RS55101B1 - Heterociklična jedinjenja koja su korisna kao pdk1 inhibitori - Google Patents

Heterociklična jedinjenja koja su korisna kao pdk1 inhibitori

Info

Publication number
RS55101B1
RS55101B1 RS20160640A RSP20160640A RS55101B1 RS 55101 B1 RS55101 B1 RS 55101B1 RS 20160640 A RS20160640 A RS 20160640A RS P20160640 A RSP20160640 A RS P20160640A RS 55101 B1 RS55101 B1 RS 55101B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ring
nitrogen
sulfur
oxygen
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20160640A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Arndt
Timothy Chan
Kevin Guckian
Gnanasambandam Kumaravel
Wen-Cherng Lee
Edward Yin-Shiang Lin
Daniel Scott
Lihong Sun
Jermaine Thomas
Vloten Kurt Van
Deping Wang
Lei Zhang
Daniel Erlanson
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals
Sunesis Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Sunesis Pharmaceuticals Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals
Publication of RS55101B1 publication Critical patent/RS55101B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)

Description

Opis pronalaska
STANJE TEHNIKE
[0001]3-fosfoinozitid-zavisna protein kinaza-1 (PDK1) sadrži protein sa 556 aminokiselina, N-terminalni katalitički domen, i C-terminalni domen plekstrinske homologije (PH) tako da aktivira supstrat kinaze aktivacijom ciklusa fosforilacije (Beiham. C. et al.. Curr. Biol., 9. str. R93-R96, 1999). PDK1 je uključen u regulaciju aktivnosti AGC podporodice protein kinaza (Alessi, D. et al., Biochem. Soc. Trans, 29: 1 (2001)), kao što su izoforme protein kinaze B (PKB, takođe poznata i kao AKT), p70 ribozomalne S6 kinaze (S6K) (Avruch, J. et al, Prog. Mol. Subcell. Biol., 26: 115, (2001)), p90 ribozomalne S6 kinaze (Frodin, M. et al., EMBO J., 19: 2924-2934, (2000)), i protein kinaze C (PKC) (80 kDa enzim kojim se obogaćuje ćelijska membrana pomoću diacilglicerola i, u mnogim slučajevima, pomoću kalcijuma) (Le Good et al., Science 281: 2042-2045 (1998). Signalizacija posredovana sa PDK1 se povećava kao reakcija na insulin, faktore rasta i vezivanje vanćelijskog (ekstracelularnog) matriksa ćelija (integrinska signalizacija), što rezultuje različitim ćelijskim događajima, kao Što su preživljavanje ćelija, rast ćelija, proliferacija ćelija i regulacija glukoze [(Lawlor, M. A. et al., J. Cell Sci., 114, str. 2903-2910, 2001), (Lavvlor, M. A. et al., EMBO J., 21, str. 3728-3738, 2002)]. Povećana PDK1 signalizacija je detektovana kod nekoliko kancera, a nastaje usled karakterističnih genetičkih događaja, kao što su PTEN mutacije ili prekomerna ekspresija izvesnih ključnih regulatomih proteina [(Graff. J. R., Hxpert Opin. Ther. Targets, 6, str. 103-113, 2002), (Brognard, J., et al., Cancer Res., 61. str. 3986-3997, 2001)].
[0002]Tumor-supresorska fosfataza sa tenzinskom homologijom (PTEN) je važan negativni regulator putanje signalizacije preživljavanja ćelija koju inicira fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K). Putanja PDKl/Akt je aktivirana kod mnogih kancera usled mutacija u Receptorima Tirozin Kinaza (RTKs), Ras, PI-3 kinazi ili PTEN (Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-192 (2006)), Potencijal PDK1 inhibitora kao anti-kancerskih jedinjenja je bio demonstriran transfekcijom PTEN negativne humane kancerske ćelijske linije (U87MG) sa antisensnim oligonukleotidima usmerenim protiv PDKI. Rezultujuće smanjenje nivoa PDK1 proteina dovodi do smanjenja proliferacije ćelija i preživljavanja (Flynn. P., et al., Curr. Biol.. 10: 1439-1442(2000)).
[0003]Pored toga, u WO 2004/007458 su opisani supstituisani 2-alkamin nikotinski amidni derivati kao inhibitori angiogeneze i, kao takvi, za lečenje kancera. WO 00/39117 i WO 00/39111 se odnose na antitrombotične heteroaromatične amide, koji ispoljavaju aktivnost kao inhibitori faktora Xa i korisni su kao antikoagulanti kod sisara. WO 01/55114 se odnosi na primenu 2-amino-nikotinamidnih derivata, opciono u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, u farmaceutskoj kompoziciji za inhibiciju aktivnosti VEGF-receptora tirozin kinaze. U WO 2008/005457 su opisani piridinonil PDK1 inhibitori za smanjenje PDK1 katalitičke aktivnosti i selektivno smanjenje fosforilacije Akt posredovane sa PDK1 u odnosu na fosforilaciju PKC. za primenu u lečenju kancera. Pored toga, dosada poznati inhibitori PDK1 obično utiču i na fosforilaciju Akt posredovanu sa PDK1 i na fosforilaciju PKC posredovanu sa PDK1, što izaziva zabrinutost u pogledu kliničkih neželjenih dejstava. Feldman etal., J. Biol. Chem. 280: 19867-19874 (2005).
[0004]Shodno tome, postoji velika potreba za efektivnim inhibitorima PDK1. Predmetni pronalazak zadovoljava ove i druge potrebe.
SUŠTINA PRONALASKA
[0005]Sada je otkriveno da su jedinjenja prema pronalasku, kao i njihove farmaceutski prihvatljive kompozicije, efektivne kao inhibitori jedne ili više protein kinaza. Takva jedinjenja imaju formulu I:
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je svaki od Ai, prstena A?, prstena A3, prstena A4, L<1>, L<2>, L'\X, i R| onakav kao što je ovde definisano i opisano u klasama i potklasama. Realizovana jedinjenja su korisna kao inhibitori protein kinaza (npr. PDK1), i zbog toga su korisna, na primer, za lečenje bolesti posredovanih sa PDK1.
[0006]U izvesnim drugim primerima izvođenja, pronalaskom su realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku, pri čemu je jedinjenje prisutno u količini koja je efektivna za inhibiciju PDK1 aktivnosti. U izvesnim drugim primerima izvođenja, pronalaskom su realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema pronalasku, i koje opciono dalje sadrže dodatni terapeutski agens. U nekim drugim primerima izvođenja, dodatni terapeutski agens je agens za lečenje kancera.
[0007]Prema jednom drugom aspektu, predmetnim pronalaskom su realizovana jedinjenja za primenu u lečenju koje sadrži inhibiciju aktivnosti kinaza (npr. PDK1) kod pacijenta ili u biološkom uzorku, i sadrži administraciju pomenutom pacijentu ili dovođenje pomenutog biološkog uzorka u kontakt sa efektivnom inhibitornom količinom jedinjenja prema pronalasku. Prema jednom narednom aspektu, predmetnim pronalaskom su realizovana jedinjenja za primenu u lečenju bilo kog poremećaja koji uključuje PDK1 aktivnost, koje sadrži administraciju subjektu kome je to potrebno terapeutski efektivne količine jedinjenja prema pronalasku. Ovde su detaljno opisana takva jedinjenja.
DETALJNI OPIS IZVESNIH PRIMERA IZVOĐENJA PRONALASKA
/. Opšti opis jedinjenja prema pronalasku;
[0008]U izvesnim primerima izvođenja, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
R<1>je vodonik ili opciono supstituisani Cu, alifatik. ili:
R<1>i supstituent na prstenu A»uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-7-člani delimično nezasićeni ili aromatični kondenzovani prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora;
Xje -C(0)-iIi -S(0)2-,
L1 je kovalentna veza ili opciono supstituisana bivalentna grupa izabrana između C|.4alkilena, C2.4alkenilena, ili C2.4alkinilena pri čemu su jedna ili vise meti lenskih jedinica u L<1>opciono i nezavisno zamenjene sa -Cv<1->. -O-, -S-, -N(R<2>)-. -C(O)-, -C(0)N(R<2>)-. - N(R<2>)C(0)N(R<2>)-, -N(R2)C(OH -N(R<2>)C(0)0-. -OCfO)N(R<2>)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R<2>)-. - N(R<2>)S(0)2-, -OC(O)-, ili -C(0)0;
Cy'je opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između fenilena, 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog karbociklilena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklilena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora, ili 5-6-članog heteroarilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora;
svaki R<2>je vodonik ili opciono supstituisani Cu, alifatik;
A]je kovalentna veza ili opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbociklilena, 7-10-čianog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbociklilena, 4-7-Članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterociklilena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterociklilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, fenilena, 8-10-Članog bicikličnog arilena. 5-6-članog monocikličnog heteroarilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroarilena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora;
L<2>je kovalentna veza, alkilidenilen, ili opciono supstituisani alkilen lanac pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u L2 opciono i nezavisno zamenjene sa -0-, -S-. - N(R<2>)-, -C(0)-,-C(0)N(R<2>)-. -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-, -N(R<2>)C(0)-. -N(R<2>)C(0)0-. - OCfO)N(R<2>)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R<2>)-. -N(R2)S(0)2-. -0C(0)-. ili -C(0)0-;
Prsten A? je 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični karbociklični prsten, 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični karbociklični prsten, 4-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora. 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, fenil prsten, 8-10-člani biciklični aril prsten, 5-6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, ili 10-16-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični triciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, pri čemu je prsten A2opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupa;
svaki R" je nezavisno -R, opciono supstituisani alkilidenil. okso. -halo, -NO?, -CN, -OR, - SR, -N(R')2, -C(0)R, -C02R, -C(0)C(0)R. -C(0)CTI2C(0)R. -S(0)R. -S(0)2R, - C(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, -OC{0)R. -N(R')C(0)R. -N(R')N(R")2, -N(R')OR, - N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR. -N(R,)C(0)N(R')2, -N(R')S<0)2N(R')2, - N(R')S(0)2R, ili -OC(0)N(R')2;
svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana između Ci.6alifatika, 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbocikličnog prstena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, fenil prstena, 8-10-članog bicikličnog aril prstena, 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1 -3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora;
svaki R' je nezavisno -R, ili dve R' grupe na istom azotu uzete zajedno sa svojini reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-8-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora;
LJ je kovalentna veza ili opciono supstituisani Cm alkilen lanac, pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u L<3>opciono i nezavisno zamenjene sa -0-. -S-, -N(R>. -C(O)-, - C(0)N(R<2>)-, -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-, -N(R<2>)C(0)-, -N(R<2>)C{0)0-, -OC(0)N(R<2>)-. -S(0)2-, - S(0)2N(R<2>)-, -N(R<2>)S(0)2-, -OC(O)-, ili -C(0)0-;
Prsten Asje opciono supstituisani prsten izabran između 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbocikličnog prstena. 4-7-Ćlanog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, fenil prstena, 8-10-članog bicikličnog aril prstena, 5-6-članog monocikličnog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora;
Prsten A4je 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora; pri čemu je bilo koji ugljenik koji se može supstituisati na prstenu A4opciono supstituisan sa R\ R<4>, ili R<5>, i bilo koji azot koji se može supstituisati na prstenu A4 je opciono supstituisan sa R<6>; svaki od R<3>, R<4>, i R<5>je nezavisno -R, -halo. -N02, -CN, -OR, -SR, -N(R')2, -C(0)R, - C02R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C.(O)R, -S(0)R, -S(0)2R. -C(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, - OC(0)R, -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2, -N(R,)OR.-N(R,)C(=NR,)N(R')2. -C(=NR')N{R')2, - C=NOR, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')S(0)2N(R')2, -N(R')S(0)2R. ili -OC(0)N(R')2; ili:
R<3>i R<4>ili R<4>i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora; svaki R<6>je nezavisno -R, -C(0)R, -C02R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -S(0)R, - S(0)2R. -C(0)N(R')2, ili -S(0)2N(R')2; ili: R<3>i R<fi>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0009] U izvesnim primerima izvođenja, kada je A| bivalentni monociklični prsten i L1 je kovalentna veza, ondaL<2>nije -0-. U izvesnim primerima izvođenja, kada je Aibivalentni monociklični ili biciklični prsten, L<1>i Lz se ne pojavljuju istovremeno kao kovalentna veza.
[0010]Prosečni stručnjak iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da kada su dve susedne varijable, odn. promenljive kovalentne veze, onda te dve varijable postoje kao jedna kovalentna veza. Na primer, kada je svaki od L<2>i A| kovalentna veza, onda su L1 i prsten A2vezani preko jedne kovalentne veze. Isto tako, kada je svaki od L<1>i A| kovalentna veza, onda su prsten A?i prsten A4vezani preko jedne kovalentne veze. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>, A|, i L<2>se ne pojavljuju istovremeno kao kovalentna veza.
2. Jedinjenja i definicije:
[0011]Definicije specifičnih funkcionalnih grupa i hemijskih izraza su opisane detaljnije u nastavku. Za svrhe ovog pronalaska, hemijski elementi su identifikovani u skladu sa Periodnom tablicom elemenata, CAS verzija, Handbook of Chemistrv and Physics, 75. izd., unutrašnje korice, a specifične funkcionalne grupe su generalno đefinisane kao što je tamo opisano. Pored toga, opšti principi organske hernije, kao i specifične funkcionalne grupe i reaktivnosti, su opisani u Organic Chemistry, Thomas Sorrell. Universitv Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry. 5. izdanje. John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3. izdanje, Cambridge University Press, Cambriđge, 1987.
[0012]Ukoliko nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture takođe treba da obuhvate sve izomerne (npr. enantiomeme, dijastereomerne, i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki centar asimetrije. Z i E izomere za dvostruke veze, i Z i E konformacione izomere. Zbog toga se kako pojedinačni stereohemijski izomeri, tako i enantiomerne, dijastereomerne, i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih jedinjenja nalaze u okviru pronalaska. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi tautomemi oblici jedinjenja prema pronalasku su u okviru pronalaska. Dodatno tome, ukoliko nije drugačije navedeno, strukture koje su ovde prikazane takođe treba da obuhvate jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju predmetne strukture, uključujući zamenu vodonika sa deuterijumom ili tricijumum, ili zamenu ugljenika sa ugljenikom obogaćenim sa<l3>C- ili<14>C su u okviru ovog pronalaska. Takva jedinjenja su korisna kao analitička sredstva, kao probe u biološkim testovima, ili kao terapeutski agensi u skladu sa predmetnim pronalaskom. [0013JKada je poželjan poseban enantiomer, u nekim primerima izvođenja on može biti pripremljen u suštini bez odgovarajućeg enantiomera, a takođe može biti naveden kao "optički obogaćen." "Optički obogaćen," kada se ovde koristi, znači da se jedinjenje sastoji od znatno većeg udela jednog enantiomera. U izvesnim primerima izvođenja jedinjenje se sastoji od najmanje oko 90 tež. % željenog enantiomera. U drugim primerima izvođenja jedinjenje se može sastojati od najmanje oko 95%, 98%, ili 99 tež. % željenog enantiomera. Poželjni enantiomeri mogu biti izolovani iz racemskih smeša bilo kojim metodom poznatim stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, uključujući hiralnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC), i formiranje i kristalizaciju hiralnih soli ili dobijanje asimetričnim sintezama. Vidi, na primer, Jacques et al., Enantiomers. Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nevv York, 1981);Wilen, et al.. Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel. E.L. Stereochemistrv of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, str. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
[0014]Izraz "heteroatom" označava jedan ili više kiseonika. sumpora, azota, fosfora, ili silicijuma (uključujući bilo koji oksidizovani oblik azota. sumpora, fosfora, ili silicij uma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati, na primer, N (kao u 3,4-dihiđro-2//-pirolilu). NH (kao u pirolidinilu) ili NR" (kao u N-supstituisanom pirolidinilu)).
[0015]Kada se ovde koristi, "direktna veza" ili "kovalentna veza" se odnosi na jednostruku, dvostruku ili trostruku vezu. U izvesnim primerima izvođenja, "direktna veza" ili "kovalentna veza" se odnosi na jednostruku vezu.
[0016]Kada se ovde koriste, izrazi "halo" i "halogen" se odnose na atom izabran između fluora (fluoro, -F), hlora (hloro, -Cl), broma (bromo, -Br), i joda (jodo, -I).
[0017]Izraz "alifatik" ili " alifatična grupa", kada se ovde koristi, označava ugljovodoničnu grupu koja može biti sa linearnim lancem (tj. nerazgranatim), razgranatim. ili cikličnim (uključujući kondenzovani, premošćeni. i spiro-kondenzovani policiklični) i može biti potpuno zasićena ili može sadržati jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koja nije aromatična. Osim ako nije drugačije navedeno, alifatične grupe sadrže od 1-6 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alifatične grupe sadrže 1-4 atoma ugljenika, a u nekim drugim primerima izvođenja alifatične grupe sadrže 1-3 atoma ugljenika. Podesne alifatične grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na linearne ili razgranate, alkil, alkenil, i alkinil grupe, i njihove hibride, kao što su (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil.
[0018]Izraz "nezasićeni", kada se ovde koristi, znači da grupa ima jednu ili više jedinica nezasićenja.
[0019]Izrazi "cikloalifatik", "karbocikl". "karbociklil", "karbociklo", ili "karbociklični", kada se koriste sami ili kao deo veće grupe, se odnose na zasićene ili delimično nezasićene ciklične alifatične monociklične ili biciklične prstenaste sisteme, kao što je ovde opisano, koji imaju od 3 do 10 članova, pri Čemu je alifatični prstenasti sistem opciono supstituisan kao što je gore defmisano i ovde opisano. Cikloalifatične grupe obuhvataju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikioheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklooktil, ciklooktenil, i ciklooktadienil. U nekim primerima izvođenja, cikloalkil ima 3-6 ugljenika. Izrazi "cikloalifatik", "karbocikl", "karbociklil", "karbociklo", ili "karbociklični" takođe obuhvataju alifatične prstenove koji su kondenzovani sa jednim ili više aromatičnih ili nearomatičnih prstenova, kao što su dekahidronaftil, tetrahidronaftil. dekalin, ili biciklo[2.2.2]oktan, pri čemu je radikal ili tačka vezivanja na alifatičnom prstenu.
[0020]Kada se ovde koristi, izraz "cikloalkilen" se odnosi na bivalentnu cikloalkil grupu. U izvesnim primerima izvođenja, cikloalkilen grupa je 1.1-cikloalkilen grupa (tj. spiro-kondenzovani prsten). Primeri 1,1-cikloalkilen grupa obuhvataju
U drugim primerima izvođenja, cikloalkilen grupa je 1,2-cikloalkilen grupa ili 1,3-cikloalkilen grupa. Primeri 1,2-cikloalkilen grupa obuhvataju
Slično tome, izraz "karbociklilen" se odnosi na bivalentnu karbocikličnu grupu.
[0021]Izraz "alkil," kada se ovde koristi, se odnosi na zasićene, ugljovodonične radikale sa linearnim ili razgranatim lancem dobijene od alifatične grupe koja sadrži između jedan i šest atoma ugljenika uklanjanjem samo jednog atoma vodonika. U nekim primerima izvođenja, alkil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 1-5 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, upotrebljena alkil grupa sadrži 1-4 atoma ugljenika. U nekim drugim primerima izvođenja, alkil grupa sadrži 1-3 atoma ugljenika. U još jednom drugom primeru izvođenja. alkil grupa sadrži 1-2 ugljenika. Primeri alkil radikala obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sek-butil. sek-pentil, izo-pentil. terc-butil, n-pentil, neopentil, n-heksil, sek-heksil, n-heptil. n-oktil. n-decil. n-undecil, dodecil, i slično.
[0022] Izraz "alkenil," kada se ovde koristi, označava monovalentnu grupu dobijenu od alifatične grupe sa linearnim ili razgranatim lancem koja ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik uklanjanjem samo jednog atoma vodonika. U izvesnim primerima izvođenja, alkenil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 2-6 atoma ugljenika. U izvesnim primerima izvođenja, alkenil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 2-5 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkenil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 2-4 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, upotrebljena alkenil grupa sadrži 2-3 atoma ugljenika. Alkenil grupe obuhvataju, na primer, etenil, propenil, butenii, l-metil-2-buten-l-il, i slično.
[0023] Izraz "alkinil," kada se ovde koristi, se odnosi na monovalentnu grupu dobijenu od alifatične grupe sa linearnim ili razgranatim lancem koja ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik uklanjanjem samo jednog atoma vodonika. U izvesnim primerima izvođenja, alkinil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 2-6 atoma ugljenika. U izvesnim primerima izvođenja, alkinil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 2-5 atoma ugljenika. U nekim primerima izvođenja, alkinil grupa upotrebljena u pronalasku sadrži 2-4 atoma ugljenika. U sledećem primeru izvođenja, upotrebljena alkinil grupa sadrži 2-3 atoma ugljenika. Reprezentativne alkinil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, etinil, 2-propinil (propargil), 1-propinil, i slično.
[0024] Izraz "aril" kada se koristi sam ili kao deo veće grupe kao u "aralkil". "aralkoksi". ili "ariloksialkil", se odnosi monociklične i biciklične prstenaste sisteme koji imaju ukupno od pet do 10 Članova prstena, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i pri čemu svaki prsten u sistemu sadrži od tri do sedam članova prstena. Izraz "aril" se može koristiti umesto izraza "aril prsten" i obratno. U izvesnim primerima izvođenja predmetnog pronalaska, "aril" se odnosi na aromatični prstenasti sistem koji sadrži, ali nije ograničen na, fenil, bifenil, naftil, antracil i slično, koji mogu nositi jedan ili više supstituenata. Takođe je u okvir izraza "aril", kada se ovde koristi, uključena grupa u kojoj je aromatični prsten kondenzovan sa jednim ili više nearomatičnih prstenova, kao što su indanil ftalimidil, naftimidil, fenantriidinil, ili tetrahidronaftil. i slično. Izraz "arilen" se odnosi na bivalentnu aril grupu.
[0025] Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", kada se koriste sami ili kao veo veće grupe, npr. "heteroaralkil", ili "heteroaralkoksi", se odnose na grupe koje imaju od 5 do 10 atoma u prstenu, a prvenstveno 5, 6, ili 9 atoma u prstenu; koje imaju 6. 10. ili14 kelektrona deljenih u cikličnom području; i koje imaju, pored atoma ugljenika. od jedan do pet heteroatoma. Izraz "heteroatom" se odnosi na azot, kiseonik, ili sumpor, i obuhvata bilo koji oksidirani oblik azota ili sumpora, i bilo koji kvaternizovani oblik baznog azota. Heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja limitation, tienil, furanil. pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil. oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazoiil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinih naftiridinil, i pteridinil. Izrazi "heteroaril" i "heteroar-", kada se ovde koristi, takođe obuhvataju grupe u kojima je heteroaromatični prsten kondenzovan sa jednim ih više od sledećih: aril, cikloalifatičnih, ili heterociklil prstenova. Neograničavajući primeri obuhvataju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil. kinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4//-hinoiizinil, karbazolil, akridinii, fenazinil. fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, i pirido[2,3-b]-l,4-oksazin-3(4H)-on. Heteroaril grupa može biti mono- ili biciklična. Izraz "heteroaril" može se koristiti umesto izraza "heteroaril prsten", "heteroaril grupa", ili "heteroaromatični" i obratno, a bilo koji od ovih izraza obuhvata prstenove koji su opciono supstituisani. Izraz "heteroaralkil" se odnosi na an alkil grupu supstituisanu sa heteroarilom. pri čemu su alkil i heteroaril delovi nezavisno opciono supstituisani. Izraz "heteroarilen" se odnosi na bivalentnu heteroaril grupu.
[0026]Kada se ovde koriste, izrazi "heterocikl", "heterociklil". "heterociklični radikal", i "heterociklični prsten" se upotrebljavaju jedan umesto drugog i odnose se na stabilni 4- do 7-člani monociklični ili 7-10-člani biciklični heterociklični radikal koji je zasićen ili delimično nezasićeni, i koji ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više, a prvenstveno od jedan do četiri, heteroatoma, kao što je gore definisano. Kada se koristi u vezi atoma u prstenu koji je heterocikl, onda izraz "azot" obuhvata supstituisani azot. Kao primer, u zasićenom ili delimično nezasićenom prstenu koji ima 0-3 heteroatoma izabranih između kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2//-piroiilu), NH (kao u pirolidinilu), ili<+>NR (kao u A'-supstituisanom pirolidinilu). [0027)Heterociklični prsten može biti vezan za svoju viseću grupu sa bilo kojim heteroatomom ili atomom ugljenika koji rezultuju stabilnom strukturom i bilo koji od atoma u prstenu može biti opciono supstituisan. Primeri takvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterociklični radikala obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, decahidrohinolinil, oksazolidinil. piperazinil, dioksanil. dioksolanil, diazepinil, oksazepinil. tiazepinil, morfolinil, i hinuklidinil. Izrazi "heterocikl". "heterociklil". "heterociklil prsten", "heterociklična grupa", "heterociklična grupa", i "heterociklični radikal". se ovde upotrebljavaju jedan umesto drugog, i takođe obuhvataju grupe u kojima je heterociklil prsten kondenzovan sa jednim ili više aril. heteroaril, ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3//-indolil, hromanil, fenantridinil, 2-azabiciklo[2.2.1]heptanil, oktahidroindolil, ili tetrahidrohinolinil. Heterociklil grupa može biti mono- ili biciklična. Izraz "heterociklilalkii" se odnosi na alkil grupu supstituisanu sa heterociklilom. pri čemu su alkil i heterociklil delovi nezavisno opciono supstituisani. Izraz "heterociklilen" se odnosi na bivalentnu heterocikličnu grupu.
[0028]Kada se ovde koristi, izraz "delimično nezasićen" se odnosi na prstenasti radikal koji sadrži najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu između atoma u prstenu, izraz "delimično nezasićen" treba da obuhvati prstenove koji imaju više mesta nezasićenja. ali ne treba da obuhvate aril ili heteroaril radikale, kao što je ovde definisano.
[0029]Izraz "alkilen" se odnosi na bivalentnu alkil grupu. "Alkilen lanac" je polimetilen grupa, tj. -(CH2)„-, pri čemu nje pozitivni ceo broj, a prvenstveno od 1 do 6. od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2, ili od 2 do 3. Supstituisani alkilen lanac je polimetilen grupa u kojoj su jedan ili više metilenovih atoma vodonika zamenjeni sa supstituentom. Podesni supstituenti obuhvataju one koji su dole opisani za supstituisanu alifatičnu grupu.
[0030]Kao što je ovde definisano. alkilen lanac može biti opciono zamenjen sa funkcionalnom grupom. Alkilen lanac je "zamenjen" sa funkcionalnom grupom kada je jedna interna metilen jedinica zamenjena sa funkcionalnom grupom. Primeri podesnih "prekidajućih funkcionalnih grupa" su ovde opisani u opisu i patentnim zahtevima.
[0031]Generalno, sufiks"-en" se koristi za opisivanje bivalentne grupe. Shodno tome. bilo koji od gornjih izraza može biti modifikovan sa sufiksom "-en" da bi se opisala bivalentna verzija tog radikala. Na primer, bivalentni karbocikl je "karbociklilen", bivalentni aril prsten je "arilen", bivalentni benzen prsten je "fenilen", bivalentni heterocikl je "heterociklilen". bivalentni heteroaril prsten je "heteroarilen", bivalentni alkil lanac je "alkilen", bivalentni alkenil lanac je "alkenilen", bivalent alkinil lanac je "alkinilen", i tako dalje.
[0032]Kao što je ovde opisano, jedinjenja prema pronalasku mogu sadržati "opciono supstituisane" radikale. Generalno, izraz "supstituisan". bilo da mu prethodi izraz "opciono" ili ne, znači da su jedan ili više vodonika pomenutog radikala zamenjeni sa podesnim supstituentom. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, "opciono supstituisana" grupa može imati podesni supstituent na svakoj poziciji u grupi koja se može supstituisati, a kada više od jedne pozicije u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz specifikovane grupe, onda supstituent može biti isti ili drugačiji na svakoj poziciji. Kombinacije supstituenata osmišljenih prema ovom pronalasku su prvenstveno one koje rezultuju formiranjem stabilnih ili hemijski izvodljivin jedinjenja. Izraz "stabilan", kada se ovde koristi, se odnosi na jedinjenja koja se u suštini ne menjaju kada su izložena uslovima koji omogućavaju njihovu proizvodnju, detekciju, i. u izvesnim primerima izvođenja, njihovu rekuperaciju, prečišćavanje, kao i primenu za jednu ili više ovde opisanih namena.
[0033]Podesni monovalentni supstituenti na atomu ugljenika koji se može supstituisati jedne "opciono supstituisane" grupe su nezavisno halogen; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o-40R°; -0-(CH2)o-4C(0)OR°; -(CH2)o-4CH(OR<0>)2; -(CH2)0-4SR<o>: -(CH2)(wPh, koji može biti supstituisan sa R°; -(CH2)o-40(CH2)o-iPh koji može biti supstituisan sa R°: -CH=CHPh, koji može biti supstituisan sa R°; -N02; -CN; -N3; -(CH2)(,.4N(R<0>)2; -(CH2)0.4N(Ro)C(O)Ro; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)o.4N(R<0>)C(0)NR<0>2; -N(R°)C(S)NRS; -(CH2)(mN(Ro)C(0)0R0; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R<a>)C(0)NR°2; -N(R°)N(R<0>)C(0)OR<o>: -(CH2)(MC(0)R<0>: -C(S)R°; -(CH2)0.4C(0)OR°; -(CH2)o.4C(0)SR<0>; -(CH2)0.4C(O)OSiR°3; -(CH2)(MOC(0)R<0>; -OC(O)(CH2)0.4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)o-4SC(0)R°; -(CH2)o.4C(0)NR<0>>; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, - (CH2)(m0C(0)NRo2; -C(0)N(OR°)R°; -C(0)C(0)R°: -C(0)CH2C(0)R°: -C(NOR°)R°; - (CH2)0-4SSR°; -(CH2)o.4S(0)2R<0>;-(CH2)o-4S(0)2OR<0>; -(CH2)mOS(0)2R0; -S(0)2NR°2; - (CH2)o-4S(0)R<0>; -N(R<0>)S(0)2NR°2; -N(R°)S(0)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(0)2R°: - P(0)R°2; -OP(0)R°2; -OP(0)(OR°)2; -SiR°3; -(Cm linearni ili razgranati alkilen)0-N(R<o>)2; ili -(Cm linearni ili razgranati aikilen)C(0)0-N(R°)2, pri čemu svaki R° može biti supstituisan kao što je definisano dole i nezavisno je vodonik. C|.6alifatik, -CH2Ph. -0(CH2)o-iPh. ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili, uprkos gornjoj definiciji, dve nezavisne pojave R°, uzete zajedno sa njihovim reagujućim atomom, odnosno atomima, formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, koji može biti supstutuisan kao što je definisano dole.
[0034]Podesni monovalentni supstituenti na R° (ili prstenu formiranom uzimanjem dve nezavisne pojave R° zajedno sa njihovim reagujućim atomima), su nezavisno halogen, -
(CH2)0-2R<*>, -(haloR<*>), -(CH2)o-2OH, -(CH2)0.2OR\ -(CH2)0.2CH(OR")2; -O(haloR'), -CN, - N3, -(CH2)0.2C(O)R', -(CH2)o.2C(0)OH, -(CH^ClOpR<*>, -(CH2)o.2SR<*.>-(CH2)0-2SH, -
(CH2)0.2NH2, -(CH2)o.2NHR*, -(CH2)a.2NR"2. -N02. -SiR<*>3, -OSiR'j, -C(0)SR<*>. -(C,_ 4 linearni ili razgranati alkilen)C(0)OR". ili -SSR<*>, pri čemu je svaki R<*>nesupstituisan ili ako
mu prethodi "haio", onda je supstituisan samo sa jednim ili više halogena, i nezavisno je izabran između C1.4alifatika, -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh, ili 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili aril prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. Podesni divalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika u R° obuhvataju -O i =S.
[0035|Podesni divalentni supstituenti na zasićenom atomu ugljenika "opciono supstituisane" grupe obuhvataju sledeće: =0, =S, =NNR<*>2. =NNHC(0)R\ =NNHC(0)OR<*>, =NNHS(0)2R\ =NR', =NOR<*>, -0(C(R<*>2))2-30-, ili -S(C(R<*>2))2,3S-. pri čemu je svaka nezavisna pojava R<*>izabrana između vodonika, Cj.6 alifatika koji može biti supstituisan kao što je definisano dole, ili nesupstituisanog 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili aril prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora. Podesni divalentni supstituenti koji su vezani za bliske ugljenike koji se mogu supstituisati "opciono supstituisane" grupe obuhvataju: -0(CR<*>2)2.30-, pri čemu je svaka nezavisna pojava R<*>izabrana između vodonika, Cu, alifatika koji može biti supstituisan kao što je definisano dole, ili nesupstituisanog 5-6-članog zasićenog, delimično nezasićenog, ili arii prstena koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora.
[0036]Podesni supstituenti na alifatičnoj grupi u R<*>obuhvataju halogen, -R\ -(haloR<*>). - OH. -OR\ -O(haloR'), -CN, -C(0)OH, -C(0)OR<*>, -NH2. -NHR<*>. -NR'2, ili -N02. pri Čemu je svaki R<*>je nesupstituisan ili ako mu prethodi "haio". onda je supstituisan samo sa jedim ili više halogena, i nezavisno je C1.4 alifatik, -CH2Ph, -0(CH2)o-]Ph, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0037]Podesni supstituenti na azotu koji se može supstituisati "opciono supstituisane" grupe obuhvataju -R<+>, -NR<+>2, -C(0)R<+>. -C(0)OR<+>, -C(0)C(0)R<+>, -C(O)CH2C(0)R<+>, -S(0)2R\ - S(0)2NR<f>2, -C(S)NR<+>2, -C(NH)NR<+>2, ili -N(R<f>)S(0)2R<+>; pri čemu je svaki R<f>nezavisno vodonik, C|.6alifatik koji može biti supstituisan kao sto je definisano dole. nesupstituisani - OPh, ili nesupstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili, uprkos definiciji gore, dve nezavisne pojave R<+>. uzete zajedno sa njihovim reagujućim atomom, odnosno atomima formiraju nesupstituisani 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. Podesni supstituenti na alifatičnoj grupi uR<h>su nezavisno halogen. -R<*>. -(haloR<*>).
-OH, -OR<*>, -O(haloR'), -CN. -C(0)OH. -C(0)OR<#>, -NH2, -NHR<*>. -NR<*>2, ili -N02, pri čemu je svaki R<*>nesupstituisan ili ako mu prethodi "halo", onda je supstituisan samo sa jednim ili
više halogena, i nezavisno je Cj.4alifatik, -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
3. Opis primera jedinjenja:
[0038]Kao što je gore definisano, L<1>je kovalentna veza ili opciono supstituisana bivalentna grupa izabrana između Cm alkilena, C2-4alkenilena, ili C2.4alkinilena pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u L opciono i nezavisno zamenjene sa -Cy -, -0-. -S-, -N(R')-, - C(O)-, -C(0)N(R<2>)-, -N(R2)C(0)N(R2K -N(R<2>)C(0)-. -N{R<2>)C(0)0-, -OC(0)N(R<2>)-, - S(0)2-, -S(0)2N(R<2>)-, -N(R<2>)S(0)2-, -OC(O)-. ili -C(0)0. pri čemu je R2 onakav kao što je ovde definisano i opisano. U nekim primerima izvođenja, L<1>je kovalentna veza. U izvesnim primerima izvođenja, L1 je jednostruka veza. U nekim primerima izvođenja, L1 je opciono supstituisana Cm alkilen grupa pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u L1 opciono i nezavisno zamenjene sa -O-, -S-. -N(R<2>)-. -C(O)-. -C(0)N(R<2>)-. -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-, - N(R<2>)C{0)-, -N(R<2>)C(0)0-, -OC(0)N(R<2>)-. -S(0)2-, -S(0)2N(R<2>)-, -N(R<2>)S(0)2-, -OC(O)-, ili -C(0)0. U drugim primerima izvođenja, L<1>je opciono supstituisana C2.4alkienilen grupa. U nekim drugim primerima izvođenja, L<1>je opciono supstituisana C2.4alkinilen grupa. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je opciono supstituisani C\. j alkilen, opciono supstituisani C2_3alkilen. ili opciono supstituisani C2-3alkinilen. U izvesnim drugim primerima izvođenja. L<1>je opciono supstituisani -O-C1.3 alkilen. U nekim primerima izvođenja, L1 je opciono supstituisani metilen. U izvesnim primerima izvođenja, L1 je nesupstituisani metilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je propenilen ili propiniien. U izvesnim primerima izvođenja, L1 je opciono supstituisani -0-C2 alkilen. C3 alkilen. ili C3 alkinilen. U nekim primerima izvođenja, L<1>je supstituisan sa opciono supstituisanom grupom izabranom između alkila, cikloalkila, arila, ili heteroarila. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je -0-C2alkilen, C3alkenilen, ili C3alkinilen, pri čemu je L<1>supstituisan sa opciono supstituisanom grupom izabranom između C|.4 alkila, 3-7-članog karbocikličnog prstena, 4-7-članog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota. kiseonika, ili sumpora, fenila, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja. L<1>je -0-C2alkilen. C3alkenilen. ili C3alkinilen, pri čemu je L<1>supstituisan sa metilom, ciklopropilom, oksetanilom, azetidinilom, fenilom, ili piridilom. U izvesnim primerima izvođenja, L' je supstituisan sa -(CH2)o-tC02R° ili -(CH2)o-4CON(R°)2. U izvesnim primerima izvođenja, supstituent naL1 ima R stereohemiju.U izvesnim primerima izvođenja, supstituent na L<1>ima S stereohemiju. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je jedan od sledećih:
pri čemu prsten B je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, i prsten C je 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 azota. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je jedan od sledećih:
[0039]U nekim primerima izvođenja, L<1>sadrži -Cy'-. Kao što je gore definisano, -Cy'- je opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između fenilena, 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog karbociklilena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklilena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroarilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, L1 sadrži fenilen. U nekim primerima izvođenja, L'je fenilen. U nekim primerima izvođenja, L1 sadrži 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklilen. U nekim primerima izvođenja, L<1>sadrži 4-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilen koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je 4-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklilen koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, L<1>sadrži 5-6-člani heteroarilen koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>sadrži 5-6-člani heteroarilen koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora.
[0040]Kao što je gore definisano, A<1>je kovalentna veza ili opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbociklilena, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbociklilena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterociklilena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-Članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterociklilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, fenilen, 8-10-članog bicikličnog arilena, 5-6-Članog monocikličnog heteroarilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroarilena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, A<1>je kovalentna veza. U izvesnim primerima izvođenja. A<1>je jednostruka veza.
[0041]U nekim primerima izvođenja, A<1>je opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između 3-7-člani zasićenog ili delimično nezasićenog karbociklilena. 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbociklilena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterociklilena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterociklilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0042]U nekim primerima izvođenja. A<1>je opciono supstituisani 5-10-člani karbociklilen. U izvesnim primerima izvođenja, A<1>je ciklopentilen ili cikloheksilen. U drugim primerima izvođenja. A1 je opciono supstituisani 5-10-člani heterociklilen. U izvesnim primerima izvođenja, A<1>je oksiranilen, oksetanilen, tetrahidrofuranilen, tetrahidropiranilen, oksepanilen, aziridinilen, azetidinilen, pirolidinilen, piperidinilen, azepanilen, tiiranilen. tietanilen, tetrahidrotiofenilen, tetrahidrotiopiranilen, tiepanilen. đioksolanilen. oksatiolanilen, oksazolidinilen, imidazoliđinilen, tiazolidinilen, ditiolanilen, dioksanilen, morfolinilen, oksatianilen, piperazinilen. tiomorfolinilen, ditianiien, đioksepanilen, oksazepanilen, oksatiepanilen, ditiepanilen. diazepanilen, dihidrofuranonilen. tetrahidropiranonilen, oksepanonilen, pirolidinonilen, piperidinonilen, azepanonilen, dihidrotiofenonilen, tetrahidrotiopiranonilen, tiepanonilen, oksazolidinonilen, oksazinanonilen, oksazepanonilen. dioksolanonilen. dioksanonilen, dioksepanonilen, oksatiolinonilen, oksatianonilen, oksatiepanonilen, tiazolidinonilen, tiazinanonilen. tiazepanonilen, imidazolidinonilen, tetrahidropirimidinonilen, diazepanonilen. imidazolidindionilen, oksazolidindionilen, tiazolidindionilen, dioksolandionilen. oksatiolandionilen, piperazindionilen. morfolindionilen. tiomorfolindionilen. tetrahidropiranilen, tetrahidrofuranilen, morfolinilen. tiomorfolinilen, piperidinilen, piperazinilen, pirolidinilen. tetrahidrotiofenilen, ili tetrahidrotiopiranilen.
[0043]U nekim primerima izvođenja. A1 je opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između fenilena, 8-10-članog bicikličnog arilena, 5-6-ćlanog heteroarilena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroarilena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, A<1>je fenilen. U nekim primerima izvođenja, A<1>je 8-10-člani arilen. U drugim primerima izvođenja, A<1>je 5-10-člani heteroarilen. U izvesnim primerima izvođenja. A<1>je 5-6-člani heteroarilen. U izvesnim primerima izvođenja, A<1>je tienilen, furanilen, pirolilen, imidazolilen, pirazolilen, triazolilen, tetrazolilen, oksazolilen, izoksazolilen, oksadiazolilen, tiazolilen, izotiazolilen, tiadiazolilen, piridilen, piridazinilen, pirimidinilen, pirazinilen, indolizinilen, purinilen, naftiridinilen, pteridinilen, indolilen, izoindolilen, benzotienilen. benzofuranilen, dibenzofuranilen, indazolilen, benzimidazolilen, benztiazolilen, hinolilen, izohinolilen, kinolinilen, ftalazinilen, hinazolinilen, hinoksalinilen, 4//-hinoIiziniIen. karbazolilen, akridinilen, fenazinilen, fenotiazinilen, fenoksazinilen. tetrahidrohinolinilen, tetrahidroizohinolinilen, pirido[2,3-bj-l,4-oksazin-3(4H)-onilen, ili hromanilen.
[0044]U izvesnim primerima izvođenja. A<1>je opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između:
[0045]U izvesnim drugim primerima izvođenja. A<1>je opciono supstituisani bivalentni prsten izabran između:
[0046JKao što je gore definisano, L<2>je kovalentna veza, alkilidenilen, ili opciono supstituisani alkilen lanac pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u L2 opciono i nezavisno zamenjene sa -O-, -S-, -N(R<2>)-, -C(O)-, -C(0)N(R2)-, -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-, -
N(R<2>)C(0)-, -N(R<2>)C(0)0-, -OC(0)N(R<2>) -. -S(0),-. -S(0),N(R<2>)-. -N(R<2>)S(0)2-, -0C(0)-, ili -C(0)0-, pri čemu je R<2>onakav kao što je ovde definisano i opisano. U nekim primerima izvođenja, L<2>je kovalentna veza. U izvesnim primerima izvođenja, L2 je jednostruka veza. dvostruka veza ili trostruka veza. U izvesnim primerima izvođenja, L<2>je alkilidenilen. U izvesnim drugim primerima izvođenja, L" je -0-. U drugim primerima izvođenja, L' nije Cialkilen zamenjen sa bivalentnim kiseonikom. U nekim primerima izvođenja, L2 je -N(R<2>)-, -S-. -S(O)-, ili -S(0)2-. U drugim primerima izvođenja, L2 je opciono supstituisani alkilen lanac pri čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u L2 opciono i nezavisno zamenjene sa - O-, -S-, -N(R<2>)-, -C(O)-, -C(0)N(R<2>)-. -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-. -N(R<2>)C(0)-, -N(R<2>)C(0)0-, - OC(0)N(R<2>)-, -S02-, -S02N(R<2>)-, -N(R<2>)S02-, -OC(O)-. ili -C(0)0-, U nekim primerima izvođenja, L<2>je opciono supstituisani Cm alkilen. U izvesnim primerima izvođenja. L2 je metilen.
[0047]Kao što je gore definisano, prsten A2 je 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični karbociklični prsten, 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični karbociklični prsten, 4-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, fenil prsten. 8-10-člani biciklični aril prsten, 5-6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika. ili sumpora, ili 10-16-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični triciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, pri čemu je prsten A2 opciono supstituisan sa 1 -4 R<x>grupe, pri čemu je R<x>onakav kao što je ovde definisano i opisano.J0048]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i je izabran između fenila, 8-10-Članog bicikličnog aril prstena, 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1 -4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. [0049JU izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani Cr.io biciklični aril prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani fenil prsten. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A? je 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, [0050JU nekim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 4-7-člani zasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima i-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 7-10-člani zasićeni biciklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5.6- ili 6,6-kondenzovani zasićeni biciklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora.
[0051]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota ili kiseonika. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0052]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota. kiseonika. ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota. kiseonika. ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 6-Člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota ili kiseonika. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6-ćlani zasićeni monociklični prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0053]Primeri grupa prstena A2obuhvataju opciono supstituisane oktahidroazocinil, tiociklopentanil, tiocikloheksanil. pirolidinil. piperidinil. piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiofenil, ditiolanii, tetrahidrofuranil. tetrahidropiranil, dioksanil, tioksanil, morfolinil, oksatiolanil, imidazolidinil, oksatiolanil, oksazolidinil, ili tiazolidinil grupe.
[0054]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2 jc opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1 atom azota, i dodatni heteroatom izabran između sumpora ili kiseonika. Primeri grupa prstena A2obuhvataju opciono supstituisani pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tienil, furanil. tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil. oksazolil, izoksazolil, ili oksadiaziolil.
[0055]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 azota. U drugim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azota. U nekim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 2 azota. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6-Člani heteroaril prsten koji ima 1 azot. Primeri grupa prstena A2obuhvataju opciono supstituisani piridinil. pirimidinil. pirazinil, piridazinil. triazinil, ili tetrazinil.
[0056]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5-6-člani delimično nezasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisana tetrahidropiridinil grupa. U nekim primerima izvođenja, prsten A? je opciono supstituisani 7-10-člani delimično nezasićeni biciklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora.
[0057]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A^e opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima I heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani indol. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5.6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani azaindol. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je inđazol. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 5,6-konđenzovani heteroaril prsten koji ima 3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0058]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je hinolin. Prema jednom aspektu, prsten A2je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je hinazolin ili hinoksalin.
[0059]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 10-16-člani zasićeni triciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A2je opciono supstituisani 10-16-člani delimično nezasićeni triciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisani 10-16-člani aromatični triciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0060]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A2 je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između:
pri čemu je svaki R<x>na azotu nezavisno vodonik ili C1.4alkil. U nekim primerima izvođenja, ugljenik na jednom od gore prikazanih prstenova je supstituisan sa R\ U izvesnim drugim primerima izvođenja, A2 je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između:
pri čemu je svaki R<x>na azotu nezavisno vodonik ili C1.4alkil i svaki R' je nezavisno vodonik ili Cm alkil, ili dva R' na istom azotu uzeta zajedno sa reagujućim azotom formiraju 4-7-člani
heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, ugljenik na jednom od gore prikazanih prstenova je supstituisan sa R\
[0061]U izvesnim primerima izvođenja, A2 je
U izvesnim primerima izvođenja, A2je opciono supstituisan sa 1-4 Rx grupe i izabran je između
pri čemu je svaki R<x>na azotu nezavisno vodonik ili Cm alkil.
[0062] U izvesnim primerima izvođenja, A2 je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između
[0063] Kao što je gore definisano, svaki R<x>je nezavisno -R, opciono supstituisani alkilidenil, okso, -halo, -N02, -CN, -OR, -SR, -N(R')2. -C(0)R, -C02R, -C(0)C(0)R. -C(0)CH2C(0)R. - S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, -OC(0)R, -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2, -
N(R')OR, -N(R')C(=NR<*>)N(R')2, -C(=NR')N(R')2. -C=NOR. -NlR'JCCOJNtR'b. -
N(R')S(0)2N(R,)2, -N(R')S(0)2R, ili -OC(0)N(R')2. U nekim primerima izvođenja, R<x>je -R. U izvesnim primerima izvođenja, R\je vodonik. U izvesnim primerima izvođenja, Rx je opciono supstituisani alkilidenil. U izvesnim primerima izvođenja, Rx je alkilidenil supstituisan sa heteroaril grupom. U nekim primerima izvođenja, Rx je Cm alkil. U izvesnim primerima izvođenja, R" je metil. U nekim primerima izvođenja, R<x>je -N(R')2. U izvesnim primerima izvođenja, Rx je -NH2. U izvesnim primerima izvođenja, Rx je -NH(R'). U nekim primerima izvođenja, R<x>je -C(0)N(R')2. U izvesnim primerima izvođenja, Rx je - C(0)NH(R'). U izvesnim primerima izvođenja. R<x>je -C(0)NH(Cm alkil). U izvesnim primerima izvođenja, R<x>je -C(0)NH(cikloalkil). U nekim primerima izvođenja, R<x>je 4-7-člana heterociklična grupa koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R<x>je 4-7-člana heterociklična grupa koja ima l azot. U izvesnim primerima izvođenja, R<x>je azetidinil. U izvesnim primerima izvođenja. R<x>je okso. U nekim primerima izvođenja, Rx je -N(R')OR. U izvesnim primerima izvođenja, Rxje -NHOCH3.
[0064]Kao što je gore definisano, 1/ je kovalentna veza ili opciono supstituisani Cm alkilen lanac, pri Čemu su jedna ili više metilenskih jedinica u V opciono i nezavisno zamenjene sa - O-, -S-, -N(R<2>)-, -C(O)-, -C(0)N(R<2>)-, -N(R<2>)C(0)N(R<2>)-. -N(R<2>)C(0)-, -N(R<2>)C(0)0-, - OC(0)N(R<2>)-, -S02-, -S02N(R<2>)-, -N(R<2>)S02-, -OC(O)-. ili -C(0)0-, pri čemu je R<2>onakav kao stoje ovde definisano i opisano. U nekim primerima izvođenja, L<3>je kovalentna veza. U izvesnim primerima izvođenja, L3 je jednostruka veza. U nekim primerima izvođenja, LJ je opciono supstituisani Cm alkilen. U nekim primerima izvođenja, L<3>je nesupstituisan. U nekim primerima izvođenja, L3 je opciono supstituisani metilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<3>je nesupstituisani metilen. U izvesnim drugim primerima izvođenja. L3 je supstituisani metilen. U izvesnim primerima izvođenja, L"je metilen supstituisan sa metilom ili etilom. U izvesnim primerima izvođenja, supstituent na L<3>ima R stereohemiju. U izvesnim primerima izvođenja, supstituent na L<3>ima S stereohemiju. U izvesnim primerima izvođenja, L3je
[0065]Kao što je gore definisano, prsten A? je opciono supstituisani prsten izabran između 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbocikličnog prstena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota. kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, fenil prstena, 8-10-članog bicikličnog aril prstena, 5-6-članog monocikličnog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0066]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 8-10-člani biciklični aril prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani fenil prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten Ajje đklopropil prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten Ajje opciono supstituisani ciklopentil prsten. LI nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani cikloheksil prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani cikloheptii prsten.
[0067]U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 4-člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1 heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je oksetan. LI nekim primerima izvođenja, prsten A3je azetidin. U nekim primerima izvođenja, prsten Ajje opciono supstituisani 5-6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 7-10-člani zasićeni biciklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A;je opciono supstituisani 5,6- ili 6,6-kondenzovani zasićeni biciklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0068]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota ili kiseonika. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0069]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A 3 je opciono supstituisani 6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota. kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 6-Člani zasićeni monociklični prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota ili kiseonika. U izvesnim primerima izvođenja, prsten Ajje opciono supstituisani 6-člani zasićeni monociklični prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0070]Primeri grupa prstena A3 obuhvataju opciono supstituisani oktahiđroazocinil, tiociklopentanil, tiocikloheksanil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiofenil, ditiolanil, tetrahi dro furanil. tetrahidropiranil, dioksanil, tioksanil, morfolinil, oksatiolanil, imidazolidinil, oksatiolanil, oksazolidinil. ili tiazolidinil.
[0071]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 5-Člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima i atom azota, i dodatni heteroatom izabran između sumpora ili kiseonika. Primeri grupa prstena A3obuhvataju opciono supstituisanu pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, tienil, furanil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, ili oksadiaziolil grupu.
[0072]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 azota. U drugim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 azota. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 2 azota. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1 azot. Primeri grupa prstena A3obuhvataju opciono supstituisani piridinil. pirimidinil, pirazolil, pirazinil, piridazinil, triazinil, iii tetrazinil.
[0073]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5-6-člani delimično nezasićeni monociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisana tetrahidropiridinil grupa. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 7-10-člani delimično nezasićeni biciklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0074]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je indolin prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je tetrahidroizohinolin prsten. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je benzoksazol ili benzimidazol. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je hinolin prsten. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 heteroatom nezavisno izabran između azota. kiseonika, ili sumpora.
[0075]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A?je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 heteroatom nezavisno izabran između azota, kiseonika, ili sumpora. Prema jednom aspektu, prsten A3je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota. kiseonika, ili sumpora.
[0076]U izvesnim primerima izvođenja, prsten Ajje fenil. 8-10-člani biciklični aril prsten, 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, pri čemu je prsten A3opciono supstituisan sa jednom ili više halo ili alkil grupa.
[0077] U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je opciono supstituisani fenil. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je supstituisan sa najmanje jednim halogenom. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3 je supstituisan sa najmanje jednim fluorom. U drugim primerima izvođenja, prsten A3je supstituisan sa najmanje jednom hlorom. U drugim primerima izvođenja, prsten A3 je supstituisan sa najmanje jednom alkil grupom. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je supstituisan sa najmanje jednom trifluorometil grupom. U drugim primerima izvođenja, prsten A3 je supstituisan sa najmanje jednom metoksi grupom. U nekim primerima izvođenja, prsten A3je supstituisan na para poziciji. U nekim primerima izvođenja, prsten A3 je supstituisan na meta poziciji. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je jedan od sledećih:
[0078]Kao što je gore definisano. X je -C(O)- ili -S(0)2-. U izvesnim primerima izvođenja. X je -C(O)-. U drugim primerima izvođenja, X je -S(0)2-.
[0079]Kao što je gore definisano, prsten A4je 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora; pri čemu je bilo koji ugljenik koji se može supstituisati na prstenu A4opciono supstituisan sa R<J>, R<4>, ili R<5>, i bilo koji azot koji se može supstituisati na prstenu A<4>je opciono supstituisan sa R<6>, pri čemu su R<3>, R<4>. R'\ i R<6>onakvi kao što je definisano i ovde opisano. Prosečan stručnjak iz odgovarajuće oblasti će shvatiti da je eksplicitni azot prstena A4alfa za metin, tj. tačka vezivanja prstena A4za -L'-NH-.
[0080]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A4j'e opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. Prema jednom aspektu, prsten A4 je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1 heteroatom izabran između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 5-člani heteroaril prsten koji ima 1 azot, i dodatni heteroatom izabran između sumpora ili kiseonika. Primeri grupa prstena A4obuhvataju opciono supstituisani pirolii, pirazolil, imidazolil. triazolil, tetrazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, ili oksadiaziolil.
[0081]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 azota. U drugim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-2 atoma azota. U nekim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 6-člani heteroaril prsten koji ima 2 azota. Primeri A4grupa obuhvataju opciono supstituisani piridinil, pirimidinil. pirazolil, pirazinil, piridazinil. triazinil, ili tetrazinil.
[0082]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 8-10-člani aromatični biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 5,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 azot.
[0083]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 6.6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 6.6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 azota. U drugim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 azot. U nekim primerima izvođenja, Rin A4je hinolin prsten. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 6,6-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 2 azota.
[0084]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 5.5-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 5.5-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, prsten A*je opciono supstituisani 5.5-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 azot. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4 je opciono supstituisani 5,5-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 2 azota. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je opciono supstituisani 5,5-kondenzovani heteroaril prsten koji ima 1 azot i 1-2 druga heteroatoma izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0085]U nekim primerima izvođenja, prsten A4 je izabran između:
[0086]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4ima formulu:
pri čemu R<3>i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-Članog zasićenog ili delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0087]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4ima formulu:
pri čemu R<4>i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0088]U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4ima formulu:
pri čemu R 4 1 • R" ^ uzeti zajedno sa svoji*m reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-člani heteroaril kondenzovani prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0089] U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4ima formulu:
pri čemu R<4>i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-člani heteroaril kondenzovani prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0090] U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4ima formulu:
pri čemu R<3>i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-člani heteroaril kondenzovani prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0091J U izvesnim primerima izvođenja, prsten A4je izabran između:
pri čemu:
R3 je vodonik, -Cl, ili -CF3;
R4 je vodonik, -F, -Cl, -Br, -I, C,.6alkil, C,.6alkenil, C,.6alkinil, -CN, -N02, -NH2, -N(R')2. -NHC(0)Ci.6alkil, -C02H -C02C].4alkiL -C(0)N(R')2, -NHS(0)C|.6aIkil, -NHS(0)2C,.5alkil, -SC,.6alkil, -S(0)C,.6alkil, -S(0)2C,.6alkif, -S(0)N(R')2, -S{0)2NtR')2, -CF3, - OCH3, -OCH2CH3, benziloksi, fenil; ili opciono supstituisani 3-5-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma izabrana između azota, kiseonika ili sumpora.
R5 je vodonik, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3ili -NH2;
R6 je vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana između Cm alkila, fenila, ili 5-6-Članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora; i svaki R' je nezavisno vodonik ili C 1.4 alkil. ili dva R' na istom azotu uzeta zajedno sa reagujućim azotom formiraju opciono supstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0092]Kao stoje gore definisano, R'je vodonik ili opciono supstituisani CVcalifatik, ili R<1>i supstituent na prstenu A4 uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-7-člani delimično nezasićeni ili aromatični kondenzovani prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R'je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R'je C|.6aiifatik. U nekim primerima izvođenja, R<1>je Cm alkil. U izvesnim primerima izvođenja. R<1>je metil.
[0093]U nekim primerima izvođenja, R<1>i supstituent na prstenu A4uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-7-člani delimično nezasićeni ili aromatični kondenzovani prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R<1>i supstituent na prstenu A4uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-Članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R<1>i supstituent na prstenu A4 uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju kondenzovani pirimidinon, dihidropirimidinon, dihidropiridinon, ili pirolon.
[0094]Kao što je gore definisano, R<2>je vodonik ili opciono supstituisani Ci^alifatik. U izvesnim primerima izvođenja, R'je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R'je opciono supstituisani C|.(, alifatik. U izvesnim primerima izvođenja, R<2>je C 1.4 alkil. U izvesnim primerima izvođenja, R2 je metil, etil, ili propil.
[0095]Kao što je gore definisano, R<3>je -R, -halo, -N02, -CN. -OR, -SR, -N(R')2, -C(0)R, - C02R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -S(0)R. -S(0)2R. -C(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, - OC(0)R, -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2, -NfR'JOR.-NfR'jCf^NR'MR'h, -C(=NR,)N(R')2, - C=NOR, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')S(0)2N(R')2. -N(R')S(0)2R. ili -OC(0)N(R')2. pri čemu su R i R' onakvi kao što je definisano i ovde opisano, ili R<3>i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, ili R<3>i RA uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, R3 je -R. U izvesnim primerima izvođenja, R<J>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<3>je halo. U nekim primerima izvođenja. R<1>je -OR, -SR, ili -N(R<*>)2. U nekim primerima izvođenja. R'je -C{0)R, -C02R, -C(O)C(0)R, ili - C(0)CH2C(0)R. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -S{0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2, - S(0)2N(R,)2, -OC(0)R, -N(R<*>)C(0)R. -N(R')N(R')2, -N(R')C(=NR')N(R,)2, -C(=NR')N(R')2, - C=NOR, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R,)S(0)2N(R,)2, -N(R,)S(0)2R, ili -OC(0)N(R')2. U izvesnim primerima izvođenja, R<3>je -Cl. U izvesnim primerima izvođenja, R3 je -CF3. U izvesnim primerima izvođenja, R3 je -CN.
[0096] Kao stoje gore definisano. R<4>je -R. -halo. -N02, -CN, -OR. -SR, -N(R')2, -C(0)R, - C02R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R. -S(0)R, -S(0)2R. -CfO)N(R')2, -S(0)2N(R')2. - OC(0)R, -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2. -N(R,)OR,-N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, - C=NOR, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')S(0)2N(R')2, -N(R')S(0)2R, ili -OC(0)N(R')2, pri čemu su R i R' onakvi kao što je definisano i ovde opisano, ili R<J>i R<4>ili R4 i R<3>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, R4 je -R. U izvesnim primerima izvođenja, R4 je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<4>je halo. U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je fluor. U nekim primerima izvođenja, R<4>je Ci^alifatik. U izvesnim primerima izvođenja. R4 je C 1.4 alkil. U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je metil ili etil. U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je opciono supstituisani alkinil. U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je opciono supstituisani alkenil. U nekim primerima izvođenja, R4 je -CN, -N02-NH2, -NHC(0)C,.ftalkiI, -C02H -C02d.4alkil, -C(0)N(R')2, -NHS(0)C,.6alkil, -NHS(0)2CV6alkil. -SC,.6alkii. -S(0)C,.6alkil, -S(0)2C,-6alkil, -S(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, -CF.,. -OCH3. -OCH2CH3, ili benziloksi. U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je halo, -NH2. -CN. -N02, -SC|.4alkil, -S(0)Ci_ialkil. -S(0)2C|. 4 alkil, -S(0)N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, benziloksi, -C(0)N(R')2, ili -NHC(0)C,.4alkil.
U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je -CN, -N02 -SCj^alkil, -S(0)C 1.4 alkil, -S(0)2C|.
4alkil, -S(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ili benziloksi.
[0097] Kao što je gore definisano, R<5>je -R, -haio, -N02. -CN, -OR, -SR. -N(R')2, -C(0)R, - C02R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R. -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2. - OC(0)R, -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR,-N(R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR<*>)N(R')2. - C=NOR, -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')S(0)2N(R')2, -N(R')S(0)2R, ili -OC(0)N(R')2. pri čemu su R i R' onakvi kao što je definisano i ovde opisano, ili R<4>i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, R"je -R. U izvesnim primerima izvođenja, R<5>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<5>je halo. U nekim primerima izvođenja. R<5>je -OR, -SR, ili -N(R')2. U nekim primerima izvođenja, R<5>je -C(0)R, -C02R. -C(0)C(0)R, ili -C(0)CH2C(0)R. U nekim primerima izvođenja, R<5>je -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2. -S(0)2N(R')2, -OC(0)R, -N(R')C(0)R, - N(R')N(R<*>)2, -N(R')C(=NR')N(R,)2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR, -N(R')C(0)N(R')2, - N(R')S(0)2N(R')2, -N(R,)S(0)2R, ili -OC(0)N(R')2. U izvesnim primerima izvođenja, Rf je - OCH3ili -NH2. U izvesnim primerima izvođenja, R~ je -CF3.
[0098] Kao što je gore definisano, svaki R6 je nezavisno -R. -C(0)R, -C02R, -C(0)C(0)R, - C(0)CH2C(O)R, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2, ili -S(0)2N(R')2. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -R. U izvesnim primerima izvođenja. R<6>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<6>je C|.6alifatik. U izvesnim primerima izvođenja, R<6>je C|_4alkil. U izvesnim primerima izvođenja, R<6>je metil. U nekim primerima izvođenja, R<6>je -C(0)R, -C02R, - C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -S(0)R, -S(0)2R. -C(0)N(R,)2, ili -S(0)2N(R')2. U izvesnim primerima izvođenja, R6 je fenil. U nekim primerima izvođenja, R6 je 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R6 je piridil.
[0099] U izvesnim primerima izvođenja, R' i R'uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja. R1 i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju kondenzovani pirimidinon. dihidropirimidinon, dihidropiridinon, ili pirolon.
[0100]U izvesnim primerima izvođenja, R^ i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-Članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R<3>i R4 uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju kondenzovani benzen prsten. U drugim primerima izvođenja, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju kondenzovani 4-7-člani delimično nezasićeni karbociklični prsten. U izvesnim primerima izvođenja, R<3>i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju kondenzovani ciklopenten prsten.
[0101]U izvesnim primerima izvođenja, R<4>i R~uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila. 5-6-članog delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0102]U izvesnim primerima izvođenja, R<3>i R6 uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0103]Kao što je gore definisano, svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana između Ci.6 alifatika, 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbocikličnog prstena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, fenil prstena, 8-10-članog bicikličnog aril prstena. 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R je opciono supstituisana Ci.6alifatična grupa. U izvesnim primerima izvođenja, R je C[.6alkil grupa. U izvesnim primerima izvođenja, R je Cm alkil grupa. U izvesnim primerima izvođenja, R je metil, etil. ili propil. U nekim primerima izvođenja, R je opciono supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R je opciono supstituisana grupa izabrana između 8-10-članog bicikličnog aril prstena, 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0104]Kao što je gore definisano, svaki R' je nezavisno R, ili dve R' grupe na istom azotu uzete zajedno sa reagujućim azotom formiraju opciono supstituisani 4-8-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R' je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R' je opciono supstituisana Ci.6alifatična grupa. U izvesnim primerima izvođenja, R'je Ci.6 alkil grupa. U izvesnim primerima izvođenja, R'je Cm alkil grupa. U izvesnim primerima izvođenja, R' je metil, etil, ili propil. U nekim primerima izvođenja, R' je opciono supstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R' je opciono supstituisana grupa izabrana između 8-10-članog bicikličnog aril prstena. 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-Članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, dve R' grupe na istom azotu uzete zajedno sa reagujućim azotom formiraju opciono supstituisani 4-8-Člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0105JU izvesnim primerima izvođenja, -Ai-L<1->je jedan od sledećih:
[0106]U izvesnim primerima izvođenja, -L<2->A,-L'-je -OCH2CH2-, -CH=CHCH2-, ili -C=C-CH2-. U izvesnim primerima izvođenja, -L<2->Ai-L'- je opciono supstituisani -0-C2 alkilen, C3alkenilen, ili C3alkinilen. U izvesnim primerima izvođenja, -L<2->A|-L<!->je: pri čemu prsten B je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, i prsten C je 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 azota. U izvesnim primerima izvođenja, -L2-Ai-L'-je jedan od sledećih:
[0107]U izvesnim primerima izvođenja, -L<2->A|-L'- je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između:
[0108]U izvesnim primerima izvođenja, A2-L<2->A|- je U izvesnim drugim primerima izvođenja, prsten Aj je
[0109]U nekim primerima izvođenja, -L<3->Prsten Aj je opciono supstituisani benzil. U izvesnim primerima izvođenja, -L<3->Prsten A3je jedan od sledećih:
(0110]Prema jednom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formule
II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri Čemu su L<!>, L<2>, L<3>, A|, prsten A2, prsten A4, X, R" onakvi kao što je gore definisano za formulu I i ovde opisano.
[0111]Prema jednom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formule II iliIl-a:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su L<1>, L<2>, I,\ Ai, prsten A2, prsten A3, R<x>. R<1>, R<3>, R<4>, i R'"1 onakvi kao što je gore definisano za formulu I i ovde opisano. U izvesnim primerima izvođenja, R<3>formule II je vodonik, -Cl, ili -CFj. U izvesnim primerima izvođenja, R<4>je -CN, -N02, -SCMalkil, -SfO)C,.4 alkil, -S(0)2Ci-4 alkil, -S(0)N(R')2, - S(0)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, ili benziloksi, pri čemu je svaki R' nezavisno vodonik ili Ci^alkil. U izvesnim primerima izvođenja, R<3>je vodonik. -OCH3, ili -NH2. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono
supstituisani prsten izabran između 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-Članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, R<1>i R<4>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani prsten izabran između 4-7-Članog zasićenog ili delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U drugim primerima izvođenja, R<4>i R<?>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani prsten izabran između 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0112]U nekim primerima izvođenja, LJ formule II je opciono supstituisani metilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<3>je nesupstituisani metilen. U izvesnim drugim primerima izvođenja, L3 je metilen supstituisan sa metilom. U nekim primerima izvođenja, prsten A3 je opciono supstituisani fenil. U izvesnim primerima izvođenja, prsten A3je fenil supstituisan sa najmanje jednim fluorom na para poziciji ili meta poziciji. U nekim primerima izvođenja, L<l>je opciono supstituisani metilen, propilen, propiniien, ili -O-C1-3 alkilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je opciono supstituisani -O-C2alkilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je opciono supstituisani metilen. U izvesnim primerima izvođenja, L<1>je -CHi-.
[0113]U nekim primerima izvođenja, A| formule li je opciono supstituisana grupa izabrana između:
[0114]U nekim primerima izvođenja, L2 formule Uje kovalentna veza ili metilen. U izvesnim primerima izvođenja, prsten Ai je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između:
pri čemu je svaki R<x>na azotu nezavisno vodonik ili Cm alkil, i svaki R' je nezavisno vodonik ili Cm alkil. ili dva R' na istom azotu uzeta zajedno sa reagujućim azotom formiraju 4-7-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora.
[0115]U nekim primerima izvođenja, L3 formuleH-a jekovalentna veza. U izvesnim primerima izvođenja, Rx formuleH-aje Cm alkil. Cm alkenil, ili Cu4alkinil. U nekim primerima izvođenja, Rx formuleH-a jemetil grupa. U nekim primerima izvođenja.R<x>formuleH-a je<p>ropargil grupa.
[0116] Sledećim aspektom predmetnog pronalaska je realizovano jedinjenje formuleIII:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su L<1>, L<2>, L<3>, Ai, prsten A2, prsten A3, R<1>, R<3>, i R<4>onakvi kao stoje gore definisano za formulu I i ovde opisano.
[0117] Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formule
IV:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je " jednostruka ili dvostruka veza, i L<1>, L<2>, L<3>, Ai, prsten A2, prsten A3, R<3>, i R<4>su onakvi kao što je gore definisano za formulu I i ovde opisano. U izvesnim primerima izvođenja, jedinjenje formule IV je formula IV-a ili IV-b:
[0118]Prema još jednom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formule V:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su L<1>, L,\ L"\ Ai, prsten A2, prsten A3, R<1>, i R<6>onakvi kao Što je gore definisano za formulu I i ovde opisano.
[0119]U izvesnim primerima izvođenja, R6 formule V je C|.4 alkil ili 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. U izvesnim primerima izvođenja, R6 je metil. U izvesnim primerima izvođenja, R<6>je piridil.
[0120]U izvesnim primerima izvođenja, svaki od L<1>,L<2>,L<3>,A|, prstena Aj, prstena A3. prstena A4, R<1>, R<2>,R<3>,R<4>, R\ R<6>, R, i R' je izabran između onih grupa koje su prikazane na Šemama i u primerima koji se nalaze u delu Primeri,infra.
[0121]Prema još jednom drugom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formule VI:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu suL<1>,L<2>, A], prsten A2, X. R<1>, R3,R4iR<6>onakvi kao što je gore definisano za formulu I i ovde opisano.
[0122]Prema još jednom drugom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formuleVII:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su L<1>, L<2>, L<3>, A|, prsten A2, prsten A3, i prsten A4onakvi kao što je gore definisano za formulu I i ovde opisano.
[0123]U izvesnim primerima izvođenja, L3 formuleVII jekovalentna veza. U nekim primerima izvođenja, prsten A<3>formuleVIIje 4-7-člani zasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika ili sumpora. U nekim primerima izvođenja, prsten A3 je 5-6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora. Primeri grupa prstena A<3>obuhvataju opciono supstituisani azetidinil, benzoksazolil, benzimidazolil, tiazolil ili oksazolil.
[0124]Prema još jednom drugom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formuleVIII: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri Čemu n je 0 ili 1, i pri čemu su L<1>, L<2>, L\ A\, prsten A2, prsten A3, R<J>i R<4>onakvi kao stoje gore definisano za formulu I i ovde opisano. U nekim primerima izvođenja formuleVIII,n je 0. U nekim primerima izvođenja formule
VIII, nje 1.
[0125JPrema još jednom drugom aspektu, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje formuleVIII:
ili njegova farmaceutski prihvatlji va so, pri čemu je ~ jednostruka ili dvostruka veza, n je 0 ili 1, i pri čemu su X, L<1>,L<2>,L"\Ai, prsten Ai, prsten A3, i R1 onakvi kao što je gore definisano za formulu I i ovde opisano. U nekim primerima izvođenja formuleIX,n je 0. U nekim primerima izvođenja formuleIX,nje 1.
[0126] U nekim primerima izvođenja, predmetnim pronalaskom su realizovana sledeća jedinjenja:
U izvesnim primerima izvođenja, predmetnim pronalaskom su realizovana sledeća jedinjenja:
4. Metode
[0127] Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom su realizovana jedinjenja za smanjenje PDK.1 katalitičke aktivnosti, a on sadrži dovođenje u kontakt PDK1 kinaze sa efektivnom količinom jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Zbog toga su predmetnim pronalaskom realizovana jedinjenja za inhibiciju PDK1 katalitičke aktivnosti dovođenjem u kontakt PDK1 kinaze sa realizovanim jedinjenjem. (0128]PDK1 katalitička aktivnost, kada se ovde koristi, se odnosi na katalitičku aktivnost PDK1 kinaze. Shodno tome, kada se PDK1 katalitička aktivnost smanjuje u prisustvu realizovanog jedinjenja, onda se fosforilacija PDK1 supstrata (npr. Akt) smanjuje u odnosu na stepen fosforilacije u prisustvu predmetnog jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, IC50predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je manji od 1 uM. U drugim primerima izvođenja, IC50predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je manji od 500 nM. U drugim primerima izvođenja, [C50predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je manji od 100 nM. U drugim primerima izvođenja.
[C50 predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je manji od 10 nM. U drugim primerima izvođenja. IC50 predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je manji od 1 nM. U drugim primerima izvođenja. IC50 predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je od 0.1 nM do 10 uM. U drugim primerima izvođenja, IC50 predmetnog jedinjenja protiv PDK.1 je od 0.1 nM do 1 uM. U drugim primerima izvođenja, IC50predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je od 0.1 nM do 100 nM. U drugim primerima izvođenja, IC50 predmetnog jedinjenja protiv PDK1 je od 0.1 nM do 10 nM.
{0129]Prema sledećem aspektu, predmetna jedinjenja su korisna za lečenje jedne ili više bolesti, poremećaja, i/ili stanja koja se mogu ublažiti inhibicijom (tj. smanjenjem) PDK1 katalitičke aktivnosti. Kada se ovde koristi, izrazi "lečenje," "leći," i "lečiti" se odnosi na preokretanje, ublažavanje, odlaganje pojave ili inhibiciju napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma, kao što je ovde opisano. U nekim primerima izvođenja, lečenje se može davati posle razvijanja jednog ili više simptoma. U drugim primerima izvođenja, lečenje se može davati u odsustvu simptoma. Na primer, lečenje se može davati pojedincu koji je podložan pre pojave simptoma fnpr. u svetlosti istorije simptoma i/ili u svetlosti genetskih ili drugih faktora podložnosti). Lečenje se takođe može nastaviti posle eliminacije simptoma, na primer, da bi se sprečila ili odložila njihova ponovna pojava.
[0130]U nekim primerima izvođenja, predmetnim pronalaskom su realizovana jedinjenja za primenu u lečenju kancera kod subjekta kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, ovo lečenje obuhvata administraciju subjektu terapeutski efektivne količine predmetnog jedinjenja. Izraz "kancer" obuhvata bolesti ili poremećaje koji uključuju abnormalni rast i/ili proliferaciju ćelija, kao što su gliom. karcinom štitne žlezde, karcinom dojke, kancer pluća (npr. karcinom malih ćelija pluća, karcinom ne-malih ćelija pluća), karcinom želuca, gastrointestinalne stromalne tumore, karcinom pankreasa, karcinom žučnih kanala, karcinom jajnika, karcinom enđometrijuma, karcinom prostate, karcinom bubrežnih ćelija, limfom anaplastičnih velikih ćelija, leukemija (npr. akutna mijeloidna leukemija, leukemija T-ćelija, hronična limfocitna leukemija), multipli mijelom, maligni mezoteliom, malignani melanom, kancer kolona (npr. kolorektalni kancer sa visokom mikrosatelitnom nestabilnosti).
[0131]Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom su realizovana jedinjenja za smanjenje sa PDK1 -posredovane fosforilacije Akt i obuhvata dovođenje PDK1 u kontakt sa predmetnim jedinjenjem u prisustvu Akt. U nekim primerima izvođenja, sa PDK1-posredovana fosforilacija Akt se smanjuje u odnosu na sa PDK1-posredovanu fosforilaciju PKC (npr. PKC izoforme zeta, delta, i/ili teta). U nekim primerima izvođenja, sa PDK1-posredovana fosforilacija Akt se inhibira najmanje 5-, 10-, 50-, 100-, ili 1000-struko u odnosu na sa PDK1-posredovanu fosforilaciju PKC. Primeri testova za određivanje inhibicije sa PDK1 -posredovane fosforilacije Akt su dati dole u Primerima. |0132]U nekim primerima izvođenja, sa PDK1-posredovana fosforilacija Akt je smanjena u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, predmetnim pronalaskom je realizovano jedinjenje za smanjenje sa PDK1-posredovane fosforilacije Akt u ćeliji. U nekim primerima izvođenja, ćelija se dovodi u kontakt sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. U nekim primerima izvođenja, sa PDK1-posredovana fosforilacija Akt se smanjuje u odnosu na sa PDK1-posredovanu fosforilaciju PKC (npr. PKC izoforme zeta, delta, i/ili teta). U nekim primerima izvođenja, sa PDK1-posredovana fosforilacija Akt se inhibira najmanje 5-, 10-, 50-, 100-, ili 1000-struko u odnosu na sa PDK1-posredovanu fosforilaciju PKC. Primeri testova za određivanje inhibicije sa PDK1-posredovane fosforilacije Akt su dati dole u Primerima. U nekim primerima izvođenja, ćelija u kojoj se smanjuje sa PDK1-posredovana fosforilacija Akt je ćelija sisara, kao što je domaća životinja (npr. mačka. pas. konj, krava, itd.) ili čovek.
5.Testovi
[0133]Da bi se razvili korisni PDK1 inhibitori, kandidati inhibitori koji mogu da smanje PDK1 katalitičku aktivnost mogu biti iđentifikovaniin vitro.Aktivnost realizovanih jedinjenja se može testirati primenom metoda koji su poznati u odgovarajućoj oblasti i/ili onim metodama koje su ovde prezentovane.
[0134]Jedinjenja koja smanjuju PDK1 katalitičku aktivnost se mogu identifikovati i testirati korišćenjem biološki aktivne PDK1, bilo rekombinantne ili prirodne. PDK1 se može naći u prirodnim ćelijama, izolovanain vitro,ili ko-izražena ili izražena u ćeliji. Merenje redukcije PDK1 katalitičke aktivnosti u prisustvu inhibitora u odnosu na njenu aktivnost u odsustvu inhibitora se može izvršiti primenom mnoštva metoda koji su poznati u odgovarajućoj oblasti, kao što je test opisan u Primeru 21. Drugi metodi za testiranje aktivnosti PDK1 su takođe poznati u odgovarajućoj oblasti. Izbor odgovarajućih metoda testiranja se nalazi upravo u okviru sposobnosti stručnjaka iz odgovarajuće oblasti.
[0135] Kada je jednom identifikuju jedinjenja koja mogu da smanje PDK1 katalitičku aktivnost, onda se ta jedinjenja mogu dalje testirati u pogledu svoje sposobnosti da selektivno inhibiraju PDKl u odnosu na druge enzime. Inhibicija sa jedinjenjem prema pronalasku se meri primenom standardnihin vitroiliin vivotestova, kao što su oni koji su dobro poznati u odgovarajućoj oblasti ili kao što je ovde opisano na drugim mestima.
[0136] Jedinjenja se mogu dalje testirati u ćelijskim modelima ili životinjskim modelima u pogledu svog svojstva da izazovu detektabilne promene u fenotipu vezane za PDKl aktivnost. Pored ćelijskih kultura, životinjski modeli se mogu primeniti za testiranje inhibitora PDKl u pogledu njihove sposobnosti da leče kancer u životinjskom modelu.
6. Farmaceutske kompozicije
[0137] Prema sledećem aspektu, predmetnim pronalaskom su realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže predmetno jedinjenje opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom (npr. nosačem).
[0138] Predmetne farmaceutske kompozicije sadrže optičke izomere, dijastereomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Na primer, u nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljivu so. Jedinjenje sadržano u farmaceutskoj kompoziciji može biti kovalentno vezano za farmaceutski prihvatljivi nosač. Alternativno tome, jedinjenje prema pronalasku koje je sadržano u farmaceutskoj kompoziciji nije kovalentno vezano za farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0139] "Farmaceutski prihvatljivi nosač," kada se ovde koristi se odnosi na farmaceutske ekscipijense, na primer, farmaceutski, fiziološki, prihvatljive organske, ili neorganske noseće supstance koje su podesne za enteralnu ili parenteralnu primenu. a koje ne reaguju škodljivo sa ekstraktom. Podesni farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju vodu. rastvore soli (kao Što je Ringerov rastvor), alkohole, ulja, želatine i ugljene hidrate, kao što su laktoza, amiloza ili škrob, estri masnih kiselina, hidroksimeticelulozu, i polivinil pirolidin. Takvi preparati mogu biti sterilizovani i, ako je poželjno, pomešani sa pomoćnim materijama, kao što su lubrikanti, konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, emulgatori, soli koje utiču na osmotski pritisak, puferi, boje i/ili arome i slično što ne reaguje škodljivo sa jedinjenjima prema pronalasku.
[0140]Predmetna jedinjenja se mogu davati sama ili se mogu davati pacijentu zajedno sa jednim ili više drugih lekova. Zajedničko davanje treba da obuhvati istovremenu ili sukcesivnu administraciju jedinjenja pojedinačno ili u kombinaciji (više od jednog jedinjenja). U nekim primerima izvođenja, preparati su kombinovani sa drugim aktivnim supstancama (npr. za smanjenje metaboličke degradacije).
A. Formulacije
[0141]Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pripremiti i davati kao mnoštvo različitih oralnih, parenteralnih i topičkih doziranih oblika. U nekim primerima izvođenja, predmetna jedinjenja se daju injekcijom (npr. intravenski, intramuskularno, intrakutano, subkutano, intraduodenalno, ili intraperitonealno). U nekim primerima izvođenja, ovde opisana jedinjenja se daju inhalacijom, na primer, intranazalno. U nekim primerima izvođenja, predmetna jedinjenja se daju transdermalno. Takođe se može osmisliti mnoštvo načina primene (npr. intramuskularno, oralno, transdermalno) za davanje jedinjenja prema pronalasku. Predmetnim pronalaskom su takođe realizovane farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više predmetnih jedinjenja ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa.
[0142]Za pripremanje farmaceutskih kompozicija od predmetnih jedinjenja, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsta materija ili tečnosti. Preparati u čvrstom obliku obuhvataju praškove, tablete, pilule, kapsule, dražeje, supozitorije, i dispersibilne granule. U nekim primerima izvođenja, čvrsti nosač su jedna ili više supstanci. koje takođe mogu delovati kao razređivači, arome, veziva, konzervansi, sredstva za dezintegraciju tableta, ili materijal za kapsuliranje.
[0143]U nekim primerima izvođenja, kada je kompozicija prašak, nosač je fino raspodeljena čvrsta materija u smeši sa fino raspodeljenom aktivnom komponentom. U nekim primerima izvođenja, kada je kompozicija formulisana za tabletu, aktivna komponenta se meša sa nosačem koji ima neophodna vezivna svojstva u podesnim udelima i zatim se komprimuje u željeni oblik i veličinu.
[0144]U nekim primerima izvođenja, realizovani praškovi i tablete sadrže od 5% do 70% aktivnog jedinjenja. Podesni nosači obuhvataju magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakantu, metilcelulozu, natrij um karboksimetilcelulozu, vosak sa niskom tačkom topljenja, i slično. U nekim primerima izvođenja, kompozicija je formulisana za dražeju ili lozengu. U nekim primerima izvođenja. tablete, praškovi, kapsule, pilule, dražeje. i/ili lozenge se upotrebljavaju kao čvrsti dozirani oblici koji su podesni za oralnu administraciju.
[0145]U nekim primerima izvođenja, za pripremanje supozitorija se prvo topi vosak sa niskom tačkom topljenja, kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kakao puter, pa se aktivna komponenta homogeno disperguje u njemu. Rastopljena homogena smeša se onda izliva u kalupe uobičajene veličine, te se ostavlja da se ohladi i očvrsne.
[0146]Preparati u tečnom obliku obuhvataju rastvore, suspenzije, i emulzije, na primer. vodene ili rastvore voda/propilen glikol. U nekim primerima izvođenja, za parenteralnu injekciju tečni preparati mogu biti formulisani u rastvoru u vodenom rastvoru polietilen glikola.
[0147]Kada je potrebna ili poželjna parenteralna primena, onda su posebno podesne smeše sa jedinjenjima prema pronalasku koje su injektibilni, sterilni rastvori, a prvenstveno uljani ili vodeni rastvori, kao i suspenzije, emulzije ili implantati, uključujući supozitorije. Posebno, nosači za parenteralnu administraciju obuhvataju vodene rastvore dekstroze. slani rastvor, čistu vodu, etanol, glicerol. propilen glikol, ulje od kikirikija, susamovo ulje, polioksietilen-blok polimere, i slično. Ampule su podesne jedinične doze. Jedinjenja prema pronalasku se mogu inkorporirati u lipozome ili davati pomoću transdermalnih pumpi ili flastera. Farmaceutske smeše koje su podesne za primenu u predmetnom pronalasku obuhvataju, na primer, one koje su opisane u Pharmaceutical Sciences (17. izd., Mack Pub. Co., Easton. PA) i WO 96/05309.
[0148] Vodeni rastvori koji su podesni za oralnu upotrebu se mogu pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem podesnih boja, aroma, stabilizatora i zgušnjavača. ako je poželjno. Vodene suspenzije koje su podesne za oralnu upotrebu se mogu napraviti dispergovanjem fino raspodeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, i druga dobro poznata sredstva za suspendovanje.
[0149]Takođe su obuhvaćeni preparati u čvrstom obliku namenjeni za konverziju neposredno pre upotrebe u preparate u tečnom obliku za oralnu administraciju. Takvi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije, i emulzije. Ovi preparati mogu sadržati, pored aktivne komponente, boje, arome, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperganse, zgušnjavače, sredstva za poboljšanje rastvorljivosti, i slično.
[0150]U nekim primerima izvođenja, predmetne farmaceutske kompozicije su u obliku jediničnog doziranog oblika. U takvom obliku kompozicija se raspodeljuje dalje u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični dozirani oblik može biti zapakovani preparat, pakovanje koje sadrži diskretne količine farmaceutske kompozicije, kao što su zapakovane tablete, kapsule« i praškovi u bočicama ili ampulama. U nekim primerima izvođenja, jedinični dozirani oblik je sama kapsula, tableta, dražeja, ili lozenga, ili je to odgovarajući broj bilo kojih od pomenutih u zapakovanom obliku. [01511Kvantitet aktivne komponente u jediničnom đoziranom obliku može varirati ili biti podešen od 0.1 mg do 10000 mg, još poželjnije od 1.0 mg do 1000 mg, najpoželjnije od 10 mg do 500 mg, u zavisnosti od specifične primene i potencije aktivne komponente. U nekim primerima izvođenja, realizovane kompozicije sadrže druge kompatibilne terapeutske agense.
[0152]Neka jedinjenja mogu imati ograničenu rastvorljivost u vodi i mogu zahtevati surfaktant ili drugi odgovarajući ko-rastvarač u kompoziciji. Takvi ko-rastvarači obuhvataju: polisorbat 20, 60 i 80, pluronik F-68, F-84 i P-103, ciklodekstrin, i polioksil 35 ricinusovo ulje. Takvi ko-rastvarači se obično upotrebljavaju sa nivoom između oko 0.01 % i oko 2 tež. %.
[0153]U nekim primerima izvođenja, može biti poželjna viskoznost koja je veća od one koju imaju obični vodeni rastvori da bi se smanjila varijabilnost u davanju formulacija, da bi se smanjilo fizičko razdvajanje komponenata suspenzije ili emulzije formulacije i/ili da bi se na neki drugi način poboljšala formulacija. Takvi agensi za povećanje viskoznosti obuhvataju, na primer, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, metil celulozu, hidroksi propil metilcelulozu, hidroksietil celulozu, karboksimetil celulozu, hidroksi propil celulozu, hondroitin sulfat i njegove soli, hijaluronsku kiselinu i njene soli, te kombinacije napred navedenih. Takva sredstva se obično upotrebljavaju sa nivoom između oko 0.01% i oko 2 tež. %.
[0154]Predmetne kompozicije mogu dodatno obuhvatati komponente za obezbeđivanje odloženog oslobađanja i/ili komfora. Takve komponente obuhvataju anjonske mukomimetičke poiimere velike molekulske težine, želirajuće polisaharide i fino raspodeljene supstrate kao nosače leka. Ove komponente su detaljnije razmotrene u US pat. br. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; i 4.861.760.
B. Efektivno doziranje
[0155]Predmetne farmaceutske kompozicije obuhvataju kompozicije u kojima je aktivni sastojak sadržan u terapeutski efektivnoj količini,tj.u količini koja je efektivna za ostvarivanje njegove ciljane svrhe. Aktuelna efektivna količina za specifičnu primenu će zavisiti,inter alia,od stanja koje se leci. U izvesnim primerima izvođenja, kada se vrši administracija u metodama lečenja kancera, predmetne kompozicije će sadržati količinu aktivnog sastojka koja je efektivna za ostvarivanje željenog rezultata (npr. za smanjenje broja ćelija kancera kod subjekta).
[0156]Doziranje i učestanost (jedinične ili višestruke doze) koje se daju sisaru mogu varirati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući bolest koja rezultuje sa povećanom aktivnosti PDKl, bilo da sisar boluje od druge bolesti, kao i njegovog načina primene. veličine, starosti, pola, zdravstvenog stanja, telesne težine, indeksa telesne mase i načina ishrane primaoca; prirode i stepena ispoljavanja simptoma bolesti koja se leči (npr. kancera), vrste istovremenog lečenja, komplikacija bolesti koja se leči ili drugih problema u vezi zdravstvenog stanja. Zajedno sa jedinjenjima prema pronalasku se mogu koristiti i drugi terapeutski režimi ili agensi.
[0157]Za bilo koje ovde opisano jedinjenje, terapeutski efektivna količina se može inicijalno odrediti na osnovu testova sa ćelijskim kulturama. Ciljne koncentracije će biti one koncentracije aktivnog, odnosno aktivnih jedinjenja koje mogu da smanje aktivnost PDKl katalitičke aktivnosti, koja je izmerena, na primer, korišćenjem ovde opisanih jedinjenja.
[0158[Terapeutski efektivne količine za primenu kod ljudi se mogu odrediti na osnovu životinjskih modela. Na primer, doza za ljude se može formuli sati tako da se ostvari koncentracija za koju je bilo utvrđeno daje efektivna kod životinja. Doziranje kod ljudi može biti podešeno praćenjem PDKl inhibicije i podešavanjem doziranja naviše ili naniže, kao što je gore opisano.
[0159]Doziranje može varirati u zavisnosti od zahteva pacijenta i primenjenog jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, doza data pacijentu je dovoljna za ostvarivanje korisne terapeutske reakcije kod pacijenta tokom vremena. Veličina doze će takođe biti određena postojanjem, prirodom i intenzitetom eventualnih neželjenih dejstava. U nekim primerima izvođenja, lečenje se započinje sa manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Posle toga se doziranje povećava sa malim inkrementima sve dok se ne ostvari optimalni efekat pod tim okolnostima. U jednom primeru izvođenja pronalaska, opseg doziranja je od 0.001% do 10% vv/v. U sledećem primem izvođenja, opseg doziranja je od 0.1% do 5% vv/v.
EKVALENTI
[0160]Reprezentativni primeri koji slede su namenjeni da pomognu u ilustrovanju pronalaska, a nisu namenjeni, niti ih treba smatrati ograničavajućim za obim pronalaska. Zaista, različite modifikacije prema pronalasku i mnogi drugi njihovi primeri izvođenja, pored onih koji su prikazani i ovde opisani, će postati jasni stručnjacima iz odgovarajuće oblasti na osnovu kompletnog sadržaja ovog dokumenta, uključujući primere koji slede i reference u naučnoj i patentnoj literaturi koji su citirani u njima. Treba shvatiti da su sadržaji tih citiranih referenci uključeni ovde da bi pomogli ilustrovanje stanja tehnike.
[0161]Treba shvatiti da za ovde opisana dobijanja jedinjenja, kada se primenjuje reverzno fazna HPLC za prečišćavanje jedinjenja, onda jedinjenje može postojati kao mono-, di-, ili tri- so trifluorosirćetne kiseline.
[0162]Dalje treba shvatiti da su predmetnim pronalaskom osmišljena ovde opisana pojedinačna jedinjenja. Kada su pojedinačna jedinjenja koja su navedena kao primeri izolovana i/ili karakterisana kao so, na primer, so trifluorosirćetne kiseline, onda je predmetnim pronalaskom osmišljena slobodna baza soli, kao i druge farmaceutski prihvatljive soli slobodne baze.
[0163]Sledeći primeri sadrže važne dodatne informacije, primere i uputstva koji se mogu prilagoditi praksi ovog pronalaska i njegovim različitim primerima izvođenja i njihovim ekvalentima.
PRIMERI
[0164]Kao što je prikazano dole u Primerima, u izvesnim primerima izvođenja, jedinjenja se pripremaju prema sledećim opštim procedurama. Smatra se, iako metode sinteze i Šeme prikazuju sintezu izvesnih jedinjenja prema predmetnom pronalasku, da se sledeće metode i drugi metodi koji su poznati prosečnom stručnjaku iz odgovarajuće oblasti mogu primeniti na sva jedinjenja i potklase i vrste svakog od ovih jedinjenja, kao što je ovde opisano.
Primer 1
[0165]
[0166]Korak 1: Sinteza 3-(l-(fenilsulfoniI)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)benzaIdehida (Pr. 1.2): Balon napunjen sa 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridinom (1.1. pripremljen metodom opisanim u prijavi VVO2008005457) (3.0 g, 8.9 mmol), bis(pinakolato)diborom (9.0 g, 35.6 mmol), KOAc (1.8 g, 17.8 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.23 g, 0.28 mmol) i DMSO (1 ml) je bio ispran sa azotom. Bio je dodat 1,4-dioksan (30 mL), pa je reakcija bila zagrevana na 90°C tokom 2 h sve dok se nije ohladila do sobne temperature. Bili su joj dodati jedinjenje 3-bromobenzaldehid (5.5 g, 17.8mmol), Pd(dppl)Cl2CH2Cl2(0.23 g, 0.28 mmol), i K3PO4(10 ml, 2M, 0.02mmol), a zatim je zagrevana na 90<C>C pod azotom još 5 h. Ohlađena je do sobne temperature i onda je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Sjedinjeni estarski sloj je bio osušen preko Na2S04i koncentrovan je u vakuumu. Prečišćavanje na silika gelu sa 14% etil acetatom u heksanuje dalo 2.43g jedinjenja 1.2 (58%). ESI-MS (M+H<+>): 363.1. [0167J Sinteza metil-2-aminonikotinata: suspenzija 2-aminonikotinske kiseline (13.8 g, 0.1 mol) i K2C03(27.6 g, 0.2 mol. 2.0 ekv) u DMSO je zagrevana do refluksa, a onda je rastvor bio ohlađen do ambijentalne temperature. Onda je smeši bio dodat jodometan (14.2g, 0.1 mol, 1.0 ekv.) i rastvor je zatim bio mešan tokom 18h. Smeša je onda bila isfiltrirana i koncentrovana. Ostatak je bio isfiltriran kroz podlogu od silike, eluiranjem sa 5/95 (EtOH/CH2Cl2) koji je sadržao 0.1% NH4OH. Rezultujući rastvor je bio koncentrovan, a ostatak je bio suspendovan u Et20, pa je isfiltriran i osušen da bi se dobio metil 2-aminonikotinat(I0.8g, 71%). ESI-MS (M+H<+>): 153.1.
[0168] Korak 2: Sinteza metil 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)benzil-
amino)nikotinata (Pr. 1.3): Rastvor3-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-iljbenzaldehida (1.2) (4.85 g, 13.4 mmol), metil-2-aminonikotinata (2.05 g, 13.4 mmol) i katalizatora monohidrata p-toluensulfonske kiseline (217 mg, 1.34mmol) u refluksujućem toluenu uz odstranjivanje vode korišćenjem Din-Starkove aparature je bio fiksiran sa anhidrovanim Na2S04i 4A molekulskim sitima. Posle 18 h, reakciona smeša je bila ohlađena do ambijentalne temperature, a organski rastvarač je onda bio odstranjen da bi se dobio sirovi proizvod (6.65 g, 13.4 mmol), koji je bio rastvoren u anhidrovanom metanolu i zatim je polako dodavan NaBI ^CN (12.6 g, 20 mmol) na 0°C. Rezultujuća smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 5h. TLC je pokazala da je reakcija bila završena. Organski rastvarač je onda bio odstranjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je zatim bio prečišćen kroz kolonu sa silika gelom (eluiran sa 33% etil acetata u petrol etru) da bi se dobio 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)nikotinat (3.35 g), prinos 51%. ESI-MS (M+H<+>): 499.1.
[0169] Korak3:Sinteza 2-(3-(lH-piroIo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)nikotinske
kiseline (Pr. 1.4):Rastvor 2-(3-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)-nikotinata (3.347g, 6.72 mmol) u mešanom rastvaraču (THF: MeOH: H2O = 3:2:1) je bio polako dodavan LiOH (323 mg, 13.44 mmol) rastvoru. Rezultujuća smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 15h. TLC je pokazala da je reakcija je bila završena. Organski rastvarač je onda bio odstranjen da bi se dobio sirovi proizvod koji je bio prečišćen kroz kolonu sa silika gelom (eluiran sa 33% etil acetata u petrol etru) da bi se dobila 2-(3-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)nikotinska kiselina (1.2g), prinos 52%. ESI-MS (M+H<+>): 345.1.
[0170] Pr. 1.5: Sinteza 2-(3-(lH-piroIo(2,3-b|piridin-3-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida:u rastvor 2-(3-(TH-pirolo[2,3-b]piridin-3-it)benzilamino)nikotinske kiseline (344 mg, 1 mmol) u anhidrovanom DMF (20 ml) je bila ukapana D1PEA (265 mg, 2 mmol). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 30 min., a onda su bili dodati 3,4-difluorobenzilamin (286 mg, 2 mmol) i HATU (760 mg. 2 mmol). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 18h. Pošto se reakcija završila, rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (lOOmg), Prinos 22%. ESI-MS (M+H<+>): 470.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3:9.15-9.30 (m, 2H), 8.16-8.27 (m, 4H), 7.85 (d,lH), 7.70 (s, IH), 7.59 (d, IH), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.08-7.22 (m, 3H), 6.73-6.77 (m, IH). 4.71 (s, 2H), 4.42 (d, 2H). 2.16 (s, IH).
[0171| Primeri 1.6-1.15su bili pripremljeni na analogni način saPr.1.5.
[0172] Sinteza ciklopentilmetanamin hidrohlorida, međuproizvod za Pr. 1.8 i
1.19:Rastvor borana (1 M u tetrahidromranu, 52.7 mL, 52.7 mmol, 1.1 ekv.) je bio ukapavan preko 2h u mešani rastvor ciklopentanekarbonitrila (4.56 g, 47.9 mmol) u suvom tetrahidromranu (20mL). Rezultujući rastvor je refluksovao uz mešanje tokom 18h. Reakcija je bila ohlađena do ambijentalne temperature i pažljivo je bila razređena u malim šaržama sa metanoiom (67mL). Rastvor je bio ohlađen na ledenom kupatilu, a gasoviti hlorovodonik je bio barbotiran kroz rastvor 0.5 h. Reakcija je refluksovala 1.5 h, i isparljive materije su onda bile odstranjene obrtnim uparavanjem in vacuo. Ostatku je bio dodat metanol (50mL), pa je smeša bila obrtno uparena in vacuo. Ovo procedura dodavanja metanola je bila ponovljena dva puta da bi se dobila bela čvrsta materija, koja je bila dalje prečišćena taloženjem iz etanola: etil acetata da bi se dobilo 3.62 g (56%) (ciklopentilmetil) amin hidrohlorida. ESI-MS (M+H<+>): 136.0.
[0173] Primeri 1.16-1.19su bili pripremljeni praćenjem iste sintetičke šeme kaoPr.1.5-1.15polazeći od 5-bromotiofen-2-karbaldehida.
[0174] Pr. 1.20je bio pripremljen na analogni način saPr. 1.5.
Primer 2
[0175|
[0176] Korak 1. Sinteza(S)-2-amino-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida(Pr. 2.1):Rastvoru 2-aminonikotinske kiseline (3g, 21.7 mmol) u DCM (100 ml), su bili dodati HBTU (16.5g, 43.4 mmol, 2.0 ekv), (S)-l-(4-fluorofenila)etanamin (3.02g 21.7mmol. 1.0 ekv.) i TEA (10.97g O.llmol, 5.0 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 18 h. Rastvarač je bio isfiltriran, i odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA=2:1) da bi se dobio željeni proizvod, 4.2 g (prinos: 74%). ESI-MS (M+H<+>): 260.1; 'H NMR (400 MHz, CDjOD)6:8.03 (q, IH), 7.94 (dd, IH), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.66 (dd, IH), 5.16-5.21 (q, IH), 1.53 (d, 3H).
[0177] Korak 2. Sinteza (S)-2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-nikotinamida: Rastvoru (S)-2-amino-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinarnida (2.6g 10 mmol) u 5 mL metanola je bio dodat 5-bromotiofen-2-karbaldehid (2.29g, 12 mmol 1.2ekv) na st. Reakciona smeša je zagrevana do refiuksa i mešana je zatim tokom 16 h. Onda je reakcionoj smeši bilo dodato 10 mL metanola i NaBH4(380 mg, 10 mmol, 1.0 ekv) na st. Reakciona smeša je bila mešana 2 h na st. Rastvarač je bio odstranjen rotacionim uparavanjem, a ostatak je bio prečišćen na hromatografiji sa silika gelom (PE/EA=2:1) da bi se dobio željeni proizvod, 2.48 g, (prinos: 58%). ESI-MS (M+H<+>): 434.0; lH NMR (400 MHz, CD3OD)<)': 8.10 (dd, IH), 7.85 (dd, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 211), 6.81 (d, IH), 6.70 (d, IH), 6.58 (dd, IH), 5.06-5.12 (q, IH). 4.64 (s. 2H), 1.45 (d, 3H).
[0178] Korak 3. (S)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-2-(((5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamida: Balon napunjen sa (S)-2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etir)nikotinamidom (0.58g, 1.4 mmol), 4,4,4',4',5,5.5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolanom) (690 mg, 2.8 mmol. 2.0 ekv), KOAc (248 mg, 2.8 mmol, 2.0 ekv) i [l,l-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (1.2 g, 1.5 mmol. 0.05 ekv) je bio ispran sa azotom. Bili su dodati 1,4-dioksan (20 ml) i DMSO (3 ml) i reakcija je zatim bila mešana na 90°C tokom 2 h. Rastvor je bio ohlađen do st. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA=5:1) da bi se dobilo 540 mg željenog proizvoda (prinos: 61%). ESI-MS (M+H<+>): 482.2;<l>H NMR (400 MHz, CDCI3)* 8.47 (d, IH), 8.23 (dd, IH). 7.57 (dd, IH), 7.47 (dJH), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 3H), 6.51-6.54 (q, IH), 6.22 (s, IH), 5.20 (q, IH), 4.89 (t, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.30 (s, 1211).
[0179] Pr. 2.4: Sinteza N-[(lS)-l-(4-nuorofenil)etil]-2-(l[5-([l,2,4]triazolo[l,5-a|piridin-6-il)tiofen-2-il|metil}amino)piridin-3-karboksamida: Balon napunjen sa jedinjenjem (S)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-2-(((5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamid (58 mg, 1.2 mmol), 6-jodo-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridinom (29 mg, 1.2 mmol, dobijenim prema proceduri opisanoj u WO 2004/072033), 2M K2C03(1.20 mL) i [l,l-bis(difeni!fosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (9.8mg, 0.012 mmol) je bio ispran sa azotom. Bio je dodat 1,4-dioksan (5 mL) i reakcija je zatim bila zagrevana na 90°C tokom 2 h. Rastvor je bio ohlađen đo sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen pomoću prep HPLC da bi se dobio (S)-2-(((5-([l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid (Pr. 2.4, 11 mg, 19.4%). ESI-MS (M+Ff ): 472.1: 'H NMR (400 MHz, CD3OD)S:8.93 (br, III), 8.35 (br, IH), 8.23 (d, IH). 8.01-8.03 (dd, IH), 7.84 (d, IH). 7.69 (d, IH), 7.28-7.31(m, 3H), 7.03 (d, IH), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, IH), 5.06-5.11 (q, IH), 4.77 (s, 2H), 1.44 (d. 311).
[0180] Primeri 2.5 - 2.14su bili pripremljeni na analogni način saPr. 2.4.
Sinteza 6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina, međuproizvoda za Pr. 2.13.1:
[0181]
[0182] Korak 1: Rastvor5-amino-2-hloroizonikolinske kiseline (1.3 g, 7.6 mmol), formimidamida (0.66 g, 15.1 mmol, 2.0 ekv) u AcOH je bio zagrevan na 120°C tokom 4 h, a onda je rastvarač bio odstranjen, te je bila dodata voda i podešen je pH na 8 sa NaHC03, pa je isfiltriran da bi se dobio 6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-on (1.1 g. prinos 81.5%). ESI-MS (M+H<+>): 182.0; 'H NMR (400 MHz, DMSO)6:12.77 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.25 (s. IH), 7.98 (s, IH).
[0183] Korak 2:Rastvor SOCl2 (20 ml), 6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1.81 g, 10 mmol), i DMF (kat količina) je zagrevan do refluksa tokom 2 h. Rastvarači su upareni, a sirovi proizvod je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>): 200.0.
[0184] Korak 3: Gore navedeni proizvod (2 g, 10 mmol) je bio rastvoren u amonijaku (20 ml), pa je reakcija bila mešana na st tokom Ih, i isfiltrirana je da bi se dobio 6-hloropirido[3,4-d]pirimidin-4-amin (1.56 g, 87%). ESI-MS (M+H<+>): 181.0; 'H NMR (400 MHz, DMSO)S:8.93 (s, IH). 8.53 (s, IH), 8.33 (s. 1 H), 8.28 (s. 2H).
Sinteza 2-(6-jodohinazolin-4-ilamino)etanola, međuproizvodazaPr. 2.14:
[0185]
[0186]Rastvoru 4-hloro-6-jodohinazolina (500mg 1.72mmol ) u izopropanolu (15 mL). je bio dodat 2-aminoetanol (213mg, 3.4mmol). Reakciona smeša je bila zagrevana na 100°C tokom 3h. Ohlađena je do sobne temperature, pa su taloži iz reakcione smeše bili sakupljeni i isprani sa petrol etrom da bi se dobio željeni proizvod (326 mg, 60%). ESI-MS (M+H""): 316.0;<!>H NMR (400 MHz, CD3OD)d: 9.35 (br, IH), 8.89 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.15 (d, IH), 7.54 (d, IH), 3.66 (s, 4H).
[0187] Sinteza (S)-2-(((5-(4-hlorohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metiI)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida, međuproizvoda za Pr. 2.15, praćenjem procedure za Pr. 2.4. ESI-MS (M+H<+>): 517.0; 'H NMR (400 MHz, CD3OD)6:6. 21(s IH), 8.97 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.29-8.3l(m, 2H), 8.15 (dd, IH), 8.04 (d, I H), 7.65 (d, I H), 7.32-7.36 (m, 311), 7.02-7.06(m, 3H), 6.61 (dd, IH), 5.24 (q. IH), 4.9 (dd, 2H). 1.58 (d, 3H).
Pr. 2.15: (S)-2-(((5-(4-(2-aminoetilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-ii)metil)amino)-N-( 1 -(4-fluorofenil)etil)nikotinamid:
[0188]
[0189]U balon napunjen sa 10 ml etan-1,2-điaminom je bio dodat (S)-2-(((5-(4-hlorohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid. Reakciona smeša je bila zagrevana na 80°C tokom 2 h. Ohlađena je do st., pa je zatim bio uparen višak etan-1, 2-diamina i prečišćen pomoću prep HPLC đa bi se dobio željeni proizvod (20 mg. 48%). ESI-MS (M+H<+>): 542.0; 'H NMR (400 MHz, CDjOD)<S:8.48 (s. IH), 8.29 (d, IH), 8.19 (dd, IH), 8.05 (dd, IH), 7.96 (dd, IH), 7.72 (d, IH), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.66 (dd, IH), 5.18 (q, IH), 4.83 (s. 2H). 3.93{t, IH), 3.29 (t, IH). 1.53 (d, 3H).
[0190] Primeri 2.16-2.39su bili pripremljeni na analogni način saPr.2.4.
Sinteza međuproizvodanaprimerima2.16 -2.19:
[0191)
[0192] Sinteza 6-bromo-N-metil-3-nitrohinolin-4-amina:Rastvoru 6-bromo-4-hloro-3-nitrohinolina (4.5 g, 15.65 mmol, pripremljen prema proceduri navedenoj uBioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, 18(3), 1027-1030; 2008.) in Et20 (20 ml), je bio polako dodat metanamin (0.58g, 18.8 mmol, 1.2 ekv) na st. Rezultujuća smeša je bila mešana na st tokom 0.5 h, sve dok TLC nije pokazala da je polazni materijal potrošen. Rastvor je bio koncentrovan in vacuo, a zatim je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobio željeni proizvod (4.1 g, 93%). ESI-MS (M H ): 282.0: 'H NMR (400 MHz. CDCI3) c>: 9.35 (s, IH), 8.54 (d, IH), 7.82-7.89 (m, 2H), 9.85 (br, IH), 3.64 (d, 3H).
[0193] Sinteza 6-bromo-N<4->metiIhinoiin-3,4-diamina:smeša 6-bromo-N-meti!-3-nitrohinolin-4-amina (2 g, 7.1 mmol) i Rejni-Ni (0.2 g) u MeOH-THF (1:1, 50mL) je bila mešana pod 1.1 bar H2tokom lh na sobnoj temperaturi. Onda je katalizator bio isfiltriran, pa je filtrat bio uparen do suvog. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE-EA 3:1) da bi se dobio željeni proizvod u vidu zelenkaste čvrste materije (1.78 g, 100%). ESI-MS: 252.0 (M+Hf; 'H NMR (400 MHz, CDC13)^: 8.47 (s. IH), 7.98 (d, IH). 7.82 (d, IH), 7.52 (dd, IH), 3.82 (br, IH), 3.66 (br, IH), 2.98 (d, 3H). [0194| Sinteza 8-bromo-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]hinolin-2(3H)-ona:Rastvoru 6-bromo-N4-metilhinolin-3,4-diamina (1.78 g, 7.06 mmol) u THF je bio dodat CDI (2.28g 14.12mmol) na 0 °C. Postoje reakciona smeša bila mešana tokom 24 h na st, rastvarač je bio uparen, a ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom da bi se dobio željeni proizvod (0.78 g, 39%). ESI-MS (M+H<+>): 278.0; 'H NMR (400 MHz, DMSO-40S:3.77 (d, 3H), 7.73 (dd, IH), 7.93 (d, IH), 8.43 (s, IH), 8.68 (s, IH), 11.65 (s. IH).
[0195] Sinteza 8-bromo-l,3-dimetil-lH-imidazo|4,5-c]hinoIin-2(3H)-ona:Rastvoru 8-bromo-l-metil-lH-imidazo[4,5-c]hinolin-2(3H)-ona (400mg, 1.4mmol) su bili dodati Cs2CO3(420mg, 2.2mmol) i CH3I (410mg, 2.9mmol). Reakciona smeša je bila mešana na st tokom 12h, a zatim je bila isfiltrtrana. Filtrati su bili koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobio proizvod (330mg, 78%). ESI-MS (M+H<+>): 292.0; 'H NMR (400 MHz, CDC1,)S:8.73 (s, IH), 8.38 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.71 (dd, IH), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
[0196] Sinteza 8-bromo-l-metil-lH-imidazo[4,5-c[hinolina:Rastvoru 6-bromo-N4-metilhinolin-3,4-diamina (1.35g, 5.35mmol) u MeOH (30ml) je bio dodat trietoksimetan (1.6g, 10.7mmol). Reakciona smeša je bila mešana na st tokom 3h, a onda je bila koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom da bi se dobio željeni proizvod u vidu smeđe čvrste materije (510mg, 36%). ESI-MS (M+H<+>): 262, 264; 'H NMR (400 MHz, CDC13)£ 9.33 (s, IH), 8.42 (d, IH), 8.17 (d. IH), 7.97 (s, IH), 7.78 (dd, IH), 4.30 (s, 3H).
[0197]8-bromo-l,2-dimetil-lH-imidazo|4,5-c]hinolinje biopripremljenna sličannačinod trietoksietana: ESI-MS (M+H<+>): 276.0; 'H NMR (400 MHz,CDCI3) S:9.23 (s, IH), 8.37(d, IH), 8.12 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 4.15 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
Sinteza međuproizvoda za Pr. 2.20:
[0198]
[0199] Korak 1: Sinteza 4-hloro-5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-piroIo[2,3-d]pirimidina:Suspenziji 4-hloro-5-jođo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (ref. Young, et al. JMC
(2008), 51(13), 3934-3945.)(2.5 g, 0.0089 mol), i N.N-diizopropiletilamina (3 mL, 0.02 mol). 4-dimetilaminopiridina (0.01 g, 0.00009 mol) u metilen hloridu (50 mL, 0.8 mol) je bio dodat benzensulfonil hlorid (1.4 mL, 0.011 mol), a onda je mešana na sobnoj temperaturi tokom Ih i postala je bistri rastvor. LC-MS je pokazala da je reakcija bila završena. Prerađena je sa DCM i vodom. Osušena je preko MgS04 i koncentrovana. Ostatak je onda bio prečišćen na kratkoj koloni sa silika gelom sa DCM da bi se dobio željeni proizvod u vidu bele čvrste materije (3.0g, 80%). ES+/420.00.
[0200] Korak2:Sinteza 5-jodo-N-(4-metoksibenzil)-7-(feniIsuIfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidm-4-amina:Smeša 4-hloro-5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (420 mg, 1 mmol), K2C03(280 mg, 2 mmol, 2 ekv), i p-metoksibenzilamina (280 mg, 2 mmol) u dioksanu (200 ml) je bila zagrevana na 90 °C tokom 1 h. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen na koloni sa silika gelom da bi se dobio željeni proizvod (440 mg, 50%). ESI-MS (M+Lf): 521. [0201| Korak3: Sinteza5-jodo-7-(feniisulfoni1)-7H-pirolo[23-d]pirimidin-4-amina:Rastvor 5-jodo-N-(4-metoksibenzil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (520 mg, 1 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (10 ml) je zagrevan do refluksa tokom 1 h. Rastvarač je uparen, a ostatak je bio neutralizovan sa NaHC03i prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod (344 mg, 86%). ESI-MS (M+F<T>): 401: 'H NMR (400 MHz, CD3OD)6:8.22 (s, IH), 8.15-8.13 (d, 2H), 7.87 (s, IH), 7.78 (t, IH), 7.69-7.65 (t, 2H), 7.0 (s, 2H).
[0202] Korak 4: Sinteza (S)-2-(((5-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[23-d]piriniidin-5-il)tiofen-2-iI)metil)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida:Smeša (S)-N-( 1 -(4-fluorofenil)etil)-2-(((5-(4,4.5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamida (400 mg. 0.83 mmol), 5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (332 mg, 0.83 mmol), 2M K2C03 (230 mg, 1.66 mmol) i [1,1-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (34 mg, 0.02 mmol) u 1,4-dioksanu (200 mL) je bila zagrevana na 90°C tokom 3 h pod azotom. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA = 1/2) da bi se dobio željeni proizvod (84 mg, 16%). ESI-MS (M+H+): 628.1.
102031 Pr- 2.20: (S)-2-(((5-(4-amino-7H-piro1o[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2-
iI)metil)amino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida:Smeša (S)-2-(((5-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-( 1-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida (144 mg, 0.23 mmol) i K2C03(127 mg, 0.92 mmol) u MeOH (20 ml) je zagrevana do refluksa tokom 2 h. Ohlađena je do sobne temperature i koncentrovana je. Prečišćena je pomoću prep HPLC da bi se dobio željeni proizvod u vidu
svetio žute čvrste materije (40 mg, 35.6%). ESI-MS (M+I-T): 488.2; 'H NMR (400 MHz,CD3OD) 3:8.19-8.17 (đd, 2H),8.13 (br, IH), 7.89-7.75 (m. 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.09 (s, IH), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.89 (d, IH), 6.62-6.58 (m, IH), 5.20-5.15 (m, IH), 4.79 (q, 2H), 1.52 (d,3H).
Sinteza međuproizvoda za Pr. 2.23:
[0204]
[0205] Korak 1:Smeša 2,4-dibromo-5-nitropiridina (700 mg, 2.5 mmol), MeNH2(155 mg. 5mmol), i K.2CC>3(690 mg, 5 mmol) u DCM/H2O je bila mešana na st tokom 6 h. Rastvarači su upareni da bi se dobio proizvod, 2-bromo-N-metil-5-nitropiridin-4-amin, koji je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>):232.0;<!>H NMR (400 MHz, CDCI3)6:8.97(s, IH), 6.93(s, IH), 3.06(s. 3H).
[0206] Korak 2: Smeša2-bromo-N-metiI-5-nitropiridin-4-amina (519 mg, 2.2 mmol), gvožđa (440 mg, 7.9 mmol), i NH4CI (1.2 g, 22 mmol) u THF/H2O je zagrevana do refluksa tokom 2 h. Reakciona smeša je bila isfiltrirana, pa je THF bio odstranjen pod vakuumom da bi se dobio proizvod, 6-bromo-N<4->metilpiridin-3,4-diamin, koji je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>):202.1; 'H NMR (400 MHz, CD30D)^: 7.18 (s, IH), 6.50 (s, IH), 2.66 (s, 3H).
[0207] Korak3: Smeša 6-bromo-N4-metilpiridin-3,4-diamina (390 mg, 1.94 mmol), H20, i CNBr (1 g, 9.7 mmol) u THF je bila mešana uz refluks tokom 16h. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen na koloni sa silika gelom (DCM:MeOH = 20:1) da bi se dobio željeni proizvod, 6-bromo-l -metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin. ESI-MS (M+H+):227.0
Primer 3
[0208]
[0209] Sinteza etil 2-aminonikotinata:Smeša 2-aminonikotinske kiseline (5.01 g, 0.0363 mol), etanola (50 mL, 0.8 mol) i sumporna kiselina (6.0 mL, 0.11 mol) je refluksovala preko noći. Bila je dodata voda da bi se razredio reakcioni rastvor, a zatim je on bio neutralizovan sa vodenim natrijum karbonatom. Rastvor je onda bio ekstrahovan sa 3x100 mL etil acetata. Sjedinjeni organski ekstrakti su bili osušeni preko magnezijum sulfata i upareni su. Sakupljeno je 5.05g bele čvrste materije (84%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.21 (dd, J=4.8;1.8 Hz, IH), 8.14 (dd, J=8.1;1.8 Hz, IH), 6.62 (dd, J=7.9;4.9 Hz, IH), 6.47 (br s, 2H). 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0210] Sinteza etil 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)nikotinata:Etil 2-aminonikotinat (5.00 g, 30.1 mmol) i 5-bromo-tiofen-2-karbaldehid (5.37 mL, 45.1 mmol) su bili rastvoreni u 1,2-dihloroetanu (120 mL), a zatim su mešani na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Natrijum triacetoksiborohidrid (12.8 g, 60.2 mmol) je bio dodat u šaržama kao fino samleveni prah. Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Posle završetka reakcija je bila ugašena dodavanjem hlorovodonične kiseline i energičnim mešanjem tokom 1 sata. Smeša je bila neutralizovana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, pa ekstrahovana sa etil acetatom (300mL). Organska faza je bila isprana sa natrijum bikarbonatom, vodom, a onda sa slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata i uparena. Ulje je bilo prečišćeno fleš hromatografijom uz korišćenje gradijenta 10-30% etil acetata:heksana. Sakupljeno je 6.68g žutog ulja (65%). ES (+) MS m/e = 341.0 (M+l ). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.32 (dd, J=4.9;1.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J=7.7;1.9 Hz, IH), 6.86 (d, J=3.9 Hz, IH), 6.76 (d, J-3.6 Hz, IH), 6.59 (dd, J=7.8;4.8 Hz. IH), 4.81 (dd, J=5.7;0.9 Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J-7.0 Hz. 3H).
[0211] Sinteza etil 2-(((5-(4-(2,4-dimetoksibenziIamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-
il)metil)amino)nikotinata:Etil 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)nikotinat, 3.2a (4.078 g. 0.01195 mol), (2,4-dimetoksibenzil)-[6-(4,4.5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-il]-amin (6.057 g, 0.01438 mol) i [1,1-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaladijum(H) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (400 mg, 0.0005 mol) su bili mešani u 1,4-dioksanu (70 mL, 0.9 mol) i 25.6mL zasićenog natrijum karbonata u vodi. Reakcija je bila zagrevana na 90 °C tokom 1 sata, kada je izgledalo da je završena sa HPLC-MS i ohlađena je do sobne temperature. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom, pa je isfiltrirana kroz celit, i uparena. Sirovi materijal je bio prečišćen fleš hromatografijom (gradijent 70-100% EtOAc:heksani, 220g silika). ES (+) MS m/e = 556.3 (M+l).
[0212] Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinske
kiseline:Acetonitril (30 mL, 500 mmol) je bio dodat u balon koji je sadržao etil 2-(((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinat, 3.3a (5.614 g, 10.10 mmol). Bila je dodata trifluorosirćetna kiselina (44.4 mL, 576 mmol) i reakcija je bila mešana na 60 °C tokom 6 sati. Reakcija je bila ugašena sa zasićenim vodenim natrijum karbonatom, i zatim je raspodeljena između 200 mL EtOAc i 200 mL vode. Organska faza je bila izdvojena i isprana je sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata i uparena je. Sakupljeno je 3.93g (96%) etil 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metir)amino)-nikotinata u obliku sirove čvrste materije. ES (+) MS m/e = 406.2 (M+l).
[0213JEt'l 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinat (1.516 g. 3.739 mmol) je bio mešan u etanolu (24.5 mL. 4.20E2 mmol). Dodat je 1.0 M natrijum hidroksida u vodi (11.2 mL, 11.2 mmol) i mešan je na 40 °C tokom 3 sata. Reakcija je bila neutralizovana sa IN HC1 (--11.2 mL), i redukovana joj zapremina rotacionim uparavanjem. Rezultujuća suspenzija je bila isfiltrirana, a žuto smeđa čvrsta materija (1.33g, 94%) je bila izolovana i osušena preko noći. ES (+) MS m/e = 378.2 (IvM); 'H NMR (300 MHz,DMSO- đ6)8 8.55(t, J=5.67 Hz, IH), 8.46(d, J=1.89 Hz. IH), 8.44 (s, IH), 8.33(dd, J =2.27, 4.91 Hz, IH). 8.11(dd,J =2.08, 7.74 Hz, IH), 8.05(dd.J = 2.08,8.88 Hz, IH). 7.67 (d,J=8.69 Hz, IH), 7.49(d,./=3.78 Hz, IH), 7.10(d, J=3.78 Hz. IH). 6.68 (dd.J = 4.91, 7.55 Hz, IH). 4.91 (d, .7 = 6.04 Hz, 2H).
[0214] Sinteza metil 3-aminopirazin-2-karboksilata: metil3-aminopirazin-2-karboksilat (3.690 g, 24.10 mmol), 5-bromo-tiofen-2-karbaldehid (13.302 g, 69.627 mmol) su bili mešani u 1,2-dihloroetanu (87.2 mL). Dodata je sirćetna kiselina (2.60 mL, 45.7 mmol) i premešana je tokom 15 minuta, a onda je bio dodat natrijum triacetoksiborohidrid (14.53 g, 68.56 ramol) i mešan je preko noći na sobnoj temperaturi. Utvrđeno je dalje prisustvo malo aldehida sa HPLC-MS, i onda je bio dodat 1 ekv natrij um triacetoksiborohidrida i reakcija je bila mešana tokom 24 sata. Reakcija je bila ugašena sa 30 mL IM HC1, bila je energično mešana tokom 30 minuta, i zatim je bila neutralizovana pomoću natrijum bikarbonata. Reakcija je bila ekstrahovana sa etil acetatom i isprana je sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata i uparena. Smeša je bila prečišćena fleš hromatografijom (0- 25% etil acetatheksani). Sakupljeno je 1.612 g metil 3-aminopirazin-2-karboksilata u obliku čvrste bele materije. ES (+) MS m/e = 328.0 (M+l).
[0215] Sinteza meti) 3-((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazoIin-6-il)tiofen-2-
il)metil)amino)pirazin-2-karboksilata, 3.3b:metil 3-aminopirazin-2-karboksilat, 3.2b (1.612 g, 4.912 mmol), (2,4-dimetoksi-benzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-il]-amin (2.681 g, 6.363 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II). kompleks sa dihlorometanom (1:1) (320 mg. 0.39 mmol) su bili mešani u 1,4-dioksanu (48.9 mL, 626 mmol). Bio je dodat zasićeni natrijum karbonat u vodi (7.84 mL. 14.7 mmol) i zagrevana je na 100 °C. Reakcija je nadgledana sa HPLC-MS i smatrana je završenom posle 1.5 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, te je razređena sa etil acetatom, pa je isfiltrirana kroz celit i uparena. Reakcija je bila prečišćena fleš hromatografijom (0-5% MeOH.DCM). Sakupljeno je 2.002 g smeđe amorfne Čvrste materije. ES (+) MS m/e = 543.3 (M+l).
[0216] Sinteza metil 3-((5-(4-aminohinazoIin-6-il)tiofen-2-il)metiI)amino)pirazin-2-
karboksilata, 3.4b:Trifluorosirćetna kiselina (10.00 mL. 129.8 mmol) je bila dodata u balon koji je sadržao3.3b(1.89 g, 3.49 mmol) i mešana je na 60 °C tokom 40 minuta. Izgledalo je da je reakcija završena sa LCMS i ugašena je sa zasićenim vodenim natrijum karbonatom. Smeša je bila raspodeljena između 100 mL EtOAc i 100 mL vode, a organska faza je bila izdvojena i isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Čvrsta materija iz rastvora je bila smrvljena i bila je izolovana filtriranjem obe faze. Preostala organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata i uparena je. Proizvodi su bili identični sa LCMS i sjedinjeni su da bi se dobilo 1,28g čvrste materije (94%). ES (+) MS m/e = 393.2 (M+l).
[0217] Sinteza 3-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-
karboksilne kiseline, 3.5b:1.0 M natrijum hidroksida u vodi (7.25 mL, 7.25 mmol) je bio dodatu 3.4b (949mg, 2.42 mmol) u metanolu (16.8 mL, 415 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 40 °C tokom 2 sata, a onda na 60 °C tokom jednog sata. Bila je neutralizovana
sa IN HC1 (-7.25 mL). Metanol je bio odstranjen rotacionim uparavanjem i rezultujuća suspenzija je bila isfiltrirana. Smeđa čvrsta materija je bila izolovana i stavljena pod visoki vakuum preko noći. Sakupljen je 801 mg sirovog materijala. ES (+) MS m/e = 379.2 (M+l).
[0218] Opšta procedura za biblioteku: 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinska kiselina, 3.5a (80.0 mg, 0.175 mmol) i HATU (88.6 mg, 0.236 mmol) su bili rastvoreni u DMF (2.0 mL). Smeša je bila kratko mešana na sobnoj temperaturi pre nego što su bili dodati N,N-diizopropiletilamin (92.3 uL, 0.530 mmol) i amin (0.318 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi i nadgledana je sa HPLC-MS. Po završetku, bili su dodati 4 mL DCM, 2 mL vode. i 2mL slanog rastvora i onda su dobro promešani. Organska faza je bila sakupljena, dok je vodena faza bila dva puta ponovo ekstrahovana pomoću ImL DCM. Organski ekstrakti su bili sjedinjeni i upareni. Prečišćavanje sa preparativnom HPLC, za Čim je sledila liofilizacija, dalo je proizvod u obliku TFA soli. TFA stehiometrija je utvrđena sa<19>F-NMR, kada je to bilo moguće. U nekim slučajevima, jedinjenje je umesto toga bilo prečišćeno hromatografijom na silika gelu i izolovano kao roditelj.
[0219] Pr. 3.6: 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]nietil}aniino)-N-(2,5-difluorobenzil)piridin-3-karboksamid (TFA so): Primer 3.6 je bio sintetizovan polazeći od 3.5a korišćenjem gornje procedure za biblioteku. ES (+) MS m/e = 503.2 (M+l ); 'H NMR (300 MHz, DMSO-rffi) 5 9.83 (br s, IH), 9.75 (br s, IH), 9.11 (t, J=6.0 Hz, IH), 8.65-8.75 (m, 2H), 8.59 (s, IH), 8.26 (d, J=12.0 Hz, IH), 8.25 (s. IH), 8.06 (d, J=6.0 Hz, IH), 7.76 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.54 (s, IH), 7.27-7.11 (m, 5H). 6.69 (dd..1=3.0; 3.0 Hz, IH), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H).
[0220] Primeri 3.7-3.87 su bili sintetizovani na analogni način kao Primer 3.6.
Primer 4
[0221]
[0222] Sinteza etil 2-(3-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-
il)benzilamino)nikotinata:Etil 2-aminonikotinat (0.498 g, 3.00 mmol), 3-formil-5-izopropoksifenilborna kiselina (0.625 g, 3.00 mmol), i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (44 mg, 0.23 mmol) su bili rastvoreni u etanolu (10.0 mL) i zagrevani su na 100 °C preko noći. Reakcija je bila uparena i ponovo je rastvorena u 1,2-dihioroetanu (12.0 mL). Fino usitnjen natrijum triacetoksiborohidrid (2.03 g, 9.58 mmol) je bio dodat u šaržama, i reakcija je ostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je bila ugašena energičnim mešanjem sa vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL). Bio joj je dodat etil acetat (125 mL) i isprana je dva puta sa vodenim natrijum bikarbonatom, pa onda sa slanim rastvorom. Organski sloj je bio osušen preko magnezijum sulfata i uparen je. Sirova borna kiselina je bila izolovana u obliku mrkog ulja (1.18 g). Sirova borna kiselina (1.18 g. 3.29 mmol) je bila rastvorena u tetrahidrofuranu (8.0 mL) i bila je mešana sa pinakolom (0.578 g, 4.89 mmol) preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je nadgledana sa TLC, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-25% etil acetat:heksani. silika). Sakupljeno je ulje (537.7 mg, 41% preko dva koraka).
[0223] Sinteza etil 2-(3-(5-(ciklopropilkarbamoil)-l-(fenilsulfoniI)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-izopropoksibenzilamino)nikotinata:N-ciklopropil-3-jodo-1 -
(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-karboksamid (za dobijanje videti ref. WO2008005457) (351.9 mg, 0.7531 mmol), etil 2-(3-izopropoksi-5-(4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)nikotinat (365.1 mg, 0.8291 mmol). [I,T-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(Il), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (53.8 mg, 0.0659 mmol) su bili mešani u N,N-dimetilformarnidu (5.00 mL, 64.6 mmol). Dodato je 1.04 M vodenog natrijum bikarbonata (2.17 mL, 2.25 mmol) i izložena je mikrotalasima na 100 stepeni Celzijusa tokom 7.5 minuta. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, te je sipana u 200 mL etil acetata i dva puta je isprana sa 150 mL vodenog natrijum bikarbonata, a posle sa 150 mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena sa magnezijum sulfatom, pa je uparena, prečišćena fleš hromatografijom (15-50% etil acetat:heksani, silika), i osušena je visokim-vakuumom. Sakupljeno je 327.0 mg svetio narandžaste pene (66%).
[0224] Sinteza 2-(3-(5-(ciklopropilkarbamoil)-lH-pirolo[23-bJpiridin-3-il)-5-
izopropoksibenzilamino)nikotinoiI hlorida:etil 2-(3-(5-(ciklopropilkarbamoil)-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-izopropoksibenzilamino)nikotinat (327.0 mg. 0.5002 mmol) je bio rastvoren u etanolu (9.4 mL) i onda je bio dodat 1.00 M vodenog natrijum hidroksida (2.35 mL, 2.35 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 100 °C i bila je
nadgledana sa LCMS. Reakcija je bila završena posle 1.5 sata, ali je bila zagrevana ukupno 2.5 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, pa je koncentrovana, i razređena vodom (10 mL). Reakcija je bila zakišeljena sa 2.35 mL IN hlorovodonične kiseline, a beli talog je zatim smrvljen. Smeša je bila mešana preko noći. te je isfiltrirana, isprana sa vodom, i osušena pod visokim vakuumom. Sakupljeno je 222 mg karboksilne kiseline u obliku žute čvrste materije (91 %). Čvrsta materija je preneta u sledeći korak uz mešanje u DCM (9.1 mL), uz dodavanje tionil hlorida (334 uL), što je bilo praćeno trietilaminom (500 uL) i mešanjem na sobnoj temperaturi. Reakcija je bila završena trenutno, i reakcija je zatim bila uparena do suvog i kiseli hlorid je prenet kao sirov.
[0225) Pr. 4.1.1: Sinteza N-ciklopropil-3-(3-((3-(3,4-dilfuorofeniIkarbamoiI)piridin-2-
ilamino)metil)-5-izopropoksifenil)-lH-pirolo|2.3-b|piridin-5-karboksamida:Rastvor 2-(3-(5-(ciklopropilkarbamoil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-izopropoksibenzilamino)nikotinoil hlorida (23.0 mg, 0.0456 mmol) u metilen hloridu (2.00 mL) je bio dodat u bočicu koja je sadržala 3,4-difluoroanilin (34.4 mg, 0.266 mmol) i mešan je preko noći. Reakcija je bila uparena do suvog, te je ponovo rastvorena u 1 mL DMSO. i isfiltrirana je kroz grubi fi lter. DMSO rastvor je bio prečišćen sa Gilson prep HPLC i onda su frakcije bile liofilizovane. Sakupljen je žuti prah (8.1 mg, 30%). ES (+) MS m/e = 593.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-t/*) o 12.13 (d, .7=2.27 Hz. IH), 10.45 (s, IH), 8.71 (d,.7 = 1.89 Hz, IH), 8.60(d, J=1.89 Hz, IH), 8.55( d, J=3.78 Hz, IH), 8.44 (br. s., IH), 8.26 (dd,<y>= 1.89, 4.91 Hz, IH), 8.11(dd, J=1.51. 7.55 Hz. IH),7.90 (d, J= 2.64 Hz.IH), 7.84(đdd, J=1.70, 7.65, 13.31 Hz, IH), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (s, IH), 7.06 - 7.11 (m, IH), 6.80 - 6.87 (m, IH), 6.72(dd, J=4.91. 7.55 Hz. IH), 4.61 - 4.75 (m, 3H). 2.80 - 2.93 (m. IH), 1.28(d, J=6.04 Hz, 6H), 0.66 - 0.76 (m, 2H). 0.53 - 0.62 (m, 2H).
[0226] Primeri 4.1.2-4.1.18su bili sintetizovani postupcima analognimPr. 4.1.1.
Sinteza 6-bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)hinazolin-4-amina:
[0227]
[0228]6-bromohinazolin-4-on (0.800 g, 3.56 mmol), tionil hlorid (10.0 mL. 137 mmol). i N,N-dimetilformamid (0.100 mL, 1.29 mmol) su bili sjedinjeni i refluksovani tokom 2 sata. a onda su upareni do suvog. Dodati su izopropil alkohol (10.0 mL, 131 mmol) i [B] 2,4-dimetoksi-benzilamin (0.655 g, 3.92 mmol) i zatim su refluksovani tokom 2.5 sata. Dodato je 150 mL etil acetata, i isprani su sa 2x75 mL vodenog natrijum bikarbonata, i 1x75 mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-5% metanohdihlorometan). Sakupljeno je 1.02g žutog praha ( 77%). ES (+) MS m/e = 374.1 (M+l).
[0229] Sinteza N-(2,4-dimetoksibenziI)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3i2-dioksaborolan-2-i])hinazolin-4-amina: 6-bromo-N-(2,4-dimetoksibenzil)hinazolin-4-amin(452.0 mg, 1.208 mmol), bis(pinakolato)dibor (338 mg, 1.33 mmol), kalijum acetat (440. mg, 4.48 mmol), i [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladiium(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1)
(49.9 mg, 0.0611 mmol) su bili pod visokim vakuumom tokom 15 minuta, pa su isprani sa azotom i dodat je dimetil sulfoksid (5.5 mL, 78 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 90 °C tokom 2 sata, te je razređena sa etil acetatom, i isfiltrirana je kroz celit. Organska faza je tri puta bila isprana sa vodom, a zatim je osušena preko magnezijum sulfata, isfiltrirana je, i uparena. Sirovi materijal je bio prečišćen fleš hromatografijom (30-100% etil acetat:heksani, silika). Sakupljeno je 438 mg žutog ulja (86%).<!>H NMR (300 MHz. CDC13): 8.70 (s. IH), 8.11 (s, IH), 8.09 (dd, J=8.2;1.6 Hz, IH), 7.78 (d, .1=8.4 Hz, IH), 7.31 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.52 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.47 (dd, J=8.3;2.2 Hz, IH), 6.24 (br t, J=5.3 Hz, IH), 4.79 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).
[0230] Sinteza 2-(((5-bromotiofen-2-il)rnetil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida (4.2):2-amino-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid (5.00 g. 19.0 mmol) je bio rastvoren u 1,2-dihloroetanu (80.0 mL). Bio je dodat 5-bromo-tiofen-2-karbaldehid (5.489 g, 28.73 mmol). premešan je tokom 60 minuta, a onda je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (8.04 g, 37.9 mmol) u šaržama. Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je bila ugašena sa 1M vodene hlorovodonične kiseline, te je bila energično mešana, a onda je bila neutralizovana sa vodenim natrijum karbonatom. Bilo je dodato 100 mL etil acetata. pa je isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, te je uparena i prečišćena fleš hromatografijom (20-50% etil acetat:heksani, silika). Posle hromatografije, smeša je dalje bila prečišćena taloženjem iz metilen hlorida i heksana da bi se dobio prinos od 3.09g bele čvrste materije. Drugo sakupljanje: 0.30g svetio žutog praha (3.39 g, 41%). ES (+) MS m/e = 438.1 (M+l); 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.46 (bit, J=5.2 Hz, IH), 8.27 (dd. J=4.7;1.7 Hz. IH), 7.61 (dd, J=7.5;1.8 Hz, IH), 6.87-6.65 (m. 5H), 6.55 (dd, J=7.5;4.8 Hz. IH). 4.76 (d. .1=5.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.3 Hz, 2H).
[0231] Sinteza N-(3,4-dilfuorobenzil)-2-(((5-(4,4,5,5-tetrametiI-l,3,2-dioksaborolan-2-
iI)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamida(4.3): u mikrotalasnu bočicu su bili dodati 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-nikotinamid (2.19 g, 5.00 mmol), bis(pinakolato)dibor (5.085 g, 20.02 mmol), kalijum acetat (2.72 g, 27.7 mmol). [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (438.0 mg, 0.5363 mmol) i N.N-dimetilformamid (21.9 mL, 283 mmol). Reakciona smeša je bila degazirana pod atmosferom azota. Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300 W, 70°C tokom 5 minuta. Sirova reakciona smeša je bila isprana sa H20 (Dl), zatim je bila ekstrahovana sa EtOAc, te je osušena preko MgS04i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Eluacioni gradijent (0->50%) EtOAc (B) u heksanima (A) je bio korišćen za prečišćavanje sirovog proizvoda. Sakupljeno je 2.42 g relativno čistog jedinjenja 13.1 (75% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.5 min.: ES (+) MS m/e 486.3 (M+l).
[0232] Pr. 4.4: Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida:2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3.4-difluorobenzil)nikotinamid (4.2) (93.7 mg, 0.214 mmol). 10.3 (111.5 mg, 0.2646 mmol) su bili rastvoreni u 1,4-dioksanu (2.00 mL, 25.6 mmol). Bio je dodat zasićeni vodeni natrijum karbonat (0.458 mL, 1,28 mmol), što je bilo praćeno sa [U-bis(difenilfosfino)ferocenjdihloropaladijum(II), kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (15.8 mg, 0.0193 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 100 °C tokom 2.5 sata. i ohlađena je do sobne temperature. Reakcija je bila raspodeljena između 30 ml, etil acetata i 30 mL vode, pa je mešana, i isfiltrirana. Organska faza je bila izdvojena i isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom, a onda je osušena preko magnezijum sulfata, uparena je, i prečišćena fleš hromatografijom (50-100% etil acetat:heksani, silika). Materijal je dalje bio prečišćen rastrljavanjem sa 10 mL etil acetata. Sakupljen je bež prah (60.4 mg. 43%). 'H NMR (300 MHz,CD3OD/DMSO- d6) :8.45 (d, J=1.5 Hz, IH), 8.39 (s, IH), 8.24 (dd, J=3.4;1.4 Hz, IH). 8.02 (dd, J=6.6;1.5 Hz. IH), 7.96 (dd, J=5.8;1.0 Hz. IH), 7.68 (d, J=6.6 Hz, IH), 7.43 (d, J=2.7 Hz, IH), 7.18 (d..1=6.3 Hz. IH). 7.06 (d, J=2.7 Hz. IH), 6.96 (dd. J=6.6;1.5 Hz, 2H), 6.87 (t, J=6.9 Hz, IH), 6.67 (dd. J=5.7;3.6 Hz, IH), 6.57 (d, J=l.8 Hz, IH), 6.46 (dd, J=6.2;1.6 Hz, IH), 4.87 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).J0233JGore navedeni proizvod (293.3 mg, 0.4494 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (5.00 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (2.50 mL, 32.4 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati, pa je koncentrovana. i razređena sa etil acetatom. Organske materije su bile isprane sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a onda sa slanim rastvorom, te su osušene preko magnezijum sulfata, pa su uparene i prečišćene sa preparativnom reverznom-faznom HPLC. Sakupljeno je 128.95mg svetio žuto praha (57%). ES (+) MS m/e = 503.2 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-<4): 9.88 (br s, IH). 9.78 (brs, IH), 9.18 (t, J=6.0 Hz. IH), 8.83 (t, J=6.2 Hz, IH), 8.81 (s, IH). 8.61 (d. J=1.8 Hz, IH), 8.27 (dd, J=12.7;1.7 Hz, IH), 8.26 (s, IH), 8.08 (dd, J=7.6;1.6 Hz, IH), 7.77 (d, J=8.7 Hz, IH). 7.54 (d, J=3.9 Hz, IH), 7.17-6.99 (m, 4H). 6.70 (dd, J=7.8;4.8 Hz, IH). 4.86 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J=5.4 Hz, 2H).
{0234] Pr. 4.5: Sinteza N-(3,4-dinuorobenzil)-2-(((5-(hinolin-6-il)tiofen-2-
il)metil)amino)nikotinamida:N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamid (4.3) (100.mg. 0.206 mmol), 6-bromohinolin (49.5 mg, 0.238 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocenjdihloropaladijum(Il), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (20.2 mg, 0.0247 mmol), 1,4-dioksan (2.00 mL, 25.6 mmol), i 1.88 M vodenog natrijum karbonata (0.329 mL, 0.618 mmol) su biti sjedinjeni i bili su zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 5 minuta. Bio je dodat etil acetat i reakcija je bila isfiltrirana kroz celit, pa je isprana sa dodatnim etil acetatom, i uparena je. Smeša je bila prečišćena preparativnom reverzno-faznom HPLC. Sakupljeno je 13.75mg svetio žutog praha (14%). ES (+) MS m/e = 487.2 (M+l); 'li NMR (300 MHz,DMSO-^6):9.27 (t, J=5.8 Hz, IH), 9.05 (dd, J=4.5;1.5 Hz, IH), 9.00 (br s, IH), 8.77 (d, J=8.1 Hz, IH), 8.33 (d, J=1.8 Hz, IH), 8.26 (t, J=1.2 Hz. IH), 8.24 (dd, J=5.2;1.7 Hz. IH). 8.17 (s. IH),
8.15-8.13 (m, IH), 7.81 (dd, J=8.3;5.0 Hz, IH). 7.60 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.76 (dd, J=7.7;4.9 Hz, IH), 4.89 (s, 211), 4.47 (d, .1=5.4 Hz, 2H).
[0235] Pr. 4.6je bio dobijen na način sličan Pr. 4.5 korišćenjem 6-jodohinazolina.
Pr.4.7:2-(((5-(7H-piroIo[2,3-d]piriniidin-5-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid:
[0236]
[0237]5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-piroIo[2,3-d]pirimidin (98.7 mg, 0.292 mmol). bis(pinakolato)dibor (73.2 mg, 0.288 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(Il), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (23.5 mg, 0.0288 mmol), i kalijum acetat (86.2 mg, 0.878 mmol) su bili mešani u J .2-dimetoksietanu (2.00 mL, 19.2 mmol) i bili su onda zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 150 stepeni tokom 10 minuta. Bili su dodati [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (18 mg, 0.023 mmol), 1.88 M natrijum karbonata u vodi (0.362 mL, 0.680 mmol) i bili su zatim zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 130 stepeni tokom 10 minuta. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom, pa je isfiltrirana kroz celit, osušena je preko magnezijum sulfata i uparena. Sirovi materijal je bio prečišćen fleš hromatografijom (0-100% etil acetat:heksani). Sakupljeno je 80.0 mg smeđeg ulja (55%) i preneto je u sledeći korak.
[0238]Gore navedeni proizvod (80.0 mg, 0.130 mmol). kalijum karbonat (93.3 mg, 0.675 mmol). i metanol (2.00 mL, 49.4 mmol) su bili zagrevani na 100 °C tokom 1 sata. Bilo je dodato 75 mL etil acetata i dva puta je isprana sa 75mL vodenog natrijum bikarbonata, a onda sa 75mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena preparativnom reverzno-faznom HPLC. Sakupljeno je 10.3mg žutog praha (17%). ES (+) MS m/e = 477.3 (M+l); !H NMR (300 MHz,DMSO- d6) :13.19 (br s. IH), 9.47 (s, IH), 9.21 (t, J=6.0 Hz, IH), 9.06 (s, IH), 8.88 (br s, IH), 8.26 (dd, J=4.8;1.8 Hz. IH), 8.14-8.08 (m, 2H), 7.40 (d, J=3.9 Hz, IH), 7.14-6.99 (m, 4H), 6.72 (dd, J=7.5;5.1 Hz. IH), 4.84 (s, 2H), 4.45 (d, J=5.7 Hz, 2H).
Pr. 4.8: 2-(((5-(4-amino-7H-piroIo[2,3-d]pirimidin-5-iI)tiofen-2-iI)metiJ)amino)-N-(3,4-dif1uorobenzil)nikotinamid
[02391
[0240] Korak 1: Sinteza 4-hloro-5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d[pirimidina:u
suspenziju 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimiđina (ref. Young, et al. JMC (2008), 51(13), 3934-3945.) (2.5 g, 0.0089 mol), i N,N-diizopropiletilamina (3 mL, 0.02 mol), 4-dimetilaminopiridina (0.01 g, 0.00009 mol) 4-dimetilaminopiridina u metilen hloridu (50 mL, 0.8 mol) je bio dodat benzensulfonil hlorid (1.4 mL, 0.011 mol) i mešana je na sobnoj temperaturi tokom lh, a postala je bistri rastvor. LC-MS je pokazala daje reakcija bila završena. Prerađena je sa DCM i vodom. Osušena je preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je onda bio prečišćen na kratkoj koloni sa silika gelom sa DCM da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (3.0g, 80%). LCMS: ST 1.72min, ES+/420.00.
[0241] Korak 2: Sinteza 5-jodo-7-(fenilsulfonil)-N-(2,4,6-trimetoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d)pirimidin-4-amina:suspenzija 4-hloro-5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-djpirimidina (0.5 g, 0.001 mol), 2,4,6-trimetoksibenzilamin hidrohlorida (0.31 g, 0.0013 mol), i cezijum karbonata (0.78 g, 0.0024 mol) u trifluorometilbenzenu (100 mL, 1 mol) je zagrevana do refluksa preko noći. LC-MS je pokazala da je reakcija završena uz obrazovanje samo željenog proizvoda (1.81 min, ES+/581.1). Rastvarač je uparen i ppts su sakupljeni, a zatim su bili isprani sa MeOH, vodom, te onda osušeni da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavo bele čvrste materije (0.5g, 70%). 'H NMR (400 MHz, CDC1.,) 8 8.46 (s, I H), 8.17 (d, J = 7.59 Hz, 2H), 7.39 - 7.68 (m, 5H), 6.60 - 6.72 (m, IH). 6.15 (s, 2H), 4.79 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s. 3H).
[0242] Korak 3: Sinteza N-(3,4-difluorobenzil)-2-(((5-(7-(fenilsulfonil)-4-(2,4,6-trimetoksibenzilamino)-7H-pirolo[2,3-d]piriniidin-5-il)tiofen-2-
il)metil)amino)nikotinainida:smeša 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-
benzil)-nikotinamid 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-aminol-N-(3,4-difluoro-benzil)-nikotinamida (200 mg. 0.4 mmol), bis(pinakolato)dibora (100 mg, 0.4 mmol), kalijum acetata (170 mg, 1.8 mmol), i [l,l'-bis(difenilfosfmo)ferocen] dihloropalađijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (37 mg, 0.046 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.34 mL, 30.2 mmol) je bila degazirana pod atmosferom azota. Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 150 W, 90°C tokom 10 minuta i LC-MS je pokazao da više nema početnog materijala. Gornjoj reakcionoj smeši su onda bili dodati 5-jodo-7-(fenilsulfonil)-N-(2,4,6-trimetoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (300 mg, 0.4 mmol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.7 mL, 0.8 mmol) i bila je izložena mikrotalasnom zračenju snage 150 W, 90°C tokom 10 minuta, a LC-MS je pokazala obrazovanje željenog proizvoda (1.66min, ES+/812.3). Prerađena je sa vodom i DCM, a osušena je preko MgSO~4- Prečišćena je na koloni sa silika gelom sa 0-60% EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni proizvod (lOOmg, 30%).
[0243] Sinteza 2-(((5-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d[pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metil)aniino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida (Pr. 4.8):N-(3,4-difluorobenziI)-2-(((5-(7-(fenilsulfoniD-4-(2,4,6-trimetoksibenzilamino)-7H-pirolo[2,3-d3pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamid (0.1 g, 0.0001 mol) i kalijum karbonat (0.08 g, 0.0006 mol) u metanolu (10 mL. 0.2 mol) su bili zagrevani do refluksa tokom lh i LC-MS je pokazala obrazovanje samo željenog proizvoda (1.23min, ES+/672.4). Rastvarač je uparen. Prerađen je sa EtOAc i vodom. Osušen je preko MgS04i koncentrovan. Gornji ostatak je bio rastvoren u metilen hloridu (4 mL, 0.06 mol) i bila je dodata trifluorosirćetna kiselina (1 mL, 0.01 mol), pa je bio mešan na sobnoj temperaturi preko noći. LC-MS je pokazala daje reakcija završena (0.955min, ES+/492.20). Rastvarači su upareni. Prečišćena je sa Gilson-ovom HPLC sa 10-60%B da bi se dobio željeni proizvod u obliku bis-TFA soli (lOmg, 20%).<l>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.30 (s, IH), 8.26 - 8.30 (m, IH). 8.16 (dd. J = 1.66, 5.74 Hz, IH), 7.47 (s. IH), 7.19 (dt, J = 0.91, 3.51 Hz, IH), 7.08 (d. J = 3.58 Hz. IH). 6.88 - 6.99 (m, 3H). 6.79 - 6.86 (m, IH). 4.92 (s. 2H), 4.55 (s, 2H). MH+: 492.20.
Pr. 4.9: Sinteza 2-(((5-(4-(azetidin-I-il)hinazoHn-6-il)tiofen-2-il)metil)aniino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida:
[0244]
[0245]4-(azetidin-l-il)-6-jodohinazolin (dobijen iz 4-hloro-6-jodohinazolina i azetidina sledeći istu proceduru kao za 2-(6-jodohinazolin-4-ilamino)etanol u sintezi Pr. 2.14.) (299.7 mg, 0.9633 mmol), bis(pinakolato)dibor (270.2 mg, 1.064 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (39.3 mg, 0.0481 mmol), kalijum acetat (285.9 mg, 2.913 mol) su bili sjedinjeni u bočici, pa su bili izloženi vakuumu tokom 15 minuta, i isprani su sa gasovitim azotom. Bio je dodat dimetil sulfoksid (4.38 mL, 0.0616 mol) i zagrevan je na 90 °C tokom 2 sata. Tok reakcije je praćen na osnovu nestajanja 4-(azetidin-l-il)-6-jodohinazolina pomoću HPLC-MS i TLC. Po okončanju su dodati 2-(((5-bromotiofen-2-il)metir)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid (107.1 mg, 0.2444 mmol) i zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (0.708 mL, 0.733 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 110 °C tokom 1 sata, i ohlađena je do sobne temperature. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom, i isfiltrirana je kroz celit. Organska faza je onda dva puta isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom a zatim sa slanim rastvorom. Konačno, organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, te je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-10% metanokdihlorometan. silika). Sakupljeno je 121.3 mg smeđeg praha (91%). ES (+) MS m/e - 543.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz. CDClj): 8.55 (s, 2H). 8.31 (dd, J=4.9;1.6 Hz, IH), 7.94 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.89 (dd, J 8.9:1.9 Hz. IH), 7.76 (d, .1=8.7 Hz, IH), 7.65 (dd, J=7.8;1.8 Hz, IH), 7.16 (d, J=3.9 Hz, IH), 7.02 (d, J=3.9 Hz, IH), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.72 (tt, J=8.9;2.2 Hz, IH). 6.57 (dd, J=7.5;4.8 Hz, IH). 6.54 (br s, IH). 4.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.61 (t, J=7.6 Hz, 4H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.55 (kvintet, .1=7.7 Hz. 2H).
[0246] Pr. 4.10: Sinteza 2-(((5-(4-(ciklopropilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-
il)meti))amino)-N-(3,4-dilfuorobenzil)nikotinamida:N-ciklopropil-6-jodohinazolin-4-amin (dobijen iz 4-hloro-6-jodohinazolina i ciklopropilamina sledeći istu proceduru kao za 2-(6-jodohinazolin-4-iIamino)etanol u sintezi Pr. 2.14.) (252.1 mg, 0.8103 mmol), bis(pinakolato)dibor (258.0 mg, 1.016 mmol), kalijum acetat (316.3 mg, 3.223 mmol), i [1,T-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(Il), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (36.0 mg. 0.0441 mmol) su bili izloženi visokom vakuumu tokom 15 minuta i isprani su sa azotom. Bio
je dodat dimetil sulfoksid (4.0 mL, 56 mmol) i zagrevan je na 90 °C tokom 1 sata. Reakcija je bila razređena sa 60 mL etil acetata, pa je isfiltrirana kroz celit, i isprana sa 60 mL etil acetata. Sjedinjeni organski ekstrakti su dva puta isprani sa vodom, a onda sa slanim rastvorom, te su osušeni su preko magnezijum sulfata i upareni. Sakupljeno je 0.38g sirovog heterogenog materijala.
[0247]Sirovi materijal (252.2 mg, 0.8103 mmol) je sjedinjen sa 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamidom (107.1 mg, 0.2444 mmol) i [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(H), kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (10.2 mg, 0.0125 mmol) u bočici za scintilaciju i osušen je pod visokim vakuumom. Bili su dodati 1,4-dioksan (2.00 mL) i zasićeni vodeni natrijum karbonat (0.52 mL, 1.5 mmol) pre zagrevanja na 110 °C tokom 1 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, razređena sa etil acetatom i isfiltrirana je kroz celit. Organski ekstrakt je bio dva puta ispran sa vodenim natrijum bikarbonatom i jednom sa slanim rastvorom. Onda je bio osušen preko magnezijum sulfata, te je isfiltriran, uparen, i prečišćen je fleš hromatografijom (0-10% metanohdihlorometan, silika). Proizvod nije bio čist i ponovo je prečišćen fleš hromatografijom (50-100%o etil acetat;heksani, silika). Sakupljeno je 40.3 mg amorfne žute čvrste materije (30%). ES (+) MS m/e = 543.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.69 (s, IH), 8.43 (t, J=5.4 Hz, IH), 8.29 (dd, J=5.1;1.5 Hz, IH). 7.85 (dd, J=8.7;1.5 Hz, IH), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.67 (dd, J=7.6;1.7 Hz, IH), 7.08 (d, J=3.9 Hz, IH), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.69 (tt J=9.0;2.3 Hz, IH), 6.62 (br s. IH), 6.53 (dd, J=7.9;5.0 Hz, IH), 4.81 (d, .1=5.7 Hz, 2H), 4.54 (d, J=6.0 Hz, 2H). 3.06 (br s, IH), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.78-0.71 (m, 2H).
[0248] Pr. 4.11: N-(3,4-dinuorobenzil)-2-(((5-(4-morfolinohinazolin-6-il)tiofen-2-
il)metil)amino)nikotinamid: Pr. 4.11je bio pripremljen na sličan način kao i Primeri 4.9 i4.10od N-ciklopropil-6-jodohinazolin-4-amina (dobijen iz 4-hloro-6-jodohinazolina i morfolina sledeći istu proceduru kao za 2-(6-jodohinazolin-4-ilamino)etanol u sintezi Pr. 2.14.), ES (+) MS m/e 573.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz,ĐMSO- đ6)5 9.20(t,,/=5.67 Hz, IH), 8.82 (s, 2H), 8.14 - 8.32 (m, 3H), 8.09(d, J=6.80 Hz, IH), 7.83 (d,,/ = 8.31 Hz. IH), 7.55( d, J= 3.40 Hz, IH), 6.94 - 7.19 (m, 4H), 6.71(dd, J=4.91, 7.55 Hz, IH). 4.84 (br. s.. 2H), 4.45 (d,J =5.67 Hz, 2H), 4.23 (br. s.. 4H). 3.78 (br. s., 4H).
Pr. 4.12: N-(3,4-dilfuorobenziI)-2-(((5-(4-(izopropilamino)hinazolin-6-iI)tiofen-2-
il)metil)amino)nikotinamid
[0249]
[0250]Sinteza 2-(((5-(4-hlorohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-(lifluorobenzil)nikotinamida: u bočicu su bili dodati N-(3,4-dilfuoro-benzil)-2-{[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-nikotinam (50.0 mg, 0.000103 mol), 4-hloro-6-jodo-hinazolin (36 mg, 0.00012 mol), [1 ,r-bis(difenilfosfino)ferocen]-dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (10.1 mg, 0.0000124 mol), i N,N-dimetilformamid (0.6 mL, 0.007 mol). Reakciona smeša je bila rastvorena pod atmosferom azota. Onda je bio dodat kalijum karbonat (43 mg, 0.00031 mol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (300.0 uL, 0.0003600 mol). Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300 W. 60°C tokom 5 minuta. Sirova reakciona smeša je bila isprana (slani rastvor), te je ekstrahovana sa DCM, osušena je preko natrijum sulfata i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Eluacioni gradijent (0->50%) EtOAc (B) u heksanima (A) je bio korišćen za prečišćavanje sirovog proizvoda. Sakupljeno je 27.3 mg željenog proizvoda (50% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 522.2 (M+l). [0251 ] Sinteza N-(3,4-dilfuorobenzil)-2-(((5-(4-(izopropilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)nikotinamida: u bočicu su bili dodati 2-{ [5-(4-hloro-hinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetill-amino}-N-(3,4-dilfuoro-benzii)-nikotinamid (36.00 mg, 0.06897 mmol). 2-propanamin (41 uL, 0.48 mmol), metilen hlorid (0.159 mL. 2.47 mmol) i trietilamin (0.0192 mL, 0.138 mmol). Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300 W. 110°C tokom 10 minuta. Reakciona smeša je bila isfiltrirana, pa je bila isprana sa H?0 (Dl), ekstrahovana EtOAc, osušena preko natrijum sulfata i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio prinos željenog proizvoda u obliku TFA soli. Sakupljeno je 17.8 mg čvrste materije u obliku žutog praha (47% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min.; ES (+) MS m/e 545.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-<7rt) 8 9.86 (d,J=7.55 Hz, IH), 9.19 (t,.7=5.85 Hz, IH). 8.78 - 8.92 (m, 2H), 8.66 (d, ./= 1.51 Hz, IH), 8.25(dt, J=1.94, 6.70 Hz, 2H), 8.08 (dd../= 1.70, 7.74 Hz. IH). 7.77 (d,7 = 8.69 Hz, IH),
7.56 (d, J = 3.78 Hz, IH), 7.13( d, J=3.40 Hz, IH), 6.99 - 7.11 (m, 3H), 6.70 (dd,./ = 4.91. 7.55 Hz, IH), 4.87(d, J=5.29 Hz, 2H), 4.73 (dq,./-- 6.72. 13.83 Hz, IH), 4.46 (d,./= 5.67 Hz,2H),1.35 (d,y= 6.80 Hz, 6H).
[0252] Pr. 4.13 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od 1-propanamina.
[0253] Pr. 4.14 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od metoksilamin hidrohlorida.
[0254] Pr. 4.15 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od dimetilamina.
[0255] Pr. 4.16 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od etilamina.
[0256] Pr. 4.17 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od dietilamina.
[0257] Pr. 4.18 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od n-pentilamina.
[0258] Pr. 4.19 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od pirolidina.
[0259] Pr. 4.20 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od 1-pirolidinetanamina.
[0260] Pr. 4.21 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od N-metil-cikloheksanamina.
[0261] Pr. 4.22 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od 2,2,2-trifluoro-etilamina.
[0262] Pr. 4.23 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od terc.butiiamina.
[0263] Pr. 4.24 je bio pripremljen na konzistentan način sa Pr. 4.12 polazeći od metilamina.
[0264] Pr. 4.25-32 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Pr. 4.12.
Primer 5
[0265]
[0266] Sinteza 3-((3-(3,4-difluorobenziIkarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-5-izopropoksifenilborne kiseline(5.1): jedinjenje 5.1 je bilo sintetizovano na isti način sa jedinjenjem 3.3. Reakciona smeša je bila ugašena sa IN HCI(aq) i bila je energično mešana. Bila je neutralizovana sa Na2C03(aq) i razređena sa H2O. Organski sloj je ekstrahovan sa EtOAc, pa je ispran sa NaHC03(aq/slanim rastvorom, te je osušen preko MgSO.4 i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu da bi se dobio relativno čist proizvod. Sirovi materijal je dalje prenet bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min.; ES (+) MS m/e 456.2 (M+l).
[0267]SintezaN-(3,4-difluorobenziI)-2-(3-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)nikotinamida (5.2):3-((3-(3,4-difluorobenzilkarbamoiI)piridin-2-ilamino)metil)-5-izopropoksifenilborna kiselina (5.1, 1.73 g, 3.80 mmol), 2,3-dimetil-2,3-butanediol (1140 mg, 9.65 mmol) su bili rastvoreni u tetrahidrofuranu (6.6 mL, 82 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi preko noći. Eluacioni gradijent (0-60%) EtOAc (B) u heksanu (A) je bio korišćen za prečišćavanje sirovog proizvoda. Krajnji proizvod je bio prečišćen taloženjem polazeći od dietil etra. Sakupljeno je 1.35g bele čvrste materije (66% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.6 min.; ES (+) MS m/e 538.4 (M+l); 'H NMR (300 MHz. DMSO-</fi) 5 9.13 (t../= 5.85 Hz. IH), 8.68( t, J=5.85 Hz, IH), 8.17 (dd,J= 1.89, 4.91 Hz, IH), 8.03 (dd,./= 1.70, 7.74 Hz, IH), 7.19 (s, IH). 6.94 - 7.15 (m, 511), 6.63(dd,./ =4.72, 7.74 Hz, IH), 4.49 - 4.63 (m, 3H), 4.45 (d,J =6.04 Hz, 2H), 1.27 (s, 11H), 1.21 (d. 6H).
[0268] Pr. 5.3 je bio sintetizovan na isti način sa Pr. 4.5. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 38.7 mg čvrstog žutog praha (77% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min.
[0269] Pr. 5.4 je bio sintetizovan na isti način sa Pr. 4.5. andPr. 5.4. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 21.4 mg čvrstog prljavo belog praha (42% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min.
[0270] Pr. 5.5 je bio sintetizovan na isti način sa Pr. 4.5. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 35.3 mg čvrstog prljavo belog praha (64% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min. [0271J Pr. 5.6: N-(3,4-dilfuorobenzil)-2-(3-(4-(2.4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)-5-izopropoksibenzilamino)nikotinamid je bio sintetizovan na isti način sa Pr. 4.5. ES (+) MS m/e 705.2 (M+l). Sirovi proizvod je bio deprotektovan sa TFA na isti način sa Pr. 4.4. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 30.1 mg čvrstog prljavo belog praha (58% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min.
[0272] Pr. 5.7 je bio sintetizovan na isti način sa Pr. 4.5. polazeći od 3-jodo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridina, stoje bilo praćeno deprotekcijom tenitsulfonila pomoću kalijuma u metanolu da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 30.6 mg čvrstog žutog praha (62% prinos). LC-MS (Agilent 460. kiseli metod): ST: 1.2 min.
[0273] Pr. 5.8 je bio sintetizovan na isti način sa Pr. 4.5, polazeći od 5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina, što je bilo praćeno deprotekcijom fenilsulfonila pomoću kalijuma u metanolu da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 24.5 mg čvrstog žutog praha (49% prinos). LC-MS (Agilent 460. kiseli metod): ST: 1.1 min.
Primer 6
[0274]
Pr. 6.1: Sinteza 2-(3-(4-aminohinazolin-6-iI)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida
[0275J Korak1:Sinteza 2-(3-bromobenzilamino)-N-(3.4-difluorobenzil)nikotinamida:2-amino-N-(3,4-difluoro-beiizil)-mkotinamid (1.00 g, 3.80 mmol) je bio rastvoren u 1,2-dihloroetanu (19.00 mL, 241.2 mmol). U ovo su bili dodati sirćetna kiselina (kat), 3-bromobenzaldehid (664 uL, 5.70 mmol), pa je premešano tokom 60 minuta, a onda natrijum triacetoksiborohidrid (1.61 g, 7.60 mmol). Posle 2 sata nije bio uočen nikakav napredak, pa je bila dodata sirćetna kiselina (216 uL, 3.80 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je bila ugašena sa IM HCl(aq) i bila je zatim energično mešana. Bila je neutralizovana sa Na2C03(aq) i razređena sa H20. Organski sloj je bio ekstrahovan sa EtOAc, pa je ispran sa NaHC03(aq)/slanim rastvorom, osušen je preko MgS04i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Eluacioni gradijent (0->50%) EtOAc (B) u heksanima (A) je bio korišćen za prečišćavanje sirovog proizvoda. Krajnji proizvod je bio istaložen iz rastvora DCM/heksani da bi se dobio željeni međuproizvod. Sakupljeno je 1.34g (80% prinos) belog praha. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.3 min.; ES (+) MS m/e 432.1 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-</6) 5 9.14 (t,7= 5.85 Hz, IH), 8.71 (t../= 6.04 Hz, IH). 8.16 (dd,./= 1.89, 4.91 Hz, IH), 8.03 (dd,./= 1.89. 7.55 Hz, IH). 7.46 - 7.55 (m, IH). 7.41 (dt,J= 1.75, 7.46 Hz, IH), 7.22 - 7.35 (m. 2H), 6.99 - 7.16 (m, 3H). 6.64(dd, J=4.72, 7.74 Hz, IH), 4.63 (d,J=6.04 Hz, 2H), 4.47(d. J=6.04 Hz, 2H).
[0276] Korak 2: Sinteza N-(3,4-dinuorobenzil)-2-(3-(4-(2,4-
dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-iI)benzilamino)nikotinamida:u bočicu su bili dodati 2-
(3-bromo-benzilamino)-N-(3,4-difluoro-benzil)-nikotinamid (95.00 mg, 0.2198 mmol), (2,4-dimetoksi-benzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-il]-amin (111 mg, 0.264 mmol) i [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(ll), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (22 mg, 0.026 mmol). Reakciona smeša je bila degazirana pod atmosferom azota, a onda su bili dodati N,N-dimetilformamid (1.02 mL, 13.2 mmol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.549 mL, 0.659 mmol) pod atmosferom azota. Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300 W. 85°C tokom 10 minuta. Bio je dodat EtOAc i isfdtrirana je kroz celit. Isprana je sa NaHCO^, slanim rastvorom, pa je osušena preko MgSOii rastvarač je odstranjen u vakuumu da bi se dobio željeni proizvod bez daljih prečišćavanja. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.26 min.; ES (+) MS m/e 647.4 (M+l).
[0277] Gornja sirova reakciona smeša je bila rastvorena u trifluorosirćetnoj kiselini (4 mL, 50 mmol) i zagrevana je na 40°C tokom 1 h. Sirova reakciona smeša je bila rastvorena sa EtOAc, te je isprana sa NaHCO.i(aq) i ekstrahovana sa EtOAc. Rastvarač je odstranjen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod 2-(3-(4-aminohinazolin-6-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid (Pr. 6.1) u obliku TFA soli. Sakupljeno je 86 mg čvrstog belog praha (78% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.0 min.; ES (+) MS m/e 497.3 (M+l); *H NMR (300 MHz. DMSO-c7s) 8 9.87(d, J =17.00 Hz, 2H), 9.18(t, J =5.85 Hz, IH). 8.80 - 8.92 (m, 2H), 8.78 (d,,/ = 1.89 Hz, IH), 8.37(dd,<y=>1.51, 8.69 Hz, IH), 8.20(dd, J=1.51, 4.91 Hz, IH), 8.08(dd,./=1.70, 7.74 Hz, IH), 7.86 (d,J = 8.69 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.72(d. J=7.93 Hz, IH). 7.48 - 7.57 (m, IH), 7.39 - 7.47 (m, IH), 6.97 - 7.15 (m, 3FI), 6.67 (đd, .7=4.91. 7.93 Hz, IH), 4.75 (d,7=4.91 Hz, 2H), 4.45 (d,7=5.67 Hz. 2H).
[0278] Pr. 6.2: Sinteza 2-(3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenziljnikotinamida: u balon sa okruglim dnom su bili dodati 2-(3-bromo-benzilamino)-N-(3,4-difluoro-benzi!)-nikotinamid (50 mg, 0.1 mmol), bis(pinakolato)dibor (32 mg, 0.13 mmol), kalijum acetat (34 mg, 0.35 mmol) [l,T-bis(difenilofsfino)ferocen]-dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (14 mg, 0.017 mmol) i dimetil sulfoksid (0.8 mL, 10 mmol). Reakciona smeša je bila degazirana pod atmosferom azota (x3) i bila je mešana tokom 1.5 sata na 90 °C da bi se dobio relativno čist sirovi proizvod bez daljih prečišćavanja. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 480.3 (M+l). [0279J U gornju sirovu reakcionu smešu N-(3,4-difluoro-benzil)-2- [3-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino|- nikotinamida (60.0 mg, 0.125 mmol) u rastvoru su bili dodati 5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (63 mg, 0.19 mmol) i 2 M natrijum karbonata u vodi (0.31 mL, 0.62 mmol) i bila je degazirana pod atmosferom azota. Reakciona smeša je bila mešana na 90 °C preko noći pod atmosferom azota. Sirova reakciona smeša je bila isfiltrirana i količina rastvarača je bila smanjena. Sirova reakciona smeša je bila isprana (slani rastvor), pa je ekstrahovana EtOAc. osušena je preko natrijum sulfata i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Prečišćavanje je bilo izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod (Pr. 6.2) u obliku TFA soli. Sakupljeno je 10.2 mg čvrstog žutog praha (17% prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.0 min.; ES (+) MS m/e 471.2 (M+l); 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 9.48 (s, IH). 9.03 (s, IH), 8.25(dd../=1.51, 7.55 Hz, IH), 8.08 - 8.15 (m, 2H), 7.80 (s, III), 7.71(d,J=7.93 Hz, IH), 7.53(t,./=7.74 Hz, IH), 7.39 - 7.46 (m, IH), 6.74 - 7.00 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.55 (s, 2H).
[0280] Pr. 6.3 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od (6-bromo-hinazolin-4-il)-ciklopropil-amina.
[0281] Pr. 6.4 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.2 polazeći od 2-bromobenzaldehida i 1 -(fenilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina.
[0282] Pr. 6.5 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-bromobenzaldehida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il )hinazol in-4-amina.
[0283] Pr. 6.6 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-bromotiazol-5-karbaldehida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4.4,5.5-tetrametil-l .3,2-đioksaboroian-2-il)hinazolin-4-amina.
[0284] Pr. 6.7 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 4-bromotiazol-2-karbaldehida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4.5.5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina.
[0285] Pr. 6.8 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-bromotiazol-4-karbaldehida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina.
[0286] Pr. 6.9 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-bromotiazol-4- karbaldehida i N-ciklopropil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-iI)hinazolin-4-amina.
[0287] Pr. 6.10 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.2 polazeći od 2-bromotiazol-5- karbaldehida i l-benzensulfonil-3-(4.4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-bJpiridina.
[0288] Pr. 6.11 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.2 polazeći od 4-bromotiazol-2-karbaldebida i l -benzensulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina.
[0289] Pr. 6.12 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.2 polazeći od 2-bromotiazol-4-karbaldehida i l-benzensulfonil-3-(4,4.5,5-tetrametil-l .3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirolo [2,3 -b] piridina.
[0290] Pr. 6.13 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.2 polazeći od 5-bromo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-dJpirimidin i 2-[(2-bromo-tiazol-4-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzilj-nikotinamid.
[0291] Pr. 6.14 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 4-bromo-tiofen-2-karbaldehida i (2,4-dimetoksi-benzil)-[6-(4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-il]-amina. (0292] Pr. 6.15 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.2 polazeći od 4-bromotiofen-2-karbaldehida i l-benzensulfonil-3-(4,4.5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-l H-pirolo[2,3-b]piridina.
Primer 7
[0293[
[0294] Korak 1. Sintezatercbutiltiazol-2-ilmetilkarbamata:u rastvor tiazol-2-ilmetanamina (1.14 g, 10 mmol) u THF (10 mL), su bili lagano dodavani NaHCC»3 (920 mg, 11 mmol, 1.1 ekv) i (Boc^O (2.18 g, 10 mmol, 1.05 ekv). Rezultujuća smeša je bila mešana na st tokom 2 h. Reakcija je bila isfiltrirana kroz kratku kolonu sa silika gelom i koncentrovana je da bi se dobioterc.butiltiazoi-2-ilmetilkarbamat (2.05g, 96%). ESI-MS (M+H<*>): 215.1; 'H NMR (400 MHz, CDC13)<J: 1.47 (s, 9H), 4.64 (d, 2H), 5.39 (s, IH), 7.28 (đ, IH), 7.71 (d, IH). [0295) Korak 2. Sintezaterc.butil(5-bromotiazoI-2-il)metilkarbamata:smeša /e/r. butil tiazol-2-iImetilkarbamata (2 g, 9.5 mmol), NBS (1.78 g, 10 mmol. 1.1 ekv) u DMF (20 mL) je bila mešana na st tokom 2 h. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom i tri puta je isprana sa vodom. Organski sloj je bio osušen preko MgSO.t i zatim je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom sa silika gelom da bi se dobio željeni proizvod (2.24 g, 80%). ESI-MS (M+H<+>): 293; !H NMR (400 MHz, CDCl3)f>: 7.57 (s, IH), 5.39 (s. IH), 4.55 (d, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0296] Korak 3. Sintezaterc. butil(5-(4-(di-Boc-amino)hinazolin-6-il)tiazol-2-
il)metilkarbamata:balon napunjen sa jedinjenjem di-Boc-6-(4.4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amin (2.35 g, 5 mmol),terc. butil(5-bromotiazol-2-iljmetilkarbamatom (1.46 g, 5 mmol, 1.0 ekv). 2M K2C03 (5.0 mL, 2.0 ekv) i [1,1-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (210 mg, 0.25 mmol, 0.05 ekv) je bio ispran sa azotom. Bio je dodat 1. 4-dioksan (30 mL) i reakcija je bila mešana na 90°C tokom 2 h. Rastvor je bio ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA=4:1) da bi se dobio proizvod (1.5 g, 55%). ESI-MS (M-If ): 558.2: 1H NMR (400 MHz. CDC13)3:9.25 (s, IH), 8.15 (s, 2H), 8.01 (d, 2H), 5.39 (s. IH), 4.68 (d, 2H), 3.50 (s, 9H), 1.36 (s, 18H).
[0297] Korak 4. Sinteza 6-(2-(aminometil)tiazoI-5-il)hinazolin-4-amina(7.1a): rastvorterc. butil(5-(4-(di-Boc-amino)hinazolin-6-il)tiazol-2-il)metilkarbamata: (1.5 g, 2.7 mmol) u DCM/TFA (30 mL, 1:1) je bio mešan na st tokom 30 min. a onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio rastvoren u vodi. Bio je dodat zas. vodeni NaHC03, pa se obrazovala bela čvrsta materija, pa je isfiltrirana da bi se dobio željeni proizvod (690 mg, 100%). ESI-MS (M+H<+>): 258; 'H NMR (400 MHz, DMSO-^)3:9.89 (s. 2H). 8.85 (s, IH), 8.75 (d, IH). 8.68 (s, 2H), 8.45 (s, IH), 8.37-8.40 (m, IH), 7.88 (d, IH), 4.56 (s, 2H). [0298| Pr. 7.1. Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-iI)tiazol-2-il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzi))nikotinamida:smeša 6-(2-(aminometil)tiazol-5-ir)hinazolin-4-amina (258 mg, 1 mmol), 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida (210 mg, 0.75 mmol. 0.75 ekv) i NaHC03(160 mg, 2 mmol, 2.0 ekv) u 1-pentanolu (2 mL) je bila mešana na 130°C tokom 18 h, a onda je rastvarač bio odstranjen, ostatak je bio prečišćen pomoću prep HPLC da bi se dobio proizvod (35 mg, 8%). ESI-MS (M+H<+>): 504.1; 'H NMR (400 MHz. CD30D/CDC13)3:8.39 (s, 2H), 8.22 (dd, IH), 8.06 (s, IH). 7.95-7.98 (m, 2H). 7.73 (d. IH), 7.14-7.25 (m, 3H). 6.69-6.71 (m, IH). 5.02 (s, 2H). 4.52 (s, 2H).
[0299] Pr.7.2 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od l-(tiofen-2-il)etanamina.
[0300]6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amin (7.1b) je bio dobijen sledeći istu proceduru kao za 6-(2-(aminometil)tiazol-5-il)hinazolin-4-amin (7.1a) u Pr. 7.1
[0301] Pr. 7.3.1 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-5-fluoronikotinamida.
[0302] Pr. 7.3.2 je bio dobijen analognom procedurom za Pr. 7.3.1.
Dobijanje 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-metoksinikotinamida za korišćenje u sintezi Pr. 7.4.
[0303]
[0304]Smeša etil 2-hloro-4-jodonikotinata (1.1 g, 3.5 mmol) i LiOH (255 mg, 10.5 mmol, 3.0 ekv) u MeOH/voda (33 ml, 10:1) je bila mešana na 70°C tokom 6 h. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvor je podešen na pH=6. onda je koncentrovan, pa je rastvoren u MeOH/DCM (1:5), isfiltriran je i filtrat je bio koncentrovan da bi se dobio sirovi kiseli proizvod bez daljih prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>): 284.
[0305]U rastvor gore navedenog proizvoda (890 mg, 3.2 mmol) u anhidrovanom DMF (50 ml), je odjednom bio dodat DIPEA (830 mg, 6.4 mmol, 2.0 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min., a onda su dodati dFBnNH?(456 mg. 3.2 mmol.
1.0 ekv), HATU (2.4 g. 6.4 mmol, 2.0 ekv). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Pošto se reakcija završila, rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA=4:1) da bi se dobio 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-jodonikotinamid, (1 g, 78%). ESI-MS (M H ): 409.0.
[0306] Smeša -hIoro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-jodonikotinamida (500 mg, 1.2 mmol) i MeONa (65 mg, 1.2 mmol, 1.0 ekv) u MeOH (15 ml) je bila mešana na 70°C tokom 18 h. Onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA=2:1) da bi se dobio željeni proizvod, 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-metoksinikotinamid (188 mg, 50%). ESI-MS (M+H<+>): 313.0; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) đ: 9.32 (t,IH), 8.10 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.51 (d, 2H).
[0307] 2-hloro-N-(3,4-difIuorobenzil)-4-etoksinikotinamid je bio dobijen na sličan način. ESI-MS (M+H+): 327.1.
[0308] Pr. 7.4 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i 2-hloro-N-(3.4-difluorobenzil)-4-metoksinikotinamida.
[0309] Pr. 7.5 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i 2-hIoro-N-(3.4-difluorobenzil)-4-etoksinikotinamida.
[0310] Pr. 7.6 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i (S)-2-hloro-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-4-metoksinikotinamida.
[0311] Pr. 7.7 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7. lb) i (S)-2-hloro-N-( 1 -(4-fluorofenil)etil)-4-etoksinikotinamida.
Dobijanje 5-hloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[43-d|pirimidin-4(3H)-ona za učešće u sintezi Pr. 7.8.
[0312]
[0313JSmeša 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-jodonikotinamida (1 g, 2.46 mmol), p-metoksibenzilamina (0.62 g, 3.7 mmol), Cs2CO:,(1.6 g, 4.9 mmol) u đioksanu je bila mešana na 90°C tokom 4 h, Onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio proizvod, 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-(4-metoksibenzilaminojnikotinamid (690 mg, 67.5%). MS (M+F<f>): 418.1.
[0314] Rastvor gore navedenog proizvoda (690 mg, 1.65 mmol) u TFA (50 mL) je bio mešan na st. tokom 2 h, onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio rastvoren u vodi, dodat je zas. vodeni NaHCO^, pa se obrazovala bela čvrsta materija, te je isfiltrirana da bi se dobio 4-amino-2-hloro-N-(3,4-dilfuorobenzil)nikotinamid (290 mg, 59.2%). MS (M+F<f>): 298.1.
[0315] Rastvor 4-amino-2-hloro-N-(3,4-diifuorobenzil)nikotinamida (290 mg, 0.974 mmol) je bio rastvoren u DMFDMA/AC2O (50 ml, 1:4) je bio mešan na 120°C tokom preko noći, onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen na silika gelu da bi se dobio proizvod, 5-hloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on (150 mg, (prinos: 50%). MS (M+H<+>): 308.0.
[0316] Pr. 7.8 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i 5-hloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
[0317] Pr. 7.9 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i (S)-5-hloro-3-(l-(4-fluorofenil)etil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
[0318] Primeri 7.10-7.16 su bili pripremljeni na analogni način sa Pr. 7.1.
[0319] Pr. 7.17 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amin (7.1b) i 5,7-dihloro-3-(3,4-difluorobenzi ljpirido [4,3 -d] pirimidin-4(3 H)-ona.
[0320] 5,7-dihloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on je bio pripremljen prema proceduri za 5-hloro-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on polazeći od 4-amino-2,6-dihloronikotinske kiseline (za referencu videti: Jang, M., et. al, Tetrahedron Letters (2006), 47(50), 8917).
Sinteza 8-hloro-2-(3,4-dilfuorobenzil)-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-l(2H)-ona:
[0321]
[0322]U rastvor metil 2-hloro-4-jodonikotinata (4 g, 12.87 mmol) u 50ml DMF su dodati te/c.butil 2-cijanoacetat (3.6 g, 25.75 mmol, ekv), K2C03(7.1 g, 51.5 mmol, 4ekv) i Cul (13mg, 0.1 mmol, 0.01 ekv). Rezultujući rastvor je bio mešan preko noći na 50°C. Onda je rastvarač bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen na koloni sa silika gelom da bi se dobio proizvod, metil 4-(2-/erc.butoksi-l-cijano-2-oksoetil)-2-hloronikotinat (2.8 g, 66%). ESI-MS (M+H<+>): 311.1; 'H NMR (400 MHz,CDC13) 3:8.56 (d, IH), 7.54 (d, IH), 5.13 (s, IH), 3.99(s,3H), 1.48 (s, 9H).
[0323]U balon napunjen sa metil 4-(2-/erc.butoksi-l-cijano-2-oksoetil)-2-hloronikotinatom (0.8g, 2.6mmol) su bili dodati 5mL DCM i 2mL TFA. Rastvor je bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 6h. Rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA = 3/1) da bi se dobio proizvod, metil 2-hloro-4-(cijanometil)nikotinat (370mg, 64%). ESI-MS (M+r<T>): 211.0;'H NMR (400 MHz, CD3OD)3:8.51 (d, IH), 7.46 (d, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.86 (s, 2H).
[0324]U rastvor metil 2-hloro-4-(cijanometil)nikotinata (0.35g, 1.66 mmol) u EtOH (20 mL), su bili dodati 5% Pt/C (0.07g, 2ekv) i koncentrovana HC1 (0.2ml). Vodonik (latm) je uvođen na sobnoj temperaturi tokom 5h. Kada je TLC pokazala da je početni materijal potrošen, katalizator je bio isfiltriran kroz celit i rastvarač bio odstranjen. Ostatak je bio rastvoren u zasićenom rastvoru NaHC03(3Omi) i bio je mešan na sobnoj temperaturi tokom lh. Reakcija je nadgledana sa LC-MS, a kada je reakcija bila okončana, rastvor je ekstrahovan sa 150ml DCM x3. Organski sloj je bio koncentrovan i prečišćen je silika gelom da bi se dobio željeni proizvod, 8-hloro-3,4-dihidro-2,7-nartiridin-l(2H)-on (0.2g, 67%). ESI-MS (M+H<+>): 183.0; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.46 (d, IH), 7.15 (d, IH), 6.79 (s, IH), 3.55 (m, 2U), 3: 3.01 (t, 2H).
[0325]U rastvor 8-hloro-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-l(2H)-on (0.2 g, 1.1 mmol) u lOml DMF, je bio dodat 50% Nali (100 mg, 2.2 mmol, 2.0 ekv) i nastavljeno je mešanje tokom 15 min na sobnoj temperaturi, što je bilo praćeno dodavanjem 4-(bromometil)-l,2-difluorobenzena (0.27g, 1.3 mmol, 1.2 ekv). Kada je sa TLC utvrđeno da je reakcija okončana, smeša je sipana u lOOmL ledene vode i ekstrahovana je sa 200mL DCM. Organski sloj je bio koncentrovan i prečišćen je pomoću silika gela da bi se dobio čisti proizvod, 8-hloro-2-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-l(2H)-on (0.12 g, 35.5%). ESI-MS (M+H<+>):309; 'H NMR (400 MHz, CDC13)S:2.93 (t, 2H), 3.52 (t, 2H). 4.71 (s, 2H), 7.08-7.19 (m, 4 H), 6.79 (s, IH), 8.37 (d, IH).
[0326] Pr. 7.18 jebio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1 b) i 8-hloro-2-(3,4-difluorobenzil)-3,4-dihidro-2,7-naftiridin-l (2H)-ona.
Sinteza 4-hloro-2-(3,4-difluorobenzil)-lH-pirolo[3,4-c]piridin-3(2H)-ona:
[03271
[0328]Smeša metil 2-hloro-4-jodonikotinata (2.0 g, 6.7 mmol), bakar cijanida (0.60 g, 6.7 mmol) i NMP (1.0 mL) je bila zagrevana na 130°C tokom 5h, ohlađena je i razblažena sa EtOAc (50 mL). Smeša je bila isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio rastvoren u EtOAc (25 mL) i ispran je sa 2x10 mL amonijum hidroksida, osušen je preko MgS04, i koncentrovan. Ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (mobilna faza: EtOAc : petroleum=3%~5%), da bi se dobio željeni proizvod, metil 2-hloro-4-cijanonikotinat, u obliku čvrste bele materije. (1.0 g. S.lmmmol, 56%). ESI-MS (M+H)": 197.0; 'HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 8.65 (d, IH), 7.57 (d, 1H),4.075 (s, 3H).
[0329]Metil 2-hloro-4-cijanonikotinat (392 mg, 2mmol) je hidrogenizovan u prisustvu 10% Pt/C (150 mg) katalizatora na atmosferskom pritisku u aps. metanolu (25 mL) tokom 36h. Katalizator je bio isfiltriran i rastvarač je bio uparen da bi se dobio metil 4-(aminometil)-2-hloronikotinat u obliku svetio žute čvrste materije, (0.472 g, 100%). ESI-MS (M-35)<+>: 201.0.
[0330]U rastvor metil 4-(aminometil)-2-hloronikotinata (420 mg, 1.78 mmol) i 3,4-difuorobenzaldehida (379 mg, 2.67 mmol, 1.5ekv) u DCE je polako dodavan NaBH(OAc)3(751mg, 3.56 mmol, 2.0ekv). Zatim je bio dodat HOAc (325 mg, 5.34 mmol, 3.0 ekv) i mešan je uz refluks tokom 15h. TLC je pokazala da je reakcija bila završena. Organski rastvarač je onda bio odstranjen da bi se dobio sirovi proizvod, koji je bio prečišćen kroz kolonu sa silika gelom da bi se dobio 4-hloro-2-(3,4-đifluorobenzil)-lH-pirolo[3,4-c]piridin-3(2H)-on (240mg, 45.9%). ESI-MS (M+Hf: 294.9;'H NMR (400 MHz,CDC13) 6:8.53 (d, IH), 7.34 (m, IH), 7.13-7.26 (m, 2H) 7.09 (m, IH). 4.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H).
[0331] Pr. 7.19jebio pripremljen praćenjem procedure za Pr.7.1polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i 4-hloro-2-(3,4-difluorobenzil)-lH-pirolo [3,4-c]piridin-3 (2H)-ona.
Pr. 7.20: Sinteza 4-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-2-(3,4-difluorobenzil)-l-metilen-lH-pirolo[3,4-c|piridin-3(2H)-ona
[0332]
[0333]Pod azotom, etiniltrimetilsilan (426 mg,4.4 mmol) je bio dodat u rastvor 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-jodonikotinamida (1.2 g, 2.9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (51 mg, 0.073 mmol), i Cul (55 mg, 0.29 mmol) u DIPEA i DMF (50 mL) na st i mešan je tokom 3h. Taloži su skupljeni i isprani sa EtOAc. Filtrat je bio koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio rastvoren u EtOAc (200 mL) i ispran je sa vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL). Organski sloj je bio osušen preko MgS04i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio izdestilovan u vakuumu da bi se dobio 2-hloro-N-(3,4-difiuorobenzil)-4-((trimetilsilil)etinil)nikotinamid (650 mg, 60%). 'H NMR (400 MHz,DMSO-rfft)t>:9.07 (t, IH) 8.26 (d, IH), 7.36 (d, IH), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.06-7.07 (br, IH), 4.28-4.29 (d, 2H). 0.00 (s, 9H).
[0334]Smeša 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)-4-((trimetilsilil)etinil)nikotinamida (650 mg, 1.7 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) (660 mg, 2.6 mmol, 1.5 ekv), i CS2CO3(1.1 g, 3.4 mmol, 2 ekv) u 1-pentanolu (lml) je bila mešana na 130°C tokom 16 h, a onda je rastvarač bio odstranjen, te je ostatak bio prečišćen sa HPLC-postupkom (CH3CN/H2O 0.05% CF3COOH) da bi se dobio 4-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-2-(3,4-difluorobenzil)-l -metilen-1 H-pirolo[3,4-c]piridin-3(2H)-on (Pr. 7.20) (70 mg, 6%). ESI-MS (M+H<+>): 527.14;<!>H NMR (400 MHz,DMSO-<7rt) 6:9.86 (bs, IH), 9.76(bs. IH), 8.80 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.36 (d, IH), 8.29 (d, IH), 7.79 (d, IH), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 3H), 5.57 (s, IH), 5.52 (s, IH). 4.91 (br, 4H).
[0335]Pr.7.21.1 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 7.1 polazeći od 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (7.1b) i (S)-2-hIoro-N-( 1 -(3,4-difluorofenil)etil)-5-jodonikotinamida. LCMS: ST 1.60 min.
[0336] Pr. 7.21.2 je bio pripremljen na analogni način sa Pr. 7.21.1.
[0337]Pr.7.22.1: Sinteza 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-iI]metiI}amino)-N-|(lS)-l-(4-fluorofcnil)etil|-5-(metilsulfonil)piridin-3-karboksamida:Rastvor 2-{[5-(4-amino-hinazolin-6-il)-tiofen-2-iImetil]-amino}-N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-5-jodo-nikotinamida (Pr. 7.14, 150.0 mg, 0.23 mmol) u dimetil sulfoksidu (2 mL) u suvom balonu je bio degaziran tokom 10 min. Onda je bila dodata smeša natrijumove soli metansulfinske kiseline (159 mg, 1.56 mmol), natrijumove soli L-prolina (21.34 mg, 0.16 mmol, kao referencu videti: W. Zhu; J. Org. Chem., 2005, 70 (7). pp 2696-2700), i bakar (I) jodida (11.86 mg, 0.006 mmol). Degaziranje reakcione smeše je nastavljeno još 5 min. Onda je zagrevana na 95 °C preko noći. Reakcioni rastvor je bio razređen sa 30 ml EtOAc i ispran je sa vodom (5 puta). Organski sloj je bio izdvojen, a zatim je osušen preko MaS04, te je obezbojen sa aktivnim ugljem, i isfiltriran. Filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je bio prečišćen sa HPLC da bi se dobio proizvod 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-[(lS)-l-(4-fluorofenil)etil]-5-(metilsulfonil)piridin-3-karboksamid(Pr.
7.22.1) u obliku svetio žutog praha (36.7 mg, TFA so. 26%). LCMS: ST 1.45 min.; MH+ 595.30; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.83 (br. s., 2H), 9.41 (t, .7=6.15 Hz, IH), 9.21 (d,.7= 7.53 Hz, IH), 8.72- 8.89 (m. IH). 8.66 (d,./ = 2.26 Hz, IH), 8.60 (d, ./= 1.51 Hz. IH), 8.52(d, J=2.26 Hz, IH), 8.26 (dd,.7= 1.63, 8.66 Hz, IH), 7.77(d, J=8.78 Hz, IH), 7.54
( d, J= 3.76 Hz,IH), 7.28 - 7.50 (m, 2H), 7.23 (ddd,.7= 2.26, 4.27. 6.27 Hz, IH), 7.13(d. J =3.76 Hz, III), 5.11(kvin, J=7.03 Hz. IH), 4.91 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.49( dj =7.03 Hz, 3H).
[0338] Pr. 7.22.2 je bio pripremljen na analogni način sa Pr. 7.22.1.
[0339] Pr. 7.23.1: Sinteza 6-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-S-(3,4-difluorobenziIkarbamoil)nikotinske kiseline: suspenzija 2-{[5-(4-amino-hinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-difIuoro-benzil)-5-jodo-nikotinamida (Pr. 8.3) (1.00 g, 1.59 mmol). trietilamina (1.11 mL, 8.0 mmol) i bis(trifenilfostin)paladijurn(lI) hlorida (60 mg, 0.08 mmol) u metanolu (50 mL) i dimetil sulfoksidu (20 mL, 0.2 mol) je bila degazirana tokom 10 min sa azotom, pa je isprana sa ugljen monoksidoni (CO). Smeša je bila mešana uz zagrevanje na 70 °C preko noći pod CO gasom pod pritiskom od 100 psi. Ohlađena je, te je razređena sa EtOAc (200 ml), isprana sa vodom (5 puta). Organski sloj je bio osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena taloženjem iz heksana/metilen hlorida da bi se dobio proizvod metil 6-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-(3,4-difluorobenzil-karbamoiljnikotinat (0.66 g uz~10% nečistoća poput PhsP=0. na bazi NMR. pik nečistoća se upravo preklapa sa proizvodom na LCMS) koji je bio korišćen neposredno bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.49 min.; MH+ 561.30.
[0340] U mešani rastvor metil estra 6-{[5-(4-amino-hinazoiin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-5- (3,4-dilfuoro-benzilkarbamoil)-nikotinske kiseline (1.0 g. 1.8 mmol) u tetrahidromranu (100 mL) je bio dodat 1.0 M litijum hidroksida u vodi (40 mL, 0.04 mol), a reakcija je bila mešana na st preko noći. Reakciona smeša je bila ohlađena na 0 °C, pa je zakišeljena sa 2N HC1, koncentrovana do suvog. Sirova materija je bila ponovo rastvorena u CHjCh/metanolu, i isfiltrirana je. Filtrat je bio koncentrovan da bi se dobilo 0.69g (71%) jedinjenja iz naslova iz Pr. 7.23.1 koje je bilo upotrebljeno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. Mali deo čvrstog proizvoda je bio prečišćen sa FIPLC da bi se dobio svetio žuti prah čistog materijala za testiranje. LCMS: ST 1.35 min., MH+ 547.20; HPLC;<l>H NMR (400 MHz, DMSO-./«) 5 12.82 (br. s.. IH), 9.79 (br. s., 2H), 9.24 - 9.55 (m, 2H), 8.69 - 8.91 (m, 2H). 8.57 (dd, J = 1.88, 16.44 FIz, 2H). 8.27 (dđ, J = 2.01. 8.78 Hz, IH), 7.75 (d. J = 8.78 Hz. IH), 7.54 (d, J = 3.51 Hz, IH), 7.27 - 7.48 (m, 2H), 7.04 - 7.27 (m, 2H), 4.93 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
[0341] Pr. 7.23.2 je bio pripremljen na analogni način sa Pr. 7.23.1.
[0342] Pr. 7.24.1: Sinteza 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N~3--(3,4-difluorobenzil)piridin-3,5-dikarboksamida: mešani rastvor 6-{[5-(4-amino-hinazolin-6- il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-5-(3,4-difluoro-benzilkarbamoil)-nikotinske kiseline (Pr.
7.23.1,100 mg, 0.18 mmol), N,N,N,,N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfata (118 mg, 0.31 mol) i N,N-điizopropiletilamina (0.0956 mL. 0.549 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je bio mešan na st tokom lh. Onda je bilo dodato 0.5 M amonijaka u dioksanu (3.66 mL, 1.8 mmol). Smeša je bila mešana na st preko noći, pa je razređena sa EtOAc, i isprana sa vodom (5 puta). Organski sloj je bio osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli (37 mg, 37%). LCMS: ST 1.25 min.; MH+ 546.20; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 9.68 (br. s., 2H), 9.27 (t, J = 5.77 Hz, IH), 9.13 (t. J = 5.90 Hz, IH), 8.69 - 8.87 (m, 2H). 8.59 (s, IH), 8.50 (d, J = 2.26 Hz, IH), 8.26 (dd, J = 1.76, 8.78 Hz, IH), 7.76 (d. J = 8.78 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.76 Hz, IH), 7.23 - 7.47 (m, 3H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 4.91 (d, .1 = 5.77 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.52 Hz, 2H).
[0343] Pr. 7.24.2-7.24.6 su bili pripremljeni na analogni način sa Pr. 7.24.1.
Pr. 7.25: (S)-5-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-3-(l-(3,4-difluorofenil)etil)-4-okso-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril:
[0344]
[0345]U rastvor (S)-4-amino-2-hloro-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)nikotinamida (3.1 g, 10 mmol) u AcOH je bio dodat brom (3.2 g, 20 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre hlađenja na 0 °C, pH je bio podešen na 10 sa amonijakom i ekstrahovana je sa EtOAc (200 mL), i isprana sa vodom (200 mLx3). Rastvarač je uparen da bi se dobio (S)-4-amino-5-bromo-2-hloro-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)nikotinamid u obliku smeđe čvrste materije (2.88 g, 74%). ESI-MS (M+H+): 392.0; 'H NMR (400 MHz, CDCU) 8: 8.16 (s, IH), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.64 (d, IH), 6.07 (br, 2H), 5.27-5.22 (m. IH), 1.59 (d, 3H).
[0346]U rastvor (S)-4-amino-5-bromo-2-hloro-N-(l-(3,4-difluorofenil)etiI)nikotinamida (1.3 g, 3.3 mmol), tiofen-2-ilmetanamina (0.75 g, 6.6 mmol) u amil alkoholu (10 ml) je bio dodat natrijum bikarbonat (1.4 g, 16.45 mmol) i reakcija je bila zagrevana na 130 °C tokom 16 h. Rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen na silika gelu (PE: EA=3:1) da bi se dobio (S)-4-amino-5-bromo-N-( 1 -(3,4-difluorofenil)etil)-2-(tiofen-2-ilmetilamino)nikotinamid u obliku bele čvrste materije (1.1 g, 71%). ESI-MS (M+H+): 467.1;<!>H NMR (400 MHz, CDCf,) 8: 8.00 (s, IH), 7.22 (d, IH), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.75 (d, IH), 5.81 (s, 2H), 5.34-5.29 (m, IH), 5.19-5.16 (m, IH), 4.69 (AB. 2H), 1.48 (d, 3H).
[0347]Rastvor (S)-4-amino-5-bromo-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)-2-(tiofen-2-ilmetilaminojnikotinamida (1.1 g, 2.3 mmol) u DMF/DMA (20 mL) je bio zagrevan na 120 °C tokom 30 min, onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen na silika gelu (PE: EA=3:1) da bi se dobio (S)-8-bromo-3-(l-(3.4-difluorofenil)etil)-5-(tiofen-2-ilmetilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-on u obliku bele čvrste materije (180 mg, 46%). ESI-MS (M+H+): 479; 'H NMR (400 MHz, CDC1_V) 8: 9.10 (m, IH), 8.47 (s, IH). 8.08 (s. IH), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.06-7.05 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, IH). 6.12 (q. IH), 4.93-4.90 (m, 2H), 1.79 (d, 3H).
[0348]SmeŠa (S)-8-bromo-3-(l-(3,4-difluorofemDetil)-5-(tiofen-2-ilmetilamino)pirido[4.3-d]pirimidin-4-(3H)-ona (480 mg, 1 mmol), CuCN (450 mg, 5 mmol). TEA (200 mg, 2 mmol). i [l,l-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (4 mg, 0.05 mmol) u DMF (10 ml) je bila zagrevana na 120°C pod azotom tokom 2 h. Onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EA=3:1) da bi se dobio (S)-3-(l-(3.4-difluorofenil)etiI)-4-okso-5-(tioten-2-ilmetilamino)-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril u obliku bele čvrste materije (200 mg, 48%). ESI-MS (M+H+): 423.9; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 9.55 (m, IH), 8.61 (s, IH), 8.16 (s, IH), 7.33-7.21 (m. 3H), 7.12-7.11 (m. 2H), 6.97 (t, IH), 6.11 (q, IH), 5.01 (d, 2H), 1.81 (d, 3H).
[0349]NBS (110 mg, 0.6 mmol) je bio dodat u rastvor (S)-3-(l-(3,4-ditluorofenil)etil)-4-okso-5-(tiofen-2-ilmetilamino)-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitrila (170 mg, 0.4 mmol) u DMF (10 mL). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Onda je reakciona smeša bila koncentrovana i korišćena je direktno za sledeći korak reakcije bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (M+FI+): 503.9.
[0350]Smeša gornje sirove materije (120 mg, 0.24 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-đioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina (130 mg, 0.48 mmol), 2M Na2C03(0.2 mL), i [1, 1 -bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (10 mg, 0.012 mmol) u DMF (5 mL) je bila isprana sa azotom i mešana je na 80°C tokom 1 h. Rastvor je bio ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen sa HPLC-postupkom (0.05%TFA/H2O: CH3OH= 3:1) da bi se dobio (S)-5-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil )amino)-3-(1-(3,4-di fluorofeni l)eti l)-4-okso-3,4-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-8-karbonitril Pr.7.25 u obliku bele čvrste materije (12 mg, 5%). ESI-MS (M+H+): 567.0; 'H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-rfđ) 5: 9.78 (m, IH). 8.79 (s, IH), 8.75 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.55 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 7.73 (d, IH), 7.53-7.52 (m. 2H), 7.44-7.41 (m, IH), 7.26-7.25 (m, IH), 7.16-7.12 (m. 2H), 7.00 (s, IH). 5.91 (q, IH), 4.99 (d, 2H), 1.83 (d, 3H).
Primer 8
[0351J
[0352] Sinteza 2-(((5-bromotiofen-2-iI)metiI)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-jodo-
nikotinamida:u bočicu je bila dodata 2-hloro-5-jodo-nikotinska kiselina (100.0 mg, 0.3528 mmol) u metilen hloridu (2 mL, 30 mmol), što je bilo praćeno oksalil hloridom (89.6 uL. 1.06 mmol). U ovaj rastvor je bio dodat N,N-dimetilformamid (40 uL, 0.5 mmol) i reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač odstranjen u vakuumu. U sirovu smešu kiselih hlorida su bili dodati piridin (3.79 mL, 46.9 mmol) i 3,4-difluoro-benzilamin (83.5 uL, 0.706 mmol). Reakciona smeša je bila mešana preko noći na sobnoj temperaturi.
Rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Sirova reakciona smeša je bila isprana sa NaHC03(aq), ekstrahovana sa EtOAc, osušena je preko MgS04i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Sirovi materijal je prenet dalje bez daljeg prečišćavanja. LC-MS (Agilent 460. kiseli metod): ST: 1.5 min.; ES (+) MS m/e 409 (M+l).
[0353] Gornji sirovi 2-hloro-N-(3,4-dinuoro-benzil)-5-jodo-nikotinatnid (140 mg, 0.00034 mol), (5-bromo-tiofen-2-il)-metilamin (132 mg, 0.000685 mol) cezijum karbonat (450 mg. 0.0014 mol) i 1,4-dioksan (2.00 mL, 0.0256 mol). Reakciona smeša je bila zagrevana na 130 °C i bila je mešana preko noći. Sirova reakciona smeša je bila isprana sa NaHCO^j, pa je ekstrahovana sa EtOAc, osušena je preko MgS04i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Eluacioni gradijent (0->100%) EtOAc (B) u heksanima (A) je bio korišćen za prečišćavanje sirovog proizvoda. Sakupljeno je 82 mg prečišćenog 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-jodonikotinamida (42% prinos). LC-MS (Agilent 460. kiseli metod): ST: 2.2 min.; ES (+) MS m/e 564 (M+l).
[0354] Pr. 8.1.1 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-jodonikotinamida i N-(2.4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.4 min.
[0355] Pr. 8.1.2-8.1.3 su bili pripremljeni na analogni način sa Pr. 8.1.1.
[0356] Pr. 8.2 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-nitronikotinamida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.3 min.
[0357] Pr. 8.3 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-jodonikotinamida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina. LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.4 min. |0358] Pr. 8.4: Sinteza 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-iI]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-aminopiridin-3-karboksamida: u bočicu sa okruglim dnom je bio dodat 2-{[5-(4-amino-hinazolin-6-iI)-tiofen-2-ilmetill-amino}-N-(3,4-dinuoro-benzil)-5-nitro-nikotinamid (100 mg, 0.0002 mol). U ovo su bili dodati 10% paladijum na ugljeniku (1:9. paladijum:crni ugljenik, 40 mg, 0.00004 mol), metanol (2.0 mL, 0.049 mol), a zatim etil acetat (2.0 mL, 0.020 mol) (zbog slabe rastvorljivosti). Sirova reakciona smeša je bila degazirana, a onda ponovo isprana sa vodonikom. Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodonika tokom 1 sata. Sirova reakciona smeša je bila isfiltrirana i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 17.3 mg čvrstog žutog praha (18 % prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.0 min.; MS m/e 518.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 9.74 (br. s., 2H), 9.22(t. J=5.85 Hz, IH), 8.77 - 8.83 (m, IH). 8.61 (đ,./ = 1.89 Hz, IH), 8.48 (br. s.. IH), 8.26 (dd,7 = 1.89, 8.69 Hz, IH), 8.05(d, J =2.27 Hz, IH), 7.77 (dd, J= 3.40, 5.67 Hz, 2H), 7.51 - 7.57 (m, IH), 7.26 - 7.47 (m, 2H). 7.09 - 7.20 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.42 (d,J=5.67 Hz, 2H).
[0359]Pr. 8.5.1: Sinteza 5-(acetiIamino)-2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-(3.4-difluorobenzil)piridin-3-karboksamida: U rastvor 5-amino-2-{[5-(4-amino-hinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-dinuoro-benzil)-nikotinamida
(50.000 mg, 9.6608E-5 mol) u tetrahidrofuranu (3.0 mL, 0.037 mol) na 0 °C je bio dodat acetil hlorid (8.2429 uL, 1.1593E-4 mol), onda je bio ukapan trietilamin (3 3.465 uL. 9.6608E-5 mol) uz mešanje. Reakciona smeša je lagano zagrejana do st i bila je mešana tokom 1 sata. Rastvarač je odstranjen u vakuumu, a sirova reakciona smeša je bila rastvorena u DMSO. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 20.7 mg čvrstog žutog praha (38 % prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.10 min.; MS m/e 560.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 9.81 (s. 3H), 9.14 (t,.7 = 6.04 Hz, IH), 8.80 (s, IH), 8.60 (d,.7= 1.89 Hz, IH). 8.48 (br. s., IH), 8.24 - 8.31 (m, 2H), 8.15(d../2.27 Hz, IH), 7.76(d,9.06 Hz, IH), 7.54(d, J=3.78 Hz, IH), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.07 - 7.20 (m, 2H), 4.83 (d, .7= 4.15 Hz. 2H), 4.40 (d, .7= 5.67 Hz. 2H), 2.03 (s, 3H).
[0360] Primeri 8.5.2-8.5.8 su bili pripremljeni na analogni način sa Pr. 8.5.1.
[0361| Pr. 8.6.1: Sinteza 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-karboksamida: U rastvor 5-amino-2-{[5-(4-amino-hinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-N-(3,4-difluoro-benzil)-nikotinamida
(60.0 mg, 0.000116 mol) u metilen hloridu (7.4310 mL, 0.1 1593 mol) na 0 °C je bio dodat metansulfonil hlorid (50.0 uL, 0.000646 mol), onda je bio ukapan uz mešanje, N,N-diizopropiletilamin (120 uL, 0.00069 mol). Reakciona smeša je lagano zagrejana do st i bila
je mešana preko noći. Rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 13.8 mg Čvrstog žutog praha (20 % prinos). LC-MS (Agilent 460, kiseli metod): ST: 1.2 min.; MS m/e 596.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 9.87 (br. s., IH), 9.72 - 9.83 (m, IH), 9.30 (s, IH), 9.24(t,/=5.85 Hz, IH), 8.80 (s. IH), 8.76(t, J=6.04 Hz, IH), 8.61(d, J =1.51 Hz, IH). 8.27 (dd,./= 1.89, 8.69 Hz, IH), 8.13(d,J=2.64 Hz, IH), 7.92(d, J=2.27 Hz, IH), 7.77(d, J=8.69 Hz, IH), 7.52 - 7.59 (m, IH), 7.30 - 7.47 (m. 2H), 7.08 - 7.22 (m. 2H), 4.85 (d, J = 4.15 Hz, 2H),4.43 (d,./= 5.67 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H).
[0362] Primeri 8.6.2-8.6.19su bili pripremljeni na analogni način saPr. 8.6.1.
[0363] Sinteza etil 2-hloro-5-(hlorosulfonil)nikotinata:U balonu napunjenom sa etil estrom 2-okso-5-sulfo-l,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline (3.18 g, 12.9 mmol) su razmućeni tionil hlorid (18.77 mL, 257.3 mmol) i N,N-dimetilformamid (0.1 mL). Reakcija je bila zagrevana uz refluks (90 °C) tokom 2h. SOCb. je odstranjen pod vakuumom. Preostali SOCbje odstranjen ko-uparavanjem sa toluenom (3 puta) da bi se dobio sirovi proizvod u obliku svetio žutog ulja koji je bio korišćen direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST: 1.60 min; MH+ 284.00.
[0364] Sinteza etil 2-hloro-5-(N-metilsulfamoil)nikotinata:U rastvor etil estra 2-hloro-5-hlorosulfonil-nikotinske kiseline (0.50 g, 1.76 mmol) u etil acetatu (10 mL) na 0 °C su polako dodavani 2.0 M metilamina u tetrahidromranu (0.79 mL. 1.58 mmol) i trietilamin (0.66 mL. 4.75 mmol). Reakcija je bila mešana na 0 °C tokom 30 min. Rastvarač je odstranjen pod vakuumom. Ostatak je stavljen u EtOAc, i ispran je sa slanim rastvorom i vodom. Organski sloj je onda izdvojen, osušen i koncentrovan. Sirova materija je onda bila prečišćena sa ISCO da bi se dobio proizvod u obliku jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste materije (0.29g, 66%). LCMS: ST 1.19 min.; MH+ 279.10. 'HNMR (400 MHz. DMSO-*} 8 8.07 (d. J = 2.51 Hz, IH); 7.73 (d, .1 = 2.51 Hz, IH); 3,64 (q, J = 7.03 Hz. 2H); 1.80 (s. 3H); 0.61 (t. 3H).
[0365] Sinteza etil 2-{((5-bromotiofen-2-il)metiI)amino)-5-(N-metilsulfamoil)nikotinata:U rastvor etil estra 2-hloro-5-metilsulfamoil-nikotinske kiseline (0.28 g, 1.0 mmol) u 1,4-dioksanu (8 mL) je bio dodat rastvor (5-bromo-tiofen-2-iI)-metilamina; hidrobromida (0.41 g, 1.51 mmol) i trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmol). Reakcija je bila mešana na 80 °C tokom lh. Kada je ohlađena, bio je dodat EtOAc, i rastvor je bio ispran sa slanim rastvorom i vodom. Organski sloj je onda izdvojen, osušen i koncentrovan. Sirova materija (0.22g, 50%, -90% čistoće na bazi HPLC i LCMS) je bila korišćena direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.76 min.: MH+434.10.
[0366] Sinteza 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-5-(N-nietiIsulfainoil)nikotinske
kiseline:U rastvor etil estra 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-5-metilsulfamoil-nikotinske kiseline (0.22 g, 0.51 mmol) u tetrahidromranu (10 mL) je bio dodat 1.0 M litijum hidroksida u vodi (1.52 mL, 1.52 mmol). Reakcija je bila mešana na st preko noći. Organski rastvarač je odstranjen pod vakuumom. Ostatak je bio ohlađen na 0°C, a onda je zakišeljen sa HC1 do pH = 1. Rezultujući talog je bio isfiltriran i ispran sa ledenom vodom. Sirova materija je bila rastvorena u CH2C12i isprana je sa zakišeljenim slanim rastvorom. Organski sloj je bio izdvojen, osušen i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (153 mg, 74%) koja je bila korišćena direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. HPLC (ACN/voda 10/90 to 90/10): 1.417 min.
[0367] Sinteza 2-(((5-bromotiofen-2-il)mctiI)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(N-metil-
sulfamoil)nikotinamida:Rastvor 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-aminoj-5-metilsulfamoil-nikotinske kiseline (0.12 g, 0.30 mmol). N.N-diizopropiletilamina (0.22 mL, 3.26 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfata (206.8 mg, 0.54 mmol) u N.N-đimetilformamidu (5 mL) je bio mešan na st tokom 15 min . Onda je bio dodat 3,4-difluoro-benzilamin (0.06 mL, 0.50 mmol), i reakcija je bila mešana na st tokom lh. Razređena je sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom 2x. vodom 3x, a organski sloj je onda izdvojen, osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena taloženjem iz CH2Cl2/heksana da bi se dobilo 54 mg (34%) željenog proizvoda u obliku svetio žutog praha. LCMS: ST 1.86 min.; MH+ 531.10.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.55 - 8.65 (m, IH), 8.23 (d,J=2.26 Hz, IH), 7.09 - 7.32 (m. 3H). 6.88 - 6.96 (m, IH), 6.84(d, J=3.76 Hz, IH). 4.49 (s, 2H), 2.56 (s. 3H).
[0368] Pr. 8.7.1: Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazoIin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(N-metiIsulfamoil)nikotinamida:U rastvor 6-(4,4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-ilamina (38 mg, 0.14 mmol) i 2-[(5-bromo-tiolen-2-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-metilsulfamoil-nikotinamida (50 mg, 0.09 mmol) u dimetil sulfoksidu (1.0 mL) je bio dodat [1 J'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II). kompleks sa dihlorometanom (1:1) (9 mg, 0.01 mol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (0.24 mL, 0.28 mmol). Degaziran je sa azotom tokom 5 min., pa je hermetički zatvoren u epruveti i bio je zagrevan u mikrotalasnoj peći na 90 °C tokom 10 min. Reakcija je prerađena sa EtOAc i vodenim NaHCO^. Organski slojevi su sjedinjeni, osušeni su preko MgSO.* i koncentrovani. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli (15.5 mg, 30%). LCMS: ST 1.25 min.; MH+ 596.20; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 9.77 (br., s, 2H), 9.48 (t,./ = 5.77 Hz, IH), 9.35(tJ=6.02 Hz, IH), 8.79 (s, IH), 8.60 (d,./ = 1.76 Hz, IH), 8.56 (d,,/ = 2.26 Hz. IH), 8.33(đ, J=2.26 Hz, IH), 8.27 (dd, J= 2.01. 8.78 Hz, IH), 7.76 (d,./= 8.78 Hz, IH). 7.55 (d,./= 3.76 Hz, 1H), 7.32 - 7.45 (m, 2H), 7.29 (q,J=4.94 Hz, IH), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 4.92(d, J =6.02Hz, 2H), 4.43 (d,./= 5.77 Hz, 2H).
[0369] Primeri8.7.2-8.7.13 su bili pripremljeni na analogni način sa 8.7.1.
[0370] Pr. 8.8.1: Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-cijano-N-(3,4-đifluorobenzil)nikotinamida:u bočicu su bili dodati 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-đifluorobenzil)-5-jodonikotinamid (90.0 mg, 0.143 mmol), cink cijanid (28 mg, 0.24 mmol), [l.r-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaladijum(II). kompleks sa dihlorometanom (1:1) (24.4 mg, 0.0299 mmol), i N-metilpirolidinon (5 mL, 50 mmol). Sirova reakciona smeša je prečišćena pod atmosferom azota. Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300 \V, 140°C tokom 30 minuta. Sirova reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc i bila je isfiltrirana. Filtrat je bio ispran (slani rastvor), pa je ekstrahovan sa EtOAc, osušen je preko natrijum sulfata i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli. Sakupljeno je 43.0 mg čvrstog žutog praha (56 % prinos). LC-MS (Agiient 460, kiseli metod): ST: 1.3 min.; MS m/e 528.3 (M+l ); 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 8 9.67 (s, 2H), 9.40 - 9.48 (m, IH), 9.24 - 9.34(m, J=5.29 Hz. IH), 8.77(s.IH), 8.66 (d,./= 1.89 Hz,IH). 8.59 (s, IH), 8.44(d J =1.89 Hz, IH), 8.25 (d,./ = 8.69 Hz. IH), 7.76(d, J=8.69 Hz, IH), 7.54(d. J= 3.78 Hz, IH), 7.31 - 7.49 (m, 2H). 7.09 - 7.24 (m. 2H), 4.92 (d../ = 5.29 Hz. 211). 4.43 (d,J = 5.29 Hz, 2H).
[0371] Primeri 8.8.2 i 8.8.3 su bili pripremljeni na analogni način sa Pr. 8.8.1.
Pr. 8.8.4 Sinteza 2-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metilamino)-N-(3,4-difluoro benzil)-5-(oksetan-3-il)nikotinamida
[0372] Smeša 2-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metiiamino)-N-(3,4-difluoro benzil)-5-jodonikotinamida (400 mg, 0.6 mmol), bis(pinakolato)dibora (180 mg, 0.70 mmol) u N.N-dimetilformamidu (12 mL) bila je degazirana tokom 10 min, zatim su bili dodati [1,1-bis(difenilfosfino)ferocenJdihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (52 mg, 0.064 mmol) i kalijum acetat (187 mg, 1.91 mmol ). Degazirana je još 5 min. Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 90°C tokom 20 min. LCMS je pokazala da nije preostalo početnog materijala. Sirova materija je bila razređena sa EtOAc i isprana je sa zasićenim NaHC03. Organski sloj je bio izdvojen, pa je osušen preko MaSOj i isifltriran. Filtrat je bio koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena sa ISCO (EtOAC/heksan, gradijent) da bi se dobilo 125 mg međuproizvoda. LCMS: ST 0.98 min.; MH+ nije uočen, samo 547.20 (Borna kiselina). Uzeto je 60 mg (0.1 mmol) ovog međuproizvoda, te je rastvoren u 1,4-dioksanu (2 mL), degaziran je tokom 10 min. Bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (8 mg, 0.01 mmol) je bio dodat pod azotom, što je bilo praćeno dodavanjem 3-jodo-oksetana (176 mg, 0.955 mmol). Smeša je onda zagrevana na 120 °C u mikrotalasnoj peći tokom 20 min. Razređena je sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom, a onda sa vodom. Organska faza je osušena, isfiltrirana i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio 2-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metilamino)-N-(3,4-difluoro benzil)-5-(oksetan-3-il)nikotinamid u obliku svetio žutog praha (5.5 mg čistoće~90%). LCMS: ST 1.06 min.; MH+ 559.20. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 9.27 (t, J-5.77 Hz, 1 H) 8.80 (s, 2 H) 8.59 (s, 1 H) 8.21 - 8.32 (m, 2 H) 8.18 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 2 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 4.79 - 4.94 (m. 4 H) 4.68 (t..1=6.53 Hz, 2 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 4.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H).
[0373] Pr. 8.9 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 6.1 polazeći od 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-bromonikotinamida i N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina. [0374|Pr. 8.10: Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)meti])amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-etinilnikotinamida: 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil{amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-bromopiridin-3-karboksam (101.3 mg. 0.1742 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (39.3 mg, 0.0340 mmol), i bakar(I) jodid (16.4 mg, 0.0861 mmol) su stavljeni u bočicu i isprani su sa azotom. Bili su dodati acetonitril (3.8 mL), (trimetilsilil)acetilen (98.5 uL, 0.697 mmol), i trietilamm (72.8 jlaL. 0.523 mmol) i reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 20 minuta. Bili su dodati bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (24 mg) i još (trimetilsilil)acetilena (24 uL) i reakcija je bila zagrevana ponovo tokom 30 minuta. Po okončanju, reakcija je bila razređena sa etil acetatom i isprana je sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Na kraju, organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena je fleš hromatografijom (0-10% metanokdihlorometan) da bi se dobilo 68.2 mg 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3.4-difluorobenzil)-5-((trimetilsilil)etinil)nikotinamida u obliku smeđe čvrste materije (65%). ES (+) MS m/e = 599.3 (M+l); 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.72 (t, J=5.4 Hz, IH), 8.54 (s, IH). 8.39 (d. J=2.1 Hz, IH), 7.90 (s, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.19 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.03 (t, J=5.4 Hz. IH), 6.95 (d, J=3.6 Hz, IH), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.69 (tt. J=9.0;2.2 Hz, IH). 6.26 (br s, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.53 (d, J=5.4 Hz, 2H), 0.23 (s, 9H).
[0375] 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-iI)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-((trimetilsilil)etinil)nikotinamid (68.2 mg, 0.114 mmol) je bio rastvoren u metanolu (1.00 mL). Bio je dodat kalijum karbonat (46.8 mg, 0.339 mmol) i reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom i isprana je sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena. i prečišćena fleš hromatografijom (0-10% metanokdihlorometan) da bi se dobio željeni proizvod. Sakupljeno je 40.3mg bež praha. ES (+) MS m/e = 527.3 (M+l); TI NMR (300 MHz, CD3OD) 8: 8.35-8.31 (m, 3H), 8.04 (s. III), 8.03 (dd, J=9.6;2.1 Hz, IH), 7.68 (d, J=8.7 Hz. IH), 7.38 (d, J=3.9 Hz, IH), 7.04 (d, .1=3.9 Hz, IH), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.80 (tt, J=9.1;2.3 Hz. IH). 4.89 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.49 (s,
IH).
[0376] Pr. 8.11: Sinteza 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-etilpiridin-3-karboksamida: 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-etinilnikotinamid (40.3 mg, 0.0765 mmol), 10% vlažnog paladijuma na ugljeniku (16 mg, 0.0076 mmol) su bili sjedinjeni, upareni, i isprani sa gasovitim vodonikom. Bio je dodat metanol (1.50 mL), i reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Bilo je dodato još vlažnog paladijuma na ugljeniku (25 mg) i reakcija je bila zagrevana na 40 °C tokom 2 sata. Reakcija je bila razređena u metanolu. pa je isfiltrirana kroz celit, uparena je i prečišćena sa preparativnom reverzno-faznom HPLC. Sakupljeno je 13.1mg žutog praha (32%). ES (+) MS m/e = 529.3 (M+l). 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 8 9.86 (br s, IH). 9.77 (br s. IH). 9.16 (t..1=5.6 Hz, IH), 8.80 (s, IH). 8.68 (t, J=6.0 Hz, IH), 8.60 (d, J=1.5 Hz, IH), 8.27 (dd, J==8.7;1.5 Hz, IH), 8.12 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.97 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.76 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.54 (d, J=3.6 Hz, IH). 7.16-7.06 (m. 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.84 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.19 (t, .1=7.5 Hz. 3H).
(Nedostajući 2Hs je sakriven ispod DMSO pika).
[0377] Pr. 8.12.1: Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metiI)araino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(trilfuorometil)nikotinamida: Rastvor 2-amino-5-trifluorometil-nikotinske kiseline (300.0 mg, 1.46 mmol), N,N-diizopropiletiiamina (0.5 mL, 2.92 mmol) i N, N, N', N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfata (608.7 mg, 1.60 mmol) u N, N-dimetilformamidu (5.00 mL) je bio mešan na st tokom 15 min. Onda je bio dodat 3,4-difluoro-benzilamin (0.1722 mL, 1.46 mol), i reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. Reakciona smeša je zatim razređena sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom, a onda sa vodom (5 puta). Organski sloj je onda izdvojen, osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena taloženjem iz CHiClj/heksani da bi se dobilo 365 mg (75%) belog praha. LCMS: ST 1.36 min.; MH+ 332.10. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 9.23 (t .7=5.52 Hz, IH), 8.41 (d,,/= 1.51 Hz. IH). 8.30(d, J= 2.26 Hz, IH). 7.79 (br. s.. 2H), 7.28 - 7.45 (m, 2H), 7.18 (ddd, .7=2.26. 3.83, 5.96 Hz, IH), 4.43(d, J= 5.77 Hz, 2H).
[0378] Suspenziji 2-amino-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometil-nikotinamida (200.00 mg, 0.60 mmol) u trifluorometil benzenu (7 ml) je bio dodat 2-bromo-5-bromometil-tiofen (232 mg, 0.91 mmol). Reakcija je onda bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 135 °C tokom lh. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodenim NaiC03, a onda sa vodom. Organski sloj je bio izdvojen, osušen, i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC, što je bilo praćeno neutralisanjem sa vodenim NaHC03da bi se dobio željeni proizvod u obliku svetio žute čvrste materije (113 mg, 37%). LCMS: ST 2.15 min.; MH+ 506.10. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6 9.34(t..7= 5.77 Hz. 7H). 9.23 (t,./ = 5.90 Hz, IH), 8.50 - 8.61 (m, IH), 8.34 (s, IH), 7.30-7.45 (m. 2H), 7.11 - 7.23 (m, IH), 7.03 (d,./ = 3.77 Hz, IH), 6.88 (d,.7 = 3.76 Hz, IH), 4.77 (d,.7 = 6.02 Hz, 2H), 4.43 (d..7=5.77 Hz, 2H).
[0379]U rastvor 6-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-ilamina (64 mg, 0.24 mmol) i 2-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometil-nikotinamida (100.00 mg, 0.20 mmol) u dimetil sulfoksidu (2 mL, 0.03 mol) je bio dodat [l,r-bis(difenilfosifno)ferocen]dihloro paladijum(ll). kompleks sa dihlorometanom (1:1) (20 mg, 0.02 mmol) i 1.2 M zasićenog vodenog NaHC03(0.3 mL, 0.0004 mol). Degaziran je sa azotom tokom 5 minuta, a epruveta je hermetički zatvorena i bila je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 90 °C tokom 10 min. Reakcija je prerađena sa EtOAc i vodenim NaHC03. Organski slojevi su bili sjedinjeni i osušeni su preko MgS04. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio proizvod u obliku TFA soli (48.6 mg, 43%). LCMS: ST 1.44 min.; MH+ 571.20; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6 9.70 (br. s.. 2H), 9.23 - 9.46 (m, 2H), 8.79 (s, IH), 8.59 (dd, .7 = 1.51, 7.03 Hz, 2H), 8.38 (d,J = 2.01 Hz, IH), 8.27 (dd,.7 = 2.01, 8.78 Hz, IH), 7.76(d,J =8.78 Hz, IH), 7.54 (đ,J = 3.76 Hz, IH), 7.29 - 7.47 (m, 2H), 7.07 - 7.24 (m, 2H), 4.92 (d,J= 5.77 Hz, 2H), 4.44(d, J= 5.52 Hz. 2H).
[0380] Primeri 8.12.2-8.12.8su bili pripremljeni na analogni način saPr. 8.12.1.
[0381] Pr. 8.13: Sinteza 2-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il[metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(prop-l-en-2-il)piridin-3-karboksamida:2-( {[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-bromopiridin-3-karboksamid (48.3 mg, 0.0831 mmol), pinakol estar izopropenilborne kiseline (93.7 uL. 0.498 mmol), i [1,1'-bis(difenilfosftno)ferocen]-dihloro-paladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (10.1 mg, 0.0124 mmol) su bili mešani u trietilaminu (34.7 uL, 0.249 mmol) i acetonitrilu (0.65 mL). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 5 minuta, što je bilo praćeno sa 150 °C tokom 10 minuta. Smeša je bila isfiltrirana kroz celit i isprana je sa etil acetatom i dihlorometanom. Filtrat je bio uparen, pa je prečišćen sa preparativnom HPLC, i liofilizovan. Sakupljeno je 2.3mg žutog praha (5.1 %). ES (+) MS m/e =543.2(M+1).
[0382] Sinteza 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)hinolin-3-karboksamida, međuproizvoda
za primer 8.14.1:U rastvor 2-hloro-hinolin-3-karboksilne kiseline (1.0 g, 0.0048 mol) i N,N-diizopropiletilamina (1.7 mL, 0.0096 mol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL, 0.2 mol) je bio dodat N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (2.7 g, 0.0072 mol) i mešan je tokom 15min pre nego što je dodat 3.4-difluoro-benzilamin (630 uL. 0.0053 mol) i mešanje onda tokom lh. LC-MS je pokazala završetak reakcije. Prerađena je sa EtOAc i zas. natrijum bikarbonatom, osušena je preko MgS04. Prečišćena je na koloni sa silika gelom sa 0-100%EtOAc/DCM da bi se dobio željeni proizvod (0.4g, 20%).
[0383] Sinteza 2-(((5-bromotiofen-2-iI)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-hinolin-3-
karboksamida, međuproizvodazaprimer 8.14.1:Smeša 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)hinolin-3-karboksamida (0.25 g. 0.00075 mol), (5-bromo-tiofen-2-i!)-metilamina (0.29 g, 0.0015 mol), i cezijum karbonata (500 mg, 0.002 mol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL, 0.2 mol) je Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 250 W, 120°C tokom 1 sata i LC-MS je pokazala preovlađujuće obrazovanje željenog proizvoda (1.53min, ES+/488.09n490.09). Prerađena je sa EtOAc i vodom. Osušena je preko MgS04i koncentrovana. Prečišćena je na koloni sa silika gelom sa 0-75% EtOAc u heksanu da bi se dobio željeni proizvod u obliku žuto zelenkaste čvrste materije (0.18g, 49%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.07 - 8.14 (m, IH), 7.97 (d, .1 = 5.02 Hz,IH).7.67 (dd, J = 6.90, 8.34 Hz, IH), 7.47 - 7.60 (m, 2H), 6.98 - 7.17 (m, 4H), 6.80 (d, J = 3.70 Hz, IH), 6.74 (d, .1 = 3.64 Hz, IH), 6.42 - 6.56 (m, IH), 4.80 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 5.84 Hz. 2H).
[0384] Pr. 8.14.1je bio pripremljen praćenjem procedure zaPr.6.1 polazeći od 2-(((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)hinolin-3-karboksamida i 6-(4,4.5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-ilamina.
[0385] Primeri 8.14.2-8.14.4su bili pripremljeni na analogni način saPr. 8.14.1.
J0386] Sinteza 2-hloro-N-(3,4-dilfuorobenzil)-6,7-dihidro-5H-cikIopenta-[b]piridin-3-
karboksamida, međuproizvoda za primer 8.15.1:Ig 5A molekularnih sita (Aldrich) je bio zagrevan tokom 3min, a zatim su isprana sa azotom i ohlađena do sobne temperature. Tome su bili dodati anhidrovani metilen hlorid (20 mL, 0.4 mol) i 1,1-dimetoksi-N.N-dimetilmetanamin (0.844 mL, 0.00636 mol) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom lh dok LC-MS nije pokazala daje reakcija bila završena (LC-MS: 0.32min, ES+/252.18). Reakciona smeša je onda koncentrovana i prečišćena je na kratkoj koloni sa silika gelom sa DCM da bi se dobio željeni proizvod u obliku čvrste bele materije, koji je onda ponovo rastvoren u metilen hloridu (20mL), a dodat je 3,4-difluoro-benzilamin (1200 uL, 0.010 mol), što je bilo praćeno sa dodavanjem rastvora cirkonijum tetrahlorida (0.5 g, 0.002 mol) u acetonitrilu (5 mL, 0.1 mol) i mešana je tokom lh. LC-MS je pokazala potpunu konverziju u željeni proizvod (1.58min, ES+/323.25). Smeša je onda razređena sa EtOAc, pa je isfiltrirana kroz kolač od silika gela i isprana je sa EtOAc. Koncentrovana je da bi se dobio željeni proizvod u obliku bele čvrste materije (0.9g, 50%). 'H NMR (400 MHz, CDC13) o 7.95 (s. IH), 7.26 (s. 0H), 7.13 - 7.20 (m, IH), 7.01 - 7.09 (m. IH). 6.84 - 7.01 (m. 2H), 4.69 (d,J - 5.90 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 7.78 Hz, 2H), 2.96(t, J=7.59 Hz, 2H); Ref. A. Myers, J. Am. Chem. Soc, 2006. 128, 16406.
[0387] Sinteza 2-(((5-bromotiofen-2-il)metiI)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b|piridin-3-karboksamida, međuproizvodazaprimer 8.15.1:Dobijen je istom procedurom kao 2-(((5-bromotiofen-2-ir)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)hinolin-3-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.16 (s, IH), 7.06 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (d. J = 3.76 Hz, IH), 6.94 - 7.05 (m, IH), 6.88 (dt, J = 1.00, 3.72 Hz, IH). 4.88 (s, 4H). 4.72 - 4.84 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.32 - 3.36 (m, IH), 3.26 - 3.32 (m, IH). 3.05 (t, J = 7.72 Hz, 2H). 2.85 - 2.92 (m, 2H), 2.15 - 2.28 (m. 2H), 0.00 (s. IH); MH+: 478.1/480.1.
[0388] Pr. 8.15.1je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr.6.1polazeći od 2-({(5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-karboksamida i 6-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-ii)-hinazolin-4-ilamina.
[0389] Pr. 8.15.2je bio pripremljen na analogni način saPr. 8.15.1.
Primer 9
[03901
[0391] Sinteza N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-nitrohinazolin-4-amina:(E)-N'-(2-cijano-4-nitrofenil)-N,N-dimetiIformimidamid (4.745 g, 0.02174 mol) i 2.4-dimetoksi-benzilamin (4.00 g, 0.0239 mol) su bili mešani sa sirćetnom kiselinom (21.8 mL, 0.383 mol) i zagrevani su uz refluks tokom jednog sata. Reakcija je postala homogena, što je bilo praćeno laganim stvaranjem taloga. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, pa je isfiltrirana, a filtrat je bio ispran sa sirćetnom kiselinom i dietil etrom, što je bilo praćeno sušenjem pod visokim vakuumom. Sakupljeno je 3.745 g žutog praha (20%). ES (+) MS m/e = 341.1 (M+l); 'li NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.47 (d, ./= 2.64 Hz, 1H). 9.26 (t, ./= 5.29 Hz, IH), 8.58 (s, IH), 8.48 (dd,.7= 2.45, 9.25 Hz, IH), 7.83 (d:.7= 9.06 Hz. IH).7.15/d.J=8.31 Hz. IH), 6.59(d,7 =2.27 Hz, IH), 6.46 (dd,.7 = 2.27, 8.31 Hz, IH), 4.67( d, J=5.29 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 3.74 (s, 3H). [0392J Sinteza N<4->(2,4-dimetoksibenzil)hinazolin-4,6-diamina:N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-nttrohinazolin-4-amin (102.3 mg, 0.3006 mmol), kalaj dihlorid (285 mg, 1.49 mmol), i etanol (3.00 mL, 51.4 mmol) su bili sjedinjeni u hermetički zatvorenoj epruveti i zagrevani su na 80 °C tokom 1.5 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature i prekinuta je sa 5 mL IN KOH. Bilo je dodato 3 mL dihlorometana, 2 mL vode i mešana je energično preko noći. Smeša je bila razređena sa 30mL vode, a ekstrahovana je tri puta sa metilen hloridom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je isfiltrirana, uparena, i prečišćena je fleš hromatografijom (0-10% metanohdihlorometan, silika). Sakupljeno je 57.1 mg narandžastog ostatka (61%). ES (+) MS m/e = 311.2 (M+1);'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.47 (s, IH), 7.45 (d, J=95.4 Hz, IH), 7.17 (d, J=61.5 Hz, IH). 7.05 (dd, J=8.9;2.6 Hz, IH), 6.65 (d, J=99.6 Hz, IH). 6.47 (d, J=7.2 Hz, IH), 6.44 (dd, J=8.3;2.2 Hz, IH), 6.32 (br s, IH), 4.45 (d, J=177.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). 3.79 (s, 3H), 2.86 (br s. 2H)
[0393] Sinteza 6-azido-N-(2,4-dimetoksibenzil)hinazolin-4-amina:N<4->(2,4-dimetoksibenzil)hinazolin-4,6-diamin (144.9 mg, 0.4669 mmol) je bio mešan sa metanolom (567 uL, 14.0 mmol), što je bilo praćeno 1.0 M vodene hlorovodonične kiseline (7.4 mL, 7.4 mmol). Reakcija je bila mešana na 0 °C tokom 15 minuta, onda je ukapano 1.8 M vodenog natrijum nitrita (1.3 mL, 2.3 mmol) i mešana je tokom 30 minuta. Na kraju je bilo dodato 1.3M vodenog natrijum azida (3.59 mL. 4.67 mmol) u dve šarže. Reakcija je postala viskozna i bilo je dodato 0.3mL acetonitrila, a reakcija je bila mešana na 0 °C tokom 1 sata. Posle toga, reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana je još dodatna 2 sata pre nego što je bila prekinuta sa vodenim natrijum bikarbonatom. Reakcija je ekstrahovana sa 3x75 mL etil acetata, osušena je preko magnezijum sulfata, pa je uparena i prečišćena fleš hromatografijom (0-100% etil acetat.heksani). Sakupljeno je 126.7 mg žutog praha (81%). ES (~) MS m/e = 337.2 (M+l); 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8.61 (s. IH), 7.82 (d, J=8.7 Hz. IH), 7.37 (dd, J=8.8;2.5 Hz, IH), 7.31 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.27 (d..1=8.4 Hz, IH), 6.55 (br tr, J=6 Hz. IH). 6.48-6.40 (m, 2H), 4.78 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 3.78 (s, 3H).
[0394]Sinteza N-(3,4-difluorobenzil)-2-(prop-2-inilamino)nikotinamida: 2-hloro-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid (199.8 mg, 0.7068 mmol) i cezijum karbonat (0.46 g, 1.4 mmol) su bili mešani u 1,4-dioksanu (2.8 mL. 36 mmol). Bio je dodat propargilamin (193.9 pL, 2.827 mmol) i mešan je na 80 °C preko noći. Posle toga je bila dodata voda (30 mL) i ekstrahovano je sa etil acetatom (3 x 30 mL). Organski ekstrakti su bili osušeni preko magnezijum sulfata, pa su upareni, i prečišćeni fleš hromatografijom (0-100% etil acetat:heksani). Sakupljeno je 92.3 mg žute čvrste materije (43%). ES (+) MS m/e = 302.2 (M+l); 'H NMR (300 MHz, CDC13): 10.79 (br s, IH), 8.20 (dd, J=7.2;0.9 Hz. IH), 8.02 (dd. J=6.9:1.2 Hz, IH), 7.39 (d, J=0.9 Hz, IH), 7.26-7.19 (m, IH), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.0 Hz, IH), 4.72 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.51 (d, .1=0.9 Hz, 3H).
[0395] Sinteza N-(3,4-difluorobenzil)-2-((l-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino) hinazolin-6-
il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)metilamino)nikotinamida:N-(3.4-difluorobenzil)-2-(prop-2-inilaminojnikotinamid (45.9 mg, 0.152 mmol), 6-azido-N-(2,4-dimetoksibenzil)hinazolin-4-amin (52.2 mg, 0.155 mmol) su bili mešani u vodi (1.00 mL, 55.5 mmol) iterc. butilalkoholu (1.00 mL, 10.4 mmol). Bio je dodat natrijum askorbat (13.8 mg, 0.0696 mmol), što je bilo praćeno sa 0.2 M vodenog bakar(II) sulfata (38.1 uL. 0.00762 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pre nego što je bila razređena sa 4mL 1:1 vode-butanola i zagrevana je na 60 °C tokom 1 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena sa 175 mL etil acetata i isprana sa 75 mL 1:1 amonijum hlorida (zasićeni, vodeni)/NaOH(lN, vodeni), 75 mL vodenog natrijum bikarbonata, i 75 mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, te je uparena da bi se dobio prah. Prah je bio rastrljan sa metilen hloridom. stoje bilo praćeno etil acetatom da bi se dobio prljavo-beli prali (67.2 mg). ES (+) MS m/e = 638.4 (M+l). 'H NMR (300 MHz. DMSO-*): 9.11 (t, J=5.5 Hz, IH). 8.86 (d, .1=2.4 Hz, IH), 8.79 (t, J=5.3 Hz, IH), 8.69 (t, J=5.3 Hz, IH), 8.63 (s, IH), 8.49 (s, IH), 8.29 (dd, J=9.0;2.1 Hz. IH), 8.23 (dd, J=5.1;1.5 Hz,
IH), 8.04 (dd, J=7.9;1.9 Hz, IH), 7.86 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.43-7.31 (m, 2H). 7.16 (br s, IH), 7.16 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.66 (dd, J=7.8;4.8 Hz, IH), 6.59 (d. J=2.4 Hz, IH), 6.46 (dd, j==8.2;2.3 Hz, IH), 4.77 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
(0396] Pr. 9.1: Sinteza 2-((l-(4-aminohinazolin-6-il)-lH-l,2,3-triazol-4-il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenziI)nikotinamiđa:N-(3,4-difiuorobenzil)-2-(( 1 -(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)-l H-l ,2,3-triazol-4-il)metilamino)nikotinamid (67.3 mg, 0.106 mmol) je bio rastvoren u trifluorosirćetnoj kiselini (3.00 mL) i zagrevan je na 60 °C tokom 3 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, pa je bila razređena sa dihlorometanom, i bila je neutralizovana laganim dodavanjem zasićenog vodenog natrijum karbonata, što je bilo praćeno sa energičnim mešanjem. Smeši je bio dodat etil acetat (75mL) i onda je dva puta isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom, i jednom sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, te je uparena, i prečišćena preparativnom reverzno-faznom HPLC. Sakupljeno je 36.9 mg belog praha. ES (+) MS m/e = 488.3 (M+l); IH NMR (300 MHz, DMSO): 9.90 (br s. IH), 9.83 (br s, IH), 9.17 (s. IH), 8.97 (s, IH), 8.88 (s, 2H), 8.66 (s, IH), 8.56 (d, J=8.7 Hz, IH), 8.23 (d, J=3.0 Hz, IH), 8.08 (d, J=7.5 Hz, IH), 7.96 (d, J=8.7 Hz, IH), 7.46-7.29 (m, 211), 7.17 (br s, IH), 6.69 (t..N5.8 Hz, IH), 4.81 (s, 2H), 4.42 (d, J=4.5 Hz, 2H).
(0397] Primer 9.2je bio sintetizovan na način analoganPr.9.1.
Primer 10
[0398]
(0399] Sinteza metil 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-karboksilata:metil 3-aminopirazin-2-karboksilat (3.690 g, 24.10 mmol), 5-bromo-tiofen-2-karbaldehid (13.302 g, 69.627 mmol) su bili mešani u 1,2-dihloroetanu (87.2 mL). Bila je dodata sirćetna kiselina (2.60 mL, 45.7 mmol), pa je bilo premešano tokom 15 minuta, a onda je bio dodat natrijum
triacetoksiborohidrid (14.53 g, 68.56 mmol) i mešano je preko noći na sobnoj temperaturi. Nešto aldehida je i dalje bilo prisutno sa HPLC-MS, te je bio dodat 1 ekv natrijum triacetoksiborohidrida i reakcija je onda bila mešana tokom 24 sata. Reakcija je bila ugašena sa 30 mL IM HC1, pa je energično mešana tokom 30 minuta, i bila je zatim neutralizovana sa natrijum bikarbonatom. Reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom i isprana je sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata i uparena. Smeša je bila prečišćena fleš hromatografijom (0- 25% etil acetat.'heksani). Sakupljeno je 1.612 g bele čvrste materije. ES (+) MS m/e = 328.0 (M+l).
[0400] Sinteza metil 3-((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-
iI)metil)amino)pirazin-2-karboksilata:metil 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-karboksilat (1.612 g, 4.912 mmol), (2,4-dimetoksi-benzir)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-hinazolin-4-il]-amin (2.681 g. 6.363 mmol), [l,r-bis(difenilfostino)-ferocen]dihloropaladijum(ll), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (320 mg, 0.39 mmol) su bili mešani u 1,4-dioksanu (48.9 mL, 626 mmol). Bio je dodat zasićeni natrijum karbonat u vodi (7.84 mL, 14.7 mmol) i zagrevano je na 100°C. Reakcija je nadgledana sa HPLC-MS i izgledalo je da završena posle 1.5 sata. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, te je razređena sa etil acetatom, pa je isfiltrirana kroz celit i uparena. Reakcija je bila prečišćena fleš hromatografijom ( 0- 5% MeOH:DCM). Sakupljeno je 2.002 g smeđe amorfne čvrste materije. ES (+) MS m/e = 543.3 (M+l).
[0401] Sinteza 3-((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-
il)metil)amino)pirazin-2-karboksilne kiseline:metil 3-((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-karboksilat (270. mg. 0.498 mmol) je bio mešan u metanolu (3.00 mL) i onda je dodat 1.0 M vodenog natrijum hidroksida (1.49 mL, 1.49 mmol). Jedinjenje se nikad nije rastvorilo, ali je i dalje mešano na 40 °C tokom 2 sata. Posle izvesnog vremena, reakcija je očvrsnula. Bio je dodat metanol (3 mL) da pomogne rastvorljivost i reakcija je bila zagrevana na 60 °C tokom 1 sata. Bila je dodata hlorovodonična kiselina radi zakišeljavanja, dok je alkalizovana sa dodatnim natrijum bikarbonatom. Vodena faza je tri puta ekstrahovana sa etil acetatom. Neutralizovana je, i onda je dodat EtOAc (još uvek je bilo malo čvrste materije koja se nije rastvorila). Probano je zakišeljavanje sa HC1, međutim, veći deo materijala je prešao u vodenu fazu. Bio je neutralizovan sa viškom vodenog natrijum bikarbonata, a dodato je 300 mL vode i 300 mL etil acetata. Dve faze su energično promućkane i isfiltrirane su da bi se prikupilo 138.5mg svetio žute čvrste materije (53%). ES (+) MS m/e = 529.3 (M+l).
[0402] Pr. 10.1: Sinteza 3-((5-(4-arainohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)pirazin-2-karboksamida:3-((5-(4-(2.4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-karboksilna kiselina (88.6 mg, 0.168 mmol). N,N,N'.N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (83.8 mg, 0.220 mmol) su bili rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (1.7 mL). Bio je dodat 3,4-difluoro-benzilamin (39.6 uL, 0.335 mmol), što je bilo praćeno sa N,N-diizopropiletilaminom (58.4 uL, 0.335 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bilo je dodato 75 mL etil acetata i zatim je isprana sa 2x50 mL vodenog natrijum bikarbonata, i 50mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena. i prečišćena je fleš hromatografijom (0-8% metanohdihlorometan). Sakupljeno je 120.9mg N-(3,4-difluorobenzil)-3-((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-karboksamida u obliku žutog praha (110%), sirov). ES (+) MS m/e = 654.3 (M+l).
[0403]N-(3,4-difluorobenzil)-3-((5-(4-(2,4-dimetoksibenzilamino)hinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)pirazin-2-karboksamid (120.9 mg, 0.1849 mmol) je bio mešan u trifluorosirćetnoj kiselini (2.0 mL) na 40 °C tokom 1.5 sata. Reakcija je bila razređena sa 2 mL dihlorometana. i lagano je prekinuta sa zasićenim vodenim natrijum karbonatom. Bilo je dodato 75 mL etil acetata i dva puta je isprana sa 50 mL vodenog natrijum bikarbonata, a onda sa 50 mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena je fleš hromatografijom (0-8% metanohdihlorometan). Sakupljeno je 41.2mg žutog praha (44%). ES (+) MS m/e = 504.2 (M+l): IH NMR (300 MHz, DMSO): 9.49 (t, J=6.1 Hz, IH), 9.12 (t, J=5.8 Hz, IH), 8.40 (d, J=1 .8 Hz. IH). 8.36 (d, .1=2.1 Hz, IH). 8.34 (s, IH), 7.98 (dd, J=8.7;1.8 Hz, IH). 7.89 (d, J=2.1 Hz. IH), 7.84 (br s, 2H), 7.64 (d, J-8.7 Hz, IH), 7.47 (d, J=3.6 Hz. IH), 7.42-7.31 (m. 2H). 7.20-7.13 (m. IH), 7.10 (d. J=3.6 Hz, IH), 4.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 211).
[0404] Sinteza 3-amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenziI)pirazin-2-karboksamida: 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilna kiselina (1.51 g, 6.93 mmol), N.N-đimetilformamid (30 mL), 3,4-difluoro-benzilamin (1.23 mL, 10.4 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (2.40 mL. 13.8 mmol) su bili sjedinjeni i mešani su pre dodavanja N.N,N'.N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazoi-l-il)uronijum heksafluorofosfata (2.89 g, 7.60 mmol) u šaržama i zatim su mešani tokom 2 sata. Dodati su etil acetat (250 mL) i voda (150 mL), pa je isfiltrirana, i organska faza je bila dalje isprana sa 150 mL vodenog natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-50% etil acetat:heksani). Sakupljeno je 0.899g žute čvrste materije (38%). 'H NMR (300MHz, CDClj) d = 8.25 (s, IH), 8.04 (br. s., HI), 7.24 - 7.00 (m. 3H), 4.56 (d, J - 6.4 Hz, 2H). [0405J Sinteza 6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-3-fluoropirazin-2-karboksamida:3-amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazin-2-karboksamid (505 mg, 1.47 mmol) je odmeren u polipropilensku epruvetu za reakcije i rastvoren je u vodonik fluorid piridinu (65-70%, 4.5 mL, 160 mmol). Ohlađen je u ledenom kupatilu, i dodat je natrijum nitrit (113.7 mg, 1.648 mmol). Reakcija je počela da stvara gas, i reakcija je onda bila mešana na 0 °C tokom 15 min pre zagrevanja do sobne temperature. Posle mešanja još 1 sat. reakcija je smatrana završenom sa HPLC-MS, i prekinuta je sa ledom. Bio je dodat etil acetat (75 mL) i dva puta je isprana sa vodom (50 mL), onda sa slanim rastvorom (50 mL). Osušena je preko magnezijum sulfata, pa je uparena. i prečišćena je fleš hromatografijom (0-30% etil acetat:heksani). ES (+) MS m/e = 346.0 (M+l); 'H NMR (CDC13) 5: 8.48 (d. J = 1.4 Hz. IH), 7.94 (t. J = 6.0 Hz, IH), 7.03 - 7.24 (m, 3H), 4.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
[0406]Pr.10.2: Sinteza 3-({[5-(4-aminohinazoIin-6-il)tiofen-2-il]metil}amino)-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazin-2-karboksamida:6-bromo-N-(3.4-difluorobenzil)-3-fluoropirazin-2-karboksamid (99.7 mg, 0.288 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2-ii)hinazolin-4-amin (90.5 mg, 0.353 mmol), su bili mešani u 1.4-dioksanu (3.00 mL) i trietilaminu (80.3 uL, 0.576 mmol). Zagrevani su na 50 °C tokom 1 sata i praćeni su sa HPLC-MS. Bilo je dodato 75 mL etil acetata, pa su isprani su sa 2x50 mL vode. i 1x50 mL slanog rastvora. Osušeni su preko magnezijum sulfata, upareni. i prečišćeni su fleš hromatografijom (0-10% metanokdihlorometan). Sakupljen je žuti prah (139.3 mg, 83%). ES (+) MS m/e = 582.2 (M+l ); 'H NMR (300MHz, DMSO-*) 5 = 9.35 (t. J = 6.3 Hz, 1 H), 9.16 (t, J = 6.0 Hz. 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 II), 7.98 (dd. J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H). 7.83 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1 H). 7.44 - 7.30 (m, 2 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.84 (d. J = 5.9 Hz, 2 H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 2 H).
[0407]SintezaPr. 10.3je realizovana korišćenjem sekvence analogne onoj zaPr. 10.2polazeći od 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6-fenilpirazin-2-karboksamida.
[0408] Sinteza 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6-feniipirazin-2-karboksamida:3-amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazin-2-karboksamid (98.8 mg, 0.288 mmol). fenilborna kiselina (72.5 mg, 0.595 mmol), i j l,r-bis(difenilfosfmo)ferocen]-dihloropaladijum(H). kompleks sa dihlorometanom (1:1) (23.5 mg, 0.0288 mmol) su bili mešani u N,N-dimetilformamidu (2.96 mL). Bio je dodat 1.04 M vodenog natrijum bikarbonata (0.834 mL, 0.864 mmol) i bili su zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 5 minuta. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom i isfiltrirana je kroz celit. Organska faza je bila dva puta isprana sa vodom, a onda sa slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena je fleš hromatografijom (0-30% etil acetat:heksani). Sakupljeno je 92.7mg belog praha (95%).ES (+) MS m/e = 341.2 (M+l ); 'H NMR (30()MHz,CDCl3) 5: 8.68 (s, IH), 8.41 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, .1 = 6.4 Hz, IH), 7.90 - 7.79 (m. 2 H), 7.61 - 7.34 (m, 4 H), 7.26 - 7.03 (m, 3 H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 2 H).
[0409]SintezaPr. 10.4je realizovana korišćenjem sekvence analogne onoj za Pr.10.2polazeći od 3,4-difluoro-benzilamida 3-amino-6-izopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline.
[0410] Sinteza 3-amino-6-izopropil-pirazin-2-karboksilne kiseline 3,4-difluoro-benzilamida:3,4-difluoro-benzilamid 3-amino-6-izopropenil-pirazin-2-karboksilne kiseline (106.4 mg, 0.3497 mmol), vlažni 10% paladijum na ugljeniku (57.7 mg, 0.0271 mmol). su odmereni u bočicu iz koje je bio izvučen gas i isprani su gasovitim vodonikom tri puta. Bio je dodat metanol (3.00 mL) i zagrevana je na 50 °C tokom 1 sata. Reakcija je bila isfiltrirana kroz celit, i zatim je isprana sa EtOAc. Uparena je. LCMS(Agilent460, 254nm): M+l=307.2@1.59min. Sirova materija je bila čista. Preneta je u sledeću reakciju. Sakupljeno je 110.8 mg žute čvrste materije. ES (+) MS m/e = 307.2 (M+l); 'H NMR (300MHz, CDC13) 6 = 8.32 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.23 - 7.03 (m, 3 H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.98 (spt, J = 6.9 Hz, IH), 1.27 (d, J = 6.9 Hz. 6 H). [0411)SintezaPr. 10.5je realizovana korišćenjem sekvence analogne onoj zaPr. 10.2polazeći od 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-karboksamida.
[0412] Sinteza 3-amino-N-(3,4-difluorobenzil)-6-(prop-l-en-2-il)pirazin-2-
karboksamida: 3-amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazin-2-karboksamid (299.5 mg, 0.8728 mmol), pinakol estar izopropenilborne kiseline (329 uL, 1.75 mmol), i [1,1-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropalađijum(Il). kompleks sa dihlorometanom (1:1) (36.2 mg, 0.0443 mmol) su bili mešani u N,N-dimetilformamidu (4.5 mL, 58 mmol). Bio je dodat 1.04 M vodenog natrijum bikarbonata (2.528 mL, 2.618 mmol) i zagrevani su na 100 °C
tokom 2.5 sata. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom i isfiltrirana je kroz celit. Organska faza je dva puta bila isprana sa vodom, a onda sa slanim rastvorom. Osušena je preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-30% etil acetat:heksani). Sakupljeno je 246.mg žutog praha (93%).
[0413]SintezaPr. 10.6je realizovana korišćenjem sekvence analogne onoj zaPr. 10.2polazeći od 3,4-difluoro-benzilamid 3-fluoro-6-((E)-propenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline.
[0414] Sinteza 3-fluoro-6-((E)-propenil)-pirazin-2-karboksilne kiseline 3,4-difluoro-benzilamida:3-amino-6-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)pirazin-2-karboksamid (107.0 mg. 0.3092 mmol), trans-l-propen-l-ilborna kiselina (48.4 mg, 0.563 mmol) [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (13.3 mg, 0.0163 mmol), 1,4-dioksan (3.00 mL, 38.4 mmol) i trietilamin (129.3 uL, 0.9275 mmol) su bili sjedinjeni i zagrevani su na 65°C tokom 1.5 sata. Bilo je dodato 75mL etil acetata i isprani su sa 75mL vode, 75mL vodenog natrijum bikarbonata. i 75mL slanog rastvora. Osušeni su preko MgS04, upareni, i prečišćeni su fleš hromatografijom (10-30% etil acetat:heksani, silika). Sakupljeno je 90.3mg prljavo bele čvrste materije (95%).<!>H NMR (300MHz, CDCl3) 5 = 8.30 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.18 - 7.92 (m, IH). 7.26 - 7.05 (m, 3 H), 6.81 (dq, J = 6.8, 15.7 Hz, IH), 6.52 (dq, J = 1.7, 15.7 Hz, 111), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2 H). 1.98 (dd, J= 1.7, 6.8 Hz, 3 H).
[0415] Sinteza Pr. 10.7: 3-({[5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il[metil}amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-6-propilpirazin-2-karboksamida: Pr. 10.6(102.3mg, 0.1882 mmol), 10% paladijum na ugljeniku (vlažan, 24.4 mg, 0.0115 mmol) su bili sjedinjeni u bočici, vakuumirani i isprani sa vodonikom. Bili su dodati metanol (2.00 mL), metilen hlorid (1.00 mL) i zagrevani su pod atmosferom vodonika na 60 °C tokom 4 sata. Bila je dodata druga šarža 10% paladijuma na ugljeniku (vlažna, 40 mg) i zagrevana je preko noći. Reakcija je bila isfiltrirana kroz celit, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-6% metanol:metilen hlorid). Sakupljeno je 49.2mg bele čvrste materije (48%). ES (+) MS m/e = 546.3 (M+l). 'H NMR (300MHz, CDCI3) 6 = 8.83 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.40 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 1.9. 8.7 Hz, IH). 7.88 - 7.79 (m, 2 H), 7.24 - 6.97 (m. 5 H), 5.98 (br. s., 2 H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.69 - 2.58 (m, 2 H), 1.70 (sxt, J = 7.5 Hz, 2 H), 0.97 (t. J = 7.4 Hz. 3 H). [0416JSintezaPr. 10.8je realizovana korišćenjem sekvence analogne onoj zaPr. 10.2polazeći od [(S)-1 -(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 3-fluoro-6-(3-metoksi-prop-1 -inil)-pirazin-2-karboksilne kiseline. (0417] Sinteza [(S)-l-(3,4-đifluoro-fenil)-etiI]-amida 3-fluoro-6-(3-metoksi-prop-l-inil)-pirazin-2-karboksilne kiseline:(S)-6-bromo-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)-3-lfuoropirazin-2-karboksamid (59.6 mg, 0.165 mmol), [l,r-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (13.6 mg, 0.0166 mmol). i bakar(I) jodid (4.8 mg, 0.025 mmol) su bili mešani u acetonitrilu (3.30 mL, 63.2 mmol), trietilaminu (69.2 uL. 0.496 mmol), i metil propargil etru (55.9 uL, 0.662 mmol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C tokom 10 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je bila isfiltrirana kroz celit, pa je isprana sa etil acetatom, uparena je, i prečišćena fleš hromatografijom (0-50% etil acetat:heksani, silika). Sakupljeno je 38.3mg crvenkastog ulja (66%). ES (+) MS m/e = 350.2 (M+l);<*>H NMR (300MHz, CDC13) 5 = 8.46 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.25 - 7.10 (m, 3 H), 5.25 (kvin. J - 7.2 Hz, IH), 4.38 (s, 2 H). 3.49 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0418]SintezaPr. 10.9je realizovana korišćenjem sekvence analogne onoj zaPr. 10.2polazeći od [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 3-amino-6-cijano-pirazin-2-karboksilne kiseline.
(0419J Sinteza [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 3-amino-6-cijano-pirazin-2-
karboksilne kiseline:(S)-3 -amino -6 -promo -N-(l-(3.4-difluorofenil)etir)pirazin-2-karboksamid (200.5 mg, 0.5614 mmol). cink cijanid (136.6 mg, 1.163 mmol). [1,1<*->bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (47.9 mg, 0.0586 mmol), i N-metilpirolidinon (4.0 mL, 42 mmol) su bili sjedinjeni i zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 125 °C tokom 15 minuta. Reakcija je bio rastvorena u etil acetatu i isfiltrirana je kroz celit. Organski ispirci su bili isprani sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, a onda sa slanim rastvorom. Osušeni su preko magnezijum sulfata, upareni, i prečišćeni su fleš hromatografijom (0-25% etil acetat:heksani, silika). Evaporacija frakcija je dala prinos od 106.3mg belog praha (62%). ES (+) MS m/e = 304.1 (M+l); IH NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) d 8.78 (br. s., IH), 8.45 (s. IH), 7.94 (d, J = 7.18 Hz, IH). 7.04 - 7.25 (m, 3H), 5.80 (br. s., IH), 5.15 (kvin, J = 7.18 Hz, IH), 1.61 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
[0420] Pr. 10.10je bio pripremljen na analogni način saPr. 10.2.
Primer 11
[0421)
[0422]Sinteza( L)- terc.butil2-cijano-3-etoksiakrilata: U rastvor 2-cijanosirćetne kiseline (5 g, 0.059 mol) i /erc.butanola (5.2 g, 0.07mmol, 1.2 ekv) u MeCN/MeOH (1:1), bio je dodat u šaržama DCC (12 g, 0.059 mmol, 1 ekv), na 0°C. i mešan je tokom 20 min. Reakciona smeša je bila isfiltrirana, i organski sloj je bio koncentrovan vakuumskim uparivačem. Rezultujuće žuto ulje je bilo prečišćeno fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EA =10/1) da bi se dobioterc.butil2-cijanoacetat 5.4 g (prinos: 65%). Trietoksimetan (17 g, 0.115 mol, 1.2 ekv) je bio dodat rastvoruterc.butil 2-cijanoacetata (13.5g, 0.0957 mol) u 200 ml AciO. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 15 h, a onda je rastvarač bio odstranjen pod vakuumom da bi se dobio( Z)- terc. butil2-cijano-3-etoksiakrilat u obliku crvenog ulja (16 g, 85%).
[0423] Sinteza tercbutil 3-amino-l-metil-lH-pirazol-4-karboksilata: jedinjenje (Z)-terc.butil2-cijano-3-etoksiakrilat (15 g. 76.14 mmol) i (E)-1-benziliden-2-metilhidrazin (referenca: Y. Xia, JMC, 1997, 40, 4372) (12.3 g, 91.8 mmol, 1.2 ekv) su bili rastvoreni u 200 mL metanola, i mešani su tokom 3 h na st. Onda je reakciona smeša refluksovana tokom 15 h posle dodavanja 5 ml kondenzovane hlorovodonične kiseline. Na kraju je smeša bila prečišćena sa silika gelom da bi se dobilo 5g proizvoda (prinos: 33%) MS (M+H<T>): 198.1.
[0424] Sinteza terc.butil 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-l-metil-lH-pirazol-4-karboksilata: u rastvor/erc.butil3-amino-l-metil-lH-pirazol-4-karboksilata (1.4 g 7.0 mmol) u 5 mL metanola je bio dodat 5-bromotiofen-2-karbaldehid (1.6 g, 8.4 mmol) na st. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa i mešana je tokom 16 h. Onda je bilo dodato 10 mL metanola i NaBH4 (266 mg, 7.0 mmol, 1.0 ekv) u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša je bila mešana 2 h na st. Rastvarač je bio odstranjen rotacionim uparavanjem, a ostatak je bio prečišćen na silika gelu da bi se dobio proizvod (1.3 g, 49.4%). MS (M+FT): 372.0.
[0425J Sinteza 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-l-metil-lH-pirazol-4-karboksamida: U rastvor/ere.butil 3-((5-bromotiofen-2-iI)metil)amino)-l-metil-1 H-pirazol-4-karboksilata (1.3 g sirovog) u metanolu i tetrahidrofuranu (40 ml, 1/1), bili su uz mešanje dodati natrijum hidroksid (4.0 g 0.1 mol) i 0.5 ml vode. Reakciona smeša je
zagrevana do refluksa i mešana je tokom 16 h. Rastvarač je bio odstranjen rotacionim uparavanjem, i uz mešanje je bilo dodato 30 mL vode. Nusprodukt (5-bromotiofen-2-il) je ekstrahovan sa CH2CI2(20 mL X 3). pH vodenog rastvora je bio podešen na 5. i onda je ekstrahovan etil acetatom (20 mL X 3), te je koncentrovan da bi se dobio 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-l-metil-lH-pirazol-4-karboksilne kiseline bez daljih prečišćavanja (0.3g, 27%). ESI-MS (M+H<+>): 316.0.
[0426]U rastvor gornje sirove materije (110 mg, 0.35 mmol) u 1.0 mL DMF, bili su dodati HATLJ (265 mg, 0.70 mmol, 2.0 ekv) i D1PEA (250 mg, 1.75 mmol, 5.0 ekv) uz mešanje. Onda je bio dodat (3, 4-difluorofenil) metanamin (50 mg, 0.35 mmol, 1.0 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na st tokom 16 h, pa je koncentrovana i ostatak je bio prečišćen na silika gelu da bi se dobio proizvod (80 mg, 52.6%). ESI-MS (M+H<+>): 441.0.
[0427| Pr. 11.1: Sinteza 3-((5-(4-arninohinazolin-6-il)tiofen-2-iI)metil)amino)-N-(3,4-
dilluorobenziI)-l-metil-lH-pirazol-4-karboksamida:Balon napunjen sa 6 (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-aminom (45 mg, 0.16 mmol). 3-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)-l -metil-1 H-pirazol-4-karboksamidom (73 mg, 0.16 mmol, 1.0 ekv), 2M K2C03 (45.6 mg, 0.32 mmol, 2.0 ekv) i [1,1-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (13.4 mg, 1.6 mmol, 0.10 ekv) je bio ispran sa azotom. Bio je dodat 1, 4-dioksan (10 mL) i reakcija je onda bila mešana na 90°C tokom 2 h. Rastvor je bio ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen sa HPLC-postupkom da bi se dobio proizvod (38 mg, 45.4%). ESI-MS (M+H<+>): 506.1; 'H NMR (400 MHz, CD3OD) d":8.65 (s, IH) 8.58 (d, 1H),8.33 (dd, 1H),7.85 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
[0428] Pr. 11.2je bio pripremljen na sličan način kaoPr. 11.1polazeći od fenilhidrazina.
[0429] Pr. 11.3je bio pripremljen na sličan način kaoPr. 11.1 polazećiod 2-hidrazinilpiridina.
[0430] Pr. 11.4-11.5su bili pripremljeni na sličan način kaoPr. 11.1.
Primer 12
[0431]
10432] Sinteza metil 4-aminotiazoI-5-karboksilata:metil estar 4-amino-2-metilsulfanil-tiazol-5-karboksilne kiseline (2.00 g, 9.79 mmol) je bio rastvoren u metanolu (40 mL) (može biti potrebno da se zagreje). Cink u prahu (3.84 g, 58.8 mmol) je onda bio dodat rastvoru. Zatim je u reakciju ukapavano 3 M hlorovodonika u MeOH (20 mL) tokom perioda od 10 min. Za vreme ovog dodavanja je došlo do brzog stvaranja gasa koji je propušten iz bočice sa reakcijom u barboteru sa izbeljivačem da bi se uhvatio nastali metantiol. Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. Bilo dodato još cinka (lg). Reakcija je onda mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u mešanu smešu celita u 200 ml zasićenog vodenog Na2C03. Nastala smeša je bila isfiltrirana, a čvrsta materija je isprana sa minimalnim MeOH. Voda (100 ml) je bila dodata u filtrat, i on je bio ekstrahovan 3 puta sa CH2CI2. Sjedinjeni ekstrakti su bili isprani sa slanim rastvorom, pa su osušeni preko Na2S04i upareni u vakuumu. Sirova materija je bila prečišćena taloženjem iz etra da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (0.80 g, 52%). LCMS: ST 0.60 min. MH+ 159.00. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 8.96 (s, IH). 6.99 (br. s„ 2H), 3.73 (s, 3H).
[0433] Sinteza metil 4-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)tiazol-5-karboksilata:U rastvor metil estra 4-amino-tiazol-5-karboksilne kiseline (500 mg, 3.0 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) su bili dodati 5-bromo-tiofen-2-karbaldehid (906 mg, 4.74 mmol) i sirćetna kiselina (0.180 mL, 3.16 mol). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. Zatim je bio dodat natrijum triacetoksiborohidrid (1.34 g, 6.32 mmol). Reakcija je onda mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je bila ugašena sa vodom, pa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Zatim je bila razređena sa EtOAc, te je isprana sa vodenim NaHC03. Organski sloj je bio osušen preko MgS04i prečišćen je sa HPLC da bi se dobio proizvod u obliku belog praha (0.346 g). LCMS: ST 1.76 min.; MH+ 333.00.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 9.07 (s, IH), 7.55 (t,./= 6.27 Hz, IH), 7.03(d, J=3.77 Hz, IH), 6.83(d, J=3.51 Hz, IH), 4.66 - 4.84 (m, 2H). 3.74 (s, 3H).
[0434] Sinteza metil 4-((5-bromotiofen-2-il)metil)amino)tiazol-5-karboksilata:U rastvor 6-(4,4,5,54etrametil-K3,2-đioksaborolan-2-il)-hinazo!in-4-ilamina (163 mg, 0.000600 mol) i metil estra 4-[(5-bromo-tiofen-2-ilmetil)-amino]-tiazol-5-karboksilne kiseline (200 mg, 0.0006 mol) u DMSO (3 mL) je bio dodat [l,l'-bis(difenilfoslino)-ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (49.0 mg, 0.0600 mmol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata(2 mL, 2.0 mmol). Posle degaziranja tokom 5 min., reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 90 °C tokom 10 min. Reakcija je bila razređena sa EtOAc, isprana sa vodom (5 puta). Organski sloj je onda osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena pomoću prep-TLC da bi se dobio proizvod 9.3(91 mg, 40%). LCMS: ST 1.05 min.; MH+ 398.20. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 9.08 (s, IH), 8.75 (s, IH), 8.57 (d,./= 2.01 Hz, IH), 8.25 (đd,7 = 1.88, 8.66 Hz. IH), 7.75 (d,.7=8.78 Hz, IH), 7.64 (t, IH), 7.54 (d, .7= 3.76 Hz, IH). 7.10 (d,.7= 3.51 Hz, IH), 4.85-4.96 (m,2H), 3.76 (s, 3H).
[0435] Sinteza 4-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)tiazol-5-karboksilne
kiseline:U rastvor metil estra 4-{[5-(4-amino-hinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino{-tiazol-5-karboksilne kiseline (90 mg, 0.23 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) je bio dodat 1.0 M litijum hidroksida u vodi (0.7 mL, 0.7 mmol). Reakcija je bila mešana na st tokom lh. Organski rastvarač je odstranjen u vakuumu, a ostatak je bio ohlađen na 0 °C, pa je onda zakišeljena sa HC1 do pH = 1. Sirova materija je stavljena u EtOAc i isprana sa zakišeljenim slanim rastvorom. Organski sloj je onda izdvojen, osušen je preko MgS04i koncentrovan da bi se dobio proizvod (84 mg, 97%) koji je bio korišćen direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja.
[0436] Pr. 12.1: Sinteza 4-((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)tiazol-5-karboksamida:Rastvor 4-{[5-(4-arnino-hinazolin-6-il)-tiofen-2-ilmetil]-amino}-tiazol-5-karboksilne kiseline (80 mg, 0.17 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.07 mL, 0.4 mmol) i N,N1N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfata (87.26 mg, 0.23 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2.0 mL) je bio mešan na st tokom 15 min., a zatim je dodat 3,4-difluoro-benzilamin (0.02468 mL, 0.21 mmol), i reakcija je bila mešana na st tokom lh. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom, a zatim sa vodom. Organski sloj je bio izdvojen, osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio proizvod u obliku svetio žutog praha (18 mg, 21%). LCMS: ST 1.21 min.; MH+ 509.10;<1>II NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.71 (br. s., 2H), 8.90 - 9.01 (m, IH), 8.79 (s, IH), 8.59(d,.7= 1.76 Hz, IH), 8.44 (t,.7= 6.02 Hz, IH), 8.27 (dd,,/= 2.01. 8.78 Hz, IH), 7.91(t, J=6.40 Hz, IH), 7.76
(d, J= 8.78 Hz,IH), 7.47 - 7.61 (m, IH), 7.22 - 7.44 (m, 2H), 6.98 - 7.19 (m, 2H). 4.73 - 4.95 (m, 211), 4.34 (d,J=5.27 Hz, 2H).
Primer 13. Sinteza 2-(4-(4-aminohinazolin-6-il)tiazol-2-ilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-nikotinamida
(0437J
[0438)U smešu 2-amino-N-(3,4-difluoro-benzil)-nikotinarriida (0.500 g, 1.90 mmol), 2,4-dibromo-tiazola (0.508 g, 2.09 mmol) u 1,4-dioksanu (15 mL, 190 mmol) je bio dodat kalijum fosfat (605 mg, 2.85 mmol) i smeša tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (90 mg, 0.09 mmol) i ksantfos (130 mg, 0.23 mmol). Smeša je bila degazirana sa azotom tokom 10 min. Reakcija je onda bila zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 30min. Reakcija je bila razređena sa EtOAc i isprana sa vodenim NaHCO^, a zatim sa vodom. Organska faza je bila izdvojena, osušena, i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena kolonom (EtOAc/DCM gradijent) da bi se dobio željeni proizvod 2-(4-bromotiazol-2-ilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid u obliku svetio žutog praha (380 mg, 47%). LCMS: 1.88 min.; MH+ 425.10. 'H NMR (400 MHz,DMSO-*)812.29 (s, III), 9.57 (t,J = 5.77 Hz, IH), 8.52 (dd,7= 1.63, 4.89 Hz, IH), 8.39(dd, J=1.76, 7.78 Hz, IH), 6.98 - 7.28 (m, 5H), 4.55 (d,J=6.02 Hz, 2H).
[0439)U suspenziju 2-(4-bromo-tiazol-2-ilamino)-N-(3,4-dinuoro-benzil)-nikotinamida (3.1, 100 mg, 0.0002 mol), (2,4-dimetoksi-benzil)-[6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboroIan-2-il)-hinazolin-4-il]-amina (198 mg, 0.000470 mol) u 1,4-dioksanu (4.00 mL, 0.0512 mol) je bio dodat rastvor kalijum karbonata (97.5 mg, 0.000705 mol) u vodi (1.00 mL. 0.0555 mol). Smeša bila je degazirana sa azotom tokom 15 min. Bio joj je dodat tetrakis(trifenilfosfm)paladijum(0) (41 mg, 0.000035 mol). Bila je degazirana još 5 min. Reakcija je bila zagrevana na 130 °C u mikrotalasnoj peći (visoke snage) tokom lh. Posle hlađenja, reakcija je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodenim NaHCOja onda sa vodom. Organska faza je onda osušena i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa
prep-TLC da bi se dobilo 35 mg željenog proizvoda 3.2 (čistoće oko 80% na bazi LCMS) koji je bio korišćen direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.55 min.; MH+ 640.30.
[0440]Suspenzija N-(3,4-difluoro-benzil)-2-{4-[4-(2.4-dimetoksi-benzilamino)-hinazolin-6-il]-tiazol-2-ilamino}-nikotinamida (3.2,25 mg, 0.039 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1.5 mL, 19 mmol) i metilen hloridu (0.5 mL). Reakcija je bila zagrevana na 50 °C tokom 4h. Postoje ohlađena, reakcija je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom. Organska faza je zatim osušena i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio 2-(4-(4-aminohinazolin-6-il)tiazol-2-ilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid (Pr. 13) u obliku svetio žutog praha (2.9 mg, 15%). LCMS: ST 1.25 min.; MH+ 490.20. 'H NMR (400 MHz,DMSO-*)812.33 (s, IH), 9.63 (t, IH), 8.94 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.57 (dd, .1 = 4.89, 1.63 Hz, 2H), 8.43 (dd, J = 8.03, 1.76 Hz, IH), 7.64 - 7.91 (m, 2H). 7.01 - 7.26 (m, 4H). 4.57 (d, 2H).
Primer 14
[0441]
[0442] Sinteza 5-jodo-l-metil-lH-indazol-3-amina:Smeša 2-fluoro-5-jodo-benzonitrila (2.00 g, 8.097 mmol) i N-metilhidrazina (4.308 mL, 80.97 mmol) u 1-butanolu (50.0 mL) je bila mešana na 100 °C do 110 °C tokom 2h. Reakcija je onda bila ohlađena i koncentrovana. Ostatak je bio razređen sa EtOAc, pa je ispran sa vodom, a onda sa vodenim NaHCOj, i zatim sa vodom. Organski sloj je bio izdvojen, te je osušen preko MgS04 i koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena taloženjem iz etra/heksana da bi se dobio proizvod u obliku prljavo belog praha (1.66 g, 75%). LCMS: ST 1.05 min.; MH+ 274.00. 'H NMR (400 MHz,DMSO-*) 6 8.10 (d, J= 1.00 Hz, IH), 7.47 (dd. J=1.51, 8.78 Hz, IH), 7.20(d, J =8.78 Hz, IH), 5.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)( RefJMC, 2007, 50. 1584-97).
[0443] Sinteza l-metil-5-(l-(fenilsulfoniI)-lH-pirolo[23-b]piridin-3-iI)-lH-indazol-3-
amina:Smeša 1 -benzensulfonil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (600.0 mg, 1.56 mmol) i 5-jodo- l-metil-lH-indazol-3-ilamina (26.4 mg, 1.561 mmol) u N,N-dimetiltbrmamidu (10.00 mL) je bila degazirana sa azotom tokom 5 min. Bio je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (1.00 mL). Degaziran je još 5 min. Bio je dodat [l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (128 mg, 0.156 mmol). Reakciona epruveta je onda bila hermetički zatvorena i bila je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 90 °C tokom 10 min. Reakcija je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom (5 puta). Organska faza je bila izdvojena, te je osušena preko MgS04i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa 1SCO (DCM + l%-5% 2M NH3u MeOH) da bi se dobio proizvod u obiiku svetio žutog praha (350 mg, 56%). LCMS: ST 1.31 min.; MH+ 404.20. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 8.39 - 8.52 (m, 2H), 8.02 - 8.26 (m, 4H), 7.68 - 7.80 (m, 2H), 7.56 - 7.68 (m, 2H), 7.34 - 7.50 (m, 2H), 5.34 - 5.72 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
[0444] Sinteza N-(3,4-difluorobenzil)-2-(l -metil-5-( 1 -(fenilsulfonil)-l H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-lH-indazol-3-ilamino)nikotinamida:u smešu 2-hloro-N-(3.4-difluoro-benzilj-nikotinamida (100.0 mg, 0.35 mmol), u 1,4-dioksanu (5.0 mL) su bili dodati tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (32.4 mg, 0.035mmol) i ksantfos (49.1 mg, 0.085mmol). Smeša je bila degazirana sa azotom tokom 15 min., što je bilo praćeno zagrevanjem na 150 °C tokom lh u mikrotalasnoj peći. Reakcija je bila razređena sa EtOAc i isprana sa vođom. Organska faza je bila izdvojena, pa je osušena preko MgS04, i prečišćena sa prep-TLC (DCM + 5% 2M NH3u MeOH) da bi se dobilo 117 mg (51%) proizvoda. LC-MS: ST 1.55 min.; MH+ 650.30. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 10.80 (s, IH), 9.37 (t, ./ = 5.90 Hz, IH), 8.43( dd, J=1.51, 4.77 Hz, IH), 8.13 - 8.30 (m, 6H), 8.03 (s, IH). 7.75 - 7.84 (m, IH), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m. 2H), 7.34 - 7.48 (m, 311), 7.22 (ddd, 7= 2.38. 4.27, 6.40 Hz, IH), 6.90 (dd, 7 = 4.89, 7.65 Hz, IH), 4.50 (d, .7= 5.77 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H).
[0445J Pr. 14.1je bio dobijen korišćenjem iste procedure opisane zaPr.5.7 korišćenjem kalijum karbonata je bio pin. metanol. (40%).
[0446] Pr. 14.2je bio dobijen korišćenjem iste procedure opisane zaPr. 14.1polazeći od N-(2,4-dimetoksibenzil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amina.
Primer 15
[0447]
[0448]Sinteza (E)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(2-oksoindolin-6-il)aIilamino)-nikotinamida: Smeša (E)-6-(3-aminoprop-l-enil)indolin-2-ona (ref. Lind. K.E., WO2008005457) (1.0 g, 0.0053 mol), N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoro-nikotinamida (1.4 g, 0.0053 mol), i cezijum karbonata (2.6 g, 0.0080 mol) u dimetil sulfoksidu (50 mL, 0.7 mol) je bila zagrevana na 130 °C. LC-MS je pokazala obrazovanje željenog proizvoda (1.09min, ES+/435.20). Ohlađena je do sobne temperature i prerađena sa EtOAc i vodom. Osušena je preko MgS04. Prečišćena je na koloni sa silika gelom sa 0-100%EtOAc u DCM, što je bilo praćeno sa 0-20% metanola u DCM da bi se dobio željeni proizvod (l.lg, 48%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 10.32 (s, IH), 9.08(t, J=5.67 Hz, IH). 8.46(t, J=5.29 Hz, IH), 8.20 (dd,./ = 1.89, 4.91 Hz, IH), 8.01(dd, J=1.89, 7.93 Hz, IH). 7.30 - 7.45 (m, 2H), 7.09 - 7.22 (m, 2H), 6.94(dd. J=1.51, 7.93 Hz. IH), 6.83 (s, IH), 6.62(dd,./=4.91, 7.55 Hz, IH). 6.51 (d,./= 15.86 Hz, IH), 6.26 - 6.39 (m, IH), 4.42 (đ.J= 6.04 Hz, 2H), 4.19 (t,J= 5.67 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H) [0449[ Pr. 15.1 : Sinteza 2-((E)-3-((Z)-3-((lH-imidazol-5-il)mctilen)-2-oksoindolin-6-il)alilamino)-N-(3,4-dilfuorobenzil)nikotinamida: smeša (E)-N-(3,4-đifluorobenzil)-2-(3-(2-oksoindolin-6-il)alilamino)nikotinamida (1.1 g, 0.0025 mol), piperidina (0.50 mL, 0.0051 mol) i etanola (10 mL, 0.2 mol) je bila zagrejana do rastvora, a onda je bio dodat 1H-imidazol-5-karbaldehid (290 mg, 0.0030 mol) i zagrevana je na 80 °C u hermetički zatvorenoj epruveti preko noći. Ohlađena je do sobne temperature, a čvrste materije su sakupljene i prečišćene na koloni sa silika gelom sa 0-20%MeOH u EtOAc da bi se dobio željeni proizvod u obliku narandžaste čvrste materije (0.51mg, 39%). MH+: 513.20; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) d 13.69 (s, IH), 9.10 (t, J = 5.83 Hz, IH), 8.21 (dd, J = 1.76, 4.83 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 1.82, 7.78 Hz, 2H), 7.80 (br. s., IH), 7.61 (d, J = 7.91 Hz, IH), 7.29 - 7.46 (m, 2H), 7.13 - 7.23 (m, IH), 7.01 - 7.11 (m, IH). 6.89 (br. s.. IH), 6.63 (dd, J = 4.77, 7.65 Hz, IH), 6.55 (d, J = 15.94 Hz, IH), 6.33 - 6.47 (m, IH), 4.43 (d, J = 6.09 Hz, 2H), 4.22 (t, .1 = 5.21 Hz, IH). [04501 Sinteza (S)-N-(T-(3,4-difluorofenil)eti])-2-fluoro-5-(trifluorometil)nikotinamiđa:2-amino-N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-5-tritluorornetil-nikotinamid (330 mg, 0.96 mmol) je bio mešan u 30 M fluorovodonične kiseline u piridinu (3 mL, 90 mmol) u PTFE epruveti. Rashlađen je u ledenom kupatilu i dodat je natrijum nitrit (76 mg, 1.1 mmol). Mešanje u ledenom kupatilu tokom 15 min. LC-MS je pokazala potpunu konverziju (I.65min,ES+/349.2). Prekinuta je sa vodom uz hlađenje, i ekstrahovana je sa 50mL EtOAc. Osušena je preko MgS04i uparena. Prečišćena je na kratkoj koloni sa silika gelom sa EtOAc da bi se dobio željeni proizvod u obliku svetio žuto čvrste materije.<!>H NMR (300 MHz, CDC13) d 8.69 (dd, J = 2.64, 8.69 Hz. 1H), 8.51 (s, IH). 6.89 - 7.17 (m, 4H), 5.18 (dt, IH), 1.52 (d, J = 6.80 Hz, 3H). [0451 [ Sinteza (S,E)-N-(l-(3,4-dilfuorofenil)etiI)-2-(3-(2-oksoindolin-6-il)alilamino)-5-(trifluorometil)nikotinamida:dobijen je istom procedurom kao i (E)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(2-oksoindolin-6-il)alilamino)nikotinamid. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 10.34 (s, IH), 9.07(d, J=7.47 Hz, IH), 8.94(t, J =5.65 Hz, IH), 8.52 (dd,./ = 0.88, 2.26 Hz, IH), 8.40 (d, .7=2.07 Hz, IH), 7.33 - 7.50 (m. 2H), 7.19-7.26 (m, IH), 7.13 (d,J = 7.65 Hz, IH), 6.93 (dd,J= 1.38, 7.65 Hz, IH), 6.82(d. J=1.00 Hz. IH), 6.48 (d..7= 15.94 Hz, IH), 6.32 (dt,.7=5.77, 15.94 Hz, IH), 5.06 - 5.16 (m, 111), 4.20-4.27 (m, 2H). 3.43 (s, 2H);MH+: 517.3.
[0452] Pr. 15.2-15.22su dobijeni na analogni način kao Pr.15.1.
Primer 16.1: (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzo[d[imidazol-5-iloksi)-l-feniletilamino)nikotinamid:
[0453]
(0454]Smeša 2-fenilglicinola (1.0 gram. 7.29 mmol), N-(3.4-đifluorobenzil)-2-fluoronikotinamida (1.94 grama, 7.29 mmol), 2-butanola (20 mL), i DIEA (3.81 mL, 21.87 mmol) je bila zagrevana uz mešanje na 110°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je onda raspodeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan dodatno vreme sa etil acetatom, a organski su sjedinjeni i isprani sa slanim rastvorom, pa su osušeni preko magnezijum sulfata, isfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 98:2) da bi se dobio 1.5 gram (69.89%) (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-hidroksi-l-feniletilamino)nikotinamida u obliku narandžastog ulja. E/S MS m/e = 384.14 (M + 1).
(0455]Balon od 250 mL sa okruglim dnom je bio napunjen sa (R)-N-(3.4-difluorobenzil)-2-(2-hidroksi-1-feniletilamino)nikotinamidom (2.79 grama, 7.29 mmol) i DMF (25 mL). U mešani rastvor su onda bili dodati natrijum hidrid (321 mg, 8.02 mmol) i 5-fluoro-2-nitroanilin (1.78 grama, 11.49 mmol). Reakcioni balon je zatvoren i stavljen u atmosferu azota, onda je ostavljen uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Posle završetka reakciona smeša je prebačena u levak za separaciju sa etil acetatom, i bila je isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. što je bilo praćeno slanim rastvorom. Organski sloj je bio osušen preko magnezijum sulfata, pa je isfiltriran i razređivači su odstranjeni pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu (DCM, 100%) da bi se dobilo 1.13 grama (29.8%) (R)-2-(2-(3-amino-4-nitrotenoksi)-l-feniletilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida u obliku žutog ulja. E/S MS m/e = 520.17 (M+l).
[0456JBalon od 250 mL sa okruglim dnom je bio napunjen sa (R)-2-(2-(3-amino-4-nitrofenoksi)-l-feniletilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamidom (1.13 grama. 21.7 mmol) izopropil alkoholom (40 mL), metanolom (20 mL) i IN hlorovodoničnom kiselinom (21.7 mL, 21.7 mmol). U mešani rastvor je onda u šaržama bio dodat cinkov prah (2.83 grama, 43.53 mmol). Reakciona smeša je ostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Po završetku, reakciona smeša je bila razređena sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 mL) i etil acetata (160 mL) i onda je smeša bila energično mešana. Nastali talog je bio isfiltriran kroz jastuče od celita, pa je ispran sa dosta etil acetata. Sjedinjene organske materije su onda isprane sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, što je bilo praćeno slanim rastvorom, i osušene su preko magnezijum sulfata. Organske materije su isfiltrirane, a rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 840 miligrama (79%) (R)-2-(2-(3,4-diaminofenoksi)-l -feniletilamino)-N-(3.4-difluorobenzil)nikotinamida u obliku žutog ulja. E/S MS m/e = 490.20 (M + 1).
[0457]Balon od 50 mL sa okruglim dnom je bio napunjen sa (R)-2-(2-(3.4-diaminofenoksi)-l-feniletilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamidom (840 mg, 1.72 mmol), 1,1'-karbonilđiimidazolom (309 mg, 1.91 mmol) i DMF (6 mL). Reakciona smeša je bila zagrevana na 60°C tokom 12 sati. Posle završetka reakciona smeša je bila prečišćena hromatografijom na silika gelu (DCM/MeOH 98:2) da bi se dobio (R)-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(2-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-iloksi)-1 - feniletilamino)nikotinamid (Pr. 16.1, 32 mg, 3.6%) u obliku prljavo bele čvrste materije. E/S MS m/e = 516.18 (M + 1); IH NMR (400 MHz. MeOH-d-4) 5 4.18 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 5.48 (s, III), 6.61 (m, 3H), 6.79 (d, IH), 7.07 (s, IH), 7.15 (d, 2H). 7.23 (t. 3H), 7.36 (d, 2H). 7.81 (d, IH), 7.99 (d, IH).
[0458] Pr. 16.2 jebio dobijen sledeći istu proceduru kao zaPr. 16.1 polazećiod aminoetanola.
[0459]Pr.16.3-16.12su bili dobijeni sledeći istu proceduru kao zaPr. 16.1.
Pr. 16.13. N-((S)-l-(3,4-difluorofenil)etil)-2-((R)-2-(l-metil-2-okso-23-dihidro-lH-
benzo[d]imidazol-5-iloksi)-l-feniletilamino)nikotinamid:
[0460]
[0461] 5-((R)-2-{3-[(S)-l-(3,4-difluoro-feniI)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-2-fenil-
etoksi)-2-nitro-benzojeva kiselina:N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etiI]-2-((R)-2-hidroksi-l-fenil-etilamino)-nikotinamid (205 mg, 0.515 mmol), i 5-fluoro-2-nitro-benzojeva kiselina (166 mg, 0.894 mmol) su bili rastvoreni u N.N-dimetilforrnamidu (5.1 mL). Bila je dodata 60% disperzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (108 mg, 2.70 mmol) i mešani su na st. Reakcija je ispuštala mehuriće, pa je postala zamućena, a onda je postala crvena i prozirna. Reakcija je nadgledana sa LCMS. Posle 1 sata, reakcija je zahtevala dodavanje druge šarže
natrijum hidrida u mineralnom ulju. Reakcija je zatim prekinuta sa vodom, te je zakiŠeljena sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, i ekstrahovana sa 75mL etil acetata. Organska faza je bila jednom isprana sa slanim rastvorom, pa je osušena preko magnezijum sulfata, te je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-100% etil acetat:heksani, silika gel). Sakupljeno je 258 mg žute čvrste materije (89%). ES (+) MS m/e = 563.2 (M+l).<f>H NMR (300 MHz, DMSO-*) Shift 8.94 (d, J = 7.55 Hz, IH). 8.85 (d. J = 7.55 Hz, IH), 8.16 (dd, J = 1.51, 4.91 Hz, IH), 8.12 (dd. J = 1.70, 7.74 Hz. IH), 8.02 (d. J = 9.06 Hz, IH), 7.16 - 7.51 (m, 10H), 6.67 (dd, .1 = 4.91, 7.55 Hz, IH), 5.56 - 5.68 (m, IH), 5.14 (kvin, J = 7.18 Hz. 1H), 4.39 - 4.60 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 8 Hz, 3H).
[0462] N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[(R)-2-(2,4-diokso-l,4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-6-iloksi)-l-fenil-etilamino)-nikotinamid:5-((R)-2-{3-[(S)-l-(3,4-difluorofenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino }-2-fenil-etoksi)-2-nitro-benzojeva kiselina (258 mg, 0.459 mmol), cinkov prah (307 mg, 4.69 mmol), i sirćetna kiselina (4.5 mL) su bili mešani na st tokom 15 minuta. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom, i isfiltrirana je kroz celit. Filtrat je bio temeljno ispran sa etil acetatom, a sjedinjeni organski ispirci su bili upareni do suvog. Sakupljeno je 0.246 g žute Čvrste materije. Sirovi materijal, 2-amino-5-((R)-2-{ 3-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-2-fenil-etoksi)-benzojeva kiselina, je bio korišćen bez daljeg prečišćavanja. ES (+) MS m/e = 533.2 (M+l). |0463]2-amino-5-((R)-2-{3-[(S)-l-(3.4-difluoro-fenil)-etilkarbamoill-piridin-2-ilamino}-2-fenil-etoksi)-benzojeva kiselina (246 mg, 0.463 mmol) je bila rastvorena u N,N-dimetilformamidu (3.0 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Bio je dodat N,N-karbonildiimidazol (90.0 mg, 0.555 mmol), pa je zagrejana do st, i mešana je tokom 30 minuta. Reakcija je nadgledana sa LCMS i pokazalo se da nije završena. Zato je dodato još N,N-karbonildiimidazola (38 mg) i reakcija je završena. Bilo je dodato 75mL etil acetata, te je isprana sa 75mL zasićenog natrijum bikarbonata. vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, isfiltrirana, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-70% etil acetatheksani, silika). Sakupljeno je 155 mg žutog praha (60%). ES (+) MS m/e = 559.2 (M+l). 'H NMR (300 MHz. CDCb) 5 8.77 (d. J = 7.18 Hz, IH), 8.32 (d, J = 4.53 Hz, IH), 7.73 (br. s„ IH). 7.63 (dd, J = 1.32. 7.74 Hz, IH), 7.45 (d, J = 7.18 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.36 Hz. 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H). 7.04 - 7.22 (m, 3H). 6.97 (d, J = 9.06 Hz, IH), 6.52 - 6.63 (m, IH), 6.27 (br. s„ IH), 5.70 (q, J = 6.04 Hz. IH). 5.23 (kvin, J = 6.99 Hz, IH), 4.40 - 4.51 (m, IH), 4.25 - 4.40 (m, IH), 3.00 (s, IH). 1.57 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
[0464] N-((S)-1-(3,4-difluorofenn)etil)-2-((R)-2-(l-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-
benzofdJimidazoI-5-iloksi)-1 -feniletilamino)nikotinamid:N-[(S)-1 -(3,4-difluorofenil)-etil]-2-[(R)-2-(2,4-diokso-1,4-dihidro-2H-3,1 -benzoksazin-6-iloksi)-1 -fenil-etilamino |-nikotinamid (155 mg, 0.278 mmol) je bio rastvoren u N,N-dimetilformamidu (7.0 mL). Bio je dodat N,N-diizopropiletilamin (193 uL, 1.11 mmol), sto je bilo praćeno metil jodidom (69.1 uL, 1.11 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Posle toga su bili dodati dodatni metil jodid (10 uL) i N,N-diizopropiletilamin (28 uL) i mešana je tokom 24 sata. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom (75 mL) i isprana je sa 75mL vode, i 75mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata i uparena je. Sakupljeno je 170 mg žute pene, identifikovane kao N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenii)-etil]-2-[(R)-2-( 1 -metil-2,4-diokso-1,4-dihidro-2H-3,1 -benzoksazin-6-iloksi)-1 -fenil-etilamino]-nikotinamid, i sirovi materijal je prenet u sledeći korak.
[0465] N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etilj-2-[(R)-2-(l-metil-2,4-diokso-1.4-dihidro-2H-3,l-benzoksazin-6-iloksi)-l-fenil-etilamino]-nikotinamid (170 mg, 0.297 mmol) i natrijum azid (116 mg, 1.78 mmol) su bili mešani u vodi (4.0 mL) i bili su zagrevani u mikrotalasnoj peći na 130 °C tokom 15 minuta. Bio je dodat etil acetat i isprano je sa natrijum bikarbonatom i slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, uparena, i prečišćena je sa Gilson-ovom HPLC. Sakupljeno je 3.0 mgN-((S)-l-(3,4-dilfuorofenil)etil)-2-((R)-2-(l-metil-2-okso-2,3-dihidro-lH-benzo[d|imidazol-5-iloksi)-I-feniletilamino)nikotinamidau obliku belog praha u obliku bis-TFA soli. ES (+) MS m/e = 544.2 (M+l). IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) Shift 10.67 (s, IH), 8.91 (d, J = 7.55 Hz, IH). 8.78 (d, J = 7.55 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 1.89, 7.55 Hz, IH), 8.07 (dd. J = 1.89, 4.91 Hz, IH), 7.39 (ddd, J = 2.64, 7.55, 11.71 Hz, IH), 7.29 - 7.35 (m. 3H). 7.11 - 7.29 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.06 Hz, IH), 6.57 (dd, J = 4.91, 7.55 Hz, IH), 6.53 (s. IH), 6.52 (dd, J = 2.40, 7.30 Hz, IH), 5.42 - 5.54 (m, IH), 5.09 (kvin, J = 7.27 Hz, IH), 4.17 (tt, J = 5.15, 9.96 Hz. 2H), 2.47 (s. 3H), 1.38 (d, J-7.18 Hz, 3H).
Primer 17.1: N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-( 1 -oksoizoindolin-4-il)fenilamino)-nikotinamid
[0466]
[0467]U rastvor 3-jodo-2-metilbenzojeve kiseline (10 grama, 38.16 mmol) u dihlorometanu (20 mL) i metanolu (5 mL) je bio ukapan TMS-diazometan 2.0M u heksanima (38.16 mL. 76.32 mmol). Reakcija je bila gotova kada je ostala intenzivno žuta boja. i svi razređivači su bili odstranjeni da bi se dobio 3-jodo-2-metilbenzoat u obliku žutog ulja (10.53 g, 100%) bez daljeg prečišćavanja. E/S MS m/e = 277 (M + l).
[0468]Rastvor metil 3-jodo-2-metilbenzoata (10.53 grama, 38.16 mmol) u ugljenik tetrahloridu (100 mL) je bio mešan na sobnoj temperaturi sve dok nije postao homogen. U ovu smešu su onda bili dodati benzoil peroksid (184.8 mg, 0.763 mmol) i N-bromosukcinamid (6.79 grama, 38.16 mmol). Reakcioni rastvor je zagrevan do refluksa tokom 16 sati. Po završetku, N-bromsukcinamid je bio isfiltriran iz rastvora kroz srednji filterski stakleni nosač. Svi razređivači su bili odstranjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil 2-(bromometil)-3-jodobenzoat (9.45 g, 70%) u obliku žućkasto smeđe čvrste materije. E/S MS m/e = 354.88 (M + 1).
[0469]U rastvor dobijenog metil 2-(bromometil)-3-jodobenzoata (9.45 grama, 26.71 mmol) u metanolu (30 mL) je bilo dodato 7N amonijaka u metanolu (100 mL). Reakciona smeša je ostavljena uz mešanje na sobnoj temperaturi sve dok nije uočeno obrazovanje taloga. Taloži su sakupljeni i isprani sa dihlorometanom, dajući 4-jodoizoindolin-l-on (2.99 g, 43.2%) u obliku čvrste bele materije. E/S MS m/e = 260 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 5.74 (s. 2H), 7.29 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.96 (d, IH), 8.77 (s, IH).
[0470]Smeša 4-jodoizoindolin-l-ona (500 mg, 1.93 mmol), bis(pinokolato)dibora (538 mg, 2.12 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) dihlorida (157.6 mg, 0.193 mmol), kalijum acetata (663 mg, 6.76 mmol), i N,N-dimetilformamida (20 mL). Reakciona smeša je bila zagrevana na 90°C pod atmosferom azota tokom 4 sata. Reakciona smeša je bila korišćena bez dalje prerade u narednoj Suzukijevoj reakciji. E/S MS m/e = 260 (M+l).
[0471]Smeša gore navedenog proizvoda (181.3 mg, 0.700 mmol), N-(3.4-difluorobenzil)-2-(3-jodofenilamino)nikotinamida (295 mg, 0.634 mmol), bis(trifenilfosfin)-paladijum (II) dihlorida (52 mg, 0.0634 mmol), 1.2 M natrijum bikarbonata (1.58 mL. 1.90 mmol), i N,N-đimetilformamida (15 mL)je bila zagrevana na 80°C pod atmosferom azota tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz jastuče od celita i isprana je sa etil acetatom. Isprana je sa zasićenim natrijum bikarbonatom, pa sa slanim rastvorom, i osušena je preko magnezijum sulfata. Rastvarači su bili odstranjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je bio prečišćen sa HPLC da bi se dobio N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-(l-oksoizoindolin-4-il)fenilamino)nikotinamid (Pr. 17.1) (20mg, 6%) u obliku prljavo bele čvrste materije. E/S MS m/e = 471.47 (M + 1); IH NMR (400 MHz. DMSO-d-6) 5 4.48 (d, IH), 4.53 (s, 2H). 6.90 (t, IH), 7.21 (d, 2H), 7.41 (t, 3H), 7.59 (d, 3H), 7.68 (d. 2H), 8.04 (s, IH), 8.19 (d. IH). 8.33 (d, IH), 8.65 (s, IH), 9.37 (t, IH), 10.95 (s, IH). J0472]Pr.17.2 je bio pripremljen praćenjem procedure za Pr. 17.1 polazeći od N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-jodo-4-metilfenilamino)nikotinamida i 4-jodoizoindolin-l-ona.
[0473] Pr.17.3 je bio pripremljen praćenjem procedure zaPr. 17.1 polazećiod N-(3,4-difluorobenzil)-2-(3-jodofenilamino)nikotinamida i 8-jodo-[l,2,4jtriazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona (Dobijen je sledeći proceduru opisanu u referenci: Sun. Q., et. al., WO 2006138695).
Primer 18.1: 2-((4-(lH-pirolo[2,3-b|piridin-3-il)piridin-2-ilmetil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid
[0474]
[0475]Smeša 4-bromopiriden-2-karbonitrila (4.0 grama, 21.85 mmol), bis(pinakolato)dibora (6.11 grama, 24.04 mmol), dihloro(bis-difenilfosfin)paladijuma (II) (1.78 grama, 2.185 mmol), kalijum acetata (7.51 grama, 76.47 mmol), i N,N-dimetilformamida (60 mL) je bila zagrevana pod atmosferom azota na 80°C tokom 4 sata. Posle završetka smeša je bila isfiltrirana kroz jastuče od celita i isprana je sa etil acetatom. Smeša je onda raspodeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, a organska materija je bila sakupljena i isprana sa slanim rastvorom, i onda je osušena preko magnezijum sulfata. Organska faza je bila isfiltrirana i uparena da bi se dobio 4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pikolinonitril (4.5 g, 89%) u obliku smeđe Čvrste materije. E/S MS m/e =231.07 (M+ 1).
[0476]Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)pikolinonitrila (2.51 grama. 5.91 mmol), jodoazaindola (3.49 grama, 9.09 mmol), dihloro(bis-difenilfosfm)paladijuma (U)
(742 mg, 0.909 mmol), 1.2 M natrijum bikarbonata (22.72 mL, 27.27 mmol), i N.N-dimetilformamida (45.5 mL) je bila zagrevana na 90°C pod azotom tokom 3 sata. Posle završetka reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz jastuče od celita i isprana je sa etil acetatom. Reakciona smeša je bila raspodeljena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je bila izolovana, isprana sa slanim rastvorom, osušena je preko magnezijum sulfata, isfiltrirana i uparena. Sirovi proizvod je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksani / etil acetat 97:3) da bi se dobilo 1.77 grama (55.3%); vrste materije boje breskve. E/S MS m/e =361 (M+l).
[0477]Parov balon za mućkanje je bio napunjen sa 4-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)pikolinonitrilom (1.10 grama. 2.805 mmol), metanolom (30 mL), konc. HC1 (3 mL), i 10% paladijumom na ugljeniku (lopatica). Stavljena je na Parovu aparaturu i ostavljeno je da reaguje na 35 psi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz podlogu od celita, i isprana je sa metanolom. Organske materije su bile uparene pod sniženim pritiskom, i korišćene su bez daljeg prečišćavanja u sledećoj reakciji. Dobijen je (4-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b|piridin-3-il)piridin-2-il)metanamin (820 mg, 73.2%) u obliku čvrste bele materije. E/S MS m/e = 365 (M + 1).
[0478] Pr. 18.1je bio pripremljen praćenjem procedure zaPr. 7.1 polazećiod (4-(l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il)metanamina i N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoronikotinamida.
Primer 19
[0479] Pr. 19.1: (S)-2-(2-(lH-indol-6-iloksi)etilamino)-N-(l-(3,4-difluorofenil)etiI)nikotinamid:u smešu 6-hidroksiindola (1.0 g. 0.0075 mol) i (2-hidroksietil) t-butil estra karbaminske kiseline (2, 1.453 g, 0.009012 mol) u THF (20 mL, 0.2 mol) su bili dodati trifenilfosfin (2.955 g, 0.01126 mol) i diizopropil azodikarboksilat (2.218 mL, 0.01126 mol). Reakciona smeša je bila mešana na st preko noći. Sirova materija je bila razređena sa EtOAc i zatim je isprana sa zasićenim NaHCOj. Organski sloj je bio izdvojen, pa je osušen preko MgS04, i isfiltriran. Filtrat je bio koncentrovan. Sirova materija je bila prečišćena sa ISCO kolonskom hromatografijom (EtOAC/heksan, gradijent) da bi se dobilo 0.55g željenog proizvoda,terc. butilestra [2-(lH-Indol-6-iloksi)-etil]- karbaminske kiseline. LCMS: ST 1.51 min.; MH+ 277.10.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) <5 10.84 (br. s.. IH), 7.39 (d, J = 8.53 Hz, IH), 7.13 - 7.21 (m, IH), 6.99 (t. J = 5.40 Hz, IH), 6.88 (d, J - 2.26 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 2.26, 8.53 Hz, IH), 6.31 (t, J = 2.01 Hz. IH), 3.94 (t, J = 6.02 Hz, 2H). 3.27-3.32 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
[0480]U smešuterc. butilestra [2-(lH-indol-6-iloksi)-etil]-karbaminske kiseline (500 mg, 0.002 mol) u 1,4-dioksanu (9 mL) je bilo dodato 4 M hlorovodonika u 1.4-dioksanu (4 mL, 0.004 mol), koja je bila zagrevana na 40 °C tokom lh. Rastvarač je bio odstranjen pod vakuumom. Sirova materija (370 mg) je bila korišćena direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 0.71 min.; MH+ 177.20.
[0481]U smešu sirovog 2-(lH-indol-6-iloksi)-etilamin hidrohlorida (4, 100.0 mg, 0.4702 mmol) u 1-butanolu (5 mL, 0.05 mol) je bio dodat N,N-diizopropiletilamin (0.2457 mL, 1.410 mmol). Mešana je tokom 5 min. a onda je bio dodat N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-fluoro-nikotinamid (5, 131.8 mg, 0.4702 mmol). Reakcija je refluksovana na 125 °C preko noći. Rastvarač je bio odstranjen pod vakuumom. Sirova materija jc bila prečišćena sa HPLC, što je bilo praćeno prep-TLC (DCM + 2% 2M NHj/MeOH) da bi se dobio željeni proizvod, (S)-2-(2-( 1 H-indol-6-iloksi)etilamino)-N-( 1 -(3,4-difluorofenil)etil)nikotinamid u obliku belog praha (110 mg, 54%). LCMS: ST 1.49 min.; MH+ 437.20; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 10.84 (br. s„ IH), 8.79 (d, J = 7.53 Hz, IH). 8.46 (t..1 = 5.52 Hz, IH), 8.21 (dd, .1 = 1.76,4.77 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 1.88, 7.66 Hz, IH), 7.29 - 7.49 (m. 3H), 7.22 (ddd, J = 2.38, 4.33, 6.34 Hz, IH), 7.14 - 7.19 (m, IH), 6.93 (d, .1 = 2.26 Hz, IH). 6.57 - 6.67 (m, 2H), 6.31 (t, J = 2.13 Hz, IH), 5.12 (kvin, J = 7.15 Hz, IH), 4.10 (t, J = 5.77 Hz, 2H), 3.63 - 3.85 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
[0482] Pr. 19.2: (S,Z)-2-(2-(3-((lH-imidazol-5-il)metilen)-2-oksoindolin-6-
iIoksi)etilamino)-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)nikotinamid:U rastvor N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[2-(lH-indol-6-iloksi)-etilamino]-nikotinamida (100 mg, 0.20 mol) u acetonitrilu (3.0 mL) su bili dodati sirćetna kiselina (0.3 mL) i Bi^N-okson (0.18g, 2.2 ekv, FW 355.53). Reakcija je bila mešana na st tokom 3 dana. Rastvarač je bio odstranjen pod vakuumom. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobilo 24 mg (20%) željenog proizvoda, N-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-[2-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-6-iloksi)-etilaminoj-nikotinamida. LCMS: ST 1.11 min.: MH+ 453.20.
[0483] Rastvor N-[(S)- l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-|2-(2-okso-2,3-dihidro- lH-indol-6-iloksi)-etilamino]-nikotinamida (7, 20 mg, 0.00004 mol), lH-imidazol-5-karbaldehida (5.1 mg, 0.053 mmol) i piperidina (0.0087 mL, 0.088 mmol) u etanolu (1 mL. 0.02 mol) je refluksovan na 80 °C tokom lh. Rastvarač je bio odstranjen pod vakuumom. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod, (S,Z)-2-(2-(3-((lH-imidazol-5-il)metilen)-2-oksoindolin-6-iloksi)etilamino)-N-(l-(3,4-difluorofenir)etil)nikotinamid (3.7 mg, 15%). LCMS: ST 0.98 min.; MH+ 531.20; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 11.15 (s, IH). 8.81 (s, 2H), 8.47 (br. s., IH), 8.22 (dd, J = 1.76, 4.77 Hz. IH), 8.09 (dd, J = 1.76, 7.78 Hz, 2H), 7.64 (s, IH), 7.58 (d, J = 8.28 Hz, IH). 7.27 - 7.51 (m, 2H), 7.21 (br. s.. IH), 6.66 (td, J = 3.14, 4.58 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 2.26 Hz, IH). 5.11 (s. IH), 4.08 - 4.20 (m, 2H), 3.76 (br. s., 2H), 1.44 (d, J = 7.28 Hz, 311).
Primer 20
[0484{
[0485] Pr. 20.1: 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)piridiri-3-sulfonamid:u ohlađeni rastvor hlorosulfonske kiseline (58 mL) uz energično mešanje je bio dodat 5-bromo-2-piridinamin (4.3 g, 25 mmol) u šaržama na 0 °C. Reakciona smeša je onda zagrevana do refluksa tokom 16 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana u led (100 g) uz energično mešanje. Rezulttijući žuti talog je bio isfiltriran isisavanjem, pa je ispran sa hladnom vodom i petroleum etrom da bi se dobio 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonil hlorid u obliku svetio žute čvrste materije (5.0 g, prinos: 74%). ESI-MS (M+H+): 272.8; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6: 9.12 (br, 2H), 8.32 (d, IH), 8.11 (d, IH).
[0486]U rastvor 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonil hlorida (4.08 g, 15.0 mmol) u suvom CH2CI2OOO mL) su polako dodavani (3, 4-difluorofenil)metanamin (2.15 g, 15.0 mmol) i trietilamin (5.8 mL, 45.0 mmol). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je bio odstranjen i sirova smeša je bila prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 10/1) da bi se dobio 2-amino-5-bromo-N-(3.4-difluorobenzil)piriđin-3-sulfonamid u obliku roze čvrste materije (2.32 g, prinos: 40%). ESI-MS (M+Ff ): 377.8; 'H NMR (400 MHz. CDC13) 5: 8.21 (d. IH), 7.93 (d, IH), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.93-6.90 (m. IH), 5.71 (br, 2H), 5.38 (t, IH), 4.09 (d, 2H).
[0487]Natrijum nitrit (464 mg, 6.7 mmol) je bio dodat u malim šaržama u rastvor 2-amino-5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)piridin-3-sulfonamida (2.10 g, 5.6 mmol) u HF/piridin smeši (40 mL) u polietilenskom reakcionom sudu, ohlađenom na 0 °C. Dobijeni rastvor je bio mešan na 0 °C tokom 1 h, a onda je zagrejan na 40-50 °C i mešan je na ovoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u smrvljeni led (20 g). te je bila neutralizovana sa natrijum bikarbonatom (pH=5), i ekstrahovana je sa etil acetatom (50 mL x 2 ). Sjedinjena organska faza je bila isprana sa vodom, pa je osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio proizvod, 5-bromo-N-(3.4-difluorobenzil)-2-fluoropiridin-3-sulfonamid, u obliku smeđe čvrste materije (1.2 g. prinos: 60%). ESI-MS (M+H+): 382.8; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 8.42 (d. IH), 8.30 (dd, IH), 7.12-7.05 (m. 2H), 6.99-6.96 (m, IH), 5.42 (t, IH), 4.26 (d. 2H).
[0488]Smeša 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoropiridin-3-sulfonamida (1.20 g. 3.16 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amina (1.61 g. 6.32 mmol. 2.0 ekv) i NaHCC>3 (531 mg, 6.32 mmol, 2 ekv) u n-pentanolu (5 mL) je bila mešana na 130°C tokom 3 h, a onda je rastvarač bio odstranjen, ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE/EA=2:1) da bi se dobio proizvod, 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)piridin-3-sulfonamid, u obliku svetio žute čvrste materije (680 mg, prinos: 36%). ESI-MS (M+H+): 618.0; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5: 8.64 (t, IH), 8.42 (d, IH), 8.34 (d, 2H) 7.98 (dd, IH), 7.83 (d, IH), 7.83 (br, 211). 7.65 (dd, IH). 7.48 (d,lH), 7.25-7.18 (m, 2H). 7.12-7.09 (m, 2H), 7.03-7.00 (br, IH). 4.80 (d, 2H). 4.12 (d. 2H).
[0489] Pr. 20.2: 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-iI)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)piridin-3-sulfonamid:2-({(5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)piirdin-3-sulfonamiđ (50 mg, 0.16 mmol) je hidrogenizovan u prisustvu Pd/C (25 mg) katalizatora pod 1 atmosferom vodonika u metanolu (100 mL) tokom 24 h. Katalizator je bio isfiltriran i rastvarač je bio uparen. te je istaložen iz metanola da bi se dobio 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-N-(3,4-difluorobenzil)piridin-3-suIfonamid u obliku svetio žute čvrste materije (20 mg, prinos: 47.0%). ESI-MS (M+H+): 538.8.; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5: 9.38 (br. 2H), 8.70 (s, IH), 8.57 (d, IH), 8.48 (t, IH), 8.2 (dd, IH), 8.18 (dd. IH). 7.85 (dd. IH). 7.74 (d. IH), 7.53 (d, IH), 7.27- 7.13 (m, 2H), 7.14 (d. IH), 7.05-7.03 <m. 2H), 6.73-6.69 (m. IH), 4.83 (d, 2H), 4.07 (d, 2H).
Sinteza 2-(9H-pirido|2,3-bjindol-7-iloksi)etanamina,međuproizvodza Pr. 21:
(0490)
[0491]Smeša 2,3-dibromopiridina (1.01 g, 4.27 mmol), 3-(benziloksi)anilina (0.93 g, 4.69 mmol, 1.1 ekv), Pd(OAc)2(0.05 g, 0.22 mmol, 0.05 ekv), PPh3(0.17 g, 0.43 mmol, 0.1 ekv) i 'BuONa (0.49 g, 5.12 mmol, 1.2 ekv) u o-ksilenu (10 mL) je bila mešana pod atmosferom azota tokom oko 5 min. Onda je smeša bila zagrevana na 120 °C tokom 3 h. Ostavljeno je da se reakciona smeša ohladi do st, a onda su Pd(OAc)2(0.05 g, 0.22 mmol, 0.05 ekv), PCy3HBF4(0.16 g, 0.43 mmol, 0.1 ekv). DBU (1.30 g, 8.53 mmol, 2.0 ekv) i DMA (10 mL) bili dodati u reakcioni sud. Reakciona smeša bila je ponovo degazirana uz zagrevanje do 145 °C tokom 30 h. Reakciona smeša je bila koncentrovana pod sniženim pritiskom, a onda je rastvorena u etil acetatu (60 mL * 4) uz zagrevanje na 40 °C-50 °C. Smeša je bila isprana sa vodom (10 mL x 3), slanim rastvorom (5 mL x 1) i zatim je koncentrovana. Ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu korišćenjem PE/EA (1/1) da bi se dobio 7-(benziloksi)-9H-pirido[2,3-b]indol u obliku žute čvrste materije (440 mg, prinos: 38%). LCMS (M+l<+>): 275.1. 'H NMR: (400 MHz,DMSO-*) 3:11.68 (s, IH), 8.37-8.30 (m, 2H), 8.04 (d, IH), 7.63-7.34 (m, 5H), 7.15 (t. IH), 7.13 (s, IH), 7.05-6.91 (m, IH). 5.22 (s, 2H).
[0492]7-(benziloksi)-9H-pirido[2,3-b3 (1.12 g, 4.09 mmol, 1.0 ekv) je bio rastvoren u THF (30 mL) i MeOH (30 mL), a onda je bio dodat Pd/C (10%. koji je sadržao 70% H20) (1.73
g). Reakciona smeša je bila mešana pod H2atmosferom tokom 20 h na st. Onda je smeša bila isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio 9H-pirido[2,3-b]indol-7-ol u obliku bledo žute
čvrste materije (0.47 g, prinos: 63%). ESI-MS (M+l<+>): 185.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3:11.46 (s, IH), 9.62 (s, IH), 8.28-8.24 (m. 2H), 7.90 (d, IH), 7.10 (dd, IH), 6.85 (d, IH), 6.68 (dd, IH).
[0493]U rastvor 9H-pirido[2,3-b]indol-7-ola (211 mg, 1.15 mmol, 1.0 ekv) u 2-butanonu (6 mL) su bili dodati BrCH2CN (206 mg, 1.72 mmol. 1.5 ekv), K2C03(318 mg, 2.30 mmol, 2.0 ekv) i Kl (20 mg, 0.12 mmol, 0.1 ekv). Smeša je bila mešana na 60 °C tokom 3 h. Onda je bio dodat H20 (5 mL). Rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio rastvoren u EtOAc (30 mL), ispran je sa H20 (5 mLx2), koncentrovan i prečišćen kolonskom hromatografijom korišćenjem petroleum etra/etil acetata (2/1) da bi se dobio 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-7-iloksijacetonitril u obliku bele Čvrste materije (110 mg, prinos: 45%). LCMS (M+H<+>): 224.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)d": 11.84 (s, IH), 8.41-8.34 (m. 2H), 8.10 (d, IH), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.94 (dd, IH), 5.28 (s, 2H). [0494JU rastvor 2-(9H-pirido[2,3-b]indol-7-itoksi)acetonitrila (70 mg, 0.32 mmol) u MeOH (20 mL) i THF (20 mL) je bio dodat Pd/C (10%, koji je sadržao 70% H20) (200 mg). Onda je smeša bila mešana pod H2atmosferom tokom 25 h. Smeša je bila isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio 2-(9FI-pirido[2,3-b]indol-7-iloksi)etanamin u obliku bele čvrste materije. LCMS (M+l+): 228.1
[0495] Pr. 21-24su bili sintetizovani na isti način sa krajnjim korakomPr. 19.2.
Sinteze nikotinamidnih međuproizvoda:
[0496|
5-cijano-2-fiuoro-N-(4-lfuorobenzil)nikotinamid:
[0497]
[0498JRastvor 2-amino-5-bromonikotinske kiseline (25 g, 0.12 mol). D1PEA (38 mL. 0.24 mol, 2.0 ekv.) i HBTU (48 g, 0.13 mol, 1.1 ekv.) u DMF (400 mL) je bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Onda je bio dodat (4-fluorofenil)metanamin [140-75-0] (13 mL, 0.12 mol, 1.0 ekv.), i reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Zatim je razređena sa EtOAc i isprana je sa vodom i osušena. Organski sloj je bio koncentrovan da bi se dobio 2-amino-5-cijano-N-(4-fluorobenzil)nikotinamid u obliku prljavo-bele čvrste materije. (32.5 g, prinos: 87%). ESI-MS: 325.9 (M+H)<+>; 'H NMR (400 MHz, CDCl3)6: 8.16(d, IH), 7.98 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.33-7.29 (m. 2H). 7.06-7.02 (m, 2H), 4.55 (d, 2H).
[0499]Smeša 2-amino-5-bromo-N-(4-fiuorobenzil)nikotinamida (25 g, 77.4 mmol), CuCN (10.3 g, 120 mmol, 1.5 ekv.), TEA (32.5 mL. 230 mmol, 3.0 ekv.) i PdCl2(dppf) (6.3 g. 7.7 mmol, 0.1 ekv.) u DMF (400 mL) je bila zagrevana na 130<5>C 15 h. Onda je smeša bila ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana je sa EtOAc i vodom. Organski sloj je bio koncentrovan i prečišćen je na koloni sa silika gelom sa PE/EA = 2/1 da bi se dobio 2-fluoro-5-cijano-N-(4-fluorobenzil)nikotinamid u obliku žute čvrste materije. (12.3 g, prinos: 53%). ESI-MS: 271.0 (M+H)<+>.
[0500]2-amino-5-cijano-N-(4-tluorobenzil)nikotinamid (12 g. 44.4 mmol) je bio mešan u 70% HF u piridinu (140 mL, 4 mmol. 90 ekv.) u PTFE bočici, pa je ohlađen u ledenom kupatilu i dodat je NaN02(7.66 g, 111.2 mmol, 2.5 ekv.), te su mešani u ledenom kupatilu tokom 4 h. Onda je smeša bila ugašena sa ledom i vodom, a taloži su sakupljeni i isprani sa vodom i osušeni, pa su prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom sa PE/EA = 5/1 da bi se dobio 5-cijano-2-fluoro-N-(4-fluorobenzil)nikotinamid u obliku prljavo-bele čvrste materije. (5.1 g, prinos: 42%). ESI-MS: 273.9 (M+H)<+>; 'H NMR (400 MHz, CDC13)6:8.90-8.87 (m, IH), 8.64-8.63 (m, IH), 7.35-7.31 (m, 2H). 7.09-7.04 (m, 3H). 4.65 (d, 2H).
[0501]Sledeći međuproizvodi su dobijeni analogno iz odgovarajućih polaznih materijala:(S)-5-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)-2-lfuoronikotinamidpolazeći od ( S)-l-(3,4-difluorofenil)etanamina. ESI-MS: 306.0 (M+H)<+>: 'H NMR (400 MHz, CDC13)S:8.84-8.81 (m, IH), 8.63 (s, IH), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.94 (br, IH), 5.28-5.24 (m, IH), 1.59 (d,3H);(S)-5-cijano-2-fluoro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamidpolazeći od (S)-l-(4-fluorofenil) etanamina.<!>H NMR (400 MHz. CDC13) 5: 8.85-8.82 (m, IH), 8.63-8.62 (m, IH), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.06-7.04 (m. 311), 5.32-5.29 (m, IH), 1.61 (d, 3H). ESI-MS (M+H+): 288.0:5-cijano-N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoronikotinamidpolazeći od (3,4-difluorofenil)metanamina. 'H NMR (400 MHz,DMSO-*)5: 9.23 (t, IH), 8.92 (d, IH), 8.78 (dd, IH), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, IH), 4.48 (d, 2H). ESI-MS (M+H+): 292.0.
Sinteza 2-hloro-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamida:
(0502]
(0503]U rastvor 2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinske kiseline (9 g, 40 mmol, 1.0 ekv) u CH2C12(30 mL) i DMF (15 mL) je ukapan oksalil hlorid (4.7 g. 48 mmol, 1.2 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na st tokom 1 h. Onda su bili dodati TEA (16.9 mL, 120 mmol, 3 ekv) i 4-fluoroanilin (4.89 g, 44 mmol, 1.1 ekv). Reakciona smeša je bila mešana tokom 1 h, a onda je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EA = 10:1) da bi se dobio 2-hloro-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamid u obliku bele Čvrste materije (10 g, prinos: 79%). ESI-MS (M+H<*>): 318.7; 'H NMR (500 MHz, CDClj)S:8.78 (d, IH), 8.46 (d, IH), 8.11 (br, IH), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H).
Sinteze pirazinskih međuproizvoda:
(0504(
(S)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)-3-lfuoropirazin-2-karboksamid:
(0505]Rastvor 3-aminopirazin-2-karboksilne kiseline (10.1 g, 72.54 mmol), Et3N (41 mL, 290.1 mmol, 4.0 ekv) i HBTU (33.1 g, 87.05 mmol, 1.2 ekv) u DCM (200 mL) je bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Onda je bio dodat (S)-l-(3,4-difluorofenil)etanamin hidrohlorid (14 g, 72.54 mmol, 1.0 ekv) i reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Bio je dodat EtOAc (300 mL) i smeša je onda bila isprana sa vodom (300 mL x 3). Organski sloj je bio osušen (Na2SO.}), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EA = 5:1) da bi se dobio (S)-3-amino-N-(l-(3.4-difluorofenil)etil)-pirazin-2-karboksamid u obliku crvenog ulja. (26 g, prinos: 93%). ESI-MS (M+H)<+>: 279.1; 'H NMR (400 MHz,CDC13) 6:8.14-8.11 (m, 2H), 7.78 (s, IH). 7.26-7.09 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, IH), 1.57-1.56 (d, 3H).
[0506]U rastvor (S)-3-amino-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamida (26 g, 93.5 mmol) u DMF (250 mL) je bio dodat NBS (25 g. 140.3 mmol, 1.5 ekv). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Onda je smeša bila razređena sa EtOAc (300 mL) i isprana je sa vodom (300 mLx3). Organski sloj je bio osušen (Na2S04). koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EA = 5:1) da bi se dobio (S)-3-amino-6-bromo-N-(]-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid u obliku žute čvrste materije (28 g. prinos: 84%). ESI-MS (M+H)<+>: 357.0; 'H NMR (400 MHz,DMSO-*)d:8.87 (d. IH), 8.32 (s, IH), 7.48 (br, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23 (br. IH), 5.10-5.06 (m, IH), 1.48 (d, 3H).
[0507JSmeša (S)-3-amino-6-bromo-N-(T-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamida (10 g, 28.1 mmol), CuCN (3 g, 33.7 mmol, 1.2 ekv), TEA (11.7 mL, 84.3 mmol, 3.0 ekv) i PdCl2(dppf)DCM (2.3 g, 2.8 mmol. 0.1 ekv) u anhidrovanom DMA (30 mL) je bila zagrevana na 130 °C tokom 2 h pod N2. Onda je smeša bila ohlađena do st, pa je razređena sa EtOAc (250 mL) i isfiltrirana kroz celit. Filtrat je bio ispran sa NH3H20 (250 mL x 3) i osušen. Organski sloj je bio koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EA = 4:1) da bi se dobio (S)-3-amino-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid u obliku žute čvrste materije (3.83 g, prinos: 45%). ESI-MS (M+H)<+>: 304.1; 'H NMR (400 MHz, CDCh)S:9.18 (d, IH), 8.63 (s, IH), 8.48 (s. IH), 8.27 (s, IH), 7.50-7.21 (m, 3H), 5.11-5.07 (m. IH), 1.48 (d, 311).
[05081(S)-3-amino-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamiđ (10 g, 33 mmol) je bio rastvoren u 70% HF u piridinu (40 mL, 45 ekv) u PTFE bočici i ohlađen u ledenom kupatilu, a onda je bio polako dodavan NaN02(9.1 g, 132 mmol, 4.0 ekv). Reakciona smeša je bila mešana tokom 30 min pod ledenim kupatilom. Onda je smeša bila ugašena sa ledom i vodom, te su taloži sakupljeni i isprani su sa vodom (50 mL), a ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (PE:EA = 4:1) da bi se dobio (S)-6-cijano-N-(l -(3,4-difiuorofenil)etil)-3-fluoropirazin-2-karboksamid u obliku bele čvrste materije (5.86 g, prinos: 58%). ESI-MS (M+H)<+>: 307.1. HPLC: 214 nm: 98.69%; 254 nm: 91.23%; 'li NMR
(400 MHz,DMSO-*) 3:9.46-9.44 (m, IH), 9.17 (s, IH). 7.52-7.27 (m, 3H), 5.18-5.14 (m. IH), 1.50 (d,3H).
[0509]Sledeći međuproizvodi su dobijeni analogno od odgovarajućih polaznih materijala:(S)-6-cijano-3-fluoro-N-(l-(4-fluorofeiiil)etil)pirazin-2-karboksamidpolazeći od (S)-l-(4-fluorofenil)etanamina. ESI-MS: 289.1 (M+H)+;'H NMR (400 MHz, CDC13)<5: 8.74 (s, IH), 7.68-7.66 (m, IH), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.08-7.03 (m. 2H), 5.30-5.27 (m. IH), 1.64 (d,3H);6-cijano-3-fluoro-N-(4-fluorobenzil)pirazin-2-karboksamidpolazeći od (4-fluorofenil) metanamina. ESI-MS: 275.1 (M+H)<+>; 'H NMR (400 MHz, CDCI3)<S: 8.74 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.64 (d, 2H);(6-cijano-N-(3,4-difluorobenzil)-3-fluoropirazin-2-karboksamidpolazeći od (3,4-difluorofenil) metanamina. ESI-MS: 293.1 (M+H)<+>; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3:9.60 (s, IH), 9.18 (s, IH), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.18(br. 1), 4.85 (d. 2H);6-eijano-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)pirazin-2-karboksamidpolazeći od 4-fluoroanilina. ESI-MS: 260.9 (M+H)<+>; 'H NMR (500 MHz, CDC13)<$: 9.25 (s, IH), 8.82 (s, IH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H);5-cijano-2-fluoro-N-((5-fIuoropiridin-3-il)metiI)nikotinamidpolazeći od (5-fluoropiridin-3-il)metanamina. ESI-MS (M+l )+: 275.0;'H NMR (400 MHz, CDC13)3:8.88 (dd, IH), 8.66 (s, IH), 8.47 (s, 2H), 7.45 (d, IH). 7.26 (s, IH), 4.73 (d, 2H).
Sinteza 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-6-(trilfuorometil)pirazin-2-karboksamida:
[0510]
Sinteza 3-amino-6-bromo-N-(4-fluorofenil)pirazin-2-karboksamida:
[0511]3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilna kiselina (2.53 g. 11.6 mmol) i p-fluoroanilin (1270 pL, 13.3 mmol) su bili mešani u dimetilformamidu (57.5 mL) i N,N-diizopropiletilaminu (6060 uL, 34.8 mmol). Bio je dodat N,N,N'.N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (4.85 g, 12.8 mmol) i onda su mešani preko noći. Reakcija je završena razblaživanjem sa etil acetatom (250 mL) i dva puta je bila isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom (150 mL) i 150mL slanog rastvora. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata i uparena u vakuumu. Sirova čvrsta materija je preneta u 40mL dihlorometan:heksani (1:2), pa je sakupljena filtriranjem i isprana sa 20mL dihlorometamheksani (1:2). Sakupljeno je 2.49g žutog praha (69%). ES (+) MS m/e = 310.8 (M+l). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.44 (br. s., IH), 8.29 (s, IH). 7.59 - 7.72 (m. 2H), 7.00-7.17 (m, 2H).
Sinteza 6-bromo-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)pirazin-2-karboksamida:
[0512]3-amino-6-bromo-N-(4-fluorofenil)pirazin-2-karboksamid (0.35 g, 1.1 mmol) je bio rastvoren u 30 M fluorovodonične kiseline u piridinu (2.2 mL, 66 mmol). Ohlađena je u ledenom kupatilu i dodat joj je natrijum nitrit (85.4 mg, 1.24 mmol). Reakcija oslobodila mehuriće, a čvrsta materija je smrvljena. Reakcija je bila razređena sa piridinom (2 ml) da bi se potpomoglo mešanje. Reakcija je bila ugašena dodavanjem vode (15mL), što je bilo praćeno etil acetatom (75 mL). Organska faza je bila dva puta isprana sa vodom (75 mL) i jednom sa slanim rastvorom (75 mL). Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je isfiltrirana, i uparena u vakuumu da bi se dobilo 0.234g narandžaste Čvrste materije (66%). ES (+) MS m/e = 313.8 (M+l). [0513J Sinteza 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-6-(trilfuorometil)pirazin-2-karboksamida:6-bromo-3-fluoro-N-(4-fluorofenil)pirazin-2-karboksamid (234 mg, 0.745 mmol) i bakar(I) jodid (284 mg, 1.49 mmol) su bili sjedinjeni sa N,N-dimetilformamidom (3.9 mL, 51 mmol), heksametilfosforamidom (648 uL, 3.72 mmol) i onda sa metil fluorosulfonildifluoroacetat (474 uL, 3.72 mmol). Balon je bio zagrevan na 80 °C tokom 3 sata i reakcija je nadgledana sa LCMS. Reakcija je bila ohlađena do st, i razređena sa etil acetatom (57mL) pre filtriranja kroz celit. Organska faza je bila dva puta isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom (75 mL), a onda jednom sa vodom (75 mL), i slanim rastvorom (75mL). Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, te je isfiltrirana, i uparena u vakuumu. Rezultujuće ulje je bilo prečišćeno fleš hromatografijom (5-25% etil acetat:heksani, silika gel). Sakupljeno je 55.9mg svetio žutog praha koji je prvenstveno bio sastavljen od proizvoda prema LCMS. ES (+) MS m/e = 303.9 (M+l).
Dobijanje (S)-5-cijano-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramctil-I,3,2-dioksaborolan-2-
il)benzilamino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida i (S)-5-cijano-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3)2-dioksaborolan-2-il)benziIamino)-N-( 1 -(4-fluorofenil)etil)nikotinamida:
[0514]
[0515]4-bromo-2-fluorobenzonitril (2 g, 10.05 mmol, 1.0 ekv) je bio rastvoren u BH3(2 M u THF, 8 mL), a onda je smeša refluksovana na 85 °C tokom 2 h. TLC je pokazala daje 27-01 PM potrošen, bio je dodat MeOH radi gašenja reakcije, a zatim je reakciona smeša bila koncentrovana da bi se dobio (4-bromo-2-fluorofenil)metanamin u obliku žute čvrste materije (sirova: 1.83 g, prinos: 90%). ESI-MS (M+3<+>): 205.9; 'H NMR (400 MHz,ĐMSO- d6) d\8.42 (br, 2H), 7.67 (d, IH), 7.51 (d, 2H), 4.06 (s, 2H).
[0516](4-bromo-2-fluorofenil)metanamin (1.77g, 8.71 mmol, 1.0 ekv) je bio rastvoren u THF (15 mL), a onda je bio dodat Et3N (6.49 g, 36.50 mmol, 4.0 ekv) i mešana je tokom 10 min, zatim je bio dodat (S)-5-cijano-2-fluoro-<N>-(l-(4-tluorofenir)etil)nikotinamid (2.5 g, 8.71 mmol, 1.0 ekv). Celokupna smeša je refluksovana na 85 °C tokom 2 h, onda je TFIF uparen, i smeša je bila prečišćena kolonom sa silika gelom (PE/EA=5:1) da bi se dobio (S)-2-(4-bromo-2-lfuorobenzilamino)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid u obliku bele čvrste materije (1.64 g, prinos: 40%). ESI-MS (M+3<+>): 472.9.<!>H NMR (400 MHz, CDC13)6:9.18 (t, IH), 8.44 (s, IH). 7.90 (s, IH). 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.21 (m. 3H). 7.06 (t. 2H). 6.64 (d, IH), 5.22-5.15 (m, IH), 4.79-4.67 (m. 2H). 1.58 (d, 3H).
[0517]U rastvor (S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzilamino)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida (1.64 g. 3.49 mmol, 1.0 ekv) u dioksanu (13 mL) su bili dodavani postepeno KOAc (0.684 g, 6.98 mmol. 2 ekv). DMSO (1 mL). i 4,4,4',4'.5,5.5',5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolan) (2.66 g, 10.47 mmol, 3 ekv), a onda je bio dodat PdCl2(dppf) (0.142 g, 0.175 mmol, 0.05 ekv), te je reakciona smeša bila mešana na 90 °C tokom 4 h pod N?atmosferom, a zatim je smeša bila isfiltrirana i filtrat je bio koncentrovan i prečišćen je kolonom sa silika gelom (PE/EA=5:1) da bi se dobio (S)-5-cijano-2-(2-fluoro-4-(454,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid u obliku bele čvrste materije (1.40 g, prinos: 77%). ESI-MS (M+H<+>): 519.0. 'H NMR (400 MHz, CDClj)S:9.19 (t, IH), 8.43 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.04 (t, 2H), 6.59 (d, IH), 5.22-5.17 (m, IH), 4.86-4.74 (m 2H), 1.57 (d,3H), 1.32 (s, 12H). [0518j(S)-5-cijano-2-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-N-(l-(4-fluorolenil)etil)nikotinamid je bio dobijen na sličan način korišćenjem 4-bromo-3-fluorobenzonitrila kao polaznog materijala. ESI-MS (M+H<+>): 519.0; 'H NMR (400 MHz, CDCl3)t>: 9.26 (t, IH), 8.42 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.70-7.68 (m, IH), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.97 (d, IH), 6.46-6.42 (m, IH), 5.19-5.14 (m, IH), 4.76-4.70 (m, 2H). 1.58 (d, 3H), 1.35 (s, 12H).
Primer 25: (S)-3-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)benzilamino)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid:
[0519]
[0520]TVrc.butil4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilkarbamat:5-bromo-lH-pirazolo[3,4-bjpiridin-3-amin (11.5 g, 54 mmol, 1.0 ekv) iterc.butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamat (21.6 g, 65 mmol, 1.25 ekv) su biti rastvoreni u dioksanu (240 mL). Bio je dodat rastvor natrijum bikarbonata (11.3 g, 135 mmol, 2.5 ekv) u vodi (120 mL) i smeša je bila degazirana sa strujom azota tokom 10 minuta. Bio je dodat Pd(cikloheksil3P)2(1.8 g, 2.7 mmol, 0.05 ekv) i smeša je onda degazirana sa strujom azota dodatnih 10 minuta. Rastvor je refluksovan tokom 48 sati sve dok sav početni bromidni materijal nije bio potrošen. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature i zatim je razređena sa etil acetatom (600 mL) i zasićenim slanim rastvorom (250 mL). Slojevi su bili razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (200 mL). Sjedinjeni organski slojevi su bili osušeni preko natrijum sulfata, te su isfiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom Ostatak je rastrljan sa MTBE (100 mL) i sakupljen je da bi se dobioterc. butil4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilkarbamat (15.9 g, 87% prinos) u obliku žute čvrste materije.
[0521] 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pira7.olo[3,4-b|piridin-3-amin:terc. butil 4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilkarbamat (5.0 g. 14.8 mmol. 1.0 ekv) je bio rastvoren u dioksanu (100 mL). Bilo je dodato 4M rastvora HC1 u dioksanu (18.4 mL, 73.7 mmol. 5.0 ekv) u toku 2 minuta. Reakcija je postala gusta narandžasta suspenzija koja je bila mešana tokom 4 sata kada je LC/MS naznačio daje reakcija završena. Reakcija je bila koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je bio rastrljan sa MTBE (250 mL ) i isfiltriran. Narandžasta čvrsta materija je bila sušena u vakumskoj peći na 40 °C tokom 4 sata da bi se dobio 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin (4.6 g. 95% prinos) u obliku HC1 soli.
[0522]5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3.4-b]piridin-3-amin (102 mg, 0.176 mmol), 6-cijano-3-ifuoro-pirazin-2-karboksilna kiselina [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amiđ (45.0 mg, 0.147 mmol) su bili sjedinjeni i rastvoreni u dimetil sulfoksidu (2.00 mL). Bio je dodat trietilamin (81.8 uL, 0.587 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Razređena je sa etil acetatom (75 mL) i isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, što je bilo praćeno slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je isfiltrirana, i uparena. Materijal je bio prečišćen fleš hromatografijom (50-90% etil acetat:heksani, silika). Sakupljeno je 43.0mg žutog praha. ES (+) MS m/e = 525.9 (M+l ). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10.55 (br. s., IH), 9.62 (t..1 = 5.67 Hz. IH), 8.64 (d, J = 1.89 Hz. IH), 8.42 (s, IH), 7.97 (d, J = 1.89 Hz, IH), 7.94 (d, J = 7.55 Hz, IH). 7.41 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 6.94 - 7.16 (m, 3H), 5.04 (kvin, J = 7.18 Hz. IH), 4.55 - 4.82 (m, 2H), 4.23 (br. s., 2H), 1.52 (d, J = 7.18 Hz, 3H).
[0523] Primeri 26-35su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 25.
[0524] Primer36:(S)-etil 5-(4-((5-cijano-3-(l-(3,4-difluorofeniI)etilkarbamoil) pirazin-2-Uamino)metil)fenil)-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilkarbamat:(S)-3-(4-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-6-cijano-N-(l-(3.4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid (100 mg, 0.190 mmol) je bio rastvoren u piridinu (1.00 mL) pre tretiranja sa etil hloroformatom (21.8 uL, 0.228 mmol) i uz mešanje preko noći. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom (75 mL) i isprana je sa zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je isfiltrirana, uparena, i prečišćena je fleš hromatografijom (0-100% etil acetat:heksani, silika). Sakupljeno je 62.8mg praha (55%). ES (+) MS m/e = 597.9 (M+l). 'h NMR (300 MHz, DMSO-*) 8 13.20 (br. s, IH), 10.12 (br. s, IH), 9.76 (t. J = 5.85 Hz, IH). 9.31 (d, J = 8.31 Hz, IH), 8.76 (d, J = 2.27 Hz, IH), 8.73 (s, IH), 8.46 (d, J = 1.89 Hz. IH), 7.64 (d, J = 7.93 Hz. 2H), 7.47 - 7.56 (m, IH), 7.45 (d, J = 8.31 Hz, 2H). 7.37 (td, J = 8.50, 10.58 Hz, IH), 7.21 - 7.30 (m, IH). 5.12 (kvin. J = 7.27 Hz, IH), 4.65 - 4.82 (m, 2H), 4.16 (q, J = 7.18 Hz. 2H), 1.52 (d, J = 7.18 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.99 Hz. 3H).
[0525] Primer37 je bio pripremljen na analogni način saPrimerom 36korišćenjem benzoil hlorida.
[0526] Primer 38: 2-[4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)-benziIamino]- N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nikotinamid.2-hloro-N-(4-fluoro-fenil)-5-trilfuorometil-nikotinamid (70.0 mg, 0.220 mmol), 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3.4-b]piridin-3-amin hidrohlorid (57.7 mg, 0.209 mmol). trietilamin (0.088 mL, 0.63 mmol) i dimetil sulfoksid (1.0 mL. 14 mmol) su bili sjedinjeni i zagrevani su na 45 °C tokom 48 sati. Bio je dodat EtOAc (75 mL), a onda je isprano sa NaHCOj, H20, i slanim rastvorom. Organski sloj je bio osušen preko natrijum sulfata i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Sirovo jedinjenje je rastvoreno (DCM) i prečišćeno je sa eluacionionim gradijentom (24 G kolona)
(0->10%) B (MeOH) u A (DCM). Sakupljeno je 41.1 mg prijavo belog čvrstog praha (38% prinos). ESI-MS (M+H +): 522.2. 'HNMR (300 MHz, DMSO-*) 5 11.99 (s, IH), 10.51 (s, IH), 8.93 (t,J = 5.67 Hz, IH), 8.65 (d, J = 2.27 Hz. IH), 8.56 (d, J = 1.51 Hz. IH), 8.39 (dd, J = 2.27. 4.91 Hz, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H). 7.42 - 7.66 (m. 4H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.67 Hz, 2H).
[0527] Primer 39: 3-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-N-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazin-2-karboksamid.Sirovi 3-fluoro-N-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazin-2-karboksamid (55.9 mg, 0.184 mmol) i 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3.4-b]piridin-3-amin bis TFA so (85.4 mg. 0.183 mmol) su bili rastvoreni u dimetil sulfoksidu (1.00 mL). Bio je dodat trietilamin (77.1 uL, 0.553 mmol ) i mešano je tokom 30 min. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom (75 mL) i zatim je isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom (75 mL), vođom (75 mL) i slanim rastvorom (75 mL). Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena i prečišćena fleš hromatografijom (0-10% metanokdihtorometan). LCMS je pokazao smešu dva jedinjenja. tako da je materijal rastrljan sa metanolom pre sušenja u vakuumu. Sakupljeno je 65.9mg žutog praha. 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 8 12.00 (s, IH), 10.49 (s, 1H), 9.44 (t. J = 6.04 Hz, IH), 8.75 (s, IH), 8.65 (d, J = 1.89 Hz, IH), 8.38 (d, J = 1.89 Hz, IH), 7.75 - 7.86 (m, 2H). 7.60 - 7.69 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.18 - 7.28 (m. 2H), 5.61 (br. s, 2H), 4.80 (d. J = 5.67 Hz, 2H). ES (+) MS m/e = 522.9 (M+l).
[0528] Primer 40: 5-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-3-(3,4-difluorobenzil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3II)-on.5-hloro-3-(3,4-difluoro-benzil)-3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-on (200.0 mg, 0.6500 mmol), 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin dihidrohlorid (155 mg, 0.496 mmol), dimetil sultbksid (2.5 mL, 35 mmol) i trietilamin (345.4 uL, 2.478 mmol) su bili sjedinjeni. Reakciona smeša je bila zagrevana na 110°C preko noći. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je prečišćen sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod. Sakupljeno je 106.2 mg prečišćenog jedinjenja (42% prin.). ESI-MS (M+H<+>):510.9; 'H NMR (300 MHz. DMSO-*) 5 9.42 (br. s., IH). 8.71 (s. IH), 8.65 (d, J = 1.89 Hz, IH), 8.40 (d, .1 = 1.89 Hz, IH), 8.14 (d. J = 6.04 Hz, IH), 7.59 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.26 - 7.53 (m, 4H), 7.20 (br. s., IH), 6.70 (d, J = 5.67 Hz, IH), 5.09 (s. 2H), 4.72 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 2.00 (s, 2H).
Sinteza N-(4-fluorofenil)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluorometil)nikotinamida:
[0529]
[0530]U rastvor (4-bromofenil)metanamina (6.4 g, 35 mmol, 1.1 ekv) u THF (25 mL) je bio dodat Et3N (12.9 g, 140 mmol, 4.0 ekv), i posle mešanja tokom 10 min, je bio dodat 2-hloro-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamid (10 g, 32 mmol, 1.0 ekv). Smeša je bila zagrevana na 80 °C tokom 2 h, a onda je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod koji je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (PE:EA = 10:1) da bi se dobio 2-(4-bromobenzitamino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometiI)nikotinamid u obliku bele čvrste materije (9.5 g, prinos: 64%). ESI-MS (M+2) +: 469.7; 'H NMR (500 MHz,CDC13) <5:8.74 (br, IH), 8.50 (s, IH), 7.89 (s, IH), 7.67 (br, IH), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, IH), 7.08 (t, 2H), 4.71 (d, 2H).
[0531] U rastvor 2-(4-bromobenzilamino)-N-(4-fluorofenir)-5-(trilluorometil)-nikotinamida (4.5 g, 9.61 mmol, 1.0 ekv) u dioksanu (35 mL) i DMSO (2.5 mL) su bili dodati KOAc (1.87 g, 19 mmol, 2 ekv) i 4,4,4',4',5,5,5'.5'- oktametiI-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolan) (7.32 g, 28.83 mmol, 3 ekv), a onda je bio dodat PdCl2(dppf)DCM (784 mg, 0.96 mmol, 0.1 ekv), te je reakciona smeša bila mešana na 90 °C tokom 2 h pod N2atmosferom, zatim je smeša bila isfiltrirana i filtrat je bio koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EA = 20:1) da bi se dobio N-(4-fluorofenil)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluorometil)nikotinamiđ u obliku bele čvrste materije (3.66 g, prinos: 74%). ESI-MS (M+H<+>): 515.7. HPLC: 4.45% (borna kiselina) +95.54% (borni estar). 'H NMR (500 MHz, CDC13)6:8.75 (br. IH), 8.49 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.76 (d, 2H), 7.69 (br. IH), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (t, 2H), 4.77 (d, 2H), 1.32 (s. 12H).
Primer 41:2-{4-(4-amino-7H-piroIo|2,3-d]pirimidin-5-il)-benzilamino]-5-cijano-N-|(S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etiI)-nikotinam id.
[0532]
[0533]5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-l-(4-lfuoro-fenil)-etil]-nikotinamid (4.46 g, 15.5 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboroIan-2-il)-benzilamin. hidrohlorid (3.99 g, 14.8 mmol) dimetil sulfoksid (40 mL, 600 mmol) i N.N-diizopropiletilamin (7.73 mL, 44.4 mmol) su bili sjedinjeni i mešani su na st tokom 3 sata. LCMS je pokazao da je reakcija završena. Bilo je dodato lOOmL etil acetata i isprano je sa rastvorom natrijum bikarbonata, što je bilo praćeno vodom, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je isfiltrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio korišćen bez prečišćavanja. m/z= 501.28 [M+1].
[0534]U bočicu su bili dodati 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamid (60.3 mg, 0.000120 mol), 7-benzensulfonil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin (72.34 mg, 0.0001808 mol), [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (11.81 mg, 1.446E-5 mol), N.N-dimetilformamid (0.6 mL, 0.008 mol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.3 mL, 0.0004 mol). Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300 W.
65°C tokom 20 minuta. Rastvarač je bio odstranjen a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod. ESI-MS (M+H<+>):646.9.
[0535] Izolovani međuproizvod (S)-2-(4-(4-amino-7-(fenilsulfoniI)-7H-piroiof2.3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-cijano-N-( 1 -(4-ttuorofenil)etil)nikotinamid je bio rastvoren u metanolu (14.645 mL, 0.36153 mol) i onda je bio dodat kalijum karbonat (83.28 mg, 0.0006026 mol), te je zagrevan do refluksa (80 °C) tokom 1 sata. Rastvarač je odstranjen i ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod. Sakupljeno je 26.9 mg prečišćenog jedinjenja (44% prin.). ESI-MS (M+H '"): 507.0; 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 11.78 (br. s.. IH), 9.36 (t, J = 5.48 Hz. IH), 8.99 (d, J = 7.18 Hz. IH), 8.42 - 8.67 (m, 2H), 8.10 (s, IH), 7.31 - 7.59 (m, 6H), 7.00 - 7.30 (m, 3H), 5.77 - 6.18 (m, IH), 5.10 (t, J = 7.18 Hz, IH), 4.72 (d, J = 5.29 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.18 Hz, 3H).
Primer 42: 3-((R)-l-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)fenil) etilamino)-6-cijano-N-((S)-l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid.
[0536]
[0537](S)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorotenil)etil)-3-lfuoropirazin-2-karboksamid (500 mg, 1.63 mmol, 1.0 ekv) i (R)-l-(4-bromofenil)eianamin (358 mg, 1.80 mmol, 1.1 ekv) su bili rastvoreni u THF (10 mL), a onda je bio dodat EtiN (330 mg. 3.26 mmol, 2.0 ekv), reakciona smeša je refluksovana tokom 2 h. TLC je pokazala da je AAG-4 potrošen, a onda je reakciona smeša bila koncentrovana i prečišćena je sa silika gelom (PE:EA = 4:1) da bi se dobio 3-((R)-l-(4-bromofenil)etilamino)-6-cijano-N-((S)-l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid u obliku žute čvrste materije (610 mg. prinos: 77%). ESI-MS (M+H<T>): 486.0.<l>H NMR (400 MHz, DMSO-*)6:9.68 (d, IH), 9.34 (d, IH), 8.63 (s, IH), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 4H), 5.16-5.08 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 6H)..
[0538]U rastvor 3-((R)-l-(4-bromofeniI)etilamino)-6-cijano-N-((S)-l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamida (600 mg, 1.24 mmol, 1.0 ekv) u dioksanu (10 mL) i DMSO (1 mL) su bili dodati 4,4,4,,4',5,5,5,,5'-oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolan) (472 mg, 1.86 mmol, 1.5 ekv) i KOAc (244 mg, 2.48 mmol, 2 ekv), a onda je bio dodat PdCl2(dppf)DCM (101 mg, 0.124 mmol, 0.1 ekv), te je reakciona smeša bila mešana na 90 °C tokom 2 h pod N2atmosferom, zatim je smeša bila isfiltrirana i filtrat je bio koncentrovan i prečišćen je kolonom sa silika gelom (PE/EA = 6:1) da bi se dobio željeni boratni proizvod u obliku žute čvrste materije (550 mg, prinos: 82%). ESI-MS (M+H<+>): 534.2. 'H NMR (400 MHz, CDC13)3:9.67 (d, IH), 8.38 (s, IH). 7.99 (d, Ili), 7.77 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.19-7.10 (m,3H), 5.31-5.26 (m, IH), 5.15-5.10 (m, IH), 1.61-1.56 (m, 6H), 1.33 (s, 12H).
[0539]5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin (60 mg, 0.28 mmol). 6-cijano-N-((S)-l-(3,4-difluorofenil)etil)-3-((R)-l-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etilamino)pirazin-2-karboksamid (176 mg, 0.312 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0.028 mmol, 0.1 ekv) i K3PO4(120 mg, 0.56 mmol, 2.0 ekv) su bili rastvoreni u H20 (10 mL) i dioksanu (15 mL). Smeša je bila mešana na 100 °C tokom 16 h. LCMS je pokazala daje PM potrošen. Smeša je bila ohlađena do st i koncentrovana je. Ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom sa (CH2Cl2/CH3OH = 20/1) da bi se dobio 3-((R)-l-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)fenil)etilamino)-6-cijano-N-((S)-l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid u obliku žute čvrste materije (80 mg, prinos: 53%). ESI-MS (M+H<+>): 540.0.<!>H NMR (400 MHz,DMSO-*) 3:12.03 (s, IH), 9.81 (d, IH), 9.41 (đ, IH), 8.73 (s, IH), 8.65 (d, IH), 8.37 (s, IH), 7.64 (d, 2H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.42-7.37 (ni, IH). 7.27 (br, IH), 5.65 (s, 2H), 5.33-5.25 (m, IH), 5.18-5.13 (m, IH), 1.57-1.51 (m, 6H).
Sinteza 2-(2-hloro-5-(trifIuorometil)piridin-3-il)-5-fluoro-lH-benzo[d]imidazola.
[0540]
[0541]2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinska kiselina (450 mg, 2 mmol), 4-fluorobenzen-l,2-diamin (408 mg, 4 mmol, 2 ekv), DCC (824 mg, 4 mmol, 2 ekv) i DMAP (24 mg, 0.2 mmol, 0.1 ekv) su bili rastvoreni u DCM (20 mL). Reakciona smeša je bila mešana na st tokom 4 h (LCMS je pokazao da je PM potrošen). Onda je reakciona smeša bila koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EA = 4:1) da bi se dobio N-(2-amino-5-fluorofenil)-2-hloro-5-(trifluorometil) nikotinamid u obliku žute čvrste materije (350 mg, prinos: 53%). ESI-MS (M+H)<+>: 334.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:8.84 (br, 2H), 8.80 (s, IH), 8.52 (d, IH), 7.70 (dd, IH), 6.95-6.85 (m, 2H). 6.45 (s. IH). [0542JN-(2-amino-5-fluorofenil)-2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinamid (350 mg, 1.05 mmol) je bio rastvoren u HOAc (5 mL). Onda je reakciona smeša bila mešana na 90 °C tokom 2 h (LCMS je pokazao da je PM potrošen). Onda je reakciona smeša bila koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE: EA - 4:1) da bi se dobio 2-(2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-fluoro-lM-benzo[d]imidazol u obliku žute čvrste materije (200 mg, prinos: 60%). ESI-MS (M+H<+>): 316.0. 'H NMR (400 MHz, CDC13)S 9.10(d, IH), 8.72 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.44 (đ, IH), 7.18 (dt, IH).
Sinteza 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzo[d]oksazola.
[0543J
[0544]U rastvor 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (9 g, 55.6 mmol) u AcOH (75 mL) je bio dodat Br2(5.8 mL. 113.2 mmol, 2 ekv) na st. Smeša je bila mešana na st tokom 2 h, a onda je bio dodat NaOH (10N) da bi se podesio pH = 8 pod ledenim kupatilom. Smeša je bila isfiltrirana i ostatak je bio rastvoren u EtaO (60 mL), te je rastvor bio ispran sa zas. Na2C03(10 mL), zas. Na2S03(10 mL), slanim rastvorom (10 mL), a osušen je preko Na2S04i koncentrovan, ostatak je bio raspršen u heksanima (60 mL) i isfiltriran da bi se dobio 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-amin (5.5 g, prinos: 42%) u obliku Čvrste bele materije. 'H NMR (400 MHz, CDC13)S:8.27 (s, IH), 7.86 (s, IH).
[0545]Smeša 4-fluoro-2-nitrofenola (785 mg, 5 mmol), HC(OMe)3(2.12 g, 20 mmol, 4 ekv), AcOH (3.0 g, 50 mmol, 10 ekv) i In (2.29 g, 20 mmol, 4 ekv) u benzenu (20 mL) je bila zagrevana na 90 °C tokom 12 h. Smeša je onda isfiltrirana, pa je isprana sa zas. NH4CI (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mLX2). Sjedinjene organske materije su bile osušene preko Na2S04i koncentrovane da bi se dobio ostatak, koji je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE:EA = 10:1) da bi se dobio 5-fiuorobenzo[d]oksazoI (400 mg, prinos: 58%) u obliku čvrste bele materije. 'H NMR (400 MHz,CDClj) S 8.09(s, IH), 7.73 (dd. IH), 7.32 (dd, IH), 7.14 (dt, IH).
[0546]U rastvor 3-bromo-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (300 mg, 2.2 mmol) i 5-fluorobenzo[d]oksazola (528 mg, 2.2 mmol, 1 ekv) u DMA (3 mL) su bili dodati Pd(PPh3)4(254 mg, 0.22 mmol, 0.1 ekv) i KOAc (431 mg. 4.4 mmol, 2 ekv) pod atmosferom azota. Smeša je bila zagrevana na 170 °C tokom 4 h, a onda je koncentrovana, te je ostatak bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE:EA = 10:1) da bi se dobio 3-(5-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-2-amin (550 mg, prinos: 83%) ti obliku bele čvrste materije. LCMS (M+H)<+>: 298.1.<!>H NMR (400 MHz, CDC1,)<5 8.52 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.70 (dd, IH), 7.35 (dd, IH), 7.16 (dt, IH), 2.45 (br, 2H).
[0547]3-(5-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-2-amin (90 mg, 0.3 mmol) je bio rastvoren u HF-Py (385 mg, 13.5 mmol, 45 ekv) pod ledenim kupatilom. Posle mešanja tokom 10 min, bio je dodat NaN02(52 mg, 0.75 mmol, 2.5 ekv) i mešanje je nastavljeno tokom 3 h. Led je bio dodat da bi se prekinula reakcija, a onda je smeša ekstrahovana sa EtOAc (10 mLX2). Sjedinjene organske materije su bile osušene preko Na2S04, pa su koncentrovane i prečišćene kolonskom hromatografijom (PE:EA = 10:1) da bi se dobio 5-fluoro-2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)benzo[d]oksazol (40 mg, prinos: 45%) u obliku čvrste bele materije. LCMS (M+H)": 301. 'H NMR (400 MHz, CDC13)<5: 8.90 (dd. IH), 8.68 (s, IH), 7.81 (dd, IH), 7.40 (dd. IH). 7.24-7.18 (m, IH).
Sinteza 6-fluoro-5-(oksazol-2-il)nikotinonitrila.
[0548]
[0549]U rastvor oksazola (331 mg, 4.8 mmol) u THF (2 mL) je bio dodat n-BuLi (2.5 M u heksanu, 2.2 mL, 5.6 mmol) na -60 °C. Posle mešanja tokom 10 min, čvrsti ZnCb (1.6 g. 12 mmol) je bio dodat u šaržama, a onda je smeša zagrejana do st. Kada je dostigla sobnu temperaturu, bili su dodati Pd(PPh3)4(462 mg, 0.4 mmol) i 6-amino-5-bromonikotinonitril (800 mg, 4 mmol) i smeša je onda bila zagrevana na 60 °C tokom 4 h. Bio je dodat NH4CT (4 mL) da se bi reakcija prekinula i smeša je ekstrahovana sa EA (10 mLX3). Sjedinjene organske materije su bile koncentrovane i prečišćene su kolonskom hromatografijom (PE:EA = 6:1) da bi se dobio 6-amino-5-(oksazol-2-il)nikotinonitril u obliku bele čvrste materije (400 mg, prinos: 50%). LCMS: (M+H)<+>187.1. 'H NMR (400 MHz, CDC13)3:8.41 (d, IH), 8.31 (d, IH), 7.76 (s, IH), 7.29 (s, IH).
[0550]U smešu 6-amino-5-(oksazol-2-il)nikotinonitriIa (450 mg. 2.4 mmol) u HF Py (3.1 g, 108 mmol) je bio dodat NaN02(500 mg, 7.2 mmol) pod ledenim kupatilom. Dobijena smeša je bila mešana tokom 3 h. Led je bio dodat da bi se reakcija prekinula i smeša je onda ekstrahovana sa EA (10 mLx3). Sjedinjene organske materije su bile koncentrovane i prečišćene hromatografijom na koloni sa silika gelom (PE:EA = 10:1) da bi se dobio 6-fluoro-5-(oksazol-2-il)nikotmonitril u obliku žute čvrste materije (50 mg, prinos: 10%). ESI-MS (M+H<*>): 190.1. 'H NMR (400 MHz, CDC13)<5: 8.77 (d, IH), 8.61 (d, IH), 7.88 (s, IH), 7.40 (s. IH).
Primer 43: Sinteza 6-(4-(4-amino-7H-pirolo[23-djpirimidin-5-iI)benzilamino)-5-(oksazol-2-il)nikotinonitrila.
[0551]
[0552]U rastvor 4-((rerc.butoksikarbonilamino)metil)fenilborne kiseline (750 mg, 3 mmol) i 5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1.2 g, 3 mmol) u dioksanu (10 mL) i H20 (1 mL) su bili dodati PdCl2(dppf) (240 mg, 0.3 mmol) i K2C03 (828 mg, 6 mmol) pod azotom. Smeša je bila zagrevana na 100 °C tokom 2 h, a onda je koncentrovana da bi se dobio ostatak, koji je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE:EA = 2:1) da bi se dobioterc. butil4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-dlpirimidin-5-il)benzilkarbamat (979 mg, Y: 68%) u obliku smeđe čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 519.0. 'H NMR (400 MHz, CD3OD)(S; 8.32 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.70 (t, IH), 7.62-7.56 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 5H), 4.98 (br, IH), 4.39 (d, 2H), 1.48 (s, 911). U rastvorterc.butil4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilkarbamata (380 mg, 0.79 mmol) u DCM (1 mL) je bio dodat TFA (384 mg, 3.94 mmol. 5 ekv). Dobijena smeša je bila mešana na st tokom 12 h, a onda je koncentrovana da bi se dobio 5-(4-(aminometil)fenil)-7-(fenilsulfonil )-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin (280 mg, prinos: 93%) u obliku smeđe čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 380.0.
[0553]U rastvor 5-(4-(aminometil)fenil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2.3-d]pirimidin-4-amina (200 mg, 0.52 mmol, 2 ekv) i 6-fluoro-5-(oksazol-2-il)nikotinonitrila (50 mg, 0.26 mmol) u DMSO (2 mL) je bio dodat Et3N (132 mg, 1.3 mmol, 5 ekv). Smeša je bila zagrevana na 110 °C tokom 2 h. Bila je dodata voda (10 mL) i smeša je onda ekstrahovana sa EA (10 mL<*>3). Sjedinjene organske materije su bile osušene preko Na2S04i koncentrovane da bi se dobio ostatak, koji je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE:EA = 1:1) da bi se dobio 6-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-(oksazol-2-il)nikotinonitril (130 mg, prinos: 91%) u obliku čvrste bele materije. ESI-MS (M^-H<+>): 548.9; 'H NMR (400 MHz, CDCh)^: 9.56 (t, IH). 8.48 (d, IH), 8.42 (s, IH), 8.31 (d, IH), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.77 (d, IH), 7.67-7.41 (m. 8H), 7.28 (d, IH), 5.36 (br, 211), 4.95 (d, 2H).
(0554] U rastvor 6-(4-(4-amino-7-(fenilsulfoni])-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-(oksazol-2-il)nikotmonitrila (130 mg, 0.24 mmol) u MeOH (5 mL) je bio dodat K2CO3(131 mg, 0.96 mmol, 4 ekv). Smeša je bila zagrevana na 75°Ctokom 3 h, a onda je isfiltrirana. Filtrat je bio koncentrovan i prečišćen je kolonskom hromatografijom (DCM.MeOH = 20:1) da bi se dobio 6-(4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-(oksazol-2-il)nikotinonitril (15 mg, prinos: 15%) u obliku čvrste bele materije. LCMS (M+H<+>): 409.0: 'H NMR (400 MHz,CD30D/CDC13) S:9.67 (t, IH), 8.49 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.16 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.34 (s, IH), 7.12 (s, IH), 4.96 (d, 2H).
Primer 44:(R)-metil 3-(4-(4-amino-7H-pirolo]2,3-d|pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2-ilamino) propanoat.
J0555]
[0556]U rastvor jedinjenja (R)-3-amino-3-(4-bromofenil)propanske kiseline (3 g, 12 mmol) u MeOH (100 mL) je polako bio dodavan SOCl2(l mL). Onda je reakcioni rastvor bio zagrevan pod refluksom tokom 16 h. Rastvarač je bio odstranjen u vakuumu da bi se dobio (R)-metil-3-amino-3-(4-bromofenil)propanoat (3.4 g, prinos: 100%) u obliku bele čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 258.0. 'H NMR (400 MHz,DMSO-dft) S\8.73 (br, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.60 (br, IH), 3.55 (s, 3H) 3.18 (d, IH). 3.00 (d, IH).
[0557]Smeša (R)-metil-3-amino-3-(4-bromofenil)propanoata (3.4 g, 13 mmol), B0C2O (3.5 g, 16 mmol, 1.2 ekv) i NaHC03(6.0 g, 18.6 mmol. 2.0 ekv) u THF (100 mL) je bila mešana na st tokom 1 h. Onda je reakciona smeša bila isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio (R> metil 3-(4-bromofenil)-3-(/erc.butoksikarboniIamino)propanoat (4.0 g, prinos: 94%) u obliku bele čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 358.1.<!>H NMR (400 MHz, CDC13)Ć: 7.46 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.59 (d, IH), 5.05 (br, IH), 3.62 (s, 3H), 2.83-2.81 (m, 2H), 1.42 (s. 9H).
[0558]Balon napunjen sa (R)-metil 3-(4-bromofenil)-3-( terc.butoksikarbonilamino)propanoatom(7 g, 19.6 mmol), 4,4,4'.4'.5,5,5',5'- oktametil-2,2'-bi(l,3,2-dioksaborolanom) (10 g, 40 mmol, 2.0 ekv), KOAc (4 g, 40 mmol, 2.0 ekv) i [1,1-bis (difenilfosfino) ferocen] đihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (0.8 g, 1 mmol, 0.05 ekv) je bio ispran sa azotom. Onda je bio dodat dioksan (200 mL) i reakcija je bila mešana na 90 °C tokom 1 h. Rastvor je bio ohlađen do st., a ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (EA.PE! = 1:10) da bi se dobio proizvod (R)-metil 3-(/ć,rc.butoksikarbonilamino)-3-(4-(4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
(7 g, prinos: 89%) u obliku čvrste bele materije. ESI-MS (M-H): 406.2. 'H NMR (400 MHz, CDC13)(5: 7.77 (d, 2H), 7.30 (d. 2H), 5.50 (br, IH), 5.11 (br, IH), 3.60 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.24 (s, 9H).
[0559]Smeša (R)-metil 3-(ferc.butoksikarbonilamino)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (1.8 g, 4.4 mmol), 5-jodo-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1.8 g, 4.4 mmol, 1.0 ekv), K2C03(1.2 g, 8.8 mmol, 2.0 ekv) i [1,1-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II) kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (180 mg, 0.22 mmol, 0.05 ekv) je bila isprana sa azotom i reakcija je bila ondamešana na 100 °C tokom 2 h. Rastvor je bio ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE:EA = 1:4) da bi se dobilo jedinjenje (R)-metil-3-(4-(4-amino-7-(fenilsultbnil)-7H-pirolo|2.3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(tembutoksikarbonilamino)propanoat (870 mg, prinos: 35.6%). ESI-MS (M+H"); 552.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-4)S:8.25 (s, IH), 8.18-8.16 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.58-7.56 (m, IH), 7.48 (d, 2H), 7.45 (d, 2H). 5.00 (br. IH), 3.58 (s. 3H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
[0560]Rastvor jedinjenja (R)-metil-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(^rc.butoksikarbonilamino)propanoata (1.5 g, 2.7 mmol), konc. HC1 (0.25 mL, 2.7 mmol, 5 ekv) u MeOH (20 mL) je bio mešan na st tokom 1 h, a pošto je reakcija okončana, rastvarač je bio odstranjen da bi se dobio proizvod (R)-metil 3-amino-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)feniI)propanoat (1.1 g, prinos: 89.4 %) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 452.1.
[0561]Rastvor (R)-metil 3-amino-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulofnil)-7H-pirolo|2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)propanoata (1.5 g, 3.3 mmol), (S)-5-cijano-2-fluoro-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida (0.95 g, 3.3 mmol, 1 ekv) i TEA (671 mg, 6.6 mmol. 2 ekv) u DMF (20 mL) je bio mešan na 100 °C tokom 1 h (LCMS je pokazao da je PM potrošen i glavni proizvodi su bili željeni proizvod i odgovarajuća kiselina. Onda je bio dodat EA (60 mL). Organska faza je bila isprana sa H20 (20 mLx3) i osušena je. Organske faze su bile koncentrovane i prečišćene su na koloni sa silika gelom (EA: PE = 2:1) da bi se dobio (R)-metil 3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoat (520 mg, prinos: 21.8%) u obliku žute čvrste materije (ESI-MS (M+H<+>): 719.2) i (R)-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfoni!)-7H-pirolo[2,3-djpirimiđin-5-il)fenil)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-tluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2-ilamino)propanska kiselina (1 g, prinos: 42%) u obliku žute čvrste materije (ESI-MS (M+H<+>): 705.2).
[0562]Smeša (R)-metil 3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil> 3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2-iIamino)propanoata (520 mg, 0.72 mmol) i K2C03(200 mg, 1.45 mmol, 2.0 ekv) u MeOH (15 mL) je bila mešana na 50 °C tokom 30 min. Onda je reakciona smeša bila koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (DCM/MeOH = 20:1) da bi se dobio željeni proizvod (R)-metil 3-(4-(4-amino-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2-ilamino)propanoat u obliku bele čvrste materije (300 mg. prinos: 71.6%). ESI-MS (M+H<+>): 579.0. 'H NMR (400 MHz,DMSO-d«) 6:11.82 (s, IH), 9.66 (d, IH), 9.01 (d, IH), 8.56 (dd, 2H). 8.11 (s. IH), 7.45-7.44 (m, 6H), 7.25-7.17 (m. 3H), 5.99 (br, 2H), 5.78-5.72 (m, IH), 5.15-5.11 (m. IH), 3.48 (s, 3H). 3.06-2.96 (m, 211), 1.46 (d, 3H). [0563[ Primer 45: (R)-3-(4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)feniI)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoiI)piridin-2-iIamino)propanska kiselina.Smeša (R)-metil 3-(4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenir)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoir)piridin-2-ilamino)propanoata (200 mg, 0.35 mmol) i K.2CO3 (2M, 190 mg, 1.40 mmol, 4.0 ekv) u MeOH (15 mL) je bila mešana na 50°C tokom 30 min. Onda je reakciona smeša bila koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (DCM/MeOH = 10:1) da bi se dobio željeni proizvod (R)-3-(4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-tluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2 ilamino)propanska kiselina u obliku bele čvrste materije (300 mg, prinos: 35.9%). ESI-MS (M+H<+>): 565.2, 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6)^: 12.78 (s. IH). 12.32 (br. IH). 9.67 (d, IH), 9.00 (d, IH). 8.56 (dd. 2H), 8.36 (s, IH), 7.49-7.44 (m, 9H). 7.17 (t, 2H). 5.77-5.75 (m, IH), 5.14-5.12 (m, IH), 2.92-2.90 (m. 2H). 1.47 (d, 311).
[0564] Primer 46: 2-((R)-3-amino-l-(4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-
oksopropilamino)-5-cijano-N-((S)-l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid.U rastvor (R)-3-(4-(4-amino-7-(fenilsulfonil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)l<:>enil)-3-(5-cijano-3-((S)-l-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)piridin-2-ilamino)propanske kiseline (500 mg, 0.71 mmol) u DCM (50 mL), su bili dodati HBTU (538 mg, 1.42 mmol, 2.0 ekv). NH4C1 (120 mg 2.13 mmol, 3.0 ekv.) i TEA (360 mg 3.6 mmol, 5.0 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (PE/EA = 1:5) da bi se dobio odgovarajući amid u obliku bele čvrste materije (300 mg, prinos: 60%). ESI-MS (Mi H'): 704.2. 'll NMR (400 MHz, DMSO-*)6:9.69-9.67 (m, IH), 9.04-9.02 (m, IH), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.24 (s. IH), 8.15-8.14 (m, IH), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, IH), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.49-7.40 (m, 6H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.19-
7.15 (m, 2H), 5.76-5.71 (m, IH), 5.16-5.11 (m, IH), 3.06-3.00 (m, 2H). 1.46 (đ, 3H). Fenilsulfonil je bio odstranjen pod standardnim uslovima da bi se dobio 2-((R)-3-amino-l-(4-(4-amino-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil)-3-oksopropilamino)-5-cijano-N-((S)-l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid u obliku čvrste bele materije, prinos: 29.2%. ESI-MS (M+H<+>): 564.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:8.87 (d, 1II), 8.43 (d, IH), 8.32-8.23 (m. 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.83 (t, IH), 5.23-5.19 (m. IH), 2.97-2.91 (m, IH), 2.84-2.78 (m, IH), 1.56 (d, 3H).
(0565] Primeri 47 i 48su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 46.
Sinteza 4-(4-(aminometil)fenoksi)piridin-2-amina:
[0566]
[0567]Smeša 2-amino-4-bromopiridina (200.0 mg, 1.156 mmol), nitrila 4-hidroksibenzojeve kiseline (275 mg, 2.31 mmol), kalijum karbonata (319 mg, 2.31 mmol), bakar(l) oksida (33.0 mg, 0.231 mmol) u piridinu (1.90 mL, 23.5 mmol) je bila zagrevana na 120 °C tokom 18 sati. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio 4-(2-aminopiridin-4-iloksi)benzonitril (59.0 mg, 22% prin.). ESI-MS (M+H<+>): 212.1.
[0568]U rastvor 4-(2-amino-piridin-4-iIoksi)-benzonitrila (59.0 mg, 0.279 mmol) u tetrahidromranu (2.9 mL, 36 mmol) je bio dodat 1.00 M borana u tetrahidromranu (0.8380 mL, 0.8380 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Usledilo je drugo dodavanje 1.00 M borana u tetrahidrofuranu (0.8380 mL, 0.8380 mmol), a onda je refluksovana dodatna 4 sata. U ovu reakcionu smešu je bilo dodato 1.25 M hlorovodonika u metanolu (2.682 mL, 3.352 mmol) i onda je refluksovana dodatna 2 sata. Rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Sirovi 4-(4-(aminometil)fenoksi)piridin-2-amin je prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (M+H "): 216.1.
Sinteza 6-(4-(aminometil)fenoksi)pirimidin-4-amina:
[0569]
[0570]Smeša 6-hioropirimidin-4-amina (1.29 g, 10 mmol), 4-hidroksibenzonitrila (1.5 g, 15 mmol, 1.2 ekv), Cu20 (0.5 g, 2 mmol, 0.2 ekv), K2CO3(2.76 g, 20 mmol, 2 ekv) i piridina (40 mL) je refluksovana na 125 °C tokom 18 h. Piridin je bio odstranjen u vakuumu i H20 (20 mL) je bio dodat, onda je ekstrahovan sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je bio ispran sa 2N NaOH (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), respektivno, onda je osušen i koncentrovan da bi se dobio sirovi 4-(6-aminopirimidin-4-iloksi)benzonitril u obliku žutomrke čvrste materije (1.2 g, prinos: 55 %). ESI-MS (M+H<+>): 213.1. 'H-NMR (400 MHz,DMSO-*) 6:8.16 (s, IH), 7.90 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.01 (s, IH), 5.95 (s, 2H).
[0571]U balonu sa okruglim dnom. smeša 4-(6-aminopirimidin-4-il)oksi)benzonitrila (50 mg, 0.23 mmol), Rejni Ni (15 mg, 0.23 mmol, 1 ekv). MeOH (20 mL) i 2 kapi koncentrovane HC1 su bile mešane na st pod H2tokom 16 h. Onda je Rejni Ni bio odstranjen filtriranjem, pa je filtrat bio koncentrovan da bi se dobio sirovi 6-(4-(aminometil)fenoksi)pirimidin-4-amin u obliku žute čvrste materije (35 mg, prinos: 70%). ESI-MS (M +H<+>): 217.1.
Sinteza terc.butil (5-(7-ciklobutil-4-(4-metoksibenzilamino)-7H-pirolo[2,3-d|pirimidin-5-
il)tiofen-2-il)metilkarbamata:
[0572]
[0573]U smešu jedinjenja 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin (5.8 g, 20.8 mmol, 1.0 ekv) i CS2CO3(33.9 g, 103.9 mmol, 5.0 ekv) u anhidrovanom DMA je bio dodat bromociklobutan (3.4 g, 25.0 mmol, 1.2 ekv). Smeša je bila mešana na 90 °C tokom 16 h. Postoje reakcija okončana, smeša je bila razređena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3*150 mL). Organski sloj je bio osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod, koji je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 0 ~ 50%) da bi se dobio proizvod 4-hloro-7-ciklobutil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-djpirimidin u obliku bele čvrste materije (2.0 g, prinos: 29%). ESI-MS (M H ): 331.0. 'H NMR (400 MHz, CDCI3)đ:8.61 (s. IH), 7.58 (s, IH), 5.30-5.26 (m, IH), 2.60-2.54 (m, 2H). 2.50-2.45 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H).
[0574]U rastvor 4-hloro-7-ciklobutil-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (400 mg, 1.20 mmol, 1.0 ekv) i DIPEA (465 mg, 3.60 mmol, 3.0 ekv) u DMSO je bio dodat PMBNH2(165 mg, 1.20 mmol, 1.0 ekv). Smeša je bila mešana na 100 °C tokom 16 h. Onda je smeša bila razređena sa vodom (150 mL) i ekstrahovana sa HA (3x100 mL). Sjedinjene organske materije su bile osušene preko magnezijum sulfata i koncentrovane. Smeša je bila prečišćena hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 0~-10%) da bi se dobio 7-ciklobutiI-5-jodo-N-(4-metoksibenzil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-amin u obliku bele čvrste materije. (286 mg, prinos: 55%). ESI-MS (M+H<+>): 435.1.<!>H NMR (400 MHz,CDCh) S:8.35 (s, IH), 7.34 (d, 2H), 7.20 (s, IH), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.33 (s, IH). 5.24-5.20 (m. IH), 4.78 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H).
[0575]U smešuterc. butil(5-(4.4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)tiofen-2-iljmetilkarbamata (200 mg, 0.46 mmol, 1.0 ekv). K2C03(127 mg, 0.92 mmol, 2.0 ekv) i PdCl2(dppf)DCM (19 mg, 0.023 mmol, 0.05 ekv) u dioksanu (10 mL) i H20 (1 mL) je bio dodatterc.butil(5-bromotiofen-2-il)metilkarbamat (156 mg, 0.46 mmol, 1.0 ekv) pod azotom. Smeša je bila zagrevana na 90 °C tokom 2h, a onda je razređena sa vodom (30 mL), pa je ekstrahovana sa EA (3 x 20 mL). Sjedinjene organske faze su bile osušene preko natrijum sulfata i koncentrovane. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE:EA = 0~60%>) da bi se dobioterc. butil(5-(7-ciklobutil-4-(4-metoksibenzilamino)-7H-pirolo [2,3-d]pirimidin-5-il)tiofen-2-il)metilkarbamat u obliku svetio sive čvrste materije (86 mg, prinos: 36%). ESI-MS (M+H<+>): 520.2. 'H NMR (400 MHz, CDCl3)<5: 8.39 (s, IH), 7.23 (d, 2H), 7.16 (s, IH), 6.87-6.82 (m, 3H), 6.81(s, IH), 5.67 (s, IH), 5.29-5.25 (m, IH). 4.98 (s. IH), 4.72 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Sinteza 9-jodo-3-metil-imidazo[l,2-c|hinazolina:
[0576]
[0577] (6-jodo-hinazolin-4-il)-prop-2-inil-amin:4-hIoro-6-jodo-hinazolin (434 mg, 1.49 mmol) je bio mešan uterc.butilalkoholu (7.5 mL). Bio je dodat propargilamin (150 uL, 2.19 mmol), što je bilo praćeno trietilaminom (312 uL 2.24 mmol) i zagrevan je na 40 °C tokom tri dana. U reakciju je bio dodat etil acetat (75 mL) i zatim je isprana sa vodenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, i uparena je. Sakupljen je žuti prah. !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.73 (s, IH), 8.10 (d. J = 1.51 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 1.89, 8.69 Hz, IH). 7.62 (d. J = 8.69 Hz, IH), 5.78 (t, J = 4.91 Hz, IH), 4.48 (dd, J = 2.64, 5.29 Hz, 2H), 2.35 (t. J = 2.64 Hz, IH) ES (+) MS m/e =310.0 (M+l). [0578| 9-jodo-3-metil-imidazo[l,2-c]hinazolin:(6-jodo-hinazolin-4-il)-prop-2-inil-arnin (207 mg, 0.670 mmol), i bakar(I) jodid (19 mg, 0.099 mmol) su bili sjedinjeni sa acetonitrilom (6.7 mL, 130 mmol) i trietilaminom (187 uL, 1.34 mmol) i zagrevani su na 90 °C tokom 16 sati. Reakcija je bila sipana u etil acetat (75 ml) i isprana je sa 1 M amonijum hidroksida, vodenim natrijum bikarbonatom, i slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko magnezijum sulfata, pa je uparena, i prečišćena fleš hromatografijom (0-100% etil acetatheksani, silika gel). Sakupljeno je 126.1 mg svetio žutog praha (61%) uz minornu količinu neželjenog regioizomera koji je detektovan sa NMR. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.90 (d, J = 1.89 Hz, IH), 8.75 (s, IH), 7.96 (dd, J = 2.08, 8.50 Hz. IH), 7.68 (d, J = 8.69 Hz, IH), 7.35 - 7.40 (m, IH), 2.62 (d, J = 1.13 Hz, 3H).
[0579] Primer 49je bio pripremljen na analogni način saPr. 2.4polazeći od 9~jodo-3-metil-imidazo[l ,2-c]hinazolina.
Primer 50: 2-(3-karbamoil-4-(lH-imidazol-l-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenziljnikotinamid
[0580]
[0581 ] Metil 5-((3-(3,4-difluorobenzilkarbamoil)piridin-2-ilamino)metii)>2-( 1H-imidazol-l-il)benzoat.U rastvor 5-cijano-2-f!uorobenzojeve kiseline (2.61 g, 16 mmol) u MeOH (40 mL) je bio dodat SOCl2(0.92 g, 8 mmol, 0.5 ekv) na st, a onda je mešan tokom 2 h na 85 °C. Reakciona smeša je bila koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod metil 5-
cijano-2-fluorobenzoat u obliku bele čvrste materije (2.87 g, prinos: 100%). ESI-MS (M+H)<+>: 180.1. 'H NMR (400 MHz, CDClj)3:8.24 (dd. IH), 7.80-7.74 (m, IH). 7.28-7.20 (m, IH), 3.92 (s, 3H).
[0582]U rastvor metil 5-cijano-2-fluorobenzoata (3.77 g. 21 mmol) u DMF (30 mL) je bio dodat imidazol (2 g, 29 mmol, 1.4 ekv) na st, onda je mešan tokom 3 h na 110 °C sve dok reakcija nije bila završena. Smeša je bila razređena sa zas. NH4C1 (40 mL), pa je ekstrahovana sa DCM (3*50 mL). Sjedinjeni organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom (50 mL), pa je osušen preko Na2S04, i koncentrovan da bi se dobili ostaci koji su bili prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem petroleum etra/etil acetata (2/1) kao eluenta da bi se dobio metil 5-cijano-2-(lH-imiđazol-l-il)benzoat u obliku bledo žute čvrste materije (3.95 g, prinos: 83%). ESI-MS (M+H)': 228.1. 'H NMR (400 MHz. CDCl3)f5: 8.25 (d, IH), 7.79 (dd, IH), 7.63 (s. IH). 7.75 (d, IH), 7.21 (s, IH). 7.10 (t, IH), 3.78 (s. 3H).
[0583]U rastvor metil 5-cijano-2-(lH-imidazol-l-il)benzoata (3.82 g, 16 mmol) u MeOH (100 mL) je bio dodat vod. NH3( 30%, 8 mL) na st, onda je smeši bio dodat Rejni Ni (-1 g) pod N2. Zatim je smeša bila mešana tokom 18 h na st pod H2. Reakciona smeša je bila isfiltrirana, pa je koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod metil 5-(aminometil)-2-(lH-imidazol-l-il)benzoat u obliku bledo žutog ulja (3.47 g, prinos: 63%). ESI-MS (M+H)<+>: 232.1. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:7.91-7.58 (m, 3H), 7.46-7.25 (m, 2H). 7.02 (s, IH), 3.80 (s, 2H), 3.64 (s, 3H).
[0584]U rastvor metil 5-(aminometil)-2-(lH-imidazol-l-il)benzoata (3.27 g, 14 mmol) u DMF (40 mL) su bili dodati N-(3. 4-difluorobenzil)-2-fluoronikotinamid (3.76 g. 14 mmol, 1 ekv) i Et3N (3.56 g, 35 mmol, 2.5 ekv) na st, a onda je mešana tokom 3 h na 110 °C. Reakciona smeša je bila razređena sa H20 (40 mL), a zatim je ekstrahovana sa DCM (2x50 mL). Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom (60 mL), te je osušen preko Na2S04. koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom korišćenjem DCM/MeOH (20/1) kao eluentom da bi se dobio metil 5-((3-(3,4-difluorobenzilkarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2-(lH-imidazol-l-il)benzoat u obliku žutog ulja (3.47 g, prinos: 51%). ESI-MS (M+H)<+>: 478.2. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:9.14 (t, IH), 8.83 (t, IH). 8.18-8.14 (m, IH), 8.05-7.99 (m. IH). 7.85-7.82 (m. IH), 7.78-7.74 (m, IH), 7.66-7.61 (m, IH), 7.46-7.34 (m, 4H). 7.20-7.14 (m, IH), 7.05-7.00 (m. IH), 6.67-6.62 (m, IH), 4.73 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.63 (s, 311).
[0585] 5-((3-(3,4-difluorobenziIkarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2-(lH-iniidazol-l-iljbenzojeva kiselina.U rastvor metil 5-((3-(3,4-difluorobenziIkarbamoil)piridin-2-ilarnino)metil)-2-(lH-imidazol-l-il)benzoata (1.00 g, 2 mmol) u EtOH (40 mL) su bili dodati NaOH (419 mg, 10 mmol, 5 ekv) i H20 (4 mL) na st. Smeša je refluksovana tokom 1 h sve dok reakcija nije bila okončana. Smeša je bila podešena na pH = 6 sa 5% HC1, a onda je koncentrovana. Ostaci su bili raspršeni u DCM/EtOH (4:1. 400 mL), pa su isfiltrirani i koncentrovani da bi se dobila sirova 5-((3-(3,4-difluorobenzilkarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2-(l H-imidazol-1 -iljbenzojeva kiselina.
[0586] 2-(3-karbamoil-4-(l H-imidazol-1-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid.5-((3-(3,4-difluorobenzilkarbamoil)piridin-2-ilamino)metil)-2-(IH-imidazol-l-il)benzojeva kiselina je konvertovana u 2-(3-karbamoil-4-(l H-imidazol-1 - il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid sa NH4C1 i HATU u obliku bledo žute čvrste materije (58 mg, prinos: 29%). (Mobilna faza: MeOH/H2O=0-65%). ESI-MS (M+H<+>): 463.2.<l>H NMR (400 MHz, CD3OD)6:8.13-8.09 (m. IH), 7.94-7.89 (m, IH), 7.79 (s, IH), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, IH), 7.31-7.04 (m, 5H), 6.66-6.58 (m, IH), 4.76 (s, 2H). 4.49 (s, 2H).
Primer 51: (S)-2-(5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-iIamino)-N-(l-(3,4-difluorofenU)etil)n ikotinamid:
[0587]
[0588]2-bromo-5-nitrotiofen (500 mg, 2.42 mmol), N,N-di-Boc-6-(4,4.5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)hinazolin-4-amin (1.37 g, 2.90 mmol, 1.2 ekv) i K2C03 (668 mg, 4.84 mmol, 2.0 ekv) su bili rastvoreni u dioksanu (10 mL). Bio je dodat PdCl2(đppf)CH2Cl2(99 mg, 0.12 mmol, 0.05 ekv). Reakciona smeša je bila zagrevana na 90 °C tokom 3 h pod atmosferom azota. Onda je reakciona smeša bila ohlađena, i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (PE/EA = 5/1) da bi se dobio 6-(5-nitrotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-hinazolin-4-amin u obliku žute čvrste materije (650 mg, prinos: 57%>). ESI-MS (M+H<4>"): 473.1. 'H NMR (400 MHz.DMSO-*)<5:9.33 (s, IH), 8.54 (dd. IH), 8.43 (d, IH), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.02 (d, IH), 1.31 (s, 18H).
[0589]6-(5-nitrotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-hinazolin-4-amin (350 mg. 0.74 mmol) je bio rastvoren u metanolu (10 mL). a onda je bio dodat Pd/C ( 35 mg). Reakcija je bila mešana na st tokom 16 h pod atmosferom vodonika. Katalizator je bio odstranjen filtriranjem i filtrat je bio koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(5-aminotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-hinazolin-4-amin u obliku smeđe čvrste materije (300 mg, prinos: 91%). koja je bila korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>): 443.1.
[0590]6-(5-aminotiofen-2-il)-N,N-di-Boc-hinazolin-4-amin (300 mg, 0.68 mmol), (S)-2-bromo-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)nikotinamid (277 mg, 0.81 mmol, 1.2 ekv) i Cs2C03(443 mg, 1.36 mmol, 2 ekv) su bili dodati u hermetički zatvorenu epruvetu sa dioksanom (1 mL). Onda su bili dodati Pd2(dba)3(62 mg, 0.07 mmol. 0.1 ekv) i ksantfos (40 mg, 0.07 mmol, 0.1 ekv) u smešu pod zaštitom sa azotom. Reakciona smeša je bila zagrevana na 160 °C pod MW tokom 70 min. Onda je reakciona smeša bila ohlađena, i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio prečišćen sa HPLC-postupkom (0.05%TFA/100%-50%H2O/0-50%MeOH) da bi se dobio (S)-2-(5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-ilamino)-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)nikotinamid u obliku crvene čvrste materije (13 mg, prinos: 3.8%). ESI-MS: (M+H<+>): 503.0. HPLC: 95.87 %. 'H NMR (400 MHz, CD3OD)6:8.49 (s. IH), 8.40-8.37 (m, 2H), 8.21 (dd, IH), 8.14 (dd, IH), 7.63 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.29 (t, IH), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, IH), 6.60 (d, IH), 5.19 (q. IH), 1.52 (d, 3H).
Primer 52: Sinteza (S)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)-3-(4-(3-(metilamino)-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)benzilamino)pirazin-2-karboksamida:
[0591]
[0592] Sinteza 5-bromo-N-metil-lH-pirazolo [3,4-b]piridin-3-amina.U smešu 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (0.2 g, 0.9 mmol) i formaldehida (0.07 mL. 0.9 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL, 90 mmol) je bio dodat rastvor natrijum cijanoborohidrida (185 mg, 2.95 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL). Smeša je onda mešana na st preko noći. Prekinuta je sa vodom, pa je ekstrahovana sa EtOAc, te je isprana sa vodom, slanim rastvorom, a onda sa zasićenim NaHCOs. Organska faza je bila osušena preko MgS04. pa je isfiltrirana, i koncentrovana. Sirova materija je onda bila prečišćena sa prep-TLC da bi se dobio željeni proizvod (38 mg) koji je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 0.82 min., MH<+>227.6.
[0593] Sinteza (S)-6-cijano-N-( l-(3,4-difluorofenil)etil)-3-(4-(3-(metilaniino)-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino )pirazin-2-karboksamida Rastvor [(S)-1 -(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 6-cijano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilaminoj-pirazin-2-karboksilne kiseline (103 mg, 0.2 mmol) i (5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-metil-amina (30 mg, 0.10 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) je bio degaziran tokom 10 min, pa su dodati bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (8.8 mg, 0.01 mmol) i zasićeni vodeni NaHC03(0.3 mL, 0.4 mmol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom (5x). Organska faza je bila izdvojena, te je osušena preko MgS04i koncentrovana. Sirova materija je onda bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod 38 mg. LCMS: ST 1.66min.: MH+ 540.6: 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6 ppm 12.05 (br. s., 1 H) 9.76 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 8.64 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.61 (d, .1=8.03 Hz. 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.33 - 7.46 (m. 3 H) 7.27 (br. s., I H) 6.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 4.99 - 5.22 (m, 1 H) 4.73 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 2.87 (d, J=5.02 Hz, 3 H) 1.52 (d, J=7.03 Hz, 3 H); "F NMR (376 MHz, DMSO-*) 5 ppm -139.01 - - 138.68 (m, 1 F), "141.62 - -141.28 (m, 1 F).
Primer 53: 2-(3-(5-(lH-pirazol-5-il)-lH-pirolo[2,3-blpiridin-3-il)-5-izopropoksibenzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid:
[0594]
[0595]Rastvor 3-formil-5-izopropoksifenilbome kiseline (2.5 g, 12 mmol) i etil 2-aminonikotinata (3.0 g, 18 mmol) u toluenu (100 mL) je bio zagrevan na 120 °C tokom 16 h. Onda je rastvarač bio odstranjen i polako dodavanje bio rastvor NaBH4(2.05 g. 54 mmol, 3 ekv) u MeOH (20 mL), aostatak je bio mešan na st tokom 2 h. Smeša je bila razređena vodom (100 mL) i podešena sa HC1 na pH = 3-4. Onda je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3) i isprana sa zasićenim NaHC03(100 mLx3) i zatim je osušena. Organska faza je bila koncentrovana da bi se dobila 3-((3-(etoksikarbonil)piridin-2-ilamino)metil)-5-izopropoksifenilborna kiselina (3.3 g, prinos: 76%) u obliku žute čvrste materije. Ovo sirovo jedinjenje je bilo korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>): 359.2. [0596JSmeša 3-((3-(etoksikarboniI)piridin-2-ilamino)metil)-5-izopropoksifenilborne kiseline (3.3 g, 9.2 mmol), 5-bromo-3-jodo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridina (5.1 g, 11.1 mmol, 1.2 ekv), Pd(dppf)Cl2DCM (380 mg, 0.46 mmol, 0.05 ekv), K2C03(2.6 g. 18.5 mmol, 2 ekv) i H20 (2 mL) u dioksanu (100 mL) je bila mešana na 90 °C tokom 3 h pod N2atmosferom. Pošto je reakcija okončana, rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen sa silika gelom (PE/EA = 4:1) da bi se dobio etil 2-(3-(5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-izopropoksibenzilamino)nikotinat (3.2 g, prinos: 53%) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H"): 651.0. 'H NMR (400 MHz,CDC13) S:8.19-8.13 (m, 5H). 7.89-7.86 (m, 3H), 6.92-6.90 (m. 2H). 6.80 (d. IH), 6.62-6.59 (m. 3H), 6.42 (s, IH), 4.58-4.54 (m, IH), 4.36-4.31 (m, 4H), 1.39-1.35 (m, 9H). [0597JSmeša jedinjenja etil 2-(3-(5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-izopropoksibenzilaminojnikotinata (1 g, 1.54 mmol), lH-pirazol-5-ilborne kiseline (0.26 g, 2.3 mmol. 1.5 ekv), Pd(dppf)Cl2DCM (60 mg, 0.12 mmol, 0.05 ekv), Na2C03(330 mg, 3.1 mmol, 2 ekv) i H20 (1 mL) u DMF (20 mL) je bila mešana na 80 °C tokom 1 h. Pošto je reakcija okončana, rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen sa silika getom (PE/EA = 1:5) da bi se dobio etil 2-(3-izopropoksi-5-(l-(fenilsulfonil)-5-(lH-pirazol-5-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)benzilamino)nikotinat (200 mg, prinos: 21%) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 637.2. [05981U rastvor etil 2-(3-izopropoksi-5-(l-(fenilsulfonil)-5-(lH-pirazol-5-il)-l H-pirolo[2.3-b]piridin-3-il)benzilamino)nikotinata (200 mg, 0.314 mmol) u MeOH-H20 (1:1. 20 mL) je bio dodat NaOH (50 mg, 1.26 mmol, 4 ekv), a onda je reakcioni rastvor zagrevan do refluksa tokom 30 min, Pošto je reakcija okončana, smeša je bila ohlađena do st, te je zakišeljena do pH = 3-4, pa je smeša bila isfiltrirana da bi se dobila odgovarajuća kiselina, pri Čemu je takođe bio odstranjen fenilsulfonil, koja je bila konvertovana u 2-(3-(5-(lH-pirazol-5-il)-lH-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-5-izopro^ u obliku Čvrste bele materije. ESI-MS (M+H<+>): 594.0; 'H NMR (400 MHz, CDC13/CD3OD)6:8.62 (br, IH), 8.56 (s, IH), 8.21-8.19 (m, IH), 7.82-7.79 (m, IH), 7.63 (s, IH), 7.55 (s. IH). 7.32 (s, IH), 7.06-7.02 (m, 4H), 6.88 (s, IH), 6.62 (br, IH), 6.59-6.56 (m, IH). 4.75 (s, 2H), 4.67-4.64 (m, IH), 4.48 (s, 2H), 1.38 (d, 6H).
Primer 54: Sinteza 2-((4-(5-(lH-pirazol-5-il)-lH-pirolo[23-b]piridin-3-iI)piridin-2-
il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida:
[0599J
[0600}U rastvor 4-bromopikolinske kiseline (5 g, 24.8 mmol) i NH4CI (6.7 g, 124 mmol, 5 ekv) u DMF (200 mL) je bio odjednom dodat K2CO3(34 g, 240 mmol, 10 ekv), a onda je bio dodat HBTU (18.8 g. 240 mmol, 2 ekv). Smeša je bila mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (EA) da bi se dobio 4-bromopikolinamid (2.5 g, prinos: 50%) u obliku bele čvrste materije. ESI-MS (M+H~): 201.1. 'H NMR (400 MHz, CDC13)<>: 9.21 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.03 (s, IH), 6.12 (br, 2H).
[0601]Rastvor 4-bromopikolinamida (1.85 g, 9.2 mmol) u BH3(2M u THF, 100 mL) je zagrevan do refluksa tokom 16 h, Onda je reakciona smeša bila ohlađena do st i zakiŠeljena sa c-HCl (20 mL) do pH = 6. Rastvarač je bio odstranjen u vakuumu, pa je rastvorena u EtOAc (200 mL), isprana je sa zas. NaHC03(100 mL x3) i osušena preko anhidrovanog Na2S04. Organski sloj je bio koncentrovan da bi se dobio (4-bromopiridin-2-il)metanamin (540 mg, 31%) u obliku bele čvrste materije. ESI-MS (M+H+): 201.1.'H NMR (400 MHz, CDC13)<5: 8.53-8.51 (m, IH), 8.33 (br, 2H), 7.86-7.85 (m, IH), 7.72-7.70 (m, IH), 4.23-4.20 (m, 2H).
[0602} N-(3,4-dilfuorobenzil)-2-((4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-
il)metilamino)nikotinamid, jedobijen iz (4-bromopiridin-2-il)metanamina i N-(3,4-difluorobenzil)-2-fluoronikotinamida u 2 koraka na sličan način kao što je prethodno opisano (ESI-MS (M+H+): 481.1), i 5-bromo-3-jodo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirolo[2,3-b]piridina dao je 2-((4-(5-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirok)[2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamid. ESI-MS (M+H<+>): 691.1. 'H NMR (400 MHz, CDC13)<5: 8.62 (d. IH). 8.60 (d, IH), 8.53 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.24 (d. IH), 7.91 (d, IH), 7.82 (s, IH). 7.75-7.62 (m, 4H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.15 (s, IH). 6.74 (s, IH). 4.83 (d, 2H). 4.58 (d, 2H).
[0603}2-((4-(5-(lH-pirazol-5-il)-lH-pirolo[2,3-b[piridiD-3-il)piridin-2-i])metiIamino)-N-(3,4-dilfuorobenzil)nikotinarnid jebio dobijen iz 2-((4-(5-bromo-l-(fenilsulfonil)-l H-pirolo [2,3-b]piridin-3-il)piridin-2-il)metilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)nikotinamida i 1H-pirazol-5-ilborne kiseline pod standardnim Suzukijevim uslovom, a onda je deprotektovan sa kalijum karbonatom u metanolu. ESI-MS (M+H<+>): 537.2; 'H NMR (400 MHz, CD3OD)<S: 8.75 (s, IH), 8.71 (s, IH), 8.39 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.27 (d. IH), 8.13 (d. IH), 8.04 (d, IH), 7.90 (d, IH), 7.65 (s, IH), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.74 (s. IH), 6.66-6.62 (m, IH), 4.93 (s, 2H), 4.44 (s, 2H).
Sinteza 3-jodo-l-metiI-lH-pirazolo[3,4-dJpirimidin-4-amina:
[0604|
[0605]U rastvor 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidina (500.0 mg, 3.700 mmol) u N.N-dimetilformamidu (17.0 mL, 2.20E2 mmol) je bio dodat N-jodosukcinimid (915.7 mg, 4.070 mmol) i bio je mešan na 80 °C preko noći. Rastvarač je odstranjen i ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom da bi se dobio 3-jodo-l H-pirazolo[3.4-dJpirimiđin-4-amin (865mg, 89 % prin.). ESI-MS (M+H<+>): 261.8.
[0606]U rastvor 3-jodo-lH-pirazoIo[3.4-d]pirimidin-4-ilamina (671.0 mg, 2.571 mmol) u N,N-dimetilformamidu (17 mL, 220 mmol) je bio dodat kalijum karbonat (1660 mg, 12.0 mmol). Rastvor je bio degaziran sa N2, te je bočica bila hermetički zatvorena, pa je onda dodat metil jodid (1.2 mL, 2.0E1 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je odstranjen, a ostatak je prečišćen sa HPLC da bi se dobio željeni 3-jodo-l-metil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin. (120 mg, 17% prm,). ESI-MS (M+H<+>):275.8.
Sinteza 6-bromo-l-metil-lH-imidazo[4,5-b|piridin-2(3H)-ona:
[0607J
[0608]Smeša 5-bromopiridin-2,3-diamina (10 g, 44 mmol) i piridina (8.8 g, 88 mmol, 2.0 ekv) u THF (80 mL) je bila mešana na 0 °C tokom 30 min. Onda je u smešu bio dodat EtOCOCI (5.8 g, 44 mmol, 1.0 ekv). Smeša je bila mešana na st tokom 16 h. Onda je smeša bila koncentrovana, a sirova čvrsta materija je bila isprana sa CHjOFI / EtOAc (1: 9, 100 mL) da bi se dobio etil 2-amino-5-bromopiridin-3-ilkarbamat u obliku žute čvrste materije (7.2 g, prinos: 53%). ESI-MS (M+H<+>): 261.9; 'H-NMR (400 MHz, DMSO-*)đ~: 8.84 (s, IH). 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 1.22 (t. 3H).
[0609]U balonu sa okruglim dnom, NaH (1.92 g, 80 mmol, 60 %, 4 ekv) je polako bio dodavan u rastvor etil 2-amino-5-bromopiridin-3-ilkarbamata (5.2 g. 20 mmol) u THF (100 mL) na 0°C. Reakciona smeša je bila mešana na 0 °C tokom 30 min pod N2atmosferom. U gornji rastvor je polako bio dodavan Mel (2.84 g, 20 mmol) u THF (5 mL), pa je onda reakciona smeša bila mešana na st tokom 12 h. Talog je bio isfiltriran, a čvrsta materija je bila sakupljena, pa je onda čvrsta materija bila rastvorena u H20 (50 mL) i isfiltrirana, a filtrat je bio podešen na pH= 6 sa razblaženom HC1 (IN), pa se formirao talog, koji je isfiltriran da bi se dobio 6-bromo-1 -metil-lH-imidazo[4.5-b]piridin-2-(3H)-on u obliku žute čvrste materije (2.3 g, prinos: 50%). ESI-MS (M +2): 228.9. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) S:11.71 (s, IH). 7.95 (d, IH), 7.70 (d, IH). 3.25 (s, 3H).
Sinteza (3-amino-6-bromopirazin-2-il)metanola:
[0610[
[0611]U smešu3-amino-6-bromopirazin-2-karboksiIne kiseline(500 mg, 2.3 mmol) u DME (15 mL) su bili dodati NMM (221 mg, 2.19 mmol, 0.95 ekv) i izobutil karbonohloridat (298 mg, 2.19 mmol, 0.95 ekv). Smeša je bila mešana na -20 °C tokom 1 h. Onda je čvrsta materija bila isfiltrirana, a rastvor je bio dodat u MeOH (10 mL). Smeša je bila mešana na st tokom 1 h. Onda je rastvarač bio odstranjen i ostatak je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (PE/EA = 5/1) da bi se dobio metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilat u obliku bele čvrste materije (377 mg, prinos: 71%). ESI-MS (M+3): 233.9.'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:8.43 (s, IH), 7.56 (br, 2H). 3.85 (s. 3H).
[0612]1.0 M litijum aluminijum hidrida u THF (1.43 mL, 1.43 mmol) je bio dodat rastvoru metil 3-amino-6-bromopirazin-2-karboksilata (300 mg, 1.29 mmol) u THF (10 mL) na 0 °C pod N2 atmosferom. Reakciona smeša je bila mešana na 0 °C tokom 2 h. Voda (2 mL), 2 M natrijum hidroksida (0.05 mL) i voda (4 mL) su bili redom dodavani i dobijena smeša je mešana na 20 °C tokom 30 min pre filtriranja kroz celit. Rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (30 mL X 3), pa je osušen. Organske faze su koncentrovane da bi se dobio (3-amino-6-bromopirazin-2-il)metanol u obliku smeđe čvrste materije (180 mg, prinos: 59%), koji je bio korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (M+3): 205.9. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:8.00 (s, IH). 6.44 (br, 2H), 5.39 (t, IH), 4.43 (d. 2H).
Primer 55: Sinteza 2-(4-(4-amino-7-(3-(dimetilamino)propil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(trifluorometil)nikotinamida:
[0613[
[0614]U rastvor 4-hloro-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (40.0 mg. 0.000143 mol), 3-(dimetilamino)-l-propanola (29.53 uL. 0.0002863 mol), i trifenilfosfina vezanog za smolu
(1.00 mmol/g punjenje; 214.7 mg, 0.0002147 mol) u tetrahidromranu (10.45 mL, 0.1288 mol) je bio dodat diizopropil azodikarboksilat (42.27 uL, 0.0002147 mol). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je bila isprana, a organski sloj je sakupljen i rastvarač je onda bio odstranjen u vakuumu. Proizvod je dalje prenet bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS (M+H"):364.7.
(0615]U bočicu su bili dodati [3-(4-hloro-5-jodo-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-propil]-dimetilamin (52.20 mg, 0.1432 mmol) i 0.5 M amonijaka u l,4-dioksanu(2.00 mL, 1.00 mmol). U ovo je bio dodat amonijum hidroksid (1.00 g, 28.5 mmol) i bilo je mešano na 105 °C preko noći. Proizvod je bio razređen sa MeOH i rastvarač je bio odstranjen u vakuumu. Proizvod je dalje prenet bez prečišćavanja. ESI-MS (M+H<+>):345.9.
[0616]U bočicu su bili dodati N-(3,4-ditluoro-benzil)-2-[4-(4,4.5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-nikotinamid (86.20 mg. 0.1575 mmol), 7-(3-dimetilamino-propil)-5-jodo-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamin (49.42 mg, 0.1432 mmol), [l,r-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaIadijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (14.03 mg, 0.01718 mmol), N,N-dimetilformamid (1.330 mL, 17.18 mmol) i 1.2 M natrijum bikarbonata<vod) (596.5 uL, 0.7158 mmol). Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 300W tokom 30min na 110C. Rastvarač je odstranjen i ostatak je prečišćen sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod. Sakupljeno je 21.3 mg prečišćenog jedinjenja (23% prin.). ESI-MS (M+H+):638.9; 'H NMR (400 MHz,ĐMSO- d6) d:9.34 (td. J = 5.52. 22.09 Hz, 2H), 8.53 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.29 - 7.46 (m, 7H). 7.20 (br. s., IH). 4.75 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.52 Hz. 2H). 4.18 (t. J = 7.03 Hz. 2H), 2.35 (br. s., 2H), 2.23 (br. s., 6H), 1.95 (kvin, J = 6.96 Hz. 2H).
Primer 56: Sinteza 2-(((6-(4-amino-7-metil-7H-piroIo(23-d]pirimidin-5-il)piridin-3-
il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometiI)nikotinamida:
]0617]
[0618] Sinteza 2-hloro-N-(4-fluorofenil)-5-(trilfuororaetil)nikotinamida. Oksalilhlorid (2.4 g, 19 mmol) je bio ukapan u suspenziju 2-hloro-5-trifluorometil-nikotinske kiseline (1.7 g, 7.5 mmol) u DMF(O.lmL) i metilen hloridu (100 mL) i mešani su na st tokom lh. Rastvarači su upareni i ponovo-rastvoreni u dihlorometanu i onda su bili dodati N,N-diizopropiletilamin (13 mL, 75 mmol) i p-fluoroanilin (0.72 mL, 7.5 mmol) i mešano je tokom lh na st. LC-MS je pokazala daje reakcija završena (1.53min, ES+/318.8). Rastvarači su upareni i zatim je izvršena prerada sa EtOAc i vodom, pa sušenje preko MgS04da bi se dobilo 2.4g 2-hloro-N-(4-tiuorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamida.
[0619] Sinteza 2-(((6-hloropiridin-3-il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamida. Urastvor (6-hloro-piridin-3-il)-metilamina (1.00 g, 7.01 mmol) i 2-hloro-N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nikotinamida (2.23 g, 7.01 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL, 0.2 mol) je bio dodat N.N-diizopropiletilamin (3.66 mL, 21.0 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom, a onda sa vodom. Organska faza je bila izdvojena, pa je osušena i koncentrovana. Sirova materija je ponovo iskristalisana iz CHaCb/heksana da bi se dobio željeni proizvod u obliku prljavo belog praha (2.84 g) koji je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.70 min., MH+ 424.80;'H NMR (400 MHz, DMSO-*) Č: ppm 10.50 (s, 1 H) 8.89 (t, J=6.02 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=16.94, 2.13 Hz, 2 H) 7.81 (dd, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H) 7.45 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.15 - 7.28 (m, 2 H) 4.71 (d, .1=6.02 Hz, 2 H);<l9>F NMR (376 MHz, DMSO-*) 6:ppm "59.05 (s, 3 F), U 8.20 (s, 1 F).
[0620] Sinteza 2-(((6-(4-amino-7-metil-7H-pirolo|2,3-dlpirimidin-5-il)piridin-3-
il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamida.Smeša 5-jodo-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (50 mg, 0.18 mmol), bis(pinakolato)dibora (56 mg, 0.22 mmol), kalijum acetata (72 mg, 0.72 mmol) i 1,4-dioksana (2 mL) je bila degazirana tokom 10 min. Zatim je dodat bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (12.2 mg, 0.02 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 60°C preko vikenda. LCMS je pokazala željeni međuproizvod (borat ST 1.05 min., MH+ 275.00). 2-((6-hloropiridin-3-il)metilamino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamid (116.2mg, 0.27 mol) i zatim je dodato 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.45 mL. 0.55 mmol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120°C tokom 20 min. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom (3x). Organska faza je bila izdvojena, pa je osušena i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku TFA soli (23 mg). LCMS: ST 1.41 min.; MH+ 536.90; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)t>: ppm 11.70 (br. s., 1 H) 10.52 (s, 1 H) 8.96 (t, .1=5.90 Hz, 1 H) 8.56 (d. J=l 1.29 Hz, 3 H) 8.39 (d, J=10.04 Hz, 3 H) 7.96 - 8.05 (m.1 H) 7.87 - 7.95 (m. 1 H) 7.71 (dd, J=8.78, 5.02 Hz, 2 H) 7.23 (t. J=8.91 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 3.84 (s. 3 H).
Primer57:2-(((6-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)piridin-3-il) metiI)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)nikotinamid.
[0621] Sintezatercbutilestra (5-bromo-lH-pirazolo(3,4-b]piridin-3-iI)-karbaminske
kiseline. 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamin (0.500 g, 2.35 mmol) i di-terc.butildikarbonat (0.598 g, 2.74 mmol) su bili mešani u piridinu (10.0 mL. 124 mmol). U mešanu smešu je bio dodat 4-dimetilaminopiridin (26 mg, 0.21 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3h, reakcija je bila uparena do suvog. Ostatak je apsorbovan u DCM, DMF. Bio je dodat silika gel i onda je rastvarač bio odstranjen uparavanjem. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-100% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobio proizvod na 1.27. LCMS m/z 312.80, 314.80 (M+l).
[0622] Sintezaterc. butilestra |5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-3-il]-karbaminske kiselineU bočicu (uW) su bili dodatiterc.butilestar (5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-karbaminske kiseline (0.126 g, 0.402 mmol) i bis(pinakolato)dibor (0.128 g, 0.505 mmol) i kalijum acetat (0.164 g. 1.68 mmol) i 1,2-dimetoksietan (1.54 mL, 14.8 mmol) i N,N-dimetilformamid (0.768 mL, 9.92 mmol). Reakciona smeša je vakuumirana, a onda je prečišćena sa Ar (X5). Reakcija je hermetički zatvorena pod Ar i bila je izložena mikrotalasnom zračenju na 110°C tokom 10 minuta. LCMS je pokazao dobru konverziju sa novim pikom u skladu sa borat estrom (79%, ST=0.72 min, m/z=l79.00). Obratiti pažnju da je masa koja se uočava od borne kiseline, -Boe. Reakcija je bila razređena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, isprana sa zasićenim natrijum hloridom, osušena sa natrijum sulfatom, isfiltrirana i uparena. LCMS pokazuje daje proizvod još uvek Činio većinu, iako je drugi pik sada veći. Ostatak je bio korišćen bez promena u sledećoj reakciji. LCMS m/z 179.00.
[0623] Sinteza 2-(((6-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)piridin-3-il)metil)amino)-N-(4-fluorofenil)-5-(trilfuorometil)nikotinamida. Rastvor 2-((6-hloropiridin-3-il)metilamino)-5-cijano-N-(4-fluorofeniI)nikotinamida (0.146 g, 0.383 mmol) ilerc.butilestra [5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-karbaminske kiseline (0.145 g, 0.402 mmol) [sirovi proizvod iz prethodne reakcije] u 1,4-dioksanu (1.9 mL, 25 mmol). Zatim je dodat bis(tricik!oheksilfosfin)paladijum (0) (32 mg. 0.048 mmol), što je bilo praćeno sa 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (1.06 mL, 1.27 mmol). Posuda je hermetički zatvorena pod Ar. Reakcija je bila mešana i bila je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 min. Obratiti pažnju daje PM borat estar koji je sirovi materijal iz prethodne reakcije, i verovatno je borna kiselina bez Boe. LCMS pokazuje glavni vrh na st=1.36 min (48%, m/z=522.80). Reakciona smeša je bila prečišćena sa GILSON preparativnom HPLC (X4) da bi se dobio proizvod. Treba obratiti pažnju da ovde u proizvodu nema Boe, tako daje ova zaštitna grupa otpala u ovoj reakciji (ili još verovatnije u prethodnoj reakciji). LCMS m/z 522.80 (M+l)<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*)6:10.51 (s. IH), 9.06(d, J=2.01 Hz, IH). 8.94 (s, IH), 8.89 (br. s., IH). 8.69 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.38(d, J=2.01 Hz, IH), 7.85 - 8.00 (m. 2H), 7.64 - 7.76 (m, 2H), 7.22 (t,./ = 8.91 Hz, 2H), 4.78 (d,J= 5.27 Hz, 2H).
[0624] Primer 58 je bio sintetizovan na isti način sa Primerom 57.
Sintezatercbutil3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il) propilkarbamata
[0625[
[0626] 5-bromo-3-jodo-lH-pirazoIo[3,4-b]piridin.Rastvor 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (10.0 g, 50.5 mmol) i N-jodosukcinimida (11.9 g. 53.0 mmol) u suvom 1.2-dihloroetanu (300 mL) je bio zagrevan uz refluks tokom 6h. Ohlađen je do st i razređen sa THF (300 ml). Dobijeni rastvor je bio ispran sa zasićenim vodenim Na2S2S04, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je zatim osušena (MgS04) i koncentrovana. Ostatak je rastrljan sa 1:1 smešom DCM/etar, a onda sa etrom da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste materije (12.4 g) koji je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.35 min.; MH+ 323.60.<l>H NMR (400 MHz,DMSO-*) 3:ppm 14.30 (br. s., 1 H) 8.64 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.26 Hz. 1 H).
[0627] 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetiIprop-2-in-l-amin.U
smešu 5-bromo-3-jodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (1.0 g, 3.1 mmol) i bakar(I) jodida (29 mg. 0.154 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10.0 mL) je bio dodat N,N-diizopropiletilamin (3.76 mL, 21.6 mmol), pa je degazirana tokom 10 min. Onda je dodat propargil(dimetilamin) (0.57 mL, 5.3 mmol), što je bilo praćeno sa [l.r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(H). kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (0.126 g, 0.154 mmol), pa je degaziranje nastavljeno tokom 5 min. Reakcija je onda mešana na 40 °C tokom 2h. Reakcija je bila razređena sa DCM, pa je isprana sa zasićenim NaHC03, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je zatim osušena (MgS04) i koncentrovana. Sirova materija je bila razređena sa malom količinom MeOH, i isprana je sa metanolom. a onda heksanom da bi se dobio 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilprop-2-in-l-amin (355 mg). LCMS: ST 0.69 min.; MH+ 278.90. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)3:ppm 14.18 (br. s., 1 H) 8.66 (d, J=2.26 FIz, 1 H) 8.41 (d, .1=2.01 Hz, 1 H) 3.58 (s, 2 H) 2.29 (s, 6 H).
[0628] 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpropan-l-amin.U smešu 5% Pd^C (7.6 mg, 0.072 mmol) u metanolu (10 mL) je bilo dodato nekoliko kapi trietilamina i suspenzije [3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-prop-2-inil]-dimeti]-amina (100 mg, 0.36mmol) u MeOH (5 ml). Smeša bila je degazirana sa azotom (3x). a zatim sa vodonikom (3x). Reakcija je zatim mešana na st pod balonom sa vodonikom. Posle 30 min, reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz celit. Filtrat je bio koncentrovan, prečišćen je sa prep-TLC (5% NHi/MeOH u DCM) da bi se dobio 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilpropan-l-amin (22 mg). MH+ 282.90 (0629] 5-bromo-3-butil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin. Usmešu platine (20 mg, 0.09 mmol) u metanolu (5.0 mL) i etil acetatu (5.0 mL) je bio dodat [3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-prop-2-inil]-dimetil-amin (50 mg, 0.0002 mol). Smeša je bila degazirana sa vodonikom (3x). Reakcija je onda bila mešana na st pod balonom sa vodonikom preko noći. Reakcija je bila isfiltrirana kroz celit. Filtrat je bio koncentrovan i prečišćen je sa prep-TLC da bi se dobio 5-bromo-3-butil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin (30 mg). MH+ 239.90; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)<>~; ppm 13.18 - 13.58 (m, 1 H) 8.35 - 8.71 (m, 2 H) 2.87 (t, .1=7.53 Hz. 2 H) 1.63 - 1.80 (m, 2 H) 0.93 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
|0630] Terc-butil 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-3-il)prop-2-inilkarbamat.U
smešu 5-bromo-3-jodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (0.50 g, 1.5 mmol) i bakar(I) jodida (29.4 mg. 0.154 mmol) u N.N-dimetilformamidu (0.50 mL, 6.4 mmol) je bio dodat N.N-diizopropiletilamin (1.88 mL, 10.8 mmol), pa je degazirana tokom 10 min. Onda je dodat T-butil estar prop-2-inil-karbaminske kiseline (0.41 g, 2.6 mmol), što je bilo praćeno [1,1-bis(difenilfbsfmo)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (63 mg, 0.08 mmol). Reakcija je onda bila zagrevana na 50 °C tokom 20 min. Reakcija je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa zasićenim vodenim NaHCOv a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je zatim osušena (MgS04) i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobioterc. butil3-{5-bromo-l H-pirazolo|3,4-b]piridin-3-il)prop-2-inilkarbamat (261 mg). LCMS: ST 1.50 min.; MH+ 350.80; 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6)8 ppm 14.19 (s, 1 H) 8.66 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.44 (d, .1=1.51 Hz, 1 H) 7.36 - 7.55 (m, 1 H) 4.08 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 1.42 (s. 9 H).
[0631J Terc-butil 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)propilkarbamat.Bočica je bila napunjena sa 5% Pd/C (7.6 mg, 0.071 mmol). Metanol (10 mL) je bio dodat. Smeša je bila degazirana, pa je ponovo dopunjena sa azotom (3x). Degazirana je i ponovo dopunjena sa vodonikom (3x). Reakcija je onda mešana na st pod balonom sa vodonikom. Posle lh, reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz celit. Filtrat je bio koncentrovan, te je prečišćen sa prep-TLC (CH2C12+ 5% 2MNH.?/MeOH) da bi se dobio /m\ butil 3-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)propilkarbamat (125 mg). LCMS: ST 1.39 min.; MH+ 354.80.
Sinteza 2-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitrila
[0632]
[0633] (5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamin. Urastvor( ere.butilestra 5-bromo-3-brornometil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-karbok.silne kiseline (100 mg, 0.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL, 0.04 mol) je bio dodat natrijum azid (18 mg, 0.28 mmol). Reakcija je bila mešana na st tokom lh. LCMS je pokazala da nije ostalo PM. Onda su bili dodati pod azotom trifenilfosfin (141 mg, 0.54 mmol), tetrahidrofuran (3 mL) i voda (1 mL). Reakcija je onda mešana na st preko noći. Reakcija je bila razređena sa EtOAc. pa je isfiltrirana kroz celit. Filtrat je bio koncentrovan pod vakuumom. Sirova materija je bila prečišćena sa FIPLC da bi se dobio 51 mg (5-bromo-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanamina. LCMS: ST 0.96 min, MH+ 226.90.
[0634] l-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamin.U rastvorterc. butilestra 5-bromo-3-bromometil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-karboksilne kiseline (100 me. 0.26 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je bio dodat dimetilamin hidrohlorid (25 mg. 0.31 mmol). Reakcija je bila zagrevana na 80 °C tokom lh. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isfiltrirana kroz celit. Filtrat je bio koncentrovan da bi se dobio sirovi l-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetiImetanamin koji je bio upotrebljen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 0.28 min.; MH+ 354.90.
[0635] 2-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitril.U rastvorterc. butilestra 5-bromo-3-bromometil-pirazolo[3,4-b]piridin-l-karboksilne kiseline (100 mg, 0.26 mmol) u etanolu (5 mL) je bio dodat rastvor kalijum cijanida (18 mg, 0.28 mmol) u vodi (0.50 mL). Reakcija je bio mešana na 50 °C tokom 8h. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je bila izdvojena, a zatim je osušena i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobilo 26mg 2-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitrila. LCMS: ST 0.92 min.: MH+ 236.80; 'H NMR
(400 MHz, DMSO-*)6:ppm 13.94 (br. s., 1 H) 8.63 (dd, J=I 1.67, 2.13 Hz. 2 H) 4.40 (s, 2
H).
[0636]2-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetonitriI.Smeša 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-bJpiridin-3-ilamina (1.0 g, 4.7 mmol), t-butil estra (2-okso-euT)karbaminske kiseline (1.12 g, 7.0 mmol) i sirćetne kiseline (0.27 mL, 4.69 mmol) u 1,2-dihloroetanu (20 mL) je bila mešana na st tokom lh. Zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (2.0 g. 9.4 mmol). Reakcija je onda mešana na st preko noći. Reakcija je bila ugašena sa vodom (1 mL), pa je mešana na st tokom 30 min., te je razređena sa DCM, isprana sa zas. NaHC03. Organski sloj je bio izdvojen, pa je osušen (MgSOa), i koncentrovan. Sirova materija je bila preči šćena sa 1SCO (EtOAc/heksan gradijent) da bi se dobio 2-(5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-lljacetonitril (0.74 g). LCMS: ST 1.28 min.; MH+ 355.80: *H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6 ppm 12.15 - 12.34 (m, 1 H) 8.40 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.85 (br. s., 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 3.18 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 1.37 (s, 9H).
[0637] Primer 59:Sinteza 2-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-N-(5-fluoro piridin-2-il)-5-(trifluorometil)nikotinamida:
[0638] Sinteza 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3»2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluoro
metil) nikotinske kiseline.U smešu 2-hloro-5-trifluorometil-nikotinske kiseline (0.5 g, 2.0 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamin hidrohlorida (0.60 g, 2.2 mmol) u dimetil sulfoksidu (5.0 mL) je bio dodat N,N-diizopropiietilamin (1.2 mL, 6.6 mmol). Reakcija je bio mešana na 80 °C tokom 2h. Reakcija je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline. Organski sloj je onda izdvojen, a zatim je osušen i koncentrovan. Formirani talog je bio isfiltriran i ispran je sa heksanima da bi se dobila 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluoro metil) nikotinska kiselina (0.46 g). MH+ 422.90; malo deo je bio prečišćen sa HPLC da bi se odredilo sledeće: 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 13.71 (br. s., 1 H) 8.97 (t, J=5.90
Hz, 1 H) 8.56 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.26 Hz. 1 H) 7.62 (d. J=8.03 Hz. 2 H) 7.33 (d. J=8.03 Hz, 2 H) 4.78 (d, J=6.02 Hz. 2 H) 1.28 (s, 12 H).
[0639] Sinteza N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetramctil-l,3,2-dioksaborolan-2-
il)benzilamino)-5-(trifluorometil)nikotinamida.Rastvor 2-[4-(4,4.5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-5-trifluorornetil-nikotinske kiseline (100 mg, 0.24 mmol), N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfata (0.14 g, 0.38 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.12 mL, 0.71 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je bio mešan na st tokom 15 min. Onda je dodat 5-fluoro-piirdin-2-ilamin (53 mg, 0.47 mmol), i reakcija je zatim bila mešana na 45 °C preko noći. Razređena je sa EtOAc, pa je isprana slanim rastvorom, a onda vodom (3x). Organski sloj je onda izdvojen, osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila korišćena direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja (119 mg). LCMS: ST 2.00 min.; MH+ 516.90; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 11.25 (s. 1 H) 8.87 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 8.37 - 8.57 (m, 3 H) 8.11 (dd. J=9.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.80 (td. J=8.66, 3.01 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 7.34 (d, J-8.03 Hz, 2 H) 4.74 (d, .1=5.77 Hz, 2 H) 1.28 (s, 12H);19F NMR (376 MHz, DMSO-*) 5 ppm -59.16 (s. 3 F) -132.49 (s. 1 F).
[0640] Sinteza 2-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)benzilamino)-N-(5-fluoro
piridin-2-il)-5-(trifluorometil)nikotinamida.Rastvor N-(5-fluoro-piridin-2-il)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-5-trinuorometil-nikotinamida (100 mg, 0.2 mmol) i 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-3-ilamina (49 mg, 0.23 mmol) u 1,4-dioksanu (3.0 mL) je bio degaziran tokom 10 min, pa su dodati bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (13 mg, 0.019 mmol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.5 mL, 0.58 mmol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom (5x). Organska faza je bila izdvojena, a zatim je osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa FIPLC da bi se dobio 2-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-N-(5-fluoro piridin-2-tl)-5-(trifluorometil)nikotinamid (42 mg). MH+ 522.90:<l>H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 11.26 (s, 1 H) 8.90 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.34 - 8.58 (m, 4 H) 8.12 (dd, J=9.16, 4.14 Hz, 1 H) 7.81 (td. J=8.72. 3.14 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.03 Hz. 2 H) 7.47 (d, .1=8.03 Hz, 2 H) 4.77 (d, J=5.77 Hz, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-*) 5 ppm -62.99 (s, 3 F) - 78.50 (TFA, s, 4 F) -136.34 (s. 1 F).
Primer 60: Sinteza (S)-3-((4-(3-amino-lH-pirazolo(3,4-b|piridin-5-
il)cikloheksil)metilamino)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-karboksamida:
[0641]
[0642] Sintezaterc.butil(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-enil)
metilkarbamata.1.0 M litijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu (9.2 mL, 9.24 mmol) i 5 ml suvog THF su bili ohlađeni na -78 °C. Zatim je bio ukapan rastvorterc. butilestra (4-okso-cikloheksilmetil)-karbaminske kiseline (1.0 g, 4.4 mmol) u suvom THF (10 ml). Reakciona smeša je bila mešana pod argonom na -78 °C tokom 1.5h. N-fenilbis(trifluorometan-sulfonirnid) (1.57 g, 4.4 mmol) u suvom THF (10 ml) je polako dodavan na -78 °C, i reakciona smeša je bila mešana od -78 do 5 °C tokom 3h. Reakciona smeša je bila ugašena sa 2M vod. NH4CI. pa je ekstrahovana je sa etrom. te je isprana sa vod. NaHCOj, i slanim rastvorom. Organska faza je bila izdvojena, osušena (MgS04) i koncentrovana da bi se dobio triflatni međuproizvod u obliku svetio žutog ulja, koje je onda bilo rastvoreno u dimetil sulfoksidu (10 mL). U ovo je bio dodat bis(pinakolato)dibor (1.12 g. 4.4 mmol). Reakcioni rastvor je onda degaziran sa argon. [1,1-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (1:1) (0.36 g, 0.44 mmol), l,r-bis(difenilfosfino)-ferocen (0.24 g, 0.44 mmol) i kalijum acetat (1.73 g, 17.6 mmol) su zatim bili dodati. Reakcija je onda zagrevana na 80 °C preko noći. Kada je ohlađena, reakciona smeša je bila isfiltrirana kroz jastuče od silika gela, pa je isprana sa još EtOAc. Filtrat je bio ispran sa slanim rastvorom, a onda sa vodom, te je osušen i koncentrovan. Sirova materija je onda stavljena na malu silika gel kolonu, pa je eluirana sa 25/75 EtOAc/heksanima, i zatim je koncentrovana. Sirova materija je onda bila prečišćena sa HPLC da bi se dobioterc.butil(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)cikloheks-3-enil) metilkarbamat u obliku svetio žutog ulja (0.66 g). LCMS: ST 1.94 min; MH+ 238.00 (Proizvod-Boc) i 360.00 (P+Na). 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 ppm 6.76 - 6.88 (m. 1 H) 6.40 (br. s., 1 H) 2.82 (t, J=6.02 Hz, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 1.63 (d, J=4.77 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H) 1.18 (s, 13 H).
[0643]Sintezaterc. butil(4-(3-amino-lH-pirazolo(3,4-b]piridin-5-il)cikloheks-3-enil) metilkarbamata.Smeša 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (140 mg, 0.68mmol), terc.butilestra [4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)-cikloheks-3-enilmetilj-karbaminske kiseline (200 mg, 0.59 mmol) i 1,4-dioksana (4.0 mL) bila je degazirana tokom 10 min. Onda su dodati tetrakis(trifenilfosrin)paladijum(0) (69 mg, 0.06 mmol) i rastvor kalijum fosfata (504 mg, 2.4 mmol) u vodi (1.0 mL). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120°C tokom 30 min. Reakciona smeša je bila razblažena sa EtOAc. isprana sa vodom (2x). Organska faza je bila izdvojena, osušena, i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio/ere.butil(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)cikloheks-3-enil) metilkarbamat (76 mg). LCMS: ST 1.15 min.; MH+344.00.
[0644] Sintezatercbutil(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)cikJoheksil)metil
karbamata. Smešaterc.butilestra [4-(3-amino-lH-pirazolo[3.4-b]piridin-5-il)-cikloheks-3-enilmetilj-karbaminske kiseline (70 mg, 0.2 mmol) i platina dioksida (5 mg, 0.02 mmol) u metanolu (5 mL) je bila degazirana sa argonom, a zatim ponovo dopunjena sa vodonikom (3x). Reakcija je bila mešana na st pod balonom sa vodonikom preko noći. Čvrsta materija je onda isfiltrirana. Filtrat je bio koncentrovan. Siroviterc.butil(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)cikloheksil)metil karbamat (45 mg) je bio korišćen u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.07 min. (I0_90_2m metod); MH+ 246.00 (P-Boc).
[0645] Sinteza 5-(4-(aminometil)cikloheksil)-lH-pirazolo[3,4-b|piridin-3-amina.Smešaterc. butilestra [4-(3-amino-1 H-<p>irazolo<i>3.4-b]piridin-5-il)-cikloheksilmeti)]-karbaminske kiseline (45 mg, 0.13 mmol), metilen hlorida (2.0 mL, 0.031 mol) i trifluorosirćetne kiseline (0.2 mL, 2.0 mmol) je bila mešana na st tokom lh. Reakcija je bila neutralizovana sa 2M NH3u metanolu, a rastvarač je onda bio odstranjen. Sirova materija (30 mg) je bila korišćena u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.45 min; MH+246.00.
[0646] Sinteza (S)-3-((4-(3-amino-lH-pirazoIo|3,4-b[piridin-5-
il)cik]oheksil)metilamino)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofenil)etil)pirazin-2-
karboksamida.U rastvor 5-(4-aminometil-cikloheksil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-i!amina (30 mg, 0.1 mmol) i [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 6-cijano-3-fluoro-pirazin-2-karboksilne kiseline (87 mg, 0.28 mmol) u dimetil sulfoksidu (1.0 mL) je bio dodat N,N-diizopropiletilamin (0.055 g, 0.43 mmol). Postoje mešana na st tokom lh, reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa slanim rastvorom, a onda sa vodom. Organska faza je bila izdvojena, osušena i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa F1PLC da bi se dobio (S)-3-((4-(3-amino-lH-pirazolo[3.4-b]piridin-5-il)cikloheksil)metilamino)-6-cijano-N-(l-(3,4-dilfuorofenil)etil)pirazin-2-karboksamid (15 mg). LCMS: ST 1.29 min.; MH+ 532.00; ). 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 11.59 - 12.25 (m. 1 H) 9.39 - 9.57 (m, 1 H) 9.31 (dd, J=8.28, 3.51 Hz, 1 H) 8.73 (s. 1 H) 8.29 (dd, J=14.81, 1.51 Hz. 1 H) 7.90 - 8.08 (m, 1 H) 7.45 - 7.57 (m. 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 1 H) 7.27 (br. s.. 1 H) 5.03 - 5.21 (m, 1 H) 3.61 (dd,
J=16.56; 7.53 Hz, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 1 H) 2.05 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.93 (m, 8 H) 1.36 - 1.55 (ni, 5H);<l9>FNMR(376 MHz, DMSO-*) d ppm "139.01 -'138.71 (m, 1 F), "141.60 - "141.30 (m, l F).
Primer 61: (S)-2-(((l-(5-aminopirazin-2-il)piperidin-4-il)metil)amino)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid:
[0647]
[0648]Čvrsta smeša 5-bromo-pirazin-2-ilamin (0.25 g, 1.4 mmol),terc.butilestra piperidin-4-ilmetil-karbaminske kiseline (0.46 g, 2.2 mmol), bakar(I) jodida (0.0055 g, 0.029 mmol), cezijum karbonata (0.94 g, 2.9 mmol) je bila degazirana i isprana sa azotom uz magnetno mešanje. Njoj je bio dodat N,N-dimetilformamid (2 mL, 20 mmol) ubrizgavanjem, a ovo je bilo praćeno sa 2-izobutiril-cikloheksanonom (0.048 g, 0.29 mmol). Zagrevana je na 90 °C tokom noći i LC-MS je pokazala da više nije bilo početnog materijala i preovlađujuće formiranje željenog proizvoda (0.81 min, ES+/308.20). Ohlađena je do sobne temperature i onda je prerađena sa EtOAc i vodom. Osušena je preko MgS04i zatim je prečišćena na koloni sa silika gelom sa 0-100%EtOAcu DCM da bi se dobio željeni proizvod u obliku svetio smeđeg sirupa, (napomena: pojava početnog materijala na koloni sa silika gelom može biti usled njegove ograničene rastvorljivosti u reakcionoj smeši, a LC-MS na supernatantu nije prikupio preostali čvrsti početni materijal). 'H NMR (400 MHz, CDClj) 6 ppm 1.25 - 1.35 (m, 2 H) 1.43 (s, 9 H) 1.61 (d, J= 18.32 Hz. 1 H) 1.77 (d, J= 14.05 Hz, 2 H) 2.70 (td, .1=12.30, 2.51 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.99 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 4.05 - 4.15 (m, 2 H) 4.73 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, J=8.03. 1.51 Hz, 2 H) 7.80 - 8.08 (m, 1 H).
[0649]Rastvorterc.butilestra [l-(5-amino-pirazin-2-il)-piperidin-4-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.10 g, 0.00032 mol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL, 0.02 mol) i metilen hloridu (0.9 mL, 0.01 mol) je bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 30min i onda je LC-MS pokazala daje reakcija završena (0.12min, ES+/20.8.0). Koncentrovana je da bi se dobio sirovi proizvod u obliku TFA soli bez daljih prečišćavanja.
[0650]U rastvor TFA soli 5-(4-aminometil-piperidin-l-il)-pirimidin-2-ilamina (50.0 mg, 0.000241 mol) u dimetil sulfoksidu (0.6 mL, 0.009 mol) je bio dodat N.N-diizopropiletilamin
(0.126 mL, 0.000724 mol), što je bilo praćeno sa 5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamidom (69.3 mg, 0.000241 mol). Reakcija je bila zagrevana na 90 °C tokom 30min. LC-MS je pokazala daje reakcija bila završena (1.24min, ES+/475.2). Ohlađena je do sobne temperature i prerađena je sa EtOAc i vodom, pa je osušena preko MgS04. Prečišćena je na koloni sa silika gelom sa 0-100%EtOAc u DCM da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste materije. (4mg, 3%). MS: ES+/475.2. 'H NMR (400 MHz. CDCL) o ppm 1.31 - 1.49 (m, 2 H) 1.60 (d. J=6.78 Hz, 3 H) 1.86 (d..1=12.30 Hz. 3 H) 2.73 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 3.33 - 3.56 (m, 2 H) 3.98 - 4.07 (m, 4 H) 5.12 - 5.27 (m, 1 H) 6.61 (d, .1=7.53 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.91, 5.65 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.62 - 7.73 (m, 1 H) 7.89 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.43 (s. 1 H) 8.88 - 9.09 (m, 1 H) 9.00 (t, J=1.00 Hz, 1 H) 9.25 - 9.26 (m, 1 H).
Primer62: Sinteza(S)-6-cijano-N-(l-(3,4-dilfuorofenil)etil)-3-(4-(3-(dimetilamino)-lH-pirazolo[3,4-b)piridin-5-il)benziIamino)pirazin-2-karboksamida:
[0651|
[0652] Sinteza 5-bromo-N,N-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina.I smešu 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamina (200 mg, 0.9 mmol) i formaldchida (2.0 mL, 27 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL, 180 mmol) je bio dodat rastvor natrijum cijanoborohidrida (195 mg, 3.10 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL). Smeša je onda bila mešana na 0 °C preko noći. Ugašena je sa vodom, pa je ekstrahovana sa EtOAc. isprana sa vodom (2x), slanim rastvorom, a onda sa zasićenim NaHCOj. Organska faza je bila osušena preko MgS04, te je isfiltrirana, i koncentrovana. Sirova materija (153 mg, čistoća ~60%) je bila korišćena direktno u sledećem koraku bez daljih prečišćavanja. LCMS: ST 1.09 min., MH+ 241.5.
[0653]Rastvor [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 6-cijano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-pirazin-2-karboksilne kiseline (181 mg. 0.348 mmol) i (5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-dimetil-amina (140 mg, 0.29 mmol) u 1.4-dioksanu (2 mL) je bio degaziran tokom 10 min, pa su dodati bis(tricikloheksilfosfin)-paladijum (0) (19.4 mg, 0.029 mmol) i zasićeni vodeni rastvor NaHCOiu vodi (0.73 mL, 0.87 mmol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom (5x). Organska faza je bila izdvojena, a zatim je osušena (MgS04), i koncentrovana. Sirova materija je onda bila prečišćena sa HPLC da bi se dobio željeni proizvod 37 mg. LCMS: ST 1.82 min.; MH" 554.2: 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 12.45 (s, 1 H) 9.75 (t, .1=5.90 Hz, 1 H) 9.33 (d. J=8.28 Hz. 1 H) 8.75 (s. 1 H) 8.66 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.40 (d. J=1.76 Hz, 1 H) 7.69 (d. J=8.03 Hz, 2 H) 7.52 (ddd. J=11.92. 7.91, 2.01 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 5.12 (kvin, J=7.22 Hz, 1 H) 4.62 - 4.84 (m, 2 H) 3.05 (s. 6 H) 1.52 (d, J=7.03 Hz, 3 H):19FNMR (376 MHz, DMSO-*) 8 pprnl 38.99 - 138.73 (m, 1 F), "141.59 --141.31 (m, 1 F).
Primer 63: 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil|-2-{[5-(lH-pirazolo|3,4-b]piridin-5-il)-pirazin-2-ilmetiI|-amino}-nikotinamid:
10654]
[0655] 5-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazin-2-karbonitril:rastvor 5-bromo-pirazin-2-karbonitrila (0.078 g, 0.00042 mol) i 5-(4,4.5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (102 mg, 0.000416 mol) u 1,4-dioksanu (1.70 mL) je bio degaziran sa argonom tokom 5 min. Zatim je dodat bis(tricikloheksilfosfin)-paladijum (0) (22 mg. 0.000033 mol), Što je bilo praćeno sa 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.90 mL, 0.0011 mol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom. te je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Organske materije su bile osušene preko natrijum sulfata, pa su isfiltrirane i uparene. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-10% metanola u metilen hloridu kao eluenta. Izolovano je 23 mg (25%) proizvoda (Rf=0.46 u 10% metanolu u metilen hloridu). ESI-MS (M+H<+>): 222.92.
[0656] 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etU|-2-{[5-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazin-2-ilmetil]-amino}-nikotinamid.Rejni nikl katalizator (približno 50 mg) je bio ispran 5X sa metanolom. Bio je dodat rastvor 5-(lH-pirazolo[3.4-b]piridin-5-il)-pirazin-2-karbonitrila (0.0144 g, 0.0648 mmol) u 2.0M amonijaka u metanolu (2.0 mL. 4.0 mmol). Reakcija je nakratko vakuumirana, a zatim je bila mešana pod vodonikom (balon) tokom 90min. Smeša je bila razređena sa metanolom, a zatim je isfiltrirana kroz PTFE filter. Filter je onda ispran sa ACN, a zatim sa ACN-MeOH, i filtrat je bio koncentrovan u vakuumu. Uzorak je bio razređen sa metanolom i uparen (ponovljeno). Ostatak je stavljen u dimetil sulfoksid (1.0 mL) i dodati su N.N-diizopropiletilamin (57 uL, 0.33 mmol), i 5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid (22 mg, 0.076 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. Reakcija je bila razređena u etil acetatu, pa je isprana sa vodom, a zatim je isprana sa zasićenim natrijum hloridom, osušena sa natrijum sulfatom, isfiltrirana je i uparena. Ostatak je bio prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo 1.4 mg proizvoda, u obliku TFA soli (3.6%). ESI-MS (M+H<+>): 493.90; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 13.84 (br. s., IH), 9.61 (t, J = 5.40 Hz, IH), 9.28 (s. IH), 9.24 (d, J = 1.76 Hz, IH), 9.01 (d, J = 7.28 Hz, IH), 8.92 (d, J = 1.76 Hz, IH), 8.68 (s, IH), 8.57 (d. J = 1.76 Hz, IH), 8.51 (d, J = 1.76 Hz, IH), 8.26 (s, IH). 7.44 (dd, J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 5.13 (kvin, J = 6.96 Hz, IH). 4.88 (d, J = 5.27 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 0.2 TFA po molekulu.
[0657] Primer 64je bio sintetizovan na isti način saPrimerom 63.
Primer 65: 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fIuoro-fenil)-etil]-2-{[6-(lH-pirazolo[3,4-b[piridin-5-il)-piridin-3-ilm etil] -amino }-nikotinamid:
[0658]
[0659] 2-[(6-hloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil[-
nikotinamid.LI mešani rastvor 5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamida (0.400 g, 0.00139 mol) u dimetil sulfoksidu (8.5 mL) je bio dodat (6-hloro-piridin-3-il)-metilamin (401 mg, 0.00281 mol), stoje bilo praćeno sa N,N-diizopropiletilaminom (1.3 mL,
0.0075 mol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa vodom, a zatim je isprana sa zasićenim natrijum hloridom, pa je osušena sa natrijum sulfatom, isfiltrirana je i uparena. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-50% etil acetata u heksanima kao eluenta. Izolovano je 492 mg (86%) proizvoda (R|=0.79 u 1:1 heksani/etil acetat). ESI-MS (M+H<+>): 409.90.
{06601 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etill-2-{16-(lH-pirazolo[3,4-blpiridin-5-il)-piridin-3-ilmetil]-amino}-nikotinamid.Rastvor i 5-(4,4,5,5-tetrametil-l .3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (43 mg, 0.00018 mol) u 1,4-dioksanu (1.00 mL) je bio degaziran sa argonom tokom 5 min. Zatim je dodat bis(uicikloheksilfosfin)paladijurn (0) (7 mg, 0.00001 mol), što je bilo praćeno sa 1.2 M zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata u vodi (0.305 mL). Posuda je bila vakuumirana i mešana pod Ar. Reakcija je hermetički zatvorena, pa je mešana i bila je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim NaHC03 (+dodat je zasićeni NaCl da se smanji emulzija) a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Svako ispiranje vodom je ekstrahovano sa metilen hloridom, a organske materije su bile sjedinjene. Organske materije su zatim uparene. Ostatak je stavljen u DMSO, pa je isfiltriran i prečišćen sa preparativnom HPLC. Izolovano je 45 mg (60%) proizvoda u obliku TFA soli. ESI-MS(M+H<+>): 492.90. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 9.38 (t, J = 5.90 Hz, IH), 9.20 (d, J = 2.01 Hz, IH), 9.00 (d, J = 7.53 Hz, IH), 8.82 (d, J = 1.76 Hz, IH), 8.65 (d, J = 1.26 Hz, IH), 8.58 (d, J = 1.76 Hz, IH), 8.47 (d, .1 = 2.01 Hz, IH), 8.23 (s. IH), 8.02 (d. J = 8.03 Hz. IH), 7.85 (dd, J = 1.76. 8.28 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 5.65. 8.41 Hz, 2H). 7.14 (t, J = 8.78 Hz. 2H), 5.10 (kvin, J = 6.96 Hz, IH), 4.66 - 4.81 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 0.9 TFA po molekulu.
Primer 66: 2-{[6-(3-amino-lH-pirazolo|3,4-b|piridin-5-il)-piridin-3-ilmetill-amino}-5-
cij ano-N-[(S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil|-nikotinam id:
|0661]
[0662]5-bromo-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamin (0.500 g, 2.35 mmol) i di-rerc.butildikarbonat (0.598 g, 2.74 mmol) su bili mešani u piridinu (10.0 mL). U mešanu smešu je bio dodat 4-dimetilaminopiridin (26 mg, 0.21 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi. Posle 3h, reakcija je bila uparena do suvog. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-100% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobio proizvod (Rf=0.27 u 1:1 heksani/etil acetat) sa prinosom od 328 mg (45%). ESI-MS(M-Boc+H): 212.90/214.80.
[0663] 3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilborna kiselina.U bočicu su bil dodatiterc.butilestar (5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-karbaminske kiseline (0.212 g, 0.677 mmol) i bis(pinakolato)dibor (0.216 g, 0.850 mmol) i kalijum acetat (0.277 g. 2.82 mmol) i [l,r-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (53 mg, 0.065 mmol) i 1,2-dimetoksietan (2.58 mL) i N.N-dimetilformamid (1.29 mL). Reakciona smeša je bila vakuumirana, a zatim prečišćena sa Ar (X5). Reakcija je hermetički zatvorena pod Ar i izložena je mikrotalasnom zračenju na 110°C tokom približno 2h (u 30 min intervalima). Reakcija je bila razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, a zatim je isprana sa zasićenim natrijum hloridom. pa je osušena sa natrijum sulfatom, isfiltrirana je i uparena. Ostatak je bio korišćen bez intervencije u sledećoj reakciji. ESI-MS(M+H<+>): 179.00.
[0664] Primeri 67-68su bili sintetizovani na isti način saPrimerom 66.
Primer 69: Sinteza 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{[2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil|-amino}-nikotinamida:
[0665]
[0666]terc. butilestar(2-hloro-pirimidin-5-ilmetil)-karbaminskekiseline.(2-hloropirimidin-5-il)metanamin hidrohloridna so (0.501 g, 2.78 mmol) i di-Zerc.butildikarbonat (0.675 g, 3.09 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (38 mg, 0.31 mmol) su bili mešani u metilen hloridu (12.0 mL). U ovo je bio dodat trietilamin (1940 pL, 13.9 mmol) i reakcija je bila onda mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Reakcija je bila razređena sa DMF da bi se poboljšala solubilizacija i onda je bio dodat silika gel. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-50% metanola u metilen hloridu kao eluentu. Izolovano je 212 mg (31%). ESI-MS(M+FT ): 243.9.
[0667J [2-(lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil|-karbaminska
kiselina. Rastvorterc.butilestra hloro-pirimidin-5-ilmetil)-karbaminske kiseline (0.212 g. 0.000870 mol) i 5-(4.4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-lH-pirazolo[3.4-b]piridina (236 mg, 0.000961 mol) u 1,4-dioksanu (3.5 mL, 0.045 mol) je bio degaziran sa argonom tokom 5 min. Zatim je dodat bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (60.0 mg, 0.0000899 mol), što je bilo praćeno sa 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (2.00 mL, 0.00240 mol). Posuda je bila ponovo degazirana i onda hermetički zatvorena pod Ar. Reakcija je bila mešana i bila je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom, a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Organske materije su bile osušene preko natrijum sulfata, te su isfiltrirane i uparene. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-100% etil acetata u heksanima kao eluenta. Izolovano je 177 mg (62%) proizvoda (Ri=0.45 u etil acetatu). ESI-MS(M+H<+>): 327.00.
[0668] 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-feniI)-etil|-2-{[2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil]-amino}-nikotinamid.U suspenzijuterc.butilestra 2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirimidin-5-ilmetil]-karbaminske kiseline (0.078 g, 0.24 mmol) u metilen hloridu (1.0 mL) je bila dodata trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL ). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Smeša je bila uparena pod pritiskom. Ostatak je stavljen u DCM i uparen je. Ovo je ponovljeno 2X. Ostatak je stavljen u dimetil sulfoksid (2.0 mL) i dodati su N,N-diizopropiletilamin (176 uL. 1.01 mmol) i 5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-i-(4-fluoro-feniI)-etil]-nikotinamid (53 mg, 0.18 mmol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. U reakciju je bila dodata trifluorosirćetna kiselina (150 uL, 1.9 mmol) i reakciona smeša je bila prečišćena sa preparativnom HPLC. Frakcije su bile sjedinjene, a rastvarač je bio uparen. Ostatak je dalje bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-100% etil acetata u heksanima da bi se dobio proizvod sa 46.7 mg prinosa (51%). ESI-MS(M+H<+>): 493.90. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 13.84 (br. s., IH), 9.46 (d. J = 1.51 Hz, IH), 9.38 (t, J = 5.77 Hz. IH), 9.10 (d, J =1.51 Hz. IH). 8.99 (d. J = 7.28 Hz. IH), 8.86 (s, 2H), 8.59 (d, J = 1.51 Hz, IH), 8.46 (d, J = 1.76 Hz, IH), 8.27 (s. IH), 7.42 (dd. J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.10 (kvin, J = 6.90 Hz, III), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 1.46 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 0.3 TFA po molekulu.
Primer 70: Sinteza 2-{4-[5-amino-6-(3-amino-propil)-pirazin-2-il)-benziiamino}-5-cij ano-N-[(S)- l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinam ida:
[0669]
[0670] Terc-butil estar [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-prop-2-inill-karbaminske
kiseline.3,5-dibromopirazin-2-amin (1.002 g, 3.962 mmol) i t-butil estar prop-2-inil-karbaminske kiseline (0.743 g, 4.79 mmol) i bakar(I) jodid (0.099 g, 0.52 mmol) su bili rastvoreni u N,N-dimetilformamidu (14 mL) i trietilaminu (5.6 mL. 40 mmol). Reakcija je vakuumirana i dopunjena sa Ar. Ovo je ponovljeno 5X. Bio je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.250 g, 0.216 mmol) i reakcija je onda hermetički zatvorena i bila je zatim mešana pod Ar, pa je bila zagrevana na 120 °C tokom 15 minuta (mikrotalasi). Reakcija je bila razređena sa DMF i isfiltrirana je. Rastvarač je bio uparen do suvog. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-10% metanola u metilen hloridu kao eluenta (Rf=0.19 u 5% metanol/metilen hlorid). Izolovano je 717 mg (55%) proizvoda. ESI-MS(M+H<+>): 326.90.3
[0671] Terc-butil estar [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-propil]-karbaminske
kiseline.Terc-butil estar [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-prop-2-inil]-karbaminske kiseline (0.107 g, 0.327 mmol) je bio rastvoren u etanolu (2.0 mL) i reakciona posuda je bila
vakuumirana, a onda je zamenjena sa azotom. Bila je dodata platina dioksid (5mg. procenjeno) i reakciona posuda je bila vakuumirana, a onda zamenjena sa vodonikom. Reakcija je bila mešana pod balonom sa vodonikom pod pritiskom na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je bio isfiltrirana kroz PTFE filter sa ubrizgavanjem i uparena je da bi se dobio proizvod sa 118 mg prinosa (>100%. sirov). ESI-MS(M+H<+>): 332.90.
[0672] Terc-butil estar 3-{3-amino-6-[4-({5-cijano-3-[(S)-l-(4-lfuoro-fenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}-propil)-karbaminske kiseline. Rastvor 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-tenil>etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l .3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamida (163.2 mg, 0.0003261 mol) iterc. butilestra [3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-propil]-karbaminske kiseline (0.108 g, 0.000326 mol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) je bio degaziran tokom 10 min, bili su dodati bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (22 mg. 0.000033 mol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.80 mL. 0.00096 mol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 10 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa vodom, a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Organska faza je bila osušena preko natrijum sulfata, te je isfiltrirana i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-10% metanola u metilen hloridu kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod sa 56 mg (27%) prinosa. ESI-MS(M+H<+>): 625.00.
[0673] 2-{4-[5-amino-6-(3-amino-propil)-pirazin-2-il|-benzilamino}-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid. Terc-butil estar (3-{3-amino-6-[4-((5-cijano-3-[(S)-l-(4-fluorofenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil[-pirazin-2-il}-propil)-karbaminske kiseline (0.056 g, 0.090 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (1.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1.0 mL) i bio je onda mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je bio uparen, a zatim je ostatak bio prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod sa 28 mg prinosa u obliku TFA soli. ESI-MS(M+H<+>): 525.00);<T>I NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 9.32 (t, J = 5.52 Hz, IH). 9.00 (d, J = 7.28 Hz. IH). 8.57 (s. IH). 8.48 (s, IH). 8.38 (s, IH), 7.87 (d, J =- 7.78 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 5.08 (kvin, J = 6.78 Hz. IH), 4.68 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.01 (kvin, J = 7.22 Hz, 2H), 1.46 (d. J = 6.78 Hz, 3H). 1.6 TFA po molekulu.
[0674] Primeri 71-95 su bili sintetizovani na isti način sa Primerom 70, korišćenjem odgovarajućeg alkina i boratnog estra. Korak deprotekcije (poslednji) je izostavljen kada proizvod Suzukijevog kuplovanja nije bio tBu karbamat.
[0675] Primeri 96-157 su bili sintetizovani na isti način sa Primerom 41.
Primer 158: Sinteza (S)-2-(4-(5-amino-6-(3-(dimetilamino)propil)pirazin-2-
il)benzilamino)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil) nikotinamida:
[0676]
[0677]Terc-butil estar [3-(3-amino-6-brorno-pirazin-2-il)-propir|-karbaminsk:e kiseline (100 mg, 0.302 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (1.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (1.0 mL) i bio je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je bila uparena do suvog (azeotropirani 3X metilen hlorid) i bila je onda rastvorena u metanolu (2.00 mL) i sirćetnoj kiselini (0.200 mL), pa je bio dodat paraformaldehid (27 mg, 0.90 mmol), što je bilo praćeno natrijum cijanoborohidridom (101 mg, 1.61 mmol) i reakcija je bila zatim mešana na sobnoj temperaturi. Posle 4d, rastvarač je bio uparen, a ostatak je stavljen u etil acetat, te je zatim ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, a onda je ispran sa zasićenim natrijum hloridom, pa je osušen sa natrijum sulfatom, isfiltriran je i uparen. Ostatak je bio rastvoren zajedno sa 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilaminoj-nikotinamidom (141 mg, 0.000282 mol) u 1,4-dioksanu (1.5 mL). Reakcija je bila degazirana vakuumiranjem, a onda zamenom sa Ar. (X5). Dodati su bis(tricikIoheksilfosfin)paladijum (0) (28 mg, 0.000042 mol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.60 mL, 0.00073 mol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 10 min. Reakciona smeša je bila uparena, a onda je stavljena u DMSO, pa je isfiltrirana i prečišćena sa preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod sa 49 mg prinosa u obliku bis-TFA soli (25%). ESI-MS(M^-H<+>): 553.00; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 9.43 (br. s., IH), 9.33 (t, .1 = 5.77 Hz, IH), 9.01 (d, J = 7.28 Hz, IH), 8.58 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.49 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.39 (s, IH), 7.88 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 5.65, 8.41 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.09 (kvin, J = 7.03 Hz, IH), 4.69 (d, J = 5.52 Hz. 2H), 3.10-3.21 (m. 2H), 2.81 (d, .1 = 4.77 Hz, 6H), 2.70 (t, J = 7.03 Hz, 2H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 1.46 (d, .1 = 7.03 Hz, 3H). 2.2 TFA po molekulu.
Primer 159: Sinteza 2-{4-[5-amino-6-((R)-pirolidin-3-iloksi)-pirazin-2-il]-benzilamino}-N-(4-fluoro-feniI)-5-trilfuorometil-nikotinamida:
[0678)
[0679] Terc-butil estar (R)-3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-iloksi)-pirolidin-l-karboksilne kiseline.Natrijum hidrid/mineralno ulje (60:40. natrijum hidrid: mineralno ulje, 0.105 g, 2.62 mmol) su bili isprani 2X sa heksanima. a onda su stavljeni u tetrahidrofuran (2.0 mL). U ovo je bio dodatterc.butilestar (R)-3-hidroksi-piroliđin-l-karboksilne kiseline (0.350 g, 1.87 mmol). Reakciona smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta, a u tom trenutku je reakcija postala gel. Bio je dodat rastvor 3,5-dibromopirazin-2-amina (0.235 g, 0.929 mmol) u tetrahidrofuranu (2.0 mL) i reakciona smeša je bila zagrevana na 50 °C tokom 2.5 sata. Reakciona smeša je bila ohlađena do sobne temperature i bio joj je dodat zasićeni natrijum bikarbonat. Sve je onda ekstrahovano sa etil acetatom, pa je isprano sa zasićenim natrijum hloridom, te je osušeno sa natrijum sulfatom, isfiltrirano je i koncentrovano u vakuumu. Sirovi proizvod je bio prečišćen sa fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem 0-70% etil acetata u heksanima kao eluenta. Izolovano je (Rf=0.48 u 1:1 heksani/etil acetat) 160 mg (48%) proizvoda. ESI-MS(M+H+): 358.80.
Terc-butilestar (R)-3-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenilkarbamoil)-5-trifluorometil-piridin-2-iIamino]-metil}-fenil)-pirazin-2-i]oksi|-piroIidin-I-karboksilne kiseline.
[0680]Rastvor N-(4-tluorofenil)-2-(4-(4,4,5.5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)benzi]amino)-5-(trinuorometil)nikotinamida (87 mg, 0.00017 mol) iterc. butilestra (R)-3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-iloksi)-pirolidin-l-karboksilne kiseline (0.053 g, 0.00015 mol) u 1,4-dioksanu (1.00 mL) je bio degaziran uparavanjem i zamenom sa Ar (ponovljeno 5X). Dodati su bis(tricikloheksilfosfm)paladijum (0) (16 mg, 0.000024 mol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.35 mL, 0.00042 mol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 25 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa vodom, a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Organska faza je bila osušena preko natrijum sulfata, te je isfiltrirana i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-100%) etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod sa 55. mg (56%) prinosa (R|=0.28 u 1:1 heksani/etil acetat). 'H NMR (400 MHz. CDClo 8 8.77 (br. s., IH). 8.53 (s, IH). 8.02 (d. J = 10.54 Hz, IH), 7.92 (d. J = 1.76 Hz, IH), 7.74 - 7.86 (m, 3H), 7.49 - 7.57 (m. 2H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.53 Hz, 2H), 5.62 - 5.81 (m. IH), 4.90 - 5.05 (m, 2H). 4.80 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 3.43 - 3.80 (m, 4H), 2.26 (br. s., 2H), 1.49 (br. s.. 9H).
[0681] 2-{4-[5-amino-6-((R)-pirolidin-3-iloksi)-pirazin-2-il|-benzilamino}-N-(4-fluoro-
fenil)-5-trif1uorometiI-nikotinamid.Terc-butil estar (R)-3-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenilkarbamoil)-5-trifluorometil-piridin-2-ilamino]-metil}-fenil)-pirazin-2-iloksi]-piro]idin-l-karboksilne kiseline (0.055 g, 0.082 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (1.5 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.50 mL) i onda je bio mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Reakcija je bila uparena do suvog. Ostatak je bio prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod sa 27.5 mg prinosa (42%) u obliku bis-TFA soli. ESI-MS(M+H<+>): 568.52.'H NMR (400 MHz. DMSO-*) 8 10.52 (s. IH), 9.00 (br. s., 2H). 8.90 (t, J = 5.77 Hz, IH), 8.54 (s, IH), 8.40 (d, J = 1.76 Hz, IH). 8.12 (s. IH), 7.86 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 2H),
7.39 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.91 Hz, 2H), 5.71 (br. s., IH), 4.73 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.31 - 3.45 (m, 2H), 2.16 - 2.35 (m, 2H). 1.6 TFA po molekulu.
[0682] Primeri 160-173su bili sintetizovani na isti način saPrimerom 159.
Primer 174: Sinteza 2-[4-(4-amino-pirolo[2,l-f[[l,2,4]triazin-5-il)-benzilamino]-5-cijano-N- ](S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil[ -nikotinamida:
[0683]
[0684]Sinteza 5-bromo-pirolo[2.1-fJ[T,2,4]triazin-4-ilamina je opisana u WO2007056170A2. Sinteza 7-bromo-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-ilamina je opisana u WO2007056170A2.
[0685] 2-[4-(4-amino-pirolo[2,l-fl[l,2,4]triazin-5-il)-benzilamino|-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etiI]-nikotinamid.Rastvor 5-bromo-pirolo[2,l-f][l,2,4jtriazin-4-i!amina (0.0562 g, 0.264 mmol) i 5-cijano-N-[(S)-l-(4-lluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4.5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilaminol-nikotinamida (0.145 g, 0.290 mmol) u 1,4-dioksanu (4.00 mL) je bio degaziran pod argonom (5x). Dodati su bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (0.0194 g, 0.0290 mmol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.660 mL, 0.791 mmol). Smeša je bila degazirana pod argonom, a onda je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smešaje bila razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04. pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku bis-TFA soli. ESI-MS(M+H+): 507.2; 'H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.81 - 8.87 (m, IH), 8.47 - 8.49 (m, IH), 8.28 (d. J = 2.26 Hz, IH), 7.98 (s, IH), 7.90 (d, J = 2.76 Hz, IH), 7.50 (s, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 2H). 7.04 - 7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J = 2.76 Hz, IH), 5.14 - 5.23 (m, IH), 4.82 (s, 2H). 1.56 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 2 TFA po molekulu.
[0686] Primeri 175-181su bili sintetizovani na isti način sa Primerom174.
Primer 182: Sinteza 3-[4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b|pirazin-S-il)-benzilamino|-6-cijano-pirazin-2-karboksilne kiseline [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida:
[0687]
[0688] 3-amino-6-bromopirazin-2-karbonitril. Usmešu natrijum đjanida (7.7 g, 156 mmol, 1.0 ekv) i bakar (I) cijanida (14.0 g, 156 mmol, 1.0 ekv) u DMF (400 mL) je dodavan rastvor 3,5-dibromopirazin-2-amina (39.5 g, 156 mmol, 1.0 ekv) u DMF (100 mL) kroz levak za dodavanje na 120 °C tokom 20 minuta. Reakcija je bila zagrevana na 120 °C preko noći. Po završetku, reakcija je bila ohlađena do sobne temperature i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je bio razređen sa etil acetatom (2 L) i ispran je sa vodom (1 L). Organski sloj je bio izdvojen, pa je ispran sa zasićenim slanim rastvorom (500 mL), a zatim je osušen preko natrijum sulfata, isfiltriran je i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući sirovi proizvod je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (600 g silika gela), eluiranjem sa 10% etil acetatom u heptanu (4 L) i 20% etil acetatom u heptanu (8 L) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 g, 52% prinos). EI-MS(M-): 197.9; 'H NMR (300MHz. DMSO-*) 5 8.70 (s, IH), 8.39 (bs, 2H).
[0689] 6-bromo-3-hloropirazin-2-karbonitriI.U suspenziju 3-amino-6-bromopirazin-2-karbonitrila (13.0 g, 65.3 mmol, 1.0 ekv) u dihlorometanu (520 mL) je bio dodat LOM rastvora titanijum tetrahlorida u dihlorometanu (65.3 mL, 65.3 mmol, 1.0 ekv). Smeša je bila ohlađena do 0 °C i bio je dodat t-butil nitrit (20.2 g, 196 mmol, 3.1 ekv) na 0 °C. Posle dodavanja, reakcija je zagrejana do sobne temperature i ostavljena je uz mešanje na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Po završetku, reakciona smeša je bila ugašena sa vodom (200 mL). Organski sloj je bio izdvojen, pa je ispran sa zasićenim slanim rastvorom, te je osušen preko natrijum sulfata, pa je isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući sirovi proizvod je bio prečišćen na AnaLogix (SF40-115g) koloni. Korišćeni gradijenti za prečišćavanje su bili 5 minuta izokratski heptani, što je bilo praćeno sa 20 minutnim povećanjem na 15% etil acetata u heptanima. Čiste frakcije su bile sjedinjene, pa su koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.0 g. 85% prinos). ESI-MS(M+H<+>): 217.9; 'H NMR (300MHz, CDC13) 5 8.68 (s, III).
[0690] 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amin.U rastvor 6-bromo-3-hIoropirazin-2-karbonitrila (9.6 g, 43.9 mmol, 1.0 ekv) u etanolu (200 mL) je bio dodat hidrazin monohidrat (8.8 g, 176 mmol, 4.0 ekv) i reakcija je bila zagrevana na 80 °C preko noći. Po završetku, reakciona smeša je bila isfiltrirana, a filtrat je bio koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je bio razređen sa etil acetatom (500 mL), pa je osušen preko natrijum sulfata, isfiltriran je i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rezultujuća čvrsta materija je bila rastrljana sa MTBE (30 mL) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.5 g, 69% prinos). ESI-MS(M+H<+>): 213.9; IH NMR (300MHz,DMSO-d6) 6 12.66 (bs, IH), 8.54 (s, IH), 5.84 (bs, 2H).
[0691] 3-[4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il)-benzilamino]-6-cijano-pirazin-2-
karboksilne kiseline [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etiI]-amid.5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-ilamin (0.0699 g, 0.327 mmol) i [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amid 6-cijano-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilaminoj-pirazin-2-karboksilne kiseline (0.200 g, 0.385 mmol) su stavljeni u 1,4-dioksan (1.7 mL). Reakciona smeša je vakuumirana i zamenjena je sa Ar (5x). Bio je dodat kalijum fosfat monohidrat (0.165 g, 0.718 mmol) u vodi (0.42 mL, 23 mmol), i reakciona smeša je ponovo vakuumirana i zamenjena sa Ar (2x). Onda je dodat bis(tricikloheksilfosfin)paiadijum (0) (0.0160 g, 0.0239 mmol), i reakcija je hermetički zatvorena. Reakciona smeša je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena sa etil acetatom, isprana je sa vodom, a onda sa slanim rastvorom (2X). Organska faza je bila osušena preko natrijum sulfata, a onda je uparena do suvog. Ostatak je bio prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod u obliku žute čvrste materije (66.2 mg, 38.5% prinos). ESI-MS(M+H+): 526.9;<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 12.41 (s, IH), 9.77(t, J =5.90 Hz, IH), 9.31 - 9.36 (m, IH), 8.99 (s. IH), 8.74 (s, IH), 8.08 (d, ./= 8.28 Hz. 2H). 7.52(ddd, J= 2.13.7.91, 12.05 Hz, IH), 7.46 (d,./= 8.53 Hz, 2H). 7.33 - 7.42 (m, IH), 7.24 - 7.29 (m, IH), 5.09 - 5.17 (m, IH), 4.73 - 4.78 (m, 2H), 1.49 - 1.54 (m. 3H). Nema TFA po molekulu (parent).
[0692] Primeri 183-184su bili sintetizovani na isti način saPrimerom 182.
[0693] Primer 185: Sinteza 2-|4-(5-amino-6-pirolidin-3-ilmetil-pirazin-2-il)-benzilamino]-5-cijano-N-|(S)-l-(4-lfuoro-fenil)-etil]-nikotinamida. Ureakciji je bio rastvorenterc. butilestar 3-{3-amino-6-[4-({5-cijano-3-[(S)-I-(4-f1uoro-fenil)-etilkarbaiiioil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-i Imetil}-pirolidin-1 -karboksiIne kiseline (0.065 g. 0.10 mmol) u metilen hloridu (3.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.50 mL) i bio je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Reakcija je bila uparena do suvog. Ostatak je bio prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod sa prinosom od 33.3 mg (37%) u obliku tri-TFA soli. ESI-MS(M+H<+>): 551.00. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6 9.33 (t, J = 5.77 Hz, IH), 9.01 (d, J = 7.28 Hz, IH), 8.60 - 8.77 (m, 211), 8.58 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.49 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.39 (s, IH), 7.87 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 5.65, 8.66 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 5.09 (kvin, J = 7.03 Hz, IH), 4.69 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 3.44 - 3.57 (m, IH), 3.22 - 3.34 (m. IH), 3.08 - 3.21 (m, IH), 2.68 - 2.92 (m, 4H), 2.16 (dd, J = 5.65, 10.42 Hz. IH), 1.59 - 1.72 (m, IH), 1.46 (d. J = 7.03 Hz, 3H). 2.6 TFA po molekulu.
[0694] Primeri 186-187 su bili pripremljeninakonzistentan načinsaPrimerom 185.
Primer 188: Sinteza 2-{4-[5-amino-6-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-pirazin-2-il]-benzilamino}-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil[-nikotinamida:
[0695]
[0696] Terc- butil estar [(R)-l-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-karbaminske kiseline.U rastvorterc.butilestra (R)-piperidin-3-il-karbaminske kiseline (0.098 g, 0.49 mmol) u 1,4-dioksanu (0.50 mL) su bili dodati 3,5-dibromopirazin-2-amin (0.121 g, 0.478 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (100 uL, 0.574 mmol). Smeša je bila izložena mikrotalasnom zračenju tokom 3h na 150 °C. Rastvor je bio razređen sa DCM i bio mu je dodat silika gel. Rastvarač je zatim bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen fleš hromatografijom (0-50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije. Izolovano je 138 mg (78%), Rf=0.08 u 3:1 heksani/etil acetat. ESI-MS(M+H<+>): 371.90/373.90.
[0697] Terc-butil estar ((R)-l-{3-amino-6-]4-({5-cijano-3-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etiIkarbamoil|-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil|-pirazin-2-il}-pipcridin-3-il)-karbaminske
kiseline.Rastvor 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil|-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamida (76 mg, 0.00015 mol) iterc. butilestra [(R)-l-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-piperidin-3-il]-karbaminske kiseline (0.046 g, 0.00012 mol) u 1,4-dioksanu (1.00 mL) je bio degaziran vakuumiranjem i zamenjen je sa Ar (ponovljeno je
5X). Dodati su bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (9.4 mg, 0.000014 mol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.35 mL, 0.00042 mol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120°Ctokom 25 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom. pa je isprana sa vodom, a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Organska faza je bila osušena preko natrijum sulfata, te je isfiltrirana i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-75% etil acetata u heksanima kao eluenta da bi se dobio željeni proizvod sa 69 mg (84%) prinosa. ESI-MS(M+H<+>): 666.00.
[0698] 2-{4-[5-amino-6-((R)-3-amino-piperidin-l-il)-piraziii-2-il]-benzHamino}-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid.U reakciji je bio rastvoreniterc.butilestar ((R)-l-{3-amino-6-[4-({5-cijano-3-[(S)-l-(4-fIuoro-fenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}-piperidin-3-il)-karbaminske kiseline (0.069 g, 0.10 mmol) u metilen hloridu (3.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.50 mL) i bila je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Reakcija je bila uparena do suvog. Ostatak je bio prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod sa 55.0 mg prinosa (66%) u obliku bis-TFA soli. ESI-MS(M+H+): 566.00. 'H NMR (400 MHz,DMSO-*)5 9.31 (t. J = 5.65 Hz, IH), 9.00 (d, J = 7.53 Hz, IH), 8.57 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.47 (d, .1 = 2.01 Hz, IH), 8.22 (s. IH), 7.92 (br. s., 3H), 7.84 (d, J = 8.28 Hz, 2H). 7.41 (dd, J = 5.77. 8.53 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.78 Hz, 2H). 5.08 (kvin, J = 7.03 Hz, IH). 4.67 (d, J = 5.52 Hz. 2H), 3.50 - 3.60 (m, IH), 3.47 (d, J = 12.55 Hz, IH), 3.00 - 3.12 (m. 2H), 2.94 (br. s., IH), 1.84 - 1.97 (m, 2H), 1.68 (br. s., 2H), 1.45 (d, J = 7.03 Hz. 3H). 2.2 TFA po molekulu.
[0699] Primeri 189-199su bili sintetizovani na isti način saPrimerom 188polazeći od odgovarajućih N-Boc-diamina i estar borata.
Primer 200: Sinteza 2-{4-[5-amino-6-(2-amino-2-metil-propoksi)-pirazin-2-il[-
benzilam ino} -N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometiI-nikotinam ida:
[0700]
[0701] Terc-butil estar [2-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-iloksi)-l,l-dimetil-etil|-
karbaminske kiseline. 8-hinoliriol(0.0290 g, 0.200 mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amin (0.253 g, 1.00 mmol), i kalijum fosfat monohidrat (0.460 g, 2.00 mmol) su bili dodati u bočicu sa poklopcem sa zavrtanjem i onda je bio dodat toluen (2 mL). Reakciona smeša je bila degazirana i zamenjena sa Ar (3x). U reakcionu smešu. je bio dodat bakar(T) jodid (0.0190 g, 0.100 mmol). Smeša je ponovo degazirana i zamenjena je sa Ar (2x). U reakcionu smešu je bio dodat rastvor t-butil estra (2-hidroksi-1,1 -dimetil etil)-karbaminske kiseline (0.189 g, 1.00 mmol) u toluenu (1 mL). Reakciona smeša je bila mešana na 110 °C tokom 16 sati, pod argonom. Reakciona smeša je bila razređena sa DCM i uparena je do suvog. Ostatak je bio prečišćen pomoću fleš hromatografije (0-100% etil acetat u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.8 mg, 3 % prinos). ESI-MS(M+H+): 36L07.
[0702] Terc-butil estar {2-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenilkarbamoil)-5-trifluorometil-
piridin-2-ilamino[-metil}-fenil)-pirazin-2-iloksi]-l,l-dimetil-etiI}-karbaminske
kiseline.Rastvor N-(4-fluorofenil)-2-(4-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)-5-(trifluorometil)nikotinamida (0.0252 g, 0.0000488 mol) iterc. butilestra [2-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-iloksi)-l,l-dimetil-etil]-karbaminske kiseline (0.00980 g, 0.0000271 mol) u 1,4-dioksanu (0.529 mL) je bio degaziran vakuumiranjem i zamenom sa Ar (ponovljeno je 5X). Dodati su bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (0.00181 g, 0.00271 mmol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (154 uL, 0.000184 mol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 25 min. Reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, pa je isprana sa vodom, a zatim sa zasićenim natrijum hloridom. Organska faza je bila osušena preko natrijuin sulfata, te je isfiltrirana i koncentrovana. Ostatak je bio prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 0-50%
EtOAc u heksanima kao eluenta da bi se dobio proizvod sa 15.7 mg prinosa (86.4%). ESI-MS(M+H<+>): 670.47.
|0703] 2-{4- [5-amino-6-(2-amino-2-m etil-pro poksi)-pirazin-2-il]-benzilam ino} -N-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-nikotinamid.Terc-butil estar {2-[3-amino-6-(4-{[3-(4-fluoro-fenilkarbamoil)-5-trilfuorometil-piridin-2-ilaminoJ-metil}-fenil)-pirazin-2-iloksi]-l,l-dim etil}-karbaminske kiseline (0.0157 g, 0.0234 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (3.0 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.50 mL) i bio je mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Reakcija je bila uparena do suvog. Ostatak je stavljen u DMSO i prečišćen je sa preparativnom HPLC da bi se dobio proizvod sa prinosom od 2.9 mg (18%) u obliku mono-TFA soli. ESI-MS(M+H+): 570.16. 'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 10.24 (s, IH), 8.45 (dd, J = 1.00, 2.26 Hz, IH), 8.31 - 8.33 (m, IH). 8.04 (s, IH), 7.86 - 7.89 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 3.01, 4.89, 9.16 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H). 7.06 - 7.11 (m, 2H), 4.78 (s, IH), 4.50 (s, 2H);1.52 (s, 6H). 1.4 TFA po molekulu.
Primer 201: Sinteza (S)-2-(4-(6-amino-5-karbamoilpiridin-3-il)benzilamino)-5-ciiano-N-(1 (4-fluorofenil)etil)n ikotinam ida:
[0704]
[0705]U rastvor 2-amino-5-bromonikotinske kiseline (216 mg, 1.0 mmol) u THF (4 mL) su bili dodati NH4C1 (265 mg, 5.0 mmol, 5.0 ekv), TEA (505 mg, 5.0 mmol, 5.0 ekv) i HATU (760 mg, 2.0 mmol, 2.0 ekv). Reakciona smeša je bila mešana na 45 °C tokom 30 min. Smeša je bila ohlađena do st i koncentrovana je. Bila je dodata H20 (20 mL), a ostatak je ekstrahovan sa EA (30 mL<*>3). Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom, pa je osušen preko Na2S04i koncentrovan. Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (PE/EA = 1/1) da bi se dobilo jedinjenje 2-amino-5-bromonikotinamid u obliku žute čvrste materije (54 mg. prinos: 25%). ESI-MS (M H ): 215.9; 'HNMR (400 MHz, DMSO-*)<>: 8.14 (br, 2H), 8.05 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.38 (br, 2H).
[0706JU rastvor (S)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etir)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilamino)nikotinamida (165 mg, 0.33 mmol, 1.1 ekv) u dioksanu (2
mL) su bili dodati 2-amino-5-bromonikotinamid (65 mg. 0.3 mmol, 1.0 ekv), Pd(dppf)Cl2DCM (25mg, 0.03 mmol, 0.1 ekv) i rastvor K2C03(82 mg, 0.6 mmol. 2.0 ekv) u H20 (0.4 mL). Reakciona smeša je bila mešana na 90 °C tokom 2 h. Smeša je bila ohlađena do st i koncentrovana. Bila je dodata H20 (30 mL), a ostatak je ekstrahovan sa EA (50 mLx3). Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom, pa je osušen preko Na2S04i koncentrovan. Sirovi proizvod je bio prečišćen kolonom sa silika gelom (DCM/MeOH = 20/1) da bi se dobio (S)-2-(4-(6-amino-5-karbamoilpiridin-3-il)benzilamino)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamid u obliku bele čvrste materije (80 mg. prinos: 53%). ESI-MS (M+H<+>): 510.2 HPLC: 90.57%. "HNMR (400 MHz, DMSO-*)3:9.33 (s, IH), 9.01-9.00 (m, IH), 8.58 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.40 (s, IH), 8.22 (s. IH), 8.11 (br, IH). 7.62-7.60 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 7H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.11-5.07 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 1.46-1.45 (m, 3H).
[0707] Primeri 202-221su bili sintetizovani na isti način saPrimerom 201polazeći od odgovarajućih amina i estar borata. Kao zadnji korak je bila potrebna kisela deprotekcija. Treba zapaziti da je u ovim reakcijama, N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (HALU) bio korišćen umesto 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU) u koraku amidnog kuplovanja, analogno sa sintezom [(R)-l-(4-bromo-feniI)-etil]-amid [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida ciklopropan-l,l-dikarboksilne kiseline. Treba zapaziti da je za ova jedinjenja, Suzukijev korak kuplovanja vršen sa bis(tricikloheksilfosfin)paladijumom (0) u obliku katalizatora, analogno sa sintezom 5-( lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-pirazin-2-karbonitrila.
Primer 222: Sinteza 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etill-2-{4-[6-(2-hidroksi-
etilamino)-piridin-3-il]-benzilamino}-nikotinamida:
[0708]
[0709] 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol. Smeša5-bromo-2-hloro-piridina (0.612 g. 3.18 mmol) u etanolaminu (1.92 mL. 31.8 mmol) je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći tokom 2 h na 170 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je bila ugašena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Sjedinjeni organski sloj je bio ispran sa vodom, pa je osušen preko MgSC>4, a zatim je isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen fleš hromatografijom (metilen hlorid) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bele čvrste materije sa 71% prinosa. ESI-MS(M+H<+>): 216.9/218.9.
[0710] 5-cijano-N-[(S)-l-(4-lfuoro-fenil)-et»]-2-[4-[6-(2-hidroksi-etilamino)-piridin-3-il[-
benzilaminoj-nikotinamid.Rastvor 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4.5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilaminoJ-nikotinamida (0.1076 g, 0.2150 mmol) i 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanola (0.05601 g, 0.2580 mmol) u N.N-dimetilformamidu (2.00 mL, 25.8 mmol) je bio degaziran pod argonom. Zatim su dodati [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(ir), kompleks sa dihlorometanom (0.0157 g. 0.0192 mmol) i 1.2 M natrijum karbonata u vodi (0.538 mL, 0.645 mmol) i smeša je bila zagrevana na 70 °C. Posle 3 sata, smeša je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena sa etil acetatom i isprana sa vodom. Organska faza je bila osušena preko MgSO^, te je isfiltrirana, koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena je sa HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ESI-MS(M+H+): 510.9; 'H NMR (400 MHz. CD3OD) 8 8.80 - 8.87 (m, IH), 8.43 - 8.49 (m, IH), 8.25 - 8.28 (m. IH), 8.21 - 8.25 (m, IH), 8.03 - 8.06 (m, IH), 7.55 - 7.60 (m, IH), 7.46 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.18 - 7.21 (m, J = 0.50 Hz, IH), 7.04 - 7.10 (m, 2H), 5.14 - 5.22 (m, IH), 4.78 (s, 2H), 3.84 (d, J = 10.29 Hz, 2H). 3.57 (d. J = 10.29 Hz, 2H), 2.67 (s, IH), 1.55 (d, J = 7.03 Hz. 3H). 2 TFA po molekulu.
[0711] Primeri 223-224su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 222.
Primer 225: Sinteza 5-cijano-2-{4-[5-(3-dimetilamino-propilamino)-pirazin-2-il]-benzilamino} -N- [ (S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil] -nikotinam ida:
[0712[
[0713]N'-(5-bromo-pirazin-2-il)-N,N-dimetil-propan-l ,3-diamin.N,N-diizopropiletiIamin (0.1740 mL, 0.9988 mmol) je bio dodat u rastvor 2,5-dibromo-pirazina (0.2376 g. 0.9988 mmol) i 1,3-propandiamina, N,N-dimetil- (0.1020 g, 0.9988 mmol) u 1-butanolu (3.00 mL, 32.8 mmol) i smeša je bila zagrevana na 160 °C mikrotalasima tokom 30 minuta. Reakciona smeša je onda ohlađena do sobne temperature, pa je razređena u etil acetatu i isprana sa vodom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, te je isfiltrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je bio prečišćen fleš hromatografijom (0-10% MeOH u metilen hloridu) da bi se dobio N'-(5-bromo-pirazin-2-il)-N,N-dimetiI-propan-K3-diamin sa 34% prinosa. ESI-MS(M+F<f>): 260.2.
[0714] 5-cijano-2-{4-{5-(3-dimetilammo-propilamino)-pirazin-2-il]-benzilaiiiino}-N-[(S)-l-(4-fluoro~fenil)-etil]-nikotinamid. Rastvor5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamida (0.130 g, 0.260 mmol) i N'-(5-bromo-pirazin-2-il)-N,N-dimetil-propan-l,3-diamina (0.0808 g, 0.312 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5.00 mL, 64.6 mmol) je bio degaziran pod argonom. Zatim su bili dodati [1,1- bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (0.0380 g, 0.0465 mmol) i rastvor 1.2 M natrijum karbonata u vodi (0.650mL, 0.779 mmol) i smeša je bila zagrevana na 70 °C. Posle 3 sata, reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena u etil acetatu i isprana sa vodom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, te je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen sa HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ESI- MS(M+H<+>): 553.32; 'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.81 - 8.85 (m, IH). 8.54 (d, J =1.51 Hz, IH). 8.48 (d, .1 = 2.01 Hz, IH). 8.26 (d, J = 2.26 Hz. IH), 8.19 (d, J = 1.51 Hz. IH). 7.82 - 7.87 (m. 2H), 7.38 - 7.44 (m, 4H), 7.04 - 7.10 (m, 2H). 5.16 - 5.22 (m. IH). 4.77 (br. s.. 2H). 3.77 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.15 Hz, 211), 2.74 (s, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 2H). 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 2 TFA po molekulu.
[0715] Primeri 226-228su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom225.
Primer 229: Sinteza N-(3,4-difluorobenzil)-2-(4-(5-(2-hidroksietilamino)pirazin-2-
il)benzilamino)-5-(trilfuorometil)nikotinamiđa:
[0716]
(0717] N-(3,4-dilfuoro-benzil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-iI)-benzilamino)-5-trifluorometil-nikotinamid.N,N-diizopropiletilamin (5.0178 mL. 28.808 mmol) je bio dodat u rastvor 2-hloro-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometil-nikotinamida (2.0204 g, 5.7615 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3.2-dioksaborolan-2-il)-beiizilamina; hidrohlorida (1.5532 g, 5.7615 mmol) u dimetil sulfoksidu (16.355 mL, 230.46 mmol) i smeša je bila zagrevana na 80 °C. Posle 3 sata, reakciona smeša je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena sa etil acetatom i isprana redom sa zas. natrijum bikarbonatom, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je bio osušen preko MgS04, a zatim je isfiltriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sa 84% prinosa. ESI-MS(M+H+): 548.2.
[0718] 2-[4-(5-hloro-pirazin-2-il)-benzilamino]-N-(3,4-dilfuoro-benzil)-S-trifluorometil-
nikotinamid.Rastvor N-(3,4-difluoro-benzil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-5-trilfuorometil-nikotinamida (2.64 g, 0.00482 mol) i 2-bromo-5-hloro-pirazina (0.933 g, 0.00482 mol) u N,N-dimetilformamidu (37.3 mL, 0.482 mol) je bio degaziran pod argonom tokom 10 minuta. Bili su dodati [lj'-bis(difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (0.353 g, 0.000432 mol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (12.0 mL, 0.0145 mol) i reakcija je onda bila zagrevana na 70 °C u uljnom kupatilu. Posle 3 sata, reakciona smeša je bila razređena sa etil acetatom, a zatim je isprana sa vodom i zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organska faza je onda osušena preko MgSO+, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen sa silika gel hromatografijom, te je eluiran sa 0-40% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ES1-MS(M+H+): 534.2; 'H NMR (400 MHz, DMF-*) 5 9.30 - 9.40 (m, 2H), 9.08 (d. J = 1.51 Hz, IH), 8.83 (d, J = 1.51 Hz, IH), 8.49 (d, J = 1.25 Hz, IH), 8.35 (d. J = 2.01 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.35 - 7.44 (m. 2H). 7.15 - 7.22 (m, IH), 4.77 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.77 Hz, 2H).
[0719J Sinteza N-(3,4-difluorobenzil)-2-(4-(5-(2-hidroksietilamino)pirazin-2-
iI)benzilamino)-5-(trilfuorometil)nikotinamida:N,N-diizopropileti!amin (0.0110 mL, 0.0634 rrimol) je bio dodat u rastvor 2-[4-(5-hloro-pirazin-2-il)-benzilamino]-N-(3,4-difluoro-benzil)-5-trifluorometil-nikotinamida (0.028 g, 0.053 mmol) i etanolamina (0.00383 mL. 0.0634 mmol) u 1-butanolu (2.00 mL, 21.9 mmol). Smeša je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 170 °C tokom 30 minuta. HPLC i LCMS analiza je pokazala da reakcija nije bila završena. Tako je smeša bila zagrevana u mikrotalasnoj peći još 45 minuta na 180 °C. Reakcija još uvek nije bila završena. Tako je bilo dodato 0.1 mL N,N-diizopropiletilamina, te je reakcija bila zagrevana u mikrotalasnoj peći u 1-satnim intervalima na 180 °C i praćen je završetak sa HPLC. Smeša je onda ohlađena do sobne temperature, pa je razređena sa etil acetatom i isprana sa vodom (3x). Organska faza je bila koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom i prečišćena je pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku TFA soli. ESI-MS(M+H+): 559.4; 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.81 - 8.87 (m. IH), 8.47 - 8.51 (m. IH), 8.35 - 8.39 (m, IH), 8.23 - 8.28 (m, IH), 8.13-8.17 (m, IH), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 4H), 7.04 - 7.12 (m, 2H), 5.15 - 5.24 (m, IH). 4.75 - 4.80 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.56 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.69 (s. IH), 1.56 (d, J = 7.28 Hz, 3H). 1 TFA po molekulu.
|0720] Primeri 230-231su bili pripremljeni na konzistentan načinsa Primerom 225.
Primer 232: Sinteza 2-[4-(5-amino-6-dimetilaminometil-pirazin-2-il)-benzilamino]-5-
cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamida:
[0721]
[0722] Dimetilamid 3-amino-6-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline.N,N,N',N-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronijum heksafluorofosfat (2.36 g, 6.19 mmol) je bio dodat u rastvor N,N-diizopropiletilamina (3.269 mL, 18.77 mmol), 3-amino-6- bromopirazin-2-karboksilne kiseline (0.900 g, 4.13 mmol) i dimetilamin hidrohlorida (0.3061 g. 3.754 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20.9 mL. 2.70E2 mmol). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata, posle čega je bila razređena u etil acetatu i isprana sa vodom. Organska faza je onda isprana sa zas. vod. amonijum hloridom, pa je osušena preko MgSO-t, te je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku crvenkaste smeđe Čvrste materije. ESI-MS(M+H<+>): 244.89.
[0723] 6-bromo-3-dimetilaminometil-pirazin-2-ilamin. 1 M litijum tetrahidroaluminata u tetrahiđrofuranu (0.6984 mL, 0.6984 mmol) je bio dodat u rastvor dimetilamida 3- amino-5-bromo-pirazin-2-karboksilne kiseline (0.1556 g, 0.6349 mmol) u tetrahiđrofuranu (4.00 mL, 49.3 mmol). Smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je onda ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organska faza je bila isprana sa slanim rastvorom, a onda je osušena preko MgS04. pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sa 38% prinosa. ESI- MS(M+H<+>): 230.8. |0724] 2-[4-(5-amino-6-dimetilaminometil-pirazin-2-il)-benzilamino]-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil|-nikotinamid. Rastvor 5-bromo-3-dimetilaminometil- pirazin-2-ilamina (0.0554 g, 0.240 mmol) i 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-feni!)-etil]-2-[4- (4,4,5.5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamida (0.144 g, 0.288 mmol) u 1,4-dioksanu (4.50 mL, 57.7 mmol) je bio degaziran pod argonom. Dodati su bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (0.0176 g, 0.0264 mmol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.599 mL, 0.719 mmol). Smeša je bila degazirana pod argonom, a onda je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je onda razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio rastvoren u DMSO i prečišćen je pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ESI-MS(M+H+): 525.49. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.81 - 8.86 (m, IH), 8.55 (br. s., IH), 8.46 - 8.48 (m. IH), 8.25 - 8.27 (m, IH). 7.94 - 7.99 (m, 211), 7.37 - 7.46 (m, 4H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 5.14 - 5.22 (m, IH). 4.77 (br. s.. 2H), 4.44 (br. s., 2H), 3.11 (s, 6H), 1.55 (d, J = 7.28 Hz, 3H). 3 TFA po molekulu.
Primer 233: Sinteza 2-{4-[5-amino-6-(l,2,316-tetrahidro-piridin-4-il)-pirazin-2-il|-benzilamino}-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamida:
[0725J
[0726] Terc-butil estar 4-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karboksilnekiseline. 3,5-dibromopirazin-2-amin (0.4164 g, 1.646 mmol),terc. buhl4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-đihidropiridin-1 -(2H)-karboksilat (0.5346 g, 1.729 mmol), i tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0) (0.09513 g, 0.08233 mmol) su bili sjedinjeni u 10 mL mikrotalasnoj epruveti. Smeša je bila degazirana pod argonom, a onda su bili dodati dimetoksimetan (6.00 mL, 67.8 mmol) i 1.2 M natrijum karbonata u vodi (3.00 mL, 3.60 mmol). Reakciona smeša bila je degazirana pod argonom, pa je hermetički zatvorena i zagrevana je na 130 °C tokom 45 minuta u mikrotalasnoj peći. Smeša je bila razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio adsorbovan na silika gelu i prečišćen je fleš hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sa 69% prinosa. ESI-MS(M+H+): 357.21. [07271 Terc-butil estar 4-{3-amino-6-[4-({5-cijano-3-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karboksilne kiseline. Rastvorterc. buti)estra 4-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-karboksilne kiseline (0.0679 g, 0.191 mmol) i 5-cijano-N-[(S)-l-(4-f!uoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaboroian-2-il)-benzilamino]-nikotinamida
(0.105 g, 0.210 mmol) u 1,4-dioksanu (4.50 mL, 57.7 mmol) je bio degaziran pod argonom. Dodati su bis(tricikloheksilfosfm)paladijum (0) (0.0128 g, 0.0191 mmol) i rastvor 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.478 mL, 0.573 mmol). Smeša bila je degazirana pod argonom a onda je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je bila ohlađena do sobne temperature, a onda razređena u etil acetatu i prvo isprana sa vođom, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio adsorbovan na silika gelu i prečišćen je fleš hromatografijom (0-100% EtOAC u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova sa 53% prinosa. ESI-MS(M+H"): 649.0.
[0728] 2-{4-[5-amino-6-(l,23)6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirazin-2-il]-benziIamino}-5-
cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid.Trifluorosirćetna kiselina (0.50 mL. 6.5 mmol) je bila dodata u rastvorterc.butilestra 4-{3-amino-6-[4-({5-cijano-3-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilkarbamoil]-piridin-2-ilamino}-metil)-fenil]-pirazin-2-il}-3.6-dihidro-2H-piridin-] -
karboksilne kiseline (0.0662 g, 0.102 mmol) u metilen hloridu (2.00 mL, 31.2 mmol) i smeša je bila mešana tokom 30 minuta. Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom. Sirovi
proizvod je bio rastvoren u DMSO i prečišćen je pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ESI-MS(M+H+): 549.4;<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.81 - 8.85 (m, IH), 8.77 - 8.89 (m, IH), 8.47 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.38 (s, IH), 8.25 (d, J = 2.01 Hz, IH), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.38 - 6.42 (m, IH), 5.13 - 5.23 (m, IH), 4.76 (br. s., 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.54 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 2.92 - 2.98 (m, 2H). 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 1 TFA po molekulu.
Primer 234: Sinteza 2-{4-l5-amino-6-(3-hidroksi-fenil)-pirazin-2-il)-benzilamino}-5-
cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamida:
[0729]
[0730] 3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-fenol. 3.5-dibromopirazin-2-amin(0.3041 g, 1.202 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametilborolan-2-il)fenol (0.2779 g, 1.262 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.06948 g, 0.06012 mmol) su bili sjedinjeni u 10 mL mikrotalasnoj epruveti. Smeša je bila degazirana pod argonom, a zatim su dodati dimetoksimetan (4.00 mL, 45.2 mmol) i rastvor 1.2 M natrijum karbonata u vodi (2.004 mL, 2.405 mmol). Smeša je bila degazirana pod argonom, pa je hermetički zatvorena i bila je zagrevana u mikrotalasnoj peći na 130 °C tokom 45 minuta. Smeša je bila razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgSOa, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je adsorbovan na silika gelu i prečišćen je fleš hromatografijom (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova uz prinos od 60%. ESl-MS(M+H"): 268.0.
[0731] 2-{4-[5-amino-6-(3-hidroksi-fenil)-pirazin-2-il|-benzilamino}-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid.Rastvor 3-(3-amino-6-bromo-pirazin-2-il)-fenola (0.0542 g, 0.204 mmol) i 5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4.5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamida (0.112 g, 0.224 mmol) u 1,4-dioksanu (4.00 mL, 51.2 mmol) je bio degaziran pod argonom. Dodati su bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (0.01359 g, 0.02037 mmol) i rastvor 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.5092 mL, 0.6111 mmol). Smeša je bila degazirana pod argonom, a zatim je bili zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je onda razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio rastvoren u DMSO i prečišćen je pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ESI-MS(M+H<+>): 560.5.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.46 - 8.48 (m, IH), 8.34 (s, IH), 8.25 (d, J = 2.26 Hz, IH), 7.90 - 7.94 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 5H). 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, IH). 5.14-5.21 (m, IH). 4.75 - 4.78 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 2 TFA po molekulu.
[0732] Primeri 235-239su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 234.
[0733] Primer 240je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 225.
[0734] Primeri 241-242su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 240.
Primer 243: Sinteza 2-{4-[5-amino-6-(2,3-dihidroksi-propilamino)-pirazin-2-il[-
benzilamino}-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-feniI)-etil]-nikotinamida:
[0735]
[0736] 5-bromo-N(3)-(2,2-dimetiI-[l,3|dioksoIan-4-ilmetil)-pirazin-2,3-diamin.Smeša 3,5-dibromopirazin-2-amina (0.2819 g, 1.115 mmol), (2.2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-il)-metilamina (0.1608 g, 1.226 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.2330 mL, 1.338 mmol) i 1,4-dioksana (3.00 mL, 38.4 mmol) je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 150 °C tokom 8 sati. Smeša je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova uz prinos od 93%. ESI-MS(M+H<+>): 305.2.
[0737] 2-(4-{5-amino-6-[(2,2-dimeti]-l,3-dioksolan-4-ilmetii)-amino]-pirazin-2-il)-benzilamino)-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid.Rastvor 5-bromo-N(3)-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-pirazin-2.3-diamina (0.0984 g, 0.324 mmol) (13538-094) i 5-cijano-N-[(S)-l-(4-lfuoro-fenil)-etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioksaborolan-2-il)-benzilamino]-nikotinamida (0.148 g, 0.295 mmol) u 1,4-dioksanu (4.0 mL, 5! mmol) je bio degaziran pod argonom. Dodati su bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (0.0197 g, 0.0295 mmol) i rastvor 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.738 mL, 0.885 mmol). Smeša je bila degazirana pod argonom, a zatim je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je onda razređena u etil acetatu i isprana je sa vodom, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je adsorbovan na silika gelu i prečišćen je fleš hromatografijom (0-100% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova uz prinos od 37%. ESI-MS(M+H<+>): 597.38.
[0738] 2-{4-[5-amino-6-(2,3-dihidroksi-propilamino)-pirazin-2-il[-benzilamino}-5-
cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamid.Rastvor 1 M hlorovodonika u vodi (2.0 mL, 2.0 mmol) je bio dodat u rastvor 2-(4-{5-amino-6-[(2,2-dimetil-l,3-đioksolan-4-ilmetil)-amino]-pirazin-2-il}-benzilamino)-5-cijano-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamida
(0.065 g, 0.11 mmol) u tetrahiđrofuranu (0.5 mL, 6 mmol) i smeša je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je bio odstranjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio rastvoren u DMSO i prečišćen je pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ESI-MS(M+H+): 557.3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.80 - 8.85 (m. IH), 8.47 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.25 (d, J = 2.01 Hz, IH), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.55 (s, IH), 7.38 - 7.44 (m, 4H), 7.03 - 7.10 (m, 2H), 5.14 - 5.23 (m, IH), 4.76 (s, 2H). 3.97 - 4.04 (m, IH), 3.89 (dd, J = 4.27, 13.80 Hz, IH), 3.57 - 3.65 (m, 3H), 1.55 (d, J = 7.03 Hz, 3H). 1 TFA po molekulu.
[0739] Primeri 244-245su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 243.
Primer 246: Sinteza N-[(S)-l-(4-fluoro-feniI)-etilj-2-[4-(lH-pirazolo[3,4-b[piridin-5-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-nikotinamida:
[07401
[0741] 2-hloro-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etiI|-5-trifluorometil-nikotinamid. N.N-diizopropiletilamin (0.280 mL, 1.61 mmol) i N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-iljuronijum heksafluorofosfat (0.336 g, 0.885 mmol) su bili dodati u rastvor 2-hloro-5-trifluorometil-nikotinske kiseline (0.133 g, 0.590 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3.0 mL. 39 mmol) na 0 °C. Smeša je bila mešana tokom 15 minuta, a zatim je bio dodat (S)-l-(4-fluoro-fenil)-etilamin (0.0746 g, 0.536 mmol). Smeša je bila mešana na 0 °C tokom 3 sata posle čega je adsorbovana na silika gelu pod sniženim pritiskom i prečišćena je fleš hromatografijom (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova uz 45% prinos. ESI-MS(M+H+): 347.1.
[0742] N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil[-2-[4-(lH-pirazolo[3,4-blpiridin-5-il)-benzilamino]-5-trifluorometil-nikotinamid.Smeša 2-hloro-N-[(S)-l -(4-fluoro-fenil)-etil]-5-tril1uorometil-nikotinamida (0.0410 g, 0.107 mmol) i 4-(1 H-pirazolo[3.4-b|piridin-5-il)-benzilamma (53.2 mg, 0.118 mmol) je bila rastvorena u dimetil sulfoksidu (0.494 mL, 6.96 mmol). Bio je dodat trietilamin (0.0596 mL, 0.428 mmol) i smeša je bila zagrevana na 80 °C. Posle 4 sata, reakcija je bila ohlađena do sobne temperature i razređena je sa etil acetatom. Smeša je bila isprana sa NaHC03, vodom, i slanim rastvorom (redom). Organski sloj je bio osušen preko MgS04, pa je isfiltriran, adsorbovan na silika gelu i prečišćen je fleš hromatografijom (0-100%o EtOAc u metilen hloridu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. ES1-MS(M+H+): 535.3; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 13.69 (s. IH), 9.26 (t, J = 5.77 Hz. IH), 9.11 (d, .1 = 7.53 Hz, IH), 8.81 (d, J = 2.26 Hz, IH), 8.48 - 8.53 (m, IH), 8.42 - 8.46 (m, J = 0.75 Hz, IH), 8.39 - 8.42 (m, IH), 8.18 (d, J = 1.25 Hz, IH), 7.69 - 7.71 (m, IH), 7.67 - 7.69 (m. IH), 7.37 - 7.46 (m, 4H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 5.14 (kvin, J = 7.03 Hz, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 2H), 1.48 (d. 3H).
Primer 247: Sinteza 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metiI)amino)-5-cijano-N-(3,4-dif1uorobenzil)benzamida:
]0743]
[0744JU suspenziju 5-cijano-2-fluorobenzojeve kiseline (1.01 g, 0.00612 mol) u N,N-dimetilformamidu (0.00474 mL, 0.0000612 mol) i metilen hloridu (20 mL, 0.3 mol) je bio dodat oksalil hlorid (0.776 mL, 0.00918 mol) i mešani su na st tokom lh sve dok više nije bilo mehurića, a ona je postala bistri rastvor. Rastvarači su upareni. Ostatak je zatim
rastvoren u piridinu (4 mL, 0.05 mol) a onda je dodat 3.4-difluoro-benzilamin (0.760 mL. 0.00642 mol) i mešani su na st tokom lh. LC-MS je pokazala čisto formiranje željenog proizvoda. (1.39 min, ES+/291.1). Rastvarači su upareni i ostatak je prerađen sa DCM i vodom. Osušen je preko MgS04i prečišćen je na koloni sa silika gelom sa 0-100%EtOAc u DCM da bi se dobio željeni proizvod 5-cijano-N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoro-benzamid u obliku bele čvrste materije (1.5g, 84%). 'H NMR (400 MHz, CDCh) 6 ppm 4.64 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 3 H) 7.29 (dd, .1=11.17, 8.66 Hz, 1 H) 7.78 - 7.84 (m, 1 H) 8.49 (dd, J=7.03, 2.26 Hz, 1 H).
[0745]5-cijano-N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoro-benzamiđ (0.1240 g, 0.4273 mmol), 6-(5-(aminometil)tiofen-2-il)hinazolin-4-amin (0.10 g, 0.39 mmol) su bili rastvoreni u dimetil sulfoksidu (3.8 mL, 54 mmol) i trietilaminu (108.8 pL. 0.7802 mmol). Reakcija je izložena mikrotalasnom zračenju snage 200 W, bio je omogućen PowerMAX, 120°C tokom 25 sati. LCMS je pokazala da je reakcija završena (1.34min, ES+/527.2). Reakcija je zatim raspodeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je bio osušen preko magnezijum sulfata, i uparen je. Prečišćen je fleš hromatografijom (0-20% metanol u etil acetatu) da bi se dobio 2-(((5-(4-aminohinazolin-6-il)tiofen-2-il)metil)amino)-5-cijano-N-(3,4-difluorobenziljbenzamid u obliku čvrste bele materije,<1>II NMR (400 MHz, DMSO-*) 8 ppm 4.36 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 6.86 (đ. J=8.78 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=3.76 Hz, I H) 7.10-7.17 (m, 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=8.66, 2.13 Hz, 1 H) 8.05 (d. J=2.01 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.35 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.98 (t, J=5.90 Hz, 1 H) 9.10 (t, J=5.90 Hz, 1 H); MS: ES+/527.2.
Primer 248: Sinteza (S)-2-(4-(4-am ino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d] pirim idin-5-
il)benzilamino)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-N-(l-(4-lfuorofenil)etil) nikotinamida:
[0746]
[0747]Smeša 2-[4-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-benzilamino]-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-jodo-nikotinamida (100 mg, 0.16 mmol), 2-(2,5-dihidro-furan-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolana (158 mg. 0.8 mmol) i 1,4-dioksana (3.0 mL) je bila degazirana tokom 10 min. Zatim su dodati bis(tricikloheksilfosfin)paIadijum (0) (llmg, 0.016 mmol) i 1.2 M zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata u vodi (0.40 mL. 0.48 mmol). Reakcija je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120°C tokom 30 min. Reakciona smeša je bila razređena sa EtOAc, pa je isprana sa vodom (2x). Organska faza je izdvojena, te je osušena, i koncentrovana. Sirova materija je bila prečišćena sa HPLC da bi se dobilo jedinjenje (S)-2-(4-(4-amino-7-metil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzilamino)-5-(2,5-dihidrofuran-3-il)-N-(l-(4-fluorofeniI)etil)nikotinamid (32 mg). LCMS: ST 1.24 min.; MH+ 564.00; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 ppm 8.94 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.84 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.19 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 II) 7.32 - 7.48 (m, 6 H) 7.16 (t, T=8.78 Hz, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 5.10 - 5.18 (m, 1 H) 4.90 (br. s.. 2 H) 4.62 - 4.78 (m. 4 H) 3.83 (s. 3 H) 1.49 (d, J=7.03 Hz, 3 H); ,9F NMR (376 MHz, DMSO-*) 5 ppm 78.50 (TFA, s, 6 F), 120.75 (s, 1 F).
Primer 249: Sinteza (S)-2-(3-(lH-pirazolo[3,4-b|piridin-5-il)prop-2-inilamino)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida:
[0748]
[0749]Korak 1: Sinteza/erc.butil3-(IH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-inilkarbamata: Smeša 5-bromo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (200.00 mg, 1.0100 mmol), t-butil estra prop-2-inil-karbaminske kiseline (0.392 g, 2.52 mmol), bakar(I) jodida (9.62 mg, 0.0505 mmol), [l,T-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (0.0825 g, 0.101 mmol), N,N-diizopropiletilamina (1210 uL. 6.97 mmol), i N,N-dimetilformamida (2.00 mL, 25.8 mmol) je bila rastvorena i argonski sloj je bio dodat na vrh. Reakcija je bila zagrevana na 80 C tokom 4h. Reakcija je bila razređena (DCM), isprana (NaHC03, slanim rastvorom), osušena (MgS04) i uparena. Prečišćavanjem sa Si02DCM —» MeOFI je rekuperisano 0.193 g bež čvrste materije. LCMS m/z273 (M+1).
[0750] Korak 2: Sinteza 3-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-in-l-amina:/erc.butil3-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ir)prop-2-inilkarbamat (0.104 g, 0.382 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (3 mL, 50 mmol) i trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL, 10 mmol) i onda su mešani na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LC-MS je pokazala obrazovanje proizvoda u trenutku eluiranja odgovarajuće mase sa HPLC. Sirova materija je bila koncentrovana do suvog i bio je dodat metilen hlorid. pa je ponovo koncentrovana da bi se odstranio višak TFA. Kada je jednom bila suva, sirova materija je preneta direktno u sledeći korak.
[0751] Korak3:Sinteza (S)-2-(3-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-inilamino)-5-
cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)nikotinamida:U rastvor 3-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)prop-2-in-l-amina u dimetil sulfoksidu (1.5 mL, 0.021 mol) je bio dodat N.N-diizopropiletilamin (0.329 mL, 0.00189 mol), što je bilo praćeno sa 5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamidom (0.108 g, 0.000377 mol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LCMS je pokazala kompletnu konverziju na novom piku u skladu sa proizvodom (100%, ST=1.61 min, m/z=440.00). Reakciona smeša je direktno injektirana na HPLC posle zakišeljavanja sa nekoliko kapi TFA. Proizvod je bio sakupljen i koncentrovan. LCMS m/z 440.00 (M+l). 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6 9.16 (t,.7= 5.65 Hz, IH), 9.02(d, J=7.53 Hz, IH), 8.68(d, .7=2.01Hz, IH), 8.51 (dd,.7=2.13, 3.14 Hz. 2H), 8.32 (d,.7= 2.01 Hz, IH), 8.14 (s, IH), 7.43 (dd,.7=5.52, 8.53 Hz. 2H), 7.15(t, J= 8.91Hz, 2H), 5.11(t, J =7.15 Hz, IH), 4.55 (d, .7= 5.52 Hz, 2H), 1.47 (d, .7= 7.03 Hz, 3H).
Primer 250: Sinteza (S)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-2-(2-(2-(metilamino)hinazolin-6-iloksi)etilamino)nikotinamida:
[0752]
[0753J Korak 1: Sintezaterc.butil2-(2-bromohinazolin-6-iloksi)etilkarbamata:Smeša t-butil estra (2-hidroksi-etiI) karbaminske kiseline (165 uL, 0.00107 mol), 2-bromo-hinazolin-6-ola (200 mg, 0.0009 mol), trifenilfosfina (2.80E2 mg, 0.00107 mol) je bita rastvorena u tetrahiđrofuranu (9 mL, 0.1 mol) i onda je bio ukapan diizopropil azodikarboksilat (0.210 mL, 0.00107 mol), pa su mešani na sobnoj temperaturi. Proizvod se pojavio na 1.44 (278.9, M+l. 100%). Smeša je bila razređena sa DCM i ekstrahovana je lx sa 5% limunskom kiselinom, lx sa natrijum bikarbonatom, i lx slanim rastvorom, Organski sloj je zatim osušen i koncentrovan. Sirova materija je bila podvrgnuta prečišćavanju hromatografijom sa heksanom/EA (0-100) na silici da bi se dobio proizvod. LCMS m/z 278.9 (M+l).
[0754] Korak 2: Sintezaterc. butil2-(2-(metilamino)hinazolin-6-
iIoksi)etiIkarbamata: terc.butil2-(2-brornohinazolin-6-iloksi)etilkarbamat (0.100 g. 0.272 mmol) i 2.0 M metilamina u t(0.163 mL, 0.326 mmol) su bili rastvoreni u 3-nietil-1 -butanolu.
(3 mL, 30 mmol) i reakcija je bila zagrevana na 145 stepeni tokom 12 sati. LC-MS je pokazala formiranje proizvoda na 0.95 319 M+l. Reakcija je bila razređena sa metilen hloridom i ekstrahovana je lx sa limunskom kiselinom, lx sa natrijum bikarbonatom i lx slanim rastvorom. Organski sloj je bio osušen sa magnezijum sulfatom i onda je koncentrovan. Sirova materija je zatim bila prečišćena hromatografijom na silika gelu sa 0-50% metilen hlorida metanola da bi se dobio 60 mg proizvoda. LCMS m/z 319.00 (M+l).
[0755] Korak 3: Sinteza 6-(2-aminoetoksi)-N-metilhinazolin-2-amina:terc.butil2-(2-(metilamino)hinazolin-6-iloksi)etilkarbamat (0.060 g. 0.19 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (3 mL, 50 mmol) i trifluorosirćetnoj kiselini (0.2 mL, 2 mmol) i mešani su na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LC-MS je pokazala obrazovanje proizvoda u trenutku eluiranja odgovarajuće mase sa HPLC. Sirova materija je bila koncentrovana do suvog i onda je bio dodat metilen hlorid i ponovo koncentrovana da bi se odstranio višak TFA. Kada je jednom postala suva, sirova materija je preneta direktno u sledeći korak. LCMS m/z 219.00 (M+ l ).
(0756] Korak 4: Sinteza (S)-5-cijano-N-(l-(4-fluorofenil)etil)-2-(2-(2-(metilamino)hinazolin-6-iloksi)etilamino)nikotinamida:U rastvor 6-(2-aminoetoksi)-N-metilhinazolin-2-amina (0.041 g, 0.00019 mol) u dimetil sulfoksiđu (0.75 mL, 0.010 mol) je bio dodat N,N-diizopropiletilamin (0.164 mL, 0.000939 mol), što je bilo praćeno sa 5-cijano-2-fluoro-N-[(S)-l-(4-fluoro-fenil)-etil]-nikotinamidom (0.0540 g, 0.000188 mol). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. LCMS je pokazala potpunu konverziju sa novim vrhom u skladu sa proizvodom (100%, ST=1.26 min. m/z=485.9). Reakciona smeša je direktno ubrizgana na HPLC posle zakišeljavanja sa nekoliko kapi TFA. Proizvod je bio sakupljen i koncentrovan. LCMS m/z 485.9 (M+l), 'H NMR (400 MHz, DMSO-*) 5 9.19 (d,J= 5.27 Hz, 2H), 8.98( d, J=7.53 Hz, IH), 8.63(d, J=2.01 Hz, IH), 8.48 (d,.7= 2.01 Hz, IH), 7.58 (br. s., IH), 7.49 (br. s.. 2H), 7.41(dd, J =5.77, 8.53 Hz, 2H). 7.14(t, J=8.91 Hz, 2H), 5.09 (t,J=7.15 Hz, IH), 4.22(t, J=5.65 Hz. 2H). 3.88 (dd,J=2.76, 5.52 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.45 (d, ./= 7.03 Hz, 3H).
[0757] Primeri 251-254su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 250.
[0758] Sinteza 6-bromo-N-metiIhinazolin-2-amina:6-bromo-2-hloro-hinazolin (0.215 g, 0.883 mmol) i 2.0 M metilamina u tetrahiđrofuranu (0.530 mL, 1.06 mmol) su bili rastvoreni u 3-metil-l-butanolu, (9 mL, 80 mmol) i reakcija je bila zagrevana na 145 stepeni tokom 12 sati. LC-MS je pokazala formiranje proizvoda na 0.95. Reakcija je bila razređena sa metilen hloridom i ekstrahovana je lx sa limunskom kiselinom, lx sa natrijum bikarbonatom i lx slanim rastvorom. Organski sloj je bio osušen sa magnezijum sulfatom i koncentrovan. Sirova materija je onda bila prečišćena kolonom sa 0-50% metilen hlorida metanola da bi se dobilo 92 mg proizvoda. LCMS m/z 237.9 (M+l ). [0759J Sinteza 6-bromohinazolin-2-amina: 6-bromo-2-hloro-hinazolin(0.500 g, 2.05 mmol) i 7 M amonijaka u metanolu (0.352 mL, 2.46 mmol) su bili rastvoreni u 3-metil-l-butanolu, (20 mL, 200 mmol) i reakcija je onda bila zagrevana na 145 stepeni tokom 12 sati. LC-MS je pokazala formiranje proizvoda na 0.55 241.9 M+NH4<+>. Izgledalo je da se proizvod istaložio posle reakcije, i zato je reakcija bila isfiltrirana i isprana sa vodom da bi se odstranile bilo kakve soli. NMR čvrste materije je bio u skladu sa proizvodom, tako da je prenet direktno u sledeći korak. LCMS m/z 241.9 M+NH4+,
[0760] Primeri 255-258su dobijeni na analogni način kaoPrimer 249polazeći od t-butil estra prop-2-inil-karbaminske kiseline, i odgovarajućih 6-bromohinazolinskih i halogenovanih nikotinamida.
Primer 259: Sinteza l-(4-(5-aminopirazin-2-il)benzil)-3-(3,4-difluorobenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-b)piridin-5-karbonitrila:
[0761]
[0762jSmeša 5-bromo-3-jodo-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (3.0 g, 9.3 mmol), 4-metoksibenzilbromida (2.2 g, 11.1 mmol, 1.2 ekv) i NaO'Bu (6.0 g, 18.6 mmol, 2.0 ekv) u DMF (100 mL) je bila mešana na 20 °C tokom 2 h. Onda je bila dodata voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (200 mL). Organske materije su isprane sa vodom (100 mL x2) i koncentrovane da bi se dobio 5-bromo-3-jodo-l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin (2.3 g, prinos: 43%) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H<*>): 443.9.<!>H NMR (400 MHz, DMSO-*) 6: 8.73 (d, IH), 8.24 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 6.87 (d, 2H). 5.59 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
[0763]Smeša 5-bromo-3-jodo-l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridina (1.8 g, 4.1 mmol), Cul (234 mg, 1.2 mmol, 0.3 ekv), pirolidin-2-karboksilne kiseline (138 mg, 1.2 mmol, 0.3 ekv) i K2C03(2.7 g, 20 mmol, 5.0 ekv) u DMSO (50 mL) je bila mešana na 100 °C tokom 4 h. Smeša je bila ohlađena do st i ostatak je bio razređen sa EtOAc (200 mL), ispran sa vodom (100 mLx3) i osušen. Organska faza je bila koncentrovana i prečišćena je na silika gelu (EA: PE= 1:1) da bi se dobio 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin (700 mg, prinos: 37.6%) u obliku čvrste bele materije. ESI-MS (M+H<+>): 459.1. 'li NMR (400 MFIz, DMSO-*)6:8.49-8.43 (m, 2H), 7.44-7.33 (m. 2H), 7.23 (s, IH), 7.09-7.02 (m, 3H), 6.79 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.69 (s. 3H).
[0764]Smeša 5-bromo-N-(3,4-difluorobenzil)-t-(4-metoksibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (300 mg, 0.65 mmol), CuCN (116 mg, 1.3 mmol, 2.0 ekv), Pd(PPh3)4(75 mg, 0.06 mmol, 0.1 ekv) i TEA (130 mg, 1.3 mmol, 2.0 ekv) u dioksanu (100 mL) je bila mešana na 130 °C tokom 16 h pod N2atmosferom. Pošto je reakcija okončana, rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen sa silika gelom (EA:PE = 2:1) da bi se dobio 5-cijano-N-(3,4-difluorobenzil)-l-(4-metoksibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin (150 mg, prinos: 56.6%) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 406.1. 'H NMR (400 MHz, CDC13)S:8.64 (d, IH), 8.12 (d, IH). 7.28-7.26 (m. 3H). 7.12-7.10 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.77 (s, 3H). (0765]Rastvor 5-cijano-N-(3,4-difluorobenzil)-l-(4-metoksibenzil)-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (400 mg, 1.0 mmol). BBr3(375 mg, 1.5 mmol, 1.5 ekv) i TEA (1.0 g, 10 mmol, 10 ekv) u DCM (20 mL) je bio mešan na -10 °C tokom 1 h, a onda je bio zagrevan do st tokom 16 h, Pošto je reakcija okončana, rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen sa silika gelom (EA;PE=4:1) da bi se dobio 3-(3,4-difluorobenzilamino)-l-(4-hidroksibenzil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonitril (230 mg, prinos: 46%) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H<+>): 392.1.'H NMR (400 MHz.DMSO-*) 3:9.27 (br, IH), 8.83 (s, IH), 8.78 (s, IH), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.31 (br, IH), 7.07 (d. 2H), 6.70 (d, 2H). 5.34 (s, 2H), 4.51 (d,2H).
[0766]U rastvor 3-(3,4-dilfuorobenzilamino)-l -(4-hidroksibenzil)-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonitrila (230 mg, 0.59 mmol) u DCM (20 mL) su bili dodati Tf20 (332 mg, 1,2 mmol, 2.0 ekv) i TEA (300 mg, 3.0 mmol, 5.0 ekv). a onda je reakcioni rastvor bio mešan na -78 °C tokom 30 min, pa je zagrevan do st tokom 1.5 h, i pošto je reakcija okončana, smeša je bila koncentrovana i prečišćena je na silika gelu (EA:PE = 1:2) da bi se dobio odgovarajući triflat (100 mg, prinos: 32.5%) u obliku žute čvrste materije. ESI-MS (M+H<*>): 524.4.
[0767]Balon napunjen sa gornjim triflatom (170 mg, 0.32 mmol), 4,4,4'.4<I>,5,5.5\5'-oktametil-2.2'-bi(l,3,2-dioksaborolanom) (163 mg, 0.64 mmol, 2.0 ekv). KOAc (63 mg, 0.64 mmol, 2.0 ekv) i [l,l-bis(difenilfosfmo)ferocenj dihloropaladijum(II) kompleksom sa dihlorometanom (1:1) (26 mg, 0.032 mmol, 0.10 ekv) je bio ispran sa azotom. Onda je bio dodat dioksan (50 mL) i reakcija je bila mešana na 90 °C tokom 1 h. Rastvor je bio ohlađen do st, a ostatak je bio korišćen direktno u sledećem koraku. ESI-MS (M+H<+>): 502.3.
[0768]U gornju reakcionu smešu su bili dodati 5-bromopirazin-2-amin (111 mg. 0.64 mmol, 2.0 ekv), K2C03 (88 mg, 0.64 mmol. 2.0 ekv) i [1,1 -bis (difenilfosfino) ferocen] đihloropaladijum (II) kompleks sa dihlorometanom (1:1) (26 mg, 0.032 mmol. 0.10 ekv). Smeša je bila dopunjena sa azotom i zagrevana je do 100 °C tokom 1 h. Rastvor je bio ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je bio odstranjen, a ostatak je bio prečišćen kolonskom hromatografijom (PE:EA = 1:4) da bi se dobio l-(4-(5-aminopirazin-2-il)benzil)-3-(3,4-difluorobenzilamino)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonitril u obliku žute čvrste materije (4 mg, prinos: 2.6%). ESI-MS (M+H<+>): 469.0.<!>H NMR (400 MHz,DMSO-*) 3:8.80 (d, 1H), 8.70 (d, IH), 8.44 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.45-7.32 (m. 3H), 7.22-7.19 (m. 3H), 6.57 (br, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.46 (d. 2H).
Primer 260: Sinteza 2-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-bJpiridin-5-il)benzilamino)-N-ciklopropil-5-(trifluorometil)nikotinamida:
[0769]
[0770]2-hloro-N-ciklopropil-5-(trifluorometil)nikotinamid je bio dobijen iz 2-hloro-5-(trifluorometil)nikotinske kiseline preko kiselog hlorida korišćenjem oksalil hlorida. ESI-MS (M+H<+>): 265.2; 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)6:8.92-8.91 (m, IH), 8.76 (d, IH), 8.41 (d. IH), 2.84-2.78 (m, IH), 0.74-0.71 (m, 2H), 0.56-0.55 (m, 2H).
[0771] Smeša 2-hloro-N-cikIopropil-5-(trifluorometila) (200 mg, 0.76 mmol), 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (200 mg, 0.84 mmol, 1.1 ekv), TEA (230 mg, 2.28 mmol, 3.0 ekv) u DMSO (5 mL) je bila mešana na 110 °C tokom 2 h. Onda je smeša sipana u vodu (20 mL) i isfiltrirana je da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je bilo prečišćeno kolonom sa silika gelom (CH2CI2/CH3OH = 15/1) da bi se dobio 2-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-N-ciklopropil-5-(trifluorometil)nikotinamid u obliku žute čvrste materije (100 mg, prinos: 28%). ESI-MS (Mir): 468.0. 'H NMR (400 MHz, DMSO-*)6:12.00 (s, IH), 9.34 (t, IH), 8.76 (d, IH), 8.64 (d, IH), 8.49 (s, IH), 8.38 (d, IH), 8.22 (d. IH), 7.63 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.62 (s, 211), 4.73 (d, 2H), 2.84-2.80 (m, IH), 0.71-0.70 (m, 2H). 0.60-0.59 (m, 2H).
[0772] Primeri 261-309 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 260.
[0773] Primeri 310-320 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 25.
[0774] Primeri 321-324 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 38.
(0775] Primeri 325-328 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 56.
[0776] Primeri 329-334 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 55.
[0777[ Primer 335 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 53.
[0778] Primer 337 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 54.
[0779] Primer 338 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 59.
[0780] Primeri 339-340 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 60.
[0781] Primeri 341-344 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 8.7.1.
[0782] Primeri 345-346 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 61.
[0783] Primer 347 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 2.20.
[0784] Primeri 348-352 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 43.
[0785] Primer353 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 42.
[0786] Primer 354 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 3.6.
Primer355: Sinteza 2-(4-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)benzilamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(trilfuorometil)nikotinamida:
[0787]
[0788] Sinteza 5-(4-aminometd-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina.5-bromo-3-metil-piridin-2-ilamin (109.5 mg, 0.5854 mmol), i 4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il> benzilamin; hidrohlorid (144.7 mg, 0.5368 mmol) su bili mešani u 1.4-dioksanu (3.00 mL, 38.4 mmol) i 1.04 M natrijum bikarbonatu u vodi (1.555 mL, 1.610 mmol). Smeša je bila degazirana tokom 10 minuta. Bio je dodat bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (28.0 mg, 0.0420 mmol) i zračena je mikrotalasima na 120 °C tokom 10 minuta. Bio je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (~60mL), pa je ekstrahovana 3x60mL sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti su bili osušeni preko magnezijum sulfata, i upareni da bi se dobilo 50.0mg svetio žutog praha (44%). 'H NMR (300 MHz. DMSO-*) S 8.10 (d, J = 2.27 Hz, IH), 7.55 (d, J = 1.51 Hz, IH), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.11 (s, 3H) ES (+) MS m/e = 214.1 (M+l).
[0789] Sinteza N-(3,4-difluoro-benzil)-2-lfuoro-5-trifluorometil-nikotinamida. 2-amino-N-(3,4-difIuoro-benzil)-5-trifluorometil-nikotinamid (9.5 g, 29 mmol) je bio mešan u 30 M fluorovodonične kiseline u piridinu (90 mL, 3000 mmol) u PTFE bočici. Ohlađen je u ledenom kupatilu i dodat je natrijum nitrit (2.3 g, 33 mmol). Mešan je u ledenom kupatilu tokom 30 min. LC-MS je pokazala kompletnu konverziju (1.73min,ES+/335.1). Ugašena je sa vodom sa hlađenjem, i ekstrahovana je sa EtOAc. Osušena je preko MgS04 i onda je uparena. Prečišćena je sa kratkom kolonom sa silika gelom sa EtOAc da bi se dobio željeni proizvod u obliku čvrste bele materije.'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.81 (dd, J = 2.32, 8.72 Hz, IH), 8.56 (s, III), 6.96 - 7.17 (m, 5H), 4.58 (d, J = 5.84 Hz, 3H).
[0790]Sinteza 2-(4-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)benziIamino)-N-(3,4-difluorobenzil)-5-(trifluorometil)nikotinamida. 5-(4-mriinometiI-fenil)-3-rnetil-piridin-2-ilarniri(48.6 mg. 0.228 mmol), N-(3,4-difluoro-benzil)-2-fluoro-5-trifluorometil-nikotinamid (95.6 mg, 0.286 mmol), dimetil sulfoksid (1.00 mL, 14.1 mmol) i trietilamin (98.0 uL, 0.703 mmol) su bili sjedinjeni i zagrevani su na 100 °C tokom 2 sata. Urađena je LCMS. Bilo je dodato 10 mL etil acetata i isprano je 3x6mL zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza je bila isprana kroz čep od natrijum sulfata, pa je isprana sa 2mL etil acetata i uparena do suvog. Rezultujuća čvrsta materija je stavljena na 4g kolonu sa silika gelom i prečišćena je fleš hromatografijom (20-100% etil acetat:heksani). Uparena je. Sakupljeno je 95.5mg žutog praha.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 9.35 (t, J = 5.67 Hz. IH), 9.26 (t. J = 5.67 Hz, IH). 8.51 (d, J = 1.13 Hz, IH), 8.34 (d, J = 2.27 Hz, IH), 8.09 (d, J = 2.27 Hz, IH), 7.54 (d. J = 2.27 Hz, IH), 7.51 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 7.14 - 7.24 (m, IH), 5.80 (s. 2H), 4.70 (d, J = 5.67 Hz, 2H), 4.44 (d. J = 5.67 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H); ES (+) MS m/e = 528.2 (M+l).
Primer 356: Sinteza 5-cijano-N-(3,4-difluorobenzil)-2-(4-(2-okso-2,3-dihidro-lH-
imidazo[4,5-b]piridin-6-il)benzilamino)nikotinamida:
[0791]
[0792] Sinteza 6-(4-(aminometil)fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona.6-bromo-l,3-dihidro-imidazo[4,5-b]piridin-2-on (2.65 g. 12.4 mmol), i 4-(N-Boc-aminoetil)fenilborna kiselina (3.00 g, 11.9 mmol) su bili mešani u 1,4-dioksanu (60.0 mL, 769 mmol) i 1.04 M natrijum bikarbonata u vodi (26.0 mL, 26.9 mmol). Smeša je bila degazirana tokom 10 minuta. Bio je dodat bis(tricikloheksilfosfin)paladijum (0) (558.1 mg, 0.8364 mmol) i zagrevana je na 100 °C preko noći. Reakcija je tretirana sa 200mL etil acetata, lOOmL vođe i lOOmL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Rezultujuća emulzija/talog je bio isfiltriran, pa je dva puta isprana sa vodom, dva puta sa etil acetatom, i visoko vakumirana preko noći. Sakupljeno je 1.967g prljavo belog praha (48%). LCMS(Agilent460, 254nm): ES (+) MS m/e = 341.2 (M+l) @ 1.15 min. 'H NMR (300 MHz, DMSO-*) 5 11.15 (br. s., IH), 8.14 (d, J = 1.89 Hz, IH), 7.54 - 7.65 (m, J = 7.93 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.67 Hz, IH), 7.40 (d, J = 1.89 Hz, IH), 7.26 - 7.36 (m, IH), 4.16 (d, J = 6.04 Hz, 2H). 1.40 (s, 9H).
[0793] Sinteza 5-cijano-N-(3,4-dilfuorobenzil)-2-(4-(2-okso-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)benzilamino)nikotinamida. 6-(4-(aminometil)fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-on bis-TFA so (100.0 mg, 0.2135 mmol). 5-cijano-N-(3.4-đifiuoro-benzil)-2-fluoro-nikotinamid (77.73 mg, 0.2669 mmol), dimetil sulfoksid (1.00 mL, 14.1 mmol) i trietilamin (89.29 uL, 0.6406 mmol) su zagrevani na 100 °C tokom l sata. Reakcija je bila ohlađena do st, i onda je tretirana sa 5mL natrijum bikarbonata, i 5mL etil acetata. Čvrsta materija je bila istaiožena i bila je sakupljena filtriranjem. Čvrsta materija je bila isprana sa lOmL vode i 20mL etil acetata. Jedinjenje je bilo zagrevano u 10% DMSO/etil acetatu. te je ohlađeno do st, centrifugirano, i rastvarač je bio odliven. Mešano je u DCM, pa je centrifugirano, i odliveno da bi se odstranio preostali DMSO. Upareno je do suvog.<*>H NMR (400 MHz,DMSO-*)8 11.37 (br. s„ IH), 10.92 (br. s., IH), 9.38 (t. J = 5.77 Hz, IH). 9.26 (t, J = 5.52 Hz, IH). 8.58 (d,J= 1.76 Hz, IH), 8.40 (d, J = 2.01 Hz, IH), 8.13 (d, J = 1.76 Hz. IH), 7.58 (d, J = 8.03 Hz, 2H), 7.38 (d. J = 9.29 Hz. 2H), 7.30 - 7.47 (m, 3H), 7.08 - 7.24 (m, IH), 4.72 (d, .1 = 5.77 Hz, 2H), 4.42 (d, J - 5.52 Hz, 2H); ES (+) MS m/e = 512.2 (M+l).
[0794] Primeri 357-366 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 356.
(0795) Primeri 367-385 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 355.
[0796] Primeri 386-387 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 4.9.
[0797] Primer 388 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 25.
[0798] Primeri 389-399 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 246.
[0799] Primeri 400-401 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 182.
[0800] Primeri 402 je bio pripremljen na konzistentan način sa Primerom 42.
[0801] Primeri 403-405 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 38.
[0802] Primeri 406-408 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 25.
[08031 Primeri 409-410 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 182.
[0804] Primeri 411-412 su bili pripremljeni na konzistentan način sa Primerom 42.
Primer 413: Sinteza 3-(4-(3-amino-lH-pirazoIo|3,4-b]piridin-5-il)benzilaraino)-6-cijano-N-(3,4-difluorobenziI)-N-metilpirazin-2-karboksamida
[0805]
[0806]3,4-difluoro-benzilamin (1.213 g, 8.474 mmol) je bio rastvoren u metilen hloridu (40 mL, 600 mmol). Bio je dodat trietilamin (1.18 mL, 8.47 mmol), što je bilo praćeno sa metil hloroformatom (0.66 mL, 8.5 mmol). Mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Razređivači su upareni i prečišćeno je na Combiflashu (0-30% EtOAc:heksani) da bi se dobilo 1.35g željenog proizvoda metil estra (3,4-difluoro-benzil)-karbaminske kiseline u obliku bele kristalne čvrste materije.
[0807]Metil estar (3,4-difluoro-benzil)-karbaminske kiseline (1.346 g, 6.691 mmol) je bio zagrevan sa 1.0 M litijum tetrahidroaluminata u tetrahiđrofuranu (23.4 mL, 23.4 mmol) na 60 °C. LCMS je posle 50 minuta pokazala daje konverziju bila završena. Sipana je preko leda, i dodati su etar i IN NaOH. Smeša je bila dobro mešana tokom 10 minuta i onda je isfiltrirana. Filtrati su koncentrovani da bi se dobilo 0.792g željenog proizvoda u obliku ulja.<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 7.21-6.98 (m, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
[0808](3,4-difluoro-benzil)-metil-amid 6-cijano-3-fIuoro-pirazin-2-karboksilne kiseline, (dobijen je polazeći od l-(3,4-difluorofenir)-N-metilmetanamina analogno sa (S)-6-cijano-N-(l-(3,4-difluorofeniI)etil)-3-lfuoropirazin-2-karboksamidoni) (210.4 mg, 0.6870 mmol), 5-(4-(aminometil)fenil)-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin dihidrohlorid (191.1 mg, 0.6121 mmol) su bili rastvoreni u dimetil sulfoksidu (3.00 mL, 42.3 mmol). Bio je dodat trietilamin (259.3 uL, 1.860 mmol) i mešani su na st. Prerađena je sa EtOAc i vodom. Sakupljeno je 209.2 mg 3-(4-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)benzilamino)-6-cijano-N-(3,4-difIuorobenziI)-N-metilpirazin-2-karboksamida u obliku žutog praha. 'H NMR (300 MHz, DMSO-*, uočena su dva konfomera) 5 12.01 (br. s., IH), 8.62 - 8.69 (m, IH), 8.61 (s, 0.48H), 8.56 (s, 0.52H). 8.47 - 8.55 (m, IH), 8.37 (t, J = 2.27 Hz, IH), 7.56 - 7.67 (m, 2H). 7.31 - 7.52 (m, 4H). 7.19 - 7.27 (m, 0.47H), 7.09 - 7.19 (m, 0.53H), 5.61 (br. s.. 2H), 4.71 (d, 0.95H), 4.70 (s, 0.96F1), 4.66 (d, 1.05H), 4.54 (s, 1.04H), 2.97 (s. 1.54H). 2.93 (s, 1.46H); ES (+) MS m/e = 525.9 (M+l).
[0809] Primer 414je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 182.
Primer 415: Sinteza ](S)-l-(3,4-difluorofenil)-etil]-amida 3-{(R)-l-[6-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iI)-piridin-3-il]-eti!amino)-6-cijano-pirazin-2-karboksilne
kiseline
[0810j
[0811| [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amid 3-[(R)-l-(6-bromo-piridin-3-iI)-etilamino]-6-
cijano-pirazin-2-karboksilne kiseline.N,N-diizopropiletilamin (0.9746 mL, 5.595 mmol) je bio dodat u rastvor (R)-l-(6-bromo-piridin-3-il)-etiIamina (0.2250 g, 1.119 mmol) i [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amid 6-cijano-3-fluoro-pirazin-2-karboksilne kiseline (0.3770 g, 1.231 mmol) u dimetil sulfoksidu (8 mL. 100 mmol) i smeša je bila onda zagrevana na 80 °C u mikrotalasnoj peći tokom 1 sata. Smeša je bila ohlađena do sobne temperature i zatim je razređena u etil acetatu. Smeša je bila isprana sa zas. vod. rastvorom natrijum bikarbonata, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04, pa je isfiltrirana. koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom i prečišćena je fleš hromatografijom (0-10% MeOH u metilen hloridu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0812] Terc-butil estar 5-bromo-3-rerc.butoksikarbonilamino-pirazolo[3,4-b[piridin-l-karboksilne kiseline. 5-bromo-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilamin(2.52 g, 11.8 mmol) i di-ferc.butildikarbonat (5.42 g, 24.8 mmol; isporučilac = Aldrich) su bili mešani u piridinu (47.8 mL, 591 mmol; isporučilac = Acros). U mešanu smešu je bio dodat 4-dimetilaminopiridin
(0.2312 g, 1.893 mmol). Smeša je homogenizovana i postala je tamno žute boje. Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je bila koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je adsorbovan na silika gelu i prečišćen je fleš hromatografijom korišćenjem 0-10%MeOH u metilen hloridu kao eluenta.
[0813] l-(terc.butoksikarbonil)-3-(/erc.butoksikarbonilamino)-lH-pirazoIo|3,4-
bJpiridin-5-ilborna kiselina. Smešaterc. butilestra 5-bromo-3-?erc.butoksikarbonilamino-pirazolo[3,4-b]piridin-l-karboksilne kiseline (0.3124 g, 0.7559 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.4031 g, 1.587 mmol), [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocenjdihloropaladijum(ll), kompleksa sa dihlorometanom (1:1) (0.09260 g, 0.1134 mmol; isporučilac = Strem) i kalijum acetata (0.1558 g, 1.587 mmol; isporučilac = Aldrich) je bio rastvoren u 1,4-dioksanu (10 mL, 100 mmol; isporučilac = Acros) uz mešanje. Reakcija je bila degazirana vakuumiranjem i zamenom sa Ar (5X). Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana je na 90 °C tokom 1.5 sata u mikrotalasnoj peći. Reakcija je bila ohlađena do sobne temperature, a onda je razređena sa zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organske materije su bile isprane sa zasićenim natrijum hloridom, pa su osušene sa natrijum sulfatom, te su isfiltrirane i uparene do suvog pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je bilo korišćeno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0814]Tembutilestar {5-[5-((R)-l-}5-cijano-3-{(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil[-
pirazin- 2-ilamino}-etil)-piridin-2-il]-lH-pirazolo|3,4-b|piridin-3-il}-karbaminske
kiseline.Rastvor1 -( terc. butoksikarbonil)-3-( terc. butoksikarbonilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b)piridin-5-ilborne kiseline (0.06983 g, 0.1846 mmol) i [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amida 3-[(R)-1 -(6-bromo-piridin-3-il)-etilamino]-6-cijano-pirazin-2-karboksilne kiseline (0.0818 g,
0.168 mmol) u 1,4-dioksanu (4.0 mL, 51 mmol) je bio degaziran pod argonom (5x). Dodati su bis(tricikloheksilfosfm)paladijum (0) (0.02240 g. 0.03357 mmol) i 1.2 M natrijum bikarbonata u vodi (0.6994 mL, 0.8393 mmol). Smeša je bila degazirana pod argonom, a onda je bila zagrevana u mikrotalasnoj peći na 120 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je bila ohlađena do sobne temperature, pa je razređena u etil acetatu i isprana je sa vođom, a onda sa slanim rastvorom. Organska faza je bila osušena preko MgS04. pa je isfiltrirana i koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je bio prečišćen pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
3-{(R)-l-[6-(3-amino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-piridin-3-il[-etilamino}-6-cijano-
pirazin-2-karboksilne kiseline [(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-amid.
[0815JTrifluorosirćetna kiselina (0.5 mL, 6 mmol) je bila dodata rastvoruterc. butilestra {5-[5-((R)-l-{5-cijano-3-[(S)-l-(3,4-difluoro-fenil)-etilkarbamoil]-pirazin-2-ilamino}-etil)-piridin-2-il]-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-3-iI}-karbaminske kiseline (0.0095 g. 0.015 mmol) u metilen hloridu (2 mL, 30 mmol) i smeša je bila mešana tokom 1 časa. Smeša je bila koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom, rastvorena u ImL DMSO i prečišćena je pomoću prep HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku bis-TFA soli (1 lmg). ESI-MS(M+H+): 541.9;<*>H NMR (400 MHz, CDjOD) 6 9.10 - 9.13 (m, IH), 9.07 (d. J = 2.01 Hz, IH), 8.85 - 8.87 (m, IH), 8.74 - 8.76 (m, IH), 8.52 (s, IH), 8.11 - 8.15 (m, IH). 7.98 - 8.02 (m, IH), 7.34 - 7.41 (m, IH), 7.22 - 7.27 (m, 2H). 5.40 - 5.48 (m, IH). 5.17 - 5.26 (m. IH). 1.71 (d, J = 6.78 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.03 Hz, 3H).
[0816| Primer 416je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 415.
[0817] Primer417 je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom25.
[0818] Primeri 418-419su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 38.
[0819[ Primer 420je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom36.
[0820] Primer 421je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 39.
[0821] Primeri 422-424su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 42.
[0822] Primeri 425-426su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom 25.
[0823| Primeri 427-428su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom39.
[0824] Primeri 429-431su bili pripremljeni na konzistentan načinsa Primerom174.
[0825] Primer 432je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 44.
[0826] Primer 433je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom38.
[0827[ Primer 434je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 44.
[0828] Primer 435je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom42.
f0829| Primer 436je bio pripremljen na konzistentan način saPrimerom 41.
[0830|Primeri 437-440su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom38.
[0831 [ Primeri 441-443su bili pripremljeni na konzistentan način saPrimerom174.
Tabela 1
Primer 444
[0832]Test PDKl kinaze je bio izveden kao što sledi. PDKl (aminokiseline 51-359) i AKT2
(aminokiseline 140-467 kondenzovane na PIFtajdu, aminokiseline EEQEMFRDFDY1ADW)
su bile izražene kao N-terminalno tagovani GST fuzioni proteini u insekatskim ćelijama, pa su prečišćene da bi se homogenizovale. Enzimska aktivnost je bila određena u testu kuplovanih PDKl/AKT/FAM-krostajda (crosstide), a fosforilacija FAM-krostajd je bila određena pomoću standardnog IMAP protokola (Molecular Devices). Za studije inhibicije, jedinjenja su bila titrovana 4-struko u DMSO i onda su bila razređena 40-struko u puferu za testiranje (10 mM Tris HC1 pH7.2; 10 mM MgCl2; 0.01% Triton X-100; 1 mM DTT) koji je sadržao PDKl, AKT2, i FAM-krostajd (finalne koncentracije: 0.75 nM PDKl, 10 nM nefosforilovanog AKT2, i 100 nM krostajd supstrata). Reakcija kinaze je bila inicirana dodavanjem ATP do finalne koncentracije od 40 uM PDKl, a zatim je inkubirana na 25 °C tokom 30 min. Radi detektovanja testiranog proizvoda, reakcija kinaze je bila kombinovana sa rastvorom za progresivno vezivanje (1:600 reagens za progresivno vezivanja. 50% pufer A, 50% pufer B, Molecular Devices) u odnosu 1:3. Smeša je bila inkubirana 2 sata na 25 °C. pa je ploča bila skenirana na Analvst AD uz pobudu na 485 nm i emisiju na 530 nm. Vrednost polarizacije fluorescencije "P" je definisana donjom jednačinom. Vrednost "mP" je generisana množenjem P vrednosti za svaki reakcioni bunarčić sa faktorom 1000. Vrednost "AmP" za svaki bunarčić je mP vrednost za taj bunarčić minus mP vrednost za prosečnu negativnu kontrolu.
Eq.: P = (Fpar - Fperp)/ (Fpar + Fperp)
[0833JOvde je "par" intenzitet fluorescencije paralelno ravni pobude; a "perp" je intenzitet fluorescencije upravno na ravan pobude. AmP vrednosti su bile grafički prikazane kao funkcija koncentracije jedinjenja, a podaci su bili analizirani sa 4-parametarskim fitovanjem uz korišćenje GraphPad Prism softvera.
[0834]Rezultati in vitro testova su prikazani u Tabeli 2.
Primer 445
[0835JOdređivanje EC50S za inhibiciju fosfo-akt (Thr308) je bilo izvršeno tretiranjem PC-3 ćelija sa predmetnim inhibitorima tokom 2 sata bez seruma, pa onda korišćenjem Meso Scale Discoverv (MSD) fosfo-akt 308 ELISA kita za detektovanje p-akt (Thr308) nivoa.
[0836]PC-3 ćelije su bile prikupljene tripsinom, pa su zatim izbrojane. Ćelije su bile zasejane u obložene ploče sa 96 bunarčića sa ravnim dnom (ploča sa 15,000 ćelija/bunarčiću u lOOul medijuma za kultivaciju (10% FBS, IX pen-strep) i stavljene su u inkubator preko noći.
[0837]Predmetni inhibitori su bili čuvani sa 50mM, a onda su razređeni do 30mM (4.8 ul cpd plus 1.6ul DMSO) u 100% DMSO. Bilo je izvršeno trostruko razređivanje od 30mM zalihe (4 ul u 8ul 100% DMSO). Alikvoti od 1.0 ul inhibitorskog rastvora su bili preneti u SF Medijum (korišćenjem bloka sa dubokim bunarčićima).
[0838]Kontrolni bunarčići su bili pripremljeni kao što sledi. Za DMSO visoke kontrole, bilo je dodato 1.0 ul 100% DMSO u l.Oml SF. Za niske kontrole za PC-3 ćelije je bilo dodato 5 pM Wortmannin-a (10 ul ImM zalihe Wortmannin-a je bilo dodato u 2ml SF Medijuma). Supematant medijuma je bio odstranjen, pa je ploča bila blotirana. Ćelijama je bilo dodato lOOpl kontrole/medijuma ili jedinjenja/medijuma i onda su stavljene u inkubator na 2 sata. Supematant medijuma je bio odstranjen, pa je ploča bila blotirana. Bilo je dodato 55j.il MSD kompletnog pufera za lizu (10 ml Tris Lysis pufera, 200ul inhibitora proteaze, lOOul inhibitora fosfataze 1, i lOOul inhibitora fosfataze II). Ploča je bila stavljena na tresač ploča na 60 min na 4 step.
[0839]MSD ploče su bile blokirane tokom 1 sata dodavanjem 150 pi blokirajućeg rastvora (3% BSA) u svaki bunarčić, MSD ploče su bile isprane 4X sa TBST, a 50 ul lizata je bilo preneto u MSD ploču, pa je stavljena na tresač ploča na 4 stepeni O/'N. uz blago trešenje (brzina 3.5). Ploča je bila isprana 4X sa TBST.
[0840]Za detekciju je bio korišćen sledeći rastvor antitcia za detekciju: lml blokirajućeg rastvora (3% BSA zaliha, 1% BSA finalni); 2mls TBST; i 91 ul zalihe (0.33uM) antitela za detekciju (finalna koncentracija lOnM). 25 pl Ab rastvora za detekciju je bilo dodato u svaki bunarčić. Ploče su bile zatvorene i inkubirane lh na ST. uz blago trešenje (brzina 3.5). Ploča je bila isprana 4 puta sa TBST. Bilo je dodato 150 pl pufera za očitavanje (5mls 4x MSD pufera za očitavanje + 15ml vode). Konačno, ploča je bila odmah očitana na MSD čitaču ploča.[0841JMaterijali: PC-3 (kultivisane u F12K medijumu - Invitrogen cat# 21127-030 plus 10% FBS i IX pen-strep); Mesoscale Discoverv fosfo-akt (Thr 308) kit - cat# K151DYD-1 (obuhvata MSD ploču, Tris Wash pufer, blokirajući rastvor A, pufer za očitavanje. Tris Lysis pufer, inhibitor proteaze, inhibitor fosfataze I, inhibitor fosfataze II, i detekciju); Wortmannin - Calbiochem, cat# 681675 (ImM zaliha, alikvotirana i čuvana na -20 step); i ploče obložene sa Poli-L-Lizinom sa 96 bunarčića - Becton Dickinson cat# 35-4516 (čuvane na sobnoj temp).
[0842]Rezultati, uključujući rezultate referentnih jedinjenja koja spadaju u obim pronalaska određen patentnim zahtevima, su prikazani uTabeli 2.
[0843]U Tabeli 2, IC50vrednosti su bile određene na osnovu inhibicije fosfo-PDKl in vitro. a EC50vrednosti su bile određene na osnovu inhibicije P308 Akt u ćelijama uz korišćenje MSD. "A" označava IC50<<>0.1 uM; "B" označava IC50 od 0.1 uM do 1 uM; "C" označava IC5ood 1 uM do 5 uM; i "D" označava IC5o<>>5 p.M. "a" označava EC5o<<>1 |uM; "b" predstavlja EC50od 1 pM do 10 uM; i "c" predstavlja EC50 > 10 pM.
[0844]Mada smo ovde opisali više primera izvođenja ovog pronalaska, očigledno je da se naši osnovni primeri mogu izmeniti da bi se ostvarili drugi primeri izvođenja u kojima se koriste the jedinjenja prema pronalasku. Zbog toga je shvatljivo da je obim ovog pronalaska definisan patentnim zahtevima, a ne specifičnim primerima izvođenja koji predstavljaju samo ilustraciju.

Claims (18)

1. Jedinjenje jedne od formula II, III, IV, ili V: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri Čemu: ~ je jednostruka ili dvostruka veza; R<1>je vodonik ili opciono supstituisani C|.6alifatik; -L</->A1-L<1->je -OCH2CH2-, -CH=CHCH2-, ili -C=C-CH2-; ili -L<2->A|-L'-je opciono supstituisani -0-C2alkilen, Cjalkenilen, ili C3alkinilen; ili -L2-A|-L'-je jedan od sledećih: pri čemu prsten B je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, i sumpora, i prsten C je 6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 azota; ili -^-Ai-L1-je jedan od sledećih: ili ~L<2->Ai-L<!->je opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i jedan je od sledećih: pri čemu je svaki R° nezavisno vodonik. C].(1alifatik, -(TbPh. -0(CH2)o-iPh, ili 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. i sumpora, ili, uprkos definiciji gore, dve nezavisne pojave R°, uzete zajedno sa svojim reagujućim atomom, odnosno atomima formiraju 3-12-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aril mono- ili biciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, i sumpora; Prsten A2je 3-7-člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični karbociklični prsten, 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični karbociklični prsten, 4-7- Člani zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika. ili sumpora, 7-10-člani zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični heterociklični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, fenil prsten. 8- 10-člani biciklični aril prsten, 5-6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, 8-10-člani biciklični heteroaril prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 10-16-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični triciklični prsten koji ima 0-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, pri čemu je prsten A2opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe; svaki R<x>je nezavisno -R, opciono supstituisani alkilidenil, okso, -halo, -NO2, -CN, - OR, SR, -N(R')2. -C(0)R. -C02R. -C(0)C(0)R, -C{0)CH2C(0)R, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, -OC(0)R. -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR. - N(R')C(=NR,)N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -C=NOR. -N(R')C(0)N(R')2. N(R')S(0)2N(R')2, -N(R')S(0)2R, ili -OC{0)N(R')2; svaki R je nezavisno vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana između Ci.6alifatika, 3-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog karbocikličnog prstena, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog karbocikličnog prstena, 4-7-članog zasićenog ili delimično nezasićenog monocikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, 7-10-članog zasićenog ili delimično nezasićenog bicikličnog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, fenil prstena, 8-10-članog bicikličnog aril prstena, 5-6-Članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora; svaki R' je nezavisno -R, ili dve R' grupe na istom azotu uzete zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani 5-8-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora; L3 je kovalentna veza ili opciono supstituisani metilen; Prsten A3 je opciono supstituisani fenil ili opciono supstituisani piridinil prsten; svaki od R<3>, R<4>, i R5 je nezavisno -R, -halo, -N02. -CN. -OR, -SR, -N(R')2, -C(0)R.-C02R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -S(0)R, -S(0)2R, -C(0)N(R')2, - SfO)2N(R')2, -OC(0)R, -N(R')C(0)R, -N(R')N(R')2, -N(R')OR, N{R')C(=NR')N(R')2, -C(=NR')N(R')2, -ONOR, -N(R')C(0)N(R')2. N(R,)S(0)2N(R,)2, -N(R')S(0)2R. ili -OC(0)N(R')2: ili: R<3>i R<4>iliR4 i R<5>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično nezasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-čianog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora; svaki R<6>je nezavisno -R, -C(0)R. -C02R. -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -S(0)R.-S(0)2R, -C(0)N(R')2, ili -S(0)2N(R')2; ili: R<3>i R<6>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog zasićenog ili delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri Čemu: R3 je vodonik, -Cl, ili -CF3; R<4>je -CN, -N02, -NH2, -NHCCOjC^alkil. -CCbH, -C02C,.4alkil, -C(0)N(R')2. - NHS(0)CUf,alkil, -NHS(0)2C|.6alkil, -SC,.„alkil. -S(0)C,.6alkil, -S(0)2C,-6alkil, - S(0)N(R')2, -S(0)2N(R')2, -CF3. -OCII3, -OCH2CFI3, ili benziloksi; R5 je vodonik, -OCH3, ili -NH2; R6 je vodonik ili opciono supstituisana grupa izabrana između C1.4alkila, fenila, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora; i svaki R' je nezavisno vodonik ili Cm alkil, ili dve R' grupe na istom azotu uzete zajedno sa reagujućim azotom formiraju opciono supstituisani 5-6-člani zasićeni, delimično nezasićeni, ili aromatični prsten koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu L<1>je nesupstituisani metilen ili metilen supstituisan sa metilom ili etilom.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je prsten A3opciono supstituisan sa jednom ili više halo ili alkil grupa.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je prsten A2opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između fenila, 8-10-članog bicikličnog aril prstena, 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, a prvenstveno pri čemu je prsten A2opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 8-10-članog bicikličnog heteroaril prstena koji ima 1-4 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu je prsten A2opciono supstituisan sa 1-4 Rx grupe i izabran je između: pri čemu je svaki R<x>na azotu nezavisno vodonik ili Cm alkil.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, pri čemu je prsten A2opciono supstituisan sa 1-4 R<x>grupe i izabran je između: pri čemu: svaki R<x>na azotu je nezavisno vodonik ili C1-4alkil; i svaki R' je nezavisno vodonik ili Ci.4alkil, ili dva R' na istom azotu uzeta zajedno sa reagujućim azotom formiraju 4-7-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora, ili pri čemu (b) prsten A2je ili pri čemu (c) prsten At je
8. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule II ili formule III: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9.Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu R<1>je vodonik ili C1.4alkil.
10.Jedinjenje prema zahtevu 8, pri čemu: R<3>je vodonik, -Cl, ili -CF3; R<4>je -CN, -N02, -SC,.4alkil, -S(0)CM alkil, -S(0)2Cm alkil,-S(0)N(R')2, - S(0)2N(R')2, -CF3, -OCH3, -OCFI2CH3, ili benziloksi; ili: R<3>i R4 uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično zasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota. kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora; svaki R'je nezavisno vodonik ili C|_4alkil; i R5 je vodonik, -OCH3, ili -NH2: ili: R<1>i R<3>uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili:R<4>i R5 uzeti zajedno sa svojim reagujućim atomima formiraju opciono supstituisani kondenzovani prsten izabran između 4-7-članog delimično zasićenog karbocikličnog prstena, fenila, 5-6-članog delimično nezasićenog heterocikličnog prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora, ili 5-6-članog heteroaril prstena koji ima 1-3 heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika. ili sumpora.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, pri Čemu prsten A3je fenil supstituisan sa najmanje jednim fluorom na para poziciji ili meta poziciji.
12.Jedinjenje prema zahtevu 10, pri čemu L<1>je opciono supstituisani metilen.
13.Jedinjenje prema zahtevu 10, pri čemu prsten A2je opciono supstituisan sa 1 -4 R<x>grupe i izabran je između: pri čemu: svaki R<x>na azotu je nezavisno vodonik ili Cm alkil; i svaki R' je nezavisno vodonik ili Cm alkil, ili dva R' na istom azotu uzeta zajedno sa reagujućim azotom formiraju 4-7-člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana između azota, kiseonika, ili sumpora.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule I V: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15.Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje formule V: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R6 je Cm alkil ili 5-6-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma izabranih između azota, kiseonika, ili sumpora.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od:
17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, ili farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 16 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
18. Terapeutski efektivna količina jedinjenja prema zahtevu 1 iii jedinjenja prema zahtevu 16 ili kompozicije prema zahtevu 17 za primenu u lečenju kancera.
RS20160640A 2009-10-06 2010-10-05 Heterociklična jedinjenja koja su korisna kao pdk1 inhibitori RS55101B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24909509P 2009-10-06 2009-10-06
EP10822550.9A EP2485731B1 (en) 2009-10-06 2010-10-05 Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
PCT/US2010/051517 WO2011044157A1 (en) 2009-10-06 2010-10-05 Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55101B1 true RS55101B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=43857093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160640A RS55101B1 (sr) 2009-10-06 2010-10-05 Heterociklična jedinjenja koja su korisna kao pdk1 inhibitori

Country Status (27)

Country Link
US (6) US9546165B2 (sr)
EP (3) EP3070077B1 (sr)
JP (5) JP6016635B2 (sr)
KR (3) KR20120087936A (sr)
CN (1) CN102665718B (sr)
AR (2) AR078540A1 (sr)
AU (3) AU2010303567B2 (sr)
BR (1) BR112012007747B8 (sr)
CA (1) CA2776690C (sr)
CY (1) CY1118143T1 (sr)
DK (2) DK3070077T3 (sr)
ES (2) ES2712875T3 (sr)
HR (1) HRP20160967T1 (sr)
HU (2) HUE043536T2 (sr)
IL (4) IL266563B (sr)
IN (1) IN2012DN03883A (sr)
LT (1) LT2485731T (sr)
MX (2) MX389288B (sr)
PH (1) PH12012500674A1 (sr)
PL (1) PL2485731T4 (sr)
PT (1) PT2485731T (sr)
RS (1) RS55101B1 (sr)
RU (2) RU2615130C2 (sr)
SI (1) SI2485731T1 (sr)
SM (1) SMT201600275B (sr)
TW (1) TWI525093B (sr)
WO (1) WO2011044157A1 (sr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011006503A (es) 2008-12-19 2011-09-06 Vertex Pharma Derivados de pirazina utiles como inhibidores de la cinasa de atr.
US9546165B2 (en) 2009-10-06 2017-01-17 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
EP2569313A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569286B1 (en) * 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
SI2595965T1 (sl) 2010-07-20 2016-09-30 Vestaron Corporation Insekticidni triazini in pirimidini
MX2013002784A (es) * 2010-09-16 2013-04-24 Hutchison Medipharma Ltd Heteroarilos fusionados y sus usos.
WO2012135631A1 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
ES2940121T3 (es) 2011-09-30 2023-05-03 Vertex Pharma Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con inhibidores de ATR
CN103159741B (zh) * 2011-12-19 2016-08-24 天津市国际生物医药联合研究院 一类酪氨酸激酶抑制剂的制备和用途
DK2833973T3 (en) 2012-04-05 2018-01-02 Vertex Pharma Compounds useful as ATR kinase inhibitors and combination therapies thereof
CN102627632B (zh) * 2012-04-16 2014-06-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
MY173949A (en) 2012-04-25 2020-02-28 Takeda Pharmaceuticals Co Nitrogenated heterocyclic compound
CA2871651A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Anvyl Llc Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
US9527841B2 (en) 2012-07-13 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrido[2,3-b]pyrazines as phosphodiesterase 2A inhibitors
SG11201502331RA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Univ California Modulation of ire1
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
US9834520B2 (en) 2013-03-14 2017-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
KR20150135332A (ko) * 2013-03-14 2015-12-02 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법
BR112015029899B1 (pt) * 2013-05-31 2020-07-21 Nissan Chemical Corporation composto de amida heterocíclica e sal do mesmo da formula (1), produto quimico agrícola e herbicida obtido
ES2950424T3 (es) 2013-07-03 2023-10-09 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de amida
WO2015002231A1 (ja) 2013-07-03 2015-01-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US20160159808A1 (en) 2013-07-24 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PE20161065A1 (es) 2013-10-18 2016-11-19 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
US10709714B2 (en) 2013-11-22 2020-07-14 Clifton Life Sciences LLC Gastrin antagonists for treatment and prevention of osteoporosis
CN104130256B (zh) * 2014-08-01 2016-08-24 上海毕得医药科技有限公司 一种吡啶并[3,4-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物的制备方法
US10214537B2 (en) * 2014-10-22 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl amine compounds
KR102562866B1 (ko) 2014-11-14 2023-08-04 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 단백질 키나아제 억제제로서의 6-아미노-7-바이사이클로-7-데아자-퓨린 유도체
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
CA2992945A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Combination therapy using pdk1 and pi3k inhibitors
CN105130980B (zh) * 2015-09-09 2018-05-22 沈阳药科大学 N-3-苯并咪唑噻唑胺类衍生物及其制备方法与应用
MX377305B (es) * 2015-09-14 2025-03-07 Pfizer DERIVADOS DE IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINA E IMIDAZO[4,5-c][1,5]NAFTIRIDINA NOVEDOSOS COMO INHIBIDORES DE LRRK2.
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
KR101753654B1 (ko) 2015-10-21 2017-07-05 한국화학연구원 3-(4-(피페라진-1-일)벤즈아미도)-1h-피라졸로피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 melk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101753652B1 (ko) * 2015-10-21 2017-07-05 한국화학연구원 N-아릴-1h-피라졸로피리딘-3-아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 melk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3763368A1 (en) * 2015-10-23 2021-01-13 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic pdk1 inhibitors for use to treat cancer
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
IL293496B2 (en) 2016-03-28 2023-05-01 Incyte Corp Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
EP3445750A4 (en) 2016-04-18 2019-11-27 Celgene Quanticel Research, Inc. THERAPEUTIC COMPOUNDS
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
CA3034010A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Arqule, Inc. Amino-pyrrolopyrimidinone compounds and methods of use thereof
WO2018119208A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
EP3594249A4 (en) * 2017-03-10 2020-11-11 Otsuka Chemical Co., Ltd. REACTION PRODUCT AND RUBBER COMPOSITION
ES2949402T3 (es) * 2017-06-09 2023-09-28 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de azaindol como inhibidores de la histona metiltransferasa
WO2019094779A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations, processes for preparation, and methods of use
WO2019147782A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrrolotriazines as kinase inhibitors
CN109087534A (zh) * 2018-10-09 2018-12-25 王业宝 一种基于车辆行驶轨迹的交通冲突检测方法
KR102293339B1 (ko) * 2019-04-17 2021-08-25 이화여자대학교 산학협력단 아미노알코올을 포함하는 아민 화합물에 대한 형광 및/또는 원편광 이색성 센서용 신규 프로브 화합물, 및 이를 이용한 형광 및 원편광 이색성 동시 분석 방법
CN110066221B (zh) * 2019-05-16 2022-03-08 海门瑞一医药科技有限公司 一种环丙基甲胺的制备方法
WO2021064141A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Tolremo Therapeutics Ag Inhibitors of dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1b
JP7371253B2 (ja) * 2019-11-25 2023-10-30 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 新規なトリアゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物
EP4253383A4 (en) * 2020-12-31 2024-07-17 Tsinghua University PYRIDINE-2-AMINE DERIVATIVE, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ASSOCIATED USE
AR127972A1 (es) * 2021-12-17 2024-03-13 Pi Industries Ltd Novedosos compuestos de piridina carboxamida bicíclica sustituida fusionada para combatir hongos fitopatogénicos
KR20240128059A (ko) * 2021-12-24 2024-08-23 사일로 피티와이 엘티디 화합물
WO2024040241A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Viracta Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations, processes for preparation, and methods of use
WO2024040242A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Viracta Therapeutics, Inc. Combinations of pdk1 inhibitors and kinase inhibitors
WO2024220937A2 (en) * 2023-04-21 2024-10-24 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
CN117603068A (zh) * 2023-08-01 2024-02-27 常州寅盛药业有限公司 一种氨甲环酸的制备方法
WO2025076290A1 (en) * 2023-10-05 2025-04-10 Purdue Research Foundation 5-6-5/6-bisaryl compounds as flt3 inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3175980A (en) * 1958-05-23 1965-03-30 Geigy Ag J R Compositions of matter of improved appearance in daylight, containing a 3.5-diaminopyrazine-2.6-dicarboxylic acid derivative
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
PL114780B1 (en) * 1978-03-10 1981-02-28 Inst Przemyslu Farmaceutic Process for preparing novel alkylamides of 2-anilinonicotinic acids
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
JP3258776B2 (ja) * 1993-06-30 2002-02-18 中外製薬株式会社 Ｎ−スチリルフェニルアミノ安息香酸誘導体
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
US6610704B1 (en) * 1998-12-23 2003-08-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
ATE240316T1 (de) * 1998-12-23 2003-05-15 Lilly Co Eli Heteroaromatische amide als inhibitoren von faktor xa
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003284217A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2510850A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US7538135B2 (en) * 2003-07-08 2009-05-26 Novartis Ag Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
BRPI0415773A (pt) * 2003-10-24 2006-12-26 Schering Ag derivados de indolinona e sua aplicação no tratamento de estados de doença tais como cáncer
AR049418A1 (es) * 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
CA2610509A1 (en) 2005-06-03 2006-12-14 Bayer Healthcare Ag 1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
JP5116687B2 (ja) 2005-11-02 2013-01-09 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト がんおよび他の過剰増殖性疾患の処置のためのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤
JP2009523812A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
US8435970B2 (en) 2006-06-29 2013-05-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea
ES2431466T3 (es) * 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2007338795B2 (en) 2006-12-20 2012-07-19 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
SA08280783B1 (ar) * 2007-01-11 2011-04-24 استرازينيكا ايه بي مشتقات بيريدوبيريميدين كمثبطات pde4
PT2139882E (pt) * 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
JP5478488B2 (ja) * 2007-06-20 2014-04-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CN102573486A (zh) * 2009-06-08 2012-07-11 加利福尼亚资本权益有限责任公司 三嗪衍生物及其治疗应用
US9546165B2 (en) 2009-10-06 2017-01-17 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2776690A1 (en) 2011-04-14
US20120208819A1 (en) 2012-08-16
MX353257B (es) 2018-01-05
RU2017109664A (ru) 2019-01-23
IL302896A (en) 2023-07-01
IL266563B (en) 2022-09-01
PT2485731T (pt) 2016-08-17
BR112012007747A2 (pt) 2017-09-05
CN102665718B (zh) 2016-03-09
KR102097664B1 (ko) 2020-04-06
JP2018145196A (ja) 2018-09-20
IL218915A0 (en) 2012-06-28
EP3070077B1 (en) 2018-11-28
KR20120087936A (ko) 2012-08-07
KR20170142992A (ko) 2017-12-28
MX389288B (es) 2025-03-20
CA2776690C (en) 2020-05-12
SI2485731T1 (sl) 2016-09-30
JP2020203925A (ja) 2020-12-24
TW201124416A (en) 2011-07-16
HUE043536T2 (hu) 2019-08-28
IL295518A (en) 2022-10-01
IL218915B (en) 2019-05-30
EP3466929B1 (en) 2023-09-06
US10030016B2 (en) 2018-07-24
AU2016225896C1 (en) 2018-09-13
HK1168044A1 (zh) 2013-02-08
ES2712875T3 (es) 2019-05-16
IL295518B2 (en) 2023-11-01
BR112012007747B8 (pt) 2021-05-25
EP2485731B1 (en) 2016-05-11
SMT201600275B (it) 2016-11-10
EP3070077A1 (en) 2016-09-21
KR101947307B1 (ko) 2019-02-12
US9546165B2 (en) 2017-01-17
KR20190025680A (ko) 2019-03-11
HUE028082T2 (en) 2016-11-28
PL2485731T3 (pl) 2017-04-28
RU2615130C2 (ru) 2017-04-04
RU2017109664A3 (sr) 2020-07-15
US20210070752A1 (en) 2021-03-11
US20190119268A1 (en) 2019-04-25
US20240294524A1 (en) 2024-09-05
CY1118143T1 (el) 2017-06-28
PH12012500674A1 (en) 2016-06-15
CN102665718A (zh) 2012-09-12
JP2013506715A (ja) 2013-02-28
LT2485731T (lt) 2016-09-12
IL266563A (en) 2019-07-31
EP3466929A1 (en) 2019-04-10
JP2023002840A (ja) 2023-01-10
PL2485731T4 (pl) 2017-07-31
TWI525093B (zh) 2016-03-11
BR112012007747B1 (pt) 2020-11-10
WO2011044157A1 (en) 2011-04-14
AU2010303567A1 (en) 2012-05-03
AR124483A2 (es) 2023-03-29
IL295518B1 (en) 2023-07-01
RU2012118667A (ru) 2013-11-20
AR078540A1 (es) 2011-11-16
DK2485731T3 (en) 2016-08-22
HRP20160967T1 (hr) 2016-10-07
DK3070077T3 (en) 2019-04-01
MX2012004114A (es) 2012-08-23
AU2016225896A1 (en) 2016-09-29
EP2485731A1 (en) 2012-08-15
IN2012DN03883A (sr) 2015-09-25
US20230113598A1 (en) 2023-04-13
EP2485731A4 (en) 2013-05-22
AU2018222943A1 (en) 2018-09-20
US20160331756A1 (en) 2016-11-17
AU2016225896B2 (en) 2018-06-07
JP2016188253A (ja) 2016-11-04
ES2586856T3 (es) 2016-10-19
JP6016635B2 (ja) 2016-10-26
AU2010303567B2 (en) 2016-06-09
AU2018222943B2 (en) 2019-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010303567B2 (en) Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
HK40008050A (en) Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
HK1168044B (en) Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
HK1230165B (en) Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
HK1230165A1 (en) Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors