RS55114B1 - Aerosolizovani fluorohinoloni i njihove upotrebe - Google Patents

Aerosolizovani fluorohinoloni i njihove upotrebe

Info

Publication number
RS55114B1
RS55114B1 RS20160898A RSP20160898A RS55114B1 RS 55114 B1 RS55114 B1 RS 55114B1 RS 20160898 A RS20160898 A RS 20160898A RS P20160898 A RSP20160898 A RS P20160898A RS 55114 B1 RS55114 B1 RS 55114B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
levofloxacin
aerosol
fluoroquinolone
drug
microns
Prior art date
Application number
RS20160898A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark W Surber
Keith A Bostian
Olga Lomovskaya
David C Griffith
Michael N Dudley
Original Assignee
Raptor Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37056548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55114(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Raptor Pharmaceuticals Inc filed Critical Raptor Pharmaceuticals Inc
Publication of RS55114B1 publication Critical patent/RS55114B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

STANJE TEHNIKE
Opis stanja tehnike
[0001]Antibiotici su delotvorni alati za lečenje infektivnih bolesti tokom poslednjih pedeset godina. Od razvoja antimikrobnih terapija krajem 1980-tih, većina bakterijskih infekcija koje se javljaju kod pacijenata u razvijenim zemljama mogla bi biti kontrolisana osim ako do infekcije nije došlo na organu ili u okolini gde je antibiotike teško isporučiti ili su nedelotvorni, kao što su bakterijske infekcije ili sistem krvotoka kod pacijenata sa sepsom, ili bakterijskih infekcija na plućima za cističnu fibrozu. Međutim, čak i obične infekcije, kao odgovor na pritisak antimikobske upotrebe, mehanizmi višestrukog otpora postaju široko rasprostranjeni i ugrožavaju klinički upotrebu čak i najagresivnije antibakterijske terapije. Povećanje antimikrobni otpornih sojeva je posebno često u velikim bolnicama i centrima za negu. Posledice povećanja sojeva koji su otporni obuhvataju veći morbiditet i smrtnost, dužu hospitalizaciju pacijenta, i povećanje troškova lečenja.
[0002]Bakterije su razvile nekoliko različitih mehanizama da prevaziđu aktivnost mikroba. Ovi mehanizmi otpornosti mogu da budu specifični za molekul ili familiju antimikroba, ili mogu da budu nespecifični i obuhvaćeni u otpornost prema nesrodnim antimikrobima. Nekoliko mehanizama otpornosti može postojati u jednom bakterijskom soju, i ti mehanizmi mogu delovati nezavisno ili mogu delovati sinergijski da se prevaziđe aktivnost antimikrobnih ili kombinacija antimikrobnih agenasa. Specifični mehanizmi obuhvataju raspadanje leka, inaktivaciju leka enzimskom modifikacijom, i promenu cilja leka. Postoje, međutim, uopšteniji mehanizmi otpornosti na lek, kod kojih je sprečen pristup antimikrobima do tog cilja ili smanjen smanjivanjem transporta antimikroba u ćeliju ili povećanjem efluksa leka iz ćelije u spoljnu podlogu. Oba mehanizma mogu da spuste koncentraciju leka na ciljanom mestu i omoguće opstanak bakterija u prisustvu jednog ili vise antimikroba koji bi inače suzbili ili ubili bakterijske ćelije. Neke bakterije koriste oba mehanizma, kombinovanjem niske propusnosti zida ćelije (uključujući membrane) sa aktivnim efluksom antimikroba.
[0003]VVO0218345 opisuje izvesne 7-substituisane amino-6-fluoro 1,4 dihidro 4 oksohinolin 3-karboksilne kiseline i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estre koji imaju deo koji pospešuje rastvorljivost na pozicijama 1-i/ili 7-pozicijama ili njihovim prolekovima, i upotrebe jedinjenja za lečenje bakterijskih infekcija. Tvrdi se da su jedinjenja pogodna za isporuku inhalacijom za lečenje plućnih infekcija.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0004]Prema jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska dobija se farmaceutska supstanca koja sadrži rastvor fluorohinolona i dvovalentni ili trovalentni katjon, pri čemu je fluorohinolon levofloksacin ili ofloksacin.
[0005]Takođe je dat aerosol rastvora koji obuhvata fluorohinolin i dvovalentni ili trovalentni katjon, pri čemu je fluorohinolin levofloksacin ili ofloksacin.
[0006]Takođe je data sterilna, posuda za jednu upotrebu, koja obuhvata farmaceutsku supstancu.
[0007]Takođe obuhvata komplet koji sadrži farmaceutsku supstancu koja sadrži rastvor levofloksacina ili ofloksacina i dvovalentni katjon u sterilnoj posudi, pri čemu rastvor levofloksacina ili ofloksacina ima osmolalnost veću od oko 150 mOsmol/kg, i nebulizator prilagođen za aerosolu koncentrovani rastvor levofloksacina ili ofloksacina za isporuku u donji respiratorni trakt putem oralne inhalacije.
[0008]Takođe je data upotreba farmaceutske supstance za pripremu leka, preporučljivo aerosol, za lečenje: (i) infekcije pluća ili cistične fibroze, preporučljivo cistićne fibroze; ili (ii) upalu piuću, hronična opstruktivna bolset pluća, ili sinusitis.
[0009]Takođe je data upotreba farmaceutske supstance za pripremu aerosola za lečenje ili sprečavanje mikrobne infekcije kod pacijenta sa koncentracijom u plućima pacijenta od barem 32 pg/ml levofloksacina ili ofloksacina, preporučljivo koncentracija u plućima barem128 pg/ml levofloksacina ili ofloksacina, još preporučljivije koncentracija u plućima barem 512 ug/ml levofloksacina ili ofloksacina, još preporučljivije koncentracija u plućima od 800 pg/mL do 1600 pg/mL levofloksacina ili ofloksacina.
[0010]Takođe je dat postupak maskiranja ukusa fluorohinolona izabranog iz levofloksacina ili ofloksacina, koji obuhvata pravljenje kompleksa fluorohinolona sa dvovalentnim ili trovalentnim katjonom.
[0011]Različita izvođenja daju susptance i postupke za optimalnu antimikrobnu aktivnost za lečenje infekcija respiratornog trakta i pluća kod ljudi i/ili životinja korišćenjem kratkotrajne, brze primene leka u obiliku aerosola i putem isporuke visoke koncentracije izloženosti leku direktno na ugroženo tkivo. Specifično, kod nekih izvođenja, koncentrovane doze agenasa od klase antibiotika kojoj pripada fluorohinolon se daju da proizvedu maksimalne koncentracije aktivnog leka u respiratorne, plućne, i druge neoralne topikalne pregrade uključujući, ali ne ograničavajući se na kožu, rektum, vaginu, uretru, bešiku, oko, i uho. Zbog toga što je poznato da različiti proizvodi za lek proizvode različita antimikrobna dejstva zavisno od doze, oblika, koncentracije i profila isporuke, neka izvođenja obezbeđuju specifičnu formulaciju i parametre isporuke koji prozivode antimikrobne rezutlate koji su terapijski značajni. Ovaj pronalazak obuhvata, ali se ne ograničava na, specifične antibiotike fluorohinolona, kao što je levofloksacin, formulisan da omogući primenu aerosola tako da zadovolji specifične konentracije i antimikrobne kriterijume neophodne za lečenje pacijenata sa određenim bakterijskim infekcijama. Ove formulacije i postupci su korisni sa komercijalno dostupnim uređajima za inhalaciju za jednu ili više aerosolnih terapijskih mogućnosti proizvoda.
[0012]Primena aerosola direktno na nazalni, sinusni, respiratorni trakt i plućne pregrade putem intranazalne ili oralne inhalacije omogućava isporuku visoke koncentracije leka na mesto respiratorne infekcije sa smanjenim rizikom od izražene respiratorne toksičnosti povezane sa nerespiratornim putanjama isporuke leka. Pored toga, direktna prieman mesto infekcije dozvoljava veoma visoke lokalne nivoe leka, svojstvo koje omogućava "brzu primenu leka, visoku koncentraciju, lokalnu izloženost" dejstvo uništenja specijalno za ovu klasu antibiotika. S tim u skladu, zbog mikrobnog dejstva uništenja određeno antibiotsko jedinjenje i terapijska supstanca se razlikuju zavisno od formulacije i parametara isporuke, novije supstance i postupci isporuke mogu biti razvijeni za postojeća jedinjenja leka koja se ponovo formulišu i prmenjuju putem novih tehnika isporuke. Druge topikalne infekcije mogu takođe da imaju korist od ovog otkrića putem visoke koncentracije, direktne izloženosti fluorohinolina na zaraženu kožu, rektum, vaginu, uretru, bešiku, oko, i uho.
[0013]Članovi klase kojoj pripada fluorohinolin ispoljavaju jedinstvena farmakološka svojstva, uključujući biodostupnost (F), srednje vreme apsorpcije (MAT) iz pluća, maksimalne koncentracije leka u fluidu epitelne obloge, fluid za bronhijalnu lavažu, ispljuvak i/ili tkivo pluća (Cmaks) posle primene aerosolnog oblika leka, vreme zadržavanja u plućima, područje pod krivom (AUC), minimalne koncentracije antibiotika koje imaju sposobnost suzbijanja (MIC) neophodnu za antibakterijsku aktivnost, AUC/MIC odnos, i lokalnu i sistemsku sigurnost. Specifična za ovaj pronalazak je upotreba kratkotrajna, brza primena aerosola, izloženost visokoj koncentraciji leka isporučenog direktno na pogođeno tkivo (ELF, ispljuvak, BAL, tkivo) preko isporuke aerosola za lečenje bakterijske infekcije kod životinja i ljudi.
[0014]Pored kliničkih i farmakoloških zahteva prisutnih u svakoj supstanci predviđenoj za terapijsku primenu u vidu leka, brojni fiziohemijski faktori jedinstveni za jedinjenjc leka moraju takođe biti uzeti u obzir. Oni obuvhataju, ali se ne ograničavaju na rastvorljivost u vodi, viskoznost, koeficijent raspodele (LogP), predviđenu stabilnost u različitim formulacijama, osmolarnost, površinsku tenziju, pH, pKa, pKb, brzinu rastvorljovosti, propusnost ispljuvka,, vezivanje/inaktivaciju ispljuvka, ukus, iritabilnost grla i akutnu sposobnost podnošljivosti (tolerancije).
[0015]Drugi činioci koje treba razmotriti pri projektovanju oblika proizvoda obuhvataju fizičku herniju fluorohinolina i antibakterijsku aktivnost, indikaciju bolesti, kliničku prihvatljivost, i usklađenost sa pacijentom.
[0016]Kombinovano sa oblikom proizvoda je razmatranje pakovanja. Putem neograničavajućeg primera, razmatranja koja se odnose na pakovanje obuhvataju prirodnu stabilnost proizvoda, potrebu za liofilizacijom koja obezbeđuje stabilnost, izbor uređaja (npr. nebulizator tečnosti, uređaj za inhalaciju suvog praha, uređaj za inhalaciju sa meračem doze), i oblik pakovanja (npr. jednostavna tečna ili tečna formulacija u vidu kompleksa u bočici kao što je tečnost ili iiofilizat koju treba rastvoriti pre ili po ubacivanju u uređaj; kompleksne formulacije suspenzije u bočici kao tečnost ili Iiofilizat sa ili bez rastvorljive soli/komponente ekscipijenta koju treba rastvoriti pre ili po umetanju u uređaj, ili odvojeni paket tečnosti i čvrstih komponenata, formulacije suvog praha u bočici, kapsuli ili blister pakovanju; i druge formulacije spakovane kao lako rastvorljivi ili slabo rastvorljivi čvrsti agensi u odvojenim posudama sami ili zajedno sa lako rastvorljivim ili slabo rastvorljivim čvrstim agensima. Bilo koji odvojeno spakovan agens će biti proizveden tako da bude umešan pre ili posle umetanja u uređaj za isporuku).
[0017] Kod nekih varijantnih rešenja, ovaj pronalazak se odnosi na aerosl ili topikalnu isporuku antimikrobnih sredstava fluorohinolona, kao što je levofloksacin. Levofloksacin ima povoljne karakteristike rastvorljivosti koje omogućavaju doziranje klinički poželjnih nivoa fluorohinolona pomoću aerosola (npr. putem tečne nebulizacije, disperzije suvog praha ili primene leka u vidu izmerene doze) ili topikalno (npr. vodena suspenzija, uljni preparat ili slično ili kao kap, sprej, supozitorija, melem, ili mast ili tome slično) i može se koristiti u postupcima za akutno ili profilaktičko lečenje infektiranog kičmenjaka, npr. bakterijskom infekcijom, iii subjekta izloženog riziku od infekcije. Drugi antimikrobni agensi fluorohinolona obuhvataju ofloksacin.
[0018]Opisan je postupak lečenja bakterijske infekcije kod subjekta korišćenjem koncentrovanog aerosolnog levofloksacina primenjenog subjektu koji je inficiran patogenim bakterijama u plućima.
[0019]Terapijski postupak može takođe da obuhvati dijagnostički korak, kao što je identifikovanje pacijenta inficiranog određenim patogenim bakterijama, ili otpornim bakterijama. Kod nekih izvođenja, postupak još obuvhata identifikovanje pacijenta kod koga su se naselile bakterije koje mogu da razviju otpornost na antimikrobna sredstva fluorohinolona. Kod nekih izvođenja, isporučena količina aerosolnog levofloksacina je dovoljna da se prevaziđe otpornost ili spreći razvoj otvornosti na levofloksacin. Kod jednog izvođenja, MIC
antibakterijskog jedinjenja Fluorohinolona na mikrob je veća od oko 2 ug/ml.
[0020]U jednom drugom izvođenju, isporučena količina aerosolnog levofloksacina je dovoljna da se prevaziđe otpornost ili spreči razvoj otvornosti organizma koji prikazuje MIC antibakterijskog jedinjenja fluorohinolona koje je veće od oko 4 ug/ml.
[0021]Kod drugog izvođenja, isporučena količina aerosolnog fluorohinolona je dovoljna da se prevaziđe otpornost ili spreči da otpornost organizma koji prikazuje MIC antibakterijskog jedinjenja fluorohinolona veću od oko 8 ug/ml.
[0022]Kod drugog izvođenja, isporučena količina aerosolnog fluorohinolona je dovoljna da se prevaziđe otpornost ili spreči da otpornost organizma koji prikazuje MIC antibakter ijskog jedinjenja fluorohinolona koja je veća od oko 16 ug/ml.
[0023]Kod drugog izvođenja, isporučena količina aerosolnog fluorohinolona je dovoljna da seprevaziđeOtpornost ili spreči dalja otpornost organizma koji prikazuje MIC antibakterijskog jedinjenja fluorohinolona koja je veća od oko 32 ug/ml.
[0024]Takođe je opisan postupak za profilaktičko lečenje subjekta, koji obuhvata primenu subjektu, koji je sklon mikrobnoj infekciji ilihroničnom nosiocu aimptomatske ili niske simptomatske mikrobne infekcije, antimikrobnog fluorohinolona da dostigne minimalnu inhibitomu koncentraciju antimikrobnog agensa na mestu potencijalne ili postojeće infekcije. Kod jednog izvođenja, postupak još obuhvata identifikovanje subjekta kao subjekta koji je izložen riziku od bakterijske infekcije ili riziku od pogoršanja infekcije.
[0025]Takođe je opisan postupak za akutno ili profilaktičko lečenje pacijenta putem aerosolne primene fluorohinolona da se proizvede i održi granična vrednost koncentracija leka u plućima, što je moguće izmeriti kao nivoe leka u fluidu epitelne obloge (ELF), ispljuvku, tkivu pluća ili fluidu za bronhijalnu lavažu Jedno izvođenje obuhvata upotrebu kratkotrajne, brze aerosolne primene leka, koji se isporučuje direktno na pogođeno tkivo za lečenje bakterijske infekcije kod životinja i ljudi.
[0026]Takođe je opisan postupak za lečenje mikrobne infekcije kod subjekta, koja obuhvata primenu leka subjektu inficiranom mikrobom antimikrobnog agensa fluorohinolona da se dostigne minimalna inhibitorna koncentracija antimikrobnog agensa na mestu infekcije. Kod jednog izvođenja, postupak još obuhvata identifikovanje subjekta inficiranog mikrobom koji je otporan na natimikrobni agens.
[0027]Takođe je opisan postupak za akutno ili profilaktičko lečenje pacijenta putem neroaine ili nenazalne topikalne primene fluorohinolona da se proizvede i održi granična vrednost koncentracija leka na mestu infekcije ili koje je izloženo riziku od infekcije. Jedno izvođenje obuhvata upotrebu kratkotrajne, brze primene leka u vidu aerosola, isporukom visoke koncentracije direktno izloženom tkivu za lečenje ili sprečavanje bakterijskih infekcija na koži, rektalnih, vaginalnih, uretralnih, okularnih, i aurikularnih tkiva.
[0028]Takođe opisan je postupak za primenu antimikrobnog fluorohinolona inhalacijom, pri čemu inhalirana tečnost ili aerosolni suvi prah ima srednju veličinu čestica od oko 1 mikrona do 10 mikrona srednjeg aerodinamičkog prečnika mase i standardno odstupanje geometijske veličine čestica manje od ili jednako sa oko 3 mikrona. Kod drugih izvođenja, veličina čestica je 2 mikrona do oko 5 mikrona srednjeg aerodinamičkog prečnika mase i standardno odstupanje geometrijske veličine čestica manje od ili jednako sa oko 2 mikrona. U jednom izvođenju, standardno odstupanje geometrijske veličine čestice je manje od ili jednako sa oko 1,8 mikrona.
[0029]Kod nekih izvođenja gore opisani postupci, minimalna inhibitorna koncentracija antimikrobnog fluorohinolona ostaje na mestu infekcije za najmanje oko 5 minutni period, barem oko 10-minutnog perioda, barem about a 20 min period, at least about a 30 min period, at least about a 1 hour period, 2 hour period, at least about a 4 hour period or other time values on the quarter hour interval. Delotvorna antmikrobna minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) fluorohinolona je dovoljna da prouzrokuje terapijsko dejstvo i ovo dejstvo može biti lokalizovano na mesto infekcije. Kod nekih izvođenja, jedna ili više primena levofloksacina dostiže ELF, BAL, i/ili koncentracija fluorohinolona ispljuvka od barem 1 strukog do 5000-struke infekcije ili potencijalno infektivne organizme MIC, uključujući sve integralne vrednosti ovde date kao što je 2-struko, 4-struko, 8-struko, 16 struko, 32-struko, 64-struko, 128-struko, 256-struko, 512-struko, 1028-struko, 2056-struko, i 4112-struko MIC mikrobne agense.
[0030]Kod nekih izvođenja, kao što je pulmonarno mesto, antimikrobni fluorohinolon se primenjuje u jednoj ili više primena tako da ostvari dnevnu dozu koja se daje respirativno od najmanje oko 5 mg do oko 50 mg, uključujući sve integralne vrednosti u njima kao 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 i 45 miligrama. Slično tome, antimikrobni fluorohinolon se primenjuje kao lek u jednoj ili više primena tako da se dostigne dnevna doza isporučena respirativno u vidu najmanje od oko 50 do oko 100 mg uključujući i sve integralne vrednosti tu date, kao što je 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, i 95 mg. Kod nekih izvođenja ovde prethodno opisani postupci, antimikrobni fluorohinolon se primenjuje kao lek u jednoj ili više primena tako da se dostigne dnevna doza isporučena respirativno od najviše do 150 mg uključujući sve u njoj integralne vrednosti kao što je 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140 i 145 mg. Antimikrobni fluorohinolon se primenjuje u opisanoj dozi koja se isporučuje respirativno za mane od 20 minuta, manje od 10 minuta, manje od 7 minuta, manje od 5 minuta, manje od 3 minuta i za manje od 2 minuta. Kod nekih izvođenja gore opisani postupci, antimikrobni agens je preporučljivo levofloksacin.
[0031]Kod nekih izvođenja gore opisanih postupaka, bakterija je gram-negativna bakterija kao što je Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hvdrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella tvphimuriurn, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dvsenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolvticus, Yersinia enterocolitica, Versinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchi5eptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemoiyticus,Legionella pneumophila,Listeria nionocytogenes, Neisseria gon- orrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homologna grupa, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, i Bacteroides splanchnicus. Kod nekih izvođenja iz gore opisanih postupaka, bakterija je gram-negativna anaerobna bakterija, putem neograničavajućeg primera ove obuhvataju Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homolognu grupu, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, i Bacteroides splanchnicus. Kod nekih izvođenja gore opisanih postupaka, ova bakterija je gram-pozitivna bakterija, putem neograničavajućeg primera ove obuhvataju: Corynebacterium diphtheriae, Corvnebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus {Grupa G); Streptococcus (Grupa C/F); Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, i Staphylococcus saccharolyticus. Kod nekih izvođenja gore opisanih postupaka, ova bakterija je gram pozitivna anaerobna bakterija, putem neograničavajućeg primera ove obuhvataju Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini, i Clostridium botulinum. Kod nekih izvođenja gore opisanih postupaka, ova bakterija pripada grupi kojoj se boja ne uklanja lako posle bojenja kiselinom, putem neograničavajućeg primera ovde su obuhvaćene Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, i Mycobacterium leprae. Kod nekih izvođenja gore opisanih postupaka, ova bakterija je atipična bakterija, putem neograničavajućeg primera ove obuhvataju Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae.
[0032]Kod nekih izvođenja gore opisani postupci, subjekat je čovek. Kod nekih izvođenja gore opisani postupci, subjekat je čovek sa cističnom fibrozom. Kod nekih izvođenja gore opisani postupci, subjekt je čovek sa upalom pluća, hroničnom opstrukitvnom bolešću pluća, ili sinusitisom, ili ljudsko biće koje je dobilo mehaničku respiraciju.
[0033]Kod drugog izvođenja pronalaska, farmaceutska supstanca je data koja obuhvata jednostavnu antimikrobnu formulaciju fluorohinolona u tečnom obliku (npr. rastvorljivi fluorohinolon sa neenkapsuliranim u vodi rastvorljivim ekscipijentima) kao što je opisano gore koji imaju osmolarnost od oko 200 mOsmol/kg do oko 1250 mOsmol/kg. U jednom takvom izvođenju, ovaj rastvor ima trajnu koncentraciju jona od oko 30 mM do oko 300 mM. U jednom izvođenju, osmolarnost je od oko 250 mOsmol/kg do oko 1050 mOsmol/kg. U jednom izvođenju, osmolarnost je od preporučljivo od oko 350 mOsmol/kg i oko 750 mOsmol/kg i najpreporučljivije približno 300 mOsmol/kg.
[0034]U drugom izvođenju, data je farmaceutska supstanca koja obuhvata jednostavnu antimikrobnu formulaciju fluorohinolona u vidu tečnosti koja ima trajnu koncentraciju jona između od oko 30 mM do oko 300 mM a preporučljivo između od oko 50mM do 200 mM. U jednom takvom izvođenju, jedan ili više trajnih jona u supstanci se bira iz grupe koja se sastoji od hlorida i bromida.
[0035]U drugom izvođenju, data je farmaceutska supstanca koja obuhvata agens za maskranje ukusa. Putem neograničavajućeg primera agens za maskiranje ukusa može obuhvatiti šećer, dvovalentni ili trovalentni katjon koji stvara kompleks sa fluorohinolonom, optimizovanu osmolarnost, i/ili optimizovanu trajnu koncentraciju jona.
[0036]U još jednom izvođenju, dat je sistem za primenu antimikrobnog lluorohinolona koji obuhvata posudu koja obuhvata rastvor antimikrobnog fluorohinolona i nebulizator [izićki spojen ili spojen zajedno sa posudom i prilagođen da proizvede aerosol rastvora koji ima veličinu čestica od oko 2 mikrona do oko 5 mikrona srednji aerodinamički prečnik mase i standardno odstupanje geometrijske veličine čestice manje od ili jednako sa oko 2,5 mikrona srednji aerodinamički prečnik mase. U jednom izvođenju, standardno odstupanje geometrijske veličine čestice je manje od ili jednako sa oko 2,0 mikrona. U jednom izvođenju, standardno odstupanje geometrijske veličine čestice je manje od ili jednako sa oko 1,8 mikrona.
[0037]U još jednom izvođenju, komplet je dat koji obuhvata posudu koja obuhvata farmaceutsku formulaciju koja obuhvata antimikrobni agens hinolon i aerosolizator prilagođen da aerosolizuje farmaceutsku formulaciju i isporuči je u donji respiratorni trakt i plućnu pregradu posle intraoralne primene leka.
[0038]U još jednom izvođenju, dat je komplet koji obuhvata posudu koja sadrži farmaceutsku formulaciju koja obuhvata antimikrobni agens hinolon i aerosolizator prilagođen da aerosolizuje farmaceutsku formulaciju i isporuči je nazalnoj šupljini posle intranazalne primene leka.
[0039]jasno je da su i prethodni opšti opis i detaljan opis u nastavku samo primeri i objašnjenja, i da nisu ograničavajući za ovaj pronalazak, kako se navodi.
OPIS SLIKA NACRTA
[0040]Slika 1 je grafikon koji prikazuje dozu: MIC odnos fluorohinolona i drugih antibiotika prema ubistvu bakterije. Slika 2 je grafikon koji pokazuje koncentracije seruma ciprofloksacina posle oralne doze i u grupi CF pacijenata i u kontrolnoj zdravoj grupi.
Slika 3 je grafikon koji pokazuje ispljuvak ciprofloksacina i koncentracije seruma posle oralnog doziranja.
Slika 4Aje grafikon koji pokazuje da za Levofloksacin vreme uništenja utiče na logaritamske PAM1020 ćelije. Slika 4B je grafikon koji pokazuje da za Levofloksacin vreme uništenja utiče na logaritamske PAM1032 ćelije. Slika 5A je grafikon koji pokazuje da za Levofloksacin vreme uništenja utiče na stacionarnu fazu PAM1020 ćelija.
Slika 5B je grafikon koji pokazuje da za Levofloksacin vreme uništenja utiče na stacionarnu fazu PAM1032 ćelija.
Slika 6A je grafikon koji pokazuje za PAM 1020 ponovni rast posle 10-minutne izloženosti Levofloksacinu.
Slika 6B je grafikon koji pokazuje za PAM 1020 ponovni rast posle 160-minutne izloženosti Levofloksacinu. Slika 6Cje grafikon koji pokazuje da PAM 1032 ponovo raste posle 10 minutnog izlaganja Levofloksacinu
Slika 6D je grafikon koji pokazuje da PAM 1032 ponovo raste posle 160-minutnog izlaganja Levofloksacinu Slika 7A je grafikon koji pokazuje da za Levofloksacin vreme uništenja utiče na logaritamske PAM1020 ćelije u uslovima sa ograničenim kiseonikom.
Slika 7B je grafikon koji pokazuje da zaLevofloksacin vreme uništenja utiče na poslednje logaritamske PAM1032 ćelije u uslovima sa ograničenim kiseonikom.
Slika 8A je grafikon koji pokazuje za Levofloksacin kinetiku uništavanja PAM 1032 u tečnoj podlozi Mojler-Hinton (Meuller-Hinton broth)(MHB).
Slika 8B je grafikon koji pokazuje za Levofloksacin kinetiku uništavanja PAM1032 u ispljuvku cistične fibroze. Slika 9 je grafikon koji pokazuje za levofloksacin uništavajućadejstvanaPseudomonasbiofilmovima.
Slika 10 je grafikon koji pokazuje baktericidna dejstva levofloksacina sa Cmaks od 1000 (ig/ml i 10-minutni poluživot na modelu šupljeg vlakna.
Slika 11 je grafikon koji pokazuje baktericidna dejstva levofloksacina sa Cmaks od 600 ug/ml i 10-minutni poluživot na modelu šupljeg vlakna.
Slika 12 je grafikon koji pokazuje pH vrednost profila raslvorljivost Levofloksacina putem titracije kiselinom. Slika 13 je grafikon koji meri pH vrednost prilikom titracije Levofloksacina sa HCI.
Slika 14 je grafikon koji pokazuje Vt[OH) naspram Vt of Levofloksacina.
Slika 15 je grafikon koji meri pH vrednost prilikom titracije Levofloksacina sa NaOH.
Slika 16 je grafikon koji meri dpH/dV naspram količine NaOH titranta (Vt) za titraciju Levofloksacina.
Slika 17 je grafikon merenja apsorpcije rastvora Levofloksacina pri 257 nm naspram pH.
Slika 18 je grafikon koji pokazuje kompleks Levofloksacina sa dvovalentnim i trovalentnim katjonima.
Slika 19 je grafikon koji pokazuje dualnu titraciju kompleksa Levofloksacina sa Mg2+.
Slika 20 je grafikon koji pokazuje dualnu titraciju kompleksa Levofloksacina sa Fo2+,
Slika 21 je grafikon koji pokazuje dvostruku titraciju kompleksa Levofloksacina sa Ca2+.
Slika 22 je grafikon koji pokazuje dualnu titraciju kompleksa Levofloksacina sa Zn2+.
Slika 23 je grafikon koji pokazuje Levofloksacin u kompleksu sa Ca2 *• naspram slobodnogLevofloksacina.
Slika 24 je grafikon koji pokazuje Levofloksacin u kompleksu sa Mg2+ naspram slobodnog Levofloksacina. Slika 25 je grafikon koji pokazuje Levofloksacin u kompleksu sa Fo2+ naspram slobodnog Levofloksacina.
Slika 26 je grafikon koji pokazuje Levofloksacin u kompleksu sa 2n2+ naspram slobodnog Levofloksacina.
Slika 27 je grafikon koji pokazuje rastvorljivost Levofloksacina u prisustvu Mg2+.
Slika 28 je grafikon koji pokazuje rastvorljivost Levofloksacina u prisustvu Mg2+ pri konstantnoj jačini jona. Slika 29 je grafikon koji pokazuje kompleks Levofloksacina sa Fe2+ kako je izmoreno spektrofluorometrijom. Slika 30 je grafikon koji pokazuje kompleks Levofloksacina sa Zn2+ kako jc izmoreno spektrofluorometrijom.
DETALJAN OPIS
[0041]Brojni problemi povezani sa patogenima otpornim na antimikrobne agense bi mogli biti ublaženi ako bi se koncentracija antimikrobnih agenasa mogla bezbedno povećati na mestu infekcije. Na primer, infekcije pluća mogu biti lečene primenom antimikrobnog agensa direktno, pri visokim koncentracijama direktno na mesto infekcije bez izlaganja velikih sistemskih koncentracija antimikrobnih agenasa. Prema tome, neka ovde opisana izvođenja su poboljšani postupci za isporuku lekovitih supstanci za lečenje plućnih bakterijskih infekcija. Još preciznije, kako je ovde opisano, otkriveno je da aerosolni levofloksacin i drugi fluorohinoloni mogu bezbedno biti isporučenih putem inhalacije na nivoima dovoljnim da ubiju osetljive bakterijske infekcije, da smanje učestalost antimikrobne otpornosti i da povećaju efikasnost protiv otpornih plućnih infekcija.
Definicije
[0042]Pojam "primena leka" ili "primenjivanje leka" se odnosi na postupak davanja doze antimikrobne farmaceutske supstance kičmenjaku. Preporučeni postupak primene leka može varirati zavisno od različitih činilaca, npr., komponenata farmaceutske supstance, mesta potencijalne ili stvarne bakterijske infekcije, uključeni mikrobi, i ozbiljnost stvarne mikrobne infekcijea.
[0043]"Nosač" ili "ekscipijent" je jedinjenje ili materijal korišćen da se olakša primena jedinjenja u vidu leka, na primer da se poveća rastvorljivost jedinjenja. Čvrsti nosači obuhvataju, npr., škrob, laktozu, dikalcijum fosfat, saharou, i kaolin. Tečni nosači obuhvataju, npr., sterilnu vodu, slani rastvor, puferska sredstva, nejonske surfaktante, i jestiva ulja kao što je ulje kikirikija i susamovo ulje. Pored toga, moguće je uključiti i različite ađuvanse kao što su često korišćeni ađuvansi u ovoj oblasti. Ova i druga jedinjenja su opisana u odgovarajućoj literaturi, npr., u priručniku kompanije Merk (Mercklndex, Merck & Companv, Rahway, NJ). Ramatranja u pogledu uključivanja različitih komponenata u farmaceutskim supstancama kako je opisano, npr., u radu Gilman et al.
(Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Thera peutics, 8th Ed., Pergamon Press).
[0044] Pojam "dijagnostički" kako se ovde koristi jeste jedinjenje, postupak, sistem, ili uređaj koji pomaže identifikiaciji i karakterizaciji zdravog ili bolesnog stanja. Dijagnostiku je moguće koristiti u standardnim ogledima kao što je poznato u ovoj oblasti.
[0045]Pojam "sisar" se koristi u svom uobičajenom biloškom smislu. Dakle, on specifično obuhvata ljude, stoku, konje, pse, i mačke, ali takođe obuhvata i brojne druge vrsto.
[0046]Pojam "mikrobna infekcija" se odnosi na neželjenu proliferaciju ili postojanje invazije patogenih mikroba u organizmu domaćina. Ovo obuhvata prekomerni rast mikroba koji su normalno prisutni u ili na telu sisara ili drugog organizma. Uopštenije, infekcija mikrobom može biti bilo koja situacija u kojoj prisustvo mikrobne populacije nanosi Štetu domaćinu sisaru. Dakle, mikrobna infekcija postoji kada postoji prekomeran broj mikrobne populacije u ili na telu sisara, ili kada dejstva postojanja mikrobne populacije(a) oštećuje ćelije ili drugo tkivo sisara.
[0047]Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prrhvatfjiv ekscipijent" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione podloge, oblge, antibakterijske i antigijivične agense, izotonične agense i agense za usporavanje apsorpcije i slično. Upotreba takvih podloga i agenasa za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u ovoj oblasti. Izuzev ukoliko je kao bilo koja konvencionalna podloga ili agens nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, njegova upotreba u terapijskim jedinjenjima se razmatra kao moguća. Dodatni aktivni sastojci mogu takođe biti ugrađeni u ove supstance.
[0048]Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na soli koje zadržavaju biološku delotvornost i svojstva jedinjenja prema ovom pronalasku i, koji nisu biološki ili na dru i način nepoželjna. U brojnim slučajevima, ova jedinjenja iz ovog pronalaska su sposobna da formiraju kiselinu i/ili soli baze putem prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske soli iz soli koje mogu biti izvedene obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, hidrobromnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Organic acids from which salts can be derived include, for example, acetic sirćetna kiselina, propionska kiselina, naftoinska kiselina, oleinska kiselina, palmitinska kiselina, pamoinska (emboinska) kiselina, stearinska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, askorbinska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukuronska kiselina, mlečna kiselina, laktobionska kiselina, tartarna kiselina, benzoična kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metanesulfonska kiselina, etanesulfonska kiselina, p toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, i njima slične. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim bazama i organskim bazama. Neorganske baze iz koji je moguće izvesti soli obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijak, kalcijum, magnezijum, gvožđe, zine, bakar, mangan, aluminijum, i njima slični, osebno su preporučeni amonijak, kalkijum, natrijum, kalcijum i magnezijum soli. Organske baze iz kojih je moguće izvesti soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne, i tercijarne amine, supslituisane amine uključujući prirodno nastale supstituisane amine, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole, i slično, specifično kao što je izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tiipropilamin, histidin, arginin, lizin, benetamin, N-metil-glukamin, i etanolamin. Druge kiseline obuhvataju dodecilsumpornu kiselinu, naftalen-1,5-disufonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, i saharin.
[0049]"Solvat" se odnosi na jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i antimikrobnog fluorhinolona, i metabolita, ili njegove soli. Rastvorljivi solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati koji obuhvataju hidrate.
[0050]U kontekstu odrogovra mikroba, kao što je bakterija, na antimikrobni agens, pojam "susceptibilnost " se odnosi na osetljivost mikroba na prisustvo antimikrobnog agensa. Zato, da bi se povećala susceptibilnost znači da će mikrob biti inhibiran nižom koncentracijom antimikrobnog agensa u podlozi koja okružuje mikrobne ćelije. Ovo je znači isto što i da se kaže da je mikrob osetljiviji na antimikrobni agens. U većini slučajeva minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) tog antimikrobnog agensa će biti smanjena,
[0051]Pod "terapijski delotvorna količina" ili "farmaceutski delotvorna količina" misli se na antimikrobni agens fluorohinolona, kako je opisan u ovom pronalasku, koji ima terapijsko dejstvo. Doze antimikrobnog agensa fluorohinolona koje su korisne za lečenje su terapijski delotvorne količine. Dakle, kao što se ovde koristi, terapijski delotvorna količina znači one količine antimikrobnog agensa fluorohinolona koje proizvode željeno terapijsko dejstvo kako se proceni pomoću rezultata kliničkog ispitivanja i/ili studija infekcije modela životinje. Kod određenih izvođenja, antimikrobni agens fluorohinolon se primenjuje kao lek u unapred određenoj dozi, i samim tim terapijski delotvorna količina će biti količina doze primenjene kao lek. Ovu količinu i količinu antimikrobnog agensa fluorohinolona može rutinski odrediti stručnjak u ovoj oblasti, i razlikovaće se, zavisno od nekoliko činilaca, kao što je određeni obuhvaćeni mikrobni soj. Ova količina će još zavisiti od visine, težine, pola, starosti i medicinske istorije pacijenta. Za profilaktičke terapije, terapijski delotvorna količina je ona količina koja bi bila delotvorna da spreči mikrobnu infekciju.
[0052]"Terapijski delotvoran" ublažava, u izvesnoj meri, jedan ili više simptoma infekcije, i obuhvata lečenje infekcije. "Lečenje" znači da se simptomi aktivne infekcije eliminišu, uključujući ukupnu ili supstancijalnu eliminaciju prekomernih članova održivog mikroba iz onih koji su uključeni u infekciju u tački na ili ispod granične vrednosti detekcije korišćenjem tradicionalnih merenja. Međutim, izvesna dugoročna ili trajna dejstva infekcije mogu da postoje čak i pošto se dobije lek (kao što je prekomerno oštećenje tkiva). Kako se ovde koristi, "terapijsko dejstvo" se definiše kao statistički značajno smanjenje bakterijskog opterećenja kod domaćina, pojavu otpornosti, ili poboljšanja simptoma infekcije mereno putem kliničkih rezultata ili u studijama na životinjama.
[0053]"Lečiti," "terapija," ili "lečenje," kako se ovde koristi se odnosi na primenu farmaceutske supstance za profilaktičke i/ili u terapijske svrhe. Pojam "profilaktičko lečenje" se odnosi na tretiranje pacijenta koji još uvek nije inficiran, ali koji je podložan, ili na drugi način u riziku od, određene infekcije Pojam "terapijsko lečenje" se odnosi na primenu terapije pacijentu koji već boluje od nekakve infekcije. Dakle, kod preporučenih izvođenja, tretiranje je primena sisaru (bilo u terapijske ili profilaktičke svrhe) terapijski delotvorne količine antimikrobnog agensa
fluorohinolona.
[0054]Farmakokinetika (PK) se bavi vremenskim tokom koncentracije antimikroba u određenom telu. Farmakodinamika (PD) se bavi odnosom između farmakokinetike i antimikrobne efikasnostiin vivo.PK/PD parametri dovode u vezu antimikrobnu izloženost sa antimikrobnom aktivnošću. Brzina ubijanja pomoću antimikroba zavisi od antimikrobnog režima aktivnosti i određuje se bilo dužinom vremena neophodnog da se ubije (od vremena zavisno) ili dejstva povećanja koncentracija (od koncentracije zavisna). Prema tome, da bi se predvidela terapijska efikasnost antimikroba sa različitim mehanizmima aktivnosti moguće je koristiti različite PK/PD parametre.
[0055]"AUC/MIC brzina" je jedan primer PK/PD parametra, AUC se definiše kao područje pod plazmom ili kriva odnosa mesto infekcije koncentracija-vreme antimikrobnog agensain vivo(kod životinje ili čoveka). AUC/MIC odnos se određuje raspodelom 24-sata-AUC za pojedinačni antimikrobni agens pomoću MIC za isti antimikrobni agens određenin vitro.Aktivnost antimikrobnih agenasa sa od doze zavisnim uništavanjem (kao što su fluorohinoloni) je dobro prognozirana magnitudom odnosa AUC/MIC.
[0056]"Cmaks:MIC" odnos je još jedan parametar PK:PD. Opisuje maksimalnu koncentraciju leka u plazmi i tkivu u odnosu na MIC. Fluorohinoloni i aminoglikozidi su primeri gde Cmaks:MIC može predvideti in vivo uništenje bakterije pri čemu je otpornost potisnuta.
[0057]"Vreme iznad:MIC" (T>MIC) je još jedan PK/PD parametar. Ispoljeno je u procentu intervala doze kod koje plazma ili nivo mesta infekcije premašuje MIC. Aktivnost antimikrobnih agenasa sa od vremena zavisnim uništenjem (kao što su beta laktami ili oksazolidinoni) je dobro predviđena magnitudom odnosa T>MIC.
[0058]Pojam "interval doziranja" se odnosi na vreme između primena dve uzastopne doze leka tokom režima višestrukog doziranja. Na primer, u slučaju ciprofloksacina, koji se primenjuje dvaput dnevno (tradicionalni režim 400 mg b.i.d (dvaput dnevno) i levofloksacin, koji se primenjuje jednom dnevno (SOOmg ili 7S0mg q.d. (svakog dana)), intervali doziranja su 12 sati i 24 sata, respektivno.
[0059]Kako se ovde koristi, "vršni period" nekog leka u viduin vivokoncentracije se definiše kao vreme od intervala doziraja leka kada koncentracija leka nije manja od 50% njegovog maksimuma plazme ili mesta koncentracije infekcije. Kod nekih izvođenja, "vršni period" se koristi da opiše interval antimikrobnog doziranja.
[0060]"Respirativno isporučena doza" je količina leka inhaliranog tokom faze udisanja stimulatora disanja koji je jednak ili manji od 5 mikrona korišćenjem simulatora programiranog po obrascu evropskog standarda (European Standard) od 15 udisaja u minuti, sa odnosom udisanja prema izdisanju od 1:1.
Prednosti inhaliranogaerosolai topikalne( neoralne) isporukeFluorohinolona
[0061]Brzina kojom antibiotik uništava zavisi od režima aktivnosti antibiotika i određena je bilo dužinom vrmena neophodnog za antibiotik da uništi (zavisno od vremena) ili dejstva povećanja koncentracije antibiotika (od koncentracije zavisna). Fluorohinolone karakteriše putem koncentracije zavisne, aktivnosti vreme-ubijanje pri čemu terapijsko dejstvo zahteva visoku lokalnu vršnu koncentraciju iznad MIC infektivnog patogena.
[0062]Efikasnost fluorohinolona kod ljudi, iin vitromodela infekcija je povezana na AUC:MIC odnos i Cmaks:MIC odnos. Imajući u vidu prethodnu nesigurnost u farmakokinetiku fluorohinolona u plućnom tkivu, broj in vitro studija je sproveden da se odredi da li visoke doze levofloksacina sa izuzetno kratkim poluživotima (kako je predviđeno na osnovu modela pacovskog i ljudskog PK) daju kao rezultat ubijanje bakterija bolje u odnosu na uslove sa produženim periodima otpora. U ovim studijama, koncentracije levofloksacina koje su bile 0,018-struke - 1024-struke MIC su procenjene u standardnoj krivoj uništenja iin vitroogledu sa šupljim vlaknom. U oba ova ogleda, visoke koncentracije levofloksacina su brzo baktericidne i dostigle su maksimalni nivo ubijanja u roku od 10-20 minuta. Ovaj nivo ubijanja je održan bilo da je levofloksacin održavan na tom nivou ili je imao poluživot od 10 minuta. Prema tome, visoke doze i brza isporuka specijalno formulisano levofloksacina, kao što je brzo isporučna doza 20-50 mg levofloksacina respirativno smeštenog u aerosolu (koja će proizvesti početne ELF koncentracije od 800 - 1600 ug/mL) je brz baktericid za podložne organizme i otporne organizme sa MIC i do 32 ug/ml. It is expected that these unique antimicrobial properties fluorohinolona se takođe preneti na topikalne primene, uključujući, ali ne ograničavajući se na infekcije ili profilaksu kože, oka, uha, rektuma, vagine, ili urinarnog trakta.
[0063]Da bi se izmerila efikasnost različitih modela isporuke, AUC formulacije levofloksacina sa povećanjem oblika su pripremljene i izmerenein vivou poređenju sa ne-AUC formulacijama levofloksacina sa povećanjem oblika i drugim antibioticima korišćenjem efikasnosti pacovskog PK i mišjeg a posle uvuđenja leka u dušnik. Kao što je prethodno pokazano u organizmu pacova, postoje razlike među lekovima u farmakokinetici pluća, pri čemu neki agensi pokazuju donji AUC (npr., levofloksacin), dok drugi kao što je gemifloksacin ili tobramicin pokazuju više koncentracije koje nastaju kao rezultat iz sporijeg čišćenja pluća. Studije na modelu infekcije kod miša sa samo jednom dozom sa dozama aerosola su pokazale promenljivu efikasnost medu jedinjenjima. Na Slici 1, analiza podataka podelom aerosolizovane doze pomoću MIC označila je jaku vezu između odnosa doza:MIC i baktericidna aktivnost (R2 = 0,89). Ovi podaci nagoveštavaju da je početna baktericidna aktivnost na ovom modelu nije ugrožena čišćenjem pluća ovim lekom. lako čišćenja pluća nisu procenjena kod miševa, transformacija doze prema AUC korišćenjem razmerenih vrednosti za pacove bi bile očekivane da se razgradi odnos. Samim tim, ovi podaci nagoveštavaju da optimizovanje AUC oblika za levofloksacin ne mora da bude neophodno za levofloksacin u vidu aerosola da bude delotvoran za lečenje infekcija respiratornog trakta i pluća.
[0064]Najnovija istraživanja sa fluorohinolonima dala su kao rezultat razvoja koncepta "dijagnostički prozor za odabir mutanta" (MSW) za otpornost bakterija se pojavljuje tokom terapije. Ovaj koncept pomaže u identifikovanju opsega koncentracije pri čemu se mutanti biraju češćein vitroiin vivo.Donja granica dijagnostičkog prozora je najniža koncentracija koja ubija većinu inficiranih ćelja (procenjeno pomoću MIC), pri čemu je gornja granica dijagnostičkog prozora koncentracija leka koja blokira rast najmanje podložnog mutanta u prvom koraku. Iznad gornje granične koncentracije rast bakterija koje izazivaju infekciju zahteva prisustvo barem dve mutacije otpora. Ova gornja granica je projektovana koncentracija sprečavanja mutanta (MPC). Vrednost MPC se razlikuje zavisno od bakterija i fluorohinolona, i može da bude 10 do 20 struko viši od MIC. Nekoliko studija modela je pokazalo da što se duže koncentracije leka prekoračuju MPC na mestu infekcije, delotvornije lečenje će da spreči razvoj otpora. Suprotno, što je duža koncentracija antibiotika staje unutar MSW, što je veća verovatnoća da se izaberu otporni mutanti. Važno, trenutno odobreni režimi doziranja za oralni ili intravenski levofloksacin je postavljen ovaj antibiotik unutar MSW za više od 20% intervala doziranja za takve patogene kaoP. aeruginosa ( Pa) i S. pneumonia.S tim u skladu, visok nivo otpornosti levofloksacina je prijavljen za oba patogena.
[0065]Samim tim, u jednom izvođenju, koncentracija levofloksacina na mestu infekcije je povećana isporukom direktno u pluća korišćenjem terapije inhalacijom, čime se smanjuje količina levofloksacina je u MSVV. Takav terapijski pristup postiže širu pokrivenost patogena (uključujući sojeve otporne levofloksacin), sprečava dalji razvoj otpornosti, i rezultati u kraćem kursu terapije levofloksacina.
Farmakokinetika oralno primenjenog fluorohinolona kodne- CFi CF populacija
Koncentracije ispljuvka u CF pacijenata
[0066]Farmakokinetika ciprofloksacina je intenzivno proučavana kod CF pacijenata posle oralne primene leka. Zapravo, prikazano je da profil PK seruma PK ciprofloksacina je veoma slična kod CF pacijenata na zdravim volonterima (Slika 2).
[0067]Pored toga, ispljuvak naspram vremena profil ciprofloksacina je veoma sličan profilu seruma posle oralne primene leka (Slika 3). Posle 750 mg oralne doz, vršne koncentracije od -4.2 ug/ml i -3.5 ug/ml su dostignute za serum i ispljuvak, prema opisanom redosledu. Vršne koncentracije leka u serumu i ispljuvku su bile na 1,5 i 4 sata, prema prikazanom redosledu. lako je ukupna količina ciprofloksacina u ispljuvku visoka u odnosu na koncentracije seruma, apsolutne koncentracije su niske u odnosu na MIC ciljnih organizama kao što je Pa. Ovi podaci odgovaraju lošem kliničkom ishodu zbog razvoja otpornosti na ove niske koncentracije leka.
[0068]Pošto podaci za intrapulmonarnu farmakokinetiku levofloksacina za cističnu fibrozu nisu dostupni, podaci o blisko srodnom ofloksacinu su objavljeni 1980-tih i 1990-tih. Ofloksacin obuhvata racemijsku mešavinu dekstro-(mikrobiotoški neaktivan) i levo-obrtni (levofloksacin-mikrobiološki aktivan). Studije su pokazale da su slična farmakokinetička svojstva ove 2 komponente. U uporednim studijama sa ciprofloksacinom, ofloksacin je imao duži poluživot i viši stepen raspodele u ispljuvku (79% naspram 21%) od ciprofloksacina.
Fluid epitelnc obloge pluća
[0069]Skorašnji akcenat na upotrebu i razvoj fluorohinolona kod grampozitivnih infekcija stečenih u zajednici se usredsređuje na intraplućne farmakokinetičke studije u fluidu epitelne obloge pluća (ELF). lako relevantnost raspodele leka u ovom leku nije jasna u postavci dstične fibroze, iz ovih studija je moguće steći uvid u farmakologiju leka. Levofloksacin prodire u tkiva pluća. Koncentracije u tkivu pluća su generalno 2- do 5-struko više od koncentracija plazme. Nekoliko skorašnjih studija (sažeto prikazanih u Tabeli 1) je pokazalo da ELF koncentracije levofloksacina kod zdravih subjekata posle oralne primene 750 mg dostižu maksimalnu koncentraciju oko 20 pg/mL. Slične vršne koncentracije se očekuju u ispljuvku CF pacijenata posel oralne ili IV primene 750 mg levofloksacina. Nasuprot tome, ciprofloksacin prodire u tkiva pluća mnogo manje efikasno nego levofloksacin. Na osnovu studija dijagnostičkog prozora za odabir mutanta (MSW), ovi ELF nivoi leka fluorohinolina su nedovoljni da se postigne potrebna koncentracija za sprečavanje mutanta od 10-do 20-struko MIC za organizam zahvaćen infekcijom.
Hinoloni
[0070]Neograničavajući primeri hinolona kako je ovde opisano obuhvataju amifloksacin, cinoksacin, ciprofloksacin, enoksacin, ileroksacin, flumekvin, lomefloksacin, nalidiksična kiselina, norfloksacin, ofloksacin, levofloksacin, lomefloksacin, oksolinska kiselina, pefloksacin, rosoksacin, temafloksacin, losufloksacin, sparfloksacin, clinafloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin; gemifloksacin; garenoksacin; olamufloksacin, klinofloksacin, trovafloksacin, balofloksacin, prulifloksacin, moksifloksacin, gemifloksacin, rufloksacin, sitafloksacin ((Sato, K, et al., 1992, Antimicrob Agents Chemother. 37:1491-98,) koji je ovde ugrađen u vidu reference u celini), marbofloxacin, orbifloxacin, sarafloxacin, danofloxacm, difloxacin, enrofloxacin, TG-873870,DX-619, DVV-276, ABT-492, DV-7751a (Tanaka, M, et al., 1992, Antimicrob. Agents Chemother. 37:2212-18), i F- 1061 (Kurosaka et al., Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapv, 2003, 43rd:Chicago), koji je ovde ugrađen u vidu reference u potpunosti).
Postupci za lečenje ili profilaksu
[0071]Kod nekih izvođenja opisan je postupak za lečenje mikrobne infekcije kod životinje, specifično uključujući sisara, putem lečenja životinje koja boluje od takve infekcije sa antimikrobnim fluorohinolonom. Kod nekih izvođenja, antimikrobni fluorohinolon moguće je isporučiti posle stvaranja aerosola i inhalacije. Dakle, ovaj postupak lečenja je posebno odgovarajući za lečenje plućnih infekcija koje obuhvataju mikrobne sojeve koje je teško lečiti korišćenjem antimikrobnog agensa isporučenog parenteralno usled potrebe zavisokim nivoima parenteralne doze (koji mogu prouzrokovati neželjena prateća dejstva), ili usled nedostatka klinički delotvornih antimikrobnih agenasa. U jednom takvom izvođenju, ovaj postupak moguće je koristiti da se primeni antimikrobni fluorohinolon direktno na mesto infekcije. Takav postupak može smanjiti sistemsku izloženost i maksimizovati količinu antimikrobnog agensa na mesto mikrobne infekcije. Ovaj postupak je takođe odgovarajuć za lečenje infekcija koje obuhvataju mikrobe koji su osetljivi na antimikrobne agense fluorohinolona kao način za smanjenje učestalosti izbora otpornih mikroba. Ovaj postupak je takođe prikladan za lečenje infekcija koje obuhvataju mikrobe koji su u suprotnom otporni na antimikrobne agense fluorohinolona kao način povećanja količine antimikrobnog agensa na mestu infekcije mikrobom. Može se desiti da se subjekt identifikuje kao inficiran bakterijom koja može da razvije otpornost dijagnostikovanjem subjektu takvih simptoma koji su karakteristični za bakterijsku infekciju sa vrstama bakterija poznatim da imaju otporne sojeve ili sa bakterijom koja je član grupe za koje je poznato da imaju otporne sojeve. Alternativno, bakterije mogu biti kultivisane i identifikovane kao vrste poznate da imaju otporne sojeve ili bakteriju koja je član grupe koja je je poznata da ima otporne sojeve.
[0072]Kod nekih izvođenja, antimikrobni agens aerosolnog fluorohinolona se isporuči kao lek u dovoljnom nivou da se prevaziđe otpornsot na bakteriju ili povećanje efikasnosti uništenja tako da ne postoji mogućnost da se razvije otpornost.
[0073]Kod nekih izvođenja, terapija aerosolnim fluorohinolonom može biti primenena kao terapija ili profilaksa u kombinaciji ili naizmeničnim redosledom terapije sa drugim aerosolom, oralnim ili parenteralnim antibioticima. Kao neograničavajući primer ovo može obuhvatiti aerosolni tobramicin i/ili drugi aminoglikozid, aerosolni azreonam i/ili drugi beta ili mono baktam, aerosolni ciprofloksacin i/ili druge fluorohinolone, aerosolni azitromicin i/ili druge makrolide ili ketolide, tetraciklin i/ili druge tetracikline, hinupristin i/ili drugi streptogramini, linezolid i/ili drugi oksazolidinoni, vankomicin i/ili drugi glikopeptidi, i hloramfenikol i/ili drugi fenikoli, i kolisitin i/ili drugi polimiksini.
Farmaceutske supstance
[0074]Za potrebe ovde opisanog postupka, antimikrobni agens fluorohinolon moguće je primeniti korišćenjem inhalatora. Kod nekih izvođenja, antimikrobni fluorohinolon opisan ovde se proizvodi kao farmaceutska supstanca pogodna za formiranje aerosola, dobrog ukusa, stabilna pri skladištenju, i bezbedna i dobro podnošljiva za pacijente.
[0075]Kod nekih izvođenja, sadržaj izoforma proizvedenog fluorohinolona može biti optimizovana u pogledu podnošljivosti, antimikrobne aktivnost i stabilnosti.
Primena
[0076]Ovde opisane antimikrobne agense fluorohinolona moguće je primeniti u terapijski delotvornoj dozi, npr., dozi dovoljnoj da obezbedi lečenje za prethodno opisana stanja bolesti, lako tek treba odrediti optimalne nivoe doze kod čoveka za isporuku aerosola, generalno dnevna doza aerosolnog oblika levofloksacina (i za većinu ovde opisanih antimikrobnih agenasa fluorohinolona) je od oko 0,1 do 10 mg/kglelesne težine preporučljivo oko 0,20 do 5,0 mg/kg telesne težine, i najpreporučljivije oko 0,4 do 4,0 mg/kg telesne težine. Dakle, za primenu u vidu leka osobi od 70 kg telesne težine, opseg doze bi bio oko 7,0 do 700,0 mg na dan, preporučljivo oko 14,0 do 350,0 mg na dan, i još preporučljivije oko 28,0 do 280,0 mg na dan. Količina aktivnog jedinjenja primenjenog kao lek će, naravno, zavisiti od stanja subjekta i bolesti koji se leče, ozbiljnost problema, način i raspored primene, i procenu lekara koji propisuje dozu; na primer, verovatni opseg doze za primenu aerosolnog oblika levofloksacina bi bio oko 20 do 400 mg na dan.
[0077]Primena ovde opisanih antimikrobnih agenasa fluorohinolona ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može da bude putem bilo kog od prihvaćenih režima primene za agense koji služe sličnim primenama uključujući, ali ne ograničavajući se na, inhalaciju aerosolnog oblika.
[0078]Farmaceutski prihvatljive supstance obuhvataju čvrste, polučvrste, tečne i aerosolne oblike doze, ako što je, npr., praskaste materije, tečnosti, suspenzije, kompleksi, lipozomi, materije u obliku čestica, ili sličnog. Preporučljivo, supstance su date u oblicima jedinične doze pogodnim za jednu primenu precizne doze. Jedinični oblik doze može takođe biti sklopljen i spakovan zajedno da obezbedi pacijentu nedeljnu ili mesečnu zalihu i može takođe obuhvatiti druga jedinjenja kao što je slani rastvor, agensi za maskiranje uskusa, farmacutski ekscipijenti, i drugi aktivni sastojci ili nosači.
[0079]Antimikrobni agens fluorohinolon moguće je primeniti bilo sam ili uobičajenije u kombinaciji sa uobičajenim farmaceutskim nosačem, ekscipijentom ili sličnim (npr., manitol, laktoza, škrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celuloza, natrijum kroskarmeloza, glukoza, želatin, saharoza, magnezijum karbonat, magnezijum hlorid, magnezijum sulfat, kalcijum hlorid, laktoza, saharoza, glukoza i slično). Po želji, farmaceutska supstanca može takođe da sadrži manje količine netoskičnih pomoćnih supstanci kao što su agensi za ovlaživanje, emulzifikujući agensi, agensi rastvaranja, pH puferski agensi i slično (npr., natrijum acetat, natrijum citrat, derivate ciklodekstrina, sorbitan monolaurat, trietanolamin acetat, trietanolamin oleat, i slični). Generalno, zavisno od nameravanog načina primene leka, farmaceutska formulacija će sadržati oko 0,005% do 95%, preporučljivo oko 0,5% do 50% telesne težine jedinjenja prema ovom pronalasku Stvarni postupci pripreme takvih oblika doze su poznati, ili će biti očigledni, stručnjaku u ovoj oblasti, na primer, videti farmaceutski priručnik kompanije (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easton, Pennsvlvania).
[0080]U jednom preporučenom izvođenju, supstance će uzeti oblik jedinične doze kao što je bočica koja sadrži tečnost, čvrstu supstancu koju treba staviti u suspenziju, suvi prah, Iiofilizat, ili drugu supstancu i tako ta supstanca može da sadrži, zajedno sa aktivnim sastojkom, razbiaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat, ili slično, lubrikant kao što je magnezijum stearat ili slično, i vezivno sredstvo kao što je škrob, arapska guma (akacija), polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze i slično.
[0081]Tečne farmaceutske supstance koje je moguće primeniti kao lek mogu, na primer, biti pripremljene rastvaranjem, rasipanjem, itd. aktivnog jedinjenja kako je gore definisano i opcionih farmaceutskih ađuvansa u nosaču (npr. voda, slani rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da se formira rastvor ili suspenzija. Rastvore koje treba aerosolizovati moguće jep pripremiti u standardnim oblicima, bilo kao tečne rastvore ili suspenzije, kao emulzije, ilu u obliku čvrstesupstnace pogodne za rastvaranje ili suspenziju u tečnosti pre proizvodnje aerosola i inhalacije. Procenat aktivnog jedinjenja sadržanog u takvim aerosolnim supstancama je izrazito zavisan od njihove specifične prirode, kao i aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta. Međutim, takođe je moguće koristiti procente aktivnog sastojka 0,01 % do 90 % u rastvoru, i biće viši ako je supstanca u čvrstom obliku, koja će naknadno biti razblažena u gornjim procentima. Kod nekih izvođenja, supstanca će obuhvatiti 1,0 %
- 50,0 % aktivnog agensa u rastvoru.
[0082]Formulacije fluorohinolona moguće je odvojti u dve grupe, kao jednostavna formulacija i formulacije kompleksa koje omogućavaju svojstva za maskiranje ukusa, poboljšanu podnošljivost i/ili AUC formulaciju za povećanje oblika. Jednostavne formulacije moguće je dalje odvojiti u tri grupe. 1. Jednostavne formulacije mogu da obuhvate tečne formulacije na bazi vode za nebulizaciju. Putem neograničavajućeg primera tečne formulacije na bazi vode mogu da se sastoje samo od fluorohinolona ili sa neenkapsulirajućim ekscipijentima rastvorljivim u vodi. 2. Jednostavne formulacije mogu takođe da obuhvate organski bazirane tečne formulacije za nebulizaciju ili inhalator sa merenjem doze. Samo kao primer, bez ikakvog ograničavanja, organski bazirane tečne formulacije mogu da se sastoje samo od fluorohinolona ili sa neenkapsulirajućim organski rastvorljivim ekscipijentima. 3. Jednostavne formulacije mogu takođe da obuhvate suve praskaste formulacije za primenu u vidu leka sa inhalatorom suvog praha. Putem neograničavajućeg primera suve praskaste formulacije mogu da se sastojeo od samo fluorohinolona ili sa bilo u vodi rastvorljivim ili organski rastvorljivim neenkapsuliranim ekscipijentima sa ili bez spojnog agensa kao što je laktoza. Formulacije u vidu kompleksa mogu još biti odvojene u pet grupa. 1 Formulacije u vidu kompleksa mogu da obuhvate tečne formulacije na bazi vode za nebulizaciju. Putem neograničavajućeg primera na vodi zasnovane tečne formulacije u obliku kompleksa mogu se sastojati od fluorohinolona u kapsuli ili u kompleksu sa u vodi rastvorljivim ekscipijenima kao što su lipidi, lipozomii, ciklodekstrini, mikrokapsule, i emulzije. 2. Complex formulations may also include organic- based liquid formulations for nebulization or meter-dose inhaler. Putem neograničavajućeg primera tečni kompleks na organskoj bazi formulacije mogu da se sastoje od fluorohinolona u kapsuli ili kompleksu sa organski rastvorljivim ekscipijentima kao što su lipidi, mikrokapsule, i emulzije na bazi vode u reverznoj fazi, 3. Formulacije u vidu kompleksa mogu da obuhvate i slabo rastvorljive, tečne formulacije na bazi vode za nebulizaciju. Putem neograničavajućeg primera slabo rastvorljive tečne formulacije na bazi vode mogu da se sastoje od fluorohinolona kao slabo rastvorljivog u vodi, stabilne same nanosuspenzije ili u kompleksima zajedno sa kristalom/zajedno sa ekscipijm taloga, ili mešavine sa slabo rastvorljivim lipidima, kao što su nanosuspenzije lipida. 4. Formulacije u vidu kompleksa mogu takođe da obuhvate slabo rastvorljive, tečne formulacije na organskoj bazi za nebulizaciju ili inhalator sa merenjem doze. Putem neograničavajućeg primera slabo rastvorljive tečne formulacije na organskoj bazi mogu da se sastoje od fluorohinolona kao organski slabo rastvorljive, stabilne same nanosuspenzije ili u kompleksima zajedno sa kristalom /zajedno sa ekscipijm taloga, ili mešavine sa slabo rastvorljivim lipidima, kao što su nanosuspenzije lipida. 5 formulacije u vidu kompleksa mogu takođe da obuhvate suve praškaste formulacije za primenu u vidu leka uz upotrebom inhalatora suvog praha. Putem neograničavajućeg primera, složene suve praškaste formulacije mogu da se sastoje od fluorohinolona u kompleksu za jedno sa kristalom/zajedno sa talogom/osušen raspršivanjem kompleksa ili mešavina sa u vodi slabo rastovrljivim ekscipijentima/solima u obliku suvog praha sa ili bez spojnog agensa kao što je laktoza. Specifični postupci za jednostavnu i složenu pripremu formulacije su ovde opisani.
Isporuka aerosola
[0083]Antimikrobni agensi fluorohinolona kako je ovde opisano, su preporučljivo direktno primenjeni u aerosolnom obliku na mesto infekcije u respiratornom traktu. Kod nekih izvođenja, isporuka aerosola se koristi za lečenje infekcije u plućima, kao što je infekcija pluća Pseudomonas.
[0084]Postoji nekoliko tehnologija uređaja za isporuku bilo suvog praha ili tečnih aerosolizovanih proizvoda. Formulacije suvog praha generalno zahtevaju manje vremena za primenu leka, a duže i skuplje napore u pogledu razvoja. Suprotno, tečne formulacije su istorijski gledano pretrpele duže vremenske periode primene leka, a imaju prednost kraćih manje skupih napora u pogledu razvoja. Antimikrobni agensi fluorohinolona opisani ovde se kreću u opsegu rastvorljivosti, i generalno su stabilni i imaju opseg ukusa. U jednom takvom izvođenju, antimikrobni fluorohinolon fevoloksacin je rastvorljiv u vodi pri neutralnoj pH vrednosti, je stabilan u vodenom rastvoru i ograničen ili nikakav ukus.
[0085]S tim u skladu, u jednom izvošenju, određena formulacija ovde opisanog antimikrobnog agensa fluorohinolona se kombinuje sa određenim aerosolizujućim uređajem da se obezbedi aerosol za inhalaciju koji je optimizovan za maksimalno deponovanje leka na mesto infekcije i maksimalnu podnošljivost. Činioci koji mogu da budu optimizovani obuhvataju rastvor ili formulaciju čvrste čestice, brzinu isporuke, i veličinu čestice i raspodelu koje proizvodi uređaj za arosolizaciju.
Veličina i raspodela čestica
[0086]Generalno, inhalirane čestice se talože putem jednog od dva mehanizma: udar, koji obično preovladava kod većih čestica, i sedimentacija, koja preovladava za manje čestice. Udar se javlja kada je momentum inhalirane čestice dovoljno veliki da čestica ne sledi tok vazduha i naiđe na fiziološku površinu. Nasuprto tome, sedimentacija se javlja uglavnom u dubini pluća kada veoma male čestice koje su putovale sa udahnutim tokom vazduha naiđu na fiziološku površinu kao rezultat nasumične difuzije unutar vazdušnog toka.
[0087]Za primenu u plućima, gornji vazdušni putevi se izbegavaju u korist srednjih i donjih vazdušnih puteva. Isporuka leka u pluća može biti složena putem inhalacije aerosola kroz usta i grlo. Čestice koje imaju srednji aerodinamički prečnik mase (MMAD) veći od oko 5 mikrona generalno ne dosežu do pluća; umesto toga, one obično udare zadnji deo ždrela i budu progutane i možda ih oralno apsorbuju. Čestice koje imaju prečnike od oko2do oko 5 mikrona su dovoljno male da dostignu gornji do srednji plućni region (sporovodnih disajnih puteva) ali su previše velike da dospeju u alveole. Male čestice, t.j.. oko 0,5 do oko 2 mikrona, mogu da dostignu alveolarni region. Čestice koje imaju prečnike manje od oko 0,5 mikrona mogu takođe da budu deponovane u alveolarni region putem sedimentacije, iako veoma male čestice moguće ih je izdahnuti. mere veličine čestica moguće je odrediti kao vulumetrijski srednji prečnik (VMD), srednji prečnik mase [MMD), ili MMAD. Ova merenja je moguće izvesti udarom (MMD i MMAD) ili laserom (VMD). Za tečne čestice, VMD, MMD i MMAD može biti isto ako se održavaju uslovi okoline, npr. strandardna vlažnost.Međutim, ako se vlažnost ne održi, odredbe MMD i MMAD će biti manje od VMD usled dehidracije tokom merenja udarača. Za potrebe ovog opisa, VMD, MMD i MMAD merenja se smatraiju da su u standarnim uslovima tako da će opisi VMD, MMD i MMAD biti uporedivi. Slično, odredbe veličine čestica suvog praha MMD, i MMAD se takođe samtraju uporedivim.
[0088]Kod nekih izvođenja, veličina čestica aerosola se optimizuje da se deponovanje antimikrobnog agensa fluodohinolona maksimizuje na mestu infekcije i da se maksimizuje podnošljivost, veličina aerosolnih čestica može da bude ispoljena u smislu srednjeg aerodinamičnog prečnika mase (MMAD). Velike čestice (npr., MMAD >5 pm) mogu se natalo\iti u gornjem disajnom putu jer su previše velike da se usmere krivinom gornjeg disajnog puta. Male čestice (npr., MMAD < 2 pm) mogu biti slabo nataložene u donjim disajnim putevima i da se tako izdahnu, obezbeđujući dodatnu mogućnost za taloženje u gornjem disajnom putu. Otuda, nepodnošljivost (netolerancija, npr. kašalj i bronhospazam) mogu nastati zbog taloga u gornjim disajnim putevima i pri udisanju zbog udara velikih čestica i smeštanja malih čestica tokom ponovljenog udisanja i izdisanja. Dakle, u jednom izvođenju, koristi se optimalna veličina čestice (npr., MMAD = 2-5 pm) kako bi se maksimizovalo taloženje na mestu infekcije u srednjim plućima i da se svede na minimum nepodnošljivost povezana sa taloženjem u gornjem disajnom putu. Pored toga, stvaranje definisane veličine čestica sa ograničenim geometrijskim standardnim odstupanjem (GSD) može otpimizovati taloženje i podnošljivosti. Uski GSD ograničava broj čestica izvan željenog MMAD opsega veličine. U jednom izvođenju, aerosol koji sadrži jedan ili više jedinjenja opisanih ovde je dat tako da ima MMAD od oko 2 mikrona do oko 5 mikrona sa GSD manjim od ili jednakim sa oko 2,5 mikrona. U drugom izvođenju, dat je aerosol koji ima MMAD od oko 2,8 mikrona do oko 4,3 mikrona sa GSD manjim od ili jednakim sa 2 mikrona. U drugom izvođenju, dat je aerosol koji ima MMAD od oko 2,5 mikrona do oko 4,5 mikrona sa GSD manjim od ili jednakim sa 1,8 mikrona.
[0089]Ovde opisani antimikrobni agensi fluorohinolona predviđeni za isporuku preko respiratornog sistema (za raspodelu bilo u ćelom organizmu ili lokalno) mogu biti primenjeni kao vodene formulacije, kao suspenzije ili rastvori u halogenisanim propelantima ugljovodonika, ili kao suvi prahovi. Vodene formulacije mogu da budu aerosolizovane putem tečnih nebulizatora koji koriste bilo hidrauličnu ili ultrazvučnu atomizaciju. Sistemi na bazi propelanta mogu koristiti odgovarajuće inhalatore pod pritiskom sa merenjem doze (pMDI). Suvi prahovi mogu koristiti uređaje za inhalaciju suvog praha (DPI), koji mogu efikasno da rasprše supstancu leka. Željena veličina čestice i raspodela mogu se dobiti izborom odgovarajućeg uređaja
Nebulizator tečnosti
[0090]U jednom izvođenju, nebulizator se bira na bazi dozvole formiranja ovde opisanog aerosola antimikrobnim agensom fluorohinolonom koji ima MMAD pretežno između oko 2 do oko 5 mikrona. U jedno izvođenje, isporučena količina antimikrobnog agensa fluorohinolona daje terapijsko dejstvo za infekcije đisajnih puteva.
[0091]Prethodno, dva tipa nebulizatora, mlaz i ultrazvučni, su pokazala da proizvode i isporučuju čestice aerosola koje imaju veličinu između 2 i 4 um. Ove veličine čestica su se pokazale optimalnim za lečenje uzroka plućne bakterijske infekcije putem gram-negativnih bakterija kao što su Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter species, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, i Pseudomonas aeruginosa otporna na više lekova. Međutim, osim ako se ne koristi specifično formulisan rastvor, ovi nebulizatori najčešće zahtevaju veće zapremine da se primeni dovoljna količina leka da se dobije terapijsko dejstvo. Nebulizator sa mlazom koristi prodor pritiska vazduha vodenog rastvora u aerosolne kapi. Ultrazvučni nebulizator koristi smicanje vodenog rastvora piezoelektrićnim kristalom. Najčešće, međutim, nebulizatori mlaza su samo oko 10 % efikasni u kliničkim uslovima, pri čemu ultrazvučni nebulizator jeste samo oko 5% efikasan. Količina nataloženog i apsorbovanog leka u plućima je dakle frakcija 10 % prkos velikim količinama leka stavljenim u nebulizator.
[0092]Prema tome, u jednom izvođenju pronalaska, nebulizator sa vibracionom mrežom se koristi da isporuči ovde opisani aerosol antimikrobnog agensa fluorohinolona. Nebulizator sa vibracionom mrežicom se sastoji od posude za skladištenje tečnosti koja ostvaruje kontakt fluida sa dijafragmom i ventila za udisanje i izdisanje. U jednom izvođenju, oko 1 do oko 5 ml antimikrobnog agensa fluorohinolona se postavlja u posudu za skladištenje i aerosolni generator se spreže proizvodeći atomizovani aerosol veiičien čestica selektivno između oko 1 i oko 5 um.
[0093JPutem neograničavajućeg primera, ovde opisan antimikrobni agens fluorohinolon se postavlja u inhalator za nebulizaciju tečnosti i priprema se u dozama za isporuku od oko 7 do oko 700 mg od doziranja rastvora do oko 1 do oko 5 ml, preporučljivo od oko 14 do oko 350 mg za oko 1 do oko 5 mi, i najpreporučljivije od oko 28 do oko 280 mg u oko 1 do oko 5 ml sa MMAD veličinama čestica proizvedenim između oko2do oko 5 um.
[0094]Putem neograničavajućeg primera, nebulizovani antimikrobni fluorohinolon moguće je primeniti u opisanoj dozi za isporuku koja se udiše u roku od oko 20 min, preporučljivo manje od oko 10 min, još preporučljivije manje od oko 7 min, još preporučljivije manje od oko 5 min, još preporučljivije manje od oko 3 min, i u nekim sljučajevima najpreporučljivije ako je manje od oko 2 min.
[0095]Kao neograničavajući primer, u drugim okolnostima, nebulizovani antimikrobni fluorohinlon može da postigne poboljšanu podnošljivost i/ili ispolji AUC karakteristiku za povećavanje oblika kada se primeni tokom dužih perioda vremena. U ovim uslovima, opisana isporučena doza koja se može udisati tokom više od oko 2 min, preporučljivo više od oko 3 min, još preporučljivije više od oko 5 min, još preporučljivije više od oko 7 min, još preporučljivije više od oko 10 min, i u nekim slučajevima najpreporučljivije više od oko 10 do oko 20 min.
[0096]Za vodene i druge tečne sisteme bez pritiska, postoje raznovrsni nebulizatori (uključujući nebulizatore malog kapaciteta} su dostupni da se aerosolizuju formulacije. Kompresorom pogonjeni nebulizatori obuhvataju tehnologiju mlaza i koriste komprimovani vazduh da generišu tečni aerosol. Takvi su uređaji komercijalno dostupni od, na primer, Healthdvne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratorv, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan- Bennet; Schuco, Inc., DeVilbiss Health Care, Inc.; i Hospitak, Inc. Ultrasonic nebulizatori se oslanjaju na mehaničku energiju u obliku vibracije piezoelektrićnog kristala da se generišu tečne kapi koje se mogu udisati i koje su komercijalno dostupne od, na primer, Omron Heathcare, Inc. i DeVilbiss Health Care, Inc. Nebulizatori sa vibrrajućom mežom se oslanjaju na bilo piezoelektrične ili mehaničke impulse da generišu kapljice tečnosti koje je moguće udisati. Drugi primeri nebulizatora za upotrebu sa ovde opisanim antimikrobskim agensima fluorohinolona su opisani u patentima U.S.4,268,460; 4,253,468; 4,046,146; 3,826,255; 4,649,911; 4,510,929; 4,624,251; 5,164,740; 5,586,550; 5,758,637; 6,644,304; 6,338,443; 5,906,202; 5,934,272; 5,960,792; 5,971,951; 6,070,575; 6,192,876; 6,230,706; 6,349,719; 6,367,470; 6,543,442; 6,584,971; 6,601,581; 4,263,907; 5,709,202; 5,823,179; 6,192,876; 6,644,304; 5,549,102; 6,083,922; 6,161,536; 6,264,922; 6,557,549; i 6,612,303 svi su ovde u potpunosti obuhvaćeni u vidu reference. Komercijalno dostupni primeri nebulizatora koji mogu da se koriste za ovde opisanim antimikrobnim agensima fluorohinolona obuhvataju Respirgard II<®>, Aeroneb<*>, Aeroneb* Pro, i Aeroneb® Go proizvedeni od strane Aerogen; AERx* i AERx Essence™ proizvedeni od strane Aradigm; Porta-Neb<*>, Freeway Freedom™, Sidestream,, Ventstream i l-neb proizvedeni od strane Respironics, Ine; i PARI LC- Plus<1*>, PARI LC-Star<*>, i e-Flow<7m>proizvedeni od strane PARI, GmbH. Kao još jedan neograničvajući primer videti U:S: Patent No. 6,196,219.
[0097]Kod nekih izvođenja, rastvor leka se formira pre ngo što pacijent upotrebi nebulizator. Kod nekih izvođenja, lek se čuva u nebulizatoru u obliku čvrste supstance. U ovom slučaju, rastvor se meša posle aktivacije nebulizatora, kao što je opisano u U.S. Patent No. 6,427,682 i objava PCT br. W0 03/035030. Kod ovih nebulizatora, lek u obliku čvrste supstance, se opciono kombinuje sa ekscipijentima da se formira čvrsta
supstanca, se čuva u odvojenoj pregradi od tečnog rastvarača.
[0098] Tečni rastvarač može da se rastvori čvrstu supstancu da se dobije tečna supstanca, koju je moguće aerosolizovati i inhalirati. Takva mogućnost je, između ostalih faktora, funkcija izabrane količine i, potencijalno, supstance tečnosti. Da bi se omogućilo lako rukovanje i reproduktivno doziranje, sterilna vodena tečnost možda je u mogućnosti da rastvori čvrstu supstancu u kratkom periodu vremena, po mogućstvu sve do nežnog mućkanja. Kod nekih izvođenja, finalna tečnost je spremna za upotrebu posle samo otprilike 30 sekundi. U nekim slučajevima, čvrsta supstanca se rastvara u roku od oko 20 sekundi, i kao prednost, u roku od oko 10 sekundi. Kako se ovde koristi, pojmovi "rastvoriti(en)", "rastvaranje", i "rastvor" se odnosi na razgradnju čvrste supstance i otpuštanje, t.j. rastvaranje, aktivnog jedinjenja. Kao rezultat rastvaranja čvrste supstance sa tečnim rastvaračem tečna supstanca se formira u kojoj je sadržano aktivno jedinjenje u rastvorenom stanju. Kako se ovde koristi, aktivno jedinjenje je u rastvorenom stanju kada se barem oko 90 wt.-% rastvori, i još preporučljivije kada se barem oko 95 wt.-% rastvori.
[0099] Što se tiče konstrukcije nebulizatora sa osnovnom pregradom za odvajanje, to prvenstveno zavisi od specifične primene bilo da je korisnije da se smesti vodena tećnst i čvrsta supstanca unutar odvojeih pregrada iste posude ili primarnog paketa, ili bilo da one treba da postoje u odvojenim posudama. Ako s ekoriste odvojene posude, one su date kao komplet unutar istog sekundarnog paketa. Upotreba odvojenih posuda je posebno preporučljiva za nebulizatore koji sadrže dve ili više doza aktivnog jedinjenja Ne postoji ograničenje za ukupan broj datih posuda u kompletu sa više doza. U jednom izvođenju, čvrsta supstanca je data kao jedinične doze sa više posuda ili unutar više komora posude, pri čemu je tečni rastvarač dat unutar jedne komore ili posude. U ovom slučaju, pogodnost konstrukcije daje tečnost u dispenzeru izmerene doze, koji može da se sastoji od stakla ili plastične boce zatvorene sa uređajem za rspodelu, kao što je mehanička pumpa sa merenjem tečnosti. Na primer, jedna aktivacija mehanizma za pumpanje može isporučiti tačrtu količinu tečnosti za rastvaranje jedne jedinične doze čvrste supstance.
[0100] U drugom izvođenju za nebulizatore sa odvojenom pregradom za više doza, i čvrsta supstanca i tečni rastvarač su dati kao odgovarajuće jedinične doze unutar višestrukih posuda ili unutar više komora posude. Na primer, posude sa dve komore moguće je koristiti da se drži jedna jedincia čvrste supstance u jednoj od komora i jedna jedinca tečnosti u drugoj. Kako se ovde koristi, jedna jedinica se definiše pomoću količine leka prisutnog u čvrstoj supstanci, koja je jedna jedinična doza. Takve posude sa dve komre mogu, međutim, takođe da se koriste veoma povoljno za nebulizatore koji sadrže samo jednu jediničnu dozu leka.
[0101] U jednom izvođenju nebulizatora sa odvojenom pregradom, koristi se biister pakovanje oje ima dva blistera, blisteri predstavljaju komore u koje se smesti čvrsta supstanca i tečni rastvarač u odgovarajućim količinama za pripremu jedinične doze krajnje tečne supstance. Kako se ovde koristi, biister pakovanje predstavlja termoformiranu ili pod pritiskom formiranu primarnu jedinicu pakovanja, koja najverovatnije obuhvata polimerni materijal pakovanja koji opciono obuhvata metalnu foliju, kao što je aluminijum Biister pakovanje može biti oblikovano da omogući laku raspodelu sadržaja. Na primer, jedna strana pakovanja može biti sužen ili imati suženi deo ili region kroz koji se sadržaj deli u drugu posudu posle otvaranja biister pakovanja na suženom kraju. Suženi kraj može predstavljati vrh.
[0102] Kod nekih izvođenja, dve komore biister pakovanja su spojene kanalom, kanal je prilagođen da usmeri tečnost iz blistera koji sadrži tečni rastvarač u biister koji sadrži čvrstu supstancu. Tokom skladištenja, kanal se zatvara zaptivnim spojem. U ovom smislu, zaptivni spoj je bilo koja struktura koja sprečava tečni rastvarač da dolazi u kontakt sa čvrstom supstancom. Zaptivni spoj je preporučljivo lomljiv ili uklonjiv; pucanje ili uklanjanje zaptivnog spoja kada treba da se koristi nebulizator će omogućiti ulazak tečnog rastvarača u drugu komoru i rastvaranje čvrste supstance. Postupak rastvaranja moguće je poboljšati mućkanjem biister pakovanja. Dakle, dobija se finalna tečna supstanca za inhalaciju, tečnost je predstavljena u jednoj ili obe komore pakovanja spojenog kanalom, zavisno od načina na koji s epakovanje drži.
[0103]Prema drugom izvođenju, jedna od komora preporučljivo jedna koja je bliže suženom delu biister pakovanja, je u vez sa drugim kanalem, taj kanal se pruža od komore do distalnog položaja suženog dela. Tokom skladištenja, drugi kanal ne dolazi u kontakt sa spoljnjom stranom pakovanja već je zatvoren tako da je stovren nepropusan spoj. Opciono, distalni kraj drugog kanala se zatvara pucanjem ili uklonjivom čepom ili zatvaračem, koji može npr. da bude čep sa okretanjem, čep koji se lomi, ili čep koji se odseca.
[0104]U jednom izvođenju, koristi se bočica ili posuda koja ima dve pregrade, ova pregrada predstavlja komore u koje se smesti čvrsta supstanca i tečni rastvarač u odgovarajućim količinama za pripremu jedinične doze krajnje tečne supstance. Tečna supstanca i drugi tečni rastvarač mogu da budu sadržani u odgovarajućim količinama za pripremu jedinične doze krajnje tečne supstance (u vidu neograničavajućeg primera u slučajevima gde su dva rastvorljiva ekscipijenta ili fluorohinolon i ekscipijent nestabilni za skladištenje, ipak poželjni u istoj mešavini za primenu u vidu leka.
[0105]Kod nekih izvođenja, dve pregrade su fizički odvojene ali u tečnoj komunikaciji kao što je kada se tako poveže bočica ili posuda kanalom ili barijerom koja se odlama, kanal ili barijera koja se odlama su prilagođeni da usmere fluid između dve pregrade da omoguće mešanje pre primene leka. Tokom skladištenja, kanal se zatvara zaptivnim spojem ili barijera koja se odlama ostaje nedirnuta. U ovom smislu, zaptivni spoj je bilo koja struktura koja sprečava mešanje sadržaja u dve pregrade. Zaptivni spoj je preporučljivo lomljiv ili uklonjiv; pucanje ili uklanjanje zaptivnog spoja kada treba da se koristi nebulizator će omogućiti ulazak tečnog rastvarača u drugu komoru i rastvaranje čvrste supstance ili u slučaju da dve tečnosti dozvole mešanje. Proces rastvaranja ili mešanja moguće je poboljšati mućkanjem posude. Dakle, dobija se finalna tečna supstanca za inhalaciju, tečnost postoji u jednoj ili obe komore pakovanja spojenog kanalom ili barijerom koja se lomi, zavisno od načina na koji se pakovanje drži.
[0106]Sama čvrsta supstanca može da postoji u različitim vrstama doznih oblika, zavisno od fizikohemijskih svojstava leka, željene brzine rastvaranja, cene, i drugih kriterijuma. U jednom od izvođenja, čvrsta supstanca je jedna doza. Ovo ukazuje da je jedna jedinična doza leka sadržana u jeđnon, fizički oblikovanom čvrstom obliku ili proizvodu. Drugim rečima, čvrsta supstanca je koherentna, što je u suprotnosti sa višestrukim oblikom jedinične doze, u kom su jedinice nekoherentne.
[0107] Primeri jediničnih doza koje je moguće koristiti kao dozne oblike za čvrstu supstancu obuhvataju tablete, ako što su komprimovane tablete, jedinice slične tankom sloju, jedinice slične foliji, vafli, liofilisane jedinične matrice, i slično. U preporučenom izvođenju, čvrsta supstanca je visoko porozni liofilisani oblik. Takvi liofilizati, ponekad se takođe zovu vafli ili liofilisane tablete, su posebno korisni za brzu dezintegraciju, koja takođe omogućava brzo rastvaranje aktivnog jedinjenja
[0108]Sa druge strane, za neke primene čvrsta supstanca može takođe da se formira kao višestruka jedinična doza kako je gore definisano. Primeri višestrukih jediničnih doza su praškaste supstance, granule, mikročestice, peleti, perlice, liofilisani prahovi, i slično. U jednom izvođenju, čvrsta supstanca jo liofilisani prah. Takav disperzioni liofilisani sistem obuhvata više praškastih čestica, i usled procesa liofilizacije korišćenog za formiranje ovog praha, svaka čestica ima nepravilnu, poroznu mikrostrukturu kroz koju prah može da apsorbuje vodu veoma brzo, što kao rezultat daje brzo rastvaranje.
[0109]Još jedan tip sistema od više čestica koji takođe može da dostigne brzo rastvaranje leka je da praškaste materije, granule, ili peleti iz ekscipijenata rastvorljivih u vodi koji su obloge za lek, tako da se lek nalazi na spoljnoj površini pojedinačnih čestica. U ovom sistemu, u vodi rastvorljiv ekscipijent niske molekularne težine je koristan za pripremu jezgara takvih obloženih čestica, koje mogu naknadno da budu obložene supstancom za oblaganje koja sadrži lek i, preporučljivo, jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao što je vezivno sredstvo, formirač pore, saharid, šećerni alkohol, polimer u vidu formiranja tankog sloja, plastifikator, ili druge ekscipijente korisne za oblaganje farmaceutskih supstanci.
[0110]U drugom izvođenju, čvrsta supstanca podseća na sloj oblge koji je premazan na više jedinica napravljenih od nerastvorljivog materijala. Primeri nerastvorljivih jedinica obuhvataju perlice napravljene od stakla, polimere, metale, i mineralne soli. Ponovo, željeno dejstvo je prvenstveno brzo raspadanje sloja obloge i brzo rastvaranje leka, koje se postiže obezbeđivanjem čvrste supstance u fizičkom obliku koji ima posebno visok odnos površine prema zapremini. Najčešće, sloj obloge će, pored leka i u vodi rastvorljivog ekscipijenta male molekularne težine, obuhvatiti jedan ili više ekscipijenata, kao što su oni koji su pomenuti gore za oblaganje rastvorljivih čestica, ili bilo koji drugi ekscipijent poznat kao koristan za oblaganje farmaceutskih supstanci.
[0111]Da bi se postigla željena dejstva, može biti korisno da se ugradi više od jednog u vodi rastvorljivog ekscipijenta male molekularne težine u čvrstu supstancu. (Ma primer, jedan ekscipijent može da bude izabran zbog svoje sposobnosti kao nosač i razblaživaČ leka, pri čemu drugi ekscipijent može da bude izabran da se podesi pH. If the final liquid composition needs to be buffered, dva ekscipijenta koja zajedno formiraju puferski sistem.
[0112] U jednom izvođenju, tečnost koju treba koristiti za nebulizator sa odvojenom pregradom je vodena tečnost, koja se ovde definiše kao tečnost čija je glavna komponenta voda. Ova se tečnost ne sadrži isključivo samo vodu; u jednom izvođenju pronalaska to je prečišćena voda. U jednom izvođenju, tečnost obuhvata i druge tečne komponente, ali po mogućstvu takođe rastvorene čvrste materije. Tečne komponente koje nisu voda koje mogu da budu korisne obuhvataju propilen glikol, glicerol, i polietilen glikol. Jedan od razloga da se obuhvati čvrsto jedinjenje kao rastvarač je da je takvo jedinjenje poželjno u krajnoj tečnoj supstanci, ali je nekompatibilno sa čvrstom supstancom ili sa njenom komponentom, kao što je aktivni sastojak.
[0113]Još jedna poželjna karakteristika za tečni rastvarač je da je sterilan. Vodena tečnost će biti podložna riziku od značajne mikrobiološke kontaminacije i rasta ako se nikakve mer e ne preduzmu da se osigura sterilnost. Kako bi se obezbedila pretežno sterilna tečnost, delotvorna količina prihvatljivog antimikrobskog agensa ili konzervansa može biti sastavni deo ili tečnost može biti sterilisana prethodno i zaptivena nepropusnim zaptivnim spojem. U jednom izvođenju, tečnost je sterilisana tečnost bez konzervansa i data je u odgovarajućoj nepropusno zaptivenoj posudi. Međutim, prema još jednom izvođenju u kom nebulizator sadrži više doza aktivnog jedinjenja, tečnost može biti isporučena u posudi za više doza, kao što je dispenzer izmerene doze, i može da zahteva konzervans da spreči kontaminaciju mikroba posle prve upotrebe.
Inhalatorsa merenjem doze( MD1)
[0114]Inhalator pogonjen propelantom (pMDI) ispušta izmerenu dozu leka posle svake aktivacije. Lek se formuliše kao suspenzija ili rastvor supstance leka u odgovarajućem propelantu kao što je halogenisani ugljovodonik. pMDI su opisali, na primer, Newman, S. P., Aerosols i the Lung,Clarke et al., eds., pp. 197-224 (Buttervvorths, London, England, 1984).
[0115]Kod nekih izvođenja, veličina čestica supstance leka u MDI može biti optimalno izabrana. Kod nekih izvođenja, čestice aktivnog sastojka imaju prečnika manje od oko 50 mikrona. Kod nekih izvođenja, čestice imaju prečnike manje od oko 10 mikrona. Kod nekih izvođenja, čestice imaju prečnike od oko 1 mikrona do oko 5 mikrona. Kod nekih izvođenja, čestice imaju prečnike manje od oko 1 mikrona. Kod nekih preporučenih izvođenja, čestice imaju prečnike od oko 2 mikrona do oko5mikrona.
[0116]Propelanti za upotrebu sa MDI mogu da budu bilo koji u ovoj oblasti poznati propelanti. Primeri propelanata obuhvataju hlorofluorokarbone (CFCs) kao što je dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan, i dihlorotetrafluoroetan; hidrofluoroalkani (HFA); i ugljen dioksid. Upotreba HFA umesto CFC može biti prednost zbog brige za životnu sredinu povezane sa upotrebom CFC.Primeri medicniskih aerosolnih preparata koji sadrže HFA su prikazani u U.S. patentnim brojevima. 6,585,958; 2,868,691 i 3,014,844. Kod nekih izvođenja, drugi rastvarač (kosolvent) se meša sa propelantom da se olakša rastvaranje ili suspenzija supstance leka.
[0117]Kod nekih izvođenja, propelant i aktivni sastojak se sadrže u odvojenim posudama, kao što je opisano u U.S. Patent br. 4,534,345.
[0118]Kod nekih izvođenja, MDI koji se ovde koristi se aktivira tako što pacijent pritisne polugu, dugme, ili drugi aktivator. Kod drugih izvođenja, otpuštanje aerosola se aktivira dahomlako da, posle početnog punjenja jedinice, aktivno jedinjenje aerosola se otpušta kada jednom pacijent počne inhalaciju, kao što je opisano u U.S. brojevima patenata 6,672,304; 5,404,871; 5,347,998; 5,284,133; 5,217,004; 5,119,806; 5,060,643; 4,664,107; 4,648,393; 3,789,843; 3,732,864; 3,636,949; 3,598,294; 3,565,070; 3,456,646; 3,456,645; i 3,456,644. Takav sistem omogućava da više aktivnog jedinjenja dospe u pluća pacijenta. Još jedan mehanizam da se pomogne pacijentu da dobije odgovarajuću dozu sa aktivnim sastojkom može da obuhvati mehanizam ventila koji omogućava pacijentu da koristi više od jednog udaha za inhalaciju leka, kao što je opisano u U.S. brojevima patenata 4,470,412 i 5,385,140.
[0119]Dodatni primeri MDI poznati u ovoj oblasti i pogodni za upotrebu ovde obuhvataju U.S. brojeve patenata 6,435,177; 6,585,958; 5,642,730; 6,223,746; 4,955,371; 5,404,871; 5,364,838; i 6,523,536.
Formulacije rastvora / disperzije
[0120]Takođe su opisane vodene formulacije koje sadrže rastvorljive ili nanočestice leka. Za vodene aerosolne formulacije, ovaj lek može da bude u koncentraciji od oko 1 mg/ml do oko 700 mg/ml.. Takve formulacije obezbeđuju delotvornu isporuku odgovarajućim područjima pluća, sa više koncentrovanih formulacija aerosola koje imaju dodatnu prednost koja omogućava da se velike količine supstance koja čini lek isporuče u pluća u veoma kratkom periodu vremena. U jednom izvođenju, formulacija se optimizuje da obezbedi dobro podnošljivu formulaciju. S tim u skladu, u jednom izvođenju, ovde opisani antimikrobni agensi fluorohinolona se formušu tako da imaju dobar ukus, pH od oko 5,5 do oko 7, osmolarnost od oko 200 do oko 1250 mOsmol/kg, trajna
koncentracija jona od oko 30 do oko 300 mM.
[0121]U jednom izvođenju, rastvor ili rastvarač korišćen za pripremu aerosolnih formulacija ima opseg pH vrednosti od oko 4,5 do oko 7,5, preporučljivo od oko 5,5 do oko 7,0. Ovaj pH opseg poboljšava podnošljivost. Kada je aerosol bilo kiseli ili bazni, može da prouzrokuje bronhospazam i kašalj. Aiko je bezbedan opseg pH vrednosti relativan i neki pacijenti mogu da podnesu blago kiseli aerosol, dok drugi osećaju bronhospazam. Bilo koji aerosol sa pH manjom od oko 4,5 najčešće izaziva bronhospazam Aerosoli sa pH od oko 4,5 do oko 5,5 će prouzrokovati bronhospazam, povremeno. Bilo koji aerosol koji ima pH veću od oko 7,5 može biti slabo podnošljiv jer su telesna tkiva generalno nemoguća da ublaže alkalne aerosole. Aerosoli sa kontrolisanom pH vrednošću ispod oko 4,5 i preko oko 7,5 najčešće kao rezultat daju iritaciju pluća koju prati ozbiljni bronhospazmatični kašalj i inflamatorne reakcije. Iz ovih razloga kao i za izbegavanje bronhospazma, kašlja ili upale kod pacijenata, optimalni pH za formulaciju aerosola je određena da bude između oko ph 5,5 do oko ph 7,0. Shodno tome, u jednom izvođenju pronalaska, formulacije aerosla za ovde opisanu upotrebu se podešavaju na pH između oko 4,5 i oko 7,5 sa poželjnim pH opsegom od oko 5,5 do oko 7,5. Najpreporučljivije pH opseg je od oko 5,5 do oko 7,5.
[0122]Kao neograničavajući primer, supstance mogu takođe da obuhvate pufer ili agens za podešavnaje pH vrednosti, obično so pripremljenu iz organske kiseline ili baze. Kao predstavnici puferskih sredstava obuhvaćene su organske kisele soli limunske kiseline, askorbinska kiselina, glukonska kiselina, karbonska kiselina, tartarna kiselina, sukcinska kiselina, sirćetna kiselina, ili ftalna kiselina, Tris, trometamin, hidrohlorid, ili fosfatna puferska sredstva.
[0123]Brojni pacijenti su povećali osetljivost na različite hemijske ukuse, uključujući gorki, slani, slatki, senzacije metalnog ukusa. Da bi se stvorili dobro podnošljivi proizvodi lekova, putem neogranićavajućih primera za ograničavanje ukusa mogu biti napravljeni dodavanjem ekscipijenata za maskiranje ukusa, podešenom osmolarnošću, i zaslađivačima.
[0124]Veliki broj pacijenata ima povećanu osetljivost na različite hemijske agense ima veliki broj slučajeva sa bronhospazma, astme ili drugih incidenata sa kašljanjem. Njihovi disajni putevi su posebno osetljivi na hipotonične ili hipertonične i kisele ili alkalne uslove i na prisustvo prodirućeg jona, kao što je hlorid. Bilo kakva neravnoteža u ovim uslovima ili prisustvo hlorida iznad izvesnih vrednosti vodi bronhospazmu ili pojavama upale i/ili kašlja što u velikoj meri oštećuje lečenje formulacijama za inhalaciju. Oba ova uslova sprečavaju efikasnu isporuku aerosolizovanih lekova u endobronhijalni prostor.
[0125]Kod nekih izvođenja, osmolarnost vodenih rastvora ovde opisanog antimikrobnog agensa fluorohinolona se podešava ekscipijentima. U nekim slučajevima, izvesna količina hlorida ili drugog jona je potrebna za uspešnu i efikasnu isporuku aerosolizovanog antibiotika. Međutim, utvrđeno je da su takve količine niže od količina datih i najčešće se koriste za aerosole drugih jedinjenja.
[0126]Refleksne reakcije kao što je bronhospazam ili kašalj no odgovaraju istoj osmolarnosti razblaživaća za aerosolizaciju. Međutim, oni mogu da budu dovoljno kontrolisani i/ili potisnuti kada je osmolarnost razblaživaća u izvesnom opsegu. Preporučeni rastvor za aerosolizaciju terapijskih jedinjenja koji je bezbedan i podnošljivi ima ukupno osmolarnost od oko 200 do oko 1250 mOsmol/kg sa opsegom koncentracije hlorida od oko 30 mM do oko 300 mM i preporučljivo od oko 50 mM do oko 150 mM. Ova osmolarnost kontroliše bronhospazam, koncentracija hlorida, kao trajni anjon , kontroliše kašalj. Zato su oba trajni joni, i anjon broma i joda mogu da budu supstituisani za hlorid. Pored toga, bikarbonat može da bude supstituisan za jon hlorida.
[0127]Putem neograničavajućeg primera, formulacija za aerosolni antimikrobni agens fluorohinolon može da obuhvati od oko 7 do oko 700 mg, preporučljivo od oko 14 do oko 300 mg, ili najpreporučljivije od oko 28 do oko 280 mg antimikrobnog agensa fluorohinolona na oko 1 do oko 5ml razblaženog slanog rastvora (između 1/10 do 1/1 normalnog slanog rastvora). Sa tim u skladu, koncentracija rastvora levofloksacina može da bude veća od oko 25 mg/ml, veća od oko 35 mg/ml i preporučljivo veća od oko 40 mg/ml, i viša je ili veća od 50/ml.
[0128]U jednom izvođenju, osmolarnost rastvora je od oko 100 mOsmol/kg do oko 600 mOsmol/kg. U drugim različitim izvođenjima, osmolarnost rastvora je od oko 2000 mOsmol/kg do oko 1250 mOsmol/kg; od oko 250 mOs- mol/kg do oko 1050 mOsmol/kg; i od oko 350 mOsmol/kg do oko 750 mOsmol/kg.
[0129]U jednom izvođenju, koncentracija stalnog jona je od oko 25 mM do oko 400 mM. U različitim drugim izvođenjima, trajna koncentracije jona je od oko 30 mM do oko 300 mM; od oko 40 mM do oko 200 mM; i od oko 50 mM do oko 150 mM.
Površinski modifikatori
[0130]Ovde opisani antimikrobni agensi fluorohinolona mogu biti pripremljeni u farmaceutskoj supstanci sa pogodnim modifikatorima površine koje je moguće izabrati iz poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti obuhvataju oligomere male molekularne težine, polimere, surfaktante i prirodne proizvode. Preporučeni modifikatori površine obuhvataju nejonske i jonske surfaktante. Dva ili više modifikatora površine moguće je koristiti u kombinaciji.
[0131]Reprezentativni primeri površinskih modifikatora obuhvataju cetil piridinijum hlorid, želatin, kazein, lecitin (fosfatide), dekstran, glicerol, arapska guma, holesterol, tragakant, stearinska kiselina, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, glicerol monostearat, cetostearil alkohol, cetomakrogol emulzifikujući vosak, sorbitan estri, polioksietiten alkil etri (npr., makrogol etri kao što je cetomakrogol 1000), polioksietilenski derivati ricinusovog ulja, polioksietilenski estri masne kiseline sorbitana (npr., komercijalno dostupan Tvveens.RTM, kao Što je npr., Tvveen 20.RTM, i Tween 80.RTM, (ICI Specialty Chemicals)); glikoli polietilena (npr., Carbowaxs 3350.RTM, i 1450.RTM., i Carbopol 934.RTM, (Union Carbide)), dodecilIrimetil amonijak bromid, polioksietilenstearati, koloidni silicijum dioksid, fosfati, natrijum dodecilsulfat, karboksimetilceluloza kalcijum, hidroksipropil celuloza (HPC, HPC-SL, i HPC-L), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza ftalat, nekristalna celuloza, magnezijum aluminijum silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), 4-(l,1,3,3-tetaametilbutil)-fenol polimer sa etilen oksidom i formaldehidom (takođe poznat kao tiloksapol, superion, i triton), poloksameri (npr., Pluronics F68.RTM, i F108.RTM , koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida); poloksamnini (npr., Tetronic 908.RTM., takođe poznat kao Poloxamine 908.RTM., koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer izveden iz sekvencialnog dodavanja propilen oksida ; etilen oksida u etilendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); naelektrisani fosfolipid kao što je dimiristoil fofatidil glicerol, dioktilsulfosukcinat (DOSS); Tetronic 1508.RTM; (T- 1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialkilestri natrijum sulfosukcinske kiseline (npr., Aerosol OT.RTM., koja je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline (American Cyanamid)); Duponol P.RTM., koja je natrijum lauril sulfat (DuPont); Tritons X 200.RTM., oja je alkil ari 1 polietar sulfonat (Rohm i Haas); Krodestas F-110.RTM., koji je mešavina stearata saharoze i distearata saharoze (Croda Inc.); p-izononilfenoksipoli-
(glikidol), takođe poznat kao Olin-log.RTM, ili Surfaktant 10-G.RTM, (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Krodestas SL-40.RTM, (Croda, Inc.}; i SA90HC0, koji je C.sub.18 H.sub.37 CH.sub.2 (CON(CH.sub.3)-CH.sub.2 (CHOH).sub.4 (CH.sub.2 OH).sub.2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglukamid; n-decil .beta-D-glukopiranosid; n-decil .beta.-D-maltopiranosid; n-dodecil .beta. D-glukopiranosid; n-dodecil .beta. D-maltosid; heptanoil-N-metilglukamid; n-heptil-.beta. -D-glukopiranozid; n-heptil beta.-D-tioglukozid; n heksil .beta. D-glukopiranozid; nonanoil-N-metilglukamid; n-noil .beta.-D-glukopiranozid; oktanoil-N metilglukarmid; n-oktil-.beta.-D-glukopiranozid; oktil .beta.-D- tioglukopiranozid; i slični. Tiloksapol je posebno preporučen modifikator površine za isporuku steroida u pluća i intranazalno, a i više za terapije nebulizacije.
[0132]Primeri surfaktanata za upotrebu u ovde opisanim rastvorima obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, amonijak lauret sulfat, ketamin oksid, cetrimonijum hlorid, cetil alkohol, ceti! miristat, cetil palmitat, kokamid DEA, kokamidopropil betain, kokamidopropilamin oksid, kokamid ME A, DEA lauril sulfat, di-stearilni amid ftalne kiseline, dicetil dimetil amonijak hlorid, dipalmitoiletil hidroksietilmonijum, dinatrijum lauret sulfosukcinat, di(hidrogenisana) loj ftalna kiselina, gliceril dilaurat, gliceril distearat, gliceril oleat, gliceril stearat, izopropil miristat nf, izopropil palmitat nf, iauramid DEA, lauramid MEA, lauramid oksid, miristamin oksid, oktil izononanoat, oktil palmitat, oktildodecil neopentanoat, olealkonijum hlorid, PEG-2 stearat, PEG-32 gliceril kaprilat/kaprat, PEG- 32 gliceril stearat, PEG-4 i PEG-150 stearat & distearat, PEG-4 do PEG-150 laurat i dilaurat, PEG-4 do PEG- 150 oleat i dioleat, PEG-7 gliceril kokoat, PEG 8 pčelinji vosak, propilen glikol stearat, natrijum C14-16 olefin sulfonat, natrijum lauril sulfoacetat, natrijum lauril sulfat, natrijum tridecet sulfat, stearalkonijum hlorid, stearamid oksid, TEA-dodecilbenzen sulfonat, TEA lauril sulfat
[0133]Većina ovih modifikatora su poznati farmaceutski ekscipijent! i opisani su detaljno u Priručniku farmaceutskih ekscipijenata (Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Bntain (The Pharmaceutical Press, 1986)). Modifikatori površine su komercijalno dostupni i /ili moguće ih je pripremiti tehnikama poznatim u ovoj oblasti. Relativna količina leka i modifikator površine mogu se razlikovati u velikoj meri i optimalna količina modifikatora površien može zavisiti od, na primer, određenog leka i izabranog modifikatora površine, ključna koncentracija micele modifikatora površine ako formira micele, hidrofilno liofilni balans (HLB) modifikatora površine, tačka topljenja modifikatora površine, rastvorljivost u vodi modifikatora površine i/ili leka, površinska tenzija rastvora vode modifikatora površine, itd.
[0134]U ovom pronalasku, optimalni odnos leka modifikatora površine je -0,1% do -99,9% antimikrobnog agensa fluorohinolona, još preporučljivije oko 10% do oko 90%.
Proteini/ amino kiseline
[0135]Ekscipijenti proteina mogu da obuvhate albumine kao što je ljudski serum albumin (HSA), rekombinantni ljudski albumin (rHA), želatin, kazein, hemoglobin, i slični. Pogodne amino kiseline (izvan dileucil peptida prema ovom pronalasku), koje takođe mogu da budu u funkciji puferskog sredstva, obuhvataju alanin, glicin, arginin, betain, histidin, glutaminska kiselina, asparaginska kiselina, cistein, lizin, ieucine, izoleucin, valin, metionin, fenilalanin, aspartam, tirozin, triptofan, i slične. Poželjne amino kiseline i polipeptidi koji funkcionišu kao disperzioni agensi. Amino kiseline koje spadaju u ovu kategoriju obuhvataju hidrofobne amino kiseline kao što je leucin, valin, izoleucin, triptofan, alanin, metionin, fenilalanin, tirozin, histidin, i prolin. Ekscipijent! peptida za pospešivanje disperzibilnosti obuhvataju dimere, irimere, tetramere, i pentamere koji obuhvataju jednu ili više hidrofobnih komponenata amino kiseline kao što su one opisane gore
Karbohidrati
[0136]Kao primer bez ikakvog ograničenja, ekscipijent! karbohidrata mogu da obuhvate monosaharide kao što je frukoza, maltoza, galaktoza, glukoza, D-manoza, sorboza, i slični: disaharide, kao što je laktoza, saharoza, trehaloza, celobioza, i slični, polisaharide, kao što je rafinoza, melezitoza, maltodekstrini, dekstrani, škrobovi, i slično; i alditoli, kao što je manitol, ksilitol, maltitol, laktitol, ksilitol sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol, izomalt, trehaloza i slični.
Polimeri
[0137]Kao primer bez namere za ikakvo ograničavanje, supstance mogu takođe da obuhvate polimerne ekscipijente/aditive, npr., polivinilpirolidone, derivatizovane celuloze kao što je hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, i hidroksipropilmetilceluloza, Fikoli (polimerni šećer), hidroksietilskrob, dekstrati (kao primer bez ikakvog ograničavanja ciklodekstrini mogu da obuhvate, 2 hidroksipropil beta-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-gama-ciklodekstrin, nasumično metilisan beta-ciklodekstrln, dimetil-alfa-ciklodekstrin, dimetil-beta-ciklodekstrin, maltozil-alfa-ciklodekstrin, glukozil-l-alfa-ciklodekstrin, glukosil-2-alfa-ciklodekstrin, alfa-ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin, gama-ciklodekstrin, i sulfobutiletar-beta-ciklodekstrin), polietilen glikoli, ai pektin je takođe moguće koristiti.
Maskiranje uskusa. aroma, ostalo
[0138]Kao primer bez namere za ikakvo ograničavanje, supstance mogu još da obuhvate agense za poboljšanje arome agense za maskiranje ukusa, neorganske soli (npr. natrijum hlorid), antimikrobne agense (npr., benzalkonijum hlorid), zaslađivače, antioksidante, antislatičke agense, surfaktante (npr., polisorbate kao što je "TVVEEN 20" i "TWEEN 80"), sorbitan estre, saharin, ciklodekslrine, lipide (npr., fosfolipide kao stoje lecitin i drugi fosfatidilholini, fosfatidiletanolamini), masne kiseline i masne estre, sleroide (npr., holesterol), i helirajuće agense (npr., EDTA, cink i druge tako pogodne katjone). Drugi farmaceutski ekscipijenli i/ili aditivi pogodni za upotrebu u supstancama prema ovom pronalasku su navedeni u "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19.sup.th ed., Williams & VVilliams, (1995), i u "Physician's Desk Reference", 52.sup.nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ. (1998)).
[0139]Kao primer bez namere za ikakvo ograničavanje, klase agenasa za maskiranje ukusa za formulaciju fluorohinolona obuhvataju dodavanje ukusa, zaslađivača, i drugih različitih strategija za oblaganje. Kao primer bez namere za ikakvo ograničavanje moguće ih je izabrati iz šećera kao što je saharoza, dekstroza, i laktoza), karboksilne kiseline, soli kao što je magnezijum i kalcijum (nespecifičan ili na bazi helacije maskiran ukus fluorohinolona), mentol, amino kiseline ili derivati amino kiseline kao što je arginin, lizin, i mononatrijum glutamat, i sintetička aromatska ulja i aromatici za poboljšanje i/ili prirodna ulja, ekstrakti iz biljaka, lišća, cveća, voća, itd. i njihove kombinacije. Ovi mogu da obuhvate ulja cimeta, ulja zimskog zelenila, pepermint ulja, ulje deteline, ulje lovora, anisovo ulje, eukaliptus, vanila, ulje citrusa, kao sto je ulje limuna, rtaranđžasto ulje, ulje semenki grožđa i grejpfruta, voćne esencije uključujući jabuku, breskvu, krušku, jagodu, malinu, trešnju, šljivu, ananas, kajsiju, itd. Dodatni zaslađivači obuvhataju saharozu, dekstrozu, aspartam (Nutrasvveet<®>), acesulfam-K, sukraloza i saharin, organske kiseline (kao neograničavajući primer limunska kiselina i nije asparaginska kiselina). Takve arome mogu predstavljati oko 0,05 do oko 4 procenta. Još jedan pristup da se poboljša ili zamaskira ukus neprijatno udahnutih lekova je da se smanji rastvorljivost lek, t.j. lekovi se moraju rastvoriti da međusobno reaguju sa receptorima ukusa. Otuda, za isporuku čvrstih oblika leka moguće je izbeći odgovor ukusa i dobiti željeni efekat poboljšanog ukusa. Kao neograničavajući postupci za smanjenje raslvorljivosti fluorohinolona opisani u ovom dokumentu su, npr. oblici soli levofloksacina ili gemifloksacina sa ksinafoinskom kiselinom, oleinskom kiselinom, stearinskom kiselinom i pamoinskom kiselinom. Dodatni agensi za taloženje obuhvataju dihidropiridine i polimer kao što je polivinil pirolidon. Pored toga, maskiranje ukusa može biti izvedeno stvaranjem lipofilnih vezikula. Dodatni agensi za oblaganje ili agensi za pokrivni sloj obuhvataju dekstrate (kao neograničavajući primer ciklodekstrini mogu obuhvatiti, 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin, 2-hidroksipro- pil-gama ciklodekstrin, nasumično metilisani beta-ciklodokstrln, dimetil-alfa-ciklodekstrin, dimetil-beta-ciklodekstrin, maltozil alfa-ciklodekstrin, glukozil-l-alfa-ciklodekstrin, glukozil-2 alfa-ciklodekstrin, alfa-ciklodekstrin, beta-ciklodekstrin, gama ciklodekstrin, i sulfobutiletar-beta-ciklodekstrin), modifikovane celuloze kao što je etil celuloza, metil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksil propil metil celuloza, polialkilen glikoli, polialkilen oksidi, šećeri i šećerni alkoholi, voskovi, šelak sredstva, akrilna sredstva i njihove mešavine. Kao neograničavajući primer, druge postupke za isporuku nerastvorenih oblika fluorohinolona treba primeniti kao lek sam ili u jednostavnoj, formulaciji koja ne utiče na nerastvorljvost kao što je kristalni mikronizovani, suvi prah, prskanjem osušena i nanosuspenziona formulacija. Međutim, alternativni postupak za obuhvatanje agenasa za modifikaciju ukusa. Ovi obuhvataju susptancu za maskiranje ukusa koja je mešana sa, obložena preko ili na drugi način kombinovana sa aktivnim lekom fluorohinolona. Međutim, ovo dodavanje može takođe da služi da se poboljša ukus još jednog izabranog dodatka proizvodu koji obuhvata lek, npr. mikolitni agens. Neograničavajući primeri takvih supstanci obuhvataju kisele fosfolipide, lizofosfolipid, tokoferol polietilenglikol sukcinat, i emboniska kiselina (pamoat). Veliki brojo ovih agenasa moguće je koristiti sam ili u kombinaciji sa fluorohinolonima za primenu aerosola.
Mikolitniagensi
[0140]Postupci za proizvodnju formulacija koje kombinuju agense za smanjenje viskoznosti ispljuvka tokom aerosolne terapije fluorohinolonom obuhvataju sledeće. Ove agense je moguće pripremiti u fiksnoj kombinaciji ili ih je moguće primeniti u vidu leka kao nastavak t<p>rapiji sa fluorohinolonom u obliku aerosola.
[0141]Najčešće prepisivan agens je N-acetilcistein (NAC), koji depolimerizuje sluz in vitro rušenjem disulfidnih mostova između makromolekula. Podrazumeva se da takvo smanjenje jačine ispljuvka olakšava njegovo uklanjanje iz respiratornog trakta. Pored toga, NAC može da deluje kao čistač radikala kiseonika. NAC može biti uzet bilo oralno ili inhalacijom. Razlike između ova dva postupka primene leka nisu formalno proučavane. Posle oralne primene, NAC je smanjen na cistein, prethodnik (prekursor) glutation antioksidansa, u jetri i tankom crevu. Antioksidansna svojstva bi mogla biti korisna za sprečavanje pada funkcije pluća za cističnu fibrozu (CF). Nebulizovani NAC se često prepisuje pacijentima sa CF, posebno na evropskom kontinentu, kako bi se poboljšalo iskašljavanje smanjenjem njegove osetljivosti. Krajnji cilj ovoga je da se uspori smanjenje funkcije pluća kod cistične fibroze (CF).
[0142]L-lizin-N-acetzlezsteinat (ACC) ili Nacistelin (NAL) je novi mukoaktivni agens koji poseduje mukolitna, antioksidansa, i svojstva protiv upale. Hemijski, to je u soii ACC. Ovaj je lek izgleda doprinosi aktivnosti koja je poboljšana u odnosu na njegov roditeljski molekul ACC zbog sinergistićke ekspektoransne aktivnosti L-lizina i ACC. Pored toga, njegova skoro neutralna pH (6,2) vrednost omogućava primenu leka u pluća sa veoma niskom pojavom bronhospazma, što nije slučaj sa kiselim ACC (pH 2,2). NAL je težak da se formira u obliku za inhalaciju jer je neophodna veoma visoka doza za pluća (približno 2 mg) i mikronizovani lek je lepljiv i koherentan i samim tima problematičan da proizvede formulaciju koju je moguće ponovo raspršiti. NAL je prvo razvije kao hlorofluorokarbon (CFC) sa inhalatorom izmerene doze (MDI) jer je ovaj oblik bio najlakši i najbrži za razvoj da bi se počele prekliničke i prve kliničke studije. NAL MDI je isporučio2mg po ispuštanju, od čega je približno 10% moglo da dospe u pluća zdravih volontera. Jedna glavna neprijatnost ove formulacije je bila usklađenost sa pacijentom jer je čak 12 ispuštanja bilo neophodno da se dobije neophodna doza. Pored toga, progresivno uklanjanje CFC gasova iz medicinskih proizvoda kombinovano sa problemima koordinacije koje je postojalo kod velikog broja populacije (12) pacijenata je dovelo do razvoja novog galenskog oblika NAL. Formulacija za inhalator suvog praha (DPI) je izabrana da reši probleme usklađenosti sa MDI i da ih kombinuje sa optimalnim, ponovljivim, i udobnim načinom za primenu leka na najširu moguću populaciju pacijenata, uključujući i malu decu (6-8 godina).
[0143]DPI formulacija NAL je obuhvatila upotrebu nestandardne iaktoze (obično rezervisane za direktno sabijanje tableta), naime, valjanjem osušena (RD) anhidrovana |! laktoza. Kada je testirana in vitro sa jednodoznim DPI uređajem, ova praškasta formulacija smanjuje frakciju fine čestice (FPF) za barem 30% nominalne doze, naime tri puta više nego sa MDI. Ovaj pristup moguće jc koristiti u kombinaciji sa antibiotikom fluorohinolona bilo za primenu zajedno ili fiksnu antibiotsku terapiju kombinovanom primenom leka.
[0144]Pored ekspektoransne aktivnosti, prekomerna aktivnost sa disjanim putovima pacijenata koji boluju od cistične fibroze (CF) što daje kao rezultat progresivno oštećenje pfuca. Poremećaj disulfidnih veza na elastazi smanjenjem agenasa može modifikovati enzimsku aktivnost. Tri sistema za smanjenje ditiola koja se prirodno javljaju su ispitivani u pogledu njihovih dejstava na aktivnost elastaze: 1) Escherichia coli tioredoksin (Trx) sistem, 2) sistem rekombinantnog ljudskog tioredoksina (rhTrx), i 3) dihidrolipoinska kiselina (DH1.A). Trx sistemi su se sastojali od Trx, Trx reduktaze, i NADPH. Kao što je spektrofotometrijski ogled o aktivnosti elastaze pokazao, dva Trx sistema i DHLA su inhibirali prečišćenu ljudsku neutrofilnu elastazu kao i elastolitićnu aktivnost prisutnu u rastvorljivoj fazi (sol) CF ispljuvka. Uklanjanje bilo kog od ova tri sastavna dela Trx sistema je sprečilo suzbijanje. U poređenju sa monotiolima N-acetilcisteinom i redukovanim glutationom, ditioli su prikazali veću inhibiciju elastaze. 2a prirodan tok Trx kao alata koji se ispituje, stabilni redukovani oblik rhTrx je sintetisan i korišćen kao jedna komponenta. Redukovani rhTrx je suzbio prečišćenu elastazu i CF elastazu rastvoriljivosti ispljuvka bez NADPH ili Trx reduktaze. Zato što Trx i DHLA imaju ekspektornnsna dejstva, ispitivali smo promene u aktivnosti elastaze posle lečenje ekspektoransom. Neprerađeni CF ispljuvak je direktno lečen redukovanim rhTrx, Trx sistemom, DHLA, ili DNase. Trx sistem i DHLA nije povećao aktivnost elastaze, pri čemu je redukovana rhTrx terapiju povećane aktivnosti elastaze rastvaranja 60%. Nasuprot tome, aktivnost elastaze posle DNase terapije povećanu za 190%. Sposobnost Trx i DHLA da se ograniči aktivnost elastaze kombinovano sa njihovim ekspektoransnim dejstvima omogućava da ova jedinjenja budu potencijalne terapije za CF. [0145] Pored toga, skupine F-aktina i DNK prisutne u ispljuvku pacijenata bolesnih od cistične fibroze (CF) ali ih nema u tečnosti normalnih disajnih puteva doprinose izmenjenim viskoelastičnim svojstvima ispljuvka koja suzbijaju čišćenje inficirane tečnosti disajnog puta i izazivaju patologiju CF. Jedan pristup za promenu ovih neželjenih dejstava je da se uklone ovi filamentozni agregati korišćenjem DNase da se enzimski depolimerizuje DNK na monomere koji su sastavni delovi da bi se odvojio F-aktin na male fragmente. Visoke guslino negativnog površinskog naelektrisanja na DNK i F-aktin nagoveštavaju da svežnjevi ovih vlakana, koji sami ispoljavaju jaku elektrostatičku repulziju, mogu da budu stabilizovani viševalentnim katjonima kao što su histoni, antimikrobni peptidi, i drugi pozitivno naelektrisani molekuli koji preovladavaju u fluidu disajnih puteva. Pored toga, zapravo je primećeno da su svežnjevi DNK ili F-aktina formirani posle dodavanja histona Hl ili lizozima efikasno rastvoreni rastvorljviim viševalentnim anjonima kao što je polimerni aspartat ili glutamat. Dodavanje poliaspartata ili poliglutamata takođe disperguje DNK I svežnjeve koji sadrže aktin u CF ispljuvku i snižava elastične module ovih uzoraka na nivoe uporedive sa nivoima dobijenim posle lečenja sa DNase I ili gelsolinom. Dodavanje poliasparaginske kiseline je takođe povećalo aktivnost DNase kada je dodata u uzorke koji sadrže DNK svežnjeve formirane sa histonom Hl. Kada je dodata u CF ispljuvak, poliasparaginska kiselina je značajno smanjila rast bakterija, šio je nagovestilo aktivaciju endogenih antibakterijskih činilaca. Ovi nalazi nagoveštavaju da rastvorljivi viševalentni anjoni imaju potencijal sami ili u kombinaciji sa drugim mikolitskim agensima da se selektivno razdruže velike snopove naelektrisanih biopolimera koji se formiraju u CF ispljuvku.
[0146] Otuda, NAC, nefrakcionisani heparin, redukovani glutation, ditioli, Trx, DHLA, drugi monotioli, DNKaza (dezoksiribonukleaza), dornaza alfa, hipertonične formulacije (npr. osmolarnosti veće od oko 350 mOsmol/kg), viševalentni anjoni kao što je polimerni aspartat ili glutamat, glukozidaze i drugi gore navedeni primeri mogu biti kombinovani sa antibioticima fluorohinolona i drugim mikolitskim agensima za aerosolnu primenu leka da se poboljša antibakterijska aktivnost putem bolje raspodele od redukovane viskoznosti ispljuvka, i poboljšanog kliničkog ishoda preko poboljšanu funkciju pluća (od poboljšane mobilnosti ispljuvka i mukocilijarnog čišćenja) i smanjilo je oštećenje plućnog tkiva od inflamatornog odgovora imunog sistema.
PRIMERI
[0147] Sledeći primeri služe da se potpunije opiše način upotrebe gore opisanog pronalaska, kao i da se iznesu najbolji načini koji su pronađeni za izvođenje različitih varijantnih rešenja ovog pronalaska. Primeri prema ovom pronalasku su oni koji spadaju u obim ovde iznetih patentnih zahteva
Referentni primer 1 - visoka lokalna koncentracija sa kratkim trajanjem . izloženosti aerosolnom
fluorohinolonu.
[0148] Aerosolna primena fluorohinolona kao što je levofloksacin proizvodi visoke koncentracije u fluidu epitelne obloge (ELF) pacova i ljudi. Međutim, primećeno je da ova doza brzo opada posle primene leka.
[0149] Kako bi se odredilo da li kratko trajanje, velikih koncentracija levofloksacina može biti delotvorno za lečenjeP. aeruginosa(PA), sprovedene su studije za merenje njihove bakterijske aktivnosti na različitim sojevima ovog organizma koji su uzgajani u različitm uslovima. Izbor je napravljen na osnovu saznanja o uslovima i rastu PA u plućima sa cističnom fibrozom (CF). Četiri izogena sojaP. aeruginosasu korišečena za ove eksperimente (Tabela 2).
[0150]PAM1020 je roditeljski soj divljeg tipa, PAM1032 sadržinalBmutaciju koja daje kao rezultat povećanu otpornost levofloksacina usled prekomerno ispoljavanja MexAB-OprM pumpe za protok koja može da ekstrudira levofloksacin iz ćelija.
Eksperiment 1. Aktivnost levofloksacina protiv eksponencijalno poraslih ćelija.
Postupci
Priprema inokuluma
[0151]Sojevi su uzgajani tokom noći u tečnoj podlozi Mueller-Hinton (MHB) na 35° C. Dalje, kulture su razblažene 1:1000 u 100 ml svežeg MHB i uzgajane do OD£, qq- 0. 3da dostignu CFU/ml ~ 10^. 10 ml ove kulture je pomereno u 50 ml laboratorijske boce, svaka je sadržala 10 ml prethodno zagrejane tećne podloge MHB sa odgovarajućim koncentracijama levofloksacina (2X u poređenju sa izloženim koncentracijama).
Izloženost
[0152]Svi sojevi su tretirani tokom 10 min., 20 min., 40 min., 80 min. i 160 minuta. Sledeće koncentracije levofloksacina (ug/ml) su korišćene za izloženost PAM 1020 i PAM1032: 16, 32, 64, 128 i 256. Svi sojevi su tretirani pri svakoj koncentraciji tokom 10 min., 20 min., 40 min., 80 min. i 160 minuta.
Određivanje brojeva održivih ćelija
[0153]U odgovarajućem trenutku, 1 ml svake izložene kulture je cenlrilugirano tokom 2 minuta, ovaj pelet je opran dva puta sa 1 ml MHB tečne podloge bez leka i vraćen u suspenziju u 1 ml MHB tečnosti. Broj održivih ćelija je prebrojan postavljanjem na ploče serijski razblaženih uzoraka (u duplikatima) na ploče sa MHB tečnom podlogom postupkom raspoređivanja na ploče ukapavanjem (10 ul) Granica detekcije je bila 100 CFU/ml. Uništavanje je prijavljeno kao redukcija log koncentracije izračunata u odnosu na broj ćelija u vreme započinjanja antibiotske izloženosti. Korišćen<p>su povezane antibiotske koncentracije (povezane na MIC odgovarajućih sojeva).
Brojevi ćelija na početku izloženosti antibiotiku su prikazni u Tabeli 3.
Rezultati
[0154]Za najosetljiviji soj, PAM1020, maksimalno uništenje (5,5 smanjenje log u brojevima održive ćelije) je ostvareno posle inkubacije tokom 10 minuta sa koncentracijom levofloksacina koja odgovara 256-strukom MIC (64 ug/ml testirano). 5-logova uništenja su već postignuta sa manjom testiranom koncentracijom (16 ug/ml ili 64-struki MIC) (Slika 4A). Za soj PAM1032, dokle god je koncentracija iznad 128-struko MIC (128 ug/ml) dostignuta, 10 minuta izloženosti je bilo dovoljno da se kao rezultat dobije maksimalno uništenje (više od 5 logs). Pri kratkim intervalima izloženosti (10 ili 20 minuta), primećeno je manje uništenje pri koncentracijama ispod 128-struko od MIC. Pri dužim periodima izloženosti, koncentracija koja odgovara 16-strukim MIC i iznad toga je kao rezultat dala slično maksimalno uništenje (Slika 4B). Ovi rezultati ukazuju da su logaritamske ćelijeP. aeruginosaefikasno uništene posle kratkih izloženosti visokim koncentracijama levofloksacina.
Eksperiment2.Aktivnostlevofloksacina protiv ćelij a stacio narne faze.
Postupci
Priprema inokuluma
[0155]Sojevi su uzgajani aerobno tokom noći u tečnoj podlozi Mueller-Hinton (MHB) na 35" C (350 ml ukupno). Potrošena podloga je dobijena posle centrifugiranja kultura dobijenih tokom noći i filtriranjem površinskog sredstva. Kulture su razblažene na optičku gustinu (OD) OD=0,3u potrošenoj podlozi. Ista podloga je takođe korišćena da se pripreme antibiotske koncentracije (isto kao u Eksperimentu l).
Izloženost
[0156]Antibiotske koncentracije, vreme izloženosti ka određivanje brojeva održive ćelije je bilo isto kao za Eksperiment i.
Rezultati
[0157]Broj ćelija na početku izloženosti antibiotiku je prikazan u Tabeli 4.
[0158JZa ćelije u stacionarnoj fazi PAM 1020, maksimalno ubijanje je primećeno na najnižoj koncentraciji koja odgovara 64-struko iznad MIC (16 ug/ml) i najkraće trajanje izloženosti, 10 minuta (Slika 5A). Međutim, PAM1032 je pokazalo jasno od doze zavisno ubijanje sa maksimalnim ubijanjem (4 logs) pri koncentracijama 64 MIC pri kratkom vremenu izloženosti. Produžavanje perioda izloženosti nije dalo kao rezultat veći nivo uništavanja. Međutim, niže koncentracije leka su bile neophodne da se postigne isto uništenje pri dužim periodima izloženosti (Slika 5B).
[0159]Dalje, uporedili smo ponovno uzgajanje PAM1020 i PAM1032 posle bilo 10 minuta ili 160 minuta terapije sa različitim koncentracijama levofloksacina. Posle odgovarajućih terapija, ćelije su isprane dvaput sa podlogom bez antibiotika. 150 u.1 ćelija je postavljeno na ploču sa 96 pregrada i rast je neprekidno naadgledan na Ag6o korišćenjem SpectraMax (molekularni uređaji). Rezultati su prikazani na Slici 6A-6D.
[0160]Rezultati pokazuju da je ponovni rst oba soja bio primećen u približno isto vreme bilo da su ćelije tretirane visokim koncentracijama levofloksacina tokom 10 minuta ili 160 minuta. Ovi rezultati su dodatno potkrepili efikasnost kratkotrajne terapije sa visokim koncentracijama levofloksacina.
Eksperiment 3. Aktivnost levofloksacina<p>rotiv ćelija uzgajanih u uslovima sa ograničenim
kiseonikom
Postupci
Preparat inokulum
[0161]Noćne kulture su uzgajane aerobno tokom noći u Mueller-Hinton tečnoj podlozi i dalje razblažene 1:10000 u MHB koji je napunio laboratorijske boce prirastom to samog vrha. Kulture su uzgajane bez mućkanja na optičkoj gustini OD-0,3 na 37°C. U ovim usloima prosečno 20 sati je bilo neophodno da s edostigne OD=0,3 u poređenju sa -5 sati pod prozračenim uslovima (50 ml podloge u 250 ml laboratorijskim bocama, uz energično mućkanje). Posle analize, izgledalo je da OD=0,3 je odgovarao poslednoj logaritamskoj fazi rasta. Pored smanjene prozračenosti, antibiotske koncentracije, vreme izloženosti, i određivanje brojeva održive ćelije su bili isti kao i u Eksperimentima 1 i 2.
Rezultati
[0162]Broj ćelija na početku izloženosti antibiotiku je prikazan u Tabeli 5.
[0163]U slučaju PAM1020 blizu maksimalnog uništenja (4 loga naspram 4,5 loga je primećeno pri normalnoj prozračenosti) je ostvareno posle izloženosti sa najnižoj koncentraciji levofloksacina za najkraći period vremena (10 minuta) (Slika 7A). U slučaju PAM1032 primećeno je uništenje zavisno od doze tokom 10 minuta ili 20 minuta izloženosti sa najvećim uništenjem primećenim pri koncentracijama koje odgovaraju 128 do 256-struko MIC. NeŠto jače (manje od 1 log razlike) uništenje je primećeno za duže intervale izloženosti (Slika 7B). Ovi podaci ukazuju da pri uslovima ograničenog kiseonika ćelije koje nisu u kasnoj (poslednjoj) logaritamskoj fazi rasta su efikasno ubijene posle kratkog trajanja izloženosti visokim koncentracijama levofloksacina.
Eksperiment4.Aktivnost levofloksacina protiv PAM103Zu CF ispljuvku.
Postupci
[0164]Ćelije soja PAM1032 (MIC = 1 ug/ml) su uzgajane na OD=l(poslednja eksponencijalna/rana stacionarna faza rasta) u MHB i dalje su koncentrovane 10-struko u 10-struko koncentrovanom MHB. 10 ul ćelija je zatim dodato u 90 ul ispljuvka ili vode na ploče sa okruglim dnom sa 96 pregrada, uz vraćanje MHB na njegovu originalnu koncentraciju. Kvantitacione ploče su prethodno zagrejane tokom 5 minuta na 37"C i dodate su različite koncentracije levofloksacina (512 ug/ml, 128 ug/ml, 32 ug/ml, 8 ug/ml, 2 ug/ml, i 0,5 ug/ml). U odgovarajućim vremenskim periodima, 10 ul svake terapijske kulture je razblaženo 100-struko u MHB da se prenos levofloksacina svede na minimum. Brojevi održivih ćelija su prebrajani postavljanjem na ploču serijski razbiaženih uzoraka MHB ploče postupkom raspoređivanja na ploče ukapavanjem (10 ul). Granica detekcije je bila IO<4>CFU/ml. Ubijanje je prijavljeno kao procenat početnog preživelog inokuluma posle tretiranja levofloksacinom. Rezultati su prikazani na Slikama 8A I 8B.
Rezultati
[0165]Ovi rezultati pokazuju da iako je ispljuvak odrazio stepen uništenja pomoću levofloksacina, brzo i ekstenzivno (i do magnitude veličine pet) uništenje levofloksacinom u ispljuvku je primećeno i posle kratkotrajnog tretmana pri visokim koncentracijama antibiotika.
Eksperiment4.Aktivnost levofloksacina protiv kolonij ebiofilmova PAM1032.
Postupci
Priprema biofilma
[0166]Biofilmovi kolonije su uzgajani na polikarbonatnim lilterima mebrane (prečnik, 25 mm; Poretics, Livermore, CA) koji su namešteni na MHB ploče. Noćna kultura PAM1032 je razblažena na optičku gustinu OD-0,3, i zatim je razblažena 1:100 u svežem MHB. 5 ul ove kulture je stavljen na membranski filter. Bakterije su inkubirane na 37°C dokom 48 sati (zreli biofilmovi).
Izloženost
[0167]Pošto su filteri rasta postavljeni u cevi koje su sadržale 3 ml slanog rastvora ili slanog rastvora i levofloksacina na 128 ug/ml i 1024 ug/ml. Svaka cev je tretirana tokomlO minuta i tokom 80 minuta. Na oko 5 minuta, pre isteka vremena inkubacije, cevi su energično vrtložene (A) ili sonikovane i vrtložene (B) da se detektuju ćelije. 1 ml svake izložene kulture je centrifugirano tokom 2 minuta, ovaj pelet je opran dva puta sa 1 ml MHB podlozi bez leka i vraćen u suspenziju u 1 ml MHB. Brojevi održivih ćelija su prebrojani postavljanjem na ploču serijski razblaženih uzoraka (u duplikatima) na MHB ploče postupkom raspoređeivanja na ploče ukapavanjem (10 ul). Rezultati su prikazani na Slici 9.
Rezultati
[0168]Podaci pokazuju da je maksimalno ubijanje (-2 logovi) dobijeno posle 10 min sa najnižom konecentracijom testiranog levofloksacina (128-fold MIC). Nikakvo dodatno ubijanje nije primećeno pri višoj koncentraciji levofloksacina. Ovi podaci nagoveštavaju da je kolonija biofilmova otpornija na uništenje u poređenju sa logartitamski ili stradionarno postavljene ćelije. Međutim, maksimalna primećena biohemijske aktivnost protiv biofilmova (99% pod ovim uslovima) je postignuta posle 10 minuta izloženosti levofloksacinu.
Eksperiment 5.Simuliranakratkotrajna, brza aerosolna primena leka.
Isporukavisoke koncentracije izloženosti lekukodin vitrofarmakodinamičkommodelu.
[0169]In vitro farmakodinačka izloženost infekciji omogućava uzrastanje bakterijskog mokuluma da se primene koncentracije leka kao što bi se javilo u. Jačina ovog pristupa je da koncentracija seruma vs. profil vremena leka kod čoveka možd da se simuliran u laboratoriji in vitro da bi se odredila optimalan profil izloženosti (t.j. doza i interval doziranja) za lek i ciljani patogen.
[0170]Sledeći izveštaj opisuje eksperimente projetovane da odrede Cmaks i AUC koji obezbeđuju maksimalna baktericidna dejstva posle doze aerosola fluorohinolona.
Materijali i postupci
In vitro farmakodinamički model infekcije
[0171]In vitro farmakodinamički model se sastoji od centralne (analogna pregrada "serum") i periferna ("ekstravaskularna") pregrada. Periferne pregrade se sastoje od veslačkih kapilarnih jedinca (Unisvn, Hopkinton, MA) raspoređene u serijama sa centralnom pregradom. Svaka kapilarna jedinica ima svežanj malih polupropusnih vlakana sa zadržavanjem molekularne veličine od oko.10.000 MW da se dozvoli prolaz hranljivim sastojcima ali ne i bakterijama. Ceo sistem se postavlja u suvi inkubator toplote podešen na 37"C
[0172]I centralna i periferna pregrada su napunjene tečnom podlogom Mueller-Hinton. Svaka periferna pregrada (kapilarna jedinica i cev) sadržala je oko 23 ml podloge rasta.
[0173]Bakterije su uvedene u perifernu komoru modela i ostavljene da rastu tokom 2 sata pre prve "doze" leka. Doze leka su dovedene za primenjenu leka u centralnu pregradu i pumpane u periferne komore peristaltičkom pumpom. Koncentracije na modelu su opale u skladu sa prvim redom eliminacije (poluživot) razblaživanjem centralne pregrade sa podlogom bez leka uvedenom dodatnom peristaltičkom pumpom podešenom na željeni klirens.
[0174]Uzorci (0,3 ml) su prikupljeni iz perifernih pregrada u različitim intervalima za određivanje koncentracija leka i bakterija. Uzorci su prikupljeni iz perifernih pregrada i ispitane su koncentracije leka putem HPLC.
Sojevi testiranih bakterija
[0175]Pseudomonas aeruginosa PAM1032 i PAM1582. MIC ovih sojeva na levofloksacin su bili 1,0 i 32 ug/ml, respektivno.
Priprema inokuluma
[0176]Sojevi su uzgajani aerobno tokom noći u tečnoj podlozi Mueller-Hinton (MHB) na 3S°C i kultivisani ponovo na novoj podlozi na svežoj MHB i ponovo inkubirani na 35°C tokom 2 sata. Posle 2 sata, inokulum je dalje razblažen 1:1000 do finalne koncentracije od približno 1,0 x 106 CFU/ml. Od dobijenog razblaženja, 2,3 ml je ubrizgano u svaku perifernu pregradu bioreaktora sa šupljim vlaknom (Unisvn, Hopkinton, MA).
Farmakokinetika
[0177]Poluživot levofloksacina je podešen na 10 minuta da bude ekvivalentan primećenom posle aerosolne isporuke levofloksacina u plućnu pregradu čoveka. Ciljani Cmaks je bio 1000 i 600 ug/ml preko dva eksperimenta.
Rezultati
[0178]Kao što je ciljano, model je ispoljio poluživot levofloksacina od 10 minula i Cmaks od 1000 ug/ml za Eksperiment 5. Poređenje, Eksperiment 6 je bio modifikovan da se dobije isti poluživot kao za Eksperiment 5, ali sa ciljanim Cmaks 600 ug/ml. [0179JBaktericidna dejstva ova dva režima su dovedena u vezu sa Cmaks. U Eksperimentu 5 sa Cmaks od 1000 ug/ml, maksimalno baktericidno dejstvo je primećeno na 5 log redukciji brojeva bakterija u roku od 10 minuta sa PAM1032 i 4 log redukciji brojeva bakterija u roku od 20 minuta sa PAM1582 i bez ikakvog ponovnog rasta primećenog tokom preostala 2 sata eksperimenta (Slika 10). Nasuprot tome, dok je Cmaks od 600 ug/ml korišćen kod Eksperimenta 6 je zadržana S-log redukcija brojeva bakterija za PAM1032, uprkos tome što je ostavljeno 30 min umesto 10 min primećeno u Eksperimentu 1, samo 3 log redukcija brojeva bakterija primećena za PAM1582 posle 45 min (Slika 11). Pored toga, PAM1582 je ispoljio početni ponovni rst pre završetka 2-satnog eksperimentalnog prozora.
Zaključci
[0180]Levofloksacin može da proizvede i do 99,9999% bakterijske redukcije sa Cmaks i od 600 i 1000 ug/ml naspram soja sa MIC od 1 ug/ml. Međutim, maksimalna baktericidna aktivnost zahteva 3X više vremena pri Cmaks od 600 ug/ml. Levofloksacin moguće je takođe proizvesti i do 99,99% bakterijske redukcije sa Cmaks od oba 600 ug/ml naspram soja sa MIC od 32 ug/ml. Međutim, vreme da se dostigne maksimalno dejstvo jeste 45 minuta. Nasuprot tome, levofloksacin može proizvesti i do 99,999% bakterijske redukcije ovog otpornog soja sa Cmaks od 1000 ug/ml i vreme za maksimalno dejstvo je smanjeno na 20 minuta. Iz ovih rezultata, izuzetno visoke, ali kratkotrajne izloženosti levofloksacinu proizvode brzo i održivo bakterijsko ubijanje i kod modela sa laboratorijsom bocom i sa šupljim vlaknom. Uzeti zajedno, gornji rezultati nagoveštavaju da ostvarenje početnih 800 ug/ml levofloksacina ili drugog ELF ljudskog fluorohinolona ili koncentracije ispljuvka je dovoljna da se postignu gornja antibiotska dejstva za MIC99 populaciju kako je predstavljeno putem PAM1582 (MIC od 32 ug/ml).
Primer2 - Određivanjeaerosolnihsvojstava antibakterijskihfluorohinolona.
»vod
[0181]Cilj. Svhra ovih studija je da se proceni sposobnost da se formuliše i isporuči nebulizacija raznih fluorohinolona za lečenje plućnih bakterijskih infekcija putem aerosolne primene. Fluorohinoloni koji su analizirani su prikazani u Tabeli 6.
[0182]Ovi fluorohinoloni su izabrani na osnovu njihove dostupnosti, statusa odobrenja i antimikrobnih svojstava. Svi testirani fluorohinoloni su bili ili trenutno odobreni u Sjedinjenim Američkim Državama ili su odobreni ali kasnije povučeni usled različitih neželjenih reakcija. Pored toga, nekoliko fluorohinolona, koji se koriste za veterinarske primene, su takođe procenjeni Među bakterijskim patogenima odgovornim za intekcije respiratornog trakta,Pseudomonas aeruginosa(Pa) i na meticilin otporneStaphyiococcus aureus(MRSA) su najotpornije za lečenje fluorohinolonima.Streptocossus pneumonia(Sp) je verovatno najvažniji patogen odgovoran za infekcije respiratornog trakta i brojni izveštaji pokazuju visoke stope otpornosti na fluorohinolon kod ovih bakterija. MICgrjzaPa opsege od 4 ug/ml do 32 ug/ml i od 2 ug/ml do >32 ug/ml za Pa i MRSA, respektivno. Ciprofloksacin, levofloksacin, gemifloksacin i gatifloksacin naspram gemifloksacina i moksifloksacina su najjači protiv Pa i MRSA, respektivno.
[0183]Tabela 7 sadrži spisak dodatnih fluorohinolona [opisani ali se za njih ne traži zaštita patentom) za potencijalnu procenu. Mikrobiološki najinteresantnija jedinjenja na ovom spisku su clinafloksacin i olamufloksacin, kod kojih je došlo do prekida zbog neželjenih reakcija, i sitofloksacin, koji je u Pazi III kliničkih ispitivanja.
[0184]Fluorohinoloni u ove dve tabele predstavljaju jedrio polje opcija za aerosolni kandidat flurohinolona. Nekoliko jakih fluorohinolona kao što je DX-619 i DVV-286, koji su u ranoj fazi kliničkog razvoja, bi takođe mogli biti od interesa za buduće studije.
[0185]Specifična fizikohemijska razmatranja za nebulizaciju obuhvataju vodenu rastvorljivost, viskoznost i površinsku tenziju. Vodena rastvorljivost leka treba kao prednost da bude dovoljna da ispuni ili premaši minimalne zahteve doziranja. Koncentracija sadržaja leka takođe utične na vreme isporuke.Longer deliverv times may be comrnercially unacceptable or lead to poor patient compliance. lako duži periodi isporuke mogu kao rezultat da izmene AUC oblik, putem neinhibirajućeg primera, PARI eFlow uređaj je otkriven da primenjuje 4 ml vodenog levofloksacina za manje od 5 minuta. Pored toga, korišćenje tako efikasnog uređaja, visoka koncentracija levofloksacina može da bude u mogućnosti da isporuči ovde opisane delotvorne doze u vremenskom okviru koji dodatno omogućava brzu primenu, zahtevi u pogledu visoke koncentracije leka neophodne za optimalnu terapiju fluorohinolona.
[0186]U slučaju fluorohinolona, pH direktno utiče na rastvorljivost. Generalno, rastvorljivost se smanjuje začajno sa povećanjem pH vrednosti u opsegu 1,5 do 6,5. Zbog toga što pH takođe utiče na podnošljivost leka od strane pacijenta (videti dole), optimalan izbor fluorohinolona za isporuku u pluća preko via aerosola ima izvesnu
rastvorljivost i pH nivoe,
[0187]Za potrebe studije izvodljivosti, ciljna rastvorljivost je postavljena na 10 mg/ml ili više na pH od 4,5 ili veću, na osnovu proračuna terapijske doze i mernim podacima o isporuci za dostupne nebulizatore Da bi bila iznad koncentracije za sprečavanje mutacije (MPC), vršna koncentracija fluorohinolona posle primene aerosola kao prednost dostiže oko 100 ug/ml do oko 1000 ug/ml na mestu infekcije, zavisno od MIC infektivnog organizma. Imajuči ovo u vidu, minimalna doza koja treba da bude u ovom terapijski relevantnom opsegu je bila projektovana da bude barem oko 30-40 mg doze koja se respirativno isporučene doze (RDD). Imajući u vidu relativni poluživot levofloksacina u ljudskim plućima, praktično ostvarenje ove doze nebulizacijom moguće je dobiti sa sadržajem leka od barem oko 100 mg u količini od oko 2 mL (oko 50 mg/mL) u visoko efikasnom uređaju sa vibracionom mrežicom koji radi maksimalnim učinkom performanse isporučujući ovu dozu za manje od 4 min. Standardni ultrazvučni ili mlazni nebulizator može zahtevati sadržaj doze od barem oko 400 mg u količini od 5 mL (oko 80 mg/mL). Međutim, brzina primene putem ovih manje efikasnih uređaja možda ne bude dovoljna da se ostvari visoka lokalna koncentracija sa kratkim periodom izloženosti. Slično efikasne doze moguće je dobiti i primenom levofloksacina kao suvog praha, pri čemu svojstva brze rastvorljivost! levofloksacina mogu dozvoliti brzo rastvaranje koje daje kao rezultat ove željene koncentracije leka. Međutim, alternativne koncentracije ili pramena fluorohinolona AUC oblik profila mogu biti poželjni.
[0188]Alternativno, iako je važna rastvorljivost u vodi, razumno je predvideti da formulacija koja koristi tehnologiju čestice ili kompleksacije da omogući nebulizaciju manje rastvorljivih fluorohinolona. Nažalost, komplikovanije formulacije povećavaju složenost i cenu razvoja leka, i u slučaju mlaznih i ultrazvučnih nebulizatora, značajno smanjenje efikasnosti isporuke, i ograničavaju uvođenje durgih elemenata konstrukcije u krajnji lek kao proizvod.
[0189]Pored rastvorljivosti leka, za uređaje sa vibrirajućom mrežom nebulizacija je takode osetljiva na površinsku tenziju formulacije leka. Samim tim, u jednom izvođenju, površinska tenzija se podešava tokom formulacije modifikovanjem koncentracije leka, koncentracije ekscipijenta i/ili dodavanjem surfaktanta.
[0190]Pored faktora koji utiču na efikasnu nebulizaciju, moguće je razmotriti druge faktore kao podnošljive i podobne za pacijente. Putem neograničavajućeg primera, ovi faktori mogu da obuhvate osmolarnost, pH i ukus. Osmolarnost utiče na akutnu podnošljivost u respiratornom traktu i moguće ju je optimizovati za većinu lekova tokom formulacije. Slično tome, pH vrednost aerosola takođe doprinosi podnošljivosti, iako samo negativno kada formulacija ima pH vrednost manju od 4,5. Samim tim zato što pH vrednost direktno doprinosi rastvorljivosti fluorohinolona, fluorohinoloni koji zahtevaju pH manju od 4,5 za rastvorljivost će verovatno biti slabo podnodnošljivi za pacijente. Najzad, ukus fluorohinolona može da utiče na dobro prilagođavanje pacijenta. Za fluorohinolone je generalno poznato da se udružuju sa neprijatnim, ponekad veoma intenzivnim ukusom, lako psotoje tehnologije koje su dostupne a koje maskiraju loš ukus leka, ove tehnologije povećavaju složenost razvoja i cenu, i ne mogu da budu potpuno delotvorne u slučaju fluorohinolona. Zato, slično pH, ukus je moguće uzeti u razmatranje pri određivanju fluorohinolona pogodnog za nebulizaciju.
Priprema i karakteri/. acija testiranih rastvora
[0191]Antibiotici su kupljeni od jednog od nekoliko izvora kako je prikazano u Tabeli 8.
[0192]2 do 20 mg uzorka svakog antibiotika je izmoreno u sterilnim plastičnim cevi ma i doneto sa količinom sterilne vode da se napravi 10 mg/mL rastvora ili suspenzije antibiotika. Uzorci su inkubirani tokom približno 10 minuta na sobnoj temperaturi sa povremenim mešanjem, pre daljeg korišćenja.
[0193]Posle perioda inkubacije, posmatran je izgled antibiotskih rastvora golim okom, sa rezultatima prikazanim u Tabeli 9.
[0194]Pet testiranih fluorohinolona su bili vidljivo rastvorljivi, i bilo da su bili bez boje, ili su bili u senci žute boje. Osam je bilo vidljivo ncrastvorljivo, izgledali su bilo neprovidni zamućeni (fina čestica), nepropusni (gusta fina do srednje čestice), ili zamućeni (gusta, velika sluzava čestiica), u svim slučajevima sa vidljivim sedimentom. pH ovih početnih rastvora su određeni, i kretali su se u opsegu od 3,5 do 8,0. Nerastvorljivi rastvori su titrirani sa IN HCI do tačke vidljive rastvorljvosti, i određena je pH rastvorenog rastvora. U tri slučaja, marbofloksacin, sparfloksacin i tosufloksacin, rastvorljivost nije postignuta putem pH 1,5, i dalje daodavanje kiseline je zaustavljeno. Uz izuzetak ofloksacina, pH ovih titriranih rastvora je bila u opsegu 1,5 do 3.0.
[0195]Posle pH podešavanja, i posle još 10 minuta perioda inkubacije sa povremenim meŠanjem, utvrđen je konačni izgled rastvora, neposredno pre podnošljivosti aerosola i testa ukusa. Rezultati su prikazani u Tabeli 10.
[01961Jedinjenja koja ispoljavaju poželjnu rastvorljivost za rastvore pogodne za isporuku inhalacijom (10 mg/mL na pH od 4,5 ili više), su bili levofloksacin, gemifloksacin, moksifloksacin, ofloksacin i pefloksacin, Levofloksacin, ofloksacin i moksifloksacin su ispoljili najbolju rastvorljivost/pH karakteristike.
Procena ukusa ipodnošljivosti
[0197]Dve procene su urađened da bi se odredila pogodnost rastvora fluorohinolona u pogledu ukusa i podnošljivosti.
[0198]Prvo, u testu ukusa oralnim putem ukus 20 uL dela uzorka za test je određen kod jednog, zdravog ljudskog volontera postavljanjem materijala direktno na centralni prednji deo jezika. Ukus je zatim nadgledan tokom perioda od 1 minuta. Ovaj test je izveden na početnim rastvorima pripremljenim kao i na krajnjim rastvorima posle podešavanja pH vrednosti. Podaci su prikazani u Tabeli 11.
[0199]Spuštanje pH generalno je imalo dejstvo pojačavanja svojstava ukusa rastvora. Gatifloksacin, gemifloksacin, ciprofloksacin, orbifloksacin i trovafloksacin su bili najmanje poželjni za testiranje ukusa. Fluorohinolina testirano, Levofloksacin je bio samo fluorohinolon koji je bio nepodnošljiv u pogledu ukusa, pri testiranoj koncentraciji . Lomefloksacin je imao umereno jak bademu sličan ukus, i ukus je bio blago neprijatan.
[0200] U drugom testu, podnošljivost i ukus malog aerosolnog uzorka od 0,5 ml alikvota testirane formulacije je određena kod jednog zdravog ljudskog volontera, posle nebulizacije u PARI eFlow nebulizatoru (Tabela 12).
[0201]U slučaju orbifloksacina, marbofloksacina i trovafloksacina, manji delovi su ispitani, usled ograničenja rastvorljivosti. U eksperimentu kalibracije, inhalator je proizveo lizlaz aerosola od 4,1 mikrona VMD, sa geometrijskim standardnim odstupanjem (GSD) od 1,64 mikrona VMD. Pored ovih merenja, inhalator koji je proizveo dozu leka od finih čestica (FPD) od 54,9% (procenal emitovane doze u česticama manjim od 5 mikrona). Nadgledani su podnošljivost i ukus leka tokom veoma kratkog perioda primene i tokom perioda od 10 minuta posle primene. Parametri podnošljivosti su bili sledećih tipova: (i) kašalj, senzacija na kašalj, ili kijanje (ii) iritacija, vreline ili stezanja u grlu, (ii) iritacija ili curenje u nozdrvama ili očima, (iii) iritacija, vrelina ili stezanje u plućima ili kratak dah, i (iv) vrtoglavica, glavobolja, mučnina ili druge senzacije u organizmu.
[0202]Marbofloksacin, sparfloksacin i tosufloksacin su bili previše nerastvorljivi za procenu u ovom testu. Za preostale testirane fluorohinolone, nisu primećeni nikakvi efekti podnošljivosti tokom ili posle izloženosti aerosolu u kategorijama ii, iii ili iv (gore). Gatifloksacin, moksifloksacin ciprofloksacin, orbifloksacin i pefloksacin su svi povezani sa kašljem. U slučaju ciprofloksacina i orbifloksacina ovi mogu biti povezani sa niskom pH vrednošću rastvora. Fluorohinolina testirano, Levofloksacin na 10 mg/ml je imao najbolje karakteristike ukusa. Ofloksacin, lomefloksacin i pefloksacin je imao jači ukus od levofloksacina, koji je takođe bio prihvatljiv tokom kratkog toka primene leka.
Kratak prikaz i zaključci iz testa ukusa fluorohinolona
[0203]Od trinaest fluorohinolonoa testiranih u ovoj studiji, levofloksacin je imao poželjna fizičko-hemijska svojstva za aerosoinu primenu i prikazao je najbolju akutnu podnošljivost testiranih fluorohinolona (Tabela 13). Levofloksacin je takođe priznat kao lek sa najboljim antimikrobnim profilima za respiratorne patogene i ima najvišuin vivoefikasnost, uporedivu sa ciprofloksacinom, za lečenje infekcija Pseudomonas aeruginosa.
[0204]Ofloksacin, lomefloksacin i pefloksacin su ispoljili slaviju rastvorljivost i jači ukus na 10 mg/mL od levofloksacina. Ofloksacin je 2.struko slabiji od levofloksacina, a lomefloksacin i perfloksacin su 4-struko slabiji. Više koncentracije ovih antibiotika imaju preporučenu jačinu i periode primene ispod 15 minuta.
[0205]U odvojenoj studiji, sprovenoj na sličan način, norfloksacin je testiran i utvrđeno je da ima profil rastvorljivosti, ukusa i jačine veoma sličan gatifloksacinu, uz izuzetak značajno slabije aktivnosti protiv grampozitivnih patogena.
Test »kusa aei osolnih slanih formulacija levofloksacina i gemifloksacina
[0206]IMa osnovu rezultata gornjih strudija, levofloksacin, i njegov racemat ofloksacin, kao i gemifloksacin, i u manjoj meri gatifloksacin i norfloksacin su pogodni za aerosolnu primenu za antibakterijsko lečenje pluća. Za dalji test ukusa i akutnu podnošljivost (senzacija na kašalj i kašalj) svojstava levofloksacina i gemifloksacina, pripremljeno je nekoliko formulacija sa različitim organskim i neorganskim kiselinama i testirani su na gore opisan način. Rastvori su pripremljeni prvo dodavanjem 500 mg levofloksacina u 10 ml vode ili dodavanjem 500 mg gemifloksacina u 20 ml slani rastvor (usled ograničenja rastvorljivosti), titracija pH na""6,5 sa HCI ili organskom kiselinom, zatim podešavanjem osmolarnosti levofloksacina koji sadrži rastvore 300 mOsmol/kg sa natrijum hloridom. Testirane formulacije su prikazane u Tabeli 14.
[0207]Ove formulacije je testiralno ukupno troje zdravih volontera (ljudi) na isti način kao što je gore opisano, pri koncentraciji levofloksacina od 50 mg/mL, i koncentraciji od gemifloksacina 25 mg/mL, u pažljivo kontrolisanom, direktno suprotstavljenom, potpuno šlepom testu. Rezultati su prikazani u Tabeli 15 i 16.
[0208]Ovi rezultati pokazuju da formulacije levofloksacina sa hlorovodoničnom kiselinom, limunskom kiselinom i askorbinskom kiselinom u formulacijama levofloksacina imaju bolji ukus i podnošljivost u poređenju sa formulacijama levofloksacina iz sirćetne kiseline, mlečne kiseline i tartarne kisleline. Pored toga, ove formulacije levofloksacina imaju bolji ukus i podnošljivost u odnosu na ekvivalentne formulacije gemifloksacina. U odnosu na gemifloksacin, formulacija limunske kiseline ima bolji ukus i podnošljivost u odnosu na formulacije gemifloksacina iz HCI i askorbinske kiseline, i sa boljim prečišćavanjem formulacije, moglo bi da pogoduje primeni aerosolnog oblika.
T est ukusa dodatnih aerosolnih formulacija Ievoloksacina
[0209]Za dalje ispitivanje ukusa i podnošljivosti dodatne kombinacije ekscipijenta levofloksacina na sistematski način, serija formulacija je dobro pripremljena i ispitana. Formulacije su popisane u Tabeli 17. One su obuhvatile šećere, soli, zaslađivače i druge ekscipijente pripremljene mešanjem levofloksacina sa vodom, dodavanjem ekscipijenata navedenih u Tabeli 17, i titriranje ako je neophodno do željene pH sa razblaženim HCI, osmolarnost nije optimizovana za ove studije. Međutim, osmolarnost je utvrđena korišćenjem aparata Advanced Instruments Model 3250 Osmometer. Ovo merenje, napravljeno na 250 ul uzorka, se oslanja na udubljenje tačke zamrzavanja da se odredi osmolarnost.
[0210]Ove formulacije su ispitane kod ukupno tri zdrava volontera (ljudi) u seriji testova (A-G) na isti način kako je gore opisano, na pažljivo kontrolisan, head-to-head, potpuno slep način. Svi testovi su izvedeni kao potpuno slepi. Rezultati testova (Tabele 19-25) su opisane dole u tekstu. Korišćen je sledeći sistem bodovanja (Tabela 18).
[0211]TestA: Test ukusa zasladivača, dvovalerttnih metalnih soli, i površi nski aktivnih agenasa, Ovaj test je obuhvatio zaslađivače, soli kalcijuma i magnezijuma, i površinski aktivne agense (t.j., glicerin i PS-80). Kao što je prikazano u Tabeli 17, formulacije koje su sadržale zaslađivače prikazane su kao umereno gorke i imaju metalni ukus, Veštački zaslađivači su izgleda proizvodili gorak ukus koj je različit od gorkog koji je inače primećen. Najznačajnije, formulacij akoja je sadržala CaCI2 je imala najviše poboljšan ukus u odnosu na kontrolu (MgCI2 nije proban u ovom eksperimentu) (Tabela 19).
[0212]Test B: Test ukusa mono i disaharida u prisustvu k alcijum hl orida. Sve formulacije skenirane u ovom eksperimentu su bile dobro podnošljive i imale su bolji ukus od kontrolnog uzorka.
skenirane u ovom eksperimentu su bilo dobro podnošljive i ukus im je bio bolji nego ukus kontrolnog uzorka. Formulacije koje su sadržale i kalcijum so i šećer su dale bolji učinak bilo kao jedan sam, što nagoveštava da ova jedinjenja poboljšavjaju ukus putem različitih mehanizama. Od ovih formulacija, 5% CaCl247,5 % glukoza je dalja najbolju performansu. Imajte u vidu da laktoza
jeste prisutna u nižoj koncentraciji nego drugi šećeri (Tabela 20).
[0213] Test C: Test ukusa mono i disaharida u prisustvu magnezijum hlori da. Kao i gore, sve formulacije skenirane u ovom eksperimentu su bilo dobro podnošljive i ukus im je bio bolji nego ukus kontrolnog uzorka. Formulacija koje sadrže magnezijum so i laktozu su izgleda nešto bolji učinak dale nego bez njih. Ovaj eksperiment potvrđuje da kombinovanje divalentnih metalnih soli i jakih šećera su delotvorne za poboljšanje ukusa (Tabela 21).
[0214]Test D: Test ukusa mon o i disaharida u prisustvu magnezijum sulfata. Kako i za kalcijum i magnezijum hlorid, formulacije koje sadrže magnezijum sulfat i glukozu, saharoza ili laktoza su imali bolji ukus od kontrolnog uzorka. Ovaj eksperiment ponovo potvrđuje da kombinovanje dvovalentnih metalnih soli i jednostavnih šećera poboljšava ukus (Tabela 22).
[0215]Test E: Test ukus dvovalenih metalnih soli u prisustvu glukoze pri niskim i visokim pH. U ovom eksperimentu, dejstvo glukoze u kombinaciji sa svakim od tri dvovalentnih soli katjona na ukus i podnošljivost je ispitana pri niskoj (< 5.5) i visokoj (> 6.0) pH. Mala ali dosledna poboljšanja ukusa su primećena pri višim pH (Tabela 23).
[0216]Test F. Test ukusa monosaharida i disah arida. Svp skenirane formulacije u ovom eksperimentu su bile dobro podnošljive i ukus im je bio bolji nego ukus kontrolnog uzorka. Sva tri šećera pri 5% su bili bolji od kontrole, laktoze pri 2,5% ukus im je bio bolji od ukusa kontrolnog leka, ali ne i 5% bolji. Ovaj eksperiment ponovo potvrđuje da jednostavni šećeri poboljšavaju ukus (Tabela 24).
[0217]Test G. Ukus i podnošljivost formulacija levofloksacina CaCl2u prisustvu laktoze. U ovom eksperimentu, levofloksacin je formulisan sa različitim koncentracijama kalcijum hlorida i laktoze (Tabela 25). Kao što je primećeno kroz ovu seriju eksperimenata, sve formulacije koje su sadržale soli dvovalentnog metala i šećer su poboljšane u pogledu ukusa i podnošljivosti u odnosu na kontrolnu formulaciju. Najvažnije, 5% kalcijum hlorida ili 2,5% kalcijum hlorida u prisustvu 5% laktoze su bili najdelotvorniji pri smanjenju gorčine levofloksacina. Dalje smanjenje koncentracije ovih ekscipijenata je bilo manje delotvorno.
Referentni primer3 - Karakteri/ arija aerosolnog le vofloksacina uPARILCPlus mlaznom
nebulizatori!,
[0218]Sledeće studije opisuju potencijal za aerosolizovanu isporuku levofloksacina koji treba dati kao lek pacijentu preko mlaznog nebulizatora. Da bi se izveo ovaj zadatak, jednostavna formulacija levofloksacina je pripremljena i aerosol je karakterisan u mlaznom nebulizatori). Rezultati ovih studija su prikazani u sažetku dole u tekstu.
[0219]Rastvor za inhalaciju levofloksacina (55 mg/ml) je procenjen korišćenjem PARi LC Plus Air mlaznog nebulizatora sa kompresorom ProNeb Compressoi. Emitovana doza, raspodela veličine čestica i fino frakcionisanje čestica su izmereni kaskadnim sabijanjem korišćenjem impaktora za farmaceutsko udaranje Marple Miller Impactor. Gore pomenuti parametri su korišćeni za procenu in vitro učinka aerosolizovanih lekova.
Marple Millerstudija
[0220]Cj!i._Da bi se odredila raspodela veličine čestica i procenila količina leka koju će pacijent verovatno inhalirati (respirabilna frakcija). Sekundarni cilj je bio da se proceni emitovana doza, koja je količina levofloksacina koja je izašla iz nebulizatora.
[0221]Postupci. Formulacija: 55 mg/ml levofloksacina, 120 mM hlorida, 70 mM natrijuma, pH 6,7. Formulacije utvrđene iz maksimalne rastvorljivosti koja dozvoljava 300 mg doze u 6 ml i neutralnu pH. 5,5 ml formulacije levofloksacina je dodato u PARI LC Plus Air-mlazni nebulizator sa ProNeb Compressor. Čašica nebulizatora je sadržala ukupno 302 mg levofloksacina. Nebulizator je bio priključen u istom nivou sa sabijačem Marple Miller Impactor (MMI), koji je radio sa brzinom protoka vazduha od 60 l/min. Svaki nebulizator (n=2) je radio do suvoće (nije proizveden nikakav aerosol prema proceni na osnovu vizuelne inspecije tokom 15 minuta. Posle aerosolizacije, MMI je rasklopljen i levofloksacin je kvantitativno ekstrahovan sa mobilnom fazom (90/10 ACN:voda) od USP ulaznog porta, svaka od sabirnih čašica sabijaća (faze) i filterom od staklenog vlakna. Bilo koja preostala formulacija u nebulizatoru posle aerosolizacije (čašica i usnik) je takođe kvantifikovana.
Rezultati
[0222]Kao što je prikazano u Tabeli 26, ukupna prosečna količina oporavljena iz MMI eksperimenata je bila 170,2 mg. Očekivani oporavak je bio 302 mg. Ovo predstavlja ukupan oporavak od -57%, što ne zadovoljava generalno prihvaćene specifikacije za studije zasnovane na udaru (85%-115% ukupan oporavak). Utvrđeno je da ova razlika postoji zbog nespecifičnog prianjanja levofloksacina na LC plus uređaj za nebulizaciju Prosečan procenat leka koji izlazi iz nebulizatora u finim česticama je bio -72%. Dakle, respirativno emitovana doza je bila 89,7 mg. Pretpostavlja se da -50% nije inhalirano tokom normalnog plimskog udisanja, ukupno -40 mg moguće je deponovati u pluća u ovoj dozi od 300 mg. Međutim, imajući u vidu sporo vremenski period potreban za primenu leka ovim uređajem, konkurencija sa čišćenjem pluća će verovatno sprečiti nagomilavanje dovoljne količine levofloksacina da se zadovolji neophodna minimalna koncentracija za "brzu primenu leka, visoku koncentraciju" doziranje potrebno za maksimalnu antimikrobnu aktivnost fluorohinolona i sprečavanje otpornosti.
Referentni primer4 -Modeliživotinja i proceiiafluorohinolonai formulacijafluorohinolona.
farmakokinetički model
[0223]Šest pacova po studiji je dobilo jednu sporu bolusnu intravensku dozu od 10 mg/kg poprečne repne vene ili su dobili jedanu dozu aerosola u mikrospreju od 10 mg/kg korišćenjem uređaja za generisanje aerosola u mikrospreju (PennCenturv, Philadelphia, PA). Uzorci krvi su uzeti u različitim periodima tokom 3 sata da bi se odredili farmakokinetički parametri plazme. Dva pacova su žrtvovana na 0,5, 1,5 i 3 sata posle doziranja da se odredi nivo u plućima, bronhoalveolarna lavaža (BAL), i nivoi fluida epitelne obloge (tLF-).Koncentracije plazme i tkiva su određene putemm HPLC postupka i ovi podaci su zatim usklađeni korišćenjem VVinNonlin. Podaci su prikazani u Tabeli 27.
Model efikasnosti
[0224]P, aeruginosasoj PAM 1723 je uzgajan u podlozi Mueller Hinton (MHB) na 35"C pod konstantnim prozračivanjem, posle 16 sati, inokulum je podkultivisan u svež MHB i ostavljen da ponovo raste na 35°C, pod konstantnim prozračivanjem, tokom 4 sata. Inokulum je podešen na oko 5 x 10^ CFU/ml dovođenjem u vezu apsorpcije na 600 nm sa unapred određenim brojevima na ploči. Muški CFW miševi (4 - 6 nedelja starosti, N=
4/grupi) su dovedeni u neutropeniju intraperitonealnom injekcijom od 150 mg/kg ciklofosfamida (Cytoxan, Mead Johnson, Princeton, NJ) 1. i 4. dana. 5. dana, miševi su inficirani instilacijom u dušnik 0,05 ml inokuluma dok je pod anestezijom izoflurana (5% izoflurana u kiseoniku koji radi na 4 L/min). Dva sata posle infekcije, miševi su dati bilo intraperitonealnom dozom ili dozom u dušnik svakog fluorohinolona u dozi od 25 mg/kg. Miševi su žrtvovani 1 i 4 sati posle terapije, njihova pluća su uklonjena, homogenizovana i postavljena na ploče da se odredi broj kolonija. Podaci su prikazani u Tabeli 28.
[0225]U farmakokinetičkim studijama sa pacovima, aerosolna primena fluorohinolona daje kao rezultat povećani ELF AUC od 0,5 - 3 sata za sve testirane fluorohinolone, kao i za tobramicin, što nagoveštava da će aerosolna ruta primene leka da proizvede povećanu efikasnost protiv infekcija pluća.
[0226]Na mišjem modelu infekcije pluća, potvrđena je povećana efikasnost, na šta ukazuju farmakokinetičke studije na pacovima. Za sve ispitane fluorohinolone, aerosolna ruta primene (u dušnik, ili IT), proizvela je veće redukcije u broju bakterija nego intraperitoneainim putem (IP) primene leka, što nagoveštava da je primećena povećana efikasnost bila zbog visokiih lokalnih koncentracija proizvedenih direktnom primenom aerosola.
Referentniprimer 5 - Karakterizacija aerosolnog levofloksacina u PARI eFlow nebulizatoru.
Lasersko dimenzionisanjc čestice
[0227] Učinak uređaja je karakterisan merenjem velićine emitovanih cestica. Putem neograničavajućeg priemra, dimenzioniranje čestice emitovanog aerosola rastvora Levofloksacina moguće je izvesti sa Malvern Spravtec uređajem za dimenzioniranje čestice pod sledećim uslovima. Uslovi okoline su kontrolisani da se zadrži sobna temperatura između 23,0°C i 24,0°C i relativna vlažnost od 42% do 45%. Levofloksacin na 25 mg/ml je unet u 2 PARI eFlow nebulizatora opremljena sa glavama za nebulizaciju "40". Softver za Malvern Spraytec uređaj za dimenzioniranje čestice se programira da izračuna sledeću informaciju. A) Volume Mean Diameter (VMD), the volume mean of the particles passing across the beam of the laser. B) Geometrijsko standardno odstupanje (GSD), prečnik 84- postotak/prečnik 50. postotak. C) % čestica • 5 mikrona, procenat broja čestica manji od 5 mikrona ili % čestica >1 mikrona i < 7 mikrona, procenat broja čestica između 1 i 7 mikrona.
[0228]Ovaj uređaj je napunjen sa 2 ml Levofloksacina pri 25 mg/ml. Usnik uređaja je pozicioniran sa vrhom usnika sa 2 cm od centra zraka na x osi i što je moguće bliže optičkom sočivu lasera na oxi y. Održavani su uslovi okoline, kontinualni protok je dat kroz nebulizator u količini da se dobije ukupan protok nebulizatora od 20 LPM. Održavani su uslovi okoline, kontinualni protok je dat kroz nebulizator u količini da se dobije ukupan protok nebulizatora od 20 LPM. Nebulizator je uključen i ostavljen da radi neprekidno tokom 1 minut pre merenja. Redosled merenja je započet posle 1 minuta i merenja su urađena kontinualno tokom l minut u intervalima od 1 sekund. Na kraju faze merenja, izračunata je srednja vrednost za ovih 60 zapisa za VMD, GSD i % *^ 5 mikrona i %
>1 i<7mikron. Najzad, nebulizator je izmeren za određivanje brzine izlaza.
Studijesimulacije udana
[0229]Učinka uređaja je izmeren pod uslovima sličnim prirodnom disanju korišćenjem simulatora udaha PARI Compas udah Simulator programiranog za upotrebu obrasca evropskog standarda od 15 udisaja u minuti sa odnosom udaha i izdaha od 1:1. Takva merenja su izvedena u uslovima okoline koje je moguće kontrolisati da bi se zadržala sobna temperatura između 23,0°C i 24,0"C i relativna vlažnost od 42% do 45%. Za ovaj eksperiment, PARI eFIovv uređaj je napunjen sa 4 ml rastvora Levofloksacina pri 25 mg/ml.
[0230]Slmulacija disanja je započeta, i nebulizatori su pokrenuli. Ovi uređaji su mogli da rade neprekidno sve dok nebulizacija nije prestala. Trajanje je vremenski mereno od početka nebulizacije. Posle nebulizacije, filteri za udisanje i izdisanje su odvojeno oprani u poznatoj količini rastvarača (dH20). Čašica nebulizatora je takođe oprana odvojeno. Za kvantifikaciju, pojedinačna pranja su ispitivana preko spektrofotometrije na talasnoj dužini od 290 nanometara i dobijena koncentracija je pretvorena u sadržaj. Korišćenjem ovoj kvantitativnih podataka, urađena je sledeća analiza. A) Udahnuta doza (ID), ukupna količina leka koji je ispitivan iz hltera za udisanje. B) Zaostala doza (RD), količina leka ispitanog iz nebulizatora na kraju nebulizacije. C) Doza fine čestice (FPD), ID umnogostručen frakcijom kjoa se može udisati (na primer, % čestica 5 mikrona VMD zavisno od postupka korišćenog za određivanje veličine čestica emitovenih iz izabranog uređaja). D) Trajanje, vreme od početka do kraja nebulizacije. E) Respirativnim putem isporučena doza (RDD), % ID koji je, na primer,<<>5 mikrona VMD.
[0231]Rezultati uTabeli 29 nagoveštavaju da će 100 mg doze levofloksacina verovatno da nataloži -34 mg fluorohinolona u pregradi pluća za -4 min upotrebe uređaja PARI eFlow (Tabela 29) u poređenju sa 300 mg doze iz PAR LC Plus uređaj koji isporučuje ekvivalentnu dozu u roku od >15 min. Na osnovu ovde opisanog modela doziranja i isporuke "brze primene leka, visoke koncentracije", pri čemu vremenski period od 15 min od LC Plus će verovatno da bude pogrešno, 4 min kao vreme primene leka za 35-40 mg levofloksacina može da zadovolji kriterijume za maksimalnu aktivnost fluorohinolona. Međutim, povećanje koncentracije leka da se omogući brža primena (npr. 50 mg/ml u 2 ml isporuke doze od 35 40 mg levofloksacina u roku od -2 min) će verovatno da zadovolji ove minimalne zahteve. Štaviše, kraći vremenski periodi primene leka će poboljšati prilagođavanje doziranja pacijentu. Pored toga, treba zabeležiti da su hipotonični rastvori levofloksacina pri koncentracijama većim od 10 mg/ml slabo podnošljivi za inhalaciju.
Referentni primer6 - Podnošljivost aerosolnogLevofloksacina kod zdravihispitanica ( ljudi).
Postupci
[0232]Kod jednog ispitanika, zdravog volontera izvodljivost isporuke levofloksacina kao aerosola je utvrđena korišćenjem bilo Aerogen Clinical uređaja sa vibrirajućom mrežicom koji stvara 3,4 mikrona srednjeg prečnika zapreminske raspodele (VMD) čestica, ili -2 mikrona MMAD (ovde u daljem tekstu "Aerogen Small"), ili korišćenjem PARI eFlow nebulizatora koji proizvodi česticu -4,7 mikrona VMD (ovde u daljem tekstu "PARI Large"). Levofloksacin je testiran pri koncentraciji od 4,25 mg/mL ili 18,75 mg/mL u dozama od 10 mg, 35 mg i 55 mg, u izotoničnom rastvoru.
Rezultati
[0233]U prvom testu, 6 mL od 4,25 mg/ml. rastvora je inhalirano korišćenjem nebulizatora Aerogen Small. Procenjena RDD zasnovana na odvojenim in vitro studijama karakterizacije uređaja korišćenjem simulacije disanja je procenjena kao 10 mg. Vremenski period je bilo 22 minuta. Nisu primećeni vidljivi neželjeni efekti u ždrelu, disajnim putevima ili plućima, tokom ili posle primene, uključujući senzaciju na kašalj ili kašalj, i postojao je samo blag hemijski ukus tokom i posle primene leka. Nisu primećeni nikakvi neželjeni efekti tokom 30 minuta perioda nadzora posle primene leka. Pri ovoj niskoj koncentraciji i dozi, i spora brzina primene, levofloksacina je bila dobro podnošljiva.
[0234]U drugom testu, 4 mL od 18,75 mg/mL rastvora je inhalirano korišćenjem nebulizatora Aerogen Small. Načela 2 Procenjena RDD zasnovana na odvojenim in vitro studijama karakterizacije uređaja korišćenjem uređaja za simulaciju disanja je bila 35 mg. Vremenski period isporuke za primenu leka je bilo 14 minuta. Uprkos povećanoj dozi, akutna podnošljivost je bila veoma uporediva sa prvim testom i tokom i posle primene leka. Ukus, koji je bio jači, koji je imao rastvor je bio karakterističan gorak/metalni hemijski ukus levofloksacina. Ukus je bio naj vidljiviji tokom perioda od nekoliko minuta posle završetka primene, ponovo karakteristka levofloksacina.
[0235]U trećem testu, 4 mL od 18,75 mg/mL rastvora je inhalirano korišćenjem urešaja PARI Large. Procenjena RDD zasnovana na odvojenim in vitro studijama karakterizacije uređaja -55 mg (korišćenjem <S mikrona FPD definicije). Vremenski period za primenu leka je bilo -5 minuta. Uprkos značajno povećanoj veličini čestica i brzini isporuke za lek u poređenju sa testom 2, nikakva neželjena dejstva u ždrelu, disajnim putevima ili plućima, osim akutnih efekata ukusa navedenog gore, nisu prhnećena, uključujući nadražaj na kašalj ili kašljanje, tokom perioda isporuke doze i tokom perioda posmatranja od 30 minuta a posle isporuke ove doze. Urinarni oporavak leka, koji je precizna mera izloženosti, potvrđuje da je projektovana respirabilna doza od približno 55 mg bila uspešno isporučena.
[0236]Ovi rezultati pokazuju izvodljivost aerosolne isporuke levoFloksacina kod čoveka pri testiranim srednjim koncentracijama, i nagoveštava da su dostižne više koncentracije i doze, pavilno formulisane kada je reč o podnošljivosti i ukusu.
Referentni primer 8 - preformulacijabaze Levofloksacina.
[0237]Cilj ove studije je bio da se karakteriše baza levofloksacina da se razumeju fizičko-hemijske mogućnosti i ograničenja baze levofloksacina za različite pristupe formulacije. Svrha ove studije je bila da se karakterišu fizikohemijska svojstva baze levofloksacina.
Preformulacija
Studije pH - izvodljivosti
[0238]Izvodljivost levofloksacina je određena kao funkcija pH. Puferska sredstva su prvo pripremljena u pH opsegu 2-10. Mali alikvoti svakog puferskog sredstva (-200 250 u.l_) su zasićeni lekom i mešani da se dobije uravnotežena rastvorljivost. Ovi uzorci su zatim centrifugirani i supernatant je analiziran za rastvoren lek putem UV ili HPLC. Puferska sredstva korišćena u ovoj studiji su pokazala da utiču na rezultat rastvorljivosti (zbog toga što različiti puferski kontrajoni mogu da formiraju različite oblike levo soli u rastvoru). Otuda, pH rastvorljivost će takođe biti procenjena u odsustvu puferskih sredstava (preko titracije).
Određivan je pKa
[0239]pKa levofloksacina je određena putem titrimetrije. Dobijene pKa vrednosti su potvrđene putem
UV spektrofotometrije. Ova informacija je izvodljiva da pomogne u izboru soli za levofloksacin i da se odredi naelektrisanje levofloksacina pri pH uslovima u plućima.
Preformulacija za tečni sistem
[0240]izvodljivost tečne formulacije je ispitana korišćenjem (a) rastvorljvosti i (b) površinske tenzije kao osnovnih parametara za formulaciju samo u slanom rastvor u.
Studije prethodne formulacije za levofloksacinu PL(' postupak transferaeksperimentalne
metodologije
[0241]HPLC postupak je korišćert da se proceni linearnost, taČnost i preciznost ispitivanja levofloksacina. Korišćena kolona je bila 50 X 4,6 mm, Onyx Monolithic C18 (Phenomenex) na 30 o C Mobilna faza obuhvatila je 85% od 0,1% TFA u vodi i 15 % 0,1% TFA acetonitrila. Brzina protoka je podešena na 3 ml/min. Uzorci su ubrizgani u hromatografski sistem i efluent je nadgledan na 277 nm.
Rezultati
[0242]Vreme zadržavanja za levofloksacin je bilo približno 0,82 min. Ogled je utvrdio da je linearno u opsegu od 5-15Mg/ml, sa koeficijentom korelacije od 1.000. RSD (relativno standardno odstupanje) je bilo manje od 0,5 % i preciznost je bila u okviru 98-102%.
StudijepH-rastvorljivosti
Titracijom
Eksperimentalna metodologija
[0243]Zasićeni rastvor levofloksacina u 0,1 N HCI je titriran sa NaOH. Posle svakog dodavanja baze, rastvor je mućkan vrtloženjem. Alikvot uzorka rastvora je uklonjen, centrifugiran i supernatant je analiziran UV spektroskopijom na 288 nm. Isti rastvor je povratno titriran sa HCI.
Rezultati
[0244]Profil pH rastvorljivosti levofloksacina je prikazan na Slici 12. Titrimetrijom je levofloksacin ispoljio rastvorljivost od 25,4 mg/ml pri pH 7,3. Međutim, nasuprot rezultatima eksperimenata sa mućkanjem, rastvorljivost titrimetrijom je smanjena ispod pH 6,5 što može biti dodeljeno zajedničkom dejstvu jona. Kako je rastvor levofloksacina pripremljen u HCI, hidrohloridna so levofloksacina bi se formirala u rastvoru. Dalje dodavanje jona hlorida u obliku hlorovodonične kiseline bi potislo rastvorljivost hidrohloridne soli.
Određivanje p Ka
Titrimetrijom
Eksperimentalna metodologija
[0245]Rastvor levofloksacina (18 mg/g) je pripremljen u vodi (18,45 mg/g). Početna pH vrednost rastvora je bila 7,36. Ovaj rastvor je titriran sa 1 NHCI. Izmereni alikvoti HCI su dodati i pH je zabeležena posle svakog dodavanja. Titracija je nastavljena sve do pH vrednosti I.
[0246]Da bi se odredio kiseli pKa, rastvor levofloksacina (18,38 mg/g) je pripremljen u 0,1 N HCI. Početna pH vrednost rastvora je bila 1,32. Rastvor je titriran sa I N NaOH. Titracija je nastavljena sve do pH vrednosti 6,55.
Rezultati
[0247]Slika 13 pokazuje dijagram pH Vs zapremine titranta dodatog za titraciju levofloksacina sa HCL Ovi podaci su usklađeni u sledeću jednaćinu:
pri čemu,
Vt = Zapremina dodatog titranta
Vep= zapremina dodatog titranta sve do tačke ekvivalence
[OH~]= koncentracija jona hidroksida = Kw/ [H<+>|
[H<+>] = koncentracija jona hidronijuma = 10'<pH>
[0248]Dijagram Vt (OH"j Vs Vt je dao pravu liniju (Slika 14). Prikazani podaci su iz regiona tačke pre ekvivalence. Iz nagiba dobijamo
[0249]Slika 15 pokazuje dijagram pH Vs zapremina titranta dodatog za titraciju levofloksacina sa NaOH. Kiseli pKa je bilo teško izračunati zato što je sasvim nizak (< 2,0). Međutim, grubu procenu pKa moguće je napraviti kao pH na pola tačke ekvivalence. Iz plot dpH/dV vs količine titranta (Vt) (Slika 16) tačka ekvivalence je 250 u.1. pH na pola tačke ekvivalence (t.j. kada je V{ = 125 ul) 1,6. Tako da je kiselinski pKa - 1,6.
Putem UV spektroskopije
Eksperimentalna metodologija
[0250]Razblaženi rastvori levofloksacina (0,013 mg/ml) su pripremljeni u nekoliko puferskih sredstava. Puferska sredstva su bila HCL (pH 1,2), acetat (pH 4,5), fosfat (pH 6,7,8) i borat (9,10). Rastvori levofloksacina su analizirani pomoću UV spektroskopije pri 257 nm
Rezultati
[0251]Dijagram pH Vs apsorpcije rastvora levofloksacina pri 257 nm je prikazan na Slici 17. Ovi podaci su usklađeni u modifikovanu Henderson Hasselbachovu jednaćinu:
pri čemu,
Abs primećen = Apsorpcija rastvora levofloksacina
Absha = Apsorpcija rastvora levofloksacina pH1,2 ,
Abs a. = Apsorpcija rastvora levofloksacina pri pH 7,8;
fH<+>] = koncentracija jona hidronijuma = 10~P<H>
Prilagođena jednačina je dala procenu pKa = 5,91.
Primer 11 - Kompleksi Levofloksacina i iona metala.
[0252]Cilj ove studije je bio da se pripremi levofloksacin različitih helatnih oblika soli da se dobijju svojstva koja maskiraju ukus, AUC svojstva za povećanje oblika putem promena u rastvorljivosti, rastvaranju i/ili biodostupnosti. Ove koristi mogu da pojačaju farmakodinamička svojstva levofloksacina posle primene leka u pluća korišćenjem suspenzije nanočestica, inhalacije suvog praga ili jednostavnih tečnih formulacija. Ove formulacije mogu biti optimizovane da stvore AUC formulacije levofloksacina za povećanje oblika iz izmenjene rastvorljivosti, ili sporog otpuštanja ili niskih helatabiodostupnosti. Ova svojstva mogu takođe biti inkorporirana u druge antibiotike fluorohinolona uključujući, bez ograničenja gemifloksacin, gatifloksacin, norfloksacin, tosufloksacin, sitafloksacin sarafloksacin, prulifloksacin, i pazufloksacin. Studije su takođe u toku da se karakterišu različiti i helatni oblici gemifloksacina za maskiranje ukusa, AUC pojačanje oblika, suspenzija nanočestice i primena leka inhalacijom suvog praha.
Priprema kompleksa Levofloksacin- jon metala
Preliminarne studije
[0253]Mešavina levofloksacina i so datog katjona su rastvoreni u dejonizovanoj vodi i titriran i natrijum hidroksidom. Kriva titracije je upoređena u odnosu na onu koja je dobijena samo za levofloksacin da se proceni formiranje kompleksa levofloksacin metal kako je opisano u priručniku Physical Pharmacy (4th Edition) by Alfred Martin (pp 261-263). Soli različitih metalnih katjona (npr. Ca2+, Mg2+, itd) su zatim procenjene da se odrede pogodni kandidat(i) za naknadne jednačine. Različiti molarni odnosi katjona i levofloksacina su takođe procenjeni.
Priprema kompleksa
(0254]Rastvori levofloksacina su titrirani protiv vodenih rastvora izabranih soli metala Titracije su izvedene pri konstantnim pH. Formiranje kompleksa je nadgledano različitim postupcima uključujući titrimetriju, spektrofluorometriju, rastvorljivost, itd. kako je pi imenljivo. Krajnja tačka reakcije formiranja kompleksa je zavisila od usvojenog postupka.
Karakterizacija kompleksa levofloksacina
[0255]Komplekse Levofloksacin-metalkatjon karakteriše stoihiometrija, formiranje konstanti i kinetike disocijacije korišćenjem odgovarajuće metodologije.
Ciljevi
[0256]Da bi se formulisali i karakterisali kompleksi levofloksacina sa metalnim katjonima (dvovalentan i trovalentan).
Procena formiranja kompleksa
[0257]Preliminarna istraživanja nagoveštavaju da levofloksacin formira rastvorljive komplekse sa metalnim katjonima. Kao rezultat, procena postupka formiranja kompleksa taloženjem nije bila moguća. Drugi pristupi koji su pokušani su opisani dole u tekstu.
Titrimetrija
[0258]Ovaj pristup je zasnovan na pretpostavci da je deo karboksilne kiselina levofloksacina obuhvaćen u formiranje kompleksa sa datim metalnim katjonom i da formiranje kompleksa daje kao rezultat otpuštanje protona iz levofloksacina. Koncentracija ispuštenih protona bi dakle bila proporcionalna nivou formiranja kompleksa (zavisno od konstante vezivanja) i stohiometrije kompleksa (Phvsical Pharmacv: 4th Edition by Alfred Martin; pp-261-263).
Eksperimentalna metodologija
[0259]Oko 0,35 mmola levofloksacina (u 16 mL dejonizovane vode) su titrirani sa 6N NaOH u prisustvu i odsustvu soli metalnog katjona (ekvimolarno). Rastvori Levofloksacina su acidifikovani na pH vrednosti manje od 2,0 sa 6N HCI pre titracije sa NaOH. Soli i metalni katjoni obuhvataju kalcijum hlorid, magnezijum hlorid, gvožđe hlorid, zink hlorid, aluminijum sulfat i aluminijum hlorid.
Rezultati
[0260]Kao što je prikazano na Slici 18, titracije su izvedene u prisustvu metalnih katjona su kao rezultat dale pozitivnu promenu krivulja titracije u poređenju sa krivuljom dobijenom sa samo levofloksacinom što nagoveštava da dodatni NaOH (titrant) jesta neophodan da se dobije specifična pH rastvora u prisustvu metalnog katjona. Magnituda promene u krivulji titracije u bilo kojoj tački bi predstavljala molove protona ispuštene usled kompleksacije i otuda molove levofloksacina u kompleksu.
[0261]Nivo formiranog kompleksa (vezivanje i/ili stoihiometrija) izgleda da se povećava prema redosledu Ca<+>< Mg<2+>< Zn<2+>=Fe<2+>< Al<3+>, koji je razložno usklađen sa postojećom literaturom.
[0262]Napomena: Pronađeno je u literaturi da alumijum hlorid i aluminijum sulfat imaju svojstva slična kiselini i da bi snizili pH vodenih rastvora. Shodno tome, krivulje titracije dobijene sa AICI3 i AI2(S04)3 ne moraju dati definitivnu informaciju o formiranju kompleksa sa levofloksacinom.
Dvostruka titraciia
[0263]U ovom pristupu rastvor levofloksacina je titriran sa rastvorom datog metalnog katjona da se primeti pad u pH verovatno zbog otpuštanja protna kroz formiranje kompleksa. Posle ovoga je usledilo dodavanje NaOH za vraćanje na početnu pH rastvora levofloksacina (pre dodavanja rastvora katjona). Ovo omogućava određivanje frakcije levofloksacina u kompleksnom obliku na datoj pH.
Eksperimentalna metodologija
[0264]Oko 1,55-1,72 mmola levofloksacina je bilo rastvorljivo u dejonizovanoj vodi i dobijeni rastvor je bio acidifikovan sa 6N HCI na željenu početnu pH. Ovaj acidifikovani rastvor levofloksacina je titriran sa poznatom količinom koncentrovanog rastvora datog metalnog katjona (Ca<2+>, Mg<2+>, Fe<2+>i Zn<2+>). Promena u pH je neutralisana (na početnu pH) dodavanjem 6N NaOH i zapremina dodatog NaOH rastvora je zabeležena. Dodavanje rastvora metalnog katjona posle čega je usleđila neutralizacija sa NaOH je nastavljeno sve dok dalje dodavanje rastvora metalnog katjona nije uspelo da kao rezultat da promene u pH vrednosti rastvora levofloksacina, što bi ukazalo na krajnju tačku kompleksacije. Kumulativne količine dodatog metalnog katjona su dijagramski prikazane protiv kumulativnih količina NaOH neophodnih za neutralizaciju promene u pH vrednosti (Slike 42-45).
Rezultati
[0265]Sa Slika 19-22, regioni platoa su ekstrapolirani da se dobije ukupna količina NaOH obavezna da se neutrališe promena u pH usled formiranja kompleksa. Ove vrednosti takode predstavljaju količine levofloksacina u obliku formiranog kompleksa (podrazumevano da formiranje kompleksa levofloksacina daje kao rezultat ekvimolarno otpuštanje protona). Količine levofloksacina u kompleksnom obliku sa Ca<2+>, Mg<2+>,Fe<2+>iZn<2+><su>0,8, 1,0, 1,3 i 1,1 mmola, respektivno. Ovi predstavljaju 46,5, 64,5, 77,8 i 64,5% formiranog kompleksa za Ca<2+>,Mg<2+>,Fe<2+>i Zn<2+>, respektivno. Treba napomenuti da % formiranja kompleksa će zavisiti od ukupnih koncentracija levofloksacina.
[0266]Konstante vezivanja kao i stoihiometrija formiranja kompleksa za komplekse levofloksacina sa metalnim katjonima su određeni na sledeći način:
[0267]Pri čemu M, A i MAnpredstavljaju metalni katjon, levofloksacin i kompleks, respektivno. KDbi bila konstanta ravnoteže vezivanja. Gornja reakcija podrazumeva da 'n' molovi levofloksacina reaguju sa jednim molom metala da bi dali prinos jednog mola kompleksa.
[0268][MAn]je koncentracija formiranog kompleksa (Mj i |A] su koncentracije nevezanog metala i nevezanog levofloksacina, prema opisanom redosledu. Preraspoređivanje rav.l,
[A] = [A]ukupno - [Ajvezano = [<A>Jukupno - [NaOH]k0nsćenoM =[<M>]Ukupno - [Mlvezano<=>
[<M>Jukupno- [NaOH]korišćeno</n>
[MA<p>]<=>[AJvezano</>n = [NaOH]koiršćenc<A>>
[026<9>]<Nap>omena: |NaOH] korišćen je koncentracija natrijum hidroksida korišćenog u bilo kojoj datoj tački za neutralizaciju promene uPH prouzrokovane dodavanjem metalnog katjona (pretpostavljeno usled kompleksacije).
[0270]Ekv.2 je moguće modifikovati da bi se dobila.
Nameće se iz Ekv.3 daje dijagram [M]naspram[A]vezano/[A]n dao kao rezultat pravu liniju sa padom odr\ KDkada,
n = 1, za 1:1 kompleks
n = 2, za 2:1 kompleks
n = 3, za 3:1 kompleks itd.
[0271]Dole u tekstu su prikazani na Slikama 23-26 ovi dijagrami za Ca<2+>, Mg<2+>, Fe<2+>i Zn<2+>, respektivno.
[0272]Kao što je prikazano na Slikama 23-26, za svaki od ovih procenjenih katjona dijagram [A)vezanog/[A]n naspram n/ć/j*[M] je bio linearni kada je n=2 (za Ca<2+>n=2 dalo kao rezultat bolje uklapanje od n-1). Ovi rezultati nagoveštavaju da se kompleksi levofloksacina sa Ca<2+>, Mg<2+>, Fe<2+>i Zn<2+>formiraju sa stoihiometrijom od 2 mola leka po molu katjona (2:1).
[0273]Korišćenje n=2, konstante vezivanja za gornje komplekse moguće je odrediti iz nagiba odgovarajućih linarnih dijagrama.
[0274]Konstante vezivanja za 2:1 komplekse su predstavljene kao log («b) su sledeće: Ca<2+>= 2,75, Mg<2+>= 3,69,
Zn2<+>=4,44, Fe<2+>=4,54.
Rastvorljivost
[0275]Ovaj postupak omogućava relativno jednostavan način određivanja stoihiometrije formiranja kompleksa. Ovaj pristup je obuhvatio procenu rastvorljivosti leka (levofloksacina) u prisustvu povećanja koncentracija agensa formiranja kompleksa (dati metalni katjon). Očekivano je povećanje ukupne rastvorljivost leka (formiranog kompleksu + neformiranog kompleksa) linerano zahvaljujući formiranju kompleksa i da se dostigne plato koji odgovara rastvorljivosti zasićenja i leka i kompleksa. Određivanje stoihiometrije iz takve krivulje rastvorljivosti je objašnjeno detaljno na drugim mestima (Phvsica! Pharmacy: 4th Edition by Alfred Martin; pp 265).
Eksperimentalna metodologija
[0276]Prekomerne količine levofloksacina (količine su zabeležene) su mešane, u prisustvu povećavajućih koncentracija MgCl2, sa 25 mM MES puferskim sredstvom (pH 5.99) korišćenjem vrtložnog mešaća. Zatim su uzorci filtrirani i filtrat je razblažen prikladno i analiziran spektrofotometrijski da se odrede koncentracije levofloksacina (Slika 27).
Rezultati
[0277]Kao što je prikazano na Slici 27, rastvorljivost levofloksacina se zaista povećala sa povećanjem koncentracija MgCI2. Međutim, pored rastvorljivosti na ploči (- 650 mM levofloksacina), primećeno je dalje povećanje rastvorljivosti, koje nije dosledno sa očekivanim profilom. Ovo je pripisano dejstvu jačine jona na rastvorljivost levofloksacina. Važno je napomenui da je konačna pH svih rastvora bila konstantna, uprkos većoj od 5,99 (krajnja pH -7,0).
[0278]Naknadno, eksperiment je ponovljen kao konstantna jonska jačina -1,0 M (podešena sa NaCI) i sa 0,5 M MES pufersko sredstvo (pH 5,99) da se pospeši kapacitet pulerskog sredstva ovog rastvora (Slika 28).
Spektrofluorometrija
[0279]Ovaj pristup je usvojen da ibi se procenilo formiranje kompleksa sa levofloksacinom na osnovu posojećih dokaza u literaturi da se postupak formiranja kompleksa dovodi u vezu sa pramenom fluorescentnih svojstava fluorohinolona. Nadgledanjem promene fluorescentne emisiji levofloksacina u prisustvu različitih koncentracija datog metalnog katjona bilo je moguće odrediti konstantu vezivanja formiranja kompleksa kao i stoihiornetriju.
Eksperimentalna metodologija
[0280]Fluorescentna emisija levofloksacina je procenjena pri tal3Snim dužinama ekscitacije i emisije od 298 nm i 498 nm, respektivno. Studije su sprovedene na dve različite pH vrednosti t.j. 5,0 (acetat) i 9,0 (histidin). Niz rastvora koji su sadržali konstantnu koncentraciju levofloksacina ali povećanje koncentracija datog katjona su analizirane za fluorescentnu emisiju zbog levofloksacina. Proučavane metalne soli su obuhvatile CaCI2, MgCI2, FeCI2, ZnCI2i AI2(S04)3.
Resulati
[0281]Kao što je prikazano u Tabeli 34, dobijeni su značajni podaci samo za Fe<2+>i Zn<2+>. Za preostale katjone, relativne koncentracije levofloksacina i katjona treba dodatno optimizovati da bi se primetio specifični trend u promeni fluorescencije levofloksacina.
[0282]Uticaj povećanja koncentracija Fe2+ i Zn2+ na emisiju fluorescencije levofloksacina su prikazani na Slikama 29 i 30, respektivno
[0283]Kao što je gore opisano, i Fe<2+>i Zn<2+>izgleda formirau 2:1 complekse sa levofloksacinom, međutim, njihov uticaj na fluorescenciju levofloksacina su različiti (Slike 29 i 30). Tačan razlog za ovo nije jasan u ovoj tački.
Uzorcikompleksa levofloksacina
[0284]Sedam uzoraka kompleksa levofloksacina je procenjenoin vivoradi efikasnosti i farmakokinetike. Detalji uzoraka su testirani su prikazani u Tabeli 35 dole.
Zaključci i sledeći koraci
[0285]Rezultati dobijeni iz naših dvostrukih studija titracije nagoveštavaju da levofloksacin formira 2:1 komplekse sa svim dvovalentnim metalnim katjonima. Konstante vezivanja (log K5) za formiranje kompleksa sa Ca<2+>, Mg<2+>,
Fe<2+>i Zn<2+>su 2,75, 3,69, 4,44 i 4,54, respektivno.
Referentni primer 12 - Formulacija Levofloksacina i Gemifloksacina sa organskim kiselinama.
Eksperimentalna metodologija
[0286]Rastvori levofloksacina su pripremljeni rastvaranjem bilo 50 ili 100 mg baze levofloksacina u 15-20 ml vode. Načela 2 Početna pH rastvora levofloksacina u vodi je bila oko 7,3. pH rastvora je podešena sa oko 10% rastvora kiseline pripremljene u vodi. Sledeće kiseline su korišcene da se pdoesi pH rastvora levofloksacina: sirćetnoj kiselini, askorbinskoj kiselini, limunskoj, mlečnoj, tartarnoj i propionskoj kiselini. Posle pravljenja količine rastvora do oko 90% konačne zapremine, osmolarnost rastvora je izmerena i podešena na 300 mOsm/kg sa oko 20% rastvora natrijum hlorida pripremljenog u vodi. Posle podešene pH i osmolarnosti, zapremina rastvora je napravljena na oko 25 ml sa vodom i njena površinska tenzija je izmerena. pH i osmolarnost su izmereni posle pravljenja zapremine i prijavljeni su u Tabeli 36. (Tačne količine izmerenog levofloksacina, kiselina neophodna da se podesi pH, natrijum hlorid da se podesi osmolarnost i krajnja zapremina rastvora su navedeni u Tabeli 36). Sadržaj levofloksacina u ovom rastvoru je određen putem HPLC.
Rezultati
[0287]Detalji o formulacijama levofloksacina sa organskim kiselinama su prikazani u Tabeli 35, Rezultati HPLC su prikazani u Tabeli 37.
[0288]Kada je tartarna kiselina korišćena za podešavanje pH 100 mg/ml rastvora levofloksacina, formiran je talog.
[0289]Napomena: Rastvori sa sirćetnom kiselinom, limunskom kiselinom i askorbinskom kiselinom su ponovo napravljeni za HPLC analizu i otuda su teoretske koncentracije za ove rastvore u Tabeli 36 i Tabeli 37 različite.
FormulacijeGemifloksacinasaorganskimbazama
Eksperimentalna metodologija i rezultati
Formulacija Gemifloksacina sa natrijum askorbatom
[0290]50.30 mg Gemifloksacin mezilat (ekvivalentan sa 40,37 mg Gemifloksacina) je dodat u 1,5 ml vode. Dobijeni rastvor je bio neprovidan. Filtriran je kroz filter od 0,45 mikrona. 1,3 ml rastvora je dobijeno posle filtriranja sa pH od 4,28. pH ovog rastvora je podešena na 5,48 sa 400 uL 10% rastvora natrijum askorbata pripremljenog u vodi (Količina baze potrebna da se podesi pH = 0,04 g). Osmolarnost ovog rastvora je bila 308 mOsm/kg, zato natrijum hlorid nije korišćen da se podesi osmolarnost. Krajnja količina rastvora je bila 1,7 ml. 'Teoretski koncentracija gemifloksacina u ovoj formulaciji bi bila 20,59 mg/ml.
Referentni Primer13- Toksikologijainhalacijekodpacova.
[0291]U 4-dnevnoj studiji bez smanjenja doze ne-GLP aerosolizovanog levofloksacina kod mužjaka i ženki pacova Sprague-Dawley, 25 mg/ml rastvor levofloksacina je primenjen kao lek tokom jedan sat prvog dana i 50 mg/ml rastvora levofloksacina je primenjeno tokom dva sata dnevno od 2. do 4. dana. Nisu primećeni nikakvi klinički znaci toksičnosti tokom perioda terapije. Nekropsija 24 sata posle primene poslednje doze nije pokazala nikakva otkrića.
[0292]U GLP studiji aerosolizovanog levofloksacina kod mužjaka i ženki pacovea Sprague Dawley, aerosolizovani levofloksacin je primenjen dnevno sa prosečnom dozom od 6,92 mg/kg/dnevno na mužjake i 10,04 mg/kg/dnevno na ženke tokom 4 dana korišćenjem uređaja za aerosolnu isporuku samo kroz nos. Totalno vreme izlaganja je bilo 29 i 42 mg/kg za mužjake i ženke, respektivno tokom perioda studije. Svaka doza je isporučena preko 2 sata dnevno. Doza iz ove studije je izabrana na osnovu maksimalne rastvorljivosti levofloksacina koja bi mogla biti primenjena u uređaju tokom 2 sata. Nisu primećeni klinički znaci toksičnosti, i sve životinje su preživele tokom 4. dana perioda terapije. Nekropsija životinja posle primene poslednje doze nije pokazala bilo kakva nova saznanja.
[0293]U 28 dnevnoj GLP studiji na Sprague-Dawley pacovima, životinje su randomizovane u 3 nivoa doze aerosolizovanog levofloksacina ili slanog rastvora. Dodatne grupe oporavka korišćenjem kontrolnog pomoćnog sredstva i najviše doze su takođe tretirane i praćene tokom 14-dnevnog perioda posle poslednje doze. Prosečne aerosolizovane doze levofloksacina su bile 1,49, 3,63, i 7,29 mg/kg/dan za pacove mužjake, i 2,20, 5,35, i 11,01 mg/kg/dan kod ženki pacova. Ukupno vreme izlaganja tokom 28 dnevnog perioda terapije je bilo u opsegu između 41,7 i 204,1 mg/kg za mužjake i 61,6 i 308,3 mg/kg za ženke. Svaka doza je isporučena preko 2 sata dnevno. Nisu primećeni nikakvi klinički znaci povezani sa toksičnošću, i sve životinje su preživele tokom 28-dnevnog perioda terapije. Nekropsija životinja posle primene poslednje doze je pokazala da doza koja se odnosi na hiperplaziju skvamozne ćelije larinksa koja je pala u ozbiljnosti tokom 14-dnevnog perioda oporavka.

Claims (44)

  1. I. Farmaceutska smeša koje obuhvata rastvor fluorohinolona i dvovalentni ili trovalentni katjon, pri čemu je fluorohinolon levofloksacin ili ofloksacin,
  2. 2 Farmaceutska smeša iz patentnog zahteva 1, pri čemu rastvor ima osmolarnost veću od 150 mOsmol/kg.
  3. 3 Aerosol rastvora koji obuhvata fluorohinolon i dvovalentni ili trovalentni katjon, pri čemu je fluorohinolin levofloksacin ili ofloksacin.
  4. 4 Smeša iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2. ili aerosol iz patentnog zahteva 3, pri čemu dvovalentni ili trovalentni katjon jeste magnezijum ili se bira iz jednog ili više kalcijuma. aluminijuma, cinka, i jona.
  5. 5. Smeša iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, ili patentnog zahteva 3, pri čemu rastvor obuhvata magnezijum hlorid.
  6. 6. Smeša iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, ili aerosol iz patentnog zahteva 3, pri čemu katjon jeste dvovalentni katjon.
  7. 7. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 6, pri čemu dvovalentni katjon jeste magnezijum ili kalcijum, preporučljivo pri čemu je dvovalentni katjon magnezijum
  8. 8. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 6 ili patentnog zahteva 7, pri čemu rastvor fluorohinolona ima trajnu koncentraciju jona od oko 30 mM do oko 300 mM, ili opciono (i) od oko 40 mM do oko 200 mM, ili (li) od oko 50 mM do oko 150 mM.
  9. 9. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 8, pri čemu je trajni jon hlorid ili bromid, preporučljivo pri čemu je trajni jon hlorid.
  10. 10. Smeša ili aerosol iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 9, pri čemu ovaj rastvor ima koncentraciju levofloksacina ili ofloksacina veću od oko 10 mg/ml. preporučljivo veću od oko 25 mg/ml, još preporučljivije veću od oko 35 mg/ml, još preporučljivije veću od oko 40 mg/ml. izrazito preporučljivije veću od oko 50 mg/ml, i najpreporučljivije od 100 mg/ml
  11. II. Smeša ili aerosol iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 10, pri čemu rastvor ima osmolarnost od oko 200 mOsmol/kg do oko 1250 mOsmol/kg, preporučljivo od oko 250 mOsmol/kg do oko 1050 mOsmol/kg, još preporučljivije od oko 350 mOsmol/kg do oko 750 mOsmol/kg.
  12. 12. Smeša ili aerosol iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 11, pri čemu rastvor ima pH od oko 4,5 do oko 7,5, preporučljivo od oko 5 do oko 6,5, još preporučljivije od oko 5.5 do oko 6,5.
  13. 13. Smeša ili aerosol iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 12, obuhvata zaslađivač.
  14. 14. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 13, pri čemu se zaslađivač bira iz aspartama ili sukruloze, monosaharoze ili disaharida, laktoze, sukroze, dekstroze, ili glukoze
  15. 15. Smeša ili aerosol iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 14, obuhvata još jedan antimikrobni agens.
  16. 16. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 15, pri čemu drugi antimikrobni agens jeste ammoglikozid, polimiksin, monobaktam, makrolid, ili ketolid, glikopeptid, ili fluorohinolin
  17. 17. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 16, pri čemu aminoglikozid jeste tobramicin, polimiksin je kolistin, monobaktam je aztreonam, glikopeptid je vankomicin ili fluorohinolon se bira iz grupe koja obuhvata lomefloksacin, pefloksacin, ciprofloksacin, gatifloksacin, gemifloksacin, moksifloksacin, tosufloksacin, pazufloksacin, rufloksacin, fleroksacin, balofloksacin, sparfloksacin, trovafloksacin, enoksacin, norfloksacin, klinafloksacin. grepafloksacin. sitafloksacin, temafloksacin. marbofloksacin. orbifloksacin, sarafloksacin, danofloksacin, difloksacin, enrofloksacin, garenoksacin, prulifloksacin, olamufloksacin, DX-619, TG-873870 i DVV-286.
  18. 18. Smeša oraerosola iz bilo kog od patentnih zahteva 6 do 17. obuhvata jedan ili više dornaze alfa, hipertoničnu formulaciju, manitol, i natrijum hlorid.
  19. 19. Smeša ili aerosol iz bilo kog od prethodnih patentnih zahteva pri čemu je fluorohinolon levofloksacin.
  20. 20. Smeša ili aerosol iz patentnog zahteva 6, pri čemu ovaj rastvor obuhvata levofloksacin i magnezijum, ima koncentraciju veću od oko 50 mg/ml, ima osmolarnost od oko 350 mOsmol/kg do oko 750 mOsmol/kg, i ima pH od oko 5,5 do oko 6.5.
  21. 21. Aerosol iz patentnog zahteva 3, ima aerodinamički prečnik srednje mase od oko 2 mikrona do oko 5 mikrona sa geometrijskim standardnim odstupanjem manjim od ili jednakim sa oko 2,5 mikrona, preporučljivo od oko 2,5 mikrona do oko 4,5 mikrona sa geometrijskim standardnim odstupanjem manjim od ili jednakim sa oko 1,8 mikrona, još preporučljivije od oko 2,8 mikrona do oko 4,3 mikrona sa geometrijskim standardnim odstupanjem manjim od ili jednakim sa oko 2 mikrona; i pri čemu je katjon dvovalentni katjon
  22. 22. Sterilna, posuda za jednokratnu upotrebu, obuhvata smešu iz patentnog zahteva 1 ili iz patentnog zahteva 2.
  23. 23. Posuda iz patentnog zahteva 22, obuhvata od oko 1 ml do oko 5 ml rastvora.
  24. 24. Posuda iz patentnog zahteva 22 ili 23, obuhvata od oko 20 mg do oko 400 mg levofloksacina, preporučljivo oko 28 mg do oko 280 mg levofloksacina. barem oko 100 mg levofloksacina, ili barem oko 400 mg levofloksacina
  25. 25. Komplet koji obuhvata: farmaceutsku smešu koja obuhvata rastvor levofloksacina ili ofloksacina i dvovalentni katjon u sterilnoj posudi, pri Čemu rastvor levofloksacina ili ofloksacina ima osmolarnost veću od oko 150 mOsmol/kg, i nebulizator prilagođen da aerosolizuje koncentrovani rastvor levofloksacina ili ofloksacina za isporuku u donji respiratorni trakt kroz oralno udisanje.
  26. 26. Komplet iz patentnog zahteva 25, pri čemu nebulizator radi pomoću ultrazvučne atomizacije, hidrauličke atomizacije, ili pomoću vibrirajuće mrežice
  27. 27. Komplet iz patentnog zahteva 25, pri čemu rastvor, ima pH od oko 5,5 do oko 6,5.
  28. 28. Upotreba farmaceutske smeše prema bilo kom od patentnih zahteva 1, 2 ili 4 do 20 za pripremu leka, preporučljivo aerosola, za lečenje: (i) infekcije pluća ili cistične fibroze, preporučljivo cistične fibroze; ili (ii) upale pluća, hronične opstruktivne upale pluća, ili sinusitisa.
  29. 29. Upotreba iz patentnog zahteva 28, pri čemu je infekcija pluća prouzrokovana jednom ili više sledećih bakterija: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas put- ida, Stenotrophomonas maltophilia, Aeromonas hvdrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typh- imurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella ententidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexnen, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolvticus, Yersinia enterocoiitica, Yersinia pestis, Versinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica. Helicobacter pylori Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholera, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocvtogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Burkholderia cepacia, Francisella tularensis. Kingella, i Moraxella, preporučljivo izabrana iz jedne ili više Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, i Moraxella.
  30. 30. Upotreba iz patentnog zahteva 28, pri čemu infekcija pluća jeste upala pluća.
  31. 31. Upotreba iz patentnog zahteva 28, pri čemu infekciju pluća prouzrokuje gramnegativna anaerobna bakterija, pomoću gram pozitivnih bakterija, pomoću gram pozitivnih anaerobnih bakterija, pomoću acidorezistentne bakterije ili atipične bakterije.
  32. 32. Upotreba iz patentnog zahteva 28 ili 31, pri čemu je infekcija pluća prouzrokovana jednom ili više bakterija izabranih iz grupe koja se sastoji od Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology grupe, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus. Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, i Bacteroides splanchnicus, ili iz grupe koja se sastoji od Corvnebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pvogenes, Streptococcus milleri; Streptococcus (Grupa G), Streptococcus (Grupa C/F), Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis. i Staphylococcus saccharolyticus, ili iz grupe koja se sastoji od Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Clostridium tetini, i Clostridium botulinum, ili iz grupe koja se sastoji od Mycobacterium tuberculosis, IV1ycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, i Mycobacterium leprae, ili iz grupe koja se sastoji od Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae.
  33. 33. Upotreba iz patentnog zahteva 28 ili patentnog zahteva 29, pn čemu infekcija pluća jeste kod čoveka sa cističnom fibrozom.
  34. 34. Upotreba iz bilo kog od patentnih zahteva 28 do 33, pri čemu je lek aerosol koji ima prečnik srednje aerodinamičke mase od oko 2 mikrona do oko 5 mikrona sa geometrijskim standardnim odstupanjem manjim od ili jednakim sa oko 2,5 mikrona, preporučljivo od oko 2.5 mikrona do oko 4,5 mikrona sa geometrijskim standardnim odstupanjem manjim od ili jednakim sa oko 1,8 mikrona, još preporučljiivije od oko 2,8 mikrona do oko 4,3 mikrona sa geometrijskim standardnim odstupanjem manjim od ili jednakim sa oko 2 mikrona.
  35. 35. Upotreba iz bilo kog patentnog zahteva 28 do 34, pn čemu je lek aerosol proizveden sa nebulizatorom sa vibrirajućom mrežicom, preporučljivo PARI E-FLOVV® nebulizator
  36. 36. Upotreba iz patentnog zahteva 35, pri čemu se nebulizator konfiguriše da primeni barem oko 20 mg levofloksacina ili ofloksacina na pluća, preporučljivo barem oko 100 mg levofloksacina ili ofloksacina na pluća, još preporučljivije barem oko 125 mg levofloksacina ili ofloksacina na pluća, još preporučljivije barem oko 150 mg levofloksacina ili ofloksacina na pluća
  37. 37. Upotreba iz patentnog zahteva 35, pn čemu se nebulizator konfiguriše da primeni aerosol na pluća za manje od oko 10 minuta, preporučljivo za manje od oko 5 minuta, još preporučljivije za manje od oko 3 minuta, još preporučljivije za manje od oko 2 minuta.
  38. 38. Upotreba iz bilo kog od patentnih zahteva 28 do 37, pri čemu je aerosol za upotrebu naizmenično sa drugim inhaliranim antimikrobnim agensom kao što je aminoglikozid, preporučljivo tobramicin, polimiksin, preporučljivo kolistin, ili monobaktam, preporučljivo aztreonam.
  39. 39. Postupak maskiranja ukusa fluorohinolona izabranog iz levofloksacina ili ofloksacina, obuhvata pravljenje kompleksa fluorohinolona sa dvovalentnim ili trovaientnim katjonom
  40. 40.Postupak iz patentnog zahteva 39, pri čemu je fluorohinolon levofloksacin i dvovalentni ili trovalentni katjon se bira iz jednog ili više magnezijuma, kalcijuma. alummijuma, cinka, i gvozda,
  41. 41. Postupak iz bilog kog iz patentnog zahteva 40, pri čemu se fluorohinolon i dvovalentni ili trovalentni katjon kombinuju u samo jednom rastvoru,
  42. 42. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 39 do 41, još obuhvata proizvodnju aerosola iz ove kombinacije.
  43. 43. Uporeba jedinjeja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 20 u pripremi aerosola za lečenje ili sprečavanje mikrobne infekcije kod pacijenta sa koncentracijom u plućima pacijenta od barem 32 ug/ml levofloksacina ili ofloksacina, preporučljivo koncentracija u plućima barem 128 ug/ml levofloksacina ili ofloksacina, još preporučljivije koncentracija u plućima barem 512 ug/ml levofloksacina ili ofloksacina, još preporučljivije koncentracija u plućima od 800 ug/ml. do 1600 ug/mL levofloksacina ili ofloksacina.
  44. 44. Upotreba iz patentnog zahteva 43, pri čemu aerosol obuhvata više od oko 50 mg/ml levofloksacina i magnezijum hlorida, ima pH od oko 5,5 do oko 6,5 i osmolarnost od oko 350 mOsmol/kg do oko 750 mOsmol/kg,
RS20160898A 2005-05-18 2006-05-18 Aerosolizovani fluorohinoloni i njihove upotrebe RS55114B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68253005P 2005-05-18 2005-05-18
US69616005P 2005-07-01 2005-07-01
US77330006P 2006-02-13 2006-02-13
PCT/US2006/019351 WO2006125132A2 (en) 2005-05-18 2006-05-18 Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
EP06760146.8A EP1901749B1 (en) 2005-05-18 2006-05-18 Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55114B1 true RS55114B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=37056548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160898A RS55114B1 (sr) 2005-05-18 2006-05-18 Aerosolizovani fluorohinoloni i njihove upotrebe

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP1901749B1 (sr)
JP (2) JP5279487B2 (sr)
KR (3) KR101488402B1 (sr)
CN (2) CN101222927B (sr)
AU (1) AU2006247053B2 (sr)
CA (2) CA2608273C (sr)
CY (2) CY1118137T1 (sr)
DK (2) DK2594272T3 (sr)
ES (2) ES2685315T3 (sr)
HR (1) HRP20161230T2 (sr)
HU (3) HUE030419T2 (sr)
IL (3) IL187346A (sr)
LT (2) LT1901749T (sr)
LU (1) LUC00004I2 (sr)
ME (1) ME02562B (sr)
MX (1) MX359219B (sr)
NZ (3) NZ563417A (sr)
PL (2) PL1901749T3 (sr)
PT (2) PT1901749T (sr)
RS (1) RS55114B1 (sr)
RU (2) RU2603638C2 (sr)
SI (1) SI2594272T1 (sr)
WO (1) WO2006125132A2 (sr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546423B2 (en) 2005-05-18 2013-10-01 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
ES2671342T3 (es) * 2006-02-10 2018-06-06 Pari Pharma Gmbh Antibióticos nebulizados para terapia de inhalación
EP2030644A1 (en) 2007-08-31 2009-03-04 PARI Pharma GmbH Aerosols for sinunasal drug delivery
EP2215260A4 (en) * 2007-10-25 2011-04-20 Revalesio Corp COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING CELL MEMBRANE-IMPROVED INTRA-CELLULAR SIGNAL TRANSMISSION
EP2098219A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 PARI Pharma GmbH Macrolide compositions having improved taste and stability
WO2009140587A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Novartis Ag Pulmonary delivery of a fluoroquinolone
JP2012505223A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物
EP2346509B1 (en) * 2008-10-07 2020-05-13 Horizon Orphan LLC Inhalation of levofloxacin for reducing lung inflammation
EP2398462A4 (en) * 2009-02-18 2012-07-25 Aradigm Corp PH-MODULATED FORMULATIONS FOR PULMONARY ADMINISTRATION
PT2421539T (pt) * 2009-04-24 2019-11-22 Horizon Orphan Llc Métodos de tratamento de uma infecção bacteriana pulmonar usando fluoroquinolonas
WO2011003091A1 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Alcon Research, Ltd. Compositions comprising finafloxacin and methods for treating ophthalmic, otic, or nasal infections
BR112012003453A2 (pt) * 2009-08-19 2019-09-24 Mpex Pharmaceuticals Inc metodo para reduzir taxa de exacerbações agudas de um distúrbio pulmonar: uso de um aerosol de uma solução que comreende levofloxacina ou ofloxacina; método para aumentar o periodo de tempo entre as exaberações agudas de um disturbio pulmonar; uso de um aerossol de uma solução que compreende levofloxacina ou ofloxacina; método para aumentar o período de tempo entre as exacerbações agudas de um distúrbio pulmonar; método para reduzir a taxa de hospitalizações relacionadas ao sistema respiratório de uma população de seres humanos que tem um distúrbio; uso de um aerossol de uma solução que compreende levofloxacina; método, uso ou aerossol.
BR112012004372B1 (pt) * 2009-08-28 2020-06-02 Hercules Incorporated Composição de revestimento de filme a partir de compostos em pó sólido
AU2015275224C1 (en) * 2009-09-04 2017-11-16 Horizon Therapeutics U.S. Holding Llc Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
RU2563809C2 (ru) 2009-09-04 2015-09-20 Мпекс Фармасьютикалс, Инк. Применение левофлоксацина в форме аэрозоля для лечения муковисцидоза
CN103052392A (zh) * 2010-07-12 2013-04-17 赛利亚医药公司 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染
CN101914483B (zh) * 2010-09-02 2013-07-31 福建新大陆生物技术股份有限公司 一种液基薄层细胞保存处理液及其用途
RU2017144619A (ru) 2010-09-29 2019-02-20 Пулмэтрикс, Инк. Катионы одновалентных металлов сухих порошков для ингаляций
JP6021117B2 (ja) * 2011-01-31 2016-11-02 ジェノア ファーマシューティカルズ，インク． エアロゾルのピルフェニドンおよびピリドンアナログの化合物、および、その使用
EP2491920A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Effervescent tablet, sachet and dry syrup of gemifloxacin
CN107596518B (zh) 2012-02-29 2021-04-23 普马特里克斯营业公司 可吸入干粉剂
SG11201407676VA (en) * 2012-05-21 2015-03-30 Agency Science Tech & Res A dry powder formulation
US9920039B2 (en) * 2013-03-15 2018-03-20 Università Degli Studi Di Milano—Bicocca 1,2,4-Oxadiazol compounds active against gram-positive pathogens
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
US11064913B2 (en) 2013-10-25 2021-07-20 Force Impact Technologies, Inc. Impact sensing wearable device and method
CA2928736A1 (en) * 2013-10-30 2015-05-07 Inspirx Inc. Inhaled aerosolized immuno-chemotherapy for the treatment of mdr tb
CN103755730B (zh) * 2014-01-28 2016-05-04 广西师范大学 马波沙星-钙螯合物及其合成方法和应用
FR3020810B1 (fr) * 2014-05-06 2016-05-06 Servier Lab Nouveau sel de l'ivabradine et son procede de preparation.
US10226426B2 (en) 2015-03-02 2019-03-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Suspension containing nano-cocrystal and manufacturing method
CN105534988B (zh) * 2015-12-21 2019-04-16 山东省蚕业研究所 一种蚕用增产、防治细菌病药物及其应用
WO2018011040A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Plga microparticles loaded with a fluoroquinolone for the treatment of respiratory diseases
CN109260180A (zh) * 2017-07-17 2019-01-25 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN108414313A (zh) * 2018-02-27 2018-08-17 中国科学院北京基因组研究所 一种痰液液化试剂、含有其的试剂盒及其应用
EP3897888B1 (en) 2018-12-20 2022-05-25 Force Impact Technologies, Inc. Mouth guard having user-notification feature of impact force and method of making the same
GB201900389D0 (en) * 2019-01-11 2019-02-27 Queens Univ Of Belfast Solvent and water-free lipid-based nanoparticles and their methods of manufacture
US20200253960A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-13 Aradigm Corporation Antibiotic formulations for treating of cavity infections
KR102208837B1 (ko) * 2019-05-14 2021-02-01 경북대학교 산학협력단 메틸 갈레이트 및 플로로퀴놀론 계열 항균제를 포함하는 박테리아의 장 부착, 침입 억제, 또는 항생제 내성 억제용 조성물
CN112569211A (zh) * 2019-09-27 2021-03-30 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种吸入用加替沙星溶液及其制备方法
CN110823876B (zh) * 2019-11-14 2022-06-28 东南大学 一种光学复合金属纳米材料的制备方法和应用
CN111053761B (zh) * 2020-01-16 2022-05-03 杭州旦承医药科技有限公司 一种吸入用双膦酸类药物及其制备方法及其在慢性阻塞性肺疾病的用途
WO2022020385A1 (en) * 2020-07-20 2022-01-27 Virushield, Inc. Improved antiviral compound with uv reflectivity
WO2022034226A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Universidad De Navarra Avermectin and milbemycin compositions for inhalation
CN112322696B (zh) * 2020-11-19 2022-06-03 浙江省动物疫病预防控制中心 一种菌群耐药性强度评估方法
WO2022240897A1 (en) * 2021-05-10 2022-11-17 Sepelo Therapeutics, Llc Pharmaceutical composition comprising delafloxacin for administration into the lung
CN113952320B (zh) * 2021-09-18 2022-03-18 健康元药业集团股份有限公司 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途
WO2025252927A1 (en) * 2024-06-07 2025-12-11 The Provost, Fellows, Foundation Scholars & The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy & Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Vaccine compositions and methods and uses thereof

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2587215A (en) 1949-04-27 1952-02-26 Frank P Priestly Inhalator
BE555319A (sr) 1956-03-21 1900-01-01
BE556587A (sr) 1957-01-31 1957-04-11
US3669113A (en) 1966-03-07 1972-06-13 Fisons Ltd Inhalation device
US3507277A (en) 1966-09-17 1970-04-21 Fisons Pharmaceuticals Ltd Inhalation device
US3456645A (en) 1967-01-19 1969-07-22 Dart Ind Inc Inhalation-actuated aerosol dispensing device
US3456646A (en) 1967-01-19 1969-07-22 Dart Ind Inc Inhalation-actuated aerosol dispensing device
US3456644A (en) 1967-01-19 1969-07-22 Dart Ind Inc Inhalation-actuated aerosol dispensing device
GB1268051A (en) 1968-06-07 1972-03-22 Fisons Pharmaceuticals Ltd Inhalation device
US3565070A (en) 1969-02-28 1971-02-23 Riker Laboratories Inc Inhalation actuable aerosol dispenser
US3636949A (en) 1969-08-08 1972-01-25 Armstrong Kropp Dev Corp Inhalation-initiated aerosol dispenser
BE758834A (fr) 1969-11-13 1971-05-12 Riker Laboratoires Inc Distributeur d'aerosol actionne par inhalation
GB1383761A (en) 1971-02-25 1974-02-12 Woodcraft Dc Inhalation device for use with an aerosol container
US3732864A (en) 1971-06-07 1973-05-15 Schering Corp Inhalation coordinated aerosol dispensing device
IT941426B (it) 1971-07-17 1973-03-01 Isf Spa Inalatore a camera di turbinio per sostanze medicamentose polveriformi
US3826255A (en) 1972-06-22 1974-07-30 Hudson Oxygen Therapy Sales Co Intermittent positive pressure breathing manifold
FR2224175B1 (sr) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
US3971377A (en) 1974-06-10 1976-07-27 Alza Corporation Medicament dispensing process for inhalation therapy
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
YU41046B (en) 1974-08-22 1986-10-31 Schering Ag Medicine inholating device
SU628930A1 (ru) 1974-11-26 1978-10-25 Московский научно-исследовательский институт туберкулеза Устройство дл введени порошкообразного лекарственного вещества
US3948264A (en) 1975-05-21 1976-04-06 Mead Johnson & Company Inhalation device
US4147166A (en) 1977-05-02 1979-04-03 American Cyanamid Company Oral inhalator powder dispenser
US4268460A (en) 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
US4253468A (en) 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4263907A (en) 1979-05-14 1981-04-28 Lindsey Joseph W Respirator nebulizer
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
US4688218A (en) 1981-07-15 1987-08-18 Etablissement Public De Diffusion Dit "Telediffusion De France" Multiplex channels for continuous flow for numerical signal
US4470412A (en) 1982-03-19 1984-09-11 Trutek Research, Inc. Inhalation valve
US4510929A (en) 1982-04-30 1985-04-16 Bordoni Maurice E Disposable radioactive aerosol inhalation apparatus
US4649911A (en) 1983-09-08 1987-03-17 Baylor College Of Medicine Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs
GB8328808D0 (en) 1983-10-28 1983-11-30 Riker Laboratories Inc Inhalation responsive dispensers
US4624251A (en) 1984-09-13 1986-11-25 Riker Laboratories, Inc. Apparatus for administering a nebulized substance
US4648393A (en) 1984-11-02 1987-03-10 Ackrad Laboratories, Inc. Breath activated medication spray
FR2575678B1 (fr) 1985-01-04 1988-06-03 Saint Gobain Vitrage Ejecteur pneumatique de poudre
US4805811A (en) 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
DE3682457D1 (de) 1985-07-30 1991-12-19 Glaxo Group Ltd Geraet zur verabreichung von medikamenten an patienten.
US4809692A (en) 1986-01-31 1989-03-07 Trudell Medical Pediatric asthmatic medication inhaler
IT1204826B (it) 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US4790305A (en) 1986-06-23 1988-12-13 The Johns Hopkins University Medication delivery system
US4926852B1 (en) 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
US5119806A (en) 1987-05-12 1992-06-09 Glaxo Inc. Inhalation device
KR910000142B1 (ko) 1987-05-29 1991-01-21 니혼 다바고 상교오 가부시기가이샤 담배용 필터
US4857311A (en) 1987-07-31 1989-08-15 Massachusetts Institute Of Technology Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties
US4907538A (en) 1988-05-09 1990-03-13 Little Suamico Products Inc. Multiple bin cow feeder
US4832015A (en) 1988-05-19 1989-05-23 Trudell Medical Pediatric asthmatic inhaler
IT1217890B (it) 1988-06-22 1990-03-30 Chiesi Farma Spa Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati
FR2636716B1 (fr) 1988-09-21 1990-12-07 Staubli Sa Ets Dispositif pour l'accouplement des platines porte-elements des raccords multiples
ATE104867T1 (de) 1988-10-04 1994-05-15 Univ Johns Hopkins Inhalationsgeraet fuer aerosolen.
DK479189D0 (da) 1989-01-06 1989-09-28 Hans Gernot Schenk Inhalator
US5012803A (en) 1989-03-06 1991-05-07 Trudell Medical Modular medication inhaler
US5012804A (en) 1989-03-06 1991-05-07 Trudell Medical Medication inhaler with adult mask
GB8908647D0 (en) 1989-04-17 1989-06-01 Glaxo Group Ltd Device
WO1990013327A1 (en) 1989-04-28 1990-11-15 Riker Laboratories, Inc. Dry powder inhalation device
US4955371A (en) 1989-05-08 1990-09-11 Transtech Scientific, Inc. Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5113855A (en) 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
US5192548A (en) 1990-04-30 1993-03-09 Riker Laboratoires, Inc. Device
GB9015077D0 (en) 1990-07-09 1990-08-29 Riker Laboratories Inc Inhaler
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
IT1243344B (it) 1990-07-16 1994-06-10 Promo Pack Sa Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere
US5060643A (en) 1990-08-07 1991-10-29 Tenax Corporation Breath-activated inhalation device
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5217004A (en) 1990-12-13 1993-06-08 Tenax Corporation Inhalation actuated dispensing apparatus
US5040527A (en) 1990-12-18 1991-08-20 Healthscan Products Inc. Metered dose inhalation unit with slide means
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5164740A (en) 1991-04-24 1992-11-17 Yehuda Ivri High frequency printing mechanism
AU651882B2 (en) 1991-05-14 1994-08-04 Visiomed Group Limited Aerosol inhalation device
WO1993000951A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
DK0540775T3 (da) 1991-11-07 1997-08-25 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Forstøver især til anvendelse i apparater til inhalationsterapi
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4142238A1 (de) 1991-12-20 1993-06-24 Boehringer Ingelheim Kg Pulverinhalator mit pulvertraeger aus regelmaessigen mikrostrukturen
WO1993024165A1 (de) 1992-05-29 1993-12-09 Ggu Gesellschaft Für Gesundheits- Und Umweltforschung Mbh & Co. Vertriebs Kg Vorrichtung zur erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US5284133A (en) 1992-07-23 1994-02-08 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
NZ250105A (en) 1992-11-09 1996-07-26 Monaghan Canadian Ltd Inhalator mask; one-way valve opens upon exhalation
WO1994014492A2 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Inhaler for powdered medications
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5934272A (en) 1993-01-29 1999-08-10 Aradigm Corporation Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug
US5558085A (en) 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US5709202A (en) 1993-05-21 1998-01-20 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of aerosolized formulations
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5388572A (en) 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US5642730A (en) 1994-06-17 1997-07-01 Trudell Medical Limited Catheter system for delivery of aerosolized medicine for use with pressurized propellant canister
US5820873A (en) 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
CA2213638C (en) 1995-02-24 2004-05-04 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US6427682B1 (en) 1995-04-05 2002-08-06 Aerogen, Inc. Methods and apparatus for aerosolizing a substance
US5586550A (en) 1995-08-31 1996-12-24 Fluid Propulsion Technologies, Inc. Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system
US5758637A (en) 1995-08-31 1998-06-02 Aerogen, Inc. Liquid dispensing apparatus and methods
US5921237A (en) 1995-04-24 1999-07-13 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6672304B1 (en) 1995-06-08 2004-01-06 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs)
PT837710E (pt) 1995-06-21 2002-05-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Cartucho de po farmaceutico com dispositivo de doseamento integrado e inalador para medicamentos em po
AUPN417395A0 (en) 1995-07-14 1995-08-10 Techbase Pty. Ltd. An improved spacer
JP5042447B2 (ja) * 1995-07-21 2012-10-03 第一三共株式会社 混合製剤
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US6209538B1 (en) 1995-08-02 2001-04-03 Robert A. Casper Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
SE9502799D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Device in inhalers
CZ293747B6 (cs) * 1995-12-21 2004-07-14 Pfizer Inc. Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli a jeho použití
US6026809A (en) 1996-01-25 2000-02-22 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device
US5694920A (en) 1996-01-25 1997-12-09 Abrams; Andrew L. Inhalation device
US5823179A (en) 1996-02-13 1998-10-20 1263152 Ontario Inc. Nebulizer apparatus and method
US6083922A (en) 1996-04-02 2000-07-04 Pathogenesis, Corp. Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis
FR2747311B1 (fr) 1996-04-10 1998-08-14 Pf Medicament Inhalateur a poudre et a air comprime
US5906202A (en) 1996-11-21 1999-05-25 Aradigm Corporation Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract
US6349719B2 (en) 1997-02-24 2002-02-26 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
US6006747A (en) 1997-03-20 1999-12-28 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5855564A (en) 1997-08-20 1999-01-05 Aradigm Corporation Aerosol extrusion mechanism
US6293279B1 (en) 1997-09-26 2001-09-25 Trudell Medical International Aerosol medication delivery apparatus and system
ATE215820T1 (de) 1997-10-08 2002-04-15 Sepracor Inc Dosierungsform zur verabreichung von aerosolen
US6003512A (en) 1997-11-13 1999-12-21 Lovelace Respiratory Research Institute Dust gun-aerosol generator and generation
DK0923957T3 (da) 1997-11-19 2002-02-18 Microflow Eng Sa Dyseemne og væskedråbesprøjteindretning til en inhalator egnet til respirationsterapi
US6192876B1 (en) 1997-12-12 2001-02-27 Astra Aktiebolag Inhalation apparatus and method
US6223746B1 (en) 1998-02-12 2001-05-01 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Metered dose inhaler pump
US6026807A (en) 1998-02-27 2000-02-22 Diemolding Corporation Metered dose inhaler cloud chamber
US6257233B1 (en) 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
JP4570251B2 (ja) 1998-07-24 2010-10-27 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
GB2343122B (en) 1998-10-26 2003-01-08 Medic Aid Ltd Improvements in and relating to nebulisers
US6070575A (en) 1998-11-16 2000-06-06 Aradigm Corporation Aerosol-forming porous membrane with certain pore structure
US6584971B1 (en) 1999-01-04 2003-07-01 Medic-Aid Limited Drug delivery apparatus
US6338443B1 (en) 1999-06-18 2002-01-15 Mercury Enterprises, Inc. High efficiency medical nebulizer
DK1223935T3 (da) * 1999-06-29 2008-02-04 Lg Life Sciences Ltd Anvendelse af gemifloxacinforbindelser mod bakterier
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
DE60025019T2 (de) 1999-10-29 2006-08-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität
PT1225898E (pt) * 1999-11-01 2003-10-31 Alcon Inc Composicoes farmaceuticas contendo um farmaco antibiotico de fluoroquinolona e goma xantana
US20010049366A1 (en) * 2000-02-09 2001-12-06 Alcon Universal Ltd. Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid
CA2733850C (en) 2000-04-11 2013-10-22 Trudell Medical International Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity
EP1313708A1 (en) * 2000-08-29 2003-05-28 Chiron Corporation Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof
AU2001290239A1 (en) * 2000-09-19 2002-04-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition
US6601581B1 (en) 2000-11-01 2003-08-05 Advanced Medical Applications, Inc. Method and device for ultrasound drug delivery
US6626173B2 (en) 2001-01-08 2003-09-30 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Dry powder inhaler
MXPA03008056A (es) * 2001-03-05 2004-10-15 Johnson & Johnson Composiciones farmaceuticas liquidas con sabor oculto.
US6523536B2 (en) 2001-03-12 2003-02-25 Birdsong Medical Devices, Inc. Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism
US6681768B2 (en) 2001-06-22 2004-01-27 Sofotec Gmbh & Co. Kg Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers
JP2005507397A (ja) * 2001-10-09 2005-03-17 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 速溶性の経口製剤
JP2005508220A (ja) 2001-10-24 2005-03-31 パーリ・ゲーエムベーハー 薬用組成物調製用具
US20030171340A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-11 Jenefir Isbister Methods of disease treatment using metal-complexed tetracycline antibiotics
JP4290381B2 (ja) * 2002-04-11 2009-07-01 学校法人 聖マリアンナ医科大学 ピリドンカルボン酸化合物含有エマルション
JP4828405B2 (ja) * 2003-02-10 2011-11-30 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 呼吸器官の細菌性疾患の処置
ES2297067T3 (es) * 2003-03-19 2008-05-01 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. Composiciones farmaceuticas no higroscopicas que contienen acidos quinolinacarboxilicos de hidratados.
RU2245134C1 (ru) * 2003-09-02 2005-01-27 Открытое акционерное общество "Красфарма" Состав офлоксацина для инъекций
EP1732527A2 (en) * 2004-03-17 2006-12-20 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors
KR20140065482A (ko) * 2005-03-24 2014-05-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 의약용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
IL187346A (en) 2016-04-21
HUE030419T2 (en) 2017-05-29
CA2608273C (en) 2015-10-20
MX359219B (es) 2018-09-19
RU2011118619A (ru) 2012-11-20
JP2008540676A (ja) 2008-11-20
KR101488402B1 (ko) 2015-02-03
EP1901749B1 (en) 2016-08-03
DK2594272T3 (en) 2018-09-03
RU2016140347A3 (sr) 2020-07-03
HUS1700005I1 (hu) 2017-02-28
IL239821B (en) 2018-03-29
IL239821A0 (en) 2015-08-31
JP5279487B2 (ja) 2013-09-04
CN101222927A (zh) 2008-07-16
KR20080052511A (ko) 2008-06-11
CN101222927B (zh) 2016-08-24
KR101488403B1 (ko) 2015-02-04
HUE038814T2 (hu) 2018-11-28
CA2900093C (en) 2018-11-13
RU2016140347A (ru) 2018-04-13
AU2006247053B2 (en) 2013-05-23
JP5690853B2 (ja) 2015-03-25
DK1901749T3 (en) 2016-10-24
CY2017006I2 (el) 2017-06-28
IL227521A (en) 2016-04-21
KR20140021719A (ko) 2014-02-20
LUC00004I1 (sr) 2017-02-01
AU2006247053A2 (en) 2006-11-23
LT1901749T (lt) 2016-10-25
KR101538677B1 (ko) 2015-07-22
CN104173323A (zh) 2014-12-03
NZ563417A (en) 2012-01-12
IL187346A0 (en) 2008-04-13
JP2013082736A (ja) 2013-05-09
CN104173323B (zh) 2018-04-03
PL1901749T3 (pl) 2017-04-28
LUC00004I2 (sr) 2017-05-02
CY2017006I1 (el) 2017-06-28
EP1901749A2 (en) 2008-03-26
HRP20161230T2 (hr) 2017-08-11
EP2594272A3 (en) 2013-12-04
ES2599313T3 (es) 2017-02-01
EP2594272A2 (en) 2013-05-22
NZ591509A (en) 2012-10-26
CA2900093A1 (en) 2006-11-23
PT2594272T (pt) 2018-07-31
WO2006125132A2 (en) 2006-11-23
EP2594272B1 (en) 2018-07-11
KR20140085605A (ko) 2014-07-07
LTC1901749I2 (lt) 2019-01-10
CA2608273A1 (en) 2006-11-23
AU2006247053A1 (en) 2006-11-23
LTPA2017002I1 (lt) 2017-03-10
ES2685315T3 (es) 2018-10-08
HRP20161230T1 (hr) 2016-11-18
PL2594272T3 (pl) 2018-11-30
RU2603638C2 (ru) 2016-11-27
WO2006125132A3 (en) 2006-12-28
CY1118137T1 (el) 2017-06-28
ME02562B (me) 2017-02-20
PT1901749T (pt) 2016-11-04
NZ597290A (en) 2013-07-26
SI2594272T1 (sl) 2018-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10987357B2 (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
EP1901749B1 (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US7838532B2 (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
AU2013203605B2 (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US20220047604A1 (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
RU2428986C2 (ru) Аэрозольные фторхинолоны и их применения
HK1118461B (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
HK1185555A (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
HK1185555B (en) Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof