RS55167B1

RS55167B1 - Oblici u čvrstom stanju n-((s)-2,3-dihidroksi-propil)-3-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-izonikotinamida

Info

Publication number: RS55167B1
Application number: RS20160795A
Authority: RS
Inventors: Axel Becker; Christoph Saal; Clemens Kuehn; Donald Bankston; Marco Poma
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2012-05-30
Filing date: 2013-05-07
Publication date: 2017-01-31
Also published as: US20150152059A1; MY169266A; JP2015518013A; KR20150022923A; UA112899C2; EP2855434B1; EP2855434A1; PT2855434T; EA028059B1; WO2013178320A1; CA2875145C; CL2014003285A1; AU2013269994A1; BR112014029838A2; TWI570108B; JP6280543B2; HK1206733A1; CN104334530A; NZ701103A; CA2875145A1

Description

Tehnička oblast pronalaska

Pronalazak se odnosi na oblike u čvrstom stanju N-((S)-2,3-dihidroksi-propil)-3-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-izonikotinamida, postupke njihovog pripremanja i njihovu upotrebu u medicinske svrhe.

Stanje tehnike

N-((S)-2,3-dihidroksi-propil)-3-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-izonikotinamid, radi lakšeg upućivanja u daljem tekstu navodiće se kao Jedinjenje C, njegova upotreba kao inhibitora kinaze za lečenje kancera, i njegova proizvodnja su otkriveni u WO 2006/045514, strana 76, primer 115. Ipak, nijedan oblik u čvrstom stanju Jedinjenja C nije otkriven u WO 2006/045514, niti je na bilo koji drugi način javno otkriven prema najboljem znanju prijavioca sve do današnjeg dana. Bez oblika u čvrstom obliku ipak nije moguće da se obezbedi farmaceutski aktivni sastojak u tableti, što je izabrani oblik doze za proizvodnju, pakovanje, stabilnost i prihvatanje od strane pacijenta.

Stoga, da bi se unapredio razvoj Jedinjenja C kao substance koja čini lek, postoji velika potreba da se obezbedi bar jedan oblik u čvrstom stanju ovog jedinjenja.

Opis pronalaska

Iznenađujuće, pronalazači sadašnje patentne prijave su po prvi put uspeli da obezbede brojne oblike u čvrstom stanju Jedinjenja C koja nisu samo kristalna već su takođe i stabilna, odnosno, ne konvertuju se u druge oblike pod uslovima za proizvodnju i skladištenje tableta.

U jednom specifičnom aspektu pronalazak se odnosi na kristalne oblike A1 i A2 mono hlorhidrata Jedinjenja C. U drugom specifičnom aspektu pronalazak se odnosi na kristalne oblike B1 i B2 slobodne baze Jedinjenja C.

Kristalni oblici se karakterišu, npr., difraktometrijom praška x-zracima, pojedinačnom kristalnom difraktometrijom, FT IR spektroskopijom, FT Raman spektroskopijom, kalorimetrijom diferencijalnim skeniranjem (DSC) i termogravimetrijskom analizom (TGA) kako je to daljem tekstu prikazano u eksperimentalnom delu.

Svi oblici se karakterišu visokom kristalnošću, odsustvom higroskopičnosti i visokom temalnom stabilnošću. Šta više, oblici A1 i A2 prikazuju višu rastvorljivost i bržu kinetiku rastvaranja upoređeno sa oblicima B1 i B2.

Dalje, sadašnji pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže oblik u čvrstom stanju sadašnjeg pronalaska zajedno sa bar jednim faramaceutski prihvatljivim nosačem.

„Farmaceutska kompozicija" znači jedan ili više aktivnih sastojaka, i jedan ili više inertnih sastojaka koji čine nosač, kao i bilo koji proizvod koji rezultira, direktno ili indirektno, iz kombinacije, kompleksacije ili agregacije bilo koja dva ili više sastojka, ili iz disocijacije jednog ili više sastojka, ili iz drugih tipova reakcija ili interakcija jednog ili više od sastojaka. U skladu sa tim, farmaceutske kompozicije sadašnjeg pronalaska obuhvataju bilo koju kompoziciju sačinjenu mešanjem jedinjenja sadašnjeg pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača.

Farmaceutska kompozicija sadašnjeg pronalaska može dodatno da sadrži jedno ili više jedinjenja kao farmaceuski aktivnih sastojaka.

Farmaceutske kompozicije uključuju kompozicije pogodne za oralno, rektalno, mesno, parenteralno {uključujući potkožno, intramuskularno i intravenozno), okularno (oftalmičko), pulmonalno (nazalna ili bukalna inhalacija), ili nazalno davanje, iako će najpogodniji put u datom slučaju zavisiti od prirode i ozbiljnosti stanja koja se tretiraju i od prirode aktivnog sastojka. Mogu biti uobičajeno dati u obliku jedinice doze i pripremljeni bilo kojim postupkom dobro poznatom u farmaceutskoj nauci.

U jednoj realizaciji, navedena jedinjenja i farmaceutska kompozicija su za lečenje kancera kao što kancer mozga, pluća, uključujući ne-mali ćelijski kancer pluća, debelog creva, kolorektalni kancer, epidermidoid, shvamozne ćelije, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave i vrata, renalni, bubrega, jetre, jajnika, prostate, materice, ezofagealni, testikularni, ginekološki, uključujući endometrijski, tiroidni kancer, metanom, uključujući NRAS i BRAF mutirani melanom, kao i hemotološke malignosti kao što su akutna mijelogena leukemija, multipla mijeloma, hronična mijelogena leukemija, leukemija mijeloidne ćelije, Kaposi-jev sarkom, ili bilo koji drugi tip čvrstih ili tečnih tumora. Pretpostavljeno, kancer koji se ima tretirati je odabran od kancera debelog creva, pluća, dojke i tipova hematoloških tumora.

Prema tome, sadašnji pronalazak se takođe odnosi na upotrebu ovde otkrivenih oblika u čvrstom stanju Jedinjenja C za tretman gore pomenutih bolesti.

Gore definisani anti-kancerni tretman može biti primenjen kao monoterapija ili može da uključi, dodatno ovde otkrivenim oblicima u čvrstom stanju Jedinjenja C, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili medicinsku terapiju. Takva medicinska terapija, npr. hemoterapija ili ciljana terapija, može da uključi jedno ili više, ali poželjno jedno, od sledećih anti-tumornih sredstava:

Sredstva za alkilovanie

Kao što su altretamin, bendamustin, busulfan, karmustin, hlorambucil, hlormetin, ciklofosfamid, dakarbazin, ifosfamid, improsulfan tozilat, lomustin, melfaian, mitobronitol, mitolaktol, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa, teosulfan, mehloretamin, karbokuon, apazikuon, fotemustin, gtufosfamid, palifosfamid, pipobroman, trofosfamid, uramustin;

Jedinjenja platine

Kao što su karboplatin, cisplatin, eptaplatin, miriplatin hidrat, oksaliplatin, lobaplatin, nedaplatin, pikoplatin, satraplatin;

Sredstva za izmenu DNK

Kao što su amrubicin, bisantren, decitabin, mitoksantron, prokarbazin, trabektedin, klofarabin, amsakrin, brostalicin, piksantron, laromustin;

Inhibitori topoizomeraze

Kao što su etopozid, irinotekan, razoksan, sobuzoksan, tenipozid, topotekan, amonafid, belotekan eliptinium acetat, voreloksin;

Modifikatori mikrotubule

Kao što su kabazitaksel, docetaksel, eribulin, iksabepilon, paklitaksel, vinblastin, vinkristin, vinorelbin, vindezin, vinflunin, fosbretabulin, tezetaksel;

Antimetaboliti

Kao što su asaraginaza, azacitidin, kalcijum levofolinat, kabecitabin, kladribin, citarbin, enocitabin, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin, merkaptopurin, metotreksat, nelarabin, pemetreksed, pralatreksat, azatioprin, tioguanin, karmofur, doksifluridin, elacitarabin, raltitreksed, sapacitabin, tegafur, trimetreksat;

Antikancerni antibiotici

Kao što su bleomicin, daktinomicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, levamizol, miltefosin, mitomicin C, romidepsin, streptozocin, valrubicin, zinostatin, zorubicin, daunurobicin, plikamicin, aklarubicin, peplomicin, pirarubicin;

Hormoni/ Antagonisti

Kao što su abareliks, abirateron, bikalutamid, buserelin, kalusteron, hlorotrianisen, degareliks, deksametazon, estradiol, fluokortolon, fluoksimesteron, flutamid, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, megestrol, mitotan, nafarelin, nandrolon, nilutamid, okteotid, prednisolon, raloksifen, tamoksifen, tirotropin alfa, toremifen, trilostan, triptorelin, dietilstilbestrol, akolbifen, danazol, deslorelin, epitiostanol, orteronel, enzalutamid;

Inhibitori aromataze

Kao što su aminoglutetimid, anastazol, eksemestan, fadrozol, letrozol, testolakton, formestan;

Inhibitori malih molekula kinaze

Kao što su krizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, aksitinib, afatinib, alisertib, dabrafenib, dakomitinib, dinaciklib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, meratinib, orantinib, perifosin, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninat, cediranib, apatinib, kabozantinib S-malat, karfilzomib, ibrutinib, ikotinib;

Fotosenzi bi I izatori

Kao što su Metoksalen, pofrimer natrijum, taloporfin, temoporfin;

Antitela

Kao što su alemtuzumab, besilesomab, brentuksimab vedotin, cetuksimab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituksimab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, katumaksomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, okaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuksimab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab, onartuzumab, pertuzumab, rakotumomab, tabalumab;

Citokini

Kao što su aldesleukin, interferon alfa, interferon alfa2a, interferon alfa2b, tasonermin, teceleukin, oprelvekin;

Koniugati leka

Kao što su denileukin diftitoks, ibritumomab tiuksetan, iobenguan 1123, prednimustin, trastuzumab emtansin, estramustin, gemtuzumab ozogamicin, aflibercept, cintredekin besudotoks, edotreotid, inotuzumab ozogamicin, naptumomab estafenatoks, oportuzumab monatoks, tehnecijum (99mTc) arcitumomab, vintafolid;

Vakcine

Kao što su sipuleucel, vitespen, emepepimut-S, oncoVAX, rindopepimut, troVax, stimuvax;

Razno

Alitretinoin, beksaroten, bortezomib, everolimus, ibandronska kiselina, imikvimod, lenalidomid, lentinan, metirozin, mifamurtid, pamidronska kiselina, pegaspargaza, pentostatin, sipuleucel, sizofiran, tamibaroten, temsirolimus, talidomid, tretinoin, vizmodegib, zoledronska kiselina, talidomid, vorinostat, celekoksib, cilengitid, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoksil, iniparib, iksazomib, lonidamin, nimorazol, panobinostat, peretinoin, plitidepsin, pomalidomid, prokodazol, ridaforolimus, taskvinimod, telotristat, timalfasin, tirapazamin, tozedostat, trabedersen, ubenimeks, valspodar, gendicin, picibanil, reolizin, retaspimicin hlorhidrat, trebananib, virulizin.

U praktičnoj upotrebi, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti kombinovana kao aktivni sastojak u prisnoj smeši sa farmaceutskim nasačem prema farmaceutskim tehnikama spravljanja jedinjenja. Nosač može da uzme širok raspon oblika u zavisnosti od oblika preparata koji se želi za davanje, npr., oralni ili parenteralni (uključujući intravenozni). U pripremanju kompozicija za oralni oblik doze, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija može biti uposlen, kao što su, na primer, voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za davanje arome, prezervativi, sredstva za davanje boje i slično. U slučaju oralnih tečnih preparata, bilo koji od uobičajenih medija može biti uposlen, kao što su, na primer, suspenzije, eliksiri i rastvori; ili nosači kao što su škrobovi, šećeri, m i kro kristal na celuloza, rastvarači, sredstva za granuliranje, lubrikanti, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju i slično. U slučaju oralnih čvrstih preparata kompozicija može uzeti oblike kao što su, na primer, praškovi, tvrde i meke kapsule i tablete, gde su čvrsti oralni preparati poželjniji od tečnih preparata. Zbog njihove lakoće davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji oralni oblik jedinice doze u kom slučaju se očigledno upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Ukoliko se to želi, tablete mogu biti obložene standardnim vodenim i nevodenim tehnikama. Takve kompozicije i preparati treba da sadrže bar 0,1 procenat aktivnog jedinjenja. Procenat aktivnog jedinjenja u ovim kompozicijama može, naravno, da varira i može pogodno biti između oko 2 procenta do oko 60 procenata od težine jedinice. Količina aktivnog jedinjenja u takvim terapeutski korisnim kompozicijama je takva da će se dobiti efektivna doza. Aktivna jedinjenja mogu takođe biti data intranazalno kao, na primer, tečne kapi ili sprej.

Tablete, pilule, kapsule i slično mogu da sadrže vezivno sredstvo kao što je tragakant guma, akacija, kukuruzni škrob, ili želatin; inertni punioci kao što je dikalcijum fosfat; sredstvo za dezinteg risa nje kao što su kukuruzni škrob, krompirov škrob, alginska kiselina; lubrikant kao što je magnezijum stearat; i sredstvo za zaslađivanje kao što su saharoza, laktoza ili saharin. Kada je oblik jedinice doze kapsula, ona može da sadrži, dodatno materijalima gore pomenutog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje.

Različiti drugi materijali mogu biti prisutni kao obloge ili da modifikuju fizički oblik jedinice doze. Na primer, tablete mogu biti obložene sa šelakom, šećerom ili sa oba. Sirup ili eliksir može da sadrži, dodatno aktivnom sastojku, saharozu kao sredstvo za zaslađivanje, metile i propilparabene kao prezervative, boju i aromu kao što su aroma trešnje ili pomorandže.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu takođe biti data parenteralno. Rastvori i suspenzije ovih aktivnih jedinjenja mogu biti pripremljeni u vodi pogodno smešani sa površinskim sredstvom kao što je hidroksi-propilceluloza. Disperzije mogu takođe biti pripremljene u glicerinu, tečnim poletilen glikolima i njihovim smešama u uljima. Pod običnim uslovima skladištenja i upotrebe, ovi preparati sadrže prezervativ da se spreči rast mikroorganizama.

Farmaceutski oblici pogodni za upotrebu ubrizgavanjem uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije i sterilne praškove za nespremni preparat sterilnih rastvora ili disperzija koje se mogu ubrizgati. U svim ovim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti fluidan toliko da postoji laka mogućnost ubrizgavanja. Oblik mora biti stabilan pod uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti zaštićen od kontaminacije od strane mikroorganizama kao što su bakterije ili gljive. Nosač može biti rastvarač ili medijum disperzije koji sadrže, na primer, vodu, etanol, poliol (npr., glicerin, propilen glikol i tečni polietilen glikol), njihove odgovarajuće smeše i biljna ulja.

Bilo koji odgovarajući put davanja se može upotrebiti da se obezbedi sisar, posebno čovek, sa efektivnom dozom jedinjenja sadašnjeg pronalaska. Na primer, mogu se upotrebiti oralni, rektalni, mesni, parenteralni, okularni, pulmonalni, nazalni, i slični putevi. Oblici doze uključuju tablete, pastile, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, kreme, masti, aerosole i slično. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se poželjno daju oralno.

Efektivna doza aktivnog sastojka može da varira u zavisnosti od određenog jedinjenja koje se upotrebljava, načina davanja, stanja koje se tretira i ozbiljnosti stanja koje se tretira. Takva doza može biti spremna i utvrđena od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.

Kada se tretiraju inflamatorne, degenerativne i hiperproliferativne bolesti za koje su naznačena jedinjenja sadašnjeg pronalaska, generalno zadovoljavajući rezultati se dobijaju kada se jedinjenja sadašnjeg pronalaska daju pod dnevnom dozom od oko 0,01 miligrama do oko 100 miligrama po kilogramu telesne težine, i poželjno se daje kao jedna dnevna doza. Za najveće sisare, ukupna dnevna doza je od oko 0,1 miligrama do oko 1000 miligrama, poželjno od oko 0,2 miligrama do oko 50 miligrama. U slučaju odraslog čoveka koji ima 70 kg, ukupna dnevna doza će generalno biti od oko 0,2 miligrama do oko 200 miligrama. Ovaj dozni režim može biti podešen da se obezbedi optimalni terapeutski odgovor.

Slike

Slika 1: Difraktogram X-zraka praška Oblika A1

Slika 2: Pojedinačna kristalna struktura Oblika A1

Slika 3: FTIR spektar Oblika A1

Slika 4: FT Raman spektar Oblika A1

Slika 5: DSC sken Oblika A1

Slika 6: TGA sken Oblika A1

Slika 7: Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika A1

Slika 8: Difraktogram X-zraka praška Oblika A2

Slika 9: Kristalna struktura Oblika A2 (izračunato iz podataka o Prašku) Slika 10: FTIR spektar Oblika A2

Slika 11: FT Raman spektar Oblika A2

Slika 12: DSC sken Oblika A2

Slika 13: TGA sken Oblika A2

Slika 14: Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika A2

Slika 15: Difraktogram X-zraka praška Oblika A-NF3

Slika 16: Difraktogram X-zraka praška Oblika A-NF6

Slika 17: Difraktogram X-zraka praška Oblika A-NF9

Slika 18: Difraktogram X-zraka praška Oblika A-NF10

Slika 19: Difraktogram X-zraka praška Oblika A-NF11

Slika 20: Difraktogram X-zraka praška Oblika B1

Slika 21: Kristalna struktura Oblika B1 (izračunato iz podataka o Prašku) Slika 22: FTIR spektar Oblika B1

Slika 23: FT Raman spektar Oblika B1

Slika 24: DSC sken Oblika B1

Slika 25: TGA sken Oblika B1

Slika 26: Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika B1

Slika 27: Difraktogram X-zraka praška Oblika B2

Slika 28: Kristalna struktura Oblika B2 (izračunato iz podataka o Prašku) Slika 29: FTIR spektar Oblika B2

Slika 30: FT Raman spektar Oblika B2

Slika 31: DSC sken Oblika B2 (Morfološki Tip 1)

Slika 32: TGA sken Oblika B2 (Morfološki Tip 1)

Slika 33: DSC sken Oblika B2 (Morfološki Tip 2)

Slika 34: TGA sken Oblika B2 (Morfološki Tip 2)

Slika 35: Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika B2

Slika 36: Difraktogram X-zraka praška Oblika B-S1

Slika 37: Difraktogram X-zraka praška Oblika B-S2

Slika 38: Rastvaranje oblika u čvrstom stanju Jedinjenja C pri pH 1,2 Slika 39: Rastvaranje oblika u čvrstom stanju Jedinjenja C pri pH 3,0 Slika 40: Rastvaranje oblika u čvrstom stanju Jedinjenja C pri pH 5,0 Slika 41: Rastvaranje oblika u čvrstom stanju Jedinjenja C pri pH 6,8

Skraćenice

Neke skraćenice koje se mogu pojaviti u ovoj prijavi predstavljaju sledeće:

Primeri

Radni primeri koji su u donjem tekstu prezentovani su namenjeni kao ilustracija određenih realizacija pronalaska, a ni na koji način ne predstavljaju ograničenje obima specifikacije ili zahteva.

Pod mono hlorhidrat oblikom se podrazumeva stehiometrijski odnos Jedinjenja C prema HCI između 0,8:1 i 1,2:1, poželjno između 0,9:1 i 1,1:1. Najpoželjnije se radi o odnosu 1:1.

1. Mono- hlorhidrat Oblika A1

1. 1 Karakterizacija Oblika A1

1.1.1 Difraktometrija X-zracima praška

Obrazac difrakcije X-zracima praška Oblika A1 se dobija standardnim tehnikama na RT kako je opisano u European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.9.33 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.9.33), što je prikazano na Slici 1.

Lista karakterističnih pikova (najviših vrednosti) X-zraka izvedenih iz ovog obrasca je data u Tabeli I:

Najznačajniji pikovi X-zraka iz Tabele I su dati u Tabeli II:

Najkarakterističniji pikovi, za razvrstane podatke po orijentaciji uzorka, su dati u Tabelama III, IV i V:

Prema tome, u poželjnom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na kristalni oblik A1 koji ima karakteristične pikove pod 26 uglovima datim u Tabeli I.

U poželjnijem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na oblik A1 koji ima karakteristične pikove pod 29 uglovima datim u Tabeli II.

U jednako poželjnom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na oblik A1 koji ima karakteristične pikove pod 26 uglovima datim u Tabelama III, IV i V.

1.1.2 Difraktometrija X-zracima pojedinačnog kristala

Dodatno, podaci o pojedinačnoj strukturi kristala putem X-zraka su dobijeni za Oblik A1, iz kojih je izračunat specijalni raspored A molekula u kristalu kako je prikazano na Slici 2.

Oblik A1 kristališe u hiralnom monokliničnom prostoru grupe P2-isa parametrima rešetke a = 9,6 ±0,1 A,b = 11,2 ±0,1A,c =16,6 ±0,1 A, i /f = 104,4 ±0,5 ° (a = y = 90°).

Iz strukture pojedinačnog kristala je očigledno da Oblik A1 predstavlja anhidrovani oblik.

U specifičnom aspektu, pronalazak se odnosi na kristalni oblik mono hlorhidrata Jedinjenja C karakterisanog ovim kristalografičkim parametrima.

1.1.3 Vibraciona spektroskopija

Oblik A1 može dalje biti karakterisan infracrvenom i Raman-spektroskopijom. FT-Raman i FT-IR spektra se dobijaju standarnim tehnikama kako je opisano u European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.02.24 and 2.02.48 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.02.24 i 2.02.48). Za merenje FT-IR i FT-Raman-spektra koriste se Bruker Vector 22 i Bruker RFS 100 spektrometar. FT-IR spektra i FT-Raman spektra su osnovni pravac korigovan upotrebom Bruker OPUS softvera.

FT-IR spektar se dobija korišćenjem KBr peleta kao tehnike pripremanja uzorka. FT-IR spektar je prikazan na Slici 3 iz čijih pozicija grupa se izvodi u donjem tekstu dato:

Pozicije IR grupa Oblika A1 (+2 cm"<1>, relativni intenzitet<*>):

3108 cm"<1>(m), 2935cm-<1>(m), 2772 crn<1>(m), 1655 cirf1(s), 1539 cm-1 (s), 1493 cm"<1>(s), 1380 cm-<1>(m), 1269 cm-<1>(s), 1118 cm-<1>(m), 1036 cm'<1>(m), 808 cm-<1>(m), 773 cm"<1>(m)

<*>,,s" = snažno (propustljivost<<>50%), ,,m" = srednje (50% <propustljivostž70%), ,,w" = slabo (propustljivost > 70%)

FT-Raman spektar je prikazan na Slici 4 iz čijih pozicija grupa se izvodi u donjem tekstu dato:

Pozicije Raman grupa Oblika A1 (+2 cr<n1>, relativni intenzitet<*>):

3065 cm"<1>(w), 1628 crn"1 (m), 1599 cm"<1>(s), 1503cm"<1>(m), 1319 cm-1 (m), 1267 cm<1>(m), 1230 cm"<1>(m), 1089 cm"<1>(m)

<*>,,s" = snažno (relativni Raman intenzitet >0,2), ,,m" = srednje (0,2 > relativni Raman intenzitet > 0,1), ,,w" = slabo (relativni Raman intenzitet <0,1)

1.1.4 Drugi analitički postupci

Može se pokazati da je Oblik A1 kristalni anhidrovani oblik, koji se dalje karakteriše sledećim fizičkim osobinama: Jonska hromatografija otkriva sadržaj hlorida od otprilike 7,9 masenih % Cl, što je ekvivalent molarnom odnosu kiselina:baza od 1,05:1.

Termalno ponašanje Oblika A1 pokazuje preklapanje postupaka topljenja/dekompozicije >160°C, bez značajnog gubitka težine do ove temperature. DSC i TGA profili su prikazani na Slikama 5 i 6. DSC sken Oblika A1 se dobija na Mettler-Toledo DSC 821 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje sa brzinom 50 mL/min. TGA sken Oblika A1 se dobija na Perkin-Elmer Pyris TGA 1 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje sa brzinom 50 mL/min.

Ponašanje Sorpcije vodene pare pokazuje beznačajne nivoe uzimanja vode

<0,1 mas.% u celokupnom rasponu relativne vlažnosti od 0-98% RH. Oblik A1 može biti klasifikovan kao ne-higroskopičan prema Ph.Eur.Criteria (odeljak 5.11). Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika A1 je prikazana na Slici 7, a dobija se na DVS-1 Svstem od SMS.

Za rastvorljivost Oblika A1 u Dl vodi na 37°C je utvrđeno da je oko 2,8 mg/mL, za rastvorljivost Oblika A1 na 37°C u 0,1 N HCI na 37°C je utvrđeno da je oko 44 mg/mL (videti Primer 9).

Studije rastvaranja aktivnog farmaceutskog sastojka sa Oblikom A1 u raziličitim sistemima pufera na 37°C otkriva brzo i potpuno rastvaranja u pH rasponu 1,2 do 6,8 (videti Primer 10).

Sveukupno, Oblik A1 otkriva vrlo dobre osobine u čvrstom stanju (vrlo dobru kristalnost, ne-higroskopičnost, dovoljnu termalnu stabilnost) sa značajno poboljšanom rastvorljivošću u vodi upoređeno sa slobodnom bazom (videti Primer 9).

1. 2 Postupci pripremanja A1

Generalna reakciona šema da se dobije acetonid-zaštićeno C:

Reakciona šema da se dobije HCI so Oblika A1 iz acetonid-zaštićenog C:

1.2.1 Postupak 1

Rastvor acetonid-zaštićenog Jedinjenja C kao slobodne baze (1,0 wt) u metanolu (20,0 zapr.) se razbistri kroz 0,7 pm stakleni mikrofiber papir. Cirka 2 M bistre hlorovodonične kiseline u dietil etru (5,3 zapr.) se doda metanolnom rastvoru na 16 do 25°C. Smeša se meša 60 do 90 minuta na 16 do 25°C i filtrira. Filter kolač se opere sa bistrom smešom metanol/dietil etar 4:1 (1,0 zapr.) i izvadi se suv na jastuče 60 do 90 minuta. Filter kolač se transferiše u odgovarajući sud i napune se bistri propan-2-ol (20,0 zapr.) i bistra voda (1,0 zapr.). Smeša se zagreva do i meša na 75 do 85°C 30 do 50 minuta. Smeša se ohladi do 0 do 5°C tokom 60 do 90 minuta i ostavi se na 0 do 5°C 20 do 30 minuta i filtrira. Filter kolač se opere sa bistrim propan-2-olom (1,0 zapr.) i izvuče suv na filter pod azotom do 24 sata da se dobije prethodna mešavina hlorhidrata Jedinjenja C. Smeša prethodne mešavine Oblika A1 (1,0 mas.%) i propan-2-ola (3,0 zapr.) se napuni u odgovarajuću bocu i meša 60 do 90 minuta na 16 do 25°C. Smeša se filtrira i filter kolač se opere sa propan-2-olom (1,0 zapr.) i izvuče suv na filter pod azotom do 24 sata. Filter kolač se prenese do platoa za sušenje i osuši pod vakuumom na do 40°C sve dok sadržaj propan-2-ola ne bude ^0,2 mas.% da se dobije Oblik A1.

1.2.2Postupak 2

Otprilike 800 g Oblika A2 (videti Primer 2) se disperguje u 16 L 2-propanola i 0,8 L vode, i zagreva do 80°C. Reakciona smeša se održava na 80°C 3 sata, i polako ohladi do sobne temperature. Disperzija se onda održava na sobnoj temperaturi 3 sata, i onda se dalje ohladi do 0°C. Disperzija se onda filtrira, i dobijeni filter ostatak se osuši na 40°C pod vakuumom preko noći.

1.2.3Postupak 3

Otprilike 25 mg mono hlorhidrata Jedinjenja C se disperguje u 0,3 ml_ DMF, i zagreva do 50°C. Rezultirajući rastvor se onda ohladi do RT za otrpilike 1 sat, rezultirajući u žutim kristalima.

2. Mono- hlorhidrat Oblika A2

2. 1 Karakterizacija Oblika A2

2.1.1 Difraktometrija X-zracima praška

Obrazac difrakcije X zracima praška oblika A2 se dobija standardnim tehnikama na RT kako je opisano u European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.9.33 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.9.33), što je prikazano na Slici 8.

Lista karakterističnih pikova X-zraka izvedenih iz ovog obrazca je dat u Tabeli VI:

Najznačajniji pikovi X-zraka iz Tabele VI su dati u Tabeli VII:

Najkarakteristični]i pikovi, razvrstani po orijentaciji uzorka, su dati u Tabelama VIII i

IX:

Prema tome, u poželjnom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na kristalni oblik A2 koji ima karakteristične pikove pri 29 uglovima datim u Tabeli VI.

U poželjnijem aspektu pronalazak se odnosi na oblik A2 koji ima karakteristične pikove pri 28 uglovima datim u Tabeli VII.

U jednako poželjnom aspektu pronalazak se odnosi na oblik A1 koji ima karakteristične pikove pri 29 uglovima datim u jednoj ili više od Tabela VIII i IX.

Strukturalni podaci X-zraka se izračunavaju iz podataka X-zraka praška Oblika A2 kako je prikazano na Slici 9.

Oblik A2 kristališe u hiralnoj ortorombnoj prostornoj grupi P2i2i2 sa parametrima rešetke (izmereno na 301 K) a = 32,3 ± 0,1 A,b- 11,2 ± 0,1 A, c = 4,8 ± 0,1 A (a = p = y = 90°). Iz kristalne strukture je očigledno da Oblik A2 predstavlja anhidrovani oblik.

2.1.2 Vibraciona spektroskopija

Oblik A2 može dalje biti karakterisan infracrvenom i Raman-spektroskopijom. FT-Raman i FT-IR spektra se dobijaju standarnim tehnikama kako je opisano u European Pharmacopeia 6<01>Edition chapter 2.02.24 and 2.02.48 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.02.24 i 2.02.48). Za merenje FT-IR i FT-Raman-spektra koriste se Bruker Vector 22 i Bruker RFS 100 spektometar. FT-IR spektra spektra su osnovni pravac korigovan upotrebom Bruker OPUS softvera. FT-Raman spektra je vektor normalizovan upotrebom istog softvera.

FT-IR spektar se dobija korišćenjem KBr peleta kao tehnike pripremanja uzorka. FT-IR spektar je prikazan na Slici 10 iz čijih pozicija grupa se izvodi kako je u donjem tekstu dato:

Pozicije IR grupa Oblika A2 (+2 cm-<1>, relativni intenzitet<*>):

3086 cm<-1>(s), 2931cm"<1>(s), 2724cm"<1>(s),1663cm"<1>(s), 1544 cm-1 (s), 1492 cm"<1>(s), 1383cm"<1>(s), 1282 cm1 (s), 1035 cm"<1>(s), 810 cm"<1>(s), 782 cm"<1>(m)

<*>,,s" = snažno (propustljivost < 50%), ,,m" = srednje (50% <propustljivost<70%), ,,w" = slabo (propustljivost > 70%)

FT-Raman spektar je prikazan na Slici 11 iz čijih pozicija grupa se izvodi u donjem tekstu dato:

Pozicije Raman grupa Oblika A2 (+2 cm"<1>, relativni intenzitet<*>):

3077 cm<-1>(w), 1631cm"<1>(s), 1607 cm-<1>(s), 1513 cm-<1>(m), 1326 cm-1 (m), 1282 cm"<1>(s), 1226 cm"<1>(m), 1082 cm"<1>(w)

2.1.3 Drugi analitički postupci

Može se pokazati da je Oblik A2 kristalni anhidrovani oblik, koji se dalje karakteriše sledećim fizičkim osobinama: Jonska hromatografija otkriva sadržaj hlorida od otprilike 7,8 masenih % Cl, što je ekvivalent molarnom kiselina:baza odnosu od 1,03:1.

Termalno ponašanje Oblika A2 pokazuje preklapanje postupaka topljenja/dekompozicije >160<e>C, bez značajnog gubitka težine do ove temperature. DSC i TGA profili su prikazani na Slikama 12 i 13. DSC sken Oblika A2 se dobija na Mettler-Toledo DSC 821 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje sa brzinom 50 mL/min. TGA sken Oblika A2 se dobija na Mettler-Toledo TGA 851 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje sa brzinom 50 mL/min.

Ponašanje Sorpcije vodene pare pokazuje samo beznačajne nivoe uzimanja vode, sa potpuno reverzibilnim adsorpcija/desorpcija ponašanjem. Oblik A2 može biti klasifikovan kao blago higroskopičan prema Ph.Eur.Criteria (odeljak 5.11). Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika A2 je prikazana na Slici 14, a dobija se na DVS-1 Svstem od SMS.

Za rastvorljivost Oblika A2 u Dl vodi na 37°C je utvrđeno da je oko 2,5 mg/mL, za rastvorljivost Oblika A2 na 37°C u 0,1 N HCI na 37°C je utvrđeno da do >20 mg/mL (videti Primer 9).

Studije rastvaranja aktivnog farmaceutskog sastojka sa Oblikom A2 u raziličitim sistemima pufera na 37°C otkriva brzo i potpuno rastvaranje u pH rasponu 1,2 do 6,8 (videti Primer 10).

Sveukupno, Oblik A2 otkriva vrlo dobre osobine u čvrstom stanju (dobru kristalnost, blagu higroskopičnost, dovoljnu termalnu stabilnost) sa značajno poboljšanom rastvorljivošću u vodi upoređeno sa slobodnom bazom (videti Primer 9).

2. 2 Postupci pripremanja A2

Reakciona šema da se dobije HCI so Oblika A2 iz acetonid-zaštićenog A:

2.2.1 Postupak 1

Otprilike 350 g acetonid-zaštićenog Jedinjenja C kao slobodne baze se disperguje u 7 L suvog metanola, i doda se otprilike 1,86 L 2 N HCI rastvora (u dietiletru). Iz rezuItirajućeg rastvora taloži se žuti čvrsti oblik. Reakciona smeša se meša otprilike 4 sata dok se ne primeti da je obavljena reakcija u potpunosti. Disperzija se filtrira, opere sa dietil etrom i osuši pod vakuumom tokom 24 sata.

2.2.2 Postupak 2

Otprilike 145 mg acetonid-zaštićenog Jedinjenja C kao slobodne baze se disperguje u 1,5 mL metanola na RT, i doda se na RT otrpilike 1,5 mL 1,25 N HCI rastvora (u metanolu). Iz rezultirajućeg rastvora taloži se žuti čvrsti oblik. Reakciona smeša se meša otrpilike 14 sati pre nego što se doda 2 mL MTBE. disperzija se filtrira, opere sa MTBE i osuši pod vakuumom na 40°C tokom 4 sata.

2.2.3 Postupak 3

Otprilike 145 mg acetonid-zaštićenog Jedinjenja C kao slobodne baze se disperguje u 1,5 mL metanola na RT, i doda se na RT otprilike 1,5 mL 1,25 N HCI rastvora (u metanolu). Iz rezultirajućeg rastvora taloži se žuti čvrsti oblik. Reakciona smeša se meša otprilike 6 sati pre nego što se doda 2 mL 2-propanola. Disperzija se filtrira, opere sa 2-propanolom i osuši pod vakuumom na 40°C.

2.2.4 Postupak 4

Otprilike 45 mg mono hlorhidrata Jedinjenja C se rastvori u 0,5 mL DMSO. Rastvaraču se dopušta da ispari u potpunosti na RT, rezultirajući u žuto-narandžastim kristalima.

3. Solvati mono hlorhidrata Jedinjenja C

Dodatno gore opisanim Oblicima A1 i A2 takođe je identifikovana serija solvatnih oblika mono hlorhidrata C, čije fizičke osobine nisu dalje karakterisane.

3. 1 Dioksan solvat Oblik A- NF3

Iz Difraktograma X-zraka praška Oblika NF3 prikazanog na Slici 15 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela X:

3. 2 Solvatni Oblik A- NF6 sirćetne kiseline

Iz difraktograma X-zraka praška Oblika A-NF6 prikazanog na slici 16 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela XI:

3. 3 NMP Solvatni Oblik A- NF9

Iz difraktograma X-zraka praška Oblika A-NF9 prikazanog na Slici 17 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela XII:

3. 4 NMP Solvatni Oblik A- NF10

Iz difraktograma X-zraka praška Oblika A-NF10 prikazanog na Slici 18 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela XIII:

3. 5 NMP Solvatni Oblik A- NF11

Iz difraktograma X-zraka praška Oblika A-NF11 prikazanog na Slici 19 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela XIV:

4. Oblik B1 kao slobodna baza

4. 1 Karakterizacija Oblika B1

4.1.1 Difraktometrija X-zracima praška

Obrazac difrakcije X-zracima praška Oblika B1 se dobija standardnim tehnikama na 301 K kako je opisano u European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.9.33 {Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.9.33), što je prikazano na Slici 20.

Lista karakterističnih pikova X-zraka izvedenih iz ovog obrasca je data u Tabeli XV;

Najznačajniji pikovi X-zraka iz Tabele X su dati u Tabeli XVI:

Prema tome, u poželjnom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na kristalni oblik B1 koji ima karakteristične pikove pri 28 uglovima datim u Tabeli XV.

U poželjnijem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na oblik B1 koji ima karakteristične pikove pri 29 uglovima datim u tabeli XVI.

Strukturalni podaci X-zraka se izračunavaju iz podataka X-zraka praška Oblika B1 kako je prikazano na Slici 21.

Oblik B1 kristališe u hiralnom ortorombičnom prostoru grupe P21212isa parametrima rešetke a = 20,8 ± 0,1A, b =15,7 ±0,1 A, c = 5,0 ± 0,1 A a = p = y = 90°) na 301 K. Iz strukture kristala je očigledno da Oblik B1 predstavlja anhidrovani oblik.

U specifičnom aspektu, pronalazak se odnosi na kristalni oblik slobodne baze Jedinjenja C karakterisane ovim kristalografičkim parametrima.

4.1.2 Vibraciona spektroskopija

Oblik B1 može dalje biti karakterisan infracrvenom i Raman-spektroskopijom. FT-Raman i FT-IR spektra se dobijaju standarnim tehnikama kako je opisano u European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.02.24 and 2.02.48 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.02.24 i 2.02.48). Za merenje FT-IR i FT-Raman-spektra koriste se Bruker Vector 22 i Bruker RFS 100 spektrometar. FT-IR spektra i FT-Raman spektra su osnovni pravac korigovan upotrebom Bruker OPUS softvera.

FT-IR spektar se dobija korišćenjem KBr peleta kao tehnike pripremanja uzorka. FT-IR spektar je prikazan na Slici 22 iz kog su sledeće pozicije grupa izvedene (+2cm"<1>, relativni intezitet<*>):: 3329 cm<-1>(s), 2935 cm<-1>(w), 1638 cm"<1>(s), 1604cm"<1>(s), 1585 cm-1 (s), 1555 cm"<1>(s), 1516 cm'<1>(s), 1422 cm"<1>(s), 1398 cm"<1>(m), 1337 cm"<1>(s), 1228 cm"<1>(m), 1098 cm"<1>(m), 1071 cm"<1>(m), 1028 cm"<1>(s)

<*>„s" = snažno (propustljivost<<>50%), ,,m" = srednje (50% <propustljivostž70%), ,,w" = slabo (propustljivost > 70%)

FT-Raman spektar je prikazan na Slici 23 iz koga se sledeće pozicije grupa izvode (+2cm"<1>, relativni intenzitet<*>): 3081 cm"<1>(w), 2918 cm"<1>(w), 1604 cm"<1>(s), 1553 cm"<1>(m), 1323 cm-1 (m), 1253 cm"<1>(m), 1228 cm"<1>(m), 1134cm"1(w), 1077 cm"<1>(m), 935 cm"<1>(w), 785 cm"<1>(w), 630cm"1(w), 529 cm"<1>(w)

<*>,,s" = snažno (relativni Raman intenzitet >0,1), ,,m" = srednje (0,1 > relativni Raman intenzitet > 0,02), ,,w" = slabo (relativni Raman intenzitet <0,02)

4.1.3 Drugi analitički postupci

Može se pokazati da je Oblik B1 kristalni anhidrovani oblik, koji se dalje karakteriše sledećim fizičkim osobinama: Termalno ponašanje Oblika B1 pokazuje pikove topljenja na otprilike 165°C, samo uz mali gubitak težine do ove temperature. DSC i TGA profili su prikazani na Slikama 24 i 25, svaki posebno. DSC sken Oblika B1 se dobija na Mettler-Toledo DSC 821 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje sa brzinom 50 mL/min. TGA sken Oblika B1 se dobija na Mettler-Toledo TGA 851 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje sa brzinom 50 mL/min.

Ponašanje Sorpcije vodene pare pokazuje male nivoe uzimanja vode <1 mas.% u celokupnom rasponu relativne vlažnosti (RH) od 0-80% RH, i blago pojačano uzimanje vode na povećanoj RH. Oblik A1 može biti klasifikovan blago higroskopičan prema Ph.Eur.Criteria. Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika B1 je prikazana na Slici 26. Izoterma sorpcije vodene pare dobija se na DVS-1 Svstem od SMS.

Iz eksperimenata rastvaračem-posredovane kompetitivne konverzije taloga sa smešama binarne faze oblika B1 i B2 u različitim rastvaračima na ambijentalnoj i temperaturi od 50°C, Oblik B1 jasno pokazuje da rezultira ostatkom u čvrstom stanju na račun Oblika B2, tako potvrđujući Oblik B1 kao termodinamički stabilniji oblik slobodne baze (videti Primer 6).

Za rastvorljivost u USP fosfatnom puferu (pH 7,4) na 37°C je utvrđeno da je otprilike 50 pg/mL (videti Primer 7).

Sveukupno, Oblik B1 otkriva vrlo dobre osobine u čvrstom stanju (dobru kristalnost, blagu higroskopičnost, dovoljnu termalnu stabilnost) sa povoljnim osobinama za formulacije doze u čvrstom obliku.

Štaviše, Oblik B1 se može smatrati termodinamički stabilnim kristalnim oblikom slobodne baze.

4. 2 Postupci pripremanja B1

4.2.1 Postupak 1

Otprilike 260 g soli hlorhidrata Jedinjenja C se disperguje u 6,5 L vode na RT, i meša 5 minuta. Nakon dodavanja otprilike 598 mL vodenog NaOH rastvora (1 N), formira se gusta suspenzija. Suspenzija se dalje meša otrpilike 10 minuta, pre nego što se doda otprilike 2,6 L etilacetata. Disperzija se dalje meša 20 minuta na RT, i onda se filtira i opere dva puta sa otprilike 260 mL vode. Rezultirajući filter ostatak se onda osuši pod vakuumom na 40°C tokom noći.

4.2.2 Postupak 2

Otprilike 20 mg Jedinjenja C oblika B1 se disperguje u 1 mL 2-propanola na RT. Disperzija se zagreje do 60°C, rezultirajući u bistrom rastvoru, koji se dalje filtrira preko 0,2 pm špric filtera. Bistri zagreja rastvor se onda ohladi do 4°C brzinom od 0,1°C/min, rezultirajući u disperziji sa kristalima. Kristali se odvajaju filtriranjem iz matične tečnosti, i ostave otvoreno pod ambijentalnim uslovima da ispare preostali rastvarači.

4.2.3 Postupak 3

Otprilike 20 mg Jedinjenja C oblika B1 se disperguje u 1 mL n-butanola na RT. Disperzija se zagreje do 60°C, rezultirajući u bistrom rastvoru, koji se dalje filtrira preko 0,2 pm špric filtera. Bistri zagreja rastvor se onda ohladi do 4°C brzinom od 0,rc/min, rezultirajući u disperziji sa kristalima. Kristali se odvajaju filtriranjem iz matične tečnosti, i ostave otvoreno pod ambijentalnim uslovima da ispare preostali rastvarači.

4.2.4 Postupak 4

Otprilike 20 mg Jedinjenja C oblika B1 se disperguje u 2 mL metiletilketona na RT. Disperzija se zagreje do 60°C, rezultirajući u bistrom rastvoru, koji se dalje filtrira preko 0,2 pm špric filtera. Bistri zagreja rastvor se onda ohladi do 4°C brzinom od 0,rc/min, rezultirajući u disperziji sa kristalima. Kristali se odvajaju filtriranjem iz matične tečnosti, i ostave otvoreno pod ambijentalnim uslovima da ispare preostali rastvarači.

5. Oblik B2 kao slobodna baza

5. 1 Karakterizacija Oblika B2

5.1.1 Difraktometrija X-zracima praška

Obrazac difrakcije X-zracima praška Oblika B2 se dobija standardnim tehnikama na 301 K kako je opisano u European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.9.33 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlje 2.9.33), što je prikazano na Slici 27.

Lista karakterističnih pikova X-zraka izvedenih iz ovog obrazca je data u Tabeli XVII:

Najznačajniji pikovi X-zraka iz Tabele XVII su dati u Tabeli XVIII:

Prema tome, u poželjnom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na kristalni oblik B2 koji ima karakteristične pikove pri 28 uglovima datim u Tabeli XVII.

U poželjnijem aspektu ovaj pronalazak se odnosi na oblik B2 koji ima krakteristične pikove pri 29 uglovima datim u tabeli XVIII.

Strukturalni podaci X-zraka se izračunavaju iz podataka X-zraka praška Oblika B2 kako je prikazano na Slici 28.

Oblik B2 kristališe u hiralnom trikliničkom prostoru grupe P1 sa parametrima rešetke a = 11,7 ± 0,1k, b= 15,7 ± 0,1A, c = 4,8 ± 0,1 A a = 92,2 ± 0,5°, p = 101,3 ± 0,5°, y = 102,9 ± 0,5° na 301 K. Iz strukture kristala je očigledno da Oblik B2 predstavlja anhidrovani oblik.

5.1.2 Vibraciona spektrametirja

Oblik B2 može dalje biti karakterisan infracrvenom i Raman-spektroskopijom, FT-Raman i FT-IR spektra se dobijaju standardnim tehnikama kako je opisano u

European Pharmacopeia 6<th>Edition chapter 2.02.24 and 2.02.48 (Evropska farmakopeja 6-to izdanje, poglavlja 2.02.24 i 2.02.48). Za merenje FT-IR i FT-Raman-spektra koriste se Bruker Vector 22 i Bruker RFS 100 spektometar. FT-IR spektra je osnovni pravac korigovan upotrebom Bruker OPUS softvera. FT-Raman spektra je vektor normalizovan upotrebom istog softvera.

FT-IR spektar se dobija korišćenjem KBr peleta kao tehnike pripremanja uzorka. FT-IR spektar je prikazan na Slici 29 iz čijih pozicija grupa se izvodi u donjem tekstu dato:

Pozicije IR grupa Oblika B2 (+2 cm-<1>, relativni intenzitet<*>):

3287 cm"<1>(m), 2893 cm"<1>(w), 1646 cm"<1>(m), 1603 cm"<1>(s), 1586 cm-1 (s), 1554 cm"<1>(s), 1518 cm"<1>(s), 1422 crn<1>(m), 1401 cm"<1>(m), 1333 cm"<1>(s), 1227 cm"<1>(m), 1106cm"<1>(m), 1062 cm"<1>(m), 1023 cm"<1>(m)

<*>,,s" = snažno (propustljivost ^ 50%), ,,m" = srednje (50% <propustljivostž70%), ,,w" = slabo (propustljivost > 70%)

FT-Raman spektar je prikazan na Slici 30 iz čijih pozicija grupa se izvodi u donjem tekstu dato:

Pozicije Raman grupa Oblika B2 (+2 cm"<1>, relativni intenzitet<*>):

3074 cm"<1>(w), 2915cm"<1>(w), 1607 cm"<1>(s), 1555 cm"<1>(m), 1322 cm-1 (m), 1255 cm"<1>(m), 1228 cm"<1>(m), 1137 cm"<1>(m), 1079 cm"<1>(m), 941 cm"<1>(w), 787 cm 1 (w), 630cm"1(w), 527 cm"<1>(w)

5.1.3 Drugi analitički postupci

Može se pokazati da je Oblik B2 kristalni anhidrovani oblik, koji se dalje karakteriše sledećim fizičkim osobinama: Termalno ponašanje Oblika B2 može biti diferencirano u dva različita morfološka tipa, odnosno u zavisnosti od osobina čestice svakog posebnog uzorka oblika B2.

a) Morfološki Tip 1 prikazuje pik topljenja na otprilike 145°C, preklapajući se sa trenutnom re-kristaiizacijom na otprilike 155°C, i potonjim topljenjem rekristalizovane

faze B1 na otprilike 165°C. Primećen je samo mali gubitak težine do temperature topljenja originalne faze.

b) Morfološki Tip 2 prikazuje tranziciju eksotermičke faze do oblika B1 na otprilike 137°C, i potonje topljenje formirane faze na otprilike 166°C. Primećen je samo mali

gubitak težine do temperature tranzicije faze.

DSC skenovi Oblika B2 Tip 1, kako je prikazano na Slikama 31 i 33, su dobijeni na Mettler-Toledo 821 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje pri brzini od 50 mL/min. TGA skenovi Oblika B2 Tip 2, kako je prikazano na Slikama 32 i 34, su dobijeni na Mettler-Toledo 851 sa brzinom zagrevanja od 5 K/min, upotrebom gasa azota za prečišćavanje pri brzini od 50 mL/min.

Ponašanje Sorpcije vodene pare pokazuje male nivoe uzimanje vode~1 mas.% u celokupnom rasponu relativne vlažnosti (RH) od 0-80% RH, i blago povećano uzimanje vode pri povišenoj RH (Slika 35). Oblik B2 može biti klasifikovan kao blago higroskopičan prema Ph.Eur.Criteria. Izoterma sorpcije vodene pare (25°C) Oblika B2 je prikazana u donjem tekstu. Izoterma sorpcije vodene pare se dobija na DVS-1 Svstem od SMS.

Za rastvorljivost u USP fosfatnom puferu (pH 7,4) na 37°C je utvrđeno da je otprilike 70 pg/mL (videti Primer 7).

Sveukupno, Oblik B2 otkriva dobre osobine u čvrstom stanju (kristalnost, blagu higroskopičnost, dovoljnu termalnu stabilnost) sa sa povoljnim osobinama za formulacije doze u čvrstom stanju.

5. 2 Postupci pripremanja B2

5.2.1 Postupak 1

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 1 mL binarne smeše toluen:metanol (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.2 Postupak 2

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 1 mL binarne smeše toluen:etanol (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanje smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.3 Postupak 3

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 2,5 mL binarne smeše toluen:aceton (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.4 Postupak 4

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 4 mL binarne smeše toluemmetiletilketon (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.5 Postupak 5

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 8,5 mL binarne smeše toluen:etilacetat (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 um špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.6 Postupak 6

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 10,5 mL binarne smeše toluen:hloroform (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.7 Postupak 7

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 2,5 mL binarne smeše toluen:dioksan (1:1, v:v) na 50°C. Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene na 50°C dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

5.2.8 Postupak 8

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se rastvori u otprilike 4 mL toluena pod ambijentalnim uslovima (otprilike 23°C). Rastvori se filtriraju kroz 0,2 pm špric filtere u staklene bočice od 4 mL, i ostave se otvorene pod ambijentalnim uslovima dok se ne obavi potpuno isparavanja smeše rastvarača. Rezultirajući kristali se nežno disperguju u prašak upotrebom spatule.

6. Eksperimenti sa binarnom fazom rastvaraćem posredovane kompetitivne

konverzije taloga smeše oblika B1 + B2

Otprilike 10 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 i otprilike 5 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B2 se disperguje u 200-1000 uL rastvarača u staklene bočice od 4 mL. Sa PTFE-obložena magnetna šipka za mešanje se umetne u disperzije, i posude se čvrsto zatvore čepom sa navojima koji sadrži septum. Disperzije se mešaju 5 dana na magnetnoj mešalici pri ambijentalnim uslovima (~23°C) i 50°C, svaka posebno. Disperzije se onda filtriraju u vakuumu preko VVhatman filter papira, i sakupljeni filter ostaci se analiziraju difrakcijom X-zraka radi identifikovanja sa inicijalno korišćenim materijalima.

Rezultati eksperimenata kompetitivne konverzije taloga su dole dati sumarno.

Jasno se može videti da oblik B1 rezultira kao ostatak u čvrstom stanju iz svih eksperimenata kompetitivne konverzije taloga počeviši u odnosu na smeše sa B2, jasno otkrivajući oblik B1 kao stabilniji oblik između RT i 50°C.

7. Utvrđivanje termodinamićke rastvorljivosti oblika B1 i B2 u vodi

Otprilike 17 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B1 se disperguje u 2 mL USP fosfatnom puferu (pH 7,4) u VVhatman Uniprep Svringless Filter bočicama u duplim preparatima.

Otprilike 17 mg Jedinjenja C (slobodna baza) kristalnog oblika B2 se disperguje u 2 mL USP fosfatnom puferu (pH 7,4) u VVhatman Uniprep Svringless Filter bočicama u duplim preparatima.

Sve disperzije se mešaju na 37°C 24 sata. Disperzije se onda filtriraju putem internog filtera Uniprep bočica, i čisti filtrati se analiziraju putem HPLC na rastvorenu količinu Jedinjenja C.

Ostaci u čvrstom stanju se analiziraju difrakcijom X-zraka radi identifikovanja sa inicijalno korišćenim materijalima.

Rezultati utvrđivanja rastvorljivosti su dole dati sumarno.

lako oba preparata oblik B2 prolaze fazu konverzije do oblika B1 nakon dugotrajnog taloženja u PBS puferu, jasno se može videti da oblik B2 prikazuje povećani super-zasićeni nivo rastvorljivosti upoređeno sa oblikom B1.

8. Solvati slobodne baze Jedinjenja C

Dodatno Oblicima B1 i B2 koji su u gornjem tekstu opisani, serije solvatnih oblika slobodne baze C su takođe identifikovane, koje nisu dalje karakterisane u pogledu fizičkih osobina.

8. 1 Solvatni Oblik B- S1 sirćetne kiseline

Iz difraktograma X-zraka praška Oblika B-S1 prikazanog na Slici 36 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela XIX:

8. 2 Dioksan solvatni Oblik B- S2

Iz difratkograma X-zraka praška Oblika B-S2 prikazanog na Slici 37 izvedeni su sledeći pikovi - Tabela XX:

9. Utvrđivanja rastvorljivosti oblika HCI soli s pram slobodne baze

Otprilike 10 mg soli hlorhidrata Jedinjenja C oblik A1 se disperguje u 2 mL Dl vode u VVhatman Uniprep Svringless Filter bočice. Otprilike 10 mg soli hlorhidrata Jedinjenja C oblik A2 se disperguje u 2 mL Dl vode u VVhatman Uniprep Svringless Filter bočice. Otprilike 10 mg Jedinjenja C u obliku slobodne baze se disperguje u 2 mL Dl vode u VVhatman Uniprep Svringless Filter bočice.

Sve disperzije se mešaju na 37°C 24 sata. Disperzije se onda filtriraju putem internog filtera Uniprep bočica, i čisti filtrati se analiziraju putem HPLC na rastvorene količine Jedinjenja C.

Ostaci u čvrstom stanju se analiziraju difrakcijom X-zraka radi identifikovanja sa inicijalno upotrebljenim materijalima.

Rezultati utvrđivanja rastvorljivosti su dati dole sumarno.

Oba oblika hlorhidrat soli prikazuju značajno više nivoe rastvorljivosti u 0,1 N HCI i Dl vodi upoređeno sa slobodnom bazom.

10. Studije rastvaranja oblika HCI soli spram slobodne baze

Otprilike 10 mg Oblika A1, A2 ili B1, svakog posebno, se precizno izmeri i smeša sa 2 g staklenih perli u Vortex mikseru. Smeše se onda postave u ćeliju praška Flow-Through-Cell (Protok-kroz-ćeliju) sistema. Studije rastvaranja se obavljaju na 37°C tokom 30 - 60 minuta pri konstantnoj brzini protoka od 16 mL/min. Frakcije medijuma rastvaranja nakon prolaska kroz Flow-Through-Cell se sakupljaju u intervalima od 1-og minuta u prvih 10 minuta, u intervalima od 5 minuta od 10-30 minuta, i u intervalima od 15 minuta od 30-60 minuta. Rastvoreni nivoi API u svakoj frakciji se analiziraju sa HPLC. U eksperimentima rastvaranja sa oblicima HCI soli pri pH 5,0 i pH 6,8, frakcije slobodne baze koje se talože tokom vremena iz inicijalno bistrih rastvora u sakupljenim frakcijama rastvaranja se ponovo rastvaraju dodavanjem sumporne kiseline pre HPLC analize. Svi eksperimenti se obavljaju u trostrukim preparatima, sa rezultatima o kojima se izveštava kao srednjim vrednostima iz triplikata, i greškama kao pojedinačnim standardnim devijacijama od triplikata. Rezultati iz studija API rastvaranja su prikazani na Slikama 38, 39, 40 i 41.

PH1. 2:

Sledeći nivoi % rastvaranja su dobijeni nakon 30 minuta:

HCI so Oblik A1:100%

HCL so Oblik A2: 99%

Slobodna baza Oblik B1: 100%

pH 3, 0:

Sledeći nivoi % rastvaranja su dobijeni nakon 30 minuta:

HCI so Oblik A1:100%

HCL so Oblik A2: 100%

Slobodna baza Oblik B1: 83%

pH 5, 0:

Sledeći nivoi % rastvaranja su dobijeni nakon 30 minuta:

HCI so Oblik A1: 97%

HCL so Oblik A2: 98%

Slobodna baza Oblik B1: 57%

pH 6, 8:

Sledeći nivoi % rastvaranja su dobijeni nakon 30 minuta:

HCI so Oblik A1: 96%

HCL so Oblik A2: 96%

Slobodna baza Oblik B1: 52%

Svi oblici u čvrstom stanju Jedinjenja C, uključujući bilo koju so ili solvat, i svi postupci proizvodnje koji su ovde opisani su takođe obuhvaćeni predmetom sadašnjeg pronalaska.

Claims

1. Oblik u čvrstom stanju N-((S)-2,3-dihidroksi-propil)-3-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-izonikotinamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Oblik u čvrstom stanju prema zahtevu 1,naznačen time,što se oblik u čvrstom stanju ili njegove farmaceutski prihvatljive soli nalaze u kristalnom obliku.

3. Oblik u čvrstom stanju prema zahtevu 2,naznačen time,što je farmaceutski prihvatljiva so mono hlorhidrat.

4. Oblik u čvrstom stanju prema zahtevu 2,naznačen time,što predstavlja slobodnu bazu N-((S)-2,3-dihidroksi-propil)-3-(2-fluoro-4-jodo-fenilamino)-izonikotinamida.

5. Oblik A1 u čvrstom stanju prema zahtevu 3,naznačen time,što ima karakteristične Cu-Kctipikove X-zraka pri 29 uglovima koji korespondiraju sa 5,5 ± 0,2, 16,8 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 22,6 ± 0,2, 23,0 ± 0,2, 24,9 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 28,4 ± 0,2, 29,2 ± 0,2 stepena.

6. Oblik A1 u čvrstom stanju prema zahtevu 3,naznačen time,što ima karakteristične Cu-Kaipikove X-zraka pri 29 uglovima koji korespondiraju sa jednim ili više od sledećih lista sa pikovima: a) 5,5 ± 0,2,16,8 ± 0,2,19,5 ± 0,2, 23,0 ± 0,2 stepeni; b) 5,5 ± 0,2, 18,5 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 28,4 + 0,2, 29,6 ± 0,2 stepeni; c) 15,9 ± 0,2,19,1 ± 0,2, 24,9 ± 0,2 stepeni.

7. Oblik A1 u čvrstom stanju prema zahtevu 3,naznačen time,što ima prostornu grupu P2isa parametrima rešetkea= 9,6 ± 0,1 A,b= 11,2 ± 0,1 A,c =16,6 ± 0,1 A, i /? = 104,4 ±0,5 ° (a = y = 90°) kada se meri na 301 K.

8. Oblik A2 u čvrstom stanju prema zahtevu 3,naznačen time,što ima karakteristične Cu-Kaipikove X-zraka pri 26 uglovima koji korespondiraju sa 5,4 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 18,4 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,6 ± 0,2, 23,9 ± 0,2, 24,4 + 0,2, 25,0 ± 0,2, 26,0 ± 0,2 stepeni.

9. Oblik A2 u čvrstom stanju prema zahtevu 3,naznačen time,što ima karakteristične Cu-Kaipikove X-zraka pri 28 uglovima koji korespondiraju sa jednim ili više od sledećih lista sa pikovima: a) 18,4 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 21,6 ± 0,2 stepeni; b) 9,6 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 17,8 ± 0,2, 23,9 ±0,2, 25,0 ± 0,2 stepeni.

10. Oblik A2 u čvrstom stanju prema zahtevu 3,naznačen time,što ima prostornu grupu^ 2, 2sa parametrima rešetke a = 32,3 ± 0,1 A,b =11,2 ± 0,1 A,c= 4,8 ± 0,1 A sa a = p = y = 90°, kada se meri na 301 K.

11. Oblik B1 u čvrstom stanju prema zahtevu 4,naznačen time,što ima karakteristične Cu-Kaipikove X-zraka pri 29 uglovima koji korespondiraju sa 7,0 ±0,2, 14,0 ±0,2, 18,3 + 0,2, 19,0 ± 0,2, 20,6 ± 0,2, 21,2 + 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 25,4 + 0,2, 27,9 ± 0,2 stepeni.

12. Oblik B1 u čvrstom stanju prema zahtevu 4,naznačen time,što ima prostornu grupu P2i2i2isa parametrima rešetke a = 20,8 ± 0,1 A,6= 15,7 ± 0,1 A, c = 5,0 ± 0,1 A (a = p = y = 90°) kada se meri na 301 K.

13. Oblik B2 u čvrstom stanju prema zahtevu 4,naznačen time,što ima karakteristične Cu-Kaipikove X-zraka pri 26 uglovima koji korespondiraju sa 8,7 ±0,2, 15,9 ±0,2, 17,4 ±0,2, 18,2 ±0,2, 18,8 ±0,2, 19,2 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 22,3 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 26,0 ± 0,2 stepeni.

14. Oblik B2 u čvrstom stanju prema zahtevu 4,naznačen time,što ima prostornu grupu P1 sa parametrima rešetke a = 11,7 + 0,1 A,b =15,7 ± 0,1 A, c = 4,8 ± 0,1 A, a = 92,2 + 0,5°, p = 101,3 ± 0,5°, y = 102,9 ± 0,5° kada se meri na 301 K.

15. Oblik u čvrstom obliku prema jednom ili više od zahteva 1 do 14,naznačen time,što služi kao medikament.

16. Oblik u čvrstom obliku prema jednom ili više od zahteva 1 do 14,naznačen time,što služi za upotrebu u tretmanu kancera.

17. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što sadrži oblik u čvrstom stanju prema jednom ili više od zahteva 1 do 14, kao aktivni sastojak, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem.