RS55209B1 - Tablete ulipristal acetata - Google Patents

Tablete ulipristal acetata

Info

Publication number
RS55209B1
RS55209B1 RS20160834A RSP20160834A RS55209B1 RS 55209 B1 RS55209 B1 RS 55209B1 RS 20160834 A RS20160834 A RS 20160834A RS P20160834 A RSP20160834 A RS P20160834A RS 55209 B1 RS55209 B1 RS 55209B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tablet
ulipristal acetate
amount
tablet according
binding agent
Prior art date
Application number
RS20160834A
Other languages
English (en)
Inventor
Erin Gainer
Hélène Guillard
Denis Gicquel
Marianne Henrion
Céline Gnakamene
Original Assignee
Hra Pharma Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41621124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55209(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hra Pharma Lab filed Critical Hra Pharma Lab
Publication of RS55209B1 publication Critical patent/RS55209B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na tabletu ulipristal acetata za oralno davanje, kao i na njenu proizvodnju i upotrebe.
Pozadina pronalaska
[0002]Ulipristal acetat, ranije poznat kao CDB-2914, označava unutar konteksta ove prijave 17a-acetoksi-llB-[4-/V, A/-dimetilamino-fenil)-19-norpregna- 4, 9-dien-3, 20-dion, predstavljen formulom I:
[0003]Ulipristal acetat, i postupci za njegovu pripremu, opisani su npr., u US Patent Nos. 4,954,490 ; 5,073,548, i 5,929,262, kao i u međunarodnim patentnim prijavama WO2004/065405 i WO2004/078709.
[0004]Ulipristal acetat poseduje antiprogestacionu i antiglukokortikoidnu aktivnost, i predložen je za kontracepciju, naročito za hitnu kontracepciju, i za terapiju različitih hormonalih bolesti. Svojstva ovog jedinjenja dalje su opisana u Blithe et al, Steroids. 2003 68(10-13):1013-7. Do sada, klinička ispitivanja su sprovedena korišćenjem oralnih kapsula ulipristal acetata (Creinin et al, Obstetrics & Gvnecologv 2006;108:1089-1097; Levens et al, Obstet Gvnecol. 2008, lll(5):1129-36). Da bi se povećala svojstva i klinička korist ovog molekula, postoji potreba za poboljšanjem njegovih formulacija. Dodatno stanje tehnike uključuje WO 2008/083192 A2.
Sažetak pronalaska
[0005]Ovaj pronalazak odnosi se na nove formulacije ulipristal acetata. Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na određene oralne tablete mikronizovanog ulipristal acetata. Pronalazači su sada pokazali da bioraspoloživost, i stoga efikasnost ulipristal acetata, može da se poveća kada se formuliše ulipristal acetat kao tableta pod određenim uslovima. Preciznije, pronalazači su sproveli mnoga ispitivanja i otkrili su da svojstva ulipristal acetata mogu da se poboljšaju kada se ovo jedinjenje formuliše kao oralna
tableta korišćenjem određenih vrsta i količina ekscipijenata.
[0006]Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku tabletu za oralno davanje, koja obuhvata ulipristal acetat u količini od 1 do 18 mas.%, zajedno sa sledećim ekscipijentima: razređivačem u količini od 50 do 98,5 mas.%, vezujućim agensom u količini od 0 do 10 mas.%, dezintegrišućim agensom u količini od 0,5 do 10 mas.%, i mazivom u količini od 0 do 10 mas.%.
[0007]U poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na farmaceutsku tabletu za oralno davanje, koja obuhvata ulipristal acetat u količini od 3 do 18 mas.%, zajedno sa sledećim ekscipijentima: razređivačem u količini od 60 do 95 mas.%, vezujućim agensom u količini od 0 do 10 mas.%, dezintegrišućim agensom u količini od 1 do 10 mas.%, i mazivom u količini od 0,5 do 4 mas.%.
[0008]U drugom poželjnom ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku tabletu za oralno davanje, koja obuhvata ulipristal acetat u količini od 3 do 18 mas.%, zajedno sa sledećim ekscipijentima: razređivačem u ukupnoj količini od 60 do 95 mas.%, natrijum kroskarmelozom u količini od 1 do 10 mas.%, i mazivom u ukupnoj količini od 0,5 do 4 mas.%.
[0009]U još poželjnijem ostvarenju, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku tabletu za oralno davanje, koja obuhvata ulipristal acetat u količini od 3 do 18 mas.%, zajedno sa sledećim ekscipijentima: razređivačem u količini od 60 do 95 mas.%, vezujućim agensom u količini od 0 do 10 mas.% (poželjno 1 do 10 mas.%), natrijum kroskarmelozom u količini od 1 do 10 mas.%, i magnezijum stearatom u količini od 0,5 do 4 mas.%.
[0010]Iznenađujuće, pronalazači su pokazali da formulacija mikronizovanog ulipristal acetata prema ovom pronalasku ne pokazuje samo dobre farma kotehničke karakteristike (naročito tvrdoću, trošnost, stabilnost) za proizvodnju tablete, već takođe obezbeđuje suštinski poboljšan profil rastvaranja za ulipristal acetat.
[0011]Prema poželjnim ostvarenjima, formulacija obuhvata 10 mas.% ulipristal acetata i dizajnirana je da sadrži od 5 do 50mg ulipristal acetata.
[0012]Dalji cilj ovog pronalaska odnosi se na postupak za proizvodnju tablete ulipristal acetata, pri čemu postupak obuhvata umešavanje gore navedenih sastojaka i ulipristal acetata i oblikovanje tablete.
[0013]Dalji cilj ovog pronalaska je u postupku kontracepcije koji obuhvata davanje subjektu, kojem je potrebno, efektivne količine tablete prema ovom pronalasku.
[0014]Dalji cilj ovog pronalaska je tableta ulipristal acetata kao što je određena gore kao kontraceptiv.
[0015]Poželjan cilj ovog pronalaska je tableta ulipristal acetata kao što je određena gore, za hitnu kontracepciju.
[0016]Dalji cilj ovog pronalaska je u postupku tretiranja hormonalne bolesti, poput lejomioma materice, koji obuhvata davanje subjektu, kojem je potrebno, efektivne količine tablete prema ovom pronalasku.
[0017]Dalji cilj ovog pronalaska je tableta ulipristal acetata kao što je određena gore kao lek za tretiranje hormonalne bolesti.
Opis slika
[0018]
FIG. 1. Srednja (+ S.D) koncentracija plazme u odnosu na vremenske profile ulipristal acetata na linearoj i log-linearnoj skali. Poređenje prikupljenih podataka od tablete koja obuhvata 10 mg ulipristal acetata u odnosu na kapsulu koja sadrži 10 mg ulipristal acetata u 120 mg mikrokristalne celuloze.
X-osa: vreme u satima
Y-osa: Koncentracija ulipristal acetata merena u plazmi u ng/mL.
Koncentracija ulipristal acetata merena je korišćenjem tečne hromatografije u tandemu sa detekcijom masene spektrometrije LC-MS/MS, sa validnim kalibracionim opsegom između 0,100-20,0 ng/mL. Uzorak je kasnije ponovo ispitivan korišćenjem nespecifičnog radioimunotesta RIA Bioqual Inc.
FIG. 2. Profil rastvaranja tablete koja obuhvata 30 mg ulipristal acetata, sa sledećim ekscipijentima: monohidratom laktoze 79 mas.%, povidonom 5 mas.%, natrijum kroskarmelozom 5 mas.% i magnezijum stearatom 1 mas.%.
X-osa: vreme u minutima
Y-osa: % rastvorene kompozicije
Detaljan opis pronalaska
[0019]Ovaj prolanazak odnosi se na nove formulacije ulipristal acetata koje imaju poboljšana svojstva. Kao što je navedeno gore, ovaj pronalazak se odnosi na oralne tablete koje obuhvataju ulipristal acetat kombinovan sa određenim vrstama i količinama ekscipijenata, naime:
• razređivačem,
• opciono vezujućim agensom,
• dezintegrišućim agensom, i
• mazivom.
[0020]Pojam « razređivač » znači da može da se koristi jedan razređivač ili mešavina nekoliko razređivača. Slično, pojam « dezintegrator » znači da može da se koristi jedan dezintegrator ili mešavina nekoliko dezintegratora. Pojam « vezujući agens » znači da može da se koristi jedan vezujući agens ili mešavina nekoliko vezujućih agenasa. Pojam "mazivo" znači da može da se koristi jedno mazivo ili mešavina nekoliko maziva. Ukoliko nije drugačije naznačeno, pojam "razređivač u količini od" je dakle sinonim za "najmanje jedan razređivač u ukupnoj količini od". Pojam "dezintegrator u količini od" je dakle sinonim za " najmanje jedan dezintegrator u ukupnoj količini od". Pojam "vezujući agens u količini od" je dakle sinonim za " najmanje jedan vezujući agens u ukupnoj količini od". Pojam "mazivo u količini od" je dakle sinonim za " najmanje jedno mazivo u ukupnoj količini od".
[0021]Kao što je ilustrovano u eksperimentalnom delu, izabrani ekscipijenti omogućavaju dobijanje granula koje imaju dobra procesna svojstva (stišljivost, protočnost) i tableta sa poboljšanim farmakotehničkim svojstvima: dobar opseg tvrdoće, mala trošnost i brza dezintegracija.
Proporcija sastojaka:
[0022]
Tablete prema ovom pronalasku obuhvataju:
• ulipristal acetat u količini od 3 do 18 mas.%, poželjno 5 do 15 mas.%, čak poželjnije 8-12 mas.%, zajedno sa sledećim ekscipijentima: • razređivač u količini od 50 do 98,5 mas.%, poželjno 60 do 95 mas.%, poželjnije 65 do 92 mas.%, čak još poželjnije 70-85 mas.%; • vezujući agens u količini od 0 do 10 mas.%, poželjno 1 do 10 mas.%, poželjnije 1,5 do 8,5 mas.%, • dezintegrišući agens, poput npr. natrijum kroskarmeloze, u količini od 0,5 do 10 mas.%, poželjno 1 do 10 mas.%, poželjnije 1,5 do 8,5 mas.%, i • mazivo, poput npr. magnezijum stearata, u količini od 0 do 5 mas.%, poželjno 0,5 do 4 mas.%.
[0023]Pojam 'mas.%' označava količinu po masi, kao procenatod ukupne mase kompozicije. Ukupan procenat sastojaka u tableti svodi se na 100.
[0024]U poželjnom ostvarenju, kompozicija obuhvata od 5-15 mas.% ulipristal acetata, čak poželjnije od 8-12 mas.%, poželjnije oko 10 mas.%.
[0025]Poželjna kompozicija prema ovom pronalasku obuhvata:
• ulipristal acetat u količini od 5-15 mas.%; poželjno 8-12 mas.%, poželjnije oko 10% ,
• razređivač u količini od 65 do 92 mas.%,
• vezujući agens u količini od 0 do 10 mas.%, poželjno 1 do 10 mas.%,
• natrijum kroskarmelozu u količini od 1 do 10 mas.%, i
• magnezijum stearat u količini od 0,5 do 5 mas.%,
pri čemu ukupan procenat gore navedenih sastojaka u tableti je 100.
[0026]U određenim ostvarenjima, ulipristal acetat se koristi u dozi od 1 do 50 mg po tableti, poželjno 5 do 30 mg, naročito 10 ili 30 mg.
[0027]Kao što je opisano u eksperimentalnom delu, ove relativne količine dovode do tableta koje su prilagođene da obezbede poboljšana svojstva za ulipristal acetat. Naročito, prikazani rezultati pokazuju da upotreba tabletevskapsula poboljšava bioraspoloživost, i da određeni odnosi ekscipijenata i mikronizacije kao što je određeno u patentnim zahtevima poboljšavaju profil rastvaranja.
Razređivači:
[0028]Razređivači mogu da se izaberu od bilo kojih farmaceutski prihvatljivih agenasa ili kombinacija agenasa koji povećavaju opseg količine ulipristal acetata, tako da je moguća proizvodnja sabijene tablete praktične veličine.
[0029]U poželjnom ostvarenju, razređivač(i) je(su) izabran iz grupe koja se sastoji od odgovarajućih soli, monosaharida, disaharida, poliolnih derivata monosaharida i njihovih hidrata. Pojam ' poliolni derivati monosaharida ' označava šećerne alkohole poput manitola, ksilitola ili sorbitola.
[0030]Poželjno razređivač(i) je(su) izabran iz grupe koja se sastoji od kalcijum fosfata, natrijum fosfata, kalcijum karbonata, natrijum karbonata, celuloze, mikrokristalne celuloze, monohidrata laktoze i manitola. Na primer, ispitivanja su sprovedena od strane prijavioca radi procene uticaja nekoliko izrazitih razređivača na tabletu. Različite šarže su ispitivane radi ocene relativne efikasnosti razređivača. Nakon dodavanja kroskarmeloze 5 mas.% i magnezijum stearata 1 mas.%, kompozicija sa monohidrat laktozom ili manitolom, 70 do 85 mas.%, dobile su se tablete sa odličnim izgledom, svojstvima sabijanja i protočnosti.
[0031]Još poželjno, razređivač(i) je(su) izabran od monohidrata laktoze, mikrokristalne celuloze, i manitola.
[0032]U najpoželjnijem ostvarenju, razređivač je monohidrat laktoze u količini od 65 do 92 mas.%, poželjnije 70-85 mas.%.
[0033]Poželjno odnos razređivači:drugi ekscipijenti (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 5 do oko 25, poželjno od oko 7 do oko 18, a čak poželjno od oko 7 do oko 12.
[0034]Poželjno odnos razređivači:ulipristal acetat (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 5 do oko 40.
[0035]Kada je vezujući agens prisutan u tableti, odnos razređivači:vezujući agensi (mas.%:mas.%) poželjno je u opsegu od oko 10 do oko 20.
[0036]Poželjno odnos razređivačirdezintegrišući agensi (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 10 do oko 80.
[0037]Poželjno odnos razređivačkmaziva (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 20 do oko 90.
Vezujući agensi:
[0038]Kada su prisutni, vezujući agensi, ili veziva, mogu da budu izabrani od bilo kojih farmaceutski prihvatljivih agenasa (ili kombinacija agenasa) koji daju kohezivne odlike praškastim materijalima. Vezujući agensi mogu da budu izabrani od škroba, želatina, šećera poput derivata celuloze (uključujući hidroksipropil metil celulozu), i mogu da se koriste prirodne i sintetičke gume (npr., alginati).
[0039]Povoljno, vezujući agens tablete prema ovom pronalasku izabran je iz grupe koja se sastoji od polimera. Vezujući agens može da bude prirodni polimerni materijal poput polisaharida, ili sintetički polimer poput plastičnog polimera. Poželjno, vezujući agens je hidroksipropil metil celuloza i/ili povidon.
[0040]Na primer, različite tablete koje obuhvataju 1 do 20 mas.% različitih vezujućih agenasa (npr., povidon, hidroksipropil metil celulozu ili kukuruzni škrob) proizvedene su vlažnom granulacijom kao što je opisano dole. Na osnovu ovih ispitivanja, relativna količina od 1-10 mas.% vezujućeg agensa je zadržana, jer određene granule dobijene sa drugim količinama nisu mogle da podnesu fazu sušenja (formiranje praška) i/ili su imale niže profile rastvaranja. Povidon ili hidroksipropil metil celuloza dali su najbolje rezultate jer su omogućili dobijanje granula bez obzira koji su razređivači korišćeni (monohidrat laktoze ili manitol pri 70 do 85 mas.%). Povidon je naročito poželjan budući da su dobijene veoma tvrde i homogene granule sa povidonom, koje mogu lako da podnesu fazu sušenja.
[0041]Prema tome, u poželjnom ostvarenju, vezujući agens je ili obuhvata povidon, poželjno 1,5% do 8,5 mas.% povidona, čak poželjnije između 3-7 mas.%, najpoželjnije oko 5 mas.% povidona.
[0042]Poželjno odnos vezujući agenskdrugi ekscipijenti (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 0,025 do oko 0,075.
[0043]Poželjno odnos vezujući agenskulipristal acetat (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 0,25 do oko 0,75.
[0044]Poželjno, odnos vezujući agenskdezintegrišući agensi (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 0,5 do oko 1,5.
[0045]Poželjno, odnos vezujući agensi:maziva (mas.%:mas.%) u opsegu je od oko 3 do oko 7.
Dezintegrišući agensi:
[0046]Ove tablete obuhvataju najmanje jedan dezintegrator koji, npr., olakšava razlaganje tablete.
[0047]Dezintegrišući agensi mogu da se izaberu od kukuruznog škroba, algininske kiseline i natrijum kroskarmeloze. Na primer, natrijum kroskarmeloza može da se koristi sama ili u kombinaciji sa drugim dezintegratorima, poželjno sama.
[0048]Eksperimenti izvedeni od strane prijavioca pokazali su da natrijum kroskarmeloza, kada se koristi u kombinaciji sa drugim sastojcima prema ovom pronalasku, omogućava da se smanji vreme dezintegracije i da se očuvaju dobre farmakotehničke karakteristike kada je prisutna u količini od 0,5 do 10 mas.%, poželjno 1 do 10 mas.%, čak poželjno 1,5 do 8,5 mas.%, a poželjnije 4,5 do 5,5 mas.%, ili čak poželjnije oko 5 mas.%.
[0049]Poželjno, odnos dezintegrišući agensirdrugi ekscipijenti (mas.%:mas.%) je u opsegu od oko 0,005 do oko 0,1.
[0050]Poželjno, odnos dezintegrišući agenshulipristal acetat (mas.%:mas.%) je u opsegu od oko 0,25 do oko 0,75.
[0051]Poželjno, odnos dezintegrišući agenskmaziva (mas.%:mas.%) je u opsegu od oko 0,5 do oko 7.
Maziva:
[0052]Ove tablete obuhvataju jedno ili više maziva.
[0053]Maziva mogu da budu izabrana od stearinske kiseline, talka i magnezijum stearata.
[0054]U poželjnim ostvarenjima, tablete prema ovom pronalasku sadrže najmanje magnezijum stearat, i opciono talk. Zaista, pronalazači su pokazali da je magnezijum stearat najprilagodljivije mazivo za sprečavanje adhezije materijala tablete na površine u proizvodnom postupku i da poboljšava protočne karakteristike praškastog materijala tokom proizvodnje tableta ulipristal acetata.
[0055]Magnezijum stearat može da se koristi u kombinaciji sa drugim mazivima ili sam, u količini obuhvaćenoj između 0,5 i 4 mas.%.
[0056]Poželjno, odnos maziva:drugi ekscipijenti (mas.%:mas.%) je u opsegu od oko 0,01 do oko 0,06.
[0057]Poželjno, odnos maziva:ulipristal acetat (mas.%:mas.%) je u opsegu od oko 0,1 do oko 2.
[0058]U određenom ostvarenju, odnos natrijum kroskarmelozarmagnezijum stearat (mas.%:mas.%) je u opsegu od oko 0,75 do oko 5, poželjno oko 5, ili od oko 1 do oko 2, poželjnije oko 1,5 ili 1,7.
Poželjna ostvarenja:
[0059]Poželjno, tableta prema ovom pronalasku obuhvata monohidrat laktoze kao razređivač i povidon kao vezujući agens.
[0060]Alternativno, tableta prema ovom pronalasku obuhvata manitol i celulozu (poput mikrokristalne celuloze) kao razređivače i ne sadrži bilo koji vezujući agens.
[0061]U posebnijem ostvarenju, tableta obuhvata: ulipristal acetat 5 do 15 mas.%, monohidrat laktoze 71 do 87 mas.%, povidon 4,5 do 5,5 mas.%, natrijum kroskarmelozu 4,5 do 5,5 mas.% i magnezijum stearat 1 do 4 mas.%, gde se ukupan procenat svodi na 100.
[0062]U još posebnijem ostvarenju, tableta obuhvata: ulipristal acetat 10%, monohidrat laktoze 79 mas.%, povidon 5 mas.%, natrijum kroskarmelozu 5 mas.% i magnezijum stearat 1 mas.%.
[0063]U još jednom posebnom ostvarenju, tableta obuhvata: ulipristal acetat oko 10 mg (6,7 mas.%), mikrokristalnu celulozu oko 91 mg (61 mas.%), manitol oko 41 mg (27 mas.%), natrijum kroskarmelozu oko 2,5 mg (1,7 mas.%), talk oko 4 mg (2,6 mas.%) i magnezijum stearat oko 1,5 mg (1 mas.%), gde se ukupan procenat svodi na 100.
[0064]Tablete se mogu pripremiti u dozi odnpr.,5,10, 15, 20 ili 30mg ulipristal acetata.
Tabletiranje:
[0065]Tablete prema ovom pronalasku mogu da se pripreme postupcima koji su poznati per se u ovoj oblasti. Odgovarajući postupci uključuju direktno sabijanje ("suvo mešanje"), suvu granulaciju praćenu sabijanjem, i vlažnu granulaciju praćenu sušenjem i sabijanjem. Nekoliko postupaka uključuju upotrebu tehnologije sabijanja valjcima poput chilsonator ili drop valjka, ili tehnologija kalupljenja, livenja ili istiskivanja. Svi ovi postupci poznati su per se u ovoj oblasti, i detalno su opisani u, na primer, Lachman, et al., "The Theorv and Practice of Industrial Pharmacv," Chapter 11, (3.sup.rd Ed. 1986), koji je ovde pripojen kao referenca. Tableta prema ovom pronalasku može da bude obložena ili ne, i/ili gravirana ili ne.
[0066]Poželjan postupak za proizvodnju tableta prema ovom pronalasku je postupak vlažne granulacije. Zaista, pronalazači su pokazali da takav postupak poboljšava odlike praška pre sabijanja i smanjuje veličinu tablete. Određenije, postupak vlažne granulacije dovodi do boljih farmakotehničkih rezultata kod mešavine, poboljšanja karakteristika stišljivosti i do smanjenja krajnje mase tablete.
[0067]Cilj prema ovom pronalasku dakle je u postupku za proizvodnju tablete ulipristal acetata, pri čemu postupak obuhvata umešavanje gore pomenutih sastojaka i ulipristal acetata i oblikovanje tablete. U poželjnom ostvarenju, tableta se oblikuje vlažnom granulacijom, naročito kada se pripremaju tablete sa 10 do 30mg ulipristal acetata, poželjnije tablete sa 30mg ulipristal acetata.
[0068]Sastojci mogu svi zajedno da se umešaju istovremeno ili uzastopno. U tipičnom ostvarenju, prvo se umešavaju zajedno razređivač (npr., monohidrat laktoze), ulipristal acetat i vezujući agens (npr., povidon), a zatim se dodaje prečišćena voda. Ova faza granulacije je potom praćena fazom sušenja (npr., u peći na oko 40°C, ili u fluidizovanom vazdušnom sloju, ili u jednolončanom granulatoru). Opciono, zatim se izvodi faza kalibracije, npr., sa sitom sa otvorom između oko 600 i 850 nm, poput sita sa otvorom od 800um ili Frevvitt sita sa otvorom od 710 (im. Natrijum kroskarmeloza i magnezijum stearat se potom dodaju za podmazivanje. Dobijena formulacija se potom sabija radi dobijanja tablete (faza sabijanja). Kao rezultat ovog postupka, kroskarmeloza (koja je dodata nakon faze granulacije) je u spoljašnjoj fazi tablete, čime se omogućava bolja dezintegracija i rastvaranje.
[0069]U pripremi tableta prema ovom pronalasku, mogu da se koriste komercijalne mešavine koje obuhvataju razređivače i vezujuće agense, poput Avicel<®>(mikrokristalna celuloza), Starlac<®>(monohidrat laktoze 85 % sa kukuruznim škrobom 15%) ili, Ludipress<®>(monohidrat laktoze 93 % sa Povidonom 7%).
[0070]U drugom ostvarenju, tableta se oblikuje direktnim sabijanjem, naročito kada se priprema
tableta sa 5 ili lOmg ulipristal acetata. Kada se sprovodi direktno sabijanje, može se izbeći prisustvo vezujućeg agensa.
[0071]Primer postupka direktnog sabijanja uključuje fazu prekrivanja (npr., sa manitolom), potom fazu predmešanja dodavanjem ulipristala, praćenu prosejavanjem, i umešavanje kada se dodaju mikrokristalna celuloza i natrijum kroskarmeloza. Zatim dolazi faza podmazivanja dodavanjem drugih ekscipijenata (npr., talka i magnezijum stearata) pre tabletiranja. Stručnjak iz ove oblasti naravno može da prilagodi takve faze radi dobijenja željenih tableta.
Terapeutska davanja:
[0072]Tablete ulipristal acetata prema ovom pronalasku korisne su u brojnim terapeustkim indikacijama, uključujući kontracepciju, uključujući hitnu kontracepciju.
[0073]Tablete prema ovom pronalasku korisne su u drugim indikacijama uključujući, ali ne ograničavajući se na, endometriozu, dismenoreju, lejomiom materice (lejomiomat), fibroid materice, prekomerno krvarenje materice (menoragija), ili idiopatske poremećaje ili one koji su rezultat spontane ili jatrogene koagulacije, meningiomu, hormonalne bolesti, kao što su hormon odgovorni kanceri, endokrino hormonski zavisni tumori, rak dojke i inhibicija materične endometrijalne proliferacije.
[0074]Dalje je razmatrano da se obezbede slične formulacije za druge antiprogestine, poput onih opisanih u međunarodnim patentnim prijavama VVO2008/083192 ili WO2008/067086.
Primeri
Primer 1: tableta sa 30 mg ulipristal acetata proizvedena vlažnom granulacijom
[0075]Pripremljena je tableta sa 30mg ulipristal acetata, koja sadrži sledeće sastojke:
[0076]Umešani su monohidrat laktoze 79 mas.%, ulipristal acetat 10 mas.% i povidon 5 mas.% i dodata je prečišćena voda. Ova faza granulacije odmah je praćena fazom sušenja u peći na 40°C. Zatim, je izvedena faza kalibracije sa Frewitt 630 u.m sitom. Natrijum kroskarmeloza 5 mas.% i magnezijum stearat 1 mas.% su dodati radi faze podmazivanja. Dobijena formulacija je sabijena radi dobijanja tablete.
Primer 2: Druge tablete ulipristal acetata proizvedene vlažnom granulacijom
[0077]Dalje kompozicije prema ovom pronalasku sadrže sledeće sastojke:
Primer 3: tableta sa 10 mg ulipristal acetata proizvedena direktnim sabijanjem
[0078]Pripremljena je tableta sa lOmg ulipristal acetata koja sadrži sledeće sastojke:
[0079]Ova tableta proizvedena je umešavanjem manitola i ulipristal acetata, zatim prosejavanjem, npr. sa sitom veličine okca od 315 (im, i dodavanjem mikrokristalne celuloze i natrijum kroskarmeloze. Potom, talk i magnezijum stearat su dodati mešavini kao maziva, i homogenizovani. Tabletiranje je postignuto direktnim sabijanjem mešavine. Količine ekscipijenata mogu da se prilagode (na primer da se prepolove ili dupliraju) dok ostaju u istim proporcijama u mas.%. Prema tome, mogu da se pripreme tablete sa ukupnom masom od 75,150, 300 mg, koje sadrže lOmg ulipristal acetata, i iste ekscipijente kao što su navedeni u Tabeli 3.
Primer 4: Ispitivanja bioraspoloživosti
[0080]Izvedeni su komparativno ispitivanje bioraspoloživosti tablete sa 10 mg (koja je pripremljena prema Primeru 3)vsdrugačije formulacije kapsule ulipristal acetata i ispitivanje koje karakteriše farmakokinetički profil. Različiti postupci ispitivanja korišćeni su za merenje ulipristal acetata u plazmi ili serumu, uključujući radioimunotest (RIA) i tečnu hromatografiju u tandemu sa masenom spektrometrijom (LC-MS/MS). Zbog prisustva unakrsno reaktivnih metabolita, RIA ne razlikuje matični ulipristal acetat od potencijalnih unakrsno reaktivnih metabolita koji su prisutni u cirkulaciji, a rezultati prijavljeni korišćenjem ovog postupka, stoga, predstavljaju zbir ulipristal acetata i njegovih unakrsno reaktivnih metabolita. LC-MS/MS razvijen radi upotrebe u plazmi i serumu kod žena koje su u menopauzi i koje nisu u menopauzi, i omogućava razdvajanje i određivanje i ulipristal acetata i njegovog farmakološki aktivnog metabolita, 17a-acetoksi-llB-[4-/v-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion.
[0081]Komparativno ispitivanje bioraspoloživosti takođe je uključivalo ponovno ispitivanje uzoraka korišćenjem neselektivnog RIA, time obezbeđujući referentnu tačku sa kojom su mogli da se uporede rezultati iz drugih ispitivanja bez obzira na korišćeni analitički postupak.
[0082]Komparativna ispitivanja bioraspoloživosti izvedena su kao farmakokinetičko povezujuće ispitivanje između različitih formulacija ulipristal acetata. Ispitivanje formulacija uključivalo je kapsulu sa 10 mg sa mikronizovanim ulipristal acetatom u 120 mg mikrokristalne celuloze, i tabletu sa 10 mg ulipristal acetata. Eksperimenti su izvedeni radi poređenja bioraspoloživosti i bioekvivalencije ulipristal acetata, ili njegovih metabolita, između ove dve formulacije. Kao što je opisano u Tabeli 4 dole, najbolji profil apsorpcije primećen je za formulaciju tablete sa sledećim PK parametrima (srednja vrednost ± SD ili opseg): Cmax: 56,7 ± 29,1 ng/mL, tmax: 0,63 h (srednji opseg: 0,50-2,00 h), AUC0-t: 171,79 ± 85,59 h.ng/mL.
[0083]Pojam 'Cmax' označava pik koncentracije ulipristal acetata u plazmi. Pojam 'AUC0-t' označava površinu ispod profila koncentracija-vreme od 0 do vremena t. Pojam 'SD' odnosi se na standardnu devijaciju.
[0084]Rezultati iz komparativnih ispitivanja bioraspoloživosti takođe ukazuju da se ulipristal acetat apsorbuje brže i ima veću ukupnu bioraspoloživost za tabletu u odnosu na kapsulu. Srednja vrednost Cmaxi AUCo-tza ulipristal acetat bila je u najboljim slučajevima 95% i 40% veća, respektivno, nakon davanja tablete u odnosu na kapsulu (videti FIG. 1). Ovaj trend se takođe ogleda u srednjoj vrednosti Cmaxi AUCo-tza aktivan monodemetilovan metabolit, 17a-acetoksi-llB-[4-A/-metilamino-fenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, koji je bio 92% i 25% većoj, respektivno, za tablete u odnosu na kapsule.
[0085]Očekuje se da lipidi ili surfaktanti koji su prisutni u kompoziciji kapsule pomognu da se odmah
postigne rastvaranje jedinjenja, i da omoguće lakše da se apsorbuje i u želucu i u crevima, prevashodno u crevima, tj. u nižem GIT (Gastro-lntestinalni Trakt). Međutim, dobijeni rezultati od strane pronalazača iznenađujuće su pokazali da se, u odnosu na formulaciju kapsule, formulacija tablete brže apsorbovala, da je imala viši pik koncentracije u plazmi, i da je imala veću ukupnu bioraspoloživost merenu AUC merenjem u ispitivanju i ekstrapoliranu do beskonačnosti za matično jedinjenje i metabolit.
[0086]Ovi farmakokinetički rezultati pokazuju prednosti oblika tablete u odnosu na kapsulu.
Primer 5: Profil rastvaranja za tabletu prema Primeru 1
[0087]Ispitivanja rastvaranja izvedena su korišćenjem različitih tableta, uključujući tabletu iz Primera 1. Ispitivanja rastvaranja sprovedena su prema opštoj monografiji Evropske farmakopeje § 2.9.3:
• Uređaj sa lopaticama
• Medijum za rastvaranje: HCI 0,1N
• Brzina rotacije: 50 rpm
• Temperatura: 37°C ± 0,5°C
[0088]Rezultati prikazani u FIG. 2 pokazuju da se tablete prema ovom pronalasku rastvaraju potpuno i brzo.
Primer 6: Komparativni profili rastvaranja
[0089]Tabela 5 prikazuje komparativne profile rastvaranja tableta iz Primera 1 i 3, koje sadrže različite odnose sastojaka. Rezultati iznenađujuće pokazuju da tableta iz Primera 1 ima mnogo bolji profil rastvaranja u odnosu na tabletu iz Primera 3, ilustrujući značaj određenih ekscipijenata i odnosa za formulacije ulipristal acetata.

Claims (15)

1. Farmaceutska tableta za oralno davanje koja obuhvata: - od 3 mas.% do 18mas.% ulipristal acetata, pri čemu je ulipristal acetat prisutan u tableti u količini koja je u opsegu od 1 mg do 50 mg zajedno sa sledećim ekscipijentima: - od 60 mas.% do 95 mas.% razređivača izabranog iz grupe koja se sastoji od monosaharida, disaharida, šećernih alkohola, i njihovih hidrata, celuloze i mikrokristalne celuloze, - od 0 mas.% do 10mas.% veziva, - od 1 mas.% do 10 mas.% natrijum kroskarmeloze, i - od 0,5 mas.% do 4 mas.% magnezijum stearata gde mas.% označava količinu po masi, kao procenat od ukupne mase kompozicije.
2. Tableta prema zahtevu 1, u kojoj je vezujući agens u količini od 1 do 10 mas.%.
3. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, u kojoj je razređivač u količini od 65 do 92 mas.%.
4. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 3, u kojoj je vezujući agens u količini od 1,5 do 8,5 mas.%.
5. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojoj je natrijum kroskarmeloza u količini od 1,5 do 8,5 mas.%.
6. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 5, koja obuhvata 5 do 30 mg ulipristal acetata.
7. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 6, u kojoj je razređivač izabran iz grupe koja se sastoji od monohidrata laktoze, mikrokristalne celuloze, manitola i njihovih kombinacija.
8. Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 7, u kojoj je vezujući agens izabran iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil metil celuloze i povidona.
9.Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 8, u kojoj razređivač predstavlja monohidrat laktoze, a vezujući agens je povidon.
10.Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 9, koja obuhvata ulipristal acetat 6 do 12 mas.%, monohidrat laktoze 71 do 87 mas.%, povidon 4,5 do 5,5 mas.%, natrijum kroskarmelozu 4,5 do 5,5 mas.% i magnezijum stearat 1 do 4 mas.%.
11.Tableta prema zahtevu 10, koja obuhvata ulipristal acetat 10 mas.%, monohidrat laktoze 79 mas.%, povidon 5 mas.%, natrijum kroskarmelozu 5 mas.% i magnezijum stearat 1 mas.%.
12.Farmaceutska tableta prema bilo kom od prethodnih zahteva, koja dalje sadrži talk.
13.Tableta prema zahtevu 1, koja obuhvata manitol i mikrokristalnu celulozu kao razređivače i koja je bez bilo kojeg veziva.
14.Tableta prema bilo kom od zahteva 1 do 13, koja je neobložena.
15.Postupak za proizvodnju tablete ulipristal acetata prema bilo kom od zahteva 1 do 14, pri čemu postupak obuhvata umešavanje sastojaka i ulipristal acetata i oblikovanje tablete, poželjno vlažnom granulacijom ili direktnim sabijanjem.
RS20160834A 2008-12-08 2009-12-08 Tablete ulipristal acetata RS55209B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/329,865 US8512745B2 (en) 2008-12-08 2008-12-08 Ulipristal acetate tablets
EP09764855.4A EP2365800B1 (en) 2008-12-08 2009-12-08 Ulipristal acetate tablets
PCT/EP2009/066652 WO2010066749A2 (en) 2008-12-08 2009-12-08 Ulipristal acetate tablets

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55209B1 true RS55209B1 (sr) 2017-01-31

Family

ID=41621124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160834A RS55209B1 (sr) 2008-12-08 2009-12-08 Tablete ulipristal acetata

Country Status (28)

Country Link
US (5) US8512745B2 (sr)
EP (2) EP2365800B1 (sr)
JP (2) JP5784502B2 (sr)
KR (1) KR101733533B1 (sr)
CN (2) CN105267168A (sr)
AU (1) AU2009326084B2 (sr)
BR (1) BRPI0922796A2 (sr)
CA (1) CA2745084C (sr)
CO (1) CO6400186A2 (sr)
CY (1) CY1118099T1 (sr)
DK (1) DK2365800T3 (sr)
ES (1) ES2596554T3 (sr)
HK (1) HK1232134A1 (sr)
HR (1) HRP20161262T1 (sr)
HU (1) HUE030762T2 (sr)
IL (1) IL213247A (sr)
LT (1) LT2365800T (sr)
MX (1) MX343358B (sr)
NZ (1) NZ593498A (sr)
PL (1) PL2365800T3 (sr)
PT (1) PT2365800T (sr)
RS (1) RS55209B1 (sr)
RU (1) RU2492853C2 (sr)
SI (1) SI2365800T1 (sr)
SM (1) SMT201600372B (sr)
UA (1) UA101863C2 (sr)
WO (1) WO2010066749A2 (sr)
ZA (1) ZA201104137B (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2615475C3 (de) * 1976-04-09 1984-05-03 Philips Patentverwaltung Gmbh, 2000 Hamburg Sonnenkollektor mit einer Abdeckung aus evakuierten Rohren
JP2682237B2 (ja) 1991-01-28 1997-11-26 日産自動車株式会社 レーザー光出力装置の劣化検出装置
US8512745B2 (en) 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
CA2757496A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Andre Ulmann Method for on-demand contraception
EP2471537A1 (en) 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
CN102727457B (zh) * 2011-04-08 2014-05-28 华润紫竹药业有限公司 稳定的醋酸优力司特制剂
FR2987271B1 (fr) 2012-02-28 2017-08-18 Hra Pharma Lab Combinaison de modulateurs selectifs du recepteur a la progesterone et d'anti-inflammatoires non steroidiens
KR20150039130A (ko) * 2012-05-25 2015-04-09 라보라토이레 에이치알에이 파르마 유방 종양의 예방 및 치료를 위한 울리프리스탈 아세테이트
FR2997627B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate
FR2997628B1 (fr) * 2012-11-08 2015-01-16 Hra Pharma Lab Produit de co-micronisation comprenant un modulateur selectif des recepteurs a la progesterone
FR2999081B1 (fr) * 2012-12-06 2015-02-27 Hra Pharma Lab Dispersion solide d'un modulateur selectif du recepteur a la progesterone
CN103006595B (zh) * 2012-12-25 2018-04-06 江苏亚邦爱普森药业有限公司 制备醋酸优力司特片的方法
CN103006603B (zh) * 2013-01-11 2015-04-15 山东创新药物研发有限公司 醋酸乌利司他的固体分散体及固体制剂
CN103083326A (zh) * 2013-02-04 2013-05-08 四川尚锐生物医药有限公司 一种醋酸优力司特药物组合物
UY35528A (es) * 2013-04-10 2014-09-30 Preglem Sa Moduladores del receptor de la progesterona para uso en la terapia de fibromas uterinos
CN104865215A (zh) * 2015-05-16 2015-08-26 南京海纳医药科技有限公司 一种醋酸乌利司他片剂及其溶出度测定方法
FR3060389B1 (fr) 2016-12-20 2019-05-31 Laboratoire Hra-Pharma Comprime enrobe comprenant de l'ulipristal acetate ou un de ses metabolites
WO2017216637A2 (en) 2017-08-04 2017-12-21 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Tablet form including ulipristal acetate and the methods for its preparation
CN107982230A (zh) * 2017-12-25 2018-05-04 郑州泰丰制药有限公司 一种醋酸乌利司他分散片及其制备方法
CN114137115B (zh) * 2021-11-26 2023-08-04 四川尚锐分析检测有限公司 一种采用lc-ms法检测血浆中醋酸优力司特及其代谢物的方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5084277A (en) * 1988-08-30 1992-01-28 Greco John C Vaginal progesterone tablet
ZA939565B (en) 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for preparing low dose pharmaceutical products.
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
HU227198B1 (en) 2001-11-27 2010-10-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical composition for emergency contraception containing levonorgestrel
ES2212912B1 (es) 2003-01-22 2005-10-01 Crystal Pharma, S.A. Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona.
WO2004078709A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services METHOD FOR PREPARING 17 α-ACETOXY-11β-(4-N,N-DIMETHYLAMINOPHENYL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES THEREOF, AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SUCH INTERMEDIATES
EP1980242B1 (en) 2004-03-10 2010-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Liquid compositions as a micro-emulsion pre-concentrate comprising drospirenone moleculary dispersed
CN101166521A (zh) 2005-04-28 2008-04-23 惠氏公司 通过湿制粒法制备包含微粒化他那普戈特的组合物
DE602006013114D1 (de) 2005-04-28 2010-05-06 Wyeth Corp Mikronisiertes tanaproget und zusammensetzungen damit
US8475838B2 (en) 2005-06-03 2013-07-02 Sandoz Ag Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation
US8173626B2 (en) * 2006-03-08 2012-05-08 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
WO2008067086A2 (en) 2006-10-24 2008-06-05 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
JP5649305B2 (ja) 2006-12-20 2015-01-07 テバ ウィメンズ ヘルス インコーポレイテッド プロゲスチンを含む口腔内崩壊性固体剤形ならびにその製造方法および使用方法
EP2094275A2 (en) 2006-12-28 2009-09-02 Repros Therapeutics Inc. Methods and formulations for improved bioavailability of antiprogestins
MX2009007313A (es) 2007-01-17 2009-07-15 Repros Therapeutics Inc Metodos para estabilidad mejorada de derivados de esteroides.
SI2148681T1 (sl) 2007-04-20 2016-07-29 Preglem S.A. Selektivni modulatorji progesterona v zdravljenju maternične krvavitve
US20090117184A1 (en) 2007-11-05 2009-05-07 Sabine Fricke Use of a gestagen in combination with an estrogen and one or more pharmaceutically acceptable auxiliary agents/excipients for lactose-free oral contraception
US8512745B2 (en) 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets

Also Published As

Publication number Publication date
CN102245173A (zh) 2011-11-16
US20160287518A1 (en) 2016-10-06
IL213247A0 (en) 2011-07-31
EP2365800B1 (en) 2016-07-20
SI2365800T1 (sl) 2017-01-31
CY1118099T1 (el) 2017-06-28
NZ593498A (en) 2012-07-27
CA2745084C (en) 2014-11-18
EP2365800A2 (en) 2011-09-21
US20140228335A1 (en) 2014-08-14
JP5784502B2 (ja) 2015-09-24
JP2015107994A (ja) 2015-06-11
LT2365800T (lt) 2016-11-10
HUE030762T2 (en) 2017-05-29
US9844510B2 (en) 2017-12-19
BRPI0922796A2 (pt) 2017-07-11
RU2011127989A (ru) 2013-01-20
HK1232134A1 (en) 2018-01-05
ES2596554T3 (es) 2017-01-10
EP3103445A1 (en) 2016-12-14
ZA201104137B (en) 2012-02-29
WO2010066749A2 (en) 2010-06-17
DK2365800T3 (en) 2016-10-24
PT2365800T (pt) 2016-10-25
CO6400186A2 (es) 2012-03-15
IL213247A (en) 2015-07-30
JP2012511041A (ja) 2012-05-17
MX2011006106A (es) 2011-06-24
US8512745B2 (en) 2013-08-20
MX343358B (es) 2016-11-03
CA2745084A1 (en) 2010-06-17
RU2492853C2 (ru) 2013-09-20
US20180064651A1 (en) 2018-03-08
US8735380B2 (en) 2014-05-27
WO2010066749A3 (en) 2010-08-05
HRP20161262T1 (hr) 2016-12-16
JP6151727B2 (ja) 2017-06-21
AU2009326084A1 (en) 2011-07-07
UA101863C2 (uk) 2013-05-13
PL2365800T3 (pl) 2017-03-31
KR101733533B1 (ko) 2017-05-10
US20120077790A1 (en) 2012-03-29
KR20110097936A (ko) 2011-08-31
AU2009326084B2 (en) 2014-06-05
US20100144692A1 (en) 2010-06-10
CN105267168A (zh) 2016-01-27
SMT201600372B (it) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6151727B2 (ja) ウリプリスタール酢酸エステル錠
AU2021203265B2 (en) Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
CA2856344C (en) Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
CN105979935B (zh) 包含雌四醇组分的口崩固体剂量单位
EP3310345B1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
US20180153801A1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
HK1168751B (en) Ulipristal acetate tablets
HK1254486A1 (en) Orodispersible tablet containing estetrol
HK1254486B (en) Orodispersible tablet containing estetrol