RS55151B1

RS55151B1 - Farmaceutska kompozicija za oralno davanje

Info

Publication number: RS55151B1
Application number: RS20160788A
Authority: RS
Inventors: Takehiko Yasuji; Noriyuki Kinoshita; Hiroyuki Yoshino; Shuuya Kawahama; Kazuhiro Sako; Akio Sugihara
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2009-02-04
Filing date: 2010-02-02
Publication date: 2017-01-31
Also published as: KR20110126650A; PT2394648T; MY160652A; DK2394648T3; RU2580652C2; EP2394648A1; CA2751039C; EP2394648A4; SI2394648T1; CA2751039A1; IL214420A; UA102885C2; CN102307579B; AU2010211725B2; MX342062B; HRP20161138T1; RU2011136636A; BRPI1007484B1; IL214420A0; CN102307579A

Description

OBLAST TEHNIKE

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje koja obuhvata deo sa modifikovanim oslobađanjem sposoban da kontroliše oslobađanje tamsulosina, i deo sa trenutnim oslobađanjem sposoban za rapidno oslobađanje solifenacina.

[0002]Određenije, ovaj pronalazak odnosi se na tabletu za oralno davanje koja obuhvata (1) sloj koji obuhvata deo sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i polimer koji formira hidrogel, i (2) sloj koji obuhvata deo sa trenutnim oslobađanjem koji obuhvata solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jednu hidrofilnu supstancu iz grupe koja se sastoji od D-manitola, maltoze, polietilen glikola i polivinil pirolidona.

STANJE TEHNIKE

[0003]Tamsulosin je (R)-5-(2-{[2-(2-etoksifenoksi)etil]amino} propil)-2-metoksibenzen-l-sulfonamid sledeće strukturne fomrule. Ovo jedinjenje je prvo opisano, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u patentnoj literaturi 1.

[0004]Tamsulosin ili njegove soli poznati su da imaju aktivnost blokiranja sdrenergičnog receptota ctiA. Određenije, tamsulosin hidrohlorid ima aktivnost blokiranja cti receptora u ureteru i prostati, i široko se koristi kao agens za tretiranje dizurije povezane sa benignom hiperplazijom prostate redukovanjem pritiska prostate u ureteralnom profilču pritiska. Klinički je potvrđeno da je tamsulosin hidrohlorid efektivan u tretiranju simptoma donjeg urinarnog trakta, te je stoga, tamsulosin hidrohlorid veoma koristan lek u kliničkoj upotrebi. Tamsulosin se na tržištu pojavljuje kao Harnal (registrovani žig) u Japanu, Flomax (registrovani žig) u Sjedinjenim državama, i Omnic (registrovani žig) u Evropi.

[0005]Solifenacin je predstavljen sledećom strukturnom formulom, a njegovo hemijsko ime je (R)-kvinuklidin-3-il (S)-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-2-karboksilat.

[0006]Prijavljeno je da solifenacin ili njegove soli imaju odličnu selektivno antagonističku aktivnost protiv muskarinskih M3receptora, i da su korisni kao agens za upotrebu u postupku preveniranja ili tretiranja urinarnih bolesti kao što je urinarna inkontinencija i polakiurija u neurogenoj polakiuriji, neurogena bešika, noćno mokrenje, nestabilna bešika, cistospazam i hronični cistitis; respiratornih oboljenja poput hronične opstruktivne bolesti pluća, hroničnog bronhitisa, astme i rinitisa; i digestivnih bolesti poput sindroma iritabilnog creva, spastičnog kolitisa, i divertikulitisa (videti patentna literatura 2).

[0007]Određenije, solifenacin ima visoku selektivnost za M3receptore smeštene u glatkim mišićima, tkivima žlezda, ili slično, u poređenju sa M2receptorima smeštenim u srcu ili slično, i koristan je kao M3receptor antagonist sa manje neželjenih efekata na srce ili slično, određenije, kao agens za upotrebu u postupku preveniranja ili tretiranja urinarne inkontinencije, i polakiurije, hroničnih opstruktivnih bolesti pluća, hroničnog bronhitisa, astme, rinitisa, i slično. Solifenacin se nalazi na tržištu, kao agens za upotrebu u postupku tretiranja urinarne urgencije, urinarne učestalosti, i urgentne inkontinencije kod preteramno aktivne bešike, pod imenom Vesicare (registrovani žig) u Japanu, VESIcare (registrovani žig) u Sjedinjenim Državama, i Vesicare (registrovani žig) u Evropi. Farmaceutske kompozicije koje obuhvataju tablete solifenacina dobro su poznate interalia iz EP-A-1 832 288, EP 1 852 117 ili WO 2009/012987.

JP 2004 175 796, dodatno, opisuje dezintegrišuće tablete za upotrebu u usnoj šupljini.

[0008]Poznata je formulacija sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži tamsulosin ili farmaceutski prihvatljivu so (na primer, patentne literature 3 i 4), i na tržištu se nalazi kao Omnic OCAS (registrovani žig).

[0009]Ovo obezbeđujuje formulaciju sa modifikovanim oslobađanjem sa profilom konventracije u krvi koji pokazuje niži pik/kroz odnos od konvencionalne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem. Formulacija sa modifikovanim oslobađanjem ne samo da smanjuje pojavljivanje štetnih efekata kao što je ortostatična anemija, već se takođe očekuje da povećava doznu ili produženu efikasnost tokom dugog perioda. Dalje, efekti hrane na koncentraciju u krvi mogu se zaobići, a očekuje se visok bezbednosni profil u pogledu usklađenosti doziranja leka (patentna literatura 5).

[0010]Da bi se tretirali simptomi donjeg urinarnog trakta povezani sa benignom hiperplazijom prostate, opisana je farmaceutska kompozicija koja sadrži tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, određenije, farmaceutska kompozicija za tretiranje simptoma donjeg urinarnog trakta povezanih sa benignom hiperplazijom prostate, i pronalazak koji se odnosi na kombinovanu upotrebu oba leka (patentna literatura 6).

[0011]Tamsulosin ili njegova farmaceutski prihvatljiva soje efektivan za upotrebu u postupku tretiranja simptoma pražnjenja a, nasuprot njemu, solifenacin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so efektivan je u postupku tretiranja simptoma skladištenja, te stoga, oba jedinjenja pokazuju kontradiktorne efekte. Međutim, kombinovana upotreba oba ova leka neočekivano je rezultirala daljim poboljšanjem simptoma skladištenja, bez smanjenja poboljšanja simptoma pražnjenja, u poređenju sa pojedinačnim davanjem svakog leka.

[0012]Kako je potvrđeno da je kombinovana terapija koja primenjuje tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so klinički efektivna u tretiranju simptoma donjeg urinarnog trakta povezanih sa benignom hiperplazijom prostate, u medicinskoj oblasti potrebno je obezbediti kombinovanu formulaciju (tj. pojedinačnu formulaciju) koja sadrži oba leka kako bi se poboljšala usaglašenost doziranja leka. Kao ostvarenje kombinovane dormulacije za efikasno ispoljavanje efekata koji se mogu obezbediti kombinovanom upotrebom, održavajući smanjeno pojavljivanje štetnih efekata i održavanje efikasnosti, može se predložiti kombinovana formulacija formulacije sa modifikovanim oslobađanjem koja sadrži tamsulosin sa uobičajenom formulacijom (formulacija sa trenutnim oslobađanjem) koja sadrži solifenacin. Međutim, kako su brzine rastvaranja leka u obe formulacije međusobno različite, čak i kada je pojedinačna formulacija (tj. kombinovana formulacija) pripremljena od obe formulacije, poželjno je da brzina oslobađanja u svakoj formulaciji koja je sadržana u pojedinačnoj formulaciji nije mnogo narušena.

CITATNA LISTA

PATENTNA LITERATURA

[0013]

[patentna literatura 1] Japanska Neispitana Patentna Prijava (Kokai) Br. 56-110665

[patentna literatura 2] U.S. Patent Br. 6,017,927 (koji odgovara Međunarodnoj Objavi Br. VVO96/20194)

[patentna literatura 3] Međunarodna Objava Br. WO94/06414

[patentna literatura 4] Međunarodna Objava Br. WO2004/078212

[patentna literatura 5] Objava U.S. Patentne Prijave 2005-0100603

[patentna literatura 6] Međunarodna Objava Br. WO2009/013846

SUŠTINA PRONALASKA

TEHNIČKI PROBLEM

[0014]Pronalazači su koristili iste komponente trenutnih proizvoda, tj. Vesicare (naziv proizvoda) sa rapidnom brzinom oslobađanja (85% tokom 30 minuta) i formulaciju sa modifikovanim oslobađanjem leka, Omnic OCAS (naziv proizvoda), kako bi pripremili pojedinačnu formulaciju (tj. kombinovanu formulaciju)

(Uporedni primer 1 opisan je ispod).

[0015]Određenije, pripremljene su dvoslojne tablete koje se sastoje od dela sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži tamsulosin, polietilen oksid, polietilen glikol, i magnezijum stearat, i dela sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži solifenacin, laktozu, kukuruzni škrob, hidroksipropilmetilcelulozu, i magnezijum stearat. Izvođenjem testa rastvaranja primenom dobijenih dvoslojnih tableta neočekivano je pronađeno:

[1] daje brzina rastvaranja solifenacina smanjena, i daje bila manja od 85% tokom 30 minuta, i

[2] da je maksimalni procenat oslobađanja solifenacina bio manji od 90%.

[0016]Kada su brzina rastvaranja i maksimalni procenat rastvaranja solifenacina smanjeni, smatra se da će se izazvati smanjena dostupnost u živom telu, tj. biodostupnost, i da se, kao rezultat, ne mogu postići farmakološki efekti ekvivalentni onima dobijenim kombinovanom upotrebom trenutnih fomrulacija (formulacija sa pojedinačnim lekom).

[0017]Cilj ovog pronalaska je da u ovom medicinskom polju obezbedi pojedinačnu formulaciju (kombinovanu formulaciju) koja obuhvata deo sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži tamsulosin i deo sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži solifenacin, određenije, (1) da obezbedi pojedinačnu formulaciju (kombinovanu formulaciju) koja ima brzine rastvaranja oba leka (određenije, brzinu rastvaranja solifenacina u delu sa trenutnim oslobađanjem) slične onima od trenutnih formulacija pojedinačnog leka, i (2) da obezbedi pojedinačnu formulaciju (kombinovanu formulaciju) koja ima maksimalan procenat rastvaranja oba leka (određenije, maksimalni procenat rastvaranja solifenacina u delu sa trenutnim oslobađanjem) od 90% ili više, i koja ima biodostupnost ekvivalentnu onoj od trenutnih formulacija pojedinačnog leka.

REŠENJE PROBLEMA

[0018]Gornji rezultati, tj. odlaganje brzine rastvaranja solifenacina iz dvoslojne tablete i smanjenje u maksimalnom procentu rastvaranja solifenacina, bili su izuzetno neočekivani za ove pronalazače, budući da je rastvorljivost solifenacina u vodi 610 mg/mL, te je stoga, solifenacin klasifikovan kao u vodi rastvorne supstance u skladu sa izrazom rastvorljivost opisan u japanskoj Farmakopeji, i dalje, daje trenutna formulacija [Vesicare (registrovani žig)] konstruisana kao formulacija sa trenutnim oslobađanjem.

[0019]Kao razlika u okruženju živog organizma između davanja dvoslojne tablete i davanja svake formulacije (formulacija pojedinačnog leka), može se istaći da je deo sa modifikovanim oslobađanjem sličan delu sa trenutnim oslobađanjem, a time, solifenacin rastvoren iz dela sa trenutnim oslobađanjem egzistira blizu dela sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži drugi lek.

[0020]Određenije, neočekivano je da postoji mogućnost da se vodo-„rastvorni" solifenacin rastvori i inkorporira u deo sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži polimer koji formira hidrogel.

[0021]Vremena rastvaranja formulacija jednog leka sa trenutnim oslobađanjem, koje su sastavljene od istih komponenti kao one kod umešanih prahova za deo sa trenutnim oslobađanjem pripremljen u Primerima 1 do 3 i Uporednom primer 1 opisani ispod, respektivno, prikazana su na Fig. 1, a vremena oslobađanja za formulacije jednog leka sa trenutnim oslobađanjem prikazana su na Fig. 2. Kada se koriste iste komponente (solifenacin, laktoza, kukuruzni škrob, hidroksipropilmetilceluloza, i magnezijum stearat) kao one kod formulacije prikazane kao umešani prah za deo sa trenutnim oslobađanjem opisan u Uporednom primeru 1 na ovim crtežima, ta formulacija je pokazala rapidno rastvaranje i rapidno oslobađanje leka. Ovaj rezultat razlikuje se od onog od pojedinačne formulacije (kombinovane formulacije), i stoga je, rezultat dvoslojne tablete kao pojedinačne formulacije (kombinovane formulacije) bio izuzetno neočekivan.

[0022]Pod ovim okolnostima, pronalazači su fokusirali pažnju na poboljšanje brzine oslobađanja solifenacina i na maksimalni procenat rastvaranja solifenacina, i sproveli su intenzivna ispitivanja, i kompletierali ovaj pronalazak.

[0023]Ovaj pronalazak obezbeđuje:

[1] Tabletu za oralno davanje koja obuhvata (1) sloj koji obuhvata deo sa modifikovanim

oslobađanjem koji obuhvata tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i polimer koji formira hidrogel, i (2) sloj koji obuhvata deo sa trenutnim oslobađanjem koji obuhvata solifenacin ili

njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jednu hidrofilnu supstancu iz grupe koja se sastoji od D-manitola, maltoze, polietilen glikola i polivinil pirolidona.

[2] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [1], u kojoj se deo sa trenutnim oslobađanjem dezintegriše i/ili rastvara pre nego što deo sa modifikovanim oslobađanjem formira gel.

[3] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [1] ili [2], u kojoj se 70% ili više solifenacina rastvara nakon 15 minuta u skladu sa testom rastvaranja, postupak 1 (postupak u korpi; 100 o/min) opisan u japanskoj Farmakopeji.

[4] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [1] ili [2], u kojoj se 85% ili više solifenacina rastvara nakon 15 minuta.

[5] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [3], u kojoj se 90% ili više solifenacina rastvara nakon 60 minuta.

[6] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [3], u kojoj se 85% ili više solifenacina rastvara nakon 30 minuta, a 90% ili više solifenacina rastvara nakon 60 minuta.

[7] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6], u kojoj se hidrofilna supstanca kreće od 5mas.% do 99mas.%.

[8] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [7], u kojoj su jedna hidrofilna supstanca ili dve ili više hidrofilnih supstanci odabrane iz grupe koja se sastoji od polietilen glikola, maltoze, i polivinilpirolidona, upotrebljene kao vezivo.

[9] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [8], u kojoj se manitol kao hidrofilna supstanca koristi kao punilac.

[10] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [9], u kojoj polimer koji formira hidrogel ima viskoznost od 4000 mPa»s ili više u 1% vodenom rastvoru (25°C).

[11] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [10], u kojoj je polimer koji formira hidrogel jedan polimer ili dva ili više polimera odabrani iz grupe koja se sastoji od polietilen oksida, hidroksipropil metilceluloze, natrijuma karboksimetilceluloze, i karboksivinil polimera.

[12] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [11], u kojoj je polimer koji formira hidrogel polietilen oksid.

[13] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [12], u kojoj polietilen oksid ima viskozitet-prosečnu molekularnu težinu od 5,000,000 ili više.

[14] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [13], u kojoj se polimer koji formira hidrogel kreće u rasponu od 5mas.% do 95mas.%.

[15] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [14], u kojoj deo sa modifikovanim oslobađanjem dalje sadrži aditiv koji omogućava vodi da prodre u formulaciju.

[16] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [15], u kojoj aditiv koji omogućava vodi da prodre u

formulaciju ima takvu rastvorljivost da količina vode koja je potrebna da rastvori lg aditiva iznosi 5ml ili manje.

[17] Tabletu za oralno davanje u skladu sa [16], u kojoj se aditiv koji omogućava vodi da prodre u

formulaciju kreće u rasponu od 3o masenih do 80mas.%.

[18] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [17], koja je tableta za tretiranje

simptoma donjeg urinarnog trakta povezanih sa benignom hiperplazijom prostate.

[19] Tabletu za oralno davanje u skladu sa bilo kojim od [1] do [18], koja je višeslojna tableta.

POVOUNI EFEKTI PRONALASKA

[0024]Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje koje obuhvata deo sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i deo sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska ima oslobađanje leka slično onom kao kod svake formulacije pojedinačnog leka, i time, može se obezbediti pojedinačna formulacija (kombinovana formulacija) od koje se mogu očekivati farmakološki efekti ekvivalentni onima koje imaju formulacije pojedinačnog leka. Dalje, očekuje se da poboljša usaglašenost doziranja leka, budući da je smanjen broj formulacija koje se daju.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0025]

[Fig. 1] Fig. 1 je grafikon koji prikazuje vremena rastvaranja formulacija pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem, koje su sastavljene od istih komponenti kao one kod umešanih prahova za deo sa trenutnim oslobađanjem pripremljen u Primerima 1 do 3 ovog pronalaska i Uporednom primeru 1, respektivno.

[Fig. 2] Fig. 2 je grafikon koji prikazuje profile oslobađanja leka formulacija pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem, koje su sastavljene od istih komponenti kao one kod umešanih prahova za deo sa trenutnim oslobađanjem pripremljen u Primerima 1 do 3 ovog pronalaska i Uporednom primeru 1, respektivno.

[Fig. 3] Fig. 3 je grafikon koji prikazuje profile rastvaranja farmaceutske kompozicije pripremljene u Primerima 1 do 3 ovog pronalaska i Uporednom primeru 1.

[0026]U skladu sa vremenom rastvaranja svake formulacije pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem prikazano na Fig. 1, i sa oslobađanjem leka iz svake formulacije pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem prikazano na Fig. 2, formulacija pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem sastavljena od istih komponenti kao i kod onih za umešani prah za deo sa trenutnim oslobađanjem pripremljen u Uporednom primeru 1 pokazala je rapidno rastvaranje, i rapidno oslobađanje leka u kojem je rastvaranje završeno u roku od 15 minuta, kao i formulacije pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem sastavljene od istih komponenti kao i one kod umešanih prahova za deo sa trenutnim oslobađanjem pripremljen u Primerima 1 do 3, respektivno.

[0027]U skladu sa pojedinačnim formulacijama (kombinovanim formulacijama), kako je prikazano na

Fig. 3, iako su formulacije pojedinačnog leka sa trenutnim oslobađanjem pokazale isto rapidno rastvaranje i istu rapidnu rastvorljivost, vodo rastvorni solifenacin rastvoren je i inkorporiran u deo sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži polimer koji formira hidrogel, u farmaceutskoj kompoziciji pripremljenoj u Uporednom primeru 1, i neočekivano brzina oslobađanja leka nije dostigla 90%, a kompletno oslobađanje leka nije primećeno.

OPIS OSTVARENJA

[0028]Ostvarenja ovog pronalaska will be explained hereinafter.

[0029]Izraz "formulacija pojedinačnog leka" kako se ovde koristi odnosi se na ostvarenje formulacije koja sadrži neki lek.

[0030]Izraz "kombinovana formulacija" kako se ovde koristi takođe se odnosi na "pojedinačna formulacija", i odnosi se na ostvarenje formulacije koja sadrži dva ili više leka u toj formulaciji. Izraz "kombinovana formulacija" uključuje formulaciju koja sadrži funkcionalno različite subformulacije kao što je deo sa modifikovanim oslobađanjem i deo sa trenutnim oslobađanjem u ovom pronalasku.

[0031]Izraz "deo sa modifikovanim oslobađanjem" kako se ovde koristi odnosi se na ostvarenje sadržano u pojedinačnoj formulaciji, i na deo koji kontroliše oslobađanje leka.

[0032]Izraz "deo sa trenutnim oslobađanjem" kako se ovde koristi odnosi se na ostvarenje sadržano u pojedinačnoj formulaciji, i na deo koji rapidno oslobađa lek iz farmaceutske kompozicije (u slučaju „rastvorljivog" leka, „oslobađanje" ima skoro ista značenja kao „rastvaranje").

[0033]Izraz "maksimalni procenat rastvaranja" kako se ovde koristi označava procenat rastvaranja kada brzina rastvaranja leka iz farmaceutske kompozicije dostigne plato u testu rastvaranja pod prethodno utvrđenim uslovima.

[0034]Farmaceutska kompozicija za oralno davanje ovog pronalaska biće objašnjena u daljem tekstu.

[0035]Tamsulosin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji se može koristiti u ovom pronalasku, lako je dostupan njegovim pripremanjem u skladu sa postupcima opisanim u JP 56-110665 i JP 62-114952, ili u skladu sa njihovim modifikovanim postupcima.

[0036]Tamsulosin može formirati farmaceutski prihvatljive soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti u ovom pronalasku. Primeri ovih soli uključuju soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina; soli sa organskim kiselinama kao što su fumarna kiselina, jabučna kiselina, limunska kiselina i ćilibarna kiselina; soli sa alkalnim metalima kao što su natrijum i kalijum; i soli sa alkalnim zemljanim metalima kao što je kalcijum i magnezijum. Tamsulosin hidrohlorid može se koristiti u još jednom ostvarenju. Ove soli se mogu pripremiti uobičajenim postupkom.

[0037]Doza tamsulosina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se pogodno odrediti za svakog pacijenta u skladu sa, na primer, načinom davanja, simptomima bolesti, starosti i pola pacijenta koji se tretira, ili slično. Kada se tamsulosin hidrohlorid oralno daje odrasloj osobi, dnevna doza je otprilike 0.1 mg to 1.6 mg kao aktivni sastojak, i daje se oralno jednom dnevno.

[0038]Solifenacin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji se može koristiti u ovom pronalasku, lako je dostupan njegovim pripremanjem u skladu sa postupkom opisanim u WO 96/20194, ili sa njegovim modifikovanim postupkom.

[0039]Solifenacin može formirati farmaceutski prihvatljive soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Ove farmaceutski prihvatljive soli mogu se korisiti u ovom pronalasku. Primeri soli koji uključuju adicione soli sa kiselinom sa mineralnim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina; i adicione soli sa kiselinom sa organskim kiselinama kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, ugljena kiselina, pikrinska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina i glutaminska kiselina. Solifenacin sukcinat može se koristiti u drugom ostvarenju. Ove soli se mogu pripremiti uobičajenim postupkom.

[0040]Doza solifenacina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može se pogodno odrediti za svakog pacijenta u skladu sa, na primer, načinom davanja, simptomima bolesti, starosti i pola pacijenta koji se tretira, ili slično. Kada se solifenacin sukcinat oralno daje odrasloj osobi, dnevna doza je otprilike 0,01 mg/kg do 100 mg/kg kao aktivni sastojak, i daje se jednom ili podeljeno na dve do četiri doze dnevno. Alternativno, kada se intravenozno daje odrasloj osobi, doza je 0,01 mg/kg/doza do 10 mg/kg/doza, i doza se daje jednom ili više puta na dan.

[0041]Sadržaj svakog leka nije posebno ograničen, dokle god je on efektivna količina za tretiranje ili prevenciju. Sadržaj svakog leka po formulaciji je, na primer, 85mas.% ili manje, 80mas.% ili manje kao još jedno ostvarenje, 50mas.% ili manje kao još jedno ostvarenje, i 10mas.% ili manje kao još jedno ostvarenje.

[0042]"Deo sa modifikovanim oslobađanjem" u ovom pronalasku obuhvata tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i polimer koji formira hidrogel, i hidrofilnu bazu (koja se u daljem tekstu nekada može odnositi na aditiv koji omogućava vodi da prodre u formulaciju). "Deo sa modifikovanim oslobađanjem" ovde je definisan kao deo u kojem je deo koji pokazuje procenat rastvaranja leka od 50% iz farmaceutske kompozicije od 3 sata do 15 sati od početka testa rastvaranja, kada je test rastvaranja izveden u skladu sa testom rastvaranja, postupkom 1 (postupak u korpi, 100 o/min) opisanim u japanskoj farmakopeji.

[0043]Polimer koji formira hidrogel, koji se može koristiti u ovom pronalasku, nije posebno ograničen, dokle god ima karakteristike, kao što su viskozitet i slično u vreme geliranja, koje održavaju oblik skoro potpuno gelirane formulacije u odnosu na pokretljivost digestivnog trakta praćena digestijom hrane, i migriraju geliranu formulaciju do kolona u donji digestivni trakt održavajući oblik do određenog stepena. Kao polimer koji formira hidrogel može se koristiti polimer koji ima velik viskozitet u vreme geliranja, kao što je polimer sa viskozitetom od 4000 mPa-s ili više u 1% vodenom rastvoru na 25°C.

[0044]Karakteristike polimera su zavisne od njegove molekularne težine, a polimer sa većom molekularnom težinom je poželjan kao polimer koji formira hidrogel, koji se može koristiti u ovom pronalasku. Primeri polimera sa večom molekularnom težinom uključuju polietilen oksid sa prosečnom molekularnom težinom od 5,000,000 ili više, prosečnom molekularnom težinom od 7,000,000 ili više u drugom ostvarenju, prosečnom molekularnom težinom od 5,000,000 do 8,000,000 u još jednom ostvarenju, i prosečnom molekularnom težinom od 7,000,000 do 8,000,000 u još jednom ostvarenju.

[0045]Primeri polimera uključuju: polietilen oksid (PEO) [na primer, nazivi proizvoda, Polyox WSR-308 (prosečna molekularna težina: 8,000,000, viskozitet: 10000-15000 mPa-s (1% vodeni rastvor na 25°C)), Polyox VVSR-303 (prosečna molekularna težina:7,000,000, viskozitet: 7500-10000 mPa-s (1% vodeni rastvor na 25°C)), Polyox WSR Coagulant (prosečna molekularna težina: 5,000,000, viskozitet: 5500-7500 mPa-s (isti kao prethodni)), svaki proizveden od strane Dow]; hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) [na primeri, nazivi proizvoda, Metolose 90SH100000 (viskozitet: 4100-5600 mPa-s (1% vodeni rastvor na 20°C)), i Metolose 90SH30000 (viskozitet: 25000-35000 mPa^s (2% vodeni rastvor na 20°C)), svaki proizveden od strane Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]; karboksimetilceluloza natrijum (CMC-Na) [na primer, nazivi proizvoda, Sunrose F-1000MC (prosečna molekularna težina: 420,000, viskozitet: 8000-12000 mPa-s (isti kao prethodni)), i HEC DAICEL SE900 (prosečna molekularna težina: 1,560,000, viskozitet: 4000-5000 mPa-s (isti kao prethodni)), proizveden od strane Daicel chemical Industries, Ltd.]; i karboksivinil polimeri [na primer, Carbopol 940 (prosečna molekularna težina: otprilike 2,500,000), proizveden od strane B. F. GoodRich Chemical)]. Polietilen oksid može se koristiti u drugom ostvarenju.

[0046]Ovaj polimer koji formira hidrogelove može se koristiti sam, ili kao pogodna kombinacija dva ili više pomenuta polimera. Kada se mešaju dva ili više polimera koji imaju viskozitet ili prosečnu molekularnu težinu iznad gore navedenih opsega, a rezultujuća mešavina ima iste karakteristike unutar specificiranih opsega, mešavina polimera je uključena u polimer koji formira hidrogelove koji se može koristiti u ovom pronalasku.

[0047]Kako bi se lek oslobodio u kolonu čoveka, poželjno je da deo gelirane formulacije ostane u kolonu nakon najmanje 6 do 8 sati, poželjno 12 sati ili više, od davanja formulacije. Priprema formulacije koja formira gel koja ima takve karakteristike varira u skladu sa veličinom formulacije, vrstom polimera, karakteristikama leka i aditiva koji omogućava vodi da prodre u formulaciju, njenog sadržaja, i slično. Za formulaciju od 600 mg ili manje po tableti, sadržaj polimera koji formira hidrogel u odnosu na masu formulacije iznosi, na primer, 5mas.% do 95mas.%, i poželjno 10mas.% do 90mas.% u još jednom ostvarenju, a sadržaj polimera koji formira hidrogel u odnosu masu dela sa modifikovanim oslobađanjem iznosi, na primer, 10mas.% do 95mas.%, i poželjno 15mas.% do 90mas.% u još jednom ostvarenju. Sadržaj po formulaciji poželjno je 40 mg ili više, i 60 mg ili više u drugom ostvarenju. Kada je sadržaj niži od ovih vrednosti, postoji mogućnost da nije postignuto dovoljno produženo oslobađanje, zbog erozije u digestivnom traktu tokom dugog perioda.

[0048]Aditiv koji omogućava vodi da prodre u formulaciju (koji se takođe odnos na "hidrofilnu bazu"), koji se može koristiti u ovom pronalasku, nije posebno ograničen, dokle god je supstanca sposobna da prenese, na formulaciju, karakteristiku koja osigurava prodiranje vode u formulaciju. Primeri hidrofilne baze uključuju supstancu koja ima rastvorljivost takva da količina vode koja je potreba da se rastvori 1 g hidrofilne baze na 20±5°C iznosi 5 mL ili manje, i 4 mL ili manje u još jednom ostvarenju. Kada hidrofilna baza ima veću rastvorljivost u vodi, efekat koji omogućava vodi da prodre u formulaciju je veći.

[0049]Primeri hidrofilne baze uključuju: vodo rastvorne polimere, kao što je polietilen glikol [PEG: na primer, nazivi proizvoda PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, i PEG 20000 (proizvedeni od strane NOF Corporation)], i polivinilpirolidon [PVP: na primer, naziv proizvoda PVP K30 (proizveden od strane BASF)]; šećerne alkohole, kao što je D-sorbitol i ksilitol; saharide, kao što je saharoza, anhidrovana maltoza, D-fruktoza, dekstran (na primer, Dextran 40), i glukoza; surfaktante, kao što je polioksietilen polioksipropilen glikol [na primer, Pluronic F68 (proizveden od strane Asahi Denka i slično)];

soli, kao što je natrijum hlorid i magnezijum hlorid; organske kiseline, kao što je limunska kiselina i vinska kiselina; amino kiseline, kao što je glicin, B-alanin, i lizin hidrohlorid; i

aminosaharide, kao što je meglumin. U još jednom ostvarenju, mogu se koristiti PEG6000, PVP, D-sorbitol, ili slično. Ove hidrofilne baze mogu se koristiti same, ili kao odgovarajuća kombinacija dve ili više ovih hidrofilnih baza.

[0050]Sadržaj hidrofilne baze može može varirati u skladu sa različitim faktorima, kao što su karakteristike (rastvorljivost, terapeutski efekat, i slično) i sadržaj leka, rastvorljivost hidrofilne baze, karakteristike polimera koji formira hidrogel, stanja subjekta kome se daje, i slično, ali je poželjna količina u kojoj je geliranje skoro potpuno postignuto tokom zadržavanja formulacije u gornjem digestivnom traktu. Vreme zadržavanja leka u gornjem digestivnom traktu zavisi u skladu sa vrstom i pojedinostima, ali ona nakon davanja psima i ljudima su otprilike 2 sata i otprilike 4 do 5 sati, respektivno [Br. J. Clin. Pharmac, (1988) 26, 435-443]. Kod ljudi, sadržaj hidrofilne baze je poželjno u količini u kojoj je geliranje formulacije skoro potpuno postignuto nakon 4 do 5 sati od njenog davanja. Sadržaj je, na primer, otprilike 3mas.% do 80mas.% (otprilike 3mas.% do 60mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu masu formulacije, i na primer, otprilike 5mas.% do 80mas.% (otprilike 5mas.% do 60mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu masu dela sa modifikovanim oslobađanjem.

[0051]Hidrofilna supstanca koja formira "deo sa trenutnim oslobađanjem" koja se koristi u ovom pronalasku nije nije posebno ograničena, dokle god se deo sa trenutnim oslobađanjem može dezintegrisati i/ili rastvariti. U još jednom ostvarenju, hidrofilna supstanca nije posebno ograničena, dokle god se deo sa trenutnim oslobađanjem može skoro ceo dezintegrisati pre nego što deo sa modifikovanim oslobađanjem formira gel. Stanje "skoro potpuno" može se detektovati ili proceniti kada je hidrofilna supstanca koja formira matricu dela sa trenutnim oslobađanjem skoro potpuno dezintegrisano vizuelno pod test uslovima rastvaranja. Stanje "skoro potpuno" može se detektovati ili proceniti, na osnovu rezultata testa rastvaranja, kada je 70% ili više leka (85% ili više u drugom ostvarenju, i 90% ili više u još jednom ostvarenju) rastvoreno tokom 15 minuta, ili kada je 85% ili više leka (90% ili više u drugom ostvarenju) rastvoreno tokom 30 minuta i 90% ili više leka je rastvoreno tokom 60 minuta. Maksimalni procenat rastvaranja u delu sa trenutnim oslobađanjem definisan je pokazivanjem procenta rastvaranja leka iz farmaceutske kompozicije nakon 60 minuta pod uslovima pod kojima je izveden test rastvaranja u skladu sa testom rastvaranja, postupkom 2 (postupak lopaticom, 50 o/min do 200 o/min) opisan u japanskoj farmakopeji, ili test rastvaranja izveden u skladu sa testom rastvaranja, postupkom 1 (postupak u korpi, 50 o/min do 200 o/min) opisan u japanskoj farmakopeji.

[0052]Primeri hidrofilne supstance uključuju D-manitol, maltozu, polietilen glikol i polivinil pirolidon.

[0053]Deo sa trenutnim oslobađanjem obuhvata solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jednu hidrofilnu supstancu. Hidrofilna supstanca može imati funkcije punioca i/ili ili veziva. Kao punilac, mogu se koristiti D-manitol, maltoza, polietilen glikol, ili polivinilpirolidon. Kao vezivo, mogu se koristiti maltoza, polietilen glikol, ili polivinilpirolidon. Primeri polietilen glikola (PEG) uključuju PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, i PEG 20000 (nazivi proizvoda, svaki proizveden od strane NOF Corporation). Primeri polivinilpirolidona (PVP) uključuju Kollidon K25 i Kollidon K90 (nazivi proizvoda, svaki proizveden od strane BASF).

[0054]U odnosu na stanje hidrofilne supstance koje postoji u delu sa trenutnim oslobađanjem, ovaj pronalazak uključuje ostvarenje u kojem je hidrofilna supstanca uniformno sadržana u delu sa trenutnim oslobađanjem, i ostvarenje u kojem hidrofilna supstanca uniformno postoji u interfejsu dela sa trenutnim oslobađanjem.

[0055]Hidrofilne supstance mogu se koristiti same, ili kao pogodna kombinacija dve ili više istih.

[0056]Sadržaj hidrofilne supstance je, na primer, 2mas.% do 40mas.% (4mas.% do 35mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu na formulaciju, i 5mas.% do 95mas.% (10mas.% do 90mas.% u još jednom ostvarenju, i 20mas.% do 80mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu na deo sa trenutnim oslobađanjem.

[0057]Razni farmaceutski aditivi mogu se pogodno koristiti za pripremu farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, ukoliko je poželjno, i nisu posebno ograničeni, dokle god su farmaceutski i farmakološki prihvatljivi. Primeri farmaceutskih aditiva uključuju vezivo, stabilizator, agens za dezintegraciju,

acidulant, šumeće sredstvo, veštački zaslađivač, aroma, lubrikant, agens za bojenje, pufer, antioksidans,

i surfaktant.

[0058]Primeri veziva uključuju arapsku gumu, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, i hidroksietilcelulozu.

[0059]Primeri stabilizatora uključuju žuti feri oksid, crveni feri oksid, i crni oksid železa. Farmaceutska kompozicija za oralno davanje ovog pronalaska poželjno sadži žuti feri oksid i/ili crveni feri oksid kao stabilizator za polietilen oksid. Kada se stabilizator dodaje fizičkim umešavanjem u matricu, sadržaj stabilizatora je, na primer, lmas.% do 20mas.% (3mas.% do 15mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu masu formulacije. Na primer, sadržaj crvenog feri oksida je, na primer, 5mas.% do 20mas.% (10mas.% do 15mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu masu formulacije. Sadržaj žutog feri oksida je, na primer, lmas.% do 20mas.% (3mas.% do 10mas.% u još jednom ostvarenju). Kada je stabilizator obložen oblagajućim filmom, sadržaj je, na primer, 0.3mas.% do 2mas.% (0.5mas.% do 1.5mas.% u još jednom ostvarenju) u odnosu masu tablete. U ovom slučaju, the concentration žutog feri oksida ili crvenog feri oksida koji je sadržan u filmu je, na primer, 5mas.% do 50mas.% (10mas.% do 20mas.% u još jednom ostvarenju). Izraz "fizičko umešavanje u matricu" kako se ovde koristi označava, na primer, postupak u kojem se lek, polietilen oksid, i feri oksid(i) uniformno disperguju, i kao rezultat, lek i feri oksid su uniformno dispergovani u PEO kao glavna baza formulacije. Izraz "oblaganje filmom" kako se ovde koristi odnosi se na, na primer, postupak u kojem je feri oksid(i) rastvoren ili suspendovan u vodo rastvornom polimernom rastvoru kao što je hidroksipropilmetilceluloza, a tablete koje su prethodno pripremljene obložene su ovim rastvorom ili suspenzijom radi formiranja tankog sloja. Žuti feri oksid i/ili crveni feri oksid, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku, mogu se nalaziti na bilo kom mestu u formulaciji. Feri oksid(i) mogu biti sadržani, na primer, u filmu oblaganja filmom ili slično, u granulama granulacijom i slično, u matrici (na primer, oko polietilen oksida), i slično.

[0060]Primeri agensa za dezintegraciju uključuju kukuruzni škrob, krompirov škrob, kalcijum karmelozu, natrijum karmelozu, i nisko supstituisanu hidroksipropilcelulozu.

[0061]Primeri acidulanta uključuju limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, i jabučnu kiselinu.

[0062]Primeri šumećeg agensa uključuju natrijum bikarbonat.

[0063]Primeri veštačkog zaslađivača uključuju saharin natrijum, dikalijum glicirizinat, aspartam, steviu i taumatin.

[0064]Primeri arome uključuju limun, limun-limeta, pomorandžu i mentol.

[0065]Primeri lubrikanta uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, saharoza estri masnih kiselina, polietilen glikol, talk i stearinsku kiselinu.

[0066]Primeri agensa za bojenje uključuju boja za hranu žuta Br. 4, boja za hranu žuta Br. 5, boja za hranu crvena Br. 3, boja za hranu crvena Br. 102, i boja za hranu plava Br. 3.

[0067]Primeri pufera uključuju limunsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, i njihove soli; glutaminsku kiselinu, glutamin, glicin, asparaginsku kiselinu, alanin, arginin, i njihove soli; i magnezijum oksid, cink oksid, magnezijum hidroksid, fosfornu kiselinu, bornu kiselinu, i njihove soli.

[0068]Primeri antioksidansa uključuju askorbinsku kiselinu, dibutil hidroksitoluen i propil galat.

[0069]Primeri surfaktanta uključuju polisorbat 80, natrijum laurilsulfat, i polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje.

[0070]Ovi farmaceutski aditivi mogu se pogodno dodavati sami ili u kombinaciji od dva ili više istih, u odgovarajućoj količini.

[0071]Svaki farmaceutski aditiv može biti sadržan u količini kojom se mogu postići željeni efekti ovog pronalaska.

[0072]Primeri farmaceutske kompozicije (formulacije) ovog pronalaska uključuju tablete pripremljene postupkom poznatim perse, na primer, višeslojne tablete, kao što je dvoslojna tableta u kojoj su deo sa modifikovanim oslobađanjem i deo sa trenutnim oslobađanjem laminirani, višeslojna tableta u kojoj su više delova sa modifikovanim oslobađanjem i delova sa trenutnim oslobađanjem laminirani, i troslojna tableta u kojoj je sloj hidrofilne supstance koja ne sadrži lek i/ili vodorastvorna supstanca umetnuta između dela sa modifikovanim oslobađanjem i dela sa trenutnim oslobađanjem; suvo obložena tableta koja ima deo sa modifikovanim oslobađanjem kao unutrašnje jezgro, a deo sa trenutnim oslobađanjem kao spoljašnje jezgro; i tableta obložena filmom u kojoj je deo sa modifikovanim oslobađanjem kao jezgro obložen sa delom sa trenutnim oslobađanjem oblagajućim filmom.

[0073]U daljem tekstu sledi detaljan opis postupka izrade farmaceutske kompozicije ovog pronalaska.

(1) Faze pulverizacije i umešavanja

[0074]Uređaj i postupak korišćeni u fazi pulverizacije nisu posebno ograničeni, dokle god se lekovi i odgovarajući aditivi mogu farmaceutski pulverizovati. Primeri ovih uređaja uključuju mlin sa čekićem, mlin sa kuglicom, mlin sa vazdušnom mlaznicom i koloidni mlin. Uslovi za pulverizaciju mogu se odabrati na odgovarajući način i nisu posebno ograničeni.

[0075]Uređaj i postupak koji se koriste u fazi umešavanja koja sledi nakon faze pulverizacije nisu posebno ograničeni, dokle god se komponente mogu uniformno farmaceutski umešati.

(2) Deo sa modifikovanim oslobađanjem: faza granulisanja

[0076]Uređaj i postupak korišćeni u ovoj fazi nisu posebno ograničeni, dokle god se polimer koji formira hidrogel može granulisati primenom sprejne tečnosti.

[0077]Primeri granulisanja uključuju postupak granulisanja agitacijom velike brzine, pulverizacioni granulacioni postupak, granulacioni postupak u fluidizovanom krevetu, ekstruzioni granulacioni postupak, prevrćući granulacioni postupak, sprejni granulacioni postupak; i uređaje koji se koriste u ovim postupcima. Granulacioni postupak u fluidizovanom krevetu i uređaj mogu se korisiti u jednom ostvarenju, a prevrćući granulacioni postupak u fluidizovanom krevetu i uređaj mogu se koristiti u drugom ostvarenju. Dobijeni granulisani proizvod može se osušiti. Postupak sušenja nije posebno ograničen, dokle god se granulisani proizvod može farmaceutski osušiti.

(3) Deo sa trenutnim oslobađanjem: faza granulisanja

[0078]Uređaj i postupak koriššćeni u ovoj fazi nisu posebno ograničeni, dokle god se lek može granulisati korišćenjem sprejne tečnosti.

[0079]Primeri granulacije uključuju granulacioni postupak u fluidizovanom krevetu, granulaciju topljenjem, postupak granulisanja agitacijom velike brzine, pulverizacioni granulacioni postupak, ekstruzioni granulacioni postupak, prevrćući granulacioni postupak, sprejni granulacioni postupak, i suvi granulacioni postupak; i uređaje korišćene u ovim postupcima. Granulacioni postupak u fluidizovanom krevetu može se koristiti u još jednom ostvarenju.

[0080]Kao vezivo koje se koristi u vlažnoj granulaciji, poželjna je hidrofilna supstanca i mogu se koristiti, na primer, polietilen glikol, maltoza, ili polivinilpirolidon. Ova veziva mogu se koristiti sama, ili kao pogodna kombinacija dva ili više istih.

[0081]Uslovi za pripremanje sprejne tečnosti mogu se pogodno odabrati i nisu posebno ograničeni.

[0082]Rezultujući granulisani proizvod može se osušiti. Postupak sušenja nije posebno ograničen, dokle god se granulisani proizvod može farmaceutski osušiti.

(4) Faza formiranja

[0083]Uređaj i postupak korišćeni u ovoj fazi nisu posebno ograničeni, dokle god se farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može formirati. Primeri ovog postupka uključuju: postupak u kom se lekovi i pogodni aditivi umešavaju bez granulisanja i sušenja, i oblikuju direktnom kompresijom kako bi se dobile tablete; postupak u kojoj je izvedena faza granulisanja, lubrikant dodat rezultujućem granulisanom proizvodu, a mešavina uobličena direktnom kompresijom kako bi se dobile tablete; postupak pripremanja dvoslojne tablete by laminiranjem dela sa modifikovanim oslobađanjem i dela sa trenutnim oslobađanjem; postupak pripremanja višeslojne tablete laminiranjem više delova sa modifikovanim oslobađanjem i delova sa trenutnim oslobađanjem;

postupak pripremanja višeslojne tablete dodavanjem sloja bez leka između dela sa modifikovanim oslobađanjem i dela sa trenutnim oslobađanjem; i

postupak pripremanja suvo-obloženih tableta koje imaju deo sa modifikovanim oslobađanjem kao unutrašnje jezgro i deo sa trenutnim oslobađanjem kao spoljašnje jezgro. Ovaj postupak pripremanja dvoslojne tablete može se koristiti u još jednom ostvarenju.

[0084]Primeri mašina za tabletiranje uključuju mašinu za višeslojno rotaciono tabletiranje i uljanu presu.

[0085]Uslovi za tabletiranje kao što je pritisak tabletiranja nisu posebno ograničeni, dokle god se dvoslojne tablete i višeslojne tablete mogu pripremiti. Kada se pripreme dvoslojne tablete, laminiraju se granulisani proizvod za prvi sloj i još jedan granulisani proizvod za drugi sloj, i kompresuju pod protiskom za tabletiranje od otprilike 2 kN do otprilike 20 kN radi pripremanja dvoslojne tablete. U još jednom ostvarenju, granulisani proizvod za prvi sloj je kompresovan pod pritiskom za tabletiranje od otprilike 0,1 kN do otprilike 10 kN, a drugi granulisani proizvod za drugi sloj smešta se na prvi sloj i kompresuje pod pritiskom za tabletiranje od otprilike 2 kN do otprilike 20 kN radi pripremanja dvoslojnih tableta. Kada su višeslojne tablete pripremljene, pristisak za tabletiranje može se pogodno podesiti radi izvođenja kompresije.

[0086]Tvrdoća dobijene tablete nije posebno ograničena, dokle god se tableta ne oštećuje tokom postupaka proizvodnje i distribucije. Tvrdoća može biti, na primer, 2 do 20 N.

(5) Oblaganje filmom

[0087]Nakon tabletiranje, dobijene tablete se mogu obložiti filmom.

[0088]Postupak oblaganja filmom nije posebno ograničen, dokle god se tablete mogu farmaceutski obložiti. Primeri oblaganja uključuju oblaganjem u bubnju i oblaganje potapanjem.

[0089]Agensi za oblaganje filmom mogu se koristiti sami, ili kao kombinacija jednog ili više njih,u pogodnoj količini. Stopa oblaganja nije posebno ograničena, dokle god se može formirati film. Stopa oblaganja je, na primer, 1% do 10%.

[0090]Kada se jezgro kao deo sa modifikovanim oslobađanjem oblaže delom sa trenutnim oslobađanjem radi pripremanja obloženih tableta, sprejna tečnost pripremljena rastvaranjem ili dispergovanjem komponenti dela sa trenutnim oslobađanjem u rastvaraču kao što je voda može se poprskati na jezgro radi dobijanja tableta obloženih filmom. Stopa oblaganja nije posebno ograničena, dokle god se može formirati film dela sa trenutnim oslobađanjem. Stopa oblaganja je, na primer, 1% do 20%.

[0091]Nakon oblaganja filmom, dobijene tablete obložene filmom kogu se osušiti. Postupak sušenja nije posebno ograničen, dokle god tablete obložene filmom mogu farmaceutski osušiti. Uslovi za sušenje nisu posebno ograničeni, dokle god su pogodno odabrani u pogledu, na primer, stabilnosti formulacije. Inicijalni sadržaj vode nakon oblaganja filmom poželjno je 0.1% do 2% u skladu sa, na primer, stabilnosti.

[0092]Farmaceutska kompozicija za oralno davanje ovog pronalaska može se koristiti kao farmaceutska kompozicija za tretiranje simptoma donjeg urinarnog trakta povezanih sa benignom hiperplazijom prostate.

[0093]Postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije ovog pronalaska nije posebno ograničen, dokle god se može proizvesti željena farmaceutska formulacija pogodnim kombinovanjem gore navedenih postupaka, ili postupaka poznatih perse.

PRIMERI

[0094]Ovaj pronalazak će biti dalje ilustrovan, ali bez ograničavanja, sledećim Primerima, Uporednim primerima, i Eksperimentalnim Primerima.

Primer 1

(1) Priprema umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem

[0095]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 1.2 delova makrogola 8000 u 4.8 delova vode umešavanjem, i suspendovanjem 0.1 delova prethodno pulverizovanog tamsulosin hidrohlorida u ovom rastvoru. U granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, uvedeni su 8,8 delova makrogola 8000 i 50 delova PEO [POLYOX (registrovani žig) WSR-303, proizveden od strane Dow], i granulisani naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, i 60.1 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešan sa 0.3 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem.

(2) Priprema umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem

[0096]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 1 dela maltoze u 4 dela vode umešavanjem. Pošto je 0.6 delova solifenacin sukcinata i 2.4 dela manitola umešano i pulverizovano, dobijena pulverizovana mešavina i 5.9 delova manitola uvedeno je u granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, i granulisano naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, a 9.9 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešano sa 0.1 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem.

(3) Tabletiranje i oblaganje

[0097]Dobijeni umešani prah za deo sa modifikovanim oslobađanjem i dobijeni umešani prah za deo sa trenutnim oslobađanjem formirani su u tablete primenom mašine za višeslojno rotaciono tabletiranje radi dobijanja formulacije (dvoslojnih tableta) ovog pronalaska. Dobijene dvoslojne tablete obložene su naprskavanjem sprejne tečnosti prethodno pripremljene rastvaranjem i dispergovanjem 5.04 delova hidroksipropilmetilceluloze, 0.95 delova makrogola 6000, i 1.26 delova žutog feri oksida radi dobijanja farmaceutske kompozicije (tableta obloženih filmom) ovog pronalaska.

Eksperimentalni Primer 1

[0098]Farmaceutska kompozicija pripremljena u Primeru 1 podvrgnuta je testu rastvaranja izveden u skladu sa testom rastvaranja, postupkom 2 ( postupak lopatice, 50 o/min) opisan u japanskoj farmakopeji. Zapremina testne tečnosti bila je 900 mL. Procenti rastvaranja solifenacina nakon 15 minuta, 30 minuta, i 60 minuta od početka testa, prikazani su u Tabeli 1.

Primer 2

(1) Priprema umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem

[0099]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 1.2 delova makrogola 8000 u 4.8 delova vode umešavanjem, i suspendovanjem 0.1 delova prethodno pulverizovanog tamsulosin hidrohlorida u ovom rastvoru. U granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, uvedeni su, 8.8 delova makrogola 8000 i 50 delova PEO [POLYOX (registrovani žig) VVSR-303, proizveden od strane Dow], i granulisani naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, a 60.1 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešano sa 0.3 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem.

(2) Priprema umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem

[0100]Pošto je 0.6 delova solifenacin sukcinata i 2.4 dela manitola umešano i pulverizovano, umešana je dobijena pulverizovana mešavina, 5.9 delova manitola, 1 deo PEG 8000, i 0.1 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem.

(3) Tabletiranje

[0101]Dobijeni umešani prah za deo sa modifikovanim oslobađanjem i dobijeni umešani prah za deo sa trenutnim oslobađanjem formirani su tablete primenom uljane prese radi dobijanja farmaceutske kompozicije (dvoslojne tablete) ovog pronalaska.

Primer 3

(1) Priprema umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem

[0102]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 1.2 delova makrogola 8000 u 4.8 delova vode umešavanjem, i suspendovanjem 0.1 delova prethodno pulverizovanog tamsulosin hidrohlorida u ovom rastvoru. U granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, uvedeni su, 8.8 delova makrogola 8000 i 50 delova PEO [POLYOX (registrovani žig) WSR-303, proizveden od strane Dow], i granulisani naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, a 60.1 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešano sa 0.3 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem.

(2) Priprema umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem

[0103]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 0.5 delova polivinilpirolidona (PVP K90) u 4 dela vode umešavanjem. Pošto je 0.6 delova solifenacin sukcinata i 2.4 dela manitola umešano i pulverizovano, dobijena pulverizovana mešavina i 6.4 delova manitola uvedeno je u granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, i granulisano naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, a 9.9 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešano sa 0.1 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem.

(3) Tabletiranje

[0104]Dobijeni umešani prah za deo sa modifikovanim oslobađanjem i dobijeni umešani prah za deo sa trenutnim oslobađanjem formirani su tablete primenom mašine za višeslojno rotaciono tabletiranje radi dobijanja farmaceutske kompozicije (dvoslojne tablete) ovog pronalaska.

Uporedni primer 1

(1) Priprema umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem

[0105]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 1.2 delova makrogola 8000 u 4.8 delova vode umešavanjem, i suspendovanjem 0.1 delova prethodno pulverizovanog tamsulosin hidrohlorida u ovom rastvoru. U granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, uvedeni su, 8.8 delova makrogola 8000 i 50 delova PEO [POLYOX (registrovani žig) VVSR-303, proizveden od strane Dow], i granulisani naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, a 60.1 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešano sa 0.3 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa modifikovanim oslobađanjem.

(2) Priprema umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem

[0106]Sprejna tečnost pripremljena je rastvaranjem 204 delova hidroksipropilmetilceluloze 2910 u 1,836 delova vode umešavanjem. Pošto je 340 delova solifenacin sukcinata i 1,360 delova laktoze umešano i pulverizovano, dobijena pulverizovana mešavina, 2,125 delova laktoze, i 1,020 delova kukuruznog škroba uvedeno je u granulacioni uređaj sa fluidizovanim krevetom, i granulisano naprskavanjem sprejne tečnosti. Dobijeni granulisani proizvod je osušen, a 1,188 delova osušenog granulisanog proizvoda je umešano sa 12 delova magnezijum stearata radi pripremanja umešanog praha za deo sa trenutnim oslobađanjem.

(3) Tabletiranje

[0107]Dobijeni umešani prah za deo sa modifikovanim oslobađanjem i dobijeni umešani prah za deo sa trenutnim oslobađanjem formirani su tablete primenom uljane prese radi dobijanja farmaceutske kompozicije (dvoslojne tablete) za upoređivanje.

Eksperimentalni Primer 2

[0108]Farmaceutske kompozicije pripremljene u Primerima 1 do 3 i Uporednom primeru 1 podrgnute su testu rastvaranja izvedenom u skladu sa testom rastvaranja, postupkom 1 (postupak u korpi, 100 o/min) opisan u japanskoj farmakopeji. Zapremina testne tečnosti bila je 900 mL. Brzine rastvaranja solifenacina nakon 15 minuta, 30 minuta, i 60 minuta od početka testa. Prikazane su u Tabeli 2.

INDUSTRIJSKA PRIMENJIVOST

[0109]Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za oralno davanje koja obuhvata deo sa modifikovanim oslobađanjem koji sadrži tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i deo sa trenutnim oslobađanjem koji sadrži solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska pokazuje brzinu oslobađanja sličnu onima koje imaju trenutne formulacije pojedinačnog leka, i stoga, može se koristiti kao formulaciona tehnika koja obezbeđuje pojedinačnu formulaciju (tj., kombinovanu formulaciju) sposobna za očekivanje farmakoloških efekata ekvivalentnih onima koje imaju trenutne formulacije pojedinačnog leka.

[0110]Kao što je navedeno iznad, ovaj pronalazak je objašnjen sa pozivanjem na određena ostvarenja, ali su modifikacije i unapređenja očigledna stručnjaku iz ove oblasti uključeni u obim ovog pronalaska.

Claims

1. Tableta za oralno davanje koja obuhvata

(1) sloj koji obuhvata deo sa modifikovanim oslobađanjem koji obuhvata tamsulosin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i polimer koji formira hidrogel, i

(2) sloj koji obuhvata deo sa trenutnim oslobađanjem koji obuhvata solifenacin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i najmanje jednu hidrofilnu supstancu iz grupe koja se sastoji od D-manitola, maltoze, polietilen glikola i polivinil pirolidona.

2. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 1, u kojoj se deo sa trenutnim oslobađanjem dezintegriše i/ili rastvara pre nego što deo sa modifikovanim oslobađanjem formira gel.

3. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj se 70% ili više solifenacina rastvara nakon 15 minuta u skladu sa testom rastvaranja, postupkom 1 (postupak u korpi; 100 o/min) opisanim u japanskoj farmakopeji.

4. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj se 85% ili više solifenacina rastvara nakon 15 minuta.

5. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 3, u kojoj se 90% ili više solifenacina rastvara nakon 60 minuta.

6. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 3, u kojoj se 85% ili više solifenacina rastvara nakon 30 minuta, a 90% ili više solifenacina rastvara se nakon 60 minuta.

7. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u kojoj hidrofilne supstance ima od 5mas.% do 99mas.%.

8. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kojoj su jedna hidrofilna supstanca ili dve ili više hidrofilnih supstanci upotrebljenih kao vezivo, odabrane iz grupe koja se sastoji od polietilen glikola, maltoze, i polivinilpirolidona.

9. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u kojoj se manitol kao hidrofilna supstanca koristi kao punilac.

10. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, u kojoj polimer koji formira hidrogel ima viskoznost od 4000 mPa»s ili više u 1% vodenom rastvoru (25°C).

11. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 10, u kojoj je polimer koji formira hidrogel jedan polimer ili dva ili više polimera odabranih iz grupe koja se sastoji od polietilen oksida, hidroksipropil metilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, i karboksivinil polimera.

12. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 11, u kojoj je polimer koji formira hidrogel polietilen oksid.

13. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 12, u kojoj polietilen oksid ima viskozitet-prosečnu molekularnu težinu od 5,000,000 ili više.

14. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 13, u kojoj se polimer koji formira hidrogel nalazi u opsegu od 5mas.% do 95mas.%.

15. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 14, u kojoj deo sa modifikovanim oslobađanjem dalje sadrži aditiv koji omogućava vodi da prodre u formulaciju.

16. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 15, u kojoj aditiv koji omogućava vodi da prodre u formulaciju ima takvu rastvorljivost da količina vode koja je potrebna da rastvori lg aditiva iznosi 5ml ili manje.

17. Tableta za oralno davanje prema zahtevu 16, u kojoj aditiva koji omogućava vodi da prodre u formulaciju ima 3mas.% do 80mas.%.

18. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 17, koja je tableta za tretiranje simptoma donjeg urinarnog trakta povezanih sa benignom hiperplazijom prostate.

19. Tableta za oralno davanje prema bilo kom od zahteva 1 do 18, koja je višeslojna tableta.