RS55265B1 - 5-alkinil-pirimidini - Google Patents

5-alkinil-pirimidini

Info

Publication number
RS55265B1
RS55265B1 RS20160871A RSP20160871A RS55265B1 RS 55265 B1 RS55265 B1 RS 55265B1 RS 20160871 A RS20160871 A RS 20160871A RS P20160871 A RSP20160871 A RS P20160871A RS 55265 B1 RS55265 B1 RS 55265B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
membered
optionally
mmol
denotes
independently
Prior art date
Application number
RS20160871A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Schneider
Dirk Kessler
Der Veen Lars Van
Tobias Wunberg
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS55265B1 publication Critical patent/RS55265B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove 5-alkinil-pirimidine opšte formule (1)
pri čemu grupe R<1>do R<3>imaju značenja data u zahtevima i opisu, njihove izomere, postupke dobijanja ovih alkinil-pirimidina i njihovu primenu kao medikamenti.
Stanje tehnike
Veliki broj proteinskih kinaza je već dokazao da su pogodni ciljani molekuli za terapeutske intervencije u raznim indikacijama, npr. rak i inflamacija i autoimuna oboljenja. Pošto je veliki procenat gena obuhvaćen u razvoju raka koji je identifikovan do sada kodiranim kinazama,
ovi enzimi su naročito atraktivni ciljani molekuli za lečenje raka.
Fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) prelaz je aktiviran u širokom spektru kancera kod ljudi. Ovo se može desiti ili tokom mutacije PI3K rezultujući u aktivaciji kinaze, ili indirektno preko supresora homologne fosfotaza i tenzina (PTEN). U oba slučaja, aktivacija signalne kaskade je indukovana tako da unapređuje transformaciju ćelija i u in vitro i u in vivo. Untar kaskade, PI3K familija enzima i kinaze mTOR igra ključnu ulogu. PI3K familija obuhvata 15 lipida
kinaze sa različitim supstratnim specifikacijama, ekspresionim šablonom i načinom regulacije. Igraju važnu ulogu u velikom broju ćelijskih procesa kao što su npr. rast ćelije i diferencijalni procesi, kontrola citoske leta Inih promena i regulacija intracelularnih transportnih procesa. Na osnovu njihovein vitrospecifičnosti za izvesne fosfoinozitidne supstrate PI3-kinaze mogu biti podeljene u različite kategorije. Sisarska meta rapamicina (mTOR) jeste serin/treonin kinaza koja je povezana sa lipidnim kinazama iz Pl3-kinaza familije. Ona postoji u dva kompleksa, mTORCI i mTORC2, koji su različito regulisani, imaju posebne supstratne specifikacije, i posebno su osetljive na rapamicin. Glavna uloga mTOR
u kontroli ključnog rasta ćelija i opstanka prilikom prelaza ima podstaknuti interes u otkrivanju mTOR inhibitora koji se vezuju za ATP mesta i prema tome ciljaju oba mTORC2 i mTORCI. Kao posledica, ihibicija PI3K prelaza, prvenstveno posredovanog preko Pi3Ka i mTOR, je nastao kao atraktivna meta za lečenje raka.
5-Alkinil-pirimidini su opisani na primer kao proteinske kinaze koje inhibiraju jedinjenja u WO 2006044823.
WO 2008/155140 otkriva 5 alkinil-pirimidini kao inhibitore Tie2 kinaze, koji mogu da se koriste za lečenje raka. Jedinjenja opisana u WO 2008/155140 imaju supstituisani fenil na 2 položaju pirimidinskog prstena.
WO 2006/103449 takođe opisuje 5-alkinil-pirimidine koji imaju amino grupu na pirimidinskom prstenu. Ova jedinjenja se mogu koristiti kao inhibitori Tie2 kinaze u lečenju kancera.
Matulenko et al. (Bioorganic&Medicinal Chemistrv, 15, 2007, 1586-1605) opisuje 4-amino-5-aril-6-ariletilpirimidine kao inhibitore adenozin kinaze za CNS terapijske indikacije.
Detaljan opis pronalaska
Sada je iznenađujuće pronađeno da jedinjenja opšte formule (1), pri čemu grupe R<1>do R<4>imaju značenja data u nastavku, deluju kao inhibitori kinaza. Prvenstveno, jedinjenja pronalaska inhibiraju PI3Ka i mTOR kinaze. Prema tome, jedinjenja prema pronalasku mogu se koristiti na primer za lečenje oboljenja koja su povezana sa aktivnosti kinaza i okarakterisana sa prekomernom ili abnormalnom ćelijskom proliferacijom, kao što je na primer rak.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (1)
u kojoj
R<3>označava piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih metil, etil, amino, metilamino, etilamino grupa; i
R<1>označava fenil ili piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitihR5 iR<2>označava Ci_4alkil, i
svaki R<s>označava grupu odabranu izmeđuRm iR<n>; i
svakiRmnezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci.Balkila,
2- 6 članog heteroalkila, Cehaloalkila, C3.10cikloalkila, C^ieCikloalkilalkila, C5.10arila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog heteroarila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, i Rm opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R<n>i/ili R<04>,
svaki R<n>označava supstituisanu grupu i odabrana je nezavisno jedna od druge između =0, -0R°, d.shaloalkiloksi, -OCF3, -OCHF2l=S, -SR<0>, =NR°, =NOR°, =NNR°R°<1>, =NN(R<s>)C(0)NR°R°<1>, -NR°R<01>, -ONR°R<01>, -N(OR°)R<01>, -N(Rs)NR°R01, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)R°, -S(0)OR°, -S(0)2R°, -S(0)2OR°, - S(0)NR°R<01>, -S(O)2NR<0>R<01>, -OS(0)R°, -OS(0)2R° -OS(0)2OR°, -OS(0)NR°R<01>, - OS(0)2NR°R<01>, -C(0)R° -C(0)0R<c>, -C(0)SR° -C(0)NR°R<01>, -C<O)N(R<$>)NR<0>R°\ - C(0)N(R<S>)0R°, -C(NR<S>)NR°R<01>, -C(NOH)R° -C{N0H)NR°R<01>, -OC(0)R°, -OC(0)OR°, - OC(O)SR<0>, -OC(O)NR<0>R<01>, -OC(NR<s>)NR°R°\ -SC(0)R°, -SC(O)OR<0>, -SC(0)NR°R°1, - SC(NR<S>)NR°R<01>, -N(R<s>)C(O)R<0>, -N[C(O)R°][C(O)R<01>], -N(OR<s>)C(0)R<c>, -
N(R<s>)C(NR<s1>)R°, -N(R<s>)N(R<s1>)C(O)R<0>, -N[C(O)R<02>]NR<0>R<01>, -N(R<S>)C(S) R°, -N(R<s>)S(0)
R°, -N(R<s>)S(0)OR<0>, -N(R<s>)S(0)2R°, -
N[S(0)2R°][S(0)2R<01>], -N(R<s>)S(O)2OR<0>, -N(Rs)S(0)2NR°R°\ -N(R<s>)[S(O)2]2R<0>, - N(R<s>)C(0)OR°, -N(R<s>)C(O)SR<0>, -N(R<s>)C(0)NR°R<01>, -N(R<s>)C(0)NR<s1>NR°R°<1>, - N(R<s>)N(R<s1>)C(0)NR°R<01>, -N<R<S>)C(S)NR°R°\ -[N(Rs)C(0))2R° -N(R<s>)[C(O)]2R<0>, - N{[C(0)]2R°K[C(0)]2R°<1>}, -N(Rs)[C(0)]2OR° -N(R<s>)[C(O)]2NR°R<01>, - N{[C(0)]2OR°}{[C(0)]2OR<01>}, -N{[C(0)]2NR°R<01>K[C(0)]2NR<02>R<03>}, -[N(R5)C(O)]2OR0, -N(R$)C(NRa1)OR°, -N(R<S>)C(N0H)R°, -N(R<S>)C(NR<S1>)SR°, -N(R<s>)C(NR<s1>)NR°R0<1>i -N=C(R<S>)NR°R<01>i svaki R°, R<0>1,R02iR<03>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci.6alkila, 2-6 članog heteroalkila, d-ehaloalkila, C3.10cikloalkila, C4.i6cikloalkilalkila, C6.10arila, C7.16arilalkila, 5-12 članog hetero-arila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R° zajedno sa R<01>i/ili R<s>i/ili R<c1>i/ili R<c2>i/ili R<c3>ili R<c2>zajedno sa R<c3>mogu obrazovati 3-8 člani mono- ili biciklični heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- 0- ili S-atoma, ili gde R° zajedno sa R<01>može obrazovati 3- 14 člani spirociklični heterociklalkilni ostatak preko zajedničkog C-, N-, O- ili S-atoma i gde R°, R°<1,>R02 i R<03>nezavisno opciono su supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R"<4>, i
svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabrana je nezavisno jedna od druge između =0, - 0R<q>, Ci.3haloalkiloksi, -0CF3, -0CHF2, =S, -SRq =NR<q>, =NOR<q>, =NNR<q>R<q1>, =NN(R<s>)C(0)NR<q>R<q1>, -NR<q>R<q1>, -ONR<q>R<q1>, -N(R<s>)NR<q>R<q1>,halogen, -CF3) -CN, -NC, -OCN,
-SCN, -NO, -N02. =N2, -N3, -S(O) R<q>, -S(0)OR<q>, -S(0)2R<q>, -S(0)2OR<q>, -S(0)NR<q>R<q1>, - S(0)2NR<q>R<q1>, -0S(0)R<q>, -OS{0)2R<q>, -0S(0)20R<q>, -0S(0)NR<q>R<q1>, -0S(0)2NRqRq1, - C(0)R<q>, -C(0)OR<q>, -C(0)SR<q>, -C(0)NR<q>R<q1>, -C(0)N(R<s>)NR<q>R<q1>, -C(0)N(R<s>)0R<q>, -
C(NR<s>)NR<q>R<q1>, -C(NOH) R<q>, -C(NOH)NR<q>R<ql>, -OC(O) R<q>, -OC(0)OR<q>, -OC(0)SR<q>, - OC(0)NR<q>R<q1>, -OC(NR<s>)NR<q>R<q1>, -SC(O) R<q>, -SC(0)OR<q>, -SC(0)NR<q>R<q1>, -SC(NR<s>)NR<q>R<q>\ -N(R<s>)C(0)R<q>, -N[C(0)R<q>][C(0) Rq1], -N(OR<s>)C(0)R<q>, -N(R<s>)C(R<s1>)R<q>, -N(R<s>)N(R<s1>)C(0)R<q>, -N[C(0)R<q2>]NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(S)R<q>, -N(R<s>)S(0)R<q>, -N(R<s>)S(0)OR<q>, -N(R<s>)S(0)2R<q>, - N[S(0)2R<q>][S(0)2R<q1>], -N(R<s>)S(0)2OR<q>, -N(R<s>)S(0)2NR<q>R<q1>, -N(Rs)[S(0)2]2Rq - N(R<s>)C(0)OR<q>, -N(R<s>)C(0)SR<q>, -N{R<s>)C(0)NR<q>R<q1>, -
N(R<s>)C(0)NR<s1>NR<q>R<q1>, -N(R<s>)N(R<s1>)C(0}NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(S)NR<q1>, -[N(R<s>)C{0)][N(R<g1>)C(0)] R<q>, -N(R<s>)[C(0)]2R<q>, -N{[C(0)]2R<q>K[C(0)]2R<q1>}, -N(R<s>)[C(0)]2OR<q>, -N(R<s>)[C(0)]2NR<q>R<q1>, N{[C(0)]2ORq}{[C(0)]2ORq1}, -N{[C(0)]2NRqRq1K[C(0)]2NRq2Rq3},-[N(Rs)C(0)J[N(Rs1)C(0)]0 R<q>, -N(R<s>)C(NR<s1>)OR<q>, -N(R<s>)C(NOH)
R<q>, -N(R<s>)C(NR<s1>)SR<q>, -N(R<s>)C(NR<s1>)NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(=N-CN)NR<q>R<q1>i -N=C(R<s>)NR<q>R<q1>, i svaki R<q>, R<q1>, R<q2>, Rq3 i R<q4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci.6alkila, 2-6 članog heteroalkila, C^ehaloalkila, C3.i0cikloalkila, C4.16cikloalkilalkila, C^anla, C7-i6arilalkila, 5-12 članog hetero-arila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R<q>zajedno sa Rq1 i/ili R<q2>i/ili R<q3>i/ili R<a>može obrazovati 3-8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- O- ili S-atoma, gde R<q>, R<q1>, R<q2>, R<q3>i R<q4>su opciono nezavisno supstituisani sa jednom ili više identičnih ili različitih Rr i/ili R<s4>, i
svaki R<r>označava pogodnu grupu i u svakom slučaju je odabran nezavisno jedan od drugog između =0, -0R<S>, C^haloalkiloksi, -OCF3, -OCHF2, =S, -SR<S>, =NR<S>, =NOR5,=NNR<s>R<s1>,=NN(R')C(0)NR<s>R<s1>, -NR<S>RS1,-ONR<s>R<s1>, -N(R<h>)NR<s>R<s1>, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN,
-SCN, -NO, -N02,=N2, -N3. -S(0)R<s>, -S(0)OR<s>, -S(0)2R<s,>-S(0)2OR<s>,
-S(0)NR<s>R<s1>, -S(0)2NR<s>R<s1>, -OS(0) R<s>, -OS(0)2R<s>, -OS(0)2OR<s>, -OS(0)NR<s>R<51>, -0S(0)2NR<s>R<sl>, -C(O) R<s>, -C(0)0R<s>, -C(0)SR<s>, -C{0)NR<s>R<s1>, -C(0)N(R')NR<s>R<s1>, -C(0)N(R<!>)OR<s>, -C(NR')NR<S>R<S1>, -C(NOH) R<s>, -C(NOH)NR<s>R<s1>, -0C(0) R<s>, -OC(0)OR<s>, - OC(0)SR<s>, -OC(0)NR<s>R<s1>, -OC(NR')NR<s>R<s1>, -SC(0)R<s>, -SC(0)ORs, -
SC(0)NR<s>R<s1>, -SC(NR')NR<S>R<S1>, -N(R<f>)C(0) R<s>, -N[C(0)R<s>][C(0)R<s1>]
, -N(0R')C(0)R<S>, -N(R')C(NR,<1>)R<S>, -N^NCR^CtOJR3, -
N[C(0)R<92>]NR<S>R<S1>, -N(R<l>)C(S)R<s>, -N(R')S(0)R<s>, -N(R')S(0)OR<s>, -N(R,)S{0)2R<s>, - N[S(0)2Rs][S(0)2Rs1], -N(Rt)S(0)2ORs,
-N(Rl)S(0)2NRsRs1, -N(R,)[S(0)2]2R<s>, -N(R<t>)C{0)OR<s>, -N(R')C(0)SR<s>, -N(R<l>)C(0)NR<s>R<s1>, - N(R')C(0)NR<t1>NR<s>R<s1>, -N{R{)N(R<l1>)C(0)NR<s>R<s1>, -N(R<l>)C(S)NR<s>R<s1>, -
[N(R')C(0)][N(R<h1>)C(0)]R<s>, -N(R')[C(0)]2R<s>, -N{[C(0)]2R<s>}{[C(0)]2R<s1>}, -N(R')[C(0)j20R<s>, - NfR^CfOJj.NR'R^.-NaCfO^OR^ICCOjj^R31}, -N{[C(0)]2NRsRs1K[C(0)]2NRs2Rs3}, -[N(Rt)C(0)][N(Rt1)C(0)]ORs, -N(R,)C(NR<t1>)OR<s>,-N{R<t>)C(NOH)R<s>, -NtR^CfNR'^SR3, -N(R')C(NR,<1>)NR<$>R<s1>; -N(R')C(=N-CN)NR<S>R<S1>i -N=C(R')NR<S>R<S1>; i
svaki R<s>, R<s1>,Rs2,Rs<3>i R<84>nezavisno jedan od drugog označava vodonik iii grupu odabranu između C16atkila, 2-6 članog heteroalkila, C^haloalkila, C3.10cikloalkila, C4.16cikloalkilalkila, C6.10arila, C7.16arilalkila, 5-12 članog hetero-arila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R<s>zajedno sa R<s1>i/ili R<s2>i/ili R<s!>i/ili R<*>može obrazovati 3-8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- O- ili S-atoma,Rs,Rs<1>,Rs<2>,Rs3 i R<s4>su nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<12>; i
svaki R', R" iR<a>je odabran nezavisno jedan od drugog između vodonika, d-ealkila,
2- 6 članog heteroalkila, Ci.6haloalkila, C3.iocikloalkila, C4.i6Cikloalkilalkila, C6.ioarila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog heteroarila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R' zajedno sa R" može obrazovati 3- 8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N-, O- ili S-atoma, i
opciono u obliku njihovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njihovih farmakološki prihvatljivih soli.
U poželjnom rešenju R<2>označava -CH3 ili -C2H5.
U drugom poželjnom rešenju R<5>označava grupu odabranu između R<m>, R<n>; i
svaki Rm nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C^alkila, C4.6Cikloalkila, metoksietila, ciklopropilmetila, fenila, naftila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, gde R<m>je opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R<n>i/ili R04,i
svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, -OH,
-OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, =NOH, =NOCH3l-NR°R°<1>, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN-N02, -N3, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(0)R°, -C(O)OR<0>, -C(0)NR°R<01>, -OC(0)R°, -OC(0)OR°, - OC(0)NR°R<01>, -N(R<s>)C(0)R°, -N(Rs)S(0)R°-N(Rs)S(0)2R°, -N(R<s>)S(0)2NR°R<01>, - N(R<s>)C(O)0R°, -N(R<s>)C(0)NR°R<c1>, i
svaki R°, R<01>i R<04>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci^alkila, 2-6 članog heteroalkila, C3^cikloalkila, C4.10cikloaikilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, C4.6heterocikloalkila, gde R° zajedno sa R<01>ili R<s>može obrazovati 3-8 Člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N-, O- ili S-atoma, gde R°, R°<1>i R<04>suopciono nezavisno supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, -OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, -OCF3, - OCHF2, -SCH3, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, N-metilpiperazina, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, izopropilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, -F, -
Cl, -Br, -CF3, -CN, -S{0)2C2Hs, -S(0)2CH3, i
svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između C^alkila, 4-6 članog heteroalkila, C4.6cikloalkiia, C4_7cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 6-8 članog heteroarilalkila, 4-6 članog heterocikloalkila i 4-7 članog heterocikloalkilalkila, i
svaki R<s>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci.4alkila, 2-6 članog heteroalkila, C3_8cikloalkila, C4_i0cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 6-12 članog heteroarilalkila, 3-8 članog heterocikloalkila i 4-10 članog heterocikloalkilalkila.
U drugom poželjnom rešenju R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butil, terc-butil, oksetanila, tetrahidrofuranial, tetrahidropiranila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
U drugom poželjnom rešenju R<5>označava grupu odabranu između R", i
svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između metoksi, etoksi, -F, -Cl, -C(0)R°, -C(O)NR<0>R<01>, i
svaki R° i R<oi>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između metila, etila, prop-2-ila, prop-1-ila, metoksietila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, ili gde R° i R°<1>obrazuju ciklični amin, odabran između morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, gde R° i R°<1>su nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, i
svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, -OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, izopropilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, -F, - Cl, -Br, -CF3, -CN, i
svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, morfolinila, piperidinila, pirolidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, 1,1-diokso-tetrahidrotiofenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
U drugom poželjnom rešenju R<1>označava piridil, i gde R5 i R<s>su odabrani između metila, etila, n-propila, izopropila, ciklopropila, metoksi, -CF3.
U drugom poželjnom rešenjuR<1>označava fenil, i gde R<5>gde R<5>su odabrani između R<n>, i svaki R" označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između metila, metoksi, etoksi, -F, -Cl, -C(0)R°, -C(0)NR°R01, i
svaki R° i R<01>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu opciono supstituisanu sa jednim, ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, odabran između metila, etila, prop-2-ila, prop-1-ila, metoksietila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, ili gde R° i R°<1>obrazuju ciklični amin, odabran između morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili Rq\ i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, -OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, izopropiisulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, -F, - Cl, -Br, -CF3, -CN, i
svaki Rq4 označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, morfolinila, piperidinila, pirolidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, 1,1-diokso-tetrahidrotiofenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
Jedinjenja, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, prema predmetnom pronalasku se mogu korisiti kao medikamenti.
Jedinjenja, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, prema predmetnom pronalasku se mogu koristit za dobijanje medikamenta sa antiproliferativnom aktivnošću.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate, koji sadrže kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja opšte formule (1) prema predmetnom pronalasku ili njegove farmakološki efikasne soli, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijensima i/ili nosačima.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (1) za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji raka, infekcija, inflamatornih i autoimunih oboljenja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja opšte formule (1) prema predmetnom pronalasku za dobijanje medikamenta za lečenje i/ili prevenciju raka, infekcija, inflamatornih i autoimunih oboljenja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje opšte formule (1) prema predmetnom pronalasku i bar jednu drugu citostatičku ili citotoksičnu aktivnu supstancu, različitu od formule (1), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera i smeša, kao i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
C^alkila, 4-6 članog heteroalkila, C4_6cikloalkila, C4_7cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 6-8 članog heteroarilalkila, 4-6 članog heterocikloalkila i 4-7 članog heterocikloalkilalkila, i
svaki R<8>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci^alkila, 2-6 članog heteroalkila, C3.3cikloalkila, C4.10cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 6-12 članog heteroarilalkila, 3-8 članog heterocikloalkila i 4-10 članog heterocikloalkilalkila.
U drugom poželjnom rešenju R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butil, terc-butil, oksetanila, tetrahidrofuranial, tetrahidropiranila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
U drugom poželjnom rešenju R<5>označava grupu odabranu između Rn, i
svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između metoksi, etoksi, -F, -Cl, -C(0)R°, -C(0)NR°R<01>, i
svaki R° i R°<1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između metila, etila, prop-2-ila, prop-1-ila, metoksietila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, ili gde R° i R<oi>obrazuju ciklični amin, odabran između morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, gde R° i R<01>su nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, i
svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, -OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, izopropilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, -F, - Cl, -Br, -CF3, -CN, i
svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, morfolinila, piperidinila, pirolidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, 1,1-diokso-tetrahidrotiofenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila,
cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
U drugom poželjnom rešenju R<1>označava piridil, i gde R5 i R<5>su odabrani između metila, etila, n-propila, izopropila, ciklopropila, metoksi, -CF3.
U drugom poželjnom rešenju R<1>označava fenil, i gdeR<5>gdeR5su odabrani između R<n>, i svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između metila, metoksi, etoksi, -F, -Cl, -C(0)R°, -C(0)NR°R<01>, i
svaki R° i R<o1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu opciono supstituisanu sa jednim, ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili Rq4 odabran između metila, etila, prop-2-ila, prop-1-ila, metoksietila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, ili gde R° i R<o1>obrazuju ciklični amin, odabran između morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, -OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, amino, metila mi no, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, acetila, metilsulfonila, etilsulfonila, izopropilsulfonila, metoksikarbonila, etoksikarbonila, -F, - Cl, -Br, -CF3, -CN, i
svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, morfolinila, piperidinila, pirolidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, 1,1-diokso-tetrahidrotiofenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
Jedinjenja, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, prema predmetnom pronalasku se mogu korisiti kao medikamenti.
Jedinjenja, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, prema predmetnom pronalasku se mogu koristit za dobijanje medikamenta sa antiproliferativnom aktivnošću.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate, koji sadrže kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja opšte formule (1) prema predmetnom pronalasku ili njegove farmakološki efikasne soli, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijensima i/ili nosačima.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja prema formuli (1) za korišćenje u lečenju i/ili prevenciji raka, infekcija, inflamatornih i autoimunih oboljenja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na korišćenje jedinjenja opšte formule (1) prema predmetnom pronalasku za dobijanje medikamenta za lečenje i/ili prevenciju raka, infekcija, inflamatornih i autoimunih oboljenja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje opšte formule (1) prema predmetnom pronalasku i bar jednu drugu citostatičku ili citotoksičnu aktivnu supstancu, različitu od formule (1), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera i smeša, kao i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
Definicija
Kao što je ovde korišćeno sledeće definicije se primenjuju, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Podalkilsupstituente se podrazumeva u svakom slučaju zasićene, nezasićene, lančane ili razgranate alifatične ugljovodonične grupe (alkil grupa) i ovo obuhvata obe i zasićene alkil grupe i nezasićene elkenil grupe i alkinil grupe. Ailenil supstituenti su u svakom slučaju lančane ili razgranate, nezasićene alkil grupe, koje imaju bar jednu dvostruku vezu. Pod alkinil supstituente se podrazumeva u svakom slučaju lančane ili razgranate, nezasićene alkil grupe, koje imaju bar jednu trostruku vezu.
Terminheteroalkilse odnosi na grupe koje mogu biti izvedene iz alkila kao što je prethodno definisano u njegovom najširem značenju zamenom jedne ili više grupa -CH3u ugljovodoničnim lancima nezavisno jedna od druge sa grupama -OH, -SH ili -NH2, jedne ili više grupa -CH2- nezavisno jedna od druge sa grupama -0-, -S- ili -NH-, jedne ili više grupa
sa grupom
jedne ili više grupa =CH- sa grupom =N-, jedne ili više grupa =CH2sa grupom =NH ili jedne ili više grupa =CH sa grupom =N, dok u svim maksimalno samo tri heteroatoma mogu biti prisutna u heteroalkilu, mora da postoji bar jedan atom ugljenika između dva atoma kiseonika i između dva atoma sumpora ili između jednog atoma kiseonika i jednog atoma sumpora i grupa kao cela mora da ima hemijsku stabilnost.
Proističe iz indirektne definicije/derivacije iz alkila da je heteroalkil dobijen od podgrupa zasićenih ugljovodoničnih lanaca sa hetero-atomom(ima), heteroalkenilom i heteroalkinilom, dok dalja podela u lančane (nerazgranate) i razgranate se može izvesti. Ukoliko heteroalkil treba da bude supstituisan, supstitucija se može sprovesti nezavisno jedna od druge, u svakom slučaju mono- ili poli-supstituisan, kod svih ugljenika koji nose atome kiseonika, sumpora, azota i/ili ugljenika. Sam heteroalkil može biti povezan za molekul kao supstituent i preko atoma ugljenika i preko heteroatoma.
Nizom primera, navedeni su sledeći predstavnici jedinjenja: dimetilaminometil; dimetilaminoetil (1-dimetilaminoetil; 2-dimetil-aminoetil); dimetilaminopropi! (1-dimetilaminopropil, 2-dimetilaminopropil, 3-dimetilaminopropil); dietilaminometil; dietilaminoetil (1-dietilaminoetil, 2-dietilamino etil); dietilaminopropil (1-dietilaminopropil, 2-dietilamino-propil, 3-dietilaminopropil); diizopropilaminoetil (1-diizopropilaminoetil, 2-diizopropilaminoetil); bis-2-metoksietilamino; [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metil; 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propil; hidroksimetil; 2-hidroksi-etil; 3-hidroksipropil; metoksi; etoksi; propoksi; metoksimetil; 2-metoksietil itd.
Haloalkiise odnosi na alkil grope, gde jedan ili više atoma vodonika su zamenjeni sa halogen atomima. Haloalkii obuhvata i zasićene alkil grupe i nezasićene alkil grupe i alkinil grupe, kao što su na primer -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, - CHFCH3, -CF2CF2CF3l-CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CC1=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -CsC-CF3, - CHFCH2CH3 i -CHFCH2CF3.
Halogense odnosi na atome fluora, hlora, broma i/ili joda.
C13haloalkoksitreba da bude d.3haloalkil-0-.
Podcikloalkilomse podrazumeva mono, biciklični ili spirociklični prsten, dok prstenski sistem može da bude zasićeni prsten ili, međutim, nezasićeni, nearomatični prsten, koji može opciono takođe da sadrži dvostruke veze, kao što su na primer ciklopropil, ciklopropenii, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, norbornil i norbornenil.
Cikloalkilalkilobuhvata ne cikličnu alkil grupu pri čemu je atom vodonika koji je vezan za atom ugljenika, obično na krajnjem C-atomu, zamenjen sa cikloalkil grupom.
Arilse odnosi na monociklične ili biciklične aromatične prstene sa 6-10 atoma ugljenika kao što su fenil i naftil, na primer.
Arilalkilobuhvata ne-cikličnu alkil grupu gde je atom vodonika koji je vezan za atom ugljenika, obično za krajnji C atoma, zamenjen sa aril grupom.
Podheteroarilomse podrazumeva mono- ili biciklični aromatični prstenovi, koji umesto jednog ili više atoma ugljenika sadrži jedan ili više, identičnih ili različitih hetero atoma, kao što su npr. atomi azota, sumpora ili kiseonika. Primeri obuhvataju furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil i triazinil. Primeri bicikličnih heteroaril grupa su indolil, izoindolil, benzofuril, benzotienil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, benzimidazolil, benzopirazolil, indazolil, izohinolinii, hinolinil, hinoksalinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil i benzotriazinil, indolizinil, oksazolopiridil, imidazopiridil, naftiridinil, indolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizohinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuril, izobenzo-tetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridil, benzotetrahidrofuril, benzotetra-hidrotienil, purinil, benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzizotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, koumarinil, izokoumarinil, hromonil, hromanonil, piridil-N-oksid tetrahidrohinolinil, dihidrohinolinil, dihidrohinolinonil, dihidroizohinolinonil, dihidrokoumarinil, dihidroizokoumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil, benzoksazolinonil, pirolil-A/-oksid, pirimidini!-/V-oksid, piridazinil-A/-oksid, pirazinil-/V-oksid, hinolinil-/V-oksid, indolil-A/-oksid, indolinil-A/-oksid, izohinolil-A/-oksid, hinazolinil-/V-oksid, hinoksalinil-A/-oksid, ftalazinil-A/-oksid, imidazolil-A/-oksid, izoksazolil-A/-oksid, oksazolil-ft/- oksid, tiazolil-A/-oksid, indolizinil-A/-oksid, indazolil-/V-oksid, benzotiazolil-A/-oksid, benzimidazolil-A/-oksid, pirolil-A/-oksid, oksadiazolil-A/-oksid, tiadiazoiil-/V-oksid, triazolil-A/- oksid, tetrazolil-/V-oksid, benzotiopiranil-S-oksid i benzotiopiranil-S,S-dioksid.
Heteroarilalkil obuhvata ne-cikličnu alkil grupu gde atom vodonika koji je vezan za atom ugljenika, obično za krajnji C atom, je zamenjen sa heteroaril grupom.
Heterocikloalkil se odnosi na zasićene ili nezasićene, ne-aromatične mono-, biciklične, spirociklične ili spojene biciklične prstenove koji sadrže 3-14 atome ugljenika, koji umesto jednog ili više atoma ugljenika nose heteroatome, kao što je azot, kiseonik ili sumpor, Primeri takvih heterociloalkil grupa su tetrahidrofuril, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperidinil, piperazinil, rndolinil, izoindolinil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperidinil, homopiperazinil, homotiomorfolinil, tiomorfolinil-S-oksid, tiomorfolinil-S,S-dioksid, tetrahidropiranil, tetrahidrotienil, homotiomorfolinil-S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil-S-oksid, tetrahidrotienil-S,S-dioksid, homotiomorpholinil-S-oksid, 2-oksa-5-azabiciklo[2,2,1]heptane, 8-oksa-3-aza-biciklo[3.2.1]oktan, 3.8-diaza-biciklo[3.2,1joktan, 2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan, 3.8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan, 3.9-diaza-biciklo[4.2.1]nonan i 2.6-diaza-biciklo[3.2.2]nonan, 3,9-diaza-spiro[5.5]undekan, 2,9-diaza-spiro[5.5]undekan, 2,8-diaza-spiro[4.5]dekan, 1,8-diaza-spiro[4.5]dekan, 3-aza-spiro[5.5]undekan, 1,5-dioksa-9-aza-spiro[5.5]undekan, 2-oksa-9-aza-spiro[5.5]undekan, 3-oksa-9-aza-spiro[5.5]undekan, 8-aza-spiro[4.5]dekan, 2-oksa-8-aza-spiro[4.5]dekan, 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dekan, 3-aza-spiro[5.6]dodekan, 3,9-diaza-spiro[5.6]dodekan, 9-oksa-3-aza-spiro[5.6]dodekan i 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan.
Heterocikloalkilalkil se odnosi na ne-cikličnu alkil grupu gde atom vodonika koji je vezan za atom kiseonika, obično za krajnji C atom, je zamenjen sa heterocikloalkil grupom.
Sledeći Primeri ilustruju predmetni pronalazak bez ograničavanje njegovog obima.
Opšta Procedura 1 (GP1): Jodinacija Pirimidina ili Piridina
Rastvor pirimidina ili piridina (1.0 eq.) u sirćetnoj kiselini je ohlađen do 0 °C i dodat je NIS (1.0 eq.) u jednoj porciji. Reakciona semša je mešana na ST dok se ne završi konverzija polaznog materijala (2 - 6 h). Smeša je sipana u vodu ohlađenu ledom i tretirana sa smešom 5 % Na2S203i 10 % NaHC03. Talog je filtriran, intenzivno ispran sa vodom i osušen pod vakuumom na 40°C. Sirovi proizvod se može koristiti bez daljeg prečišćavanja sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradienta CH2CI2/MeOH.
Opšta Procedura2(GP2): Sonogashira Reakcija
Metod 1:
Halid (1.0 eq.) je rastvoren u DMF ili THF i 0.1 eq. Pd-katalizatora (npr. PdCI2(PPh3)2ili Pd(PPh3)4) i Cul (0.1 eq.) su dodati. Zatim, su dodati trietilamin (10.0 eq.) i na kraju aikin (1.5 eq.) i reakciona smeša je mešana na 65 °C. Reakcija je praćena sa LC-MS. Ukoliko jod nije upotpunosti konvertovan posle 4 h, dodate su dodatne količine alkina u malim porcijama. Proizvod ili se taloži iz reakcione smeše (i filtriranje i ako je potrebno ponovo kristalizovan) i/ili, posle uklanjanja rastvarača, je prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC ili hromatografijom na silika gelu.
Metod 2:
Halid (1.0 eq.) je rastvoren u DMSO i Pd(PPh3)4(0.1 eq.) i Cul (0.1 eq.) su dodati. Zatim, diizopropiamin (0.9 eq.) i na kraju alkin (1.2 eq.) su dodati. Reakciona smeša je stavljena na prethodno zagrejanu ploču i mešana na 80 °C. Reakcija je praćena sa LC-MS. Ako halid nije upotpunosti konvertovan posle 4 h, dodatne količina alkina su dodati u malim porcijama. Proizvod se ili taloži iz reakcione smeše (i filtriran i ako je porebno ponovo kristalizovan) i/ili, posle uklanjanja rastvarača, je prečišćen sa pripremljenim RP-HPLC ili brzom hromatografijom na silika gelu.
Opšta Procedura 3 (GP3): Destilacija Alkina
TMS-alkin (1.0 eq.) je rastvoren u MeOH, K2C03(0.5 eq.) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana na ST dok se konverzija ne završi (3-16 h). Rastvarač je uklonjenin vaccuo,sirovi proizvod je destilovan u etil acetatu i organska faza je ekstrakovana sa vodom. Organska faza je osušena, filtrirana i rastvarač je uklonjenin vaccuo.Proizvod je ili korišćen bez daljeg prečišćavanja ili prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem DCM/MeOH ili (ciklo-)heksan/etil acetat.
Opšta Procedura 4 (GP4): Suzuki Kuplovanje
4-hloropirimidin (1.0 eq.) je rastvoren u DME/voda (20:1 v/v), borna kiselina (1.3 eq.), K2C03(2.0 eq.) i Pd(PPh3)4(0.2 eq.) su dodati i reakciona semša je mešana 4 h pod refluksom. U slučaju da konverzija polaznog materijala nije završena, dodatne količine borne kiseline i Pd-katalizatora su dodati i reakcija je ostavljena preko noći pod refluksom. Posle hlađenja do ST dodata je voda. Talog je filtriran. U slučaju gde proizvod nije istaložen, ekstrakovan je sa dietiletrom, organska faza je osušena, filtrirana, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod može ili da bude korišćen bez daljeg prečišćavanja ili je prečišćen hromatografijom.
Opšta Procedura 8 (GP8): Saponifikacija Estara
Estarje razmućen u THF ili dioksan, 1.1-1.5 eq. 1 N NaOH su dodati i smeša je zagrevana pod refluksom dok reakciona kontrola pokazuje potpunu konverziju polaznog materijala. Proizvod je ili istaložen iz reakcione smeše i korišćen je bez daljeg prečišćavanja ili se dalje može prečistiti sa hromatografijom.
Opšta Procedura 9 (GP9): Formiranje Amida sa Aminima
Smeša 0.21 mmol polaznog materijala, 0.31 mmol TBTU ili HATU i 0.42 mmol Huenig-ove baze u 2 ml_ DMSO je mešana 5 min. Zatim je dodato 0.31 mmol amina i rezultujuća smeša je mešana na ST preko noći. Prečišćavanje je izvedeno preko pripremljenog RP-HPLC dajući prinos željenog proizvoda posle uparavanja rastvarača.
Opšta Procedura 10 (GP10): Formiranje Amida sa Kiselinskim Hloridima
Smeši 0.13 mmol polaznog materijala i 67 uL Huenig-ove baze u2mL THF je dodat 0.26 mmol kisleog hlorida. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u 1 mL DMSO. Nerastvorljivi materijal je filtriran i rezultujući rastvor je prečišćen preko pripremljenog RP-HPLC dajući prinos željenog proizvoda posle uparavanja rastvarača.
Opšta Procedura 11 (GP11): Formiranje Uree sa Izocianata
Smeši 0.16 mmol polaznog materijala i 64.4 uL Huenig-ove baze u 2 mL THF je dodat 0.49 mmol izocijanat. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u 1 mL DMSO. Nerastvorljivi materijal je filtriran i rezultujući rastvor je prečišćen preko pripremljenog RP-HPLC dajući prinos željenog proizvoda posle uparavanja rastvarača.
Opšta Procedura 12 (GP12): Formiranje Uree prekoPrethodno aktiviranog Amina.
Smeša 0.34 mmol amina i 0.34 mmol A(AAkarbonildiimidazola i 0.34 mmol 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ena je mešana 10 min na ST. Potom je dodato 0.32 mmol polaznog materijala u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C 1 h u mikrotalasnoj peći. Rastvarač je uparen i ostatak je rastvoren u 1 mL DMSO. Nerastvorljivi materijal je filtriran i rezultujući rastvor je prečišćen preko pripremljenog RP-HPLC dajući prinos željenog proizvoda.
Opšta Procedura 13 (GP13): Formiranje amida sa karbonskim kiselinama
Smeša 0.62 mmol karbonske kiseline, 0.93 mmol TBTU i 1.2 mmol Huenig-ove baze u 2 mL DMSO je mešana 5 min. Zatim je dodato 0.31 mmol polaznog materijala i rezultujuća smeša je mešana na ST preko noći. Prečišćavanje je izvedeno preko pripremljenog RP-HPLC dajući prinos željenog proizvoda posle uparavanja rastvarača.
Intermedijati A
A- 1a) 6- Metil- 3H- pirimidin- 4- on
100 g (0.70 mol) 4-Hidroksi-2-merkapto-6-metil pirimidina i 300 g Raney-Nickel su suspendovani u vodi (1000 mL) i suspenzija je zagrevana i mešana pod refluksom tokom noći. Potpuna konverzija je detektovana sa TLC (10 % MeOH u DCM). Katalizator je filtriran preko celita i filtrat je uparen kako bi se dobio sirovi proizvod kao bledo zelena čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
A- 1 b) 5- Jodo- 6- metil- 3/-/- pirimidin- 4- on
Mešanom rastvoru od 70 g (0.64 mol) 4-hidroksi-6-metil pirimidina u sirćetnoj kiselini je dodato 127 g (0.56 mol) NIS u porcijama na ST u toku 15 min. Reakcija je mešana 30 h na ST dok sav polazni materijal nije utrošen. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i čvrsti proizvod je filtriran i ispran sa rastvorom natrijum tiosulfata kako bi se uklonio višak joda. Posle sušenja, željeni proizvod je dobijen kao bledo braon čvrsta supstanca (90 g; 60 %) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
A-1) 4-Hloro-5-jodo-6-metil-pirimidin
Suspenzija od 90 g (0.38 mol) 4-hidroksi-5-jodo-6-metil pirimidina u 600 mL POCI3 je zagrevana 1 h na 90 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je sipan na usitnjen led. Čvrsti talog je prikupljen filtracijom i ispran sa vodom. Posle sušenja, željeni proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca (90 g; 93 %).
A- 2a) 6- Etil- 3H- pirimidin- 4- on
90 g (0.58 mol) 4-Hidroksi-2-merkapto-6-etil pirimidina i 270 g Raney-Nickel je suspendovano u vodi (1000 mL). Suspenzija je zagrevana i mešana pod refluksom preko noći. Poptuna konverzija je detektovana sa TLC (10 % MeOH u DCM). Katalizator je filtriran preko celita i filtrat je uparen kako bi se dobio sirovi proizvod kao bledo zelena čvrsta supstanca (70.0 g; 98 %). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja za sledeći korak.
A- 2b) 6- Etil- 5- iodo- 3H- pirimidin- 4- on
Mešanom rastvoru od 70 g (0.56 mol) 4-hidroksi-6-etil pirimidina u sirćetnoj kiselini je dodato 127 g (0.56 mol) NIS u porcijama na ST u toku 15 min. Reakciona smeša je mešana 30 h na ST dok sav polazni materijal nije potrošen. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i čvrsti proizvod je filtriran i ispran sa rastvorom natrij um tiosulfatom kako bi se uklonio višak joda, Posle sušenja, željeni proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca (90 g; 64 %) koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
A- 2c) 4- Hloro- 5- iodo- 6- etil- pirimidin
Suspenzija od 90 g (0.36 mol) 4-hidroksi-5-jodo-6-et.il pirimidina u 600 mL POCI3 je zagrevana 1 h na 90°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je sipan na usitnjen led. Čvrsti talog je prikupljen filtracijom i ispran sa vodom. Posle sušenja, željeni proizvod je dobijen kao čvrsta supstanca (65 g; 67 %).
A-2) 5-Jodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 5.0 g (31 mmol) 3-trifluoro-piridin-2-ilamina i 6.9 g (31 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše: 6.78 g (76 %).
A-3) 6-Trifluorometil-5-jodo-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 4.8 g (30 mmol) 6-trifluorometil-piridin-2ilamina i 6.7 g (30 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše i izolacije dodatnog proizvoda iz matičnog rastvora sa hromatografijom na silika gelu: 5.73 g (67 %).
A-4) 5-Jodo-6~metil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 2.7 g (25 mmol) 6-metil-piridin-2-ilamina i 5.6 g (25 mmol) NIS. Male količine odgovarajućeg bis-jodopiridina su obrazovane tokom reakcije (LC-MS). Reakciona smeša je sipana na led nakon čega je bis-jodo proizvod istaložen. Matični rastvor je tretiran sa smešom 5 % Na2S203i 10 % NaHC03 i potom je nutralizovan sa dodatnim 4 N NaOH. Istaloženi proizvod je prikupljen filtracijom i ispran sa vodom. Prinos: 4.95 g (85 %).
A-5) 6-Etil-5-jodo-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 10.0 g (83 mmol) 6-etil-piridin-2-ilamina i 18.4 g (83 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše: 18.0 g (89 %).
A-6) 5-Jodo-4-metil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 2.0 g (18 mmol) 4-metil-piridin-2-ilamina i 4.2 g (18 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše: 3.6 g (83 %).
A-7) 4-Eti l-5-jodo-piridi n-2-i lam in
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 5.0 g (41 mmol) 4-etil-piridin-2-ilamina i 9.2 g (41 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše i izolacije dodatnog proizvoda iz matičnog rastvora sa hromatografijom korišćenjem silika gela: 10.3 g (100 %).
A-8) 4-Trifl uorometi l-5-jodo-pi rid in-2-i lam in
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 20.0 g (123 mmol) 4-trifluorometil-piridin-2-ilamina i 27.8 g (123 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše i izolacije dodatnog proizvoda iz matičnog rastvora sa hromatografijom na silika gelu: 20.3 g (57 %).
A-9) 3-Fluoro-5-jodo-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP1 polazeći od 200 mg (1.78 mmol) 3-fluoro-piridin-2ilamina i 401 mg (1.78 mmol) NIS. Prinos posle taloženja iz reakcione smeše: 380 mg (90 %).
A-10) 2-Metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 2.0 g (11.6 mmol) 5-bromo-piridin-2-ilamina i 2.3 mL (16.3 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 68 mg (0.36 mmol) Cul, 305 mg (1.2 mmol) trifenilfosfina, 213 mg (0.30 mmol) PdCI2(PPIi3)2i 18 mL (127 mmol) trietilamina u 18 mL suvom THF. Za rad reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, organska faza je ekstrakovana sa vodom i slanim rastvorom. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat. Prinos: 1.5 g (68 %).
A-11) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 5.0 g (28.9 mmol) 5-bromo-piridin-2-ilamina i 5.7 mL (40.5 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 168 mg (0.88 mmol) Cul, 758 mg (2.9 mmol) trifenilfosfina, 533 mg (0.76 mmol) PdCI2(PPh3)2i 40 mL (288 mmol) trietilamina u 40 mL suvom THF. Za rad reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i malom količinom cikloheksana, organska faza je ekstrakovana sa vodom i slanim rastvorom. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat (10/1 v/v). Prinos: 5.0 g (91 %).
A-12) Metil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 4.3 g (23.0 mmol) 5-bromo-2-metilamino-piridina i 4.5 mL (32.2 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 134 mg (0.71 mmol) Cul, 601 mg (2.3 mmol) trifenilfosfina, 420 mg (0.60 mmol) PdCI2(PPh3)2 i 32 mL (101 mmol) trietilamina u 40 mL suvom THF. Za rad reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i malom količinom cikloheksana, organska faza je ekstrakovana sa vodom i slanim rastvorom. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat. Prinos: 4.0 g (85 %).
A-13) Etil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 909 mg (4.5 mmol) 5-bromo-2-etilamino-piridina i 0.89 mL (6.3 mmol) 1-trimetil-silil-etina korišćenjem 26 mg (0.13 mmol) Cul, 118 mg (0.45 mmol) trifenilfosfina, 82 mg (0.12 mmol) PdCI2(PPh3}2i 6.3 mL (45.0 mmol) trietilamina u 7 mL suvom THF. Za rad reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i malom količinom cikloheksana, organska faza je ekstrakovana sa vodom i slanim rastvorom. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat. Prinos: 980 mg (99 %).
A-14) 4-Trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 12.8 g (44 mmol) 4-trifluorometil-5-jodo-piridin-2-ilamina i 8.8 mL (62 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 844 mg (4.4 mmol) Cul, 3.1 g (4.4 mmol) PdCI2(PPh3)2 i 62 mL (443 mmol) trietilamina u 80 mL suvom THF. Za rad rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je razblažen u etil acetatu i organska faza je ekstrakovana sa vodom. Proizvod je prečišćen dva puta sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 5.85 g (51 %).
A-15) 6-Trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 5.7 g (20 mmol) 6-trifluorometil-5-jodo-piridin-2-ilamina i 3.9 mL (28 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 379 mg (2.0 mmol) Cul, 1.4 g (2.0 mmol) PdCI2(PPh3)2i 28 mL (199 mmol) trietilamina u 30 mL suvom THF. Za rad rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je razblažen u etil acetatu i organska faza je ekstrakovana sa vodom. Proizvod je prečišćen dva puta sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 2.83 g (55 %).
A-16) 4-Metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 3.3 g (14.1 mmol) 4-metil-5-jodo-piridin-2-ilamina i 2.8 mL (19.7 mmol) 1-trimetil-silil-etina korišćenjem 81 mg (1.4 mmol) Cul, 296 mg (0.42 mmol) PdCI2(PPh3)2, 370 mg (1.4 mmol) trifenilfosfina i 20 mL (141 mmol) trietilamina u 25 mL suvom THF. Posle hlađenja do ST, smeša je filrtirana i proizvod je izolovan iz filtrata hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 2.75 g (95 %).
A-17) 6-Metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 5.0 g (21.4 mmol) 6-metil-5-jodo-piridin-2-ilamina i 4.5 mL (32 mmol) 1-trimetil-silil-etina korišćenjem
407 mg (2.1 mmol) Cul, 2.0 g (2.1 mmol) Pd(PPh3)4i 30 mL (214 mmol) trietilamina u 40 mL suvom DMF. Za rad rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen dva puta sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 4.2 g (96<%>)<.>
A-18) 4-Etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 10.3 g (41.6 mmol) 4-etil-5-jodo-piridin-2-ilamina i 8.2 mL (58.2 mmol) 1-trimetil-silil-etina korišćenjem 792 mg (4.2 mmol) Cul, 2.9 g (4.2 mmol) PdCI2(PPh3)2i 58 mL (416 mmol) trietilamina u 140 mL suvom THF. Za rad rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je razblažen sa etil acetatom i organska faza je ekstrakovana sa vodom. Proizvod je prečišćen dva puta sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta cikloheksan/etil acetat. Prinos: 9.08 g (100%).
A-19) 6-Etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 18 g (72.6 mmol) 6-etil-5-jodo-piridin-2-ilamina i 14.4 mL (102 mmol) 1-trimetil-silil- etina korišćenjem 1.38 g (7.3 mmol) Cul, 5.1 g (7.3 mmol) PdCI2(PPh3)2i 101 mL (726 mmol) trietilamina u 100 mL suvom THF. Za rad rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, sirovi proizvod je razblažen sa etil acetatom i organska faza je ekstrakovana sa vodom. Proizvod je prečišćen dva puta sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta cikloheksan/etil acetat. Prinos: 12.73 g (80%).
A-20) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-3-ol
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 2.0 g (11.6 mmol) 5-bromo-3-hidroksi-piridina i 2.3 mL (16.2 mmol) 1-trimetilsilil-etina koristeći 66 mg (0.3 mmol) Cul, 303 mg (1.2 mmol) trifenilfosfina, 243 mg (0.3 mmol) PdCI2(PPh3)2 i 19 mL (139 mmol) trietilamina u 20 mL suvom THF. Za rad reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i malom količinom cikloheksana, organska faza je ekstrakovana sa vodom i slanim rastvorom. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 2.0 g (91 %).
A-21) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-3-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 2.0 g (11.6 mmol) 5-bromo- piridin-3-ilamina i 2.3 mL (16.2 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 66 mg (0.3 mmol) Cul, 303 mg (1.2 mmol) trifenilfosfina, 243 mg (0.3 mmol) PdCI2(PF3)2i 19 mL (139 mmol) trietilamina u 20 mL suvom THF. Za rad reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i malom količinom cikloheksana, organska faza je ekstrakovana sa vodom i slanim rastvorom. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Proizvod je istaložen na koloni i potom je ekstrakovan iz silika gela sa čistim MeOH. Prinos: 2.0 g (91 %).
A-22) 5-Trimetilsilaniletinil-1 H-pirazolo[3,4-6]piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 1.0 g (5.1 mmol) 5-bromo-1H-pirazolo[4,5-b]piridina i 1.0 mL (7.1 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 29 mg (0.15 mmol) Cul, 133 mg (0.51 mmol) trifenilfosfina, 106 mg (0.15 mmol) PdCI2(PPh3)2 i 8.4 mL (60.6 mmol) trietilamina u 8 mL suvom THF. Obrazovani talog je filtriran i proizvod je prečišćen sa RP-HPLC korišćenjem gradijenta ACN/H20. Prinos: 542 mg (50 %).
A-23) 5-Trimetilsilaniletinil-1W-pirolo [2,3-6] piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 3.0 g (15.2 mmol) 5-bromo-1H-pirolo[2,3-B]piridina i 3.0 mL (21.3 mmol) 1-trimetil-siiil-etina korišćenjem 87 mg (0.46 mmol) Cul, 400 mg (1.5 mmol) trifenilfosfina, 312 mg (0.46 mmol) PdCI2(PPh3)2i 25.4 mL (182 mmol) trietilamina u 25 mL suvom THF. Obrazovani talog je filtriran i proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 3.05 g (94 %).
A-24) 6-Trimetilsilaniletinil-3H-imidazo [4,5-Jb] piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 1.2 g (6.1 mmol) 5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina i 1.2 mL (8.4 mmol) 1-trimetilsilil-etina korišćenjem 34 mg (0.18 mmol) Cul, 159 mg (0.61 mmol) trifenilfosfina, 128 mg (0.18 mmol) PdCI2(PPh3)2i 10.1 mL (72.7 mmol) trietilamina u 10 mL suvom THF. Obrazovani talog je filtriran i proizvod je prečišćen sa RP-HPLC korišćenjem gradijenta ACN/H20. Prinos: 606 mg (46 %).
A-25) 5-Etinil-2-metil-piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 2.2 g (12
mmol) 2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridina i 0.80 g (5.8 mmol) K2C03u 13 mL MeOH. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta cikloheksan/ etil acetat. Proizvod je ekstrakovan iz organske faze sa 1 N HCI i izolovan kao hidrohloride posle liofilizacije. Prinos: 1.3 g (73 %).
A-26) 5-Etinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 5.5 g (29 mmol) 5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 2.0 g (14 mmol) K2C03u 30 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta heksan/etil acetat. Prinos: 2.9 g (85 %).
A-27) (5-Etinil-piridin-2-il)-metil-amin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 1.5 g (7.3 mmol) metil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina i 507 mg (3.7 mmol) K2C03u 10 mL MeOH. Prinos: 698 mg (56 %) posle hromatografije na silika gelu.
A-28) (5-Etinil-piridin-2-il)-etil-amin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 980 mg (4.5 mmol) TMS-alkina i 310 mg (2.3 mmol) K2C03u 6 mL MeOH. Prinos: 388 mg (59 %) posle hromatografije na silika gelu.
A-29) 5-Etinil-4-trifluorometil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 5.9 g (22.6 mmol) 4-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 1.56 g (11.3 mmol) K2C03u 50 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 2.97 g (71 %).
A-30) 5-EtiniI-6-trifluorometil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 2.82 g (11.0 mmol) 6-trifluorometil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 757 mg (5.5 mmol) K2C03u 25 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta cikloheksan/etil acetat. Prinos: 0.9 g (44 %).
A-31) 5-Etinil-4-metil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 1.8 g (8.8 mmol) 4-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 609 mg (4.4 mmol) K2C03u 315 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 1.0 g (86 %).
A-32) 5-Etinil-6-metil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 4.3 g (21.0 mmol) 6-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 1.5 g (10.5 mmol) K2C03u 30 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 3.6 g.
A-33) 4-Etil-5-etinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 3.3 g (15 mmol) 4-etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 1.04 g (7.5 mmol) K2C03u 30 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 1.78 g (81 %).
A-34) 6-Etil-5-etinil-piridin-2-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 12.23 g (56 mmol) 6-etil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina i 3.87 g (28 mmol) K2C03u 120 mL MeOH. Proizvod je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta DCM/MeOH. Prinos: 4.5 g (85 %).
A-35) 5-Etinil-piridin-3-ol
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 2.0 g (10.5 mmol) TMS-alkina i 722 mg (5.2 mmol) K2C03u 10 mL MeOH. Prinos: 804 mg (49 %) posle hromatografije na silika gelu.
A-36) 5-Etinil-piridin-3-ilamin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 2.0 g (11 mmol) TMS-alkina i 722 mg (5.2 mmol) K2C03u 10 mL MeOH. Prinos: 1.2 g (74 %) posle hromatografije na silika gelu i taloženja iz dioksan/HCI.
A-37) 5-Etinil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 542 mg (2.5 mmol) TMS-alkina i 174 mg (1.3 mmol) K2C03u 6 mL MeOH. Prinos: 330 mg (92 %) posle ekstrakcije.
A-38) 5-Etinil-1 H-pirolo[2,3-Jb]piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 3.1 g (14 mmol) TMS-alkina i 983 mg (7.1 mmol) K2C03u 15 mL MeOH. Prinos: 1.2 g (61 %) posle hromatografije na silika gelu.
A-39) 6-Etinil-3H-imidazo[4,5-d]piridin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP3 polazeći od 706 mg (3.3 mmol) TMS-alkina i 227 mg (1.6 mmol) K2C03u 6 mL MeOH. Prinos: 491 mg (94 %) posle ekstrakcije.
A-40) 4-Hloro-6-metil-5-piridin-3-iletinil-pirimidin
Naslovno jedinjenje može da bude sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 250 mg (1.0 mmol) 4-hloro-5-jodo-6-metil-pirimidina korišćenjem 123 mg (1.2 mmol) 3-etinil-piridina, 18 mg (0.10 mmol) Cul, 34 mg (0.05 mmol) bis-(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorida, 0.5 mL trietilamina u 2 mL DMF. Reakciona smeša je mešana 3 h na 60 °C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, proizvod je prečišćen sa PR-HPLC. Prinos: 25 mg (11<%>)<.>
A-41) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-hloro-6-metil-pirimidin
Naslovno jedinjenje može da bude sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 30 g (0.11 mol) 4-hloro-5-jodo-6-metil-pirimidina (A-1) i 26.4 g (0.22 mol) 5-etinil-piridin-2-ilamia(A-36)korišćenjem 2.1 g (11 mmol) bakra jodida i 7.9 g (11 mmol) bis(trifenilfosfin) paladijum hlorida i trietilamina u 600 mL THF. Posle obrade i hromatografije (silika, eluent 5 % MeOH u DCM) 13 g (45 %) željeni proizvod je dobijen.
A-42) 4-Hloro-6-etil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 250 mg (1.0 mmol) 4-hloro-6-etil-5-jodo-pirimidina korišćenjem 121.5 mg (1.2 mmol) 5-etini!-2-metil-piridina, 18 mg (0.10 mmol) Cul, 34 mg (0.05 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 0.5 mL trietilamina u 2 mL DMF. Reakciona smeša je mešana 3 h na 60 °C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, proizvod je prečišćen sa PR-HPLC. Prinos: 25 mg (11<%>)<,>
A-43) 5-<6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-hloro-6-etil-pirimidin
Mešanom rastvoru od 60 g (0.22 mol) 4-hloro-5-jodo-6-etil-pirimidina (A-2) u 1200 mL THF pod argonom je dodato 4.2 g (22 mmol) Cul i 15.7 g (22 mmol) bis(trifenil fosfin) paladium hlorida. Reakciona smeša je prečišćena sa argonom 30 min. 15.7 g (0.22 mol) 5-etinil-piridin-2-ilamia(A-36)i trietilamina je dodato i reakciona smeša je zagrevana na 60°C 4 h. Posle obrade i hromatografije (silika, eluent 5 % MeOH u DCM) 26 g (45 %) dobijen je željeni proizvod.
A-44) 5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-4-hloro-6-etil-pirimidin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 6.0 g (22.3 mmol) 4-hloro-6-etil-5-jodo-pirimidina korišćenjem 3.5 g (26.8 mmol) 5-etinil-6-metil-piridin-2-ilamina, 213 mg (1.1 mmol) Cul, 1.57 g (2.2 mmol) bis-(trifenil-fosfin) paladium(ll) hlorida, 15 mL (112 mmol) trietilamina u 100 mL DME. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen u vodi i etilacetatu i vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko MgS04, filtrirane preko silika i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom.
Prinos: 2.9 g (64 %)
A-45)[5-(4-Hloro-6-etil-pirimidin-5-iletinil)-piridin-2-il]-metil-amin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 0.89 g (2.6 mmol) 4-hloro-6-etil-5-jodo-pirimidina korišćenjem 0.48 g (3.65 mmol) (5-Etinil-piridin-2-il)-metil-amina, 40 mg (0.21 mmol) Cul, 180 mg (0.26 mmol) bis-(trifenil-fosfin) paladium(ll) hlorida, 3.6 mL (26.1 mmol) trietilamina u 5.5 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 65°C. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je razblažen u vodi i etilacetatu i vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etilacetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko MgS04, filtrirane preko silika i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prinos: 320 mg (46 %).
A-46)[5-(4-Hloro-6-etil-pirimidin-5-iletinil)-piridin-2-il]-etil-amin
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP2 polazeći od 4-hloro-6-etil-5-jodo-pirimidina korišćenjem 5-Etinil-piridin-2-il)- etil-amina (A-28), Cul, bis-(trifenil-fosfin) paladium(ll) hlorida, trietilamina u THF. Posle obrade željeno jedinjenje je dobijeno u dobrom prinosu i prihvatljive čistoće.
H2) 4-Bromo-2,6-difluorobenzoeva kiselina
Rastvor diizoporpilamina (32 g, 0.31 mol) u THF (170 ml) je dodat n-BuLi (116 ml, 0.30 mol) u kapima, dok se unutrašnja temperatura održava ispod -65 "C. Smeša je mešana na -50 °C 1 h kako bi se dobio LDA rastvor. Rastvor jedinjenja H1 (50 g, 0.26 mol) u THF (170 mL) je dodat LDA, dok se unutrašnja temperatura održava ispod -65 °C, potom mešan 1.5 h i C02je dodat na -65 °C, praćen podešavanjem pH na 2-3 sa 1 N HCI, i ekstrakovana sa EtOAc (3 x 500 ml). Organski sloj je osušen sa Na2S04, koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenjeH2(39.0 g, 63.4%).
H3)Metil estar 4-bromo-2,6-difluorobenzoevekiseline
Suspenziji jedinjenjaH2(52.5 g, 0.23 mol) u MeOH (320 mL) dodat je H2S04(98%) polako. Reakciona smeša je refluksovana dok TLC pokazuje daje polazni materijal iskorišćen kompletno. Rastvarač je ukonjen i rezultujući ostatak je podeljen između zasićenog NaHC03i EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio proizvodH3(50.0 g, 90.0%).
A- 47)Metil estar 2,6-Difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve
kiseline
Suspenzija jedinjenja H3 (50.0 g, 0.20 mol), Bis(pinacolato)diborn (53.3 g, 0.21 mol),
Pd(dppf)CI2(15.0 g, 0.02 mol) i KOAc (61.5 g, 0.6 mol) u dioksanu (400 mL) je zagrevana do 70 °C brzo2h. Dioksan je uparen u vakuumu i rezultujući ostatak je ispran sa PE. Prikupljeni organski rastvor je koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je kristalizovan iz PE kako bi se dobioA- 47(52.76 g, 89.0%).
H5)4-Bromo-2-hloro-6-fluorobenzoeva kiselina
Rastvoru diizopropilamina (2.4 g, 24 mmol) u THF (40 mL) dodat je n-BuLi (8.8 mL, 22 mmol) u kapima na -78°C. Smeša je mešana na -78 °C 1h, i potom ostavljena da se zagreje do 0°C. Rezultujući rastvor je prebačen u rastvor jedinjenjaH4(4.16 g, 20 mmol) u THF (60 mL) na -78 °C i mešan 1h, praćeno ubacivanjem mehurića sa suvim C02dodatno 1 h. Dobijeni rastvor je zaustavljen sa 1 N HCI (50 mL) na 0 °C i ekstrakovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHC03i slanim rastvorom, osušen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvodH5(izomer, 5 g, sirovi) kao tamno ulje, korišćeno za sledeći korak direktno.
H6)Metil estar 4-bromo-2-hloro-6-fluorobenzoeva kiselina
Smeši jedinjenjaH5(20 g, 80 mmol) i K2C03(13.2 g, 96 mmol) u DMF (200 mL) je dodat metil jodid (23 g, 160 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okoline 2 h, sipana u vodu
(600 mL) i ekstrakovana sa DCM (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo braon ulje, prečišćeno sa hromatografijom na silika gelu (PE : EtOAc = 100:1) kako bi se dobilo jedinjenjeH6(izomer, 8 g, 49% za 2 koraka) kao svetio žuto ulje.
A- 48)Metil estar 2-hloro 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline
Smeša jedinjenjaH6(18 g, 68 mmol), bis(pinakolato)diboron (17.3 g, 68 mmol), Pd(dppf)CI2(2.5 g, 3.4 mmol) i KOAc (20 g, 0.2 mol) u dioksanu (300 mL) je zagrevana do 80°C 2 h, i koncentrovana do suvog ostatka pod sniženim pritiskom. Rezultujući ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 150:1) kako bi se dobio sirovi proizvod kao čisto ulje, praćemo ponovnom kristalizacijom sa heksanom kako bi se dobioA-48(5.5 g, 35.7%) kao bela čvrsta supstanca.
H8)Metil estar 2,6-dihloro-benzoeve kiseline
Rastvoru koji sadrži jedinjenjeH7(50 g, 0.26 mmol) i K2C03(53.8 g, 0.39 mmol) u DMF (200 mL) dodat je metil jodid (75.9 g, 0.52 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okoline 2 h, sipana u vodu (500 mL) i ekstrakovana sa etilacetatom (2 x 500 mL). Kombinovani etarski slojevi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni, filtrirani, i koncentrovani pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenjeH8(45 g, 83%) kao žuto ulje, Rf= 0.8 (petroletar: etilacetat = 10:1).
A- 49A)Metil estar 2,6-dihloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-ben2oeve
kiseline
Bis(pinakolato)diboron [Pin2B2](44.8 g, 176 mmol), 4,4'-Di-terc-butil-[2,2']bipiridinil
(120 mg, 0.44 mmol), i [lr(COD)(OMe)]2(147 mg, 0.22 mmol) su dodati rastvoru jedinjenjaH8(45 g, 0.22 mol) u heptanu (500 mL). Reakciona smeša je iz žute pretvorena u šumsko zeleno pa u cigla crveno prvih minuta. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 18 h i potom podeljena između etil acetata i vode. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2S04i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrsti ostatak je prečišćen sa hromatografijom na silika gelu (PE: EtOAc = 50:1, detektovan sa bornim indikatorom) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje(A-49A)kao bela čvrsta supstanca (41.0 g, 53%). Rf = 0.4 (petroletar: etilacetat = 20:1).
H10)Metil estar 4-bromo-2-trifluorometil-benzoeve kiseline
Rastvor jedinjenjaH9(25.0 g, 94mmol) u HCI-MeOH (250 mL) je refluksovan preko noći. TLC pokazuje da lije polazni materijal upotpunosti iskorišćen. MeOH je uparen u vakuumu. I rezultujući ostatak je podeljen između zasićenog NaHC03 i EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio proizvodH10(23.5 g; 90.0%).
A- 49B)Metil estar 2-trifluorornetil-4-(4,4,5,5-tetrarnetil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline
Suspenzija jedinjenjaH10(23.5 g, 83.3 mmol), Bis(pinakolato)diborona (21 g, 83.3 mmol), Pd(dppf)CI2(6 g, 8.3 mmol) i KOAc (24 g, 25 mmol) u DMF (400 mL) je zagrevana do 80 °C brzo 2h. Rastvarač je uparen u vakuumu. Rezultujući ostatak je rastvoren u PE, filtriran i filtrat je koncentrovan. Rezultujući filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod, kristalizovan u petroletru kako bi se dobioA-49B(10.8 g; 40%).
H12)Metil estar 4-bromo-2-trifluorometoksi-benzoeva kiselina
Suspenzija jedinjenjaH11(30.0 g, 0.11 mol) u 4 M MeOH-HCI (500 mL)je refluksovana preko noći. MeOH je uparena u vakuumu. I rezultujući ostatak je podeljen između zasićenog Na2C03i EtOAc. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio proizvodH12(24.0 g; 77%).
A- 49C)Metil estar 2-trifluorometoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-benzoeve kiseline
SuspenzijaH12(24 g, 0.08 mol), Bis(pinakolato)diborona (20.4 g, 0.08 mol) Pd(dppf)CI2(1.0 g) i KOAc (15.68 g, 0.16 mol) u dioksanu (400 mL) je zagrevana do 80 °C brzo 2h. Rastvarač je uparen u vakuumu i rezultujući ostatak je rastvoren u petroletru, filtriran i filtrat je koncentrovan. Rezultujući filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod, kristalizovan u petroletru kako bi se dobioA-49C(15.0 g; 63.2% ).
A-SO) Metil estar 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-
benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano analogno opštoj proceduri GP4 polazeći od 3.9 g (14.3 mmol) 5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-4-hloro-6-etil-pirimidina korišćenjem 3.7 g (18.6 mmol) 3-fluoro-4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 502 g (0.71 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 10.7 mL (21.5 mmol) vodenog 2 M Cs2C03 i 10 mL EtOH u 100 mL DME. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je filrirana preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je usitnjen sa vodom i etilacetatom. Faze su odvojene i vodeni sloj je ekstrakovan dva puta sa etilacetatom. Kombnovani organski slojevi su osušeni preko Mg2S04 i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je izmešan sa cikloheksanom i filtriran. Posle sušenja 4.0 g (72 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrsti materijal, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
A-51) 4-[5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoeva
kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 4.0 g (10.3 mmol) metil estra 4-[5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fiuoro-benzoeve kiseline korišćenjem 1.29 g (30.7 mmoL) LiOH u 40 mL vode i 200 mL THF. Reakciona smešje mešana preko noći na 50°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren sa vodom. Vodena 1 M HCI je dodata dok pH 5 nije postignuta. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa ACN. Posle sušenja 1.3 g (32 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrsti materijal.
A-52) 5- [5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il] -piridin-2-karboksilna
kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 1.2 g (4.63 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 1.0 g (5.6 mmol) 4-metoksi karbon i l-3-piridil borne kiseline, 163 mg (0.23 mmol) bis-(trifenil fosfin) paladium(ll) hlorida, 7.0 mL (13.9 mmol) vodenog 2 M Cs2C03i 2 mL MeOH u 10 mL DME. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je sipana na vodu i isprana sa DCM. Vodena 1 M HCI je dodata vodenoj fazi dok nije postignuta pH 5. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa vodom i metanolom. Posle sušenja 290 mg (13 %) željenog proizvoda dobijen je čvrsti materijal koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
A-72) Metil estar 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoeve
kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 15 g (58.06 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 13.8 g (69,6 mmol) 3-fluoro-4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 1.51 g (2.15 mmol) bis-(trifenil fosfin) paladium(ll) hlorida, 43.5 mL (87.0 mmol) vodenog 2 M Cs2C03 i 20 mL EtOH u 200 mL DME. Reakciona smeša je meša preko noći na 80 °C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je usitnjen sa vodom i soniran 30 min. Istaloženi proizvod je filtriran, ispran sa ACN i malom količinom MeOH. Posle sušenja 14.8 g (68 %) željeni proizvod je dobijen kao čvrsti materijal.
A-73) 4-[5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 17.8 g (47.3 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoeve kiseline korišćenje 3.97 g (94.6 mmoL) LiOH u 30 mL vode i 300 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na ST. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se nije dostigla pH 5. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa ACN. Posle sušenja 17.1 g (85 %) željenog proizvoda dobjen je čvrsti materijal.
A-74) Metil estar 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoeve kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 2.0 g (7.73 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 2.1 g (11.6 mmol) 4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 271.3 mg (0.39 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 5.7 mL (11.5 mmol) vodenog 2 M Cs2C03rastvora i 2 mL EtOH u 5 mL DME. Reakciona smeša je mešana 1 h na 130 °C u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je suspendovana u MeOH i istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa MeOH. Posle sušenja 2.25 g (81 %) željenog proizvoda dobijen je čvrsti materijal.
A-75) 4- [5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirirnidin-4-il] -benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 2.25 g (6.28 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoeve kiseline
koristeći 1.32 g (31.4 mmoL) LiOH u 5 mL vodi i 50 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne postigne pH 5. Istaloženi proizvod je filtriran i rastvoren u vodi. Posle sušenja zamrzavanjem dobijeno je 2.3 g sirovog proizvoda koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
A-76) Metil estar 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-hloro-benzoeve
kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 4.0 g (15.5 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin korišćenjem 4.3 g (20.1 mmol) 3-hloro-4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 543 mg (0.77 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 11.6 mL (23.2 mmol) vodenog 2 M CS2C03i 10 mL EtOH u 100 mL DME. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u vodi i etilacetatu. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Posle sušenja 3.3 g (54 %) željenog proizvoda je dobijeno.
A-77) 4-[5-<6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-hloro-benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 3.3 g (8,4 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-hloro-benzoeve kiseline korišćenjem 1.06 g (25.2 mmoL) LiOH u 20 mL vode i 100 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne postigne pH 5-6. Istaloženi proizvod je filtriran i sipran sa vodom i MeOH. Posle sušenja 2.5 g (89 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrsti materijal.
A-78) Metil estar 4- [5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il] -benzoeve
kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 2.0 g (8.2 mmol) 4-hloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 2.2 g (12.3 mmol) 4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 240 mg (1.5 mmol) 287 mg (0.41 mmol) bis-(trifenil fosfin)paladium(ll) hlorida, 6.1 mL (12.3 mmol) vodenog 2 M CszC03i 2 mL EtOH u 5 mL DME. Reakciona smeša je mešana 1 h na 130°C u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je suspendovana u MeOH i istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa MeOH. Posle sušenja 2.2 g (77 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrst materijal.
A-79) 4- [5^6-Amino-piridin-3-iletinH)-6-rnetil-pirirnidin-4-il] -benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 2.2 g (6.3 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-benzoeve kiseline korišćenjem 1.33 g (31.6 mmoL) LiOH u 5 mL vode i 50 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je ratsvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne dostigne pH 5. Istaloženi proizvod je filtriran i rastvoren u vodi. Posle sušenja zamrzavanjem dobijeno je 2.7 g sirovog proizvoda koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
A-80) Metil estar 4- [5-{6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il] -2-hloro
benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 10 g (40.9 mmol) 4-hloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 10.5 g (49.0 mmol) 2-hloro-4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 1.43 g (2.04 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(il) hlorida, 61.3 mL (122 mmol) vodenog 2 M Cs2C03rastvora i 50 mL EtOH u 500 mL DME. Reakciona smeša je mešana 3 h na 80°C. Reakciona smeša je filtrirana preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Voda je dodata i istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa ACN i MeOH. Posle sušenja dobijeno je 13.8 g sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
A-81)4-[5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-hloro benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 13.8 g (36.4 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2hloro-benzoeve kiseline korišćenjem 7.64 g (182 mmoL) LiOH u 200 mL vode i 400 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne dostigne pH 5-6. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa vodom i MeOH. Posle sušenja dobijeno je 12.1 g željenog proizvoda, koji se koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
A-82) Metil estar 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro
benzoevekiseline(C-45)
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 2.0 g (8.2 mmol) 4-hloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 2.9 g (14.7 mmol) 2-fluoro-4-metoksikarbonilfenil borne kiselina, 287 mg (0.41 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 6.1 mL (12.3 mmol) vodenog 2 M Cs2C03rastvora i 2 mL EtOH u 5 mL DME. Reakciona smeša je mešana 1 h na 130 °C u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je suspendovana u MeOH i istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa MeOH. Posle sušenja, 2.3 g (77 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrsti materijal.A-83) 4-[5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 2.28 g (6.29 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro benzoeve kiseline korišćenjem 1.32 g (31.5 mmoL) LiOH u 5 mL vode i 50 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne dostigne pH 5. Istaloženi proizvod je filtriran i rastvoren u vodi. Posle sušenja zamrzavanjem dobijeno je 2.7 g sirovog proizvoda koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
A-84) Metil estar 5-[5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoeve
kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 1.5 g (5.8 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 1.7 g (8.7 mmol) (4-fluoro-3-metoksikarbonil)fenil borne kiseline, 203 mg (0.29 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 1.94 g (13.9 mmol) K2C03u 18 mL DME/H20/EtOH (10:5:1 v/v/v). Reakciona smeša je mešana 3 h na 80°C. Smeša je filtrirana preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Voda je dodata i istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa ACN i MeOH. Posle sušenja dobijeno je 1.5 g (68 %) sirovog proizboda koji je korišćen za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
A-85) 5-[5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirirnidin-4-il]-2-fluoro-benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 1.5 g (3.98 mmol) metil estar 5-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoeve kiseline korišćenjem 334 mg (7.97 mmol) LiOH u 20 mL THF i 5 mL vode. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne dostigne pH 5. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je mešan u MeOH. Posle sušenja sirovi proizvod (0.8 g) je kroišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
A-86) Metil estar 4-[5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-
benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 3.90 g (14.3 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 3.38 g (18.6 mmol) 3-fluoro-4-metoksikarbonilfenil borne kiselina, 502 mg (0.71 mmol) bis-(trifenil fosfin) paladium(ll) hlorida, 10.7 mL (21.5 mmol) vodenog 2 M Cs2C03rastvora i 10 mL EtOH u 100 mL DME. Reakciona smeša je mešana preko noći na 80°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim prtiskom i ostatak je rastvoren u vodi i etilacetate. Vodena faza je ekstrakovana dva puta u etilacetatu. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Posle sušenja 4.0 g (72 %) željenog proizvoda je dobijeno.
A-87) 4-[5-(6-Amino-2-metil-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-iI]-2-fluoro-benzoeva
kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 4.0 g (10.2 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-2-meti!-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-ilJ-2-fluoro-benzoeve kiseline korišćenjem 1.29 g (30.7 mmoL) LiOH u 40 mL vode i 200 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na 50 °C. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok se ne dostigne pH 5-6. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa vodom i MeOH. Posle sušenja 1.25 g (32 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrsti materijal.
A-92) Metil estar 4- [5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirinriidin-4-il] -2-metoksi-
benzoeve kiseline
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP4 polazeći od 2.5 g (9.7 mmol) 4-hloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidina korišćenjem 2.4 g (11.6 mmol) 3-metoksi-4-metoksikarbonilfenil borne kiseline, 339 mg (0.48 mmol) bis-(trifenilfosfin) paladium(ll) hlorida, 14 mL (28.2 mmol) vodenog 2 M Cs2C03 i 5 mL MeOH u 50 mL DME. Reakciona smeša je mešana 2 sata na 90 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi i etilacetatu. Vodena faza je ekstrakovana dva puta sa etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani preko celita i rastvarač je uklonjen pod sniženim prtiskom. Posle sušenja 3.3 g (89 %) željenog proizvoda je dobijeno.
A-93) 4- [5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-iI] -2-metoksi-benzoeva kiselina
Naslovno jedinjenje je sintetizovano prema opštoj proceduri GP8 polazeći od 7.5 g (19.3 mmol) metil estra 4-[5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-metoksi-benzoeve kiseline korišćenjem 4.05 g (96.5 mmoL) LiOH u 100 mL vodi i 200 mL THF. Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u vodi. Vodena 1 M HCI je dodata dok nije dostugnuta pH 5-6. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa vodom i Acetonitrilom. Posle sušenja 6.5 g (89 %) željenog proizvoda je dobijeno kao čvrsti materijal.
IntermedijeriA-94doA-96Gse mogu sintetizovati prema opštoj proceduri GP4 (Suzuki reakcija) kao što je ovde navedeno. Odgovarajući halidi koji su potrebni za sintezu se mogu izvesti iz tabele primera. IntermedijeriA-100toA-109se mogu sintetizovati prema opštoj proceduri GP8 koja je ovde navedena. Odgovarajući metilestri koji su potrebni za sintezu se mogu izvesti iz tabele primera.
Primeri C
PrimeriC-1doC-50se mogu sintetizovati prema opštoj proceduriGP4(Suzuki reakcija) koja je ovde navedena. Odgovarajući halidi koji su potrebni za sintezu se mogu izvesti iz tabele primera.
Primeri D
PrimeriD-1dD-240se mogu sintetizovati na osnovu opšte procedureGP9(formiranje amida) kao što je ovde navedeno. Odgovarajući intermedijeri potrebni za sintezu se mogu izdvojiti iz tabele primera.
Primeri E
PrimeriE-1doE-349se mogu sintetizovati prema opštoj proceduri GP9 (formiranje amida) koja je ovde navedena. Odgovarajući intermedijeri se mogu izvesti iz tabele primera.
Analitički metod 1
HPLC: Agilent 1100 Serije
MS: Agilent LC/MSD SL
kolona: Phenomenex, Mercurv Gemini CI8, 3 um, 2.0x20 mm, Part.No. 00M-4439-BO-CE
rastvarač A: 5 mM NH4HC03/ 20mM NH3
B: acetonitril HPLC grade detekcija: MS: Pozitivni i negativni maseni opseg: 120-700m/z fragmentor: 70
gain EMV: 1
početak: 0.25
UV: 315 nm
protok: 170 nm
ubrizgavanje: 5 uL protok: 1.00 mUmin temperatura kolone: 40 °C
Analitička metoda 2
Instrument: Agilent 1100-SL: inci. ELSD/DAD/MSD Hromatografija: Kolona: Phenomenex Gemini® CI8, 50 x 2.0mm, 3u
Metod " Kiselina"
Eluent A: 0.1 % mravlja kiselina u acetonitrilu Eluent B: 0.1 % mravlja kiselina u vodi
Linearni Gradient program: t0= 2 % A, t3 5rTim = 98 % A, t6min<=>98 % A Protok: 1 m L/min
Temperatura kolonske peći: 35 °C
Metod " Baza"
Eluent A: 10 mM amonijum u acetonitrilu
Eluent B: 10 mM amonijum u vodi
Linearni Gradient program: t0= 2 % A, t3,5mm=98 % A, t& min<=>98 % A Protok: 1 m L/min
Temperatura kolonske peći: 35 °C
Detektor Rasipanja Uparljive Svetlosti (ELSD):
Instrument: Polvmer Laboratories PL-ELS 2100 Protok gasa u raspršivaču: 1.1 L/min N2
Temp. Raspršivača: 50°C
Temp. Uparavanja: 80°C
Lampa: Blue LED 480 nm
Dijodni Linijski Detektor (DAD):
Instrument: Agilent GI316A
Talasna dužina uzorka: 220-320 nm
Referentna talasna dužina: Off
Masena Spektroskopija (MSD):
Instrument: Agilent LC/MSD-SL Jonizacija: ESI (Positive & Negative) Maseni opseg: 100-800
Korišćene skraćenice
Primeri koji opisuju bilošku aktivnost jedinjenja prema pronalasku bez ograničavanja pronalaska na ove Primere. Sve vrednosti EC50 i IC50koje su ovde navedene su označene u nM (nanomolovima).
Analiza Aktivnosti mTOR Kinaze
(Fosforalizacioni status mTOR supstrata 4E-BP1; TR-FRET)
mTOR analiza koja je ovde opisana daje vrednosti IC50 koje ukazuju na aktivnost jedinjenja koja inhibiraju mTOR aktivnost. Inhibicija mTOR se očekuje da bude indikativna aktivnost u lečenju stanja prekomerne ili anomalne ćelijske proliferacije kao što je rak.
Princip Analize:
mTOR kinaza TR-FRET analiza koristi fiziološki relevantni proteinski supstrat za mTOR (4E-BP1, označenu sa primaocem fluorofora (Zeleni Fluorescentni Protein) i uparen sa odgovarajućim Tb-označenim fosfo-specifičnim antitelom. Sama analiza može da bude podeljena u dve faze: reakciona faza i detekciona faza. U reakcionoj fazi, sve komponente potrebne za reakciju kinaze su dodate u posudu, uključujući označeni proteinski supstrat. Reakcija je ostavljena da se inkubira 60 minuta.
Posle reakcije, EDTA je dodat da zaustavi kinaza reakciju, i terbium-označeno antitelo je dodato da veže fosforilovani proizvod. Zbog toga što je terbium celat stabilan pri EDTA koncentracijama korišćene da se zaustavi analiza kinaze, antitelo i EDTA mogu biti prethodno izmešani pre dodavanja u minimalne korake pipetiranja. Vezivanjem terbium označenog antitela za fluorofor-označeni fosforilovani proizvod dovodi terbium i GFP u blizini, rezultirajući u povećanju u TR-FRET. U prisustvu inhibitora, formiranje fosforilovanog proizvoda je smanjeno, i TR-FRET vrednost je smanjena.
Materijali:
- GFP-4E-BP1 supstrat; Invitrogen redni br. PV4759
- Lanthascreen Tb-anti-p4E-BPI (pThr46) Antibodi Kit; Invitrogen redni br. PV4758
- FRAP1 (mTOR) kinaza; Invitrogen redni br. PV4753
- ATP lOmM
- 5x Pufer Analize (250 mM HEPES pH7.5, 0.05% Polisorbat 20, 5 mM EGTA, 50 mM MnC12)
- EDTA 500 mM
OdređivanjeIC50Vrednosti za Testirana Jedinjenja:
Uslovi Kinaza reakcije
400 nM GFP-4E-BP1, 8 uM ATP, -150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES
pH 7.5, 0.01% Polisorbat 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnC!2, i razne količine testiranih jedinjenja.
Pripremanje Reagenasa
Beleška:Rastopiti i zadržati mTOR, supstrat, ATP, i antitelo na ledu pre pravljenja radnih razblaženja. Radna razblaženja ovih komponenti se mogu čuvati na sobnoj temperaturi kratak vremenski period dana pre korišćenja. 1. Dodati 2 ml 5X Pufera Analize u 8 ml vode kako bi se dobilo 10ml 1X Pufera Analize,pri čemu koncnetracija1X Pufera Analize je50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% Polisorbat 20, 1 mM EGTA, i 10 mM MnCI2. 2. PrirpemitiAntitelo/EDTA Rastvorprvo dodavajući 2.75 ul Tb-anti p4E-BPI Antitelo u 2397 ul LanthaScreenTM TR-FRET Razblaženog Pufera. Potom, dodati 100 ul 0.5 M
EDTA.
3. Pripremiti4X Supstrat/Enzim Rastvorprvo dodavajući 72 ul GFP-4E-BP1 (22 uM) do 926 ul 1X Pufera Analize. Potom, dodati 1.6 ul mTOR (0.45 mg/mL). 4. PripremitiATP Rastvordodavanjem 3.2 pl 10 mM ATP do 1997 ul 1X Pufera Analize.
Serija Razblaženja Inhibitora (16 tačaka krive)
Inhibitori su serijski razblaženi u DMSO, potom razblaženi do 4X radne koncentracije sa 1X Puferom Analize. 1. Nanošenje 40 ul DMSO u dve susedne kolone ploće sa 96 bunarčića po jedinjenju (npr. kolone 1 i 2).
2. Dodavanje 10 ul inhibitornog rastvora (10 mM) u prvi bunarčić prve kolone (A1) i mix.
3. Uklanjanje 10 ul iz A1 i prenos u susedni bunarčić u sledeću kolonu (B1) i mix.
4. Uklanjanje 10 ul iz B1 i prenos u susedni bunarčić u prvu kolonu (B2) i mix.
5. Ponavljanje ovog šablonskog razblaženja kroz bunarčić H1 i ostavljanje poslednjeg bunarčića (H2) samo kao DMSO. 6. Uklanjanje 4 ul razblaženih jedinjenja i dodavanje 96 ul 1X Pufera Analize u ploću sa 96 bunarčića praveći 4X razblaženje jedinjenja.
Reakcija Kinaze
1. Dodavanje 2.5 ul 4X razblaženja jedinjenja uploču sa 384 bunarčića.
2. Dodavanje 2.5 pl 4X Enzim/Supstrat Rastvora.
4. Preinkubcija 30 min. na ST (tresilica).
5. Dodavanje 5 u I ATP Rastvora u sve bunarčiće kako bi se započele reakcije.
6. Treskanje ploče za analizu na tresilici za ploče 30 sekundi.
7. Inkubiranje ploče za analizu 1 sat na sobnoj temperaturi (20-25°C).
Stop Korak i Fluorescentna Detekcija
1. Dodavanje 10 ul Antitela/EDTA Rastvora u svaki bunarčić u kolonama 1-9.
2. Treskanje ploče za analizu na tresilici za ploče 30 sekundi.
3. Inkubiranje ploče za analizu 1 sat na sobnoj temperaturi (20-25°C).
4. Merenje GFP (FRET) i terbium (referenca) emisije signala na fluorescentnom čitaču (npr. Perkin Elmer Envision).
Analiza Podataka
1. Računanje emisione stope za svaki uzorak deljenjem GFP (FRET) signala sa terbium (referenca) signalom. 2. Unošenje koncentracije svakog jedinjenja naspram emisione stope. Određivanje koncentracije jedinjenja potrebna da se dostigne 50% maksimalnog signala (IC50). Određivanje IC50 vrednosti može se postići podešavanjem krive (sigmoidni dozni odgovor, varijabilni nagib) korišćenjem Prism softvera od strane GraphPad).
Inhibicija PI3Kalfa-izazvane PIP-2 fosforilacije
PBKalfa analiza koja je ovde opisana daje IC50 vrednosti koje ukazuju na aktivnost jedinjenja koja inhibiraju PI3 kinaza alfa aktivnost. Inhibicija PI3 kinaze se očekuje da bude indikativna aktivnost u lečenju stanja prekomerne ili anomalne ćelijske proliferacije, kao što su kanceri. Videti takođe J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562; A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009,18,1265-1277 and P. Liu etal, Nature Revievvs Drug Discoverv, 2009, 8, 627-64.
Tip Metode: Filter-Vezujuća-Analiza
1. Materijali
Pufer Analize: 40 mM HEPES pH 7.5 SIGMA H-3375
100mMNaCI Merck 1.064.041.000
1 mM EGTA SIGMA E-4378
1 mM B-Glicerofosfat SIGMA G-6253
7 mM MgCI2 Merck 58.331.000
1 mM DTT SIGMA D-0632
(0.1% BSA samo tokom pripreme Lipidmix posle ultrasonifikacije)
Fosfolipidna mešavina mix (= supstrat) od strane Avanti Polar Lipida (#790770):
Fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (# 840046) 3,665%
Fosfatidiletanolamin (# 83022) 39,26%
Fosfatidilserin (# 830032) 36,66%
Sfingomielin (# 860062) 3,665%
Fosfatidilholin (#830053) 16,75%
Per alikvotni lipid (16,6 mg): 26 ml pufer analize + 520 ul BSA (5%)
PI3 Kinaza alfa je iskazana u SF9 insektnim ćelijama, istovremeno inficirana sa virusima koji kodiraju p85alfa i His-p110alfa, prečišćen sa kombinovanom Ni-srodnom hromatografijom i hromatografijom jonske razmene). Alikvotiran u željenim količinama i smeštena na -80°C. Finalna analiza koncentracije 25 ng/bunarčiću Fosfotirozin PDGFRbeta-peptid H-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2 je sintetizovan sa Jerini Peptidnom Tehnologijom (JPT) i korišćena u finalnoj kupi, 1,7 uM (šarža 100 uM pripremljen u puferu Analize sa DTT, alikvotiran u željenim koncentracijama i čuvan na -80°C)
Cold ATP (iz Sigma; A-7699), I00 uM rastvora u H20, koristiti 1 uM finalne koncentracije u analizi
[33P]-ATP, 370 MBq/ml iz Amersham (#AH9968), koristiti 0.5 uCi/bunarčiću (10 mCi/ml) Čista ploča sa 96 bunarčića od Greiner (# 655 162)
Filterne ploče: Perkin Elmer UniFilter GF/B # 6005177
Microscint 0 (od Perkin Elmer, #6013611)
2. Postupak Analize
Supstrat koji sadrži mehuriće lipida je rastvoren do koncentracije od 0.637 mg lipidne smeše/ml pufera analize (sa BSAsveže dodat) u 50 ml Falcon -> čuvan na ledu, praćeno sa ultrasonifikacijom (puls od 15 sec praćeno sa pauzom od 10 sek, 4x).
Jedinjenja su serijski razblažena u puferu analize + 6%> DMSO i 10 ul svakog razblaženja je dodato po bunarčiću na ploči od 96 bunarčića (jedinjenja su testirana u duplikatu) i izmešan sa 30 ul lipidnih mehurića koji sadrže PDGFR-Peptid (0.5 uM finalna) i PI3K alfa (25 ng/bunarčić finalni). Smeša je potom inkubirana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Potom, 20 ul pufera analize koji sadrži 3 uM hladnog ATP i 0.5 uCi/20 ul 33P-ATP su dodati. Ploče su potom inkubirane na sobnoj temperaturi 120 minuta (trešenje sa 300 rpm).
Reakciona smeša je prebačena u filtracione ploče korišćenjem "filtermate harvester" od Packard: filter ploče su isprane sa PBS, potom je reakciona semša filtrirana na filter ploči, isprana 5 puta sa PBS i ostavljena da se suši 30-60 minuta na 50°C.
Dno ploče je zatvoreno sa Perkin Elmer sa abrazivnom folijom i 25 pl/bunarčiću MicroscintO je dodato, gornja strana je prekrivena sa transparentnom adhezivnom folijom i ploča je izmerena sa VVallac Trilux 1450 Microbeta Brojačem.
Pozitivna kontrola služi bunračićima koji sadrže kontrolne nosače (1% DMSO u puferu analize), pokazujući ne-inhibitronu kinaza aktivnost (visoke vrednosti). Bunarčiči koji sadrže pufer analize umesto enzima mogu poslužiti kao kontrolni za pozadinsku aktivnost (niske vrednosti).
3. Procena
Izračunavanje IC50vrednosti koristeći Smilev program (zasnovan na GrapPad Prism)
PC3 proliferacioni test
Test je zasnovan na merenju ćelijskog DNK sadržaja preko vezivanja fluorescentne boje. Zbog toga što ćelijski sadržaj DNK je visoko regulisan, on je skoro proporcionalan ćelijskom broju. Stepen proliferacije je određen poređenjem broja ćelija za uzorke koji su tretirani sa lekovima sa netretiranim kontrolama.
PC3 (ćelijska linija humanog karcinoma prostate) ćelije su prikazane u mikrotitarskim pločama i inkubirane preko noći u kulturnom medijumu na 37 °C i 5 % C02. Testirane supstance su razblažene postepeno i dodate ćelijama tako daje ukupna zapremina 200 uL/bunarčiću. ćelijama kojima je rastvarač, ali ne supstanca, dodata služe kao kontrolne. Posle inkubacijonog vremena od 3 dana, medijum je zamenjen sa 100 pL/bunarčića rastvora za vezivanje boje i ćelije su inkubirane na 37 °C u mraku dodatnih 60 min. Za merenje fluorescencije, pobuđivanje zauzima mesto pri talasnoj dužini od 485 nm i emisija je izmerena na 530 nm. EC5Qvrednosti su izračunate korišćenjem GraphPad Prism programa.
AlamarBlue analiza u AN3 CA ćelijama
AlamarBlue ćelijska analiza daje EC50 vrednosti koje ukazuju na antiproliferativne ili citotoksične aktivnosti jedinjenja na AN3 CA humannoj endometrialnoj kancernoj ćelijskoj liniji.
1. Opis
alamarBlue® je konstruisan tako da obezbedi brzo i osetljivo merenje ćelijske proliferacije i citotoksičnosti kod raznih ljudskih i životinjskih ćelijskih linija. Analiza je zasnovana na redukciji alamarBlue u redukovanom okruženju življenja (metabolička aktivnost) ćelija. U
prisustvu dodatih citotoksičnih ili antiptoIiferativnih jedinjenja, uočena je urođena metabolička aktivnost.
AlamarBlue je rastvorljiv i strabilan u kulturnom medijumu. Merenja su urađena fluorometrijski sa pobuđivanjem na 530-560 nm i merenjem emisije na 590 nm. U navođenju procenta alamarBlue redukcije šraćenjem fluorescencije, podaci su iskazani kao jedinice intenziteta emisije flurescencije kao funkcija vremena inkubacije.
2. Ćelije i Reagensi
3. Oprema
Ploča sa 96-bunarčića, ravno dno (Falcon, Cat. No.: 353072)
Ploča sa 96-bunarčića, U-oblika (Costar, Cat. No.: 3799)
CCVInkubator
Čitač Mikroploče, Spectramax Plus, Molecular Devices
4. Tipični postupak
Dan 0: Zasejavanje 3000 AN3 CA ćelija (DMEM/10% FCS) u 180 ul medijumu na ploču od 96 bunarčića, ravno dno (obuhvata prazan medijum). Inkubiranje ploča na 37°C u C02inkubatoru preko noći.
Dan 1: Razblaživanje jedinjenja do koncentracije od 100 uM -> 1:5, 10 faza razblaženja,
u pločama sa 96 bunarčića.
Dodavanje 20 ul po bunarčiću svakog razblaženja u ćelije (ukupna zapremina po bunarčiću 200 ul; finalna konc. jedinj.: 10 uM -> 1:5; 0.5% DMSO finalna). Ako je potrebno, testiranje dodatnih razblaženja.
Sve koncentracije su testirane u duplo.
Kontrole: ćelije w/o cpd. (+ 20ul medijum/DMSO).
Ćelije su inkubirane sa jedinjenjima 3 dana.
Dan 4: Dodavanje 25 ul alamarBlue rastvora svakom bunarčiću i inkubiranje 5-8 sati na 37°C. Merenje fluorescencije sa pobuđivanjem na 530-560 nm i merenje emisije na 590 nm.
5. Procena
Izračunavanje EC50korišćenjem GraphPad Prism (Fifty).
alamarBlue® analiza se može koristiti za merenje inhibicije mTOR kao i PBKalfa in vitro.
CyQuant analiza u U87MG ćelijama
CyQuant analiza obezbeđuje EC50vrednosti koje ukazuju na antiproliferaciona ili citotoksična dejstva jedinjenja na U87MG humanoj glioblastoma ćelijskoj liniji.
1. Opis
Test je baziran na merenju ćelijskog sadržaja DNK preko vezivanja fluorescentne boje. Zbog toga što je ćelijski sadržaj DNK visoko regulativan, skoro je proporcionalan broju ćelije.
Stepen proliferacije je određen poređenjem broja ćelija za uzorke tretirane sa lekovima sa netretiranim kontrolama. U analizi, boja za vezivanje DNK u kombinaciji sa permeabilizacijskim reagensom plazma membrane je korišćena. Medijum je aspiriran, zamenjen sa rastvorom za vezivanje boje, ćelije su inkubirane 30-60min., potom je fluorescencija izmerena (pobuđivanje na 485 nm, emisija detektovana na 530 nm). Podaci su iskazani kao fluorescentna emisija intenzivnih jedinica kao funkcija vremena inkubacije.
2. Ćelije i reagensi
3. Oprema
Ploče sa 96 bunarčića, ravnim dnom (Falcon, Cat. No.: 353072) Ploče sa 96 bunarčića, U-oblika (Costar, Cat. No.: 3799)
C02 Inkubator
Čitač MikroploČe, VVallac Victor
4. Tipični postupak
Dan 0: Zasejavanje 3000 U-87MG ćelija (kultiuvisane u RPMI/10% FCS) u 150 pl medijumu u ploču sa 96-bunarčića, ravnim dnom (uključujući prazan medijum). Inkubiranje ploče na 37°C u C02inkubatoru preko noći.
Dan 1: Razblaživanje jedinjenja do koncentracije 80 uM -> 1:5 u medijumu, 7 faza razblaživanja, u pločama sa 96 bunarčića.
Dodavanje 50 pl po bunarčiću svakog razblaženja (ukuna zapremina po bunarčići 200 pl; finalna konc. jedinj.: 20 uM -> 1:5). Ako je potrebno, testiranje dodatnih razblaženja.
Sve koncentracije su testirane u duplo ili trostruko.
Kontrole: Ćelije w/o cpd. (+ 50 pl medijum+ DMSO).
Ćelije su inkubirane sa jedinjenjima 3 dana.
Dan 4: Medijum aspiriran i zamenjen sa 100 pl 1x rastvora za vezivanje boje (22 pl CyQuant NF reagens za bojenje dodat u 11 ml 1x HBSS pufera). Prekrivanje mikroploče i inkubiranje 30-60min., za ekvilibraciju vezivanja boje za DNK. Merenje intenziteta fluorescencije na čitaču mikroploče (pobuđivanje na 485nm, detekcija emisije na 530nm).
5. Procena
Izračunavanje EC50korišćenjem GraphPad Prism (Fifty)
Supstance predmetnog pronalaska su PI3 kinaza prelazni inhibitori, prvenstveno serin/treonin kinaza mTOR i/ili članovi familije lipida kinaze Pi3K. na osnovu njihovih bioloških osobina, nova jedinjenja opšte formule (1) i njihovi izomeri i njihove fiziološki tolerantne soli su pogodni za lečenje oboljenja koja su okarakterisna sa prekomernom ili anomalnom ćelijskom proliferacijom.
Ova oboljenja obuhvataju, na primer: virusne infekcije (npr. HIV i Kaposi-jeva sarkoma); inflamatorna i autoimuna oboljenja (npr. kolitis, artritis, Alzheimerova bolest, glomerulonefritis i zarastanje rana); bakterijske, gljivične i/ili parazitne infekcije; leukemija, limfoma i čvrsti tumori; oboljenja kože (npr. psoriaza); oboljenje kostiju; kardiovaskularna oboljenja (npr. restenoza i hipertrofija). Dodatno, jedinjenja su korisna za zaštitu proliferacijskih ćelija (npr. ćelije dlake, intestinalne ćelije, krvne ćelije i ćelije predaka) iz oštećene DNK usled radijacije, UV zračenja i/ili citostatičnog lečenja (Daviš et al, 2001).
Na primer, sledeća kancerogena oboljenja se mogu lečiti sa jedinjenjima prema pronalasku, bez, ipak, ograničavanja na njih: tumori mozga, kao što je akustična neurinoma, astrocitome kao što je piloid astrocitomas, fibrillarna astrocitoma, protoplasmična astrocitoma, gemistocitna astrocitoma, anaplastična astrocitoma i glioblastome, moždana limfoma, metastaze na mozgu, hipofisealni tumour kao što je prolaktinoma, HGH (ljudski hormon rasta) koji stara tumor i ACTH koji stvara tumor (adrenokortikotrofični hormone), kraniofaringiomas, meduloblastoma, meningioma i oligodendroglioma; tumor nerava (neoplazme) kao što su tumori vegetativnog nervnog sistema kao što je neuroblastoma simpatikum, ganglioneuroma, paraganglioma (faeohrom očitom a i hromafinoma) i glomus karoticum tumor, tumori kod perifernog nervnog sistema kao što je amputacija neuroma, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, švanoma) i maligna švanoma, kao i tumori u centralnom nervnom sistemu kao što je tumor mozga i tumor kičmene moždine: intestinalni karcinom kao što je rektalni karcinom, karcinom debelog creva, karcinom analnog otvora, tumori tankog creva i duodenalni tumori; tumori kapaka kao stoje basalioma ili bazalni ćelijski karcinom; karcinom pankreasne žlezde ili pankreasni karcinom; rak bešike ili karcinom bešike; rak pluća (bronhijalni karcinom) kao što je bronhijalni karcinom malih ćelija (karcinomi ovsene ćelije) i bronhijalni karcinom ne-malih ćelija kao što je rožnati epitelni karcinom, adenokarcinoma i bronhijalni karcinom velikih ćelija; rak dojki kao što je karcinom dojki, kao što je infiltracioni duktalni karcinom, koloidni karcinom, lobularni invazivni karcinom, tubularni karcinom, adenoidni cistični karcinom, i papilarni karcinom; ne-Hodgkin-ova limfoma (NHL) kao što je Burkitt-ova limfoma, ne-Hodkgin-ova limfoma niske kancerogensoti (NHL) i mukozni fungoides; rak materice ili endometrijalni karcinom ili korpus karcinom; CUP sindrom (rak nepoznatog izvora); rak jajnika ili karcinom jajnika kao što je mukinoza, endometrialni ili ozbiljni rak; rak žučne kese; rak žučnog kanala kao što je Klatskin-ov tumor; rak testisa kao što je seminomas i ne-seminomas; limfoma (limfosarkoma) kao što je maligna limfoma, Hodgkin-ova bolest, ne-Hodgkin-ova limfoma (NHL) kao što je hronična limfatična leukemija, leukemija ćelije dlake, imunocitoma, plazmocitoma (multipla mieloma), imunoblastoma, Burkitt-ova limfoma, T-zona mikozizne fungoide, anaplastična limfoblastoma velikih ćelija i limfoblastoma; laringealni rak kao što su tumori glasnih žica, supraglotal, glotal i subglotal laringeal tumori; rak kostiju kao stoje osteohondroma, hondroma, hrondoblastoma, hondromiksoidfibroma, osteoma, osteoid-osteoma, osteoblastoma, eosinofilna granuloma, tumor velikih ćelija, hondrosarkoma, osteosarkoma, Ewing-ova sarkoma, retikulosarkoma, plasmocitoma, fibrozna displazija, juvenilna cista kostiju i aneurismatična cista kostiju; tumori glave/vrata kao što su tumori usana, jezika, lips, tongue, nepca, usne duplje, gingiva, paleta, pljuvačnih žlezda, farinks, nazalnog kavitisa, paranazalnog sinusa, larinksa i srednjeg uha; rak jetre kao pto je karcinom jetrenih ćelija ili hepatoćelijski karcinom (HCC); leukemije, kao što su akutne leukemije, kao što su limfatična/limfoblastična leukemija (ALL), akutna mijeloidna leukemija (AML); hronične leukemije kao što su hronična limfatična leukemija (CLL), hronična mijeloidna leukemija (CML); rak stomaka ili karcinom stomaka kao što je papilarni, tubularni i mukinozni adenokarcinom, pečatnjak karcinom, karcinom adenoidnih skvamoznih ćelija, karcinom malih ćelija i neizdiferencirani karcinom; melanomi kao što su površinsko sširenje, nodularni malignantni lentigo i akralni lentiginzni melanom; rak bubrega, kao što je karcinom bubrežnih ćelija ili hipernefroma ili Grawitz-ov tumor; oezofagealni rak ili oezofagealni karcinom; rak penisa; rak prostate; faringealni rak ili faringealne karcinome kao što su nazofaringealni karcinomi, orofaringealni karcinomi i hipofaringealni karcinomi; retinoblastoma; vaginalni rak ili vaginalni karcinom; skvamozni epitelium karcinom, adeno karcinom, in situ karcinom, malignantni melanom i sarkom: karcinomi tiroidne žlezde kao što je papilarni, folikularni i medularni karcinom tiroidne žlezde, i takođe anaplastični karcinom; spinalioma, karcinom spinozne ćelije i skvamozni epitelni karcinom kože; timomas, rak uretre i vulvarni rak.
Nova jedinjenja se takođe mogu koristiti za prevenciju ili kratkoročno ili dugoročno lečenje prethodno navedenih oboljenja uključujući, gde je odgovarajuće, u kombinaciji sa drugim jedinjenjima iz stanja tehnike kao što su druge anti tumorne supstance, citotoksične supstance, inhibitori ćelijske proliferacije, antiangiogenske supstance, steroidi ili antitela.
Jedinjenja opšte formule (1) se mogu koristiti sami ili u kombinaciji sa drugim aktivnim jedinjenjima prema pronalasku i, gde je potrebno, u kombinaciji sa drugim farmakološkim aktivnim jedinjenjima takođe. Hemoterapijski agensi koji mogu da se primenjuju u kombinaciji sa jedinjenjima prema pronalasku obuhvataju, bez da se ograničava, hormone, analoge hormona i antihormone {npr. tamoksifen, toremifen, raloksifen, fulvestrant, megestrol acetat, flutamid, nilutamid, bicalutamid, aminoglutetimid, ciproteron acetat, finasterid, buserelin acetat, fludrokortizon, fluoksimesteron, medroksiprogesteron i oktreotid), aromatazni inhibitori (npr. anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, eksemestan i atamestan), LHRH agonisti i antagonisti (npr. goserelin acetat i luprolid), inhibitori rastućih faktora (rastući faktori kao što su platelet-izvedeni faktor rasta i hepatocitni faktor rasta, primeri inhibitora su antitela faktora rasta, receptori antitela faktora rasta i inhibitori tirozin kinaze, kao što je gefitinib, imatinib, lapatinib, Erbitux® i trastuzumab); antimetaboliti (npr. antifolati kao što je metotreksat i raltitreksed, analozi pirimidina kao što su 5-fluorouracil, capecitabin i gemcitabin, purin i antagonisti adenozina kao što su merkaptopurin, tioguanin, cladribin i pentostatin, citarabin i fludarabin); antitumourni antibiotici (npr. antraciklini, kao što su doksorubicin, daunorubicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin C, bleomicin, dactinomicin, plicamicin i streptozocin); derivati platinuma (npr. cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); alkilatni agensi (npr. estramustin, mekloretamin, melfalan, hlorambucil, busulfan, dakarbazin, ciklofosfamid, ifosfamid i temozolomid, nitrosoureaz kao što je carmustin i lomustin i tiotepa); antimitotični agentsi (npr. vinka alkaloidi kao što je vinblastin, vindesin, vinorelbin i vincristin; i taksani kao što su paclitaksel i docetaksel); topoizomeraze inhibitori (npr. epipodo filotoksini kao što su etopozid i etopofoz, tenipozid, amsacrin, topotekan, irinotekan i mitoksantron) i razni hemoterapijski agensi kao što su amifostin, anagrelid, klodronat, filgrastin, interferon alfa, leukovorin, rituksimab, prokarbazin, levamisol, mesna, mitotan, pamidronat i porfimer.
Primeri pogodnih oblika za korišćenje su tablete, kapsule, čepić, rastvori, prevenstveno rastvori za ubrizgavanje (s.c, i.v., i.m.) i infuziju, sirupi, emulzije ili disperzibilni praškovi. U vezi sa tim, proporcije farmaceutski aktivnih jednjenja bi trebalo u svakom slučaju da budu u opsegu od 0.1 - 90% po težini, poželjno 0.5 - 50 % po težini, ukupne zapremine, koja je u količinama koje su dovoljne da se postigne dozni režim koji je naveden u nastavku. Ako je neophodno, navedene doze mogu da se daju nekoliko puta na dan.
Odgovarajuće tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivnog(ih) jedinjenja sa poznatim pomoćnim supstancama, na primer unutrašnji razblaživači, kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegratori, kao što je kukuruzni škrob ili algininska kiselina, vezivne supstance, kao što su škrob ili želatin, lubrikanti, kao što je magenzijum stearat ili talk, i/ili agensi za postizanje efekta deponovanja, kao što je karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat ili polivinil acetat. Tabele mogu takođe da sadrže nekoliko slojeva.
U skladu sa tim, tablete obložene šećerom mogu se dobiti presvlačenjem jezgra, koje je dobijeno analogno tabelama, sa agensima koji se uobičajeno koriste u presvlačenu šećerom, na primer kolidon ili šelak, gum arabik, talk, titanijum dioksid ili šećer. Jezgro takođe može sadržati nekoliko slojeva u cilju postizanja efekta odlaganja ili izbegavanja nesaglasnosti. Na isti način, šećerno oblaganje može takođe obuhvatati nekoliko slojeva u cilju da se postigne efekat deponovanja, sa mogućnošću da se koriste pomoćne supstance koje su prethodno navedene u tabelarnim predmetima.
Sirupi aktivnih jeidnjenja ili kombinacije aktivnih jedinjenja prema pronalasku mogu dodatno da sadrže agense za zaslađivanje, kao što je saharin, ciklamat, glicerol ili šećer kao i agensi za poboljšanje ukusa, npr. sredstva za korigovanje ukusa kao što je vanila ili ekstrakt narandže. Mogu takođe da sadrže suspenzione pomoćne supstance ili sredstva za zgrušavanje, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, agense za vlaženje, na primer kondenzacioni proizvodi masnih alkohola i etilen oksida, ili zaštitnu supstancu kao što je p-hidroksibenzoate.
Rastvori za injekcije i infuziju su dobijeni na uobičajeni način, npr. dodavanjem izotoničnih agenasa, konzervanasa, kao što je p-hidroksibenzoati, ili stabilizatora, kao što su soli alkalnih metala etilendiamintetrasirćetne kiseline, gde je potrebno korišćenje emulgatora i/ili disperzanata, gde je moguće, na primer za angažovanje, gde je potrebno, organskih rastvarača kao agenasa za rastvaranje ili pomoćnih rastvarača kada se koristi voda kao razblaživač, i podeli na jednake delove u boce za davanje injekcija ili ampule ili infuzione boce.
Kapsule, koje sadrže jednu ili više aktivnih kombinacija jedinjenja, mogu, na primer, da se dobiju mešanjem aktivnih jedinjenja sa inertnim nosačima, kao što je laktoza ili sorbitol, i enkapsuliranje smeše u želatinizovane kapsule. Pogodni čepići mogu da se dobiju, na primer, mešanjem sa ekscipijentima koji su pogodni za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilen glikol, ili njegovi derivati.
Pomoćne supstance koje mogu da budu navedene nizom primera su voda, farmaceutski prihvatljivi organski rastvarači, kao što su parafini (npr. frakcije petrola), ulja biljnog porekla (npr. ulje kikirikija ili ulje sušama), mono funkcionalni ili poli funkcionalni alkoholi (npr. EtOH ili glicerol), noseće supstance kao što su prirodni mineralni praškovi (npr. kaolini, argilitne zemlje, talk i kreda), sintetički mineralni praškovi (npr. visoko disperzna silikalna kiselina i silikati), šećeri (npr. šećerna trska, laktoza i grožđani šećer), emulgatori (npr. lignin, sulfitne otpadne tečnosti, metil celuloza, škrob i polivinilpirolidon) i glidanti (npr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Primena je efikasna na uobičajeni način, poželjno oralno ili transdermalno, prvenstveno i poželjno oralno. U slučaju oralne primene, tablete mogu prirodno takođe da sadrže, u odnosu na prethodno navedene noseće supstance, aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa raznim drugim supstancama kao što je škrob, poželjno krompirov škrob, želazin i slično. Takođe je dalje moguće da se koriste glidanti, kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk, za tabletiranje. U slučaju vodenih suspenzija, razni poboljšivači ukusa ili boje takođe mogu da budu dodati aktivnim jedinjenjima u odnosu na prethodno navedene pomoćne supstance.
Za parenteralnu primenu, moguće je angažovati rastvore aktivnih jedinjenja dok se koriste pogodni tečni noseći materijali. Doza za intravenoznu primenu je 1-1000 mg po satu, poželjno između 5 i 500 mg po satu.
Uprkos ovome, može biti neophodno, gde je potrebno, da odstupa od prethodno navedene količine, u zavisnosti od telesne težine ili prirode načina primene, pojedinačnog odgovora na medikament, od prirode njegove formulacije i od vremena ili intervala pri kojem je administracija efikasna. Prema tome, može, u nekim slučajevima, da bude dovoljno da se zadovolji manje nego prethodno navedene najniže količine, a u drugim slučajevima, prethodno navedeni gornji limit mora da bude ispunjen. Kada se relativno velika količina koristi, može biti korisno da se podeli u nekoliko pojedinačnih doza koje su date tokom dana.
Sledeći primeri formulacija ilustruju predmetni pronalazak bez, pak da se ograničava njegov obim:
Primeri farmaceutske formulacije
Fino samleveno aktivno jedinjenje, laktoza i deo kukuruznog škroba su izmešani jedni sa drugim. Smeša je prosejana, posle čega je navlažena sa rastvorom polivinilpirolidona u vodi, izmešana, vlažno granulisana i osušena. Granularni materijal, preostali kukuruzni škrob i magenzijum stearat su prosejani i izmešani jedni sa drugim. Smeša je presovana u tablete pogodnog oblika i veličine.
Fino samleveno aktivno jedinjenje, deo kukuruznog škroba, laktoza, mikro kristalna celuloza i polivinilpirolidon su izmešani jedni sa drugim, posle čega je smeša prosejana i obrađena, zajedno sa preostalim kukuruznim škrobom i vodom, u granularnom materijalu, koji je osušen i prosejan. Natrijum karboksimetil škrob i magnezijum stearat su potom dodati granularnom materijalu i izmešani, i smeša je presovana u tablete pogodne veličine.
Aktivno jedinjenje je rastvoreno, ili u njihovoj pravoj pH ili, gde je odgovarajuće, pri pH 5.5-6.5, u vodi posle čega je dodat natrijum hlorid kao izotonični agens. Rezultujući rastvor je preveden bez priogena filtracijom i filtrat je podeljen u delove, pod aseptičnim uslovima, u ampule, koje su potom sterilizovane i zatvorene topljenjem. Amplule sadrže 5 mg, 25 mg i 50 mg aktivnog jedinjenja.

Claims (26)

1. Jedinjenja opšte formule (1), u kojoj R<3>označava piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih metil, etil, amino, metilamino, etilamino grupa; i R<1>označava fenil ili piridil, opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R<s>iR<2>označava Ci_4alkil, i svaki R<s>označava grupu odabranu između R"<1>i R<n>; i svaki R<m>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci.6alkila,
2-6 članog heteroalkila, C^haloalkila, C3.10cikloalkila, C4.i6cikloalkilalkila, C6.ioarila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog heteroarila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 Članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, i Rm opciono supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R" i/ili R<04>, svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabrana je nezavisno jedna od druge između =0, - OR°, d-ahaloalkiloksi, -OCF3, -OCHF2, =S, -SR<0>, =NR°, =NOR°, =NNR°R°<1>, =NN(R<$>)C(0)NR°R<01>, -NR°R<01>, -ONR°R°<1>, -N(OR°)R01, -N(Rs)NR°R<01>, halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(O)R<0>, -S(0)OR°, -S{O)2R<0>, -S{O)2OR0 - S(O)NR<0>R<01>, -S(0)2NR°R<01>, -OS(0)R°, -OS(O)2R<0>, -OS(0)2OR°, -OS(0)NR°R01. - OS(0)2NR°R°<1>, -C(0)R°, -C(0)OR°, -C(0)SR°, -C(O)NR<0>R<01>, -C(0)N(R<s>)NR°R<01>, - C(0)N(R<s>)OR°, -C(NR<S>)NR°R<01>, -C{NOH)R°, -C(NOH)NR°R<01>, -OC(0)R°, -0C(0)0R°, - 0C(0)SR°, -OC(0)NR°R°<1>, -OC(NR<s>)NR°R°\ -SC(0)R°, -SC(0)OR° -SC(0)NR°R01, - SC(NR<S>)NR°R°<1>, -N(R<s>)C(0)R°, -N[C(0)R0][C(O)R01], -N(ORs)C(0)R°, -N(R<s>)C(NR<s1>) R°, -N(R<S>)N(R<S1>)C(0)R°, -N[C(0)R<o2>]NR°R<01>, -N(R<S>)C(S) R°, -N(R<s>)S(0) R°, -N(R<s>)S(O)0R<0>, -N(R<s>)S(0)2R°, - N[S(0)2R°][S(0)2R°<1>], -N(Rs)S(0)2OR° -N(R<s>)S(0)2NR°R<01>, -N(R<s>)[S(0)2]2R°, - N(R<s>)C(0)OR°, -N(R<s>)C(0)SR°, -N(R<s>)C(0)NR°R<01>, -N(R<s>)C(0)NR<s1>NR°R<01>, - N(R<S>)N(R<£1>)C(0)NR°R<01>, -N(R<$>)C(S)NR°R°<1>, -[N(R<s>)C(0)]2R°, -N(R<s>)[C(0)]2R°, - N{[C(0)]2R°K[C(0)]2R<01>}, -N(R<s>)[C(0)]2OR°, -N(R<S>)[C(0)]2NR°R<01>, - N{[C(0)]20R°}{[C(0)]20R<01>}, -N{[C(0)]2NR°R°1K[C(0)]2NRo2R03}, -[N(Rs)C(0)]2OR°,-N(Rs)C(NRs5)0R°, -N(R<s>)C(NOH)R°, -N(R<s>)C(NR<s1>)SR°, -N(R<s>)C(NR<s1>)NR°R°<1>i -N<=>C(R<S>)NR°R<01>i svaki R°, R<01,>R<02>i R<03>nezavisno jedna od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C^alkila, 2-6 članog heteroalkila, C^haloalkila, C3_10ctkloalkila, C4.i6Cikloalkilalkila, C6.ioarila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog hetero-arila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R° zajedno sa R°<1>i/ili R<s>i/ili R<e1>i/ili R<c2>i/ili R<c3>ili R<c2>zajedno sa R<c3>mogu obrazovati 3-8 člani mono- ili biciklični heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- O- ili S-atoma, ili gde R° zajedno sa R°<1>može obrazovati 3-14 člani spirociklični heterociklalkilni ostatak preko zajedničkog C-, N-, O- ili S-atoma i gde R°, R<01,>R°<2>i R°<3>nezavisno opciono su supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili Rq4, i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabrana je nezavisno jedna od druge između =0, - 0R<q>, C^haloalkiloksi, -OCF3, -OCHF2, =S, -SR<q>, =NR<q>, =NOR<q>, =NNR<q>R<q1>, =NN(R<s>)C(0)NR<q>R<q1>, -NR<q>R<q1>, -ONR<q>R<q1>,-N(Rs)NR<q>R<q1>,halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(O) R<q>, -S(0)OR<q>, -S(0)2R<q>, -S(0)2OR<q>, -S(0)NR<q>R<q1>, - S(0)2NR<q>R<q1>, -OS(0)R<q>, -OS(0)2R<q>, -0S(0)20R<q>, -0S(0)NR<q>R<q1>, -0S(0)2NR<q>R<q1>, - C(0)R<q>, -C(0)0R<q>, -C(0)SR<q>, -C(0)NR<q>R<q1>, -C(0)N(R<s>}NR<q>R<q1>, -C{0)N(R<s>)OR<q>, - C(NR<s>)NR<q>R<q1>, -C(NOH) R<q>, -C(NOH)NR<q>R<q>\ -0C(0) R<q>, -OC(0)OR<q>, -OC(0)SRq, - OC(0)NR<q>R<q1>, -OC(NR<s>)NR<q>R<q1>, -SC(O) R<q>, -SC(0)OR<q>, -SC(0)NR<q>R<q1>, -SC(NR<s>)NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(0)R<q>, -N[C(0)R<q>][C(0) R<q1>], -N(OR<s>)C(0)R<q>, -N(R<s>)C(R<s1>)R<q>, - N(R<s>)N(R<s1>)C(0)R<q>, -N[C(0)R<Q2>]NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(S)R<q>, -N(R<s>)S(0)R<q>, -N(R<s>)S(0)OR<q>, - N(R<s>)S(0)2R<q>, -N[S(0)2R<q>][S(0)2R<q1>], -N(R<s>)S(0)2OR<q>, -N(R<s>)S(0)2NR<q>R<q1>, - N(R<s>)[S(0)2]2R<q>, -N(R<s>)C(0)OR<q>, -N(R<s>)C(0)SR<q>, -N(R<s>)C(0)NR<q>R<q1>, - N(R<s>)C(0)NR<s1>NR<q>R<q1>, -N(R<s>)N(R<s1>)C(0)NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(S)NR<q1>, - [N(R<S>)C(0)][N(R<91>)C(0)] R<q>, -N(R<5>)[C(0)]2R<q>, -N{[C(0)]2R<q>}{[C{0)]2R<q>'}, -N(R<s>)[C(0)]20R<q>, - N(R<s>)[C(0)]2NR<q>R<q>\- N{[C(0)]2ORq}{[C(0)]2ORq1}, -N{[C(0)]2NRqRq1K[C(0)]2NRq2Rq3}, -[N(RS)C(0)][N(RS1)C(0)]0 R<q>, -N(R<s>)C(NR<s1>)OR<q>, -N(R<s>)C(N0H) R<q>, -N(R<s>)C(NR<s1>)SR<q>, -N(R<s>)C(NR<s1>)NR<q>R<q1>, -N(R<s>)C(=N-CN)NR<q>R<q1>i -N=C(Rs)NRqRq1, i svaki R<q>, R<q1>, R<q2>, Rq3 i R<q4>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C^ealkila, 2-6 članog heteroalkila, Ci.6haloalkila, C3.-i0cikloalkila, C4.16cikloalkilalkila, C6.ioarila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog hetero-arila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R<q>zajedno sa R<q1>i/ili R<q2>i/ili R<q3>i/ili R<*>mogu obrazovati 3-8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- O- ili S-atoma, pri čemu R<q>,R<q1>,R<q>2, R<q3>i R<q4>su opciono nezavisno supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih Rr i/ili R<s4>, i svaki R' označava pogodnu grupu i u svakom slučaju je odabran nezavisno jedan od drugog između =0, -0R<S>, C^haloalkiloksi, -OCF3, -OCHF2, =S, -SR<S>, =NR<S>, =NOR<s>, =NNR<S>R<S1>, =NN(R<t>)C(0)NR<s>R<s1>, -NR<s>R<s1>, -ONR<s>R<s1>, -N(R<h>)NR<s>Rs1,halogen, -CF3, -CN, - NC, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3. -S(0)R<s>, -S(0)OR<s>, -S(0)2R<s>, -S(0)2OR<s>, -S(0)NR<s>R<s1>, -S(0)2NR<s>R<s1>, -OS(O) R<s>, -OS(0)2R<s>, -OS(0)2OR<s>, -OS(0)NR<s>R<s1>, -OS(0)2NR<s>R<s1>, -C(O) R<s>, -C(0)OR<s>, -C(0)SR<s>, -C(0)NR<s>R<s1>, -C(0)N(R')NR<s>R<s1>, -C(0)N(R')ORs -C(NR')NR<S>R<S1>, -C(NOH) R<s>, -C(NOH)NR<s>R<s1>, -OC(O) R<s>, -OC(0)OR<S>, -OC(0)SR<s>, -OC(0)NR<s>Rs1, -OC(NR,)NR<s>R<s1>, -SC(0)R<s>, -SC(0)OR<s>, -SC(0)NR<s>R<s1>, -SC(NR<t>)NR<s>R<s1>, -N(R<l>)C(0) R<s>, -N[C(0)R<s>][C(0)R<s1>] , -N(OR')C(0)R<s>, -NIR'JCCNR'^R5, -N(R<l>)N(R<t1>)C(0)R<s>, - N[C(0)R9<2>]NR<S>R<S1>, -N(R,)C(S)R<S>, -NfR'jSpJR<5>, -N(R<t>)S(0)OR<s>, -N(R')S(0)2R<s>, - N[S(0)2Rs][S(0)2Rs'], -N(R')S(0)2ORs, -N(R')S(0)2NRsR<s1>, -NtR'JtStOJ^zR3, -N(R')C(0)OR<s>, -NfR^CfOJSR3, -N(R,)C(0)NR<s>R<s1>, - N(R<t>)C(0)NR,<1>NR<s>R<s1>, -N(R')N(R<t1>)C(0)NR<s>R<s1>, -N(R')C(S)NR<S>RS1, - [N(R')C(0)][N(R<h1>)C(0)]R<s>, -N(R')tC(0)]2R<$>, -N{[C(0)]2R<s>}{[C(0)]2R<s1>}, -N(R,)[C(0)}2OR<s>, - N(R<l>)[C(0)]2NR<s>R<s1>,-N{[C(0)]20R<s>K[C(0)]20R<s1>}, -N{[C(0)]2NR<s>R<s1>}{[C(0)]2NR<s2>R<s3>}, -[N(R<t>)C(0)][N(R,<1>)C(0)]OR<s>, -N(R')C(NR<t1>)OR<s>, - N(R<l>)C(NOH)R<E>, -N^CCNR^SR5, -N(R,)C{NR<t1>)NR<s>R<s1>, -N(R<l>)C(=N-CN)NR<s>R<s1>i -N=C(R<l>)NR<s>R<s1>;i svaki R<s>, R<s>1,RsZ,Rs3i R<84>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C^alkila, 2-6 članog heteroalkila, Ci^haloalkila, C3_10cikloalkila, C4.16cikloalkilalkila, C6-ioarila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog hetero-arila, 6-18 Članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde R<s>zajedno sa R<s1>i/ili R<a2>i/ili R<s3>i/ili R<l>može obrazovati 3-8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- 0- ili S-atoma, R<s>, R<s1>, R<s2>, R<s3>i R<M>su nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitihR<u>;i svaki R\ R<t1>iR<a>je odabran nezavisno jedna od drugoga između vodonika, Ci.6alkila,
2- 6 članog heteroalkila, C-,.6haloalkila, C3.i0cikloalkila, C4-i6cikloalkilalkila, C6-ioarila, C7.i6arilalkila, 5-12 članog heteroarila, 6-18 članog heteroarilalkila, 3-14 članog heterocikloalkila i 4-14 članog heterocikloalkilalkila, gde Rl zajedno sa R<t1>može obrazovati
3- 8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N-, O- ili S-atoma, opciono u obliku njihovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njihovih farmakološki prihvatljivih soli.
2. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde R<2>označava -CH3ili -C2H5.
3. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, gde R<5>označava grupu odabranu između R<m>, R"; i svakiRmnezavisno jedna od drugoga označava vodonik ili grupu odabranu između Ci-4alkila, C4^cikloalkila, metoksietila, ciklopropilmetila, fenila, naftila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, gde Rm je opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R" i/ili R°<4>, i svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugoga između =0, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, =NOH, =NOCH3, -NR°R<01>, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN -N02, -N3, -S(0)R°, -S(0)2R°, -C(O)R0, - C(0)OR°, -C(0)NR°R<01>, -OC(0)R°, -OC(0)OR° -OC(0)NR°R<01>, -N(R<s>)C(0)R°, -N(R<s>)S(0)R°,-N(R<s>)S(0)2R°, -N(R<s>)S<O)2NR<0>R<01>, -N(R<s>)C(0)OR°, -N(R<s>)C{0)NR°R°<1>, i svaki R°, R<oi>i R<04>nezavisno jedna od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između C^alkila, 2-6 članog heteroalkila, C3.6Cikloalkila, C4.10cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, C4.6heterocikloalkila, gde R° zajedno sa R<01>i/ili R<s>može obrazovati 3-8 člani heterociklalkil ostatak preko zajedničkog C-, N- O- ili S-atoma, gde R°, R°<1>i R^je opciono nezavisno supstituisan sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, - OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, -OCF3, - OCHF2, -SCH3, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, morfoline, piperidine, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, acetil, metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, metoksikarbonii, etoksikarbonil, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -S(0)2C2H5l-S(0)2CH3, i svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između C14alkila, 4-6 članog heteroalkila, C4.6cikloalkila, C4.7cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 6-8 članog heteroarilalkila, 4-6 članog heterocikloalkila i 4-7 članog heterocikloalkilalkila, i svaki R<s>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između Ci.4alkila, 2-6 članog heteroalkila, C3_8cikloalkila, C4_10cikloalkilalkila, fenila, benzila, 5-6 članog heteroarila, 6-12 članog heteroarilalkila, 3-8 članog heterocikloalkila i 4-10 članog heterocikloalkilalkila.
4. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, terc-butila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
5. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde R<s>označava grupu odabranu između Rn, i svaki R<n>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između metoksi, etoksi, -F, -Cl, -C(0)R°, -C(0)NR°R01,i svaki R°andR°<1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu odabranu između metila, etila, prop-2-ila, prop-1-ila, metoksietila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, ili gde R°iR<o1>obrazuju ciklični amin, odabran između morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, gde R° i R°<1>su nezavisno opciono supstituisani sa jednim ili više identičnih ili različitih R<p>i/ili R<q4>, i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između =0, - OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, izopropilamino, acetil, metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, i svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugoga je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, 1,1-diokso-tetrahidrotiofenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
6. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R<1>označava piridil, i gde R5 i R<5>su odabrani između metila, etila, n-propila, izopropila, ciklopropila, metoksi, -CF3.
7. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde R<1>označava fenil, i gde R<5>gde R<s>suodabrani između Rn, i svaki R" označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugog između metila, metoksi, etoksi, -F, -Cl, -C(0)R°, -C(0)NR°R°\ i svakiR° iR<o1>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili grupu opciono supstituisanu sa jednim ili više identičnih ili različitihR<p>i/iliR<q4>,odabran između metila, etila, prop-2-ila, prop-1-ila, metoksietila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, morfolina, piperidina, pirolidina, piperazina, ili gde R° i R°<1>obrazuju ciklični amin, odabran između morfolina, piperazina, homomorfolina, homopiperazina, piperidina, pirolidina, opciono supstutisan sa jednim ili više identičnih ili različitihR<p>i/ili R<q4>,i svaki R<p>označava pogodnu grupu i odabran je nezavisno jedan od drugoga između =0, -OH, metoksi, etoksi, izopropoksi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, isopropilamino, acetil, metilsulfonil, etilsulfonil, izopropilsulfonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, -F, -Cl, -Br, -CF3, -CN, i svaki R<q4>označava pogodnu grupu i nezavisno jedan od drugog je odabran između metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, terc-butila, morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, N-metilpiperazinila, oksetanila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiofenila, 1,1-diokso-tetrahidrotiofenila, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, ciklopropilmetila, metoksietila, fenila, benzila, piridila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirazolila, tiazolila.
8. Jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do7 odabrana između
9. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-28), opciono u obliku njegovih tauiomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli,
10. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-29), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-31), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-38), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-42), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-58), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-63), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-64), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-83), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-84), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-79), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegovih farmakološki prihvatljivih soli.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1 (D-239), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera, i smeša, i opciono njegove farmakološki prihvatljive soli.
21. Jedinjenja, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, prema bilo kom od zahteva 1 do 20, za primenu kao medikamenti.
22. Jedinjenja, ili njihove farmakološki prihvatljive soli, prema bilo kom od zahteva 1 do 20, za korišćenje u dobijanju medikamenta sa antiproliterativnom aktivnosti.
23. Farmakološki preparati, koji sadrže kao aktivnu supstancu jedno ili više jedinjenja opšte formule (1) prema bilo kom od zahteva 1 do 20 ili njihove farmakološki efikasne soli, opciono u kombinaciji sa konvencionalnim ekscipijensima i/ili nosačima.
24. Jedinjenja opšte formule (1) prema bilo kom od zahteva 1 do 20 za primenu u lečenju i/ili prevenciji raka, infekcija, inflamacije i autoimunih oboljenja.
25. Primena jedinjenja opšte formule (1) prema bilo kom od zahteva 1 do 20 za dobijanje medikamenta za lečenje i/ili prevenciju raka, infekcije, inflamacije i autoimunih oboljenja.
26. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje opšte formule (1) prema bilo kom od zahteva 1 do 20 i bar jednu drugu citostatičnu ili citotoksičnu aktivnu supstancu, koja je različita od formule (1), opciono u obliku njegovih tautomera, racemata, enantiomera, dijastereomera i smeša, kao i opciono njegove farmakološki prihvatljive soli
RS20160871A 2010-01-26 2011-01-26 5-alkinil-pirimidini RS55265B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10151723 2010-01-26
EP11701130.4A EP2528903B1 (en) 2010-01-26 2011-01-26 5-alkynyl-pyrimidines
PCT/EP2011/051061 WO2011092198A1 (en) 2010-01-26 2011-01-26 5-alkynyl-pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55265B1 true RS55265B1 (sr) 2017-02-28

Family

ID=42224366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160871A RS55265B1 (sr) 2010-01-26 2011-01-26 5-alkinil-pirimidini

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8633183B2 (sr)
EP (1) EP2528903B1 (sr)
JP (1) JP5746219B2 (sr)
KR (1) KR101730933B1 (sr)
CN (1) CN102781923B (sr)
AP (1) AP3107A (sr)
AR (1) AR080020A1 (sr)
AU (1) AU2011209344B2 (sr)
BR (1) BR112012019437A2 (sr)
CA (1) CA2787407C (sr)
CL (1) CL2012001821A1 (sr)
CO (1) CO6640285A2 (sr)
CY (1) CY1118129T1 (sr)
DK (1) DK2528903T3 (sr)
EA (1) EA027501B1 (sr)
ES (1) ES2598230T3 (sr)
GE (1) GEP20156229B (sr)
HR (1) HRP20161308T1 (sr)
HU (1) HUE030721T2 (sr)
IL (1) IL220674A (sr)
IN (1) IN2012DN06602A (sr)
LT (1) LT2528903T (sr)
MA (1) MA33939B1 (sr)
ME (1) ME02511B (sr)
MX (1) MX2012008128A (sr)
MY (1) MY160241A (sr)
NZ (1) NZ601121A (sr)
PE (1) PE20121695A1 (sr)
PH (1) PH12012501520A1 (sr)
PL (1) PL2528903T3 (sr)
PT (1) PT2528903T (sr)
RS (1) RS55265B1 (sr)
SG (1) SG182675A1 (sr)
SI (1) SI2528903T1 (sr)
TN (1) TN2012000369A1 (sr)
TW (1) TWI596093B (sr)
UA (1) UA110471C2 (sr)
UY (1) UY33199A (sr)
WO (1) WO2011092198A1 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010012740A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
KR101763656B1 (ko) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ3ｋ 저해물질로서의 피리미디논
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
TW201130842A (en) 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
US8618111B2 (en) * 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8633183B2 (en) * 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US8598164B2 (en) 2010-05-06 2013-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
EP3660016A1 (en) 2010-12-20 2020-06-03 Incyte Holdings Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
US8466162B2 (en) * 2011-01-26 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyridines
KR101923367B1 (ko) 2011-02-02 2018-12-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서의 피롤로피라진―스피로사이클릭 피페리딘 아미드
MX2013009393A (es) 2011-02-18 2013-08-29 Vertex Pharma Piperidinamidas cromano-espirociclicas como moduladores de canales de iones.
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
WO2012135009A1 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
PT3513793T (pt) 2011-09-02 2021-05-10 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inibidores de pi3k
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AR092211A1 (es) * 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
JP6820097B2 (ja) 2013-12-20 2021-01-27 サギメット バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド 脂質合成の複素環式モジュレータ及びその組み合わせ
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
JP6633618B2 (ja) 2014-08-21 2020-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ阻害剤としてのタイドバックのベンズアミド誘導体
SG10201907576SA (en) 2015-02-27 2019-09-27 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
CN104803922A (zh) * 2015-03-14 2015-07-29 长沙深橙生物科技有限公司 一种嘧啶衍生物的制备方法
CN104803921A (zh) * 2015-03-14 2015-07-29 长沙深橙生物科技有限公司 一种苯取代嘧啶衍生物的制备方法
CN104744376A (zh) * 2015-03-14 2015-07-01 长沙深橙生物科技有限公司 一种2-异丙基嘧啶衍生物的制备方法
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
SG11202011680YA (en) 2018-06-01 2020-12-30 Incyte Corp Dosing regimen for the treatment of pi3k related disorders
BR112023015210A2 (pt) * 2021-01-29 2023-11-07 Cedilla Therapeutics Inc Inibidores de cdk2 e métodos de uso dos mesmos
CA3225439A1 (en) 2021-06-26 2022-12-29 Cedilla Therapeutics, Inc. Cdk2 inhibitors and methods of using the same

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
EP0674627A1 (en) 1992-12-18 1995-10-04 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5622954A (en) 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides
WO2001062233A2 (en) 2000-02-25 2001-08-30 F. Hoffmann La Roche Ag Adenosine receptor modulators
JP5154728B2 (ja) * 2000-07-24 2013-02-27 クレニツキー・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 神経栄養活性を有する置換５−アルキニルピリミジン
CN100430389C (zh) * 2002-08-16 2008-11-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
US20060205740A1 (en) * 2003-08-14 2006-09-14 Reno Michael J Chemical compounds
ATE402705T1 (de) 2003-12-24 2008-08-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine mit tie2 (tek) aktivität
JP2006044823A (ja) * 2004-07-30 2006-02-16 Hitachi Building Systems Co Ltd 乗客コンベアのハンドレール案内装置
ZA200702435B (en) * 2004-10-12 2008-06-25 Serono Lab PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US20080146599A1 (en) 2005-02-01 2008-06-19 Astrazeneca Ab Pyrimidine Compounds Having Tie-2 (Tek) Inhibitory Activity
EP1863805A1 (en) 2005-02-01 2007-12-12 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds having tie2 (tek) inhibitory activity
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
WO2006106721A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Shionogi & Co., Ltd. チロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン誘導体
JP2008534565A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２阻害活性のあるアミノピリミジン誘導体
GB0506467D0 (en) * 2005-03-31 2005-05-04 Astrazeneca Ab Compounds
TW200801012A (en) * 2006-04-26 2008-01-01 Piramed Ltd Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
EP2057129A1 (en) 2006-08-24 2009-05-13 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
EP2022785A1 (en) 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
WO2010012740A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8633183B2 (en) * 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8618111B2 (en) * 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011092198A1 (en) 2011-08-04
KR20120118514A (ko) 2012-10-26
NZ601121A (en) 2014-07-25
CA2787407A1 (en) 2011-08-04
US8633183B2 (en) 2014-01-21
UA110471C2 (ru) 2016-01-12
TW201139408A (en) 2011-11-16
CN102781923A (zh) 2012-11-14
BR112012019437A2 (pt) 2018-03-20
PT2528903T (pt) 2016-10-25
US20160199383A1 (en) 2016-07-14
SG182675A1 (en) 2012-08-30
CN102781923B (zh) 2016-03-02
GEP20156229B (en) 2015-01-26
US20140073621A1 (en) 2014-03-13
EA027501B1 (ru) 2017-08-31
EP2528903A1 (en) 2012-12-05
KR101730933B1 (ko) 2017-05-11
PH12012501520A1 (en) 2022-10-05
ME02511B (me) 2017-02-20
HUE030721T2 (en) 2017-05-29
TWI596093B (zh) 2017-08-21
TN2012000369A1 (en) 2014-01-30
AP2012006360A0 (en) 2012-08-31
SI2528903T1 (sl) 2016-11-30
IL220674A (en) 2017-08-31
CL2012001821A1 (es) 2012-11-30
JP2013518079A (ja) 2013-05-20
DK2528903T3 (en) 2016-11-14
IN2012DN06602A (sr) 2015-10-23
HRP20161308T1 (hr) 2016-12-02
HK1175175A1 (zh) 2013-06-28
EP2528903B1 (en) 2016-07-20
MA33939B1 (fr) 2013-01-02
CY1118129T1 (el) 2017-06-28
PE20121695A1 (es) 2012-12-11
MY160241A (en) 2017-02-28
US20120028952A1 (en) 2012-02-02
JP5746219B2 (ja) 2015-07-08
CO6640285A2 (es) 2013-03-22
LT2528903T (lt) 2016-10-25
AP3107A (en) 2015-01-31
ES2598230T3 (es) 2017-01-26
EA201201030A1 (ru) 2013-02-28
UY33199A (es) 2011-08-31
AU2011209344B2 (en) 2015-04-16
CA2787407C (en) 2015-11-24
MX2012008128A (es) 2012-08-15
AR080020A1 (es) 2012-03-07
US9321771B2 (en) 2016-04-26
AU2011209344A1 (en) 2012-08-02
PL2528903T3 (pl) 2017-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55265B1 (sr) 5-alkinil-pirimidini
JP5579724B2 (ja) ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環
JP5651110B2 (ja) 新規化合物
CA2729990A1 (en) New chemical compounds
JP2010531850A (ja) 新規化合物
MX2011000729A (es) 5-alquinil-pirimidinas.
US9090564B2 (en) 5-alkynyl-pyridines
EP2528910B1 (en) 5-Alkynyl pyrimidines ahd their use as kinase inhibitors.