RS54991B1 - Formulacije za oralnu isporuku adsorbenata u creva - Google Patents

Formulacije za oralnu isporuku adsorbenata u creva

Info

Publication number
RS54991B1
RS54991B1 RS20160607A RSP20160607A RS54991B1 RS 54991 B1 RS54991 B1 RS 54991B1 RS 20160607 A RS20160607 A RS 20160607A RS P20160607 A RSP20160607 A RS P20160607A RS 54991 B1 RS54991 B1 RS 54991B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formulation
methacrylic acid
activated carbon
antibiotic
specifically
Prior art date
Application number
RS20160607A
Other languages
English (en)
Inventor
François Lescure
Gunzburg Jean De
Original Assignee
Da Volterra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Da Volterra filed Critical Da Volterra
Publication of RS54991B1 publication Critical patent/RS54991B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/731—Carrageenans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/44—Elemental carbon, e.g. charcoal, carbon black
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

FORMULACIJE ZA ORALNU
ISPORUKU ADSORBENATA U CREVA
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na formulaciju za odloženu i kontrolisanu isporuku aktivnog uglja u donja creva sisara. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na primene ove formulacije, određenije na farmaceutske primene.
POZADINA OVOG PRONALASKA
[0002]Kada se daju antibiotici, bilo oralno ili parenteralno, značajan deo date doze stiže do donjeg ileuma ili kolona u aktivnom obliku i dolazi u blizak kontakt sa bakterijskom populacijom koja se nalazi u kolonu. Alarmantne posledice ovoga, poznate su godinama i predstavljaju predmet ECDC/EMEA zajedničkog tehničkog izveštaja nazvanog "The bacterial challenge: time to react, A call to narrovv the gap između multidrug-resistant bacteria in the EU i the development of new antibacterial agents" koji je objavljen septembra 2009. Ostatak antibiotika ispoljava selektivni pritisak na bakterije prisutne u kolonu i izaziva pojavu i razvoj bakterija otpornih na antibiotik. Zato što su genetske terminante rezistencije na različite antibiotike često fizički povezane sa mobilnih genetskim elementima kao što su plazmidi i transpozoni, tretman pojedinačnim antibiotikom često se bira za simultano prisustvo nekoliko gena antibiotske rezistencije, što objašnjava kako može jako brzo nastati multi-antibiotska rezistencija.
[0003]Kao rezultat ovog procesa, kod pacijenta ili životinje koja je primila tretman antibiotikom doći će veoma brzo i snažno do kolonizacije bakterija rezistentnih na antibiotik. Ovo može dovesti do komplikovanih daljih infekcija rezistentnim bakterijama kao i do diseminacije rezistencije na druge bakterije, a konačno i na sredinu.
[0004]Danas je opšte prihvaćeno da je selekcija i diseminacija ovih rezistentnih bakterija glavni faktor koji značajno povećava diseminaciju bakterijske rezistencije na antibiotike i u zajednici i u bolnicama. Nivoi bakterijske rezistencije trenutno su jako visoki i rastu iz godine u godinu pri čemu postaju glavni problem javnog zdravlja širom sveta, koji može dovesti do velikih epidemija infekcija koje je, bilo kod ljudi ili životinja, veoma teško tretirati dostupnim antibioticima.
[0005]Pored stvaranja bakterija rezistentnih na antibiotike, antibiotici koji dolaze do kolona u aktivnom obliku veoma će da izmene kompoziciju komensalne flore i eliminisaće podložne bakterijske vrste. Među tim bakterijama, mogu se eleminisati podložne anaerobne bakterije; poznato je da one imaju glavnu fiziološku ulogu u normalnim crevima kod ljudi i životinja. Na primer, one deluju da spreče kolonizaciju egzogenih potencijalno patogenih mikroorganizama kao što suClostridium difficilei/ili vrste Kandide, i/ili multirezistentne egzogene bakterije kao što su Vankomicin-rezistentne enterokoke. Prema tome bitno je sprečiti eliminaciju takvih korisnih bakterija i sprečiti štetni efekat antibiotika, koji mogu da dovedu do pojave patoloških znakova i simptoma, kao što su postantibiotska dijareja ili teži oblici pseudomembranoznog kolitisa, genitalne infekcije Kandidom, određenije kod žena, ili antibiotski rezistentne sistemske infekcije kod hospitalizovanih pacijenata, određenije kod onih na intezivnoj nezi.
[0006]Jedan od načina da se spreče štetni efekti tretiranja antibioticima jeste da se eliminišu preostali antibiotici koji dolaze do cekuma i kolona; u poslednjih nekoliko godina, postoje dva različita pristupa za postizanje ovog cilja. Jedan od njih je dostava do enzima creva koji specifično razgrađuju antibiotike (kao što su oni opisani u US20050249716). Alternativno, formulacija adsorbenta za dostavu do specifičnog mesta u crevima opisana je u prijavama WO2006/122835 i WO2007/132022. Adsorbent bi delovao sekvestriranjem antibiotika pre nego što on može da deluje na podložne bakterije u cekumu i kolonu. Ovaj pristup omogućio bi da se proširi spektar antibiotika koji mogu da se eliminišu u odnosu na prethodne pristupe na bazi antibiotskih specifičnih enzima. Adsorbenti, a određenije aktivni ugalj, su veoma izazovni proizvodi za formulisanje zbog njihovih fizičko-hemijskih karakteristika kao što su mala gustina, hidrofobnost, vlažnost, itd. Formulisanje aktivnog uglja za dostavu oralne doze do specifičnog mesta u crevima nije izvodljivo korišćenjem konvencionalne direktne kompresije zbog veoma niskih kohezivnih karakteristika aktivnog uglja. Da bi se prevazišli ovi problemi predloženi su sistemi dostave na bazi enzima. Ovi sistemi bazirani su na razgradnji i kasnijem oslobađanju njihovog sadržaja u kolonu do čega dolazi usled delovanja enzima kolona na polimer koji inkapsulira adsorbent. Predstavljen sistem implementira pektinske perle koje se specifično razgrađuju pektinolitičkim enzimima koji se stvaraju u kolonu mnogih sisara pomoću bakterija komensalne flore (kao što je onaj opisan u VVO2006/122835). Međutim, ovaj sistem ima ograničenja kao što su nizak sadržaj adsorbenta i poteškoće u podizanju nivoa proizvodnje pektinskih perli. Takođe, varijabilnost količine pektinolitičkih enzima prisutnih u kolonu dovodi do varijabilnosti u dostavi adsorbenta. Čvrsti dozni oblici, bilo pojedinačni dozni oblik kao što je tableta ili formulacija višestruko dispergovanog peleta, takođe su predstavljeni, sa odličnim prinosom i sadržajem adsorbenta (VVO2007/132022). Međutim, čak i ove formulacije mogu da se izvedu na direktan način, pri čemu njihove karakteristike dezintegracije i efikasnost adsorpcije oslobođenog adsorbenta mogu da se poboljšaju na zadovoljavajući način.
[0007]Bilo bi korisno razviti formulaciju odgovarajuću za odloženo oslobađanje adsorbenta u donjim delovima gastrointestinalnog trakta da bi se ipak očuvale, koliko je moguće, adsorpcione karakteristike adsorbenta. Takođe bi bila korisna proizvodnja formulacije sa poboljšanim adsorbent-oslobađajućim profilom, sa oslobađanjem adsorbenta u gastrointestinalnom traktu na mestu i u vreme gde ne dolazi više do apsorbovanja antibiotika. Ovime se sprečava bilo koja interakcija adsorbenta sa normalnim apsopcionim procesom antibiotika, ili sa bilo kojim drugim farmaceutskim proizvodom, kada se istovremeno primenjuje oralnim putem.
[0008]Takva formulacija bila bi korisna za uklanjanje preostalih antibiotika i/ili njihovih aktivnih metabolita iz intestinalnog trakta kada mogu da se primene zajedno sa velikim brojem antibiotika i pri tome da smanje neželjene efekte povezane sa antibiotikom kao što su dijareje, bol u stomaku i bakterijska rezistencija na antibiotike. Takođe bi bile korisne formulacije koje obezbeđuju specifično oslobađanje adsorbenta u donjim delovima gastrointestinalnog trakta, specifično u donjem ileumu, cekumu ili kolonu.
[0009]Takve formulacije takođe bi bile korisne u smanjivanju i eliminaciji neželjenih efekata farmaceutskih agenasa ili njihovih metabolita u donjem ileumu, cekumu i kolonu. Takvi farmaceutski agensi su na primer agensi koji se primenjuju za tretiranje stanja bolesti, ali koji imaju neželjene efekte kada dođu u donji deo gastrointestinalnog trakta, a naročito u donji ileum, cekum ili kolon. Reprezentativni, ne ograničavajući, primeri takvih farmaceutskih agenasa uključuju irinotekan i njegov metabolit SN-38, diacerein, Pankrelipazu (kao što je Pankreaza, Kreon, Zenpep), inhibitore Fosfodiesteraza-4 koji se koriste u tretiranju hronične opstruktivne bolesti pluća kao što su Roflumilast ili Cilomilast, ili anti-mitotičke i anti-inflamatorne lekove kao što je kolhicin.
[0010]Osim toga, takva formulacija bila bi korisna u tretiranju stanja bolesti koja se karakterišu akumulacijom supstanci u donjem delu gastrointestinalnog trakta, pri čemu je ova akumulacija odgovorna za razvoj brojnih patoloških uslova. Na primer, formulacija može biti korisna za tretiranje stanja kao što su, ali ne ograničavajući se na, hepatična encefalopatija, sindrom iritabilnog creva, hronična bolest bubrega, dijareja povezana sa C.difficileili dijareja povezana sa antibioticima. Reprezentativne supstance koje mogu da se adsorbuju formulacijom ovde opisanom koja uključuje, ali nije ograničena na, amonijak, indole, krajnji proizvodi napredne gliakacije (AGE) i određene bakterijske toksine.
[0011]Uopštenije, formulacija ovog pronalaska može da se koristi za tretiranje stanja, bilo patološkog ili ne, koje je uzrokovano, održavano i/ili pogoršano prisustvom, ili prisustvom viška količina, određenih supstanci u donjem delu gastrointestinalnog trakta, naročito u donjem ileumu, cekumu ili kolonu.
[0012]Ovaj pronalazak obezbeđuje takve formulacije i postupke njihove pripreme i upotrebe.
SUŠTINA PRONALASKA
[0013]Obezbeđene su formulacije koje se koriste za dostavljanje aktivnog uglja do donjeg ileuma, cekuma ili kolona. U jednom ostvarenju, obezbeđena je kompozicija koja obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom, poželjno u obliku peleta. Prema jednom aspektu ovog ostvarenja, karagenan je kapa-karagenan. Količina karagenana je obično u opsegu između 5 mas.% i 25 mas.%, poželjnije između 10 mas.% i 20 mas.%, mešavine.
[0014]Kompozicija koja obuhvata mešavinu može da se koristi za formiranje jezgra. U jednom ostvarenju, jezgro je izvedeno sa slojem obloge tako da se adsorbent oslobađa iz formulacije u donjem delu creva, tj. u donjem ileumu, cekumu i/ili kolonu. Reprezentativne obloge, koje omogućavaju oslobađanje na željenom delu creva, uključuju pH-zavisne entero-rastvorljive polimere, materijale koji su specifično degradirani u sredini kolona dejstvom mikroorganizama i/ili u reduktivnoj sredini koja se tamo nalazi (npr. azopolimeri i polimeri disulfida, polisaharidi, određenije amiloza ili pektin (npr. pektin umrežen sa dvovalentnim katjonima kao što su kalcijum pektinat ili cink pektinat), hondroitin sulfat i guarguma). Reprezentativni pH-zavisni entero-rastvorljivi polimeri uključuju celulozni acetattrimelitat (CAT), celulozni acetatftalat (CAP), anjonske kopolimere na bazi metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, hidroksipropil metilcelulozni ftalat (HPMCP), hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS), metakrilnu kiselinu i etil akrilatne kopolimere, metakrilnu kiselinu i etil akrilatni kopolimer, metakrilnu kiselinu i metil metakrilatne kopolimere (odnos 1:1), metakrilnu kiselinu i metil metakrilatne kopolimere (odnos 1:2), Polivinil acetat ftalat (PVAP) i Šelak smole. Naročito poželjni polimeri uključuju šelak, anjonske kopolimere na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline, i metakrilnu kiselinu i metil metakrilatne kopolimere (odnos 1:2). Idealno, polimer se rastvara na pH jednakoj 6.0 i višoj, poželjno 6.5 i višoj.
[0015]U drugom ostvarenju, sledeća obloga obezbeđena je između jezgra i spoljašnjeg pH-zavisnog sloja. Intermedijarna obloga može da se formira od različitih polimera koji uključuju pH-zavisne polimere, pH-nezavisne polimere koji su rastvorljivi u vodi, pH-nezavisne nerastvorljive polimere i njihove mešavine.
[0016]Reprezentativni pH-zavisni polimeri uključuju polimere tipa šelak, anjonske kopolimere na bazi metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, metakrilnu kiselinu i etil akrilatne kopolimere, hidroksipropil metilcelulozni ftalat (HPMCP) i hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS),
[0017]Reprezentativni pH-nezavisni polimeri koji su rastvorljivi u vodi uključuju PVP ili celulozne polimere visoke molekularne težine kao što je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksipropilceluloza (HPC).
[0018]Reprezentativni pH-nezavisni nerastvorljivi polimeri uključuju etilcelulozne polimere ili etil akrilatni metil metakrilatni kopolimer.
[0019]U jednom aspektu ovog ostvarenja, polimerni sloj koji se rastvara na pH-nezavisni način uključuje najmanje jedan celulozni derivat odabran iz grupe koja se sastoji od hidroksipropilceluloza ili etilceluloza. U drugom aspektu ovog ostvarenja, polimerni sloj koji se rastvara na pH-nezavisni način izveden je u odnosu od 1:9 do 9:1, poželjno 2:8 do 3:7, mešavina metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera i etil akrilatnog metil metakrilatnog kopolimera.
[0020]Formulacije mogu da se koriste da eliminišu i smanje neželjene efekate u crevima, određenije u kolonu, izazvane farmaceutskim agensima. Poseban cilj je eliminacija ili smanjivanje neželjenog efekta farmaceutskih agenasa koji se daju kao tretman za poremećaj, ali imaju neželjene efekte kada dođu do donjeg ileuma, cekuma ili kolona. Na primer, formulacije mogu da eliminišu ili smanje antibiotski-povezane štetne efekate antibiotskih agenasa, da eliminišu dijareju, ili da eliminišu nastanka rezistencije na antibiotike. Formulacije mogu takođe da eliminišu širok spektar farmaceutskih agenasa kao što su, ali ne isključivo, oni napomenuti u pratećem detaljnom opisu. Formulacije mogu da se primene istovremeno sa antibiotikom ili drugim farmaceutskim agensom.
[0021]Formulacije mogu takođe da eliminišu ili smanje efekte bakterijskih ili gljivičnih toksina, kao što su mikotoksini, endotoksini ili enterotoksini, ili oni proizvedeni od straneClostridium difficileu crevima i/ili kolonu.
[0022]Formulacije mogu takođe da smanje flotulencije, miris stolice, halitozu ili intoleranciju na hranu, određenije kod kućnog ljubimca ili kod domaćih životinja.
[0023]Takođe su opisani postupci pripreme formulacija.
[0024]Dalji predmet i primene biće jasnije u pratećem detaljnom opisu ovog pronalaska.
KRATAK OPIS PRATEĆIH CRTEŽA
[0025]Fig 1: kinetike adsorpcije levofloksacina pomoću NFAC (neformulisani aktivni ugalj) u simuliranoj tečnosti kolona. Fig 2: kalibracija mikrobiološkog ogleda za ciprofloksacin: veza između LoglO koncentracije ciprofloksacina i prečnika inhibicije rasta.
Fig 3: adsorpcija ciprofloksacina na aktivnom uglju merena mikrobiološkim ogledom.
Fig 4 : kinetike adsorpcije levofloksacina pomoću NFAC i DCP (deformulisani obloženi peleti) u medijumu svinjskog cekuma. Fig 5: desorpcija levofloksacina iz aktivnog uglja pri različitim pH. Eksperimenti desorpcije izvođeni su respektivno na pH 4.0 (A);7.0 (B) i 10.0 (C). Srednja vrednost tripliciranih determinacija ± SD prikazana je u svakoj tački podataka. Fig 6: In vitro poređenje kinetika adsorpcije levofloksacina na NFAC i formulisanom uglju u dva ugalj/levofloksacin odnosa.
Fig 7: BioDis profil adsorpcije ciprofloksacina na ugalj oslobođen iz FS30D-obloženih peleta.
Fig 8: Poređenje debljine obloge na BioDis profilima adsorbovanog ciprofloksacina na ugalj oslobođen iz peleta sa L30D55/NE30D podoblogom i FS30D oblogom. Fig 9: Poređenje FS30D, Aqoat ili Šelak obloga na profilu rastvaranja različitih vrsta peleta u simuliranom medijumu ileuma, pH7.5 (mereno kao adsorpcija ciprofloksacina). Fig 10: Poređenje debljine obloge etilceluloze na profilu rastvaranja peleta u simuliranom medijumu ileuma, pH7.5 (mereno kao adsorpcija ciprofloksacina).
Fig 11A: Kinetike adsorpcije irinotekana na aktivnom uglju u simuliranom medijumu ileuma, pH7.5.
Fig 11B: Kinetika adsorpcije SN38 na aktivnom uglju u lmM NaOH, pH 12.
Fig 11C: Kinetike adsorpcije irinotekana na aktivnom uglju u cekalnom medijumu praseta dopunjenog sa mešavinom SN38 i irinotekana. Fig 11D: Kinetike adsorpcije SN38 na deformulisanim obloženim peletima u cekalnom medijumu praseta dopunjenog sa mešavinom SN38 i irinotekana. Fig 12:In vivoizvođenje oslobađanja aktivnog uglja u cilju smanjivanja nastanka bakterijske rezistencije - dizajn ispitivanja. Fig 13: Prosečna evolucija koncentracija fekalnog ciprofloksacina za grupu (ni = 6, n2 = 11, n3 = 12). Na ovom grafiku, predstavlja se za svaku grupu 95% pouzdan interval definisan kao [srednja vrednost - 1.96<*>SEM; srednja vrednost +1.96<*>SEM] gde je SEM standardna greška srednje vrednosti. Fig 14: Prosečna evolucija koncentracije ciprofloksacina u plazmi (ng/ml) za grupu (n2 = n3 = 12). Na ovom grafiku, predstavlja se za svaku grupu 95% pouzdan interval definisan kao [srednja vrednost - I. 96*SEM; srednja vrednost +1.96<*>SEM] gde je SEM standardna greška srednje vrednosti. Fig 15: Broj rezistentnih bakterija: srednja vrednost korigovanog pojedinačnog AUCciproDl-D8 za tretiranu grupu označenu osenčenom površinom između krive srednje vrednosti loglO broja bakterija rezistentnih na ciprofloksacin korigovane iz osnovne linije, i ose X=0 od Dana 1 do Dana 8 (ni = 6, n2 = II, n3 = 12)
Fig 16: Kinetike adsorpcije Kreona na aktivnom uglju u puferovanom medijumu, pH7.5.
DETAUNI OPIS
[0026]Ovaj pronalazak odnosi se na formulaciju koja uključuje karagenan i adsorbent koji je aktivni ugalj. Formulacija je pogodna za oralnu primenu adsorbenta i dostavu pomenutog adsorbenta u donji deo creva, tj. u donji ileum, cekum i/ili kolon. U jednom ostvarenju, karagenan i aktivni ugalj čine mešavinu, pri čemu mešavina može da se sabije da oblikuje jezgro (jezgro se ovde nadalje naziva čestica ili pelet).
[0027]Jezgro može da se obloži sa jednim ili više slojeva obloga, a obložena ili neobložena jezgra mogu da se koriste da oblikuju sredstvo za dostavljanje leka, kao što je tableta, kapsula, pilula i slično.
[0028]Formulacije ovog pronalaska su čvrsti dozni oblici koji se koriste za dostavljanje aktivnog uglja do željenog dela creva, povoljno u donji ileum, cekum ili kolon. Spoljne i/ili intermedijarne obloge su određenije obezbeđene da minimiziraju (poželjno da potpuno spreče) uticaj aktivnog uglja na normalan proces apsorpcije terapeutskog agensa (na primer, antibiotika) u organizmu domaćina kada se pomenuti terapeutski agens primenjuje oralno uporedo sa formulacijom prema ovom pronalasku. Dodatno ili alternativno, sprečeno je da se ovako formulisan aktivni ugalj oslobodi dejstvom nespecifičnog apsorbovanog materijala prisutnog u gastrointestinalnom traktu celim putem do završnog dela tankog creva. Ovo dovodi do oslobađanja nezasićenog aktivnog uglja, kao potpuno ili skoro potpuno efikasnog adsorbenta, u određeni deo creva gde je potrebno njegovo dejstvo.
[0029]Takođe su opisani postupci pripreme formulacija i postupci tretiranja upotrebom ovih formulacija. Pojedine komponente formulacija opisane su detaljno dole.
Antibiotici
[0030]Pojam "antibiotik" označava supstancu koja ubija ili inhibira rast mikroorganizama kao što su bakterije, gljive ili protozoe. Reprezentativni nelimitirajući antibiotici koji se mogu adsorbovati prema pronalasku uključuju Beta-laktame kao što su Amoksicilin, Ampicilin, Piperacillin, Cefaleksin, Cefiksim, Ceftazidim, Cefuroksim, Ceftriakson, Cefotaksim, Ceftiofur,, Cefdinir, Cefpodoksim, Cefpirom, Cefhinom, Cefepime, Ceftobiprol, Ceftarolim, Ceftiofur, Imipenem, Ertapenem, Doripenem, Meropenem i inhibitori beta-laktmaze kao što su Klavulanat, Sulbaktam ili Tazobaktam bilo sami, ili dati u kombinaciji sa drugim beta-laktamskim antibioticima; Tetraciklini kao što su Hlortetraciklin, Oksitetraciklin, Tetraciklin, Doksiciklin ili Minociklin; Makrolidi kao što su Tilozin, Eritromicin, Azitromicin, Klaritromicin, Roksitromicin, Telitromicin, Jozamicin, Oleandomicin, Spiramicin, Klindamicin, Linkomicin, Kvinupristin ili Dalfopristin; Fluorohinoloni kao što su Nalidiksinska kiselina, Ciprofloksacin, Norfloksacin, Ofloksacin, Levofloksacin, Moksifloksacin, Enrofloksacin, Sarafloksacin ili Marbofloksacin; Sulfonamidi kao što su Sulfametoksazol, Sulfadiazin ili Sulfatiazol; inhibitor dihidroflat reduktaze Trimetoprim; oksazolodinon antibiotik Linezolid:; ili drugi antibiotici kao što su Florfenikol, Tiamulin ili Tigeciklin.
Adsorbenti
[0031]U ovom opisu dati su primeri odgovarajućih adsorbenata, koji uključuju aktivni ugalj, vrste gline, uključujući bentonit, kaolin, montmorilonit, atapulgit, halojzit, laponit, i slično, silika, uključujući koloidal silika (Ludox<®>AS-40 na primer), mezoporus silika (MCM41), dimljena silika, zeoliti i slično, talk, holesteramin i slično, polistiren sulfonati i slično, mono i polisulfonatne smole, i bilo koje druge smole od interesa kao što su one koje se koriste za bakteriološko testiranje kao što su BACTEC<®>smole. Pored ovih adsorbenata, može biti poželjno da se koriste oni farmaceutske čistoće, kao što su aktivni ugalj USP (Merck, France ili drugi izvori), kaolin (VWR, France), atapulgit (Lavollee, France), bentonit (Acros Organics, France), Tale USP (VWR, France). Prema ovom pronalasku, adsorbent je aktivni ugalj.
[0032]Količina aktivnog uglja za proizvodnju pojedinačnog doznog oblika može da varira u zavisnosti od domaćina koji se tretira i ukupnog kapaciteta i selektivnosti aktivnog uglja prema antibiotiku(cima). Količina aktivnog uglja za proizvodnju pojedinačnog doznog oblika opšte biće ona količina jedinjenja koja daje željeni efekat. Željeni efekat može da bude terapeutski efekat, na primer terapeutski značajno smanjenje u količini antibiotika, njegovog metabolita, bakterijskog toksina ili drugog jedinjenja koje uzrokuje štetne efekte u krajnjim delovima creva, određenije u kolonu, u odnosu na to kada se formulacija ne daje.
[0033]Količina aktivnog uglja biće u opsegu od oko 1 mas.% do oko 99 mas.% ukupnog peleta, poželjno od oko 50 mas.% do oko 95 mas.%, najpoželjnije od oko 65 mas.% do oko 95 mas.%, određenije od oko 80 mas.% do oko 95 mas.% formulacije jezgra.
[0034]Kao što je prethodno predviđeno, aktivni ugalj se koristi u ovom pronalasku. Prema određenom ostvarenju, aktivni ugalj poželjno ima specifičnu površinu iznad 1500 m<2>/g, prvenstveno iznad 1600m<2>/g, a najbolje iznad 1800 m<2>/g-
Karagenan
[0035]Karagenan je familija linearih sulfatnih polisaharida koji nastaju u prirodi koji se ekstrahuju iz crvenih morskih algi. To je polisaharid visoke molekularne težine koji se sastoji od ponavljajućih i sulfatnih i nesulfatnih jedinica galaktoze i 3, 6-anhidrogalaktoze (3,6-AG). Jedinice su vezane naizmeničnim alfa 1-3 i beta l-4glikozidnim vezama. Tri osnovna tipa karagenana dostupna su komercijalno, tj. kapa, jota, i lambda karagenani, koji se razlikuju po broju i položaju estarskih sulfatnih grupa na galaktoznim jedinicama.
[0036]U jednom ostvarenju, karagenan može da se izabere između kapa, jota i lambda karagenana, i njihovih mešavina. U određenom ostvarenju, mešavina obuhvata aktivni ugalj i kapa-karagenan.
[0037]Poželjno, količina karagenana je između oko 15 mas.% i oko 25 mas.%, poželjnije između oko 10mas.% i oko 20 mas.%, mešavine aktivnog uglja sa karagenanom. Prema specifičnom ostvarenju ovog pronalaska, količina karagenana je oko 15 mas.% mešavine. Na primer, mešavina može da sadrži 85mas.% aktivnog uglja i 15 mas.% karagenana, ukupne mešavine. Mogućnost formulacije takvih značajnih količina aktivnog uglja sa karagenanom bila je neočekivana i omogućava dostavu velike količine aktivnog uglja u željeni deo creva.
[0038]Prema određenom ostvarenju ovog pronalaska, mešavina aktivnog uglja i karagenana obezbeđena je masenim odnosom navedenim gore.
[0039]Jezgro (ili pelet) može se proizvesti bilo kojim pogodnim sredstvima koja su poznata stručnjaku. Određenije, postupci granulacije prilagođeni su za proizvodnju pomenutog jezgra. Na primer, jezgro se može dobiti mešanjem aktivnog uglja i karagenana u odnosu navedenom gore, pri čemu se dodaje rastvarač kao što je voda da se nastavi vlažna granulacija, praćeno ekstrudiranom sferonizacijom ili peletizacijom u jednom sudu. Preostala voda može se ukloniti, na primer, sušenjem korišćenjem konvencionalnih postupaka za dobijanje peleta.
[0040]U jednom ostvarenju, jezgro, ili pelet, ovog pronalaska ima prosečnu masu veličine čestice u opsegu od 250 do 3000 u.m, određenije 500 do 3000 u.m. Može da bude poželjno nekoliko reprezentativnih opsega veličine. Na primer, veličina jezgra može da obuhvata između 500 i 1000 (im, ili između 800 i 1600 (im. U kontekstu ovog pronalaska, veličina čestice prosečne mase je određena prosejavanjem različitih frakcija po veličini, merenje frakcija i izračunavanjem prosečne veličine čestice na osnovu masa. Postupak je dobro poznat stručnjacima iz oblasti ovog pronalaska.
[0041]Neočekivano je otkriveno da mešavina aktivnog uglja i karagenana ima dobre karakteristike formulacije, koje uključuju: • odgovarajuće karakteristike protoka koje omogućavaju prenos mase tokom postupka ekstruzije,
• samopodmazujuće karakteristike sa ograničenim lepljenjem za materijal,
• dovoljnu krutost da zadrži oblik ekstrudata,
• čvrstoću ekstrudata i dovoljnu krtost koja omogućava glatko sečenje ekstrudata, i
• minimum plastičnosti, koja omogućava dobru sferonizaciju.
[0042]Nijedna od ovih povoljnih karakteristika ne pojavljuje se u stanju tehnike.
[0043]Ovaj pronalazak tako se takođe odnosi na kompoziciju koja obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (određenije kapa-karagenanom). U sledećem ostvarenju, pomenuta mešavina je u obliku čestice (kompaktna mešavina koja se dobija, na primer, postupkom ekstrudirane sferonizacije), a takođe naziva pelet u ovoj prijavi.
[0044]Stručnjaci iz oblasti prepoznaće da kompozicija jezgra može dalje da uključuje konvencionalne ekscipijente kao što su antiadherenti, veziva, punioci, razblaživači, arome, boje, lubrikanti, glidanti, konzervansi, sorbenti i zaslađivači. Količina takvih ekscipijenata može da varira, ali će obično da bude u opsegu od 0.1 do 50% mase peleta. Naravno, stručnjak iz oblasti prilagodiće ove količine tako da dodati ekscipijent ne utiče negativno na povoljne karakteristike mešavine karagenana sa aktivnim ugljem.
Spoljna enterična obloga
[0045]Jezgro formulacije može da ima sloj obloge takav da se lek oslobađa iz formulacije u željenom delu creva. Stručnjacima iz oblasti poznato je nekoliko sistema za dostavu agensa do različitih delova creva. Sveobuhvatni pregled različitih sistema koji mogu da se realizuju dat je u Pinto et al., Int J Pharm. 2010 Aug 16;395(l-2):44-52.
[0046]U posebnom ostvarenju ovog pronalaska, jezgro formulacije može da ima sloj obloge tako da se lek oslobađa iz formulacije u donjem delu creva, tj u donjem ileumu, cekumu i/ili kolonu. Može da se koristi bilo koja obloga koja osigurava da formulacija neće da oslobodi aktivni ugalj dok on ne dođe u željeni deo creva, naime u donji ileum, cekum ili kolon. Obloga može da se izabere od obloga koje su pH osetljive, redoks-osetljive ili osetljive na određene enzime ili bakterije. Enterične obloge dobro su poznate stručnjacima iz oblasti (na primer, upućivanjem na Chourasia MK i Jain SK, "Pharmaceutical approaches to kolon targeted drug deliverv svstems", J Pharm PharmaceutSci 6(1): 33-66, 2003).
[0047]Poželjni materijali za obloge su oni koji su pH osetljivi, tj. pH-zavisni entero-rastvorljivi polimeri. Kao što će biti jasno iz sledećih delova prijave, izbor pH-zavisnog entero-rastvorljivog polimera može se napraviti uzimajući u obzir pH profil gastrointestinalni trakt sisara koji će biti primalac tretmana (takođe ovde se označava kao "domaćin koji se tretira").
[0048]Pojam "entero-rastvorljivi polimer" označava polimer koji je stabilan ne rastvara se u želucu i gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, ali se lako rastvara kada stigne u željeni deo creva kako bi se oslobodila aktivna materija sadržana u njemu. Rastvorljivost pH-zavisnog entero-rastvorljivog polimera zavisi od uslova kiselosti i alkalnosti duž creva.
[0049]U određenom ostvarenju, pH-zavisan entero-rastvorljivi polimer može da se izabere među celuloznim acetat trimelitatom (CAT), celuloznim acetat ftalatom (CAP) kao što je Aquateric<®>, anjonskim kopolimerima na bazi metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D, Hidroksipropil metilceluloznim ftalatom (HPMCP), Hidroksipropilmetilceluloznim acetat sukcinatom (HPMCAS) kvaliteta LF, LG, MF, MG ili HF kao što je Aqoat<®>, metakrilnom kiselinom i etil akrilatnim kopolimerima kao što je Eudragit<®>L100-55, metakrilnom kiselinom i etil akrilatnim kopolimerom kao što je Eudragit<®>L30D-55, metakrilnom kiselinom i metil metakrilatnim kopolimerima (odnos 1:1) kao što su Eudragit<®>L-100 i Eudragit<®>L12,5, metakrilnom kiselinom i metil metakrilatnim kopolimerima (odnos 1:2) kao što su Eudragit<®>S-100 i Eudragit<®>S12,5, Polivinil acetat ftalatom (PVAP) kao što je Sureteric<®>i Opadrv<®>i Šelak smolama kao što je SSB<®>Aquagold.
[0050]U poželjnom ostvarenju, pH-zavisan entero-rastvorljivi polimer korišćen u spoljnem sloju rastvara se na pH jednakoj 6.0 i višoj. Još poželjnije, da se on rastvara na pH jednakoj 7.0 i višoj. U ovom kontekstu, polimer može određenije da se izabere u grupi koja se sastoji od šelaka kao što je SSB<®>Aquagold, anjonskih kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D, metakrilne kiseline i metil metakrilatnih kopolimera (odnos 1:2) kao što su Eudragit<®>S-100 i Eudragit<®>S12,5, HPMCAS kao što je Aqoat<®>kvaliteta AS-MF, MG ili HF ili hidroksipropil metilceluloznogftalata (HPMCP) kao što je kvalitet HP-55.
[0051]Gore pomenuti Eudragit<®>kopolimeri su komercijalizovani od strane Evonik. Njihova kompozicija poznata je stručnjacima i može se naći, određenije, u US 2008/0206350 (USSN 12/034,943).
[0052]pH zavisni entero-rastvorljivi polimer izabran je kao prvo zbog svoje sposobnosti da je otporan na kiselu pH koja se nalazi u gornjem delu gastrointestinalnog trakta (GIT) većine sisara, a kao drugo da ispuni uslov dostavljanja aktivnog agensa u donji deo creva, tj. prvenstveno u donji ileum, cekum ili kolon.
[0053]Stručnjak iz oblasti zna da u mnogim sisarima fiziologija GIT može da varira i u pogledu pH, i dužine i tranzitnog vremena. Tabela 1 dole predstavlja različite fiziološke karakteristike nekih sisara.
[0054]Iz tabele 1 može se videti da će najveći deo entero-rastvorljivih polimera početi da se rastvara u gornjem delu tankog creva a, zahvaljujući debljini spoljne obloge, aktivni ugalj će da se oslobodi u donjem delu creva za vreme za koje se postiže rastvaranje.
[0055]Debljina obloge može da se prilagodi za fino podešavanje oslobađanja aktivnog uglja u željeni deo creva. Na primer, entero-rastvorljivi polimerni sloj može da predstavlja od 10 mas.% do 40 mas.% od mase ukupne formulacije. U poželjnom ostvarenju, količina entero-rastvorljivog sloja je najmanje 15mas.% ukupne mase formulacije. U poželjnom ostvarenju, entero-rastvorljivi polimerni sloj predstavlja od oko 15 mas.% do oko 35 mas.% ukupne formulacije, još poželjnije, od oko 15mas.% do oko 20 mas.%. U određenom ostvarenju, entero-rastvorljivi polimerni sloj prisutan je u formulaciji u količini od oko 15 mas.% ukupne formulacije.
[0056]Tip i/ili količina entero-rastvorljivog polimera koji može da se koristi za oblaganje jezgra ovog pronalaska može da se izabere korišćenjem Biodis testera rastvaranja (USP III uređaj oslobađanja) kao što je dato u primerima.
[0057]pH-zavisna entero-rastvorljiva obloga može takođe da uključuje različite kombinacije različitih pH-zavisnih entero-rastvorljivih polimera. Stručnjaci su u stanju da izaberu takve mešavine pH-zavisnih polimera uzimajući u obzir njihovo opšte znanje iz ove oblasti. Na primer, kao što je navedeno u prethodno citiranom članku Chourasia i Jain, kombinacija dva polimera metakrilne kiseline kao što su Eudragit<®>L100-55 i Eudragit<®>S100 može da se obezbedi oko jezgra ovog pronalaska.
[0058]Uodređenom ostvarenju ovog pronalaska, spoljna obloga sadrži Eudragit FS30D, ili mešavinu Eudragit FS30D i Eudragit L30D-55 u masenom odnosu obuhvaćenom određenije između 99:1 do 80:20 (FS30D:L30D-55).
[0059]U određenom ostvarenju, pH-zavisan entero-rastvorljivi polimer izabran je od
• šelaka,
• anjonskih kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline,
• mešavina metil metakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D i metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera kao što je Eudragit<®>L30D-55, u odnosu obuhvaćenom između 99:1 i 80:20, i
• metakrilne kiseline i metil metakrilatnih kopolimera (maseni odnos 1:2).
[0060]U još jednom posebnom ostvarenju, formulacija prema ovom pronalasku obuhvata:
• jezgro koje sadrži mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa karagenanom), i
• sloj anjonskog kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline, kao što je Eudragit<®>FS30D.
[0061]U još jednom posebnom ostvarenju, formulacija prema ovom pronalasku obuhvata:
• jezgro koje sadrži mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa karagenanom), i
• sloj od mešavine metil metakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D i metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera kao što je Eudragit<®>L30D-55, u odnosu obuhvaćenom između 99:1 i 80:20.
[0062]U još jednom posebnom ostvarenju, formulacija prema ovom pronalasku obuhvata
• jezgro koje sadrži mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa karagenanom), i
• sloj od šelaka.
[0063]Spoljni entero-rastvorljivi sloj može da se nanese na jezgro bilo kojim odgovarajućim sredstvima koja su poznata stručnjaku iz oblasti. Na primer, može da se nanese korišćenjem klasične tehnologije sa fluidizovanim krevetom gde se rastvor obloge na bazi vode ili na bazi rastvarača primenjuje sušenjem raspršivanjem na jezgrasti pelet. Kada se dostigne dobijanje na težini, formulacija može da se osuši i sledeća obloga može da se nanese. Višestuke obloge se ovako mogu uspešno primeniti korišćenjem tehnologije sušenja raspršivanjem.
[0064]Osim toga, regija kolona ima visok nivo prisustnosti mikrbioloških anaerobnih organizama koji obezbeđuju smanjivanje uslova. Tako spoljna obloga može pogodno da obuhvata materijal koji je redoks-osetljiv. Takve obloge mogu da obuhvataju azopolimere koji mogu, na primer, da se satoje od nasumičnog kopolimera stirena i hidroksietil metakrilata, umreženog sa divinilazobenzenom sintetisanog slobodno radikalskom polimerizacijom, pri čemu je azopolimer razgrađen enzimski i specifično u kolonu, ili disulfidnih polimera (videti PCT/BE91/00006).
[0065]Drugi materijali koji obezbeđuju oslobađanje u kolonu su amiloze, na primer oblagajuća kompozicija može da se pripremi mešanjem amiloza-butan-l-ol kompleksa (staklasta amiloza) sa Ethocel vodenim disperzijom (Milojevic et awl., Proc. Int. Svmp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 20, 288,1993), ili oblagajuća formulacija koja obuhvata unutrašnju oblogu od staklaste amiloze i spoljnu oblogu od celuloze ili akrilnog polimernog materijala (Allwood et al GB 9025373.3), pektin, polisaharid koji se razgrađuje pomoću bakterijskih enzima kolona (Ashford et al., Br Pharm. Conference, 1992, Abstract 13), umrežen u gelu dvovalentnim katjonima kao što su kalcijum (Rubenstein et al., Pharm. Res., 10, 258, 1993) ili cink (El-Gibaly, Int. J. Pharmaceutics, 232,199, 2002), hondroitin sulfat (Rubenstein er awl., Pharm.Res. 9, 276,1992) i rezistentni škrob (Allwood et ni., PCT WO 89/11269,1989), dektrozni hidrogelovi (Hovgaard i Brondsted, 3rd Eur. Svmp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, 87) modifikovan guar guma kao što je boraks modifikovana guar guma (Rubenstein i Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5,41-46,1995), P-ciklodekstrin (Siekeer al., Eu. J. Pharm.Biopharm. 40 (suppl), 335, 1994) , saharid koji sadrži polimere kod kojeg polimerna konstrukcija koja je uključena obuhvata sintetički oligosaharid-sadržavajući biopolimer uključujući metakrilne polimere kovalentno vezane za oligosaharide kao što su celobioza, laktuloza, rafinoza i stahioza, ili saharid-sadržavajuće prirodne polimere koji uključuju modifikovane mukopolisaharide kao što je umreženi hondroitin sulfat; metakrilatni-galaktomanan (Lehmann i Dreher, Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.18, 331, 1991) i pH-osetljivi hidrogelovi (Kopeceket al., J. Control.Rel. 19,121,1992). Rezistentni škrob, npr. staklasta amiloza, je škrob koji nije razgrađen enzimima u gornjem gastrointestinalnom traktu ali je razgrađen enzimima u kolonu.
Intermedijarna obloga
[0066]Prema određenom ostvarenju ovog pronalaska, prethodno opisana formulacija obuhvata najmanje jednu narednu oblogu obezbeđenu između jezgra i spoljne enterične obloge. Ovaj naredni sloj(evi) (takođe označen kao "intermedijarna obloga") obezbeđen je za dalje odlaganje oslobađanja aktivnog uglja kada je to potrebno. Intermedijarna obloga je određenije obezbeđena da minimizira (poželjno da potpuno spreči) uticaj aktivnog uglja na normalan postupak apsorpcije terapeutskog agensa (na primer, antibiotika)u organizmu domaćina kada je pomenuti terapeutski agens primenjen oralno zajedno sa formulacijom prema ovom pronalasku. Ovo ostvarenje je posebno pogodno u slučaju kada primenjeni terapeutski agens ima odloženi apsorpcioni profil, kao posledica vremena potrebnog za postizanje maksimuma koncentracije agensa u krvi (Tmax).
[0067]Prema određenom ostvarenju, intermedijarna obloga obezbeđena je na jezgru ovog pronalaska, i naredno oblaganje obavlja se pH-zavisnim entero-rastvorljivim polimerom, kao što je Eudragit™ FS30D (kao što je prethodno objašnjeno) ili mešavinom Eudragit<®>FS30D i Eudragit<®>L30D-55, u odnosu obuhvaćenom između 99:1 i 80:20. pH-zavisan entero-rastvorljivi polimer štiti jezgro od kisele sredine koja se nalazi u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. Jednom kada se rastvori pH-zavisan polimer, dalje odloženo oslobađanje aktivnog uglja može se dobiti zbog intermedijarne obloge.
[0068]Intermedijarna obloga može da sadrži pH-zavisne ili pH-nezavisne polimere.
[0069]Među onim pH-zavisnim polimerima koji mogu da se koriste kao intermedijarna obloga, primeri uključuju i one prethodno opisane u delu "spoljno entero-rastvorljivi sloj", i određenije polimere tipa šelak kao što su SSB<®>Aquagold, anjonski kopolimeri na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D, metakrilna kiselina i etil akrilatni kopolimer kao što je Eudragit<®>L30D-55, HPMCAS kao što je Aqoat kvaliteta AS-MF, MG ili HF ili hidroksipropil metilcelulozni ftalat (HPMCP) kao što je kvalitet HP-55. U određenom ostvarenju, intermedijarna obloga može da bude mešavina pH-zavisnih polimera kao što su Eudragit<®>FS30D i Eudragit<®>L30D-55, u odnosu obuhvaćenom između 99:1 i 80:20, a pH-nezavisni polimeri mogu da se izaberu među polimera koji su polako u vodi rastvorljivi i polimera koji su nerastvorljivi u vodi. Neograničavajući primeri pH-nezavisnih u vodi rastvorljivih polimera include Polivinilpirolidon (PVP) i celulozne polimere visoke molekularne težine kao što je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC). Dalji neograničavajući primeri pH-nezavisnih nerastvorljivih polimera uključuju etilcelulozne polimere i etil akrilatni metil metakrilatni kopolimer (kao što je Eudragit<®>NE30D).
[0070]U određenom ostvarenju ovog pronalaska, intermedijarna obloga sadrži mešavinu polimera. U prvoj alternativi, mešavina polimera obuhvata polimere istog tipa. Na primer, mešavina može da sadrži pH-zavisan polimer sa drugim pH-zavisnim polimerom, pH-nezavisan rastvorljiv polimer sa drugim pH-nezavisnim rastvorljivim polimerom, ili pH-nezavisan nerastvorljiv polimer sa drugim pH-nezavisanim nerastvorljivim polimerom. U drugom ostvarenju, mešavina polimera obuhvata polimere različitih tipova. Mešavina može da obuhvata pH-zavisan polimer sa pH-nezavisnim polimerom (ili u vodi rastvorljiv ili nerastvorljiv), pH-nezavisan rastvorljiv polimer sa pH-nezavisnim nerastvorljivim polimerom, ili pH-zavisan polimer sa pH-nezavisnim rastvorljivim polimer i pH-nezavisan nerastvorljiv polimer. Na primer, intermedijarna obloga može da obuhvata mešavinu pH-zavisnog polimera sa pH-nezavisnim polimerom, kao što je mešavina Eudragit<®>L30D55 sa Eudragit<®>NE30D (na primer, u masenom odnosu između oko 1:9 i oko 9:1, određenije između oko 2:8 i oko 3:7).
[0071]Poželjna obloga i maseni odnos komponenata obloge može lako da se odredi od strane stručnjaka iz oblasti, na primer, procenom profila oslobađanja doznog oblika, kao što je obezbeđeno u primerima (npr. videti Primer 8).
[0072]Za farmaceutski agens koji se daje oralnim putem, na primer antibiotik, koji ima Tmaxizmeđu oko 1 i oko 2 sata (kao što je ciprofloksacin), jezgro prema ovom pronalasku može da se obloži pojedinačnim pH-zavisnim polimerom, kao što je anjonski kopolimer na bazi metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline (kao što je Eudragit<®>FS30D). Oslobađanje aktivnog uglja postiže sein vitroiin vivo(određenije kod čoveka) posle oko 4-6 sati, što ograničava interakciju aktivnog uglja sa normalnim postupkom apsorpcije antibiotika ili drugog farmaceutskog agensa. Isti tip formulacija može da se primeni nakon parenteralne primene antibiotika, pri čemu se preostali antibiotik nalazi u gastrointestinalom traktu nakon izlučivanja žuči ili crevne membrane. U ovom slučaju, nema rizika od interakcije aktivnog uglja sa postupkom apsorpcije antibiotika.
[0073]U slučaju gde se farmaceutski agensi sa odloženom apsorpcijom (Tmaxiznad 2 sata), i određenije antibiotici kao što su cefalosporina treće generacije, daju oralnim putem istovremeno sa aktivnim ugljem koji je formulisan u sistemu sa odloženom dostavom kao što je onaj prethodno opisan, što može da bude poželjno za dalje odlaganje oslobađanja aktivnog uglja. Ovo može da se postigne, na primer, primarnim oblaganjem jezgra sa između oko 1 i oko 3 mas.% etilceluloze (ukupne formulacije), poželjno 1,5-2,5 mas.% (ukupne formulacije), poželjnije sa 2 mas.% etilceluloze ili mešavinom Eudragit<®>L30D-55 sa Eudragit<®>NE30D (između 10-40 mas.%, poželjno između 15-35 mas.% ukupne formulacije), a dalje oblaganje sa najmanje 15 mas.% (ukupne formulacije) Eudragit<®>FS30D.
[0074]U određenom ostvarenju, intermedijarna obloga izabrana je radi postizanja odlaganja od oko 20 minuta do oko 2 sata u oslobađanjju aktivnog uglja, kao što je izmerenoin vitrotestiranjem kao što je Biodis tester rastvaranja (USP III uređaj oslobađanja). U ovom sistemu, dozni oblik se sukcesivno stavlja u staklene epruvete ispunjene sa približno 200mL rastvorenih podloga sa kompozicijom koja daje pH, puferski kapacitet i osmolaritet koji odgovara različitim delovima gastrointestinalog trakta, kao što je opisano u Jantratid et al. in Pharm.Res. 25 (2008), 1663-1676. Ovo omogućava dobru simulacijuin vivooslobađanja pre ispitivanja na sisarima. Mogu da se ispituju pH, stanje punog vs praznog stomaka, i različiti drugi fiziološki uslovi. Korišćenjem BioDis sistema, moguće je stručnjacima iz oblasti da konačno podese formulaciju za postizanje željenog predodređenog odloženog oslobađanja.
[0075]Prema prethodno navedenom, određeno ostvarenje ovog pronalaska odnosi se na formulaciju koja obuhvata:
• jezgro koje obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom,
• spoljni sloj pH-zavisnog entero-rastvorljivog polimera, i
• intermedijarnu oblogu koja je obezbeđena između jezgra i spoljnog sloja.
[0076]U određenom ostvarenju, pronalazak se odnosi na formulaciju koja obuhvata:
• jezgro koje obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa-karagenanom),
• intermedijarnu oblogu izabranu iz grupe koja se sastoji od HPMC, etilceluloze i mešavine metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera kao što je Eudragit<®>L30D-55 i etil akrilat metil metakrilatnog kopolimera kao što je Eudragit<®>NE30D (na primer u odnos u mešavini od 1:9 do 9:1, poželjno od 2:8 do 3:7), i • spoljni sloj anjonskog kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline, kao što je Eudragit® FS30D.
[0077]U drugom određenom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska obuhvata:
• jezgro koje obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa-karagenanom),
• 1-3 mas. % etilcelulozne intermedijarne obloge, poželjno 1,5-2,5 mas.% etilcelulozne obloge, najpoželjnije 2 mas.% etilcelulozne intermedijarne obloge (ukupne formulacije), i • 15 mas.% (ukupne formulacije) spoljneg sloja anjonskog kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline, kao što je Eudragit<®>FS30D.
[0078]U sledećem određenom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska obuhvata: • jezgro koje obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa-karagenanom), • 15-35 mas.% (ukupne formulacije) intermedijarne obloge izrađene od 2:8 do 3:7 mešavine metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera (kao što je Eudragit<®>L30D-55) i etil akrilatnog metil metakrilatnog kopolimera (kao što je Eudragit<®>NE30D), i • 15 mas.% (ukupne formulacije) spoljneg sloja anjonskog kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline, kao što je Eudragit<®>FS30D.
[0079]U drugom određenom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska obuhvata: • jezgro koje obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa-karagenanom), • 1-3 mas.% etilcelulozne intermedijarne obloge, poželjno 1,5-2,5 mas.% etilcelulozne obloge, najpoželjnije 2 mas.% etilcelulozne intermedijarne obloge (ukupne formulacije), i • 15 mas.% do 35 mas.% (ukupne formulacije) spoljneg sloja mešavine metil metakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D i metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera kao što je Eudragit<®>L30D-55, u odnosu obuhvaćenom između 99:1 i 80:20.
[0080]U sledećem određenom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska obuhvata: • jezgro koje obuhvata mešavinu aktivnog uglja sa karagenanom (poželjno kapa-karagenanom), • 15-35 mas.% (ukupne formulacije formulacija) intermedijarne obloge izrađene od 2:8 do 3:7 mešavine metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera (kao što je Eudragit<®>L30D-55) i etil akrilatnog metil metakrilatnog kopolimera (kao što je Eudragit<®>NE30D), i • 15 mas.% do 35 mas.% (ukupne formulacije) spoljneg sloja mešavine metil metakrilata i metakrilne kiseline kao što je Eudragit<®>FS30D i metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera kao što je Eudragit<®>L30D-55, u odnosu obuhvaćenom između 99:1 i 80:20.
Dozni oblici
[0081]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutski prihvatljive dozne oblike koji obuhvataju terapeutski-efektivnu količinu jednog ili više adsorbenta prethodno opisanih, i koji su formulisani zajedno sa karagenanom i jednim ili više farmaceutski prihvatljivim aditivima. Kao što je detaljno opisano dole, dozni ovlici ovog pronalaska mogu da se posebno formulišu za primenu u čvrstom obliku.
[0082]Izraz "terapeutski-efektivna količina" koji se ovde koristi predstavlja onu količinu jednog ili više jedinjenja prethodno opisanih, materijala ili formulaciju koja obuhvata jedno ili više jedinjenja prethodno opisanih koja je efektivna za proizvodnju nekog željenog terapeutskog efekta.
[0083]Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ovde se koristi da označi ona jedinjenja, materijale, formulacije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru dobre medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno sa prihvatljivim korist/rizik odnosom.
[0084]Izraz "farmaceutski-prihvatljiv aditiv" koji se ovde koristi znači farmaceutski-prihvatljiv materijal, formulacija ili transportno sredstvo, kao što je čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijent uključen u čuvanje ili prenos predmetnog jedinjenja od jednog organa, ili dela tela, do drugog organa, ili dela tela. Svaki aditiv mora da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatabilan sa drugim sastojcima formulacije i da ne šteti pacijentu.
[0085]Dozni oblici koji sadrže više jedinica, kao što su peleti pojedinačno obloženi entero-rastvorljivim polimerima kao što je jedan opisan gore, mogu biti poželjni radi poboljšanjain vivodisperzije aktivnog uglja. takvi peleti predstavljaju praktičniju fleksibilnost, jer se oblaganje može direktno postići na njihovoj površini, korišćenjem sistema sa fluidizovanim krevetom.
[0086]Okvašivači, emulgatori i lubrikanti, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, agensi za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisni agensi, konzervansi i antioksidansi takođe mogu da budu prisutni u doznom obliku.
[0087]Dozni oblici ovog pronalaska uključuju one pogodne za oralnu primenu. Formulacije mogu konvencijalno da budu prisutne u jediničnom doznom obliku i mogu da se pripreme bilo kojim postupkom koji je dobro poznat u oblasti farmacije.
[0088]Dozni oblici ovog pronalaska koji su pogodni za oralnu primenu mogu biti u obliku kapsula,
tableta, kesica, pri čemu svaka sadrži predodređenu količine formulacije aktivnog uglja.
[0089]Tableta može da se proizvede sabijanjem i oblikovanjem, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme korišćenjem veziva (na primer, želatin ili hidroksipropilmetil celuloza), lubrikanta, inertnog razblaživača, konzervansa, dezintegratora (na primer, natrijum škrobni glikolat, umrežen natrijum karboksimetil celuloza ili polisaharid), površinski-aktivnog ili dispergujućeg agensa. Oblikovane tablete mogu da se proizvedu oblikovanjem u odgovarajućoj mašini mešavine pračkastog jedinjenja koje je navlaženo inertnim tečnim razblaživačem kao što je voda.
[0090]Čvrsti dozni oblici prethodno opisani mogu da se kombinuju u finalnom doznom obliku obuhvatajući pojedinačne ili višestruke jedinice. Primeri višestrukih jedinica uključuju višeslojne tablete, kapsule koje sadrže tablete, peleti, granule, itd.
[0091]Jezgro ovog pronalaska može da se obloži spoljnim slojem, i opciono intermedijarnom oblogom kao što je obezbeđeno gore. Obložena formulacija (obložena spoljnom enteričnom oblogom, a koja obuhvata ili ne intermedijarnu oblogu) ili neobloženo jezgro može dalje da se kombinuje u jedinični dozni oblik leka, kao što je tableta, kapsula, i slično, koja dalje može da se obloži oblagajućim materijalom za efektivno odloženo oslobađanje koji uključuje, ali nije ograničen na, celulozne polimere kao što su hidroksipropil celuloza, hiroksietil celuloza, hiroksimetil celuloza, hidroksipropill metil celuloza, metilceluloza, karboksimetilceluloza natrijum, kopolimeri kao što su polivinil pirolidon; hidroksipropill metil celuloza acetat sukcinat, hidroksipropillmetil celuloza ftalat, celulozni acetat ftalat, celulozni acetat trimelitat i polimeri akrilne kiseline i kopolimeri, poželjno formirani od akrilne kiseline, metakrilne kiseline, metil akrilata, etil akrilata, metil metakrilata i/ili etil metakrilata, i druge metakrilne smole koje su komercijalno dostupne pod trgovačkim imenom Eudragit<®.>(Rohm Pharma; VVesterstadt, Germanv), uključujući Eudragit<®>L30D-55 i L100-55 (rastvorljiv pri pH 5.5 i višoj), Eudragit<®>L-100 (rastvorljiv pri pH 6.0 i višoj), Eudragit<®>S (rastvorljiv pri pH 7.0 i višoj, kao rezultat većeg stepena esterifikacije) i Eudragit FS30D anjonski kopolimer metakrilne kiseline, metil akrilata i metilmetakrilata; etil celuloza, celuloza acetat; Eudragit<®>NE, RL i RS (u vodi nerastvorljivi polimeri koji imaju različite stepene permeabilnosti i širljivosti) vinil acetat, vinilacetat ftalat, kopolimer vinilacetatkrotonske kiseline i etilen-vinil acetatni kopolimer; vinil polimeri i; enzimski razdradljivi polimeri kao što su azo polimeri, pektin, hitozan, amiloza i guar guma; zein i šelak.
[0092]Poželjne mase obloge za određene oblagajuće materijale mogu dobro da se odrede od strane stučnjaka iz oblasti procenom pojedinih oslobađajućih profila za tablete, pelete i granule pripremljene sa različitim količinama različitih oblagajućih materijala.
[0093]To je kombinacija materikala, postupka i oblika primene koja daje željene oslobađajuće karakteristike.
[0094]Oblagajuća formulacija može da uključuje konvencionalne aditive, kao što su plastifikatori, pigmenti, boje, stabilizatori, glidanti, itd. Plastifikator je normalno prisutan da smanji krhkost obloge, i opšte predstavlja oko 5 mas. % do 50 mas. % u odnosu na suvu masu polimera. Primeri tipičnih plastifikatora uključuju polietilen glikol, propilen glikol, triacetin, dimetil ftalat, dietil ftalat, dibutil ftalat, dibutilsebakat, trietil citrat, tributil citrat, trietil acetil citrat, ricinusovo ulje i acetilirani monogliceridi. Stabilizator poželjno se koristi da stabilizira čestice u disperziji. Tipični stabilizatori su nejonski emulgatori kao što su sorbitan estri, polisorbati i polivinilpirolidon. Glidanti su preporučeni za smanjenje efekata lepljenja tokom formiranja filma i sušenja, i opšte če predstavljati približno 0 mas. % do 100 mas. % mase polimera u rastvoru za oblaganje. Jedan efektivan glidant je talk. Drugi glidanti kao što su magnezijum stearat i glicerol monostearati mogu takođe da se koriste. Pigmenti kao što je titanijum dioxid može takođe da se koristi. Male količine anti-penušavog agensa, kao što je silikon (npr., simetikon), mogu se takođe dodati oblagajućoj formulaciji.
[0095]Ovi dozni oblici mogu da se primene na ljude i životinje za terapiju bilo kojim pogodnim putem primene.
[0096]Stvarni dozni nivoi aktivnog uglja u doznom obliku ovog pronalaska mogu da variraju kako bi se obezbedilo efektivno uklanjanje bilo kojeg preostalog antibiotika ili drugih farmaceutskih agenasa ili toksina u intestinalnom traktu, za određenog pacijenta, formulaciju i način primene, a da nisu toksični za pacijenta.
[0097]Izabrani dozni nivo zavisiđe od različitih faktora koji uključuju aktivnost određenog jedinjenja ovog pronalaska koje se koristi, vreme primene, stupanj ekskrecije ili metabolizam određenog jedinjenja koje se koristi, trajanje tretmana, druge lekove, jedinjenja i/ili materijale koji se koriste u kombinaciji sa određenim jedinjenjem koje se koristi, starost, masu, stanje, opšte zdravstveno stanje i prethodnu medicinsku istoriju pacijenta koji se tretira, i slične faktore koji su dobro poznati u medicini.
[0098]doktor ili veterinar sa uobičajenim iskustvom može lako da odredi i prepiše efektivnu količinu farmaceutske formulacije koja je potrebna. Na primer, doktor ili veterinar može početi sa dozama jedinjenja ovog pronalaska koja se koriste u farmaceutskoj formulaciji na nivoima nižim nego što je potrebno radi postizanja željenog terapeutskog efekta i postepeno da povećava dozu dok se ne postigne željeni efekat.
[0099]Uopšteno, odgovarajuća dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska biće ona količina jedinjenja koja je najniža doza efektivna da proizvede terapeutski efekat. Takva efektivna doza uopšteno će da zavisi od faktora koji su opisani gore.
[0100]Ukoliko se želi, efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može da se primeni kao dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza koje se daju odvojeno u odgovarajućim intervalima u toku dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima.
[0101]Kao što je već pomenuto, formulacija prema ovom pronalasku može da se koristi u postupku za eliminisanje štetnih efekata terapeutskih agenasa, određenije, ali ne samo, antibiotika. Prema određenom ostvarenju ovog postupka, formulacija ovog pronalaska i terapeutski agens primenjuju se simultano. Kao takva količina aktivnog uglja može da se prilagodi količini terapeutskog agensa koji se daje subjektu kojem je to potrebno. U ovom slučaju, maseni odnos između aktivnog uglja i antibiotskog agensa može da bude iznad 1, poželjnije iznad 2, još poželjnije iznad 3, a najpoželjnije iznad 9.
[0102]Izraz "tretman" ima za cilja da obuhvatai profilaksu, terapiju i izlečenje.
[0103]Subjekat koji prima ovaj tretman je bilo koja životinja kojoj je potreban, uključujući primate, određenije ljude, i druge sisare kao što su konji, goveda, svinje i ovce; živina i kućni ljubimci uopšteno mogu takođe da budu primaoci takvog tretmana.
[0104]Primena formulacije prema ovom pronalasku na životinju poželjno se izvodi uključivanjem u hranu životinje. Ovo se poželjno postiže pripremanjem odgovarajućeg hranljivog premiksa koji sadrže formulacije prema ovom pronalasku u efektivnoj količini i inkorporiranjem premiksa u kompletan obrok. Shodno tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na hranljivi premiks za životinje koji obuhvata hranu i formulacije kao što je prethodno opisano. Pronalazak se takođe odnosi na obrok hrane za životinje koji obuhvata formulacije prema ovom pronalasku.
Primene
Terapeutske primene:
[0105]Formulacije prema ovom pronalasku mogu se koristiti za tretiranje stanja i poremećaja za koje je crevna dostava aktivnog uglja prikladna. Shodno tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu kao lek.
[0106]Formulacija prema ovom pronalasku može da se koristiti kako bi adsorbovala i vreme i uklonila iz creva bilo koji lek, metabolit ili njihov prolek, ili toksin. To se može izvesti nakon oralnog ili parenteralnog davanja aktivnog leka, što može biti korisno za ograničavanje ili smanjenje štetnih efekata kod subjekta koji se tretira kada on dođe do donjeg dela creva i/ili kolon.
[0107]Kao takav, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje lekova u crevnom traktu pre nego što dođu do kolona ili kada dođu do kolona, poželjno pre nego što dođu do cekuma ili kada dođu do cekuma i proksimalnog kolona.
[0108]Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak za eliminisanje lekova u crevnom traktu pre nego što dođu do kolona ili kada dođu do kolona, poželjno pre nego što dođu do cekuma ili kada dođu do cekuma i proksimalnog kolona, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno formulacije prema ovom pronalasku.
[0109]Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za smanjivanje ili eliminisanje štetnog efekta(a) leka u crevnom traktu, pri čemu formulacija eliminiše lek pre nego dođe do kolona ili pošto dođe do kolona, poželjno pre nego dođe do cekuma ili pošto dođe do cekuma i proksimalnog kolona.
[0110]Izrazi "lek", "terapeutski agens" i "farmaceutski agens", i izrazi izvedeni od njih, ovde se koriste naizmenično i i odnose se na jedinjenje koje obezbeđuje željeni biološki ili farmakološki efekat kada se daje čoveku ili životinji.
[0111]Stanja i poremećaji koji se mogu tretirati sa formulacijom prema ovom pronalasku mogu biti oni koji su rezultat izlaganja kolona antibiotikima, kao što je razvoj resitencije na antibiotike, razvoj C.difficilepovezan sa antibiotskim tretmanom (ili druge patogene bakterije), gljivična infekcija povezana sa antibiotskim tretmanom ili dijareja povezana sa antibiotskim tretmanom. Aktivni ugalj adsorbuje ostatak antibiotika, a formulacije prema ovom pronalasku mogu se davati u terapeutski efektivnoj dozi pacijentu kome je, kome se ili kome će se davati antibiotik. Bilo koji antibiotik koji se može adsorbovati u/na aktivnom uglju može se inaktivirati i prestati da ima bilo kakvu antibiotsku aktivnost kada se u potpunosti adsorbuje. Reprezentativni primeri antibiotskih klasa koje se mogu adsorbovati uključuju beta-laktame, cikline, makrolide, kvinolone, aminoglikozide, glikopeptide, sulfonamide, fenikole,, furane, polipeptide, oksazolidone i antibiotike kao što je fosfomicin, rifampin i slično.
[0112]Ovaj pronalazak tako se takođe odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje ostatka antibiotika u crevnom traktu, poželjno pre nego što dođu do kolona ili kada dođu do kolona. Poželjnije, formulacija se koristi u postupku za eliminisanje ostatka antibiotika u crevnom traktu, poželjno pre nego što dođu do cekuma ili kada dođu do cekuma i proksimalnog kolona. Prema ovom pronalasku, aktivni ugalj se poželjno dostavlja između dela creva gde se antibiotici adsorbuju (duodenum i jejunum) i gde se dolazi do njihovog štetnog efekta na komensalne bakterije (cekum i kolon). Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za eliminisanje ostatka antibiotika u crevnom traktu, poželjno pre nego što dođu do kolona ili kada dođu do kolona, najpoželjnije pre nego što dođu do cekuma ili kada dođu do cekuma i proksimalnog kolona koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine Formulacije ovog pronalaska.
[0113]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje štetnih efekata antibiotskih agenasa u crevnom traktu, određenije za eliminisanje razvoja rezistencije na antibiotike, razvoja C.difficile(ili druge patogene bakterije) povezanog sa antibiotskim tretmanom, razvoja gljivičnih infekcija povezanog sa antibiotskim tretmanom ili dijareje povezane sa antibiotskim tretmanom. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za eliminisanje štetnih efekata antibiotskih agenasa u crevnom traktu, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine Formulacije ovog pronalaska.
[0114]U drugom ostvarenju, Formulacija ovog pronalaska daje se pacijentu koji pati od poremećaja koji se tretira sa farmaceutskim agensima koji imaju štetan efekat kada dođu do donjeg dela creva, određenije kada dođu do kolona. Kako će biti shvaćeno u nastavku, Irinotekan je reprezentativno jedinjenje koje ima takvo aktivnost.
[0115]U određenim ostvarenjima, Formulacija se daje pacijentu koji pati od poremećaja tretiranog sa farmaceutskim agensima koji se vezuju za relevantne receptore u telu pacijenta osim za one u kolonu radi tretiranja poremećaja, ali koji, kada se vežu za receptore u kolonu, rezultiraju kao štetni efekti. Na primer, kolon uključuje holinergične i serotoninske receptore, koji su takođe prisutni i u centralnom nervnom sistemu. Tretiranje sa agensima koji se vezuju za holinergične receptore može da rezultira kao neželjeni efekti ukoliko se jedinjenja vežu za receptore u kolonu. Ko-davanje Formulacije ovog pronalaska sa agensima koji se vezuju za takve receptore može minimizirati ili eliminisarti ove štetne efekte.
[0116]Tako, ovaj pronalazak takođe se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje neželjenih efekata u crevima, određenije kolonu, farmaceutskih agenasa koji se daju kao tretman za poremećaj, ali imaju neželjene efekte kada dođu do donjeg ileuma, cekuma ili kolona. Ovaj pronalazak može ublažiti ili eliminisati ove štetne efekte. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za eliminisanje neželjenih efekata u crevima, određenije kolonu, farmaceutskih agenasa, određenije farmaceutskih agenasa koji se daju kao tretman za poremećaj, ali imaju neželjene efekte kada dođu do donjeg ileuma, cekuma ili kolona, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine Formulacije ovog pronalaska. Određenije, ovaj pronalazak može se koristiti da ublaži ili eliminiše zapalenje i/ili dijareju indukovanu tretamanom sa farmaceutskim agensima.
[0117]Irinotekan je ilustrativan, neograničavajući, primer farmaceutskog agensa koji se daje kao tretman za poremećaj, ali ima štetne efekete kada , i/ili njegoci metaboliti, dođu do donjeg ileuma, cekuma ili kolona. Posebno ostvarenje ovog pronalaska obezbeđuje formulaciju za eliminisanje ili smanjivanje Irinotekan-indukovane dijareje, određenije Irinotekan-indukovane dijareje kasnog početka.
[0118]Irinotekan (takođe poznat i kao CPT-11), polu-sintetički analog prirodnog alkaloidnog kamptotecina, je rastvorljivi prolek 7-etil-10-hidrooksikamptotecina (SN-38) koji je inhibitor topoizomeraze I koji ima 1000-puta potentniju antineoplastičnu aktivnost nego oblik prolekain vitro.Irinotekan je odreženije prihvaćen od strane FDA za metastatski kolorektalni kancer 1998 godine. Najčešće je korišćen kao prva linija u kombinacionim režimima ili kao pojedinačni agens nakon nedostaka koje je imala terapija bazirana na 5-fluorouracil(5-FU). Međutim, pronađeno je da dijareja sa kasnim početkom predstavlja dozno-limitirajuću toksičnost Irinotekana. Akumulacija SN-38 u crevima je glavni uzrok kasnog stadiuma dijareje indukovane Irinotekanom.
[0119]Uopštenije, dijareja se često razvija kao štetan efekat tokom kliničkih tretmana sa hemoterapeutskim agensima. Ovaj štetan efekat je najčešće povezan sa hemoterapeutskim agensima kao što je 5-fluorouracil, cisplatin ili Irinotekan. Određenije, dirajeja sa kasnim početkom usled davanja irinotekana može biti uporna, može dovesti do dehidratacije i neuravnoteženosti elektrolita i može biti, u nekim slučajevima, veoma ozbiljna (dijareja stepena 3 ili 4) tako da se davanje irinotekana mora modifikovati, prekinuti ili obustaviti. Dijareja se sastoji od problematičnog simptoma za pacijente, i zbog toga može izazvati redukciju doza Irinotekana ili frekvenciju davanja Irinotekana, dijareja može ugrozi terapeutsku efikasnost Irinotekana koji je veoma zavisan od doznog davanja.
[0120]Znak važnosti i frekventnosti ovog štetnog efekta je u tome što je protokol za tretiranje loperamidom, ukoliko dođe do dijareje, čak i indikovan na pakovanju Irinotekana. Zaista, kod ljudi, intezivno i neposredno davanje loperamida (agensa koji usporava crevnu pokretljivost i utiče na pomeranje vode i elektrolita u crevu) koristi se za redukovanje ili kontrolu dijereje u trenutku kada je počela dijareja. Međutim, loperamid ima švoje štetne efekte, kao što je indukovanje crevne okluzije (Hanauer, SB, Rev Gastroenterol Disord. 8 (2008), 15-20).
[0121]Prevencija irinotekanom-indukovane dijareje sa aktivnim ugljem predložena je ranije (Michael et al., Journal of Clinical Oncologv, Vol. 22, No. 21, November 1, 2004). Međutim, tretman se sastojao od oralnog davanja ne-formulisanog aktivnog uglja. To je stvaralo najmanje dva problema, oba povezana sa nespecifičnom prirodom ovog adsorbenta. Jedan od ovih problema je verovatno zasićenost aktivnog uglja digestivnim materijalom kako nastavlja kroz gastrointestinalni trakt. Poželjno bi bilo da se u terminalne delove creva obezbedi maksimalno aktivni adsorbent kako bi se obezbedila jaka adsorpcija Irinotekana i/ili njegovih metabolita na mestu gde izazivaju svoje neželjene efekte. Drugi problem je povezan sa činjenicom da se Irinotekan često daje u tretmanskom režimu više lekova, što može obuhvatati lekove koji se daju oralno. Određenije, Irinotekan se može davati u saradnji sa 5-fluorouracilom i leukovorinom; drugi lekovi se mogu dodati, ukoliko je to potrebno iz bilo kog razloga, tretmanu. Ko-davanje ne-formulisanog uglja u ovom kontekstu je nepoželjno budući da adsorbent može adsorbovati ko-administriran lek(ove) i stoga ih sprečiti da izazovu poželjne efekte zbog koji su upotrebljeni.
[0122]Ovaj pronalazak povoljan u tome što omogućava eliminisanje ili smanjivanje štetnih efekata Irinotekana, određenije Irinotekanom-indukovane dijareje (određenije Irinotekanom-indukovane dijareje sa kasnim početkom) bez izazivanja daljih štetnih efekata ili toksičnosti. Dalje, zahvaljujući ovom pronalasku, Irinotekan se može koristiti u svojoj najefektivnijoj terapeutskoj dozi budući da nije potrebna bilo kakva izmena doznog režima usled eliminacije štetnih efekata Irinotekana. U sprečavanju simptoma dijareje kod pacijenata koji primaju terapiju irinotekana, Formulacija ovog pronalaska ima potencijal da smanji incidencu, ozbiljnost i/ili trajanje dijareje, da poboljša kvalitet života, izbegne hospotalizaciju povezanu sa dijarejom, i/ili spreči redukciju doze Irinotekana, prekidanje tretmana, ili diskontinuitet.
[0123]Postupak ovog pronalaska takođe obezbeđuje eliminaciju ili redukciju metabolita Irinotekana, određenije SN-38, i eliminaciju ili redukciju štetnih efekata takvih metabolita Irinotekana.
[0124]Stučnjaku iz ove oblasti je jasno da su ove prednosti takođe obezbeđene za terapiju molekulima pored irinotekana, koji iiazivaju štetne efekte, određenije molekule koji indukuju dijareju, kada dođu do donjeg dela gastrocrevnog trakta. Takvi molekuli mogu biti drugi analozi i derivati kamptotekina, kao što je topotekan, i drugi lekovi koji se koriste u hemoterapiji protiv kancera.
[0125]Kolhicin, lek koji se koristi za tretman bola i crveni artritis je još jedan reprezentativan primer farmaceutskog agensa čija bi eliminacija prema ovom pronalasku bila poželjna.
[0126]Takođe je poznato da su gastrointestinalni problemi često prijavljeni zbog štetnih reakcija leka kada su u pitanju lekovi za krvni pritisak (Blokatori kalcijumskih kanala), lekovi za bol (naročito narkotici), antidepresivi, antacidi koji sadrže aluminijum i kalcijum, antiparkinson lekovi, antispazmodici, diuretici, i antikonvulzanti, i da su mnoge klase lekova povezane sa konstipacijom. Često, konstipacija se nastavlja, a pacijenti prekidaju tretman jer im je štetan efekat tegoban. Lekovi kao što je risperidon mogu biti povezani sa poremećajima kolona, kao što je megakolon (Lim et al, Singapore Med J 2002, Vol 43(10): 530-532). Formulacija ovog pronalaska može se davati pacijentu kome je to potrebno za tretiranje ovih problema.
[0127]Stoga, u određenom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje neželjenih efekata u crevima, određenije kolonu, terapeutskog agensa, na primer hemoterapeutskog agensa, određenije Irinotekana i njegovih derivata (određenije njegov metabolit SN-38). Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za eliminisanje neželjenih efekata u crevima, određenije kolonu, terapeutskog agensa, na primer hemoterapeutskog agensa, određenije Irinotekana i njegovih derivata (određenije njegovog metabolita SN-38) kada dospe u donji ileum, cekum ili kolon, koji postupak obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine formulacije ovog pronalaska.
[0128]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za tretiranje kancera (određenije metastatskog kolorektalnog kancera) sa hemoterapeutskim agensom, određenije Irinotekanom, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno
• efektivne količine hemoterapeutskog agensa, i
• efektivne količine formulacije prema ovom pronalasku.
[0129]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za smanjivanje ili eliminisanje potrebe za smanjivanjem doze, prekidanjem ili diskontinutetom upotrebe terapeutskog agensa, na primer hemoterapeutskog agensa, određenije Irinotekana, koji postupak obuhvata davanje formulacije prema ovom pronalasku pacijentu kome je potrebna terapija pomenutog terapeutskog agensa.
[0130]Formulacija prema ovom pronalasku može se davati pre, sa ili nakon davanja terapeutskog agensa koji treba da se eliminiše iz donjeg dela gastroinstestinalnog trakta u skladu sa ovim pronalaskom. Poželjno, formulacija prema ovom pronalasku daje se pre,ili zajedno sa terapeutskim agensom. Na primer, subjekat uzima u isto vreme antibiotik (ili drugi terapeutski agens, na primer hemoterapeutski agens poput Irinotekana, itd.) i formulaciju prema ovom pronalasku.
[0131]Na taj način, na primer, davanje terapeutskog agensa i formulacije prema ovom pronalasku može biti simultano ili sekvencijalno (pri čemu se formulacija prema ovom pronalasku daje pre ili nakon davanja terapeutskog agensa), kao pojedinačna doza ili ponovljena nekoliko puta na dan, tokom jednog ili nekoliko dana. Davanje formulacije prema ovom pronalasku može početi pre davanja terapeutskog agensa, i nastaviti se nakon pomenutog davanja terapeutskog agensa.
[0132]Dalje, formulacija ovog pronalaska može da se daje pre ili posle, poželjno pre, početka štetnih efekata koji treba da se eliminišu. U ilustrativnom ostvarenju, formulacija ovog pronalaska daje se pre nego što se pacijent tretira sa terapeutskim agensom koji indukujue dijareju, kao što je Irinotekan, kolhicin, ili drugi. Formulacija ovog pronalaska može se davati jedno ili više puta, na primer svakih četiri di šest sati pre, kao i nakon davanja terapeutskog agensa, tokom jednog ili nekoliko dana.
[0133]U naročito poželjnom ostvarenju, u kontekstu tretiranja pacijenta sa irinotekanom, formulacija ovog pronalaska daje se pre davanja Irinotekana pacijentu, na primer jedan ili dva dana pre, jedanput ili nekoliko puta na dan (na primer uz svaki obrok), a davanje formulacije se nastavlja na dan davanja Irinotekana i najmanje 4 dana nakon davanja Irinotekana, poželjno nekoliko puta na dan. Idelano, tretman se nastavlja između 4 do 10 dana, poželjno 7 dana nakon davanja irinotekana kako bi se osiguralo da su svi preostali ostaci tragova Irinotekana ili njegovih metabolita eliminisani iz creva pacijenta.
[0134]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na kit koji obuhvata najmanje prvu formulaciju koja obuhvata terapeutski agens čije je prosustvo neželjeno u donjem delu creva, i formulaciju koja sadrži aktivni ugalj kako je prethodno opisana. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na kit prema ovom pronalasku, za upotrebu u jednom od postupaka koji su prethodno navedeni, koji obuhvataju davanje formulacije iz ovog kita subjektu kome je to potrebno. Formulacije se daju sekvencijalno (jedna pre druge) ili simultano, poželjno simultano.
[0135]Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za tretiranje stanja bolesti kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata: • davanje subjektu farmaceutskog agensa korisnog za tretiranje bolesti, određenije antibiotika (ili bilo koji drugi farmaceutski agens koji ima neželjene efekte kada dođe do donjeg dela creva, kako je prethodno opisano), i • davanje istom subjektu, bilo sekvencijalno (pre ili nakon davanja farmaceutskog agensa) ili simultano formulacije prema ovom pronalasku, za eliminisanje ili smanjivanje količine farmaceutskog agensa u donjem delu creva (tj., donji ileum, cekum ili kolon).
[0136]Reprezentativni, neograničavajući, primeri farmaceutskih agenasa koji se mogu koristiti u tertiranju stanja bolesti zajedno sa formulacijom prema ovom pronalasku uključuju antineoplastične agense, na primer inhibitore topoizomeraze I kao što je derivati kamptotecina poput irinotekana ili topotekana, anti-inflamatorna jedinjenja ili inhibitore interleukina-1 kao što je diacerein, pankrelipaza (kao što je Pancreaza, Kreon, Zenpep), selektive inhibitore fosfodiesteraze-4 koji se koriste za tretiranje Hronične Opstruktivne Bolesti Pluća (HOBP) kao što je roflumilast ili cilomilast, i jedinjenja koja imaju anti-mitotičke aktivnosti kao što je kolhicin.
[0137]Kako je prethodno opisana, sadržaj formulacije prema ovom pronalasku može se prilagoditi za absorpcioni profil većine vrsta terapeutskih agenasa, i određenije za većinu antibiotskih agenasa. Kao efekat, oslobađanje aktivnog uglja je najpouzdanije doslednije za postizanje nikakve interakcije sa normalnim postupkom adsorpcije terapeutskog agensa. Shodno tome, i kao što je prethodno obezbeđeno, dostava aktivnog uglja može se odložiti na takav način da se obezbedi isporuka u prethodno određenom vremenu pošto je terapeutski agens, na primer antibiotik, kompletno adsorbovan kako bi imao svoj terapeutski efekat. Ovo se postiže pomoću specifičnih obloga, obezbeđujući oba i zaštitu u gornjem delu crevnog trakta i efikasno odloženo oslobađanje aktivnog uglja. Ovo obezbeđuje glavnu i veoma inovativnu prednost u odnosu na prethodno pomenute opšte i specifične pristupe.
[0138]Sekvenca davanja takođe se može prilagoditi od strane stručnjaka iz ove oblasti. Na primer, farmaceutski tretman može obuhvatati davanje farmaceutskog agensa putanjom različitom od oralne putanje. Na primer, farmaceutski agens se može davati parenteralnim putem, kao što je injekcija (na primer intravenoza, intra-arterijalna, intratekalna, intramuskularna injekcija). U ovom slučaju, stručnjak iz ove oblasti će prilagoditi trenutak davanja formulacije ovog pronalaska u skladu sa svojim znanjem o trenutku izlučivanja farmaceutskog agensa u gastrointestinalni trakt.
[0139]Formulacija se takođe može davati pacijentu koji pati od efekata bakterijskih ili gljivičnih toksina na kolonu. Primeri takvih toksina uključuju mikotoksine, endotoksine ili enterotoksine, kao što su oni proizvedeni od straneClostridium difficile(za koju se smatra da je glavni uzrok post-antibiotske dijareje širom sveta. U ovom ostvarenju, aktivni ugalj se daje u terapeutski efektivnoj dozi kako bi adsorbovao toksine.
[0140]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje efekata bakterijskih ili gljivičnih toksina kolonu. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za eliminisanje efekata bakterijskih ili gljivičnih toksina na kolonu, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine formulacije ovog pronalaska.
[0141]Dalje, ovaj pronalazak takođe se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za tretiranje stanja bolesti okarakterisana akumulacijom supstanci u donjem delu gastroinstestinalnog trakta, pri čemu je ova akumulacija odgovorna za razvoj brojnih patoloških stanja. Na primer, formulacija može biti korisna za tretiranje stanja kao što su, ali nisu ograničena na, hepatična encefalopatija, sindrom iritabilnog creva, hronično oboljenje bubrega, dijareja povezana saC. difficileili dijreja povezana sa antibiotikom. Reprezentativne supstance koje se mogu adsorbovati od strane formulacije koja je ovde opisana uključuju, ali nisu ograničene na, amonijak, indole, krajnji proizvodi napredne glikacije (AGE) i određeni bakterijski toksini.
[0142]Formulacija ovog pronalaska može se davati pacijentu koji pati od Hroničnog obeljenja bubrega (CKD). Krajnji proizvodi napredne glikacije (AGE), fenoli (na primer p-krezil sulfat) i indoli (na primer, indoksil sulfat) su reprezentativni toksini generisani i uvedeni u telo putem creva koji mogu biti uključeni u CKD. Shodno tome, u određenom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na formulaciju kako je prethodno opisana za upotrebu u postupku za tretiranje CKD. Ovaj pronalazak određenije se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za eliminisanje toksina uključenih u generisanje uremičkih retecionih rastvora. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na postupak za eliminisanje efekata toksina koji su uključeni u generisanje uremičkih retecionih rastvora, koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efektivne količine formulacije ovog pronalaska. Određenije, ovaj pronalazak odnosi se na eliminaciju ili rdukciju količine AGE, fenola (na primer p-krezil sulfata) i/ili indola (na primer, indoksil sulfata) u donjem delu creva (tj., donjem ileumu, cekumu ili kolonu).
[0143]Formulacija ovog pronalaska može se dalje davati pacijentu koji pati oboljenja zapaljenskog creva (IBD), određenije od ulcerativnog kolitisa ili Kronove bolesti. Zahvaljujući formulaciji ovog pronalaska,sada je moguće indukovati ili ponovo uspostaviti imunološku tolerancu menjanjem komensalne mikroflore u crevima adsorbovanjem viška nespecifičnih mukozalnih bakterija ili agresivnih metabolita i medijatora koji se akumuliraju u crevnoj mukozi kao što su oksidi azota, radikali kiseonika, prostaglandini, leukotrieni, histamini, proteaze, i matriks metaloproteinaza. Ovaj pronalazak se stoga odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za upotrebu u postupku za indukovanje ili ponovno uspostavljanje imunološke tolerancije kod pacijenta koji pati od IBD, određenije od ulcerativnog kolitisa ili Kronove bolesti. Ovaj pronalazak se stoga takođe odnosi na postupak za tretiranje IBD, određenije ulcerativnog kolitisa ili Kronove bolesti, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno formulacije prema ovom pronalasku. Ovaj pronalazak dalje se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana za upotrebu u postupku za eliminisanje ili smanjivanje količine viška nespecifičnih mukozalnih bakterija ili agresivnih metabolita koji se akumuliraju u crevnoj mukozi kao što su oksidi azota, radikali kiseonika, prostaglandin, leukotrieni, histamini, proteaze ili matriksne metalo proteinaza.
[0144]Formulacija prema ovom pronalasku takođe se može koristiti za tretiranje Hepatične encefalopatije (HE). Smatra se da ključnu ulogu u ovom poremećaju igraju toksini azotnih jedinjenja koji cirkulišu u crevima, naročito amonijak. Formulacija prema ovom pronalasku može na primer da se primeni kako bi adsorbovala amonijak proizveden od strane bakterija u crevima pacijenta kome je to potrebno. Kao takav, ovaj pronalazak se odnosi na formulaciju kako je prethodno opisana, za eliminaciju ili redukciju jedinjenja azota, naročito amonijaka, u crevima subjekta kome je to potrebno. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za eliminisanje ili smanjivanje količine jedinjenja azota, naročito amonijaka, u crevima subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pomenutom pacijentu efektivne količine formulacije kako je prethodno opisana.
[0145]Kada je subjekat koji se tretira životinja, na primer kućni ljubimac ili domaća životinja, formulacija prema ovom pronalasku može se inkorporitati u hranu. Na primer, formulacija prema ovom pronalasku može se inkorporirati u medicinsku hranu (ili hranu sa lekom) ili bez ili sa antibiotikom, ukoliko je hrana namenjena da se koristi kao terapeutska formulacija. Alternativno, formulacija prema ovom pronalasku može biti u obliku premiksa hrane, koji se služi kao dodatak ishrani.
Veterinarske primene:
[0146]Formulacija prema ovom pronalasku je sposobna da oslobodi aktivni ugalj u specifičnom delu creva subjekta. Kako je prethodno pomenuto, subjekat može biti kućni ljubimac ili domaća životinja. Na primer, subjekat može biti svinja, pas, mačka, konj ili živina.
[0147]Aktivni ugalj, pored toga što je koristan u terapeutskom kontekstu, sposoban je da eliminiše širok spektar molekula. Shodno tome, formulacije prema ovom pronalasku mogu se implementirati u postupcima u kojima bi oslobađanje aktivnog uglja u donje delove creva bili pogodno.
[0148]Na primer, formulacija prema ovom pronalasku može se primeniti za smanjivanje flatulencija (na primer preko adsorpcije H2S ), mirisa stolice (na primer preko adsorpcije amonijaka), halitoze, intolerancije na hranu, itd.
[0149]Ovaj pronalazak dalje će biti shvaćen sa pozivanjem na sledeće neograničavajuće primere.
PRIMERI
Primer 1: Kinetike adsorpcije levofloksacina od strane aktivnog uglja u simuliranoj tečnosti kolona
[0150]Rastvor levofloksacina (50 u.g/ml) inkubisan je sa neformulisanim aktivnim ugljem (NFAC) u simuliranoj tečnosti kolona (50 mM natrijum fosfatni pufer pH 6.0,100 mM NaCI) uz nežno umešavanje na 37°C. Odnos NFAC prema levofloksacinu je ili 3:1 ili 10:1.
[0151]Uzorci su povučeni nakon 0, 0.5,1 i 2 h inkubacije, centrifugirani i filtrirani, a količina levofloksacina preostalog u supernatantu izmeren je njegovom adsorbacijom na 287 nm.
[0152]Kako je prikazano na Fig 1, čak i pri najnižem odnosu NFAC prema levofloksacinu, sav antibiotik je adsorbovan na uglju nakon 30 min inkubacije.
Primer 2:Mikrobiološki ogled ciprofloksacina i levofloksacina
[0153]Mikrobiološki ogled sastoji se od merenja biološke aktivnosti antibiotika, tj. njegovog kapaciteta da inhibira rast indikatorskog bakterijskog soja. U tom cilju, pripremljene su agar ploče sa Difco medijumom 5, koji sadržiE. colisoja CIP 7624 kao indikatorski soj. 20 u.1 uzorci koji sadrže antibiotik koji se meri uočeni su na papirnim diskovima koji su naneti direktno na površinu agar ploča. Nakon 18h inkubacijae na 37°C, izmereni su prečnici zona oko papirnih diskova gde je inhibiran rast bakterija prisustvom antibiotika.
[0154]Kako je prikazano na Fig 2, postoji linearna veza između logaritma koncentracije rastvora antibiotika (logioHg/ml) i prečnika (mm) rasta inhibicije. Ogled je linearan od 0.04 do 5 ug/ml ciprofloksacina.
[0155]Kada je 20 u.1 suspenzije neformulisanog uglja uočeno na diskovima, nije primećen rast inhibicije, što pokazuje da da sam ugalj nije imao nikakav efekat na bakterijski rast u ovom ogledu.
[0156]sličan ogled je izveden za levofloksacin primenom istog medijuma i indikatorskog soja; ovaj oled dao je linerani odgovor od 0.15 do 10 ug/ml levofloksacina (nije prikazano).
Primer 3: kinetike adsorpcije ciprofloksacina od strane aktivnog uglja izmerene mikrobiološkim
ogledom
[0157]Rastvor ciprofloksacina (50 ug/ml) inkubisan je sa 150 ug/ml aktivnog uglja u modifikovanoj simuliranoj tečnosti kolona (18.7 mM malinska kiselina, 84 mM NaCI, pH 6.0). Uzorci su povučeni u različito vreme, centrifugirani, a količina preostalog ciprofloksacin u supernatant izmerena je mikrobiološkim ogledom kako je opisano u primeru 2. Kako je prikazano na Fig 3, rezultati su bili esencijalno isti kao i u eksperimentu opisan u primeru 1, gde su koncentracije antibiotika izmerene spektrofotometrikalno. Skoro sav antibiotik je adsorbovan na ugalj tokom jednog sata. Vredi napomenuti da uzorak koji je obeležen da je povučen u nulto vreme zapravo predstavlja približno jedan minut kontakta između ciprofloksacina i uglja; unutar ovog kratkog perioda, ugalj je već adsorbovao blizu 70% antibiotika.
Primer 4: Kinetike adsorpcije levofloksacina od strane aktivnog uglja u cekalnom medijumu
[0158]Kako bi se oponašalo stanje pod kojim bi aktivni ugalj mogao da reaguje sa antibiotikomin vivo,izmerena je adsorpcija levofloksacina na aktivnom uglju u prisustvu crevnog medijuma sakupljen iz cekuma zdravih prasića( ex vivostanja).
[0159]Levofloksacin (800 ug/ml) je predinkubisan sa istom zapreminom cekalnog medijuma svinje tokom 2 h na 37°C uz nežno umeševanje. Slično tome, suspenzija neformulisanog aktivnog uglja, ili deformulisani proizvod (deformulisani obloženi peleti, ili DCP) koji sadrži 80 mg/ml ekvivalentnog aktivnog uglja inkubisan je pod istim uslovima kao i prethodni sa istom zapreminom cekalno medijuma svinje. Deformulacija je izvedena kako je obezbeđeno u primeru 6 ispod. Suspenzije antibiotika i uglja u cekalnom medijumu su zatim pomešane u iste zapremine, i inkubisane tokom do 5h na 37°C uz nežno umešavanje; ovo predstavlja odnos 100:1 za ugalj prema levofloksacinu. U indikovanim vremenima, uzorci su povučeni, centrifugirani, a količina slobodnog i aktivnog preostalog antibiotika u supernatantu izmerena je mikrobiološkim ogledom kako je prethodno opisano. Fig 4 prikazuje da je približno polovina antibiotika adsorbovana u cekalnom medijumu, dostižući ravnotežu unutar jednog sata. U prisustvu aktivnog uglja, nije preostalo nimalo slobodnog ili aktivnog antibiotika u supernatantu nakon jednog sata, što pokazuje da čak i u prisustvu visokih količina pravog crevnog medijuma, aktivni ugalj je sposoban da efikasno adsorbuje levofloksacin. Eksperiment dalje pokazuje da formulacija aktivnog uglja ne utiče na njegov kapacitet da adsorbuje levofloksacin pod takvimex vivouslovima.
[0160]Eksperiment je izveden sa cekalnim medijumom ekstraktovanim iz dva različita praseta; prikazana je srednja vrednost ± SD za triplicirana određivanja.
Primer 5:Desorpcija levofloksacina u različitim uslovima
[0161]Levofloksacin (200 ug/ml konačne koncentracije) adsorbovan je na neformulisanom aktivnom uglju (NFAC) ili deformulisanim obloženim peletima (DCP) u prisustvu cekalnog medijuma svinje kako je opisano u primeru 4, stim da je odnos aktivnog uglja prema levofloksacinu bio 50:1 u ovim eksperimentima. Nakon 2h inkubacije Levofloksacina sa cekalnim medijumom u ugljem, medijum je centrifugiran, čestice peleta koji sadrži ugalj i cekalni medijum oprane su 3 puta, i na kraju inkubisane tokom 30 dana u 50 mM natrijum fosfatnom puferu, koji sadrži 100 mM NaCI, pri pH 4.0, 7.0 ili 10.0 sa nežnim protresivanjem na 22°C. Kontrola je izvedena sa cekalnim medijumom, ali bez uglja; ekpserimenti disocijacije izvedeni su u istoj zapremini kao i originalna inkubacija. U indikovanim vremenima, uzorci su povučeni, centrifugirani, a količina slobodnog i aktivnog antibiotika oslobođenog u medijumu izmerena je iz supernatanta mikrobiološkim ogledom.
[0162]Fig 5 prikazuje da je nešto antibiotika oslobođeno iz materijala u cekalni medijum tokom vremena, i da je ta količina bila značajnija pri pH 10.0 u odnosu na pH 4.0 i 7.0. Manja količina levofloksacina oslobođena je u prisustvu NFAC. Sasvim neočekivano, pri 4.0 i 7.0, količina oslobođenog uglja u prisustvu DCP bila je ispod limita detekcije (0.15 ug/ml levofloksacina). Pri pH 10.0, oslobađanje levofloksacina bilo je merljivo, ali nije prešlo 2 ug/ml, što predstavlja 1% originalne količine antibiotika u eksperimentu. Prema tome, pri pH vrednostima sa kojima se verovatno susrećemo u prirodnom medijumu, disocijacija levofloksacina iz aktivnog uglja koji je sadržan u DCP ne može se izmeriti.
Primer 6:Efikasnost adsopcije drugih antibiotika na aktivnom uglju
[0163]Ogledni uslovi bili su kako sledi: • eksperimenti su izvedeni u fosfatnom puferovanom fiziološkom rastvoru (PBS) pri pH 6 podešenom na osmolaritet kolona, • početna količina antibiotika od 200 ug/ml je testirana (ili manje u skladu sa maksimalnom rastvorljivošću leka),
• testirani su odnosi aktivnog uglja/antibiotika od 3/1 i 10/1,
• inkubacija tokom 2h na 37°C (15 ml polipropilenska epruveta, spora rotacija pri 20 o/min),
• uzorkovanje na 0.5h, lh i 2h,
• doza preostalog antibiotika (tj., neadsorbovanog) izmerena je UV/vidljivom spektrofotometričnom analizom..
[0164]Rezultati su prikazani u tabelama 1 i 2.
ATB je skraćenica za antibiotik
[0165]Kako je prikazano u prethodnim tabelama, većina testiranih antibiotika može se značajno adsorbovati na aktivnom uglju, u odnosu koji se može ekstrapolirati kod ljudi kao klinički relevantni.In vitropodaci su u dobroj korelaciji saex vivopodacima i gde su podaci dostupni iz literature, može se videti da se količina preostalog antibiotika pronaženog u izmetu može lako odstraniti formulacijom aktivnog uglja.
Primer 7: Farmaceutska formulacija
[0166]Izvodljivost oblika oralne doze za isporuku aktivnog uglja na specifičnom mestu ispitana je testiranjem različitih postupaka farmaceutskih formulacija. Cilj je bio da se razvije galenični oblik odgovarajauć za odloženo oslobađanje aktivnog uglja u donjem delu gastrointestinalnog trakta ali zadržavajući što je više moguće adsopcionih karakteristika uglja.
[0167]Aktivni ugalj je veoma izazovan proizvod za formulisanje zbog njegovih fizikohemijskih karakteristika kao što su mala gustina, hidrofobnost, karakteristike vlaženja, itd. U cilju formulisanja uglja za namenjenu upotrebu opisanu u ovom pronalasku u terapeutskoj dozi za ljudsko davanje, nije bilo moguće primeniti konvencijalnu direktnu kompresiju zbog veoma niskih kohezionih karakteristika aktivnog uglja. Čak i jednostavno vlažno granuliranje i kompresija dovela je do toga da tablete pokazuju slabe adsorpcione karakteristike. Međutim, pronalazači su uspeli da formulišu aktivni ugalj u velikim količinama u sistemima isporuke koji pokazuju veoma dobre stabilizacione i dezintegracione karakteristike: dobijena je brza i efikasna disperzija aktivnog ugljau rastvoru. Dalje, adsorpcione karakteristike aktivnog uglja sačuvane su u opisanoj formulaciji.
[0168]Tablela ispod pokazuje jedan primer peleta dobijenih vlažnim granulisanjem sledeći ekstruzionu sferonizaciju.
[0169]Ovi peleti sačinjavali su jezgro formulacije koja se koristila kroz opisane primere.
[0170]Ovi peleti zatim su obloženi sa specifičnom pH-zavisnom polimernom oblogom, kao što je Eudragit<®>FS30D ili Eudragit<®>L30D55 (Evonik, Darmstadt, Germanv) na primer.
[0171]Kapacitet formulisanog i neformulisanog aktivnog uglja za adsorpciju razlilitih antibiotika u simuliranim uslovima kolona isptivani su u adsorpcionim kinetičkim ispitivanjima.
[0172]U ovom cilju, obloženi peleti aktivnog uglja prvo su deformulisani u puferu (50mM natrijum fosfatni pufer, 80mM NaCI, pH 7.5) tokom najmanje 30 minuta na 37°C. Suspenzije neformulisanog aktivnog uglja (NFAC) takođe su pripremljene u ovom puferu. Zatim, adsorpcioni kapaciteti suspenzija deformulisanih peleta (formulacije) i suspenzije NFAC testirani su sa rastvorom levofloksacina (levo).
[0173]Fig 6 predstavlja, kao primer, poređenje nekoliko kinetika adsorpcije levofloksacina na NFAC i deformulisanim peletima. Eksperimenti su izvedeni kao i pretodni primer, sa peletima obloženim sa 20% Eudragit FS30D.
[0174]Dva ispitivana odnosa NFAC prema levofloksacinu i deformulisani peleti prema levofloksacinu prikazani su kao 3:1 i 10:1. Kontrolni uzorak, pripremljen od rastvora levofloksacina, takođe je ispitan tokom kinetike adsorpcije.
[0175]Poptuna adsorpcija levofloksacina na deformulisanim peletima i NFAC primećena je nakon 60
minuta za odnos 10:1. Adsorpcija je gotovo kompletna za odnos 3:1 na formulaciji i kompletna na NFAC. Stoga, adsorpcione karakteristike aktivnog uglja suptinski su održavne tokom formulacionih postupaka.
[0176]Ograničen uticaj vremena, temperature i vlažnosti mogu se posmatrati u grupi skladišnih uslova za formulaciju. Odlična stabilnost primećena je na sobnoj temperaturi nakon 9 meseci u grupi skladišnih uslova kako je određeno merenjem dezintegracionog vremena i adsorpcije ciprofloksacina nakon jednog sata.
[0177]Tačnije, skladišteni peleti su dezintegrisani u simuliranom medijumu kolona (50mM natrijum fosfatni pufer, 80mM NaCI, pH 7.5) dopunjeni sa poznatom količinom ciprofloksacina. Posmatrane su kinetike dezintergracije peleta. Kako su se peleti dezintegrisali i oslobodili aktivni ugalj, koncentracija ciprofloksacina rastvora je rasla. Rezultat predstavljen u Tabeli 4 ispod predstavlja procenat preostalog ciprofloksacina u medijumu u različitim vremenima uzorkovanja. Ovi rezultati dokazuju da su dezintegracione karakteristike peleta održavane tokom 9 meseci u uslovima grupnog skladištenja.
Primer 8: In vitro profil oslobađanja aktivnog uglja i kinetike adsorpcije ciprofloksacina
[0178]Jedan od glavnih problema sa formulacijom uglja je dezintegracioni profil peleta uglja u medijumu koji dozvoljava maksimalnu adsorpcionu afikasnost. Formulacija opisana ranije testirana je na BioDis testeru rastvaranja (USP III uređaj oslobađanja) primenom nekoliko simuliranih crevnih medija dopunjenih sa ciprofloksacinom pri koncentraciji od 50u.g/mL. U ovom eksperimentu, približno 73 mg obloženih peleta podvrgnuto je rastvaranjem u BioDis sistemu, sukcesivnim inkubisanjem tokom označenih vremena u medijumu čija kompozicija utiče na pH, puferski kapacitet i osmolarnost različitih gastro-intestinalnih odeljaka. Uzorci svakog medijuma su povučeni i analizirani kako bi se odredila koncentracija preostalog ciprofloksacina. Ciprofloksacin je jedino adsorbovan pomoću aktivnog uglja oslobođenog iz formulacije, stoga je adsorpcija ciprofloksacina uzeta kao primerno ili oslobađanje aktivnog uglja iz formulacije.
[0179]Simulirani gastro-intestinalni mediji su kao što je opisano ispod:
Simulirani gastrični medijum: 34.2mM NaCI, pH podešena na 1.6 sa HCI.
Simulirani medijum duodenuma i proksimalnog jejenuma: 19.1mM maleinska kiselina, 70mM NaCI, 31.6mM NaOH, pH=6.5
Simulirani medijum srednjeg i donjeg ieiunuma: 25mM HEPES, 121.6 mM NaCI, pH podešena na 7.0 Simulirani medijum ileuma: 18mM HEPES, 132.lmM NaCI, pH podešena na 7.5
Simulirani medijum kolona: 18.7mM maleinska kiselina, 83.7 mM NaCI, 25.6mM NaOH, pH podešena na 6.0
[0180]Kako je prikazano na Fig 7, formulacija uglja na bazi karagenana obložena sa FS30D, kao primer obloge, nije pokazala oslobađanje uglja dok nije dostigla pH od 7.5. Zatim, adsorpcija ciprofloksacina bila je veoma brza gotova unutar pola sata nakon disperzije uglja.
Primer 9: Ostale moguće formulacije
[0181]Antibiotici imaju drugačije adsorpcione profile kod sisara,neki se adsorbuju ranije, a neki se adsorbuju kasnije. Ovi drugi dostižu svoju maksimalnu koncentraciju u plazmi nakon 2 do 4 sata. Formulacije se mogu razviti da omoguće odloženiju adsorpcionu dostavu kako bi se izbegao bilo kakav uticaj na normalni adsorpcioni proces antibiotika.
[0182]Kako bi se postigla takva odložena dostava, formulacije peleta prvo su obložene sa pod-oblogom koja ih sprečava da se dezintegrišu previše brzo i odlažu dezintegraciju za 30 minuta do 2 sata, u zavisnosti od vrste polimera koji se koristi za pod-oblogu.
[0183]Različite formulacije postignute su korišćenjem tehnika višestrukog oblaganja. Tabela 5 ispod predstavlja neke od primera kombinacija oblaganja
[0184]Testovi rastvaranja izvedeni su na ovim peletima u simuliranom medijumu ileusa, pH7.5 kako bi se procenile kinetike disperzije peleta u takvom medijumu i uporedila dobijena odlaganja. Medijum ileuma je je dopunjen sa 50u.g/mL ciprofloksacina, i u svako vreme uzorkovanja, količina preostalog ciprofloksacina preostalog u rastvoru je kvantifikovana; adsorpcija ciprofloksacina je uzeta kao predstavljajuća za oslobađanje uglja.
[0185]BioDis testovi su izvedeni na ovim peletima, kako je prethodno opisano, u cilju imitiranja proresije kroz gastrointestinalni trakt. To je omogućilo detaljniju karakterizaciju odloženog oslobađanja uglja iz peleta. Fig 8-10 opisuju oslobađanje uglja, mereno kao adsorpcija ciprofloksacina, iz neke od formulacija opsianih u Tabeli 5.
[0186]Kao što se može videti u Fig 8, prva obloga (podobloga) napravljena od mešavine L30D55/NE30D polimera predstavlja 35mas.% finalne mase peleta, izazvano odloženom adsorpcijom ciprofloksacina, što znači da je ugalj pokazao odloženije oslobađanje uglja u poređenju sa formulacijom napravljenom od spoljašnje FS30D obloge za oko 30 minuta.
[0187]Kao što se može videti na Fig 9, Aqoat-obloženi peleti pokazali su rastvaranje koje je bilo za oko 30 min brže od onih obloženih sa ekvivalentnom količinom FS30D. Adsorpcija ciprofloksacina bila je unutar jednog sata. Za pelete obložene Šelakom, primećeno je odloženo rastvaranja filma, a rastvaranje peleta uglja produženo je za najmanje dva sata
[0188]Kao što se može videti na Fig 10, efekat etilceluloznih obloga različitih debljina procenjeno je na osnovu rastvaranja peleta. Međuobloga koja se sastoji od 2% etilceluloze indukovala je značajnije odloženo oslobađanje aktivnog uglja, za oko 40 minuta do jednog sata, u poređenju sa 20% FS30D oblogom.
[0189]Takve formulacije mogu biti od interesa za obezbeđivanje odloženije i produženije oslobađanje adsorbenta.
Primer 10: In vitro adsorpcione kinetike Irinotekana i SN-38 na aktivnom uglju
[0190]Adsorpcione kinetike irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38 na aktivnom uglju određene suin vitro(Fig 11A i 11B respektivno).
[0191]Kapacitet aktivnog uglja da adsorbuje irinotekan (200 u.g/mL inicijalna koncentracija) procenjen je u simuliranom medijumu ileuma (18mM HEPES, 132.1 mM NaCI, podešen na pH 7.5 sa NaOH). Respektivni odnosi aktivnog uglja i irinotekana bili su 3:1 i 10:1, u vezi sa irinotekanom. Uzorci su centrifugirani, filtrirani, i razlaženi deset puta, pre određivanja neadsorbovane koncentracije irinotekana merenjem njegove adsorbance na 368nm primenom spektrofotometra. Kao što se može videti na Fig 11A, polovina količine irinotekana adsorbovan je za oko 12 minuta sa odnosom 3:1 za aktivni ugalj/irinotekan. Kompletna adsorpcija postignuta je za oko 15 minuta sa odnosom 10:1 za aktivni ugalj/iri note kan.
[0192]Fig 11B prikazuje kapacitet aktivnog uglja koji adsorbuje SN-38. SN-38 je rastvoren u koncentraciji od 50u.g/mL u 0.01 M NaOH pH 12. Neadsorbovani SN-38 detektovan je nakon centrifuguisanja i filtracije svojom adsorbacom na 411nm primenom spektrofotometra. Kao što se može videti na Fig 11B, SN38 adsorpcija je završena za oko 30 minuta sa odnosom od 10:1 za aktivni ugalj/SN-38.
[0193]Adsorpcione kinetike irinotekana i njegovog metabolita SN-38 na aktivnom uglju (NFAC) (Fig 11C) i uglju oslobođenom iz deformulisanih obloženih peleta (DCP) (20% FS30D obloga) (Fig 11D) određene suex vivo,u cekalnom medijumu svinje..
[0194]Cekalni medijum svinje je dopunjen sa 250ug/ml irinotekana i 50u.g/ml SN-38, i preinkubisan tokom 2h na 37°C. NFAC ili DCP je preinkubisan sa cekalnim medijumom svinje razblažen 1:1 tokom 2 sata na 37°C. Odnosi za NFAC/iri note kan bili su 10:1, 50:1, a oni za NFAC/SN38 bili su 10:1, 50:1,100:1 i 250:1; odnosi aktivnog uglja iz DCP prema irinotekanu i SN38 bili su 10:1 i 50:1.
[0195]Nakon kombinovanja ove dve pomešane pred-inkubacije, inkubacija je izvedena na 37°C uz nežno protresanje tokom indikovanih vremenskih perioda. Uzorci su povučeni, centrifugirani, supernatant je filtriran i analiziran na prisustvo irinotekana i SN38 pomoću HPLC.
Primer 11:In vivoizvođenje ciljano oslobađenog aktivnog uglja u smanjivanju pojavljivanja bakterijske
rezistencije na antibiotik
[0196]Isptivanje dokazivanja koncepta (POC) za sposobnost ciljano oslobođenog aktivnog uglja (obloženi peleti aktivnog uglja) za redukovanje pojavljivanja bakterijske rezistencije tokom antibiotskih tretmana, izvedeno je kod prasića, koji su odvojeni od majke 4 nedelje nakon rođenja, i uključeni u ispitivanje dve nedelje nakon toga.
[0197]Ispitivanje je bilo randomizirano, komparativno, otvoreno za životnu fazu, ali slepo za tretiranje za evaluaciju mikrobioloških i PK/PD podataka kako bi se pokazala efikasnost odloženo-oslobađajuće formulacije uglja za:
• Smanjene koncentracije antibiotika u izmetu
• Smanjivanje pojavljivanja bakterijske rezistencije u crevnoj flori.
• Održavanje normalnog adsorpcionog procesa antibiotika.
[0198]Kako bi se izvelo ovoin vivoPOC, antibiotik koji se testirao bio je ciprofloksacin, fluorokvinolon, koji je davan oralno u dozi od 1.5 mg/kg/dan. Ova vrsta ispitivanja primenjiva je na bilo koji antibiotik razmatran od strane Da Volterra. Postupci korišćeni u evaluaciji smanjenja koncentracije antibiotika u izmetu i pojavljivanju bakterijske rezistencije razvijeni su od strane Da Volterra. Eksperimenti su sprovedeni pod GLP uslovima. Prasići, iz iste serije, nisu tretirani sa antibioticima od rođenja.
[0199]Dizajn ispitivanja prikazanje na Fig 12.
Primarni ishodi ovog ispitivanja bili su:
Farmakokinetički kriterijumi:
[0200]- Radi poređenja koncentracija ciprofloksacina sa ili bez obloženih peleta u izmetu poređenjem Neperian logaritma površine ispod krive (AUC) koncentracije ciprofloksacina u izmetu između Dana 1 i Dana 9 (IOgAUCol-D9). AUC između Dana 1 i Dana 9 obračunati su trapezoidnim pristupom primenom SAS softvera i analizirani kao opisne statistike u unakrsno upoređenje u grupama pomoću t-testova (na logAUCDi-D9). - Radi poređenja koncentracije ciprofloksacina u plazmi sa ili bez obloženih peleta poređenjem o Neperian logaritma površine ispod krive (AUC) koncentracije ciprofloksacina u plazmi između Oh i vremena Tiast koje odgovara poslednje posmatranoj vrednosti (logAUC)( izbor AUC0- iast može se objasniti
veoma visokim procentima ekstrapolacije za AUCo- <~)
o Neperian logaritma maksimalne koncentracije ciprofloksacina u plazmi (Cmax) (logCmax)
[0201]Ovo je izvedeno Ne Kompartmentalnim Pristupom (NCA), linearnim/log trapezoidnim postupkom, pomoću WinNonLin softvera (verzija 5.2) radi poređenja Cmaxi AUC. Koncentracije ciprofloksacina u plazmi na Oh smatrane su Ong/mL Log AUC i logCmaxsu zatim izračunate i analizirane opisnim statistikama.
Farmakodinamički kriterijum:
[0202]Radi poređenja broja rezistentnih bakterija nakon tretiranja sa ciprofloksacinom sa ili bez obloženih peleta poređenjem AUC broja Enterobacteriaceae rezistentnih na ciprofloksacin, i na nalidiksnu kiselinu, od Dana 1 do Dana 6 (tertiranje) normalizovani na Dan -1/1. Bakterijska brojanja dobijena su izvođenjem 100 u.1 od 1/10 rastvaranja izmeta smeštenog na Drigaski agar. Brojanja Enterobacteriaceae rezistentnih na ciprofloksacin i nalidiksnu kiselinu dobijena su smeštanjem razblaženog izmeta na Drigaski agar sa 2ml/l ciprofloksacina i 20ml/l nalidiksne kiseline. Detektujući limit brojanja rezistentnih Enterobacteriaceae iznosio je 1.00 x IO<2>CFU/g. Osnovna linija je izračunata na srednjoj vrednosti sadržaja resistentne bakterije pre tretiranja, a površina ispod krive je površina osnovne linije i krive za loglO brojanja Enterobacteriaceae rezistentnih na ciprofloksacin.
Rezultati
[0203]Obloženi peleti povezani sa ciprofloksacinom bili su ustanju da smanje koncentracije preostalog ciprofloksacina u izmetu prasića. Smanjenje je bilo statistički značajno. Uporedni rezultati koncentracije ciprofloksacina u izmetu prikazani su na Fig 13 i sumirani u Tabeli 6.
[0204]Razlika log AUCDi-d9između Grupe 2 (ciprofloksacin/placebo) vs. Grupa 3 (ciprofloksacin/obloženi peleti) bila je statistički značajna poređenjem sa t-testom (p-vrednost < 0.0001).
[0205]Takođe, postojale su značajne razlike između Grupe 1 (placebo/placebo) vs. Grupa 2 (ciprofloksacin/placebo) (p-vrednost < 0.0001) i između Grupe 1 (placebo/placebo) vs. Grupa 3 (ciprofloksacin/Dav-132) (p-vrednost < 0.0001).
[0206]Davanje obloženih peleta povezano sa davanjem ciprofloksacina nije rezultiralo u značajnoj promeni koncentracije ciprofloksacina u plazmi. Rezultati koncentracije ciprofloksacina u plazmi prikazani su na Fig 14 i sumirani u Tabeli 7.
[0207]Rezultati pokazuju da ne postoji značajna razlika između ove 2 Grupe naa logAUC (t-test p-vrednost = 0.28) i na logCmax (t-test p-vrednost = 0.51). Davanje obloženih peleta zajedno sa ciprofloksacinom rezultiralo je kao smanjenje u bakterijskog rezistenciji zbog koncentracije preostalog ciprofloksacina u izmetu (videti Fig 15).
[0208]Brojanja Ciprofloksacin-rezistentnih Enterobacteriaceae u izmetu značajno su se povećala sa tretiranjem prasića sa ciprofloksacinom. Formulacije uglja prema ovom pronalasku davane sa ciprofloksacinom redukovale su pojavljivanje bakterijske rezistencije snačajno kako je prikazano u Tabeli 8. Kontrolna Grupa (placebo/placebo) nije pokazala pojavljivanje rezistencije.
Zaključci
[0209]Rezultati pokazuju da su formulacije prema ovom pronalasku bile:
- Dobro tolerisane od strane prasića
- U stanju da značajno smanje koncentraciju ciprofloksacina u izmetima nakon davanja tokom peto dnevnog perioda sa oralnim ciprofliksacinom
- U stanju da značajno smanje pojavljivanje bakterijske rezistencije na antibiotski tretman
- U stanju da pokažu nikakvo mešanje sa normalnim procesom adsorpcije ciprofloksacina
Primer 12: In vitro adsorpcione kinetike enzima pankreasa na aktivnom uglju
[0210]Adsorpcione kinetike Kreona, leka koji sadrži enzime pankreasa, na aktivnom uglju određene suin vitro(Fig 16). Obim adsorpcije enzima na aktivnom uglju procenjen je primenom ogleda kvantifikacije proteina (Bradford postupak). Kapacitet aktivnog uglja da adsorbuje enzime pankreasa (1 mg/mL Kreona) procenjen je u puferu (50mM natrijum fosfatni pufer, 80mM NaCI, podešen na pH 7.5). Respektivni odnosi aktivnog uglja i Kreona bili su 9:1,15:1 i 25:1.. Uzorci su centrifugirani, supernatant filtriran, a količina preostalog proteina je kvantifikovana primenom Bradford proteinskog oleda. Rastvor 1 mg/ml Kreona, i 3 mg/ml suspenzije aktivnog uglja respektivno su primenjene kao pozitivna i negativna kontrola. Kao što se može videti na Fig 16, potpuna adsorpcija enzima dobijena je nakon 2 sata sa odnosom od 15:1 i nakon 1 sata sa odnosom od 25:1.

Claims (15)

1. Kompozicija koja obuhvata aktivni ugalj pomešan sa karagenanom, poželjno u obliku peleta.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, u kojoj je karagenan kapa-karagenan.
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj količina karagenana čini između 5mas.% i 25mas.%, poželjnije između 10mas.% i 20mas.% kompozicije.
4. Formulacija koja obuhvata -jezgro koje sadrži kompoziciju prema bilo kom od zahteva 1 do 3, i - sloj spoljne obloge formirane oko jezgra tako da se aktivni ugalj oslobađa iz formulacije u željenom delu creva, određenije donjem delu creva.
5. Formulacija prema zahtevu 4, u kojoj je spoljna obloga pH-zavisan entero-rastvorljiv polimer kao što je celulozni acetat trimelitat (CAT), celulozni acetat ftalat (CAP), anjonski kopolimeri na bazi metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, hidroksipropil metilcelulozni ftalat (HPMCP), hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS), metakrilna kiselina i etil akrilatni kopolimeri, metakrilna kiselina i etil akrilatni kopolimer, metakrilna kiselina i metil metakrilatni kopolimeri (odnos 1:1), metakrilna kiselina i metil metakrilatni kopolimeri (odnos 1:2), polivinil acetat ftalat (PVAP) ili Šelak smole.
6. Formulacija prema zahtevu 5 ili 6, u kojoj se polimer rastvara na pH jednakoj 6.0 i više, određenije u kojoj je pH-zavisan polimer odabran iz grupe koja se sastoji od - Šelaka, - Hidroksipropilmetilceluloznog acetat sukcinata - Hidroksipropilmetilceluloznog ftalata - Anjonskih kopolimera na bazi metil akrilata, metil metakrilata i metakrilne kiseline, i - Metakrilne kiseline i metil metakrilatnih kopolimera (odnos 1:2).
7. Formulacija prema zahtevu 4, u kojoj je spoljna obloga mešavina metil metakrilata i metakrilne kiseline, i metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera, u odnosu između 99:1 i 80:20.
8. Formulacija prema bilo kom od zahteva 4 do 7, u kojoj je dalja obloga obezbeđena između jezgra i spoljneg pH-zavisnog sloja, pri čemu je dalja obloga određenije odabrana iz grupe koja se sastoji od - pH-zavisnih polimera, određenije polimeri tipa šelak, anjonskih kopolimera na bazi metilakrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera, hidroksipropil metilceluloznog ftalata (HPMCP), hidroksipropilmetilceluloznog acetat sukcinata (HPMCAS), - pH-nezavisnih u vodi rastvorljivih polimera kao što je PVP ili celulozni polimeri visoke molekularne težine kao što su hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) ili hidroksipropilceluloza (HPC), - pH-nezavisnih nerastvorljivih polimera kao što su etilcelulozni polimeri ili etil akrilat metil metakrilatni kopolimer, i - mešavine pH-zavisnog polimera i u vodi nerastvorljivog, pH-nezavisnog polimera kao što je etilceluloza ili etil akrilat metil metakrilatni kopolimer (NE30D).
9. Formulacija prema zahtevu 8, u kojoj polimerni sloj koji se rastvara na pH-nezavisan način obuhvata najmanje jedan celulozni derivat odabran iz grupe koja se sastoji od hidroksipropilceluloze ili etilceluloze ili je izrađen od 1:9 do 9:1, poželjno 2:8 do 3:7, mešavine metakrilne kiseline i etil akrilatnog kopolimera i etil akrilat metil metakrilatnog kopolimera.
10. Formulacija prema bilo kom od zahteva 4 do 9, za upotrebu u postupku za eliminisanje ili smanjivanje neželjenih efekata u crevima, određenije kolona, farmaceutskih agenasa koji se daju kao tretman za poremećaj, ali imaju neželjene efekte kada, ili njihovi metaboliti ili derivati, dođu do donjeg dela ileuma, cekuma ili kolona.
11. Formulacija prema zahtevu 10, za upotrebu u postupku za eliminisanje ili smanjivanje antibiotik-povezanih štetnih efekata antibiotskih agenasa, određenije za eliminisanje ili smanjivanje nastanka rezistencije na antibiotike ili za eliminisanje ili smanjivanje dijareje.
12. Formulacija prema zahtevu 11, u kojoj se pomenuti antibiotik i pomenuta formulacija daju simultano oralnim putem.
13. Formulacija prema zahtevu 10, u kojoj je pomenuti farmaceutski agens odabran iz grupe koja se sastoji od antineoplastičnih agenasa, na primer inhibitori topoizomeraze I kao što je irinotekan, anti-inflamatorna jedinjenja ili inhibitor interleukina-1 kao što je diacerein, pankrelipaza, selektivni inhibitor fosfodiesteraze 4 koji se koriste u tretiranju Hronične Opstruktivne Bolesti Pluća (HOBP) kao što je roflumilast ili cilomilast i jedinjenja koja imaju anti-inflamatorne i anti-mitotičke aktivnosti kao što su kolhicini, irinotekan ili njihov metabolit, određenije SN-38.
14. Formulacija prema bilo kom od zahteva 4 do 9, - za upotrebu u postupku za eliminisanje efekata bakterijskih ili gljivičnih toksina kao što su mikotoksini, endotoksini ili enterotoksini, ili oni proizvedeni od straneClostridium difficileu crevima pre nego što stignu do kolona; - za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti odabrane iz grupe koju čine Hronično obeljenje bubrega (CKD), Zapaljenska oboljenja creva (IBD), određenije ulcerativni kolitis ili Kronova bolest i Hepatična encefalopatija; - za upotrebu u postupku za eliminisanje ili smanjivanje količina AGE, fenola (na primer p-krezil sulfat), indola (na primer, indoksil sulfat), oksida azota, radikala kiseonika, prostaglandina, leukotriena, histamina, proteaza, matriksnih metaloproteinaza ili azotnih jedinjenja, naročito amonijaka, u donjem delu creva.
15. Upotreba formulacije prema zahtevima 4 do 9, za smanjivanje flatulencija, mirisa stolice, halitoze ili intolerancije na hranu, određenije kod kućnog ljubimca ili kod domaće životinje.
RS20160607A 2010-02-23 2011-02-23 Formulacije za oralnu isporuku adsorbenata u creva RS54991B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305179 2010-02-23
PCT/EP2011/052682 WO2011104275A1 (en) 2010-02-23 2011-02-23 Formulations for oral delivery of adsorbents in the gut
EP11704468.5A EP2538930B1 (en) 2010-02-23 2011-02-23 Formulations for oral delivery of adsorbents in the gut

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54991B1 true RS54991B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=42357439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160607A RS54991B1 (sr) 2010-02-23 2011-02-23 Formulacije za oralnu isporuku adsorbenata u creva

Country Status (22)

Country Link
US (4) US9968562B2 (sr)
EP (1) EP2538930B1 (sr)
JP (1) JP5645975B2 (sr)
KR (1) KR101820374B1 (sr)
CN (1) CN102869351B (sr)
AU (1) AU2011219788B2 (sr)
BR (1) BR112012021275B1 (sr)
CA (1) CA2790811C (sr)
CY (1) CY1117869T1 (sr)
ES (1) ES2586135T3 (sr)
HR (1) HRP20160834T1 (sr)
HU (1) HUE029299T2 (sr)
IL (1) IL221542A (sr)
LT (1) LT2538930T (sr)
MX (1) MX340822B (sr)
PL (1) PL2538930T3 (sr)
PT (1) PT2538930T (sr)
RS (1) RS54991B1 (sr)
RU (2) RU2012140421A (sr)
SI (1) SI2538930T1 (sr)
WO (1) WO2011104275A1 (sr)
ZA (1) ZA201207068B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101820374B1 (ko) * 2010-02-23 2018-01-19 다 볼떼라 장 내 흡착제의 경구 전달을 위한 제형
ES2687027T3 (es) 2010-11-04 2018-10-23 Albireo Ab Inhibidores de ibat para el tratamiento de enfermedades hepáticas
CN102432737B (zh) * 2011-09-07 2015-02-25 张绍国 一种缓释肠溶丙烯酸树脂乳胶液及其制法
GB201204696D0 (en) 2012-03-16 2012-05-02 Ucl Business Plc Therapy
JP6456830B2 (ja) 2012-09-21 2019-01-23 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 医薬組成物
AU2014239883B2 (en) * 2013-03-14 2019-01-17 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
WO2014154677A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Ferring Bv Composition for the treatment of disease
CN106659726A (zh) 2014-06-25 2017-05-10 Ea制药株式会社 固体制剂及其着色防止或着色减少方法
JP7029391B2 (ja) * 2015-10-06 2022-03-03 ダ・ボルテラ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ細菌の病原性又は毒性の抑制又は低減
KR20180070591A (ko) * 2015-10-26 2018-06-26 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 다공질 재료의 대장 또는 소장 하부에 대한 딜리버리 제제
WO2017138878A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
ES2874669T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
CN108601739B (zh) 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 考来烯胺丸剂及其制备方法
KR101884520B1 (ko) * 2016-07-29 2018-08-02 한국식품연구원 벤토나이트를 유효성분으로 포함하는 염증성 장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2018131930A1 (ko) * 2017-01-12 2018-07-19 차장옥 콕시듐증 예방 또는 치료용 조성물, 이의 제조방법 및 이의 이용
CN111032019B (zh) 2017-08-09 2022-07-05 阿尔比里奥公司 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途
CN112449637B (zh) 2018-06-05 2024-03-19 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
PL3810581T3 (pl) 2018-06-20 2025-04-28 Albireo Ab Modyfikacje kryształu odewiksibatu
US20210290741A1 (en) 2018-08-05 2021-09-23 Da Volterra Compositions for the treatment of graft versus host disease
AU2019317986A1 (en) * 2018-08-05 2021-02-11 Da Volterra Method for improving anticancer agent efficacy
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
MX2022001975A (es) * 2019-08-16 2022-03-11 Applied Molecular Transport Inc Composiciones, formulaciones y produccion y purificacion de interleucinas.
EP4125847A4 (en) 2020-04-03 2024-06-19 Lpoxy Therapeutics, Inc. ENTERAL AEROBIZATION THERAPY
RU2747401C1 (ru) * 2020-06-22 2021-05-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения фармацевтических лекарственных форм на основе сополимеров метилметакрилата
WO2022084550A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Da Volterra Compositions for use in the treatment or prevention of dysbiosis
WO2022090433A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Da Volterra Method for the manufacture of an adsorbent formulation
WO2022101267A2 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Da Volterra Compositions for delivery of an adsorbent
WO2022101269A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Da Volterra Formulations and dosage regimen for oral delivery of adsorbents in the gut
JP2024536134A (ja) 2021-09-29 2024-10-04 ループオキシー・セラピューティクス・インコーポレイテッド 腸内好気性化治療

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917821A (en) 1973-10-23 1975-11-04 Milton Manes Palatable activated carbon
US4761284A (en) * 1977-12-27 1988-08-02 Kureha Kagaku Kogy Kabushiki Kaisha Antidote including activated carbon particles
JPS5542210A (en) * 1978-09-12 1980-03-25 Koichi Ogawa Special activated carbon
JPS62168540A (ja) * 1986-01-21 1987-07-24 Freunt Ind Co Ltd 被覆方法
US5597564A (en) * 1986-08-28 1997-01-28 Enzacor Properties Limited Method of administering a microgranular preparation to the intestinal region of animals
ATE106242T1 (de) 1986-08-28 1994-06-15 Enzacor Pty Ltd Mikrogranuläre zubereitung zur verabreichung biologisch aktiver stoffe in den eingeweideregionen von tieren.
US5356625A (en) 1986-08-28 1994-10-18 Enzacor Properties Limited Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
JPH03120227A (ja) 1989-10-02 1991-05-22 Shigeo Ochi 飲食物消化分解産物吸収抑制剤
IT1246382B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
JP3338119B2 (ja) * 1993-04-14 2002-10-28 呉羽化学工業株式会社 抗糖尿病剤
US5827497A (en) 1996-08-14 1998-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Charcoal-radionuclide agents for measurement of gastrointestinal transit
FR2780052B1 (fr) 1998-06-23 2000-07-21 Ceca Sa Agglomerats a base de charbon actif leur procede de preparation et leur utilisation comme agents d'adsorption
MXPA02010285A (es) 2000-04-21 2004-09-06 Watervisions Int Inc Formacion de materiales compuestos con materia expansible..
EP1370672A1 (en) * 2001-01-19 2003-12-17 Rhodia Chimie Process for producing carrageenan with reduced amount of insoluble material
CA2344910C (en) * 2001-04-23 2009-07-07 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Method for treating renal disease, and pharmaceutical composition for treating renal disease
EP1306128A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-02 Tenaxis Gmbh Sorptive composite materials
JP4486300B2 (ja) 2002-07-25 2010-06-23 ユニ・チャーム株式会社 吸収性物品のトップシート
FR2843302B1 (fr) 2002-08-09 2004-10-22 Centre Nat Rech Scient Forme galenique pour la delivrance colique de principes actifs
JP3585043B2 (ja) * 2003-01-22 2004-11-04 メルク・ホエイ株式会社 医薬用吸着剤及びその製法
JPWO2004096243A1 (ja) * 2003-04-25 2006-07-13 亘起物産有限会社 便秘予防および改善剤
GB2405343A (en) 2003-08-29 2005-03-02 Johnson & Johnson Medical Ltd Charcoal Wound Dressings
JP4409245B2 (ja) * 2003-10-20 2010-02-03 株式会社荏原製作所 耐食性及び耐摩耗性を有する被覆用合金を用いた装置
KR101135260B1 (ko) 2003-10-22 2012-04-12 가부시키가이샤 쿠레하 경구투여용 흡착제, 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환치료 또는 예방제
TWI370012B (en) * 2004-04-02 2012-08-11 Kureha Corp Adsorbent for oral administration, and agent for treating or preventing renal or liver disease
EP1757268B1 (en) 2004-06-07 2017-07-05 Kureha Corporation Dry-form composition for oral ingestion and gel-form composition for oral ingestion of type prepared at time of use
ES2531735T3 (es) 2004-10-15 2015-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Preparaciones farmacéuticas con menor potencial de abuso
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
ES2429095T3 (es) * 2005-05-18 2013-11-13 Da Volterra Aporte colónico de adsorbentes
US20070243268A1 (en) * 2005-11-07 2007-10-18 Jaffe Russell M Compositions for regulating intestinal disorders and methods of use thereof
US8557274B2 (en) * 2005-12-06 2013-10-15 Purdue Research Foundation Slowly digesting starch and fermentable fiber
US7749497B2 (en) 2005-12-06 2010-07-06 Ocera Therapeutics, Inc. Use of adsorbent carbon microspheres for the treatment of irritable bowel syndrome
DE102005062160A1 (de) * 2005-12-19 2007-06-21 BLüCHER GMBH Aktivkohle für die medizinische Verwendung
US8048413B2 (en) * 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
US20080089943A1 (en) * 2006-08-17 2008-04-17 Xavier Frapaise Use of adsorbent carbon microspheres to treat gastroesophogeal reflux disease
DE202006016898U1 (de) * 2006-10-12 2007-11-22 BLüCHER GMBH Hochleistungsadsorbentien auf der Basis von Aktivkohle mit hoher Mikroporosität
WO2008059062A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Da Volterra Colonic delivery using zn/pectin beads with a eudragit coating.
US20120053239A1 (en) * 2006-12-07 2012-03-01 Eli Ehrenpreis Treatment for intestinal gas, bloating, microscopic colitis, inflammatory bowel disease and traveler's diarrhea using colloidal bismuth subcitrate
EP2119454A4 (en) * 2006-12-26 2012-03-14 Medrx Co Ltd A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING POROUS DRY MATRIX
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
WO2009049239A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Ocera Therapeutics, Inc. Use of adsorbent carbon microspheres to treat pouchitis
DE102008014109A1 (de) 2008-03-13 2009-09-17 Bayer Animal Health Gmbh Suspensionsformulierung für Kohlenstoff-Adsorbentien
KR20100001892A (ko) 2008-06-27 2010-01-06 주식회사 에코비젼 핵입자를 함유하는 질산화 미생물의 그래뉼 및 질산화미생물의 그래뉼화 촉진방법
FR2950252B1 (fr) 2009-09-23 2012-01-20 Centre Nat Rech Scient Forme galenique capable d'adsorber de maniere specifique les molecules indesirables
KR101820374B1 (ko) * 2010-02-23 2018-01-19 다 볼떼라 장 내 흡착제의 경구 전달을 위한 제형

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201207068B (en) 2013-05-29
RU2012140421A (ru) 2014-03-27
US20170296478A1 (en) 2017-10-19
IL221542A (en) 2017-06-29
US20130052269A1 (en) 2013-02-28
US9968562B2 (en) 2018-05-15
MX2012009728A (es) 2012-11-29
RU2681315C2 (ru) 2019-03-06
RU2016147198A3 (sr) 2018-06-01
EP2538930A1 (en) 2013-01-02
BR112012021275A2 (pt) 2016-10-25
RU2016147198A (ru) 2018-06-01
AU2011219788B2 (en) 2015-05-14
JP2013520467A (ja) 2013-06-06
HUE029299T2 (en) 2017-02-28
JP5645975B2 (ja) 2014-12-24
MX340822B (es) 2016-07-26
US10052288B2 (en) 2018-08-21
US20180369156A1 (en) 2018-12-27
KR20130044214A (ko) 2013-05-02
AU2011219788A1 (en) 2012-09-06
PT2538930T (pt) 2016-08-05
CA2790811C (en) 2017-12-05
US20220087945A1 (en) 2022-03-24
EP2538930B1 (en) 2016-06-15
CN102869351A (zh) 2013-01-09
PL2538930T3 (pl) 2016-11-30
KR101820374B1 (ko) 2018-01-19
HK1180233A1 (zh) 2013-10-18
BR112012021275B1 (pt) 2021-07-27
WO2011104275A1 (en) 2011-09-01
HRP20160834T1 (hr) 2016-09-23
US11202761B2 (en) 2021-12-21
LT2538930T (lt) 2016-09-26
CY1117869T1 (el) 2017-05-17
ES2586135T3 (es) 2016-10-11
SI2538930T1 (sl) 2016-10-28
CN102869351B (zh) 2015-07-01
CA2790811A1 (en) 2011-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11202761B2 (en) Formulations for oral delivery of adsorbents in the gut
US8388984B2 (en) Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
CA2595033C (en) Gastroresistant pharmaceutical formulations containing rifaximin
JP2012520268A (ja) グラム陰性細菌の除去のための組成物及び方法
CA3160869C (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease
HK1180233B (en) Formulations for oral delivery of adsorbents in the gut
HK40060877A (en) Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
HK40075535B (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease
HK40075535A (en) Dosage form for use in treating or preventing of a disease
HK1124793B (en) Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules