RS55135B1 - Cdk inhibitori - Google Patents

Cdk inhibitori

Info

Publication number
RS55135B1
RS55135B1 RS20160734A RSP20160734A RS55135B1 RS 55135 B1 RS55135 B1 RS 55135B1 RS 20160734 A RS20160734 A RS 20160734A RS P20160734 A RSP20160734 A RS P20160734A RS 55135 B1 RS55135 B1 RS 55135B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
tert
butyl
formula
lcms
Prior art date
Application number
RS20160734A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis X Tavares
Jay C Strum
Original Assignee
G1 Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46024778&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55135(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G1 Therapeutics Inc filed Critical G1 Therapeutics Inc
Publication of RS55135B1 publication Critical patent/RS55135B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001]Pronalazak se vezuje za jedinjenja koja su korisna za inhibiranje ciklin-zavisne kinaze („CDK").
Pozadina pronalaska
[0002]Kancer nastavlja da predstavlja izazov moderne medicine. Na osnovnom nivou, kancer se javlja kada postoji nekontolisana deoba ćelija. Nekontrolisana deoba ćelija je posledica poremećaja u prirodnom životnom ciklusu ćelija. CDK je familija kinaza koje su uključene u životni ciklus ćelije. Abnormalno visoka CDK aktivnost je jedna od karakteristika nekoliko vrsta kancera. Postoje CDK-inhibirajući proteini koji se javljaju prirodno, a abnormalno velika CDK aktivnost moguće je da se javlja zbog nepravilnog funkcionisanja CDK inhibitora koji se prirodno javljaju ili zbog prevelikog broja CDK. CDK inhibitori poznati su u praksi, ali ostaje potreba za dodatnim CDK inhibitorima.
Rezime
[0003]Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su definisana patentnim zahtevima i na njihove farmaceutski prihvatljive soli gde su R, R<1>, R<2>, X i y ovde opisani.
[0004]Objavljena jedinjenja korisna su kao CDK inhibitori i mogu da budu korisna u lečenju bolesti i poremećaja koji su posredovani CDK-om kao što je kancer. Takođe su objavljene farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Kratak opis slika
[0005]
Slike 1-3 predstavljaju oblike R<2>na jedinjenju pronalaska.
Slike 4-6 predstavljaju oblike strukture jezgra na jedinjenju pronalaska.
Detaljan opis
[0006]U jednoj primeni, nalaze se jedinjenja gde: je svaki X nezavisno CH ili N;
R je H, CrC3alkil ili haloalkil;
Svako R<1>je nezavisni aril, alkil, cikloalkil ili haloalkil, gde svaka od pomenutih alkil, cikloalkil i haloalkil grupa opciono uključuje 0 ili N heteroatome na mestu ugljenika u lancu i dva R<1>atoma na susednom prstenu ili na istom prstenu zajedno sa atomima na njemu za koji su opciono vezane forme 3-8-očianog cikličnog jedinjenja;
yje 0, 1, 2, 3 ili 4;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007]U nekim aspektima, R je vodonik ili G-G alkil.
[0008]U nekim aspektima, R<2>je izabran kao struktura opisana na slikama 1-3.
[0009]U aspektima, jedinjenje ima jednu od opštih struktura na slikama 4-6 gde su različiti oblici prethodno definisani.
[0010]U nekim aspektima, jedinjenje ima opštu formulu Ia:
gde su R<1>, R<2>, R i y prethodno opisani.
[0011]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ia, a R je alkil.
[0012]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ia, a R je H.
[0013]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu lb:
gde su R<*>i R prethodno opisani.
[0014]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu lb, a R je alkil.
[0015]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu lb, a R je H.
[0016]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ic:
gde su R<1>i R prethodno opisani.
[0017]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ic, a R je alkil.
[0018]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ic, a R je H.
[0019]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Id:
gđe su R2 i R prethodno definisani.
[0020]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Id, a R je aikil.
[0021]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Id, a R je H.
[0022]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu le:
[0023]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu le, a R je alkil.
[0024]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu le, a R je H.
[0025]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu If:
[0026]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu If, a R je alkil.
[0027]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu If, a R je H.
[0028]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ig:
[0029]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ig, a R je alkil.
[0030]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ig, a R je H.
[0031]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ih:
[0032]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ih, a R je alkil.
[0033]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ih, a R je H.
[0034]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu li:
[0035]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu li, a R je alkil.
[0036]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu li, a R je H.
[0037]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ij:
[0038]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ij, a R je alkil.
[0039]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ij, a R je H.
[0040]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ij, a R je H, i oba X su N.
[0041]U nekim primenama, jedinjenje ima formulu Ik:
Defini cije
[0042]Ako nije drugačije naglašeno, sledeći pojmovi koji se koriste u ovom patentu, uključujući specifikacije i patentne zahteve, imaju definicije date ispod. Definicije standardnih hemijskih pojmova mogu da se nađu u referencama, uključujući Carev and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistrv 5tn Ed. Vols. A and B, Springer Science+Business Media LLC, New York. U praksi ovog pronalaska koristiće se, ako nije drugačije naglašeno, konvencionalne metode hromatografije, hernija proteina, biohemija, tehnike rekombinantne DNK i farmakologija. Konvencionalne metode organske hernije uključuju one opisane u March's Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, 2007.
[0043]Pojam "alkil" ili pojedinačno ili sa drugim pojmovima kao što su "haloalkil" i "alkilamino" uključuje linearne ili razgranate radikale koji imaju oko dvanaest ugljenikovih atoma.
[0044]"Niži alkil" radikali imaju jedan do oko šest ugljenikovih atoma. Primeri ovih radikala uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentif, izoamil, heksil i si. Pojam "alkilen" obuhvata premošćavanje linearnih i razgranatih alkil radikala. Primeri su metilen, etilen, propilen, izopropilen i si.
[0045]Pojam "alkenil" obuhvata linearne ili razgranate radikale koji se sastoje od dva do oko dvanaest ugljenikovih atoma i koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. "Niži alkenil" radikali imaju dva do oko šest ugljenikovih atoma. Primeri alkenil radikala uključuju etenil, propenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Pojmovi "alkenil" i "niži alkenil" obuhvataju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije ili alternativno, "E" i "2" orijentacije.
[0046]Pojam "alkinil" označava linearne ili razgranate radikale koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i koji imaju od dva do oko dvanaest ugljenikovih atoma. "Niži alkinil" radikali imaju od dva do oko šest ugljenikovih atoma. Primeri ovih radikala uključuju propargil, butinil i si.
[0047]Alkil, alkenil i alkinil radikali mogu opciono da budu supstituisani jednom ili sa više funkcionalnih grupa kao što su halo, hidroksi, nitro, amino, cijano, haloalkil, aril, heteroaril, heterođklo i si.
[0048]Pojam "alkilamino" obuhvata "N-alkilamino" i "N,N-dialkilamino" gde su amino grupe nezavisno supstituisane jednim alkil radikalom ili sa dva alkil radikala, respektivno. "Niži alkilamino" radikali imaju jedan ili dva alkil radikala sa jednim do šest ugljenikovih atoma vezanih za atom azota. Pogodni alkilamino radikali mogu da budu mono ili dialkil amino kao Što su N-metilamino, N-etilamino, N.N-dimetilamino, N,N-dietilamino i si.
[0049]Pojam "halo" označava halogene kao što su atomi fluora, hlora, broma i joda.
[0050]Pojam "haloalkil" obuhvata radikale gde su jedan ili više alkil ugljenikovih atoma supstituisani jednim ili sa više halogena kao što je definisano iznad. Primeri uključuju monohaloalkil, dihaloalkit i polihaloalkil radikale uključujući i perhaloalkil. Monohaloalkil radikal, na primer, može da ima atom joda, broma, hlora ili fluora unutar radikala. Dihalogeni i polihaloalkil radikali mogu da imaju dva ili više istih halogenih atoma ili kombinaciju različitih halogenih radikala. "Niži haloalkil" obuhvata radikale koji imaju od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri haloalkil radikala uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. "Perfluoroalkil" označava alkil radikal koji ima sve atome azota zamenjene atomima fluora. Primeri uključuju trifluorometil i pentafluoroetil.
[0051]Pojam "aril", pojedinačno ili u kombinaciji, označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena koji mogu da budu spojeni. Pojam "aril" obuhvata aromatične radikale kao što su fenil, nafti), indenil, tetrahidronaftil i indanil. Poželjniji aril je fenil. Pomenuta "aril" grupa može da ima 1 ili više supstituenata kao što su niži alkil, hidroksil, halo, haloalkil, nitro, cijano, alkoksi, niži alkilamino i si. Aril grupa može opciono da bude supstituisana sa jednom ili više funkcionalnih grupa kao što su halo, hidroksi, nitro, amino, cijano, haloalkil, aril, heteroaril, heterociklo i si.
[0052]Pojam "heterociklil" (ili "heterodkfični") obuhvata zasićeni i parcijalno zasićeni heteroatom koji sadrži radikale u prstenu gde heteroatomi mogu da budu izabrani kao azot, sumpor i kiseonik. Heterociklični prstenovi sadrže monodklične 6-8očlane prstenove, kao i 5-16očiane biciklične prstenove (koji uključuju premošćene spojene i spiro-spojene biciklične sisteme prstenova). Ne uključuju prstenove koji sadrže -0-0-, -0-S- ili -S-S-. Pomenute "heterociklil" grupe mogu da imaju od 1 do 3 supstituenata kao što su hidroksil, Boe, halo, haloalkil, cijano, niži alkil, niži aralkil, okso, niži alkoksi, amino, niži alkilamino i st.
[0053]Primeri zasićenih heterocikličnih grupa uključuju zasićene 3-6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od 1 do 4 atoma azota [npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirolinil, piperazinil]; zasićene 3 do 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota [npr. tiazolidinil]. Primeri parcijalno zasićenih heterociklil radikala uključuju dihidrotienil, dihidropiranil, dihidrofuril, dihidrotiazolil i si.
[0054]Posebni primeri parcijalno zasićenih i zasićenih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil, imidazolidinil, piperidinil, pirolinil, pirazolidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidropiranil, tiazolidinil, dihidrotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksanil, indolinil, izoindolintl, dihidrobenzotienil, dihidrobenzofuril, izohromanil, hromanil, 1,2-dihidrokinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil, 2,3,4,4a,9,9a-heksahidro-lH-3-aza-fluorenil, 5,6,7- trihidro-l,2,4-triazolo[3,4-ajizokinolil, 3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazinil, benzo[l,4]dioksanil, 2,3- dihiđro-lH-lA'-benzo[d]izotia2ol-6-il, dihidropiranil, dihidrofuril i dihidrotiazolil i si.
[0055]Heterociklične grupe takođe uključuju radikale, gde su heterociklični radikali kondenzovani sa aril radikalima: nezasićene kondenzovane heterociklične grupe sadrže od jedan do pet atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil [npr. tetrazolo [l,5-b]piridazinil]; nezasićene kondenzovane heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota [npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil]; nezasićene kondenzovane heterociklične grupe koje imaju od 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota [npr. benzotiazolil, benzotiadiazolil]; i zasićene, parcijalno nezasićene i nezasićene kondenzovane heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma kiseonika ili sumpora [npr. benzofuril, benzotienil, 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksinil i dihidrobenzofuril].
[0056]Pojam "heteroaril" označava sistem prstenova arila koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz grupe koju čine 0, N i S gde se u prstenu atomi azota i sumpora opciono oksidišu, a atomi azota opciono kvatemizuju. Primeri uključuju nezasićene 5-6-očlane heteromonociklil grupe koje sadrže od 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, imidazolil, pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil [npr. 4H-l,2,4-triazolil, IH-l,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil); nezasićene 5-očlane i 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže atom kiseonika, na primer, piranil, 2-furil, 3-furil, itd.; nezasićene 5-očlane i 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže od 1 do 2 atoma kiseonika i od 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil [npr. 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil]; nezasićene 5-očlane i 6-očlane heteromonociklične grupe koje sadrže 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazolil, tiadiazolil [npr. 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil].
[0057]Pojam "heteroarilalkil" označava alkil radikale supstituisane heteroaril grupom. Primeri uključuju piridilmetil i tieniletil.
[0058]Pojam "sulfonil" kada se koristi zasebno ili je vezan za druge pojmove kao što je alkilsulfonil, označava respektivno divalentne radikale -SO2-.
[0059]Pojmovi "karboksi" ili "karboksil" kada se koriste zasebno ili sa drugim pojmovima kao što je "karboksialkil" označava -C(0)-0H.
[0060]Pojam "karboni!" kada se koristi zasebno ili sa drugim pojmovima kao što je "aminokarbonil", označava -C(0)-.
[0061]Pojam "aminokarbonil" označava amidnu grupu formule -C(0)-NH;.
[0062]Pojam "heterocikloalkil" obuhvata heterodklične-supstituisane alkil radikale. Primeri uključuju piperidilmetil i morfoliniletil.
[0063]Pojam "arilalkil" obuhvata aril supstituisane alkil radikale. Primeri uključuju benzil, difenilmetil i feniletil. Aril u pomenutom aralkilu može dodatno da bude supstituisan halogenom, alkil, alkoksi, haloalkil i haloalkoksi grupom.
[0064]Pojam "cikloalkil" uključuje zasićene karbociklične grupe sa 3 do 10 ugljenika. Niže cikloalkil grupe uključuju CrG prstenove. Primeri su ciklopentil, ciklopropil i cikloheksil. Cikloalkil grupe mogu da budu opciono supstituisane jednom ili pomoću više funkcionalnih grupa kao što su halo, hidroksi, nitro, amino, cijano, haloalkil, aril, heteroaril, heterociklo i si.
[0065]Pojam "cikloalkilalkil" obuhvata cikloalkil-supstituisane alkil radikale. "Niži dkloalkilalkil" radikali su cikloalkil radikali vezani za alkil radikale koji imaju od jedan do šest ugljenikovih atoma. Primeri uključuju cikloheksilmetil. Cikloalkil u pomenutim radikalima može dodatno da bude supstituisan halo, alkil, alkoksi i hidroksi grupom.
[0066]Pojam "cikloalkenil" uključuje karbodklične grupe koje imaju jednu ili više ugljenik-ugljenik dvostrukih veza uključujući "cikloalkildienil" jedinjenja. Primeri uključuju ciklopentenil, ciklopentadienil, cikloheksenil i cikloheptadienil.
[0067]Pojam "sadržati" koristi se bez ograničenja, uključujući komponentu na koju se ukazuje, ali ne isključujući druge elemente.
[0068]Pojam "okso" ovde se koristi za atom kiseonika koji je vezan dvostrukom vezom.
[0069]Pojam "nitro" koji se ovde koristi obuhvata -NO;.
[0070]Pojam "cijano" koji se ovde koristi obuhvata -CN.
Sinteze
[0071]Otkrivena jedinjenja mogu da se dobiju prateći opštu šemu:
[0072]Na šemi 1, Ref-1 je WO 2010/020675 Al; Ref-2 je White, J. D.; et al J. Org. Chem. 1995, 60, 3600; i Ref-3 Presser, A. and Hufner, A. Monatshefte fur Chemie 2004, 135, 1015.
[0073]Na šemi 2, Ref-1 je WO 2010/020675 Al; Ref-4 je WO 2005/040166 Al; i Ref-5 je Schoenauer, K and Zbira!, E. Tetrahedron Letters 1983, 24, 573.
[0074]Na šemi 3, Ref - 1 je WO 2010/020675 Al.
[0075]Šema 5 ilustruje šemu korisnu za sintezu jedinjenja formule II.
PRIMERI
Primer 1
Terc-butil- N- [2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]etil] karbamat
[0076]
[0077]Rastvoru 5-bromo-2,4-dihloropirimidina 3.2 g (0.0135 mol) u etanolu 80 ml dodata je Hunigova baza 3.0 ml praćena adicijom rastvora N-(terc-butoksikarboni()-l,2-diaminoetana 2.5 g (0.0156 mol) u 20 ml etanola. Sadržaj je mešan preko noći 20 sati. Rastvarač je isparen pod vakuumom. Dodati su etil acetat (200 ml) i voda (100 ml) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj osušen je magnezijum sulfatom i onda koncentrovan pod vakuumom. Kolonskom hromatografljom na silika gelu koristeći heksan/etil acetat (0- 60%) dobijen je terc-butil N-[2-[(S-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]etil]karbamat. !HNMR (dt-DMSO) 8.21 (s, IH), 7.62 (brs,lH), 7.27 (brs, IH), 3.39 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.34 (s, 9H). LCMS (ESI) 351(M + H)
Terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]etil]karbamat
[0078]
[0079]U 3.6 mmol (1.265 g) terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]etil]karbamatu THF-u (10 ml) dodato je 0.778 ml acetala (5.43 mmol), 148 mg Pd(dppf)CH7CI;, 0.757 ml trietilamina (5.43 mmol). Sadržaj je degasiran, a zatim prečišen azotom. Ovome je onda dodato 29 mg Cul. Reakciona smeša zagrevana je 48 sati pod refluksom. Nakon hlađenja, sadržaj je isfiltriran pomoću CELUE™ i koncentrovan. Kolonskom hromatografljom rezultujućeg ostatka koristeći heksan/etil acetat (0-30%) dobijen je terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)ptrimidin-4-il]amino]etil]karbamat. 'HNMR (d6-DMSO) 8.18 (s, IH), 7.63 (brs, IH), 7.40 (brs, IH), 5.55 (s, IH), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.19 - 1.16 (m, 15H). LCMS (ESI) 399 (M + H)
Terc-butil N-[2-[2-hloro-6-(dietoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etil]karbamat
[0080]
[0081]Rastvoru kuplovanih proizvoda 2.1 g (0.00526 mol) u THF-u (30 ml) dodato je 7.0 g čvrstog TBAF. Sadržaj je zagrevan 2 sata do 65°C. Koncentrovanjem, praćeno kolonskom hromatografljom koristeći etil acetat/heksan (0-50%) dobijen je terc-butil N-[2-[2-hloro-6-(dietoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etil] karbamat kao svetio braon tečnost (1.1 g). 'HNMR (d6-DMSO) 8.88 (s, IH), 6.95 (brs, IH), 6.69 (s, IH), 5.79 (s, IH), 4.29 (m, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.34 (m, IH), 3.18 (m, IH), 1.19 (m, 9H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) 399 (M + H).
Terc-butil N-[2-(2-hloro-6-formil-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]karbamat
[0082]
[0083]U 900 mg acetala dodato je 8.0 ml AcOH i 1.0 ml vode i mešano je 16 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanjem i kolonom etil acetat/heksan (0-60%) dobijeno je 0.510 g terc-butil N-[2-(2-hloro-6-ofrmil-pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)etil]karbamata kao pena. 'HNMR (d6-DMSO) 9.98 (s, IH), 9.18 (s, IH), 7.66 (s, IH), 6.80 (brs, IH), 4.52 (tn, 2H), 4.36 (m, 2H), 1.14 (S, 9H). LCMS (ESI) 325 (M + H)
7-[2-{terc-butoksikarbonilamino)etil]-2-hloro-pirolo[2,3-d]pirirnidin-6-kari>oksiina kiselina
[0084]
[0085]Aldehidu 0.940 g u DMF-u (4 ml) dodat je okson (1.95 g, 1.1 eq). Sadržaj je mešan 7 sati na sobnoj temperaturi. Kolonom heksan/etil acetat (0-100%) dobijeno je 0.545 g 7-[2-(terc-buotksikarbonilamino)etil]-2-hloro~pirolo[2,3-dJpirimidin-6-karboksilne kiseline. 'HNMR (d6-DMSO) 9.11 (s, IH), 7.39 (s, IH), 4.38 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 1.48 (m, 9H). LCMS (ESI) 341(M + H)
Metil 7-[2-(terc-butolwikarbonilamino)etil]-2-hloro-pirolo[2,3-đ]piriniidin-6-karboksilat
[0086]
[0087]Rastvoru 2-hloro-7-propil-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilne kiseline 0.545 g (0.00156 mole) u toluenu (3.5 mU) i MeOH (1 ml) dodat je TMS-diazometan (1.2 ml). Posle mešanja preko noći na sobnoj temperaturi višak TMS-diazometana uklonjen je acetatnom kiselinom (3 ml) i onda koncentrovan pod vakuumom. Ostatak se prebacuje na kolonu sa heksan/etil acetatom (0-70%) kako bi se dobio metil 7-[2-(terc-butoksikarbonilamino) etii]-2-htoro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilat kao nečisto bela čvrsta supstanca (0.52 g). 'HNMR (aVDMSO) 9.10 (s, IH), 7.45 (s, IH), 6.81 (brs, IH) 4.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 1.18 (m, 9H) LCMS (ESI) 355 (M + H)
Hlora triciklični amid
[0088]
[0089]Metil 7-[2-(terc-butoksikarbonilamino)ettl]-2-N^ 0.50 g (0.0014 mol) u dihlorometanu (2.0 ml) dodat je TFA 0.830 ml. Sadržaj je mešan 1 sat na sobnoj temperaturi. Koncentracijom pod vakuumom dobijen je sirov amino estar koji je suspendovan u toluenu (5 ml) i Hunigovoj bazi (0.5 ml). Sadržaj je zagrevan pod refluksom 2 sata. Koncentrovanjem, praćeno kolonskom hromatografijom koristeći heksan/etil acetat (0-50%) dobijen je željeni hloro triciklični amid (0.260 g). 'HNNIR (dfi-DMSO) 9.08 (s, IH), 8.48 (brs, IH), 7.21 (s, IH) 4.33 (m, 2H), 3.64 (m, 2H). LCMS (ESI) 223 (M + H)
Hloro-N-metiltriciklicni amid
[0090]
[0091]Rastvoru hloro triđkličnog laktama (185 mg, 0.00083 mol) u DMPu (2.0 ml) dodat je natrijum hidrid (55% disperzija u ulju, 52 mg). Posle 15 minuta mešanja, dodat je metil jodid (62 ul, 1.2 eq). Sadržaj je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle adicije metanola (5 ml), dodat je zasićeni NaHC03praćen adicijom etil acetata. Separacija organskog sloja praćena je sušenjem magnezijum sulfatom i koncentrovanjem pod vakuumom pri čemu je dobijen N-metilovani amid u kvantitativnom prinosu.'HNMR (d6-DMSO) 9.05 (s, IH), 7.17 (s, IH) 4.38 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.05 (s, 3H). LCMS (ESI) 237 (M +H)
l-metil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazin
[0092]
[0093]5-bromo-2-nitropiridinu (4.93 g, 24.3 mmol) u DMF-u (20 ml) dodat je N-metilpiperazin (2.96 g, 1.1 eq) praćen adicijom DIPEA (4.65 ml, 26.7 mmol). Sadržaj je zagrevan 24 sata na 90°C. Posle adicije etil acetata (200 ml), dodato je 100 ml vode i slojevi su odvojeni. Sušenjem, praćeno koncentrovanjem dobijen je sirov proizvod kolonskom hromatografijom koristeći (0-10%) DCM/metanol. 'HNMR (56-DMSO) 8.26 (s, IH), 8.15 (IH, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (IH, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amin
[0094]
[0095]l-meb"M-(6-nitro-3-piridil)piperazinu 3,4 g u etil acetatu (100 ml) i etanolu (100 ml) dodato je 10% Pd/c (400 mg) i onda je sadržaj mešan pod vodonikom (10 psi) preko noći. Posle filtracije kroz CELITE™, rastvarači su ispareni i sirov proizvod prečišćen je preko silika gela koristeći DCM/ 7N amonijak u MeOH (0- 5%) pri čemu je dobijen 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amin (2.2 g).<!>HNMR (d6-DMSO) 7.56 (IH, d, J = 3 Hz), 7.13 (IH, m), 6.36 (IH, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
Terc-butil 4-(6-amino-3-piridil)piperazin-l-karboksilat
[0096]
[0097]Ovo jedinjenje pripremljeno je kao što je opisano u WO 2010/020675 Al.
Primer 2 - Sinteza dodatnih intermedijara
[0098]
Intermedijar A: Terc-butil N-[2-(benziloksikarbonilamino)-3-metil-butil]karbamat
[0099]
[0100]U 11.0 g (0.0464 mol) benzil N-[l-(hidroksimetil)-2-metil-propilJkarbamata u dioksanu (100 ml) ohlađenom do 0°C dodat je difenilfosforil azid 10.99 ml (1.1 eq) praćen dodatkom DBU 8.32 ml (1.2 eq). Bilo je dozvoljeno da se sadržaj zagreje do sobne temperature i mešan je 16 sati. Nakon adicije etil acetata (300 ml) i vode (100 ml), organski slojevi su odvojeni i onda sprani zas. NaHCOs (100 ml). Organski sloj je onda osušen (magnezijum sulfatom) i koncentrovan pod vakuumom. Ovom intermedijaru u DMSO-u (100 ml) dodat je natrijum azid 7.54 g i sadržaj je zagrevan 2 sata do 90°C. Posle adicije etil acetata i vode slojevi su odvojeni. Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom praćen koncentracijom pod vakuumom kako bi se dobilo ulje kolonskom hromatografijom koristeći heksan/etil acetat (0-70%) pri čemu je dobijen N-[l-(azidometil)-2-metil-propil] karbamat 6.9 g kao bezbojno ulje.
[0101]Benzil N-[l-(azidometil)-2-metil-propil] karbamatu 6.9 g (0.0263 mole) u THF-u (100 ml) dodat je trifenil fosfin 7.59 g (1.1 eq). Sadržaj je mešan 20 sati. Posle dodatka vode (10 ml) i mešanja dodatnih 6 sati, dodat je etil acetat i slojevi su razdvojeni. Posle sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanja pod vakuumom, sirov proizvod stavljen je u kolonu koristeći DCM/MeOH (0 - 10%) kako bi se dobio benzil N-[l-(aminometil)-2-metil-propil] karbamat kao žuto ulje.
[0102]Benzil N-[l-(aminometil)-2-metil-propil] karbamatu 4.65 g (0.019 mol) u THF (70 ml) dodato je 2N NaOH (20 ml) praćeno adicijom di-terc-butil dikarbonata 5.15 g (1.2 eq). Posle 16 sati mešanja, dodat je etil acetat i slojevi su odvojeni. Posle sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanjem pod vakuumom, sirov proizvod prečišćen je koristeći heksan/etil acetat (0-40%) preko silika gel kolone kako bi se dobio intermedijar A, terc-butil N-[2-(benziloksikarbonilamino)-3-metil-butil]karbamat, (6.1 g). 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.89 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.38 (s, 9 H) 1.70 - 1.81 (m, 1 H) 3.18 (d, J=5.56Hz, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 1 H) 4.76 (s, 1 H) 4.89 (d, >7.90 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 5 H). LCMS (ESI) 337 (M + H).
Intermedijar B: terc-butil N-[2-(benziloksikarbonilamino)-4-metil-pentil]karbamat
[0103]
[0104]Rastvoru benzil N-[l-(hidroksimetil)-3-metil-butil]karbamata 6.3 g (0.025 mol) u DCM-u (100 ml) dodat je diizopropilettl amin 5.25 ml (1.2 eq) praćen adicijom metan sulfonilhlorida 2.13 ml (1.1 eq) na 0°C. Posle 3 sata mešanja, dodata je voda (100 ml) i organski sloj je odvojen. Nakon sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanjem pod vakuumom, sirovi [2-(benztloksikarbonilamino)-4-metil-pentii]metansulfonat korišćen je direktno u narednom koraku.
[0105]Sirovom [2-(benziloksikarbonilamtno)-4-metil-pentil] metansulfonatu iz gornje reakcije u DMF-u (50 ml), dodat je natrijum azid 2.43 g. Reakciona smeša onda je zagrevana 3 sata do 85°C. Posle hlađenja, dodati su etil acetat (300 ml) i voda. Organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i onda koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio sirovi benzil N-[l-(az:dometil)-3-metil-butil]karbamat. Ovom sirovom intermedijaru dodat je THF (100 ml) praćen trifenilfosfmom 7.21 g i mešan je pod azotom 16 sati. Posle dodatka vode (10 ml) i mešanja dodatnih 6 sati, dodat je etil acetat i slojevi su odvojeni. Posle sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanja pod vakuumom, sirov proizvod stavljen je na kolonu koristeći DCM/MeOH (0 - 10%) kako bi se dobio benzil N-[l-(aminometil)-3-metil-butil] karbamat (4.5 g).
[0106]Benzil N-[l-(aminometjl)-3-meb'l-butil] karbamatu 4.5 g (0.018 mol) uTHF-u (60 ml) dodato je 2N NaCH (18 ml) praćeno adicijom di-terc-butil dikarbonata 4.19 g (1.07 eq). Nakon 16 sati mešanja, dodat je etil acetat i slojevi su odvojeni. Posle sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanja pod vakuumom, sirov proizvod uzet je u narednom koraku. 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.89 (d, J=6.73Hz, 6 H) 1.25 - 1.34 (m, 1 H) 1.39 (s, 9 H) 1.57 - 1.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.26 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 7.25 - 7.38 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
Intermedijar C: terc-butil N-[(2R)-2-(benziloksikarbonilamino)-3-metil-butil]karbamat
[0107]
[0108]Intermedijar C sintetisan je iz benzil N-[(lR)-l-(hidroksimetil)-2-metil-propil]karbamata koristeći slične sintetske korake koji su opisani za intermedijar B. Analitički podaci (NMR i masena spektrometrija) bili su u skladu su sa onima za intermedijar A.
Intermedijar D; - terc-butil N-[(2S)-2-(bertziloksikarbonilamino)-3-metil-butil] karbamat
[0109]
[0110]Intermedijar D sintetisan je iz benzil N-[(lS)-l-(hidroksimetil)-2-metil-propil]karbamata koristeći slične sintetske korake koji su opisani za intermedijar B. Analitički podaci (NMR i masena spektrometrija) bili su u skladu su sa onima za intermedijar A.
Intermedijar E: terc-butil N-[(lS)-l-(aminometa"l)-2-metil-propil]karbamat
[0111]
[0112]Rastvoru terc-butil N-[(15)-l-(hidroksimetil)-2-metil-propil]karbamata 6.3 g (O.025 mol) u THF-u (100 ml) dodat je diizopropiletil amin 5.25 ml (1.2 eq) praćen adicijom metan sulfonilhlorida 2.13 ml (1.1 eq) na 0°C. Posle 3 sata mešanja, dodata je voda (100 ml) i organski sloj je odvojen. Posle sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanja pod vakuumom, sirovi [(2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metilbutil]metansulfonat korišćen je direktno u narednom koraku.
[0113]Sirovom [(2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-3-metil-butil]metansulfonatu iz reakcije iznad u DMSO-u (50 ml) dodat je natrijum azid 2.43 g. Reakciona smeša je bila zagrevana 3 sata do 85°C. Posle hlađenja, dodati su etil acetat
(300 ml) i voda. Organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i onda koncentrovan pod vakuumom pri čemu se dobija sirovi benzil N-[l-(azidometit)-3-metil-butil]karbamat. Ovom sirovom intermedijaru dodat je THF (100 ml) praćen trifenilfosfinom 7.21 g i mešan je pod azotom 16 sati. Posle dodatka vode (10 ml) i mešanja dodatnih 6 sati, dodat je etil acetat i slojevi su odvojeni. Posle sušenja magnezijum sulfatom i koncentrovanjem pod vakuumom, sirov proizvod štavljenje na kolonu koristeći DCM/MeOH (0 -10%) pri čemu se dobija benzil N-[l-(aminometil)-3-metil-butil]karbamat (4.5 g). LCMS (ESI) 203 (M + H).
Intermedijar F: terc-butil N-[(lR)-l-(aminometil}-2-metil-propil]karbamat
[0114]
[0115]Intermedijar F sintetisan je iz terc-butil N-[(lR)-l-(hidroksimetil)-2-metil-propil]karbamata koristeći slične sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar E. Analitički podaci (NMR i masena spektrometrija) bili su u skladu su sa onima za intermedijar E.
Intermedijar G: terc-butil N-[(2S)-2-(beriziloksikarbomlamino)-4-metil-pentil] karbamat
[0116]
[0117]Intermedijar G sintetisan je iz benzil N-[(lS)-l-(hidroksimetil)-3-metil-butil]karbamata koristeći slične sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar B. Analitički podaci (NMR i masena spektrometrija) bili su u skladu su sa onima za intermedijar B.
Intermedijar H: terc-butil N-[(2S)-2-(benzilokstkarbonilamino)-2-fenil-etil]karbamat
[0118]
[0119]Intermedijar H sintetisan je iz benzil N-[(lS)-2-hiđroksi-l-fenil-etil] karbamata koristeći slične sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar B. !H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.20 - 1.33 (m, 9 H) 3.11 (t, J=6.29 Hz, 2 H) 4.59 - 4.68 (m, 1 H) 4.88 - 5.01 (m, 2 H) 6.81 (t, J=5.42 Hz, 1 H) 7.14 - 7.35 (m, 10 H) 7.69 (d, 3=8.49Hz, 1 H). LCMS (ESI) 371 (M + H).
Intermedijar I: terc-butil N-[(2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-3 metil-pentiljkarbamat
[0120]
[0121]Intermedijar I sintetisan je iz benzil N-[(15)-l-(hidroksimetil)-2-metil-butil]karbamata koristeći slične sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar B. 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.85 - 0.92 (m, 6 H) 1.05 - 1.15 (m, 1 H) 1.35 - 1.41 (m, 9 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 3.14 - 3.24 (m, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.96 (d, J=7.91Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 5 H). LCMS (ESI) 351 (M + H).
Intermedijar3:terc-butil N-[(2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-3,3-dimetil-butil]karbamat
[0122]
[0123]Intermedijar J sintetisan je iz benzil N-[(lS)-l-(hidroksimetil)-2,2-dimetiI-propilJkarbamata koristeći slične sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar B. LCMS (ESI) 351.
Intermedijar K: terc-butil N-[[l-(benziloksikarbonilamino)cikloheksil]metil]karbamat
[0124]
[0125]Rastvoru benzil N-[l-(aminometil)ciktoheksil]karbamata 10.0 g (0.0381 mol) u THF-u (150 ml) dodat je di-terc-butil dikarbonat (9.15 g, 1.1 eq) i sadržaj je mešan na sobnoj temperaturi 16 sati. Onda su dodati etil acetat i voda.
Organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i onda koncentrovan pod vakuumom pri čemu se dobija terc-butil N-[[l-(benziloksikarbonilamino)cikloheksiljmetil]karbamat (13.1 g).'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) o ppm 0.92 - 1.54 (m, 17 H) 1.76 - 2.06 (m, 2 H) 3.09 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.63 (d, 1=17.27Hz, 1 H) 7.16 - 7.49 (m, 6 H). LCMS (ESI) 363 (M + H).
Intermedijar L: terc-butil N-[[l-(benziloksikarbonilamino)ciklopentil]metil]karbamat
[0126]
[0127]Terc-butil N-[[l-(benziloksikarbonilamino)đklopentil]metil]karbamat sintetisan je na analogan način kao terc-butil N-[[l-(benziloksikarbonilamino)ciklobeksil]metil]karbamat. LCMS (ESI) 349 (M + H).
Primer 3-sinteza supstituisanih 2- aminopiridina
[0128]
[0129]U 5-bromo-2-nitropiriđin (1.2 g, 5.9 mmol) u DMSO-u (4 ml) dodati su l-(4-piperidil)piperidin (1.0 g, 5.9 mmol) i trietil amin (0.99 ml, 7.1 mmol). Sadržaj je zagrevan 3 sata do 120°C u "CEM Discoverv" mikrotalasnom sistemu. Sirova reakcija je prenesena na silika gel kolonu i eluirana DCM/metanolom (0-20%) kako bi se dobio 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridin kao ulje (457 mg). 'H NMR (600 MHz, DMSO-dt) 6 ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (m, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.37 (m, 5 H) 2.94 (t, 3=12.74 Hz, 2 H) 4.06 (d, 3=13.47Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=9.37, 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, 3=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil] piridin-2-amin
[0130]
[0131]5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil3piridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.13 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 6 H) 1.71 (m, 2 H), 2.24 (m, IH) 2.43 (m, 2 H) 3.33 (d, 3=12.30 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, 3=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 261 (M + H),
4-[l-{6-nitro-3-piridil)-4-piperidil]morfolin
[0132]
[0133]4-[l-(6-nitro-3-piridil)-4-piperidil]morfolin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-pipertdil)-l-piperidil]piridina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.41 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.42 (m, 5 H) 2.98 (t, 3=12.44Hz, 2 H) 3,52 (s, 4 H) 4.04 (d, J= 12.88 Hz, 2 H) 7.42 (d, 3=9.37 Hz, 1 H) 8.08 (d, 3=9.08Hz, 1 H) 8.21 (s, 1H).
5-(4-morfolino-l-piperidil)piirdin-2-amin
[0134]
[0135]5-(4-morfolino-l-piperidil)piridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, DMSCKfe) 5 ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, 3=12.30Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd,3=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).
4-[l-(6-nitro-3-piridil)-4-piperidil]tiomotfolin
[0136]
[0137]4-[l-(6-nitro-3-piridilM-pi<p>eridil] tiomorfolin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 4.09 (d, 3=13.18 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, 3=3.22 Hz, 1 H).
5- (4 -tiomorf ol ino-1 - pi perid i I) pi ridi n - 2-a m i n
[0138]
[0139]5-(4-tiomorfolino-l-piperidil)piridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina.<;>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 6 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 3.33 (d, > 12.00 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, 3=9.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, 3=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, 3=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
2-nitro-5-(l-piperidil)piridin
[0140]
[0141]2-nitro-5-(l-piperidil)piridin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidiljpiridina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.56 (m, 6 H) 3.49 (d, 3=4.39 Hz, 4 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.15-8.26 (m, 1 H).
5-(l-piperidil)piridin-2-amin
[0142]
[0143]5-(l-piperidil)piridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina.<S>H NMR (600 MHz, DMSO-d*) 5 ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.92 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 178 (M + H).
4-(6-nitro-3-piridil) tiomorfolin
[0144]
[0145]4-(6-nitro-3-piridil) tiomorfolin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidiljpiridina.<>>H NMR (600 MHz, DMSCkU) 5 ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5-tiomorfolinopiridin-2-amin
[0146]
[0147]5-tiomorfolinopiridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilptperazin-l-il) piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.59 - 2.73 (m, 4 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H) 5.41 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.64Hz, 1 H). LCMS (ESI) 196 (M+H).
Terc-butil (4R)-5-(6-nitro-3-<p>iridil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]he<p>tan-2-karboksilat
[0148]
[0149]Terc-butilC4R)-5-(6-nitro-3-piridil)-2,S-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karlx)ksilat sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidif]piridina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.33 (d, 1=32.21Hz, 11 H) 1.91 (m, 2 H) 3.15 (d, J= 10.25 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H).
Terc-butil (4R)-5-(6-amino-3-piirdil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0150]
[0151] Terc-butil(4R)-5-(6-amino-3-piridil)-2,5-diazabtciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina.<!>H NMR (600 MHz, DMSO-dj) 5 ppm 1.31 (d, J=31.91Hz,11H)1.83 (m, 2 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.44 (m,l H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H). LCMS (ESI) 291 (M + H).
N,N-dimetil-l-(6-nitro-3-piridil) piperidin-4-amin
[0152]
[0153]N,N-dimetil-l-(6-nitro-3-piridil)piperidin-4-amin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-ptperidil]pirtdina.<J>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 4.03 (d, J= 13.76 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.93Hz, 1 H).
5-[4-(dimetilamino)-l-piperidil] piridin-2-amin
[0154]
[0155]5-[4-(dimetilamino)-l-piperidilJpiridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina.<]>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 -1.81 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (s, 6 H) 3.17 - 3.36 (m, 4 H) 5.19 - 5.38 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.63Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).
4-(6-nitro-3-pyridyl) morpholine
[0156]
[0157] 4-(6-nitro-3-piridil)morfolinsintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridtna.
5 - morfoli nopi rid i n- 2-am i n
[0158]
[0159]5-morfoltnopiridin-2-amin pripremljen je na sličan način koji je korišćen za sintezu 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 2.91 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 3=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5-(4-izobu ti I pi perazi n- 1-i I) piird i n - 2-a mi n
[0160]
[0161]l-izobutil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridina koji je onda konvertovan u 5-(4-izobutilpiperazin-l-il)piridin-2-amin na sličan način koji je korišćen u sintezi 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina.<!>H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.88 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.10 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 6.45 (d,
>8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, ]=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 235 (M + H).
5 - (4- izopropi I pi pera zi n- 1-i I) piird i n - 2-a m i n
[0162]
[0163]l-izopropil-4-(6-nitro-3-piridil)piperazin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridina koji je onda konvertovan do 5-(4-izopropilpiperazin-l-il)piridin-2-amina na sličan način koji je korišćen u sintezi 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.06 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.59 - 2.75 (m, 5 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 5.45 (d, >8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.08, 2.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.93Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).
5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfoMn-4-il]piridin-2-amin
[0164]
[0165](2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-nitro-3-piridil)morfolin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridina koji je onda konvertovan do 5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridin-2-amina na sličan način koji je korišćen u sintezi 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 208 (M + H).
5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]piridin-2-amin
[0166]
[0167](3S,5R)-3,5-dimetil-l-(6-nitro-3-piridil)piperazin sintetisan je na sličan način koji je korišćen za sintezu 2-nitro-5-[4-(l-piperidil)-l-piperidil]piridina koji je onda konvertovan do 5-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]piirdin-2-amina na sličan način koji je korišćen u sintezi 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amina. 'H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) 6' ppm 1.09 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.20 (t, J= 10.83 Hz, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=11.71, 2.05 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.73 (d, 3=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 207 (M + H).
IntermedijarIA:
[0168]
Terc - butil N - r2 -[( 5 - bromQ - 2 - hloro - pirimidin - 4 - il ) aminQl - 3 - metil - butil ] karbamat
[0169]
[0170]Rastvor intermedijara A u etanolu (100 ml) hidrogenovan je pod 30 psi vodonikom koristeći 10% Pd/C (0.7 g) u komori pod pritiskom (Scholanderova bomba) 7 sati. Posle filtracije reakcione smeše kroz CELTTE™, organski sloj je koncentrovan pod vakuumom pri čemu se dobija terc-butil N-(2-amino-3-metil-butil) karbamat (3.8 g).
[0171]Rastvoru 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina 7.11 g (0.0312 mol) u etanolu (100 ml) dodati su diizopropiletil amin 5.45 ml (1.0 eq) i terc-butil N-(2-amino-3-metil-butil) karbamat 6.31 g (0.0312 mol). Reakciona smeša mešana je 20 sati na sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod vakuumom, dodati su etil acetat i voda. Organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i onda koncentrovan pod vakuumom. Sirov proizvod je prečišćen kolonskom hromatografijom koristeći heksan/etil acetat (0- 30%) preko silika gela pri čemu se dobija terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloropirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.77 - 0.85 (d, J=6.5Hz, 3 H) 0.87 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.31 - 1.39 (m, 9 H) 1.82 - 1.93 (m, 1 H) 2.94 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.98 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
Terc- butil N- r2-r 2- hloro- 6-( dietoksimetil) pirolor2, 3- djpirimidin- 7- il1- 3- metil- butil1karbamat
[0172]
[0173]Terc-butil N-[2-[2-hloro-6-(dietoksimetil)pirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-butil]karbamat sintetisan je podvrgavanjem terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloropirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamata Sonogoshira uslovima kao što je opisano za terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]etit] karbamat praćeno subsekventnim tretmanom sa TBAF kao što je opisano u sintezi terc-butil N-[2-[2-hloro-6-(dietoksimetil)piroio[2,3-d]pirimidin-7-il]etil]karbamata. 'H NMR (600 MHz, ĐMSO-d6) 5 ppm 1.11 (d, 3=6.44 Hz, 3 H) 1.18 (t, 1=7.03 Hz, 6 H) 1.21 - 1.26 (m, 12 H) 2.88 (br. s„ 1 H) 3.43 - 3.78 (m, 6 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.71 - 6.78 (m, 1 H) 8.87 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H).
7- ri-[ fterc- butoksikarbonilamino) metil1- 2- metii- propin- 2rhloro- pifolo[ 23- d]pi kiselina
[0174]
[0175]Rastvoru terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]etil)karbamata u THF dodat je TBAF i sadržaj je refluksovan 3 sata. Onda su dodati etil acetat i voda, a organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Ovoj sirovoj reakciji dodata je acetatna kiselina/voda (9:1) i sadržaj je mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja pod vakuumom, dodati su zas. NaHCOji etil acetat. Organski sloj je odvojen, osušen i onda koncentrovan pod vakuumom. Tako dobijen sirov proizvod reakcije rastvoren je u DMF, dodat je okson i sadržaj je mešan 3 sata. Posle dodatka etil acetata, reakciona smeša je isfiltrirana kroz CEUTE™ i koncentrovana pod vakuumom. Kolonskom hromatografijom sirovog proizvoda preko silika gela koristeći heksan/etil acetat (0 -100%) dobijena je 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina. 'H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 0.85 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.97 (d, 3=6.73 Hz, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.99 - 2.23 (m, 1 H) 3.98 (dd, 3=14.05, 3.51 Hz, 1 H) 4.47 - 4.71 (m, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).
Intermedijar IA:
[0176]U 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu 0.050 g (0.00013 mol) u DCM-u (l.S ml) dodati su DIC (32.7 mg) i DMAP (10 mg). Sadržaj je mešan 2 sata. Zatim je dodata trifluoroacetatna kiselina (0.4 ml) i mešanje je nastavljeno još dodatnih 30 minuta. Posle adicije zas. NaHC03kako bi se neutralisao višak kiseline, dodat je etil acetat i organski sloj je odvojen, osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan pod vakuumom. Kolonskom hromatografijom sirovog proizvoda preko silika gela koristeći heksan/etil acetat (0 - 100%) dobijen je intermedijar IA. 'H NMR (600 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 0.72 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, 1=6.73 Hz, 3 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 3.57 (dd, 1=13.18, 4.98 Hz, 1 H) 3.72 (dd, J=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=8.05, 3.95 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.34 (d, 3=4.98Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M + H).
Intermedijar 1B:
[0177]
[0178]Intermedijar C hidrogenovan je sa 10% Pd/C kako bi se dobio intermedijar terc-butil N-[(2R)-2-amino-3-metilbutil]karbamat, koji je onda tretiran 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidinom koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za intermedijar IA kako bi se dobio intermedijar 1B. Analitički podaci su konzistetni onima objavljenim za racemat (intermedijar IA).
Intermedijar IC:
[0179]
[0180]Intermedijar D hidrogenovan je sa 10% Pđ/C pri čemu je dobijen intermedijar terc-butil N-[(2S)-2-amino-3-metilbutil] karbamat, koji je onda tretiran 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidinom koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za intermedijar IA pri čemu je dobijen intermedijar IC. Analitički podaci (NMR i LCMS) su konzistetni onima objavljenim za racemat (intermedijar IA).
Intermedijar 1CA:
[0181]
[0182]Rastvoru intermedijara IA (80 mg, 0.00030 mol) u DMF-u (3 ml) dodato je 60% disperzije natrijum hidrida u ulju (40 mg). Posle 15 minuta mešanja, dodat je metil jodid (37 ul, 2eq). Sadržaj je mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Onda je dodat zas. NaHC03praćen etil acetatom. Organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i onda koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio intermedijar 1AA. 'H NMR (600 MHz, DMSOds) a ppm 0.74 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73Hz, 3 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.69 (dd, J=13.76, 1.17 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.68 Hz, 1 H) 4.58 (dd, J=7.32, 3.51 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermedijar ID
[0183]
Terc- butil N- ff2SI- 2- rf5- bromo- 2- hloro- piirmidin- 4- il) aminoH- metil- pentillkarbamat
[0184]
[0185]Intermedijar G hidrogenovan je sa 10% Pd/C u etanolu ispod plašta vodonika na 50 psi u komori pod pritiskom (Scholanderova bomba) i dobijen je terc-butil N-[(2S)-2-amtno-4-metilpentil]karbamat koji je onda reagovao sa 5-bromo-2,4-dihloropirimidinom koristeći analogne reakcione uslove kao za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat i dobijen je terc-butil N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-hloropirimidin-4-il)amino]-4-metil-pentil]karbamat.<S>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 0.91 (d, 1=6.44Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.32 - 1.51 (m, 11 H) 1.55 - 1.67 (m, 1 H) 3.28 (t, 3=5.86 Hz, 2 H) 4.21 - 4.42 (m, 1 H) 4.84 (s, 1 H) 5.84 (d, 3=7.32 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M + H).
[0186]Rastvoru terc-butil N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-4-metil-pentil]karbamata 5.0 g (12.3 mmol) u toiunu (36 ml) i trietil aminu (7.2 ml) dodati su pod azotom 3,3-dietoksiprop-l-in 2.8 ml (19.7 mmol), Pd}(dba)3l.lg (1.23 mmol) i trifenilarsin 3.8 g (12.3 mmol). Sadržaj je zagrevan 24 časa do 70°C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša isfiltrirana je kroz CELTTE™ i onda koncentrovana pod vakuumom. Kolonskom hromatografijom sirovog proizvoda preko silika gela koristeći heksan/etil acetat (0 - 30%) dobijen je (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]-4-metJI-pentan-l,2-diamin. LCMS (ESI) 455 (M + H).
[0187]7-[(lS)-l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-3-metil-butil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu. 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.88 (d, 3=6.44Hz, 3 H) 0.97 (d, 3=6.44 Hz, 3 H) 1.47 (s, 9 H) 1.49 - 1.54 (m, 1 H) 1.56 (t, J=7.17 Hz, 2 H) 3.98 (dd, J=13.91, 3.07 Hz, 1 H) 3.76 (dd, 3=13.31, 4.13 Hz, 1 H) 4.38 (d, J=14.05Hz, 1 H) 4.90 (t, 3=7.17 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (M + H) 397.
[0188]Intermedijar ID sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence opisane za intermedijar IA. 'H NMR (600 MHz, DMSO-dfc) 5 ppm 0.82 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.97 (d, 1=6.44 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.48 - 1.65 (m, 2 H) 3.40 (dd, J=13.32, 5.42 Hz, 1 H) 3.76 (dd, 1=13.47, 4.10 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.34 (d, 3=5.27 Hz, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermedijar 1DA:
[0189]
[0190]Intermedijar 1DA sintetisan je na sličan način opisan za 1CA. 'H NMR (600 MHz, DMSOd6) 5 ppm 0.82 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.37 - 1.68 (m, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.56 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 4.00 (dd, J=13.32, 4.25 Hz, 1 H) 4.82 - 4.94 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H)
Intermedijar 1E:
[0191]
Terc- butil N-[( 2SV2- rf5- bromo- 2- hloro- pirimidin- 4- inamino1- 3- metil- Dentil1karbamat
[0192]
[0193]Intermedijar I hidrogenovan je koristeći 10% Pd/C pod vodonikom na 50 psi u sudu pod pritiskom pri čemu je dobijen terc-butil N-[(2S)-2-amino-3-metil-pentil]karbamat koji je reagovao sa 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidinom koristeći analogne reakcione uslove opisane za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino3-3-metilbutil]karbamat kako bi se dobio terc-butil N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-pentil]karbamat. 'H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 0.88 - 0.95 (m, 6 H) 1.11 - 1.20 (m, 1 H) 1.34 (s, 9 H) 1.44 - 1.54 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 3.17 - 3.27 (m, 1 H) 3.33 - 3.43 <m, 1 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 5.92 (đ, 3=8.20 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407.
Terc- butil N-r( 25V2-[[ 2- hloro- 5-( 3. 3- dietoksiprop- Hnil) pirimidm
[0194]
[0195] Terc-butilN-[(2S)-2-[[2-hloro-5-(3,3-dietol«iprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]-3-međl-pentil]karbamat
sintetisan je koristeći slične eksperimentalne uslove kao one korišćene u sintezi (25)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il3-4-meb"l-pentan-l,2-diamina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.76 - 0.89 (m, 6 H) 1.03 (q, J=7.22 Hz, 3 H) 1.10 - 1.17 (m, 3 H) 1.25 - 1.42 (m, 11 H) 1.59 - 1.73 (m, 1 H) 3.35 - 3.47 (m, 4 H) 3.51 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 5.52 - 5.56 (m, 1 H) 6.76 - 7.03 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
7- r( lSH- r( terc- butoksikarbonilamino) meti^ kiselina
[0196]
[0197]7-[(lS)-l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metil-butil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence kao što je opisano za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-mettl-propil]-2-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.80 (t, 3=7.47 Hz, 3 H) 0.86 (d, 3=7.03 Hz, 3 H) 1.06 - 1.30 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.79 - 1.96 (m, 1 H) 3.95 (dd,3=14.05, 3.22 Hz, 1 H) 4.52 (d, 3=14.35Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H). LCMS (ESI) 397 (M + H).
[0198]Intermedijar 1E sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence kao što je opisano za intermedijar IA. 'H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 0.74 (t, 3=7.32 Hz, 3 H) 0.89 (d, 3=6.73 Hz, 3 H) 1.00 - 1.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.94 (m, 1 H) 3.55 (dd, 3=13.91, 4.83 Hz, 1 H) 3.70 (dd, 3=13.61, 4.25 Hz, 1 H) 4.57 (dd, 3=7.91, 4.10 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.31 (d, 3=5.27 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermedijar 1EA:
[0199]
[0200]Intermedijar 1EA sintetisan je na sličan način kao intermedijar 1CA.<!>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.77 (t,
>7.47 Hz, 3 H) 0.84 (d, J=6.73Hz, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 3.68 (d,J= 13.76 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=13.76, 4.39 Hz, 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 293 (M + H).
Intermedijar IF
[0201]
Terc- butil N- r( 2S)- 2-[( 5- bromo- 2- htoro- pirimidin- 4- il) amino]- 3, 3- dimetil- butil1karbamat
[0202]
[0203]Intermedijar J hidrogenovan je koristeći 10% Pd/C pod vodonikom na 50 psi u sudu pod pritiskom kako bi se dobio terc-butil N-[(2S)-2-amino-3,3-dimetil-butil]karbamat koji je onda reagovaosa 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidinom koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat kako bi se dobio terc-butil N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3,3-dimetil-butil]karbamat. LCMS (ESI) 407 (M + H).
Terc- butil N-[( 2S)- 2-[ r2- hloro- 5-( 3, 3- dieto^
[0204]
[0205] Terc-butilN-[(2S)-2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l^ sintetisan je koristeći sliaie eksperimentalne uslove koji su korišćeni u sintezi (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-l,2-diamina. LCMS (ESI) 455 (M + H).
7-|( lS)- l-[ fterc- butok5ikarbonilamino) metin- 2. 2- dimetil- proDin- 2- hloro- pirolo[ 2, 3- d] Dirimidin- 6- karbok5ilna kiselina
[0206]
[0207]7-[(lS)-l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2,2-dimetil-propil]-2-hioro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboks- ilna kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za 7-[l-[(terc-butoksi karbonilaminojmetil]-2-metil-propil]-2-hloro-pirolo[2,3-djpirimidin-6-karboksitnu kiselinu. LCMS (ESI) 397 (M + H).
[0208]Intermedijar IF sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za intermedijar IA. LCMS (ESI) 279 (M + H).
Intermedijar 1FA
[0209]
[0210]Intermedijar 1FA sintetisan je na sličan način koji je opisan za intermedijar 1CA. LCMS (ESI) 293 (M + H).
Intermedijar IG
[0211]
Terc- butil N-| f2SV2-[ f5- bromo- 2- hloro- pirimidin- 4- inaminol- 2- fenil- etinkarbamat
[0212]
[0213]Intermedijar J hidrogenovan je sa 10% Pd/C pod vodonikom na 50 psi u sudu pod pritiskom i dobijen je terc-butil N-[(2S)-2-amino-2-fenil-etil]karbamat koji je onda reagovao sa 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidinom koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat kako bi se dobio terc-butil N-[(2S)-2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-2-fenil-etil]karbamat.<J>H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.32 (s, 9 H) 3.29 - 3.50 (m, 2 H) 5.12 - 5.24 (m, 1 H) 7.10 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 7.26 -
7.34 (m, 4 H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 8.24 (s, IH). LCMS (ESI) 427 (M + H).
Terc- butil N-[( 2S)- 2- r[ 2- hioro- 5-( 3, 3- dietoksiprop- l- inil^
[0214]
[0215]Terc-butil N-[{2S)-2-[[2-hloro-5-(3,3-dietol<siprop-l-inil)pirimidin^-il]amino}-2-fenil-etil]karbamat sintetisan je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su opisani za sintezu (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksi prop-l-inil)pirimidin-4-ilH-metil-pent3n-l,2-diamina. ]H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.14 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1.32 (s, 9 H) 3.39 (s, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.73 (m, 2 H) 5.17 - 5.26 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 4 H) 7.90 (d, 1=7.61 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M + H).
7- fQSV2-( terc- butoksikar bpnilgminQ)- l- fenil- 2- hloro- pirolo[ 2. 3- d] pirimidin- 6- karboksilna kiselina
[0216]
[0217]7-[(lS)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-l-fenil-etil]-2-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence koje su opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metilpropil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimtdin-6-karboksilnu kiselinu.LCMS (ESI) 417 (M + H).
Intermedijar IG
[0218]Intermedijar IG sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar IA.<;>H NMR (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=13.47, 4.39 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=3.81 Hz, IH) 6.85 (d,
>7.32 Hz, 2 H) 7.19-7.31 (m, 3 H) 7.34 (s, 1 H) 8.27 (d, J=5.27Hz, 1 H) 9.13 (S, 1 H). LCMS (ESI) 299 (M + H).
Intermedijar IH
[0219]
Terc- butil N4( lS)- l-[ f( 5- bromp- 2- hlorQ- pirimid^^
[0220]
[0221]Terc-butil N-[(iS)-l-[[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]metit]-2-metil-pro<p>il]karbarnat sintetisan je koristeći 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidin i intermedijar E koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat.<*>H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) 6 ppm 0.95 - 1.02 (m, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 9 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.56 (d,
>8.49 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
Terc- butil N-[( lS)- l-[ rr2- hloro- 5-( 3, 3- dietoksiprop- l- inihpirimidin- 4- il] amino] metil1 2- metil- propillkarbamat
[0222]
[0223]Terc-butil N-[(lS)-l-[[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]metil]-2-metil-propil] karbamat sintetisan je koristeći slične eksperimentalne ustove koji su korišćeni u sintezi (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-l,2-diamina. 'H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 0.90 - 1.00 (m, 6 H) 1.18 - 1.25 (m, 6 H) 1.34 - 1.36 (m, 9 H) 1.69 - 1.90 (m, 1 H) 3.34 - 3.82 (m, 6 H) 4.53 - 4.77 (m, 1 H) 5.45 - 5.55 (m, 1 H) 6.37 (dd, J=15.37, 6.59 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 441 (M + H).
7- r( 2S)- 2- fterc- butoksikarbonilaminoV3- metil- butil- 2- hloro- piroio[ 2r3- d1pirimidin- 6- karboksilna kiselina
[0224]
[0225]7-[(2S)-2-(terc-butoksikartonilam kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence koje su opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino) metil]-2-metilpropil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimiđin-6-karboksilnu kiselinu. 'H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) č ppm 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.96 (d, 3=7.03 Hz, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 10 H)4.14 (dd,J=13.61, 3.95 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.84 (dd, J=13.61, 1.32 Hz,1H) 7.37 (s,1H) 8.95 (s, 1 H). LCMS (ESI) 383 (M + H).
Intermedijar H
[0226]Intermedijar IH sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar IA. LCMS (ESI) 265 (M + H).
Intermedijar II
[0227]
[0228]Intermedijar II sintetisan je koristeći 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidin i intermedijar F kao početni materijal i praćeno je sličnom sekvencom sintetskih koraka kao za intermedijar IH. Analitički podaci bili su u skladu sa onima opisanim za njegov antipod (intermedijar IH). IH NMR (600 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.88 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.73-1.86 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 265 (M +
H).
Intermedijar 13
[0229]
Terc- butil N-[ 2-[ f5- bromo- 2- hloro- pirimidin^- il) aminol- 2- metil- propinkarbamat
[0230]
[0231]Terc-butil N-[2-[(S-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-2-rnetil-propit]karbamat sintetisan je koristeći 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidin i terc-butil N-(2-amino-2-metil-propil)karbamat koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)arnino]-3-metil-butil]karbarnat. LCMS (ESI) 379 (M + H).
Terc- butil N-[ 2-[[ 2- hloro- 5-( 33- dietol<5iprQp- l- ininpirimidin- 4- il1amino]- 2- metilpropillkarbamat
[0232]
[0233]Terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]-2-metil-propil]karDamat sintetisan je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su korišćeni u sintezi (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]-4-metilpentan-l,2-diamina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 - 1.22 (m, 6 H) 1.31-1.45 (m, 15 H) 3.10 - 3.24 (m, 2 H) 3.51 - 3.76 (m, 4 H) 5.60 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.33 (t,J=6.44Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 427 (M + H).
7-[ 2-( terc- butoksikarbonilamino)- l. l- dimetil- etil1- 2- hloro- pirolo[ 2. 3- d1pirimidin- 6- karto kiselina
[0234]
[0235]7-[2-(terc-butoteikarboni(amino)-l,l^ kiselina dobtjena je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metil-propil}-2-hloropiroio[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm1.43 (s, 9H) 1.73 (s, 6 H) 4.06 (s, 2 H) 7.46 (s, 1 H) 9.23 (s, IH). LCMS (ESI) 369 (M + H).
Intermedijar IJ
[0236]Intermedijar U sintetisan je koristeći sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar IA. 'H NMR (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.73 (s, 6 H) 3.50 (d, J=2.93Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 8.46 - 8.55 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) 251
(M + H).
Intermedijar 1K
[0237]
Terc- butil N- rfl- FfS- bromo^- htoro- pirimidin^- inaminolcikloheksinmetinkarbamat
[0238]
[0239]Terc-butil N-[[l-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]cikloheksil]metil]karbam3t sintetisan je koristeći S-bromo-2,4-dihloro-pirimidin i intermedijar K koristeći analogne reakcione uslove koji su opisani za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.18 -1.54 (m, 17 H) 2.23 (d, J= 14.35 Hz, 2 H) 3.36 (d, 1=6.44 Hz, 2 H) 5.82 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
Terc- butil N-[[ l- f[ 2- hloro- 5-( 3, 3- dietoksiprop- l- inil^ pirimidin- 4- inaminolcikloheksinmetil1karbamat
[0240]
[0241]Terc-buti! N-[[l-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]cikloheksil]metil] karbamat sintetisan je koristeći slične eksperimentalne uslove kao oni koji su korišćeni u sintezi (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimid!n-4-il]-4-metil-pentan-l,2-diamina. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d*) d ppm 1.08 - 1.16 (m, 6 H) 1.17 - 1.54 (m, 17 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.36 (d, >6.73 Hz, 2 H) 3.50-3.69 (m, 4 H) 5.72 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.72 (br. s., IH) 8.17 (s, 1 H). LCMS (ESI) 467 (M + H).
7-[ H( terc- butoksikarbQ^ kiselina
[0242]
[0243]7-[-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]cikloheksil]-2-h!oro-piroto[2,3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-meb'lpropil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu. 'H NMR (600 MHz, DMSO-ds,) 6 ppm 1.37-1.54 (m, 13 H) 1.75 (br. s., 4 H) 2.74 (br. s., 2 H) 3.78 - 3.84 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 409 (M + H).
Intermedijar K
[0244]Intermedijar 1K sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence kao što je opisano za intermedijar IA. 'H NMR (600 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1.28 (br. s., 2 H) 1.42 (br. s., 2 H) 1.70 (br. s., 4 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 2.69 (m, 2H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS 291 (M + H).
Intermedijar 1L
[0245]
Terc- butil N- fri4f5- bromo- 2- hloro- pirimidm^
[0246]
[0247] Terc-butilN-[[l-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]ciktopentit]rnetil] karbamat sintetisan je koristeći 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidin i intermedijar L koristeći analogne reakcione ustave kao što je opisano za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hioro-pirimidin-4-it)amino]-3-metil-butil]karbamat 'H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1.34 (s, 9 H) 1.50 - 1.58 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 3.25 (d, J=6.15 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 7.18 (t, J=6.29 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H).
Terc-b util N- rfl- ri2- hloro- 5- f3. 3- dietoksiprop- l- inil) pirimidin- 4- illaminolciklopentiljmetillkarbamat
[0248]
[0249]Terc-butil N-[[l-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-ini^ sintetisan je koristeći slične eksperimentalne uslove onima koji su korišćeni u sintezi (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]-4-metil-pentan-l,2-diamina. LCMS (ESI) 453 (M + H).
7-[ l-[( terc- butoksikarbonilamino) metiriciklopentil1- 2- hloro- pirolo[ 23- d1pirimidin- 6- karbok5ilna kiselina
[0250]
[0251]7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)rrietil]ciklopentil]-2-hloro-pirolo[2r3-d]pirimidin-6-karboksilna kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metilpropil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu.'H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 1.47 (s, 9 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 2.04 (br. s., 2 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 9.11 (s, 1 H). LCMS (ESI) 395 (M + H).
Intermedijar 1L
[0252]Intermedijar 1L sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence koje su opisane za intermedijar IA. 'H NMR (600 MHz, DMSCKU) 8 ppm 1.72 (br. s., 2 H) 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.99 (d, >3.81 Hz, 2 H) 2.40 (br. s., 2 H) 3.48 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 9.05 (s, 1 H). LCMS (ESI) 277 (M + H).
Intermedijar IM
[0253]
Terc- butil N- r2-[( 5- bromo- 2- hloro- Dirimidin- 4- ii) amino1- 4- metil- Dentil1karbamat
[0254]
[0255]Terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-4-mebiperitil]karbarnat sintetisan je koristeći 5-bromo-2,4-dibloro-pirimidin i intermedijar B koristeći analogne reakcione uslove opisane za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloropirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat. Analitički podaci su u skladu sa onima opisanim za L-enantiomer.
Terc- butil N- r2- fl2- hloro- 5- f3. 3- dietoksiprop- l- inil) pirimidin- 4- inaminoH- metil- pentink3rbamat
[0256]
[0257]Terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin^-il]amino]^-metil-pentil]karbamat sintetisan je
koristeći slične eksperimentalne uslove kao one koji su korišćeni u sintezi terc-butil N-[2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]etil]karbamata. 'H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) 6 ppm 1.21 -1.31 (m, 12 H) 1.38 - 1.46 (m, 11 H) 1.70 (m, IH) 3.24 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 4.86 (br S„ IH), 5.65 (s, 1 H) 5.85 (br s., IH) 6.94 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
7- ri- r( terc- butoteikarbonilami kiselina
[0258]
[0259]7-[l-[(terc-butoksikarlxmilamino)metil]-3-m^ kiselina sintetisana je koristeći analogne sekvence kao one opisane za 7-[l-[(terc-butoksikarbonilamino)metil]-2-metil-propil]-2-hloropirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu. Analitički podaci su u skladu sa onima opisanim za L-izomer.
Intermedijar IM
[0260]Intermedijar IM sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za intermedijar IA. Analitički podaci su u skladu sa onima opisanim za L-izomer.
Intermedijar IMA
[0261]
[0262]Rastvoru intermedijara IM (100 mg, 0.00024 mol) u DMF (3.0 ml) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u ulju), (27.6 mg, 3 eq). Posle 15 minuta mešanja, dodat je metil jodid (30, 2 eq). Sadržaj je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Posle adicije zas. NaHC03, dodat je etil acetat. Separacija organskog sloja praćena je sušenjem magnezijum sulfatom i koncentrovanjem pod vakuumom pri čemu je dobijen intermedijar IMA. Analitički podaci slični su onima za intermedijar 1DA.
Intermedijar 1N
[0263]
Terc-but:!! N-rflS.2S)-2-[(5-bromo-2-h!oro-pirtmtdin-4-!!)amino]c!kbpent!!]karb3m9t
[0264]
[0265]Terc-butil N-[(15,2S)-2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]ciklopentil]karbamat sintetisan je tretiranjem terc-butil N-[(lS,2S)-2-aminociklopentil]karbamata pomoću 5-bromo-2,4-dihloro-pirimidina koristeći analogne reakcione uslove kao one opisane za terc-butil N-[2-[(5-bromo-2-hloro-pirimidin-4-il)amino]-3-metil-butil]karbamat. 'H NMR (600 MHz, DMSO-đ«) 6 ppm 1.27 (s, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.56 - 1.65 (m, 2 H) 1.80 - 1.88 (m, 1 H) 1.96 - 2.01 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=7.32Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H). LCMS (ESI) 391 (M + H).
Terc- butil N-[( lS, 2S)- 2- rr2- hloro- 5- n. 3- dietoksiproD- l- ininoirimidin- 4- illamino1ciklopentil] karbamat
[0266]
[0267]Terc-butil N-[(lS,2S)-2-[[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil)pirimidin-4-il]amino]ciklopentil]karbamat sintetisan je koristeći slične eksperimentalne uslove kao one koji su korišceni u sintezi (2S)-N2-[2-hloro-5-(3,3-dietoksiprop-l-inil}pirimidin-4-ii]-4-metil-pentan-l,2-diamina. IH NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.13 (t, 6 H) 1.28 (s, 9 H) 1.42 -1.52
(m, 2 H) 1.58 - 1.65 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 1 H) 3.49 - 3.60 (m, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 2H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 6.96 (d, J=7.90 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 439 (M + H).
7-[( lS. 2S)- 2-( terc- butoksikarto^ kiselina
[0268]
[0269]7-[(lS,2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)ciklopentil^ kiselina sintetisana je koristeći analogne sintetske sekvence koje su opisane za 7-[l-[(terc-butoks'tkarbonil amino)metil]-2-metilpropil]-2-hloro-pirolo[2,3-d]pirimidin-6-karboksilnu kiselinu. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.41 - 1.52 (m, 9 H) 1.55 - 1.68 (m, 1 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.26 - 2.35 (m, 1 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 1 H) 4.28 - 4.45 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 9.11 (s,1H). LCMS (ESI) 381 (M + H).
Intermedijar 1N
[0270]Intermedijar 1N sintetisan je koristeći analogne sintetske sekvence kao one opisane za intermedijar IA.<:>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 3 H)1.99 - 2.08 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 - 4.12 (m, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).
Primer 3—Primeri jedinjenja
Jedinjenje 1
[0271]
[0272]U 0.050 g (0.225 mmol) hloro tricikličnom laktamu u dioksanu (2.0 ml) pod azotom dodat je 5-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-amin 0.052 g (1.2 eq, 0.270 mmol) praćen adicijom Pd;(dba)i (18.5 mg), BINAP (25 mg) i natrijum-terc-butoksida (31 mg, 0.324 mmol). Sadržaj erienmajera degasiran je 10 minuta i onda zagrevan 12 sati do 100°C. Sirova reakcija stavlja se na silika gel kolonu i eluira DCM/MeOH (0-15%) kako bi se nagradio željeni proizvod (26 mg). Ovom jedinjenju koje je rastvoreno u DCM/MeOH (10%) dodato je 3N HCI u izo-propanolu (2 eq) i mešano preko noći. Koncentrovanjem pod vakuumom dobijena je hidrohloridna so. 'HNMR (d6-DMSO) 11.13 (brs, IH), 9.07 (s, IH), 8.42 (s, IH), 8.03 (br m IH), 7.99 (s, IH), 7.67 (brm, IH), 7.18 (s, IH), 4.33 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M +H)
Jedinjenje 2
[0273]
[0274]U hloro triciklični laktam 0.075 g (0.338 mmol) u dioksanu 3.5 ml pod azotom dodat je terc-butil 4-(6-amino-3-piridil)piperazin-l-karboksilat 0.098 g (1.05 eq) praćen adicijom Pd;(dba)3(27 mg), BINAP (36 mg) i natrijum-terc-butoksida (45 mg). Sadržaj je refluksovan 11 sati. Sirova reakcija stavlja se na silika gel kolonu i eluira sa DCM/MeOH (0-10 %) kako bi se dobio željeni proizvod (32 mg). 'HNMR (d6-DMSO) 9.48 (s, IH), 8.84 (s,IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.99 (S, IH), 7.42 (m, IH), 6.98 (s, IH), 4.23 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m,4H), 3.50 (m, 2H), 3.05 (m, 4H). LCMS (ESI) 465 (M + H)
Jedinjenje 3
[0275]
[0276]Rastvoru jedinjenja 2 (23 mg) u 10% DCM/MeOH dodato je 10 ml rastvora 3M HCI u izopropanol. Sadržaj je mešan 16 sati preko noći. Koncentrovanjem reakcione smeše dobijena je hidrohloridna so.<J>HNMR (d6-DMSO) 9.01 (s, IH), 7.94 (m, IH), 7.86 (m, IH), 7.23 (s, IH), 4.30 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). LCMS (ESI) 465
(M + H)
Jedinjenje 4
[0277]
[0278]U hloro-N-metiltriciklični amid 0.080 g (0.338 mmole) u dioksanu 3.5 ml pod azotom dodat je terc-butil 4-(6-amino-3-piridil)piperazin-l-karboksilat 0.102 g (1.1 eq) praćen dodatkom Pd2(dba)3(27 mg), BINAP (36 mg) i natrijum-terc-butoksida (45 mg). Sadržaj je refluksovan 11 sati. Sirov proizvod prečišćen je koristeći hromatografeku kolonu sa eluentom dihlormetan/metanol (0-5%) kako bt se nagradio željeni proizvod (44 mg). 'HNMR (de-DMSO) 9.49 (s, IH), 8.85 (s, IH), 8.32 (m, IH), 8.02 (s, IH), 7.44 (m, IH), 7.00 (s, IH), 4.33 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.07 (m, 4H);3.05 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS (ESI) 479 (M + H)
Jedinjenje 5
[0279]
[0280]U 32 mg jedinjenja 4 dodato je 10 ml 3N HCI u izopropanol i sadržaj je mešan preko noći na sobnoj temperaturi 16 sati. Koncentrovanjem je dobijena hidrohloriđna so. 'HNMR (d6-DMSO) 9.13 (m, 2H), 8.11 (m, IH), 8.10 (s, IH), 7.62 (m, IH), 7.21 (s, IH), 4.43 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.08 (s, 3H). LCMS (ESI) 379 (M + H)
Jedinjenje 6
[0281]
Jedinjenje 6 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su opisani za jedinjenje 2. 'H NMR (600 MHz,
DMSO-d6) 5 ppm 0.79 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.16 (dd, J=14.64, 6.73 Hz, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 4 H) 3.40-3.51 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H)4.44 (dd,J=7.90, 3.81 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.46 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H) 8.31 (dd, J=9.08, 1.46 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H). LCMS (ESI) 507 (M + H).
Jedinjenje 7
[0282]
[0283]Jedinjenje 7 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su opisani za jedinjenje 1 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.77 - 0.86 (m, 3 H) 0.96 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.37 - 3.79 (m, 8 H) 4.00 (dd, J=13.61, 4.54 Hz, 2 H) 4.63 - 4.73 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.58 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.41 (br. s., 2 H) 11.76 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 421 (M + H).
Jedinjenje 8
[0284]
[0285]Jedinjenje 8 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su opisani za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. Karakterizacija podataka (NMR and LCMS) bita je u skladu sa onom objavljenom za jedinjenje 9.
Jedinjenje 9
[0286]
[0287]Jedinjenje 9 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su opisani za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. 'H NMR (600 MHz, DMSOd6) 5 ppm 0.79 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.01 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 2.18 (dd, J=14.49, 7.17 Hz, 1 H) 3.18 - 3.84 (m, 10 H) 4.53 - 4.71 (m, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.65 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.64Hz, 1 H) 8.14 (d, J=1.46 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.46 (s, 2 H) 11.80 (s, 1 H) LCMS (ESI) 407 (M+H).
Jedinjenje 10
[0288]
[0289]Jedinjenje 10 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove koji su opisani za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno jeUnormalno stanje kao HCI so. 'H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.73Hz, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 3.18 - 3.81 (m, 10 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.11 (S, 1 H) 8.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.43 (s, 2 H) 11.77 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (M+H).
Jedinjenje 11
[0290]
[0291]Jedinjenje 11 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove kao za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so.<J>H NMR (600 MHz, DMSO-d«,) 5 ppm 0.84 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.73Hz, 3 H) 2.12 - 2.26 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 3.22 - 3.81 (m, 8 H)4.01 (dd, J= 13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.96 - 8.10 (m, 2 H) 9.08 (s, 1 H) 9.22 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
Jedinjenje 12
[0292]
[0293]Jedinjenje 12 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove kao za jedinjenje 1 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 1.42 - 1.70 (m, 3 H) 2.77 (d, J=2.93 Hz, 3 H) 3.07 - 4.14 (m, 10 H) 4.95 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.08 8.16 (m, 1 H) 8.33 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
Jedinjenje 13
[0294]
[0295]Jedinjenje 13 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove kao za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. !H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.87 (d, 3=6.15Hz, 3 H) 0.94 (d, 3=6.15 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=84.61Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.13 - 3.55 (m, 8 H) 3.69 (d, 3=78.17 Hz, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.63 - 7.85 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 9.20 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
Jedinjenje 14
[0296]
[0297]Jedinjenje 14 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove kao za jedinjenje 1 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so.<*>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.85 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.44Hz, 3 H) 1.43 - 1.70 (m, 3 H) 2.78 (d, J=2.93Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.24 - 3.84 (m, 8 H) 4.01 (d, J=9.66 Hz, 2 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.77 (S, 1 H) 7.91 - 8.05 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 10.96 - 11.55 (m, 2 H). LCMS (ESI) 449 (M+H).
Jedinjenje 15
[0298]
[0299]Jedinjenje 15 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove kao za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.83 - 0.88 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.15 Hz, 3 H) 1.40 - 1.71 (m, 3 H) 3.28 - 3.83 (m, 8 H) 4.00 (d, J=3.22Hz, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.68 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.40 (s, 2 H) 11.59 (s, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
Jedinjenje 16
[0300]
[0301]Intermedijaru 1E 0.060 g (0.205 mmol) dodat je 5-(4-mettlpiperazin-l-il)piridin-2-amin 35.42 mg (0.9 eq) praćen dodatkom 1,4-dioksana (3 ml). Posle degasiranja azotom, dodati su Pd;dbai (12 mg), BINAP (16 mg) i natrijum terc-butoksid (24 mg). Sadržaj je onda zagrevan 3 sata na 90°C u "CEM Discoverv" mikrotalasnoj. Reakcijom je onda napunjena silika gel kolona i prečišćena eluiranjem sa DCM/MeOH (0 -15%) kako bi se dobilo jedinjenje 16.<:>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.75 (t, J=7.47Hz, 3 H) 0.91 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 1 H) 2.77 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 2.94 - 3.90 (m, 10 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.06 - 7.23 (m, 2 H) 7.56 - 7.75 (m, 1 H) 7.90 - 8.12 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.98 - 11.74 (m, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M + H).
Jedinjenje 17
[0302]
[0303]Jedinjenje 17 sintetisano je koristeći slične eksperimentalne uslove kao za jedinjenje 16 deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli.<l>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.75 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.07 - 1.15 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 3.17 - 3.75 (m, 10 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H) 8.28 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.39 (s, 2 H). LCMS (ESI) 421
(M+H).
Jedinjenje 18
[0304]
[0305]Jedinjenje 18 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16.<:>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.86 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.13 - 1.21 (m, 2 H) 1.84 - 1.96 (m, 1 H) 2.77 (d, J=4.39 Hz, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 3.11 -3.84 (m, 8 H) 3.98 (dd, J= 13.61, 4.25 Hz, 2 H) 4.66 - 4.74 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.96 (đ,J=2.34Hz, 1 H) 8.03 - 8.13 (m, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.26 (s, 1 H) 11.66 (s, 1 H). LCMS (ESI) 449 (M+H).
Jedinjenje 19
[0306]
[0307]Jedinjenje 19 sintetisano je na stičan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.78 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 0.85 (d, J=6.73 Hz, 3 H) 1.10 -1.27 (m, 2 H) 1.82 ■ 1.99 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.28 - 3.77 (m, 8 H) 3.97 (dd, J=13.91, 4.54 Hz, 2 H) 4.62 - 4.75 (m, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 1 H) 7.94 (d, J=2.34Hz, 1 H) 7.97 - 8.08 (m, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.29 (s, 2 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
Jedinjenje 20
[0308]
[0309]Jedinjenje 20 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli. >H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.96 (s, 9 H) 3.15 - 3.87 (m, 10 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H) 8.79 - 8.98 (m, 2 H) 9.25 (s, 2 H) 9.88 (s, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
Jedinjenje 21
[0310]
[0311]Jedinjenje 21 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli.<*>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.95 (s, 9 H) 2.79 (d, 3=4.10Hz, 3 H) 3.06 - 3.86 (m, 10 H) 4.56 - 4.67 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.06 (S, 1 H) 10.80 (S, 1 H). LCMS (ESI) 435 (M+H).
Jedinjenje 22
[0312]
[0313]Jedinjenje 22 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d«) 5 ppm 2.75 - 2.81 (m, 3 H) 3.12 - 3.16 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.72 - 3.79 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 6.06 - 6.09 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.61Hz, 2 H) 7.20 - 7.31 (m, 3 H) 7.33 (s, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H) 7.92 (d, 1=2.93 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H). LCMS (ESI) 455 (M + H).
Jedinjenje 23
[0314]
[0315]Jedinjenje 23 sintetisano je na srčan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je đo HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.21 (s, 4 H) 3.35 - 3.67 (m, 5 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 6.13 (s, 1 H) 6.90 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 3 H) 7.36 (s, 1 H) 7.48 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.34Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.25 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 11.77 (br, s., IH). LCMS (ESI) 441 (M + H).
Jedinjenje 24
[0316]
[0317]Jedinjenje 24 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCi soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 pprn 0.90 (d, J=6.15Hz, 6 H) 1.72 - 1.89 (m, 1 H) 3.15 - 3.92 (m, 9 H) 4.10 - 4.46 (m, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 9.67 (s, 2 H) 11.91 (s, 1 H). LCMS (ESI) 407 (ESI).
Jedinjenje 25
[0318]
[0319]Jedinjenje 25 sintetisano je na sličan način kao jedinjenje 24 i konvertovano je do HCI soli. Podaci karakterizacije (NMR i LCMS) slični su onima dobijenim za antipod jedinjenja 24.
Jedinjenje 26
[0320]
[0321]Jedinjenje 26 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d&) 6 ppm 1.78 (s, 6 H) 3.40 - 3.53 (m, 6 H) 3.64 - 3.73 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.47 (br. s., 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.45 (br.S., 2 H) 11.62 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 393 (M + H).
Jedinjenje 27
[0322]
[0323]Jedinjenje 27 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<]>H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 6 ppm 1.47 (br. s., 6 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.77 (br. s., 3 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.46 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.66 (d, J=6.15Hz, 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.63 (br. s., 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H) 8.39 (br. s., 1 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.59 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 447 (M + H).
Jedinjenje 28
[0324]
[0325]Jedinjenje 28 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli.<J>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.27 - 1.64 (m, 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.91 (br. s., 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 2 H) 3.41 (br. s., 4 H) 3.65 (br. s., 4 H) 7.26 (br. s., 1 H) 7.63 (br. s., 1 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) 9.09 (br. s., 1 H) 9.62 (br. s., 1 H) 11.71 (br.S., 1 H). LCMS (ESI) 433
(M + H).
Jedinjenje 29
[0326]
[0327]Jedinjenje 29 sintetisano je koristeći slične uslove opisane za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 2 H) 2.79 (d, J=3.81 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.59 - 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 2 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 10.77 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
Jedinjenje 30
[0328]
[0329]Jedinjenje 30 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1,92 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) 2.48 - 2.56 (m, 2 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.42 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.65 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.42 (br. s., 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.15 (br. s., 2 H). LCMS (ESI) 419 (M + H).
Jedinjenje 31
[0330]
[0331]Jedinjenje 31 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli. JH NMR (600 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.76 (br. s., 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 2.03 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.22 (br. s., 4 H) 3.39 (br. s., 4 H) 3.66 (s, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.67 (d,J=9.37 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 2 H) 11.31 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 433 (M + H).
Jedinjenje 32
[0332]
[0333]Jedinjenje 32 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<;>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.57 (m, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 4 H) 3.60 - 3.80 (m, 6 H) 7.21 (s, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 2 H) 7.86 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 420 (M+H).
Jedinjenje 33
[0334]
[0335]Jedinjenje 33 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCf soli. IH NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 3.40 - 3.58 (m, 5 H) 3.65 (dd, J=21.67, 5.56 Hz, 1 H) 3.69 - 3.78 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.97 - 8.17 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 11.81 (S, 1 H). LCMS (ESI) 421 (M+H).
Jedinjenje 34
[0336]
[0337]Jedinjenje 34 sintetisano je na sličan način opisan2a jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<!>H NMR (600 MHz, DMSCKfe) 5 ppm 1.55 - 1.74 (m, 2 H) 1.80 - 1.98 (m, 4 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 3.40 - 3.50 (m, 4 H) 3.57 ■ 3.72 (m, 2 H) 3.90 - 4.20 (m, 4 H) 7.08 (s, 1 H) 7.37 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.98 (s, 1 H). LCMS (ESI) 419 (M+H).
Jedinjenje 35
[0338]
[0339]Jedinjenje 35 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-dt.) 6 ppm 1.30 (d, J=5.27Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.83 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 3.25 - 3.36 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 3.60 - 3.70 (m, 4 H) 3.75 - 4.15 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H) 7.54 - 7.75 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 11.25 (s, 1 H) 11.48 (s, 1 H). LCMS (ESI) 461 (M+H).
Jedinjenje 36
[0340]
[0341]jedinjenje 36 sintetisano je na sličan način opisan2a jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-cU) 6 ppm 0.99 (d, J=6.15Hz, 6 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.90 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 2H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.33 - 3.48 (m, 4 H) 3.50 - 3.90 (m, 6 H) 7.24 (s, 1 H) 7.67 (s, 2 H) 7.94 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 10.77 (s, 1 H) 11.51 (s, 1 H). LCMS (ESI) 475 (M+H).
Jedinjenje 37
[0342]
[0343]Jedinjenje 37 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.13 (đ, J=5.86 Hz, 6 H) 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 - 3.59 (m, 2 H) 3.59 - 3.73 (m, 4 H) 7.23 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.85 (s, 1 H) 8.11 (S, 1 H) 8.47 (S, 1 H) 9.05 (s, 1 H). 11.35 (br s., IH). LCMS (ESI) 448 (M+H).
Jedinjenje 38
[0344]
[0345]Jedinjenje 38 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<:>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.50 - 1.57 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 4 H) 3.43 - 3.47 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.85 - 8.00 (m, 1 H) 8.16 (d, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 11.37 (br s., IH). LCMS (ESI) 418 (M + H).
Jedinjenje 39
[0346]
[0347]Jedinjenje 39 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.72 (s, 2 H) 1.90 (s, 4 H) 2.03 (s, 2 H) 2.21 (s, 2 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.73 (s, 2 H) 3.03 (s, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 4 H) 3.65 - 3.99 (m, 5 H) 7.23 (s, 1 H) 7.63 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.13 (5, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.50 (br s., IH). LCMS (ESI) 503 (M + H).
Jedinjenje 40
[0348]
[0349]Jedinjenje 40 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<l>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.63 - 1.85 (m, 6 H) 1.87 - 1.92 (m, 2 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.15 - 2.23 (m, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.81 - 2.91 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.32 - 3.48 (m, 4 H) 3.57 - 3.72 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H). 11.41 (br s., IH). LCMS (ESI) 501 (M + H).
Jedinjenje 41
[0350]
[0351]Jedinjenje 41 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-dt) 5 ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 1.87 - 1.93 (m, 2 H) 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.48 - 2.53 (m, 2 H) 2.67 - 2.72 (m, 4 H) 3.44 - 3.47 (m, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.61 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.41 (br s., IH). LCMS (ESI) 436 (M + H).
Jedinjenje 42
[0352]
[0353]Jedinjenje 42 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<:>H NMR (600 MHz, DMSO-dt) 5 ppm 1.29 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.66 - 1.79 (m, 2 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 2H) 3.58 - 3.70 (m, 4H) 3.77 - 3.86 (m, 4H) 7.24 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H) 11.36 (s, IH). LCMS (ESI) 447 (M +
H).
Jedinjenje 43
[0354]
[0355]Jedinjenje 43 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.73 (s, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 2.19 - 2.26 (m, 2 H) 2.48 - 2.52 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 4 H) 3.13 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 3 H) 3.58 - 3.71 (m, 4 H) 3.78 - 3.84 (m, 4 H) 7.24 (s, 1 H)7.62 (d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.89 (d, 1=1.17 Hz, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 11.46 (br s., IH). LCMS (ESI) 519 (M + H).
Jedinjenje 44
[0356]
[0357] Jedinjenje44 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 praćeno deblokirajućim korakom opisanim za jedinjenje 3 i konvertovano je do HCI soli. 'H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 2 H) 2.08 - 2.14 (m, 1 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 3.07 3.25 (m, 2 H) 3.25 - 3.69 (m, 5 H) 4.46 (s, 1 H) 4.67 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 8.46 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.65 (s, 1 H). LCMS (ESI) 431 (M + H).
Jedinjenje 45
[0358]
[0359]Jedinjenje 45 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<:>H NMR (600 MHz, DMSO-Cfe) 5 ppm 1.65 - 1.82 (m, 3 HJ 1.89 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 2.47 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 (d, J=4.98Hz, 6 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.29 - 3.71 (m, 10 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.67 (đ, J=9.66 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) 9.05 (S, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H) 11.43 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) 461 (M
+ H).
Jedinjenje 46
[0360]
[0361]Jedinjenje 46 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. Analitički podaci su u skladu sa onima opisanim za antipod jedinjenja 13.
Jedinjenje 47
[0362]
[0363]Jedinjenje 47 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenja 2 i 3 i vraćeno je u normalno stanje kao HCI so. Analitički podaci su u skladu sa onima opisanim za antipod jedinjenja 15.
Jedinjenje 48
[0364]
[0365]Jedinjenje 48 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<!>H NMR (600 MHz, DMS0-d6) 6 ppm 1.50 - 1.65 (m, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.78 (d, J=3.81 Hz, 4 H) 3.10 - 3.20 (m, 4 H) 3.47 - 3.51 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.98 - 4.14 (m, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.97 (S, 2 H) 8.81 (s, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 10.97 (br s., IH). LCMS (ESI) 419 (M + H).
Jedinjenje 49
[0366] Jedinjenje 49 sintetisano je na sličan način opisan za jedinjenje 16 i konvertovano je do HCI soli.<!>H NMR (600 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.92 - 2.01 (m, 3 H) 2.06 - 2.15 (m, 1 H) 2.76 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 - 3.24 (m, 6 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 4.02 - 4.11 (m, 2 H) 7.22 (s, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.97 (s, 2 H) 8.75 (s, 1 H) 8.97 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H). LCMS (ESI) 405 (M + H).
Jedinjenje 50
[0367]
Biološka aktivnost
[0368]Enzimska reakcija kinaze izvršena je u mikrotitarskoj ploči sa 384 udubljenja koristeći 12-to kanalni "Caliper LabChip" instrument kao uređaj za detektovanje. Enzimska fosforilacija peptida rezultuje u promeni naetektrisanja, omogućavajući elektroforetsku separaciju proizvoda iz supstrata. Kada su odvojeni supstrat t proizvod, posmatrana su dva pika fluorescencije. Pramena u relativnom intenzitetu fluorescencije pikova supstrata i proizvoda je parametar koji je meren i koji pokazuje enzimsku aktivnost. U prisustvu inhibitora, odnos između proizvoda i supstrata je izmenjen. Signal proizvoda opada, dok signal supstrata raste.
[0369]Za merenje CDK2/ciklinE aktivnosti, enzim (0.22 nM) inkubiran je 1 sat pomoću 100 mM ATP-a i fosfoakceptorskim supstratnim peptidom (1 mM). Za merenje CDK4/CiklinD aktivnosti, enzim (0.85 nM) inkubiran je 3 sata pomoću 200 mM ATP-a i fosfoakceptorskim supstratnim peptidom (1 mM). Potencijalna inhibitorska jedinjenja (kao što su HCI soli) testirana su koristeći krive doza-reagovanje na dozu (odgovor) sa 12 tačaka u jednoj tački Kmza ATP. IC5o svakog jedinjenja određen je koristeći "GraphPad Prism". Rezultati za IC51) vrednosti pokazuju 200 1100 "fold" selektivnost jedinjenja 1 i jedinjenja 3 za Cdk4/CycĐl preko Cdk2/CycE respektivno. Dobijeni rezultati prikazani su u tabeli 1.
[0370]Dodatni CDK2/cilinE podaci prikazani su u tabeli 2. IC5„ rezultati kao što sledi: A - 0.001-0.010 uM; F3 - 0.010-0.100 uM; C - 0.100-1 uM; D -1-100 uM; i E - >100 uM. Rezultati su takođe prikazani za poznati CDK4/6 inhibitor, PD0332991.
Farmaceutske kompozicije
[0371]U jednom obliku obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja pronalaska. U prvom aspektu, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili inertnih medijuma (eng. vehicle) i opciono neku drugu terapeutsku i/ili profilaktičku komponentu. Ovi ekscipijesi poznati su stručnjacima u praksi. Jedinjenja ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja, bazna jedinjenja kao što su slobodne baze. Temeljna rasprava o farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i solima dostupna je u Remington's Pharmaceutlcal Sciences, I8th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
[0372]U zavisnosti od načina administracije, farmaceutske kompozicije mogu da budu u formi čvrstih, polučvrstih ili tečnih formi za doziranje, kao što su, na primer, tablete, supozitorije, pilule, kapsule, praškovi, tečnosti, suspenzije, kreme, masti, losioni i si. poželjno u obliku jedinične doze pogodne za pojedinačnu administraciju tačno određene doze. Kompozicije će obuhvatiti efektivnu količinu izabranog teka u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i dodatno mogu da uključe druge farmaceutske agense, ađuvante, razblaživaće, pufere itd.
[0373]Pronalazak uključuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska uključujući izomere, racemske i neracemske smeše izomera ili farmaceutski prihvatljive soli ili njihove solvate zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačima i opciono drugim terapeutskim i/ili profilaktičkim komponentama.
[0374]Za čvrste kompozicije, konvencionalni netoksični nosači uključuju, na primer, "farmaceutske razrede" manitola, laktoze, škroba, magnezijum stearata, natrijum saharina, talka, celuloze, glukoze, sukroze, magnezijum karbonata i si.
[0375]Za oralnu administraciju, kompozicije se generalno uzimaju u formi tableta, kapsula, geliranih mekih kapsula, nevodenih rastvora, suspenzija ili sirupa. Tablete i kapsule su poželjne forme za oralnu administraciju. Tablete i kapsule za oralnu upotrebu, generalno će uključivati jedan ili više nosača koji se uobičajeno koriste kao što su laktoza i kukuruzni škrob. Takođe se obično dodaju lubrikantni agensi, kao što su magnezijum stearat. Kada se koriste tečne suspenzije, aktivni agens može da se kombinuje sa emulzionim ili suspenzionim agensom. Ako je poželjno mogu da se dodaju i korigensi ukusa, agensi za obojenje ili zastađivači. Druge opcione komponentne za inkorporiranje u oralnu formulaciju ovde uključuju, ali nisu ograničeni na njih, konzervanse, suspenzione agense, zgušnjivače i si.
[0376]Farmaceutska kompozicija ili kombinacija ovog pronalaska može da ima jediničnu dozu od oko 1 - 1000 mg aktivne komponente/komponenti za subjekt od oko 50-70 kg, 1-500 mg, 1-250 mg, 1-150 mg, 0.5-100 mg ili oko 1-50 mg aktivnih komponenti. Terapeutska efektivna doza jedinjenja, farmaceutska kompozicija ili njihova kombinacija zavisi od vrste subjekta, telesne težine, godina i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti ili njihove ozbiljnosti koja se (eči. Lekari ili veterinari u praksi spremno mogu da odrede efektivnu količinu svake aktivne komponente za prevenciju, lečenje ili usporavanje napretka poremećaja ili bolesti.

Claims (16)

1. Jedinjenje koje ima formulu Ia: ili ima formulu lb: ili ima formulu Ic: ili ima formulu Id: ili ima formulu le: ili ima formulu If: ili ima formulu Ig: ili ima formulu Ih: ili ima formulu li: ili ima formulu Ij: ili od toga farmaceutski prihvatljivu so gde je R H, CrC3alkil iti haloalkil; svaki R<!>je nezavisno aril, alkil, cikloalkil ili haloalkil, gde svaka ođ pomenutih alkil, cikloalkil i haloalkil grupa opciono uključuje O ili N heteroatome umesto ugljenika u lancu i dva R'na mestu gde se spajaju prstenovi ili na istom prstenu zajedno sa atomom/atomima prstena za koji su vezani, opciono formiraju tročlani-osmočlani prsten. y je 0, 1, 2, 3 ili 4; svako X je nezavisno CH ili N; i R'~ izabran iz struktura: gde pojam "aril", pojedinačno ili u kombinaciji, označava karbodklični aromatični sistem koji sadrži jedan ili dva prstena pri čemu takvi prstenovi mogu da budu spojeni i gde aril može da ima 1 ili više supstituenata nezavisno izabranih izC- C*alkila, hidroksila, halo, haloalkila, nitro, cijano, alkoksi i C,-Csalkilamina.
2. Jedinjenjeiz patentnog zahteva 1 koje ima formulu li: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2 gde je X u oba slučaja N.
4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je R vodonik ili C1-C3alkil.
5. Jedinjenje prema bilo kod od patentnih zahteva od 1 do 4 pri čemu je R<J>: (a) ili (b) ili(c) ili (d)
6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, koje ima formulu: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, koje ima formulu: ili njegova farmaceutski prihvatljivu so.
8.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili patentnog zahteva 2, koje ima formulu li: gde R jeste H ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9.Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje ima formulu: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
10.Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje ima formulu: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje je izabrano iz sledećih struktura:
12.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, koje je izabrano iz sledećih struktura:
13.Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje je izabrano iz sledećih struktura:
14.jedinjenje i2patentnog zahteva 1 koje je izabrano iz sledećih struktura:
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 14, gde je jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u formi čvrste, pol učvrste ili tečne forme doza.
16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 14 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Gl Therapeutics, Inc., US po punomoćniku
RS20160734A 2010-10-25 2011-10-25 Cdk inhibitori RS55135B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40649810P 2010-10-25 2010-10-25
EP11838545.9A EP2632467B1 (en) 2010-10-25 2011-10-25 Cdk inhibitors
PCT/US2011/057749 WO2012061156A1 (en) 2010-10-25 2011-10-25 Cdk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55135B1 true RS55135B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=46024778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160734A RS55135B1 (sr) 2010-10-25 2011-10-25 Cdk inhibitori

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8598197B2 (sr)
EP (6) EP2955183A1 (sr)
JP (4) JP5923509B2 (sr)
KR (4) KR102186969B1 (sr)
CN (5) CN106967074A (sr)
AU (5) AU2011323739B2 (sr)
BR (1) BR112013010018B1 (sr)
CA (2) CA2961937C (sr)
CY (1) CY1118004T1 (sr)
DK (1) DK2632467T3 (sr)
ES (1) ES2592515T3 (sr)
HK (2) HK1197067A1 (sr)
HR (1) HRP20161092T1 (sr)
HU (1) HUE030714T2 (sr)
IL (5) IL225940A0 (sr)
LT (1) LT2632467T (sr)
MX (4) MX338327B (sr)
PL (1) PL2632467T3 (sr)
PT (1) PT2632467T (sr)
RS (1) RS55135B1 (sr)
RU (1) RU2621674C2 (sr)
SG (2) SG10201508715YA (sr)
SI (1) SI2632467T1 (sr)
SM (1) SMT201600311B (sr)
WO (1) WO2012061156A1 (sr)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1879573T3 (da) 2005-05-10 2013-02-25 Incyte Corp Modulatorer af indolamin 2,3-dioxygenase og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA3012229C (en) 2008-07-08 2020-11-10 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3025724B1 (en) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
US8691830B2 (en) 2010-10-25 2014-04-08 G1 Therapeutics, Inc. CDK inhibitors
WO2012068381A2 (en) 2010-11-17 2012-05-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6
EP3216792B1 (en) 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors
CA2870019C (en) 2012-04-26 2020-08-18 Francis Xavier Tavares Synthesis of lactams
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014144596A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Transient protection of hematopoietic stem and progenitor cells against ionizing radiation
CA2906157C (en) 2013-03-15 2022-05-17 G1 Therapeutics, Inc. Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents
JP6430483B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-28 ジー１、セラピューティクス、インコーポレイテッドＧ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 化学療法の間の正常細胞の一時的な保護
PH12015502383B1 (en) 2013-04-19 2023-02-03 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2015161283A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic lactams for use in hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
US20160220569A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-04 G1 Therapeutics, Inc. CDK4/6 Inhibitor Dosage Formulations For The Protection Of Hematopoietic Stem And Progenitor Cells During Chemotherapy
CA2976790C (en) 2015-02-20 2024-02-27 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2018005863A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
AU2017290362B2 (en) 2016-07-01 2021-08-05 Pharmacosmos Holding A/S Synthesis of N-(heteroaryl)-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2-amines
CN109789143A (zh) 2016-07-01 2019-05-21 G1治疗公司 基于嘧啶的抗增殖剂
WO2018005533A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Antiproliferative pyrimidine-based compounds
BR112019003722A2 (pt) 2016-08-23 2019-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd terapias de combinação para o tratamento de carcinoma hepatocelular
CN109843297A (zh) 2016-10-20 2019-06-04 辉瑞大药厂 治疗pah的抗增殖剂
US11865176B2 (en) 2016-11-08 2024-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity
CN108699067B (zh) * 2016-11-11 2021-06-15 上海海雁医药科技有限公司 吡啶胺取代的杂三环化合物、其制法与医药上的用途
IL317919A (en) 2016-12-05 2025-02-01 G1 Therapeutics Inc Preservation of immune response during chemotherapy regimens
JP7229162B2 (ja) 2017-01-06 2023-02-27 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド 癌の治療に対する併用療法
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
EP3585389A4 (en) 2017-02-22 2020-12-23 G1 Therapeutics, Inc. EGFR-CAUSED CANCER TREATMENT WITH LESS SIDE EFFECTS
WO2018170447A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of breast cancer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3645001B1 (en) * 2017-06-29 2024-07-03 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of git38 and methods of manufacture thereof
CN107383019B (zh) * 2017-07-28 2019-10-15 江苏艾凡生物医药有限公司 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途
CN109985241B (zh) * 2017-12-29 2024-10-18 广州威溶特医药科技有限公司 Cdk抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用
WO2019136451A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 G1 Therapeutics, Inc. G1t38 superior dosage regimes
AU2019227607C1 (en) 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
KR102956194B1 (ko) 2018-05-04 2026-04-23 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 염
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
CN117304191A (zh) 2018-07-05 2023-12-29 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
KR102962306B1 (ko) 2018-08-24 2026-05-08 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 1,4-디아자스피로[5.5]운데칸-3-온의 개선된 합성
SMT202500028T1 (it) 2018-09-10 2025-03-12 Mirati Therapeutics Inc Terapie combinate
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN113271977A (zh) * 2018-11-09 2021-08-17 G1治疗公司 使用艾日布林和选择性cdk4/6抑制剂组合治疗癌症的治疗方案
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CN111377924A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 新型cdk4抑制剂及其用途
CN111377935B (zh) * 2018-12-29 2021-06-29 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 选择性cdk4/6抑制剂及其应用
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
EA202192260A1 (ru) 2019-02-15 2021-12-17 Инсайт Корпорейшн Биомаркеры циклин-зависимой киназы 2 и их применение
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
TW202114684A (zh) 2019-06-18 2021-04-16 美商G1治療公司 增強癌症病患之抗腫瘤免疫之方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021022172A1 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Incyte Corporation A dosing regimen for an ido inhibitor
WO2021030537A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022006691A (es) 2019-12-04 2022-09-19 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PH12022552347A1 (en) 2020-03-06 2024-01-29 Incyte Corp Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
CN121270550A (zh) 2020-04-16 2026-01-06 因赛特公司 稠合三环kras抑制剂
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
JP7853532B2 (ja) 2020-05-19 2026-04-30 ファーマコスモス ホールディング エー／エス 医学的障害を治療するためのサイクリン依存性キナーゼ阻害化合物
CN115698015A (zh) 2020-06-11 2023-02-03 卢内拉生物技术有限公司 选择性cdk4/6抑制剂癌症治疗
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
EP4164653A4 (en) * 2020-06-15 2024-06-19 G1 Therapeutics, Inc. MORPHIC FORMS OF TRILACICLIB AND METHODS OF PREPARING THE SAME
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
EP4225758B1 (en) * 2020-10-08 2025-11-26 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of trilaciclib and of trilaciclib salts
WO2022155941A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors
WO2022206888A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Cdk2 inhibitors and use thereof
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023283213A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3224841A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Zhenwu Li Tricyclic compounds as inhibitors of kras
KR20240040768A (ko) 2021-07-26 2024-03-28 셀퀴티 인크. 암의 치료에 사용하기 위한 1-(4-｛[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐｝페닐)-3-[4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아 (게다톨리십) 및 그의 조합물
CN113788837B (zh) * 2021-08-02 2022-08-26 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 Trilaciclib的合成方法
CA3229855A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US12030883B2 (en) 2021-09-21 2024-07-09 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
US12030884B2 (en) 2021-10-01 2024-07-09 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline KRAS inhibitors
KR20240101561A (ko) 2021-10-14 2024-07-02 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 퀴놀린 화합물
MX2024006113A (es) 2021-11-22 2024-07-29 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y un inhibidor del sarcoma de rata de kirsten (kras).
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
US12084453B2 (en) 2021-12-10 2024-09-10 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CR20240297A (es) 2021-12-22 2024-09-18 Incyte Corp Sales y formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
TW202341982A (zh) 2021-12-24 2023-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其用途
WO2023168686A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Qilu Regor Therapeutics Inc. Substituted cyclopentanes as cdk2 inhibitors
US20250136610A1 (en) 2022-02-28 2025-05-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of trilaciclib and trilaciclib salts
JP2025512710A (ja) 2022-03-07 2025-04-22 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤の固体形態、塩、ならびに調製プロセス
TW202413359A (zh) 2022-06-22 2024-04-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｄｋ１２抑制劑
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN115536663A (zh) * 2022-10-11 2022-12-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种曲拉西利中间体及其制备与应用
EP4626866A1 (en) * 2022-11-28 2025-10-08 Assia Chemical Industries Ltd. Novel trilaciclib intermediates, method of preparation and use thereof
US20240390340A1 (en) 2023-04-18 2024-11-28 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
KR20260011682A (ko) 2023-04-18 2026-01-23 인사이트 코포레이션 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 kras 억제제
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
IT202300010182A1 (it) 2023-05-19 2024-11-19 Olon Spa Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato.
WO2024246713A1 (en) * 2023-05-29 2024-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd A process for the preparation of cdk inhibiting pyrrolopyrimidine compounds
IT202300010824A1 (it) * 2023-05-29 2024-11-29 Olon Spa Forma solvata di trilaciclib di-cloridrato.
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
CN117069663B (zh) * 2023-08-31 2023-12-26 四川维亚本苑生物科技有限公司 一种瑞博西尼中间体v的合成方法及瑞博西尼的合成方法
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025129002A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025134057A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of trilaciclib citrate salt
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025217307A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Methods for predicting response to a ras(on) inhibitor and combination therapies
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
US20260053814A1 (en) 2024-08-21 2026-02-26 Celcuity Inc. Treatment regimens for gedatolisib in hormonally-driven disorders
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026076207A1 (en) 2024-10-04 2026-04-09 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2 and/or jak1
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
US20260125391A1 (en) 2024-11-04 2026-05-07 Incyte Corporation Pyrimidine indoles as cdk4 inhibitors
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026107031A1 (en) 2024-11-13 2026-05-21 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260209246A1 (en) 2025-01-23 2026-07-23 Incyte Corporation Furanyl or thienyl pyrimidines as cdk4 inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0738717A1 (en) * 1990-10-09 1996-10-23 Neurogen Corporation Certain substituted pyrimidines as intermediates for production of cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
EA012926B1 (ru) * 2001-12-20 2010-02-26 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пирролопиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
NZ534069A (en) 2002-01-22 2007-03-30 Warner Lambert Co 2-(Pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones to be used to treat neurodegenerative disorders, viruses and cancer
ES2281633T3 (es) * 2002-02-19 2007-10-01 Pfizer Italia S.R.L. Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
ES2436524T3 (es) * 2003-05-22 2014-01-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de pirazolo-quinazolina, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de cinasas
RU2006117368A (ru) 2003-10-23 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные триазаспиропипередина, предназначенные для применения в качестве ингибиторов glyt-1 при лечении неврологических и психоневрологических нарушений
GB0327380D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Cyclacel Ltd Method
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
EP1779848A1 (en) 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
TWI398252B (zh) * 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
PL2125822T3 (pl) * 2006-12-21 2015-04-30 Nerviano Medical Sciences Srl Podstawione pochodne pirazolochinazoliny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako inhibitory kinaz
US20110002855A1 (en) 2007-06-25 2011-01-06 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydro-beta-carbolines and related analogues
AU2008343932B2 (en) * 2007-12-19 2013-08-15 Amgen Inc. Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors
AU2009284098B2 (en) 2008-08-22 2012-03-29 Astex Therapeutics Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds as CDK inhibitors
WO2010039997A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against chemotherapeutic compounds using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
AU2009310352A1 (en) 2008-10-01 2010-05-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Hematopoietic protection against ionizing radiation using selective cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors
EP3025724B1 (en) 2009-05-13 2018-07-11 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
EP3216792B1 (en) * 2012-03-29 2020-05-27 G1 Therapeutics, Inc. Lactam kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013004681A (es) 2013-10-17
KR20180135086A (ko) 2018-12-19
AU2011323739B2 (en) 2016-05-12
CA2961937A1 (en) 2012-05-10
US8598197B2 (en) 2013-12-03
HRP20161092T1 (hr) 2016-10-21
AU2020203035B2 (en) 2021-09-16
KR20140003427A (ko) 2014-01-09
HK1197067A1 (en) 2015-01-02
IL225940A0 (en) 2013-06-27
JP6157680B2 (ja) 2017-07-05
MX367795B (es) 2019-09-06
CN103936745B (zh) 2017-04-12
CN106967074A (zh) 2017-07-21
AU2020203037A1 (en) 2020-05-28
JP6389926B2 (ja) 2018-09-12
DK2632467T3 (en) 2016-08-15
IL271977B (en) 2021-04-29
LT2632467T (lt) 2016-09-12
IL237581A0 (en) 2015-04-30
EP3118203A1 (en) 2017-01-18
MX338327B (es) 2016-04-12
US20130237533A1 (en) 2013-09-12
CA2815084C (en) 2017-05-09
IL271977A (en) 2020-02-27
MX385616B (es) 2025-03-18
PT2632467T (pt) 2016-08-29
JP2016183161A (ja) 2016-10-20
EP2632467A1 (en) 2013-09-04
AU2018202991B2 (en) 2020-02-13
AU2018202991A1 (en) 2018-05-17
MX2020005498A (es) 2021-08-26
AU2016204879B2 (en) 2018-02-01
IL252108B (en) 2020-02-27
CA2961937C (en) 2018-09-25
CN106008533B (zh) 2018-01-23
MX2019010602A (es) 2019-10-17
KR101929593B1 (ko) 2018-12-14
CN103429243A (zh) 2013-12-04
HUE030714T2 (en) 2017-05-29
AU2011323739A1 (en) 2013-05-02
IL237582A0 (en) 2015-04-30
EP2632467A4 (en) 2014-03-26
US20130237544A1 (en) 2013-09-12
JP2018193400A (ja) 2018-12-06
EP3567042B1 (en) 2021-07-07
EP2632467B1 (en) 2016-06-22
KR102186969B1 (ko) 2020-12-04
SG10201508715YA (en) 2015-11-27
US8598186B2 (en) 2013-12-03
KR20190135556A (ko) 2019-12-06
KR20200137048A (ko) 2020-12-08
WO2012061156A1 (en) 2012-05-10
AU2016204879A1 (en) 2016-07-28
IL237581B (en) 2018-11-29
JP2017186357A (ja) 2017-10-12
EP2955183A1 (en) 2015-12-16
RU2013123790A (ru) 2014-12-10
MX379532B (es) 2025-03-10
AU2020203037B2 (en) 2021-09-09
JP5923509B2 (ja) 2016-05-24
KR102051881B1 (ko) 2019-12-04
EP3981770A1 (en) 2022-04-13
BR112013010018B1 (pt) 2020-11-10
BR112013010018A2 (pt) 2016-08-02
ES2592515T3 (es) 2016-11-30
CN103429243B (zh) 2016-06-08
SG189525A1 (en) 2013-05-31
JP2013543845A (ja) 2013-12-09
AU2020203035A1 (en) 2020-05-28
CA2815084A1 (en) 2012-05-10
EP3381920A1 (en) 2018-10-03
EP3381920B1 (en) 2019-03-27
SMT201600311B (it) 2016-11-10
CN104045654A (zh) 2014-09-17
EP3118203B1 (en) 2018-10-24
CN103936745A (zh) 2014-07-23
EP3567042A1 (en) 2019-11-13
CY1118004T1 (el) 2017-05-17
IL252108A0 (en) 2017-07-31
PL2632467T3 (pl) 2016-12-30
RU2621674C2 (ru) 2017-06-07
CN106008533A (zh) 2016-10-12
HK1254345B (en) 2020-04-09
SI2632467T1 (sl) 2016-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020203037B2 (en) CDK Inhibitors
US10696682B2 (en) CDK inhibitors
HK40014491A (en) Cdk inhibitors
HK40014491B (en) Cdk inhibitors