SA516371933B1 - تركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبْتيرين واستخدامات هذه التركيبات - Google Patents

تركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبْتيرين واستخدامات هذه التركيبات Download PDF

Info

Publication number
SA516371933B1
SA516371933B1 SA516371933A SA516371933A SA516371933B1 SA 516371933 B1 SA516371933 B1 SA 516371933B1 SA 516371933 A SA516371933 A SA 516371933A SA 516371933 A SA516371933 A SA 516371933A SA 516371933 B1 SA516371933 B1 SA 516371933B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
formula
phosphate
amino
Prior art date
Application number
SA516371933A
Other languages
English (en)
Inventor
سيتشورير بيتر
سيتشينزيل رينهارء
تيجتمير فرانك
Original Assignee
فاسوفارم جي إم بي إتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فاسوفارم جي إم بي إتش filed Critical فاسوفارم جي إم بي إتش
Publication of SA516371933B1 publication Critical patent/SA516371933B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبْتيرين biopterin وكذلك طرق للحصول على هذه التركيبات الصيدلانية الصلبة solid. تحتوي التركيبات على المكون الفعال وأملاح فوسفات phosphate. يمكن الحصول عليها من خلال التجفيد lyophilization وإعادة تركيبها للإعطاء داخل الوريد. كما يتعلق الاختراع بالتركيبات الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع لعلاج أمراض.

Description

١ ‏تركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبُتيرين واستخدامات هذه التركيبات‎
Solid Pharmaceutical Compositions Comprising Biopterin Derivatives and Uses of
Such Compositions ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات ‎biopterin (i on‏ وكذلك طرق للحصول على هذه التركيبات الصيدلانية الصلبة. كما يتعلق الاختراع بالتركيبات الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع لعلاج أمراض. 0 تكون مركبات ‎coil‏ ومشتقاتها ‎Ble‏ عن جزيئات صيدلانية مهمة. على سبيل المثال؛ فقد أجيزت ‎Hise‏ تترا هيدرو بَيُوبتيرين ‎tetrahydrobiopterin‏ (8114؛ سابروبتيرين ‎(sapropterin‏ ‏لعلاج فرط فنيل ألانين الدم ‎(HPA) hyperphenylalaninaemia‏ في المرضى الكبار والأطفال البالغين ؛ سنوات من العمر وأكبر والمصابين ‎EU‏ الفينيل كيتون ‎.(PKU)phenylketonuria‏ ‏لهذا الغرض» يتم صياغة التترا هيدرو بَيُوبَتِيرِينَ في العقار التجاري (الذي ‎ply‏ بالاسم كوفان ‎('Kuvan' | ٠‏ كقرص قابل للذوبان مع مانيتول ‎(E421) Mannitol‏ كلسيوم هيدروجين فوسفات ‎Calcium hydrogen phosphate‏ « غير مائي؛ كروسبوفيدون ‎Crospovidone‏ من النوع 1 حمض أسكوربيك ‎Ascorbic acid‏ (300)؛ صوديوم سيتاريل فيومارات ‎Sodium stearyl‏ ‎fumarate‏ وريبوفلافين ‎(E101) Riboflavin‏ انظر في هذا السياق أيضنًا الطلب الدولي 07 ‎VO‏ من بين مركبات ‎biopterin (yi gil)‏ الأخرى الواعدة علاجيًا ؛ -أمينو-» ‎YC‏ 8/-نترا هيدرو -|-بَيُوبتيرين | ‎4-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin‏ و4 -أمينو-ا ‎lA‏ ‏هيدرو -ا-بَيُوبتيرين ‎.4-Amino—7,8-dihydro-L-biopterin‏ وقد جد أن كلا المركبين يظهران خواصًا مختلفة عن خواص ‎NO ciliate‏ الأخرى» أي أن المركب ‎Lay‏ يكون ‎Gulia‏ على نحو أكبر من نظائر الأرجينين ‎arginine‏ "الكلاسيكية ‎Werner et al., (1996).) " classical‏ ‎Biochemical Journal 320, 93-6 ٠٠‏ أو البراءة الأمريكية رقم 29779717). ووجد أن كلا
لاد المركبين فعالان في ‎TBI‏ التجريبي (انظر على سبيل ‎JE‏ ¢ الطلب الدولي رقم $ ‎JAl ee‏ ت عي » البراءة الأمريكية رقم ‎AYYYAYA‏ » البراءة الأوروبية رقم 4033917 أى ل ‎Terpolilli et al.,‏ ‎(Neurotrauma. 2009; 26(11):1963-75‏ على الرغم من ذلك؛ لم تُجز حتى الآن مشتقات ‎(ysl)‏ هذه كدواء بغرض العلاج. وعليه؛ فإن هناك حاجة إلى توفير تركيبات صيدلانية مناسبة © للتطبيقات العلاجية في الإنسان. من الناحية المثالية؛ ينبغي أن تكون هذه التركيبة الصيدلانية سهلة التحضير والاستخدام وأيضنًا ثابتة - يلاحظ في هذا السياق أن مشتقات ‎Cpl)‏ المهدرجة حساسة ضد الأكسدة؛ متى تم حفظها على مدار فترة زمنية طويلة أو تم وضعها في محلول. وعليه يتمثل الهدف من الاختراع الحالي في توفير تركيبة صيدلانية محتوية على مشتقات ‎Oden‏ ‏تفي بهذه الاحتياجات. ‎٠‏ الوصف العام للاختراع يتم التغلب على هذه المشكلة من خلال نماذج الاختراع على النحو الوارد بعناصر الحماية؛ والموصوف في الوصف التفصيلي؛ والمشروح في الأمثلة والأشكال. يتعلق الاختراع الحالي في أحد النماذج بتركيبة صيدلانية صلبة (مناسبة للإعطاء داخل الوريد ) مشتملة على ‎٠‏ أ) مركب له الصيغة (ا): ‎NH, OH‏ ‎PN N A CH,‏ ‎XLT TL‏ ‎BN NTN‏ 0( و/أو مركب له الصيغة (ا): ‎NH, hig‏ ‎N OH‏ 3 حب ‎iN ha‏ ‎UY‏ ‎HN ONT ONT‏ ‎H‏ ‎(Ih‏ ‎TEVA‏
— ¢ — و ‎(a‏ ملح فوسفات ‎phosphate‏ واحد على الأقل. يمكن مواءمة التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي ل "لإعطاء داخل الوريد ‎intravenous‏ ‏يعني ذلك أنه؛ بعد خلط التركيبة الصلبة بمادة حاملة مقبولة صيدلانيًا؛ على نحو مفضل مائع مقبول © صيدلانيًا؛ على سبيل المثال ماء أو محلول ملحي منظم أو أي مائع إعادة تركيب؛ يتم الحصول على التركيبة التي يمكن استخدامها مباشرة على هذه الهيئة لاستخدامها داخل الوريد. وعليه؛ فإنه بعد خلط التركيبة الصلبة بالمادة الحاملة المقبولة صيدلانيًا تركيبة سهلة الاستخدام» يتم الحصول تركيبة استخدامها مناسب داخل الوريد 6 في أحد النماذج في التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع ‎Aad)‏ يكون ملح فوسفات واحد على ‎٠‏ الأقل عبارةٌ عن فوسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ ؛ بوتاسيوم فوسفات ‎potassium‏ ‎phosphate‏ أو أمومنيوم فوسفات ‎.ammonium phosphate‏ يمكن اختيار ملح الفوسفات من المجموعة المشتملة على 18211004 (خالٍ من الماء)؛ ‎NaH2PO4 (Na2HPO4 ٠ 12 120 (Na2HPO4 ٠7 120 (Na2HPO4 ٠ 2 H20‏ ‎JB)‏ من الماء)» ‎Ju) K2HPO4 (NaH2PO4 ٠ 2 1120 (NaH2PO4 ٠ H20‏ من الماء) ‎KH2PO4 (K2HPO4 ٠ 3 H20 |‏ (خال من الماء) وخلائط مما سبق. في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون ملح الفوسفات ‎Ble‏ عن ‎Na2HPO4 ٠ 2 H20‏ ويتم اختيار كمية ‎٠ 2 H20‏ 18211004 الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية ل 1120 2 ‎Na2HPO4 ٠‏ إلى المركب (ا) أو المركب ‎(I)‏ من ‎٠.04‏ إلى ‎RE‏ ‎٠‏ | في نماذج إضافية للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون فوسفات الصوديوم ‎sodium‏ ‎phosphate‏ عبارةً عن ‎(NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ ويتم اختيار كمية ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية لذ ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ إلى المركب (ا) أو المركب 0 من ‎ve ١‏ إلى 9 ‎EI‏ ‎TEVA‏
_ Qo _ في نماذج ‎(gal‏ تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي على ملحي فوسفات صوديوم مختلفين. ‎(Glad)‏ يكون ملحا فوسفات الصوديوم المختلفان ‎Sle‏ عن ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ .Na2HPO4 ٠ 2 ‏و1120‎ في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يتم اختيار كمية 2 ‎NaH2PO4 ٠‏ 120 و1120 2 ‎Na2HPO4 ٠‏ الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية لكل من ٠,١7 ‏من‎ (I) ‏إلى المركب (ا) أو المركب‎ Na2HPO4 ٠ 2 ‏و1120‎ NaH2PO4 ٠ 2 H20 إلى 5... في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يتم اختيار كمية 2 ‎NaH2PO4 ٠‏ 0 و1120 2 ‎Na2HPO4 ٠‏ الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية لكل من ‎NaH2PO4 ٠ 21120 ٠‏ و1120 2 ‎Na2HPO4 ٠‏ إلى المركب (ا) أو المركب ‎(I)‏ من ‎٠,07‏ el في نماذج إضافية للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يوجد المركب )1( و/أو المركب )11( كقاعدة حرة. في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي تكون التركيبة الصيدلانية ‎He‏ عن تركيبة صيدلانية مجفدة. في نموذج آخر للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون المركب (ا) عبارةً عن مركب له الصيغة (ها):
NH, OH
PRI
PY a OH
HN NTN
(1A) في نموذج ‎AT‏ للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون المركب ‎Sle (I)‏ عن مركب ‎٠‏ ا له الصيغة (8اا): ‎TEVA‏
— أ — ‎NH, OH‏ ‎NX Ney ٠ 8 CH‏ ‎pe OH‏ ‎ONT NT‏ يرم ‎gy H‏ ‎(IIA)‏ ‏في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على سواغ ‎excipient‏ صيدلاني إضافي. في نموذج آخر للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون السواغ الصيدلاني الإضافي ‎Sie ©‏ عن ملح غير عضوي ‎.inorganic salt‏ يمكن اختيار الملح غير العضوي من 9012/ا؛ ‎«KCI (NH4CI 2‏ أو ‎(NaCl‏ على نحو مفضل يكون ‎Ald‏ غير العضوي ‎Sle‏ عن ‎NaCl‏ ‏في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يتم اختيار كمية ‎NaCl‏ الموجود في التركيبة الواردة بالاختراع الحالي بحيث تتراوح النسبة المولارية ل ‎NACH‏ إلى المركب )1( أو المركب ‎(I) | ٠‏ من ‎٠#‏ إلى 4؛ على نحو مفضل من ‎٠,8‏ إلى ‎FY‏ ‏في بعض النماذج تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي أيضًا على ماء بلورة. في نماذج أخرى يتم تهيئة التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي ليتم إعادة تركيبها في ماء. يعني "يتم تهيئتها ليتم إعادة تركيبها في ماء" أن التركيبة (المنزوع منها الماء أو المركّزة) يمكن إعادتها إلى الحالة السائلة وذلك بإضافة ماء. ‎٠5‏ في نماذج إضافية يتم تهيئة التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي لإعطائها بالتسريب أو الحقن. في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يكون المركب (ا) ‎Ble‏ عن (7)- ؛؟-أمينو-5» 27 لاء 8-تترا هيدرو - ا-بَيوبتيرين -0100-5,6,7,8-161721/010/-4-(65) 0167 10-ا. ‎TEVA‏
١ —
في نماذج إضافية للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يكون المركب ‎Ble (I)‏ عن (57)-
؛؟-أمينو 0 1 ‎oF‏ 8-تترا هيدرو -ا-بِيُوبتيرين ‎(6S)-4-Amino-5,6,7,8~tetrahydro—‏
0167 10-ا.
في نماذج أخرى للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يكون المركب (ا) ‎Hle‏ عن خليط
© مزدوج التحانس يشتمل على ‎LEA Vem (RY)‏ هيدرو -ا-بَيُوبْتيرِين أكثر من
(57)-؟ -أمينو-ه؛ ‎Vo‏ /-تترا هيدرو -|-بيوبتيرين.
في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يتم اختيار كمية (47)-4-أمينو ©
‎YA‏ 8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبُتِيرين و(57)-؟-أمينو-ه» ‎VC‏ 8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبَتِيرِينَ
‏بحيث تتراوح نسبة كمية (47|)-5-أمينو-5» 6 7» ‎BEA‏ هيدرو -ا-بَيُوبتيرين إلى (57)-؛- ‎Ye‏ أمينو - ا ا /-تترا هيدرو -|-بوبتيرين من ‎٠,5‏ إلى 31 على نحو مفضل ا تقريبًا .
‏في نماذج إضافية للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي» تحتوي جرعة وحدة بالتركيبة على
‎Te £700‏ مجم من القاعدة الحرة ل -أمينو-(47؛ )م ‎Vo‏ /-تترا هيدرو -|-بيوبتيرين
‎١ + VEo « 4-Amino—(6R,8)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin‏ مجم من ماء
‎sodium dihydrogen «has ‏مجم داي صوديوم هيدروجين فوسفات داي‎ ١ + ١/٠ ‏البلورة».‎ ‏؟ مجم صوديوم داي هيدروجين‎ + ١.5 (Na2HPO4 ٠ 2 H20) phosphate dihydrate ٠
‏فوسفات داي هيدرات ‎(NaH2PO4 ٠ 2 H20)‏ و ‎Vo + You‏ مجم كلوريد صوديوم 5000077
‎.(NaClj chloride
‏في نماذج أخرى للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي» تحتوي جرعة وحدة بالتركيبة على
‎1١+ 6‏ مجم من القاعدة الحرة ل -أمينو ح(تكاء 5( م كت ا /-تترا هيدرو -ا|-بيوبتيرين ‎Ov + 6 + 4-Amino-(6R,S)-5,6,7,8~tetrahydro-L-biopterin A‏ مجم من ماء البلورة
‎Na2HPO4 ) ‏مجم داي صوديوم هيدروجين فوسفات داي هيدرات‎ ١ + ٠١ « crystallization
‎NaH2PO4 ٠ ( ‏هيدرات‎ gly ‏5,؟ مجم صوديوم داي هيدروجين فوسفات‎ + ١١ (+ 2 H20
‎(NaCl) ‏مجم كلوريد صوديوم‎ ٠ + You ‏2)»؛ و‎ H20
“A ‏4؛‎ FY) ‏في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي تشتمل التركيبة على‎ ‏مركبات إضافية أو أكثر؛ حيث يتم اختيار المركبات الإضافية من المجموعة المشتملة‎ VT co 4- ‏على واحدة أو أكثر من المركبات المختارة من المجموعة المشتملة على 4-أمينو-ا- بَيُوبُتِيرِين‎ )64,5(- ‏8/-تترا هيدرو - ا-بيوبتيرين‎ oY ‏5)-ه 2ت‎ «R1) « Amino-L-biopterin iA Vl o— gi ght Y=(S (R1)]-) « 5,6,7,8-Tetrahydro-L-biopterin ٠ 1-[(6R,S)-2,4-Diamino-5,6,7,8- ‏هيدروبتيريدين- 6 يل]إبروبانول‎ ‏متثرا‎ VT co sil slat «Y=(S (R1)]-) « tetrahydropteridin-6-yl]propanol 1-[(6R,S)-2,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahydropteridin— ‏-يل]بروبان‎ ١ ‏هيدروبتيريدين-‎ ‎-/ YT om gid (sud ‏25(أسيتيل‎ (RY(S ‏25)-1-[(87؛‎ (RY) « 6-yllpropane
(IR,28)-1-[(6R,S)-2- ‏؟-داي أسيتوكسي-بروبان‎ . »٠-]لي-7-نيريتبورديه‎ bn ٠ (Acetylamino)-4-amino-5,6,7,8~tetrahydropterin-6-yl]-1,2-diacetoxy- 2,4-Diamino-7,8- ‏؛-داي أمينو -/اء . 8-داي هيدروبتيريدين‎ Y «propane .2,4-Diaminopteridine ‏؛داي أمينوبتيريدين‎ «Y « dihydropteridine ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضًا باستخدام تركيبة صيدلانية مجفدة واردة بالاختراع الحالي لعلاج مرض‎
‎AL Vo‏ بعض النماذج؛ يتم اختيار المرض من المجموعة المشتملة على تلف دماغي ناتج عن الصدمات؛ تلف دماغي غير ناتج عن الصدمات؛ على نحو مفضل السكتة ‎stroke‏ أو التهاب السحايا ‎meningitis‏ ؛ ارتفاع ضغط الدم القحفي ‎elevated cranial pressure‏ ؛ تلف المخ الثانوي .
‎(Lad ٠‏ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية مجفدة لاستخدامها في علاج مرض ما. في بعض النماذج؛ يتم اختيار المرض من المجموعة المشتملة على تلف دماغي ناتج عن الصدمات؛ تلف دماغي غير ‎mb‏ عن الصدمات؛ على نحو مفضل السكتة أو التهاب السحاياء ارتفاع ضغط الدم القحفي؛ تلف المخ الثانوي.
‎TEVA
‎q —‏ _ يتعلق الاختراع الحالي أيضنًا بطريقة لتحضير تركيبة صيدلانية مجفدة صلبة (مهيئة للإعطاء ‎Jala‏ ‏الوريد) ا على مركب له الصيغة (ا): ‎NH, OH‏ 0 ْم ‎on,‏ بحب ‎A‏ : ‎H a NT oH‏ ‎H‏ : 0( ° و/أو مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎NH, OH‏ ‎NN Ny CH,‏ ‎py Pe OH‏ ‎HN TNT ON‏ 1( 3 ب) - ملح فوسفات واحد على ‎Jay)‏ واختياريًا ‎«NaCl‏ ‏حيث تشتمل الطريقة على : ‎٠١‏ 0 إذابة مركب له الصيغة ‎(IN)‏ و/ أو مركب الصيغة )1( ‎OH XZ HCL x 2 HO‏ اطي 2 ‎iN A CH 4‏ ~ 8 ‎J OH‏ ب 2 ‎AL‏ ‎H‏ 2 )1( بمحلول ملحي منظم؛ حيث على نحو مفضل يشتمل المحلول الملحي المنظم على الفوسفات ‎phosphate‏ ؛ ‎TEVA‏
=« \ _ ب ب) تجفيد ‎lyophilization‏ المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ). في بعض النماذج؛ تشتمل طريقة الاختراع الحالي ‎Wad‏ على خطوة إذابة ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في مائع مقبول صيدلانيًا لتحضير محلول قابل للحقن ‎injectable‏ ‎.solution‏ ‎o‏ وفقا لذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضنًا بطريقة لتحضير محلول قابل للحقن مشتمل على: مركب له الصيغة (ا): ‎NH, 1 OH‏ ‎A N PN LOCH,‏ ما ‎YLT‏ ‎HN ONT ON‏ 0( و/أو مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎I OH‏ ‎MN CH.‏ 3 ص ‎Ri‏ ‎XTX‏ ‏ل ‎HN ON‏ ‎(Ih |‏ ‎0٠‏ و ب) ملح فوسفات واحد على الأقل واختياريًا ‎«NaCl‏ ‏حيث تشتمل الطريقة على : 0( إذابة مركب الصيغة ‎(I)‏ و/أو (١ا١):‏ ‎TEVA‏
— \ \ —
Ni. ‏تا م4 يبب‎ HO
N CH, ‏حلم‎ 3 [ot TI
HAT TNT TN
(1) بمحلول ملحي منظم؛ حيث على نحو مفضل يشتمل المحلول الملحي المنظم على الفوسفات؛ ب ب) تجفيد المحلول الذي تم الحصول عليه في 0 ¢ ‎(2a‏ إعادة تركيب ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في مائع مقبول صيدلانيًا ‏0 لتحضير محلول قابل للحقن؛ حيث يتم تعبئة ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في ‏قارورة. ‏في أحد نماذج طريقة الاختراع الحالي يتم تعبئة ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في ‎(Je ٠ ‏قارورة‎ ‎)١(‏ على نحو مفضل بكمية تبلغ حوالي ‎,5-١‏ جم؛ على نحو مفضل ‎),Y0‏ جم صيغة صلبة؛ أو ‎Y ) Yo‏ ( على نحو مفضل بكمية تبلغ حوالي ‎SE‏ جم ؛» على نحو مفضل جم صيغة صلبة. ‏في نماذج أخرى في طريقة الاختراع الحالي يكون المحلول الملحي المنظم في أأ) ‎Bile‏ عن محلول ‏صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم مشتمل على ملح فوسفات واحد على الأقل. ‏في نماذج أخرى في طريقة الاختراع الحالي يشتمل المحلول الملحي المنظم في 0 على ‎«(NaOH‏ ‏محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم ‎sodium hydrogen phosphate buffer‏ ‎٠‏ وماء. ‎(Glial‏ يكون ‎NaOH‏ عبارةً عن إذابة © ع ‎NaOH‏ ‏في نموذج آخر لطريقة الاختراع الحالي يتم تحضير محلول الصوديوم هيدروجين فوسفات الملحي ‏المنظم على نحو منفصل بإذابة 1120 2 ‎NaH2PO4 ٠‏ و1120 2 ‎.Na2HPO4 ٠‏ ‎TEVA
— \ \ — في نموذج ‎AT‏ لطريقة الاختراع الحالي يبلغ الرقم الهيدروجيني 011 لمحلول الصوديوم هيدروجين فوسفات الملحي المنظم ‎١,4‏ وذلك بإضافة مذاب ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ إلى مذاب ‎Na2HPO4‏ ‎٠ 2 H20‏ في بعض نماذج طريقة الاختراع الحالي يشتمل المحلول الملحي المنظم على 79-©؟ % (وزن/وزن) ‎NaOH ©‏ © ع؛ ‎١١-8‏ % (وزن/وزن) محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم 5 ‎PYA=YE‏ ‏(وزن/وزن) ماء للحقن. في نموذج آخر لطريقة الاختراع الحالي؛ يتم ترشيح المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ) في الحالة المعقمة؛ على نحو مفضل باستخدام مرشح ‎Y Y‏ و٠‏ ميكرو متر . في نماذج إضافية لطريقة الاختراع الحالي؛ يبلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول الملحي المنظم حوالي ‎AE SWAY AY AA ٠‏ في نموذج آخر أيضنًا لطريقة الاختراع الحالي؛ يبلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول في الخطوة أأ) حوالي ع ف كت اف ىك ‎٠١‏ أو ‎١١‏ على نحو مفضل بين 1-10 را على النحو الأفضل كا في نماذج أخرى لطريقة الاختراع الحالي؛ يتم تعبئة ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في قارورات؛ على نحو مفضل بكمية تبلغ حوالي ‎1,9-١‏ جم؛ على نحو مفضل ‎٠,75‏ جم صيغة ‎Vo‏ صلبة؛ أو على نحو مفضل بكمية تبلغ حوالي 1,5,4 جم؛ على نحو مفضل ‎١,١5‏ جم صيغة في نماذج إضافية لطريقة الاختراع الحالي يتم تحضير المحلول الملحي المنظم مع محلول ملحي منظم منزوع منه الغاز. في بعض النماذج؛ يتم نزع الغاز من المحلول الملحي المنظم بنيتروجين ‎nitrogen‏ إلى أن يبلغ محتوى الأكسجين 00/960 > ‎٠.١‏ جزء في المليون. ‎AY‏ نموذج ‎AT‏ لطريقة الاختراع الحالي بعد تحضير المحلول؛ يتم بدء التجفيد بعد ساعتين على الأكثر. يتعلق الاختراع الحالي ‎Unf‏ بتركيبة صيدلانية يمكن الحصول عليها بواسطة طريقة الاختراع الحالي. ‎TEVA‏
_ \ — يتعلق الاختراع الحالي ‎ad‏ باستخدام التركيبة الصيدلانية المجفدة الواردة بالاختراع الحالي في تصنيع دواء لعلاج خاضع مصاب بتلف دماغي ناتج عن الصدمات ‎Jie‏ تلف الرأس المغلق ‎closed‏ ‎head injury‏ ؛ ارتفا ع ضغط الدم القحفي ‎elevated cranial pressure‏ لكن ‎ay)‏ تلف المخ ‏الثانوي ‎secondary brain injury‏ أو تلف دماغي غير ناتج عن الصدمات ‎non-traumatic‏ ‎.meningitis ‏أو التهاب السحايا‎ stroke ‏السكتة‎ Jie brain injury ‎ad‏ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لعلاج مرض في خاضع؛ مشتملة على خطوة إعطاء تركيبة ‏صيدلانية مجفدة واردة بالاختراع الحالي لخاضع بحاجة إليها. في بعض النماذج» في طريقة علاج ‏مرض في خاضع يبلغ الحد الأقصى للجرعة اليومية ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم في ‎cand‏ على ‏نحو ‎(Jada‏ مف ‎Noe‏ أو دكات ‎LO, (Vo Ye ,A0‏ أو م مجم /كجم من وزن الجسم ‎Ve‏ في اليوم. ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضًا بتركيبة صيدلانية مجفدة لاستخدامها في علاج مرض في خاضع؛ حيث ‏يشتمل هذا الاستخدام على خطوة إعطاء تركيبة صيدلانية مجفدة واردة بالاختراع الحالي لخاضع ‏بحاجة إليها. في بعض النماذج؛ يبلغ الحد الأقصى للجرعة اليومية ‎Yo‏ مجم/كجم من وزن الجسم ‏في اليوم؛ على نحو مفضلء دراخات ‎do,‏ أو دراك مانت قا ‎LO,‏ أو م مجم/كجم ‎٠5‏ من وزن الجسم في اليوم. ‏في نموذج آخر أيضنًا يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية صلبة (مهيئة للإعطاء داخل الوريد) مشتملة ‏على ‏10 مركب له الصيغة (ا): ‎NH, 1 OH
A N A LOCH,
LT 3
HN ONT TH
(0 (I) ‏و/أو مركب له الصيغة‎ Yo.
TEVA
_ \ ¢ —_
NH, OH
EEN So
A OH
HAND ONT TH
(1 و ب) - ملح غير عضوي واحد على ‎(BY‏ على نحو مفضل ‎NaCl‏ في هذا النموذج؛ يمكن اختيار كمية ‎NaCl‏ الموجود في التركيبة الواردة بالاختراع الحالي بحيث © تتراوح النسبة المولارية ل ‎NaCl‏ إلى المركب (ا) أو المركب ‎(I)‏ من ‎٠,8‏ إلى 4؛ على نحو مفضل من ‎٠,8‏ إلى 7,؛ من ‎١,85‏ إلى 1,؛ من ‎٠,9‏ إلى ‎oF E‏ على النحو الأفضل من ‎٠,9‏ إلى ‎Yoo‏ في أحد النماذج تبلغ النسبة المولارية ل ‎NaCl‏ إلى المركب (ا) أو المركب )1( حوالي ‎XY‏ شرح مختصر للرسومات يوضح الشكل ‎١‏ تحضير ‎sala‏ عقار ¢ ‎(RT) sisal‏ )م ‎Vo‏ تترا هيدرو -|-بيوبتيرين ‎٠١‏ داي هيدرو كلوريد داي هيدرات ‎4-Amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L -biopterin‏ .(VAS203) dihydrochloride dihydrate يوضح الشكل ¥ طريقة تصنيع منتج عقار ‎VAS203‏ وففًا للاختراع. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: ‎Jia‏ أحد أغراض الاختراع ‎Jad)‏ في توفير تركيبات صيدلانية. ‎Bala)‏ إلى ‎cell‏ ينبغي أن تكون ‎Vo‏ هذه التركيبات سهلة الاستخدام وثابتة. وقد ‎anh‏ في هذه الوثيقة أنه باستخدام أملاح فوسفات صلبة ‏(بمفردها أو مع ملح غير عضوي ‎NaCl Jie‏ أو ‎(KCI‏ مع مشتقات بَيُوبُتيرين صلبة ‎Jie‏ مركبات ‏الصيغة (ا) أو )1( يؤدي إلى الحصول على (صيغ) تركيبات صيدلانية مهيئة جيدًا ‎aa‏ لتكون ذات ‏قيمة أو نطاق رقم هيدروجيني وكذلك تناضحية؛ فور إذابة؛ يكون مناسبًا على نحو مباشر لإعطائه ‏للعلاج. يتم وعلى نحو مناسب تهيئة التركيبات الصيدلانية الصلبة جيدًا وتكون سهلة الاستخدام على ‎TEVA
اج \ _ نحو ‎Bl (pala‏ لأنها مهيئة بالفعل للإعطاء داخل الوريد؛ مما يضمن أيضنًا بالتالي الاستخدام الآمن. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم حل مشكلة أكسدة مشتقات البَُوبُتيرين في سوائل وذلك بتوفير تركيبات ‎cade‏ فإن الاختراع الحالي يتعلق بتركيبة صيدلانية صلبة (مهيئة للإعطاء داخل الوريد) مشتملة © على أ) مركب له الصيغة )1( ‎BH.
OH‏ فاته بي يم ‎Ip oH‏ ل ‎HN nN NT‏ " )( و/أو مركب له الصيغة )11( ‎Ni, OH‏ ‎y ~ N TY CH,‏ ‎QOH‏ 8 1( ‎0٠‏ و ‎(oo‏ ملح فوسفات واحد على الأقل. ‎dali)‏ إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي ‎Wad‏ بتركيبة صيدلانية صلبة (مهيئة للإعطاء داخل الوريد) مشتملة على أ) مركب له الصيغة )1( ‎TEVA‏
_ أ \ _ ‎BH OH‏ م 2 ‎CH,‏ بحب ‎N‏ ~ ; ‎a. nN” OH‏ 0( و/أو مركب له الصيغة (١ا):‏ ‎NH, OH‏ ‎y ~ MN TY CH,‏ ‎OH‏ 8 ‎(Ih |‏ و ©( ملح غير عضوي واحد على الأقل؛ على نحو محدد ‎NaCl‏
يتعلق المصطلح 'صلبة' أو 'تركيبة ‎"Adis‏ عند استخدامه بهذه الوثيقة بجسيمات (أيونات 1005 ؛
ذرات ‎atoms‏ أو جزيئات ‎molecules‏ أو مركبات ) يتم رصها بإحكام. تكون القوى التي بين
الجسيمات ‎Saad‏ بحيث لا تتحرك الجسيمات بحرية لكن يمكنها الاهتزاز فقط. ‎cella Bag‏ يكون
للمادة الصلبة شكل وحجم ثابتين ومحددين. يتغير فقط شكل المواد الصلبة بالقوة؛ وليكن عند كسرها ‎٠‏ أو فصلها. في المواد الصلبة البلورية؛ يتم رص الجسيمات (الذرات؛ الجزيئات؛ أو الأيونات) بنمط
منتظم متكرر. هناك بنيات بلورية مختلفة ومتعددة؛ وقد يكون لنفس المادة أكثر من بنية واحدة (أو
‎sh‏ صلب). يشمل المصطلح "صلب" أيضنًا تركيبات /مواد/مواد صلبة بلورية أو غير بلورية. وعادةً
‏ما يتم تحديد الحالة الكلية عند درجة حرارة الغرفة والضغط المحيط. تمتل درجة حرارة الغرفة على
‏نحو شائع نطاقًا ‎Sia‏ لدرجات الحرارة التي لا يكون عندها الهواء ‎Gal‏ أو باردًاء وغالبًا ما تتراوح ‎Vo‏ بين ‎"٠‏ و*,7؟ درجة مئوية بمتوسط ‎١‏ ؟ درجة مئوية ‎Ve)‏ درجة فهرنهايت). يُقصد بالضغط المحيط
‏الضغط المتراوح بين 9060 و١١٠١‏ هكتو باسكال ‎(hPa)‏ على نحو مفضل حوالي ‎٠٠٠١‏ هكتو
‏باسكال. يمكن نقل المواد الصلبة إلى سوائل وذلك بالصهرء ويمكن تحويل السوائل إلى صلبة وذلك
‏بالتجميد. ربما تتغير المواد الصلبة مباشرّة ‎Wal‏ إلى غازات من خلال عملية التصعيد.
‎TEVA
-١7- ‏فور الإذابة في ساثل وليكن الماء)‎ sale) ‏يمكن إعطاء التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي‎ ‏(للإعطاء') الفردي. يسمح ذلك بإعطاء جرعة فعالة علاجيًا من التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع‎ ‏الحالي لخاضع.‎ (11) ‏عبارةً عن جرعة من مركب الصيغة (ا) و/أو مركب الصيغة‎ "ladle ‏تكون "الكمية الفعالة‎ ‏تحدث التأثيرات التي تؤخذ من أجلها. سوف تعتمد الجرعة الدقيقة على غرض العلاج؛ ويمكن تقديرها‎ 0 ‏من قبل ذي المهارة في المجال باستخدام تقنيات معروفة. على النحو المعروف في المجال والموصوف‎ ‏أعلاه؛ قد يكون ضبط الإعطاء الجهازي مقابل الموضعي؛ والعمر؛ ووزن الجسم؛ والصحة العامة؛‎ ‏والنوع؛ والنظام الغذائي؛ وزمن الإعطاء؛ وتفاعل العقاقير وشدة الحالة ضروريًا؛ ويمكن التأكد منه‎ ‏بالتجارب التقليدية من قبل أولئك المتمرسين في المجال. في هذا السياق» يلاحظ مرةً أخرى أن كلا‎ 5,67,8- 4-Amino— ‏هيدرو -ا-بُوبتيرين‎ LEA YU ‏المركبين» ؛-أمينو-ه»‎ ٠ 4-/00100-7,8- ‏-داي هيدرو -ا- بَيُوبتيرين‎ V— ‏و -أمينو‎ tetrahydro—L-biopterin ‏فعالان صيدلانيًا. يلاحظ أيضًا أن 4 -أمينو-7 8-داي هيدرو -ا-‎ dihydro-L-biopterin
Cail) ‏الحصول عليه بالأكسدة‎ Say 4-Amino-7,8-dihydro-L-biopterin ‏َيُوبْتيرِين‎ ‏4-أمينو-ه؛ 26 لا 8-تترا هيدرو -ا-‎ (spontaneous oxidation ‏بالأكسدة الفورية‎ ‏وعليه؛ فإن تركيبة الاختراع قد‎ .4-/00100-5, 6, 7, 8-tetrahydro-L-biopterin ‏بَيُوبتيرين‎ ٠ 4-/00100-5,6,7,8- ‏8-تترا هيدرو -ا-بَِيُوبتيرين‎ oF 1 ‏تشتمل إما فقط على ؛-أمينو-ه»‎ 4-/00100-7,8- ‏أو ؛-أمينو-7ء 8-داي هيدرو -ا-بَيُوبتيرين‎ tetrahydro-L-biopterin ‏أو خليط من هذذين المركبين بأي نسبة.‎ dihydro-L-biopterin ‏يمكن وضع التركيبات الصلبة الواردة بالاختراع الحالي لاستخدامها في كل من تطبيقات البشرية‎ Ye ‏والبيطرية. يمكن إعطاء المركبات الموصوفة بهذه الوثيقة والتي تكون بالنشاط العلاجي المطلوب في‎ ‏على طريقة‎ ply ‏مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا لمريض/خاضع؛ على النحو الموصوف بهذه الوثيقة.‎ ‏يمكن صياغة المركبات بعدة طرق على النحو المناقش أدناه. يمكن إعطاء التركيبة الصلبة‎ (JAY) ‏الواردة بالاختراع الحالي بمفردها أو في توليفة مع أدوية أخرى.‎
TEVA
Cy A- ‏قد تكون التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي أيضًا "مهيئة للإعطاء داخل الوريد”. يعني ذلك أنه‎ ‏على نحو مفضل مائع‎ (Liana ‏حاملة مقبولة‎ sale ‏بعد خلط التركيبة الصلبة على نحو مفضل‎ ‏على سبيل المثال ماء أو محلول ملحي منظم أو أي مائع إعادة تركيب على النحو‎ (GV ana ‏مقبول‎ ‏الموصوف أدناه؛ يتم الحصول على التركيبة التي يمكن استخدامها مباشرةً على هذه الهيئة لاستخدامها‎ ‏تكون‎ Ally ‏داخل الوريد. وعليه؛ فإنه بعد خلط التركيبة الصلبة بالتركيبة الحاملة المقبولة صيدلانيًا‎ 0 ‏سهلة الاستخدام؛ والتي يكون استخدامها مناسبًا داخل الوريد؛ يتم الحصول عليها. يتم الإعطاء داخل‎ ‏الوويد بتسريب أو حقن مواد سائلة مباشرةً في الوريد عن طريق سرنجة وإبرة مفرغة يتم إدخالها من‎ ‏خلال الجلد بعمق كاف بالنسبة للمادة التي يتم إعطاؤها في جسم الخاضع.‎ ‏وعليه؛ فإنه في نماذج إضافية يتم تهيئة التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي لإعطائها‎ ‏بالتسريب أو الحقن. يُقصد ب "الترسيب" الإعطاء المستمر خلال فترة زمنية معينة. على سبيل المثال‎ ٠
OV ‏دقائق إلى ؛ أيام. وعليه قد يستغرق كحد أقصى‎ ٠١ ‏قد يستغرق هذا الإعطاء فترةً تتراوح بين‎
YY ‏قك امت‎ OA OY ‏كاد ما كك‎ OF OY Vad) ‏عت فلك‎ of ‏كت‎ oY ‏أو 97 ساعة. يعني "الحقن" طريقة التسريب المؤقت‎ GAT ‏آلاء‎ CTA ‏كد‎ (£0 EA FY (YE YY ‏دقائق. على الرغم‎ ٠١ ‏من‎ Jl ‏وذلك بوضع مائع في جسم خاضع. وعادةٌ ما يستغرق هذا الإعطاء‎ ‏؛‎ 2 7 ٠ ‏ذلك؛ يمكن تكرار الحقن عدة مرات في اليوم. على سبيل المثال؛ قد يتم الحقن‎ ge ٠ ‏أو ؛ أيام. على الرغم‎ © OY) sad ‏مرات في اليوم. يمكن إعطاء حقنة أو أكثر‎ 9 STACY Teo ‏فترات أطول إذا لزم الأمر. يتضح أن فترته‎ Wad ‏من ذلك؛ قد يستغرق الإعطاء بالحقن أو التسريب‎ ‏الدقيقة تعتمد على عدة عوامل.‎ aps daly ‏نمطيّاء يتم خلط التركيبات الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع الحالي والتي تعطى‎ ‏ببمادة حاملة مقبولة صيدلانيًاء على سبيل المثال؛ بمحلول ملحي منظم مائي معقم خافض للتوتر‎ Yo ‏قد تتضمن هذه التركيبة/المحلول أيضًا عامل‎ (lg pm ‏لتكويبن محلول صيدلاني. حينما يكون ذلك‎ ‏يتم التزويد‎ ple ‏الليجنوكايين لتخفيف الألم في موضع الحقن. على نحو‎ Jie ‏إذابة ومخدرًا موضعيًا‎ ‏في شكل جرعة وحدة؛ على سبيل المثال؛ في صورة مسحوق‎ le ‏بالمكونات إما منفصلة أو مخلوطة‎ ‏جاف مجفد أو ناتج تركيز خالٍ من الماء في حاوية محكمة الغلق مثل قارورة؛ أمبول أو ملبسة تشير‎ ‏حينما يتم إعطاء التركيبة/المحلول بالتسريب؛ يمكن توزيعه‎ (I) ‏إلى كمية المركب (ا) و/أو المركب‎ Yo
TEVA
-١4- ‏زجاجة تسريب محتوية على ماء صيدلاني معقم أو محلول ملحي. عند إعطاء التركيبة بالحقن أو‎ ‏التسريب؛ يمكن توفير ماء معقم للحقن أو محلول ملحي بحيث يمكن خلط المكونات قبل الإعطاء.‎
AT ‏يعني المصطلح 'مقبول صيدلانيًا" أنه مجاز من قبل الجهات الرسمية أو من قبل دستور أدوية‎ ‏على نحو عام لاستخدامه في حيوانات؛ وعلى نحو أكثر تحديدًا في أشخاص. على نحو عام يعني‎ ‏صيدلانيًا” أيضنًا 'مقبولًا فسيولوجيًا" أي أن المائع/المادة الحاملة تكون متوافقة مع أو تكون‎ Jedd © ‏ذات خصائص الاستخدام العادي لخاضع حي ولا تحدث أي سمية أو أي تأثيرات جانبية أخرى.‎ ‏يكون لهذا المائع/المادة الحاملة على نحو عادي تقريبًا عند نفس الرقم الهيدروجيني و/أو التناضح‎ ‏موائع مثل دم حيوان.‎ (Jal ‏مثل؛ على سبيل‎ ‏غير الحصرية التالية: مذيبات مائية أو غير‎ AGEN ‏المقبول صيدلانيًا" واحدًا من‎ All ‏قد يكون‎ ‏عن بروبيلين‎ He ‏تكون المذيبات غير المائية‎ .non—aqueous or aqueous solvents ‏مائية‎ ٠
Jie ‏؛ زيوت نباتية‎ polyethylene glycol ‏؛ بولي إيثيلين جليكول‎ propylene glycol ‏جليكول‎ ‎.ethyl oleate ‏أوليات‎ Ji) Jie ‏قابلة للحقن‎ organic esters ‏زيت الزيتون» واسترات عضوية‎ ‏أو‎ emulsions ‏/مائية؛ مستحلبات‎ alcoholic ‏محاليل كحولية‎ ple ‏تتضمن المذيبات الماثية‎ ‏في ذلك محلول ملحي وأوساط ذات محاليل ملحية منظمة؛ محلول‎ Ly ‏؛‎ suspensions ‏معلقات‎ ‏؛ ديكستروز‎ Ringer's dextrose ‏؛ ديكستروز رينجر‎ sodium ion solution ‏أيون صوديوم‎ Ve ‏أو‎ « lactated Ringer's ‏وأيون صوديوم 100 5000000 ؛ رينجر معالج بلاكتات‎ 86
Als ‏زيوت ثابتة. تتضمن المواد الناقلة التي تعطى داخل الوريد مائع ومكملات غذائية؛ مكملات‎ ‏وما شابه ذلك.‎ (Ringer's dextrose ‏بالكهرباء (مثل تلك المواد المعتمدة على ديكستروز رينجر‎ ‏على سبيل المثال ماء معقم للحقن.‎ Sle ‏عن مذيب‎ Ble ‏يكون المائع المفضل المقبول صيدلانيًا‎ ‏تركيب التركيبة الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع الحالي قبل‎ sale) ‏في بعض النماذج؛ يتم‎ Yo ‏تركيبها‎ sale) ‏يتم تهيئة التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي ليتم‎ cal ‏الإعطاء. في نماذج‎ ‏إعادة تركيبة (منزوع منها الماء أو مركّزة) إلى الحالة السائلة‎ "ele ‏في ماء. يعني "معاد تركيبها في‎ ‏وذلك بإضافة مائع مقبول صيدلانيًا على النحو الموصوف أعلاه. على نحو مفضل؛ يتم إعادة تركيب‎ ‏التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي في ماء.‎
١. ‏قد تشتمل التركيبة الصلبة على‎ (Jal) ‏قد يشتمل الاختراع على تركيبات صلبة مختلفة. على سبيل‎ ‏بالإضافة إلى ملح فوسفات. يُقصد ب "ملح فوسفات" أن أي ملح‎ (I) ‏المركب )1( و/أو المركب‎ ‏فوسفات معروف يمكن استخدامه. تشير أملاح الفوسفات إلى الكثير من التوليفات المختلفة للفوسفات‎ ‏الكيميائي مع أملاح ومعادن. في أحد النماذج في التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون‎ ‏؛ بوتاسيوم‎ sodium phosphate ‏عن فوسفات صوديوم‎ Sle ‏ملح فوسفات واحد على الأقل‎ ©
Sa ammonium phosphate ‏أو أمومنيوم فوسفات‎ potassium phosphate ‏فوسفات‎ ‎Na2HPO4 ‏اختيار ملح الفوسفات من المجموعة المشتملة على 81821104 (خالٍ من الماء)‎ ‏(خالٍ من الماء)؛‎ 12112004 (Na2HPO4 ٠ 12 H20 «(Na2HPO4 ٠7 H20 «+ 2 H20
K2ZHPO4 ٠ 3 ‏(خالٍ من الماء)‎ K2HPO4 (NaH2PO4 ٠ 2 1120 18112004 ٠ H20 ‏من الماء) وخلائط مما سبق.‎ JB) KH2PO4 120 | ٠ ‏عن‎ Ble ‏في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يكون ملح الفوسفات‎ ‏الموجودة في التركيبة بحيث‎ "18211004 ٠ 2 H20 ‏ويتم اختيار كمية‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20 ‏إلى‎ ٠5604 ‏من‎ (I) ‏إلى المركب )1( أو المركب‎ 18211004 ٠ 2 H20 ‏تتراوح النسبة المولارية ل‎ ‏أحد‎ BY ‏إلى‎ ١.04 Geen Yo ‏من 075 إلى‎ Fo ‏إلى‎ ١.05 ‏؟ على نحو مفضل من‎ ‏أو المركب (!!) حوالي‎ (I) ‏إلى المركب‎ 818211004 ٠ 2 H20 ‏النماذج تبلغ النسبة المولارية ل‎ ٠
Vee ‏في نماذج إضافية للتركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يكون فوسفات الصوديوم عبارةً عن‎ ‏الموجود في التركيبة بحيث‎ 18112004 ٠ 2 H20 ‏ويتم اختيار كمية‎ «NaH2PO4 ٠ 2 H20 ‏إلى‎ 50٠ ‏من‎ (I) ‏إلى المركب )1( أو المركب‎ 18112004 ٠ 2 H20 ‏تتراوح النسبة المولارية ل‎
CE ‏إلى 56 من 76 إلى‎ ١7 ‏على نحو مفضل من 015 إلى ارت من‎ 05 ٠ ‏إلى‎ 118112004 ٠ 2 H20 J ‏من 078 إلى 3.000 أحد النماذج تبلغ النسبة المولارية‎ . ٠,077 ‏حوالي‎ (I) ‏أو المركب‎ (I) ‏المركب‎ ‏تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي على ملحي فوسفات صوديوم‎ oa ‏في نماذج‎
NaH2PO4 ٠ 2 H20 ‏عن‎ Sle ‏يكون ملحا فوسفات الصوديوم المختلفان‎ (Glad) ‏مختلفين.‎ ‎.Na2HPO4 ٠ ‏و2120‎ Yo yy
NaH2PO4 ٠ 2 ‏في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يتم اختيار كمية‎ ‏الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية لكل من‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20 5 H20 ٠,١7 ‏من‎ (I) ‏إلى المركب (ا) أو المركب‎ Na2HPO4 ٠ 2 ‏و1120‎ NaH2PO4 ٠ 2 H20 ‏إلى 0.75؛ من‎ ١.05 geen VW ‏إلى‎ ١604 Genito ‏إلى‎ ١.07 ‏إلى 0,5؛ على نحو مفضل من‎
NaH2PO4 ‏أحد النماذج تبلغ النسبة المولارية لكل من‎ ov he ‏إلى‎ 07 een, Y ‏إلى‎ 07 0
SA ‏حوالي‎ (I) ‏إلى المركب (ا) أو المركب‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20 5+ 2 H20
NaH2PO4 ٠ 2 ‏في بعض نماذج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي؛ يتم اختيار كمية‎ ‏الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية لكل من‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20 5 H20 ٠,١7 ‏من‎ (I) ‏إلى المركب (ا) أو المركب‎ Na2HPO4 ٠ 2 ‏و1120‎ NaH2PO4 ٠ 2 H20
LY ‏إلى‎ ٠.075 ‏إلى 0.4؛ من 075 إلى 0.7 من‎ ١075 ‏نحو مفضل من‎ eee ‏إلى‎ ٠ ‏الموجود في‎ 118112004 ٠ 2 1120 ‏في بعض النماذج يتم اختيار كمية‎ .0.١ ‏من 507 إلى‎ ‏إلى المركب (ا) أو المركب (ا!)‎ NaH2PO4 ٠ 2 H20 ‏التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية ل‎ ‏الموجودة بحيث تتراوح النسبة‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20 ‏من 0.01 إلى 0.094 ويتم اختيار كمية‎ ia vt ‏إلى‎ ٠.64 ‏من‎ (I) ‏إلى المركب (ا) أو المركب‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20 ‏المولارية ل‎
NaH2PO4 ٠ ‏و‎ Na2HPO4 ٠ 2 1120 ‏يمكن أيضًا استخدام الكميات الأخرى لملحي فوسفات‎ Vo ‏الموضوعين على حدة على النحو الموصوف أعلاه. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة‎ 2 H20 ‏أملاح فوسفات؛ أو أكثر. في أحد النماذج‎ To ‏4؛‎ FY ١ ‏الصيدلانية الصلبة على الأقل على‎ ‏تشتمل التركيبة الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع الحالي على ملحي فوسفات (مختلفين).‎ ‏أنه يعني إمكانية وجود تغيير في القيمة أو‎ a ‏عند استخدامه بهذه الوثيقة؛ يُفهم من المصطلح‎ ‏النطاق المناظر (مثل الرقم الهيدروجيني؛ التركيز؛ النسبة المئوية؛ المولارية؛ الزمن إلخ.) الذي قد‎ ٠ ‏من القيمة المعطاة. على‎ 967٠0 ‏يصل إلى 965؛ حتى 0٠96؛ حتى 9615 أو حتى وبما في ذلك‎ ‏سبيل المثال؛ إذا اشتملت الصيغة على حوالي © مجم/مللي لتر من المركب؛ يُفهم من ذلك أن‎ ‏الصيغة قد تقع بين ؛ و١ مجم/مللي لتر؛ على نحو مفضل بين 5:75 و 5,75 مجم/مللي لتر؛ على‎ 5,75 5 4,75 ‏بين‎ Saati ‏نحو أكثر تفضيلًا بين 0,£ 0,05 مجم/مللي لتر وحتى على نحو أكثر‎ ‏حيث يكون © مجم/مللي لتر هو القيمة الأكثر تفضيلًا. ينطبق ذلك أيضًا على‎ il ‏مجم/مللي‎ YO
TEVA yy ‏إلى‎ ١8 ‏أنها مولارية تقع بين‎ ١ ‏المولارية. على سبيل المثال يُفهم من المولارية التي تبلغ حوالي‎ ‏حتى على‎ ٠,١ ‏على نحو مفضل 85 إلى 15,؛ على نحو أكثر تفضيلًا بين 0.9 إلى‎ ٠١" ‏هو القيمة الأكثر تفضيلا.‎ ١ ‏حيث يكون‎ ٠,05 ‏نحو أكثر تفضيلًا بين 95 إلى‎ (I) ‏على نحو بديل؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صلبة؛ تشتمل على المركب )1( و/أو المركب‎ ‏وملح غير عضوي مختلف عن ملح فوسفات. في هذه التركيبات؛ قد يكون الملح غير العضوي إما‎ © ‏عبارةً عن مكونات فردية بعيدًا عن المركب (ا) أو )11( (في هذه الحالة؛ لا يكون هناك ملح فوسفات).‎ ‏على‎ aly ‏على نحو بديل؛ في تركيبة الاختراع قد يوجد الملح غير العضوي في توليفة مع فوسفات‎ ‏الأقل. يعني المصطلح "ملح غير عضوي" عند الإشارة إليه بهذه الوثيقة كل ملح غير عضوي‎ ‏أو‎ (KCI (NH4CI (CaCl2 1/9012 ‏غير العضوي من‎ ald) ‏يتم اختيار‎ (las) ‏مناسب.‎ ‏في بعض نماذج‎ .NaCl ‏عن‎ Sle ‏في بعض النماذج المفضلة يكون الملح غير العضوي‎ NaCl). ‏الموجود في التركيبة الواردة‎ NaCl ‏التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي كمية يتم اختيار‎
NaCl ‏بحيث تتراوح النسبة المولارية ل‎ (J) ‏بالاختراع الحالي (بمفردها أو مع فوسفات واحد على‎
VAS ‏من‎ FY ‏إلى‎ ١,8 ‏إلى ؛؛ على نحو مفضل من‎ ٠,9 ‏من‎ (I) ‏إلى المركب (ا) أو المركب‎ ‏إلى ©,7. في أحد هذه النماذج تبلغ‎ ٠,9 ‏على النحو الأفضل من‎ (FE ‏إلى‎ ٠,4 ‏من‎ FT
XY ‏إلى المركب (ا) أو المركب (!!) حوالي‎ NaCl ‏النسبة المولارية ل‎ Vo ‏في صورة خلائط مزدوجة التجاسم‎ (I) ‏في تركيبات الاختراع» قد توجد المركبات (ا) و/أو المركب‎ ‏متجاسمات من‎ A ‏أو‎ 7 CT 0 cf (FY ‏أو خلائط بها ء‎ diastereomeric mixtures ‏على نحو مفضل من أحد‎ oll) ‏متجاسمات من المركب‎ ١ ‏أو‎ © cf oF ‏المركب )1( واء 7ء‎ ‏المتجاسمين أو كليهما.‎ ‏وبالتالي قد تشتمل مركب الصيغة (ا) على خلائط مزدوجة التجاسم من مركب الصيغة (ا) أو خلائط‎ Yo -4-)55( ‏من أحد المتجاسمين أو كليهما من مركب الصيغة (ا). قد يكون المركب (ا) عبارةً عن‎ (6R)-4-Amino-5, 6, 7, 8-tetrahydro— ‏8-نتترا هيدرو -ا-بَيُوبتيرين‎ V1 co gid
EA ‏عن (57)-؟-أمينو-ف 7ت لا‎ Ble (1) ‏-ا. في نماذج إضافية يكون المركب‎ 0 ‏في نماذج‎ .)65(-4-/0 1009-5, 6, 7, 8-tetrahydro—L-biopterin ‏هيدرو -ا- بيُوبتيرين‎ ‏عن خليط مزدوج التحانس يشتمل على كمية (87)-؟-أمينو-5؛ 6؛‎ Sle (I) ‏أخرى يكون المركب‎ Yo
TEVA
— \ _ ‎EEA GY‏ هيدرو -ا-بَيُوبْتِيرين أكثر من (57)-4 -أمينو-5؛ 6 7ء 8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبْتِيرين. في بعض النماذج يتم اختيار كمية (47)-؛-أمينو-؛ ‎EA FT‏ هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين و(57)-؟-أمينو-؛ ‎BEA VT‏ هيدرو -ا-بَيُوبُتِيرين بحيث تتراوح نسبة كمية (57)-؛- ‎EEA VU co sd‏ هيدرو -ا-بَيُوبُتِيرين إلى (57)-4-أمينو-5؛ ‎VU‏ 8-تترا هيدرو - © -بيوبتيرين من ‎٠,5‏ إلى 31 على نحو مفضل من ‎٠,5‏ إلى 3 6 من لأ إلى ما 6 من تب إلى ‎LY‏ من ‎TJ ١.9‏ من ‎١‏ إلى 1,5؛ على النحو الأفضل من ‎٠,١‏ إلى ‎AE‏ أحد النماذج» يتم اختيار كمية ‎LEA (To gud= (RT)‏ هيدرو -ا-بُِوبُتيرين و(57)-؛- ‎ginal‏ -#؛ تل لا /-تترا هيدرو -|-بيوبتيرين بحيث تبلغ نسبة كمية (ن)- 2 -أمينو -5؛ تل لا +-تترا هيدرو -ا-بَيُوبتيرين إلى (57)--أمينو ‎BEA FCT‏ هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين حوالي ‎٠‏ 1,9. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي فقط على المركب )1( قد يكون المركب ‎Sie Wa (I)‏ عن مركب له الصيغة (ها): ‎NH, OH‏ ‎I: os 1 1‏ ب ‎ANE N° 3‏ جيم 0" ‎OH‏ أ الل ‎A‏ ‏ل 7 ‎HN‏ ‎(1A) |‏ على نحو مشابه؛ قد يشتمل مركب الصيغة ‎(If)‏ عند الإشارة ‎4d)‏ بهذه الوثيقة على خلائط متجاسمة من مركب الصيغة ‎(I)‏ أو خلائط من متجاسم أو أكثر من مركب الصيغة (ا!). في بعض نماذج ‎٠‏ التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي يكون المركب ‎Ble (I)‏ عن ؛-أمينو-7» 8-داي هيدرو -ا-بَيُوبْتِيرين. في نموذج ‎AT‏ يكون المركب ‎Sle (I)‏ عن مركب له الصيغة (هاا): ‎NH, OH‏ ‎CH,‏ 8 1 ‎SSRN‏ ‎PR Es OH‏ ‎HN" "NT ON‏ ‎H‏ 3 ‎(IIA)‏ ‏في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي فقط على المركب )1( ‎TEVA‏
"١ ‏كقاعدة حرة. تشير‎ Und (11) ‏بالنسبة للتركيبات الصيدلانية الصلبة قد يوجد المركب )1( و/أو المركب‎ ‏عند الإشارة إليه بهذه الوثيقة إلى الصورة الملحية النقية للأمين مقارنة‎ " free base ‏'قاعدة حرة‎ ‏على ذلك؛ يُستخدم هذا المصطلح لوصف صورة أمين المركب منزوع منه‎ Sle ‏بصورته الملحية.‎ ‏عن أيون من حمض غير عضوي مثل كلوريد‎ Ble ‏البروتونات. هناك أيون عكسي شائع يكون‎ ‏على سبيل المثال» قارن أمين القاعدة الحرة‎ . negatively charged chloride ‏سالب الشحنة‎ ©
HCI ‏عند إضافة‎ (-NH3+ Cl) amine hydrochloride ‏مع أمين هيدرو كلوريد‎ (NH2) ‏على النحو الوارد أعلاه؛ تكون مشتقات البَيُوبُتِيرينَ حساسة للأكسدة في السوائل. لذاء يمكن توفير‎ ‏كتركيبة صيدلانية مجفدة. يعني المصطلح "مجفدة" عند استخدامه‎ Ung ‏التركيبة الصيدلانية الصلبة‎ ‏للماء. يعمل التجميد والتجفيف وذلك بتجميد المادة‎ A) ‏بهذه الوثيقة التجميد والتجفيف؛ وهو عملية‎ ‏ثم خفض الضغط المحيط للسماح بتصعيد الماء المتجمد في المادة مباشرةً من الطور الصلب إلى‎ ٠ 76 ٠ ‏الطور الغازي. في بعض النماذج يتراوح محتوى الماء النهائي المتبقي في المنتج المجفد بين‎ ‏96؛ (وزن/وزن). يعرف ذو المهارة في المجال‎ ١١ ‏إلى‎ 96 ٠ ‏96؛ على نحو مفضل بين‎ ١١ ‏إلى‎ ‏طرق التجفيد.‎ © fF ‏على كت ت‎ Und ‏كما يتضح لذوي المهارة في المجال؛ قد تشتمل التركيبات الصيدلانية‎ ‏سواغات صيدلانية إضافية أو أكثر. يكون "السواغ الصيدلاني” أو الإضافات‎ ٠١ 4A YT ٠ ‏عن مركبات مضافة لمركبات الصيغة (ا) و/أو (اا). قد تؤدي هذه الإضافات وظيفةً محددة.‎ Ble ‏يمكن زيادتها لزيادة الحجم؛ والمساعدة في التصنيع؛ وتحسين الثبات؛ وتحسين إيصال العقار‎ ‏والاستهداف»؛ وتعديل أمان العقار أو الخصائص الحركية الدوائية. كما أن المكونات التي تُستخدم‎ ‏أثناء تصنيع العقار لكنها قد لا توجد في التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي تكون عبارةً عن‎ ‏سواغات محل اهتمام (من بين الأمثلة الماء للمنتجات المجفدة؛ وغازات خاملة في الفراغ العلوي‎ ٠ lactose ‏؛ لاكتوز‎ glucose ‏حاويات). تشتمل السواغات الصيدلانية المناسبة على نشاء جلوكوز‎ ‏؛ جليسين‎ sorbitol ‏؛ سوربيتول‎ mannitol ‏؛ مانيتول‎ trehalose ‏؛ تريهالوز‎ sucrose ‏سكروز‎ » ‏أرن‎ » malt ‏؛ مالت‎ gelatine ‏جلاتين‎ » raffinose ‏؛ رافينوز‎ histidine ‏هيستيدين‎ » glycine ‏؛ جليسيرول مونو‎ sodium stearate ‏صوديوم ستيارات‎ «silica gel ‏دقيق؛ طباشيرء جل سيليكا‎ ‏؛ لبن مقشود‎ sodium ion ‏أيون صوديوم‎ » tale ‏تالك‎ » glycerol monostearate ‏ستيارات‎ Yo
ه0١"‏ مجفف ‎dried skim milk‏ ؛ جليسيرول ‎glycerol‏ ؛ بروبيلين ‎propylene‏ ¢ جليكول ‎glycol‏ ؛ ديكستروز ‎dextrose‏ ؛ ديكستران ‎dextran‏ ؛ ‎ole‏ إيثانول ‎ethanol‏ وما شابه ذلك. قد تحتوي التركيبة؛ عند الرغبة في ذلك؛ ‎Wa‏ على كميات طفيفة من عوامل الترطيب ‎wetting‏ أو الاستحلاب ‎cemulsifying‏ أو العوامل المنظمة للرقم الهيدروجيني. قد تكون هذه التركيبات في صورة محاليل ‎solutions ©‏ ؛ معلقات ‎suspensions‏ ؛ مستحلب ‎emulsion‏ وما شابه ذلك. على سبيل المثال؛ إذا اشتملت التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي على مركب الصيغة )1( و/أو بالصيغة ‎(I)‏ وملح فوسفات؛ قد يكون سواغ صيدلاني إضافي ممكن ‎Ble‏ عن ملح غير عضوي. قد يكون الملح غير العضوي عبارةً عن أي ملح غير عضوي على النحو الموصوف أعلاه. من ناحية أخرى؛ إذا اشتملت التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي على مركب الصيغة )1( ‎٠‏ و/أو بالصيغة )11( وملح غير عضوي؛ قد يكون السواغ الصيدلاني الإضافي عبارةً عن ملح فوسفات. قد يكون ملح الفوسفات عبارةً عن أي ملح فوسفات على النحو الموصوف أعلاه. بالإضافة إلى السواغات الصيدلائية التي قد توجد في التركيبات الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع ‎Ao Ja‏ بعض النماذج قد تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي على ماء بلورة؛ بالطبع قد توجد سواغات صيدلانية إضافية أيضًا. على النحو المستخدم بهذه الوثيقة وفقًا لمعناها ‎٠‏ المعتاد في المجال» فإن كلمة "ماء للبلورة" أو 'ماء تمي" أو 'ماء بلورة” تعني ماء داخل بلورات - في الاختراع الحالي؛ قد يكون لكلا الملحين غير العضويين ‎Na2HPO4 Jie‏ أىو ‎NaH2PO4‏ ‏وكذلك ناتج اشتقاق بَيُوبُتيرين بالمركب )1( أو المركب ‎(I)‏ ماء بلورة. حينما يكون في أملاح الفوسفات الصلبة متل ‎(Na2HPO4 ٠ 2 H20‏ أو ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ فإن ماء البلورة يوجد بكميات محددة متكافئة؛ حيث إن كمية ماء البلورة الموجود في الصورة الصلبة للمركب )1( أو المركب )1( ‎٠‏ قد تتباين حسب ‎Alls‏ تخليق و/أو بلورة المركب المستخدم لتحضير الصيغة الصلبة الواردة بالاختراع الحالي. دون الرغبة في التقيد بنظرية بعينها؛ فإنه يُعتقد أن ماء البلورة الذي يوجد في الصورة الصلبة للمركب (ا) أو المركب ‎(Il)‏ قد ‎cag‏ على سبيل المثال؛ من خلال روابط هيدروجين بمجموعتي أمينو بالمركب (ا) أو )11( توجدان كقاعدة حرة. لأغراض الإيضاح؛ يشار في هذا السياق إلى جرعة وحدة بالتركيبة تحتوي على 156 + 10 مجم من القاعدة الحرة ل 4 -أمينو-(47 ‎0=(S‏ 2 لاء ‎BEA Yo‏ هيدرو -ا-بوبتيرين ‎4-Amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin‏ «
EFA
_ أ \ _ ‎Yeo + ٠8‏ مجم من ‎ela‏ البلورة؛ ‎Y + Vu‏ مجم ‎Y + ,© «(Na2HPO4 : 2 H20‏ مجم ‎(NaH2PO4 ٠ 2 0‏ و ‎Yo + Yo.‏ مجم كلوريد صوديوم ‎.(NaCl) sodium chloride‏ في جرعة الوحدة هذه يوجد ملح فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ في صورة مركبات داي هيدرات ‎dihydrates‏ في حين أن ماء البلورة الذي يوجد بكمية ‎1١6٠0‏ + 70 مجم من ماء البلورة © يشير فقط إلى الماء الموجود مرتبطًا مع القاعدة الحرة للمركب )1( و/أو المركب ‎(I)‏ تحتوي جرعة وحدة بالتركيبة تمثيلية أخرى على 16 + ‎Te‏ مجم من ‎sac lal)‏ الحرة ‎J‏ ¢ -أمينو-(47؛ ‎«©—(S‏ ‎vA‏ /تترا هيدرو -|-بيُوبتيرين» ‎Ov + ٠٠8‏ مجم من ماء البلورة؛ ‎Va.‏ + لا مجم ‎Na2HPO4‏ ‎H20‏ 2ن ‎٠١‏ + ما مجم ‎«(NaH2PO4 - 2 H20‏ و ‎Ye £ You‏ مجم كلوريد صوديوم ‎.(NaCl)‏ ‎Ys‏ على النحو الموصوف أعلاه مباشرة؛ يمكن توفير التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي في جرعة وحدة. يعني "جرعة ‎Sas‏ بالتركيبات الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع الحالي أنه يتم خلط المكونات ‎be‏ في جرعة ‎Gang‏ الأمر الذي ينطوي نمطيًا على خليط من مكونات عقار فعالة ‎Jie‏ ‏المركب )1( و/أو المركب (اا) ومكونات غير العقار (السواغات) مثل ملح فوسفات واحد على الأقل ‎Sif‏ ملح غير عضوي واحد على الأقل. ‎Jala)‏ إلى ذلك؛ قد تشتمل جرعة وحدة ‎Wad‏ على سواغات ‎٠‏ أخرى مثل ملح فوسفات واحد على الأقل أو ملح غير عضوي واحد على الأقل و/أو مع مادة أخرى لا يمكن ‎sale)‏ استخدامها ربما لا تعتبر مكونًا أو مجموعة مغلفة (مثل غلاف كبسولة؛ على سبيل المتال). قد يشمل المصطلح جرعة وحدة أيضنًا مجموعة مغلفة لا يمكن إعادة استخدامها (خاصة حينما يتم تغليف كل منتج عقار على حدة). قد تشتمل جرعة الوحدة ‎Und‏ على تركيبات صيدلانية صلبة معاد تركيبها وفقًا للاختراع الحالي. ‎٠‏ فيما يتعلق بجرعة وحدة تمثيلية فيما يلي يتم إيضاح النسب المولارية للمكونات في جرعة الوحدة هذه. جدول ‎.١‏ ‏التركيبة الكتلة (متوسط) الصورة المولارية المول ‎TEVA‏
‎COH16N602‏ مركب 186+ |- بكر ال ل ا صلبة الصيغة ‎(i)‏ 10 مجم | جم/مول
‏9112 مركب .10+ |- م7 ‎vo YYYAY‏ صلبة الصيغة ‎(ii)‏ 10 مجم | جم/مول
‎H20‏ ماء بلورة طب | ‎YALY‏ الككلاال
‎safe | ‏مجم‎ ٠
‎NaCl‏ كلوريد ‎٠‏ 8 ؟+/- 24 جم 4 م ملح صوديوم ‎A)‏ مجم مول- \
‎Na2HPO4 ٠ 2‏ داي صوديوم | ‎vena 77 Yvyv,414 V—[+Y ٠‏ داي
‏20م هيدروجين ‎١‏ مجم جم/مول هيدرات فوسفات داي مادة هيدرات صلبة ‎Disodium‏ ‎hydrogen‏ ‎phosphate‏ ‎Dihydrate‏
‎NaH2PO4 ٠ 2‏ صوديوم داي ‎You, «) —[+e AN‏ لاف ل داي
‏20م هيدروجين ؟ مجم جم/مول هيدرات فوسفات داي مادة هيدرات صلبة
‏النسبة المولارية بين المركب 0/ 01180 ‎٠.8344 = (i)‏ مول/ ‎77٠١67‏ مول - ,أ ‎toad |‏ لنسبة المولارية بين المركب ‎NNACI /n‏ 0 = أل ا مول ‎AY‏ الاك مول ~ ‎١0‏ ‎TEVA‏
0م - النسبة المولارية بين المركب ‎(i) n /ANa2HPO4 ٠ 2 H20 + 008112604 ٠ 2 H20‏ = ‎avy‏ م مول + ‎VeoV‏ م مول/ هرانا ‎ve‏ مول ~ لب النسبة المولارية بين المركب ‎(ii) 0 /1Na2HPO4 ٠ 2 H20 + nNaH2PO4 ٠ 2 H20‏ = ‎avy‏ م مول + ‎VeoV‏ م مول/ ‎ve +YYYAY‏ مول ~ لب النسبة المولارية بين المركب ‎[se 0.7437 = (i) INa2HPO4 ٠ 2 H20 / n‏ ام ااا مول ~ ‎Yto‏ ‏النسبة المولارية بين المركب 0 / 420 2 ‎[dse 0.377 (ii) NNa2HPO4 ٠‏ اداه ل 0 مول ~~ ‎NARS‏ ‏النسبة المولارية بين المركب ‎n / nNaH2PO4 ٠ 2 H20‏ 0 = ال ال مول/ ‎١ ٠‏ ام ااا مول ~ الا 0 النسبة المولارية بين المركب ‎(ii) n / nNaH2PO4 ٠ 2 H20‏ سا ال مول/ ‎YYYAY‏ + ب مول ~ الا 0 المركب ‎(i)‏ - 00 المركب ()/1 المركب ‎YE, TV aa ال٠١ = (i)‏ جم مول-١‏ = ‎T8005‏ ‏مول ‎No‏ المركب 0() ‎m=‏ المركب ‎MJ)‏ المركب ‎(i)‏ = 0,240 جم/10,77 جم مول-١‏ - 1ه ما ‎ve‏ مول المركب 0) ‎m=‏ المركب ‎MUI)‏ المركب ‎(i)‏ = 0,150 جم/10,77 جم مول-١‏ - ‎٠, YY eoV‏ مول المركب ‎m = (ii)‏ المركب ‎Mil)‏ المركب ‎fan +, VY + = (ii)‏ 174,75 جم مول = ‎CYAN‏ ‎٠‏ مول المركب ‎m= (ijn‏ المركب (14/)0 المركب ‎(il)‏ = 000 جم/ 778,75 جم مول-١‏ - ‎YEVaY‏ 1 مول ‎TEVA‏
١-لوم ‏جم/ 178,78 جم‎ 180 = (ii) ‏المركب (ن)//1 المركب‎ m= (in ‏المركب‎ ‏مول‎ 777/7 ‏مول‎ ٠.1907 = ١-لوم ‏جم‎ 0A EE fan +, YA = MNACI/mNACI = nNACI ‏مول‎ ٠.5 5759 = ١-لوم ‏جم‎ 0A EE fan +, YY. = MNACI/mNACI = nNACI ‏مول‎ ٠.0543 = ١-لوم ‏جم‎ 0A £€ [aa + Yo = MNACI/mMNACI = nNACI ‏ه‎
+,+YY = M Na2HPO4 ٠ 2 H20/ mNa2HPO4 ٠ 2 H20 = nNa2HPO4 ٠ H20 ‏جم مول-١ = 771 كح مول‎ YVY,49 [aa ‏الا = كت‎ Na2HPO4 ٠ 2 H20/ mNa2HPO4 ٠ 2 H20 = nNa2HPO4 ٠ H20 ‏مول‎ ve ‏جم مول-١ = ااا‎ YVY,49 [aa
+,+Y = M Na2HPO4 ٠ 2 H20/ mNa2HPO4 ٠ 2 H20 = nNa2HPO4 ٠ 220 ٠ ‏جم مول-١ = 0007977 مول‎ IVY, 29 aa +,» YAe = MNaH2PO4 ٠ 2 H20/ mNaH2PO4 « 2 H20 = nNaH2PO4 ٠ H20 ‏مول‎ vena ‏جم مول-١ = ممالا‎ ٠ ١ AL RYFEN ‏م فى‎ = MNaH2PO4 ٠ 2 H20/ mNaH2PO4 « 2 H20 = nNaH2PO4 ٠ H20
‎١ AL RYFEN yo‏ جم مول-١‏ = 79 الى مول ‎MNaH2PO4 ٠ 2 H20/ mNaH2PO4 « 2 H20 = nNaH2PO4 ٠ H20‏ = مت فى ‎٠ ١ AL RYFEN‏ جم مول-١‏ = /أت.١٠١‏ تحجر مول ‎١ IA /aa + VY = MH20/ mH20 = nH20‏ جم مول-١‏ = 47794 مول ‎١ IA [aa + VY = MH20/ mH20 = nH20‏ جم مول-١‏ = ‎501٠047‏ مول
‎٠ ١ Ao WE = MH20/ mH20 = nH20 Yo‏ جم مول- )= ‎vee YY14Y‏ مول
‎TEVA
ل
والخلاصة؛ قد تحتوي جرعة وحدة على النحو الموصوف بهذه الوثيقة على 156 + ‎To‏ مجم من القاعدة الحرة ل 4؟-أمينو-7» 8-داي هيدرو -ا-بَيُوبتيرين ‎4-Amino-7,8-dihydro-L—‏ ‎biopterin‏ و/أو من 4-أمينو-(47 ‎ov 1 0—(S‏ 8/-تترا هيدرو -ا-بَيُوبتيرين -00100/-4 ‎٠١ + ٠ (6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro—L-biopterin‏ مجم من ماء ‎١6 abl‏ + لأ
© مجم ‎١,5 (Na2HPO4 ٠ 2 H20‏ + ؟ مجم ‎«NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ و7286 + ‎Vo‏ مجم ‎NaCl‏ من الممكن ‎Wad‏ أن تحتوي جرعة ‎sang‏ بالتركيبة على ‎65٠‏ + 10 مجم من القاعدة الحرة
ل ؛-أمينو-(47؛ ‎0—(S‏ 2 ا 8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبتيرين» ‎٠١‏ + 00 مجم من ماء البلورة؛
+ ٠١ «(Na2HP 4-Amino-7,8—dihydro-L-biopterin 04 ٠ 2 H20 ‏مجم‎ V + ٠
©,؟ مجم 1120 2 ‎٠١ + You 3 8012004 ٠‏ مجم كلوريد صوديوم ‎(NaCl)‏ في نماذج
‎٠‏ نمطية؛ تشير جرعة الوحدة هذه إلى تغليفها لإعطائها في قارورة © مل بعد إعادة تركيبها مع حجم ‎٠‏ مللي لتر ‎sale‏ حاملة مقبولة صيدلانيًا ‎Jie‏ ماء بمحلول التسريب أو حقن يمكن إعطاؤه بعد الحصول عليه فورًا. وعليه؛ على سبيل المثال؛ إذا تم استخدام جرعة وحدة مختلفة؛ على سبيل ‎JE)‏
‏قارورة ‎١‏ مللي لترء يتم ضبط كميات جميع مكونات التركيبة ‎Ey‏ لذلك. في مثال قارورة ‎7٠‏ مللي
‏لتر؛ يمكن خفض كمية كل مكون إلى ‎of‏ (9610). يعني ذلك أنه إذا احتوت جرعة وحدة في
‎Vo‏ قارورة ‎٠‏ 5 مل على 186 + ‎٠١‏ مجم من القاعدة الحرة ل -أمينو ‎V=‏ -داي هيدرو -ا- بَيُوبُتيرين و/أو من ؛-أمينو-(47؛ ‎0—(S‏ 2 ا 8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين» ‎Vo + VE‏ مجم من ماء ‎١ + ١7٠0 aL‏ مجم 1120 2 ‎V1,0 (Na2HPO4 ٠‏ + ¥ مجم ‎«(NaH2PO4 ٠ 2 H20‏
‎Yo + You‏ مجم ‎(NaCl‏ سوف تحتوي حينئذ جرعة وحدة ‎"١‏ مللي لتر على 496 + ‎YT‏ مجم
‏من القاعدة الحرة ل 4 -أمينو = -داي هيدرو -ا-بَُِوبُتيرين و/أو من ؛ ‎«0—(S (RT) sisal‏
‎Na2HPO4 ‏مجم من ماء البلورة» 7؛ + 4,7 مجم‎ YA + 84 ‏هيدرو -ا-بَيُوبتيرين»‎ I-A ‏لاء‎ 10 YL «lal Ey NaCl ‏مجم‎ VA + ٠١و‎ (NaH2PO4 ٠ 2 H20 ‏مجم‎ ٠,١ + 5,5 © 2 0
‏إذا احتوت جرعة وحدة في قارورة ‎٠‏ 5 مل على 186 + 10 مجم من القاعدة الحرة ل ؛-أمينو -؛ ‎gla‏ هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين و/أو من ‎BEA 7 5 5-)5 RY) suet‏ هيدرو -ا- بَيُوبتيرين» ‎5٠ + ٠١‏ مجم من ماء البلورة». ‎١ + ١١٠‏ مجم ‎٠,٠ + ١١ (Na2HPO4 ٠ 2 H20‏
‎Yo‏ مجم ‎Yo + You 3 (NaH2PO4 - 2 H20‏ مجم ‎(NaCl‏ سوف تحتوي حينئذ ‎٠7١‏ مللي لتر جرعة وحدة على 74960 + ‎VT‏ مجم من القاعدة الحرة ل 4 -أمينو ‎V=‏ -داي هيدرو -ا- بَيُوبُتيرين
‎TEVA
“yy ‏مجم من ماء‎ VA + 7 ‏8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين»‎ VT 0—~(S ‏و/أو من ؛-أمينو-(47؛‎ «NaH2PO4 ٠ 2 H20 ‏مجم‎ ٠,١ £V,Y (Na2HPO4 ٠ 2 H20 ‏مجم‎ £,Y + 67 ‏البلورة»‎ ‎NaCl ‏مجم‎ YA + ٠١و‎ (JE ‏على جزيئات أخرى؛ على سبيل‎ Wad ‏قد تشتمل التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي‎ ‏مركبات ذات صلة يتم توليدها أثناء عملية إنتاج التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي. وعليه؛‎ © ‏مركبات‎ VT eo of FY) ‏فإن التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي قد تشتمل على‎ ‏إضافية أو أكثر. يمكن اختيار هذه المركبات إضافية من واحد أو أكثر من مركبات بما في ذلك؛‎ ‏على سبيل المثال لا الحصرء؛ المجموعة المشتملة على ؛؟-أمينو-7؛ 8-داي هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين‎ ‏(يمكن توليدها بواسطة الأكسدة الفورية‎ 4-Amino-7,8-dihydro-L-biopterin 4-AMino— ‏8-تترا هيدرو -ا-بَيُوبتيرين‎ VV ‏ل 4-أمينو-ه؛‎ spontaneous oxidation ٠ ‏انظر أعلاه)» 4 -أمينو - ا-بَيُوبتيرين -ا-00100/-4‎ » 5,6,7,8-tetrahydro—L-biopterin )64,5(-5,6.7,8- ‏+/-تترا هيدرو -ا-بوبتيرين‎ v1 0—(S R71) ‏ء‎ biopterin ‏متترا‎ Ve sud ght ‏5)-؛‎ RI)]-Y « Tetrahydro-L-biopterin 1-[(6R.S)~2.4-Diamino-5,6,7,8~ ‏يل]بروبانول‎ ١ - ‏هيدروبتيريدين‎ ‏متثرا‎ VT co sil slat -)5 (RV)]-) « tetrahydropteridin-6-ylJpropanol ٠ 1-[(6R,S)-2,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahydropteridin— ‏-يل]بروبان‎ ١ ‏هيدروبتيريدين-‎ ‎-/ YT om gid (sud ‏25(أسيتيل‎ (RY(S ‏25)-1-[(87؛‎ (RY) « 6-yllpropane (IR28)-1-[(ORS)=2= ‏؟-داي أسيتوكسي-بروبان‎ . »٠-]لي-7-نيريتبورديه‎ Ls (Acetylamino)-4-amino-5,6,7,8~tetrahydropterin-6-yl]-1,2-diacetoxy- 2,4-Diamino-7,8~ ‏؛-داي. أمينو -لاء . 8-داي هيدروبتيريدين‎ 7 «propane ٠ ‏؛ من بين مركبات‎ 2,4-Diaminopteridine ‏؛ -داي أمينوبتيريدين‎ «Yi ¢ dihydropteridine ‏توضيحية كثيرة.‎ ‏على النحو الموضح أعلاه؛ جد أن مشتقات البتيريدين تظهر خواصًا مختلفة عن خواص غير‎ ‏يكون مناسبًا على نحو أكبر من نظائر الأرجينين‎ Ley ‏المتبّلات الأخرى؛ مما يجعل المركب‎ ‏باستخدام تركيبة صيدلانية مجفدة واردة‎ Und ‏فإن الاختراع الحالي يتعلق‎ cade; ‏"الكلاسيكية".‎ Yo
دج بالاختراع الحالي لعلاج مرض ما. في بعض النماذج؛ يتم اختيار المرض من المجموعة المشتملة على تلف دماغي ناتج عن الصدمات؛ تلف دماغي غير ناتج عن الصدمات»؛ على نحو مفضل السكتة أو التهاب السحاياء ارتفاع ضغط الدم القحفي؛ تلف المخ الثانوي. يقع المصطلح 'تلف دماغي ناتج عن الصدمات ‎traumatic brain injury‏ " أو 'رضح دماغي ‎brain trauma ©‏ " حينما يكون هناك قوة خارجية تتلف المخ جراء رضح. يمكن تصنيف ‎TBI‏ حسب ‎asl‏ الآلية (الإصابة الدماغية المغلقة أو الثاقبة ‎(closed or penetrating head injury‏ أو سمات أخرى (على سبيل ‎(Jl)‏ تحدث في موقع محدد أو منطقة كبيرة). قد يحدث التلف الدماغي الناتج عن الصدمات نتيجةٌ لتأثير بؤري على الرأس» بواسطة تسارع/إبطاء مفاجئ داخل القحف أو بواسطة توليفة معقدة تشمل الحركة والتأثير المفاجئ» وكذلك موجات أرومية؛ أو الاختراق بواسطة ‎٠‏ قذيفة ‎Glasgow Coma Scale‏ (605)؛ الجهاز المستخدم على نحو أكثر شيوعًا لتصنيف شدة ‎(TBI‏ درجات مستويات الوعي لدى شخص بمقياس ‎tly ١١-١٠‏ على تفاعلات شفوية؛ ‎Aa‏ وفتح العين مع المنبهات. على نحو عام؛ من المتفق عليه أن ‎TBI‏ من خلال ‎GCS‏ بمقياس ‎١١‏ أو أكثر يعد ‎١-49 (Bd‏ يعد متوسطًاء و“ أو أقل يعد حادًا. ‎ang‏ أجهزة مشابهة للصغار. من الناحية التشخيصية؛ يتم ‎Wad‏ التمييز بين ‎TBIS‏ المفتوحة والمغلقة. يعد ‎TBI‏ المفتوح رضحًا يتم فيه تدمير ‎Vo‏ السحايا المخية (الأم الجافية ‎(Dura mater‏ ميكانيكيًا ويكون الدماغ متصلًا بالبيئة من خلال هذه الفتحة. غالبًا ما يرتبط ‎TBI‏ المفتوح بخروج سائل وحطام نسيج دماغي. في ‎TBI‏ المغلق تبقى الجمجمة أو القحف ‎cle‏ ويتميز التلف الأولي للمخ (الرضح ‎(trauma‏ بآفات موضعية مثل رضات غير حادة أو أورام دم و/أو تلف نسيج مخي منتشر. المصطلح "قحف " عند الإشارة إليه بهذه الوثيقة مجموعة العظام ‎DONy‏ الموجودة في القحف العصبي (غلاف الدماغ ‎(braincase‏ ‎٠‏ والقحف الحشوي ‎viscerocranium‏ (القحف الوجي ‎(craniofacial‏ والهيكل العظمي للرأس الغضروفية للفقاريات ‎head skeleton of vertebrates‏ 05ا0811189100. يعني ‎Jal‏ القحف" القحف الداخلي. على العكس من ذلك؛ لا ينطوي 'تلف دماغي غير ناتج عن الصدمات" على قوة ميكانيكية خارجية للإصابة برضح دماغي. من بين أسباب التلف الدماغي غير الناتج عن الصدمات انعدام أكسجين ‎oxygen Yo‏ ؛ الجلوكوز ‎glucose‏ » أو الدم ‎٠‏ قد تتسبب الأمراض المُعدية في الإصابة التهاب الدماغ py
(انتفاخ الدماغ ‎(brain swelling‏ التهاب السحايا (الانتفاخ السحائي ‎«(meningeal swelling‏ أو سمية ‎WAN‏ على سبيل المثال تلك التي يسببها الفشل الكبدي الخاطف ‎fulminant hepatic‏ ‎failure‏ ؛ على النحو الذي تسببه أورام أو سموم. قد تحدث هذه الأمراض المُعدية من خلال السكتة ‎stroke‏ ¢ النوبة القلبية ‎heart attack‏ + الاقتراب_ من الغرق ‎near-drowning‏ « الاختناق ‎strangulation ©‏ أو الغيبوبة الكبدية ‎diabetic coma‏ ؛ التسمم ‎poisoning‏ أو أسباب كيميائية ‎chemical‏ أخرى مثل إساءة استعمال الكحول ‎alcohol‏ أو فرط جرعة العقار ‎drug overdose‏ ‎٠‏ أمراض مُعدية | 10/600005 أو أورام ‎tumours‏ وحالات تنكسية ‎Jie‏ مرض ألزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ومرض باركنسون 08116050075. من بين أمثلة الأمراض التنكسية العصبية الحادة ‎stroke dull’ acute neurodegenerative‏ التي تشير إلى فقد وظيفة الدماغ ‎bhai‏ ‎٠‏ ا للارتباطات في الإمداد بالدم للدماغ؛ خاصةٌ حينما تكون الإصابة ‎Le Wes age‏ ترتبط بمريض دماغي وعائي. قد تحدث الإصابة بعد فقر الدم الموضعي (انعدام تدفق الدم ‎(lack of blood flow‏ الذي يسببه الإحصار (التخثر ‎thrombosis‏ ؛ الانسداد الوريدي ‎«(arterial embolism‏ أو نزف الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS) central nervous system‏ ؛ أو الأوعية الدموية داخل القحف ‎intracranial blood-vessels‏ نتيجةً لذلك؛ لا تعمل المنطقة المصابة بالمخ على نحو عادي. ‎١‏ يكون المرض الذي يمكن علاجه ‎Sle‏ عن "التهاب السحايا ‎meningitis‏ وهو التهاب حاد ‎inflammation‏ عأنا0 بالأغشية التي تغطي الدماغ ‎brain‏ والحبل الشوكي ‎spinal cord‏ ؛ التي يُطلق عليها جميعًا السحايا. قد يكون الالتهاب ‎Gal‏ عن عدوى بفيروس 7100568 ؛ ‎WES‏
‎bacteria‏ أو كائنات مجهرية أخرى؛ وعلى نحو أقل شيوعًا عن عقاقير معينة. بالإضافة إلى التلف الذي يحدث لحظة الإصابة؛ يتسبب الرضح الدماغي (تلف دماغي ناتج أو ‎٠‏ غيرناتج عن صدمات) في الإصابة ب 'تلف ثانوي" أو 'تلف المخ الثانوي”؛ الذي يشير إلى مجموعة حالات تحدث خلال دقائق في الأيام التالية للتلف. تسهم هذه العمليات؛ والتي منها تغييرات في تدفق دم المخ والضغط داخل الجمجمة؛ بدرجة جوهرية في التلف الناتج عن التلف الأولي. قد تتضمن حالات التلف الثانوي على سبيل المثال تلف الحائل بين الدم والدماغ» حدوث عوامل تؤدي إلى الإصابة بالتهاب؛ فرط تحميل الشقوق الحرة؛ الانبعاث المفرط لجلومات المرسلات العصبية (السمية ‎Yeo‏ المثيرة ‎excitotoxicity‏ (« دفق أيونات الكلسيوم والصوديوم ‎calcium and sodium ions‏ إلى
‎EFA
و النيورونات ‎Neurons‏ ؛ وخلل في وظائف المتقدرات. قد تتفصل الأكسونات التالفة في المادة البيضاء بالدماغ عن أجسام خلياتها نتيجة للتلف الثانوي؛ والذي ربما يؤدي إلى قتل تلك النيورونات. من بين العوامل الأخرى في التلف الثانوي تغيرات تدفق الدم إلى الدماغ؛ عدم سلامة حائل بين الدم والدماغ بصورة مؤقتة ومتكررة؛ فقر الدم الموضعي (عدم كفاية تدفق الدم)؛ نقص التأكسج المخي (عدم كفاية ‎oo‏ الأكسجين في الدماغ ‎¢(insufficient oxygen in the brain‏ الاستسقاء المخي (انتفاخ الدماغ)؛ وارتفا ع الضغط داخل القحف (الضغط داخل الجمجمة ‎.(pressure within the skull‏ من الممكن أيضنًا أن يرتفع الضغط داخل القحف نظرًا للانتفاخ أو التأثر بدرجة كبيرة جراء آفة؛ ‎Jie‏ ‏نزف الدم. نتيجةً ‎(GUA‏ ينخفض ضغط الإرواء المخي (إضغط دفق الدم في الدماغ)؛ ينتج فقر الدم الموضعي. حينما يرتفع الضغط داخل الجمجمة بدرجة كبيرة للغاية؛ قد يؤدي إلى الموت الدماغي ‎٠‏ أو ‎cay)‏ والذي يتم فيه عصر أجزاء من الدماغ بواسطة بنيات في الجمجمة. يعني المصطلح 'الضغط داخل القحف" ‎(ICP) intracranial pressure‏ الضغط داخل القحف وبالتالي في نسيج الدماغ والمائع الدماغي النخاعي ‎.(CSF) cerebrospinal fluid‏ للجسم ‎sae‏ آليات يحافظ من خلالها على ثبات ‎(ICP‏ حيث تتباين ضغوط ‎CSF‏ بمقدار حوالي ‎١‏ مللي متر زئبق في البالغين العاديين من خلال تغيرات في الإنتاج وامتصاص ‎(CSF‏ يتم قياس ‎ICP‏ ب ‎mmHg‏ (مللي ‎Jie‏ ‎Ve‏ زثبق ‎(mercury‏ ويقدر في ‎(oll‏ على نحو عادي ‎١5-١7‏ مللي متر زثبق في البالغين الذين ‎ag‏ ضغط منخفض. - ‎http: //en.wikipedia.org/wiki/Intracranial_pressure‏ ‎cite_note-Steiner-1‏ ترجع التغيرالت في ‎ICP‏ إلى تغيرات في الحجم في واحد أو أكثر من الأحياز المضمنة في القحف. يعني "ارتفاع الضغط في القحف" أو "ارتفاع الضغط داخل القحف" ارتفاع الضغط في قحف الخاضع ‎lic‏ بخاضع صحيح عادي. نظرًا لأن الضغط داخل القحف ‎Yo‏ يكون على نحو عادي بين ‎١5-١‏ مللي متر زتبق؛ وبالتالي عند ‎75-7١‏ مللي متر زثبق؛ فإن الحد العلوي العادي هو ارتفاع الضغط داخل القحف وربما يكون هناك حاجة لعلاج يهدف إلى خفض هذا الضغط. وعليه؛ فإن ارتفاع الضغط داخل القحف قد يكون ‎Sle‏ عن أي ضغط أعلى من ‎٠١‏ ‎Jk‏ متر زئبق في القحف لخاضع له ضغط منخفض؛ على نحو مفضل يكون الضغط أعلى من ‎Jl Yo‏ متر زتبق؛ ‎of‏ من ‎YT‏ مللي متر زئبق؛ أعلى من ‎YY‏ مللي متر زئبق؛ أعلى من ‎YA‏ ‎Yo‏ مللي متر زثبق؛ أعلى من 79 مللي متر زبق؛ أعلى من ‎Vo‏ مللي متر زئبق؛ أعلى من ‎١‏ مللي
TEVA
_ Ad ‏اج‎
متر زثبق؛ ‎lef‏ من ‎YY‏ مللي متر زثبق؛ أعلى من ‎YY‏ مللي متر زئبق؛ أعلى من ‎VE‏ مللي ‎Jie‏
زثبق أو أعلى من ‎Yo‏ مللي متر زثبق.
في هذا الصدد؛ يتعلق الاختراع الحالي ‎Wad‏ باستخدام التركيبة الصيدلانية المجفدة الواردة بالاختراع
الحالي في تصنيع دواء لعلاج خاضع مصاب بتلف الرأس المغلق؛ ارتفاع ضغط الدم القحفي وتلف
0 المخ الثانوي. يعني "تلف الرأس المغلق" عند الإشارة إليه بهذه الوثيقة نوعًا من التلف الدماغي الناتج
عن الصدمات والتي يبقى فيها القحف والأم الجافية سليمين (انظر أعلاه أيضًا).
‎ad‏ يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لعلاج مرض في خاضع؛ مشتملة على خطوة إعطاء تركيبة
‏صيدلانية مجفدة واردة بالاختراع الحالي لخاضع بحاجة إليها.
‏للإعطاء؛ سوف يحدد الطبيب المقيم والعوامل الإكلينيكية نظام الجرعات.على النحو المعروف جيدًا ‎Ve‏ في مجال الطب؛ تعتمد جرعات أي مريض على الكثير من عوامل؛ ‎Ly‏ في ذلك حجم المريض؛
‎dale‏ سطح الجسم؛ العمرء المركب المعين الذي سيتم إعطاؤه؛ النوع؛ زمن ومسار الإعطاء؛
‏الصحة العامة؛ والعقاقير الأخرى التي يتم إعطاؤها بصورة متزامنة. قد تتراوح جرعة يومية نمطية؛
‏على سبيل المثال؛ من 7,5 مجم/كجم إلى ‎١,5‏ مجم/كجم من وزن الجسم؛ على الرغم من ذلك؛
‏ينبغي ‎Wal‏ مراعاة الجرعات التي تقل أو تزيد عن هذا النطاق التوضيحي» ‎duals‏ مع مرعاة العوامل ‎Ye‏ سالفة الذكر.
‏يتم إعطاء الجرعات على نحو مفضل مرةٌ ‎Gag‏ لمدة ؛ أيام كحد أقصى؛ على الرغم من ‎ell‏ خلال
‏تقدم العلاج يمكن إعطاء الجرعات خلال فترات زمنية أطول بكثير ويمكن إعطاؤها عند الحاجة
‏خلال فترات زمنية أقصر ‎ES‏ على سبيل المثال؛ ‎Ges‏ في الحالات المفضلة يتم مراقبة الاستجابة
‏المناعية باستخدام الطرق الموصوفة بهذه الوثيقة وطرق أخرى يعرفها أولئك المتمرسون في المجال ‎٠‏ ويتم تحسين الجرعات عند أقصى درجة؛ على سبيل ‎Jl‏ من حيث الزمن؛ الكمية و/أو التركيبة.
‏قد تتباين الجرعات لكن الجرعة المفضلة للإعطاء داخل الوريد من المركب )1( و/أو المركب (ا!) قد
‏تتراوح تقريبًا من 7,5 مجم/كجم إلى ‎١,5‏ مجم/كجم من وزن الجسم في اليوم.
‎TEVA
إذا كان سيتم إعطاء الجرعة بالحقن أو التسريب بصورة مستمرة خلال فترة قصيرة؛ ‎Ald‏ ينبغي أن
تتراوح من حوالي ‎١‏ ميكرو جرام إلى حوالي ‎١‏ مجم وحدات لكل كيلو جرام من وزن الجسم في
الدقيقة؛ على الترتيب. يمكن مراقبة التقدم من خلال التقييم الدوري.
يمكن اختياريًا استخدام التجارب المعملية للمساعدة في تحديد نطاقات الجرعات المثلى. سوف تعتمد
© الجرعة الدقيقة التي سيتم استخدامها في الصيغة أيضنًا على مسار الإعطاء؛ وخطورة المرض»؛ ويجب
اختيارها بناءء على حكم الممارس وظروف كل مريض. ‎(Sa‏ استنتاج الجرعات الفعالة من خلال
منحنيات الاستجابة للجرعات والمشتقة من أجهزة اختبار لنماذج معملية أو حيوانية. على نحو مفضل؛
يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية مباشرةً أو في توليفة مع مادة مساعدة.
تعتمد الجرعة اليومية القصوى ‎(DDD) maximal daily dose‏ على كمية المركب )1( و/أو ‎«(I‏ ‎٠‏ والتي يتم استخدامها نمطيًا للتشخيص الرئيسي للخاضعين ‎lo)‏ سبيل المثال الكبار) يوميًا. على
الرغم من ‎cell)‏ قد يختلف نظام الجرعة من أنظمة الحقن إلى أنظمة التسريب أو حتى أنظمة الحقن
و/أو أنظمة التسريب المتعددة ‎Ges‏ في بعض النماذج» في طريقة علاج مرض في خاضع يبلغ
الحد الأقصى للجرعة اليومية ‎VY,0‏ مجم/كجم من وزن الجسم؛ على نحو مفضل 17,5 11,5
‎(Ao 4,06 ٠5‏ قرا قبت قرف فرك فبك ‎Y,0‏ مجم /كجم من وزن الجسم. في بعض ‎Yo‏ النماذج؛ يبلغ الحد الأقصى للجرعة اليومية ‎٠٠.0,9,٠0‏ أو على نحو مفضل ‎AS‏ مجم/كجم من وزن
‏الجسم؛ أو حتى أقل ‎Jie‏ 5,/اء 5,0,7,5 مجم/كجم من وزن الجسم.
‏على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ تعد الفترة الزمنية المحددة ب '(من) )ل إلى 7" مساوية للفترة
‏الزمنية المحددة ب 'بين ل و7”. تتضمن ‎GS‏ الفترتين الزمنيتين تحديدًا الحد العلوي ‎Waifs‏ الحد
‏السفلي. يعني ذلك على سبيل المثال أن الفترة "7,5 مجم/كجم إلى ‎١",*‏ مجم/كجم” أو "بين ‎Vo‏ ‎٠‏ مجم/كجم إلى ‎VY,0‏ مجم/كجم" تتضمن ‎ily BSH‏ درت ‎(Yo‏ فرك قرف درت قرلا ‎Ao‏
‏8ق ‎١١,9 ٠١#‏ و#,١‏ وكذلك أي قيمة وسيطة معطاة.
‏من المتصور ‎Wad‏ أن التركيبات الصيدلانية يتم استخدامها في أساليب العلاج المشترك؛ أي في
‏الإعطاء مع أدوية أو عقاقير ‎opal‏ على سبيل المثال عقاقير أخرى ‎lis‏ علاج أو تخفيف
‏أمراض مثل تلف دماغي ناتج أو غير ناتج عن الصدمات.
‎TEVA
_ 7 اذ يكون "الخاضعون' المعالجون في الاختراع الحالي على نحو مفضل عبارةً عن ثدييات ‎Jie‏ أشخاص؛ قرودء قطط»؛ كلاب»؛ خيول؛ خنازير؛ ماشية؛ فتران أو جرذان بينما يفضل الأشخاص. يورد الاختراع الحالي ‎Wa‏ طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية مجفدة صلبة (مهيئة للإعطاء ‎Jala‏ ‏الوريد) ‎i “on‏ “ على 0 أ) مركب له الصيغة ‎:)١(‏ ‎NH, | OH‏ : ا نر ‎H NE J oA‏ ‎y oF‏ 0( و/أو مركب له الصيغة (١ا):‏ ‎NH, OH‏ ‎NN Ny CH,‏ ‎py Pe OH‏ ‎HN 8 N‏ ‎(Ih |‏ و ‎(Vo‏ ملح فوسفات واحد على الأقل واختياريًا ‎‘NaCl‏ ‏حيث تشتمل الطريقة على : 0( إذابة مركب الصيغة ‎(I)‏ و/أو (١ا١):‏ ‎NH Ok x2 HCL x2 HD‏ ‎EN Pt A CH,‏ ‎UT‏ ‎HN NTN‏ ‎i =‏ ‎She(llny‏ ‎TEVA‏
NH, OH ‏م‎ ~ MN YY o H 3 ‏ل‎ OH
HN ONT TN
(Ih ‏بمحلول ملحي منظم؛ حيث يشتمل المحلول الملحي المنظم على نحو مفضل على الفوسفات؛ و‎ ‏ب ب) تجفيد المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ).‎ ‏في هذا السياق؛ يلاحظ أنه مع سهولة توافر مركب الصيغة )11( على هذا النحو من تصنيع؛ يكون‎ ‏هيدرات‎ gh ‏عن داي هيدرو كلوريد‎ Sle (I) ‏منتج التصنيع النمطي لمركب الصيغة‎ 0 ‏لهذا السبب؛ في طريقة تحضير‎ (Il) ‏منه موضح في الصيغة‎ dihydrochloride dihydrate ‏/تترا‎ VY 1 ‏تركيبة صلبة واردة بالاختراع تحتوي على مركب الصيغة )1(« يكون -أمينو - ب‎
Gal ‏أي المادة‎ « 4-Amino-5,6,7,8—tetrahydro-L-biopterin ‏هيدرو -ا-بَيُوبتيرين‎ ‏8-تترا هيدرو -ا-بَُوبُتِيرينَ داي هيدرو كلوريد داي هيدرات‎ Vo pud=t ‏عن‎ le ‏نمطيًا‎ ‏مركب‎ « 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin dihydrochloride dihydrate ٠ (1) ‏الصيغة‎ ‏بطريقة لتحضير تركيبة صيدلانية مجفدة صلبة (مهيئة للإعطاء‎ Unf ‏يتعلق الاختراع الحالي‎ (Lad ‏داخل الوريد) مشتملة على‎ (1) ‏أ) مركب له الصيغة‎
NH, OH ٠ 0
MN ~ N ‏حب‎ CH,
H a NT or 8 OH (0 - (11) ‏و/أو مركب له الصيغة‎
VEYA
‎q —_‏ اذ ‎NH, OH‏ ‎N ~ N YY CH,‏ ‎A OH‏ ‎HAND NTH‏ ‎(Ih |‏ و ب) واحد على ‎JI‏ حمض غير عضوي ‎inorganic acid‏ ؛ على نحو مفضل ‎¢NaCl‏ ‏حيث تشتمل الطريقة على : 0 1( إذابة مركب الصيغة (اا!) و/أو الصيغة (ا): ‎NEL OH x2HO XZ HD‏ ‎AHA en,‏ سم ‎FLT‏ ‎HN ONT OTN‏ ‎Bd 5‏ (١١ا)»‏ أو ‎NH, OH‏ ‎SY CH,‏ ئ- 8 ‎OH‏ اق اذ — ‎A‏ ‎HNT NTH‏ ‎(Ih |‏ بمحلول ملحي منظم؛ ب ب) تجفيد المحلول الذي تم الحصول عليه في ‎(IT‏
‎٠‏ يتم استخدام المحلول الملحي المنظم على النحو الموصوف في أأ) لإذابة مركب الصيغة )1( و/أو الصيغة ‎(Il)‏ للحصول على مركب-محلول ملحي منظم. يكون المحلول ‎ald)‏ المنظم؛ على نحو ‎le ale‏ عن محلول يحتوي على حمض (أو قاعدة) ضعيفة وملح من ذلك الحمض (أو القاعدة) الضعيفة. علاوةً على ذلك؛ إنه يقاوم تغيرات الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ عند إضافة كميات ضئيلة من
‎TEVA
مو حمض أو قاعدة إليه. يمكن لعدة مركبات فوسفات تكوين عدة توليفات محاليل ملحية منظمة مختلفة. قد تتضمن ثلاثة ‎LS jo‏ فوسفات صوديوم ممكنة 11811204 - صوديوم داي هيدروجين فوسفات ‎Na2HPO4 sodium hydrogen phosphate‏ - _داي_صوديوم هيدروجين فوسفات؛ ‎Na3PO4‏ - فوسفات صوديوم.
0 قد يكون المحلول الملحي المنظم في 1( ‎Sle Wad‏ عن محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم مشتمل على ملح فوسفات واحد على الأقل. قد يكون "محلول الصوديوم هيدروجين فوسفات الملحي المنظم ‎sodium hydrogen phosphate buffer‏ " عبار عن محلول ملحي منظم مشتمل على صوديوم ملح فوسفات. في بعض النماذج؛ يشتمل محلول فوسفات الصوديوم الملحي المنظم على صوديوم ملح فوسفات واحد على الأقل على النحو الموصوف أعلاه. في نماذج أخرى؛
‎٠‏ يشتمل محلول فوسفات الصوديوم ‎ald)‏ المنظم على ‎FY‏ 4؛ 0 أملاح فوسفات صوديوم؛ أو أكثر؛ على نحو مفضل ملحي فوسفات مختلفين على النحو الموصوف أعلاه. في نموذج آخر لطريقة الاختراع الحالي؛ يتم تحضير محلول الصوديوم هيدروجين فوسفات الملحي المنظم على نحو منفصل بإذابة 1120 2 ‎NaH2PO4 ٠‏ و1120 2 ‎.Na2HPO4 ٠‏ يعني المصطلح "الإذابة على نحو منفصل" أن إذابة كل فوسفات صوديوم تحدث متباعدةً عن بعضها
‎١١‏ البعض» على سبيل المثال في زجاجة مختلفة. في نموذج ‎AT‏ لطريقة الاختراع ‎Jal‏ يبلغ الرقم الهيدروجيني لمحلول الصوديوم هيدروجين فوسفات الملحي المنظم 7,4 وذلك بإضافة مذاب ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ إلى محلول ‎.Na2HPO4 ٠ 2 H20‏ بالإضافة إلى ذلك قد يشتمل المحلول الملحي المنظم في أأ) على ‎(NaOH‏ محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم وماء. ‎(Glial‏ يكون ‎NaOH‏ عبارةً عن محلول ‎NaOH‏ © ع.
‎Yo‏ يعني "محلول ‎NaOH‏ © ع" محلول ‎NaOH‏ (صوديوم هيدروكسيد ‎(sodium hydroxide‏ قيمة تركيزه © )©( إذا كان تركيز محلول الصوديوم هيدروكسيد © ‎(NAOH)‏ = © مول/لترء حينئذ يبلغ تركيزه © ع.
— \ ¢ — في بعض نماذج طريقة الاختراع الحالي يشتمل المحلول الملحي المنظم على 78-79 96 (وزن/وزن) ‎NaOH‏ © ع؛ ‎١-4‏ 96 (وزن/وزن) محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم و4 7-/9617 (وزن/وزن) ماء للحقن. في نماذج إضافية لطريقة الاختراع الحالي؛ يبلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول الملحي المنظم حوالي م ‎AE SWAY ANY AA‏ في نموذج آخر أيضنًا لطريقة الاختراع الحالي؛ يبلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول في الخطوة أأ) حوالي م كت ‎Yo 4 AY‏ أو ‎١١‏ على نحو مفضل بين ‎V,1-1,0‏ على النحو الأفضل حوالي عا يمكن تحضير المحلول الملحي المنظم بعدة طرق مختلفة. على سبيل ‎(JU)‏ يمكن تحضيره مع نزع ‎Ve‏ الغاز للحصول على محلول ملحي منظم منزوع منه ‎jlall‏ 06985108100 . يشير 'محلول ملحي منظم منزوع منه الغاز" إلى إزالة غازات مذابة على سبيل المثال أكسجين ‎OXYGEN‏ من سوائل؛ ‎Lala‏ ماء أو محاليل مائية. يؤدي المحلول الذي به فقاعات من الغاز الخامل إلى إزالة الغازات الخطيرة المذابة والمتفاعلة ‎Jie‏ الأكسجين وثاني أكسيد الكربون ‎carbon dioxide‏ . يتم على نحو شائع استخدام نيتروجين ‎Nitrogen‏ » أرجون ‎argon‏ ¢ هيليوم ‎helium‏ ؛ وغازات خاملة ‎inert‏ ‎gases | ٠5‏ أخرى. لتنافس الاستبدال» ينبغي تقليب المحلول بقوة واثارة فقاعات منه لفترة طويلة. في بعض النماذج؛ يتم نزع الغاز من المحلول ‎ald)‏ المنظم بنيتروجين إلى أن يبلغ محتوى الأكسجين ‎٠,١ >‏ جزء في المليون ‎(ppm)‏ ‏كخطوة إضافية أخرى في الطريقة؛ قد يتم ترشيح المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ) في الحالة المعقمة؛ على نحو مفضل باستخدام مرشح ‎TY‏ ,+ ميكرو متر. يشمل الترشيح في الحالة المعقمة أي ‎٠‏ عملية تستأصل (تزيل) أو تقتل بكافة صور حياة الميكروب؛ بما في ذلك العوامل القابلة للنقل (مثل الفطريات ‎fungi‏ ؛ البكتيريا ‎bacteria‏ ؛ الفيروسات ‎«viruses‏ أشكال الأبواغ ‎spore forms‏ » إلخ.) الموجود على السطح؛ والمضمنة في مائع؛ في علاج أو في تركيبة (مادة صلبة أو مائع). هناء يتم التعقيم بالترشيح. يمكن التعقيم أيضًا وذلك بتسليط ‎ha‏ مواد كيميائية؛ ‎plat]‏ ضغط مرتفع؛ أو توليفات مما سبق من خلال خطوة ترشيح. قد يكون للمرشح أحجام مسام مختلفة. ‎Sales‏
ما يعمل المرشح الذي له حجم مسامي يبلغ ‎١,7‏ ميكرو متر (ترشيح دقيق) وبصورة فعالة إلى إزالة كائنات دقيقة. في عملية ‎(Biologics‏ ينبغي إزالة الفيروسات أو إيقاف نشاطها على سبيل المثال بالحرارة أو جلوتارالدهيد أو ما شابه ذلك. يتم استخدام مرشحات نانومترية يبلغ حجم مسامها ‎-7١8‏ ‎sili ٠‏ متر ‎(NM)‏ كلما انخفض الحجم المسامي انخفض معدل التدفق. للحصول على إنتاجية ‎oo‏ كلية أعلى أو لتفادي الانسداد السابق لأوانه؛ يمكن استخدام مرشحات قبلية لحماية مرشحات الأغشية صغيرة المسام. في نموذج آخر لطريقة الاختراع الحالي بعد تحضير التركيبة الصيدلانية؛ يتم بدء التجفيد بعد ساعتين على ‎SY‏ على نحو مفضل بعد ذلك 00,) ساعة؛ ‎١‏ ساعة؛ 0 دقائق ساعة على الأكثر وعلى النحو الأفضل على الأكثر بعد ‎Vo‏ دقيقة. ‎٠‏ تجدر الإشارة إلى أن الاختراع الحالي ‎Und‏ يتعلق بتركيبة صيدلانية يمكن الحصول عليها بواسطة طريقة الاختراع الحالي. لمعالجة التركيبة الصيدلانية الصلبة الواردة بالاختراع ‎Jad)‏ معالجةً أفضل يتم تعبئة ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) أو التركيبة الصيدلانية الواردة بالاختراع الحالي في قارورات؛ على نحو مفضل بكمية تبلغ حوالي )1,07 جم؛ على نحو مفضل حوالي ‎٠,75‏ جم صيغة صلبة. ‎Vo‏ على نحو بديل؛ يمكن تعبئة ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) أو التركيبة الصيدلانية في قارورات بكمية تبلغ حوالي 4 جم؛ على نحو مفضل ‎Ve‏ جم صيغة صلبة. عند استخدامها في صورة جرعة وحدة؛ يتم تعبئة كمية حوالي )1,07 ‎oa‏ أو على نحو مفضل حوالي ‎YO‏ جم صيغة صلبة؛ أو؛ على نحو بديل؛ كمية حوالي ‎VE,‏ جم؛ على نحو مفضل ‎٠,١5‏ ‏جم صيغة صلبة في قارورة ‎5٠‏ مل. يشير المصطلح قارورة" إلى زجاجة (صغيرة) أو حاوية أو ‎Ye‏ زجاجة بلاستيكية؛ يتم استخدامها غالبًا لحفظ التركيبات الصيدلانية في صورة سوائل أو مواد صلبة. يتم ‎Wis‏ تصنيع القارورات أيضًا من بلاستيك ‎Jie‏ بولي بروبيلين ‎polypropylene‏ أو بولي ستيرين ‎polystyrene‏ يمكن بالطبع استخدام أي حاوية مناسبة أخرى أيضنًا لحفظ التركيبة الصلبة الواردة بالاختراع. ‎TEVA‏
‎Ad —‏ ¢ — للحصول على محلول قابل للحقن ‎Jew‏ الاستخدام؛ تشتمل طريقة الاختراع الحالي أيضنًا على خطوة ‎sale)‏ تركيب ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في مائع مقبول صيدلانيًا لتحضير محلول قابل للحقن. يشير المصطلح "محلول قابل ‎"call‏ إلى محلول يمكن استخدامه للإعطاء داخل ‎cay‏ على نحو مفضل للحقن أو التسريب (انظر ‎Way‏ أعلى الكشف عن الحقن). يشتمل محلول 0 قابل للحقن على مائع مقبول صيدلانيًا. يتميز الاختراع الحالي ‎Wad‏ بقائمة العناصر التالية: العنصر ‎-١‏ تركيبة صيدلانية صلبة مهيئة للإعطاء داخل الوريد مشتملة على مركب له الصيغة (ا): ‎NH, OH‏ : بم 2 ‎en,‏ رحب 08 ‎HN ~~ NT OH‏ ض 0( ‎Ss ٠‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎Ni, OH‏ ‎y ~ N TY CH,‏ ‎NN 8 OH‏ )1( و ب) ملح فوسفات واحد على الأقل. العنصر ؟- التركيبة الصيدلانية ‎By‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون ملح فوسفات واحد على الأقل ‎Sle Vo‏ عن فوسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ ¢ بوتاسيوم فوسفات ‎potassium‏ ‎phosphate‏ أو أمومنيوم فوسفات ‎.ammonium phosphate‏ ‎TEVA‏
_ _ العنصر ؟- التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ للعنصر ‎oF‏ حيث يتم اختيار ملح الفوسفات من المجموعة المشتملة على ‎Na2HPO4‏ (خالٍ من ‎«(Na2HPO4 ٠7 120 (Na2HPO4 ٠ 21120 «(sll‏ ‎NaH2PO4 (Na2HPO4 ٠ 12 0‏ (خالٍ من الماء ‎NaH2PO4 (NaH2PO4 ٠ H20‏ ‎K2HPO4 «+ 2 0‏ (خالٍ من الماء) 1120 3 ‎KH2PO4 (K2HPO4 ٠‏ (خالٍ من الماء) © وخلائط مما سبق. العنصر ؛- التركيبة الصيدلانية وفقًا للعنصر ‎oF‏ حيث يكون ملح الفوسفات عبارةٌ عن ‎Na2HPO4‏ ‏0 2 + وحيث يتم اختيار كمية ‎٠ 2 H20‏ 8211004 الموجودة بحيث تتراوح النسبة المولارية ل 21120 ‎Na2HPO4 ٠‏ إلى المركب (ا) أو المركب ‎(I)‏ من ‎٠.04‏ إلى ‎cnt‏ ‏العنصر *- التركيبة الصيدلانية وفقًا للعنصر ‎oF‏ حيث يكون فوسفات الصوديوم عبارةٌ عن ‎(NaH2PO4 ٠ 2 H20 ٠‏ وحيث يتم اختيار كمية ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية ل 1120 2 ‎NaH2PO4 ٠‏ إلى المركب (ا) أو المركب )11( من ‎٠,0٠‏ ‎SLI‏ ‏العنصر +>- التركيبة الصيدلانية ‎By‏ لأي من العناصر )-0 والمشتملة على ملحي فوسفات صوديوم مختلفين. ‎Vo‏ العنصر #- التركيبة الصيدلانية وفقًا للعنصر 7؛ حيث يكون ملحا فوسفات الصوديوم المختلفان عبارةً عن ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ و1260 2 ‎.Na2HPO4 ٠‏ العنصر ‎—A‏ التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ للعنصر ‎oF‏ حيث يتم اختيار كمية ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ ‎Na2HPO4 ٠ 2 H20‏ الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية لكل من ‎NaH2PO4‏ ‎Na2HPO4 ٠ 2 H20 5+ 2 H20‏ إلى المركب (ا) أو المركب ‎(I)‏ من ‎١.07‏ إلى ‎cao‏ ‎٠‏ العنصر 4- التركيبة الصيدلانية ‎Ey‏ لأي من العناصر ١-8؛‏ حيث يوجد المركب )1( و/أو المركب )1( كقاعدة حرة. العنصر ‎-٠١‏ التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ لأي من العناصر ١-9؛‏ حيث تكون التركيبة الصيدلانية ‎He‏ عن تركيبة صيدلانية مجفدة. ‎TEVA‏
اج _ العنصر ‎-١١‏ التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ‎٠0-١‏ حيث يكون المركب ‎Sle (I)‏ عن مركب له الصيغة (ها): ‎NH, OH‏ ‎RS s CH‏ 1 ‎NTR T ay‏ وين ب ‎PE Zs‏ ا ‎HAND ONT‏ ‎(IA)‏ ‏العنصر ‎-١١‏ التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ‎11-١‏ حيث يكون المركب ‎She (I)‏ © عن مركب له الصيغة (هاا): ‎OH‏ ا ‎NX Nor SCH,‏ ‎QOH‏ سم ‎NT‏ ‎H‏ 0 ‎(IIA)‏ ‏العنصر ‎-١١“‏ التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ١-17؛‏ حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية على سواغ صيدلاني إضافي. العنصر ؛١-‏ التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ للعنصر ‎OF‏ حيث يكون السواغ الصيدلاني الإضافي ‎Sle‏ ‏أ عن ملح غير عضوي. العنصر ‎-١١‏ التركيبة الصيدلانية وفقًا للعنصر ‎OVE‏ حيث يتم اختيار الملح غير العضوي من ‎(KCI (NH4CI «CaClI2 12‏ أى ‎NaCl‏ ‏العنصر ‎SVT‏ التركيبة الصيدلانية ‎Ey‏ للعنصر ‎Vo‏ حيث يكون الملح غير العضوي عبارةٌ عن ‎.NaCl‏ ‎١‏ العنصر ‎-١7‏ التركيبة الصيدلانية وفقًا للعنصر ‎V1‏ حيث يتم اختيار كمية ‎NaCl‏ الموجود في التركيبة بحيث تتراوح النسبة المولارية ل ‎1180١‏ إلى المركب (ا) أو المركب ‎(ll)‏ من ‎٠,5‏ إلى ‎ct‏ ‏على نحو مفضل من ‎٠,8‏ إلى ‎FV‏ ‎TEVA‏
‎h —‏ _ العنصر ‎-١8‏ التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ لأي من العناصر ١-17؛‏ حيث تشتمل التركيبة أيضًا على ماء بلورة. العنصر ‎-١١‏ التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ‎OAS)‏ حيث يتم تهيئة التركيبة ليتم ‎sale)‏ ‏تركيبها في ماء. © العنصر ‎٠‏ 7- التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ١-9٠؛‏ حيث يتم تهيئة التركيبة لإعطائها ‏بالتسريب أو الحقن. العنصر ‎١‏ ؟- التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ لأي من العناصر ‎(Yom)‏ حيث يكون المركب ‎Sle (I)‏ عن (7)-؟ -أمينو-ه؛ ‎ara‏ /-تترا هيدرو -|-بيوبتيرين -8 ,6,7 ‎(6R)-4-Amino-5,‏ ‎.tetrahydro-L-biopterin‏ ‎She (1) ‏العنصر 7؟- التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ١-١7؛ حيث يكون المركب‎ ٠ )65(-4-/00100-5, 6, 7, 8- ‏عن (57)-؟-أمينو-ه؛ 26 ا 8-تترا هيدرو -ا- بَيُوبتيرين‎ .tetrahydro-L-biopterin
She (1) ‏التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ١-77؛ حيث يكون المركب‎ YY ‏العنصر‎ ‏-أمينو -0؛ لا /-تترا هيدرو -ا-‎ ¢ —-(Rv) ‏عن خليط مزدوج التحانس يشتمل على كمية‎ ‎pass ٠‏ أكثر من (57)-؛-أمينو-#» 7 7 8-تترا هيدرو -ا-بَُوبتيرين. العنصر ؛ 7- التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ للعنصر ‎VF‏ حيث يتم اختيار كمية (47)-4 -أمينو-ه؛ ‎BEA 7‏ هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين و(57)-؛-أمينو-ه»؛ ‎VU‏ +-تترا هيدرو -ا-بَيُوبُتيرين بحيث تتراوح نسبة كمية ‎BEA VT 0 ginal (RT)‏ هيدرو -ا-بُوبتيرين إلى (57)-؛- ‎ginal‏ -#؛ تلا /-تترا هيدرو -|-بوبتيرين من ‎٠,5‏ إلى ا على نحو مفضل تقريبًا ‎NY‏ ‎٠‏ العنصر © ؟- التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من العناصر ‎4-١‏ 7؛ حيث تحتوي جرعة وحدة بالتركيبة على 86 + ‎Te‏ مجم من القاعدة الحرة ‎J‏ ؟-أمينو-(47؛ )م ت كا تترا هيدرو ‎-L-‏ ‏ببُوبتيرين» ‎Ye + ٠‏ مجم من ماء البلورة؛ ‎Ve‏ + لا مجم ‎(Na2HPO4 - 2 H20‏ م١‏ + ¥ مجم ‎(NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ و ‎٠١ + Yo.‏ مجم ‎NaCl‏ ‎TEVA
العنصر 1- التركيبة ‎Ea,‏ لأي من العناصر ‎(Yo)‏ حيث تشتمل التركيبة على كت تق م اء مركبات إضافية أو أكثر؛ حيث يتم اختيار المركبات الإضافية من المجموعة المشتملة على واحدة أو أكثر من المركبات المختارة من المجموعة المشتملة على ؛؟-أمينو-ا-بَيُوبُتيرين» ‎(RT)‏ ‏)م ‎Vo‏ /-تترا هيدرو -|-بيوبتيرين» ‎«RY‏ )م ‎ght‏ أمينو —0( ‎Vo‏ /-تترا 2 هيدروبتيريدين - ١7-يل]بروبانول؛‏ \ ‎IAA | —(S RVI-‏ -داي أمينو -5؛ تن لا /-تترا هيدروبتيريدين- ‎١‏ -يل]بروبان ) جا 05 ‎«RHI‏ 5( جا 5 ‎Jind)‏ أمينو)-؛ -أمينو 0 ‎Vo‏ /-تترا هيدروبتيرين- 7 -يل]- 3 ‎gly‏ أسيتوكسي-بروبان؛ ل ‎Y= gid ght‏ 8ه-داي هيدروبتيريدين» 7 4 -داي أمينوبتيريدين. العنصر ‎-7١7‏ استخدام تركيبة صيدلانية مجفدة وفقًا لأي من العناصر ‎١‏ إلى 76 لعلاج مرض ما. ‎٠‏ العنصر 78- استخدام العنصر ‎FY‏ حيث يتم اختيار المرض من المجموعة المشتملة على تلف دماغي ناتج عن الصدمات؛ تلف دماغي غير ناتج عن الصدمات؛ على نحو مفضل السكتة أو التهاب السحاياء ارتفاع ضغط الدم القحفي؛ تلف المخ الثانوي. العنصر 79- طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية مجفدة صلبة مهيئة للإعطاء داخل الوريد مشتملة على ‎٠‏ أ) مركب له الصيغة (ا): ‎NH, 1 OH‏ ‎Sess‏ ‎HAT SNF 3 99‏ 0( و/أو مركب له الصيغة )11( ‎NH, OH‏ ‎MN SY CH,‏ ئ- 8 ‎OH‏ اق اذ — ‎A‏ ‎HN N N‏ ‎(Ih |‏ ‎TEVA‏
م _ و ب) - ملح فوسفات واحد على الأقل؛ حيث تشتمل الطريقة على : 0( إذابة مركب الصيغة ‎(I)‏ و/أو (١ا١):‏ ‎NH, OH X2ZHCLx2H.0‏ ‎A 1 CH,‏ ما ‎XX‏ ‎HN “nN “nT ~‏ ‎N‏ : ‎(II 5‏ بمحلول ملحي منظم؛ ب ب) تجفيد المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ). العنصر ‎-7١‏ طريقة العنصر 4 7؛ حيث تشتمل الطريقة ‎Way‏ على خطوة إعادة تركيب ناتج التجفيد الذي تم الحصول عليه في ب ب) في مائع مقبول صيدلانيًا لتحضير محلول قابل للحقن.
‎٠‏ العنصر ‎=F)‏ طريقة العنصر ‎YO‏ أو ‎oF‏ حيث يكون المحلول الملحي المنظم في أأ) ‎Sle‏ عن محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم مشتمل على ملح فوسفات واحد على الأقل. العنصر #7- الطريقة وفقًا لأي من العناصر ‎(FV‏ حيث يشتمل المحلول الملحي المنظم في 0 على ‎«NaOH‏ محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم وما ‎os‏ ‏العنصر = طريقة العنصر ‎FY‏ حيث يكون ‎Ske NaOH‏ عن محلول ‎NaOH‏ © ع.
‎yo‏ العنصر ‎—VE‏ طريقة العنصر ١؟‏ حيث يتم تحضير محلول الصوديوم هيدروجين فوسفات الملحي المنظم على نحو منفصل بإذابة ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ و1120 2 ‎.Na2HPO4 ٠‏
‎TEVA
_ q —_
العنصر © 7- طريقة العنصر ‎YY‏ حيث يبلغ الرقم الهيدروجيني لمحلول الصوديوم هيدروجين فوسفات
الملحي المنظم 7,4 وذلك بإضافة محلول ‎NaH2PO4 ٠ 2 H20‏ إلى مذاب 2 ‎Na2HPO4 ٠‏
. 0
العنصر 776- الطريقة وفقًا لأي من العناصر 0-79”؛ حيث يشتمل المحلول الملحي المنظم على
‎Yo-Y4 ©‏ 96 (وزن/وزن) ‎NaOH‏ © ع؛ ‎VY-A‏ 96 (وزن/وزن) محلول صوديوم هيدروجين فوسفات
‏ملحي منظم و ‎%VA-Y¢‏ (ونن/وذن) ‎ele‏ للحقن .
‏العنصر ‎١‏ الطريقة ‎FE‏ لأي من ‎Sus 967/١14‏ يتم ترشيح المحلول الذي ثم الحصول عليه
‏في ‎(TT‏ في الحالة ‎didn)‏ على نحو مفضل باستخدام مرشح ‎١77‏ ميكرو متر.
‏العنصر 8/؟- الطريقة ‎Ey‏ لأي من العناصر 7-79؛ حيث يبلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول ‎٠‏ الملحي المنظم حوالي 8 64 ‎NEST AYO)‏
‏العنصر 74- الطريقة ‎Gy‏ لأي من العناصر ‎(FAST‏ حيث يبلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول في
‏الخطوة 0 حوالي ف ف كت ‎Yeo od AY‏ أو ‎١١‏ على نحو مفضل بين 11,0 را على النحو
‎VE ‏الأفضل‎
‏العنصر ‎—f‏ الطريقة ‎[EP‏ لأي من ‎(VE‏ حيث يتم تعبئة ناتج التجفيد الذي ثم الحصول عليه في ‎Vo‏ ب ب) في قارورات؛ على نحو مفضل بكمية تبلغ حوالي ‎1,9-١‏ جم؛ على نحو مفضل ‎٠,75‏ جم
‏بغة صلبة.
‏العنصر ١؛-‏ الطريقة ‎Gy‏ لأي من العناصر 0-4 ‎of‏ حيث يتم تحضير محلول ملحي منظم
‏بمحلول ملحي منظم منزوع منه الغاز.
‏العنصر 47- الطريقة وفقًا لأي من العناصر 41-79؛ حيث يتم نزع الغاز من محلول ملحي منظم ‎٠‏ _ بنيتروجين إلى أن يبلغ محتوى الأكسجين > ‎٠١‏ جزء في المليون.
‏العنصر £7 الطريقة ‎Gg‏ لأي من العناصر 57-79؛ ‎Cum‏ بعد تحضير المحلول؛ يتم بدء التجفيد
‏بعد ساعتين على الأكثر.
‎TEVA
ير -
العنصر 4 4- تركيبة صيدلانية يمكن الحصول عليها بواسطة الطريقة وفقًا لأي من العناصر 9؟"- ‎AY‏ ‏العنصر 5؛- استخدام التركيبة الصيدلانية المجفدة وفقًا لأي من العناصر ‎YA=Y‏ في تصنيع دواء لعلاج خاضع مصاب بتلف الرأس المغلق؛ ارتفاع ضغط الدم القحفي وتلف المخ الثانوي.
3 ‏في خاضع 13 والمشتملة على خطوة إعطا 0 تركيبة صيد لانية مجفد‎ a ‏العنصر 7 - طريقة لعلاج‎ a] ‏إلى 78 إلى خاضع بحاجة إليها.‎ ١ ‏وفقًا لأي من العناصر‎ ‏مجم/كجم من وزن‎ Yo ‏العنصر 7١؛- طريقة العنصر 476؛ حيث يبلغ الحد الأقصى للجرعة اليومية‎ ‏مايه مجم/كجم من وزن‎ V, 0 Yo ,A0 ‏د/ات .ما أو دركك‎ (asada ‏الجسم؛ على نحو‎
الجسم.
‎٠‏ الأمثلة توضح الأمثلة التالية أيضنًا الاختراع. على الرغم من ذلك؛ ينبغي ألا يتم تفسير هذه الأمثلة على أنها تحد من نطاق هذا الاختراع. يتم تضمين الأمثلة لغرض الشرح ويفسر الاختراع الحالي فقط عناصر
‏الحماية. ‏المثال ‎١‏ - وصف عملية التصنيع 5 .يتم تحضير ‎AVAS203‏ تخليق متعدد الخطوات بدءًا من ا- بَيُوبتيرين المتوافر تجاريًا. تم إيضاح مخطط العملية في الشكل ‎.١‏ يعتمد تخليق ‎VAS203‏ على نشر ‎W.
Pfleiderer et al.‏ في ‎and Pteridines 1995, 6, 1-7Y\-Pteridines 1989, 1, 199‏ 0. ‎Jia‏ الغرض من مرحلة التطوير الأولى في ‎sale)‏ إجراءات المراجع وتقدير جدواها على نطاق به عدة جرامات. تم الاستغناء عن تنقية المركبات الوسيطة بواسطة الكروماتوجراف الومضي واستبدالها ‎٠‏ بخطوات الترسيب أو البلورة. ‎Sle‏ على ذلك؛ تم الاعتماد على النسب المولارية للكواشف وحالات ‎(Je lil‏ بحيث يمكن إجراء عملية فعالة للحصول على المركب الوسيط 119 ‎MAE‏ ) ¢ -أمينو - بيوبتيرين). ‎TEVA‏
-1ه- لقد كان من الصعب إنشاء مسار قوي وموثوق فيه لهدرجة 119 ‎MAE‏ إلى ‎VAS203‏ باستخدام 2 في صورة محفز. تم اختبار المذيبات والأوساط المائية المختلفة عند مختلف قيم الرقم الهيدروجيني؛ لكن عند تخفيفها فقط تم استخدام حمض هيدروكلوريك؛ ليتسنى الحصول على نتائج سريعة ويمكن إعادة الحصول عليها؛ خاصة على النسبة مزدوجة التجاسم لمادة العقار. يمكن وبشكل © مفاجئ خفض الكمية الكلية للحمل البلاتيني المتبقي بواسطة الهدرجة المسبقة لمحفز أكسيد البلاتين ‎(IV)‏ وبالتالي تغيير النسبة مزدوجة التجاسم بدرجة طفيفة. ثبت أن معالجة المحلول الحمضي ل 3 تكون صعبةً نظرًا لأن التبخير البسيط للماء عند ضغط منخفض قد ترك كمية متبقية تشبه الزجاج. تم تحقيق قفزة؛ عند استخدام "-بروبانول كمذيب مشترك لعملية التبخير. وقد أدى ذلك الإجراء إلى الحصول على مادة صلبة؛ لكن لسوء الحظ؛ تم دمج "-بروبانول في هذه المادة ‎٠‏ صلبة. من خلال حالات التجفيف التقليدية لم يكن من الممكن تقليل كمية ‎propanol Jibs y=‏ المتبقية إلى دون © 96 (وزن/وزن). للتغلب على هذه المشكلة؛ يمكن تضمين خطوة تجفيد أخيرة لتوليد ‎VAS203‏ يمكن تجميع دفعات فردية للحصول على كميات أكبر. تم توفير أدلة للتخصيص البنائي لذ ‎VAS203‏ من خلال مسار تخليقي يدعمه تحليل العناصر؛ والرنين المغناطيسي النووي ‎TH-NMR)‏ و130-10/54)؛ والمقياس الطيفي ل ‎UV‏ و4١‏ (غير ‎٠‏ الموضح). المثال ‎Y‏ ‏وصف وتركيبة منتج العقار تم التزويد ب ‎VAS203‏ في صورة مادة بيضاء معقمة لمسحوق أحمر شاحب أو بني مجفد ‎bre‏ في قارورات زجاجية ‎٠٠‏ مللي لتر تحت نيتروجين كجو حماية. تحتوي كل قارورة على 156 + ‎1٠0‏ ‎٠‏ مجم من القاعدة الحرة ل ؛-أمينو-(47) ‎0—(S‏ 2 لاء 8-تترا هيدرو -ا-بِيُوبُتيرين و660١‏ + ‎٠‏ مجم من ماء بلورة. ‎Fila)‏ إلى ذلك؛ تحتوي القارورات على ‎Yo + You‏ مجم كلوريد صوديوم ‎١ + Ve (NaCl) sodium chloride‏ مجم داي صوديوم هيدروجين فوسفات داي هيدرات ‎Y + V1,05¢(Na2HPO4 ٠ 2 120( sodium dihydrogen phosphate dihydrate‏ مجم صوديوم داي هيدروجين فوسفات داي هيدرات ‎L(NaH2PO4 ٠ 2 H20)‏ تكون حدود تفاوت ‎TEVA‏
— \ جم تركيبة منتج العقار كبيرةٌ نسبيًا )£ ‎٠١‏ %( يكون السبب وراء هذا هو تغيير محتوى الهيدرو كلوريد ل ‎VAS203‏ يتباين محتوى الهيدرو كلوريد ‎hydrochloride‏ ل ‎VAS203‏ من دفعة إلى أخرى حتى ‎٠١‏ 96 (من 1101,0 3 إلى ؛ 7,7 ‎.)16١‏ أثناء تحضير منتج العقار تم معادلة الهيدرو كلوريد في الاختراع الحالي وذلك بإضافة صوديوم هيدروكسيد ‎sodium hydroxide‏ ومحلول © صوديوم-فوسفات ملحي منظم للحصول على محلول متساوي التوتر له ‎ded‏ رقم هيدروجيني فيسيولوجي. لذاء ‎Wad‏ يتباين محتوى الجزيئات المولدة أثناء المعادلة (كلوريد صوديوم 5001010 06 ؛ داي صوديوم هيدروجين فوسفات ‎disodium hydrogen phosphate‏ وصوديوم داي هيدروجين فوسفات ‎Gd (sodium dihydrogen phosphate‏ لمحتوى الهيدرو كلوريد بدفعة 3 المناظرة. تكون الحدود المعطاة للتفاوت ضرورية للوفاء بمواصفات المتغيرات ذات الصلة أ بالجودة الرقم الهيدروجيني والتتاضحية. ثم إدراج التركيبة الكمية لقارورات 323 ‎١‏ جم في الجدول 7. الجدول ؟ ؟-أمينو ‎Vo «©—(R.S17)‏ داخلية المكون الفعال -تترا هيدرو -ا- بيوبتيرين صوديوم هيدروجين فوسفات | ‎Ph.Eur.‏ محلول منظم داي هيدرات صوديوم هيدروجين فوسفات | ‎Ph.Eur.‏ محلول منظم داي هيدرات = = = = 3 = -
TEVA
‎Ad —‏ جم * يتم توليد كلوريد صوديوم خلال تحضير الصيغة حينما يتفاعل هيدرو كلوريد مادة العقار مع محلول الصوديوم هيدروكسيد. يتوافق كلا المكونين مع دستور الأدوية الأوروبي. التطوير الصيدلاني يتم تطوير صورة جرعة صلبة مجفدة هنا ل ‎VAS203‏ لتحضير محلول تسريب. © تم اختيار ‎١‏ جم 203 ‎VAS‏ ماء حقن ‎٠١‏ جم صوديوم هيدروكسيد ‎sodium hydroxide‏ /محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ر محلول ملحي منظم حيث تم اختيار الرقم الهيدروجيني النهائي ‎١7,4‏ ‏لإجراء معالجة ‎Aine‏ بواسطة ترشيح الأغشية وتعبئته في قارورات زجاجية ‎٠٠‏ مللي لتر. ‎Seay‏ ‏تجفيف هذا المحلول بالتجميد ‎Bay‏ لبرنامج تجفيد مختار يؤدي إلى الحصول على منتج مجفد يتسم بثبات ممتاز. في هذه التركيبة الصلبة؛ كان 203 ‎VAS‏ موجودًا في صورة قاعدة حرة من 4 -أمينو- ‎BEA » To 0‏ هيدرو -ا- بيوبتيرين. ‎4-Amino-5,6,7,8-tetrahydro—L-biopterin‏ تم غلق القارورات تحت نيتروجين؛ واحكام غلقها بسدادات تجميد وتجفيف وغلقها بوسائل إغلاق خوائية بيضاء. تم إضافة السواغات بغرض توفير محلول متساوي التوتر حيث بلغ الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي بعد ‎ale)‏ التركيب مع ماء حقن ‎on‏ مللي لتر. بلغ الرقم الهيدروجيني للمحلول النهائي متساوي التوتر 1.5 إلى 7,6. بلغ التركيز النهائي ‎salad‏ العقار ‎٠١ VAS203‏ مجم/مللي لتر. ‎Vo‏ ‏وصف عملية التصنيع والتحكم عند رقم هيدروجيني ‎١,4‏ يكون ؛-أمينو-(47) 5)-5؛ 27 ا ‎BEA‏ هيدرو -ا-بَيُوبْتيرين -4 ‎Amino-(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin‏ داي هيدرو كلوريد داي هيدرات ‎(VAS203) dihydrochloride dihydrate‏ مذاب في محلول محلول ملحي منظم غير ثابت ‎٠‏ تمامًا ويتأكسد في شكليه الأيضيين 4 -أمينو-7؛ 8-داي هيدرو -ا-بِيُوبتيرين -4-00100-7,8 ‎dihydro—-L—biopterin‏ و4 -أمينو -ا-بَيُوبتيرين ‎4-Amino-L-biopterin‏ . لذاء من المهم تحضير محلول ‎VAS203‏ مع محلول ملحي منظم منزوع منه الغاز وبعد تحضير ‎VAS203‏ ينبغي بدء محلول التجفيد دون تأخير.
_ جم للسماح بالتجفيد في قارورات ‎٠‏ © مل ينبغي تحضير محلول ‎VAS203‏ ملحي منظم مركّز ‎١(‏ جم ماء حقن محلول ‎VAS203‏ ملحي منظم ‎٠١‏ جم). يتم تحضير المحلول الملحي المنظم وذلك بخلط المحاليل الخام: ‎٠4‏ 96 (وزن/وزن) محلول صوديوم هيدروكسيد ‎(NaOH)‏ © ع ‎٠١ ©‏ % (وزن/وزن) محلول محلول صوديوم هيدروجين فوسفات ملحي منظم ‎(NaPB)‏ ‎٠‏ مللي مول/لترء الرقم الهيدروجيني 4 ,لا ‎V1‏ % (وزن/وزن) ماء للحقن يتم بعد ذلك نزع الغاز من المحلول الملحي المنظم المعقم بنيتروجين إلى أن يكون محتوى الأكسجين أقل من ‎٠.١‏ جزء في المليون. لكل قارورة يتم استخدام ‎9,٠0‏ جم من هذا المحلول الملحي المنظم ‎٠‏ الإذابة ‎٠.١‏ جم ‎VAS203‏ يتم تعبئة المحلول الملحي المنظم في دورق مغسول بالنيتروجين وإضافة المادة الصلبة (المجفدة) ‎VAS203‏ بعناية في غضون ‎١١‏ دقيقة تحت نيتروجين كجو حماية. بعد التأكد من قيمة الرقم الهيدروجيني يتم ترشيح محلول ‎VAS203‏ بالتعقيم باستخدام مرشح ‎Millipak‏ ‏0 معته ‎YY‏ ,+ ميكرو متر. تم اختبار سلامة المرشحات التي سعتها ‎١77‏ ميكرو متر بعد استخدامها. يتم أخذ عينة تبلغ ‎٠٠١‏ مللي لتر لاختبار الحمل البيولوجي. يتم تحديد حد الحمل ‎Vo‏ البيولوجي لمحلول منتج العقار قبل الترشيح بالتعقيم ب -< ‎٠١‏ وحدة تحكم وظيفية ‎٠٠١/)©00(‏ مللي لتر . يتم ترشيح المحلول المتبقي للمرة الثانية وتوزيعه على قارورة ‎٠‏ مل» ‎٠١‏ جم لكل قارورة. ‎a‏ ‏تعقيم القارورات قبل التعبئة بالتسخين الجاف ‎By‏ للجزء ‎.5,1,١‏ من دستور الأدوية الأوروبي. بعد التجفيد يتم غلق القارورات تحت نيتروجين؛ واحكام غلقها بسدادات تجميد وتجفيف وغلقها بوسائل إغلاق خوائية بيضاء. يتم تحضير محلول ‎VAS203‏ قبل فترة قصيرة من التجميد والتجفيف. تم ‎٠‏ التأكد من عملية التعبئة المعقمة باستخدام وسائط تعبئة. تم إيضاح مخطط سير عمليات للخطوات اللاحقة لعملية التصنيع؛ مشيرًا إلى المكونات المستخدمة في كل خطوة في الشكل ‎LY‏ كانت النتيجة عبارة عن تركيبة صلبة يوجد فيها ‎VAS203‏ في صورة قاعحدة حرة من 4 -أمينو-( حا ‎«©—(S‏ 1 ‎IEA oY‏ هيدرو -ا|-بيوبتيرين ‎.4-Amino—(6R,S)-5,6,7,8—tetrahydro-L -biopterin‏ الثبات ‎TEVA‏
تم مراقبة الثبات لمدة ‎YE‏ شهرًا. تم تخزين العينات "لفترة ‎"Alisha‏ عند © درجة مئوية (حاجز). تم إجراء دراسة ثبات متسارعة عند ‎5٠0‏ درجة مئوية/9675 ‎RH‏ لمدة 6 أشهر (حاجز). تتضمن الإجراءات التحليلية المستخدمة في برنامج الثبات اختبارات للتجربة؛ النقاء والمواد ذات الصلة. كانت المواصفات والطرق التي تم تطبيقها هي نفسها لإطلاق منتج العقار. 0 تم مراقبة الثبات ‎1١8 sad‏ شهرًا على الأقل. يوضح الجدول ‎YY‏ حالات وفترة تخزين للتحقق من الثبات. تم تخزين العينات "لفترة ‎"Alisha‏ عند © درجة ‎Asie‏ (حاجز). تم إجراء دراسة ثبات متسارعة عند 6 5 ‎da)‏ متوية/ 96975 ‎RH‏ لمدة 7 أشهر (حاجز). يوضح الجدول ؛ جدول اختبار مختلف نقاط زمن. قد تتضمن الإجراءات التحليلية المستخدمة في برنامج الثبات اختبارات للتجربة؛ النقاء والمواد ذات الصلة. كانت المواصفات والطرق التي تم تطبيقها هي نفسها لإطلاق منتج العقار. تم إيضاح النتائج © ‏التوضيحية لدراسة الثبات في الجدول‎ Ve ‏حالات مراقبة الثبات التي سيتم إجراؤها‎ LY ‏الجدول‎ ‏كت تك كنم‎ (JN ‏(الإطلاق)‎ daly ‏قارورات‎ ‏أشهر ا‎ ٠ sie ‏درجة‎ ©
Te 8A YT (Ye ‏مللي لتر‎ ٠ : . _ | ‏درجة | قارورات زجاجية‎ 2
TV ‏أاشهر (الإطلاق) الأولى؛‎ 1 ١ ‏مللي لتر‎ ov | RH 96175 ‏مثوية/‎ ‏الجدول 4. إجراء الاختبار عند النقاط الزمنية للثبات‎ ‏سن‎ ‏ساسكت‎ ‎TEVA
-1ه-
سن = ل
درجة مثئوية) ل لست
‎A 1‏ (متسارعة)؛ 8 (لفترة طويلة)
‏درجة مثئوية) ‎I hei 0‏ الغاضة ‎I chs‏ 0 الاضة ‎I eh‏ * الاختبارات التي سيتم إجراؤها: ‎1A‏ مواصفات فترة التخزين الكاملة
‏© 8: مواصفات فترة التخزين الكاملة دون عناصر اختبار 'تعقيم؛ ‎SUEY‏ داخية" و'جسيمات المناقشة
_ 7 جم الجدول ‎co‏ ثبات قارورات ‎١ VAS203‏ جم (رقم الدفعة 174555)؛ مخزنة عند 4-7 درجة مثوية تت ا لاختبار اط ف ا أ نا ناا - جمد 1 - جم - جم - جمد 1 - جم م جم م جم “ جم أ » ‎I<‏ ‏ت عات ا عات ات عات | ‎ak‏ | عات | عات ‎١‏ مجعد
ابيض
الى
شاحب
أو أحمر
الى بني
- جمد 1 - جم - جم - جمد 1 - جم - جم - جم - جم ‎i}‏ - ف م الهوية ت عات ا عات ات عات | عات ا عات ا عات ‎١‏ المشتركة ‎(HPLC)‏ ‏مع مادة مرجعية كم ‎TAT‏ امد ‎Trew | go | ga AVE VU | SAE]‏ التجربة والمحتسب بتاء على ‎sak‏ غير مائية وخالية من الكلوريد ‎TEVA‏
مه
‎oti‏ اموت اعدهت | ‎oft‏ اءه الللدماءه | 08 | مده النقاء ‎Mave] | eve] ١١ 4 eve‏ اللي اك قاط ‎ATE ٠‏ )£ ار ‎(6R)-| tee of Ve‏ ؛- ‎١ vot 1 1 A o‏ لمينو-ة؛ ي لاء 4 تثرا-
‏هيدرو - ابيوبنرس[76
‏مساحة] ‏(68)- ؛- امينو-؛ 26
‎IY ‏تترا-‎ _ ‏هيدرر -ا-‎
‏بيوبرس ‏["مساحة]
‏كم ‎TAT‏ امد ‎go | ga AVE VU | SAE]‏ 80+ التجربة جم |مجم |مجم اجم |مجم |مجم |مجم |مجم |١٠مجم‏ | ‎(HPLC)‏ ‏والمحتسب ‏بتاء على ‎sak‏ غير ‎dsl‏ وخالية من الكلوريد
‎TEVA
—04— ‏النقاء‎ coo ‏ا‎ 17 55:26 5:2, 4 co¢| etd] 1 (HPLC) vo. t 1 1 ١ A £9 £9 1 1 —¢ (6R)- 6 5 1 7 1 1 1 2 (O— ginal 79" t 1 " A Io) ‏تترا-‎ AV
Tons ‏ابيوبنرس[96‎ ‏مساحة]‎ ‎-¢ -)65( ‏ل‎ (O— ginal
AY
— 53 _ ‏هيدرر-ا-‎ ‏ببوبرس‎ ‏[70مساحة]‎ ‏م ل م = المواد ذات‎ Yo YA 79 Yo YA YA ‏الصلة‎ 0.
FY NPA oY ‏اا‎ oY NPA NPA NPA NPA (HPLC)
Eee wy ‏اا‎ oY oY ve ve wy wy [Aal%]A * 05 | ‏تجميعا | تجمي | تجمي | تجميعا | تجمي | تجمي | تجمعا | تجمعا‎ ‏/مساحة]‎ 8 ‏تت عات ا عات ات عات ا عات ات تت‎ ‏بكب"‎ ‏نل مساحة]‎ ‏و‎ oA ved vel ed wy wy a
TEVA
‎-1١ «=‏ و مواد اخرى % ذات صلة كل [76مساحة] مواد اخرى الاجمالي [76مساحة] ‎SN | 9705‏ م ا ا 261 م ‎A Oc‏ الى ‎KF ) ele‏ ‎%A % % % % % %‏ معايرة) تجميعا | ‎NUT | NLT‏ | تجميعا | 81.7 | 81.7 ‎NTL‏ | تجمي | لا _دليل | تعقيم ت . . ت . . . عات ‎١‏ على نحو المكروب ات تجميعا | ‎NT‏ | 10.7 | تجميعا | 10.7 | 10.7 | 81.7 | تجمي | >ل101.0 | ذيفان داخلية ‎al . . al‏ . . . عات ‎[,.G‏ ‏مح كل كل احص ‎N.T| N.T| NT]‏ االجسيمات قارورة |. . قارورة ‎١‏ . . . قادودة + زوزذ زوزذ زوزذ -جسيمات ١/قارو ‎NT| NT]‏ | /قارو ‎N.T| NT| 1.7 ١‏ 5ق ا ‎SSH‏ من او )3 . . )3 . . . ارورة > تساوي ‎١‏ ‏ميكرومتر ‏-جسيمات ‎oS‏ من او اي
‎-1١ \ —‏ تساوي © ؟ميكرومتر - جمد 1 - ; . - ; . - جمد 1 - ; . - ; . - ; . - ٍ أ ‎J i i}‏ < عات اعات ات عات ا عات ا عات ا عات | ‎ae‏ المعاج تركيبه ‎lida‏ ‏تجميعا | تجمي | تجمي | تجميعا | تجمي | تجمي | تجمي | تجمي -زمن الاذابة ت عات اعات ات عات ا عات ا عات | عات ‎١‏ محلول أل ‎I<‏ ‎Cover | ver | 3ve| ver | ver | ver] ver] vee‏ } ‎Ls‏ -الرقم ‎vo‏ فق بنك ام 1ه | ‎Yao‏ ب الهيدروجيني درن ‎oe‏ ات -الناضحية ‎Ae‏ | مللي ,+ ني | اسمول/كجم ‎Veo‏ ‏٠؟‏ الى ‎YY.‏ ‏تتوافر بيانات ثبات الدفعة المخزنة عند © درجة مئوية وعند ‎٠‏ 5 درجة مثوية/ 9061/5 ‎(RH‏ والتي يتم حمايتها من الضوء. تم ملاحظة تغيرات طفيفة للعينات المخزنة عند كلتي درجتي الحرارة لمدة تصل إلى 4 ؟ شهرًا لكن ذلك لم يظهر ‎Gl Blas)‏ ويُعتقد أنه يقع ضمن نطاق القابلية للتغير التحليلي. لم يتم تكوين منتجات تحلل. يمكن ملاحظة زيادة طفيفة لناتج الأيض الأول (منتج الأكسدة) لمادة © العقار (© -أمينو -/اء ‎lA‏ هيدرو -ا- بَيُوبتيرين ‎4-Amino-7,8-dihydro—-L-biopterin‏ ). بعد ‎Ded YE‏ من التخزين عند © درجة مئوية في ‎١‏ من بين ‎٠١‏ قارورات تم تكوين كمية إجمالية من ‎V0‏ جسيمًا مرئيًا.
‎h \ —_‏ _ تتوافر بيانات ثبات الدفعة المخزنة عند © درجة مئوية وعند ‎٠‏ 5 درجة مثوية/ 9061/5 ‎(RH‏ والتي يتم حمايتها من الضوء. لم يتم اكتشاف تغيرات دالة ‎Blas)‏ للعينات المخزنة عند ‎AK‏ درجتي الحرارة لمدة تصل إلى ‎TT‏ شهرًا. لم يتم تكوين منتجات تحلل. الخلاصة © تكون قارورات منتج عقار ‎VAS203‏ ثابتة عند تخزينها عند © درجة مئوية؛ ويتم حمايتها من ‎cs gual)‏ لمدة لا تقل عن 776 شهرًا. تكون قارورات منتج ‎VAS203 lie‏ ثابتة عند تخزينها عند ‎٠‏ درجة متوية/ 96975 ‎(RH‏ ويتم حمايتها من الضوء؛ ‎sad‏ لا تقل عن 6 أشهر. مع مراعاة ما سبق؛ يتم ضبط فترة الصلاحية لمدة 7؛ شهرًا لمسحوق ‎VAS203‏ مجفد ‎١‏ جم ‎bee‏ في قارورات زجاجية ‎٠٠‏ مللي لتر تحت نيتروجين كجو حماية. من بين تعليمات التخزين حفظ القارورات عند ‎ACY ٠‏ درجة ‎Augie‏ ويجب لف القارورات برقاقة ألومنيوم وتغليفها في علب كرتون لحمايتها من الضوء. يجب فحص جميع منتجات العقاقير المعاد تركيبها مرئيًا للتأكد من المواد الجسيمية. من بين تعليمات التخزين حفظ القارورات عند ‎8-١‏ درجة مثوية. يمكن إطالة فترة التخزين لفترة طويلة إن كان ذلك مناسبًا وبيانات الثبات المتسارع في ضوء دراسة الثبات المتزامنة لقارورات ‎١ VAS203‏ جم وتكون قارورات علاج إرضائي ‎On‏ مللي لتر وتفي ‎Vo‏ النتائج بالمواصفات الحالية. سيتم تحديد فترة الصلاحية ‎By‏ للمبادئ الموصوفة في الدليل ‎ICH‏ ‎:Q1E‏ ‏إذا لم يتم الكشف عن تغير دال إحصائيًا عند حالات متسارعة على مدار 76 أشهر وتوضح بيانات ‎cof al)‏ الطويلة تغيرًا طفيقًا ‎aa‏ لا يكاد يذكر على مدار الفترة الزمنية وقابلية للتغير منخفضة؛ سيتم استخدام ضعف الفترة الزمنية التي تغطيها بيانات الزمن الفعلي كفترة صلاحية ممتدة» لكن فترة ‎٠‏ الصلاحية ‎of‏ تتجاوز بيانات الفترة الطويلة المتاحة بمقدار يتجاوز ‎١١‏ شهرًا. المثال ‎-Y‏ الثتبات أثناء ‎anil)‏ لتحضير للإعطاء ومسار التسريب تم إجراء دراسة الثبات عند درجة حرارة الغرفة ‎VAS203 lie salad‏ لاختبار أي تحلل للمحلول المعاد تركيبه في سرنجات بولي بروبيلين شفافة ‎*٠‏ مللي لتر ‎(PP)‏ يتم استخدامها في الدراسات الإكلينيكية. أثناء اختبار الثبات تم تعريض سرنجات ‎PP‏ لضوء النهار العادي. تم مراقبة محتوى ‎TEVA‏
م المحلول؛ النقاء؛ المواد ذات الصلة والرقم الهيدروجيني لمدة ‎$A‏ ساعة (الأولي؛ بعد 7 ‎EA YE‏ ساعة من التحضير). يعرض الجدول ‎١‏ نتائج اختبار الثبات. المناقشة ظل محتوى المحلول (التجربة) تابنا خلال القيم المحددة )100 + 0 مجم) لمدة 58 ساعة. أثناء ‎spd oo‏ الاختبار؛ كان النقاء الكروماتوجرافي لمزدوجي التجاسم يقع تمامًا ضمن القيم المحددة؛ لم يلدحظ أي تغير كبير. وقد ظل المحتوى النسبي للمواد ذات الصلة ‎Bl‏ ضمن القيم المحددة ‎$A sad‏ ساعة. لم يتم تكوين أي منتجات تحلل. يمكن ملاحظة زيادة طفيفة لناتج الأيض الأول ل ‎VAS203‏ (؛- أمينو ‎lA Y=‏ هيدرو -ا-بيوبتيرين ‎.(4-Amino-7,8-dihydro-L-biopterin‏ على الرغم من ذلك؛ كانت هذه الأكسدة ناشئة عن الأكسجين المتبقي في السرنجة؛ بين 76 و48 ساعة كان ‎٠‏ التغيير كبيرًا. وقد ظل الرقم الهيدروجيني لمحلول 7/5203 المعاد تركيبه ‎pein Gil‏ القيم المحددة لمدة ‎$A‏ ساعة. لم يلاحظ أي تغير. لم تلاحظ الحساسية للضوء حتى ‎$A‏ ساعة. ‎nal‏ ‏توضح التحقيقات أن محلول ‎VAS203‏ المعاد تركيبه ثابت في جهاز الوضع الخاص به (سرنجة ‎lle ٠.2 PP‏ لتر) وتم تعريضه عند درجة حرارة الغرفة لضوء النهار العادي لمدة £4 ساعة. على ‎Ve‏ الرغم من ذلك؛ تم حذف تاريخ الاستخدام تفاديًا للتلوتث بالميكروبات. تم تحديد تاريخ الاستخدام كنقطة زمن تحضير محلول ‎VAS203‏ زائد ‎YY‏ ساعة. الجدول +. ثبات محلول ‎VAS203‏ المعاد تركيبه في سرنجة ‎ov PP‏ مللي لتر (جهاز وضع)؛ مخزنة عند درجة حرارة الغرفة المواصفات افترة التخزين في الساعة (الدفعة عنصر الاختبار ٍّ إكلينيكية ‎Y¢ y‏ 2 للطور ‎(I‏ ‎TEVA‏
التجربة ‎(HPLC)‏ (المحسبة | 6ف + نخاملة اناد ا لد الح الكلوريد) النقاء ‎(HPLC)‏ ‏— (7)-؟ -أمينو-ه؛ ىت اكت يراه + م | 0 ‎co,‏ ¢,00 ¢,00 00,0 ‎—A‏ تترا هيدرو -1- بَيُوبتيرين ]% مساحة ]
دا + ذا ‎YAN YA ¢ YA, © Ya,v‏ - (57)-؟ -أمينو = ‎A‏ ‎LEA‏ هيدرو -ابَيُوبْتِيرين [76 مساحة ] المواد ذات الصلة ‎#:(HPLC)‏ ‎A‏ ]% مساحة ] كام ‎9,7١‏ با با 1 8 ]% مساحة ] < ‎٠,١‏ 1 أ أ 1 © ]% مساحة ] £ ارا ا 1 دا ا مواد أخرى ذات صلة؛ كل ]% ‎VY OY LY VES‏ 0 مساحة ]
‎9,١ <‏ ب 1 1 ع مواد أخرى ذات صلة؛ الإجمالي ]% مساحة ] المحلول المعاد تركيبه 5 - الرقم الهيدروجيني 1,0 إلى ‎VY,‏ | لبلا ‎.T.N‏ ١لا‏ لا
‏لاا.1.: لم يتم اختباره؛ ‎TEVA‏
_ h ‏اج‎
5: معاد تركيبها في ‎on WEI‏ مللي لتر
لم *: ؟-أمينو -/اء 8ه-داي هيدرو -|- بَيُوبتيرين؛ ‎YA «©—(R1) > :B‏ /-تترا هيدرو ‎-L-‏
‎Con‏ و
‎VA (©— ‏أمينو‎ slat Y=(RV)]-) > :C ‏/-تترا هيدرو -|- بيُوبتيرين؛‎ VA «0=(S1) — A o
‏تترا هيدروبتيريدين-7-يل]بروبانول و١-[(97)-7»‏ 4-داي ‎eo gid‏ 57 لا ‎=A‏
‎Jibs ld ١ - ‏تترا هيد روبتيريدين‎
‏ينبغي ملاحظة على النحو المستخدم بهذه الوثيقة؛ أن الصيغ المفردة النكرة والمعرفة تتضمن مدلولات
‏جمع ما لم يشر السياق إشارةً واضحة إلى غير ذلك. وعليه؛ على سبيل المثال؛ تتضمن الإشارة إلى
‎٠‏ "كاشف" الإشارة إلى واحد أو أكثر من هذه الكواشف المختلفة وتتضمن الإشارة إلى "الطريقة" الإشارة إلى خطوات مكافئة وطرق يعرفها ذوو المهارة العادية في المجال لكن يمكن تعديلها أو استبدالها بالطرق الموصوفة بهذه الوثيقة. تم إدراج جميع النشرات وبراءات الاختراع المستشهد بها في هذا الكشف ‎ALIS‏ ضمن المراجع. إلى مدى تعارض المواد المدرجة مع المواد المراجعية أو عدم توافقها مع هذه المواصفة؛ فإن المواصفة
‎Vo‏ سوف يكون لها الأولوية على أي من هذه المواد. ما لم يُشر إلى غير ذلك؛ من المفهوم أن المصطلح "على الأقل" الذي يسبق سلسلة من العناصر يشير إلى كل عنصر في السلسلة. سوف يدرك أولئك المتمرسون في المجال؛ أو سيتسنى لهم التحقق من عدم استخدام أكثرمن تجربة روتينية؛ حيث تم وصف الكثير من مكافئات النماذج المحددة الواردة بالاختراع الموصوفة بهذه الوثيقة. يُقصد بهذه المكافئات إدراجها ضمن الاختراع الحالي.
‎٠‏ في نثايا هذه المواصفة وعناصر الحماية التالية؛ ما لم يقتضٍ السياق غير ذلك؛ فإن الكلمة 'يشتمل ‎fle‏ وصورها المختلفة ‎Jedd Jie‏ على" و'مشتملة على" سيتم فهمها على أنها تنطوي على إدراج رقم صحيح مذكور أو الخطوة أو مجموعة من الأرقام الصحيحة أو الخطوات مع استبعاد أي رقم صحيح أو خطوة أو مجموعة أرقام صحيحة أو خطوات أخرى. عند استخدامه بهذه الوثيقة يمكن
‎TEVA
-؟١؟-‏ استبدال المصطلح "مشتملة على" بالمصطلح "محتوية على" أو أحيانًا عند استخدامه بهذه الوثيقة بالمصطلح ‎Jay‏ ‏عند استخدامه بهذه الوثيقة فإن العبارة 'يتألف من" تستبعد أي عنصر؛ خطوة؛ أو مكون غير محدد في عنصر الحماية. عند استخدامه بهذه الوثيقة؛ فإن العبارة 'يتألف على نحو أساسي من" لا تستبعد © موادًا أو خطوات لا تؤثر حقيقةً على الخصائص الأساسية والجديدة لعنصر الحماية. في كل ‎Jie‏ ‏هنا يمكن استبدال أي من المصطلحات ‎Aland‏ على 'يتألف على نحو أساسي من" و'يتألف من" بأي من المصطلحين. تم الاستشهاد بعدة وثائق في ثنايا نصف هذه المواصفة. تم هنا إدراج جميع الوثائق المستشهد بها في هذه الوثيقة ‎Lo)‏ في ذلك جميع براءات الاختراع» طلبات براءات الاختراع؛ النشرات العلمية؛ ‎Ye‏ مواصفات الشركات المصنعة التعليمات» إلخ.)؛ سواءً ورد أو سيرد ذكرهاء ‎ALS‏ ضمن المراجع. لا يجب تفسير أي شئ ورد بهذه الوثيقة على أنه اعتراف أن الاختراع لا يحق له أن يسبق هذا الكشف ‎aa,‏ للا ختراع السابق. ‎TEVA‏

Claims (1)

  1. عناصر الحمابة أ) مركب له الصيغة (!): ‎NH, OH‏ ‎EN Pe Ao‏ ما ‎LL)‏ ‎HNT TNT‏ )0 و/أو مركب له الصيغة:(!!) ‎NH, OH‏
    ‎N . EN Ma A‏ ‎XLT TL‏ ‎HNT ONT N‏ ‎(he‏ ‏و ‏ب) ملح فوسفات ‎phosphate‏ واحد على الأقل. "- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون ملح فوسفات ‎phosphate‏ واحد على ‎٠‏ الأقل ‎Sle‏ عن فوسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ أو بوتاسيوم فوسفات ‎potassium‏ ‎phosphate‏ أو أمونيوم فوسفات ‎ammonium phosphate‏ . »- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يتم اختيار ملح الفوسفات من المجموعة المشتملة على ‎Na2HPO4‏ (خالٍ من ‎Na2HPO4 + 7 « Na2HPO4 ٠ 2 1120 «(cl‏ ‎NaH2PO4 ¢ Na2HPO4 ٠ 12 1120 ¢ H20 ١٠‏ (خال من الماء) 120 ‎NaH2PO4 ٠‏ « ‎K2HPO4 . NaH2PO4 ٠ 2 0‏ (خالٍ من ‎KH2PO4 (K2HPO4 ٠ 3 H20 «(sl‏ ‎Ja)‏ من الماء) وخلائط مما سبق. ؛- التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من عناصر الحماية ‎(FY‏ حيث يوجد المركب )1( و/أو المركب ‎(I) ٠‏ كقاعدة حرة. ‎EPA‏
    _ h ‏م‎ Hle ‏التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من عناصر الحماية ١-4؛؛ حيث تكون التركيبة الصيدلانية‎ -٠ عن تركيبة صيدلانية مجففة بالتجميد ‎lyophilized‏ . ‎-١‏ التركيبة الصيدلانية ‎By‏ لأي من عناصر الحماية ١-5؛‏ حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية على ‏© سواغ ‎excipient‏ صيدلاني إضافي. ‎-١‏ التركيبة الصيدلانية ‎Gy‏ لعنصر الحماية 7؛ ‎Cun‏ يكون السواغ ‎excipient‏ الصيدلاني الإضافي
    ‎. inorganic salt ‏عن ملح غير عضوي‎ Sle inorganic salt ‏حيث يكون الملح غير العضوي‎ ١ ‏التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية‎ + ٠ ‏عبارة عن ‎NaCl‏ ‏- التركيبة الصيدلانية وفقًا لأي من عناصر الحماية ‎A=)‏ حيث تحتوي جرعة وحدة بالتركيبة ‏على 86 + ‎Te‏ مجم من القاعدة الحرة ‎J‏ 4-أمينو ‎OR)‏ )م ت كا تترا هيدرو ‎-L-‏ ‎Vo + ٠6 + 4-Amino—(6R,S)-5,6,7,8-tetrahydro-L-biopterin Osher ٠٠‏ مجم من ‎٠ Na2HPO4 ‏مجم‎ ١ + ١٠0 « crystallization water crystallization water ‏ماء البلورة‎
    ‎.NaCl ‏مجم‎ 5١ + YOu 120 2 - NaH2PO4 ‏؟ مجم‎ + 58 H20 Y ‎-٠‏ تركيبة صيدلانية مجففة بالتجميد ‎lyophilized‏ وفقًا لأي من عناصر الحماية ‎9-١‏ للاستخدام 9ص في علاج مرض ‎Le‏ ‎-١‏ التركيبة الصيدلانية المجففة بالتجميد ‎lyophilized‏ المخصصة للاستخدام ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎non-traumatic brain ‏؛ تلف دماغي غير ناتج عن الصدمات‎ traumatic brain injury ‏؛ وتلف المخ الثانوي‎ elevated cranial pressure ‏ارتفاع ضغط الدم القحفي‎ ¢ injury | ©
    ‎.secondary brain injury ‎TEVA
    ‎-٠‏ التركيبة الصيدلانية المجففة بالتجميد للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يكون التلف الدماغي غير الناتج عن الصدمات ‎non-traumatic brain injury‏ عبارة عن سكتة دماغية ‎STROKE‏ أو التهاب السحايا ‎.meningitis‏ ‎-١3 ٠‏ طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية مجففة بالتجميد ‎lyophilized‏ صلبة مشتملة على مركب له الصيغة (ا): ‎NH, OH‏ ‎A Ae‏ ‎XJ‏ ‎HN ONT TH‏ 0( و/أو مركب له الصيغة (!ا): ‎NH, iy‏ ‎N OH,‏ 3 حب ‎iN ha‏ ‎YT‏ ‎HNT OTN NT‏ ‎(Ih |‏ ‎0٠‏ و ب) ملح فوسفات ‎phosphate‏ واحد على الأقل واختياريًا ‎tNaCl‏ ‏حيث تشتمل الطريقة على : أأ) إذابة مركب الصيغة )1( و/أو (ا١):‏ ‎NH, OH X2ZHCLRZ HO‏ ‎H‏ ‎CH,‏ بحب © 8 ‎AA oe‏ ‎HAT NT TN‏ + = ‎«(1h‏ أو ‎NH, iy‏ ‎N OH,‏ 3 حب ‎iN ha‏ ‎XY‏ ‎HN ON NT‏ ‎١ Yo‏ 0 ‎VEYA‏
    ‎١ «=‏ بمحلول ملحي منظم؛ حيث يشتمل المحلول ‎ald)‏ المنظم على الفوسفات ‎phosphate‏ ¢ ب ب) تجفيد المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ). 6- طريقة لتحضير محلول قابل للحقن مشتمل على: © مركب له الصيغة (ا): ‎NH, OH‏ ‎RK cH‏
    ‎AN. CH,‏ ‎CY‏ ‏كير ‎NT ONT‏ } )( و/أو مركب له الصيغة )11( ‎NH, OH‏ ‎H a N oH‏ ‎i‏ 2 ‎i‏ 1( و ‎Vo‏ ب) ملح فوسفات ‎phosphate‏ واحد على الأقل واختياريًا ‎tNaCl‏ ‏حيث تشتمل الطريقة على : أأ) إذابة مركب الصيغة )1( و/أو (ا١):‏ ‎x2 HCL 2 Hu‏ £5 ‎ISON‏ ‎NTR A TT 3‏ ‎CLT‏ ‏ْ ير كيح ‎SN‏ ‎«(lly‏ أو ‎NH, OH‏ ‎N ~ N TY CH,‏ ‎H a N oH‏ ‎i‏ 2 ‎i‏ 1( ‎Vo‏ بمحلول ملحي منظم؛ حيث يشتمل المحلول الملحي المنظم على الفوسفات ‎phosphate‏ ¢ ‎TEVA‏
    -١١- ‏ب ب) تجفيد المحلول الذي تم الحصول عليه في أأ)؛‎ ‏الذي تم الحصول عليه في ب ب) في‎ Iyophilized ‏إعادة تركيب ناتج التجفيف بالتجميد‎ (a ‏ج‎ ‏للحقن؛ حيث يتم تعبئة ناتج التجفيف بالتجميد‎ QB ‏صيدلانيًا لتحضير محلول‎ Jade ‏مائع‎ ‏الذي تم الحصول عليه في ب ب) في قارورة.‎ 0 ° ‏الذي‎ lyophilized ‏حيث يتم تعبئة ناتج التجفيف بالتجميد‎ ٠6 ‏الطريقة وفقًا لعنصر الحماية‎ -١ (oor ‏تم الحصول عليه في ب ب) في قارورة‎ ‏بكمية تبلغ )1,07 جم؛ صيغة صلبة؛ أو‎ )١( ‏جم؛ صيغة صلبة.‎ VE, ‏بكمية تبلغ‎ (Y) ٠١ ‏الطريقة وفقًا لعنصر الحماية 10 حيث يكون ناتج الانحلال بالماء الذي تم الحصول عليه‎ - ‏مل بكمية تتراوح من )1,07 جم؛ من صيغة صلبة.‎ 5 ٠ ‏في ب ب) يكون معباً في قارورة‎ ‏حيث يكون ناتج الانحلال بالماء الذي تم الحصول عليه‎ VT ‏الطريقة وفقًا لعنصر الحماية‎ -١١ ‏جم؛ من صيغة صلبة.‎ ٠,726 ‏مل بكمية‎ © ٠ ‏في ب ب) يكون معبا في قارورة‎ 5
    " ‏ل‎ ‎ge MN A ST RE ‏ايخ‎ NS Mo STG Leaf pl i oe I TEV ‏باج‎ ao an RED ‏در يذين‎ I roi SN - x, Ho MEAS YAW 1 i pi Ty WERT A ١ ‏ا ال‎ ‏ا‎ JO A NS pecs : or av N a Re 8 5 ; i ‏-تبترو فبنيل) إيتأنول‎ (7 ene nes ١ SE ‏ا بلاس‎ BN Lm Ne x oe WAE 3A 3 x hil 7 NR ETE EA ‏حي رحا 0 ار‎ Ch ee Fd ‏ع‎ 8 2% N 3 H ; he Bb, Mathang ie ‏جوج‎ ‏اللي | مي‎ A Se ‏ا 0 5 عفاي‎ 0 ig MATL, TE Jb cb ‏بخ‎ ‏ل‎ ‎Hy ‏خط 0.5% متا‎ ‏؟*-يروبالول: ماء تفن‎ ak i ‏ردج عر مااع‎ x Jel T eR Noe RAE FX 0 ‏را‎ ٍِ ‏بج أل الس الى ا ل‎ ‏يع اي" اقيم‎ : ‏التجفيد‎ ‎¥ ‎I ‏ا‎ IRON BT SRLS I ERTL a 4 4 0 ‏بخ امي وام‎ ‏ع7 ام الم‎ ‏:ل‎ = & TEVA
    ‎Taal‏ قي ‎ort Be oo] | Nato 280‏ و هيدرو ‎dpe‏ صوديوم إن ‎Visio‏ هيدرو 1-7 بيوثيرين : ‎MOY 1601 ¥ x Chet (NAOH) Na HP THOS‏ هلب }263 ‎{Vas‏ ‎IEA) —‏ فى ماج الإذابة بضصورة مفصلة ‎RR‏ ‏في ماء للحقن = ضبط الرقم اليد روجين ع وذلك بإضافة لول ‎Nat‏ إى جلول براجت لول 20808 (برقم لول 8 يوقم هيد رجح ع بن ‎١‏ ‏ا ا آم( ل هيد رز تبي ‎(hi‏ ‎hall sll db nd‏ (رقم ‎er ke‏ ‎Vira dee flop 1)‏ جم ‎Na‏ ماع ‎Ya ile Bram det‏ 2013 رقم هيار ‎Vt eo‏ :1لا جم ماع للحتي إذابة :1085283 مع ‎VAS 3 A‏ ملحي مظم مارم إذابة دا ل أ لج فير ا ‎SS LC‏ بر م حرا جم من غخلول ملحي مقلم برقع هيدرو حي ‎pV Eb‏ ‎Arad‏ ي ‏ قاروزات 1 ‎(asm‏ ‎PPE)‏ ‎i‏ ‎i ES‏ ّ| 1 ‎Can Soe CY Ny 0 joc‏ بي لي اللي | ‎TER TY SE‏ ‎ax‏ ا ا ‎TEVA‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516371933A 2014-03-31 2016-09-27 تركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبْتيرين واستخدامات هذه التركيبات SA516371933B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14162727.3A EP2926805B1 (en) 2014-03-31 2014-03-31 Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions
PCT/EP2015/056824 WO2015150294A1 (en) 2014-03-31 2015-03-30 Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516371933B1 true SA516371933B1 (ar) 2019-04-14

Family

ID=50389975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516371933A SA516371933B1 (ar) 2014-03-31 2016-09-27 تركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبْتيرين واستخدامات هذه التركيبات

Country Status (28)

Country Link
US (7) US9895372B2 (ar)
EP (2) EP2926805B1 (ar)
JP (3) JP6552515B2 (ar)
KR (1) KR102374500B1 (ar)
CN (2) CN106572976A (ar)
AU (2) AU2015239736B2 (ar)
CA (1) CA2938267C (ar)
CL (1) CL2016002463A1 (ar)
CY (1) CY1117881T1 (ar)
DK (1) DK2926805T3 (ar)
ES (1) ES2586945T3 (ar)
HR (1) HRP20160802T1 (ar)
HU (1) HUE030221T2 (ar)
IL (1) IL248090B (ar)
MX (1) MX377919B (ar)
MY (1) MY180844A (ar)
PE (1) PE20161253A1 (ar)
PH (1) PH12016501519A1 (ar)
PL (1) PL2926805T3 (ar)
PT (1) PT2926805T (ar)
RS (1) RS54973B1 (ar)
RU (1) RU2694368C2 (ar)
SA (1) SA516371933B1 (ar)
SG (1) SG11201606151SA (ar)
SI (1) SI2926805T1 (ar)
SM (1) SMT201600246B (ar)
WO (1) WO2015150294A1 (ar)
ZA (1) ZA201605271B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2733405C2 (ru) 2014-02-07 2020-10-01 Экзитера Фармасьютикалз Инк. Терапевтические соединения и композиции
ES2586945T3 (es) 2014-03-31 2016-10-19 Vasopharm Gmbh Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones
JP2016168783A (ja) * 2015-03-13 2016-09-23 株式会社東芝 記録装置、記録方法、及び記録媒体
US12171766B2 (en) 2021-12-03 2024-12-24 Verinos Operations Gmbh Methods of treating patients suffering from brain injury and methods of increasing the value of the extended Glasgow Outcome Scale of patients suffering from brain injury
JP7811085B2 (ja) * 2017-09-01 2026-02-04 ピーティーシー セラピューティクス エムピー，インコーポレイテッド セピアプテリンを含む医薬組成物及びその使用
JP6565103B2 (ja) * 2017-09-06 2019-08-28 株式会社昭和冷凍プラント 香気成分含有水溶液を含む液状製品の製造方法
IL291565B1 (en) * 2019-09-25 2026-04-01 Ptc Therapeutics Inc Method for treating phenylalanine irregularity
WO2023099013A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Verinos Operations Gmbh Methods of treating patients suffering from brain injury and methods of increasing the value of the extended glasgow outcome scale of patients suffering from brain injury
WO2023214091A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Verinos Operations Gmbh Methods of treating patients suffering from a disease condition or disorder that is associated with an increased glutamate level

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922713A (en) * 1997-06-26 1999-07-13 Werner; Ernst Inhibition of nitric oxide synthase
ATE201412T1 (de) 1997-10-06 2001-06-15 Ernst Werner Pteridinderivate als no synthase-hemmer
US6803046B2 (en) * 2002-08-16 2004-10-12 Bracco International B.V. Sincalide formulations
WO2005037286A1 (en) * 2003-03-25 2005-04-28 Vasopharm Biotech Gmbh Use of pteridine derivatives for the treatment of increased intracranial pressure and secondary ischemia
EP1687308B1 (en) * 2003-11-17 2019-06-12 Merck & Cie Process for preparating (6R)-L-erythrotetrahydrobiopterin hydrochloride crystalline form B from other crystalline forms
US20080207624A1 (en) * 2004-05-11 2008-08-28 Osamu Sugita Therapeutic Agent for Bh4-Responsive Hyperphenylalaninemia
SE0401826D0 (sv) 2004-07-09 2004-07-09 Trimble Ab Method of preparing a winding for an n-phase motor
KR20070084270A (ko) * 2004-11-17 2007-08-24 바이오마린 파머수티컬 인크. 안정한 정제 제형물
EP1669355A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-14 Vasopharm Biotech GmbH Aminotetrahydropteridines and processes for manufacture thereof
LT2545939T (lt) * 2007-04-11 2021-03-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Tetrahidrobiopterinas, skirtas gydyti ligas, susijusias supadidėjusiu fenilalanino kiekiu
US8222828B2 (en) 2007-04-24 2012-07-17 Osram Ag Circuit arrangement for igniting and operating a discharge lamp
WO2010017570A2 (de) 2008-08-12 2010-02-18 Orpha Swiss Gmbh Pharmazeutische darreichungsform enthaltend tetrahydrobiopterin
CN103458900A (zh) 2011-03-01 2013-12-18 鲁必康研究私人有限公司 四氢生物蝶呤的稳定组合物
EP2750664A1 (en) * 2011-08-30 2014-07-09 Fresenius Kabi USA, LLC Levothyroxine formulations
ES2586945T3 (es) * 2014-03-31 2016-10-19 Vasopharm Gmbh Composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden derivados de biopterina y usos de dichas composiciones

Also Published As

Publication number Publication date
HK1213195A1 (en) 2016-06-30
US10016431B2 (en) 2018-07-10
US20200046710A1 (en) 2020-02-13
US11717522B2 (en) 2023-08-08
MX2016012784A (es) 2017-04-25
US20260048056A1 (en) 2026-02-19
IL248090A0 (en) 2016-11-30
PT2926805T (pt) 2016-07-15
PH12016501519B1 (en) 2017-02-06
PE20161253A1 (es) 2016-11-13
CY1117881T1 (el) 2018-03-07
AU2020203880A1 (en) 2020-07-02
PL2926805T3 (pl) 2016-12-30
HUE030221T2 (en) 2017-04-28
JP2017509623A (ja) 2017-04-06
US10925877B2 (en) 2021-02-23
US20230355630A1 (en) 2023-11-09
RS54973B1 (sr) 2016-11-30
EP3125864A1 (en) 2017-02-08
CN106572976A (zh) 2017-04-19
US12458644B2 (en) 2025-11-04
AU2015239736A1 (en) 2016-08-11
RU2016141449A (ru) 2018-05-07
JP6879582B2 (ja) 2021-06-02
RU2016141449A3 (ar) 2018-12-14
CA2938267A1 (en) 2015-10-08
ES2586945T3 (es) 2016-10-19
PH12016501519A1 (en) 2017-02-06
JP2019194227A (ja) 2019-11-07
CL2016002463A1 (es) 2017-01-27
AU2020203880B2 (en) 2022-03-31
NZ722455A (en) 2022-03-25
AU2015239736B2 (en) 2020-03-26
SI2926805T1 (sl) 2016-09-30
DK2926805T3 (en) 2016-07-25
SG11201606151SA (en) 2016-08-30
MY180844A (en) 2020-12-10
US20170296543A1 (en) 2017-10-19
KR20160138406A (ko) 2016-12-05
JP7178731B2 (ja) 2022-11-28
EP2926805B1 (en) 2016-05-18
CA2938267C (en) 2023-05-09
US20220031703A9 (en) 2022-02-03
JP2021105062A (ja) 2021-07-26
US10493075B2 (en) 2019-12-03
KR102374500B1 (ko) 2022-03-15
US20170112836A1 (en) 2017-04-27
RU2694368C2 (ru) 2019-07-12
BR112016020101A8 (pt) 2021-06-29
WO2015150294A1 (en) 2015-10-08
HRP20160802T1 (hr) 2016-08-12
JP6552515B2 (ja) 2019-07-31
US9895372B2 (en) 2018-02-20
IL248090B (en) 2019-10-31
US20180289714A1 (en) 2018-10-11
SMT201600246B (it) 2016-08-31
BR112016020101A2 (ar) 2017-07-15
US20210137927A1 (en) 2021-05-13
ZA201605271B (en) 2017-08-30
MX377919B (es) 2025-03-10
CN113521017A (zh) 2021-10-22
EP2926805A1 (en) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516371933B1 (ar) تركيبات صيدلانية صلبة مشتملة على مشتقات بَيُوبْتيرين واستخدامات هذه التركيبات
TW201700101A (zh) 包含生物蝶呤衍生物之固體醫藥組合物及該等組合物之用途
CN102266329B (zh) 一种含长春西汀化合物的药物组合物及其制备方法
NZ722455B2 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions
CN102552125A (zh) 含有奥拉西坦的注射用组合物及其制备方法和应用
HK40056723A (en) Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions
RU2504376C1 (ru) Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей
HK1232799A1 (en) Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions
CN107281121B (zh) 一种注射用（s）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法
CN101732331A (zh) 一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与谷氨酸的组合物
KR20140009819A (ko) 반코마이신 또는 그의 염 및 덱사메타손 포스페이트 또는 그의 염을 포함하는 국소투여용 약학 조성물