednostima, ali samo kada je korišćena razblažena hlorovodonična kiselina mogli su da se dobiju brzi i reproduktibilni rezultati, posebno za biostereomerni odnos lekovite supstance. Ukupna količina rezidulane platine može da bude drastično smanjena pre-hiđrogenacijom platina (IV) oksid katalizatora, čime se diastereomerni odnos neznatno menja. Pokazalo se daje izrada kiselog rastvora VAS203 teška, jer jednostavnom evaporacijom vode pod sniženim pritiskom ostaje ostatak sličan staklu. Nađeno je rešenje kada se za proces evaporacije koristi 2-propanol kao ko-rastvarač. Ovom procedurom se dobij a čvrsta supstanca, ali na nesreću. 2-propanol je inkorporiran u ovu čvrstu supstancu. Pod uobičajenim uslovima sušenja, količina rezidualnog 2-propanola nije mogla da se smanji ispod 5 % (m/m). Kako bi se prevazišao ovaj problem, može da se uključi finalna faza liofilizacije za generisanje VAS203. Jedinične serije mogu da se spoje da se dobiju veće količine. (0119]Potvrda ispitivanja strukture VAS203 je obezbeđena načinom sinteze, podržano osnovnim analizama, nuklearnom magnetnom rezonancom ('H-NMR i<I3>0-NMR), UV i IR spektroskopijom (rezultati nisu pokazani).

Primer 2

Opis i kompozicija Ickovitog produkta

[0120]VAS203 se isporučuje kao sterilan, beli do bledo crveni ili smeđi liofilizirani prašak koji se puni u staklenim bočicama zapremine 50 ml u atmosferi azota kao zaštitnoj atmosferi. Svaka bočica sadrži 650 ± 60 mg slobodne baze 4-amino-(6R.S)-5,6,7,8-tetrahiđro-L-biopterina i 140 ± 30 mg vode za kristalizaciju. Pored toga, bočica sadrži 350 ± 30 mg natrijum hlorida (NaCl), 70 ± 7 mg dinatrijum hidrogen fosfat dihidrata (Na2HP04 • 2 H2O) i 16.5 ± 2 mg natrijum dihidrogen fosfat dihidrata (NalbPCM • 2 H20). Granice tolerancije kompozicije lekovitog produkta su relativno visoke (± 10 %). Razlog za ovo je varijacija u sadržaju hidrohlorida u VAS203. Sadržaj hidrohiorida u VAS203 varira od serije do serije do 10 % (od 2.03 HC1 do 2.24 HCI). U toku izrade lekovitog produkta, hidrohlorid se neutrališe u ovom pronalasku dodavanjem natrijum hidroksida i natrijum-fosfatnog pufera da se dobije izotonični rastvor sa fiziološkom pH vrednošću. Prema tome, u toku neutralizacije takođe varira sadržaj generisanih molekula (natrijum hlorid, dinatrijum hidrogen fosfat i natrijum dihidrogen fosfat) u skladu sa sadržajem hidrohlorida određene serije VAS203. Date granice tolerancije su neophodne da se postigne specifikacija kvaliteta relevantnih parametara pH i osmolariteta. Kvalitet kompozicije 1 g VAS203 u bočicama je naveden uTabeli 2.

Farmakološki razv oj

[0121]Ovde je razvijen Čvrsti liofilizirani dozni oblik za VAS203 za izradu infuzionog rastvora.

[0122]1 g VAS 203rtalOg puferovanog rastvora natrijum hidroksid/natrijum hidrogen fosfat sa konačnim pH od 7.4 je izabran da se izradi aseptično, steriliše membranskom filtracijom i puni u staklene bočice zapremine 50 mL. Nakon toga. ovaj rastvor se osuši zamrzavanjem u skladu sa odabranim programom liofilizacije kojim se dobija liofilizirani produkt odlične stabilnosti. U ovoj čvrstoj kompoziciji. VAS 203 je prisutan kao slobodna baza 4-amino-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina. Bočice se u atmosferi azota zapuše sa zapušačima osušenim zamrzavanjem i zatvore sa belim zatvaračima pod vakuumom. Ekscipijenti se dodaju kako bi se dobio izotoničan rastvor sa fiziološkim pH nakon rekonstitucije sa 50 mL vode za injekcije. pH konačnog izotoničnog rastvora je 6.5 do 7.6. Finalna koncen tracija lekovite supstance VAS203 je 20 mg/mL.

Opis procesa proizvodnje i procesa kontrole

(0123]Na pH 7.4 4-amino-(6R,S)-5,6J.8-tetrahidro-L-biopterin dihidrohlorid dihidrat (VAS203) rastvoren u rastvoru pufera je veoma nestabilan i oksidiše u dva svoja metabolitta 4-amino-7,8-dihidro-L-biopterin i 4-amino-L-biopterin. Zbog toga je važno da se rastvor VAS203 izradi sa degasiranim puferom a nakon izrade rastvora VAS203, liofilizacija bi trebalo da započne bez odlaganja.

[0124]Kako bi se izvršila liofilizacija u bočicama zapremine 50 mL, treba da se izradi koncentrovani puferovani rastvor VAS203 (1 g VAS203ad10 g pufer). Rastvor pufera se izrađuje mešanjem osnovnih rastvora:

14 % (m/m) 5 N rastvora natrijum hidroksida (NaOH)

10 % (m/m) rastvora natrijum hidrogen fosfatnog pufera (NaPB)

500 mmol/L, pH 7.4

76 % (m/m) vode za injekcije

[0125]Sterilni puferovani rastvor se nakon toga degasira sa azotom sve dok sadržaj kiseonika ne bude <! .0 ppm. Za svaku bočicu se 9.0 g ovog puferovanog rastvora koristi za rastvaranje 1.0 g VAS203. Puferovani rastvor se puni u bočice ispunjene azotom a čvrsti (liofilizirani) VAS203 se pažljivo dodaje u toku 15 minuta u atmosferi azota, kao zaštitnoj atmosferi. Nakon provere pFl vrednosti, rastvor VAS203 se steriliše filtracijom kroz Millipak 200 filter promera 0.22 pm. 0.22 pm filteri se u potpunosti testiraju nakon upotrebe. Uzorak od 100 mL se uzima za bioburden test. Granice bioburden testa rastvora lekovitog produkta pre sterilizacije filtriranjem se definišu kao = 10 cfu/100 mL. Preostali rastvor se filtrira drugi put i podeli u bočice zapremine 50 mL, 10 g po bočici. Bočice se sterilišu pre punjenja suvom toplotom u skladu sa odeljkom 5.1,1. Evropske farmakopeje. Nakon liofilizacije. bočice se zatvore u atmosferi azota, zapuše sa zapušačima osušenim zamrzavanjem i zatvore sa belim zatvaračima pod vakuumom. Rastvor VAS203 se izrađuje kratko vreme pre sušenja zamrzavanjem. Proces punjenja pod aseptičnim uslovima je validiran pomoću kontrolnog filtera. Protočna karta uzastopnih faza procesa proizvodnje, koja pokazuje komponente korišćene u svakoj fazi je pokazana u Slici 2. Rezultat je čvrsta kompozicija u kojoj je VAS203 prisutan kao slobodna baza 4-amino-(6R.S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterin.

Stabilnost

[0126]Praćenje stabilnosti se vrši u toku 24 meseca. Uzorci se čuvaju "duže vreme" na 5°C (verum). Ubrzana studija stabilnosti se izvodi na 40°C/75% relativne vlažnosti u toku 6 meseci (verum). Analitičke procedure korišćene u programu stabilnosti obuhvataju testove za analizu, čistoću i sporedne supstance. Date specifikacije i primenjeni postupci su isti kao za oslobađanje lekovitog produkta.

[0127]Praćenje stabilnosti se izvodi u toku najmanje 60 meseci. Tabela 3 pokazuje uslove i period čuvanja u toku ispitivanja stabilnosti. Uzorci se čuvaju "duže vreme" na 5°C (verum). Ubrzana studija stabilnosti se izvodi na 40°C/75% relativne vlažnosti u toku 6 meseci (verum). Tabela 4 daje raspored testova za različite vremenske periode. Analitičke procedure korišćene u programu stabilnosti obuhvataju testove za analizu, čistoću i sporedne supstance. Date specifikacije i primenjeni postupci su isti kao za oslobađanje lekovitog produkta. Rezultati primera studije stabilnosti su pokazani u Tabeli 5 (koja je opisana kao Slika 4).

Diskusija

[0128]Vrednosti za stabilnost su raspoloživi za seriju čuvanu na 5°C i na 40°C/75% relativne vlažnosti, zaštićenu od svetlosti. Uočene su minorne promene za uzorke čuvane na obe temperature do 24 meseca, ali pokazuju trend ne-konzistentnosti i veruje se da je to u okviru analitičke varijabilnosti. Nisu formirani produkti degradacije. Moglo je da sc uoči blago povećanje prvog metabolita (produkt oksidacije) lekovite supstance (4-amino-7,8-dihidro-L-biopterin). Nakon 24 meseca čuvanja na 5°C u 7 od 10 bočica je nađeno ukupno 15 vidljivih čestica.

[0129]Vrednosti za stabilnost su raspoloživi za seriju čuvanu na 5°C i na 40°C/75% relativne vlažnosti, zaštićenu od svetlosti. Nisu uočene značajne promene na uzorcima čuvanim na obe temperature do 36 meseci. Nisu formirani produkti degradacije.

Zaključak

[0130]Bočice VAS203 lekovitog produkta su stabilne kada se čuvaju na 5°C. zaštićene od svetlosti, u toku manje od 36 meseci. Bočice VAS203 lekovitog produkta su stabilne kada se čuvaju na 40°C/75% relativne vlažnosti, zaštićene od svetlosti. manje od 6 meseci. Imajući ovo u vidu, rok upotrebe od 42 meseca je dat za 1 g liofiliziranog VAS203 praška punjenog u staklene bočice od 50 mL u atmosferi azota kao zaštitnoj atmosferi. Uputstvo za čuvanje je da se bočice čuvaju na 2-8°C i da bočice moraju da budu prekrivene aluminijumskom folijom i pakovane u kartonske kutije kako bi se zaštitile od svetlosti. Svi produkti rekonstitucije leka treba da se vizuelno provere na prisustvo čestica. Uputstvo za čuvanje treba da bude da se bočice Čuvaju na 2-8°C.

[0131]Rok upotrebe može da bude produžen ukoliko su raspoloživi odgovarajući podaci za dugotrajnu i ubrzanu stabilnost iz paralelne studije stabilnosti za bočice sa Ig VAS203 i bočice sa 50 mL placebo i da rezultati zadovoljavaju tekuće specifikacije. Rok upotrebe se određuje u skladu sa principima opisanim u ICH Q1E vodiču:

[0132]Ukoliko nije detektovana značajna promena pod ubrzanim uslovima posle 6 meseci a rezultati dugotrajnog čuvanja pokazuju malu ili ne pokazuju nikakvu promenu u tom vremenskom periodu i malu varijabilnost, dvostruki vremenski period u odnosu na vrednosti realnog vremena se koriste kao produžetak roka upotrebe, ali rok upotrebe ne može da bude duži od rezultata dobijenih za dugotrajno čuvanje za više ođ 12 meseci.

Primer 3-Stabilnost u toku pripreme za primenui utoku infuzije

[0133]Studija stabilnosti na sobnoj temperaturi se izvodi za lekovitu supstancu VAS203 za testiranje na bilo kakvu degradaciju rekonstituisanog rastvora u transparentnim polipropilen (pp) Špricevima od 50 mL koji su korišćeni u kliničkim studijama. U toku testiranja stabilnosti, PP špricevi su izloženi normalnoj dnevnoj svetlosti. Sadržaj rastvora, čistoća, sporedne supstance i pH su praćeni u toku 48 sati (početno, 6, 24, 48 sati nakon pripreme).Tabela 6pokazuje rezultate tesla stabilnosti.

Diskusija

[0134]Sadržaj rastvora (analiza) ostaje konstantan u toku navedenih granica (650 ± 60 mg) u toku 48 sati. U toku perioda ispitivanja, hromatografska čistoća za oba diastereomera je bila u okviru navedenih granica, nisu uočene značajne promene. Relativni sadržaj sporednih supstanci ostaje konstantan u okviru navedenih granica u toku 48 sati. Nisu formirani produkti degradacije. Blago povećanje može da se uoči za prvi metabolit VAS203 (4-amino-7.8-dihi dro-L-biopterin). Međutim, moguće je da je do ove oksidacije došlo zbog prisustva rezidualnog kiseonika u Špricu, između 6 i 48 sati promena je beznačajna. pH rekonslituisanog VAS203 rastvora ostaje konstantan u okviru dalih granica u toku 48 sati. Nije uočena promena. Osetljivost na svetlosl nije uočena do 48 sali.

Zaključak

[0135]Izvršena ispitivanja su pokazala daje rekonstituisani rastvor VAS203 stabilan u uređaju za primenu (50 mL PP špric) na sobnoj temperaturi, izložen normalnoj dnevnoj svetlosti, u toku 48 sati. Međutim, vreme upotrebe je smanjeno kako bi se izbegla mikrobiološka kontaminacija. Vreme upotrebe se definiše kao vremenska tačka izrade VAS203 rastvora plus 27 sati. [01361Treba da se napomene da oblici jednine uključuju i množinu ukoliko u kontekstu nije naglašeno drugačije. Premalome, na primer. kada je dato "reagens" to uključuje jedan ili više takvih različitih reagenasa a kada stoji "postupak" obuhvata ekvivalentne faze i postupke koji su poznali stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici da mogu da se modifikuju ili supstituisašu za ovde opisane postupke.

[0137] Ukoliko nije drugačije navedeno, naziv "najmanje" koji stoji ispred serije elemenata jasno je da se odnosi na svaki element u seriji. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da prepozna ili će biti u stanju da ustanovi koristeći ne više od rutinskog eksperimentisanja brojne ekvivalente sa ovde opisanim specifičnim otelotvorenjima pronalaska. Ovakvi ekvivalenti treba da budu obuhvaćeni ovim pronalaskom.

[0138] Kroz ovu specifikaciju i u zahtevima koji slede, ukoliko nije drugačije navedeno, reČ "uključuje" i varijante kao što su "uključivanje" i "uključujući", treba razumeti da pođrazumeva uključivanje navedenih celih brojeva i faze ili grupu celih brojeva ili faza, ali bez uključivanja bilo kog drugog celog broja ili faze ili grupe celog broja ili faze. Kada se ovde koristi naziv "uključujući" može da se zameni sa nazivom "koji sadrži" ili ponekad sa nazivom "koji ima".

[0139] Kada se ovde koristi "sastavljen od" isključuje bilo koji element, fazu ili sastojak koji nije naveden u navedenom elementu. Kada se ovde koristi, "u osnovi sastavljen od" ne isključuje materijale ili faze koji materijalno ne utiču na osnovne i nove karakteristike zahteva. U svakom ovde datom slučaju, svaki od naziva "uključujući", " u osnovi sastavljen od " i "sastavljen od" mogu međusobno da se zamene sa bilo kojim od druga dva naziva.

Claims (12)

1. Čvrsta farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje a) jedinjenje koje ima formulu (1): i/ili jedinjenje koje ima formulu (II): i b) najmanje jednu fosfatnu so.

2. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom I, naznačena time što je najmanje jedna fosfatna so natrijum fosfat, kalijum fosfat ili amonijum fosfat.

3. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačena time što je fosfatna so izabrana iz grupe koja sadrži Na2HP04(bezvodni), Na2HP04 • 2 H20, Na2HP04• 7 H20, Na2HP04• 12 M20. NaH2P04(bezvodni). NaH2P04 • H20, NaH2P04 • 2 H20, K2HPO4(bezvodni) K2HPO4• 3 H20, KH2P04(bezvodni) i njihove smeše.

4. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačena time što su jedinjenje (I) i/ili jedinjenje (II) prisutni kao slobodna baza.

5. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4, naznačena time što je farmaceutska kompozicija liofilizirana farmaceutska kompozicija.

6. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-5, naznačena time što farmaceutska kompozicija uključuje dodatni farmaceutski ekscipijent, preferirano neorgansku so, preferirano NaCl.

7. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 -6, naznačena time što kompozicija dalje uključuje kristalnu vodu.

8. Farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-7, naznačena time što jedinična doza kompozicije sadrži 650 ± 60 mg slobodne baze 4-amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidro-L-biopterina ili 4-amino-(6R,S)-7,8-dihidro-L-biopterina, 140 ± 30 mg kristalne vode, 70 ± 7 mg Na2HPC>4 • 2 H20, 16.5 ± 2 mg NaH2P04 • 2 H20 i 350 ± 30 mg NaCl.

9. Liofilizirana farmaceutska kompozicija u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8, naznačena time što je za upotrebu u tretmanu bolesti.

10. Liofilizirana farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačena time Stoje bolest izabrana iz grupe koja sadrži traumatično oštećenje mozga, ne-traumatično oštećenje mozga, preferirano slog ili meningitis, povećani kranijalni pritisak, sekundarno oštećenje mozga.

11. Postupak za izradu liofilizirane Čvrste farmaceutske kompozicije, naznačene time što uključuje: a) jedinjenje koje ima formulu (1): i/ili jedinjenje koje ima formulu (II): i b) najmanje jednu fosfatnu so i opciono NaCl; postupak uključuje: aaj rastvaranje jedinjenja formule (111) i/ili jedinjenja formule (JI): sa puferom, pri čemu pufer uključuje fosfat; bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa).

12. Postupak za izradu injektabilnog rastvora naznačenot time što uključuje: a) jedinjenje koje ima formulu (I): i/ili jedinjenje koje ima formulu (II): i b) najmanje jednu fosfatnu so i opciono NaCl; postupak uključuje: aa) rastvaranje jedinjenja formule (III) i/ili (II): sa puferom, pri Čemu pufer uključuje fosfat; bb) liofilizaciju rastvora dobijenog u aa). cc) rekonstituciju liofilizata dobijenog u bb) u farmaceutski prihvatljivoj tečnosti za izradu injektibilnog rastvora, pri čemu se liofilizat dobijen u bb) puni u bočice, preferirano u bočice od 50 mL, preferirano u količini od približno 1-1.5 g, preferirano 1.25 g Čvrste formulacije.