RS55010B1 - Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime - Google Patents

Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime

Info

Publication number
RS55010B1
RS55010B1 RS20160236A RSP20160236A RS55010B1 RS 55010 B1 RS55010 B1 RS 55010B1 RS 20160236 A RS20160236 A RS 20160236A RS P20160236 A RSP20160236 A RS P20160236A RS 55010 B1 RS55010 B1 RS 55010B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridin
difluorophenyl
difluoro
propan
compound
Prior art date
Application number
RS20160236A
Other languages
English (en)
Inventor
William J Hoekstra
Robert J Schotzinger
Stephen William Rafferty
Original Assignee
Viamet Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viamet Pharmaceuticals Inc filed Critical Viamet Pharmaceuticals Inc
Publication of RS55010B1 publication Critical patent/RS55010B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

JEDINJENJA KOJA INHIBIRAJU
METALOENCIME
Tehnička oblast pronalaska
[00011Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja poseduju aktivnost moduliranja metaloencima, i na kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma koji su posredovani sa metaloencimima.
Pozadina pronalaska
[0002]Živi organizmi su razvili tesno regulisane procese koji specifično unose metale, transportuju ih u intra-ćelijska skladišta i konačno ih transportuju do mesta njihove upotrebe. Jedna od najvažnijih funkcija metala poput cinka i gvožđa u biološkim sistemima je da omogući delovanje metaloencima. Metaloencimi su encimi koji ugrađuju metalne jone u encimsko aktivno mesto i koriste metal kao deo katalitičkog procesa. Više od jedne-trećine svih karakterizovanih encimima su metaloencimi.
[0003JFunkcija metaloencima je veoma zavisna o prisutnosti metalnog jona u njegovom aktivnom mestu. Dobro po poznato da agensi koji vežu i inaktivišu aktivno mesto za metalni jon dramatično smanjuju delovanje encima. Priroda koristi ovu istu strategiju da smanji delovanje određenih metaloencima tokom perioda u kojima je encimsko delovanje nepotrebno. Na primer, belančevina TIMP (tkivni inhibitor metaloproteaza) se veže na cinkov jon u aktivnom mestu brojnih matriksnih metaloproteaza i tako zaustavlja njihovu aktivnost.
[0004]Farmaceutska industrija koristi istu strategiju kod dizajniranja terapeutskih agenasa. Na primer, azolni antigljivični agensi flukonazol i vorikonazol sadrže l-(l,2,4-triazol) koji veže hem-gvožđe koje je prisutno u aktivno mesto ciljnog encima lanosterol demetilaza i tako inhibira njegovo delovanje. Drugi primeri uključuju hiđroksaminsku kiselinu koja veže cink koji je inkorporiran u najčešćih inhibitora matriksnih metaloproteinaza i histonkih deacetilaza. Drugi primer je karboksilna kiselina koja veže cink koji je inkorporiran u najčešćih inhibitora encima koji konvertuju angiotenzin. |0005|Eto et al„ Chem. Pharm. Buli (2000). 48. br. 7. str. 982-990 (nadalje "Eto") opisuje antigljivične 1,2,4-triazole sa ditluoro (heteroaril)metiinim ostatkom, koji su strukturno slični sa jedinjenjima iz ovih pronalazaka. Međutim, jedini piridilni analozi koji su opisani u Eto sadrže nesupstituisani piridil (tj, Eto jedinjenje la) i 5-Br-2-piridilni ostatak (tj.. Eto jedinjenje lb), odnosno, Eto ne sadrži 5-fenil-2-piridilni ostatak.
|00061Cuomo et al., US 5,084.465, (nadalje "Cuomo") opisuje antigljivične karbinole. Cuomo opis se razlikuje od jedinjenja iz ovoga pronalaska barem u dva aspekta pri čemu Cuomo jedinjenja 530 i 552 sadrže vinilni ostatak na poziciji 3. dok jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže 3,3-dihalo ostatak: takođe, Cuomo jedinjenja 530 i 552 sadrže piridil-fenilni ostatak, dok jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže fenil-piridilni ostatak.
|0007|Kod dizajna klinički bezbednih i efikasnih inhibitora metaloencima ključni su upotreba najprikladnijih gripa za vezanje metala iz određenog cilja i klinička indikacija. Ako se koristi grupa koja slabo veže metal, potencijal može da bude ispod optimuma. Sa druge strane, ako se radi o grupi koja metal veže veoma snažno, selektivnost prema ciljnim encimom u odnosu na sličnih metaloencima takođe može da bude ispod optimuma. Nedostatak optimalne selektivnost može da bude uzrok kliničke toksičnosti zbog nepoželjne inhibicije ne-ciljanih metaloencima. Jedan primer takve kliničke toksičnosti je nenamerna inhibicija humanih encima koji metabolizuju lekove poput CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A4 uz pomoć sadašnjih azolnih antigljivičnih agenasapoput flukonazola i vorikonazola. Veruje se daje ova ne-ciljana inhibicija uzrokovana primarno sa ne-ciljanim vezanjem sadašnje grupe l-( 1.2.4-triazol) na gvožđe iz aktivnog mesta CTP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Drugi primer za ovo je bol u zglobovima koji je primećen kod mnogih kliničkih testiranja inhibitora matriksnih metaloproteinaza. Ova toksičnost se smatra da je povezana sa inhibicijom ne-ciljanih metaloencima zbog ne-ciljanog vezanja hidroksaminske kiseline na cink iz ne-ciljanih aktivnih mesta.
[0008|Prema tome, potraga za grupama koje vežu metal koje mogu da postignu bolji balans potencijala i selektivnosti još uvek predstavlja važan cilj koji bi mogao da bude značajan u realizaciji terapeutskih agenasa i postupaka sa ciljem da se rese sadašnje potrebe tretiranja i sprečavanja bolesti, poremećaja i njihovih simptoma.
Sažetak pronalaska
[0009|Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju aktivnost moduliranja metaloencima, i na kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja za upotrebu u tretmanu bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma koji su posredovani pomenutim metaloencimima.
[0010]Specifično, jedinjenje sa formulom (I), ili njegova so. u kojoj:
MBG je ponekad supstituisani tetrazolil. ponekad supstituisani triazolil. ili ponekad supstituisani pirazolil;
Ri je halo:
Rije halo:
svaki R3 je nezavisno alkil, cijano, haloalkil. alkoksi, halo, haloalkoksi,
R4je aril ponekad supstituisan sa 0, 1,2 ili 3 nezavisna Ri;
R5je H. ili -C(0)alkil ponekad supstituisan sa amino:
njeO, 1,2 ili 3.
[0011)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde pomenutim formulama u kojem MBG je ponekad supstituisani lH-tetrazol-l-il, ponekad supstituisani 2H-tetrazol-2-il, ponekad supstituisani lH-l,2,4-triazol-l-il. ponekad supstituisani lH-l,2.3-triazol-l-il, ili ponekad supstituisani IH-pirazol-3-il.
[0012]Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde pomenutim formulama u kojem MBG je nesupstituisani lH-tetrazol-1-il, nesupstituisani 2H-tetrazol-2-il, nesupstituisani IH-1.2.4-triazol-l-il, nesupstituisani lH-1.2.3-triazol-l-il, ili nesupstituisani lH-pirazol-3-il.
[0013]Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama gde MBG je lH-tetrazol-l-il.
[0014]Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem Ri je lluoro.
|0015JDrugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem R? je fluoro.
[0016)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem Ri i R?su fluoro.
[0017)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem Ra je fenil ponekad supstituisan sa 0, 1.2 ili 3 nezavisna R.i.
[0018|Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama, u kojem Raje fenil ponekad supstituisan sa 0, 1. 2 ili 3 nezavisna halo.
[0019)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem Ra je fenil ponekad supstituisan sa 0. 1,2 ili 3 nezavisna fluoro.
[0020JDrugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem R4 je 2.4-di fluoro fenil.
[00211Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem R?je H.
{0022]Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem R?je amino supstituisani acil.
[0023)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem:
Ri je fluoro;
R2je fluoro:
Raje 2.4-đifluorofenil; a
R5 je H.
[0024)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem:
svaki Rj je nezavisno cijano. haloalkil. alkoksi. halo. haloalkoksi, a
n je 1 ili 2.
[0025)Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem:
svaki R3 je nezavisno cijano, haloalkil, alkoksi, halo. haloalkoksi. a
nje 1.
[0026]Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem:
svaki Rije nezavisno cijano, haloalkil. alkoksi, halo, haloalkoksi, a
nje 1.
[0027]Drugi aspekt je jedinjenje sa ovde opisanim formulama u kojem: svaki Ri je nezavisno 4-cijano, 4-trifluorometil. 3-cijano. 4-izopropoksi. 4-fluoro, 3-trifluorometoksi, 4-trifluorometoksi. 3-hloro. 4-hloro. 2-fluoro. 5-tluoro, 4-(2,2.2-trifluoroetoksi). ili 4-(3,3,3-trifluoro. 2,2-difluoropropoksi).
[0028]U jednom aspektu, jedinjenje sa formulom 1 je takvo da može da inhibira (ili je identifikovano da inhibira) lanosterol demetilazu (CYP51).
[0029] Ujednom aspektu, jedinjenje sa formulom I je identifikovano da ima raspon delovanja protiv ciljanog encima i raspon delovanja protiv ne-ciljanog encima (na primer. ('.albicansMICO.02 ug/mL i lC5o<>>16 uM za CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A4;C. albicansMICO.10 ug/mL i IC>o<>>10 MM za CYP2C9, CYP2C19 i CTP3A4;C. albicansMIC<0.5 ug/mL i ICso>15 uM za CYP2C9. CTP2C19 i CYP3A4).
[0030JOvde pomenuta jedinjenja uključuju ona jedinjenja koja su identifi kovana da zadržavaju afinitet, barem delomično. za metaloencim uz pomoć formiranja jednog ili više tipova sledećih hemijskih interakcija ili veza sa metalom: sigma veze. kovalentne veze. koordinatno-kovalentne veze, jonske veze. pi veze, delta veze. ili retrodontne interakcije (retrodoncija). Pomenuta jedinjenja mogu da ostvare afinitet preko slabih interakcija sa metalom poput van der Waals-ovih interakcija, pi-katjonskih interakcija, pi-anjonskih interakcija, dipol-dipo! interakcija, jon-dipol interakcija. U jednom aspektu, jedinjenje je identifikovano da ostvaruje vezne interakcije sa metalom preko tetrazolilnog ostatka, triazolilnog ostatka, ili pirazolilnog ostatka. U jednom aspektu, pomenuto jedinjenje je identifikovano da ostvaruje vezne interakcije sa metalom preko 1-tetrazolilnog ostatka; u drugom aspektu, jedinjenje je identifikovano da poseduje vezne interakcije sa metalom preko N2 iz 1-tetrazolilnog ostatka: u drugom aspektu, pomenuto jedinjenje je identifikovano da poseduje vezne interakcije sa metalom preko N3 iz 1-tetrazolilnog ostatka: u drugom aspektu.
pomenuto jedinjenje je identifikovano da poseduje vezne interakcije sa metalom preko N4 iz 1- tetrazolilnog ostatka.
[00311Postupci za ocenjivanje veznih interakcija između metala i liganda su poznati stanju tehnike, a primeri su predstavljeni u referencama uključujući, na primer, "Principles of Bioinorganic Chemistrv" od Lippard & Berg, Universitv Science Books, (1994); "Mechanism of Inorganic Reactions" od Basolo & Pearson John Wiley & Sons Ine: 2. izdanje (septembar, 1967.); "Biological Inorganic Chemistrv" od Ivano Bertini. Harrv Grav, Ur.. Stiefel. Joan Valentine, University Science Books (2007): Xue et al. "Nature Chemical Biologv", vol. 4. br. 2, 107-109(2008).
[0032]U nekim instancama, jedinjenja iz ovoga pronalaska su izabrana iz sleclećih Formula (I) (i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. solvata, ili hidrata)
4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-2-hidroksi-3-(lf/-tetrazol-l-il)propil)piridin-3-il jbenzonitril (1);
2- (2. 4-difluorofenil)-l ,l-difluoro-3-( 1 //-tetrazol-1 -il)-l-(5-(4-(trit1uorometil) fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (2);
3- (6-(2-(2,4-difluorofenil)-l.l-difluoro-2-hidroksi-3-(l//-tetrazol-l-il)propil)piridin-3-il)benzonitril (3);
2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-l-(5-(4-izopropoksitenil)piridin-2-il)-3-(l//-tetrazoU il)propan-2-ol (4);
2-(2,4-ditluorofenil)-l,l-difluoro-l-(5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-3-(l H-tetrazol-1 -iljpropan-2-ol (5):
2-(2,4-ditluorofenil)-l,l-difluoro-3-(l//-tetrazol-l-il)-l-(5-(3-(trit1uorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (6); 2-(2,4-dilluorofenil)-l.l-đifluoro-3-( 1 //-tetrazol-1 -il)-l-(5-(4-(trifluorometoksi) fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (7); 1- (5-(3-hlorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluoro fenil)-1, l-difluoro-3-( 1 f/-tetrazol- 1-i l)propan-2- ol (8): 1 -(5-(4-hlorofenil)piridin-2-il)-2-(2.4-ditluorofenil)-1.1 -ditluoro-3-( 1 //-tetrazol-1 -il)propan-2-ol (9); 2-(2,4-dilfuorofenil)-l-(5-(2.5-difluoro il)propan-2-ol (10); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 /-/-tetrazoi-1 -il)-1 -(5-(4-(2.2.2-trifluoroctoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (11); 2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-1 -{5-(4-{2,2,3,3,3-pentafluoropropoksi )fenil)piridin-2-il)-3-(1 H-tetrazol-1 -i 1 )propan-2-oi (12); 2-(2. 4-difluorofenil)-lJ-difluoro-3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(5-(4-(2> 2, 2-trifluoroetoksi) fenil)piridin-2-il)propan-2-i] 3-aminopropanoat (13); 2-(2,4-difluorofenil)-l.l-difluoro-3-(]H-tetrazol-l-iI)-l-(5-(4-(2.2.2-trifluoroetoksi)fenii)piridin-2-il)propan-2-il 2-aminoacetat hidrohlorid (14). 2-(2,4-dilluoroferiil)-l,l-difluoro-3-(lH-pirazol-3-ir)-l-(5-(4-(trifliLoro metoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (15); 2-(2,4-difluorofenil)-1, 1-difluoro-1 -(5-(4-nuorofenil)piridin-2-il)-3-( 1H-1,2.4-triazol-1 - il)propan-2-ol (16); 2-(2,4-ditluorofenil)-l ,l-dilfuoro-3-( 1 H-l .2,4-triazol-l-il)-l-(5-(4-(2.2.2-tritluoroetoksi) fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (17); 2-(2,4-difluorofenil)-lJ-ditluoro-3-(lH-1.2,4-triazol-l-il)-l-(5-(4-(trifIuorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (1 8); 2-(2,4-difluorofeniI)-l, 1 -difluoro-3-( 1H-1,2.3-triazol-1 -i 1 >-1 -(5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (19): 2-(2,4-dilfuorofenir)-l,l-ditluoro-3-(2//-tetrazol-l-i!)-l-(5-(4-(2.2.2-tritluoroetoksi)fenil}piridin-2-il)propan-2-ol (20); 2-(2,4-dilluorofenil)-l J-difluoro-3-(2//-tetrazol-l-il)-l-{5-(3-ttuorofenil)piridin-2-il)propan-2-ol (21); 2-(2, 4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(2//-tetrazol-l-il)-l-(5-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (22);2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1 H-1.2.3-triazol-1 -il )-l -(5-(4-(trilfuorometilfenil)piridin-2-il)propan-2-ol (23); 4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-2-hidroksi-3-( 1 H-tetrazol- l-il)propil)piridin-3-il)fenol (24); 2-(2,4-difluorofenil)-1.1-difluoro-l-(5-(3-i20propilfenil)piridin-2-il)-3-(l H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (25); 2-(2,4-difiuorol:enil)-l-(5-(3,4-difluorofenil)piridin-2-ii)-l .1-difluoro-3-(l H-tetrazol-1-il)propan-2-ol (26): l-(5-(3-(dilfuorornetoksi)feriil)piirdin-2-il)-2-(2.4-dinuorotenil)-1.1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1- il)propan-2-ol (27);
2- (2.4-difluorofenil)-l .1 -difluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-1 -(5-(4-((trifJuorometil)tio)fenil)piridin-2-iI)propan-2-ol (28).
[0033]U drugom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa formulom 1 i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac.
Opis pronalaska
Definicije
|0034|Sa ciljem da se pronalazak načini jednostavnim i razumljivim, neki termini su najpre odvojeno i prikladno definisani.
[0035]Kao šta se ovde koristi, termin "tretiranje" poremećaja obuhvata sprečavanje, ublažavanje, olakšavanje i/ili rukovođenje sa poremećajem i/ili stanjima koja mogu da uzrokuju pomenuti poremećaj. Termini "tretiranje" i "tretman" se odnose na postupak za ublažavanje ili jenjavanje neke bolesti i/ili njenih pratećih simptoma. U skladu sa ovom predmetnom prijavom, "tretiranje" uključuje sprečavanje, blokiranje, inhibiranje. usporavanje, zaštitu od, moduliranje, unazađivanje efekata i smanjivanje pojavnosti na primer štetnih efekata nekog poremećaja.
(0036)Kao šta se ovde koristi, "inhibiranje" obuhvata sprečavanje, smanjivanje i lečenje napredovanja. Treba da se primeti da je "inhibicija encima" (na primer. inhibicija metaloencima) odvojena i opisana ispod.
|0037]Termin "modulira" se odnosi na povećanje ili smanjenje delovanja encima kao odgovor na izlaganje jedinjenju iz ovoga pronalaska.
[0038]Termini "izolovan". "prečišćen", ili "biološki čist" se odnose na materijal koji je značajno ili esencijalno oslobođen od komponenata koje ga normalno prate u prirodnom stanju. Čistoća i homogenost se tipično određuju uz pomoć tehnika analitičke hernije poput elektroforeze na poliakrilamidnom gelu ili tečne hromatografije visoke performanse. Specifično, u izvedbama je pomenuto jedinjenje čisto najmanje 85%. bol je najmanje 90%. još bilje najmanje 95%. a najbolje najmanje 99%. Termin "administracija" ili "administriranje" uključuje rute za unošenje jedinjenja (ili više njih) subjektu sa ciljem ostvarivanja njihovih namenjenih funkcija. Primeri za rute za administriranje koji mogu da se koriste uključuju injekciju (supkutanu. intravenoznu, parenteralnu, intraperitonealnu. intratekalnu), topikalnu rutu. oralnu rutu, inhalaciju, rektalnu rutu i transdermalnu rutu.
[0039|Termin "efektivna količina" uključuje količinu koja može da. uz primenu potrebne doze tokom potrebnog vremenskog perioda, postigne željeni rezultat. Efektivna količina jedinjenje može da varira u skladu sa faktorima poput bolesnog stanja, dobi, i težini subjekta, i sposobnosti jedinjenja da dovede do željenog odgovora u subjekta. Dozni režimi mogu da se podese sa ciljem da obezbede optimalni terapeutski odgovor. Efektivna količina je takođe ona kod koje su toksični i štetni efekti( na primer,nus-pojave) inhibitornog jedinjenja nadvladani sa njegovim terapeutski korisnim efektima.
[0040]Fraze "sistemska administracija", "administrirano sistemski", "periferna administracija" i "administrirano periferno", kao šta se ovde koriste, označavaju administraciju jedinjenja (ili više njih), leka ili drugih materijala, tako da pomenuti uđu u sistem pacijenta i, tako, postanu predmet njegovog metabolizma i drugih procesa.
[0041JTermin "terapeutski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja. koje se administrira, koja je dovoljna da spreći razvoj ili da ublaži do neke mere jedan ili više simptoma stanja ili poremećaja koji se tretira.
[0042JTerapeutski efektivna količina jedinjenja (//. efektivna doza) može da se kreće u rasponu od oko 0.005 ug/kg do oko 200 mg/kg, preferirano oko 0.01 mg/kg do oko 200 mg/kg, bolje od oko 0.015 mg/kg do oko 30 mg/kg telesne težine. U drugim izvedbama, terapeutski efektivna količina može da se kreće u rasponu od oko 1.0 pM do oko 10 pM. od oko 1.0 pM do oko 50 uM, i od oko 1.0 pM do oko 100 uM. Stručnjak iz ove tehničke oblasti prepoznaje da neki faktori mogu da utiču na dozu koja je potrebna da se subjekt tretira efektivno, uključujući, ali bez ograničenja, snagu bolesti ili poremećaja, prethodne tretmane, opšte zdravstveno stanje i/ili starost subjekta, i druge moguće bolesti od koje pomenuti pati. Staviše. tretman subjekta sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja može da podrazumeva pojedinačni tretman ili, preferirano, može da uključi serije tretmana. U jednom
primeru, subjekt se tretira sa jedinjenje u rasponu od između oko 0.005 ug/kg do oko 200 mg/kg telesne težine, jednom na dan tokom između oko 1 do 10 sedmica, preferirano između 2 do 8 sedmica, bolje između oko 3 do 7 sedmica, a još bolje od oko 4, 5, ili 6 sedmica. U drugom primeru, subjekt može da se tretira dnevno tokom nekoliko godina kada se radi o hroničnom stanju ili bolesti. Treba da se razume da pomenuta efektivna doza jedinjenja, koje se kristi za tretman, može da se poveća ili smanji tokom trajanja određenog tretmana.
[0043|Termin "hiralan" se odnosi na molekule koji maju svojstvo ne-preklopljivosti svoje ogledalne slike, pri čemu se termin "ahiraian" odnosi na molekule koji su preklopljive sa svojim slikama u ogledalu.
{0044}Termin "dijastereomeri" se odnosi na stereoizomere sa dva ili više centara nesimetrije i čiji molekuli nisu međusobne ogledalne slike.
|0045]Termin "enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja ne mogu da preklope svoje međusobne ogledalne slike. Ekvimolama smeša dva enantiornera se naziva "racemična smeša" ili "racemat".
[0046]Termini "izomeri" ili "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u rasporedu atoma ili grupa u prostoru.
(0047]Termin "subjekt" se odnosi na životinje poput sisara. uključujući, ali bez ograničenja, primate (na primer. ljude), goveda, ovce. koze. konje. pse. mačke, zečeve, pacove. miševe i slično. U nekim izvedbama, pomenuti subjekt je čovek. Veterinarska upotreba i aplikacije se odnose na upotrebu kada je pomenuti subjekt životinja koja nije čovek.
[0048]Članovi koji se upotrebljavaju u ovoj predmetnoj prijavi se odnose na "jedan ili više", uključujući i kada se upotrebljavaju u zahtevima. Tako, na primer. termin "primerak" uključuje više primeraka, osim ako je iz konteksta vidljivo suprotno (na primer, mnoštvo primeraka), i slično.
[0049]Kroz celu predmetnu prijavi i njene zahteve. reči "obuhvataju". "obuhvata" i "obuhvatajući" se koriste na način koji ne isključuje, osim kada kontekst upućuje na suprotno.
[0050|Kao šta sc ovde koristi, termin "oko", kada se odnosi na vrednost, je namenjen da obuhvata odstupanje od navedene količine koje u nekim izvedbama iznosi ±20%, u nekim izvedbama ±10%, u nekim izvedbama ±5%, u nekim izvedbama ±1%, u nekim izvedbama ±0. 5%, i u nekim izvedbama ±0.1%, pri Čemu su pomenuta odstupanja prikladna za provođenje opisanih postupaka ili za primenu opisanih kompozicija.
[0051]Upotreba reči "inhibitor" ovde je namenjena molekulu koji poseduje delovanje koje inhibira neki metaloencim. Pod "inhibira" se ovde podrazumeva smanjivanje aktivnosti metaloencima upoređeno sa aktivnošću pomenutog metaloencima u odsutnosti pomenutog inhibitora. U nekim izvedbama, termin "inhibira" znači smanjivanje aktivnosti metaloencima za najmanje oko 5%. najmanje oko 10%. najmanje oko 20%, najmanje oko 25%. najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%. najmanje oko 90%. ili najmanje oko 95%. U drugim izvedbama, inhibira znači smanjenje aktivnosti metaloencima za oko 5% do oko 25%. oko 25% do oko 50%. oko 50% do oko 75%, ili oko 75% do 100%. U nekim izvedbama, inhibira znači smanjivanje aktivnosti metaloencima za oko 95% do 100%, na primer, smanjivanje aktivnosti za 95%. 96%. 97%. 98%, 99%, ili 100%. Takva smanjivanja mogu da se izmere uz pomoć brojnih tehnika koje su poznate stručnjacima iz ove tehničke oblasti. Posebni testovi za merenje individualnih aktivnosti su opisani ispod.
[0052|Nadalje, jedinjenja iz ovoga pronalaska uključuju olefine koji imaju drugu geometriju: "Z" se odnosi na "cis" (ista strana) konfiguraciju dok "E" se odnosi na "trans" (suprotna strana) konfiguraciju. Šta se tiče nomenklature ruralnog centra, termini "d" i "i" konfiguracija su definisani uIUPAC Recommendations.Šta se tiče upotrebe termina dijastereomer, racemat, epimer i enantiomer, pomenuti se ovde koriste u svojem uobičajenom kontekstu kako bi se opisala stereohemija preparata.
[0053|Kao šta se ovde koristi, termin "alkil" se odnosi na ravno-lančanu ili na razgranatu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 1 do 12 atoma ugljenika. Termin "niži alkil" se odnosi na C1-C6 alkilni lanac. Primeri za alkilne grupe uključuju metil. etil. n-propil, izopropil.teri-butil, i n-pentil. Alkilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata.
J0054]Termin "alkenil" se odnosi na nezasićeni ugljovodonični lanac koji može da bude ravan ili razgranat i da sadrži 2 do 12 atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Alkenilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata.
[0055]Termin "alkinil" se odnosi na nezasićeni ugljovodonični lanac koji može da bude ravan ili razgranat i da sadrži 2 do 12 atoma ugljenika i najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu. Alkinilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata.
[0056]sp<2>ili sp ugljenici u alkenilnoj grupi i u alkinilnoj grupi mogu ponekad da budu tačka spajanja alkenilnih ili alkinilnih grupa.
[0057]Termin "alkoksi" se odnosi na -O-alkilni radikal.
[0058]Kao šta se ovde koristi, termin "halogen", "hal" ili "halo" označava -F, -Cl. -Br ili -I.
[0059|Termin "haloalkoksi" se odnosi na -O-alkilni radikal koji je supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata. Primeri za haloalkoksi grupe uključuju trifluorometoksi. i 2.2.2-trifluoroetoksi.
[0060|Termin "cikloalkil" se odnosi na ugljovodonični 3-8-člani monociklički ili 7-14-člani biciklički prstenski sistem koji sadrži najmanje jedan zasićeni prsten ili sadrži najmanje jedan ne-aromatski prsten, pri čemu pomenuti ne-aromatski prsten može da poseduje isti stepen nezasićenosti. Cikloalkilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata. U jednoj izvedbi, 0. 1. 2, 3. ili 4 atoma iz svakog prstena cikloalkilne grupe može da bude supstituisano sa nekim supstituentom. Reprezentativni primeri cikloalkilne grupe uključuju ciklopropil, ciklopentil. cikloheksil, ciklobutil. cikloheptil. ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil. cikloheksadienil. i slično.
J00611Termin "aril" se odnosi na ugljovodonični monociklički, biciklički ili triciklički aromatski prstenski sistem. Arilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata. U jednoj izvedbi, 0. 1, 2. 3. 4. 5 ili 6 atoma iz svakog prstena u arilnoj grupi mogu da budu supstituisana sa nekim supstituenlom. Primeri za arilne grupe uključuju fenil. naftu, antracenil, fluorenil. indenil, azulenil, i slično.
[0062]Termin "heteroaril" se odnosi na aromatski 5-8-elani monociklički, 8-12-člani biciklički, ili 11-14-člani triciklički prstenski sistem koji sadrži 1-4 prstenska heteroatoma ako je monociklički, 1-6 heteroatoma ako je biciklički, ili 1-9 heteroatoma ako je triciklički, pri čemu su pomenuti heteroatomi izabrani iz O. N. ili S. a ostatak atoma iz prstena su ugljenici (sa odgovarajućim atomima vodonika osim ako je drugačije navedeno). Heteroarilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata. U jednoj izvedbi, 0, 1, 2. 3, ili 4 atoma iz svakog prstena heteroarilne grupe mogu da budu supstituisani sa nekim supstituentom. Primeri za heteroarilne grupe uključuju piridil, furanil, tienil. pirolil, oksazolil, oksadiazolil. imidazolil. tiazolil. izoksazolil. hinolinil. pirazolil, izotiazolil. piridazinil. pirimidinil. pirazinil, triazinil, izohinolinil. indazolil. i slično.
[0063}Termin "heteroaril koji sadrži azot" se odnosi na heteroarilnu grupu koja sadrži 1-4 prstenska azotna heteroatoma ako je monociklička. 1 -6 prstenska azotna heteroatoma ako je biciklička. ili 1-9 prstenska azotna heteroatoma ako je triciklička.
[0064|Termin "heterocikloalkil" se odnosi na ne-aromatski 3-8-člani monociklički, 7-12-člani biciklički, ili 10-14-člani triciklički prstenski sistem koji sadrži 1-3 heteroatoma ako je monociklički. 1-6 heteroatoma ako je biciklički, ili 1-9 heteroatoma ako je triciklički, pri čemu su pomenuti heteroatomi izabrani iz O, N. S. B. P ili Si. a pomenuti ne-aromatski prstenski sistem je potpuno zasićen. Heterocikloalkilne grupe mogu ponekad da budu supstituisane sa jednim ili više supstituenata. U jednoj izvedbi. 0, 1.2. 3, ili 4 atoma iz svakog prstena heterocikloalkilne grupe mogu da budu supstituisani sa nekim supstituentom. Reprezentativne heterocikloalkilne grupe uključuju piperidinil, piperazinil. tetrahiđropiranii, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3-dioksolan, tetrahidrofuranil. tetrahidrotienil.liirenil. i slično.
[0065]Termin "alkilamino" se odnosi na amino supstituent koji je dodatno supstituisan sa jednom ili dve alkilne grupe. Termin "aminoalkil" se odnosi na alkilni supstituent koji je dodatno supstituisan sa jednom ili više amino grupa. Termin "hidroksialkil" ili "hidroksilalkil" se odnosi na alkilni supstituent koji je dodatno supstituisan sa jednim ili više hidroksilnih grupa. Alkilni ili arilni deo iz alkilamino, aminoalkila, merkaptoalkila, hidroksialkila. merkaptoalkoksi, sulfonilalkila. sulfoniiarila. alkilkarbonila, i alkilkarbonilalkila mogu ponekad da budu supstituisani sa jednim ili više supstituenata.
[0066]Kiseline i baze koje su korisne u ovde opisanim postupcima su poznate stanju tehnike. Kiseli katalizatori su kisele hemikalije koje mogu da budu anorganske (na primer, hlorovodonična, sumporna, azotna kiselina, aluminijum trihlorid) ili organske (na primer. kamforsulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, iterbijum triflat) po prirodi. Kiseline su korisne u katalitičkim ili stehiometrijskim količinama sa ciljem ubrzanja hemijskih reakcija. Baze predstavljaju bilo koju baznu hemikaliju koja može da bude anorganska (na primer. natrijum bikarbonat, kalijum hidroksid) ili organska (na primer. trietilamin, piridin) po prirodi. Baze su korisne u katalitičkim ili stehiometrijskim količinama sa ciljem ubrzanja hemijskih reakcija.
[0067] Agensi za alkilovanje predstavljaju svi reagensi koji su sposobni provesti alkilovanje neke funkcionalne grupe (na primer. atom kiseonika iz nekog alkohol, atom azota iz neke amino grupe). Agensi za alkilovanje su poznati stanju tehnike, uključujući i ovde citirane reference, a uključuju alkilne halide (na primer. metil jodid. bcnzil bromid ili hlorid). alkil sulfate (na primer. metil sulfat), ili druge kombinacije alkilna grupa-izlazna grupa koje su poznate stanju tehnike. Izlazne grupe su stabilne vrste koje mogu da se odvoje od nekog molekula tokom reakcije (na primer. reakcija eliminacije, reakcija supstitucije) koje su poznate stanju tehnike, uključujući ovde citirane reference, a uključuju halide (na primer, I-. Cl-, Br-, F-), hidroksi. alkoksi (na primer. -OMe. -O-t-Bu). aciloksi anjone (na primer. -OAc. -OC(0)CF3), sulfonate (na primer, mesil. tosil), acetamid (na primer, -NHC(O)Me). karbamate (na primer, N(Me)C(0)Ot-Bu). fosfonate (na primer, -OP(0)(OEt)2). vodu ili alkohole (protički uslovi). i slično.
[0068] U nekim izvedbama, supstituent na bilo kojoj grupi (poput, na primer. alkila. alkenila, alkinila, arila, aralkila. heteroarila, heteroaralkila. cikloalkila. heterocikloalkila) može da bude bilo koji atom iz pomenute grupe, pri čemu bilo koja grupa koja može da bude supstituisana (poput, na primer, alkila, alkenila, alkinila, arila. aralkila. heteroarila, heteroaralkila, cikloalkila, heterocikloalkila) može ponekad da bude supstituisana sa jednim ili više supstituenata (koji mogu da budu isti ili različiti), pri čemu svaki menja atom vodonika. Primeri za prikladne supstituente uključuju, ali bez ograničenja, alkil. alkenil. alkinil. cikloalkil, heterocikloalkil. aralkil, heteroaralkil. aril. heteroaril. halogen, haloalkil. cijano. nitro. alkoksi, ariloksi, hidroksil. hidroksilalkil, okso (tj.. karbonil). karboksil. formi 1. alkilkarbonil, alkilkarbonilalkil, alkoksikarbonil. alkilkarboniloksi, ariloksikarbonil, heteroariloksi, heteroariloksikarbonil. lio. merkapto, merkaptoalkil, arilsulfonil. amino, aminoalkil, dialkilamino. alkilkarbonilamino. aikilaminokarbonil. alkoksikarbonilamino. alkilamino. arilamino, diarilamino, alkilkarbonil. ili arilamino-supstituisani aril: arilalkilamino, aralkilaminokarbonil. amido, alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil. đialkilaminosulfonil, alkilsulfonilamino. arilsulfonilamino. imino. karbamido. karbamil. tioureido, tiocijanato, sulfoamiđo, sulfonilalkil, sulfonilaril, merkaptoalkoksi, N-hidroksiamiđinil, ili N'-aril, N"-hidroksiamidinil.
[0069]Jedinjenja iz ovoga pronalazak mogu da se proizvedu uz pomoć načina koji su poznati stanju tehnike u organskoj sintezi. Postupci za optimizovanje reakcionih uslova. ako je potrebno minimiziranje konkurentskih nus-produkata. su poznati stanju tehnike. Optimizovanje reakcije iscale- upmogu da koriste naprednu opremu za paralelnu sintezu visoke brzine i mikroreaktore kontrolisane računarom (na primer. Design And Optimization in Organic Svnthesis. 2. izdanje. Carlson R. Ur.. 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angevv. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; i tamo pomenute reference). Dodate reakcione šeme i protokoli mogu da se uspostave od strane stručnjaka iz ove tehničke oblasti primenom komercijalno dostupnog programa za pretraživanje baze za strukturama, na primer. SciFinder" (CAS deo Američkog hemijskog društva) i CrossFire Beilstein" (Elsevier MDL). ili uz pomoć pretrage interneta po ključnim recima uz pomoć Google" ili baza sa poputUS
Patent and Trademark Office text dalahase.
|0070]Jedinjenja, koja su ovde pomenuta. takođe mogu da sadrže spajanja (na primer, ugljenik-ugljenik veze) kod kojih je rotacija veze ograničena oko nekog tačno određenog spajanja, na primer, pri čemu ograničena rotacija nastupa zbog prisutnosti nekog prstena ili dvostruke veze. U skladu sa tim, svicisllransiE/ Zizomeri automatski spadaju u ovaj pronalazak. Ovde pomenuta jedinjenja mogu takođe da predstavljaju višestruke tautomerne forme, a u takvim slučajevima ovaj pronalazak automatski obuhvata sve tautomerne forme ovde opisanih jedinjenja, čak i ako je predstavljena samo jedna jedina tautomerna forma. Sve takve izomerne forme ovde pomenutih jedinjenja automatski spadaju u okvire ovoga pronalaska. Sve kristalne forme i polimorfi ovde opisanih jedinjenja takođe automatski
spadaju u okrive ovoga pronalaska. Takođe su izvedeni i ekstrakt i frakcije koje sadrže jedinjenja iz ovoga pronalaska. Termin izomeri je namenjen da uključuje đijastereoizomere. enantiomere, regioizomere, strukturne izomere, rotacione izomere, tautomere, i slično. Za jedinjenja koja sadrže jedan ili više stereogenih centara, na primer. hiralna jedinjenja. postupci iz ovoga pronalaska mogu da se provedu uz korišćenje enantiomerno obogaćenog jedinjenja, racemata, ili smeše dijastereomera.
(0071]Preferirana enantiomerno obogaćena jedinjenja imaju enantiomerini višak od 50% ili više, a bolje je da pomenuto jedinjenje ima enantiomerni višak od 60%. 70%, 80%. 90%. 95%, 98%, ili 99% ili više. U preferiranim izvedbama, samo jedan cnantiomer ili dijastereomer hiralnog jedinjenja iz ovoga pronalaska se administrira ćelijama ili subjektu.
|0072]U drugom aspektu, ovde pomenuta jedinjenja i kompozicije su korisne za upotrebu u tretmanu neke bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma, koji je povezani sa jednim ili više od sledećih patogenih rodova gljiva, uključujući sledeće rodove i njihove vrste:Absit/ ia
corymbifera, Ajellomyces capsulatus. Aje! lomyces dermalitidis. Arthroderma henhamiae.
Arthroderma fulvum. Arthroderma gyp. se um. Arthroderma incurvatum. Arthroderma otae,
Arthroderma vanbreuseghemiL Aspergillus flaviis. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger,
Blastomvces dermalitidis, Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii,
Candida krusei, Candida parapsi/ osis, Candida tropicalis, Candida peiliculosu.
Cladophialophora carrionii. Coccidioides immt' tis, Crvptococcits neoformans.
Cunninghamella sp.. Epidermophyion floccosum. Exophiala dermalitidis. Filobasidiella
neoformans. Fonsecaea pedrosoi. Fusarium solani. Geotrichum candidum. Histoplasma
capsulatiun. Hortaea \ verneckii, Issatschenkia orientalis. Madurella grisae, Malassezia
furfur. Malassezia globosa. Malassezia obtitsa, Malassezia pachydermalis. Malassezia
restricta. Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis. Mikrosporum canis. Mikrosporum
fulvum, Mikrosporum gypseum, Mitcor circinelloides. Nectria haematococca. Paecilomyces
variolii, Paracoccidioides hrasiliensis, Penicillium marneffei. Pichia anomala, Pichia
guilliermondii. Pneumocystis carinii. Pseudallescheria hovdii. Rhizopus orvzae, Rhodotorula
rubra, Scedosporium apiospernium. Schizophvlhtm comtmme, Sporothri. r schenckii,
Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubnim, Trichophyton verrucosum,
Trichophvton vio/ aceum, Trichosporon asahii. Trichosporon culamnaeum. Trichosporon
inkin, Trichosporon mucoides.
[0073]U drugom aspektu, ove pomenuta jedinjenja i kompozicije su korisni za upotrebu za tretman bolesti, poremećaja ili njihovog simptoma, koji su povezani sa jednim od sledećih stanja: aspergiloza. blastomikoza, kandijaza, hromomikoza. kokcidioidomikoza. kriptokokoza, dermatofitoza. histoplazmoza. keratomikoza. lobomikoza. infekcija sa gljivama rodaMalassezia,mukormikoza, parakokcidioidomikoza. infekcija saPenicillium mameffei,feohifomikoza, pneumonija uzrokovana gljivama iz rodaPneumocyctis.rinosporidioza. sporotrihoza, trihosporonoza. zigomikoza.
[0074]U drugom aspektu, ovde pomenuta jedinjenja i kompozicije su korisna za upotrebu u tretmanu bolesti, poremećaja ili njihovih simptoma, pri čemu je pomenuta bolest Chagas-ova bolest (rodTrypanosoma),afrička tripanosomijaza (rodTrypanosoma),lišmanijaza (rodLeishmania).tuberkuloza (rodMvcobaclerium),lepra (rodMycobacteriuin),malarija (rodPlasmodium), tima ( capitis, corporis,atletsko stopalo,tonsurans, versicuior).
[0075|U nekim izvedbama pomenuti subjekt je sisar. preferirano primat ili čovek.
[0076|U drugim izvedbama, jedinjenje sa formulom I pokazuje selektivnost za raspon delovanja protiv ciljnog encima i raspon delovanja protiv ne-ciljnog encima (na primer, ('.albicansMIC<0.02 pg/mL i IC>o>16 pM za CYP2C9, CTP2C19 i CYP3A4:C. albicansMIC<0.10 pg/mL i IC5o>10 pM za CYP2C9. CYP2C19 i CYP3A4;C. albicansMIC<0.5 ug/mL i ICso>I 5 pM za CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).
[0077]U drugim izvedbama jedinjenje sa formulom I se administrira samo za sebe ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutika. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuti dodatni terapeutski agens je agens protiv raka. anti-gljivtčni agens, kardiovaskularni agens, anti-upalni agens, hemoterapeutski agens, agens protiv angiogeneze. citotoksični agens, agens protiv proliferacije, agens protiv metaboličke bolesti, agens protiv oftalmološke bolesti, agens protiv bolesti centralnog nervnog sistema (CNS). agens protiv urološke bolesti, agens protiv gastrointestinalne bolesti, ili agens protiv infektivne bolesti.
[0078]Drugi predmet ovog pronalaska je upotreba ovde opisanog jedinjenja (na primer, sa bilo kojom ovde opisanom formulom) za proizvodnju leka za upotrebu u tretmanu poremećaja ili bolesti posredovane sa metaloencimom. Drugi predmet ovoga pronalaska je upotreba ovde opisanog jedinjenja (na primer, sa bilo kojom ovde opisanom formulom) u tretmanu poremećaja ili bolesti koja je posredovana sa metaloencimom. Drugi predmet ovoga pronalaska je upotreba ovde opisanog jedinjenja (na primer, sa bilo kojom ovde opisanom formulom) za proizvodnju poljoprivredne kompozicije koja se upotrebljava u tretmanu ili prevenciji poremećaja ili bolesti posredovane sa metaloencimom u poljoprivrednim ili agrarnim postrojenjima.
Farmaceutske kompozicije
[0079]U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje sa formulom I i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac.
[0080|U jednoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja dodatno sadrži neki dodatni terapeutski agens. U jednoj dodatnoj izvedbi, pomenuti dodatni terapeutski agens je agens protiv raka, anti-gljivični agens, kardiovaskularni agens, anti-upalni agens, hemoterapeutski agens, agens protiv angiogeneze, citotoksični agens, anti-proliferativni agens, agens protiv metaboličke bolesti, agens protiv oftalmološke bolesti, agens protiv bolesti centralnog nervnog sistema (CNS), agens protiv urološke bolesti, ili agens protiv gastrointestinalne bolesti.
[0081]Termin "farmaceutski prihvatljive soli" ili "farmaceutski prihvatljivi nosilac" su namenjeni da uključuju soli aktivnih jedinjenja koje se pripremaju sa relativno ne-toksičnim kiselinama ili bazama, zavisno o pojedinim supstituentima koji se nalaze u ovde opisanim jedinjenjima. Kada jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže relativno kisele funkcionalnosti, bazne adicione soli mogu da se dobiju kontaktiranjem neutralne forme pomenutih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene baze. sami za sebe ili u nekom prikladnom inertnom rastvaraču. Primeri za farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli uključuju so natrij uma. kalijuma, kalcijuma. amonijuma, organski amino, ili magnezij uma. ili neki sličnu so. Kada jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže relativno bazne funkcionalnosti, kisele adicione soli mogu da se dobiju uz pomoć kontaktiranja neutralne forme takvih jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline, sami za sebe ili u nekom prikladnom inertnom rastvaraču.
[0082]Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju one koji su izvedeni iz anorganskih kiselina poput hlorovodonične. bromovodonične. azotne. ugljene, monohidrogenugljene, fosforne, monohidrogenfosforne, đihidrogenfosfome, sumporne, monohidrogensumporne, jodovodonične, ili fosforne kiseline i slično, kao i soii koje su izvedene iz relativno ne-toksičnih organskih kiselina poput sirćetne. propionske, izobuterne, maleinske, malonske, benzojeve, sukcinske. suberinske. fumarne. mlečne. mandelinske, ftalne, benzensulfonske, p-tolilsulfonske. limunske. tartarne. metanasulfonske. i slično. Takođe su uključene i soli amino-kiselina poput arginina i slično, i soli organskih kiselina poput glukuronske ili galaktunorske kiselina i slično (vidi, na primer Berge et af. Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977}). Određena specifična jedinjenja iz ovoga pronalaska sadrže i baznu i kiselu funkcionalnost šta omogućava da se pomenuta jedinjenja konvertuju u bazne ili kiseline adicione soli. Drugi farmaceutski prihvatljivi nosioci, koji su poznati stručnjacima iz ove tehničke oblasti, su prikladni za ovaj pronalazak.
[0083f Neutralne forme pomenutih jedinjenja mogu da se regenerišu uz pomoć kontaktiranja pomenute soli sa nekom bazom ili kiselinom i izolovanja parentnog jedinjenja na neki konvencionalan način. Pomenuta parentna forma jedinjenja se razlikuje od brojnih soli šta se tiče nekih određenih fizičkih karakteristika, poput rastvorljivosti u polarnim rastvaračima, ali inače pomenute soli su ekvivalentne sa parentnom formom pomenutog jedinjenja šta se tiče ciljeva ovoga pronalaska.
[0084] Određena jedinjenja mogu da postoje u ne-rastvorenim formama kao i u rastvorenim formama, uključujući hidratizovane forme. Određena jedinjenja mogu da postoje u višestrukim kristalnim ili amorfnim formama.
(0085| Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efektivnu količinu ovde opisanog jedinjenja i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac. U jednoj izvedbi, jedinjenje se administrira subjektu uz pomoć neke farmaceutski-prihvatljive formulacije,na primer,farmaceutski-prihvatljive formulacije koja obezbeđuje usporenu dostavu jedinjenja nekom subjektu tokom najmanje 12 h, 24 h. 36 h. 48 h. jedne sedmice, dve sedmice, tri sedmice, ili četiri sedmice nakon šta se farmaceutski-prihvatljiva formulacija administrira pomenutom subjektu.
100861Aktualni dozni nivoi i vremenski raspored administriranja aktivnih sastojaka iz farmaceutskih kompozicija iz ovoga pronalaska mogu da variraju u ovisnosti o količini pomenutog aktivnog sastojka, koja je efektivna da može da postigne željeni terapeutski odgovor kod nekog određenog pacijenta, kompoziciji, i modusu administracije, bez da je kompozicija toksična (ili neprihvatljivo toksična) za pacijenta.
(0087| Kod upotrebe, najmanje jedno jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom se administrira u nekoj farmaceutski efektivnoj količini nekom subjektu u potrebi u nekom farmaceutskom nosiocu uz pomoć intravenozne, intramišićne. supkutane. ili intracerebroventrikularne injekcije ili uz pomoć oralne administracije ili topikalne aplikacije. U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se administrira samo za sebe ili u kombinaciji sa drugim, različitim terapeutikom. Pod "u kombinaciji sa" se misli zajedno, uglavnom simultano ili uzastopno. U jednoj izvedbi, jedinjenje iz ovoga pronalaska se administrira akutno. Jedinjenje iz ovoga pronalaska može prema tome da se administrira tokom kratkog vremenskog perioda, poput oko 1 dana do 1 sedmice. U drugoj izvedbi, jedinjenje iz ovoga pronalaska može da se administrira tokom dugog vremenskog perioda sa ciljem da se ublaže hronični poremećaji, poput na primer. tokom oko jedne sedmice pa do nekoliko meseci u zavisnosti o stanju koje se tretira.
[0088] Pod "farmaceutski efektivna količina", kao šta se ovde koristi, se misli na količinu jedinjenja iz ovoga pronalaska koja je dovoljno visoka da značajno pozitivno modifikuje stanje koje se tretira, ali dovoljno niska da se izbegnu ozbiljne nus-pojave (u razumnom omeru korist/rizik), a sve u okvirima seriozne medicinske procene. Farmaceutski efektivna količina jedinjenja iz ovoga pronalaska može da varira u zavisnosti o tačno određenom cilju koji treba da se ostvari, dobi i fizičkom stanju pacijenta koji se tretira, snazi osnovne bolesti, trajanju tretmana, prirodi same terapije i specifičnog jedinjenja koje se koristi. Na primer. terapeutski efektivna količina jedinjenja iz ovoga pronalaska koja se administrira detetu ili novorođenčetu treba da bude proporcionalno smanjena u skladu sa serioznom medicinskom procenom. Efektivna količina jedinjenja iz ovoga pronalaska prema tome treba da bude minimalna količina koja može da obezbedi željeni efekt.
[0089J Odlučujući praktični napredak ovoga pronalaska je taj da jedinjenje može da se administrira na prikladan način uz pomoć intravenozne, intramišićne. supkutane, oralne ili
intra-cerebroventrikularne injekcije ili uz pomoć topikalne aplikacije, kao kod pri mene krema ili gelova. U zavisnosti o ruti administracije, aktivni sastojci koji sadrže jedinjenje iz ovoga pronalaska mogu da zahtevaju prekrivanje sa nekim materijalom sa ciljem zaštite jedinjenja od delovanja encima, kiselina i drugih prirodnih uslova koji mogu da inaktivišu jedinjenje. Sa ciljem da se jedinjenje iz ovoga pronalaska administrira preko neke rute koja nije parenteralna, pomenuto jedinjenje može da se omota sa. ili da se administrira sa, nekim materijalom koji ga štiti od inaktivišanja.
|0090| Jedinjenje može da se administrira parenteralno ili intraperitonealno. Disperzije takocte mogu da se pripreme, na primer, u glicerolu, tečnim polietilenskim glikolima. i njihovim smešama, i u uljima.
[00911 Neki primeri za supstancije koje mogu da služe kao farmaceutski nosioci obuhvaćaju šećere, poput laktoze. glikoze i saharoze; škrobove poput kukuruznog škroba i krompirovog škroba; celulozu i njene derivate poput natrijum karboksimetilceluloze, etilceluloze i celuloznih acetata; praŠkasti tragakant; slad; želatin; talk; stearinske kiseline; magnezij um stearat; kalcijum sulfat; biljna ulja. poput ulja od kikirikija, ulja od semenaka pamuka, ulja od sušama, maslinovog ulja, kukuruznog ulja i kakao maslac; poliole poput propilen glikola. glicerina. sorbitola, manitola, i polietilen glikola; agar: alginske kiseline; vodu bez pirogena: izotonični slani rastvor; i fosfatni pufer: prah obranog mleka: kao i druge ne-toksične kompatibilne supstancije koje se koriste u farmaceutskim formulacijama poput vitamina C. estrogena iEchinacea*na primer. Agensi za vlaženje i lubrikanti poput natrijum lauril sulfata, kao i koloranti, agensi za ukus. lubrikanti, ekscipijenti, agensi za tabletiranje. stabilizatori, anti-oksidansi i prezervativi takođe mogu da budu prisutni. Agensi za rastvaranje, uključujući na primer, kremafor i beta-ciklodekstrini mogu takođe da se koriste u ovde pomenutim farmaceutskim kompozicijama. ;[0092| Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivna jedinjenja iz ove predmetne prijave mogu da se proizvedu uz pomoć konvencionalni procesa mešanja. rastvaranja, granu! iran ja. ispiranja sa ciljem proizvodnje dražeja. stvaranja emulzije, kapsuliranja. vezivanja ili liofilozovanja. Pomenute kompozicije mogu da se formulišu na konvencionalan način primenom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosilaca, razređivača. ekscipijenata ili ;pomoćnih agenasa koji ubrzavaju procesiranje aktivnih jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste u farmaciji. ;|0093] Farmaceutske kompozicije iz ove predmetne prijave mogu da budu u bilo kojoj formi koja je prikladna za bukvalno sve moduse administracije, uključujući, na primer. topikalnu. okularnu. oralnu, bukalnu. nazalnu rutu, ali i sistemsku primenu. injekciju, transdermalnu. rektalnu, vaginalnu rutu, i slično, ili u formi koja je prikladna za administranje preko inhalacije ili insuflacije. ;|0094] Za topikalnu administraciju, aktivno jedinjenje (ili više njih) može da se formu liše u formi rastvora, gelova, masti, kremova, suspenzija, i slično. ;|0095] Sistemske formulacije uključuju one koje su dizajnirane za administraciju preko injekcije, na primer, supkutana, intravenozna, intramišićna. t'ntratekalna ili intraperitonealna injekcija, kao i one koje su dizajnirane za transdermalnu. transmukozalnu. oralnu, ili plućnu administraciju. ;[0096] Korisni preparati u formi injekcije uključuju sterilne suspenzije, rastvore ili emulzije aktivnog jedinjenja (ili više njih) u vodenim ili uljanim prenosnicima. Pomenute kompozicije takođe mogu da sadrže agense za formulisanje, poput agensa za suspendovanje. stabilizatora i/ili agensa za dispergovanje. Pomenute formulacije za injekciju mogu da u budu u formi unitarne doze (na primer, u ampulama ili u kontejnerima sa više doza) i mogu da sadrže dodane prezervative. ;|0097J Alternativno, formulacija za injektiranje može da se obezbedi i u formi praha koji neposredno pre upotrebe treba da se rastvori u nekom prikladnom prenosniku. uključujući, ali bez ograničenja, sterilnu vodu bez pirogena. pufer, rastvor dekstroze. i slično. Za potrebe ovog načina administracije, aktivno jedinjenje (ili više njih) treba da se osuši uz pomoć bilo koje tehnike koja je poznata stanju tehnike, poput liofilizacije. a neposredno pre upotrebe treba da se obnovi. ;[0098] Za transmukozalnu administraciju u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja treba da se prođe. Takvi penetranti su poznati stanju tehnike. (0099|Za oralnu administraciju, farmaceutske kompozicije mogu da budu u formi, na primer, pastila, tableta ili kapsula koji se pripremaju na konvencionalan način uz pomoć farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata poput veznika (na primer. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza): filera (na primer, laktoza. mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikanti (na primer, magnezij um stearat, talk ili silika); agensi za raspadanje (na primer. krompirov škrob ili natrijum škrob glikolat); ili agensi za vlaženje (na primer, natrijum lauril sulfat). Tablete mogu da budu omotane pri čemu se koriste postupci koji su dobro poznati stanju tehnike, na primer. omoti od šećera ili entero-omoti. ;|0I00| Tečni preparati za oralnu administraciju mogu da budu u formi, na primer. eliksira, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu da budu u formi suvog produkta koji se obnavlja uz pomoć vode ili nekog drugog prikladnog prenosnika neposredno pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu da se pripreme primenom konvencionalnih načina uz pomoć farmaceutski prihvatljivih aditiva poput agenasa za suspendovanje (na primer, sirup po sorbitola. celulozni derivati ili hidrogenovane jestive masti); agenasa za stvaranje emulzije (na primer, lecitin ili akacija); ne-vodenih prenosnika (na primer, bademovo ulje, uljani esteri, etil alkohol ili frakcionisana biljna ulja); i prezervativa (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoata ili sorbinska kiselina). Pomenuti preparati takođe mogu da sadrže soli za pufer, prezervative, agens za ukus, kolorant i agense za zaslađivanje ako je prikladno. ;[0101] Preparati za oralnu administraciju mogu da budu prikladno formulisani tako da omogućavaju kontrolisano otpuštanje aktivnog jedinjenja, kao šta je već poznato. ;[0102| Za bukalnu administraciju, pomenute kompozicije mogu da budu u formi tableta ili pastila koji su formulisani na konvencionalan način. ;[0103| Za rektalne i vaginalne rute administracije, aktivno jedinjenje (ili više njih) može da se formuliše u formi rastvora (za klizme). čepića, ili masti koje sadrže konvencionalne baze za čepiće, poput kakao maslaca ili drugih glicerida. ;[0104]Za nazalnu administraciju ili administraciju uz pomoć inhalacije ili insuflacije. aktivno jedinjenje (ili više njih) može da se prikladno dostavi u formi spreja sa aerosolom uz pomoć pakovanja koja su pod pritiskom ili kao nebulizer uz pomoć nekog prikladnog propeianta. na primer, dihlorođifluorometana. trihlorofluorometana, dihlorotetrafiuoroetamna, određeni fluorokarboni, ugljenik dioksid ili neki drugi prikladni gas. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica može da se odredi uz pomoć dostavljanja izmerene količine. Kapsule i punjenja koji se koriste u inhaleru ili insuflatoru (na primer kapsule i punjenja koji sadrže želatin) mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i neke prikladne praskaste osnove poput laktoze ili škroba. ;|0105|Specifičan primer za formulaciju sa vodenom suspenzijom, koja je prikladna za nazalnu administraciju, i koja koristi komercijalno-dostupne naprave za nazalni sprej sadrži sledeće sastojke: aktivno jedinjenje (0.5-20 mg/ml): benzalkonijum hlorid (0.1-0.2 mg/mL); polisorbat 80 (TWEENH 80; 0.5-5 mg/ml); karboksimetilceluloza natrijum ili mikrokristalna celuloza (1-15 mg/ml): feniletanol (1-4 mg/ml); i dekstrozu (20-50 mg/ml). pH finalne suspenzije može da se podesi tako da se vrednost kreče u rasponu od oko pH5 do pH7. pri čemu je pH od oko 5.5 tipičan izbor. ;(0106)Za okulamu administraciju, aktivno jedinjenje (ili više njih) može da se formuliše u formi rastvora, emulzije, suspenzije, i slično, koji su prikladni za administraciju u oko. Brojni prenosnici koji su prikladni za administraciju jedinjenja u oko su poznati stanju tehnike. Specifični ne-ograničavajući primeri su opisani u Američkom patentu br. 6.261.547: Američkom patentu br. 6.197,934; Američkom patentu br. 6.056.950; Američkom patentu br. 5,800,807: Američkom patentu br. 5.776.445; Američkom patentu br. 5,698.219: Američkom patentu br. 5.521,222; Američkom patentu br. 5,403,841; Američkom patentu br. 5.077.033; Američkom patentu br. 4.882,150; i Američkom patentu br. 4,738.851, pri čemu su svi ovde pomenuti uključeni referencom koja ih obuhvata u cei ost i. ;[0107|Za produženu dostavu, aktivno jedinjenje (ili više njih) može da se formuliše kao depo-preparat za administraciju preko implantiranja ili intramišićne injekcije. Aktivni sastojak može da se formuliše uz pomoć prikladnih polimernih ili hidrofobnih materijala (na primer. kao emulzija u nekom prihvatljivom ulju) ili uz pomoć smola za jonsku izmenu. ili u formi slabo rastvorljivih derivata, na primer, kao slabo rastvorljiva so. Alternativno, mogu da se ;koriste sistemi za transdermalnu dostavu koji su proizvedeni u formi adhezivnih diskova ili flastera koji polako otpuštaju aktivno jedinjenje (ili više njih) namenjeno perkutanoj apsorpciji. Za potrebe ovoga, mogu da se koriste pojačivači prožimanja sa ciljem da se ubrza transdermalna penetracija aktivnog jedinjenja (ili više njih). Prikladni transdermalni flasteri su opisani, na primer, u Američkom patentu br. 5,407.713; Američkom patentu br. 5.352.456; Američkom patentu br. 5.332,213; Američkom patentu br. 5,336,168; Američkom patentu br. 5,290,561; Američkom patentu br. 5.254,346; Američkom patentu br. 5,164,189: Američkom patentu br. 5.163,899; Američkom patentu br. 5.088.977: Američkom patentu br. 5.087.240: Američkom patentu br. 5.008,110: i Američkom patentu br. 4,921.475. pri čemu svaki od ovde pomenutih je uključen referencom koja ga obuhvata u celosti. ;[0108]Alternativno, mogu da se koriste i drugi farmaceutski sistemi za dostavu. Liposomi i emulzije su dobro poznati primeri prenosnika za dostavu koji mogu da se koriste za dostavu aktivnog jedinjenja (ili više njih). Određeni organski rastvarači poput dimetilsulfoksida (DMSO) takođe mogu da se koriste. ;[0109]Pomenute farmaceutske kompozicije mogu, ako je poželjno, da budu u formi pakovanja ili naprave za dostavu (dispenzer) koji mogu đa sadrže jednu ili više unitarnih doznih forma koji sadrže aktivno jedinjenje (ili više njih). Pomenuto pakovane može. na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, poput blister-pakovanja. Pomenuto pakovanje ili dispenzer mogu da sadrže i instrukcije za primenu. ;[0110]Aktivno jedinjenje (ili više njih) iz ove predmetne prijave, ili njihove kompozicije, generalno se koriste u količini koja je efektivna da postigne predviđeni cilj. na primer u količini koja može da izleći ili spreči bolest koja se tretira. Pomenuto jedinjenje (ili više njih) može da se administrira terapeutski sa ciljem da se postigne terapeutska korist ili profilaktički sa ciljem da se postigne profilaktička korist. Pod terapeulskom koristi ovde se misli na istrebljenje ili poboljšanje poremećaja koji se tretira i/ili istrebljenje ili poboljšanje jednog ili više simptoma koji su povezani sa pomenutim poremećajem na način da pacijent ostvari poboljšanje stanja, uprkos činjenice da pacijent i dalje može da bude pod uticajein pomenutog poremećaja. Na primer, administracija jedinjenja nekom pacijentu koji pati od alergije obezbeđuje terapeutsku korist ne samo kada je pomenuti alergijski odgovor nestao ili se poboljšao, već i kada pacijent oseća smanjenje snage ili trajanja simptoma koji su povezani sa pomenutom alergijom nakon izlaganja alergenu. Kao drugi primer, terapeutska korist u kontekstu astme uključuje poboljšanje disanja nakon izbijanja astmatičkog napada, ili smanjenje frekvencije ili snage astmatičkih epizoda. Terapeutska korist takođe uključuje zaustavljanje ili usporavanje napredovanja bolesti, bez razlike da li je ostvareno poboljšanje. ;10111)Za pi'ofilaktičku administraciju, pomenuto jedinjenje može da se administrira nekom pacijentu koji pokazuje rizik od razvijanja jedne od prethodno navedenih bolesti. Pacijent koji pokazuje rizik od razvijanja neke bolesti može da bude pacijent koji ima karakteristike koje ga svrstavaju u neku grupu pacijenata sa rizikom, kao šta je definisano od strane odgovarajućeg medicinskog profesionalca ili grupe. Pacijent sa rizikom može takođe da bude pacijent koji se nalazi u uobičajenom ili rutinskom okruženju u kojem pomenuta bolest, koja može da se tretira administracijom inhibitora metaloencima u skladu sa ovim pronalaskom, može da se pojavi. Drugim recima, rizični pacijent je onaj koji je uobičajeno ili rutinski izložen uslovima koji uzrokuju bolest ili oboljenje ili je mogao biti akutno izložen takvim uslovima tokom ograničenog vremenskog perioda. Alternativno, profilaktička administracija može da se primeni sa ciljem da se izbegne pojava simptoma kod pacijenta kojemu je dijagnosticiran pomenuti poremećaj. ;[0112{Količina jedinjenja koja se administrira zavisi o brojnim faktorima, uključujući, na primer, specifičnu indikaciju koja se tretira, modus za administriranje. da li je očekivana korist profilaktička ili terapeutska. snagu indikacije koja se tretira i dob i težina pacijenta, biodostupnost specifičnog aktivnog jedinjenja, i slično. Određivanje efektivne doze spada u uobičajene veštine stručnjaka iz ove tehničke oblasti. ;[0113)Efektivno doziranje inicijalno može da se proceni na osnovuin vilrotestova. Na primer, inicijalna doza za upotrebu na životinjama može da se formuliše tako da se postigne koncentracija (u krvi ili serumu) aktivnog jedinjenja koja je jednaka ili veća od ICso specifičnog jedinjenja kao šta je izmereno uz pomoć nekogin vitrotesta, poputin vilrogljivičnog MIC ili MFC i drugihin vitrotestova koji su opisani u delu sa Primerima. Izračunavanje doza sa kojima se postižu pomenute krvne ili serumske koncentracije, uzimajući u obzir biodostupnost specifičnog jedinjenja. spada u uobičajene veštine stručnjaka. Za instrukcije vidi Fingl & Woodbury, "General Principles", U: Goodman & Gilman The ;Pharmaceutical Basis of Therapeutics. Poglavlje 1. str. 1-46. poslednje izdanje. Pagamonon Press, i reference koje su tamo citirane, a koje su ovde uključene samo referencom. ;[0114]Inicijalna doziranja takođe mogu da se procene izin rivopodataka, poput podataka dobivenih na životinjskim modelima. Životinjski modeli koji su korisni za testiranje efikasnosti jedinjenja, sa kojima može da se tretiraju ili spreče brojne ovde opisane bolesti, su dobro poznata stanju tehnike. ;[0115]Dozne količine se tipično kreću u rasponu od oko 0.0001 ili 0.001 ili 0.01 mg/kg/danu do oko 100 mg/kg/danu. ali mogu da budu veće ili manje u zavisnosti o drugim faktorima, aktivnosti jedinjenja. njegovoj biodostupnosti, modusu administrirani a, i brojnim faktorima koji su opisani iznad. Dozna količina i interval mogu đa se podese individualno sa ciljem da se obezbede nivoi jedinjenje (ili više njih) u plazmi koji su dovoljni da održavaju terapeutski ili profilaktički efekt. U slučajevima lokalne administracije ili selektivnog unosa, poput lokalne topikalne administracije, efektivna lokalna koncentracija aktivnog jedinjenja (ili više njih) ne može da bude povezana sa koncentracijom u plazmi. Vesti stručnjaci mogu da optimizuju efektivne lokalne doze bez nepotrebnog eksperimentiranja. ;[0116]Jedinjenje (ili više njih) može da se administrira jednom na dan. nekoliko ili više puta na dan, ili čak višestruko tokom dana u zavisnosti o, između ostalog, indikaciji koja se tretira i o proceni lekara. ;[0117]Preferirano, jedinjenje (ili više njih) obezbeđuje terapeutsku ili profilaktičku korist bez uzrokovanja značajne toksičnosti. Toksičnost jedinjenja (ili više njih) može da se odredi uz pomoć standardnih farmaceutskih procedura. Dozni omer između toksičnog i terapeutskog (ili profilaktičkog) efekta se naziva terapeutski indeks. Jedinjenja koja pokazuju više terapeutske indekse su preferirana. ;[0118]Navođenje hemijskih grupa u bilo kojoj definiciji za ovde pomenutu varijablu uključuje definicije same varijable kao i bilo koju pojedinačnu grupu ili kombinaciju navedenih grupa. Navođenje bilo koje izvedbe za neku ovde navedenu varijablu uključuje pomenutu izvedbu kao t bilo koju drugu pojedinačnu izvedbu ili kombinaciju sa bilo kojom drugom njezinom izvedbom. Navođenje neke ovde opisane izvedbe uključuje pomenutu izvedbu kao pojedinačnu izvedbu ili u kombinaciji sa bilo kojom drugom njezinom izvedbom. ;Poljoprivredne primene;|0119|Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste u postupcima za moduliranje delovanja metaloencima u nekom mikroorganizmu na nekoj biljci šta podrazumeva kontaktiranje ovde navedenog jedinjenja sa pomenutom biljkom (na primer. seme, klica, trava, korov. zrno). Ovde opisana jedinjenja i kompozicije mogu da se koriste sa ciljem tretiranja neke biljke, polja ili druge poljoprivredne površine (na primer. u svojstvu herbicida, pesticida, regulatora rasta, itd.) uz pomoć administriranja pomenutog jedinjenja ili kompozicije (na primer, kontaktiranje, nanošenje, prskanje, raspršivanje, prašenje, itd.) pomenutoj biljci, polju ili drugoj poljoprivrednoj površini. Administriranje može da nastupi pre ili nakon pojave biljke. Administriranje može da nastupi u formi tretmana ili preventivnog režima. Kao takva, pomenuta jedinjenja. kompozicije i ovde navedene poljoprivredne primene uključuju travnjake, grmlje, ornamentalnu vegetaciju, ali i primene u kući i bašti. poljoprivredi, livadi i pašnjaku. Pomenuti mikroorganizam može da se nalazi na nekoj biljci i uključuje već ovde pomenute vrste. ;[0120]Jedan aspekt je postupak za tretiranje ili prevenciju gljivične bolesti ili poremećaja u ili na biljci šta podrazumeva kontaktiranje jedinjenja sa bilo kojom ovde navedenom formulom sa pomenutom biljkom. Drugi aspekt je postupak za tretiranje ili sprečavanje rasta gljivica u ili na nekoj biljci šta podrazumeva kontaktiranje jedinjenja sa bilo kojom ovde opisanom formulom sa pomenutom biljkom. Drugi aspekt je postupak za inhibiranje mikroorganizama u ili na nekoj biljci šta podrazumeva kontaktiranje jedinjenje sa bilo kojom ovde opisanom formulom sa pomenutom biljkom. ;[01211Kompozicije koje sadrže ovde pomenuta jedinjenja mogu da se koriste, na primer. u formi vodenih rastvora, prahova, suspenzija, a takođe i u formi visoko-koncentrisanih vodenih, uljanih ili drugih suspenzija ili disperzija, emulzija, uljanih disperzija, pasta, prahova, materijala za nanošenje ili granula koji mogu da se direktno nanose uz pomoć prskanja. raspršivanja, prašenja. nanošenja ili izlevanja. ;[0122]Vodene forme mogu da se pripreme iz koncentrata za emulzije, iz suspenzija, pasta, prahova koji mogu da se nakvase ili granula. koji mogu da se disperguju u vidi, uz pomoć dodavanja vode. Sa ciljem da se pripreme emulzije, paste ili uljane disperzije, supstancije, kao takve ili rastvorene u nekom ulju ili rastvaraču. mogu da se homogenizuju u vodi uz pomoć agenasa za vlaženje, agenasa za ugušćivanje. disperzanta ili agenasa za stvaranje emulzije. Međutim, takođe je moguće da se pripreme koncentrati koji se sastoje od aktivne supstancije, agensa za vlaženje, agensa za ugušćivanje, disperzanta ili agensa za stvaranje emulzije i. ako je prikladno, rastvarača ili ulja, pri čemu su pomenuti koncentrati prikladni za rastvaranje sa vodom. ;[0123)Granule, na primer omotane granule, impregnirane granule i homogene granule, mogu da se pripreme uz pomoć vezanja aktivnih sastojaka (na primer, ovde pomenuta jedinjenja) za čvrste nosioce. Čvrsti nosioci su mineralne zemlje poput silika. silika-gelova. silikata, talka, kaolina, krečnjaka, kreča, krede, debla, les, glina, dolomit, dijatomejska zemlja, kalcijum sulfat, magnezijum sulfat, magnezijum oksid, smrvljeni sintetički materijal, gnojiva poput amonijum sulfata, amonijum fosfata, amonijum nitrata, urea i produkata biljnog porekla poput obroka od žitarica, obroka od strugotina, obroka od brašna kore drveta, obroka od Ijuspica, celuloznih pragova i drugih čvrstih nosioca. ;|0124[Ovde navedena jedinjenja mogu da se formulišu u formi uobičajenih tableta, kapsula, čvrstih materijala, tečnosti. emulzija, gustih smeša. ulja. finih granula ili prahova, koji su prikladni za administriranje biljkama, poljima ili drugim poljoprivrednim površinama. U preferiranim izvedbama, pomenuti preparati uključuju između 1 i 95% (na primer. 1. 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8. 9. 10, 25%, 75%, 80%, 90%, 95%) ovde pomenutog jedinjenja u nekom nosiocu ili razredivaču. Kompozicije koje su ovde opisane uključuju jedinjenja sa ovde opisanim formulama, kao i dodatne poljoprivredne agense ako je potrebno, u količinama koje su efektivne za kontrolisanje (na primer, moduliranje, inhibiranje) neke poljoprivredne bolesti ili poremećaja koji su posredovani sa metaloencimom. ;[0125JU jednom pristupu, ovde opisano jedinjenje je obezbeđeno kao enkapsulirana formulacija (tečna ili praškasta). Specifični materijali koji su prikladni za upotrebu kao materijal za kapsulu uključuju, ali bez ograničenja, porozne čestice ili supstrate poput silike. perlita, talka, gline, pirofilita. dijatomejske zemlje, želatina i gelova, polimera (na primer. ;poliurea, poliuretan. poliamid, poliester. itd.}. polimerne čestice, ili celulozu. Pomenuti uključuju, na primer. šuplje niti, šuplje tube ili tube koje oslobađaju ovde navedeno jedinjenje kroz njihove zidove, kapilarne tube koje oslobađaju pomenuto jedinjenje preko otvora na samoj tubi, polimerne blokove različitih oblika, na primer. trake, blokovi, tablete, diskovi, koji oslobađaju pomenuto jedinjenje kroz polimernu matricu, membranske sisteme koji drže jedinjenje unutar nepropusnog kontejnera, a oslobađaju ga kroz membranu čija je permeabilnost izmerena, i njihove kombinacije. Primeri takvih kompozicija su polimerni laminati, pelet od polivinil hlorida, i mikrokapilare. ;[0126JProcesi enkapsuliranja su tipično klasifikovani kao hemijski ili mehanički. Primeri za hemijske procese za enkapsuliranje uključuju, ali bez ograničenja, kompleks koacervacije. polimer-polimer inkompatibilnost, interfacijalnu polimerizaciju u tečnom medijumu,in silupolimerizaciju, sušenje u tečnosti. termalnu i jonsku gelaciju u tečnom medijumu. desolvaciju u tečnom medijumu, hemijske procese na bazi škroba, zarobljavanje u ciklodekstrinima, i formiranje liposoma. Primeri za mehaničke procese za enkapsuliranje uključuju, ali bez ograničenja, sušenje raspršivanjem, hlađenje raspršivanjem, fluidizovani sloj, elektrostatsku depoziciju, centrifugalnu ekstruziju, disk za predenje ili rotaciono odvajanje suspenzije, prstenastu-mlažnu enkapsulaciju, polimerizaciju na površini tečnost-gas ili čvrsta materija-gas. isparavanje rastvarača, ekstruziju pod pritiskom ili prskanje u banji za ekstrakciju rastvarača. ;[0127]Mikrokapsule su takode prikladne za dugotrajno otpuštanje ovde pomenutog aktivnog jedinjenja. Mikrokapsule su male čestice koje sadrže srčiku ili aktivni sastojak koji je okružen sa omotom ili ljuskom. Veličina mikrokapsula tipično varira od 1 do 1000 mikrona pri čemu su najmanje kapsule manje od 1 mikrona, klasifikovane kao nanokapsule, a kapsule veće od 1000 mikrona su poznate kao makrokapsule. Opterećenje srčike uobičajeno varira od 0.1 do 98 težinskih procenata. Mikrokapsule mogu da zauzmu brojne strukture (kontinuirana srči ka/ljuska, multinuklearna, ili monolitna) i maju nepravilne ili geometrijske oblike. ;[0128]LI drugom pristupu, ovde pomenuto jedinjenje je obezbeđeno preko sistema za dostavu na uljanoj osnovi. Supstrati za oslobađanje ulja uključuju biljna i/ili mineralna ulja. U jednoj izvedbi, pomenuti supstrat takođe sadrži površinski aktivni agens koji omogućava kompoziciju da se lako disperguje u vodi: takvi agensi uključuju agense za vlaženje. agense za stvaranje emulzije, agense za dispergovanje, i slično. ;|0129j Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se obezbede u formi emulzija. Formulacije za emulzije mogu da budu tipa voda-u-ulju (v/u) ili ulje-u-vodi (u/v). Veličina kapljica može da varira od nanometarske skale (koloidna disperzija) do nekoliko stotina mikrona. Brojni surfaktanti i agensi za ugušćivanje su uobičajeno ugrađeni u pomenutoj formulaciji sa ciljem modifikovanja veličine kapljica, stabilizovanja emulzije, i modifikovanja procesa oslobađanja. ;|0130| Alternativno, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se formulišu kao čvrsta tableta koja sadrži (i preferirano se sastoji uglavnom od) neko ulje. materijal od belančevine/ugljikohidrata (preferirano na biljnoj bazi), neki zaslađivać i aktivni sastojak koji je koristan u prevenciji ili tretmanu poljoprivredne bolesti ili poremećaja koji su posredovani sa metaloencimom. U jednoj izvedbi ovaj pronalazak obezbeđuje čvrstu tabletu i sadrži (i preferirano se sastoji uglavnom od) neko ulje. materijal od belančevine/ugljikohidrata (preferirano na biljnoj bazi), neki zaslađivać i aktivni sastojak (na primer, ovde pomenuto jedinjenje ili njegove kombinacije ili derivati) koji je koristan u prevenciji ili tretmanu neke poljoprivredne bolesti ili poremećaja koji je posredovan sa metaloencimom. Tablete tipično sadrže oko 4-40 težinskih % (na primer. 5%. 10%. 20%. 30%. 40%) nekog ulja (na primer. biljno ulje, poput kukuruznog, suncokretovog, od kikirikija, maslinovog, iz semenaka grožđa, od tunga, od repe. soje, iz semenaka pamuka, orahovog, palminog, ricinusovog. iz biljkeCyperus esculenlus,od lešnika, od avokada, susamovog. iz biljkeCrotonliglium.od kakaa, od semenaka lana, uljane repice, i od kanole i njihovi hidrogenovani derivati; ulja dobivenog od petroleuma (na primer. parafini i meki petroleum), i drugi ugljovodonici koji se ne mešaju sa vodom (na primer, parafini). Tablete dodatno sadrže od oko 5-40 težinskih % (na primer. 5%>, 10%), 20%, 30%, 40%) materijala od belančevine na biljnoj bazi/ugljikohidrata. Pomenuti materijal sadrži deo od ugljikohidrata (na primer. dobiven od žitarica, poput pšenice, raži, ječma, ovasa, kukuruza, pirinča, prosa, siraka, semena za ptice, heljde, lucerke. brašna od kukuruza, od soje, od pšenice, stočna hrana, pšenične mekinje. kukuruzni gluten. alge. suvi kvasac, pasulj, pirinač) i deo od belančevine. ;[0131)Ponekad brojni ekscipijenti i veznici mogu da se koriste sa ciljem da se olakša dostava aktivnog sastojka ili da se obezbedi odgovarajuća struktura same tablete. Preferirani ekscipijenti i veznici uključuju bezvodnu laktozu, mikrokristalnu celulozu, kukuruzni škrob, magnezijum stearat. kalcijum stearat, cink stearat, natrijum karboksimetilcelulozu. etil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, i njihove smeše. ;Primeri;|0132|Ovaj pronalazak će sada biti prikazan uz pomoć specifičnih primera. ;Opšte eksperimentalne procedure;|0133|Definicije varijabli u strukturama iz ovde navedenih šema se podudaraju sa onim iz odgovarajućih pozicija u ovde defmisanim formulama. ;Sinteza anti- gljivičnih preparata;[0134); [0135JSinteza azolnih ciljanih jedinjenja (ciljeva) (I) može da se postigne uz pomoć sinteze koja je prikazana ispod (Šema 1). Široki raspon arena i heterocikala. osim 2-piridina ispod, mogu da se pripreme započinjući sa funkcionalizovanim halo-aromatskim početnim materijalima (na primer 1). Za potrebe ovoga primera, R4 je halogenovani benzenski ostatak. Primer za sintezu ciljeva (I) započinje konđenzovanjem A uz pomoć bakrom-aktivisanog etil a-bromo-dilfuoroacetata nakon čega sledi kondenzovanje početnog etil esterskog produkta sa litijumovanim bromodifluorobenzenom sa ciljem da se dobije keton B (Šema 1). Ovaj keton je epoksidovan sa diazometanom sa ciljem da se dobije C. Bromo-piridinski intermedijar C može da se tretira sa aril-boronskim kiselinama sa ciljem da se uvede R3-Ph ostatak iz D. Produkt D se tada dobija uz pomoć otvaranja epoksida sa azolom u prisutnosti neke baze poput kalij um karbonata. ;Sinteza 2-(5-bromopiridin-2-il)-l -(2,4-difluorofenil)-2,2-đifluoroetanona (B);[0136]U suspenziju praškastog bakra (2.68 g, 42.2 mmol) u DMSO (35 mL) je dodan etil bromoditluoroacetat (2.70 mL, 21.10 mmol), a smeša je mešana tokom 1 h na ST. Tada je dodan 2,5-dibromopiridin (2.50 g, 10.55 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 15 h na ST. Reakcija je ugašena sa vodenim NH4CI pa je ekstrahovana sa DCM (3x25 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO-t. i koncentrisani pod smanjenim pritiskom sa ciljem da se dobije smeša grubog produkta koja nakon kolonskog prečišćavanja uz pomoć smeše EtOAc/heksan daje etil esterski intermedijar (2.40 g, 8.57 mmol, 81%) u formi bledo-žutog ulja. 'H NMR (500 MHz. CDCb): & 8.71 (s. 1 H), 8.00 (d,J=9.0 Hz, 1 H). 7.64 (d, ./= 9.0 Hz, 1 H). 4.42-4.35 (m, 2 I I). 1.39-1,31 (m. 3 ;H). ;[0137]U mešani rastvor 2.4-difluoro-bromobenzena (1.65 g. 8.57 mmol) u dietil etru (10 mL) je dodan «-BuLi (3.70 mL, 8.57 mmol) na -70 °C nakon čega sledi dodavanje estera (2.40 g, 8.57 mmol) u dietil etru (5 mL) nakon 15 min. Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na -70 °C pa je ugrejana do sobne temperature nakon čega je mešana tokom 2 h. Reakcija je ugašena sa vodenim rastvorom NH4CI pa je ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slani rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na^SCh, pa su koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno kolonskom hromatografije šta daje keton B (1.30 g. 3.73 mmol, 43%) u formi žute tečnosti. 'H NMR (500 MHz, CDCb): o" 8.62 (s, 1 H), 8.08-8.04 (m. 2 H). 7.74-7.70 (m. 1 H). 7.05-6.95 (m. 1 H), 6.88-6.78 (m, I H). MS (ESI): 347. 349 [(M<+>+I)+2]. ;5- bromo- 2-(( 2-( 2, 4- difluorofcnil) oksiran- 2- iI) difluoronietinDiridin( C) ;[0138] U mešani rastvor ketona B (1.30 g, 3.73 mmol) u dietil etru (300 mL) je dodan sveže pripreml jen điazometan na 0 °C nakon čega sledi grejanje do ST. Reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Isparljive materije su odstranjene pod smanjenim pritiskom šta daje smešu grubog produkta koja nakon kolonske hromatografije sa smešom EtOAc/heksan (eluent) daje oksiran C (800 mg. 2.20 mmol. 59%) u formi svetlo-žute čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.72 (s. 1 H). 7.89 (d../= 9.0 Hz. 1 H). 7.39-7.35 (m. 2 H). 6.86-6.83 (m. 1 H). 6.77-6.74 (m. 1 H). 3.44 (s, 1 H). 2.98 (s. 1 H). MS (ESI): 362. 364 f(M++l )+2]. ;PRIMER1;[0139] ;4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-2-hidroksi-3-(l//-tetrazol-l-il)propil)piridin-3-;il)benzonitril (1);[0140]U mešani rastvor epoksida C (0.3 g, 0.82 mmol) i 4-cijano-benzen boronske kiseline (0.14 g, 0.99 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je dodan K2CO3(0.17 g, 1.24 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Nakon prečišćavanja sa argonom tokom perioda od 30 min u reakeionu smešu je dodan PdfdppfhCb (30 mg, 0.041 mmol) u atmosferi argona. Nastala smeša je mešana tokom 8 h na 75 °C. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Rastvarao" je isparen pod smanjenim pritiskom; dobiveni ostatak je rastvoren u vodi (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL). Spojene organske faze su isprane sa vodom, slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog Na^SO-j i koncentrisane. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije šta daje spojeni produkt (0.15 g, 0.39 mmol. 47%) u formi čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 8 8.87 (s, 1 I I), 7.95 (dd../ = 8.0, 2.0 Hz. 1 H). 7.81-7.77 (m. 2 H). 7.71-7.68 (m, 2 H). 7.61 (d, ./= 8.0 Hz. I H). 7.43 (app q. 1 H). 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.77-6.73 (m, 1 H). 3.48(d, J=5. 0Hz. 1 H). 3.00 (app s. 1 H). MS (ESI): m/z 385 [M<+>+l]. [01411U mešani rastvor spojenog produkta (150 mg. 0.39 mmol) u DMF (3 mL) je dodan l//-tctrazol (33 mg, 0.46 mmol). a nakon toga i K2CO.5(27 mg, 0.19 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana tokom 16 h na 70 °C. Reakciona smeša je ohlađena do ST, razređena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2x20 mL). ;|0142JOrganski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom pa je osušen preko bezvodnog Na2S04. Nakon filtriranja čvrste materije, rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom šta daje grubo jedinjenje. Pomenuto grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije šta daje jedinjenje 1 (50 mg. 0.11 mmol, 28%) u formi bele Čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 8 8.75 (s. I H), 8.71 (s. 1 H). 8.00(dd. J =8.0. 2.0 Hz, 1 II). 7.82 (d../= 7.0 Hz, 2 H), 7.72 (d,./= 8.5 Hz. 1 H), 7.67 (d.J = 7.0 Hz. 2 H). 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.81-6.77 (m, 1 H). 6.72-6.68 (m. 1 H). 5.53 (d,./= 14.5 Hz. 1 H). 5.20 (d../ = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.6%. MS (ESI): m/z455 [M ' + I J. ;PRIMER 2;[0143|; ;2-(2,4-difluorofenil)-14-difluoro-3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(5-(4-(trifluorometil)fenH;2-iI)propan-2-ol (2);[0144|U mešani rastvor bromo-epoksida C (0.25 g, 0.69 mmol) u THF (20 mL) i vodi (7 mL) su dodani 4-(trifluorometil)fenilboronska kiselina (0.10 g. 0.55 mmol). Na2COj; (0.16 g. 1.55 mmol) i Pd(dppf)2Cb (0.14 g, 0.17 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Nakon prečišćavanja sa argonom tokom perioda od 30 min, reakciona smeša je grejana do 75 °C. a mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakciona smeša je ohlađena do ST pa je filtrirana kroz pločicu od celita. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom; dobiveni ostatak je rastvoren u EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom pa je osušen preko bezvodnog Na:S04. a tada je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije šta daje spojeni produkt (0.21 g, 0.49 mmol, 71%) u formi čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 8 8.90 (s, 1 H). 7.95(dd, J= 8.5, 2.5Hz. 1 H), 7.77 (d,./ = 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (d../= ;8.0 Hz, 2 H). 7.60 (d../= 8.5 Hz, 1 H). 7.45-7.40 (m. i H). 6.85 (app t, 1 H). 6.75 (app t. 1 H). 3.48 (d,./ = 5.0 Hz, 1 H), 3.00 (app s. 1 H). Masa: m/z 428 [M!+1 ]. ;[0145]U mešani rastvor spojenog produkta (0.42 g. 0.98 mmol) u DMF (10 mL) je dodan K2CO3(67 mg, 0.49 mmol), a nakon toga i l//-tetrazol (68 mg. 0.98 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana tokom 5 h na 80 °C. Isparljivi delovi su odstranjeni pod smanjenim pritiskom, a dobiveni ostatak je rastvoren u EtOAc (30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom pa je osušen preko bezvodnog NajSO-i. a tada je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije šta daje 2 (0.14 g. 0.28 mmol, 29%) u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.76 (s. 1 H). 8.73 (s, 1 H), 8.01 (dd../= 8.0. 2.0 Hz. 1 f1), 7.78 (d../ = 8.5 Hz. 2 H). 7.72-7.67 (m. 3 H), 7.49 (s, 1 H). 7.44-7.37 (m, 1 H), 6.81-6.76 (m. 1 H). 6.71-6.65 (m, 1 H), 5.57 (d,./ - 14.0 Hz, 1 H). 5.19 (d../ = 14.0 Hz. 1 H). HPLC: 97.3%«. Masa: m/z 498 [M++l]. ;Hiralna preparativna HPLC enantiomera:;[0146|Enantiomeri od 2 (150 mg, 0.3 mmol) su razdvojeni uz pomoć normalno-fazne preparativne tečne hromatografije visoke performanse (Chiralpak IC, 250x21.2 mm. 5p: primenom (A) n-heksana - (B) IPA (A:B : 60:40) kao mobilnu fazu: rata protoka: 11 mL/min) sa ciljem da se dobiju 2(+) (40 mg) i 2(-) (40 mg). ;Analitički podaci za 2 (+) :;HPLC: 100%. ;Hiralna HPLC: Rv = 22.7 min (Chiralpak IC, 250x4.6 mm, 5p: mobilna faza (A) o-heksan (B) IPA (6/4): A:B (60:40); rata protoka: 1.00 mL/min) Optička rotacija [a]D<25>: + 18° (C = 0.1%. u MeOH). ;PRIMER3 ;[0147J; ;3-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-l ,l-difluoro-2-hidroksi-3-(l//-tetrazol-l-il)propil)piridin-3-;il)benzonitril (3);10148]Jedinjenje 3 je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.020 g u formi tamne čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.76 (s, 1 H). 8.71 (s. 1 H), 7.99 (dd, ./= 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H). 7.80-7.76 (m, 2 H). 7.72 (d../= 8.0 Hz. 1 H). 7.65 (t..7-7.5Hz. 1 H). 7.43-7.38 (m, 2 H), 6.81-6.76 (m, 1 H). 6.72-6.68 (m, 1 H), 5.54 (d../ = 14.5 Hz. 1 H), 5.20( d, J=14.5 Hz, 1 H). HPLC: 93.95%. MS (ESI):m/ z455 [M++l j. ;PRIMER 4;[0149] ;2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-l-(5-(4-izopropoksifenil)piridin-2-il)-3-(l//-tetrazol-l-il)propan-2-ol (4);[0150]Jedinjenje 4 je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.029 g u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.76 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.94 (dd,J= 8.5. 2.5 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H). 7.61 (d../= 8.0 Hz, l H). 7.50-7.47 (m, 2 H). 7.40-7.35 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 2 H), 6.79-6.74 (m. 1 H). 6.68-6.64 (m, 1 H). 5.61 (d../= 14.0 Hz, 1 H), 5.10 (d, ./= 14.0 Hz. 1 H), 4.64-4.59 (m. 1 H). 1.37 (d,./ = 6.0 Hz. 6 H). HPLC: 99.1%. MS (ESI):m/ z488 [M<+>+l]. ;PRIMER 5;|0151[; ;2-(2,4-dilfuorofenil)-1,l-difluoro-l-(5-(4-nuorofenil)piridin-2-il)-3-(1H-tetrazol-i-il)propan-2-ol (5);{0152]Jedinjenje 5 je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.033 g u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.76 (s. 1 H), 8.69 (s. 1 H). 7.95 (dd../= 8.0. 2.0 Hz. 1 H). 7.66 (d. 7= 8.5 Hz, 2 H). 7.55-7.52 (m. 2 H). 7.42-7.37 (m. 1 H). 7.22-7.19 (m, 2 H), 6.80-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.66 (m, 1 H), 5.58 (d. ,/= 14.5 Hz, 1 H). 5.15 (d,./ = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 99.7%. MS (ESI):m/ z 448[N<T>+1]. ;PRIMER 6;[0153] ;2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-l(l//-tetrazol-l-il)-l-(5-(3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (6);|0154jJedinjenje 6 je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.028 g u formi žute Čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 6 8.76 (s. 1 H). 8.73 (s. 1 II). 7.98 (dd,J= 8.0, 2.2 Hz. 1 H), 7.69(d. J =8.5 Hz. 1 H). 7.57-7.49 (m. 3 H). 7.41-7.33 (m, 3 H). 6.80-6.75 (m. 1 H), 6.70-6.66 (m. 1 H). 5.59 (d,J=14.5 Hz, 1 H). 5.16 (d.,/= 14.5 Hz. 1 H). HPLC: 97.2%. MS (ESI):m/ z514 [M' + l]. ;PRIMER 7;[0155] ;2-(2,4-difluorofenil)-l,l-dinuoro-3-(I//-tctrazol-l-il)-l-(5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol(7) ;[0156]U mešani rastvor bromo-epoksida C (0.5 g. 1.38 mmol) u THF (30 mL) i vodi (14 mL) su dodani 4-(trifluorometoksi)fenilboronska kiselina (0.22 g. 1.1 mmol). Na2CCb (0.32 g. 3.1 mmol) i Pd(dppt)2Cb (0.28 g. 0.34 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Nakon prečišćavanja sa argonom tokom perioda od 30 min, reakciona smeša je grejana do 75 °C, a mešanje je nastavljeno tokom 4 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakciona smeša je ohlađena do ST pa je filtrirana kroz pločicu od celita. Rltrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom; dobiveni ostatak je rastvoren u etil acetatu (30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom pa je osušeni preko bezvodnog NaiSO-j. a tada je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije sa ciljem da se dobije spojeni produkt (0.45 g, 1.0 mmol. 73%) u formi čvrste materije. 'H NMR (200 MHz, CDCb): 8 8.87 (s, 1 H). 7.90 (dd../= 8.2. 2.2 Hz. 1 H). 7.66-7.54 (m. 3 H), 7.49-7.34 (m, 3 H), 6.90-6.70 (m, 2 H), 3.49 (d, ./= 5.0 Hz, 1 H). 3.02-2.95 (m, 1 H). Masa: m/z 444 |M++1|. ;[0157] U mešani rastvor spojenog produkta (0.45 g, 1.0 mmol) u DMF (10 mL) je dodan K2CO3(70 mg, 0.5 mmol), a nakon toga i l//-tetrazol (70 mg, 1.0 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana tokom 4 h na 80 °C. Isparljivi delovi su odstranjeni pod smanjenim pritiskom, a dobiveni ostatak je rastvoren u vodi (15 mL) pa je ekstrahovan sa etil acetatom (2x20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom pa su osušeni preko bezvodnog Na2SO-i. a tada su koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije šta daje 7 (0.19 g. 0.37 mmol, 36%) u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.76 (s. 1 H). 8.70 (s, 1 H), 7.97 (dd,J=8.0. 2.0 Hz. 1 H). 7.68 (d, J = 8.5 Hz. 1 H). 7.60-7.56 (m. 3 H). 7.43-7.36 (m, 3 H), 6.80-6.76 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1 H). 5.57(d. J =14.5 Hz. 1 H). 5.17 (d../ = 14.5 Hz, 1 H). HPLC: 98.3%. Masa: m/z 513.9 [M +1]. ;Hiralna preparativna HPLC enantiomera;;[0158] Enantiomeri od 7 (17.8 g, 34.6 mmol) su razdvojeni normalno-faznom preparativnom tečnom hromatografijom visoke performanse (Chiralpak AD-H. 250x21.2 mm. 5p; uz primenu (A) n-heksana - (B) IPA (A:B : 70:30) kao mobilnu fazu; rata protoka: 15 mL/min) sa ciljem da se dobiju 7(+) (6.0 g) i 7(-) (5.8 g). ;Analitički podaci za 7 (+) :;HPLC: 99.8%. ;Hiralna HPLC: Rv = 9.88 min (Chiralpak AD-H. 250x4.6 mm, 5u: mobilna faza (A)n-Heksan (B) IPA (7/3): A:B (70:30); rata protoka: 1.00 mL/min) Optička rotacija [u|D<25>: + 19° ;(C = 0.1%uMeOH). ;PRIMER 8;|0159); ;l-(5-(3-hlorofenil)piridin-2-iI)-2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(l//-tetrazol-l-il)propan-2-ol (8);(0160]Jedinjenje 37 je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.028 g u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.76 (s, 1 H), 8.72 (s. I H). 7.97(dd,./= 8.5. 2.2 Hz. 1 H). 7.67(d, J= 8.0 Hz, 1 H). 7.56-7.54 (m. 2 H). 7.46-7.43 (m. 3 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 6.80-6.75 (m, 1 H). 6.70-6.66 (m. 1 H), 5.59 (d,./= 14.5 Hz, 1 H). 5.16 (d, ./= 14.5 Hz. 1 H). HPLC: 98.79%. MS (ESI):m/ z463.9 |M |. ;PRIMER 9;[0161] ;l-(5-(4-hlorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(l//-tetrazol-l-il)propan-2-ol (9);[0162]Jedinjenje 9 je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.027 g u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 5 8.75 (s. 1 H), 8.70 (s. 1 H). 7.96 (d.,/=8.5 Hz, 1 H). 7.66(d, ./= 8.5Hz. 1 H), 7.60 (s. 1 H). 7.49 (s. 4 II). 7.42-7.37 (m. I H). 6.79-6.76 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m, 1H). 5.58 (d, J=14.5 Hz. 1 II). 5.16 (d../= 14.5 Hz. 1 H). HPLC: 99.07%. MS (ESI):m/ z463.9 |M<+>). ;Hiralna preparativna HPLC enantiomera:;[0163]Enantiomeri od 9 (200 mg, 0.4 mmol) su razdvojeni primenom normalno-fazne preparativne tečne hromatografije visoke performanse (Chiralpak IC. 250x21.1 mm, 5p; uz primenu (A) n-heksana - (B) etanola (A:B : 75:25} kao mobilnu fazu: rata protoka: 15 mL/min) sa ciljem da se dobiju 9(+) (62 mg) i 9(-) (55 mg). ;Analitički podaci za 9 (-) :;HPLC: 100% ;Hiralna HPLC: Rv = 15.3 min (Chiralpak IC. 250x4.6 mm. 5p: mobilna faza (A) n-heksan (B) etanol: A:B (75:25); rata protoka: 1.00 mL/min) Optička rotacija LajD<25>: + 26.5° (C = 0.1%uMeOH). ;PRIMER 10;[0164] ;2-(2,4-dilfuorofenil)-l-(5-(2,5-difluo^;il)propan-2-ol (10);]0165|Jedinjenje10je pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.022 g u formi žute čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.76 (s. 1 H). 8.70 (s. 1 H). 7.98 <d. ,/= 8.0 Hz, 1 H), 7.69(d, ./=8.0 Hz, 1 H). 7.49 (s. 1 H). 7.41-7.36 (m. 1 H). 7.20-7.11 (m. 3 H). 6.79-6.75 (m, 1 H), 6.70-6.67 (m. 1 H). 5.60 (d..7 = 14.5 Hz, 1 H), 5.16(d, J=14.5 Hz. 1 H). HPLC: 98.68%.. MS (ESI):mlz466 [Ml. ;PRIMER 11;[0166]; 2-(2,4-difluorofenil)-l,l-dinuoro-3-(l//-tetrazol-1-il)-l-(5-{4-(2,2,2-trifluoroctoksi)fcnil)piridin-2-il)propan-2-ol (11) [0167JJedinjenjeUje pripremljeno primenom uslova koji su bili primenjeni kod 1: 0.33 g u formi čvrste materije. Prekursor l-bromo4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena je pripremljen u jednom koraku kao šta je opisano ispod. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.76 (s, 1 H), 8.70 (s. 1 H). 7.95 (d. J = 8.0 Hz. 1 H), 7.70 (s. 1 H), 7.64(d.J =8.5Hz, 1 H). 7.54 (d, ./= 8.5 Hz. 2 H). 7.42- 7.37 (m. 1 H),7.08 (d, .7=8.5 Hz. 2 H), 6.79- 6.75 (m, 1 H). 6.69- 6.66 (m. 1 H). 5.58 (d..7 = 14.0 Hz. 1 H), 5.14 (d..7 = 14.0 Hz, 1 H). 4.44 - 4.39 (m. 2 H). HPLC: 99.1%. MS (ESI):m/ z528 fM'; 11. ;Specifikacije hiralne preparativne HPLC za (+)-l 1:;Kolona: Chiralpak IA, 250x4.6 mm. 5p ;Mobilna faza: A) «-heksan, B) IPA ;Izokratni uslovi: A:B (65:35) ;Rata protoka: 1.00 mL/min ;Optička rotacija [a]i>:+ 24° (C = 0.1% u MeOI I). ;l- bromo- 4-( 2, 2, 2- trifluoroetoksi) benzen;|0168|U mešani rastvor trifluoroetil tosilata (1.5 g. 5.8 mmol) u DMF (20 mL) je dodan K2CO3(4 g, 29.4 mmol) nakon čega sledi dodavanje p-bromo fenola (1.1 g, 6.46 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je mešana na 120 °C tokom 6 h. Isparljivi delovi su ispareni pod smanjenim pritiskom; ostatak je razređen sa vodom (5 mL) pa je ekstrahovan sa etil acetatom (3x30 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom pa je osušen preko bezvodnog Na2S04. filtriran i koncentrisanin vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela uz eluiranje sa 5% smešom EtOAc/heksan sa ciljem da se dobije željeni produkt (0.8 g, 3.13 mmol, 53.3%) u formi polu-čvrste materije. 'I I NMR (200 MHz, CDCb): S 7.44 - 7.38 (m. 2 H), 6.86-6.80 (m. 2 H). 4.38- 4.25 (m. 2 H). ;PRTMER 12;[0169| ; 2-(2,4-dilfuorofenil)-l,l-difluoro-lK5-(4-(2,23,33-pentafluoropropoksi)fcnil)piridin-2-H)-3-(lH-tetrazoI-l-il)propan-2-ol (12) [0170)U mešani rastvor trifiuoretanola (10 g, 0.06 mol) u suvom CH2CI2(100 mL) je dodana DIPEA (29 mL, 0.16 mol) na ST, a reakciona smeša je ohlađena do -78 °C. U reakcionu smešu je kap po kap dodan trifluorometansulfonski anhidrid (13.5 mL, 0.07 mol) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 30 min, reakciona smeša je ugrejana do -30 °C\ a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 30 min. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (200 mL) pa je ekstrahovana sa CH2CI2(2x300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa IN HC1, vodom, osušeni preko bezvodnog Na2SO\4 i filtrirani. U mešani rastvor 4-bromofenola (4 g. 0.02 mol). CS2CO3(15 g, 0.04 mol) u DMF (100 mL) je dodan CH2CI2sloj (H) na ST i sve je mešano tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakciona smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa CH2G2 (2x250 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2S04, filtrirani i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Dobiveni grubi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (SiCb. 60-120 silo) sa ciljem da se dobije jedinjenje F (3.5 g, 11.5 mmol, 50%) u formi tečnosti. 'hl NMR (200 MHz, CDCb): 8 7.46-7.38 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.45-4.32 (m, 2H). U mešani rastvor n-BuLi (21 mL. 33.13 mmol, 1.5 M u heksanu) u suvom etru (250 mL) je dodan rastvor jedinjenja C (8 g. 22.09 mmol) u etru (50 mL) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 30 min. u reakcionu smešu je dodan trimetil borat (5 mL. 44.19 mmol) na -78 °C. a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature pa je mešana tokom 30 min. Reakciona smeša je ugašena sa sirćetnom kiselinom (40 mL) pa je razređena sa vodom (120 mL) i mešana tokom 1 h na ST. Reakciona smeša je dovedena u bazno područje (pH~12) dodavanjem 2N NaOH, organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je zakiseljen do pH~6 uz pomoć IN HC1. Vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2CI2(2x500 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na:S04 i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje jedinjenje E (7 g, 21.4 mmol, 97%) u formi smeđe-bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CD3OD): 6 8.81 (s, 1 H), 8.15 (d. J= 7.5 Hz. IH), 7.47 (d..7=8 Hz. IH), 7.36-7.35 (m. 1 H). 6.93-6.87 (m. 2 H), 3.42 (d..7 = 5.5 Hz. IH). 2.99-2.98 (m. 1 H). MS (ESI):mlz328.1 [M<+>+lj. ;[0171JSmeša boronske kiseline E (3.5 g, 10.7 mmol). jedinjenja F (3.3 g. 10.7 mol) i K2CO3(4.5 g, 32.1 mmol) u THF/H2O (175 mL, 4:1) je degazirana tokom 30 min. U reakcionu smešu je dodan Pd(dppf)2Cb (0.7 g, 1.07 mmol) u inertnoj atmosferi, a nastala smeša je mešana na 70 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, a isparljivi delovi su odstranjeni pod smanjenim pritiskom. Dobiveni grubi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (SiCb. 60-120 sito) sa ciljem da se dobije jedinjenje G (2.3 g, 4.53 mmol, 43%) u formi kremovo-bele čvrste materije. 'II NMR (200 MHz, CDCb): 5 8.83(d, J -2.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, .7 = 2.2.8.0 Hz, IH), 7.61-7.48 (m. 3H), 7.43-7.36 (m, IH), 7.29 (d, .7 = 8.8 Hz. 2H). 7.10-7.04 (m. 2H). 6.89-6.70 (m. 2H). 4.48(q,.7 = 12.4 Hz. 2H). 3.45(d,7=5.0Hz. IH). 3.01-2.98 (m. IH). ;|01721 U mešani rastvor jedinjenja G (10.5 g. 20.7 mmol) u DMF (150 mL) je dodan K2CO3 (3.4 g, 20.7 mmol), a nakon toga l//-tetrazol (2.6 g. 37.1 mmol) na ST. Reakciona smeša je grejana do 70 °C tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature pa je razređena sa vodom (300 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x300 mL). Organski sloj je osušeni preko bezvodnog Na2S04pa je koncentrisanin vacuo.Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije (Si02, 60-120 sito) šta daje 12 (6 g. 10.38 mmol, 50.4%) u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.76 (s, IH). 8.70 (s. IH). 7.95 (d..7= 8.0 Hz, IH), 7.70 (s, IH), 7.64(d, J=8.5 Hz, IH). 7.54 (d..7 = 8.5 Hz. 2H). 7.42-7.37 (m. IH). 7.08(d,./= 8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m, IH), 6.69-6.66 (m, IH), 5.58 (d,J= 14.0 Hz. IH), 5.14 (d,./= 14.0 Hz. IH). 4.48 (t,.7 = 12.0 Hz, 2H). MS (ESI):mlz578.1 |VT~I |. ;Hiralna preparativna HPLC enantiomera:;[0173| Enantiomeri od12(6 g, 10.3 mmol) su razdvojeni primenom normalno-fazne preparativne tečne hromatografije visoke performanse (Chiralpak I A. 250x21.2 mm, 5p: uz primenu (A) n-heksana - (B) etanola (A:B: 80:20) kao mobilna faza: rata protoka: 12 mL/min) šta daje 12(+) (2.1 g) i12(-)(2.0 g). ;Analitički podaci za 12 (+) :;'H NMR (500 MHz. CDCb): 5 8.76 (s, IH). 8.70 (s. IH). 7.95 (d.J=8.0 Hz, IH). 7.70 (s. 1H), 7.64 (d../ = 8.5 Hz, 1H), 7.54(d. J =8.5 Hz. 2H). 7.42-7.37 (m. IH). 7.08 (d../ = 8.5 Hz. 2H). 6.79-6.75 (m, IH). 6.69-6.66 (m, IH). 5.58 (d,./= 14.0 Hz, IH), 5.14 (d. J = 14.0 Hz. IH), 4.48 (t. J= 12.0 Hz, 2H). HPLC: 98.1%. MS (ESI):mlz578.1 |M' • 11. Hiralna HPLC: Rv = 14.12 min (Chiralpak IA, 250x4.6 mm. 5p; mobilna faza (A)/?-heksan (B) etanol (A:B : 80:20); rata protoka: 1.00 mL/min). Optička rotacija [<x]d<2S>: + 22.3° (C = 0.1% w/v u MeOH). ;PRIMER 13;[0174|; ;2-(2,4-dinuorofenil)-l,l-difluoro-3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(5-(4-(2, 2, 2-trifluoroetoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-il 3-aminopropanoat (13);[0175]Smeša N-Boc-p-Ala-OH (1 g, 5.29 mmol). /v'-hidroksisukcinimid (0.9 g, 7.82 mmol) u DMF (10 mL) je dodana u HOBt (0.7 g. 5.25 mmol) i EDCT.HCI (1 g, 5.23 mmol) na 5 °C. Reakciona smeša je ugrejana do ST pa je mešana tokom 16 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa vodom pa je ekstrahovana sa etil acetatom (2x150 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x100 mL). slanim rastvorom (150 mL). osušeni preko bezvodnog Na2S04i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je smrvljeno sa etrom (2x25 mL) šta daje N-Boc-p-Ala-OSu (1.1 g, grubi ) u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 5 5.10 (bs, I H). 3.52<q, J-6.0 Hz. 211). 2.85-2.82 (m, 6H), 1.31 (s, 9H). ;[0176|U suspenzijull-(+)(0.2 g, 0.38 mmol) u suvom THF (20 mL) je dodan NaH (0.02 g, 1.17 mmol) na 0 °C. a sve je mešano tokom 30 min na ST. U reakcionu smešu je dodan N-Boc-[i-Ala-OSu (0.21 g, 0.70 mmol). a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 16 h na ST. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa ledenom vodom pa je ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog Na2SO\4 i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt, koji nakon razdvajanja uz pomoć preparativne TLC daje jedinjenje I (38 mg. 0.06 mmol, 15%). ' H NMR (500 MHz, CDCb): 6 9.27 (s, IH), 8.92 (s. IH). 7.80 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz. IH), 7.58(d,.7 =8.5 Hz, 2H), 7.14-7.13 (m. IH), 7.09 (d, .7=8.5 Hz, 2H). 7.04 (d..7 = 8.0 Hz, IH). 6.89 (t,.7 = 7.0 Hz, IH), 6.71-6.66 (m, IH), 6.09 (dd..7= 2.5. 15.0 Hz, IH). 5.73(dd. J=2.5. 15.0 Hz. IH). 5.23 (bs. IH), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.46 (bs. 2H). 2.82-2.69 (m. 2H). 1.28 (s. 9H). MS (ESI): 699.3 [M<+>+l]. ;[0177]U mešani rastvor jedinjenja I (0.03 g, 0.05 mmol) u 1.4-dioksanu (2 mL) je dodan rastvor 4M HC1 u 1,4-dioksanu (1 mL) na 5 °C i sve je mešano tokom 4 h na ST. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Isparljivi delovi su ispareni pod smanjenim pritiskom. Dobivena gruba materija je smrvljena sa dietil etrom (2x25 mL) šta daje 13 (0.018 g. 0.02 mmol. 55%) u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. DMSO-t/,,): 6 9.67 (s, IH). 9.04 (s.IH). 8.13 (dd.,/ =1.5, 8.0 Hz,IH), 7.88 (s. 2H), 7.78 (d, .7= 8.5Hz. 2H). 7.38-7.36 (m, IH). 7.27-7.24 (m, IH), 7.24 (d,.7- 8.0 Hz. IH). 7.17(d,7=8.0 Hz, IH). 6.15 (d..7 = 15.5 Hz, IH), 5.54(d, .7=15.5 Hz, IH). 4.87 (q..7 = 8.5 Hz, 2H). 3.06(d..7 =5.5 Hz, 2H). 2.93-2.83 (m, 2H). HPLC: 93.64%. MS (ESI): 599.4 [M++l j. ;PRIMER 14;[0178|; 2-(2,4-dinuorofenil)-l,1-difluoro-3-(l H-tetrazol- l-il>-l -(5-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-il 2-aminoacetat hidrohlorid (14) |0179JU suspenzijull-(+)(0.1 g, 0.18 mmol) u suvom TUF (30 mL) je dodan NaH (0.01 g. 0.41 mmol) na 5 °C i sve je mešano tokom 40 min na ST. U reakcionu smešu je dodan N-Boc-Gly-OSu (0.1 g, 0.37 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 16 h na ST. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa ledenom vodom pa je ekstrahovana sa EtOAc (2x50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog NajSCM i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt, koji nakon razdvajanja sa preparativnim TLC daje jedinjenje J (29 mg. 0.04 mmol. 24%). 'H NMR (500 MHz. DMSO-c/6): 5 9.34 (s. IH). 8.92 (s, IH), 7.80 (d../= 7.0 Hz. IH). 7.59-7.54 (m, 2H). 7.44-7.42 (m, IH), 7.10-7.03 (m, 3H). 6.94-6.91 (m, IH), 6.64 (t, 7 = 10.0 Hz, IH). 6.12 (dd.7=2.5,15.0 Hz,IH), 5.69 (dd. 7= 3.5,15.0 Hz,111). 5.10 (d. 7= 6.0 Hz,IH), 4.43 (q. 7 = 8.5 Hz. 2H). 4.21-4.16 (m, IH). 3.95 (dd,7= 5.0, 18.0 Hz. IH), 1.45 (s. 9H). MS (ESI): 685.3 [M<+>+l].[0180)U mešani rastvor jedinjenja J (0.02 g, 0.04 mmol) u 1, 4-dioksanu (2 mL) je dodan rastvor 4M HC1 u 1, 4-dioksanu (1 mL) kap po kap na 5 °C. a sve je mešano tokom 4 h na ST. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Isparljivi delovi su ispareni pod smanjenim pritiskom. Dobivena gruba materija je smrvljena sa dietil etrom (3x25 mL) šta daje14(14 mg, 0.02 mmol, 60%) u formi bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. DMSO-76): 6 9.68 (s, IH), 9.04 (s, I H), 8.45-8.43 (m, 2H), 8.14 (d,7=8.5 Hz. 2H), 7.79(d. 7=9.0 Hz. 2H). 7.45-7.44 (m, IH), 7.29-7.27 (m. IH), 7.24-7.23 (m, 3H). 7.14-7.10 (m. IH). 6.18 (d. 7= 16.0 Hz.IH).5.57(d,7=15.0 Hz.IH). 4.87 (q, 7= 8.5 Hz. 211). 4.16 (d. 7=18.0 Hz. IH). 3.94 (d. 7 = 18.5 Hz, IH). HPLC: 93.54%,. MS (ESI): 585 |M'M|. PRIMER 15 [0181| ;2-(2,4-dinuorofenil)-l,l-dmuoro-3-(lH-pirazoI-3-il)-l-(5-(4-(trinuoro;metoksi)fenil)piridin-2-il) propan-2-ol (15);[0182)U suspenziju praškastog bakra (27 g, 0.42 mol) u DMSO (300 mL) je dodan etil bromo difluoro acetat (27 mL, 0.21 mol), a sve je mešano tokom 1 h na ST. Tada je dodan 2.5-dibromopiridin (25 g, 0.10 mol), a mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 15 h na ST. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakci ja je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI (200 mL) pa je ekstrahovana sa DCM (3x250 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na^SO-i i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt, koji nakon destilovanja pod smanjenim pritiskom daje jedinjenje K (19 g, 67.8 mmol. 64%) u formi bledo žutog ulja. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 6 8.71 (s, IH), 8.00 (d,J= 9.0 Hz, IH). 7.62(d, ./= 9.0 Hz, IH). 4.42-4.35 (m, 2H).1.39-1.3l (m.3H). ;[0183]U mešani rastvor 2,4-difluorobromo benzena (7.6 mL, 67.8 mmol) u dietil etru (100 mL) je dodan o-BuLi (42 mL, 67.85 mmol. 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 45 min na -78 °C u reakcionu smešu je dodan rastvor estera K (19 g. 67.8 mmol) u dietil etru (100 mL). a mešanje je nastavljeno tokom 1 h na -78 °C u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature kada je dodatno mešana tokom 3 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI (200 mL) pa je ekstrahovana sa etil acetat (3x200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2S04i koncentrisani pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije (SiOz, 100-200 sito) uz eluciju sa 2% smešom FtOAc/heksan šta daje keton L (13 g. 37.3 mmol, 55%) u formi žute tečnosti. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.62 (s, IH), 8.08-8.04 (m, 2H). 7.72 (d../= 8.5 Hz, IH), 7.05-6.95 (m, IH), 6.88-6.78 (m. IH). MS (ESI): 347[M<+>+1]. 349 [(M<+>+2]. ;[0184| U mešani rastvor ketona L (1.0 g. 2.87 mmol) u THF (30 mL) i vodi (10 mL) su dodani (4-(trifluoro metoksi)fenil boronska kiselina (591 mg. 2.87 mmol). NaFlCoi (782 mg, 7.18 mmol) i Pd(dppf)2Cb (586 mg. 0.718 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Nakon prečišćavanja sa argonom tokom period od 30 min. reakciona smeša je grejana do 65 °C. a mešanje je nastavljeno tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakciona smeša je ohlađena do ST pa je filtrirana kroz pločicu od celita. Filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom; dobiveni ostatak je rastvoren u etil acetatu (2x50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom pa je osušen preko bezvodnog Na2S04i koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Grubo jedinjenje je prečišćeno uz pomoć kolonske hromatografije (S1O2, 100-200 sito) šta daje M (980 mg. 2.28 mmol, 79%) u formi svetlo-žute lepljive čvrste materije. 'H NMR (200 MHz. CDCb): 5 8.77 (s. II I). 8.12-8.03 (m. 2H). 7.90 (d,.7= 8.4 Hz, IH). 7.63-7.57 (m, 2H). 7.35 (d, .7=8.2 Hz. 2H), 7.05-6.96 (m, IH). 6.83-6.79 (m, IH). Masa: m/z430 [M<+>+l]. ;|0185| U smešu Mg (50 mg, 2.08 mmol) i HgCb (47 mg, 0.17 mmol) u suvom THF (5 mL) je dodan propargil bromid (0.05 mL. 0.34 mmol) na ST u inertnoj atmosferi, a sve je mešano tokom 20 min. Reakciona smeša je tada ohlađena do -20 °C, dodani su keton M (150 mg. 0.348 mmol) i preostali deo propargil bromida (0.05 mL. 0.34 mmol) u THF (5 mL), a mešanje je nastavljeno tokom 2 h na -20 °C. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC. Reakcija je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4CI pa je ekstrahovana sa CH2CI2(3x50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2S04i koncentrisaniin vctcuo.Grubi produkt je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (SiOi. 100-200 sito) šta daje N (110 mg. 0.23 mmol. 67%) u formi Čvrste materije. 'H NMR (200 MHz, CDCb): 5 8.86 (s. IH). 7.96 (dd. ,7 = 8.4. 2.2 Hz, IH), 7.65-7.57 (m, 4H), 7.41(d. J= 8.2 Hz. 2H). 6.88-6.73 (m. 2H). 6.36 (brs, I H). 3.46 (dd..7 = 16.8. 2.2 Hz, IH). 2.98 (dt,.7=16.8, 2.6 Hz, IH), 1.85(t, .7 =2.6 Hz. IH). MS (ESI):mlz470 [M<+>+l]. ;[0186]Rastvor N (110 mg, 0.23 mmol) u TMSCHN? (1 mL. 1.15 mmol) je mešan na 120 °C tokom 15 h. Isparljivi delovi su ispareni pod smanjenim pritiskom, a dobiveni grubi materijal je prečišćen uz pomoć kolonske hromatografije (SiCH. 100-200 sito) šta daje15(35 mg, 0.06 mmol. 29%) u formi kremovo-bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.80 (s. IH), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, IH), 7.62-7.59 (m, 311), 7.50-7.45 (m. IH). 7.36-7.31 (m. 3H). 6.83 (br s, IH). 6.70-6.65 (m. 2H), 6.04 (s, IH). 4.02 (d../ = 15.0 Hz. IH). 3.36 (d../= 15.0 Hz. IH). MS (ESI):mlz512 ("MM]. HPLC: 95.6%. ;PRIMER 16;[0187] ;2-(2,4-dmuorofenil)-l,l-dinuoro-l-(5-(4-nuorofenil)piridin-2-il)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol (16);|0188|U mešani rastvor 5-bromo-2-((2-(2.4-difluorofenil)oksiran-2-iI)dinuorometil)piridina ;(C) (1.0 g, 2.7 mmol) u smeši THF:H20 (20 mL. 4:1) je dodana (4-fluorofenil)boronska kiselina (378 mg, 2.7 mmol), a nakon toga K2CO3(1.1 g. 8.1 mmol) na ST. a sve je ;dcgazirano uz pomoć prečišćavanja sa inertnim gasom tokom 45 min. U nastalu reakcionu smešu je dodan Pd(dppf)2Ch (197 mg, 0.27 mmol), a pomenuta je dodatno degazirana tokom 20 min na ST. Reakciona smeša je tada grejana do 60 °C pa je mešana tokom 4 h. Nakon kompletne konzumacije početnog materijala (utvrđeno uz pomoć TLC). reakciona smeša je ohlađena do ST. razređena sa vodom, a organski sloj je odvojen; vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x20 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na?S04i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 20% EtOAc/heksan) šta daje O (0.9 g. 2.38 mmol, 86%) u formi bezbojne polu-čvrste materije, 'li NMR (200 MHz, CDCb): 6 8.85 (d,J =2.0 Hz, IH), 7.89(dd. J =8.2, 2.4 Hz, IH). 7.62-7.36 (m. 4H), 7.24-7.19 (m, 211). 6.90-6.70 (m. 2H). 3.48 (d,./= 4.8 Hz, IH), 3.02-2.98 (m. IH). ;[01891U mešani rastvor jedinjenja O (0.3 g, 0.79 mmol) u DMF (3 mL) je dodan K2CO3(109 mg, 0.79 mmol), a nakon toga 1,2.4-triazol (81 mg, 1.18 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. ;Reakciona smeša je tada grejana do 60 °C i mešana tokom 16 h. Nakon kompletne konzumacije početnog materijala (potvrđeno uz pomoć TLC), reakciona smeša je razređena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3x15 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog Na2S04i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 40% EtOAc/heksan) šta daje 16 (250 mg, 0.56 mmol. 72.6%) u formi kremovo-bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz. CDCb): 3 8.72 (s. IH). 8.16 (s. IH). 7.92 (d../= 8.5 Hz, IH). 7.69 (s. IH), 7.62 (d..7= 8.5 Hz, IH). 7.56-7.47 (m, 311). 7.22-7.18 (m. 211). 6.77-6.71 (m. 3H), 5.38 (d.J=14.0 Hz, IH), 4.90 (d,J=14.0 Hz, IH). MS (ESI): 447 [M<+>+l|. HPLC: 98.36%. ;PRIMER 17;[0190] ;2-(2,4-difluorofenil)-l, 1 -difluoro-3-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -il)-l-(5-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi);fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (17);[0191]U mešani rastvor epoksi bromida (C) (190 mg, 0.52 mmol) u smeši THFTTO (40 mL. 4:1) je dodana (4-(2,2,2-tritluoroetoksi)fenil)boronska kiselina (174 mg, 0.57 mmol). a nakon toga K2CO3(215 mg, 1.56 mmol) na ST i sve je degazirano uz pomoć prečišćavanja sa inertnim gasom tokom 30 min. U nastalu reakcionu smeša je dodan Pđ(đppf):>Cb (20 mg, 0.027 mmol) pa je dodatno degazirana tokom 20 min na ST. Reakciona smeša je tada grejana do 70 °C pa je mešana tokom 2 h. Napredovanje reakcije je praćeno uz pomoć TLC: reakciona smeša je ohlađena do ST, razređena sa EtOAc (20 mL) pa je filtrirana kroz pločicu od celita. Sakupljeni filtrat je ispran sa vodom (2x50 mL). Razdvojeni organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2S04pa je koncentrisan pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 15% EtOAc/heksan) šta daje P (0.2 g, 0.43 mmol. 84%) u formo kremovo-bele čvrste materije. 'I I NMR (200 MHz, CDCb): 5 8.85(d, .7=2.2 Hz. III). 7.89 (đđ..7= 8.2. 2.2 Hz, IH). 7.59-7.51 (m, 3H), 7.48-7.36 (m. 1H). 7.08 (dd, ./= 7.0. 2.2 Hz. 2H). 6.89-6.70 (m. 2H), 4.42 (q..7=8.2 Hz, 2H). 3.48 (d, .7= 5.0 Hz, IH). 3.01-2.98 (m. IH). MS (ESI):m/ z458 [M<f>+1]. ;[0192]U mešani rastvor jedinjenja P (0.2 g, 0.43 mmol) u DMF (20 mL) je dodanK2C( h(91 mg. 0.65 mmol), a nakon toga 1,2,4-triazol (61 mg, 0.87 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je tada grejana do 75 °C pa je mešana tokom 7 h. Nakon kompletne konzumacije početnog materijala (provjereno sa TLC), reakciona smeša je ohlađena do ST, razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa etil acetatom ( 3x75 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni preko bezvodnog NaiS04 i koncentrisani pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 40% EtOAc/Heksan) šta daje17(160 mg, 0.303 mmol. 70%) u formi kremovo-bele čvrste materije. ;Hiralna preparativna HPLC enantiomera;[0193]Enantiomeri od17(100 mg, 0.18 mmol) su razdvojeni primenom normalno-fazne preparativne tečne hromatografije visoke performanse (Chiralpak IC, 250x19 mm. 5p; uz primenu (A) n-heksana - (B) IPA (A:B : 60:40) kao mobilna faza: rata protoka: 15 mL/min. WL 265 nm) šta daje željene (+)-17 (28 mg) (Frakcija-II) i (-)-17 (28 mg) (Frakcija-I). ;(+)- 17;[0194]<!>H NMR (500 MHz. CDC1?): 8.72 (s. IH), 8.16 (s, IH), 7.92 (dd, ./= 8.5. 2.0 Hz. 1II), 7.69(s, IH), 7.61 (d, .7= 8.0 Hz, IH). 7.55 (d,.7=8.0 Hz. 2H). 7.52-7.47 (m. IH). 7.08 (d..7 = 9.0 Hz, 2H). 6.77-6.70 (m, 3H). 5.38 (d..7= 14.5 Hz.IH), 4.89 (d../=14.5 Hz. IH). 4.42 (q. .7= 8.0 Hz, 2H). ;Optička rotacija [a]r>24 5: +13.96<0>(C - 0.1% vv/v u MeOH). ;Hiralna HPLC: 99.9% ee (Rt = 13.9 min) (Chiralpak IC, 250x4.6 mm. 5p; uz primenu smeše n-heksan.iPA (60:40) kao mobilna faza; rata protoka: 1 mL/min. WL 265 nm). ;MS(ESI): mlz 521 [M++l];HPLC: 99.86%,. ;PRIMER18 ;(0195| ; ;2-(2,4-difluorofenil)-1,1 -difluoro-3-( 1H-1,2,4-triazol-l -il)-1 -(5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (18);[01961U mešani rastvor epoksi-bromida (C) (0.7 g. 1.93 mmol) u smeši THF:H:0 (24 mL. 7:5 smeša) je dodana 4-(trifluorometoksi)fenilboronska kiselina (398 mg. 1.93 mmol), a tada i Pd(dppf)2Cb (394 mg, 0.48 mmol) i NazCOs (526 mg, 4.83 mmol) na ST i sve je degazirano uz pomoć argona tokom 45 min. Nastala reakciona smeša je mešana tokom 3 h na temperaturi refluksa. Nakon kompletne konzumacije početnog materijala (potvrđeno uz pomoć TLC), reakciona smeša je ohlađena do ST, razređena sa EtOAc (20 mL) i filtrirana kroz pločicu od celita. Sakupljeni filtrat je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog NaiSO-j i koncentrisan pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 5% EtOAc/heksan) šta daje jedinjenje Q (0.65 g, 1.46 mmol, 76%) u formi kremovo-bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.86 (s, 111). 7.91 (dd../ = 7.5, 2.0 Hz. IH). 7.62(d..7 ~8.5 Hz. 211). 7.57 (d,./ = 7.5 Hz, 1H). 7.44-7.40 (m. IH). 7.36 (d../ = 8.5 Hz, 2H). 6.86-6.83 (m. 1H). 6.77-6.73 (m, IH), 3.49 (d, .7=5.0 Hz, IH), 3.00 (d..7 = 5.5 Hz. IH). MS (ESI):m/ z 444[M++l ]. ;J0197JU mešani rastvor jedinjenja Q (0.2 g. 0.45 mmol ) u DMF (5 mL) je dodan K.2CO3 (62 mg, 0.45 mmol), a tada i 1,2,4-triazol (46 mg, 0.67 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je tada grejana do 70 °C pa je mešana tokom 3 h. Nakon konzumacije početnog materijala (potvrđeno sa TLC). reakciona smeša je koncentrisan pod smanjenim pritiskom, razređena sa EtOAc (20 mL), isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2S04i koncentrisan pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 30% EtOAc/heksan) šta daje 18 (0.15 g. 0.29 mmol, 64.9%) u formi kremovo-bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.74 (s, IH). 8.16 (s. IH). 7.94 (dd, .7= 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.70 (s, IH). 7.64 (d,.7= 8.5 Hz, III). 7.60 (d..7 = 8.0 Hz. 2H). 7.51-7.46 (m. IH), 7.36 (d..7= 8.5 Hz, 2H). 6.77-6.70 (m. 2H). 6.60 (s. IH), 5.39 (d.../ = 14.5 Hz, IH). 4.91 (d, .7= 14.5 Hz. IH). MS (ESI):mlz513 [M++l]. HPLC: 98.86%. ;PRIMER 19;[0198] ;2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(lH-l,2,3-triazol-l-il)-l-(5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (19);[0199|U mešani rastvor jedinjenja Q (0.2 g. 0.45 mmol) u DMF (5 mL) je dodan K2CO3(62 mg, 0.45 mmol), a tada i 1,2,3-triazol (46 mg, 0.67 mmol) na ST u inertnoj atmosferi. Reakciona smeša je tada grejana do 70 °C pa je mešana tokom 3 h. Nakon konzumacije početnog materijala (potvrđeno sa TLC). reakciona smeša je koncentrisana pod smanjenim pritiskom, razređena sa EtOAc (20 mL). isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2S04 i koncentrisan pod smanjenim pritiskom šta daje grubi produkt. Grubi materijal je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni od silika-gela (eluent: 30% EtOAc/Heksan) šta daje 19 (0.1 g. 0.19 mmol. 43%) u formi kremovo-bele čvrste materije. 'H NMR (500 MHz, CDC1;,): 5 8.71 (s, 1H), 7.95 (d, ./= 8.0 Hz. 1H), 7.68 (s. IH), 7.67 (d..7= 6.0 Hz. IH) 7.59 (d, ./= 8.5 Hz. 2H). 7.51 (s, IH), 7.49-7.45 (m. IH). 7.36(d,.7=8.5 Hz, 2H). 6.77-6.69 (m, 3H). 5.55 (d..7 = 14.5 Hz. IH). 5.12 (d..7= 14.5 Hz, IH). MS (ESI):mlz 513[M<+>+l]. HPLC: 98.99%. ;PRIMER 20;[0200j; ;2-(2,4-difluorofenil)-l, 1 -difluoro-3-(2H-tetrazol-1 -il)-1 -(5-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (20);[02011Jedinjenje20je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod pripreme 1 iz P i tetrazola (0.020 g): 'H NMR (500 MHz, CDCb): 6 8.74 (s. IH). 8.31 (s. IH). 7.95 (dd, ./= 8.0, 2.0 Hz. IH). 7.66(d. J= 8.0 Hz, IH). 7.55 (d,./ = 9.0 IIz. 211). 7.48-7.43 (m, IH), 7.08(d, 7=9.0 Hz. 2H). 7.00 (s. IH). 6.84-6.69 (m. 2H). 5.83 (d,./ = 14.0 Hz, IH), 5.41 (d../= 14.0 Hz, IH), 4.42(q, J=8.5 Hz, 2H). MS (ESI):mlz528 [N<T>+1]. HPLC: 94.47%. ;PRIMER 21;[02021; ;2-(2, 4-dilfuorofenil)-l,l-difluoro-3-(2i/-tetrazol-l-il)-l-(5-(3-fluorofenil)piridin-2-;il)propan-2-ol (21);[0203]Jedinjenje21je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.017 g): 'H NMR (500 MHz. CDCb): 6 8.76 (s, IH). 8.32 (s. IH), 7.98(d, J8.0 Hz, IH), 7.68 (dd, ./= 8.5, 4.0 Hz, IH), 7.51-7.42 (m. 2H), 7.36 (d../= 8.0 Hz, IH). 7.29-7.28 (m, IH), 7.18-7.15 (m, IH), 6.84-6.79 (m. 2H). 6.73-6.69 (m. IH). 5.84 (d../= 14.0 Hz. IH), 5.42 (d.J= 14.0 Hz. IH). MS (ESI):mlz448.1 [M++l |. HPLC: 98.60%. ;PRIMER 22;[0204] ;2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(2f/-tetrazol-l-il)-l-(5-(4-(trifluorometil)fenil) ;piridin-2-il) propan-2-ol (22);|0205]Jedinjenje22je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.020 g): 'H NMR (500 MHz. CDCb): 6 8.78 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.02 (dd../ = ;8.0, 2.0 Hz, IH), 7.78 (d, ./= 8.5 Hz. 2H). 7.72-7.68 (in. 3H). 7.48-7.43 (m. IH), 6.84-6.79 (m, IH), 6.73-6.71 (m. IH), 6.69 (s. IH), 5.85 (d, ./= 14.0 Hz. IH). 5.42(d,,/ = 14.0 Hz. IH). MS (ESI):mlz498.0 [M++l ]. HPLC: 97.72%. ;PRIMER 23;[0206|; ;2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(l//-l,2,3-triazol-l-il)-1-(5-(4-(trifluorometilfenil)piridin-2-il)propan-2-ol (23);[0207|Jedinjenje23je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.037 g): 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.7! (s. IH), 7.95(d, ./= 8.0Hz. IH), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.59(d,./=8.5 Hz, 2H). 7.51-7.435 (m, 2H). 7.36(d, ./ =8.5 Hz, 2H), 6.77-6.69 (m. 3H), 5.54(d,./=14.5 Hz, IH), 5.11 (d,./=14.5 Hz. IH). MS (ESI):mlz513.0 [M++l]. HPLC: 98.99%>. ;PRIMER 24;[0208] ;4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-14-difluoro-2-M;il)fenol (24);|0209]Jedinjenje24je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.0109 g): 'H NMR (500 MHz. CDCb): 5 8.76 (s. IH), 8.69 (s, IH), 7.94 (dd../ = 8.5, 2.5 Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.62(d, J=8.0 Hz. IH). 7.45 (d,./ = 8.5 Hz. 2H), 7.41-7.36 (m. 1H), 6.96(d, J =8.5 Hz, 2H), 6.79-6.75 (m. 1H). 6.69-6.65 (m.1H), 5.60 (d../ -14.0 Hz. IH), 5.17 (brs,IH). 5.13 (d,./= 14.0 Hz.IH). ;MS (ESI):mlz 445.9 IM++1J.HPLC: 98.55%. ;PRIMER 25;|0210); ;2-(2,4-dilfuorofenil)-14-đifluoro-l-(5-^;il)propan-2-ol (25);|0211]Jedinjenje25je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja I (0.020 g): 'H NMR (500 MHz. CDCb): 5 8.76 (s. IH), 8.75 (s. IH). 7.99 (d../ = 8.0 Hz, IH). 7.79 (s. IH), 7.65(d, J =8.0 Hz, III). 7.45-7.33 (m. 5H). 6.79-6.75 (m, IH), 6.68-6.65 (m, IH), 5.62 (d,./= 14.5 Hz, IH), 5.12(d. J =14.5 Hz, IH). 3.02-2.96 (m, IH). 1.30 (d, .7=7.0 Hz, 6H). ;MS (ESI):mlz472.1 [M<+>+l]. HPLC: 99.50%. ;PRIMER 26;[0212] ;2-(2,4-difluorofenil)-l-(5-(3,4-difluorofenil)piridin-2-il)-l,l-dilfuoro-3-(l H-tetrazol-1-;il)propan-2-ol (26);[0213]Jedinjenje26je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.029 g):<>>H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.75 (s, 1 H). 8.67 (s. IH), 7.94 (dd, .7 = 8.0, 2.0 Hz. IH), 7.67 (d..7 = 8.0 Hz. IH). 7.58 (br s. IH). 7.42-7.36 (m, 211). 7.34-7.29 (m. 2H), 6.80-6.76 (m, IH). 6.71-6.67 (m, IH), 5.56 (d,./= 14.5 Hz, IH). 5.17 (d.,7= 14.5 IIz, IH). MS (ESI):mlz466.0 [M<*>+l]. HPLC: 98.94%.
PRIMER 27
[0214]
l-(5-(3-(difluorometoksi)fenil)pm^
tetrazol-l-H)propan-2-ol (27)
|0215)Jedinjenje 27 je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.022 g): 'H NMR (500 MHz. CDCb): 5 8.79 (s, IH). 8.77 (s. IH). 7.98(d. J =8.0 Hz, IH). 7.67(d,./= 8.0 Hz, IH), 7.57 (s, IH). 7.5!(dd. J =8.0. 2.0 Hz. IH). 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 7.25-7.22 (m, IH). 6.79-6.74 (m. IH). 6.69-6.62 (m. IH). 6.59 (t../ = 74.0 Hz. IH). 5.58 (d, ./ = 14.0 Hz, IH). 5.17 (d../ = 14.0 Hz. IH). MS (ESI):mlz496.0 [M++l]. HPLC: 92.30%.
PRIMER 28
[0216|
2-(2,4-difluorofenil)-l,l-difluoro-3-(lH-tetrazol-l-il)-1-(5-(4-((trifluorometil)tio)fcnil)piridin-2-il)propan-2-ol (28)
[0217)Jedinjenje28je pripremljeno primenom istih uslova koji su bili primenjeni kod jedinjenja 1 (0.031 g): 'H NMR (500 MHz, CDCb): 5 8.76 (s. IH). 8.73 (s, IH). 8.01 (d, ./ = 8.0 Hz, IH), 7.80(d, J=8.5 Hz, 2H). 7.70 (d, ./= 8.0 Hz. IH). 7.61 (d../= 8.5 Hz. 2H). 7.50 (br s, IH), 7.42-7.37 (m, IH), 6.80-6.76 (in. IH), 6.70-6.67 (m, IH). 5.56 (d, ./ = 14.5 Hz. IH), 5.18 (d,./= 14.5 Hz. IH). MS (ESI):mlz530.0 [M<+>+l], HPLC: 96.42%.
Primer 29: Delovanje metaloencima
A.Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC)
[0218JJedinjenjima je procenjena njihova sposobnost da inhibiraju rast uobičajenih sojeva gljivica,C. albicansuz pomoć standardizovane procedure (CLSI M27-A2).
[02191Osnovni rastvori testiranih jedinjenja i standardi su pripremljeni u DMSO u koncentraciji od 1,600 pg/mL(C. albicans).Jedanaest serijskih razređenja (jedna-polovina) jedinjenja su pripremljena u pločicama sa 96-rupica u RPMI+MOPS. Testirani raspon koncentracija je 6-0.016 pg/mL (C.albicans).Ćelijske suspenzije('. albicanssu pripremljene i dodane u svaku rupicu u koncentracijama od približno 3.7x10' jedinica-koje-formiraju-kolonije (cfu) po mililitru (cfu/mL). Svi testovi su provedeni u duplikatu. Inokulirane pločice su inkubirane tokom približno 48 h na 35±1 °C. Nakon kompletovanja inkubacije, rupice iz svake pločice su procenjene vizualno kako bi se utvrdio gljivični rast.
[0220|Za flukonazoia i za testirana jedinjenja MIC je koncentracija kod koje je rast značajno smanjen (približno 50% redukcija). Za vorikonazol MIC je koncentracija koja smanjuje rastC. albicansza 50% (po CLSI, M27-A2). Za potrebe OCC. krušciizolat ATCC 6258 (4.0x10J cfu/mL) je uključen u VOR testu. Ovaj izolat nije pokazivao vidljivi rast na vorikonazolu. pa prema tome MIC je koncentracija kod koje je rast potpuno zaustavljen.
Primer 30: Selektivnost metaloencima
A. Inhibicija jetrinih citohrom P450 encima
[02211Rastvori svakog testiranog jedinjenja su pripremljeni posebno u koncentracijama od 20000, 6000. 2000. 600. 200. i 60 pM uz pomoć serijskih razređenja sa smešom DMSO:MeCN (50:50 v/v). Pojedinačni rastvori testiranog jedinjenja su tada razređeni 20-puta uz pomoć smeše DMSO:MeCN:dejonizovana voda (5:5:180 v/v/v) do koncentracija od 1000. 300. 100. 30, 10, i 3 pM. Smeše izozimskih inhibitora (sulfafenazol. tranilcipromin. i ketokonazol kao specifični inbibitori izozima 2C9, 2C19, i 3A4) su pripremljeni tako da su koncentracije svakog inhibitora podešene na 6000, 2000, 600, 200. 60. 20, 6. i 2 pM uz pomoć serijskog razređenja sa smešom DMSO:ACN (50:50 v/v). Izmešani rastvori inhibitora su tada razređeni 20-puta sa smešom DMSO:MeCN:dejonizovana voda (5:5:180 v/v/v) do koncentracija od 300, 100. 30, 10, 3. 1. 0.3, i 0.1 pM. Procenat organskog rastvarača koji se pripisuje testiranom jedinjenju ili smeši inhibitora u konačnoj reakcionoj smeši je 2% v/v.
[0222]Suspenzija mikrosoma humane jetre (20 mg/mL) je razređena sa fosfatnim puferom sa ciljem da se dobije suspenzija u koncentraciji od 5 mg/mL. Rastvor NADPH je pripremljen u fosfatnom puferu kod koncentracije od 5 mM. Odvojeni osnovni rastvori za svaki supstrat su pripremljeni u smeši DMSO:MeCN (50:50 v/v). izmešani. i razređeni u fosfatnom puferu sa ciljem da se dobije jedan rastvor koji sadrži svaki supstrat pet puta koncentrisaniji od približno određene K,n koncentracije. Procenat organskog rastvarača koji se pripisuje smeši sa supstratom u finalnoj reakcionoj smeši je bio 1% v/v.
[0223JRastvori sa supstratom i suspenzija mikrosoma su spojeni u voiumenskom omeru od 1:1, izmešani, i raspoređeni u reakcione rupice PCR pločice. Pojedinačno testirano jedinjenje ili spojeni rastvori sa inhibitorom kod svake koncentracije su dodani u rupice i izmešani uz pomoć ponovljenih pipetora. Za aktivne kontrole, slepi rastvor sa fosfatnim puferom je dodan umesto rastvor testiranog jedinjenja. Reakcione smeše su ostavljene da se uravnoteže na31°C tokom približno dve minute pre dodavanja NADPH rastvora sa ciljem da se potakne reakcija nakon čega sledi mešanje reakcione smeše sa pipetorom. Deset minuta nakon dodavanja NADPH reakcione smeše su ugašene sa hladnim acetonitrilom. Primerci su izmešani uz pomoć orbitalnog okretanja tokom približno jednog minuta pa su centrifugovani na 2900 RCF tokom deset minuta. Deo supernatanta je analiziran uz pomoć gradijentne obrnuto-fazne HPLC uz detekciju nafriple- auadrupolemasenom spektrometru uz jonizaciju sa elektrosprejom u pozitivnom jonskom modusu.
|0224|Podaci su podešeni u sigmoidnim krivama koje prikazuju odgovor na dozu. a inhibitorni potencijal svakog testiranog jedinjenja je određen preko njegove IC50vrednosti.
Rezultati
|0225|
[0226]Jedinjenja iz primera3-15i19-28pokazujuCandidaMIC u rasponu od <0,016-4,0 pg/mL.

Claims (15)

1. Jedinjenje sa formulom (l). ili njegova sol, naznačeno time što: MBG je opciono supstituisan tetrazolil, opciono supstituisan triazolil, ili opciono supstituisan pirazolil; Ri je halo; R2 je halo; svaki R3je nezavisno alkil, cijano, haloalkil, alkoksi, halo, haloalkoksi, R4je aril opciono supstituisan sa 0, 1, 2 ili 3 nezavisnih R3; R5 je H, ili -C(0)alkil opciono supstituisan s amino: nje 0, I, 2 for 3.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što Ri je fluoro.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R2je fluoro.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što Rii R?su fluoro.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R4 je fenil opciono supstituisan s 0. 1, 2 ili 3 nezavisnih R3.
6. Jedinjenje prema zahtevu 1. naznačeno time što R4 je fenil opciono supstituisan s 0. 1. 2 ili 3 nezavisnih halo.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R4 je fenil opciono supstituisan s 0. 1. 2 ili 3 nezavisnih fluoro.
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R4je 2,4-difiuorofenil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1. naznačeno time što R5je H.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R>je amino supstituisani acil.
11. Jedinjenjeprema zahtevu 1, naznačeno time što: Ri je fluoro; R2je fluoro; R4 je 2.4-difluorofenil: i R5 jeH.
12. Jedinjenje prema zahtevu i. naznačeno time što: svaki R3 je nezavisno cijano, haloalkil. alkoksi. halo. haloalkoksi, i n je 1 ili 2.
13. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što: svaki R3 je nezavisno cijano. haloalkil. alkoksi. halo, haloalkoksi, i nje 1.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1. naznačeno time što je jedno od sledećeg: 4-(6-(2-(2,4-difluorofenil)-l.l-dinuoro-2-hidroksi-3-(l//-tetrazol-l-il)propil) piridin-3-il)benzonitril (1); 2- (2.4-difluorofeniI)-1,1 -difluoro-3-( 1 //-tetrazol-1 -il)-1 -(5-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (2); 3- (6-(2-(2,4-di fluorofenil)-1,1 -difluoro-2-hidroksi-3-( 1 //-tetrazol-1 - il)propil)piridin-3-il)benzonitril (3);2-(2,4-difIuorofenil)-1.1 -difluoro-1 -(5-(4-izopropoksifenil)piridin-2-il)-3-( 1//-tetrazol-l-il)propan-2-ol (4); 2-(2,4-difluorofenil)-l .1-difluoro-l-(5-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-3-( I /-/-tetrazol- 1- il)propan-2-ol (5); 2- (2,4-difluorofenil)-l .1 -dilfuoro-3-( 1 tf-tetrazoi-1 -il)-l -<5-(3-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (6); 2-(2,4-dilfuorofenil)-l,l-difluoro-3-(! //-tetrazol-l-iI)-!-(5-(4-{trifluorometoksi) fenil)piridin-2-il) propan-2-ol (7); l-(5-(3-hlorofeniI)piridin-2-ir)-2-{2.4-diiluorofeni!)-l.l-difluoro-3-( 1//-tetrazol-1-il)propan-2-ol (8); 1- (5-(4-hlorofenil)piridin-2-il)-2-(2,4-ditluorofenil)-l.l-dit]uoro-3-(I//-tetrazo!-l-il)propan-2-ol (9): 2- (2,4-dilfuorofenil)-l -(5-(2,5-ditluorot'enil)piridin-2-il)-l.l -ditluoro-3-(I H-tetrazo I -1 -i 1 )propan-2-ol (10); 2-(2,4-dilfuorofeniI)-l.l-difluoro-3-(l/:/-tetrazo]-l-il)-l-(5-(4-(2.2.2-trifluoroetoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (11); 2-(2,4-difluorofenil)-l.l-difluoro-l-(5-(4-(2.2.3.3.3- pentafluoropropoksi)fenil)piridin-2-il)-3-( 1 //-tetrazol-l-il)propan-2-ol (12); 2-(2, 4-difluorofenil)-l.l-difluoro-3-(l//-tetrazol-l-il)-l-(5-(4-(2. 2. 2-trifluoroetoksi)fenil)piriđin-2-il)propan-2-ii 3-aminopropanoat (13); 2-(2,4-dif1uorofenil)-l, 1 -diiluoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -il)-l -(5-(4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-il 2-aminoacetat hidrohlorid (14); 2-(2.4-difluorofenil)-l ,l-difluoro-3-( 1 H-pirazol-3-il)-l-(5-(4-(trit1uoro metoksi) fenil) piridin-2-il)propan-2-ol (15); 2-(2,4-difluorofenil)-1.1 -difluoro-1 -(5-(4-fluorofenil )piridin-2-il )-3-( 1 H-l .2.4-triazo!-l-il)propan-2-ol (16); 2-(2.4-dilfuorofenil)-l. 1 -difluoro-3-( 1 H-l .2,4-triazol-1 -il)-1 -(5-(4-(2.2.2-trifluoroetoksi) fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (17); 2-(2.4-dilfuorofenil)-1.1 -difluoro-3-( 1H-1,2.4-triazol-1 -il)-1 -(5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (18); 2-(2,4-difluorofenil)-l.l-difluoro-3-(lH-1.2,3-triazol-l-il)-l-(5-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (19); 2-(2.4-difluoro fenil)-1.1-difluoro-3-(2//-tetrazol-l-il)-l-( 5-(4-(2.2,2-trifluoroetoksi)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (20); 2-(2.4-difluorofenil)-1.1 -difluoro-3-(2//-tetrazol-1 -il)-l-(5-(3-fluorofenil) piridin-2-il)propan-2-ol (21); 2-(2,4-difluorofenil)-l, 1 -difluoro-3-(2//-tetrazoi-1 -ii)-l -<5-(4-(trifluoronietil)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (22): 2-(2.4-dilfuorofenil)-l.l -dilfuoro-3-( 1HA ,2,3-triazol-1 -il)-l -(5-(4-(trifluorometilfenil)piridin-2-il)propan-2-ol (23): 4-(6-(2-(2,4-dilfuorotenil)-lJ piridin-3-il)renol (24); 2-(2.4-dilfuorofeni])-lJ-dilfuoro-l-(5-(3-izopropi!fenil)piridin-2-i[)-3-(n tetrazol-l-il)propan-2-ol (25); 2-(2.4-diiluorotenir)-l-(5-(3.4-dilluoroienil)piridin-2-il)-l .l-dinuoro-3-( 1H-tetrazol-l-il)propan-2-ol (26); 1- (5-(3-(ditluorometoksi)fenir)piridin-2-il)-2-(2.4-difliiorofeni!)-] ,l-diliuoro-3-(1 H-tetrazoi-l-ii)propan-2-ol (27): 2- (2.4-dilfuorofenil)-l, l-dilfuoro-3-( 1 H-tetrazol-1 -i 1)-1 -(5-(4-((trifluorornetil) tio)fenil)piridin-2-il)propan-2-ol (28).
15. Kompozicija naznačena time što sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
RS20160236A 2010-04-24 2011-04-22 Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime RS55010B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32766310P 2010-04-24 2010-04-24
EP11772772.7A EP2563771B1 (en) 2010-04-24 2011-04-22 Metalloenzyme inhibitor compounds
PCT/US2011/033597 WO2011133875A2 (en) 2010-04-24 2011-04-22 Metalloenzyme inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55010B1 true RS55010B1 (sr) 2016-11-30

Family

ID=44834829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160236A RS55010B1 (sr) 2010-04-24 2011-04-22 Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8236962B2 (sr)
EP (1) EP2563771B1 (sr)
JP (2) JP5266430B2 (sr)
KR (1) KR101379370B1 (sr)
CN (1) CN103097374B (sr)
AU (1) AU2011242562B2 (sr)
BR (1) BR112012027308B1 (sr)
CA (2) CA2792950C (sr)
CY (1) CY1117678T1 (sr)
DK (1) DK2563771T3 (sr)
EA (1) EA024341B1 (sr)
ES (1) ES2563319T3 (sr)
HR (1) HRP20160172T1 (sr)
HU (1) HUE026474T2 (sr)
PL (1) PL2563771T3 (sr)
PT (1) PT2563771E (sr)
RS (1) RS55010B1 (sr)
SI (1) SI2563771T1 (sr)
TW (1) TWI578987B (sr)
WO (1) WO2011133875A2 (sr)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3153020T (pt) 2009-10-07 2019-02-26 Dow Agrosciences Llc Misturas fungicidas sinérgicas para o controlo de fungos em cereais
AU2011242562B2 (en) * 2010-04-24 2016-10-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
KR101823275B1 (ko) 2010-08-04 2018-03-08 펠피큐어 파마슈티걸즈 아이엔씨 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법
IN2014MN00093A (sr) 2011-06-19 2015-06-19 Viamet Pharmaceuticals Inc
WO2012177635A1 (en) * 2011-06-19 2012-12-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EA025266B1 (ru) 2011-06-23 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
EP3351541A1 (en) 2011-12-11 2018-07-25 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2013209520A1 (en) * 2012-01-20 2014-08-28 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
ES2774267T3 (es) 2012-01-20 2020-07-20 Mycovia Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzimas
TWI646088B (zh) * 2012-03-16 2019-01-01 維愛美製藥公司 金屬酶抑制劑化合物
TWI654180B (zh) 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
US20150246898A1 (en) * 2012-09-12 2015-09-03 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds
MX378259B (es) 2012-12-28 2025-03-10 Corteva Agriscience Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para el control fúngico en cereales.
BR112015015243B8 (pt) 2012-12-31 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Composto contendo picolinamidas macrocíclicas, composição e método para controle e prevenção de doença em planta
CN105102443B (zh) * 2013-02-04 2017-07-28 先正达参股股份有限公司 新颖的杀微生物剂
EP2968219B1 (en) 2013-03-14 2019-04-24 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
US9688671B2 (en) 2013-06-12 2017-06-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2015100182A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CA2942231A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
BR112016021257B1 (pt) * 2014-03-19 2021-03-02 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. 2-(2,4- difluorofenil-1,1-diflúor-1-(5-substituído-piridin-2-il)-3- (1h-tetrazol-1-il)propan-2-óis e processos para preparação e uso dos mesmos
CA2942972A1 (en) * 2014-03-19 2015-09-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antifungal compound process
AU2015231275B2 (en) * 2014-03-19 2019-03-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP2017512777A (ja) * 2014-03-19 2017-05-25 ヴィアメット ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP6572234B2 (ja) * 2014-03-19 2019-09-04 ヴィアメット ファーマスーティカルズ（エヌシー），インコーポレイテッド 抗真菌化合物の調製方法
JP6633539B2 (ja) 2014-03-19 2020-01-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−置換−ピリジン−２−イル）−３−（１ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オールおよびその調製工程
CA2942936A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
ES2800905T3 (es) * 2014-03-19 2021-01-05 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento para compuesto antifúngico
AU2015231226B2 (en) * 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
US9944664B2 (en) * 2014-04-15 2018-04-17 Dow Agrosciences Llc Metalloenzyme inhibitor compounds as fungicides
US9700047B2 (en) 2014-05-06 2017-07-11 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
CN106535884A (zh) 2014-06-06 2017-03-22 弗雷克萨斯生物科学公司 免疫调节剂
EP3166936A4 (en) 2014-07-08 2017-11-22 Dow AgroSciences LLC Macrocyclic picolinamides as fungicides
US9686984B2 (en) 2014-07-08 2017-06-27 Dow Agrosciences Llc Macrocyclic picolinamides as fungicides
EP3191087A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma
MX2017005462A (es) * 2014-11-05 2017-07-28 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
UY36391A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido1), sus métodos de síntesis y composiciones farmacèuticas que las contienen
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
KR20170099928A (ko) 2014-12-30 2017-09-01 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살진균 활성을 갖는 피콜린아미드
US20180000084A1 (en) 2014-12-30 2018-01-04 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
TWI700036B (zh) 2014-12-30 2020-08-01 美商陶氏農業科學公司 殺真菌組成物（一）
NZ732812A (en) 2014-12-30 2019-01-25 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamides and other compounds as fungicides
RU2687160C2 (ru) 2014-12-30 2019-05-07 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пиколинамидные соединения с фунгицидной активностью
JP6687625B2 (ja) 2014-12-30 2020-04-22 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物
RS63566B1 (sr) 2015-03-19 2022-10-31 Mycovia Pharmaceuticals Inc Antifungalna jedinjenja i procesi izrade
AU2016265932B2 (en) * 2015-05-18 2020-10-08 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compounds
JP6847458B2 (ja) 2015-09-18 2021-03-24 マイコヴィア ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 抗真菌化合物のプロセス
KR102240920B1 (ko) * 2015-12-30 2021-04-16 브이피에스-3, 엘엘씨 금속 효소 억제 화합물
WO2018045000A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
WO2018045012A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
US10172358B2 (en) 2016-08-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
US10111432B2 (en) 2016-08-30 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity
EP3528799A1 (en) 2016-10-24 2019-08-28 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 5-hydroxy-2-methylnaphthalene-1, 4-dione
SMT202100573T1 (it) 2016-12-22 2021-11-12 Calithera Biosciences Inc Composizioni e metodi per l'inibizione dell'attivita' dell'arginasi
FI3562487T3 (fi) * 2016-12-29 2023-12-14 Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Ltd Metalloentsyymi-inhibiittoriyhdisteitä
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
KR102659552B1 (ko) 2017-05-02 2024-04-23 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 잔디풀 상의 진균 질환에 대한 살진균제로서의 비고리형 피콜린아미드 화합물의 용도
US11213031B2 (en) 2017-11-13 2022-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US12281076B2 (en) 2019-10-18 2025-04-22 Corteva Agriscience Llc Process for synthesis of picolinamides
TW202140445A (zh) * 2020-01-17 2021-11-01 大陸商上海森輝醫藥有限公司 四氮唑類化合物的可藥用鹽及其結晶形式、製備方法和用途
WO2021188404A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of oteseconazole and process for preparation thereof
CN117069693A (zh) * 2022-05-16 2023-11-17 上海济煜医药科技有限公司 一类含胺基结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
WO2024067784A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法
WO2025109158A1 (en) 2023-11-23 2025-05-30 Basf Se Process for the chemical recycling of plastic waste containing polyethylene or polypropylene
WO2026006142A1 (en) * 2024-06-24 2026-01-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Azole compounds useful as inhibitors of voltage-dependent anion channel oligomerization

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8304282D0 (en) * 1983-02-16 1983-03-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
EP0431519B1 (en) 1989-12-04 1994-06-15 G.D. Searle & Co. System for transdermal albuterol administration
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
DE69228827T2 (de) 1991-12-18 1999-10-21 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Mehrschichtige sperrstrukturen
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH &amp; CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
JP3452213B2 (ja) * 1994-07-05 2003-09-29 エーザイ株式会社 抗真菌剤及びその製造方法
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
GB9512961D0 (en) * 1995-06-26 1995-08-30 Pfizer Ltd Antifungal agents
JPH1045750A (ja) * 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
JP2004359646A (ja) 2003-06-09 2004-12-24 Ss Pharmaceut Co Ltd 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体
AU2011242562B2 (en) * 2010-04-24 2016-10-13 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP5944343B2 (ja) 2016-07-05
AU2011242562A1 (en) 2012-12-20
KR101379370B1 (ko) 2014-03-28
US8754227B2 (en) 2014-06-17
BR112012027308B1 (pt) 2021-07-06
CN103097374A (zh) 2013-05-08
KR20120135529A (ko) 2012-12-14
CA2792950E (en) 2011-10-27
WO2011133875A3 (en) 2012-03-08
HUE026474T2 (en) 2016-06-28
US20130005776A1 (en) 2013-01-03
EP2563771A2 (en) 2013-03-06
EA201291107A1 (ru) 2013-04-30
DK2563771T3 (en) 2016-02-29
ES2563319T3 (es) 2016-03-14
PT2563771E (pt) 2016-03-31
EP2563771B1 (en) 2015-11-25
AU2011242562B2 (en) 2016-10-13
CA2792950A1 (en) 2011-10-27
EA024341B1 (ru) 2016-09-30
JP5266430B2 (ja) 2013-08-21
TWI578987B (zh) 2017-04-21
SI2563771T1 (sl) 2016-05-31
WO2011133875A2 (en) 2011-10-27
CA2792950C (en) 2014-02-11
US20110306644A1 (en) 2011-12-15
US8236962B2 (en) 2012-08-07
HRP20160172T1 (hr) 2016-05-06
CN103097374B (zh) 2015-01-07
JP2013177409A (ja) 2013-09-09
EP2563771A4 (en) 2013-11-06
JP2013525375A (ja) 2013-06-20
TW201204354A (en) 2012-02-01
CA2837400A1 (en) 2011-10-27
BR112012027308A2 (pt) 2016-08-02
CY1117678T1 (el) 2017-05-17
CA2837400C (en) 2017-12-12
PL2563771T3 (pl) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55010B1 (sr) Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime
US10919874B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2014278172B2 (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
HK1202872B (en) Metalloenzyme inhibitor compounds