RS55123B1 - Supstituisani alifani, ciklofani, heterafani, heterofani, hetero-heterafani i metaloceni korisni za lečenje infekcija hepatitis c virusa - Google Patents

Supstituisani alifani, ciklofani, heterafani, heterofani, hetero-heterafani i metaloceni korisni za lečenje infekcija hepatitis c virusa

Info

Publication number
RS55123B1
RS55123B1 RS20160570A RSP20160570A RS55123B1 RS 55123 B1 RS55123 B1 RS 55123B1 RS 20160570 A RS20160570 A RS 20160570A RS P20160570 A RSP20160570 A RS P20160570A RS 55123 B1 RS55123 B1 RS 55123B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
independently selected
formula
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20160570A
Other languages
English (en)
Inventor
Jason Allan Wiles
Qiuping Wang
Akihiro Hashimoto
Godwin Pais
Dawei Chen
Xiangzhu Wang
Venkat Gadhachanda
Avinash Phadke
Milind Deshpande
Original Assignee
Achillion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Achillion Pharmaceuticals Inc filed Critical Achillion Pharmaceuticals Inc
Publication of RS55123B1 publication Critical patent/RS55123B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02—Iron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

SUPSTITUISANI ALIFANI,
CIKLOFANI, HETERAFANI,
HETEROFANI, HETERO-HETERAFANI
I METALOCENI KORISNI ZA
LEČENJE INFEKCIJA HEPATITIS C
VIRUSA
OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovaj opis daje supstituisane alifane, ciklofane, heterafane, heterofane, hetero- heterafane i metalocene, korisne kao antivirusne agense. Neki ovde opisani supstituisani alifani, ciklofani, heterafani, heterofani, hetero-heterafani i metaloceni s jaki i/ili selektivni inhibitori virusne replikacije, posebno virusne replikacije Hepatitisa C. Farmaceutska supstanca/ i kombinacije koje obuhvataju jedan ili više supstituisanih alifana, ciklofana, heterafana, heterofana. hetero-heterafana i metalocena i farmaceutski prihvatljiv nosač su takođe dati u ovom opisu. Opisani su takođe postupci za lečenje virusnih infekcija, uključujući virusne infekcije hepatitisa C.
STANJE TEHNIKE
[0002]Procena je da je 3% stanovništva u svetu zaraženo virisum hepatitisa C Od toga, izloženih HCV dejstu, 80% do 85% postane hronično inficirano, barem 30 % razvije cirozu jetre i 1-4% razvije hepatoćelijski karcinom. Virus hepatitis C (HCV) je jedan od preovladavajućih uzroka hronične bolesti jetre u S.A.D., navodno iznosi oko 15 procenata akutnog virusnog hepatitisa, 60 do 70 procenata hroničnog hepatitisa, i do 50 procenata ciroze, bolesti jetre u krajnjoj fazi, i kancer jetre Hronična HCV infekcija je najčešći uzrok transplatacije jetre u S.A.D., Australiji, i većem delu Evrope Hepatitis C prouzrokuje oko 10.000 do 12.000 smrtnih slučajeva godišnje u S A D Dok se akutna faza HCV infekcije obično dovodi u vezu sa blagim simptomima, neki dokazi nagoveštavaju da samo oko 15% do 20% inficiranih ljudi će spontano da obriše HCV.
[0003]HCV je virus sa ovojnicom, jednolančani RNK virus koji sadrži genom pozitivnog lanca od oko 9,6 kb. HCV se klasifikuje kao član roda Hepacivirus genus familije Flavivindae. Karakterisano je barem 4 lanca HCV, GT-1 - GT-4
[0004]Životni ciklus HCV obuhvata ulazak u ćelije domaćina, translaciju HCV genoma, preradu poliproteina, i sklop kompleksa replikaze; RNK replikaciju, i sklop i otpuštanje viriona (virusnih čestica). Translacija HCV RNK genoma daje kao prinos više od poliproteina 3000 duge armino kiseline koji se prerađuje pomoću barem dve ćelijske i dve virusne proteize HCV poiiprotein je;
[0005]Ćelijska peptidaza signala i peptidaza signalnih peptida je navodno odgovorna za razlaganje N-terminalne trećine poliproteina (C-E1-E2-p7) iz nestrukturnih proteina (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B). NS2-NS3 proteaza posreduje u prvom cis razlaganju na NS2-NS3 mestu. NS3-NS4A proteaza zatim posreduje u drugom cis-ra2lagan na spoju NS3-NS4A NS3-NS4A kompleks se zatim razlaže na tri nizvodna mesta da se odvoje preostali nestruktumi proteini. Precizna prerada poliproteina se smatra ključnom za formiranje aktivnog kompleksa HCV replikaze.
[0006]Kada se jednom razloži poliprotein, kompleks replikaze obuhvata baremNS3-NS5B nestrukturne sklopove proteina. Kompleks replikaze je citoplazmičan i povezan sa membranom Veće enzimske aktivnsti u kompleksu replikaze obuhvataju aktivnost proteaze serina i aktivnost helikaze NTP-aze u NS3, i RNK zavisnu aktivnost RNK polimeraze NS5B U postupku RNK replikacije, proizvodi se komplementarna kopija negativnog lanca genomske RNK. Kopija negativnog lanca se koristi kao uzorak za sintezu dodatnih RNK pozitivnog lanca koji mogu da učestvuju u translaciji, replikaciji, pakoanju, ili bilo kojoj njihovoj kombinaciji da se proizvede nasledm virus Sklop kompleksa funkcionalne replikaze je opisan kao komponenta mehanizma replikacije virusa hepatitisa C (HCV). Provizorna prijava patenta u SAD. US Provisional Application No 60/669,872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV Replication" je podneta 11. aprila 2005 opisuje sklop kompleksa replikaze
[0007]Sadašnje lečenje infekcije hepatitisa C najčešće obuhvata primenu interferona. kao što je pegilisani interferon (IFN), u kombinaciji sa ribavirinom Uspeh trenutnih terapija kako je izmereno pomoću zadržanog virološkog odgovora (SVR) zavisi od soja HCV sa kojim je pacijent zaražen i pacijentovog prihvatanja režima lečenja. Samo 50% pacijenata inficiranih HCV sojom GT-1 ispoljava zadržani virološki odgovor. Antivirusni agensi sa direktnim delovanjem kao što je ACH-1625, telaprevir. BMS-790052, i BMS-650032 su u fazi kliničkog razvoja za lečenje hroničnog HCV. Zbog nedostatka delotvomih terapija za lečenje za nekih HCV sojeva i visoku stopu mutacije HCV, potrebne su nove terapije. Ovaj opis ispunjava ovu potrebu i obezbeđuje dodatne prednosti, koje su ovde opisane.
KRATaK OPIS PRONALASKA
[0008]Ovde su dati substituisani alifani, ciklofani, heterafani, heterofani, hetero-heterafani i metaloceni prema Formuli I. Jedinjenja prema Formuli I data u ovom opisu poseduju antivirusnu aktivnost
[0009]Ovaj opis obezbeđuje jedinjenja prema Formuli I koja su jaki i/ili selektivni inhibitori replikacije virusa hepatitisa C. Bez ograničavanja na bilo koju određenu teoriju veruje se da su ova jedinjenja jaki i selektivni inhibitori HCV NS5a. Ovde su takođe data i farmaceutske supstance koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema Formuli I, ili so takvih jedinjenja, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Farmaceutske kombinacije koje obuhvataju jedno ili više jedinjenja prema Formuli I. ili so takvih jedinjenja, barem jednog dodatnog aktivnog sastojka, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača su takođe dati ovde
[0010]Takođe su opisani postupci lečenja pacijenata koji boluju od nekih virusnih infekcija, posebno HCV infekcija, obezbeđivanjem takvim pacijentima količine jedinjenja prema Formuli I delotvorne da se smanje znaci ili simptomi virusne infekcije. Postupci lečenja obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja prema Formuli I kao jednog aktivnog agensa ili obezbeđivanje jedinjenja prema Formuli I u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapijski aktivnih agenasa
[0011]U prvom varijantnom rešenju opis obuhvata jedinjenja prema Formuli I
T-R-J<1->W-A-W-J<1->R-T; T-R-j1-A-J<1->R-T: T-R-j2-A-j2-R-T; T-R-j<1->W-A-j1-R-T;T-R-j<1->W-A-J2-R-T; ili T-R-J<1->A-J<2->R-T (Formula I)
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so
[0012]U okviru Formule I, T je nezavisno izabrano na svakoj pojavi od T<1><!>T<2>; T<1>je -Y-Z, gde Y je kovalentno vezano na R i Y je veza, C-i-C4alkilen opciono supstituisan sa okso;i Z je 5 ili 6-čiana heterociklična grupa, od kojih je svako T? supstituisano sa (i) barem jednim supstituentom izabranim iz -
(OO)OH, -(C=0)NH"2, -{C=0)H, -Ci -C4alkoksi, C2-C4alkanoil, Ci-C4alkilestar, C-|-C4alkenilestar, mono- ili di-Ci-C4alkilkarboksamid i (ii) opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, hidroksila, C1,-C2alkil. i C1-C2 alkoksi;i J2 jenezavisno izabran pri svakoj pojavi iz c2-c6 alkanoil, c1-c6alkilestar, C-j-Cg alkenilestar, C-i-Csalkilsulfonamid. C-j-Cg alkilsulfonil, C2-Cg alkanoil supstituisan sa mono ili di-C-\- Cqhidrokarbilkarbamata C2-C6alkanoil supstituisan sa ureom ili mono- ili di-C-|-Cg alkilureom, i C2-C6alkanoil supstituisan sa mono ili di-Ci-Cg alkilkarboksamidom. od kojih je svako T2opciono supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno izabranih iz amino, cijano, hidroksil. halogen,( CI- C4.alkoksi)Co-C4alkil, (mono- i di- C1-C4alkilamino) C0-C4alkil, C-\ - Cq alkil, (C1-C4tioalkil) C0-C4alkil, C3-C7cikloalkil, fenil, C1-C4haloalkil. i C1-C4haloalkoksi;
[0013]R se nezavisno bira pri svakoj pojavi iz (a) 4- do 6-članih prstenova koji sadrže jedan ili dva atoma azota sa ugljenikom kao preostalim atomima, čiji R je zasićen ili obuhvata 1 nezasićenu vezu i opcionalno je premošćen spojen sa metilen ili etilen mostom, ili je spojen na fenil ili 5- do 6-člani heteroarilni prsten; i (b) 6- do 10-člani spojeni ili spiro biciklični sistemi prstena koji sadrže jedan ili dva atoma azota sa preostalim atomima prstena koji su ugljenik, čiji je 6- do 10-člam biciklični prsten zasićen ili sadrži 1 nezasićenu vezu,
svaki R je opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz cijano, hidroksil, halogen, C1-C2 alkil, C1-C2 alkoksi, C1-C2haloalkil, i C-|-C2haloalkilen, i C1-C2 alkilsulfonila,
[0014]J<1>je fenil ili 5- do 6-ćlana heteroaril grupa koja sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O, i S, pri čemu je svaki j<1>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- i di- C1-C4alkilamino. C1-C2haloalkil, i C-|-C2haloalkoksi.
[0015]J<2>j<e>8- do 10-čiana heteroaril grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O,1S, pri čemu je J<2>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkil, i C-|-C2haloalkoksi,
[0016]W se nezavisno bira na svakoj pojavi i jeste fenil, pindil ili alkmil grupa, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino. cijano, hidroksil, halogen. C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkil, i C-1-C2haloalkoksi
[0017]A je [j.kj-ciklofan, [j.k]-hetera-fan, [j.k]-hetero-fan, [j.k]-hetero-hetera-fan, ili fj.kj-alifan; gde j je celi broj od 1 do 4, k je celi broj od 0 do 4, razlika između j i k nije veća od 2. i svaki j i k linker opciono sadrži heteroatom izabran iz N, O, i S opciono supstituisanim sa 1 okso grupom, i jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, hidroksija, amino, C-|-C2alkil, i C1-C2alkoksi; ili A je [j.k.j'.k'j-ciklofan, gde j, j', k, i k' su celi brojevi od 1 do 4, razlika između j i k ili k' nije veća od 2, razlika između j' i k ili k' nije veća od 2, i svaki j, j', k. i k' linker opciono sadrži heteroatom izabran iz N, O, i S, i opciono je supstituisan sa 1 okso grupom, i jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz halogena, hidroksila, amino. C1-C2alkila. i C1-C2alkoksija; ; ili
A je grupa prema formuli
pri čemu je Q neutralni ili katjonski metal, od kojih je svaki A opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, C1-C2alkil. i C1-C2alkoksi. Kod izvesnih izvođenja Q se bira iz Fe, Co, Cr. Ni, V, Li, Rb, i K, ili
A je grupa prema formuli
Čije A je opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, C1-C2alkil, i C1-C2 alkoksi.
[0018]Farmaceutske supstance i kombinacije koje obuhvataju jedinjenje prema Formuli I, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem su dati u ovom opisu Jedinjenja i kombinacije dati ovim opisom mogu da obuhvate jedinjenje prema Formuli I kao jedini aktivan agens ili mogu da obuhvate jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa. Kod izvesnih izvođenja dodatni aktivni agens je inhibitor NS3a proteaze. Takođe je opisan postupak lečenja infekcije hepatitisa C kod pacijenta, koja obuhvata davanje terapijski delotvorne količine jednog ili više jedinjenja prema Formuli I pacijentu Jedinjenje prema Formuli I može da se da kao jedini aktivni sastojak ili može da se da zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka kao što je inhibitor NS3a proteaze.
[0019]Neka ovde opisana jedinjenja prema Formuli I ispoljavaju dobru aktivnost u ogledu HCV replikacije, kao što je ogled HCV replikona iznet u Primeru 9. koji sledi Preporučena jedinjenja prema Formuli I ispoljavaju EC50 oko 10 mikromolarnih ili manje, ili preporučljivije EC50 od oko 1 mikromolarnog ili manje, ili i dalje još preporučljivije EC50 od oko 100 nanomolara ili manje u ogledu replikacije HCV replikona.
DETALJAN OPIS
HEMIJSKI OPIS I TERMINOLOGIJA
[0020]Pre nego što se pronalazak detaljno opiše, može biti korisno da obezbedi definicije izvesnih pojmova koje treba koristiti u ovom opisu. Jedinjenja se opisuju korišćenjem standardne nomenklature. Osim ako se drugačije ne definiše, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kako ih uobičajeno razume stručnjak u ovoj oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Osim ako se jasno kontraindikuje putem konteksta da svaki naziv jedinjenja obuhvata oblik slobodne kiseline ili slobodne baze jedinjenja kao i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja
[0021]Pojam"jedinjenja prema Formuli I" obuhvataju sva jedinjenja koja zadovoljavaju Formulu I, uključujući enantiomere.-racemate i stereoizomere. kao i sve farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja. Fraza "jedinjenje prema Formuli I" obuhvata sve podgeneričke grupe prema Formuli I, i takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema Formuli I. osim ako nije jasno kontraindikovano putem konteksta u kom se ova fraza koristi
[0022]"Formula II" obuhvata sva jedinjenja koja zadovoljavaju Formulu II, uključujući sve enantiomere, racemate i stereoizomere, kao i sve farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja Fraza "jedinjenje prema Formuli I" obuhvata sve podgeneričke grupe prema Formuli I, i takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema Formuli I, osim ako nije jasno kontraindikovano (štetno) u kontekstu u kom se ova fraza koristi.
[0023]Pojmovi "a" i "an" ne označavaju ograničenje u pogledu količine, već pre označavaju prisustvo barem jedne od referentnih stavki. Pojam "ili" označava "i/ili". Tradicionalna fraza sa otvorenim krajem "obuhvata" posrednu tranzicionu frazu "koja suštinski obuhvata" i fraza sa zatvorenim krajem "sastoji se od." Formulacija patentnih zahteva jedne od ove tri tranzicione fraze, ili sa alternativna tranziciona fraza kao što je "sadrži" ili "obuhvata" može da se napiše sa bilo kojom drugom prelaznom frazom osim ako nije jasno isključeno kontekstom ili zbog oblasti tehnike. Formulacija opsega i vrednosti su prosto predviđene da služe kao skraćeni postupak koji se individualno odnosi na svaku posebnu vrednost koja spada u ovaj opseg, osim ako nije drugačije navedeno ovde, i svaka odvojena vrednost je inkorporirana u specifikaciju kao da je bila ovde individualno formulisana. Krajnje tačke svih opsega su obuhvaćene u opseg i moguće ih je nezavisno kombinovati. Svi ovde opisani postupci mogu biti izvedeni odgovarajućim redosledom osim ako nije drugačije navedeno ovde ili drugačije jasno protivrečno iz konteksta Nijedan jezik u ovom spisu ne treba konstruisati tako da označava bilo kakav element za koji se ne traži zaštita patentom kao ključan za praktikovanje pronalaska kako se ovde koristi Osim ako nije drugačije definisano, tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kako ih uobičajeno razume stručnjak u ovoj oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada
[0024]"Aktivni sastojak" znači jedinjenje (uključujući ovde opisano jedinjenje), element, ili mešavinu koja kada se primeni pacijentu, sama ili u kombinaciji sa drugim jedmjenjem, elementom, ih mešavinom, daje direktno ili indirektno, fiziološko dejstvo na pacijenta Indirektno fiziološko dejstvo može da se desi preko metabolita ili drugog indirektnog mehanizma
[0025]Povlaka ("-") koja nije između dva slova ili simbola se koristi da označi tačku dodira za supstituent. Na primer, -(C=0)NH2se spaja putem ugljenika keto (C=0) grupe.
[0026]"Alifan" kako se ovde koristi je grupa koja se sastoji od jednog ili dva prstena cikloalkila, sa barem jednim alifatičnim
mostom između dve nesusedne pozicije jednog cikloalkilnog prstena ili između dva cikloalkilna prstena Alifatični mostovi obuhvataju između 1 i 4 atoma ugljenika Alifatski mostovi se opciono supstituišu sa okso grupom.
[0027]"Alkanoil" je alkil grupa kako je ovde definisano. kovalentno vezana na grupu koju zamenjuje pomoću (-(C=0)-) mosta Alkanoil grupe su označile broj atoma ugljenika, sa ugljenikom keto grupe koji je obuhvaćen u numerisane atome ugljenika. Na primer C2alkanoil grupa je acetil grupa koja ima formulu CH3(C=0)-.
[0028]"Alkil" je razgranat ili pravi lanac zasićene alifatične grupe hidrougljenika. sa prciziranim brojem atoma ugljenika, preporučeno od 1 do 12 atoma ugljenika Pojam d-Cgalkii kako se ovde koristi označava alkil grupu koja ima od 1, 2, 3, 4. 5 ili 6 atoma ugljenika Druga izvođenja obuhvataju alkil grupe koje imaju od 1 do 8 atoma ugljenika, 1 do 4 atoma ugljenika ili 1 ili 2 atoma ugljenika, npr, C-|-CsalkiL Ci-C4alkil, i Ci-C2alkil. Kada se Co-Cnalkil koristi ovde u vezi sa još jednom grupom, na primer, (C<|-C4alkoksi)Co-C4 alkil, naznačena grupa, u ovom slučaju alkoksi. je bilo direktno vezana jednom kovalentnom vezom (Crjalkil). ili spojena lancem alkila koji ima navedeni broj atoma ugljenika, u ovom slučaju 1, 2, 3, ili 4 atoma ugljenika. Primeri alkila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, 3-metilbutil, t-butil, n-pentit i sek-pentil
[0029]"Alkinil" je razgranata ili prava grupa ugljovodomka alifatičnog lanca koja ima jednu ili više trostruke veze ugljenik-ugljenik koja može da nastane na bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca, koji ima navedeni broj atoma ugljenika. Primeri alkinila obuhvataju. ali se ne ograničavaju na, etinil i propinil
[0030]"Alkoksi" je alkil grupa kako je definisano gore sa naznačenim brojem atoma ugljenika kovalentno vezanim na grupu ona se zamenjuje mostom kiseonika (-O-) Primeri alkoksija obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, metoksi, etoksi, n- propoksi, i-propoksi, n-butoksi, 2-butoksi, t-butoksi, n-pentoksi, 2-pentoksi, 3- pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, n-heksoksi. 2-heksoksi, 3-heksoksi, i 3- metilpentoksi.
[0031]Pojam "alkilestar" označava alkil grupu kako je ovde definisano. kovalentno vezana na grupu koju zamenjuje pomoću estar veze. Estar veza može da bude u bilo orijentaciji, npr, grupa prema formuli - 0(C-0)alkil ili grupa prema formuli-(00)Oalkil
[0032]"Alkilsulfonil" je grupa prema formuli -SG^alkil, pri čemu alkil grupa nosi definiciju iznetu ovde
[0033]"Cikloalkil" je zasićena grupa sa prstenom ugljovodonika koja obuhvata naznačeni broj atoma ugljenika. Grupe monocikličnog cikloalkila obično imaju od 3 do oko 8 atoma prstena ugljenika ili od 3 do 7 (3, 4, 5, 6, ili 7) atoma prstena ugljenika. Supstituenti cikloalkila mogu da budu pnvezak sa supstituisanog atoma azota ili ugljenika, ili supstituisanog atoma ugljenika koji može da ima dva supstituenata može da ima cikloalkil grupu, koja se spaja kao spiro grupa. Primeri grupa cikloalkila obuhvataju ciklopropil, ciklobutil. ciklopentil, i cikloheksil.
[0034]"Ciklofan" kako se ovde koristi je grupa koja se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, obično prstenovi benzena, sa barem jednim alifatičnim mostom između dve nesusedne pozicije jednog aromatsknog prstena ili između dva aromatska prstena. Alifatični mostovi su u meta ili para ili meta, para (meta na jednom aromatičnom prstenu i para na drugom) usmereni i obuhvataju između 1 i 4 atoma ugljenika Alifatski mostovi se opciono supstituišu sa okso grupom[0035]"Haloalkil" označava i razgranati i pravi lanac grupa alkila gde postoji precizirani broj atoma ugljenika, supstituisan sa 1 ili više atoma halogena, sve do maksimalnog dozvoljenog broja atoma halogena Pnmeri haloalkila obuhvataju. ali se ne ograničavaju na, trifulorometil, difluorometil, 2-fluorometil, i penta-fluoroetil
[0036]"Haloalkoksi" označava grupu haloalkila kako je ovde definisano spojenu putem mosta kiseonika (kiseonik radikala alkohola)
[0037]"Halo" ili "halogen" označava bilo koji fluoro, hloro, bromo, i jodo.
[0038]"Heteroaril" označava stabilan monocikličan aromatski prsten koji ima označeni broj atoma prstena koji sadrži od 1 do 3, ili u nekim izvođenjima od 1 do 2, heteroatoma izabranih iz N, O, i S, sa preostalim atomima prstena koji su ugljenik, ili stabilan biciklični ili tnciklični sistem koji sadrži barem jedan 5- do 7-člani aromatski prsten koji sadrži od 1 do 3. ili u nekim izvođenjima od 1 do 2, heteroatoma izabrane iz N, O, i 5, sa preostalim atomima prstena koji su ugljenik Grupe monocikličnog heteroarila obično imaju od 5 do 7 atoma prstena. Kod nekih izvođenja biciklične grupe heteroarila su 9- do 10-člane grupe heteroarila, to znači, grupe koje obuhvataju 9 ili 10 atoma prsena u kom se jedan 5- do 7-člani aromatski prsten spaja na drugi aromatski ili nearomatski prsten Kada ukupan broj S i O atoma u grupi heteroarila prekoračuje 1, ovi heteroatomi nisu susedni jedan drugom Preporučuje se da ukupan broj S i O atoma u grupi heteroarila nije više od 2 Posebno se preporučuje da ukupan broj S i O atoma u aromatičnom heterociklu nije više od 1 Primeri grupa heteroarila obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, oksazolil, piranil, pirazinil, pirazolopirimidinil, pirazolil, pindizmil, piridil, pirimidiml, pirolil. hmolinil, tetrazolil, tiazolil, tienilpirazolil, tiofenil, triazolil, benzo[đ]oksazolil, benzofuranil, benzotiazolil, benzotiofenil, benzoksadiazolil, dihidrobenzodiozinil, furanil, imidazolil, indolil. i izoksazolil "Heteroariloksi" je grupa heteroarila kako je opisano vezana na grupu koju je supstituisala preko mosta kiseonika.
[0039]"Hetera-fan" kako se ovde koristi je grupa koja se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, obično prstenovi benzena, sa barem jednim alifatičnim mostom između dve nesusedne pozicije jednog aromatskog prstena ili između dva aromatska prstena koji obuhvata heteroatom. Alifatični mostovi su u meta ili para ili meta, para (meta na jednom aromatičnom prstenu i para na drugom) usmereni i obuhvataju između 1 i 4 atoma ugljenika, od kojih je barem jedan heteroatom sa preostalim atomima koji su atomi ugljenika. Alifatski mostovi se opciono supstituišu sa okso grupom
[0040]"Heterofan" kako je ovde korišćen je u grupi koja se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, pri čemu barem jedan aromatski prsten jeste heteroaril, sa barem jednim alifatičnim mostom između dve nesusedne pozicije jednog prstena ili između dva aromatska prstena. Alifatični mostovi su u meta ili para ili meta, para (meta na jednom aromatičnom prstenu i para na drugom) usmereni i obuhvataju između 1 i 4 atoma ugljenika. Alifatski mostovi se opciono supstituišu sa okso grupom.
[0041]"Heteroheterafan" kako je ovde korišćen je u grupi koja se sastoji od jednog ili dva aromatska prstena, pri čemu barem jedan aromatski prsten jeste heteroaril, sa barem jednim alifatičnim mostom između dve nesusedne pozicije jednog aromatskog prstena ili između dva aromatska prstena koji obuhvataju hetero atom izabran iz N, O. ili S, i jedan alifatski most između dve nesusedne pozicije jednog aromatskog prstena ili izmeđudva aromatska prstena koje ne obuhvataju heteroatom. Alifatični mostovi su u meta ili para ili meta, para (meta na jednom aromatičnom prstenu i para na drugom) usmereni i obuhvataju između 1 i 4 atoma ugljenika, od kojih je barem jedan heteroatom sa preostalim atomima koji su atomi ugljenika. Alifatski mostovi se opciono supstituišu sa okso grupom.
[0042]"Hidrokarbil" je zasićena ili nezasićena alifatična grupa koja obuhvata naznačeni broj atoma ugljenika. "Hidrokarbil može da se koristi u vezi sa drugim grupama, kao što je karbamat, kao u "mono- ili di- hidrokarbilkarbamat." Mono- ili di-hidrokarbilkarbamat obuhvataju grupe prema formuli (alkili)NH(C=0)0- i (alkil 1 )N(alkil2)(C=0)0- kao i grupe u kojima se jedna ili obe alkil grupe zamenjuju ugljovodoničnom grupom koja obuhvata nezasićene veze ugljenik-ugljenik.
[0043]"Metalocen" je jedinjenje koje obuhvata dve 5- ili 6-člane aromatske karbociklične grupe vezane na centar metala, pri čemu je metal neutalan ili katjonski Primer metalocena obuhvata, ali se ne ograničava na, ferocen.
[0044]Pojam "mono- i/ ili di-alkilamino" označava sekundarne ili tercijarne alkil amino grupe, pri čemu su alkil grupe izabrene nezavisno alkil grupe, kako je ovde definisano, imaju označeni broj atoma ugljenika Mesto spoja alkilamino grupe je na azotu Primeri mono- i di-alkilamino grupa obuhvataju etilamino. dimetilamino. i metil-propil-amino.
[0045]"Mono- i/ili di-alkilkarbamat" obuhvata grupe mono-alkilkarbamata prema formuli (alkil-j)0(C=O)NH- ili grupe dialkilkarboksamida prema formuli (alkili )0(C=0)N(alkil2)- u kojoj je tačka spoja mono- ili dialkilkarboksamidnog supstituenta na molekulu koji supstituiše na azotu amino karbamata. Pojam "mono i/ ili di-alkilkarbamat" takođe obuhvata grupe prema formuli (alkili )NH(C=0)0-i (alkili)N(alkil2)(C=0}0"u kojoj je karbamat kovalentno vezan na grupu koju supstituiše pomoću svog atoma ne-keto kiseonika. Grupe alkih i alkil2 se nezavisno izabranim grupama alkila, koje nose definiciju alkila iznetu u ovom opisu i imaju naznačeni broj atoma ugljenika
[0046]"Mono- i/ili di-alkilkarboksamid" obuhvata grupe mono-alkilkarboksamid grupu prema formuli (alkiH)-NH-(OO) ili grupu dialkilkarboksamida prema formuli (alkil-j)(alkil2)-N-(C-0)- u kojoj je taćka spoja supstituent mono- ili dialkilkarboksamida na molekulu koji supstituiše je na ugljeniku grupe karbonila. Pojam "mono i/ ili di-alkilkarboksamid" takođe obuhvata grupe prema formuli (alkili )(C=0)NH-i (alkili )(C=0) (alkil2)N- u čijoj tački spoja je atom azota Grupe alkili i alkil2 su nezavisno izabrane alkil grupe koje imaju naznačeni broj atoma ugljenika. Isto tako "mono- i/ili di-alkil sulfonamid" je bilo koja od grupe mono-alkilsulfonamida prema formuli (alkili)-NH-{SC*2)-. grupa mono-alkilsulfonamida prema formuli (alkih )-(S02)-NH-, grupa dialkilsulfonamida prema formuli (alkili )(alkil2)-N-(S02h 1 grupa prema formuli (alkili)-(S02)-(alkil2)N-,
[0047]"Tioalkil" je grupa alkila kako j je definisano gore sa naznačenim brojem atoma ugljenika kovalentno vezanim na grupu koju supstituiše putem sumpornog mosta (-S-)
[0048]Pojam "substitutisan", kako se ovde koristi, znači da se samo jedan ili više vodonika na naznačenom atomu ili grupi zamenjuje sa izborom iz naznačene grupe, ukoliko normalna valentnost naznačenog atoma nije prekoračena. Kada je supstituent okso (t.j., =0) onda se zamene 2 vodonika na tom atomu. Kada okso grupa supstituiše aromatske delove. odgovarajući delimično nezasićeni prsten zamenjuje aromatski prsten. Na primer piridil grupa supstituisana putem okso je piridon. Kombinacije supstituenata i/ili promenljivih su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju kao rezultat stabilna jedinjenja ili korisne sintetičke intermedijare Stabilno jedinjenje ili stabilna struktura se predviđa da označi jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju iz reakcione mešavine, i naknadnu formulaciju u delotvorni terapijski agens Osim ako nije drugačije precizirano supstituent! se nazivaju prema konstrukciji jezgra. Na primer, treba razumeti da kada se aminoalkil navodi kao mogući supstituent tačka spoja ovog supstituenta na konstrukciji jezgra jeste u delu alkila
[0049]Pogodne grupe kojem mogu da budu predstavljene na "supstituisanoj" poziciji obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, npr., halogen; cijano; hidroksil; nitro, azido; alkanoil (kao što je C2-Cg alkanoil grupa); karboksamid; alkil grupe (uključujući cikloalkil grupe) koje imaju 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkenil i alkinil grupe uključujući grupe koje imaju jednu ili više veza i od 2 do oko 8, ili 2 do oko 6 atoma ugljenika; alkoksi grupe koje imaju jedan ili više veza kiseonika i od 1 do oko 8, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; ariloksi kao što je fenoksi; alkiltio grupe uključujući one koje imaju jednu ili više tioetarnih veza i od 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkilsulfinil grupe uključujući one koje imaju jednu ili više sulfinil veza i od 1 do oko 8 atoma ugljenika, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; alkilsulfonil grupe uključujući one koje imaju jednu ili više veza sulfonila i od 1 do oko 8 atoma ugljenika. ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; grupe aminoalkila uključujući grupe koje imaju jedan ili više atoma N (azota) i od 1 do oko 8, ili od 1 do oko 6 atoma ugljenika; aril koji ima 6 ili više ugljenika i jedan ili više prstenova, (npr. fenil, bifenil, naftil, ili slične, svaki prsten je ili supstituisani ili nesupstituisani aromatski); arilalkil koji ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena i od 6 do oko 18 prstena atoma ugljenika, sa benzilom kao primerom arilalkil grupe; arilalkoksi ima 1 do 3 odvojenih ili spojenih prstenova i od 6 do oko 18 prstena atoma ugljenika sa benziloksi kao primerom arilalkoksi grupe; ili heterocikličnom grupom koja ima 1 do 3 odvojena ili spojena prstena sa 3 do oko 8 članova po prstenu i jedan ili više N, 0 ili S atoma, npr. kumarinil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, furanil, pirolil, tienil. tiazolil. triazinil, oksazolil. izoksazolil, imidazolil, indolil, benzofuranil. benzotiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pipendinil. morfolinil, piperazinil, i pirrolidinil. Takve heterociklične grupe mogu da budu supstituisane, npr sa hidroksi, alikl, alkoksi, halogen i amino.
[0050]"Dozni oblik" znači jedinicu primene aktivnog agensa. Primeri doznih oblika obuhvataju tablete, kapsule, injekcije, suspenzije, tečnosti, emulzije, kreme, masti, supozitorije. oblike koji se mogu inhalirati, transdermalne oblike i slično.
[0051]"Farmaceutske supstancea" su supstance koje obuhvataju barem jedan aktivni agens, kao što je jedinjenje ili so prema Formuli I, i barem jednu drugu supstancu, kao što je nosač Farmaceutske supstance opciono sadrže jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa. Kada se precizira, farmaceutske supstance zadovoljavaju standarde SAD. FDA GMP (dobra proizvođačka praksa) za lekove za primenu na ljudima i za lekove koji se ne primenjuju na ljudima "Farmaceutske kombinacije" su kombinacije barem dva aktivna agensa koja mogu da se kombinuju u jednom obliku doze ili obezbeđeno zajedno u odvojenim oblicima doze sa uputstvima da aktivni agensi koje treba koristiti zajedno za lečenje poremećaja, kao što je hepatitis C.
[0052]"Farmaceutski prihvatljive soli" obuhvataju derivate opisanih jedinjenja u kojima se roditeljsko jedinjenje (najednostavniji član klase jedinjenja) modifiuje pravljenjem neorganskih i njihovih organskih adicionih soli. Soli prema ovim jedinjenjiam mogu da se sintetišu iz rodtiteljskog jedinjenja koje obuvhata osnovni ili kiseli deo standardnim hemijskim postupcima Generalno, takve soli mogu da se pripreme reagovanjem slobodnih kiselih formi ovih jedinjenja sa stoihiometnjskom količinom odgovarajuće baze (kao što je Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat, ili slično), ili reagovanjem slobodnih baznih formi ovih jedinjenja sa stoihiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline Takve reakcije se obično izvode u vodi ili u suvom organskom rastvaraču. ili u mešavini ova dva Generalno, tamo gde je to izvodljivo, preporučuju se nevodene podloge kao što je etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril Soli prema ovim jedinjenjima još obuhvataju soivate jedinjenja i soli jedinjenja.
[0053]Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, mineralne soli ili soli organske kiseline baznih ostataka kao što su amini. alkali ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju formirane standardne netoksične soli i soli četvorokomponentnog amonijaka roditeljskog jedinjenja na primer. od netoksičnih neorganskih ili organskih soli. Na primer, standardne netoksične kisele soli obuhvataju soli izvedene iz neorganskih soli kao što je hlorovodonićna, bromvodonična, sumporna, sulfatna. fosforna, azotna i slične; i soli pripremljene iz neorganskih kiselina kao što je sirćetna, propionska. ćilibarska. glikolna. stearinska. mlečna, jabučna, tartarna, limunska, askorbinska. pamoinska maleinska, hidroksimaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoična, salicilna. mezilna. etansulfonska (ezilna). benzensulfonska kiselina (bezilna), sulfanilna, 2-acetoksibenzoinska, fumarna, toluenesulfonska. metanesulfonska, etane disulfonska, oksalna, isetionska, HOOC-(CH2)rrCOOH pri čemu je n 0-4, i slično. Navodi dodatne odgovarajuće soli koje mogu da se nađu, npr, u priručniku za farmaceuteRemington' s Pharmaceuticai Sciences,17th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa., p 1418 (1985).
[0054]Pojam "nosač" se odnosi na farmaceutske supstance/ kombinacije prema ovom pronalasku se odnose na razblaživač, ekscipijent, ili pomoćno sredstvo sa kojima je dato aktivno jedinjenje
[0055]"Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava ekscipijent koji je koristan za pripremu farmaceutskog jedinjenja/ kombinacije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjna, i obuhvata ekscipijent koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i za farmaceutsku upotrebu za čoveka. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" kako se koristi u ovoj primeni obuhvata i jedan i više od jednog takvog ekscipijenta
[0056]"Pacijent" je ljudsko biće ili životinja koja nije ljudsko biće a kojoj je potrebno lečenje Medicinsko lečenje može da obuhvati lečenje postojećeg stanja, kao što je bolest ili poremećaj, profilaktičko ili preventivno lečenje, ili dijagnostičko lečenje. U nekim izvođenjima pacijent je čovek
[0057]"Obezbeđivanje" označava davanje, primenu, prodaju, distribuiranje, prenos (za profit ili ne), proizvodnju, izradu receptura, ili doziranje.
[0058]"Ukoliko jedinjenje prema Formuli I sa barem jednim dodatnim aktivnim agensom" znači jedinjenje prema Formuli I i dodatni aktivni sastojci su dati istovremeno u jednom doznom obliku, dati istovremeno u odvojenim doznim oblicima, ili dati u odvojenim doznim oblicima za primenu odvojenu nekim vremenskim periodom koji je unutar vremena u kom su i jedinjenje prema Formuli I i barem jedan dodatni aktivni sastojak u krvotoku pacijenta. Kod nekih izvođenja jedinjenje prema Formuli I i dodatni aktivan sastojak ne treba da budu prepisani pacijentu od strane istog radnika za zdravstvenu negu. Kod izvesnih izvođenja dodatni aktivni agens ili agensi ne zahtevaju recept Primena jedinjenja prema Formuli I ili barem jednog dodatnog aktivnog agensa može da se pojavi preko bilo koje odgovarajuće rute primene leka, na primer, oralne tablete, oralne kapsule, oralne tečnosti, inhalacijua, injekcija, supozitorije ili topikalni dodir.
[0059]"Lečenje," kako se ovde koristi obuhvata obezbeđivanje jedinjenja prema Formuli I, bilo kao jedini aktivni agens ili zajedno sa poslednjim dodatnm aktivnim agensom dovoljnim da (a) spreči pojavu bolesti ili simptoma bolesti kod pacijenta koji može da bude predisponiran za bolest ali nije još uvek dijagnostikovan tako da je ima (npr. uključivanje bolesti koje mogu da s epovežu sa ili da budu prouzrokovane primarnom bolešću (kao kod fibroze jetre kja može da nastane kao rezultat u kontekstu hronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV)); (b) inhibiranje bolesti, t.j. zaustavljanje razvoja bolesti; i (c) ublažavanje bolesti, t.j. prouzrokovanje regresije bolesti. "Primena terapije" i "lečenje" takođe znači obezbeđivanje terapijski delotvorne količine jedinjenja prema Formuli I, kao jedinog aktivnog agensa ili zajedno sa barem jednim dodatnim aktivnim agensom pacijentu koji ima ili je podložan infekciji hepatitisa
C.
[0060]"Terapijski delotvoma količina" farmaceutsko jedinjenje/ kombinacija prema ovom pronalasku znači delotvorno, kada se primeni pacijentu, kada se primeni pacijentu, da obezbedi terapijsko dejstvo kao što je amelioracija simptoma, npr količinu delotvornu za smanjenje simptoma infekcije hepatitisa C Na primer pacijent inficiran virusom hepatitisa C može da prikaže povišene nivoe izvesnih enzima, uključujući AST i ALT. Normalni nivoi AST su od 5 do 40 jedinice po litru seruma (tečni deo krvi) i normalnim nivoima ALT su od 7 do 56 jedinica po litru seruma Terapijski delotvorna količina je dakle količina dovoljna da se obezbedi značajno smanjenje na povišenim AST i ALT nivoe ili količinu dovoljnu da obezbedi povratak AST i ALT nivoe na normalnom opsegu. Terapijski delotvorna količina je takođe količina dovoljna da spreči značajno povećanje ili značajno smanjenje detektibilnog nivoa virusa ili virusnih antitela u krvi roditelja, serum, ili tkiva. Jedan postupak određivanja efikasnosti lečenja obuhvata merenje nivoa HCV RNA ustaljenim postupkom za određivanje virusnih nivoa RNK kao što je ogled Roche TaqMan. U izvesnim preporučenim izvođenjima terapija smanjuje nivoe HCV RNK ispod granice kvantifikacije (30 lU/mL, kako se men pomoću ogleda Roche TaqMan(R) assay) ili preporučljivije ispod
granice detekcije (10 ILJ/mL, Roche TaqMan)
[0061]Značajno povećanje ili smanjenje u detektibilnom nivou virusa ili virusnih antitela je bilo koja detektibilna promena koja je statistički značajna za standardan parametrijski test statističkog značaja kao što je Student's T-test, gde p < 0,05.
HEMIJSKI OPIS
[0062]Formula I i Formula II (prikazano dole) obuhvata sve njihove podformule. U nekim situacijama, jedinjenja prema Formuli I ili Formuli II mogu da sadrže jedan ili više asirmetrijskih elemenata kao što su stereogenski centri, stereogenske ose i slično, npr. asimetrični atomi ugljenika, tako da ova jedinjenja mogu da postoje u različitim stereoizomernim formama Ova jedinjenja mogu da budu, na primer, racemati ili optički aktivni oblici. Za jedinjenja sa dva ili više asimetričnih elemenata, ova jedinjenja mogu dodatno da budu mešavine ili diastereomeri. Za jedinjenja koja imaju asimetrične, treba razumeti da su obuhvaćeni svi optički izomeri i njihove mešavine Pored toga, jedinjenja sa dvostrukim vezama ugljenik-ugljenik mogu da se jave u Z- i E- formama, sa svim izomernim formama jedinjenja koje su obuhvaćene ovim pronalaskom. U ovim situacijama, jednostruki enantiomeri, t.j. optički aktivni oblici, mogu da se dobiju asimetričnom sintezom, sinteza iz optički čistih prekursora, ili razlaganjem racemata. Razlaganje racemata može takođe da se izvede, na primer, ustaljenim postupcima kao što je kristalizacija u prisustvu agensa rastvaranja, ili hromatografijom, konšćenjem. na primer hiralne HPLC kolone
[0063]Tamo gde jedinjenje postoji u različitim tautomernim oblicima, ovaj pronalazak se ne ograničava na jedan ili više specifičnih tautomera, već pre obuhvata sve tautomerne oblike
[0064]Ovaj je pronalazak obuhvaćen da obuhvati sve izotope atoma koji se javljaju u ovim jedinjenjima. Izotopi obuhvataju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer. i bez ikakvog ograničenja, izotopi vodonika obuhvataju tncijum i deuterijum i izotopi ugljenika obuhvataju 11C, 13c, i 14c.
[0065]Neka jedinjenja su ovde opisana da koriste opštu formulu koja obuhvata promenljive, npr A, T. J, i W. Osim ako nije drugačije navedeno, svaka promenljiva unutar takve formule se definiše nezavisno od drugih promenljivih. Dakle, ako se kaže da grupu treba zameniti, npr. sa 0-2 R*. onda grpa može da se zameni sa do dve R<*>grupe i R<*>na svakoj pojavi se bira nezavisno iz definicije R<*>Takođe, kombinacije supstituenata i/ili promenljive su dozvoljene samo ako takve kombinacije daju kao rezultat stabilna jedinjenja.
[0066]Pored jedinjenja i soli prema Formuli I opisanoj u odeljku KRATAK OPIS PRONALASKA, opis obuhvata jedinjenja i so prema Formuli I, ifarmaceutske supstance/ kombinacije takvih jedinjenja u kojima promenljive zadovoljavaju bilo koji od sledećih uslova.
(xv) Jedinjenje sadrži barem jedan J1-VV; i W je fenil. opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, C1-C2alkil. i C1-C2alkoksi (xvii) Jedinjenje sadrži barem jedan J1 i J1 je {xviii) Jedinjenje sadrži barem jedan J2 i J2 je benzimidazol grupa, opciono supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogen, C2-C2alkil, i C1-C2alkoksi grupe. (xix) R je nezavisno izabrano iz
od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, C-1-C4 alkil, i C1-C4alkoksi.
(xx) R je nezavisno izabrano iz
(xxi) T je nezavisno izabrano C2-C6 alkanoila supstituisanog sa mono- i di-C1-C6alkilkarbamatom, svaki od njihovih T je opciono supstituisan sa (C1-C4tioalkil} C0-C4alkilom.
(xxii) Takođe su obuhvaćena jedinjenja i soli prema formuli T-R-J2-A-J2-R-T
[0067] A, u formuli T-R-J<2->A-J<2->R-T, je grupa prema formuli
[0068]J2 je 8- do 10-člana heteroaril grupa koja sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N O, i S, pri čemu je J<2>opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkil, i C-\-C2haloalkoksi.
[0069] Svako R je nezavisno izabran 8- do 10-člani biciklični sistem prstena koji sadrže jedan ili dva atoma azota atoma sa preostalim atomima prstena koji su ugljenik. čiji je 8- do 10-člani biciklični prsten zasićen ili sadrži 1 nezasićenu vezu; i svaki R je opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz cijano, hidroksil, halogen, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkilen, i C1-C2 alkilsulfonila.
[0070]T<2>se nezavisno bira pri svakoj pojavi iz C2-C6alkanoil. C-i-Cgalkilestra, C-j-Cealkenilestra, C1-Cgalkilsulfonamida, C-|-Cgalkilsulfonila, C2-C6alkanoila supstituisanog mono- ili di-Cj-Cshidrokarbilkarbamatom, C2-C5alkanoil supstituisan ureom ili mono- ili di- C-j-Cgalkilureom. i C2-C6alkanoilom supstituisanim mono- ili di- Ci-C6alkilkarboksamidom, od kojih je svako T<2>opciono supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen, (C-|-C4alkoksi)Co-C4alkil, (mono- i di- Ci-C4alkilamino)Co-C4alkil, Ci -Cealkil, (Ci-C4tioalkil)Co-C4alkil, C3-C7Ctkloalkil, fenil, Ci-C2haloalkil. i Ci-C2haloalkoksi
[0071]Kod izvesnih izvođenja prema xxii, preporučuje se da je -J2-R- grupa prema formuli
ili preciznije
može biti supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkil, i C-1-C2 haloalkoksi
[0072]Kod nekih izvođenja xxii, takođe se preporučuje da je T<2>C2-C6alkanoil supstituisan mono- ili di-Ci-C6hidrokarbilkarbamatom, koji se opciono supstituiše sa 1 ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen,( CI- C4alkoksi)Cn,-C4 alkil, (mono- i di- C1-C4alkilamino) C0-C4alkil. C1-C6alkil, (C1-C4tioalkil) C0-C4alkil, C3-C7cikloalkil, fenil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi
[0073]Bilo koji od prethodnih uslova za jedinjenja prema Formuli I moguće je koristiti zajedno da se definiše podgenerička formula prema Formuli I toliko dugo koliko kao rezultat nastaje stabilno jedinjenje. Sve takve podgeneričke formule su obuhvaćene u ovom opisu.
[0074]Pored jedinjenja i soli prema Formuli I razmatranoj u odeljku KRATAK OPIS PRONALASKA, ovaj opis obuhvata jedinjenja i kombinacije prema Formuli 11Formuli II, pri čemu je Formula II:
[0075]U okviru Formule II sve promenljive R-| , R2", R3'. R4', Rg ■ R7', Rs'. R16i T' nose definicije iznete dole.
[0076]R1' i R2' su spojeni da formiraju 5- do 7- člani heterocikloalkilni prsten koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O, i S čiji se prsten opciono spoji na fenil ili 5- ili 6- člani heteroaril da se formira sistem bicikličnog prstena, čiji je svaki 5- do 7- člani heterocikloalkilni prsten ili sistem bicikličnog prstena opciono supstituisan
[0077]Za promenljive R3' - Rg ispunjen je jedan od sledećih uslova R3', R4, R5', i Rg' su nezavisno vodonik, Ci-C4alkil, ili (C3-C7cikloalkil)Cn-C4alkil; i R7' i Rg' su spojeni da formiraju opciono supstituisan 3- do 7- člani prsten cikloalkila
R3', R4', i R6' su nezavisno vodonik, C-|-C4alkil, ili (C3-C7Cikioalkil)Co-C4alkil; i Rs' je vodonik ili Ci-C4alkil; i R5' se spaja na R7' putem C6-C10zasićenog ili nezasićenog lanca ugljovodonika. R3', R4', i Rg' su nezavisno vodonik, C-|-C4alkil, ili (C3-C7Cikloalki!)Cn-C4alkil; i R7' j Rg' su spojeni da formiraju opciono supstituisani 3- do 7-člani cikloalkilni prsten; i R5' je spojen na 3- do 7- člani opciono supstituisan cikloalkilni prsten formiran pomoću R7i Rs pomoću Cg-Ciozasićenog, delimično nezasićenog ili nezasićenog lanca ugljovodonika.
T je grupa prema formuli:
Rg je hidroksil, amino, -COOH, -NR-|nRl1, -OR12. -SR12. -NR-|o(S=0)Ri 1, ili -NR10SO2R11 ■ RlO. Ri 1, * R12su nezavisni pri svakoj pojavi vodonika, ili C-i-Cealkil. C2-C6alkenil, (aril)Co-C2alkil, (C3-C7Cikloalkil)Co-C2alkil, (heterocikloalkil)Co-C2alkil, ili (5- do 10-ćlani heteroaril)Co-C2alkil, svaki od ovih je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz halogena, hidroksila, okso, C-i-C2alkil, C-|-C2alkoksi, trifluorometil, i trifluorometoksi:
T je
gde su X-}, X2, X3, X4, i X$ nezavisno N ih CH i ne više od dva Xi-X$ su N
R21predstavlja od 0 do 3 grupe nezavisno izabrane iz halogena. hidroksil, amino, cijano, -CONH2, - COOH, C-|-C4alkil, C2-C4alkanoil, C-|-C4alkoksi, Ci-C4alkiltio, mono- i di-C-|-C4alkilamino. C1-C2haloalkil, i Ci-C2haloalkoksi.
R22Je vodonik, halogne, hidroksil. amino. cijano. -CONH2. -COOH, C-|-C4alkil, C2-C4alkanoil, C-j-C4alkoksi,
C-]-C4alkiltio, mono- i di-C-i-C4alkilamino, C-|-C4alkilestar, Ci-C2haioalkil, I Ci-C4haloalkoksi; ili R22je (C3-C7cikloalkil)Co-C2alkil, (fenil)Co-C2alkil, (fenil)Co-C2alkoksi, (5- ili 6-člani heteroaril)Co-C2alkil, (5-ili 6-člani heteroarii)Co-C2alkoksi, naftil, indanil, (5- ili 6-člani heterocikloalkil)Co-C2alkil, ili 9- ili 10 člani biciklični heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa 0. 1, ili 2 supstituenata nezvisno izabranih
iz
(i) halogena, hidroksila, amino, cijano, nitro, -COOH. -CONH2, CH3(C=0)NH-, Ci-C4alkil, C-|-C4alkoksi, Ci-C4hidroksialkil, mono- i di-Ci-C4alkilamino, -NR8SO2R11, -C(0)ORn, - NRgCORu, -NR8C(0)ORii. trifluorometil, tnfluorometoksi. i (ii) fenil i 5- ili 6-člani heteroaril, od kojih je svaki supstituisan sa 0 ili 1 ili više od halogena, hidroksila, C-]-C4alkil, i Ci-C2alkoksi, pri čemu je Rs vodonik, Ci-04a kil, ili CsCgcikloalkil, i R-j-j kao što je gore definisano.
R16<p>redstavlja 0 do 4 supstituenata je nezavisno izabran iz halogena, C-|-C2alkil. i C-|-C2alkoksi.
[0078]Bilo koji od prethodnih uslova za jedinjenja prema Formuli l moguće je koristiti zajedno da se definiše podgenerička formula prema Formuli I toliko dugo koliko kao rezultat nastaje stabilno jedinjenje i sve takve podgeneričke formule su obuhvaćene u ovom opisu.
[0079]Ovaj opis takođe obuhvata farmaceutske supstance i kombinacije koje sadrže jedinjenje prema Formuli I jedinjenje prema Formuli II. Takođe su opisani postupci za lečenje koji obuhvataju primenu takvih jedinjenja/kombinacija pacijentu koji je inficiran hepatitisom C.
[0080]Na primer ovaj opis obuhvata jedinjenja i kombinacije u kojima jedinjenje prema Formuli II jeste
[0081]Ovaj opis takođe obuhvata farmaceutske supstance i kombinacije koje sadrže jedinjenje prema Formuli I jedinjenje prema Formuli II. Takođe su opisani postupci lečenja koji obuhvataju primenu takvih supstanci/kombinacija pacijentu inficiranom hepatitisom C[0082]Na primer ovaj opis obuhvata jedinjenja i kombinacije u kojima jedinjenje prema Formuli II jeste
[0083]Inhibitori NS3a proteaze prema Formuli II. korisni za opisana farmaceutske supstance i kombinacije su prethodno opisani. S.A.D. Pat. br. 7.906,619, izdat 15. marta 2011. opisuje 4-amino-4-oksobutanoil peptide. Patent '619 je posebno značajan za odeljak Primera koji počinje u koloni 50 i nastavlja se do kolone 85 koja opisuje jedinjenja korisna za jedinjenja/ kombinaciju sa Jedinjenjima prema Formuli I opisanim ovde.
[0084]Objava američke prijave patenta (US Pat. Appl. No. 2010-0216725), objavljene 26. avgusta 2010., opisuje 4-amino-4-oksobutanoil peptide Prijava '725 je posebno značajna za odeljak Primeri koji počinje na stranici 22 i nastavlja se sve do stranice 100 koja opisuje jedinjenja korisna za supstance/kombinaciju sa Jedinjenjima prema Formuli I opisanoj ovde[0085]Objava američke prijave patenta (US Pat. Appl. No. 2010-0152103), objavljene 17. avgusta 2010., opisuje 4-amino-4-oksobutanoil peptid-ciklične analoge. Prijava '103 je posebno značajna za odeljak Primera koji počinje na stranici 19 i nastavlja se do stranice 60 koja opisuje jedinjenja korisna za jedinjenja/ kombinaciju sa Jedinjenjima prema Formuli I opisanim ovde.
FARMACEUTSKI PREPARATI
[0086]Ovde opisana jedinjenja mogu da se primene kao čista hemikalija, ali se preporučljivo primenjuje kao farmaceutska supstanca. Prema tome, opis obezbeđuje farmaceutske supstance koja obuhvataju jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema Formuli I, zajedno sa barem jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Najvažniji farmaceutska supstanca/kombinacija može da sadrži jedinjenje ili so prema Formuli I kao jedini aktivan sastojak, ali preporučljivo sadrži barem jedan dodatni aktivni agens. Kod nekih izvođenja, preporučuje se da je dodatni aktivni agens inhibitor NS3a proteaze, kao što je jedinjenje soli prema Formuli II. Kod nekih izvođenja farmaceutska supstanca je u doznom obliku koji sadrži od oko 0,1 mg do oko 2000 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 600 mg jedinjenja prema Formuli I i opciono od oko 0,1 mg do oko 2000 mg, od oko 10 mg do oko 1000 mg, od oko 100 mg do oko 800 mg, ili od oko 200 mg do oko 600 mg dodatnog aktivnog agensa u jediničnom doznom obliku Farmaceutska supstanca možetakođe da obuhvati molarni odnos jedinjenja prema Formuli I i dodatni aktivni agens Na primer farmaceutsko jedinjenje može da obuhvati molarni odnos od oko 0,5:1, oko 1:1, oko 2 1, oko 3:1 ili od oko 1.5:1 do oko 4:1 mhibitora NS3a proteaze prema Formuli II do NS5a inhibitora prema Formuli I,
[0087]Ovde opisana jedinjenja mogu da se primene oralno, topikalno, parenteralno, inhalacijom ili u spreju, sublingvalno, transdermalno, putem bukalne primene, rektalno, kao oftalmički rastvor, ili drugim sredstvima, u formulacijama jedinične doze koje sadrže standardne farmaceutski prihvatljive nosače. Farmaceutsko jedinjenje može da se formuliše kao bilo koji farmaceutski koristan oblik, npr kao aerosokrem, gel, pilula, kapsula, tableta, sirup, transdermalm zavoj, ili oftalmički rastvor Neki dozni oblici, kao što su tablete i kapsule, su podpodeljeni na pogodno dimenzionirane jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivnih komponenata, npr, deiotvornu količinu da se dostigne željeni cilj
[0088]Nosači obuvhataju ekscipijente i rastvaraće i moraju da budu dovoljno visoke čistoće i dovoljno niske toksičnosti da bi bili pogodni za primenu pacijentu kom je potrebno lečenje Nodač može biti intertan ili može da poseduje sopstvene farmaceutske prednosti Količina nosača koja se koristi u vezi sa jedinjenjem je dovoljna da da praktičnu količinu materijala za primenu po jediničnoj dozi jedinjenja.
[0089]Klase nosača obuhvataju, ali se ne ograničavaju na vezivna sredstva, puferska sredstva, agense za bojenje, rastvaraće, dezintegrišuća sredstva, emulztfikatore, flavorante, glidante, lubrikante, konzervanse, stabilizatore, surfaktante, agensi za tabletiranje, i sredstva za ovlažavanje. Neki nosači mogu da se navedu za više od jedne klase, na primer biljno ulje može da se koristi kao lubrikant u nekim formulacijama i rastvarač za druge. Primer farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju šećere, škrobove, celuloze, tragant u prahu, malt, želatin; talk, i biljna ulja. Opciono aktivni agens može da obuhvati u farmaceutskoj supstanci, koja se ne meša u većoj meri sa aktivnošću jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0090]Farmaceutske supstance/kombinacije mogu da se formulišu za oralnu primenu. Ova jedinjenja sadrže između 0,1 i 99 % težine (wt.%) jedinjenja prema Formuli I i obično barem oko 5 wt.% jedinjenje prema Formuli. Neka izvođenja obuhvataju od oko 25 wt% do oko 50 wt % ili od oko 5 wt.% do oko 75 wt.% jedinjenja prema Formuli.
POSTUPCILEČENJA
[0091]Farmaceutske supstance/ kombinacije opisane ovde su korisne za lečenje infekcije hepatitisa C kod pacijenata.
[0092]Opisani su postupci lečenja virusnih infekcija, uključujući infekcija hepatitisa C. obezbeđivanje delotvorne količine jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so ili Formuli I pacijentu inficiranom virusom hepatitisa C A jedinjenje ili so prema Formuli I može da se da kao jedini aktivni sastojak ili može da se da zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Jedinjenje ili so prema Formuli I može da se primeni zajedno sa jedinjenjem ili solu prema Formuli II ili drugim inhibitorom NS3a proteaze. Farmaceutska supstanca može da sadrži jedinjenje prema Formuli I zajedno sa inhibitorom za NS5b, i opciono dodatnim aktivnim agensom.
[0093]Delotvorna količina farmaceutskog supstance/ kombinacija prema ovom pronalasku može da bude količina dovoljna da (a) suzbije napredovanje hepatitisa C; (b) uzrok regresije infekcije hepatitisa C; ili (c) prouzrokuje leka protiv infekcije hepatitisa C tako da HCV virus ili HCV antitela više ne mogu da se detektuju u krvi ili plazmi prethodno inficiranog pacijenta. Količina farmaceutske supstance/jedinjenja delotvorna da suzbije napredovanje ili uzrok regresije hepatitisa C obuhvata količinu delotvornu da zaustavi pogoršavanje simptoma hepatitisa C ili da smanji simptome koje oseća pacijent inficiran virusom hepatitisa C. Alternativno zaustavljane napredovanja ili regresija hepatitisa C može da bude indikovana bilo kojim od nekoliko markera za ovu bolest Na primer, nedostatak povećanja ili smanjenje virusnog opterećenja hepatitisa C ili nedostatak povećanja ili smanjenja broja cirkulišućih HCV antitela u pacijentovoj krvi su markeri zaustavljanja napredovanja ili regresije infekcije hepatitisa C. Drugi marken bolesti izazvane hepatitisom C obuhvataju nivoe aminotransferaze, posebno nivoe AST i ALT enzima jetre Normalni nivoi AST su od 5 do 40 jedinice po litru seruma (tečni deo krvi) i normalnim nivoima ALT su od 7 do 56 jedinica po litru seruma Ovi nivoi će najčešće biti povišeni kod pacijenata inficiranih virusom hepatitsa C. Regresija bolesti se obično označava povratkom nivoa AST i ALT na normalan opseg.
[0094] Simptomi hepatitisa C koji mogu da budu pod dejstvom delotvorne količine farmaceutske supstance/kombinacije prema ovom pronalasku obuhvataju smanjenu funkciju jetre, umor, simptome slične gripu: groznica, hladni talasi, bolovi u mišićima, bol u zglobovima, i glavobolje, mučnina, odbojnost prema nekim namirnicama, neobjašnjivo smanjenje telesne težine, psihološki poremećaji uključujući depresiju, osetljivostu abdomenu, i žuticu.
[0095]"Funkcija jetre" se odnosi na normalnu funkciju jetre, uključuući, ali ne ograničavajući se na, sintetičku funkciju uključujući sintezu proteina kao što su proteini seruma (npr. belančevine, činioci zgrušavanja, alkalna fosfataza, aminotrasferaze (npr. alanin transaminaza, aspartat transaminaza), 5'-nukleozidaza, y glutaminiltranspeptidaza, itd.), sinteza biiirubina, sinteza hoiesterola, i sinteza žučnih kiselina; metabolička funkcija jetre, uključujući metabolizam ugljovodonika, metabolizam amino kiseline i amonijaka, metabolizam hormona, i metabolizam lipida: detoksifikacija egzogenih tekova; i hemodinamičku funkciju, uključujući crevnu i portalnu hemodinamiku.
[0096]Delotvorna količina farmaceutske supstance/ kombinacije opisane ovde će takođe dati dovoljnu koncentraciju aktivnih agenasa u koncentraciji kada se primeni pacijentu. Dovoljna koncentracija aktivnog agensa je koncentracija agensa u telu pacijenta neophodna da spreli ili da se bori protiv infekcije. Takva količina može da se pouzdano utvrdi eksperimentalnim putem, na primer ogledima koncentracije krvi agensa, ili teoretski, izračunavanjem biodostupnosti Količina aktivnog agensa dovoljna da suzbije virusnu infekciju in vitro može da bude određena konvencionalnim ogledom za nedelotvornost virusa kao što je ogled na bazi replikona, koji je opisan u ovoj literaturi
[0097]Farmaceuske supstance/ kombinacije u kojima jedinjenje ili so prema Formuli I jeste dato zajedno sa jednim ili više dodatnih aktivnih agenasa koji su ovde obuhvaćni. U preporučenom izvođenju, jedinjenje prema Formuli I je dato zajedno sa inhibitorom NS3a proteaze, bilo kao jedna farmaceutska supstanca ili u odvojenim doznim oblicima sa instrukcijama pacijentu za upotrebu jedinjenja prema Formuli I i dodatnm aktivnim agensom zajedno. Jedinjenja prema Formuli II i jedinjenja opisana u američkom patentu US Pat. No. 7,906,619, prijavama patenta US Pat. Appl. No. 2010-0216725, i US Pat. Appl. No. 2010-0152103, koji su većinom u okviru Formule II, pogodni inhibitori NS3a proteaze za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima i solima prema Formuli I U izvesnim izvođenjima aktivni sastojak (ili sastojci) je inhibitor HCV proteaze ili inhibitor HCV polimeraze Na primer inhibitor proteaze može da bude telaprevir (VX-950) i inhibitor polimeraze može da bude valopicitabin. ili NM 107. aktivni agens u koji se valopicitabin pretvara in vivo. U izvesnim izvođenjima barem jedan dodatni aktivni agens je ribavirin, interferon, ili konjugat Peg-interferona alfa. Kod izvesnih izvođenja barem jedan dodatni aktivni agens je inhibitor ACH-1625 ili ACH-2684
[0098]Prema opisanim postupcima, jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so prema Formuli I i barem jedan dodatni aktivni agens mogu da budu: (1) zajedno formulisani i pnmenjeni ili isporučeni istovremeno u kombinovanoj formulaciji; (2) isporučeni naizmenično ili paralelno kao odvojene formulacije; ili (3) putem drugog režima kombinovane terapije poznatog u ovoj oblasti. Kada se isporuči u alternativnoj terapiji, opisani postupci mogu da obuhvate primenu ili isporučivanje jedinjenja ili soli prema Formuli I i dodatnog aktivnog agensa jedan za drugim, npr., u odvojenom rastvoru, emulziji, suspenziji, tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špncevima Generalno, tokom terapije alternacije delotvorna doza svakog aktivnog sastojka se primenjuje jedna za drugom, t.j serijski, pri čemu kod istovremene terapije, delotvorne doze dva ili više aktivnih sastojaka se primenjuju zajedno. Različite sekvenece neprekinute kombinovane terapije mogu takođe da se koriste
[0099]Farmaceutske kombinacije uključujući jedinjenja ili farmaceutski prihvatljvie soli prema Formuli I ovde opisanoj zajedno sabilo kojim od njih ili kombinacijom sledećih jedinjenja i supstanci kao dodatnog aktivnog sastojka su dati u opisu:
Anti- fibrotici. IP-501 (InterMune)
Inhibitori kaspaze: IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals) i GS-9450 (Gilead) Inhibitori ciklofilina: na primer, NIM811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), i DEBIO-025 (Debiopharm): Inhibitori citohrom P450 monooksigenaze: ritonavir, ketokonazol, troleandomicin, 4-metil pirazol, ciklosporin, klometiazol, cimetidin, itrakonazol, flukonazol. mikonazol, fluvoksamin, fluoksetin, nefazodon, sertralin, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, sakvinavir, lopinavir, delavirdin. eritromicin, VX-944, i VX-497 (Merimebodib). Preporučeni inhibitori za CYP obuhvataju ritonavir, ketokonazol, troleandomicin. 4-metil pirazol, ciklosporin, i klometiazol;
Glukokortikoidi: hidrokortizon, kortizon. prednizon. prednizolon, metilprednizolon, tnamkinolon, parametazon, betametazon, i deksametazon.
Inhibitori HCV proteaze; na primer ACH-1625 i ACH-2684. Američki patent br US 7,906,619 je ovde značajan zbog opisa koji se odnosi na anti-HCV jedinjenja. Američke prijave patenta US patentapplication nos. 12/635,270 na stranicama 52-167 i 12/635,049 na stranicama 43-92 su ovde značajne zbog svojih opisa koji se odnose na anti-HCV jedinjenja, ACH 1625 i ACH 2684 (Achillion), ABT-450 (Abbott), ACL-181 i AVL-192 (Avila). BI-335 (Boehrmger Ingelheim), BMS-032 (Bnstol Meyers Squibb), boceprevir (Merck), TMC-435, MK-7152 (Merck), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), R7227 (Intermun), VX-500 (Vertex). VX-950 (telaprevir, Vertex), VX-985 (Vertex), TMC-435 (Tibotec), GVV-433908 (prolek kompanije Amprenavir, Glaxo/ Vertex). indinavir (CRIXIVAN. Merck), ITMN-191 (Intermune/ Array Biopharma), BILN 2061 (Boehringer-lngelheim), TMC435350 (Tibotec/Medivir), BI 201335 (Boehringer Ingelheim), PHX-1766 (Phenomix). MK-7009 (Merck), narlaprevir (SCH900518, Schering)
Hematopoietini; hematopoietin-1 i hematopoietin-2. Druči članovi nadfamilije hematopoietina kao što su različiti faktori stimulisanja kolonije (npr (npr. G-CSF, GM-CSF, M-CSF). Epo, i SCF (faktor matične ćelije)
Homeopatske terapije: Čičkovo mleko, silimarin, ginseng, glicirizin, koren sladića. loza magnolije (schisandra). vitamin C, vitamin E, beta karoten, i selen
Imunomodulatorna jedinjenja: talidomide, IL-2, hematopoietini IMPDH inhibitori na primer Merimepodib (Vertex Pharmaceuticals Inc.), interferon, uključujući prirodni interferon (kao što je OMNIFERON, Viragen i SUMIF-ERON, Sumitomo, spoj prirodnih interferons), prirodni interferon alfa (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Ine), interferon alfa u obliku limfoblastoidne ćelije (VVELLFERON, Glaxo VVellcome), oralni alfa interferon, Peg- interferon, Peg-interferon alfa 2a (PEGASYS, Roche), rekombinantni interferon alfa 2a (ROFERON, Roche). inhalirani interferon alfa 2b (AERX, Aradigm), Peg-interferon alfa 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), rekombinantni interferon alfa 2b (INTRON A, Schering), pegilisani interferon alfa 2b (PEGINTRON, Schering, VIRAFERONPEG. Schering) .interferon beta-1a (REBIF. Ares-Serono, Inc. and Pfizer), konsenzus interferon alfa (INFERGEN. Intermune). interferon gama-1b (ACTIMMUNE, Intermune, Ine), nepegilisani interferon alfa, alfa interferon, i njegovi analozi, i sintetički timozin alfa 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.), i lamdba interferon (BMS)
Imunosupresanti: sirolimus (RAPAMUNE, Wyeth)
Interleukini: (IL-1, IL-3, IL-4. IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-beta, TNF-alfa) i drugi činioci niske molekularne težine (npr. AcSDKP, pEEDCK, hormoni grudne žllezde, i minicitokini)
Pojačavači interferona: EMZ702 (Transition Therapeutics) IRES inhibitori: VGX-410C (VGX Pharma)
Monoklonalna i<p>oliklonalna antitela: XTL-6865 (HEPX-C, XTL), HuMax-HepC (Genmab), Hepatitis C Immune Globin (human) (CIVACIR, Nabi Biopharmceuticals). XTL-002 (XTL), Rituximab
(RITUXAN, Genentech/ IDEC)
Analozi nukleozida: IDX-184 (ldenix), PSI-7977 and PSI-938 (Pharmasset), INX-189 (lnhibitex), R7128 (Roche), R7348 (Roche), GS-6620 (Gilead). TMC-649 (Tibotec), Lamivudine (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), zalcitabine (HIVID, Roche US Pharmaceuticals), nbavirin (uključujući COPEGUS (Roche). REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, i VIRAZOLE (ICN Pharmaceuticals), isatoribine (Anadvs Pharmaceuticals), ANA971(Anadys Pharmaceuticals), ANA245 (Anadys Pharmaceuticals), i viramidin (ICN), amidin prolek ribavirina. Takođe je moguće koristiti kombinacije analoga nukleozida.
Inhibitori ne- nukleozida: PSI-6130 (Roche/ Pharmasset), ABT-333 i ABT-072 (Abbott), delavindin (RESCRIPTOR, Pfizer), PF-868554 (Pfizer), GSK-852 (GlaxoSmithKline), IDX-325 (ldenix). ANA-598 (Anadys), VX-222 i VX-759 (Vertex), MK-3281 (Merck), BI-127 (Boehnnger Ingelheim), BMS-325 (Bristol Meyers), i HCV-796 (Vi- ropharm)
Inhibitori NS4a: na primer, ACH-1095. Američka prijava patenta US patent application no. US2007/0004711 je ovde značajna zbog objašnjenja u vezi sa inhibitonma HCV i američka prijava patenta US patent application no. 12/125,554 na stranama 45-90 ovde je značajna zbog objašnjenja u vezi sa inhibitorima HCV.
Inhibitori NS4b: klemizol (Arrow Therapeutics)
Inhibitori NS5a: A-382 (Arrow Therapeutics), BMS-790052 (BMS)
Inhibitori NS5b: INX-181, IDX-375, MK-3281, PSI-7977. PSI-7851, PSI-938, RG-9190, VX-222 (Vertex), i BMS-791325 (Bristol Meyers Squibb).
Inhibitor P7 proteina: amantadin (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Ine )
Inhibitori polimeraze: Filibuvir (PF-00868554, Pfizer), NM283 (valopicitabme) (ldenix), JTK 003 (AKROS Pharma), HCV-796 (ViroPharma/ Wyeth), IDX184 (ldenix),VCH-916 (Vertx), R7128 (PSI6130, Roche), R1626 (Roche), MK- 3281 (Merck), PSI-7851 (Pharmasset), ANA598 (Anadys), BI207127 (Boehringer-lngelheim), GS 9190 (Gilead) RNK interferenca: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics) i ISI 14803 (Isis Pharmaceutical/ Elan)
Terapijske vakcine: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), Gl 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/ Inovio), ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medical)
TNF agonisti: adalimumab (HUMIRA, Abbott), entanercept (ENBREL, Amgen i Wyeth), infliximab
(REMICADE, Centocor. Inc.)
Inhibitori tubulina: Kolhicin
Modulatori receptora sfingozin- 1- fosfata: FTY720 (Novartis)
TLR a<g>onisti: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), TLR7 agonist (Anadys Pharmaceuticals), CPG10101(Coley), i TLR9 agonisti koji obuhvataju CPG 7909 (Coley)
Vakcine: HCV/MF59 (Chiron), IC41 (Intercell). E-1 (Innogenetics)
[0100] Pacijenti koji primaju lekove protiv hepatitisa C obično dobijaju interferon zajedno sa drugim aktivnim agensom. Zato farmaceutske kombinacije u kojima se daje jedinjenje prema ovompronalasku zajedno sa interferonom, kao što je pegilisani interferon alfa 2a, kao dodatni aktivni agensi s obuvhaćene kao izvođenja. Slično tome, ovde su obezbeđene farmaceutske kombinacije u kojima je nbavirin dodatni aktivni agens.
[0101] Postupci za suzbijanje replikacije virusa hepatitisa C (HCV)in vivoobuhvataju obezbeđivanje jedinjenja ili farmaceustki prihvatljive soli prema Formuli I pacijentu koji je inficiran HCV, opisane su koncentracija jedinjenja ili soli prema Formuli I dovoljne za suzbije replikacije HCV repliconain vttro.U ovom primeru, koncentracija obuhvatain vivokoncentraciju, kao što je koncentracija krvi ili plazme. Koncentracija jedinjenja dovoljna da suzbije replikaciju HCV replikona in vitro može da se odredi iz ogleda replikacije replikona kao što ogled dat u Primeru 9. ovde
[0102]Opisani postupci lečenja obuhvataju obezbeđivanje količina doze jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli prema Formula I pacijentu Nivoi doze svakog aktivnog sastojka od oko 0.1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne težine na dan su korisni za lečenje gore indikovanih stanja (oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno). Količina aktivnog sastojka koja može da se kombinuje sa materijalom nosača da se proizvede jedan oblik doze će se razlikovati zavisno od pacijenta koji se leči i određenog načina primene leka. Kod izvesnih izvođenja oko 0,1 mg do oko 2000 mg. od oko 10 mg tdo oko 1500 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 200 mg do oko 800 mg. ili od oko 300 do oko 600 mg jedinjenja prema Formuli I i opciono od oko 0 1 mg do oko 2000 mg, od oko10 mg do oko 1500 mg, od oko 100mg do oko 1000 mg, od oko 200 mg do oko 800 mg, ili od oko 300 do oko 600 mg jedinjenja dodatnog aktivnog sastojka, na primer NS3a inhibitora proteaze kao što je jedinjenje prema Formuli II su dati dnevno pacijentu. Preporučuje se da svaki oblik jedinične doze ukupno sadrži manje od 1200 mg aktivnog sastojka. Frekvencija doze može takođe da se razlikuje zavisno od korišćenog jedinjenja i specifične bolesti koja je lečena. Međutim, za lečenje većine infektivnih poremeća, režim doziranja od 4 puta dnevno ili manje se preporučuje i režimi doze od 1 ili 2 puta dnevno se posebo preporučuju.
[0103]Jasno je da će, međutim, specifični nivo doziranja za bilo kog posebnog pacijenta zavisiti od raznoraznih činilaca uključujući aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, način ishrane, vreme primene leka, rutu primene leka, i brzinu izlučivanja, kombinaciju leka i ozbiljnost određene bolesti kod pacijenta koji prolazi terapiju
S PAKOVA NE FORMULACIJE
[0104]Opisani su postupci obuhvataju obezbeđivanje jedinjenja ili soli prema Formuli I u posudi zajedno sa uputstvima za korišćenje jedinjenja za lečenje pacijenta koji boluje od infekcije hepatitisa C
[0105]Ovde su takođe uključene farmaceutske supstance/ kombinacije. Takve spakovane kombinacije obuhvataju jedinjenje prema Formuli I u posudi zajedno sa uputstvima za korišćenje kombinacije za lečenje ili sprečavanje virusne infekcije kod pacijenta, kao što je infekcija hepatitisa C
[0106]Spakovana farmaceutska supstanca/ kombinacija može da obuhvati jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa. Kod nekih izvođenja, preporučuje se da je dodatni aktivni agens inhibitor NS3a proteaze, kao što je jedinjenje soli prema Formuli II
[0107]Spakovana farmaceutska kombinacija može da obuhvati jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema Formuli I i dodatni aktivni sastojak date istovremeno u jednom doznom obliku, date istovremeno u odvojenim doznim oblicima, ili date u odvojenim doznim oblicima za primenu odvojenu nekim vremenskim periodom koji je unutar vremena u kom su i jedinjenje prema Formuli I i barem jedan dodatni aktivni sastojak u krvotoku pacijenta
[0108]Spakovana farmaceutska kombinacija može da obuhvati jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so prema Formuli I ukoliko je obezbeđena u istoj ili odovjenoj posudi i dodatni aktivni sastoja za upotrebu kombinacije za lečenje pacijenta sa HCV infekcijom
PRIMERI
SKRAĆENICE
[0109]U nastavku su date sledeće skraćenice koje se koriste u reakcionim šemama i pnmerima sinteze. Ovaj spisak nije predviđen da bude sveobuhvatan spisak skraćenica korišćemh u ovoj prijavi kao dodatne standardne skraćenice, koje lako razumeju stručnjaci u ovoj oblasti organske sinteze, može takođe da se koristi za šeme sinteze i primere.
Ac acetil
ACN acetonitril
aq.vodeni
BOC f-butoxikarbonil DCM diclorometan
DIEA A/,/V-diizopropiletilamin DIPEA A/,/V-diizopropiletilamin DME 1,2-dimetoksietan
DMF A/,A/-dimetilformamid
dppf 1,1 '-bis{difenilfosfino)ferocen
EDCI A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilkarbodiimid hidrohlorid Et etil
Et20 dietil etar
FCC svetleća hromatografija na stubu
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A/. W,/V'.A/'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
MTBE metil ferf-butiletar
PTLC pripremna tankoslojna hromatografija
rt sobna temperatura
TEA tnetilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TPP trifenilfosfin
OPŠTE NAPOMENE
[0110]Sve nevodene reakcije su izvedene pod atmosferom suvog gasa argona korišćenjem u peći sušenih staklenih posuda i anhidrovamh rastvarača. Napredak reakcija i čistoća ciljnih jedinjenja su određeni korišćenjem jedne od sledeće dve HPLC metode; (1) VVaters AQUITY UPLC BEH C18 1,7 um 2,1 x 50 mm stub sa izokratskom eluacijom od 0,24 min na 90:10 vod a: acetonitril sa 0,05% mravlja kiselina posle čega je usledilo 4,26-min linearna gradijentna eluacija od 90:10 do 10:90 pri brzini protoka od 1,0 mL/min sa UV (PDA), ELS, i MS (SQ u APCI režimu) detekcija (postupak 1); i (2) VVaters AQUITY UPLC BEH C18 1,7 pm 2,1 x 50 mm kolona sa izokratskom elucionom analizom od 0,31 min na 95:5 acetonitrila vode koji sadrži 0,05% mravlje kiseline posle čega sledi 17,47-min linearna gradijentna eluciona analiza od 95:5 do 5:95 pri brzini protoka od 0,4 mL/min sa UV (PDA). ELS, i MS (SQ u APCI režimu) detekcija (postupak 2).
[0111]Ciljna jedinjenja su prečišćena sa pripremnom reverzno faznom HPLC korišćenjem YMC Pack Pro C18 5 pm 150 x 20 mm kolona sa izokratskom elucionom analizom 0.35 min na 95:5 voda:acetonitril koji sadrži 0,1% trifluorosirćetne kiseline posle čega je usiedila 23,3-min linearna gradijenanta eluciona analzia od 95:5 do 5:95 pri brzini protoka od 18.9 mL/min sa UV i na masi zasnovanom prikupljanju frakcije.
SKICA OPŠTE SINTEZE
PRIMER 1: SINTEZA JEDINJENJA 10
[0112]Jedinjenje 10 je pripremljeno preko brominacije [2.2]paraciklofana kako je prethodno prikazano u sažetom obliku (Reich, H. J.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91. 3527-3533; Reich, H J ; Cram D J. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3534-3543) Jedinjenja 1, 2, 6. 8, i 10 moguće je dobiti iz komervijalnih izvora. Jedinjenja 3-7 i 9 su pripremljena korišćenjem opštih sintetičkih postupaka poznatih u ovoj oblasti.
PRIMER 2: SINTEZA JEDINJENJA11
[0113]Mešavina iz koje je ugklonjen kiseonik (deoksigenisana) (argon) 9 (284,2 mg),10(52,3 mg), K3PO4(248,1 mg), i PdC^dppf CH2CI2 (7.4 mg) u dioksanu/vodi (5.5 mL/0,55 ml_) je zračena u mikrotalasnoj rerni tokom 2 sata na 80 X. Dobijena mešavina je isparavana pod smanjenim pritiskm i preostala čvrsta supstanca je ekstrahovana sa DCM. Ovaj sirovi materijal je prečišćen PTLC (20 cm x 20 cm x 2000 pm staklenih ploča, eluirana sa 45 50:5 v/v/v DCM EtOAc MeOH,Rf 0.28)da se dobije 75.3 mg jedinjenja 11. Čistoća jedinjenja11je određena preko analitičke reverzne faze HPLC korišćenjem 3,5-min gradijentne eluacije povećane koncentracija ACN u vodi (10-90%) koji sadrže 0,05% mravlje kiseline sa brzinom protoka od 1,0 mL/min na VVaters AQUlTY UPLC BEH C18 1.7 pm 2,1 x 50 mm koloni sa UV (PDA), ELS, i MS (SQ u APCI režimu) detekcija. HPLC:tR1.57 min (98% čistoće). MSm/zizračunato za C56H64N8O6([M]+), 945; nađeno, 946 {[M + 1]+)
PRIMER 3: SINTEZA DIMETILA ((2S,2'S)-((2S.2,S,3AS,3A,S,7AS,7A'S)-2.2'-(5.5 -
(TRICIKLO[8.2.2.24,7] HEKSADEKA-4,6,10,12.13,15-HEKSAEN-5.11-DIIL)BIS(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-5,2-DIIL))BIS(OKTAHIDRO- 1H-INDOL-2,1-DtlL))BIS(3-METIL-1-OKSOBUTAN-2,1-DIYL))DIKARBAMAT (20)
Korak 1
[0115]Mešanom rastvoru (2R3aS,7aS)-oktahidro-1H-indol-2-karboksilne kiseline (250 g, 1,0 ekviv) (12) u THF (3 L) i vodi (1.5 L) na 0<C>C, je ukapavanjem dodat ohlađen vodeni rastvor 2,5 M NaOH (1L), Reakciona mešavina je mešana tokom 15 min na istoj temperaturi Onda je di-ferf-butil dikarbonat (1,3 ekviv) dodat ukapavanjem, održava temperaturu na 0 °C. Dobijena reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Reakciona mešavina je oprana sa MTBE (3 puta) Vodena faza je pretvorena u kiselinu sa 1 M aq limunske kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom (3 puta). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani do suvoće da bi dali (2R,3aS,7aS)-1-(terfbutoksikarbonil)-oktahidro-l H-indol-2-karboksilna kiselina (368 g) (13).
Korak 2
[0116]
[0117]Mešanom rastvoru 4-bromo-1,2-diaminobenzena (23.1 g, 1,2 ekviv), (2R,3aS,7aS)-1-(te/"f-butoksikarbonil)oktahidro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (26.9 g, 1,0 ekviv) 13, i EDCI (23,6 g, 1.2 ekviv) u ACN (600 mL) na 0 'C je dodata DIEA (21,5 mL, 1,3 ekviv) ukapavanjem. Reakciona mešavina je mešana tokom dodatnih 1 sat posle završetka dodavanja. Voda (1.2 L) je dodata i reakciona mešavina je mešana tokom noći. Prah čvrste supstance (14) je prikupljen.opran vodom, i osušen za upotrebu u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (39,1 g) Korak 3
[0118]
[0119]Izomerna mešavina (14) (2S,3aS,7aS)-ferf-butil 2-((2-amino-4-bromofenil)karbamoil)oktahidro-1W-in- dol-1-karboksilata i (2S,3aS,7aS)-ferf-butil 2-((2-amino-5-bromofenil)karbamoil)oktahidro-1W-indol-1-karboksilata (160 g, 0,36 mol) je rastvorena u sirćetnoj kiselini (480 mL) i reakciona mešavina je mešana na 65 °C sve dok početni materijali nisu potrošeni (kako je procenjeno na osnovu LC-MS analize). Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i rastvarao je bio uklonjen pod vakuumom. Preostali ostatak je rastvoren u etil acetatu (500 mL) i vodeni amonijak (100 mL) je pažljivo dodat. Dodato je još vode (100 mL) i organski sloj je odvojen i prikupljen Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 300 mL). Kombinovana organska faza je isprana vodom (200 mL), slanim rastvorom (200 mL). osušena iznad MgSCvt- Rastvor je koncentrovan i preostali ostatak je prečišćen hormatografijom u koloni na silika gelu (heksani/etil avetat) da se dobije (2S,3aS,7aS)-ferf-butil 2-(6-bromo-1H-benzo[Gf] imidazol-2-il)oktahidro-1H-indol-1-karboksilat (15) (140 g)
Korak 4
[0120]
[0121]Pod atmosferom argona, mešavina (2S.3aS,7aSHert-butil 2-(6-bromo-1 H-benzo[đ]imidazol-2-il)oktahidro-1H-indol-1-karboksilata (15) (30 g, 1,0 ekviv), bis(pmakolato)diborana (27,2 g, 1,5 ekviv), kalijum acetata (21 g, 3,0 ekviv), i Pd(dppf)Cl2(5,7 g. 0,098 ekviv) u anhidrovanom 1.4 dioksanu (300 mL) je zagrejana na 80-90 °C tokom -4 sata (sve dok reakcija nije završena kako je zaključeno na osnovu LC-MS). Ohlađena (rt) reakciona mešavina je razblažena etil acetatom (300 mL). mešana sa aktiviranim ugljenikom (60 g) tokom 1 sat, i filtrirana kroz sloj podloge Celite. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i dobijena braon pena je prečišćena hromatografijom na koloni od silicijumskog gela (heksani/etil acetat, 5:1 - > 1:2 v/v) da se dobije (2S,3aS.7aS)-fetf-butil 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-benzo[đ] imidazol-2-il)oktahidro-1/-/-indole-1-karboksilat kao beličasta čvrsta supstanca) (16)
Korak 5
[0122]
[0123]Mešavina Br2(82,8 g) i gvožđa u prahu (4,6 g) u DCM (1,6 L) je mešana na sobnoj tremperatun tokom 1 sat. U ovu mešavinu je dodata, u jednoj porciji, emulzija [2 2]paraciklofana (200 g, 1,0 ekviv) u DCM. Dobijena mešavina je zagrejana do refluksa, i u to je dodat sporo rastvor Br2(228 g) u DCM (400 mL) tokom perioda od 3 sata. Pošto je ovo dodavanje završeno, reakciona mešavina je nastavljena do refluksa tokom 3 sata, ostavjena da se hladi na sobnoj temperaturi sa mešanjem tokom noći, isprana je sa 5% w/v akv Na2S203(2 L) i vode (2 L), osušena (MgS04), i isparavana do suvoće. Izolovana surova čvrsta supstanca je rastvorena u vrućem toluenu (1,2 L, -100 °C). ostavljena da se hladi lagano tokom noći na sobnoj temperaturi uz mešavnje, i još je ohlađena na 5 "C tokom 3 sata. Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena i oprana hladnim toluenom (-100 mL) da se dobije 4,16-dibromo[2.2]paraciklofan (17) (83 g).<1>H NMR (300 MHz. CDCI3, rt) a 2 79-3.00 (m, 4H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6 51 (d,J =2.0 Hz, 2H). 7.14 (dd,J =8 0 Hz, 2 0 Hz, 2H).
Korak 6
[0124]
[0125]Pod atmosferom argona, mešavina 4,16-dibromo[2.2]paraciklofana (17) (20 g, 1,0 ekviv), (2S,3aS,7aSHerf-butil2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2H[)-1/+benzo[đ]imidazol-2-il)oktahidro-1 H-in- dol-1-karboksiIat (64 g, 2,5 ekviv), CS2CO3(16) (44,5 g, 2,5 ekviv), Pd(PPh3)4(3,16
g, 0,05 ekviv), DMF (500 mL), i vode (25 mL) je zagrejana na 130 X tokom -2-3 sata (sve dok reakcija nije završena kako je procenjeno na osnovu LC-MS) Reakciona mešavina je ostavljena da se hladi na sobnoj temperaturi i filtrirana kroz sloj podloge od silika gela (30 g) obložen slojem Celitea. Ovaj sloj podloge je opran sa DMF (2 x 50 mL) i kombinovani filtrati su dodati u umešanu vodu (2,5 L) da se dobije svetio žuti talog Ova čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, oprana vodom (1 L) i ACN (500 mL), i rastvorena u mešavini DCM (250 mL) i MeOH (25 mL). U ovaj rastvor je dodat ACN (250 mL) da se generiše fina emulzija, koja je zatim koncentrovana pod smanjenim pritiskom na 30-35 X da se ukloni - 150 mL rastvarač. Još jedan deo ACN (500 mL) je dodat i dodatni rastvarač (-100 mL) je uklonjen pod smanjenim pritiskom na 40-45<X>. Čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i osušena pod vakumom da bi dala (2S,2'S,3aS,3a,S,7aS,7a'S)-di-fe/t-butil 2,2<!->(5,5'-(triciklo[8.2.2.2<4.7>]heksadeka-4,6,10,12,13,15-heksan-5,11 -diil)bis(1 ^-benzo(c/]imidazol-5,2-diil))bis(oktahidro-1 /-/-indol-1 -karboksilat)
kao svetio žuti prah (33,8 g).
Korak 7
[0126]
[0127]U ohlajeni (0 X) rastvor (2S.2'S.3aS,3a S 7aS.7a'S)-di-ferf-butil 2,2'-(5,5'-(triciklo[8.2.2.2<47>]heksadeka-4,6,10,12,13,15-heksana-5,11-diil)bis(1H-benzo[cqimidazol-5,2-diil))bis(oktahidro-1H-indol-1-karboksilat) (18) (20,33 g, 1,0 ekviv) u DCM/MeOH (4/1 v/v, 200 mL) je dodat rastvor 4 N HCI/dioksana (100 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da se da svetiožuti prah (19) (21,7 g). Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom sve dok zaostali MeOH nije postao nedektibilan<1>H NMR spektroskopskom analizom. Ovaj potpuno osušen materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
Korak 8
[0128]
[0129]U mešavinu (S)-2-((metoksikarbonil)amino)-3-metilbuterna kiselina (10 g, 2,3 ekviv). HOBt monohidrat (8,8 g, 2,3 ekviv), i ACN (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodat EDCI (11.14 g, 2,3 ekviv). Posle mešanja 5 min, ova mešavina aktivirane kiseline je dodata u rastvor soli hidrohlorida (19) odozgo (21,7 g) i DIEA (32 mL, 7,2 ekviv) u DMF (250 mL). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi sve dok reakcija nije procenjena kao završena pomoću LC-MS analize (-4 sata) i zatim sipana u vodu (1.2 L) uz mešanje. Talog je prikupljen filtriranjem, mešan u AC N/vodi (4:1 v/v, 500 mL) tokom noći, ponovo prikupljen filtriranjem, i osušen u vakumu da da dimetil ((2S,2'S)-((2S,2,Sl3aS,3a'S.7aS,7a'S)-2,2'-(5,5'-(triciklo[8 2 2 24l7lheksadeka-4,6.10,12.13,15-heksaene-5,11-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(ok-tahidro-1/-/-indol-2 1-diil))bis(3-metil-1-oksobutan-2,1-diil))dikarbamat (20) (22,62 g).
[0130]<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đe, 120 °C): , X). Q7 (d,J=6. 5Hz, 6H), 0.92 (d,J= 6 5 Hz, 6H), 1 20-1.60 (m, 6H), 1.65-2.10 (m, 12H), 2.31 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.54-2.76 (m, 4H). 2.85 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (br s, 6H), 4 07 (t,J -8.0 Hz 2H), 4.34 (m, 2H). 5.28 (t,J =8 5 Hz, 2H), 6 51 (br, 2H), 6.57 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.76 <d. J = 8 0 Hz 2H), 7 33(d.Hz, 2H). 7 64 (đ,J= 8.5 Hz. 2H), 7.72 (s, 2H).
PRIMER 4:SINTEZA DIMETIL (( 2S2' S, 3R, 3, R)-(( 2S, 2, S. 3AS, 3ASJASJA' S)- 2l2,-( 5. 5'-
(TRICIKLO[8.2.2.24.7]HEKSADEKA-4,6.10,12.13.15-HEKSAEN-5.11 -Dl I L)BIS( 1H-BENZO[D]lMIDAZOL-5,2-DIIL))B!S(OK- TAHIDRO-1H-INDOL-2,1-DIIL))BIS(3-METOKSI-1-OKSOBUTAN-2.1-DIIL))DIKARBAMATA (22)
Korak 1
[0131]
[0132]O-metil-L-treonin (25 g, 0,19 mol) je rastvoren u 1,4-dioksan (125 mL) i ohlađen na 0 °C Vodeni 2 M NaOH (22,5 g, 0,56 mol, 3 ekviv) rastvor je zatim dodat u reakcionu mešavinu posle čega je usledio metil hloroformat (17,4 mL, 0,22 mol, 1,2 ekviv) na istoj temperaturi Reakciona mešavina je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 16 sat Reakciona mešavina je oprana etil acetatom (500 mL). Vodeni sloj je acidifikovan sa 3 N HCI (sve do pH 2) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 250mL) Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2S04i koncentrovana da se dobije sirovi proizvod (23
g). Etil acetat (46 mL) je dodat sirovom proizvodu i zagrejan na 80 "C da se dobije bistar rastvor Ovaj rastvor je zatim ohlađen na 0 °C. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i osušena da se dobije željeni
čisti proizvod (21) (18.75 g)
Korak 2
[0133]
[0134]DIEA (32,8 mL, 0,192 mol) je dodato ukapavanjem u mešavinu hidrohloridne soli odozgo (32,0 g, 0,0384 mol), Moc-O-metil-L-treonin (18,3 g. 0,0960 mol), i HATU (36,5 g, 0,09604 mol) u DMF (160 mL) na 0 °C. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, i sipana u vodu (1,6 L). Dobijena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem i rastvorena u DCM (500 mL), Ovaj rastvor je opran vodom (100 mL), opran slanim rastvorom (50 mL), osušen iznad natrijum sulfata, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni na silicijumskom gelu da bi dao dimetil ((2S,2'S,3R3,RH(2S,2'S.3aS.3a'S,7aS,7a,S)-2,2'-(5,5'-(triciklo[8.2.2.2<4.7>] heksadeka-4,6,10,12,13,15-heksaen-5,11-diil)bis(1H-benzo[đ]imidazol-5.2-diil))bis(oktahidro-lH-indol-2,1 -di- il))bis(3-metoksi-1-oksobutan-2,1-diil))dikarbamat (22) (30 g)<1>H NMR (400 MHz DMSO-e/6-rt)-0,91-1,04 (m, 6H), 1.21-1,59 (m, 6H), 1.64-1.88 (m. 6H), 1.90-2 07 (m, 4H), 2.23-2.49 (m. 6H), 2.62 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.19 (s. 3H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 4.15 (očigledno t,J =8 0 Hz, 2H), 4 47 (m, 2H). 5 16 (očigledno t.J =8.5 Hz. 2H). 6 52 (očigledno t,J =8 5 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7 41 (m, 2H). 7 71 (očigledno t,J =6 0 Hz. 2H), 7 64-7 79 (m. 4H)
PRIMER 5: SINTEZA DIMETIL((2S,2'S,3R3"f?)-((2S.2'S.3/4S.3AS, 7AS, 7A' S)- 2, 2''( 5. 5'-(TRICIKLO[8.2.2.24.7]HEKSADEKA-4,6,10,12,13,15-HEKSAENA-5.11-DIYL)BIS(1 H-BENZO[D]IMIDAZOL-5,2-DllL))BIS(OC-TAHIDRO-1H-INDOL-2,1-DIIL))BIS(3-METOKSI-1-OKSOBUTAN-2,1-DIIL))DIKARBAMAT (23)
[0135]
[0136]Dimetil ((2S,2'S,3R,3'R)-((2S,2'S,3aS,3a,S.7aS,7a,S)-2l2,-(5,5'-(triciklo[8 2 2.24>^heksadeka-4,6,1 0,12,13, 15-heksaen-5,11-diil)bis(1H-benzo[d]imidazol-5,2-diil))bis(oktahidro-1/-/-indol-2,1-diil))bis(3-hidroksi-1-oksobutan-2,l-diil))dikarbamat je pripremjen na način analogan načinu opisanom gore za sintezu dimetil ((2S,2'S,3R,3'f?)-((2S,2,S,3aSl3a,Sl7aS,7a,S)-2,2,-(5,5'-(triciklo[8.2 2.24.7jheksadeka-4,6,10,12,13,15-heksaen-5,11-diil)bis(1H-benzo[c^imidazol-5,2-diil))bis{oktahidro-1H-indol-2,1-diil))bis(3-metoksi-1-oksobutan-2,1-diil))dikarbamat.<1>h NMR (400 MHz, DMSO-đ6, rt):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, rt): <*0.95-1.04 (m, 6H), 1.20-1.56 (m, 6H), 1.64-1 85 (m, 6H), 1.90-2.09 (ni, 4H). 2.25 (m, 2H). 2.32-2.49 (m, 4H). 2.63 (m, 2H). 2 83 (m, 2H), 3.06 (m, 2H). 3.39 (m, 2H), 3.57 (s. 6H). 3 69 (m. 2H), 4.06 (očigledno t,J =7.5 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.72 (m, 2H|, 5.13 (m, 2H), 6.44-6.57 (m 2H), 6 68-6.87 (m, 4H), 7.23-7.35 (m, 4H). 7 53-7.78 (m, 4H)
PRIMER 6: SINTEZA JEDINJENJA 29 PREKO SINTETIČKE PUTANJE TETRAAMINA
Korak 1
[0137]
[0138]1,2-diamino-4-bromobenzen (10 g, 0,053 mol) je rastvoren u DCM (150 mL) i ohlađen na 0 "C. Rastvor NaOH (50 mL, 2,5 mol) je dodat ukapavanjem na istoj temperaturi Posle 15 min, di-fe/1-butil dikarbonat (58 g, 0 26 mol) je dodat ukapavanjem na istoj temperaturi Onda je reakciona mešavina ostavljena da se ugreje na sobnoj temperaturi, mešana tokom 16 sati, razblažena sa DCM (100 mL), i oprana vodom (100 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2S04, i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni na silicijumskom gelu (petroleum etar/etil acetat, 1:1 v/v) da se dobije željeni proizvod (18 g).
Korak 2
[0139]
[0140]Pod atmosferom argona, mešavina di-fert-butil (4-bromo-1,2-fenilen)dikarbamata (24) (18 g, 0,046 mol), bis(pinakolato)diboron (17,7 g, 0,070 mol), kalijum acetat (13,66 g, 0,14 mol), i Pđ(dppf)CL2(3,8 g, 0,0046 mol) u 1,4-dioksanu (360 mL)je zagrejan na 85 °C tokom 16 sati. Reakciona mešavina je zatim razblažena sa etil acetatom (200 mL) i filtrirana kroz ležište od celita. Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i preostali materijal je prečišćen hromatografijom u koloni na silicijumskom gelu (petroleum etar/etil acetat, 80:20 v/v) da se dobije željeni proizvod (25)(16,0 g)
Korak 3
[0141]
[0142]Pod atmosferom argona, mešavina 4,16-dibromo[2.2]paraciklofana (17) (6 g, 0,014 mol),di-fert-butil (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3>2-dioksaborolan-2-il)-1,2-fenilen)dikarbamata (17,78 g, 0,032 mol), vodenog CS2CO3rastvora (15,98 g, 0,049mol, u 66 mL vode), i Pd(PPh3)4(1,33 g, 0,0016 mol) je zagrejana u zaptivenoj cevi na 80 "C tokom 16 sai. Reakciona mešavina je sipana u vođu (250 mL) i dobijeni talog je prikupljen filtriranjem i opran vodom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom u koloni (petroleum etar/etil acetat, 6:4 v/v) da se dobije željeni proizvod (26) (5,0 g).
Korak 4
[0143]
[0144]Tetra Boc-zaštićeni proizvod je od (26) (10 g) je dodat u TFA (100 mL) na 0-5 "C. Poste završetka dodavanja, reakciona mešavina je zagrejana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 3 sata. Reakciona mešavina je zatim koncentrovana i ispravana zajedno sa DCM (3 x 50 mL). Ovaj siroivi materijal (27) je korišćen direktno u sledećem koraku
Korak 5
[0145]
[0146]DIEA (1 mL, 0,0125 mol) je dodat ukapavanjem u ohlađenu (0 °C) mešavinu (S)-5-(ferf-butoksikarbonil)-5- azaspiro[2.4]heptan-6-karboksilne kiseline (0,5 g, 0,00057 mol), HOBt (0,35 g, 0,0026 mol), EDCI (0,5 g, 0,0026 mol), i TFA so (27) odozgo (0,343 g, 0.0014 mol) u DMF (5 mL) na 0 "C. Pošto je završeno dodavanje, reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana je 16 sati. Reakciona mešavina je sipana u vodu i talog (28) je prikupljen filtriranjem i prečišćen hromatografijom na koloni na silicijumskom gelu da bi dao željeni proizvod (0,32 g).
Korak 6
[0147]
[0148]Sirćetna kiselina (5 mL) je dodata u diamidni proizvod odozgo (28) (0,32g, 0,00035 mol) i zagrejana na 45 "C tokom 4 sata, Reakciona mešavina je isparavana i ostatak je razblažen etil acetatom (95 mL), zatim je opran sa vodenim NaHC03(2 x 25 mL) i vodom (2 x 30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2S04, i ispravan pod smanjenim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni da bi dao željeni proizvod (29)
(0,2 g).
Korak 7
[0149]
[0150]Boc-zaštićen proizvod odozgo (0,09 g) je rastvoren u DCM (0,9 mL) i ohlađen na 0 "C. Zatim je 4 N HCI/dioksana (0.9 mL) dodato ukapavanjem. Reakciona mešavina je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 3 sata. Zatim su isparljive materije uklonjene pod vakuumom i ispravane zajedno sa DCM (3 x 50 mL). Ovaj siroivi materijal (30) je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8
[0151]
[0152]Hidrohloridna so (30) odozgo (0,011 g, 0,0000141 mol, 1,0 ekviv) je rastvorena u DMF (1 mL) i ohlađena na 0 °C. U ovaj ohlađeni rastvor su dodati (S)-2-((metoksikarbonil)amino)-3-metilbuterna kiselina (0,0062 g, 0,000033 mol, 2,5 ekviv), HOBt (0,0044 g, 0,000033 mol, 2,5 ekviv) i EDCI (0.0063 g, 0,000033 mol, 2,5 ekviv). DIEA (0,02 mL, 0,00013 mol. 10 ekviv) je zatim dodat ukapavanjem na istoj temperaturi. Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje na sobnoj temperaturi i mešana tokom 16 sati. Reakciona mešavina je zatim sipana u vodu (25 mL) i nataložena čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, osušena, i prečišćena hromatografijom u koloni na silicijumskom gelu da bi dala željeni proizvod (31) (3 mg), 1|H NMR (400 MHz, DMSO-de, rt):M.91-1.04(m, 6H), 1.21-1.59 (m, 6H), 1.64-1.88 (m, 6H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.62 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.08 (m. 2H), 3 19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 4 15 (očigledno t,J= 8.0 Hz, 2H), 4.47 (m, 2H), 5.16 (očigledno t,J =8.5 Hz, 2H), 6.52 (očiglednot. J- 8.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.71 (očigledno t,J =6.0 Hz, 2H), 7.64-7.79 (m, 4H)
PRIMER 7: SINTEZA INHIBITORA FEROCEN NS5A (32)
[0153]
[0154]Jedinjenja ferocena su prirpemljena postupkom razmatranim u Butler. I. R.. et al., "A Convenient Preparation of lodoferrocenes," Polvhedron (1993) 12: 129-131. Mešanom rastvoru od 1,1'-diiodoferocena (220 mg, 0,5 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) je dodat metil ((S)-3-metil-1-okso-1-((2S,3aS,7aS)-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaboro-lan-2-il)-1 H-benzo[đ]imidazol-2-il)oktahidro-1 H-indol-1-il)butan-2-il)karbamat (1,1 g, 4 ekviv), K3PO4(853 mg, 2 M vodenog rastvora, 8 ekviv), i PdCl2dppf (49 mg, 12 mol %) pod atmosferom argona. Dobijena mešavina je izložena zračenju mikrotalasne većnice (CEM Discover Svstem) na 80 °C tokom 1 sat Reakciona mešavina je ostavljena da se ohladni na sobnoj temperaturi, filtrirana, i koncentrovana u vakumu. Preostali ostatak je prečišćen pripremnom HPLC da bi se dobio željeni proizvod kao so trifluoroacetata (43 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6, 27 °C): ^.63 (d,J=6. 5Hz, 6H), 0 78 (d,J=6 5Hz. 6H). 1 13-1 49 (m, 6H), 1.55-1.87 (m, 10H), 1.95 (m, 2H), 2 26 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.83 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.37 (m, 2H), 4.67 (m, 4H), 5.10 (dd, J = 10.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7 39 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J =9.0 Hz, 2H), 7.45 (d.J= 8.0 Hz, 2H). 7 53 (s, 2H)
PRIMER 8. DODATNA JEDINJENA FORMULI I
[0155]Sledeća jedinjenja su pripremljena postupcima iznetim u Primerima 1-6.
PRIMER 9: OGLEDI ZA IDENTIFIKOVANJE JEDINJENJA KOJA INHIBIRAJU HCV REPLIKACIJU
[0156]Jedinjenja za koja se ovde traži zaštita se testiraju na sposobnost da suzbiju replikaciju virusa replikona hepatitisa C u kultivisanim ćelijama u kojima je ugrađen konstrukt HCV replikona. Sistem HCV replikona je opisao Bartenschlager, et. al (Science, 285, pp 110-113 (1999)). Sistem replikona daje mogućnost predviđanja in vivo anti-HCV aktivnosti; jedinjenja koja su aktivna za pružanje uniformnog dokaza o aktivnosti kod ljudi u ogledu replikona.
[0157]U ovom ogledu HCV replikon koji sadrži želije se tretira različitim koncentracijama testnog jedinjenja da bi se utvrdila sposobnost jedinjenja koje se testira da suzbije replikaciju HCV replikona. Kao pozitivna kontrola, HCV replicon koji sadrži ćelije se leči sa različitim koncentracijama interferona alfa, poznat inhibitor HCV replikacije. Najvažniji sistem ogleda replikona obuhvata fosfotransferazu neomicina (NPT) kao komponenta samog replikona kako bi se detekovala transkripcija proizvoda gena replikona u ćeliji domaćina. Ćelije u kojima se HCV replikon se aktivno replikuje koji ima visoke nivoe NPT, nivoe NPT je proporcionalan HCV replikaciji. Ćelije u kojima se HCV replikon ne replikuje takođe ima niske nivoe NPT i zato ne opstaje kada se leči neomicinom. NPT nivo svakog uzorka se meri korišćenjem uhvaćenog ELISA.
[0158]Protokol za testiranje jedinjenja za sposobnost da suzbiju replikaciju virusa replikona hepatitisa C u kultivisanim ćelijama u kojima je ugrađen konstrukt HCV replikona.
9A. HCV replikon i ispoljavanje replikonva
[0159]HCV genom se sastoji od jednog ORF koji kodira 3000 poliprotem amino kiseline. ORF je priruban na 5' strani pored netranslatiranog regiona koji služi kao mesto ulaska unutarnjeg ribozoma (IRES) i na toj 3' strani pomoću visoko konzervisane sekvence neophodne za replikaciju virusa (3'-NTR). Strukturni proteini, neophodni za virusnu infekciju, se nalaze blizu 5' kraja ORF-a. Nestrukturni proteini, naznačeni NS2 do NS5B obuhvataju preostali deo ORF-a.
[0160]HCV replikon sadrži, 5-3', HCV-IRES, (neo) gen fosfotransferaze neomicina, IRES encefalomiokarditis virus, koji usmerava translaciju HCV sekvenci NS3 do NS5B, i 3'-NTR. Sekvenca HCV replikona je deponovana u GenBank (Pristupni br AJ242652).
[0161]Ovaj replikon se transektuje u Huh-7 ćelije korišćenjem standarnih postupaka kao što je elektroporacija.
9B. Održavanje ćelije
[0162]Oprema i materijali obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, Huh-7 HCV ćelije koje sadrže replikon, podloge za održavanje (DMEM (modifikovanu Eagle podlogu kompanije Dulbecco) dopunjenu sa 10% FBS, L-glutamin, neesencijalne amino kiseline, penicilin (100 jedinica/ml), streptomicin (100 mikrograma/ml), i 500 mikrograma/ml Geneticina (G418), postupke snimanja (DMEM uz dodatak 10% FBS, L-glutamina, neesencijalnih amino kiselina, penicilina (100 jedinica/ml) i streptomicin (100 mikrograma/ml)), ploče za kulturu tkiva sa 96 pregrada (ravno dno), ploče sa 96 pregrada (U dno za razblaživanje leka), Interferon alfa za pozitivnu kontrolu, reagens za fikasaciju
(kao što je metanol: aceton), primarno antitelo (zečji anti-NPTIl). sekundarno antitelo: Eu-N1 1, i rastvor za poboljšanje.
[0163]Ćelije koje sadrže HCV replikon potpomažu visoke nivoe replikacije virusnog RNK replicona kada je njihova gustina pogodna. Prekomemo slivanje prouzrokuje smanjenu replikaciju virusne RNK. Zbog toga, ćelije moraju da se nastave da raste u log fazi u prisustvu 500 mikroorganizama/ml G418 Generalno, ćelije treba propust dvaput nedeijno na rastvor 1: 4-6 Održavanje ćelije se sprovodi na sledeći način:
[0164]Ćelije koje sadrže HCV replicon su ispitane pod mikroskopom da se osigura da ćelije dobro rastu. Ćelije se isperu jednom sa PBS i doda se 2 ml tripsina Mešavina ćelija/ tripsin se inkubira na 37 oC u inkubatoru C02 tokom 3-5 minuta. Posle inkubacije 10 ml kompletne podloge se doda da se zaustavi reakcija tripsinizacije. Ćelije se lagano dižu, stave u 15 ml cev, i vrtlože na 1200 ob./min tokom 4 minuta. Uklanja se rastvor tripsin/ podloga. Podloga (5 ml) se dodaje i ćelije se pažljivo mešaju. Ćelje se prebrojavaju.
[0165]Ćelije se zatim seju na ploče sa 96 pregrada u gustini od 6000-7500 ćelija/100 mikrolitara/ pregradi (6-7,5 x 105 ćelije/10 ml/ploči). Ploče se zatim inkubiraju na 37 oC u inkubatoru sa 5% C02
[0166]Ćelije se ispituju ispod mikroskopa približno 24 sata posle zasejavanja i pre dodavanja lekova. Ako se izvedu prebrojavanje i razblaživanje pravilno, ćelije se 60-70% sliju i skoro sve ćelije treba da se povežu i rašire ravnomerno u pregradi.
[0167]6C. Terapija sa HCV replikonom sadrži ćelije sa jedinjenjem koje se testira.
[0168]Ćelije koje sadrže HCV replikon se isperu sa jednim PBS jednom; a 2 mls tripsina se doda posle toga. Ćelije se inkubiraju na 37T u inkubatoru sa 5% C02 tokom 3-5 minuta. Posle inkubacije 10 ml kompletne podloge se doda da se zaustavi ova reakcija Ćelije se lagano dižu, stave u 15 ml cev, i vrtlože na 1200 ob./min tokom četiri minuta. Rastvor tripsm/podloga se uklanja i 5 mls podloge (500 ml DMEM (visoka glukoza)) od BRL katalog #12430-054; 50 mls 10% FBS, 5% Geneticin G418 (50 mg/ml, BRL katalog #10131-035). 5 ml MEM neesencijalne amino kiseline (100x BRL #11140-050) i doda se 5 ml penicilin-streptomicina (BRL #15140-148) Ćelije i podloge se pažljivo mešaju
[0169]Ćelije se rasporede na ploče sa podlogom za snimanje (500 ml DMEM (BRL #21063-029), 50 ml FBS (BRL #10082-147) i 5 ml MEM neesencijalna amino kiselina (BRL #11140-050) na 6000-7500 fćelija/100 ul/pregradi ploče sa 96 pregrada (6-7,5x105 ćelija/10 ml/ploči). Tokom noći, ploče se postave na 37°C inkubator od 5% CO2.
4D. Ogled
[0170]Sledeće jutro, lekovi (jedinjenja koja se testiraju ili interferon alfa) se razblaže u pločama sa 96 pregrada sa U dnom sa podlogom ili DMSO/podlogom, zavisno od finalne koncentracije izabrane za snimanje. Generalno za 6 koncentracija svakog jedinjenja koje se testira koje se kreće u opsegu od 10 mikromolara do 0,03 mikromolara se primenjuje. 100 ul rastvora jedinjenja koje se testira se postavi u pregrade ploče sa 96 pregrada koje sadrže ćelije HCV replikona. Podloga bez leka se dodaje nekim pregradama kao negativne kontrole. Za DMSO je poznato da utiče na rast ćelije. Zbog toga, ako se koriste lekovi razblaženi u DMSO, uključujući pregrade za negativnu kontrolu (samo podloga) i pozitivnu kontrolu (interferon alfa), mora da sadrži istu koncentraciju DMSO, za snimanje jedne doze Ploče se inkubiraju na 37°C u ovlaženoj okolini 5% C02 tokom tri dana
[0171]Četvrtog dana, određuje se kvantitativnost NTPII ogleda Podloga se sipa iz ploča i ploče se operu jednom u 200 ul PBS. PBS se zatim preruči i da se ukloni sav preostali PBS sa ploča se pokupi papirnim ubrusom. Ćelije se fiksiraju in situ sa 100 ul/pregradi prethodno ohlađenog (-20°C) metanol: acetona (1:1) i ploče se postave na -20'C tokom 30 minuta.
[0172]Rastvor za fiksiranje se sipa iz ploča i ploče se ostave da se potpuno osuše na vazduhu (približno jedan sat). Izgled sloja osušenih ćelija se snimi i gustina ćelija u toksičnim pregradama se izračuna golim okom. Aleternativno održivost ćelije može da se proceni korišćenjem dole opisanog MTS ogleda.
[0173]Pregrade se blokiraju sa 200 ml rastvora za blokiranje (10% FBS, 3% NGS u PBS) tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor za blokiranje se uklanja i 100 ul zečjeg anti-NPTIl razblaženog 1:1000 u rastvoru za blokrianje se doda svakoj pregradi Zatim se ploče inkubiraju na sobnoj temperaturi tokom 45-60 minuta. Posle inkubacije, pregrade se operu šest puta sa PBS-0,05% Tween-20 rastvorom. 100 ul 1:15,000 razblaženog puferskog sredstva za blokiranje anti-zečjeg kozjeg konjugovanog sa europijumom (EU) se doda svakoj pregradi i inkubira na sobnoj temperaturi tokom 30-45 minuta. Ploče su ponovo oprane i 100 ul rastvora za poboljšanje (Perkin Elmer#4001- 0010) se dodaje svakoj pregradi. Svaka ploča se mućka (oko 30 ob./min) u vibracionom uređaju za ploče tokom tri minute. 95 ul se prenesi iz svake pregrade na rezervnu ploču; EU signal se kvantitativno određuje u Perkin-EImer VICTOR čitaču ploče (EU-Lance)
[0174]Kada se ispituje u ovom ogledu Jedinjenja 11, 16, 25, 33, 38, 39, i 40 ispoljavaju EC50 vrednosti od oko 10 mikromolara ili manje.
PRIMER 10: OGLEDI CITOTOKSIČNOSTI
[0175]Da bi se osigurala da se smanji replikacija replikona bude zahvaljujući aktivnosti jedinjenja. za kvantitativno određivanje citotoksičnosti jedinjenja se koristi HCV replikon pre nego ogledi nespecifične toksičnosti.
10A. Ogled sa belančevinama ćelijskog proteina za citotoksičnost
[0176]Merenja belančevine ćelijskog proteina obezbeđuju jedan marker citotoksičnosti Nivoi proteina dobijeni iz ogleda ćelijskih albumina mogu takođe biti korišćen i da se dobije referenca normalizacije za antivirusnu aktivnost jedinjenja. U ogledu albumin proteina HCV ćelije koje sadrže replikon se tretiraju tokom tri dana sa različitim koncentracijama helioksantlna; jedinjenja koje je poznato kao citotoksično pri visokim koncentracijama. Ćelije se izoluju i lizat ćelije koristi za vezivanje zečjeg anti-albumin antitela vezanog za ploču na sobnoj temperaturi (25 °C do 28 °C) tokom 3 sata. Ploča se zatim opere 6 puta sa 1X PBS. Posle ispiranja nevezani proteini, mišji monoklonalni anti-ljudski albumin serum se nanese da se veže albumin na ploču. Kompleks se zatim detektuje korišćenjem fosfatazom označenog anit-mišjeg IgG kao drugog antitela
10B. MTS ogled za citotoksičnos
[0177]Održivost ćelje može da se odredi CELLTITER 96 AOUEOUS ONE rastvora za ogled proliferacije ćelija (Solution Celi Proliferation Assay) (Promega, fvladison Wl) to je kolorimetrijski ogled za određivanje broja održivih ćelija. Kod ovog postupka, pre fiksiranja ćelija, 10-20 ul MTS reagens se dodaje svakoj pregradi u skladu sa uputstvama proizvođača, ploče se inkubiraju na 37°C i očitaju na OD 490 nm. Tokom perioda inkubacije žive ćelije su pokrivač MTS reagensa za formazan proizvod koji apsorbuje na 490 nm. Dakle 490 nm apsorbansa je direktno proporcionalna broju živih ćelija u kulturi.
[0178]Direktno poređenje ćelijskog albumina i MTS postupaka za određivanje citotoksičnosti može da se dobije na sledeći način: Ćelije se tretiraju različitim koncentracijama jedinjenja koje se testira ili helioksantina tokom trodnevnog perioda Pre lize za detekciju albumina kako je gore opisano, MTS reagens se dodaje prema uputstvu proizvođača svakoj pregradi i inkubira na 37 °C i očita na OD 490 nm. Kvantitativno određivanje ćelijskog albumina se zatim izvodi kako je opisano gore.

Claims (17)

1. Jedinjenje prema formuli T-R-J1 -VV-A-VV-J1 -R-TT-R-J1 -A-J1 -R-TT-R-J2-A-J2-R-T; T-R-J1 -VV-A-J1 -R-T; T-R-J1 -W-A-J2-R-T; ili T-R-J 1-A-J2-R-T (Formula I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je T nezavisno izabrano pri svakoj pojavi iz T<1>i T<2>;i T<1>je -Y-Z, gde je Y kovalentno vezano na R i Y je veza, C1-C4alkilena opciono supstituisana sa okso; i Z je 5 ili 6-člana heterociklična grupa, od kojih je svako T^ supstituisani sa (i) barem jednim supstituentom izabranim iz -(C=0)OH, -(C=0)NH2, -(OO)H, - C1-C4alkoksi, C2-C4alkanoil, C-|-C4alkifestar, C1-C4alkenilestar, mono- ili di-Ci-C4alkilkarboksamid i (ii) opciono supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz halogena, hidroksila, C1-C2alkila, i C1-C2alkoksija; T<2>je nezavisno izabran pri svakoj pojavi iz C2-C6alkanoil, C-i-Cealkilestar, C1-C6alkenilestar, C-j-C6alkilsulfonamid, C1-C6alkilsulfonil, C2-C6alkanoil supstituisan sa mono ili di- C-j-Cg hidrokarbilkarbamata, C2-Cg alkanoil supstituisan sa ureom ili mono- ili di-C-i-Cg alkilureom, i C2-Cg alkanoil supstituisan sa mono ilić'\- C-\- Cqalkilkarboksamidom, od kojih je svako T<2>opciono supstituisano sa 1 ili više supstituenata nezavisno izabranih iz amino, cijano, hidroksil, halogen, (C1-C4alkoksi)Cn-C4alkil, (mono- i di- C1-C4alkilamino) C0-C4alkil, Ci-Ce alkil, (C1-C4tioalkil) C0-C4alkil, C3-C7cikloalkil, fenil, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi; R je nezavisno izabran na svakoj pojavi od 4- do 6-članih prstenova koji sadrže jedan ili dva atoma azota sa preostalim atomima prstena koji su ugljenik, koji R je zasićen ili sadrži 1 nezasićenu vezu i opcionalno je spojen sa metilen ili etilen mostom, ili je spojen na fenil ili 5- do 6-člani heteroarilni prsten; i
6- do 10-člani spojeni ili spiro biciklični sistemi prstena koji sadrže jedan ili dva atoma azota sa preostalim atomima prstena koji su ugljenik, čiji je 6- do 10-člani biciklični prsten zasićen ili sadrži 1 nezasićenu vezu; svaki R je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz cijano, hidroksil, halogen, C-J-C2 alkil, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil. C1-C2haloalkil, Cj-C2haloalkilen, i C1-C2alkilsulfonil; j<1>je fenil ili 5- do 6-člana heteroaril grupa koja sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O, i S, pri čemu je svaki J<1>opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono- i di- C1-C4alkilamino, C-J-C2 haloalkil, i C-i-C2haloalkoksi; J<2>J<e>8- do 10-člana heteroaril grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, 0, i S, pri čemu je J<2>opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C-J-C2haloalkil, i C-|-C2hatoalkoksi; Wse nezavisno bira na svakoj pojavi i jeste fenil, piridil ili alkmi! grupa, opciono supstituisanasa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim izamino, cijano, hidroksil, halogen. C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkil, i C1-C2haloalkoksi; i A je [j.k]-ciklofan, [j.k]-hetera-fan, [j.k]-hetero-fan, [j.k]-hetero-hetera-fan, ili fj k]-alifan; gde j je celi broj od 1 do 4, k je celi broj od 1 do 4, razlika između j i k nije veća od 2, i svaki j i k linker opciono sadrži heteroatom izabran iz N, O, i S opciono supstituisamm sa 1 okso grupom, i jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, hidroksija, amino, Cj-C2alkil, i C1-C2 alkoksi; ili A je [j.k.j'.k'j-ciklofan, gde su j, j', k, i k celi brojevi od 1 do 4, razlika između j i k ili k' nije veća od 2, razlika između j' i k ili k' nije veća od 2, i svaki j, j', k, i k' linker opciono sadrži heteroatom izabran iz N, O, i S, i opciono je supstituisan sa 1 okso grupom, i jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogen, hidroksi, amino, C1-C2alkil, i C-J-C2alkoksi; Ni A je grupa prema formuli pri čemu je Q neutralan ili katjonski metal, svaki od od njih A je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogen, hidroksi, C1-C2alkil, i C1-C2alkoksi; ili A je grupa prema formuli čije A je opciono supstituisano sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena, C-j-C2 alkil, i C1-C2 alkoksi.
2. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu A je jedan od
3. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Wje fenil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz halogena. Ci - C2 alkil, i C1-C2 alkoksi.
4.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu J1 je
5. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu J2 je benzilimidazol grupa, opciono supstituisna sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz grupe halogena, C1-C2alkil, i C1-C2alkoksi.
6. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je svaki R nezavisno izabran iz od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranihm iz halogena, C1-C4alkil, i C1-C4alkoksi.
7. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 6, pri čemu svaki R je nezavisno izabran iz
8.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 pri čemu je T nezavisno izabrano C2-C6 alkanoil supstituisano sa mono- i di-C-|-C6alkilkarbamatom, svaki od njihovih T je opciono supstituisan sa (C1-C4tioalkil) C0-C4alkilom,
9. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 prema formuli: gde A je grupa prema formuli J2 je 8- do 10-člana heteroaril grupa koja sadrži 1 do 2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O, i S, pri čemu je J<2>opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz amino, cijano, hidroksil, halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, mono-i di- C1-C4alkilamino, C1-C2haloalkil, i C-)-C2haloalkoksi; Svako R je nezavisno izabrano 8- do 10-članih bicikličnih sistema prstena koji sadrže jedan ili dva atoma azota sa preostalim atomima ugljenika u prstenu, čiji 8- do 10-člani biciklični prsten je zasićen ili sadrži nezasićenu vezu; svaki R je opciono susptituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranim iz cijano, hidroksil, halogen, C1-C2alkil, C1-C2alkoksi, C1-C2haloalkil, i Ci-C2haloalkilen, i C1-C2 alkilsulfonil; i Tje T2
10. Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje bira iz sledeće grupe:
11.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 prema formuli;
12.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 prema formuli:
13.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 prema formuli:
14.Jedinjenje ili so prema patentnom zahtevu 1 prema formuli:
15.Farmaceutsko jedinjenje koje obuhvata jedinjenje ili so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, zajedo sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
16. Farmaceutsko jedinjenje prema patentnom zahtevu 15, pri čemu jedinjenje obuhvata barem jedan dodatan aktivni agens.
17. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14,ili farmaceutskoj jedinjenje prema patentnom zahtevu 15 ili patentnom zahtevu 16, za upotrebu u postupku za lečenje infekcije hepatitis C.
RS20160570A 2011-05-27 2012-05-29 Supstituisani alifani, ciklofani, heterafani, heterofani, hetero-heterafani i metaloceni korisni za lečenje infekcija hepatitis c virusa RS55123B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161490881P 2011-05-27 2011-05-27
US201161504905P 2011-07-06 2011-07-06
US201161567216P 2011-12-06 2011-12-06
PCT/US2012/039835 WO2012166716A2 (en) 2011-05-27 2012-05-29 Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
EP12793566.6A EP2714036B1 (en) 2011-05-27 2012-05-29 Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55123B1 true RS55123B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=47219638

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160570A RS55123B1 (sr) 2011-05-27 2012-05-29 Supstituisani alifani, ciklofani, heterafani, heterofani, hetero-heterafani i metaloceni korisni za lečenje infekcija hepatitis c virusa

Country Status (25)

Country Link
US (8) US8809313B2 (sr)
EP (2) EP3059241B1 (sr)
JP (2) JP6198721B2 (sr)
KR (1) KR101931311B1 (sr)
CN (2) CN105801467A (sr)
AP (1) AP2013007263A0 (sr)
AU (2) AU2012262338B2 (sr)
BR (1) BR112013030045A2 (sr)
CA (1) CA2837481A1 (sr)
CY (1) CY1118111T1 (sr)
EA (2) EA029099B1 (sr)
ES (1) ES2584418T3 (sr)
HR (1) HRP20160863T1 (sr)
HU (1) HUE029326T2 (sr)
IL (3) IL229165A (sr)
LT (1) LT2714036T (sr)
MX (2) MX349079B (sr)
PH (1) PH12013502455A1 (sr)
PL (1) PL2714036T3 (sr)
PT (1) PT2714036T (sr)
RS (1) RS55123B1 (sr)
SG (1) SG194681A1 (sr)
SI (1) SI2714036T1 (sr)
SM (1) SMT201600325B (sr)
WO (1) WO2012166716A2 (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010274001A1 (en) 2009-07-16 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CN102869657A (zh) 2010-03-24 2013-01-09 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
US8859595B2 (en) 2010-08-26 2014-10-14 Rfs Pharma, Llc Potent and selective inhibitors of hepatitis C virus
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6198721B2 (ja) 2011-05-27 2017-09-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖ感染症を治療するのに有用な置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9447132B2 (en) 2013-04-12 2016-09-20 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) * 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
WO2015005901A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis c virus inhibitors
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
EP3021846A1 (en) * 2013-07-17 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis c virus
CR20170077A (es) 2014-08-04 2017-06-26 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas, oncológicas y autoinmunitarias
WO2016054240A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Sean Dalziel Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017076187A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 1,4(1,4)-二苯杂环六蕃-12,43-二基衍生物及其制备方法与应用
WO2017076194A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 江苏豪森药业集团有限公司 具有抑制hcv活性的化合物及其制备方法和应用
CN106083829B (zh) * 2016-01-12 2019-01-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2018064585A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Odalasvir polymorphs and methods of manufacture thereof
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
CN110603252A (zh) 2017-03-01 2019-12-20 艾其林医药公司 用于治疗医学障碍的芳基、杂芳基和杂环药物化合物
EP3589287B1 (en) 2017-03-01 2022-09-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3661493A4 (en) 2017-08-02 2021-04-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. THERAPY PLANS FOR TREATMENT OF PAROXYSMALER NIGHTLY HEMOGLOBINURIA
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
WO2020051538A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
KR20210093855A (ko) 2018-09-25 2021-07-28 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 보체 인자 d 억제제의 형태체 형태
WO2020131974A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Targeted dosing for the treatment of complement mediated disorders
BR112021018456A2 (pt) 2019-03-22 2021-11-23 Achillion Pharmaceuticals Inc Compostos farmacêuticos para o tratamento de distúrbios mediados por complemento
WO2020219808A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Beta Pharma, Inc. Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases
UY38994A (es) 2019-12-20 2021-07-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
AU2021245397A1 (en) 2020-03-31 2022-10-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
CN115181117B (zh) * 2022-08-08 2024-05-17 中国医学科学院医学生物学研究所 一种s构型手性分子化合物及其制备方法和作为疫苗佐剂的应用
WO2025175249A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Olema Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
DE4010531A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclophane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE60119968T2 (de) * 2000-11-20 2007-01-18 Bristol-Myers Squibb Co. Hepatitis c tripeptid inhibitoren
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
UA92746C2 (en) 2005-05-09 2010-12-10 Акилайон Фармасьютикалз, Инк. Thiazole compounds and methods of use
WO2007130783A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
UA101468C2 (ru) * 2006-07-13 2013-04-10 Ачілліон Фармасьютікалз, Інк. 4-амино-4-оксобутаноиловые пептиды как ингибиторы вирусной репликации
NZ574605A (en) 2006-07-13 2011-11-25 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
MX2009012613A (es) 2007-05-22 2010-04-21 Achillion Pharmaceuticals Inc Tiazoles substituidos por heteroarilo y su uso como agentes antivirales.
WO2009042668A2 (en) * 2007-09-24 2009-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing peptides as inhibitors of viral replication
CA2743912A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
EA022134B1 (ru) 2008-12-10 2015-11-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как ингибиторы репликации вирусов
KR20110096557A (ko) 2008-12-10 2011-08-30 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제의 억제제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 사이클릭 유사체
EP2393359A4 (en) * 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
DK2410844T3 (en) 2009-03-27 2016-07-04 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis C virus replication
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
HUE030465T2 (hu) 2009-05-13 2017-05-29 Antivirális vegyületek
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
JP6198721B2 (ja) 2011-05-27 2017-09-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖ感染症を治療するのに有用な置換されたアリファン、シクロファン、ヘテラファン、ヘテロファン、ヘテロ−ヘテラファンおよびメタロセン
US10509949B1 (en) 2019-01-24 2019-12-17 Capital One Services, Llc Method and system for customizing user experience

Also Published As

Publication number Publication date
US9833440B2 (en) 2017-12-05
AU2012262338B2 (en) 2016-12-08
US20160113907A1 (en) 2016-04-28
JP2014518882A (ja) 2014-08-07
EP2714036A2 (en) 2014-04-09
EP3059241A1 (en) 2016-08-24
CN105801467A (zh) 2016-07-27
SMT201600325B (it) 2016-11-10
LT2714036T (lt) 2016-10-10
KR101931311B1 (ko) 2018-12-20
EP3059241B1 (en) 2017-11-01
US8809313B2 (en) 2014-08-19
EA029099B1 (ru) 2018-02-28
JP2017101086A (ja) 2017-06-08
CN103561739B (zh) 2016-03-02
US9474742B2 (en) 2016-10-25
CA2837481A1 (en) 2012-12-06
AU2012262338A1 (en) 2013-11-14
US20180055824A1 (en) 2018-03-01
WO2012166716A3 (en) 2013-02-21
IL254422A0 (en) 2017-11-30
MX349079B (es) 2017-07-07
KR20140038972A (ko) 2014-03-31
MX2013013670A (es) 2014-09-01
WO2012166716A2 (en) 2012-12-06
CY1118111T1 (el) 2017-06-28
EA201301335A1 (ru) 2014-04-30
US10092547B2 (en) 2018-10-09
IL250389A (en) 2017-09-28
PT2714036T (pt) 2016-09-29
US20140323458A1 (en) 2014-10-30
JP6198721B2 (ja) 2017-09-20
MX357867B (es) 2018-07-19
US9273082B2 (en) 2016-03-01
ES2584418T3 (es) 2016-09-27
BR112013030045A2 (pt) 2017-11-07
US20170157096A1 (en) 2017-06-08
HUE029326T2 (hu) 2017-02-28
HK1196559A1 (zh) 2014-12-19
SG194681A1 (en) 2013-12-30
EP2714036B1 (en) 2016-06-22
CN103561739A (zh) 2014-02-05
AP2013007263A0 (en) 2013-11-30
IL229165A0 (en) 2013-12-31
EP2714036A4 (en) 2014-11-12
PL2714036T3 (pl) 2017-07-31
PH12013502455A1 (en) 2014-01-20
AU2017201535A1 (en) 2017-03-23
US20170007579A1 (en) 2017-01-12
AU2012262338A2 (en) 2014-01-09
IL250389A0 (en) 2017-03-30
US9468629B2 (en) 2016-10-18
NZ617102A (en) 2015-06-26
SI2714036T1 (sl) 2016-10-28
US20180303800A1 (en) 2018-10-25
US9592222B2 (en) 2017-03-14
AU2017201535B2 (en) 2018-03-01
IL229165A (en) 2017-02-28
US20120302538A1 (en) 2012-11-29
EA201791776A1 (ru) 2018-04-30
HRP20160863T1 (hr) 2016-11-04
US20160115157A1 (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10092547B2 (en) Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero- heteraphanes and metallocenes useful for treating HCV infections
US9125904B1 (en) Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
CA2909273A1 (en) Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
US8835456B1 (en) NS5A inhibitors useful for treating HCV
US9278089B2 (en) Method of treating HCV infection with a small molecule CHK2 inhibitor
HK1196559B (en) Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
HK1227401A1 (en) Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
OA16786A (en) Subsituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, heteroheteraphanes and metallocenes useful for treating HCV infections.
NZ617102B2 (en) Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes and hetero-heteraphanes useful for treating hcv infections
NZ703894A (en) Substituted aliphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
NZ703894B2 (en) Substituted Aliphanes and Metallocenes Useful for Treating HCV Infections