RS55206B1 - Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja - Google Patents

Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja

Info

Publication number
RS55206B1
RS55206B1 RS20160833A RSP20160833A RS55206B1 RS 55206 B1 RS55206 B1 RS 55206B1 RS 20160833 A RS20160833 A RS 20160833A RS P20160833 A RSP20160833 A RS P20160833A RS 55206 B1 RS55206 B1 RS 55206B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
netupitant
palonosetron
pharmaceutical composition
nausea
dexamethasone
Prior art date
Application number
RS20160833A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Trento
Sergio Cantoreggi
Giorgia Rossi
Roberta Cannella
Daniele Bonadeo
Riccardo Braglia
Original Assignee
Helsinn Healthcare Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43608757&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55206(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Helsinn Healthcare Sa filed Critical Helsinn Healthcare Sa
Priority claimed from EP14151683.1A external-priority patent/EP2722045B1/en
Publication of RS55206B1 publication Critical patent/RS55206B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu kompozicija koje sadrže centralno delujući antagonist NKi, netupitant za lečenje mučnine i povraćanja, naročito mučnine i povraćanja indukovanog visoko emetogenom hemoterapijom, i na lečenje takve mučnine i povraćanja tokom više uzastopnih dana. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kombinovane oralne oblike doze palonosetrona i netupitanta.
[0002]Predmetni pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Predmeti koji nisu obuhvaćeni obimom patentnih zahteva ne formiraju deo predmetne prijave.
OSNOVA PRONALASKA
[0003]Sa razvojem antagonista 5-HT3ranih 1990-tih, javile su se nove strategije u medicinskoj zajednici za bolju kontrolu mučnine i povraćanja uzrokovanih različitim medicinskim procedurama, uključujući hemoterapiju (CINV), operaciju (PONV) i terapiju zračenjem (R1NV). Pokazano je da kada se dodaju steroidima kao što je deksametazon, nekoliko antagonista 5-HT3značajno poboljšavaju standard života za pacijente koji se podvrgavaju emetogenim medicinskim procedurama. Primeri antagonista 5-HT3obuhvataju ondansetron, koji prodaje GlaxoSmithKline, i palonosetron, razvijen od strane Helsinn Healthcare.
[0004]Palonosetron hidrohlorid se nedavno javio kao visoko efikasno sredstvo protiv mučnine i povraćanja. Videti PCT objave WO 2004/045615 i 2004/073714 od Helsinn Healthcare. Palonosetron hidrohlorid se prodaje u SAD kao sterilna injektabilna tečnost pod brendom ALOXI®, u sterilnim bočicama jedinične doze koja sadrži 0.075 ili 0.25 mg palonosetron hidrohlorida. Palonosetron hidrohlorid se takođe prodaje kao oralno primenjivani mekani-gel oblik doze koji sadrži 0.5 mg palonosetron hidrohlorida.
[0005]Zvanični hemijski naziv za palonosetron hidrohlorid je (3aS)-2-[(S)-l-azabiciklo [2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-l-okso-l/f-benz[<ie] izohinolin hidrohlorid (CAS br. 119904-90-4); njegova empirijska formula je C19H24N2O HCI i njegova molekulska težina je 332.87. Jedinjenje je pedstavljeno sledećom hemijskom strukturom: Postupci za sintetisanje palonosetrona su opisani u SAD patentima br. 5,202,333 i 5,510,486. Farmaceutski prihvatljivi oblici doze su opisani u PCT objavama WO 2004/067005 i WO 2008/049552 iz Helsinn Healthcare.
[0006]Antagonisti NKisu se takođe nedavno javili kao sredstvo za borbu protiv mučnine i povraćanja od emetogenih medicinskih procedura. Najskorije, aprepitant je odobren od strane Agencije za granu i lekove ("FDA") za upotrebu u kombinaciji sa drugim anti-emetičkim sredstvima za prevenciju mučnine i povraćanja od umereno do visoko emetogene hemoterapije. Međutim, brzo je postalo očigledno da je efekat aprepitanta bio ograničen uglavnom na povraćanje - ne mučninu - i da aprepitant nije obezbedio toliku korist u toku aktune faze CINV. Kada je testiran protiv mučnine kod ljudi, aprepitant je bio nesposoban da indukuje značajno smanjenje u pojavi ili težini mučnine posle umereno ili visoko emetogene hemoterapije u poređenju sa samim antagonistom 5-HT3. Videti FDA odobrenu etiketu za Emend®. Na taj način, dok je aprepitant odobren od strane FDA za prevenciju mučnine i povraćanja kod ljudi, ova indikacija je donekle varljiva zbog toga što aprepitant nije smanjio mučninu u kliničkim ispitivanjima izvedenim za aprepitant više od mučnine kontrolisane drugim komponentama anti-emetičkog režima. Pored toga, rezultati objavljeni u Grunberg et al., SUPPORT CANCER CARE (2009) 17:589-594, iz kombinovanog tretmana aprepitanta i palonosetrona, bili su daleko od obećavajućih.
[0007]Merck & Co. prodaje aprepitant, kao EMEND® u SAD. Taj proizvod je odobren u doznom obliku kapsule, i prodaje se za prevenciju CINV (akutnog i odloženog) u kombinaciji sa drugim anti-emetičkim sredstvima kao što su ondansetron i metoklopramid. Proizvod navodno ima terminalni polu-život od 9 do 13 časova. Dok je aprepitant pokazao izvesne efekte protiv mučnine, njegovi efekti su bili nedosledni. Kasopitant je drugi antagonisti NKikoji je testiran protiv mučnine i povraćanja kod ljudi. Klinička studija kasopitanta je razmatrana u Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 pp375-384, Ruhlmann et al. and Drug Metabolism and Disposition, vol.37, No. 8, 2009, pp.1635-1645, Pellegatti et al. Kao što su objavili Ruhlmann et al. u THERAPEUTICS AND CLINICAL RISK MANAGEMENT, 2009:5 375-384, kasopitant nije imao statistički značajan efekat protiv mučnine kada je primenjivan kao odgovor na umereno emetogenu hemoterapiju, i čak je indukovao mučninu kao sporedni efekat. Kasopitant ima formulu (2i?,45)-4-(4-acetilpiperazin-l-il)-A^-{(li?)-l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-A^-metilpiperidin-l-karboksamid, i dole prikazanu hemijsku strukturu:
[0008]Netupitant je sledeći selektivni antagonist receptora NKiu razvoju od strane Helsinn Healthcare, koji ima fromulu 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-3-il]propanamid ili benzenacetamid, N,a,a,-trimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metil-l-piperazinil)-3-piridinil]-3,5-bis(trifluorometil)-, i dole prikazanu hemijsku strukturu:
Postupci za sintetisanje i formulaciju netupitanta i njegovih prolekova su opisani u SAD patentima br. 6,297,375, 6,719,996 i 6,593,472 za Hoffmann La Roche.
[0009]Drugi reprezentativni antagonisti NKiobuhvataju ZD4974 (razvijen od strane AstraZeneca), CGP49823 (razvijen od strane Ciba-Geigy), lanepitant i LY686017 (razvijeni od strane Eli Lilly), FK888 (razvijen od strane Fujisawa), vofopitant, vestipitant i orvepitant (razvijeni od strane GlaxoSmithKline), befetupitant (razvijen od strane Hoffmann-La Roche), Rl 16031 (razvijen od strane Janssen), L-733060 i L-736281 (razvijeni od strane Merck), TKA731, NKP608 i DNK333 (razvijen od strane Novartis), CP-96345, CP-99994, CP-122721, CJ-17493, CJ-11974 i CJ-11972 (razvijen od strane Pfizer), RP67580 i dapitant
(razvijeni od strane Rhone-Poulenc Rorer), nolpitantium i SSR240600 (razvijeni od strane Sanofi-Aventis), SCH388714 i rolapitant (razvijeni od strane Schering-Plough), TAK637 (razvijen od strane Takeda), HSP117 (razvijen od strane Hisamitsu), KRP103 (razvijen od strane Kvorin Pharm) i SLV317 (razvijen od strane Solvav). Hemijske strukture gore navedenih antagonista NKisu prikazane u daljem tekstu i diskusija o ovim jedinjenjima kao i drugim antagonistima NKije prisutna u Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(8), ppl019-1045, Huang etal.
[0010]Osnova SAD patenta br. 6,297,375 sugeriše da su antagonisti NKikorisni za lečenje različitih stanja kod kojih je aktivna supstanca P (prirodni ligand za NKireceptor). Ova stanja obuhvataju depresiju, bol (naročito bol koji je rezultat inflamatornih stanja kao što su migrena, reumatoidni artritis, astma i inflamatorna bolest creva), poremećaje centralnog nervnog sistema (CNS) kao što je Parkinsonova bolest i Alchajmerova bolest, glavobolju, anksioznost, multiplu sklerozu, slabljenje apstinencijalnog sindroma kod zloupotrebe morfijuma, kardiovaskularne promene, edem, hronične inflamatorne bolesti kao što je reumatoidni artrtis, astmu/bronhijalnu hiper-reaktivnost i druge respiratorne bolesti uključujući alergijski rinitis, inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, okularnu povredu i okularne inflamatorne bolesti. Osnova pronalaska čak pominje bolest kretanja i povraćanje, ali specifično ne navodi mučninu.
[0011]REDDY G KESAVA ET AL: "Novel neurokinin-1 anatagonists as antiemetics for the treatment of chemotherapv-induced emsis", vol. 3, no. 3 1 April 2006, pages 140-143 opisuje antagoniste NT-1 receptora, aprepitant kao antiemetički lek. Ovaj dokument dalje navodi da su nekoliko antagonista NKireceptora, kao što je između ostalih netupitant, u kliničkom razvoju za lečenje CINV kod pacijenata sa kancerom. Pored toga, ovaj dokument opisuje kombinacije antagonista NKireceptora, aprepitant ili kasopitant, u kombinaciji sa antagonistom 5-HT3i deksametazonom za lečenje mučnine i povraćanja indukovanog hemoterapijom (CINV).
[0012]DIEMUNSCH P ET AL: "Neurokonin-1 receptor anatagonists in the prevention of postoperative nausea and vomiting", vol. 103, no.l, July 2009 (2009-07), pages 7-13 opisuje ispitivane antagoniste NKI receptora koji obuhvataju pored ostalih netupitant. Pored toga, ovaj dokument opisuje da objavljene kliničke studije izgleda da potvrđuju korist od antagonista NK-1 receptora u lečenju mučnine i povraćanja indukovanog hemoterapijom (CINV) i post-operativne mučnine i povraćanja (PONV). Kombinovana upotreba antagonista NKI receptora, ali ne netupitanta, sa antagonistom 5-HT3 receptora i deksametazonom u lečenju CINV je takođe opisana.
[0013]Prema tome, u tehnici postoji potreba za efikasnijim tretmanima mučnine i povraćanja, naročito mučnine i povraćanja koji su rezultat hemoterapije, radioterapije ili operacije. Pored toga, imajući u vidu produženu incidencu mučnine i povraćanja indukovanih ovim emetičkim događajima, postoji potreba za lečenjem takve mučnine i povraćanja tokom dužeg vremenskog perioda. Pored toga, postoji potreba za razvojem oblika doze da bi se smanjila lek-lek interakcija, poboljšala stabilnost i pojačali efekti svake komponente kombinovanih oblika doze.
CILJEVI PRONALASKA
[0014]Prema tome, cilj pronalaska je obezbediti kompozicije antagonista NKI, netupitanta za upotrebu u lečenju ili prevenciji mučnine i povraćanja.
[0015]Sledeći cilj pronalaska je obezbediti kompozicije koje sadrže netupitant za upotrebu u lečenju ili prevenciji mučnine i povraćanja kod pacijenata koji se podvrgavaju hemoterapiji, radioterapiji ili operaciji.
[0016]Sledeći cilj pronalaska je povećati postojeće tretmane za CINV, RINV ili PONV pomoću steroida i antagonista 5-HT3, i na taj način obezbediti dodatnu zaštitu protiv mučnine i povraćanja, naročito u toku akutne i odložene faze.
[0017]Sledeći cilj pronalaska je obezbediti jednu kombinovanu dozu netupitanta i antagonista 5-HT3i koristiti tu jednu dozu bez dodatnog doziranja, za lečenje mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze CTNV, RTNV ili PONV.
[0018]Sledeći cilj je obezbediti kompozicije koje sadrže netupitant za lečenje mučnine, povraćanja i drugih nepoželjnih efekata od umereno emetogene i visoko emetogene hemoterapije ("MEC i HEC"), naročito HEC, u toku akutne i odložene faze posle takvih tretmana.
[0019]Sledeći cilj je obezbediti oblike doze za smanjenje lek-lek interakcije, poboljšati stabilnost, pojačati biodostupnost i pojačati terapeutski efekat svake komponente kombinovanih oblika doze koji sadrže netupitant i/ili antagonist 5-HT3i/ili deksametazon, u lečenju ili prevenciji mučnine i povraćanja.
REZIME PRONALASKA
[0020]Posle ekstenzivnog testiranja kliničkih efekata netupitanta, neočekivano je otkriveno da je netupitant aktivan protiv mučnine, i da je jedna doza netupitanta sposobna da leči mučninu i povraćanje kao odgovor na visoko i umereno emetogenu hemoterapiju tokom pet uzastopnih dana. Takođe je nađeno, prilično neočekivano, da netupitant ispoljava jednistvene vezujuće osobine za NKireceptore u mozgu. Naročito, otkriveno je da se netupitant vezuje za NKireceptore u striatumu na dugotrajan način, i da se manje od 20 ili 30% netupitanta oslobađa iz NKireceptora striatuma čak devedest i šest časova posle primene. Ovo je u oštroj suprotnosti od aprepitanta, kod koga vezivanje za receptor pada brzo tokom vremena i mora se dozirati više puta ako je kontrola emezisa željena tokom odložene faze; i koji ne pokazuje značajan efekat protiv mučnine.
[0021]Ova otkrića su dovela do razvoja jedinstvenog režima doziranja za lečenje mučnine u toku prvog dana posle događaja koji indukuje emezis, pored drugog, trećeg, četvrtog i petog dana posle takve indukcije. Prema tome, u jednom primeru izvođenja pronalazak daje lečenje mučnine i povraćanja tokom perioda od pet uzastopnih dana kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, i sadrži primenu na navedenog pacijenta kompozicije koja sadrži netupitant ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini koja je terapeutski efikasna protiv mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze, i koji je efikasan u ulasku u sistemsku cirkulaciju, prolasku kroz krvno moždanu barijeru i zauzimanju najmanje 70% NKireceptora u striatumu sedamdest i dva časa posle navedene primene.
[0022]U sledećem primeru izvođenja, netupitant se kombinuje sa drugim anti-emetičkim sredstvima, uključujući antagonist 5-HT3kao što je palonosetron i kortikosteroid kao što je deksametazon, na način koji rezultira u čak većoj efikasnosti protiv mučnine. Otkriveno je da je palonosetron mnogo efikasniji u kombinacijama sa netupitantom nego u kombinaciji sa aprepitantom, kao što su objavili Grunberg et al., Support Cancer Care (2009) 17:589-594. Pored toga, palonosetron pokazuje poboljšani farmakokinetički profil (npr., bolju biodostupnost) kada je palonosetron u kombinaciji sa netupitantom, nasuprot primeni palonosetrona u jednoj dozi. Na bazi ovih otkrića, razvijen je čvrsti oralni oblik doze koji kombinuje netupitant ili drugi antagonist NKii palonosetron za lečenje akutnog ili odloženog emezisa.
[0023]Takođe je otkriveno da netupitant pojačava efekat deksametazona, tako da je deksametazon efikasan čak kada se primenjuje u pod-terapeutskim dozama (tj. dozama u kojima bi deksametazon bio neefikasan ako se primenuje sam). Prema tome, u sledećem primeru izvođenja pronalazak daje kombinovanu terapiju za lečenje mučnine i povraćanja tokom pet uzastopnih dana kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koja se uglavnom sastoji od: • Dan 1 netupitant - primena na navedenog pacijenta na dan jedan netupinanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je terapeutski efikasna protiv mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze, i koja je efikasna u ulasku u sistemsku cirkulaciju, prolasku kroz krvno moždanu barijeru i zauzimanju najmanje 70% NKi
receptora u striatumu sedamdeset i dva časa posle navedene primene;
• Dan 1 palonosetron - primena na navedenog pacijenta na dan jedan terapeutski efikasne količine antagonista 5-HT3(poželjno palonosetrona) efikasne za lečenje navedene
mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze;
• Dan 1 deksametazon - primena na navedenog pacijenta na dan jedan prve doze deksametazona koja je neefikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje sama, ali efikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje u kombinaciji sa navedenim netupitantom i palonosetronom, pri čemu navedena prva doza sadrži od 50
do 70% minimalne efikasne doze kada se primenjuje sama; i
• Dani 2- 5 deksametazon - kada se pacijent podvrgava visoko emetogenoj hemoterapiji, primenjivati na navedenog pacijenta, na dane dva, tri i četiri, drugu dozu deksametazona koja je neefikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje sama, ali efikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje u kombinaciji sa navedenim netupitantom, pri čemu navedena druga doza sadrži od 40 do 60% minimalne efikasne doze kada se primenjuje sama na dane dva, tri i četiri.
[0024]Oblici doze su ekstremno prilagodljivi i stabilni zahvaljujući njihovom jedinstvenom dizajnu i formulaciji. Ova prilagodljivost i stabilnost je postignuta formulacijom antagonista NKii palonosetrona u posebnim oblicima doze i kombinovanjem oblika doze u jednoj kapsuli. Na taj način, na primer, palonosetron može biti formulisan u maloj gel-kapsuli u dozi od oko 0.5 mg, i netupitant ili drugi antagonist NKiformulisan u tableti u dozi od oko 100 do 150 mg. Kapsula zatim može biti punjena sa jednom ili više palonosetron gel-kapsula i jednom ili više tableta netupitanta (ili drugog antagonista NKi), u zavisnosti od terapeutskog cilja za proizvod. Zbog toga što su palonosetron i antagonist NKiu posebnim jedinicama doze, oni mogu biti formulisani bez obzira na stabilnost drugog, i bez razlaganja do sporednih proizvoda, na primer (3S)-3-[(3aS)-l-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-l//-benzo[<ie]izohinolin-2-il]-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-l-olata, sporednog proizvoda razlaganja palonosetrona. Kao rezultat, sada otkriveni oblici doze nude prednosti, kao što su, smanjenje lek-lek interakcije, poboljšanje stabilnosti i pojačanje efekata svake komponente oblika doze u lečenju ili prevenciji emezisa.
[0025]Na taj način, u jednom primeru izvođenja pronalazak daje oralno primenjivani oblik doze koji sadrži kombinaciju palonosetrona i antagonista NKi(poželjno netupitanta), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0026]U sledećem primeru izvođenja pronalazak daje oralno primenjivani oblik doze kapsule koji sadrži (a) spoljašnju ljusku; (b) jednu ili više tableta smeštenih unutar navedene spoljašnje ljuske, od kojih svaka sadrži antagonist NKi(poželjno netupitant) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata; i (c) jednu ili više mekanih-gel kapsula smeštenih unutar spoljašnje ljuske, od kojih svaka sadrži palonosetron ili njegov farmaceutski prihvatljiv estar ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscpijenata; pri čemu navedeni oblik doze sadrži (3S)-3-[(3aS)-l-okso-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-l/f-benzo[Je]izohinolin-2-il]-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktan-l-olat u količini koja ne prelazi 3 tež.%.
[0027]U drugim primerima izvođenja pronalazak daje postupke za lečenje akutnog emezisa i emezisa sa odloženim početkom primenom oblika doze prema predmetnom pronalasku na čoveka kod koga postoji potreba za tim, poželjno kratko pre događaja koji indukuje emezis.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0028]Prateći crteži, koji su obuhvaćeni ovim specifikacijom i čine njen deo, ilustruju nekoliko primera izvođenja prema pronalasku i zajedno sa opisom, služe da objasne principe pronalaska.
SI. 1 prikazuje kapsulu koja sadrži jednu mekanu-gel kapsulu palonosetrona i tri
tablete netupitanta.
SI. 2 je dvo-dimenzionalni grafikon koji prikazuje farmakokinetički profil netupitanta kod ljudi posle oralne primene samog netupitanta i netupitanta zajedno sa palonosetronom.
SI. 3 je dvodimenzionalni grafikon koji prikazuje farmaceutski profil palonosetrona kod ljudi posle oralne primene samog palonosetrona i palonosetrona zajedno sa netupitantom.
SI. 4 je dvodimenzionalni grafikon koji prikazuje srednje koncentracije deksametazona u plazmi u vremenu posle primene sa i bez netupitanta.
SI. 5 sadrži dva histograma koji prikazuju prosečnu zauzetost NKireceptora 6, 24, 48, 72 i 96 časova posle jedne oralne doze od 100, 300 i 450 mg netupitanta (N=2 za svaku dozu) u striatumu i okcipitalnom korteksu, kao što je mereno upotrebom pozitron emisione tomografije.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0029] Predmetni pronalazak se može lakše razumeti u vezi sa sledećim definicijama i detaljnim opisom poželjnih primera izvođenja prema pronalasku i Primera obuhvaćenih u njima.
Definicije i upotreba termina
[0030] Kada su ovde korišćeni oblici u jednini "a," "an" i "the" ili slični termini, oni će se razumeti tako da obuhvataju množinu osim ukoliko kontekst jasno ne nalaže drugačije. Na taj način, na primer, pozivanje na "farmaceutski nosač" obuhvata smeše dva ili više takva nosača, i slično. Reč "ili" ili slični termini kao što su ovde korišćeni označavaju bilo koji član sa određenog spiska i takođe obuhvata bilo koju kombinaciju članova te liste.
[0031] Kada je ovde korišćen termin "oko" ili "približno", on će da nadoknadi varijabilnost odobrenu za farmaceutsku industriju i svojstvenu za farmaceutske proizvode, kao što su razlike u jačini proizvoda i biodostupnosti kao posledica varijacija u proizvodnji i vremenski-indukovanom razlaganju proizvoda. Taj termin omogućava bilo koju varijaciju koja bi u praksi farmaceustkih sredstava omogućila da se proizvod procenjuje tako da se smatra farmaceutski ekvivalentim ili bioekvivalentnim, ili oba ako kontekst zahteva, sa navedenom jačinom proizvoda za koji je tražena zaštita u patentnim zahtevima.
[0032] U opisu i patentnim zahtevima ove specifikacije, reč "sadrži" i varijacije reči, kao što su "koji sadrži" i "sadrži," označava "uključujući, ali bez ograničenja na," i nije određena tako da isključuje, na primer, druge aditive, komponente, cele brojeve ili korake.
[0033] Kao što je ovde korišćen, termin "farmaceutski prihvatljiv" označava onog koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, netoksična i nije biološki ni na drugi način nepoželjna i obuhvata onog koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i humanu farmaceutsku upotrebu. Pored toga, termi "farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja koja će se primenjivati i koja je pripremljena od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina. Primeri pogodnih neorganskih kiselina su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, azotna, sumporna i fosforna. Pogodne organske kiseline mogu biti izabrane od alifatičnih, aromatičnih, karboksilnih i sulfonskih klasa organskih kiselina, čiji su primeri mravlja, sirćetna, propionska, ćilibarna, kamforsulfonska, limunska, fumarna, glukonska, izetionska, mlečna, jabučna, mucinska, tartarna, para-toluensulfonska, glikolna, glukuronska, maleinska, furoinska, glutaminska, benzoeva, antranilna, salicilna, fenilsirćetna, bademova, embonska (pamoinska), metansulfonska, etansulfonska, pantotenska, benzensulfonska (besilat), stearinska, sulfanilna, alginska, galakturonska i slično.
[0034]Farmaceutski prihvatljive soli palonosetrona obuhvataju palonosetron hidrohlorid. Farmaceutski prihvatljivi prolekovi netupitanta obuhvataju one opisane u SAD patentima br. 6,593,472, 6,747,026 i 6,806,370, uključujući N-oksid netupitanta. Sadržaj ovih publikacija je obuhvaćen ovde preko reference. Kada je ovde molekul naveden u njegovom baznom obliku ili obliku soli, razumeće se da on takođe obuhvata druge farmaceutski prihvatljive oblike soli molekula.
[0035]Kao što je ovde korišćena, "terapeutski efikasna količina" označava količinu dovoljnu da izazove željeni biološki odgovor. Terapeutski efikasna količina ili doza zavisiće od starosti, pola i telesne težine pacijenta, i trenutnog medicinskog stanja pacijenta. Iskusan stručnjak iz date oblasti tehnike će biti sposoban da odredi odgovarajuće doze u zavisnosti od ovih i drugih faktora pored predmetnog opisa.
[0036]Minimalna efikasna doza deksametazona, kada je korišćena za lečenje CINV indukovane visoko emetogenom hemoterapijom, pokazano je da je 20 mg primenjeno oralno ili injekcijom na dan jedan, i šesnaest mg je primenjeno oralno ili preko injekcije na dane dva, tri i četiri. Jordan et al, THE ONCOLOGIST, Vol. 12, No. 9, 1143-1150, September 2007. Kada je korišćena za lečenje CINV indukovanog umereno emetogenom hemoterapijom, minimalna efikasna doza deksametazona je 20 mg primenjena oralno ili injekcijom na dan jedan, i nula mg na dane dva, tri i četiri.
[0037]Termini "lečenje" i "tretman," kada se ovde koriste, označavaju medicinski menadžment pacijenta sa namerom da izleči, poboljša, stabilizuje ili spreči bolest, patološko stanje ili poremećaj. Ovaj termin obuhvata aktivan tretman, to jest, tretman usmeren specifično prema poboljšanju bolesti, patološkog stanja ili poremećaja, i takođe obuhvata kauzalni tretman, to jest, tretman usmeren prema uklanjanju uzroka povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja. Pored toga, ovaj termin obuhvata palijativni tretman, to jest, tretman dizajniran za olakšanje simptoma pre nego lečnje bolesti, patološkog stanja ili poremećaja; palijativni tretman, to jest, tretman usmeren na minimizaciju ili delimičnu ili potpunu inhibiciju razvoja povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja; i potporni tretman, to jest, tretman korišćen za dopunu druge specifične terapije usmerene prema poboljšanju povezane bolesti, patološkog stanja ili poremećaja.
[0038]Kao što je ovde korišćen, termin "značajno" označava nivo statističke značajnosti. Nivo statističke značajnosti može biti, na primer, od najmanje p<0.05, od najmanje p<0.01, od najmanje p<0.005 ili od najmanje p<0.001. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, nivo statističke značajnosti je p<0.05. Kada je merljivi rezultat ili efekat eksprimiran ili identifikovan ovde, biće jasno daje rezultat ili efekat procenjen na osnovu njegove statističke značajnosti u odnosu na polaznu vrednost. Na sličan način, kada je tretman opisan ovde, biće jasno da tretman pokazuje efikasnost do stepena statističke značajnosti.
[0039]Antagonisti 5-HT3obuhvataju različite setrone kao što su, na primer, palonosetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron i granisetron, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjan antagonist 5-HT3je palonosetron, naročito njegova hidrohloridna so.
[0040]"Visoko emetogena terapija" označava hemoterapiju koja ima visok stepen emetogenog potencijala, i obuhvata hemoterapiju na bazi karmustina, cisplatina, ciklofosfamida > 1500 mg/m , dakarbazina, daktinomicina, mehloretamina i streptozotocina.
[0041]"Umereno emetogena terapija" označava hemoterapiju koja ima umereni stepen emetogenog potencijala, i obuhvata hemoterapiju na bazi karboplatina, ciklofosfamida < 1500 mg/m<2>, citarabina > 1 mg/m<2>, daunorubicina, doksorubicina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana i oksaliplatina.
[0042]Akutni emezis se odnosi na prvi dvadesetočasovni period posle događaja koji indukuje emezis. Odloženi emezis se odnosi na drugi, treći, četvrti i peti dvadesetočasovni period posle događaja koji indukuje emezis. Kada je navedeno da je tretman efikasan u toku odložene faze, biće jasno da označava da je efikasnost tretmana statistički značajna u toku cele odložene faze, bez obzira na to da li je tretman efikasan u toku bilo kog određenog dvadesetočasovnog perioda odložene faze. Biće takođe jasno da tretman može biti definisan na bazi njegove efikasnosti u toku bilo kog od dvadesetočasovnih perioda odložene faze. Na taj način, osim ukoliko nije drugačije naznačeno, bilo koji od tretmana mučnine i/ili povraćanja u toku odloženih faza, kao što su ovde opisane, takođe bi mogao da se izvodi za lečenje mučnine i/ili povraćanja u toku drugog, trećeg, četvrtog ili petog dvadesetočasovnog perioda posle događaja koji indukuje emezis, ili njihove kombinacije.
Medicinske upotrebe
[0043]Kao što je navedeno u prethodnom tekstu, pronalazak je zasnovan na nekoliko jedinstvenih otkrića, i obezbeđuje sledeće nezavisne postupke koji mogu biti izvedeni prema predmetnom pronalasku, uključujući: U prvom glavnom primeru izođenja, pronalazak daje postupak za lečenje mučnine i povraćanja tokom perioda od pet uzastopnih dana kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je terapeutski efikasna za lečenje mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze, koji ulazi u sistemsku cirkulaciju, prolazi kroz krvno moždanu barijeru i zauzima najmanje 70% NKireceptora u striatumu sedamdeset i dva časa posle navedene primene.
U drugom glavnom primeru izvođenja, pronalazak daje kombinovanu terapiju za lečenje mučnine i povraćanja tokom pet uzastopnih dana kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koja sadrži: (i) primenu na navedenog pacijenta na dan jedan netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u količini koja je terapeutski efikasna za lečenje mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze, koji ulazi u sistemsku cirkulaciju, prolazi kroz krvno moždanu barijeru i zauzima najmanje 70% NKi receptora u striatumu sedamdeset i dva časa posle navedene primene; (ii) primenu na navedenog pacijenta na dan jedan terapeutski efikasne količine antagonista 5-HT3(poželjno palonosetrona, poželjnije 0.5 mg oralnog palonosetrona kao palonosetron hidrohlorida) efikasnog za lečenje navedene mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze; (iii) primenu na navedenog pacijenta na dan jedan prve doze deksametazona koja je neefikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje sama, ali efikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje u kombinaciji sa navedenim netupitantom i palonosetronom, pri čemu navedena prva doza sadrži od 50 do 70% minimalne efiksane doze kada se primenuje sama; i (iv) ako se pacijent podvrgava visoko emetogenoj hemoterapiji, primenu na navedenog pacijenta, na dane dva, tri i četiri, druge doze deksametazona koja je neefikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje sama, ali efikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje u kombinaciji sa navedenim netupitantom, pri čemu navedena druga doza sadrži od 40 do 60% minimalne efikasne doze kada se primenjuje sama na dane dva, tri i četiri.
[0044]Različiti pod-primeri izvođenja su predviđeni za ove glavne primere izvođenja. Na primer, netupitant može biti primenjivan kao slobodna baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, ali se poželjno primenjuje kao slobodna baza. Pored toga, netupitant se poželjno primenjuje u količini u opsegu od oko 50 do oko 500 mg, od oko 200 do oko 400 mg, i poželjno oko 300 mg, na bazi težine slobodne baze. Poželjan put primene za netupitant je oralni. Prema vezivanju za NKireceptore, netupitant se poželjno vezuje za najmanje 80 ili čak 85% NKireceptora u striatumu sedamdeset i dva časa posle primene. Devedeset i šest sati posle primene, netupitant poželjno vezuje manje od 70, 60, 50 ili čak 40% navedenih NKireceptora.
[0045]Postupci prema predmetnom pronalasku su svi efikasni u lečenju ili prevenciji mučnine i povraćanja indukovanih brojnim događajima, uključujući mučninu i povraćanje indukovane hemoterapijom ("CINV") od visoko emetogene hemoterapije, mučninu i povraćanje indukovane radijacionom terapijom ("RINV") i post-operativnu mučninu i povraćanje ("PONV"). Ovaj postupak je poželjno izveden kratko pre događaja koji indukuje emezis (tj. ne više od 1 ili 2 časa pre događaja). Ovi postupci se mogu koristiti za lečenje mučnine i povraćanja u toku akutne faze emezisa ili u toku odložene faze.
[0046]Lekovi naznačeni pojedinačnim primerima izvođenja mogu biti primenjivani pomoću bilo kog pogodnog režima doziranja, kao što je dobro poznato u tehnici, ali u poželjnom primeru izvođenja netupitant, antagonist 5-HT3i steroid se primenjuju oralno. Poželjna oralna doza palonosetrona je u opsegu od oko 0.075 do oko 1.0 mg, ili od oko 0.25 do oko 0.75 mg, ali je poželjno oko 0.5 mg. Poželjna oralna doza netupitanta je u opsegu od oko 50 do 500 mg, ili od oko 200 do oko 400 mg, ali je poželjno oko 300 mg. Poželjna doza kortikosteroida, poželjno deksametazona, je 12 mg primenjena oralno ili preko injekcije prvog dana tretmana, i 8 mg primenjeno oralno ili preko injekcije drugog, trećeg i četvrtog dana posle navedenog tretmana.
[0047]Dalje će biti jasno da se netupitant može primenjivati u obliku proleka, u kom slučaju pronalazak će obezbediti postupak za lečenje putem indukcije nivoa netupitanta u plazmi, i u svakom slučaju nivo netupitanta u plazmi indukovan primenom proleka odgovaraće nivou koji se postiže primenom netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u dozama i putevima primene koji su ovde opisani.
Farmaceutske kompozicije
[0048]Mogu biti razvijene različite farmaceutske kompozicije koje koriste kombinacije koje su ovde opisane. Kompozicija se može primenjivati bilo kojim odgovarajućim putem, na primer, oralno, parenteralno ili intravenski, u tečnom ili čvrstom obliku.
[0049]Poželjni režimi primena aktivnih jedinjenja su injektabilni i/ili oralni. Ove kompozicije će generalno obuhvatati inertni razblaživač ili jestivi nosač. One mogu biti zatvorene u želatinskim kapsulama (za oranu upotrebu) ili presovane u tablete (za oralnu ili bukalnu upotrebu) ili formulisane u pastile (za bukalnu upotrebu). Za ove svrhe, aktivno jedinjenje može biti ugrađeno sa ekscipijentima i korišćeno u obliku tableta, pastila ili kapsula. Farmaceutski kompatibilna vezujuća sredstva i/ili adjuvantni materijali mogu biti uključeni kao deo kompozicije.
[0050]Tablete, pilule, kapsule, pastile i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezujuće sredstvo kao što je mikrokristalna celuloza, tragantova guma ili želatin; ekscipijent kao što je škrob ili laktoza, sredstvo za raspadanje kao što je alginska kiselina, Primogel ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili Sterotes; klizajuće sredstvo kao što je koloidni silicijum dioksid; zaslađivač kao što je saharoza ili saharin; ili sredstvo za poboljšanje ukusa kao što je nana, metil salicilat ili aroma narandže. Kada je oblik jedinice doze kapsula, ona može da sadrži, pored materijala gore navedenog tipa, tečni nosač kao što je masno ulje. Pored toga, oblici jedinične doze mogu da sadrže različite druge materijale koji modifikuju fizički oblik jedinice doze, na primer, omotače od šećera, šelaka ili drugih gastrorezistentnih sredstava.
[0051]Jedinjenja se mogu primenjivati kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, vafle, oralno raspadajućeg filma, oralno raspadajuće tablete, žvakaće gume ili slično. Sirup može da sadrži, pored aktivnih jedinjenja, saharozu kao zaslađivač i određene konzervanse, boje i sredstva za poboljšanje ukusa.
[0052]Rastvori ili suspenzije korišćeni za injekciju mogu da obuhvataju sledeće komponente: sterilni razblaživač kao što je voda za injekciju, fiziološki rastvor, masna ulja, polietilen glikole, glicerin, propilen glikol ili druge sintetičke rastvarače; antibakterijska sredstva kao što su benzil alkohol ili metil parabeni; antioksidante kao što je askorbinska kiselina ili natrijum bisulfit; helatirajuća sredstva kao što je etilendiamintetrasirćetna kiselina; pufere kao što su acetati, cifrati ili fosfati i sredstva za podešavanje osmotskog pritiska kao što je natrijum hlorid, manitol i dekstroza. Injektabilni preparat može biti zatvoren u ampule, špriceve za jednokratnu upotrebu ili bočice sa višestrukom dozom napravljene od stakla ili plastike.
Kombinovani oblici oralne doze
[0053]Kao što je razmatrano u prethodnom tekstu, pronalazak daje prilagodljive kombinovane oblike oralne doze palonosetrona i antagonosta NKikoji se mogu lako modifikovati u zavisnosti od terapeutskog cilja, i koji ne predstavljaju probleme stabilnosti i razlaganja. U poželjnom primeru izvođenja, pronalazak daje kapsulu za oralnu primenu napravljenu od tvrde spoljašnje ljuske u kojoj su smeštene jedna ili više tableta antagonista NKii jedna ili više mekanih-gel kapsula palonosetrona. Završena kapsula i tableta(e) i mekana-gel kapsula(e) smeštene unutar ljuske kapsule su svi poželjno formulisani kao oblici doze za neposredno oslobađanje. Netupitant i kasopitant, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su naročito poželjni antagonisti NKiza kombinovane oralne oblike doze prema ovom pronalasku.
[0054]Dok je antagonist NKipoželjno formulisan u čvrstoj tableti, biće jasno da on može biti formulisan u bilo kom čvrstom obliku doze koji je pogodan za oralnu primenu uključujući, na primer, tabletu ili kapsulu (tvrdu ili mekanu-gel). U poželjnom primeru izvođenja, antagonist NKi je formulisan u tableti. Broj jedinica antagonista NKisadržan unutar kombinovanog oblika doze može biti, na primer, od 1 do 10, 1 do 5, ili 1 do 3. Jedinice netupitanta unutar kombinovanog oblika doze mogu da obezbede od 50 do 500 mg netupitanta na agregatnoj osnovi, poželjno od 100 do 350 mg. Svaka jedinica netupitanta poželjno sadrži od 50 do 200 mg netupitanta, poželjnije 100 do 150 mg netupitanta, i najpoželjnije 100 ili 150 mg netupitanta.
[0055]Palonosetron takođe može biti formulisan u bilo kom čvrstom obliku doze koji je pogodan za oralnu primenu, iako je poželjno formulisan kao mekana-gel kapsula. Neograničavajući primeri pogodnih mekanih-gel kapsula palonosetrona su obezbeđeni u PCT objavi WO2008/049552. Broj jedinica palonosetrona unutar kombinovanog oblika doze može biti, na primer, od 1 do 5, od 1 do 3 ili samo 1. Svaka od jedinica palonosetrona unutar kombinovanog oblika doze može da obezbedi od 0.01 do 5.0 mg palonosetrona, poželjno od 0.1 do 1.0 mg palonosetrona na agregatnoj osnovi. Svaka jedinica palonosetrona će poželjno da sadrži od 0.1 do 1.0 mg palonosetrona, najpoželjnije oko 0.25, 0.5, 0.75 ili 1.0 mg palonosetrona.
[0056]Slika 1 ilustruje ilustrativni primer izvođenja kombinovanog oralnog oblika doze palonosetrona i netupitanta. Oblik doze 10 sadrži tvrdu spoljašnju ljusku od dva dela koja obuhvata telo 20 i poklopac 22. Oblik doze 10 sadrži jednu mekanu-gel kapsulu 30 palonosetrona (koja poželjno sadrži 0.5 mg palonosetrona) i tri tablete 40 netupitanta (od kojih svaka poželjno sadrži 100 mg netupitanta).
Tvrda spoljašnja ljuska
[0057]Tvrda spoljašnja ljuska prema predmetnom pronalasku može biti napravljena od bilo kog farmaceutski prihvatljivog materijala koji se rastvara želudačnoj tečnosti. Poželjni materijali za tvrdu spoljašnju ljusku obuhvataju, na primer, želatin, celulozu, škrob ili hidroksipropil metilcelulozu (HPMC). U posebnom primeru izvođenja prema pronalasku, tvrda spoljašnja ljuska ima maksimalnu permeabilnost kiseonika. Poželjno, permeabilnost kiseonika je manja od oko 1.0 x 10"<3>, 5.0x IO"<4>, 1.0 x IO"<4>, 5.0 x 10"<5>ili čak 2.0 x IO"<5>ml cm/(cm -24 hr. atm).
[0058]Tvrda spoljašnja ljuska može biti kontinuirana struktura. Alternativno, tvrda spoljašnja ljuska može biti tvrda kapsula iz dva dela.
Mekana- gel kapsula
[0059]Mekana-gel kapsula korišćena za palonosetron poželjno sadrži mekanu spoljašnju ljusku i tečnu kompoziciju unutrašnjeng punjenja koja sadrži palonosetron hidrohlorid. Neograničavajući primeri pogodnih mekanih-gel kapsula palonosetrona dati su u PCT objavi WO2008/049552.
[0060]Mekana spoljašnja ljuska mekane-gel kapsule može da sadrži bilo koji materijal koji se rastvara u želudačnoj tečnosti. Poželjni materijali za mekanu spoljašnju ljusku obuhvataju, na primer, želatin, celulozu, škrob ili hidroksipropil metilceluloza (HPMC). Mekana-gel kapsula može dalje da sadrži ekscipijente ljuske kao što su glicerin, sorbitol i boje/sredstva za zamućivanje kao što je titanijum dioksid. Mekana-gel kapsula može dalje da obuhvata rastvarače kao što je prečišćena voda. U posebnim primerima izvođenja prema pronalasku, spoljašnja ljuska ima maksimalnu permeabilnost za kiseonik, poželjno ne više od 1.0 x IO"<3>, 5.0 x 10"4, 1.0 x IO"4 5.0 x 10"<5>ili čak 2.0 x IO"<5>ml cm/(cm2-24 hr. atm). Pogodne mekane-gel kapsule obuhvataju 1.5-ovalnu želatinsku ljusku kapsule koju proizvodi Catalent Pharma Solutions.
[0061]Tečno punjenje je poželjno sastavljeno pretežno od jedne ili više lipofilnih komponenti u količini od 50 tež.% do 99 tež.%, poželjno od 75 tež.% do 98 tež.%. Poželjne lipofilne komponente obuhvataju, na primer, mono i di-gliceride masnih kiselina, naročito uključujući mono- i di-gliceride kaprilne/kaprinske kiseline. Tečno punjenje može takođe da sadrži glicerin, poželjno u količini od 1 do 15 tež.%, poželjnije od 2 do 10 tež.%. U jednom poželjnom primeru izvođenja, i ljuska i kopozicija unutrašnjeg punjenja sadrže glicerin. U drugom poželjnom primeru izvođenja, tečno punjenje sadrži oko 0.25, 0.50, 0.75 mg, ili više palonosetrona kao palonosetron hidrohlorida.
[0062]Kompozicija punjenja može da sadrži različita sredstva za olakšavanje prelaza palonosetrona iz oblika doze u gastrointestinalne tečnosti GI trakta, tako da se palonosetron može lakše apsorbovati u krvotok. Na primer, kompozicija tečnog punjenja može da sadrži surfaktant, optimalno u količini od 0.1 tež.%> do 6 tež.%>, od 0.5 tež.% do 5 tež.%>, ili od 1.0 tež.% do 3.0 tež.%o. Kompozicija tečnog punjenja poželjno sadrži više od 0.1, 0.5 ili 1.0 tež.% surfaktanta, i manje od 10, 8, 5, 4 ili čak 4 tež.%> surfaktanta. Naročito poželjno surfaktant je poligliceril oleat.
[0063]Alternativno ili dodatno, prelaz označava da kapsula punjena tečnošću može da sadrži vodu koja formira jednu fazu ili mikroemulziju sa druim tečnim sastojcima u bazi ekscipijenta. Kompozicija tečnog punjenja poželjno sadrži od 0.05 tež.% do 30 tež.% vode, od 1 tež.%o do 20 tež.% vode ili od 2 tež.% do 10 tež.% vode. Tečno punjenje poželjno sadrži više od 0.1, 0.5 ili 1.0 tež.% vode, i manje od 20, 15, 10, 8 ili 5 tež.%> vode.
[0064]Aktivo sredstvo, koje je poželjno palonosetron hidrohlorid, je poželjno prisutno u kompoziciji punjenja u količini u opsegu od 0.01 do 10.0 tež.%>, od 0.05 do 5.0 tež.%>, ili od 0.1 tež.%o do 2.0 tež.%o. Alternativno, nađene su naročito stabilne formulacije gde koncentracija palonosetrona prelazi 0.3%, poželjno u koncentraciji ne većoj od 1 tež.%.
Tableta
[0065]Tablete prema predmetnom pronalasku mogu da obuhvataju od 20 do 95 tež.% antagonista NKi(poželjno netupitanta) i poželjno sadrži od 60 do 80 tež.% netupitanta. Pored toga, tabelete mogu da sadrže razblaživače, sredstva za raspadanje, surfaktante, vezujuća sredstva, klizajuća sredstva i/ili lubrikante. U posebnom primeru izvođenja, tableta sadrži od 5 do 25 tež.% mikrokristalne celuloze. Mikrokristalna celuloza može da funkcioniše kao razblaživač i sredstvo za raspadanje i poželjno sadrži 15 tež.% tablete. Sledeće sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarmeloza, koja može biti prisutna u tableti u količini od 1 do 5 tež.%, poželjno 2 tež.%.
[0066]Pogodno vezujuće sredstvo za upotrebu u tableti je polivinilpirolidon, koji može biti prisutan u tableti u količini od 1 do 10 tež.%> tablete, i poželjno 5 tež.%. Pogodno klizajuće sredstvo za upotrebu u tableti je koloidni silicijum dioksid, koji može biti prisutan u tableti u količini od 2 tež.%. Pogodni lubrikanti za upotrebu u tableti obuhvataju natrijum stearil fumarat i magnezijum stearat, koji mogu biti prisutni u tableti u količini od 0.7 tež.%> i 0.35 tež.%, respektivno.
Primena kombinovanih oralnih oblika doze
[0067] Pronalazak dalje daje lečenje emezisa koji sadrži oralnu primenu na pacijenta koji pati od emezisa, ili je u riziku od emezisa, oblika doze prema predmetnom pronalasku. U sledećim primerima izvođenja, pronalazak daje lečenje emezisa primenom jednog ili više oblika doze koji su ovde opisani. Oblik doze se poželjno primenjuje kratko pre događaja koji indukuje emezis (tj. ne više od 2 časa pre događaja). Emezis može biti emezis u akutnoj fazi (tj. emezis koji se javlja u roku od oko 24 časa od događaja koji indukuje emezis) ili odloženi emezis (tj. emezis koji se javlja posle akutne faze, ali u roku od sedam, šest, pet ili četiri dana od događaja koji indukuje emzis). Emezis može da čini mučnina i povraćanje indukovani hemoterapijom ("CINV"), od umereno do visoko emetogene hemoterapije, mučnina i povraćanje indukovani terapijom zračenjem ("RINV") ili post-operativna mučnina i povraćanje ("PONV").
PRIMERI
[0068] Sledeći primeri su dati tako da obezbede stručnjake iz date oblasti tehnike sa kompletnim otkrićem i opisom kako su jedinjenja za koja je ovde tražena zaštita pripremljena i procenjena, i određena su tako da budu samo ilustrativna za pronalazak i nije bila namera da ograniče obim onoga šta pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Učinjeni su napori da se osigura tačnost u vezi sa brojevima (npr., količinama, temperaturom, itd.), ali trebalo bi uračunati izvesne greške i devijacije. Osim ukoliko nije naznačeno drugačije, delovi su delovi prema težini, temperatura je u °C ili je na sobnoj temperaturi i pritisak je na ili blizu atmosferskog.
PRIMER 1 - PRIPREMA ORALNOG OBLIKA DOZE
[0069] U poželjnom primeru izvođenja kombinacija se primenjuje u oralnom obliku doze - kapsuli, pri čemu kapsula sadrži jednu ili više mekanih-gel kapsula za palonosetron ijednu ili više tvrdih tableta za netupitant. Tabela 1 u daljem tekstu opisuje reprezentativnu formulaciju za mekanu-gel kapsulu koja sadrži 0.5 mg palonosetrona, pogodnu za uključenje u takvu tvrdu spoljašnju ljusku.
[0070]Tabela 2 u daljem tekstu opisuje reprezentativnu formulaciju za tabletu koja sadrži 100 mg netupitanta, pogodna za uključenje u tvrdu ljusku.
PRIMER 2 - FARMAKOKINETIKA KOMBINOVANOG OBLIKA DOZE
Cilj
[0071]Efekti palonosetrona na farmakokinetiku (PK) netupitanta i efekti netupitanta na PK palonosetrona ispitivani su kod zdravih dobrovoljaca.
Postupci
[0072]Izvedena je randomizovana, otvorena, 3-struka unakrsna studija. Svaki subjekat je učestvovao u 3 perioda tretmana, od kojih svaki traje približno 12 dana (dan -1 do dan 11). Periodi tretmana su razdvojeni periodima ispiranja od ne više od 14 dana (između dana 1 bilo koja 2 uzastopna perioda tretmana).
[0073]Ispitivani su sledeći tretmani: Tretman A: oralni netupitant 450 mg primenjen kao jedna doza od tri 150 mg kapsule. Tretman B: oralni palonosetron 0.75 mg i oralni netupitant 450 mg primenjeni istovremeno kao tri kapsule od 150 mg netupitanta praćeno sa 1 kapsulom od 0.75 mg palonosetrona. Tretman C: oralni palonosetron 0.75 mg primenjen kao jedna doza kao jedna 0.75 mg kapsula.
[0074]Doze su primenjivane pod uslovima gladovanja. Subjekti su gladovali preko noći približno 10 časova. Voda je međutim dozvoljena do 1 čas pre doze. Unos hrane je dozvoljen 4 časa posle doze i voda je dozvoljena ad libitum 1 čas posle doze.
[0075]Doze su primenjivane sa subjektom u uspravnom položaju. Subjekti su ostali u uspravnom položaju 4 časa posle doze. Kapsule su cele progutane sa 250 mL vode sa česme na sobnoj temperaturi. Izvedeno je ponavljano PK uzorkovanje krvi (za netupitant i/ili palonosetron).
Rezultati
[0076]Primarne PK promenljive procenjene za netupitant i palonosetron bile su maksimalna zabeležena koncentracija u plazmi (Cmax), površina ispod krive koncentracije u plazmi naspram vremena od vremena nula do poslednje vremenske tačke uzorkovanja koja je mogla da se kvantitativno odredi (t) (AUCo-t) i površina ispod krive koncentracije u plazmi naspram vremena od vremena nula do beskonačnosti (AUCo-inf). Procenjene sekundarne PK promenljive bile su terminalni polu-život eliminacije (ti/2,z) i vreme u kome je zabeležena maksimalna koncentracija u plazmi (tmax). Rezultati su prikazani u donjim Tabelama 3 i 4, kao i Slikama 2 i 3.
[0077]Kao što se može videti u Tabeli 4 u daljem tekstu, palonosetron prikazuje bolji farmakokinetički profil kada se kombinuje sa netupitantom što je suprotno primeni kao jedna doza palonosetrona, na primer, veću AUC, veću Cmax, kraće tmax(medijana tmaxbila je 0.5 časa kraća posle primene palonosetrona u kombinaciji sa netupitantom) i duže ti/2,z.
PRIMER 3: STUDIJA INTERAKCIJE LEKOVA NETUPITANTA + DEKSAMETAZONA
[0078]Efekat netupitanta na farmakokinetiku oralno primenjenog deksametazona procenjivan je u ovoj studiji. Ovo je bila randomizovana, otvorena, unakrsna studija sa 3 perioda koja koristi nekompletan Latin Square dizajn gde je subjektima davan samo deksametazon ili oralni netupitant 100 mg, 300 mg ili 450 mg svaka doza sa deksametazonom. Netupitant je davan samo oralno na dan 1. Režim deksametazona za svaki tretman bio je 20 mg oralno na dan 1, nakon čega sledi 8 mg oralno svakih 12 časova od dana 2 do dana 4. Devetnaest subjekata (12 mužjaka i 7 ženki) završilo je studiju (tj., sva 3 perioda tretmana).
[0079]Srednje koncentracije u plazmi deksametazona bile su više kada je deksametazon ko-primenjivan sa netupitantom (slika 4). Izgleda da je povećanje zavisno od izlaganja netupitantu.
[0080]AUCo-24(dan 1) deksametazona povećala se 1.5, 1.7 i 1.8-puta sa ko-primenom 100, 300 i 450 mg netupitanta, respektivno. AUC24-36(dan 2) deksametazona povećala se 2.1, 2.4 i 2.6-puta i AUCg4-io8i AUCg4-inf(dan 4) povećala se 1.7, 2.4 i 2.7-puta, sa ko-primenom 100, 300 i 450 mg netupitanta, respektivno. Cmaxdeksametazona na dan 1 bila je samo malo pogođena ko-primenom netupitanta (povećanje od 1.1-puta u toku ko-primene sa 100 i 300 mg netupitanta, respektivno, i povećanje od 1.2-puta u toku ko-primene sa 450 mg netupitanta). Cmaxna dan 2 i dan 4 je povećana približno 1.7-puta kod subjekata na koje je primenjivan netupitant. Cmindeksametazona na dane 2-4 je povećana približno 2.8, 4.3 i 4.6-puta sa ko-primenom od 100, 300 i 450 mg netupitanta, respektivno. Ovo jasno pokazuje da ko-primena netupitanta i deksametazona povećava biodostupnost deksametazona i daje bolji terapeutski prozor deksametazona.
PRIMER 4: STUDIJA ZAUZETOSTI PET RECEPTORA NETUPITANTOM
[0081]Ovo je bila randomizovana, otvorena studija sa pozitron emisionom tomografijom (PET) upotrebom 11C-GR205171 kao trejsera kod 6 zdravih dobrovoljaca muškog pola (2 po nivou doze) koji su primali doze netupitanta (100, 300 ili 450 mg) da bi se ispitao stepen zauzetosti NKireceptora u ljudskom mozgu i da bi se odredila veza između koncentracije netupitanta u plazmi i zauzetosti NKireceptora (RO).
[0082]Predviđena visoka NKi-RO (90% ili više) blizu očekivane Cmax(6 časova posle doze) je postignuta za striatum, okcipitalni korteks, frontalni korteks i prednji cingulat kod 3 od 6 subjekata od kojih je 1 primio 300 mg i 2 su primila 450 mg netupitanta kao jednu oralnu dozu.
[0083]Sve doze su pokazale relativno dugo trajanje blokade NKireceptora i opadanje u vremenu je bilo zavisno od doze. U grupi za dozu od 100 mg, 4 od 6 regiona još uvek su imali srednju NKrRO preko 70%, 96 časova posle doze. U grupi sa najvišom dozom (450 mg), 5 od 6 regiona imalo je srednju NKi-RO od 80% ili više 96 časova posle doze. Poređenje rezultata za grupe doza (100 mg., 300 mg i 450 mg) pokazalo je konzistentno, ali malo povećanje u NKi-RO sa rastućom dozom netupitanta. (slika 5).
PRIMER 5: KLINIČKA STUDIJA EFIKASNOSTI
[0084]Ispitivanje faze 2 procenjivalo je tri pojedinačne doze netupitanta kombinovane sa palonosetronom i deksametazonom u poređenju sa samim palonosetronom i deksametazonom da bi se dobila informacija o opsegu doze za netupitant korišćen sa oralnim palonosetronom u populaciji CINV pacijenata.
[0085]Cilj studije je bio da se uporede efikasnost i bezbednost tri pojedinačne oralne doze netupitanta kombinovane sa oralnim palonosetronom i date sa deksametazonom, naspram samog oralnog palonosetrona datog sa deksametazonom (bez netupitanta) za prevenciju mučnine i povraćanja indukovanog visoko emtegenom hemoterapijom (HEC). Oralni režim aprepitanta odobren od strane FDA koji je davan sa IV ondansetronom i deksametazonom je uključen u studiju kao aktivni komparator za svrhe istraživanja. Doza oralnog palonosetrona od 0.5 mg odobrena od strane FDA je korišćena u svakoj primenljivoj grupi za tretman u ovoj studiji.
[0086]Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko šlepa, dvostruko kontrilisana, sa paralelnim grupama, stratifikovana studija. Kvalifikovani pacijenti su randomizovani (stratifikovani prema polu) u jednu od sledećih grupa za tretman: Grupa 1 - 0.5 mg oralnog palonosetrona na dan 1 (sa oralnim standardnim režimom
deksametazona: 20 mg na dan 1 i 8 mg dva puta na dan od dana 2 do dana 4)
Grupa 2-100 mg oralnog netupitanta plus 0.5 mg oralnog palonosetrona na dan 1 (sa prilagođenim režimom oralnog deksametazona<*>: 12 mg na dan 1 i 8 mg na dan od dana 2 do dana 4)
Grupa 3 - 200 mg oralnog netupitanta plus 0.5 mg oralnog palonosetrona na dan 1 (sa prilagođenim režimom oralnog deksametazona<*>: 12 mg na dan 1 i 8 mg na dan od dana 2 do dana 4)
Grupa 4 - 300 mg oralnog netupitanta plus 0.5 mg oralnog palonosetrona na dan 1 (sa prilagođenim režimom deksametazona<*>: 12 mg na dan 1 i 8 mg na dan od dana 2 do dana 4)
Grupa 5 - 125 mg oralnog aprepitanta plus IV ondansetron 32 mg (oba na dan 1) zatim
80 mg oralnog aprepitanta na dan 2 i dan 3, (svi sa prilagođenim režimom oralnog deksametazona: 12 mg na dan 1 i 8 mg na dan od dana 2 do dana 4)
[0087]Pored toga, grupa 6 je dodata u analizu za svrhe poređenja, na osnovu rezultata objavljenih od strane Grunberg et al, Support Cancer Care (2009) 17:589-594: Grupa 6 - 285 mg oralnog aprepitanta plus 20 mg oralnog deksametazona plus 0.2 mg palonosetrona i.v. (sve na dan 1) zatim 80 mg oralnog aprepitanta
[0088]Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je stopa potpunog odgovora (definisana tako da nema emetičkih epizoda, nema spašavajućeg leka) u roku od 120 časova posle početka primene visoko emetogene hemoterapije. Sekundarne krajnje tačke efikasnosti bile su:
• Potpuni odgovor za interval od 0-24 časa (akutna faza); i za interval od 25-120 časova (odložena faza); • Potpuna zaštita (definisana kao bez emezisa, bez spašavajuće terapije, bez značajne mučnine); totalna kontrola (definisana kao bez emezisa, bez spašavajuće terapije i bez mučnine); bez mučnine (maksimalan VAS <5 mm); Bez značajne mučnine (maksimalan VAS <25 mm); Bez spašavajućeg leka; Bez emezisa. Ove krajnje tačke su procenjivane za interval od 0-120 časova (ukupno), akutnu i odloženu fazu. • Vreme do prve emetičke epizode, vreme do prvog spašavajućeg leka, vreme do neuspeha lečenja (na osnovu vremena do prve emetičke epizode ili vreme do prvog spašavajućeg leka, koji god se javi prvi); • Težina mučnine za ukupnu, akutnu i odloženu fazu; • Pacijentova globalna satisfakcija sa anti-emetičkom terapijom pomoću VAS za svaki interval od 24 časa.
[0089]Stope potpunog odgovora su rezimirane u Tabeli 5. Procenat pacijenata sa potpunim odgovorom tokom 0-120 časova posle početka primene cisplatina bio je 76.5% u grupi sa samo palonosetronom i 87.4%, 87.6% i 89.6% u grupuma za netupitant 100 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno. Razlike od samo palonosetrona bile su veće od 10% (10.9% do 13.2%). Sve doze netupitanta bile su statistički bolje od samog palonosetrona (p-vrednost=0.004 za netupitant 300 mg kombinovanu grupu).
[0090]Tabela 6 rezimira rezultate za glavne sekundarne krajnje tačke. U ukupnoj fazi, 76.5% pacijenata u grupi samog palonosetrona nije imalo emezis, dok 87.4, 87.6 i 91.1% pacijenata nisu imali emezis u kombinovanim grupama za netupitant 100 mg, 200 mg i 300 mg, respektivno (p<0.05 za sve doze).
PRIMER 7: KOMPARATIVNI REZULTATI REŽIMA DOZIRANJA APREPITANTA
[0091] Sledeća Tabela 8 prikazuje rezultate zabeležene za režim doziranja za aprepitant, kao što je opisano u informacijama za prepisivanje aprepitanta odobrenim od strane FDA, koje pokazuju, pored ostalog, da aprepitant nema značajan efekat na mučninu. Tabela 7 prikazuje režim doziranja:
[0092]U ovoj prijavi, pozivamo se na različite publikacije. Navodi ovih publikacija u njihovoj celini su ovde obuhvaćene pozivanjem u ovoj prijavi u cilju potpunijeg opisa stanja tehnike kome ovaj pronalazak pripada. Stručnjacima iz date oblasti tehnike biće jasno da se različite modifikacije i varijacije mogu praviti u predmetnom pronalasku bez udaljavanja od obima ili duha pronalaska. Drugi primeri izvođenja biće jasni stručnjacima iz date oblasti tehnike iz razmatranja specifikacije i izvođenja pronalaska koji je ovde naveden. Namera je da se specifikacija i primeri smatraju samo ilustrativnim, pri čemu je pravi obim i duh pronalaska naznačen sledećim patentnim zahtevima.

Claims (15)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju (i) netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (ii) antagonista 5-HT3ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, (iii) i deksametazona, gde: a) navedeni netupitant ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je prisutan/prisutna u terapeutski efikasnoj količini koja je efikasna za lečenje mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze emezisa, i koja ulazi u sistemsku cirkulaciju, prolazi kroz krvno moždanu barijeru i zauzima najmanje 70% NKi receptora u striatumu sedamdeset i dva časa posle navedene primene; b) antagonist 5-HT3ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je pristan/prisutna u terapeutski efikasnoj količini, koja je efikasna za lečenje mučnine i povraćanja u toku akutne i odložene faze; i c) deksametazon je prisutan u prvoj dozi koja je neefikasna protiv mučnine i povraćanja kada se primenjuje sama, ali efikasna protiv mnučnine i povraćanja kada se primenjuje u kombinaciji sa navedenim netupitantom, gde prva doza sadrži od 50 do 70% minimalne efikasne doze kada se primenjuje sama.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu l, naznačena time što navedeni netupitant zauzima najmanje 80% NKireceptora u striatumu sedamdeseti dva časa posle navedene primene.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-2, naznačena time što navedena terapeutski efikasna količina netupitanta sadrži od oko 200 do oko 400 mg netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-3, naznačena time što navedena terapeutski efikasna količina netupitanta sadrži oko 300 mg netupitanta kao slobodna baza.
5. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-4, naznačena time što navedena terapeutski minimalna efikasna doza deksametazona kada se primenjuje sama sadrži od oko 16 mg do oko 20 mg deksametazona.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-5, naznačena time što, antagonist 5-HT3 je ondansetron ili palonosetron.
7. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-6, naznačena time što navedena terapeutski erfikasna količina antagonista 5-HT3sadrži od oko 0.25 do oko 0.75 mg palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-7, naznačena time što navedena terapeutski efikasna količina antagonista 5-HT3sadrži oko 0.56 mg palonosetron hidrohlorida, što odgovara oko 0.5 mg palonosetrona kao slobodne baze.
9. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-8, koja se primenjuje oralno.
10. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-8, koja se primenjuje oralno i koja sadrži: a) oko 300 mg netupitanta kao slobodne baze; b) oko 0.56 mg palonosetron hidrohlorida, što odgovara oko 0.5 mg palonosetrona kao slobodne baze; i c) okol2 mg deksametazona, pri čemu se navedeni netupitant, palonosetron hidrohlorid i deksametazon primenjuju na dan jedan.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-10, naznačena time što netupitant pojačava terapeutski efekat deksametazona.
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju terapeutski efikasne količine netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i terapeutski efikasne količine palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, pogodna za oralnu primenu, koja sadrži od oko 200 do oko 400 mg netupitanta ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i od oko 0.25 do oko 0.75 mg palonosetrona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, koja sadrži oko 300 mg netupitanta kao slobodnu bazu i oko 0.56 mg palonosetron hidrohlorida.
15. Kombinacija ili netupitant prema patentnim zahtevima 11-14, pri čemu netupitant stimuliše biodostupnost palonosetrona.
RS20160833A 2009-11-18 2010-11-18 Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja RS55206B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26247009P 2009-11-18 2009-11-18
US38270910P 2010-09-14 2010-09-14
EP14151683.1A EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2010-11-18 Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55206B1 true RS55206B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=43608757

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160833A RS55206B1 (sr) 2009-11-18 2010-11-18 Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja
RSP20140423 RS53491B1 (sr) 2009-11-18 2010-11-18 Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20140423 RS53491B1 (sr) 2009-11-18 2010-11-18 Kompozicije za lečenje centralno posredovane mučnine i povraćanja

Country Status (40)

Country Link
US (1) US12042494B2 (sr)
EP (3) EP2727590B1 (sr)
JP (1) JP5890780B2 (sr)
KR (1) KR101615108B1 (sr)
CN (6) CN106421793B (sr)
AP (1) AP3083A (sr)
AU (1) AU2010320598B2 (sr)
BR (1) BR112012011485B1 (sr)
CA (1) CA2778301C (sr)
CL (1) CL2012001276A1 (sr)
CO (1) CO6551693A2 (sr)
CR (1) CR20120216A (sr)
CU (1) CU24048B1 (sr)
CY (1) CY1118062T1 (sr)
DK (2) DK2361090T3 (sr)
DO (1) DOP2012000138A (sr)
EA (1) EA026815B1 (sr)
EC (1) ECSP12011907A (sr)
ES (4) ES2623503T3 (sr)
GE (1) GEP20156226B (sr)
GT (1) GT201200156A (sr)
HK (2) HK1214148A1 (sr)
HR (3) HRP20140759T1 (sr)
HU (1) HUE029677T2 (sr)
IL (1) IL219576A (sr)
LT (1) LT2722045T (sr)
MA (1) MA33810B1 (sr)
MX (1) MX2012005347A (sr)
MY (1) MY159393A (sr)
NI (1) NI201200090A (sr)
NZ (1) NZ599439A (sr)
PE (1) PE20121483A1 (sr)
PH (1) PH12012500887A1 (sr)
PL (3) PL2361090T3 (sr)
PT (2) PT2361090E (sr)
RS (2) RS55206B1 (sr)
SI (2) SI2361090T1 (sr)
SM (1) SMT201400112B (sr)
TN (1) TN2012000170A1 (sr)
WO (1) WO2011061622A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
EP2722045B1 (en) 2009-11-18 2016-07-06 Helsinn Healthcare SA Compositions for treating centrally mediated nausea and vomiting
WO2013004766A1 (en) * 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
CN105412110B (zh) * 2011-10-18 2018-05-25 赫尔森保健股份公司 奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
US9403772B2 (en) 2011-11-29 2016-08-02 Helsinn Healthcare Sa 4-(5-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-N,2-dimethylpropanamido)-4-(o-tolyl)pyridin-2-yl)-1-methyl-1-((phosphonooxy)methyl)piperazin-1-ium as a neurokinin receptor modulator
CN103520725B (zh) * 2012-07-05 2017-10-24 海思科医药集团股份有限公司 一种治疗呕吐的药物组合物
ES2824552T3 (es) 2015-03-04 2021-05-12 Vanda Pharmaceuticals Inc Método de tratamiento con tradipitant
CN106902086B (zh) * 2015-12-23 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含奈妥匹坦的固体组合物
GB201618425D0 (en) * 2016-11-01 2016-12-14 Acacia Pharma Ltd method
GB201702250D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Acacia Pharma Ltd Method
CN108721214B (zh) * 2017-04-14 2020-06-16 和龙 奈妥吡坦和帕洛诺司琼复方纳米粒溶液、纳米粒及制备方法和用途
CN108853010A (zh) * 2017-05-15 2018-11-23 和龙 奈妥吡坦环糊精包合物、复方组合制剂及其制备方法和用途
CN109200018A (zh) * 2017-07-04 2019-01-15 南京诺瑞特医药科技有限公司 含有奈妥吡坦的微乳制剂
CN119074729A (zh) * 2017-11-17 2024-12-06 万达制药公司 使用川地匹坦治疗胃肠疾病的方法
EP3746078A4 (en) * 2018-02-02 2021-11-17 Eustralis Pharmaceuticals Limited (Trading as Pressura Neuro) ORAL FORMULATIONS AND USES THEREOF
AU2021407138A1 (en) * 2020-12-25 2023-06-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Use of nk1 antagonist prodrug compound in combination with 5-ht3 receptor antagonist
EP4385500A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
WO2024126398A1 (en) 2022-12-12 2024-06-20 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Fixed dose combination comprising netupitant and palonosetron
EP4633608A1 (en) 2022-12-12 2025-10-22 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
EP4385497A1 (en) 2022-12-12 2024-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Antioxidant-free fixed dose combination of netupitant and palonosetron
WO2025246530A1 (en) * 2024-05-30 2025-12-04 The Chinese University Of Hong Kong Personalized anti-emetic treatment for chemotherapy-induced nausea and vomiting

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL166267B1 (pl) 1989-11-28 1995-04-28 Syntex Inc Sposób wytwarzania nowych zwiazków trójpierscieniowych PL PL PL PL
US5510486A (en) 1994-07-26 1996-04-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing 2-(1-azabicyclo 2.2.2!oct-3-yl)-2,3,3A,4,5,6-hexahydro-1H-benz de!isoquinolin-1-one
US6297395B1 (en) 1995-11-10 2001-10-02 The Secretary Of State For Defence In Her Brittanic Majesty's Government Of The United Kingdom Of Great Britain And Northern Ireland Calixarenes and their use for sequestration of metals
PT1035115E (pt) 1999-02-24 2005-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de 4-fenilpiridina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1
MXPA03000366A (es) 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
JP4116436B2 (ja) 2000-12-14 2008-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 自己乳化脂質マトリックス（ｓｅｌｍ）
DE10393729T5 (de) 2002-11-15 2005-10-13 Helsinn Healthcare S.A. Verfahren zur Behandlung von Emesis
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
MY143789A (en) 2003-02-18 2011-07-15 Helsinn Healthcare Sa Use of palonosetron treating post- operative nausea and vomiting
MXPA05010819A (es) * 2003-04-08 2006-03-30 Progenics Pharm Inc Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable.
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
US7479312B2 (en) 2005-07-07 2009-01-20 Konica Minolta Opto, Inc. Retardation film, polarizing plate, and liquid crystal display device
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007096763A2 (en) 2006-02-23 2007-08-30 Pfizer Limited Melanocortin type 4 receptor agonist piperidinoylpyrrolidines
KR101441459B1 (ko) 2006-10-24 2014-09-18 헬신 헬쓰케어 에스.에이. 안정성 및 생체이용률이 개선된 염산 팔로노세트론을 포함하는 연질 캡슐
US20110014117A1 (en) * 2007-06-28 2011-01-20 Schering Corporation Anti-igf1r
JP2011505873A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 シェーリング コーポレイション 抗ｉｇｆ１ｒ療法に対する感受性のバイオマーカー
ES2623503T3 (es) 2009-11-18 2017-07-11 Helsinn Healthcare Sa Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010320598B2 (en) 2016-06-16
PT2361090E (pt) 2014-09-03
ES2623503T3 (es) 2017-07-11
CN106512010A (zh) 2017-03-22
EP2727590B1 (en) 2015-10-21
CN106421793A (zh) 2017-02-22
HUE029677T2 (hu) 2017-03-28
AP2012006278A0 (en) 2012-06-30
HK1214148A1 (zh) 2016-07-22
SI2722045T1 (sl) 2017-02-28
MY159393A (en) 2016-12-30
ECSP12011907A (es) 2012-10-30
EA026815B1 (ru) 2017-05-31
DOP2012000138A (es) 2012-11-15
PT2722045T (pt) 2016-10-18
EP2361090A1 (en) 2011-08-31
MA33810B1 (fr) 2012-12-03
AU2010320598A1 (en) 2012-06-14
CN106421793B (zh) 2023-06-16
ES2595077T3 (es) 2016-12-27
US12042494B2 (en) 2024-07-23
GEP20156226B (en) 2015-01-26
IL219576A0 (en) 2012-06-28
CN102655864A (zh) 2012-09-05
CU24048B1 (es) 2014-12-26
IL219576A (en) 2017-08-31
WO2011061622A1 (en) 2011-05-26
ES2494015T3 (es) 2014-09-12
PL2722044T3 (pl) 2017-08-31
DK2361090T3 (da) 2014-08-25
DK2722045T3 (en) 2016-10-24
LT2722045T (lt) 2016-09-26
PL2722045T3 (pl) 2017-03-31
PL2361090T3 (pl) 2014-10-31
PE20121483A1 (es) 2012-12-02
HRP20140759T1 (hr) 2014-10-24
CA2778301A1 (en) 2011-05-26
CA2778301C (en) 2016-06-14
CO6551693A2 (es) 2012-10-31
CL2012001276A1 (es) 2012-12-07
HRP20161277T1 (hr) 2016-11-18
BR112012011485B1 (pt) 2021-06-29
EP2722044A1 (en) 2014-04-23
MX2012005347A (es) 2012-08-03
RS53491B1 (sr) 2015-02-27
CN107050455A (zh) 2017-08-18
JP5890780B2 (ja) 2016-03-22
EP2727590A1 (en) 2014-05-07
KR20120101456A (ko) 2012-09-13
JP2013511507A (ja) 2013-04-04
GT201200156A (es) 2014-03-27
CR20120216A (es) 2012-07-24
KR101615108B1 (ko) 2016-05-12
CU20120078A7 (es) 2012-10-15
BR112012011485A2 (pt) 2018-04-03
CN107050455B (zh) 2020-09-29
SI2361090T1 (sl) 2014-09-30
AP3083A (en) 2015-01-31
PH12012500887A1 (en) 2016-08-26
CN104856998A (zh) 2015-08-26
EP2722044B1 (en) 2017-01-04
EA201290356A1 (ru) 2012-12-28
ES2559475T3 (es) 2016-02-12
NZ599439A (en) 2014-06-27
HK1214147A1 (zh) 2016-07-22
CN104856999A (zh) 2015-08-26
SMT201400112B (it) 2014-11-10
CY1118062T1 (el) 2017-06-28
TN2012000170A1 (en) 2013-12-12
US20230263799A1 (en) 2023-08-24
HRP20170419T1 (hr) 2017-06-02
NI201200090A (es) 2012-11-13
EP2361090B1 (en) 2014-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12042494B2 (en) Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting
US11559523B2 (en) Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting
HK1228787A1 (en) Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting
HK1228787B (en) Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting
HK1171391A (en) Compositions and methods for treating centrally mediated nausea and vomiting