BRPI1007484B1 - Composição farmacêutica formulada para administração oral compreendendo uma camada compreendendo uma porção de liberação modificada e uma camada compreendendo uma porção de liberação imediata - Google Patents

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Noriyuki Kinoshita
Hiroyuki Yoshino
Shuuya Kawahama
Kazuhiro Sako
Akio Sugihara
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Abstract

composição farmacêutica formulada para administração oral compreendendo uma camada compreendendo uma porção de liberação modificada e uma camada compreendendo uma porção de liberação imediata a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma porção de liberação modificada contendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma porção de liberação imediata contendo solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma substância hidrofílica. na composição farmacêutica, a taxa de dissolução de cada fármaco (em particular, solifenacina contida na porção de liberação imediata) é similar àquela das formulações de fármaco únicas atuais e a porcentagem máxima da dissolução de cada fármaco (em particular, solifenacina contida na porção de liberação imediata) é de 90% ou mais. portanto, a composição farmacêutica é uma formulação única (isto é, uma formulação combinada) com uma biodisponibilidade equivalente àquela das formulações de fármaco únicas atuais.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA FORMULADA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL COMPREENDENDO UMA CAMADA COMPREENDENDO UMA PORÇÃO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA E UMA CAMADA COMPREENDENDO UMA PORÇÃO DE LIBERAÇÃO IMEDIATA”
CAMPO TÉCNICO [001]A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma porção de liberação modificada capaz de controlar a liberação de tansulosina e uma porção de liberação imediata capaz de liberar rapidamente solifenacina.
[002]Mais especificamente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo a porção de liberação modificada contendo tansulosina, um polímero formador de hidrogel e uma base hidrofílica, e a porção de liberação imediata contendo solifenacina e uma substância hidrofílica, em uma formulação única.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [003]A tansulosina é (R)-5-(2-{[2-(2-etoxifenóxi)etil]amino}propil)-2metoxibenzeno-1-sulfonamida da fórmula estrutural seguinte. Este composto foi primeiro divulgado, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, na
[004]A tansulosina ou seus sais são conhecidos por apresentar uma atividade de bloqueio do receptor a1A adrenérgico. Em particular, o cloridrato de tansulosina tem uma atividade de bloqueio dos receptores a1 na uretra e próstata e é amplamente usado como um agente para tratar disúria associada à hiperplasia prostática benigna através da redução da pressão prostática no perfil da pressão
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2/33 uretral. Foi clinicamente confirmado que o cloridrato de tansulosina é eficaz no tratamento dos sintomas do trato urinário inferior e, desse modo, cloridrato de tansulosina é um fármaco extremamente útil no uso clínico. A tansulosina foi colocada no mercado como Harnal (marca registrada) no Japão, Flomax (marca registrada) nos Estados Unidos e Omnic (marca registrada) na Europa.
[005]A solifenacina é representada pela fórmula estrutural seguinte e seu nome químico é (S)-1-fenil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-2-carboxilato de (R)quinuclidin-3-ila.
[006]Foi relatado que a solifenacina ou seus sais têm uma atividade antagonística seletiva excelente contra os receptores M3 muscarínicos e são úteis como um agente para prevenir ou tratar doenças urinárias, tais como incontinência urinária e polaciúria em polaciúria neurogênica, bexiga neurogênica, enurese noturna, bexiga instável, cistite com espasmo e cistite crônica; doenças respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma e rinite; e doenças digestivas, tais como síndrome do intestino irritável, colite espástica e diverticulite (veja literatura de patente 2).
[007]Em particular, a solifenacina tem alta seletividade para receptores M3 localizados no músculo liso, tecidos glandulares ou semelhantes, em comparação com receptores M2 localizados no coração ou semelhantes, e é útil como um antagonista do receptor M3 com menos efeitos colaterais no coração ou semelhantes, em particular, como um agente para prevenir ou tratar incontinência urinária e polaciúria, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, asma, rinite e semelhantes. A solifenacina foi colocada no mercado, como um agente para tratar urgência urinária, frequência urinária e urgeincontinência na bexiga hiperativa,
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3/33 como Vesicare (marca registrada) no Japão, VESIcare (marca registrada) nos Estados Unidos e Vesicare (marca registrada) na Europa.
[008]Uma formulação de liberação modificada contendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é conhecida (por exemplo, literaturas de patente 3 e 4) e foi colocada no mercado como Omnic OCAS (marca registrada).
[009]Isto fornece uma formulação de liberação modificada com um perfil de concentração de fármaco no sangue mostrando uma razão pico/vale menor do que aquela de uma formulação de liberação modificada convencional. A formulação de liberação modificada não apenas reduz a ocorrência de efeitos colaterais, tais como anemia ortostática, mas também se espera que a dose seja aumentada ou a eficácia seja sustentada durante um longo período. Além disso, os efeitos alimentares sobre as concentrações de fármaco no sangue podem ser evitados e um alto perfil de segurança é esperado, tendo em vista a complacência de dosagem do fármaco (literatura de patente 5).
[0010]Para tratar os sintomas do trato urinário inferior associados à hiperplasia prostática benigna, uma composição farmacêutica contendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, mais especificamente, uma composição farmacêutica para tratar sintomas do trato urinário inferior associados à hiperplasia prostática benigna, e uma invenção que se refere a um uso de combinação de ambos os fármacos são divulgadas (literatura de patente 6).
[0011]A tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é eficaz no tratamento de sintomas miccionais de esvaziamento e, ao contrário, solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é eficaz no tratamento de sintomas miccionais de armazenamento e, desse modo, ambos os compostos exibem efeitos contraditórios. Entretanto, o uso de combinação de ambos os fármacos inesperadamente resultou na melhora de sintomas miccionais de
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4/33 armazenamento sem afetar a melhora dos sintomas miccionais de esvaziamento, em comparação com uma administração única de cada fármaco.
[0012]Pelo fato de que foi confirmado que a terapia de combinação usando tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma foi clinicamente eficaz no tratamento dos sintomas do trato urinário inferior associados à hiperplasia prostática benigna, é desejado fornecer o campo médico com uma formulação combinada (isto é, uma formulação única) contendo ambos os fármacos para melhorar a complacência de dosagem do fármaco. Como uma modalidade da formulação combinada para inibir eficazmente os efeitos obteníveis pelo uso de combinação, mantendo a ocorrência diminuída dos efeitos colaterais e a sustentação da eficácia, uma formulação combinada de uma formulação de liberação modificada contendo tansulosina com uma formulação habitual (uma formulação de liberação imediata) contendo solifenacina pode ser proposta. Entretanto, pelo fato de que as taxas de dissolução do fármaco em ambas as formulações são diferentes, mesmo quando uma formulação única (isto é, a formulação combinada) é preparada a partir de ambas as formulações, é desejado que a taxa de liberação do fármaco em cada formulação contida na formulação única não seja muito afetada.
LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE
Literatura de patente 1 - Publicação de Patente não Examinada Japonesa (Kokai) No 56-110665
Literatura de patente 2 - Patente U.S. No 6.017.927 (correspondente à Publicação Internacional No WO 96/20194)
Literatura de patente 3 - Publicação Internacional No WO 94/06414 Literatura de patente 4 - Publicação Internacional No WO 2004/078212 Literatura de patente 5 - Publicação de Pedido de Patente U.S. 2005Petição 870180130928, de 17/09/2018, pág. 25/60
5/33
0100603
Literatura de patente 6 - Publicação Internacional No WO 2009/013846
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO [0013]Os presentes inventores usaram os mesmos componentes dos produtos correntes, isto é, Vesicare (nome do produto) com uma taxa de liberação do fármaco rápida (85 % durante 30 minutos) e Omnic OCAS (nome do produto) com uma formulação de liberação de fármaco modificada, para preparar uma formulação única (isto é, uma formulação combinada) (Exemplo Comparativo 1 descrito abaixo).
[0014]Mais especificamente, os tabletes de camada dupla que consistem de uma porção de liberação modificada contendo tansulosina, óxido de polietileno, polietilenoglicol e estearato de magnésio, e uma porção de liberação imediata contendo solifenacina, lactose, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio foram preparados. Um teste de dissolução foi realizado usando os tabletes de camada dupla obtidos para descobrir inesperadamente:
[1] que a taxa de dissolução de solifenacina foi diminuída e foi menor do que 85 % durante 30 minutos, e [2] que a porcentagem máxima da dissolução de solifenacina foi menor do que 90 %.
[0015]Quando a taxa de dissolução ou a porcentagem máxima de dissolução de solifenacina é diminuída, há uma preocupação de que uma disponibilidade diminuída no organismo vivo, isto é, biodisponibilidade, seja causada e, como um resultado, efeitos farmacológicos equivalentes àqueles obtidos pelo uso de combinação das formulações correntes (formulações de fármaco únicas) não possam ser obtidos.
[0016]Um objetivo da presente invenção é fornecer o campo médico com
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6/33 uma formulação única (uma formulação combinada) compreendendo uma porção de liberação modificada contendo tansulosina e uma porção de liberação imediata contendo solifenacina, mais especificamente, (1) fornecer uma formulação única (uma formulação combinada) tendo taxas de dissolução de ambos os fármacos (em particular, uma taxa de dissolução de solifenacina na porção de liberação imediata) similares àquelas das formulações de fármaco únicas correntes, e (2) fornecer uma formulação única (uma formulação combinada) tendo porcentagens máximas de dissolução de ambos os fármacos (em particular, uma porcentagem máxima de dissolução de solifenacina na porção de liberação imediata) de 90 % ou mais, e tendo uma biodisponibilidade equivalente àquela das formulações de fármaco únicas correntes.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA [0017]Os resultados acima, isto é, o retardo da taxa de dissolução de solifenacina a partir do tablete de camada dupla e a diminuição na porcentagem máxima de dissolução de solifenacina, foram notavelmente inesperados para os presentes inventores, pois a solubilidade de solifenacina na água é de 610 mg/mL e, desse modo, a solifenacina é classificada em substâncias solúveis em água, de acordo com a expressão de solubilidade descrita na Farmacopeia Japonesa, e, além disso, a formulação corrente [Vesicare (marca registrada)] foi designada como uma formulação de liberação imediata.
[0018]Como uma diferença no ambiente no organismo vivo entre uma administração do tablete de camada dupla e uma administração de cada formulação (formulação de fármaco única), pode ser apontado que a porção de liberação modificada está próxima à porção de liberação imediata e, desse modo, a solifenacina dissolvida a partir da porção de liberação imediata existe perto da porção de liberação modificada contendo um outro fármaco.
[0019]Em particular, é inesperado que exista uma possibilidade de que a
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7/33 solifenacina “solúvel” em água seja dissolvida e incorporada na porção de liberação modificada contendo um polímero formador de hidrogel.
[0020]Os tempos de desintegração de formulações de fármaco únicas de liberação imediata, que são compostas dos mesmos componentes como aqueles de pós mistos para uma porção de liberação imediata preparada nos Exemplos 1 a 3 e Exemplo Comparativo 1 descritos abaixo, respectivamente, são mostrados na Figura 1, e os tempos de liberação de fármaco a partir das formulações de fármaco únicas de liberação imediata são mostrados na Figura 2. Quando os mesmos componentes (solifenacina, lactose, amido de milho, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio) como aqueles da formulação corrente mostrada como o pó misto para uma porção de liberação imediata descrita no Exemplo Comparativo 1 nestas Figuras foram usados, esta formulação exibiu desintegração rápida e liberação rápida de fármaco. Este resultado foi diferente daquele da formulação única (formulação combinada) e, desse modo, o resultado do tablete de camada dupla como a formulação única (formulação combinada) foi notavelmente inesperado.
[0021]Sob estas circunstâncias, os presentes inventores se concentraram no aperfeiçoamento da taxa de liberação de solifenacina e da porcentagem máxima de dissolução de solifenacina, conduziram estudos intensivos e concluíram a presente invenção.
[0022]A presente invenção fornece:
[1] uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo (1) uma porção de liberação modificada compreendendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (2) uma porção de liberação imediata compreendendo solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma substância hidrofílica;
[2] a composição farmacêutica para administração oral de [1], em que a porção de liberação imediata é desintegrada e/ou dissolvida antes de a porção de
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8/33 liberação modificada formar um gel;
[3] a composição farmacêutica para administração oral de [1] ou [2], em que 70 % ou mais de solifenacina são dissolvidos durante 15 minutos;
[4] a composição farmacêutica para administração oral de [3], em que 90 % ou mais de solifenacina são dissolvidos durante 60 minutos;
[5] a composição farmacêutica para administração oral de [4], em que 70 % ou mais de solifenacina são dissolvidos durante 15 minutos e 90 % ou mais de solifenacina são dissolvidos durante 60 minutos;
[6] a composição farmacêutica para administração oral de [5], em que 85 % ou mais de solifenacina são dissolvidos durante 30 minutos e 90 % ou mais de solifenacina são dissolvidos durante 60 minutos;
[7] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [6], em que a substância hidrofílica é um composto ou dois ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste de polietileno glicol, maltose, polivinilpirrolidona e manitol;
[8] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [7], em que a substância hidrofílica inclui 5 % em peso a 99 % em peso;
[9] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [8], em que uma substância hidrofílica ou duas ou mais substâncias hidrofílicas selecionadas a partir do grupo que consiste de polietileno glicol, maltose, polivinilpirrolidona e manitol são usadas como um aglutinante;
[10] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [9], em que manitol como a substância hidrofílica é usado como um enchimento;
[11] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [10], em que a porção de liberação modificada contém um polímero que forma um hidrogel;
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9/33 [12] a composição farmacêutica para administração oral de [11], em que o polímero formador de hidrogel tem uma viscosidade de 4000 mPa^s ou mais em uma solução aquosa 1 % (25 °C);
[13] a composição farmacêutica para administração oral de [12], em que o polímero formador de hidrogel é um polímero ou dois ou mais polímeros selecionados a partir do grupo que consiste de óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e um polímero de carboxivinila;
[14] a composição farmacêutica para administração oral de [13], em que o polímero formador de hidrogel é óxido de polietileno;
[15] a composição farmacêutica para administração oral de [14], em que óxido de polietileno tem uma viscosidade/peso molecular médio de 5.000.000 ou mais;
[16] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [8] a [15], em que o polímero formador de hidrogel inclui 5 % em peso a 95 % em peso;
[17] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [16], em que a porção de liberação modificada ainda contém um aditivo que permite que água penetre na formulação;
[18] a composição farmacêutica para administração oral de [17], em que o aditivo que permite que água penetre na formulação tem uma solubilidade, tal que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g do aditivo é de 5 mL ou menos;
[19] a composição farmacêutica para administração oral de [18], em que o aditivo que permite que água penetre na formulação inclui 3 % em peso a 80 % em peso;
[20] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [19], que é uma composição farmacêutica para tratar sintomas do trato
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10/33 urinário inferior associados à hiperplasia prostática benigna; e [21] a composição farmacêutica para administração oral de qualquer um entre [1] a [20], em que a composição farmacêutica é um tablete.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO [0023]A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma porção de liberação modificada contendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma porção de liberação imediata contendo solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A composição farmacêutica da presente invenção tem uma liberação de fármaco similar àquela de cada formulação de fármaco única e, desse modo, uma formulação única (formulação combinada) capaz de antecipar efeitos farmacológicos equivalentes àqueles das formulações de fármaco únicas pode ser fornecida. Além disso, se espera que a complacência de dosagem do fármaco seja melhorada, pois o número das formulações a ser administrado é diminuído.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0024]A Figura 1 é um gráfico mostrando os tempos de desintegração das formulações de fármaco únicas de liberação imediata, que são compostas dos mesmos componentes como aqueles de pós mistos para uma porção de liberação imediata preparada nos Exemplos 1 a 3 da presente invenção e no Exemplo Comparativo 1, respectivamente.
[0025]A Figura 2 é um gráfico mostrando os perfis de liberação de fármaco das formulações de fármaco únicas de liberação imediata, que são compostas dos mesmos componentes como aqueles de pós mistos para uma porção de liberação imediata preparada nos Exemplos 1 a 3 da presente invenção e no Exemplo Comparativo 1, respectivamente.
[0026]A Figura 3 é um gráfico mostrando os perfis de dissolução das composições farmacêuticas preparadas nos Exemplos 1 a 3 da presente invenção e
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11/33 no Exemplo Comparativo 1.
[0027]Com respeito ao tempo de desintegração de cada formulação de fármaco única de liberação imediata mostrado na Figura 1 e à liberação de fármaco a partir de cada formulação de fármaco única de liberação imediata mostrada na Figura 2, a formulação de fármaco única de liberação imediata composta dos mesmos componentes como aqueles do pó misto para uma porção de liberação imediata preparada no Exemplo Comparativo 1 exibiu desintegração rápida e liberação rápida de fármaco, em que a dissolução foi concluída durante 15 minutos, assim como as formulações de fármaco únicas de liberação imediata compostas dos mesmos componentes como aqueles dos pós mistos para uma porção de liberação imediata preparada nos Exemplos 1 a 3, respectivamente.
[0028]Com respeito às formulações únicas (formulações combinadas), conforme mostrado na Figura 3, embora as formulações de fármaco únicas de liberação imediata tenham exibido a mesma desintegração rápida e a mesma solubilidade rápida, a solifenacina solúvel em água foi dissolvida e incorporada na porção de liberação modificada contendo um polímero formador de hidrogel, na composição farmacêutica preparada no Exemplo Comparativo 1 e, surpreendentemente a taxa de liberação do fármaco não atingiu 90 %, e a liberação de fármaco completa não foi observada.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES [0029]As modalidades da presente invenção serão explicadas em seguida.
[0030]O termo “formulação de fármaco única”, conforme usado neste relatório, significa uma modalidade de uma formulação contendo um fármaco.
[0031]O termo “formulação combinada”, conforme usado neste relatório, também é referido como “formulação única”, e significa uma modalidade de uma formulação contendo dois ou mais fármacos na formulação. O termo “formulação combinada” inclui uma formulação contendo subformulações funcionalmente
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12/33 diferentes, tais como a porção de liberação modificada e a porção de liberação imediata na presente invenção.
[0032]O termo “porção de liberação modificada”, conforme usado neste relatório, significa uma modalidade contida na formulação única, e uma porção que controla a liberação do fármaco.
[0033]O termo “porção de liberação imediata”, conforme usado neste relatório, significa uma modalidade contida na formulação única, e uma porção que rapidamente libera o fármaco a partir da composição farmacêutica (no caso de um fármaco “solúvel”, a “liberação” tem, aproximadamente, os mesmos significados de “dissolução”).
[0034]O termo “porcentagem máxima de dissolução”, conforme usado neste relatório, significa a porcentagem de dissolução quando uma taxa de dissolução do fármaco a partir da composição farmacêutica atinge uma estabilização em um teste de dissolução sob condições pré-determinadas.
[0035]A composição farmacêutica para administração oral da presente invenção será explicada em seguida.
[0036]A tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que pode ser usada na presente invenção, é facilmente disponível através da preparação da mesma, de acordo com os métodos descritos no JP 56-110665 e JP 62-114952, ou métodos modificados dos mesmos.
[0037]A tansulosina pode formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados na presente invenção. Exemplos dos sais incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico e ácido succínico; sais com metais alcalinos, tais como sódio e potássio; e sais com metais alcalinos terrosos, tais como cálcio e magnésio. O cloridrato de tansulosina pode ser
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13/33 usado em uma outra modalidade. Estes sais podem ser preparados por um método convencional.
[0038]A dose de tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser apropriadamente determinada para cada paciente, de acordo, por exemplo, com a via de administração, sintomas de uma doença, a idade e o sexo de um paciente a ser tratado ou semelhantes. Quando o cloridrato de tansulosina é oralmente administrado a um adulto, a dose diária é de aproximadamente 0,1 mg a
1,6 mg como o ingrediente ativo, e é oralmente administrado uma vez ao dia.
[0039]A solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que pode ser usada na presente invenção, é facilmente disponível através da preparação da mesma, de acordo com o método descrito no WO 96/20194, ou um método modificado do mesmo.
[0040]A solifenacina pode formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados na presente invenção. Exemplos dos sais incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; e sais de adição de ácido com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico, ácido pícrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico e ácido glutâmico. O succinato de solifenacina pode ser usado em uma outra modalidade. Estes sais podem ser preparados por um método convencional.
[0041]A dose de solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser apropriadamente determinada para cada paciente de acordo, por exemplo, com a via de administração, sintomas de uma doença, a idade e o sexo de um paciente a ser tratado ou semelhantes. Quando o succinato de solifenacina é
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14/33 oralmente administrado a um adulto, a dose diária é de aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg como o ingrediente ativo, e é administrado uma vez ao dia ou dividido em duas a quatro doses por dia. Alternativamente, quando ele é intravenosamente administrado a um adulto, a dose é de 0,01 mg/kg/dose a 10 mg/kg/dose, e a dose é administrada uma vez ao dia ou várias vezes ao dia.
[0042]O teor de cada fármaco não é particularmente limitado, contanto que seja uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção. O teor de cada fármaco por formulação é, por exemplo, de 85 % em peso ou menos, 80 % em peso ou menos como uma outra modalidade, 50 % em peso ou menos como uma outra modalidade e 10 % em peso ou menos como uma outra modalidade.
[0043]A “porção de liberação modificada” na presente invenção compreende tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um polímero formador de hidrogel (em seguida, algumas vezes referido como um polímero que forma um hidrogel) e uma base hidrofílica (em seguida, algumas vezes referida como um aditivo que permite que água penetre na formulação). A “porção de liberação modificada” é definida neste relatório como uma porção em que o ponto mostrando uma porcentagem de dissolução do fármaco de 50 % a partir da composição farmacêutica é de 3 horas a 15 horas a partir do início de um teste de dissolução, quando o teste de dissolução é realizado, de acordo com um teste de dissolução, método 2 (método da pá, 50 rpm a 200 rpm) descrito na Farmacopeia Japonesa, ou um teste de dissolução realizado, de acordo com um teste de dissolução, método 1 (método da cesta, 50 rpm a 200 rpm) descrito na Farmacopeia Japonesa.
[0044]O polímero formador de hidrogel, que pode ser usado na presente invenção, não é particularmente limitado, contanto que ele tenha propriedades, tais como viscosidade e semelhantes, no momento de gelação, que mantenha a forma da formulação quase completamente gelificada contra a motilidade do trato digestivo
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15/33 acompanhada pela digestão alimentar, e seja capaz de migrar a formulação gelificada ao cólon no trato digestivo inferior, mantendo a forma até certo ponto. Como o polímero formador de hidrogel, um polímero tendo uma alta viscosidade no momento da gelação, tal como um polímero com uma viscosidade de 4000 mPa-s ou mais em uma solução aquosa 1 % a 25 °C, pode ser usado.
[0045]As propriedades de um polímero são dependentes de seu peso molecular, e um polímero com um peso molecular mais alto é preferível como o polímero formador de hidrogel, que pode ser usado na presente invenção. Exemplos do polímero com um peso molecular mais alto incluem óxido de polietileno com um peso molecular médio de 5.000.000 ou mais, um peso molecular médio de 7.000.000 ou mais em uma outra modalidade, um peso molecular médio de 5.000.000 a 8.000a000 em uma outra modalidade e um peso molecular médio de 7.000.000 a 8.000.000 em uma outra modalidade.
[0046]Exemplos do polímero incluem:
óxido de polietileno (PEO) [por exemplo, nomes do produto, Polyox WSR308 (peso molecular médio: 8.000.000, viscosidade: 10000 a 15000 mPa-s (solução aquosa 1 % a 25 °C)), Polyox WSR-303 (peso molecular médio: 7.000.000, viscosidade: 7500 a 10000 mPa-s (solução aquosa 1 % a 25 °C)), Polyox WSR Coagulant (peso molecular médio: 5.000.000, viscosidade: 5500 a 7500 mPa-s (como acima)), cada um fabricado pela Dow];
hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) [por exemplo, nomes do produto, Metolose 90SH100000 (viscosidade: 4100 a 5600 mPa-s (solução aquosa 1 % a 20 °C)) e Metolose 90SH30000 (viscosidade: 25000 a 35000 mPa-s (solução aquosa 2 % a 20 °C)), cada um fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.];
carboximetilcelulose sódica (CMC-Na) [por exemplo, nomes do produto, Sunrose F-1000MC (peso molecular médio: 420.000, viscosidade: 8000 a 12000 mPa-s (como acima)), e HEC DAICEL SE900 (peso molecular médio: 1.560.000,
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16/33 viscosidade: 4000 a 5000 mPa-s (como acima)), fabricado pela Daicel Chemical Industries, Ltd.]; e polímeros de carboxivinila [por exemplo, Carbopol 940 (peso molecular médio: aproximadamente 2.500.000), fabricado pela B. F. GoodRich Chemical)].
[0047]O óxido de polietileno pode ser usado em uma outra modalidade.
[0048]Estes polímeros formadores de hidrogel podem ser usados sozinhos ou como uma combinação apropriada de dois ou mais dos mesmos. Quando dois ou mais polímeros tendo uma viscosidade ou um peso molecular médio além das faixas específicas mencionadas acima são misturados e a mistura resultante tem as mesmas propriedades dentro das faixas específicas, a mistura dos polímeros é incluída nos polímeros formadores de hidrogel que podem ser usados na presente invenção.
[0049]Para liberar um fármaco no cólon de um ser humano, é preferível que parte da formulação gelificada permaneça no cólon depois de pelo menos 6 a 8 horas, preferivelmente 12 horas ou mais, a partir da administração da formulação. A preparação de uma formulação formadora de hidrogel tendo tais propriedades varia, de acordo com o tamanho da formulação, tipo de polímeros, propriedades de um fármaco e um aditivo que permite que água penetre na formulação, teores da mesma e semelhantes. Para uma formulação de 600 mg ou menos por tablete, o teor do polímero formador de hidrogel com respeito ao peso da formulação é, por exemplo, de 5 % em peso a 95 % em peso e, preferivelmente, de 10 % em peso a 90 % em peso em uma outra modalidade, e o teor do polímero formador de hidrogel com respeito ao peso da porção de liberação modificada é, por exemplo, de 10 % em peso a 95 % em peso e, preferivelmente, de 15 % em peso a 90 % em peso em uma outra modalidade. O teor por formulação é preferivelmente de 40 mg ou mais, e 60 mg ou mais em uma outra modalidade. Quando o teor é menor do que estes valores, existe uma possibilidade de que a liberação sustentada suficiente não seja
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17/33 obtida, devido à erosão no trato digestivo durante um longo tempo.
[0050]O aditivo que permite que água penetre na formulação (também referido como “base hidrofílica”), que pode ser usado na presente invenção, não é particularmente limitado, contanto que seja uma substância capaz de comunicar, à formulação, a característica que garante penetração de água na formulação. Exemplos da base hidrofílica incluem uma substância tendo uma solubilidade, tal que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g da base hidrofílica a 20±5 °C é de 5 mL ou menos, e 4 mL ou menos em uma outra modalidade. Quando a base hidrofílica tem uma solubilidade mais alta em água, o efeito que permite que água penetre na formulação é maior.
[0051]Exemplos da base hidrofílica incluem:
polímeros solúveis em água, tais como polietileno glicol [PEG: por exemplo, nomes do produto PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 20000 (fabricados pela NOF Corporation)] e polivinilpirrolidona [PVP: por exemplo, nome do produto PVP K30 (fabricado pela BASF)];
álcoois de açúcar, tais como D-sorbitol e xilitol;
sacarídeos, tais como sacarose, maltose anidra, D-frutose, dextrano (por exemplo, Dextrano 40) e glicose;
tensoativos, tais como polioxietileno polioxipropileno glicol [por exemplo, Pluronic F68 (fabricado pela Asahi Denka e semelhantes)];
sais, tais como cloreto de sódio e cloreto de magnésio; ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico e ácido tartárico;
aminoácidos, tais como glicina, β-alanina e cloridrato de lisina; e aminossacarídeos, tais como meglumina.
[0052]Em uma outra modalidade, PEG 6000, PVP, D-sorbitol ou semelhantes podem ser usados. Estas bases hidrofílicas podem ser usadas sozinhas ou como uma combinação apropriada de duas ou mais das mesmas.
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18/33 [0053]O teor da base hidrofílica pode variar, de acordo com vários fatores, tais como propriedades (solubilidade, efeito terapêutico e semelhantes) e teor de um fármaco, solubilidade da base hidrofílica, propriedades do polímero formador de hidrogel, condições de um paciente que se submeterá à administração e semelhantes, mas uma quantidade em que gelação é quase completamente obtida durante a retenção da formulação no trato digestivo superior é preferida. Um tempo de retenção de um fármaco no trato digestivo superior varia, de acordo com a espécie e indivíduos, mas tal tempo depois da administração em cães e seres humanos é de aproximadamente 2 horas e aproximadamente 4 a 5 horas, respectivamente [Br. J. Clin. Pharmac., (1988) 26, 435 - 443]. Em seres humanos, o teor da base hidrofílica é preferivelmente uma quantidade em que a gelação da formulação é quase completamente obtida depois de 4 a 5 horas a partir da administração da mesma. O teor é, por exemplo, de aproximadamente 3 % em peso a 80 % em peso (de aproximadamente 3 % em peso a 60 % em peso em uma outra modalidade) com respeito ao peso da formulação e, por exemplo, de aproximadamente 5 % em peso a 80 % em peso (de aproximadamente 5 % em peso a 60 % em peso em uma outra modalidade) com respeito ao peso da porção de liberação modificada.
[0054]A substância hidrofílica que forma a “porção de liberação imediata” usada na presente invenção não é particularmente limitada, contanto que a porção de liberação imediata possa ser desintegrada e/ou dissolvida. Em uma outra modalidade, a substância hidrofílica não é particularmente limitada, contanto que a porção de liberação imediata possa ser quase completamente desintegrada antes de a porção de liberação modificada formar um gel. O estado “quase completamente” pode ser detectado ou decidido quando a substância hidrofílica que forma a matriz da porção de liberação imediata é quase completamente desintegrada visualmente sob as condições do teste de dissolução. O estado “quase completamente” pode ser
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19/33 detectado ou decidido, na base dos resultados do teste de dissolução, quando 70 % ou mais do fármaco (85 % ou mais em uma outra modalidade e 90 % ou mais em uma outra modalidade) são dissolvidos durante 15 minutos, ou quando 85 % ou mais do fármaco (90 % ou mais em uma outra modalidade) são dissolvidos durante 30 minutos e 90 % ou mais do fármaco são dissolvidos durante 60 minutos. A porcentagem máxima de dissolução na porção de liberação imediata é definida mostrando-se a porcentagem da dissolução do fármaco a partir da composição farmacêutica depois de 60 minutos sob as condições onde o teste de dissolução é realizado, de acordo com um teste de dissolução, método 2 (método da pá, 50 rpm a 200 rpm) descrito na Farmacopeia Japonesa, ou um teste de dissolução realizado, de acordo com um teste de dissolução, método 1 (método da cesta, 50 rpm a 200 rpm) descrito na Farmacopeia Japonesa.
[0055]Exemplos da substância hidrofílica incluem D-manitol, maltose, polietileno glicol e polivinilpirrolidona.
[0056]A porção de liberação imediata compreende solifenacina ou um sal da mesma e a substância hidrofílica. A substância hidrofílica pode ter funções como um enchimento e/ou um aglutinante. Como o enchimento, D-manitol, maltose, polietileno glicol ou polivinilpirrolidona podem ser usados. Como o aglutinante, maltose, polietileno glicol ou polivinilpirrolidona podem ser usados. Exemplos de polietileno glicol (PEG) incluem PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 20000 (nomes do produto, cada um fabricado pela NOF Corporation). Exemplos de polivinilpirrolidona (PVP) incluem Kollidon K25 e Kollidon K90 (nomes do produto, cada um fabricado pela BASF).
[0057]Com respeito ao estado da substância hidrofílica que existe na porção de liberação imediata, a presente invenção inclui uma modalidade em que a substância hidrofílica é uniformemente contida na porção de liberação imediata, e uma modalidade em que a substância hidrofílica existe não uniformemente na
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20/33 interface da porção de liberação imediata.
[0058]As substâncias hidrofílicas podem ser usadas sozinhas ou como uma combinação apropriada de duas ou mais das mesmas.
[0059]O teor da substância hidrofílica é, por exemplo, de 2 % em peso a 40 % em peso (4 % em peso a 35 % em peso em uma outra modalidade) com respeito à formulação e 5 % em peso a 95 % em peso (10 % em peso a 90 % em peso em uma outra modalidade e 20 % em peso a 80 % em peso em uma outra modalidade) com respeito à porção de liberação imediata.
[0060]Vários aditivos farmacêuticos podem ser apropriadamente usados para preparar a composição farmacêutica da presente invenção, se desejado, e não são particularmente limitados, contanto que eles sejam farmacêutica e farmacologicamente aceitáveis. Exemplos do aditivo farmacêutico incluem um aglutinante, um estabilizador, um agente desintegrante, um acidulante, um agente efervescente, um adoçante artificial, um flavor, um lubrificante, um agente corante, um tampão, um antioxidante e um tensoativo.
[0061]Exemplos do aglutinante incluem goma arábica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxietilcelulose.
[0062]Exemplos do estabilizador incluem óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho e óxido de ferro preto. A composição farmacêutica para administração oral da presente invenção preferivelmente contém óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho como o estabilizador para óxido de polietileno. Quando o estabilizador é adicionado por mistura física na matriz, o teor do estabilizador é, por exemplo, de 1 % em peso a 20 % em peso (3 % em peso a 15 % em peso em uma outra modalidade) com respeito ao peso da formulação. Por exemplo, o teor de óxido férrico vermelho é, por exemplo, de 5 % em peso a 20 % em peso (10 % em peso a 15 % em peso em uma outra modalidade) com respeito ao peso da formulação. O teor de óxido férrico amarelo é, por exemplo, de 1 % em peso a 20 %
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21/33 em peso (3 % em peso a 10 % em peso em uma outra modalidade). Quando o estabilizador é revestido por revestimento de película, o teor é, por exemplo, de 0,3 % em peso a 2 % em peso (0,5 % em peso a 1,5 % em peso em uma outra modalidade) com respeito ao peso do tablete. Neste caso, a concentração de óxido férrico amarelo ou óxido férrico vermelho contido na película é, por exemplo, de 5 % em peso a 50 % em peso (10 % em peso a 20 % em peso em uma outra modalidade). O termo “mistura física na matriz”, conforme usado neste relatório, significa, por exemplo, um método em que um fármaco, óxido de polietileno e os óxidos férricos são uniformemente dispersos e, como um resultado, o fármaco e o óxido férrico são uniformemente dispersos em PEO como a principal base da formulação. O termo “revestimento de película”, conforme usado neste relatório, significa, por exemplo, um método em que os óxidos férricos são dissolvidos ou colocados em suspensão em uma solução polimérica solúvel em água, tal como hidroxipropilmetilcelulose, e tabletes que foram previamente preparados são revestidos com esta solução ou suspensão para formar uma camada fina. O óxido férrico amarelo e/ou óxido férrico vermelho, que podem ser usados na presente invenção, podem existir em qualquer lugar na formulação. Os óxidos férricos podem estar contidos, por exemplo, na película através do revestimento de película ou semelhantes, em grânulos através de granulação ou semelhantes, na matriz (por exemplo, em torno do óxido de polietileno) ou semelhantes.
[0063]Exemplos do agente desintegrante incluem amido de milho, amido de batata, carmelose cálcica, carmelose sódica e baixo teor de hidroxipropilcelulose substituída.
[0064]Exemplos do acidulante incluem ácido cítrico, ácido tartárico e ácido málico.
[0065]Exemplos do agente efervescente incluem bicarbonato de sódio.
[0066]Exemplos do adoçante artificial incluem sacarina sódica, glicirrizinato
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22/33 de dipotássio, aspartame, stévia e taumatina.
[0067]Exemplos do flavor incluem limão, lima-limão, laranja e mentol.
[0068]Exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ésteres do ácido graxo de sacarose, polietileno glicol, talco e ácido esteárico.
[0069]Exemplos do agente corante incluem amarelo alimentar No 4, amarelo alimentar No 5, vermelho alimentar No 3, vermelho alimentar No 102 e azul alimentar No 3.
[0070]Exemplos do tampão incluem ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido ascórbico e sais dos mesmos; ácido glutâmico, glutamina, glicina, ácido aspártico, alanina, arginina e sais dos mesmos; e óxido de magnésio, óxido de zinco, hidróxido de magnésio, ácido fosfórico, ácido bórico e sais dos mesmos.
[0071]Exemplos do antioxidante incluem ácido ascórbico, dibutil hidroxitolueno e galato de propila.
[0072]Exemplos do tensoativo incluem polissorbato 80, laurilsulfato de sódio e óleo de mamona polioxietileno hidrogenado.
[0073]Estes aditivos farmacêuticos podem ser apropriadamente adicionados sozinhos ou como uma combinação de dois ou mais dos mesmos, em uma quantidade apropriada.
[0074]Cada aditivo farmacêutico pode estar contido em uma quantidade, tal que os efeitos desejados da presente invenção possam ser obtidos.
[0075]Exemplos da composição farmacêutica (formulação) da presente invenção incluem tabletes preparados por um método conhecido por si, por exemplo, tabletes de múltiplas camadas, tais como um tablete de camada dupla, em que a porção de liberação modificada e a porção de liberação imediata são laminadas, um tablete de múltiplas camadas, em que uma pluralidade das porções de liberação modificada e as porções de liberação imediata são laminadas, e um tablete de
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23/33 camada tripla, em que uma camada livre de fármaco de uma substância hidrofílica e/ou uma substância insolúvel em água é colocada em sanduíche entre a porção de liberação modificada e a porção de liberação imediata; um tablete revestido a seco tendo a porção de liberação modificada como um núcleo interno e a porção de liberação imediata como um núcleo externo; e um tablete revestido por película em que a porção de liberação modificada como um núcleo é revestida com a porção de liberação imediata pelo revestimento de película.
[0076]Em seguida, o processo de preparar a composição farmacêutica da presente invenção será explicado em detalhes.
(1) Etapas de pulverização e mistura [0077]Um aparelho e um método usados na etapa de pulverização não são particularmente limitados, contanto que os fármacos e os aditivos apropriados possam ser farmaceuticamente pulverizados. Exemplos do aparelho incluem um moinho de martelos, um moinho de esferas, um moinho de jatos e um moinho coloidal. As condições para a pulverização podem ser apropriadamente selecionadas e não são particularmente limitadas.
[0078]Um aparelho e um método usados na etapa de mistura subsequente à etapa de pulverização não são particularmente limitados, contanto que os componentes possam ser uniformemente misturados de forma farmacêutica.
(2) Porção de liberação modificada: etapa de granulação [0079]Um aparelho e um método usados nesta etapa não são particularmente limitados, contanto que o polímero formador de hidrogel possa ser granulado usando um líquido de pulverização.
[0080]Exemplos de granulação incluem um método de granulação com agitação em alta velocidade, um método de granulação por pulverização, um método de granulação em leito fluidizado, um método de granulação por extrusão, um método de granulação por tambores, e um método de granulação por pulverização;
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24/33 e aparelhos usados nestes métodos. Um método e aparelho de granulação em leito fluidizado podem ser usados em uma outra modalidade, e um método e aparelho de granulação em leito fluidizado por tambores podem ser usados em uma outra modalidade. O produto granulado resultante pode ser seco. O método de secagem não é particularmente limitado, contanto que o produto granulado possa ser farmaceuticamente seco.
(3) Porção de liberação imediata: etapa de granulação [0081]Um aparelho e um método usados nesta etapa não são particularmente limitados, contanto que os fármacos possam ser granulados usando um líquido de pulverização.
[0082]Exemplos de granulação incluem um método de granulação em leito fluidizado, uma granulação por fusão, um método de granulação com agitação em alta velocidade, um método de granulação por pulverização, um método de granulação por extrusão, um método de granulação por tambores e um método de granulação a seco; e os aparelhos usados nestes métodos. Um método de granulação em leito fluidizado pode ser usado em uma outra modalidade.
[0083]Como um aglutinante usado na granulação úmida, uma substância hidrofílica é preferível e, por exemplo, polietileno glicol, maltose ou polivinilpirrolidona podem ser usados. Estes aglutinantes podem ser usados sozinhos ou como uma combinação apropriada de dois ou mais dos mesmos.
[0084]As condições para preparar o líquido de pulverização podem ser apropriadamente selecionadas e não são particularmente limitadas.
[0085]O produto granulado resultante pode ser seco. O método de secagem não é particularmente limitado, contanto que o produto granulado possa ser farmaceuticamente seco.
(4) Etapa de formação [0086]Um aparelho e um método usados nesta etapa não são
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25/33 particularmente limitados, contanto que a composição farmacêutica da presente invenção possa ser formada. Exemplos do método incluem:
um método em que os fármacos e aditivos apropriados são misturados sem granulação e secagem e são diretamente moldados por compressão para obter os tabletes;
um método em que a etapa de granulação é realizada, um lubrificante é adicionado ao produto granulado resultante e a mistura é moldada por compressão para obter tabletes;
um método de preparar tabletes de camada dupla através da laminação da porção de liberação modificada e da porção de liberação imediata;
um método de preparar tabletes de múltiplas camadas através da laminação de uma pluralidade das porções de liberação modificada e das porções de liberação imediata;
um método de preparar tabletes de múltiplas camadas através da adição de uma camada livre de fármaco entre a porção de liberação modificada e a porção de liberação imediata; e um método de preparar tabletes revestidos a seco tendo a porção de liberação modificada como um núcleo interno e a porção de liberação imediata como um núcleo externo. Um método de preparar tabletes de camada dupla pode ser usado em uma outra modalidade.
[0087]Exemplos de uma máquina de tabletagem incluem uma máquina de tabletagem rotatória formadora de camadas múltiplas e uma prensa para extração de óleo.
[0088]As condições para tabletagem, tais como uma pressão para tabletagem, não são particularmente limitadas, contanto que os tabletes de camada dupla e tabletes de múltiplas camadas possam ser preparados. Quando os tabletes de camada dupla são preparados, um produto granulado para a primeira camada e
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26/33 um outro produto granulado para a segunda camada são laminados e comprimidos sob uma pressão para tabletagem de aproximadamente 2 kN a aproximadamente 20 kN para preparar os tabletes de camada dupla. Em uma outra modalidade, um produto granulado para a primeira camada é comprimido sob uma pressão para tabletagem de aproximadamente 0,1 kN a aproximadamente 10 kN e um outro produto granulado para a segunda camada é colocado na primeira camada e comprimido sob uma pressão para tabletagem de aproximadamente 2 kN a aproximadamente 20 kN para preparar os tabletes de camada dupla. Quando os tabletes de múltiplas camadas são preparados, uma pressão para tabletagem pode ser apropriadamente ajustada para realizar a compressão.
[0089]A dureza do tablete resultante não é particularmente limitada, contanto que o tablete não seja danificado durante o processo de fabricação e distribuição. A dureza pode ser, por exemplo, de 2 a 20 N.
(5) Revestimento de película [0090]Depois da tabletagem, os tabletes obtidos podem ser revestidos por uma película.
[0091]O método de revestimento de película não é particularmente limitado, contanto que os tabletes possam ser farmaceuticamente revestidos. Exemplos do revestimento incluem revestimento por mistura e revestimento por imersão.
[0092]Os agentes de revestimento de película podem ser adicionados sozinhos ou como uma combinação de dois ou mais dos mesmos em uma quantidade apropriada. A taxa de revestimento não é particularmente limitada, contanto que uma película possa ser formada. A taxa de revestimento é, por exemplo, de 1 % a 10 %.
[0093]Quando um núcleo como a porção de liberação modificada é revestido com a porção de liberação imediata para preparar tabletes revestidos por uma película, um líquido de pulverização preparado através de dissolução ou dispersão
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27/33 dos componentes da porção de liberação imediata em um solvente, tal como água, pode ser pulverizado no núcleo para obter os tabletes revestidos por uma película. A taxa de revestimento não é particularmente limitada, contanto que a película da porção de liberação imediata possa ser formada. A taxa de revestimento é, por exemplo, de 1 % a 20 %.
[0094]Depois do revestimento de película, os tabletes revestidos por uma película resultantes podem ser secos. O método de secagem não é particularmente limitado, contanto que os tabletes revestidos por uma película possam ser farmaceuticamente secos. As condições para a secagem não são particularmente limitadas, contanto que elas sejam apropriadamente selecionadas, tendo em vista, por exemplo, a estabilidade da formulação. O teor de água inicial depois do revestimento de película é preferivelmente de 0,1 % a 2 %, de acordo, por exemplo, com a estabilidade.
[0095]A composição farmacêutica para administração oral da presente invenção pode ser usada como uma composição farmacêutica para tratar os sintomas do trato urinário inferior associados à hiperplasia prostática benigna.
[0096]O processo de fabricação da composição farmacêutica da presente invenção não é particularmente limitado, contanto que uma formulação farmacêutica desejada possa ser produzida através da combinação apropriada dos métodos descritos acima ou métodos conhecidos.
EXEMPLOS [0097]A presente invenção será ilustrada pelos Exemplos seguintes, Exemplos Comparativos e Exemplos Experimentais, mas não é limitada pelos mesmos.
Exemplo 1 (1) Preparação de pó misto para a porção de liberação modificada [0098]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de 1,2
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28/33 parte de macrogol 8000 em 4,8 partes de água durante a agitação e suspensão de 0,1 parte de cloridrato de tansulosina previamente pulverizado nesta solução. Em um aparelho de granulação em leito fluidizado, 8,8 partes de macrogol 8000 e 50 partes de PEO [POLYOX (marca registrada) WSR-303, fabricado pela Dow] foram carregadas e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 60,1 partes do produto granulado seco foram misturadas com 0,3 parte de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação modificada.
(2) Preparação de pó misto para a porção de liberação imediata [0099]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de 1 parte de maltose em 4 partes de água durante a agitação. Depois que 0,6 parte de succinato de solifenacina e 2,4 partes de manitol foram misturadas e pulverizadas, a mistura pulverizada resultante e 5,9 partes de manitol foram carregadas em um aparelho de granulação em leito fluidizado e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 9,9 partes do produto granulado seco foram misturadas com 0,1 parte de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação imediata.
(3) Tabletagem e revestimento [00100]O pó misto resultante para uma porção de liberação modificada e o pó misto resultante para uma porção de liberação imediata foram formados em tabletes usando uma máquina de tabletagem rotatória formadora de camadas múltiplas para obter uma formulação (tabletes de camada dupla) da presente invenção. Os tabletes de camada dupla resultantes foram revestidos por pulverização com um líquido de pulverização previamente preparado através da dissolução e dispersão de 5,04 partes de hidroxipropilmetilcelulose, 0,95 parte de macrogol 6000 e 1,26 parte de óxido férrico amarelo para obter uma composição farmacêutica (tablete revestido por películas) da presente invenção.
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Exemplo Experimental 1 [00101]A composição farmacêutica preparada no Exemplo 1 foi submetida a um teste de dissolução realizado, de acordo com um teste de dissolução, método 2 (método da pá, 50 rpm) descrito na Farmacopeia Japonesa. O volume de um fluido de teste foi de 900 mL. As porcentagens de dissolução de solifenacina depois de 15 minutos, 30 minutos e 60 minutos a partir do início do teste são mostradas na Tabela 1.
Exemplo 2 (1) Preparação de pó misto para a porção de liberação modificada [00102]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de
1,2 parte de macrogol 8000 em 4,8 partes de água durante a agitação e suspensão de 0,1 parte de cloridrato de tansulosina previamente pulverizado nesta solução. Em um aparelho de granulação em leito fluidizado, 8,8 partes de macrogol 8000 e 50 partes de PEO [POLYOX (marca registrada) WSR-303, fabricado pela Dow] foram carregadas e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 60,1 partes do produto granulado seco foram misturadas com 0,3 parte de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação modificada.
(2) Preparação de pó misto para a porção de liberação imediata [00103]Depois que 0,6 parte de succinato de solifenacina e 2,4 partes de manitol foram misturadas e pulverizadas, a mistura pulverizada resultante, 5,9 partes de manitol, 1 parte de PEG 8000 e 0,1 parte de estearato de magnésio foram misturadas para preparar o pó misto para uma porção de liberação imediata.
(3) Tabletagem [00104]O pó misto resultante para uma porção de liberação modificada e o pó misto resultante para uma porção de liberação imediata foram formados em tabletes usando uma prensa para extração de óleo para obter uma composição
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30/33 farmacêutica (tabletes de camada dupla) da presente invenção.
Exemplo 3 (1) Preparação de pó misto para a porção de liberação modificada [00105]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de
1,2 parte de macrogol 8000 em 4,8 partes de água durante a agitação e suspensão de 0,1 parte de cloridrato de tansulosina previamente pulverizado nesta solução. Em um aparelho de granulação em leito fluidizado, 8,8 partes de macrogol 8000 e 50 partes de PEO [POLYOX (marca registrada) WSR-303, fabricado pela Dow] foram carregadas e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 60,1 partes do produto granulado seco foram misturadas com 0,3 parte de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação modificada.
(2) Preparação de pó misto para a porção de liberação imediata [00106]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de
0,5 parte de polivinilpirrolidona (PVP K90) em 4 partes de água durante a agitação. Depois que 0,6 parte de succinato de solifenacina e 2,4 partes de manitol foram misturadas e pulverizadas, a mistura pulverizada resultante e 6,4 partes de manitol foram carregadas em um aparelho de granulação em leito fluidizado e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 9,9 partes do produto granulado seco foram misturadas com 0,1 parte de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação imediata.
(3) Tabletagem [00107]O pó misto resultante para uma porção de liberação modificada e o pó misto resultante para uma porção de liberação imediata foram formados em tabletes usando uma máquina de tabletagem rotatória formadora de camadas múltiplas para obter uma composição farmacêutica (tabletes de camada dupla) da
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31/33 presente invenção.
Exemplo Comparativo 1 (1) Preparação de pó misto para a porção de liberação modificada [00108]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de
1,2 parte de macrogol 8000 em 4,8 partes de água durante a agitação e suspensão de 0,1 parte de cloridrato de tansulosina previamente pulverizado nesta solução. Em um aparelho de granulação em leito fluidizado, 8,8 partes de macrogol 8000 e 50 partes de PEO [POLYOX (marca registrada) WSR-303, fabricado pela Dow] foram carregadas e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 60,1 partes do produto granulado seco foram misturadas com 0,3 parte de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação modificada.
(2) Preparação de pó misto para a porção de liberação imediata [00109]Um líquido de pulverização foi preparado através da dissolução de
204 partes de hidroxipropilmetilcelulose 2910 em 1,836 parte de água durante a agitação. Depois que 340 partes de succinato de solifenacina e 1,360 parte de lactose foram misturadas e pulverizadas, a mistura pulverizada resultante, 2,125 partes de lactose e 1,020 parte de amido de milho foram carregadas em um aparelho de granulação em leito fluidizado e granuladas através da pulverização do líquido de pulverização. O produto granulado resultante foi seco e 1,188 parte do produto granulado seco foi misturada com 12 partes de estearato de magnésio para preparar o pó misto para uma porção de liberação imediata.
(3) Tabletagem [00110]O pó misto resultante para uma porção de liberação modificada e o pó misto resultante para uma porção de liberação imediata foram formados em tabletes usando uma prensa para extração de óleo para obter uma composição farmacêutica (tabletes de camada dupla) para comparação.
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Exemplo Experimental 2 [00111]As composições farmacêuticas preparadas nos Exemplos 1 a 3 e Exemplo Comparativo 1 foram submetidas a um teste de dissolução realizado, de acordo com um teste de dissolução, método 1 (método da cesta, 100 rpm) descrito na Farmacopeia Japonesa. O volume de um fluido de teste foi de 900 mL. As taxas de dissolução de solifenacina depois de 15 minutos, 30 minutos e 60 minutos a partir do início do teste são mostradas na Tabela 2.
Tabela 1
15 mim 30 mim 60 mim
Exemplo 1 71 % 85 % 94 %
Tabela 2
15 mim 30 mim 60 mim
Exemplo 1 93 % 95 % 96 %
Exemplo 2 96 % 98 % 99 %
Exemplo 3 94 % 96 % 97 %
Exemplo Comparativo 1 62 % 82 % 88 %
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [00112]A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma porção de liberação modificada contendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uma porção de liberação imediata contendo solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A composição farmacêutica da presente invenção exibe uma taxa de liberação similar àquela das formulações de fármaco únicas correntes e, desse modo, pode ser usada como uma técnica de formulação que fornece uma formulação única (isto é, uma formulação combinada) capaz de antecipar os efeitos farmacológicos equivalentes àqueles das formulações de fármaco únicas correntes.
[00113]Conforme mencionado acima, a presente invenção foi explicada com
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33/33 referência às modalidades particulares, porém, as modificações e aperfeiçoamentos óbvios àqueles habilitados na técnica estão incluídos no escopo da presente invenção.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica formulada para administração oral, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:
    (1) uma camada compreendendo uma porção de liberação modificada compreendendo tansulosina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um polímero que forma um hidrogel, e (2) uma camada compreendendo uma porção de liberação imediata compreendendo solifenacina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e substância(s) hidrofílica(s) selecionada(s) do grupo consistindo em D-manitol, maltose, polietileno glicol e polivinilpirrolidona, em que a composição farmacêutica é um tablete.
  2. 2. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a porção de liberação imediata é desintegrada e/ou dissolvida antes da porção de liberação modificada formar um gel.
  3. 3. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a substância hidrofílica inclui de 5% em peso a 99% em peso.
  4. 4. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a(s) substância(s) hidrofílica(s) selecionada(s) a partir do grupo que consiste em polietileno glicol, maltose e polivinilpirrolidona é(são) usada(s) como um aglutinante.
  5. 5. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que manitol como a substância hidrofílica é usado como um enchimento.
  6. 6. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o
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    2/3 polímero formador de hidrogel tem uma viscosidade de 4000 mPa-s ou mais em uma solução aquosa a 1% (25 °C).
  7. 7. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero formador de hidrogel é selecionado a partir do grupo que consiste em óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e um polímero de carboxivinila.
  8. 8. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero formador de hidrogel é óxido de polietileno.
  9. 9. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o óxido de polietileno tem uma viscosidade/peso molecular médio de 5.000.000 ou mais.
  10. 10. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que o polímero formador de hidrogel inclui de 5% em peso a 95% em peso.
  11. 11. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a porção de liberação modificada ainda contém um aditivo que permite que água penetre na formulação.
  12. 12. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADA pelo fato de que o aditivo que permite que água penetre na formulação tem uma solubilidade tal que a quantidade de água necessária para dissolver 1 g do aditivo é de 5 mL ou menos.
  13. 13. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que o aditivo que permite que água penetre na formulação inclui de 3% em peso a 80% em peso.
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    3/3
  14. 14. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADA pelo fato de que é uma composição farmacêutica para tratar sintomas do trato urinário inferior associados à hiperplasia prostática benigna.
  15. 15. Composição farmacêutica formulada para administração oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica é um tablete de múltiplas camadas.
    Petição 870190013115, de 08/02/2019, pág. 11/11
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