RS55280B1 - Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova - Google Patents

Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova

Info

Publication number
RS55280B1
RS55280B1 RS20160883A RSP20160883A RS55280B1 RS 55280 B1 RS55280 B1 RS 55280B1 RS 20160883 A RS20160883 A RS 20160883A RS P20160883 A RSP20160883 A RS P20160883A RS 55280 B1 RS55280 B1 RS 55280B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
darunavir
mmol
primer
formula
Prior art date
Application number
RS20160883A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj C Desai
Allen Y Hong
Hon C Hui
Hongtao Liu
Radall W Vivian
Lianhong Xu
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46465350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55280(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of RS55280B1 publication Critical patent/RS55280B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001] Ova prijava se generalno odnosi na jedinjenja i farmaceutske kompozicije koja modifikuju, na primer, poboljšavaju, farmakokinetiku koadministriranog leka i njihovu upotrebu u metodama modi likovanja, npr, poboljšanja, farmakokinetike leka pomoću koadministracije ovih jedinjenja sa lekom.
STANjE TEHNIKE
[0002] Oksidativni metabolizam sa citohrom P450 enzimima je jedan od primarnih mehanizama metabolizma leka. Može biti teško održavati u krvnoj plazmi terapeutski efikasne nivoe lekova koji se brzo metabolišu pomoću citohrom P450 enzima. Shodno tome, nivoi u krvnoj plazmi lekova koji su podložni degradaciji enzimima citohrom P450 se mogu održati ili poboljšati koadministracijom inhibitora citohroma P450, čime se poboljšava farmakokinetika leka.
[0003] Dok je za neke lekove poznato da inhibiraju citohrom P450 enzime, poželjan je veći broj i/ili više boljih, inhibitora citohrom P450 monooksigenaza. Naročito bi bilo poželjno imati inhibitore citohrom P450 monooksigenaza koji nemaju značajniju biološku aktivnost osim inhibicije citohroma P450. Takvi inhibitori mogu biti korisni za minimiziranje nepoželjne biološke aktivnosti, npr. neželjene efekte. Osim toga, bilo bi poželjno imati inhibitore P450 monooksigenaza koji nemaju ili imaju smanjeni nivo aktivnosti inhibitora proteaza. Takvi inhibitori mogu biti korisni za poboljšanje efikasnosti antiretrovirusnih lekova, istovremno minimizirajući mogućnost izazivanja virusne rezistentnosti, pogotovo protiv inhibitora proteaza.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Jedan aspekt predstavljene prijave je usmeren na jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje modifikuju, na primer, poboljšavaju, farmakokinetiku koadministriranog leka, npr. inhibiranjem citohrom P450 monooksigenaza.
[0005] Pronalazak se naročito odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jeđinjenje formule NB kako je definisano
u patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent i darunavir ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili estar.
[0006] Pronalazak je definisan obimom priloženih patentnih zahteva. Dalje realizacije opisane u tekstu koje nisu u okviru obima zahteva su date kao informacija.
[0007] Predmetni pronalazak generalno obezbeđuje jedinjenja koja imaju strukturu u skladu sa Formulom IV,
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar, gde je svako L<3>nezavisno alkilen ili supstituisani alkilen; svako A je nezavisno aril ili supstituisani aril;
X je heterociklilalkil;
Y je heterociklilalkil ili alkit;
G' i G<!>su nezavisno CH ili N, pod uslovom da su G' i G' različiti;
G<3>je -NR'- ili -0-;
R', R<3>, R<5>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkit, supstituisani alkit, arilalkil, i supstituisani arilatkil;
R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, trialkilsilokialkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoatkil, supstituisani aminoalkit, -alkilen-N(R<a>)-C(0)-alkil, -alkilen-NR"-C(0)-N(R<a>)2, •alkilen-NR<i->C(=N-R<b>)-N(R!'):, ■atkilen-C(=N-R<t>l)-N(R<i>)2, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-Oalkil i -alkilen-C(0)-N(R<c>)i;
R<!>i R' su svaki, jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen i -CN;
svakoR<*>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkit i supstituisani alkil;
Rb je izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, CN, i-S(02)-alkil; i
svako R<c>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkit, supstituisani alkil, heterociklil, supstituisani heterodklil,
-S(Oj) -alkil, -S(02)-arit, i supstituisani -S(02)-aril.
DETALjAN OPIS
Definicije
[0008] Ukoliko nije drugačije naglašeno, sledeći termini i fraze kako su ovde korišćeni treba da imaju sledeća značenja: Kada su ovde korišćeni trgovački nazivi, namera podnosilaca prijave je bila da nezavisno uključe proizvod sa trgovačkim nazivom kao i aktivni(e) farmaceutski(e) sastojak(ke) proizvoda sa tim trgovačkim nazivom.
[0009] Kako je ovde korišćeno, "jedinjenje iz pronalaska" označava jedinjenje formule (I lb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, estar ili stereoizomer, ili njegov fiziološki funkcionalan derivat. Slično, u pogledu međuproizvoda koji se mogu izdvojiti, izraz "jedinjenje formule (broj)" označava jedinjenje koje ima tu formulu i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate.
[0010] "Alkil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika. Na primer, alkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika (t.j. C(-C20alkil), 1 do 10 atoma ugljenika (tj. d-do alkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. C,- Q alkil). Primeri pogodnih alkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil (Me, CH3), etil (Et, -CH2CH3), 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3), 2-propil (i-pr, i-propil, -CH(CH])2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH)), 2-metil-1-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CHj)2), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH3)CH2CH,), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C (CH3)3), 1 pentil(pentit, -CH2CH2CH2CH2CHj), 2-pentil(-CH(CH3)CHiCH2CH3), 3-pentil(-CH(CH2CHj)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butil(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metit-t-butil(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heksil (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-heksil(-CH (CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-heksii (-CHfChKH,)
(CH2CH2CHs)), 2-metil-2-pentit KtCHjhCHjCHjCHj), 3-metil-2-pentil (-CH(CH5)CH(CH3)CH:CH3), 4-meti(-2-pentil(-CH (CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CHfCHjCHjjCH (CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butil <-CH(CH3)C(CH3)3, i oktit (-<CH2)tCH3>.
[0011] "Alkoksi" označava grupu koja ima formulu -O-alkil, u kojoj je alkil grupa, kako je prethodno definisano, vezana za matični molekul preko atoma kiseonika. Alki Ini deo alkoksi grupe može imati 1 do 20 atoma ugljenika (tj. Ct-C20alkoksi), 1 do 12 atoma ugljenika (tj. Ci-C«alkoksi), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. Ci-C6alkoksi). Primeri pogodnih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi (0-CH3 ili OMe), etoksi (-OCHiCHjili -OEt), t-butoksi (-OC (CH3)3il' -OtBu) i slično.
[0012] "Haloalkil" je alkil grupa, kao što je definisano gore, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe je zamenjen atomom halogena. Alkilni deo haloalkil grupe može imati 1 do 20 atoma ugljenika (tj C1-C20 haloalkil), 1 do 12 atoma ugljenika (tj C1-C12 haloalkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj C1-C6 alkil ). Primeri pogodnih haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, i slično.
[0013] "Alkenil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika sa najmanje jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik,sp<*>dvostrukom vezom. Na primer, alkenil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-Cm alkenil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. CrC]2alkenil), ili 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-C6 alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etilen ili vinil (-CH=CH2), alil (-CH2CH=CH2), ciklopentenil (-CsHj), i 5-heksenil (-CH2CHjCH2CH2CH-CH2).
[0014] "Alkinil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika sa najmanje jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik, sp trostruka veza. Na primer, alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-C20alkinil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. C2-Ci2 alkinil,), ili 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-C6alkinil ). Primeri pogodnih alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), i slično.
[0015] "Alkilen" se odnosi na zasićen, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog rađikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika matičnog alkana. Na primer, alkilen grupa može imati1do 20 atoma ugljenika, 1 do10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkilen radikati uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), 1,1-etil(-CH(CH3)-), 1,2-etil (-CH2CH2-), 1,1-propit (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propil (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propil «H:CH2CH:-), 1,4-butil (-CH2CH2CH2CHr), i slično.
[0016] "Alkenilen" se odnosi na nezasićen, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili sa dva različita atoma ugljenika matičnog alkena. Na primer, i alkenilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkeniten radikali uključuju, ali nisu ograničeni na 1,2-etilen (-CH=CH-).
[0017] "Alkinilen" se odnosi na nezasićeni, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita ugljenikova atoma matičnog alkina. Na primer, alkinilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkinilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-C=C-), propargil (-CH2C=C-) i 4-pentinil (-CH2CH2CH2C*CH-).
[0018] "Amino" podrazumeva -NH2ili -NR2grupu u kojoj su "R" grupe nezavisno H, alkil, haloalkil, hidroksilalkil, karbociklil (supstituisane ili nesupstituisane, uključujući zasićene ili đelimično nezasićene cikloalkil i aril grupe), heterociklil (supstituisane ili nesupstituisane, uključujući zasićene ili nezasićene heterocikloalkil i heteroaril grupe), arilalkil (supstituisane ili nesupstituisane) ili arilalkil (supstituisane ili nesupstituisane) grupe. Neograničavajući primeri amino grupa uključuju -NH2, -NH (alkil), NH(haloalkil), -NH(karbociklil), -NH(heterociklil), -N(alkil)2, -N(karbociklil)i,- H(hetero-ciklil)2, -N(alkil)(karbociklil), -N(alkil)(heterociklil), -N(karbociklil)(heterociklil), itd, pri čemu alkil, karbociklil i heterociklil mogu biti supstituisani ili nesupstituisani i kako je ovde definisano i opisano. "Supstituisani" ili "zaštićeni" amino označava aminoalkil kako je ovde opisan i definisan u kojem je H iz amino grupe zamenjen npr. acil grupom, na primer konvencionalnim amino zaštitnim grupama kao što su 9-Fluorenilmetil karbamat ("Fmoc"), t-Butil karbamat ("Boe"), Benzil karbamat ("Cbz"), acetil, trifluoracetil, -C(0)-amino, ftalimidil, trifenilmetil, p-Toluensulfonil ('Tozil"), metilsulfonil ("mezil"), itd.
[0019] "Aminoalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp<3>ugljenikov atom, zamenjen sa amino radikalom kako je ovde definisano i opisano. Neograničavajući primeri aminoalkila obuhvataju -CH;-NH;, -CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH2CH2CH2-NH2, -CH2CH(CH3)-NH2, -CH2CH2CH(CH3)-NH2, -CH2-NH (CH3), -CH2CH2-NH(CH5), -CH2CH2CH2-NH(CH3), -CH2CH2CH:CH2-NH(CH3), -CH2CH(CH3) -NH (CH3), -CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3), -CHj-NfCHjh, -CH2CH2-N(CH,h, -CH3CH2CH2-N(CH,h, - CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2, -CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2, -CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH2-NH(CH2CHj), -CHjCH2CHjCH2-NH(CH2CH3), -CH2CH (CH3)-NH(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH,)-NH(CH2CH3), -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH5)2, -CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2, -CH2CH2CH (CH3)-N(CH2CH3)2, itd. "Supstituisani" ili "zaštićen" aminoalkil označava aminoalkil kako je ovde opisano i definisano u kojem je H iz amino grupe zamenjen npr. acil grupama, na primer konvencionalna amino zaštitna grupa kao što je 9-fluorenilmetil karbamat ("Fmoc"), t-Butil karbamat ("Boe"), Benzil karbamat ("Cbz"), acetil, -C(0)-amino, trifluoracetil, fthalimidil, trifenilmetil, p-toluensulfonil ('Tozil"), metilsulfonil ("mezil"), itd.
[0020] "Aril" označava aromatični ugljovodonični radikal dobijen uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog aromatičnog prstenskog sistema. Na primer, aril grupa može imati 6 do 20 ugljenikovih atoma, 6 do 14 atoma ugljenika, ili 6 do 12 atoma ugljenika. Tipične aril grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, radikale poreklom iz benzena (npr., fenil), supstituisani benzen, naftalin, antracen, bifenil, i slično.
[0021] "Arilalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp3 atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Tipične arilalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1il i slično. Arilalkil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkilni deo sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni deo sa 6 do 14 atoma ugljenika.
[0022] "Arilalkenil" označava aciklični alkenil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp<1>atom ugljenika, ali isp<2>atom ugljenika, zamenjen arilnim radikalom. Arilni deo arilalkenila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih aril grupa, a alkenilni deo arilalkenila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih alkenil grupa. Arilalkenil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkenil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni ostatak sa 6 do 14 atoma ugljenika.
[0023] "Aritalkinil" označava aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, ali ispatom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Arilni deo arilalkinita može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih aril grupa, a alkinilni deo arilalkinila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih alkinil grupa. Arilalkinil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkinil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni ostatak sa 6 do 14 atoma ugljenika.
[0024] Izraz "supstituisan" u vezi sa alkilom, alkilenom, arilom, arilalkilom, heterociklilom, heteroarilom, karbociklilom, itd., na primer, "supstituisani alkil", "supstituisani alkilen", "supstituisani aril", "supstituisani arilalkil", "supstituisani heterociklil" i "supstituisani karbociklil" označava alkil, alkilen, aril, arilalkil, heterociklil, karbociklil redom, u kojem je jedan ili više atoma vodonika nezavisno zamenjen nevodoničnim supstituentom. Tipični supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, -X, -R, -O, =0, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N'R3, = NR, -CKS3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, -N3, -NHC(=0)R, -NHS(=0)2R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)20-, -S(O)20H, -S(=0)2R, -OS(=0)2OR, -S(=0)2NR, -S(=0)R, -OP(=0)(OR)2, -P(=0)(OR)2, -P(=0)(0-)2, -P(=O)(0H)2, -P(0)(OR)(0-), -C(=0)R, -C(=0)OR, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)OR , -C(0)0-, -C(S)0R, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, gde je svako X nezavisno halogen: F, Cl, Br ili J; a svako R je nezavisno H, alkil, aril, arilalkil, heterocikl, ili zaštitna grupa ili prolek. Alkilen, alkenilen i alkinilen grupe mogu takođe biti slično supstituisane. Kada je naznačen broj ugljenikovih atoma za supstituisanu grupu, broj atoma ugljenika se odnosi na grupu, a ne na supstituent (osim ako nije drugačije naznačeno). Na primer, C,., supstituisani alkil se odnosi na C, < alkil, koji može biti supstituisan sa grupama koje imaju više, npr. 4 atoma ugljenika.
[0025] Termin "prolek" kako se ovde koristi se odnosi na bilo koje jedinjenje koje kada se primeni na biološki sistem prizvodi lekovitu supstancu, tj. aktivni sastojak, kao rezultat spontane hemijske reakcije (reakcija), enzimski katalizovane hemijske reakcije (reakcija), fotolize i/ili metaboličke hemijske reakcije (reakcija). Prolek je na taj način kovalentno modifikovani analog ili latentni oblik terapeutski aktivnog sastojka.
[0026] Stručnjak će prepoznati da bi supstituenti i drugi radikali jedinjenja formule IIB mogli da se izaberu sa ciljem da se obezbedi jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje može biti formulisano u prihvatljivo stabilan farmaceutski preparat. Za jedinjenja formule IIB koji imaju takvu stabilnost se smatra da su unutar obima predstavljenog pronalaska.
[0027] "Heteroalkil" označava alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa heteroatomom, kao što su, 0, N ili S. Na primer, ako je atom ugljenika iz alkil grupe koji je vezan za matični molekul zamenjen heteroatomom (npr. O, N ili S) dobijene heteroalkil grupe su, respektivno, alkoksi grupa (npr. OCH3, itd.), amino (npr. -NHCH3, -N(CHj)2, itd.), ili tioalkil grupa (npr. -SCH3). Ako se neterminalni atom ugljenika iz alkil grupe koja nije vezana za matični molekul zameni heteroatomom (npr., 0, N ili S) dobijene heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr. -CH2CH2-O-CHj, itd), alkil amin (npr. -CH2NHCH3, -CH2N(CHS)2, itd.), ili tioalkil etar (npr. -CH2-S-CHj). Ako se terminalni atom ugljenika iz alkil grupe zameni sa heteroatomom (npr., O, N ili S), dobijene heteroalkil grupe su, respektivno, hidroksialkil grupa (npr. -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr. -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr. -CH2CH2-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Ci-CAheteroalkil grupa označava heteroalkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika.
[0028] "Heterocikl" ili "heterociklil" kako se ovde koristi obuhvata kao neograničavajuće primere one heterocikle opisane u Paquette, Leo A.; Principles of Modem Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), naročito Poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley&Sons, New York, 1950 do danas), naročito Poglavlja 13, 14, 16, 19, and 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. U jednoj specifičnoj varijanti pronalaska "heterocikl" uključuje "karbocikl", kako je ovde definisan, pri čemu su jedan ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom (npr. 0, N ili S). Termin "heterocikl" ili "heterociklil" obuhvata zasićene prstenove (tj. heterocikloalkile), delimično nezasićene prstenove, i aromatične prstenove (tj. heteroaromatične prstenove). Supstituisani heterocikli uključuju, na primer, heterociklične prstenove supstituisane sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde opisani uključujući karbonilne grupe. Neograničavajući primer karbonil supstituisanog heterociklila je:
[0029] Primeri heterocikla obuhvataju putem primera i bez ograničenja: piridil, dihidroipiridil, tetrahidropiridil (piperidit), tiazolil, tetrahidrotiofen, tetrahidrotiofen oksidovan sumporom, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, hinolinil, izohinolinil, benzimiđazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolintl, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oktahidro-izohinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenokatinil, 2H-pirolil, izotiazolit, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, 1 H-inđazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksatinil, hinazolinil, hinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, B-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinit, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, hinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzisoksazolil, oksindolit, benzoksazolinil, izatinoil i bis-tetrahidrofuranil: [OO30] Putem primera i bez ograničenja, ugljenikom vezani heterocikti su vezani na pozicijama 2, 3, 4, 5 ili 6 piridina, pozicijama 3, 4, 5 ili 6 piridazina, pozicijama 2, 4, 5 ili 6 pirimiđina, pozicijama 2, 3, 5 ili 6 pirazina, pozicijama 2, 3, 4 ili 5 furana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, pozicijama 2, 4 ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, pozicijama 3, 4 ili 5 izoksazola, pirazola ili izotiazola, pozicijama 2 ili 3 aziridina, pozicijama 2, 3 ili 4 azetidina, pozicijama 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 kvinolina ili pozicijama 1, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 izokvinolina. Još tipičnije, ugljenikom vezani heterocikli uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinit, 4- pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil.
[0031] Putem primera i bez ograničenja, azotom vezani heterocikli vezani su na poziciji 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, 1H-indazola, poziciji 2 izoindola ili izoindolina, poziciji 4 morfolina i poziciji 9 karbazola, ili p-karbolina. Još tipičnije, azotom vezani heterocikti uktjučuju 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pira20lil i 1-piperidinil.
[0032] "Heterociklilalkil" označava aciklični alkil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp3ugljenikov atom, zamenjen heterocikličnim radikalom (tj. heterociklil-alkilen-ostatkom). Tipične heterociklil alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na heterociklit-CH2-, heterociklil-CH(CH3)-, heterociklil CH2CHr, 2-(heterociklil)etan-1-il i slično, pri čemu heterociklil" deo uključuje bilo koju od gore opisanih heterocikliČnih grupa, uključujući one opisane u Principles ofModemHeterocvclic Chemistrv. Stručnjak će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkilni deo heterociklil alkila pomoću ugljenik-ugljenik veze ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkilna grupa sadrži 2 do 20 atoma ugljenika, npr. alkilni deo heterociklilalkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika i heterociklilni sa 1 do 14 atoma ugljenika. Primeri heterociklitalkila uključuju, kao na primer, bez ograničavanja, 5-točlane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik i/ili azot poput tiazotilmetil, 2-tiazoliletan-1-il, imidazolilmetil, oksazolitmetit, tiadiazolilmetil itd., 6-točlane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik i/ili azot, poput piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila, itd.
[0033] "Heterociklilalkenil" označava aciklični alkenil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp3atom ugljenika, ali isp2atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom (tj. heterociklil-alkenilen-ostatkom). Heterociklilni deo heterociklil alkenil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu heterociklil grupu, uključujući one opisane u Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv. a alkenilni deo heterociklil alkenil grupe obuhvata bilo kojuovdeopisanu alkenil grupu. Stručnjak će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkenil deo heterociklil alkenila pomoću veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkenil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika, npr. alkenil deo heterociklil alkenil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil deo sa 1 do 14 atoma ugljenika.
[0034] "Heterociklilalkinil" označava aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ilisp3atom ugljenika, ali i sp atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom (tj. heterociklil-alkinilen ostatkom). Heterociklilni deo heterociklil alkinil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu heterociklil grupu, uključujući one opisane u Princi<p>les of Modern Heterocvclic Chemistrv. a alkinil deo heterociklil alkinil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu alkinil grupu. Stručnjak u ovoj oblasti će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkinil deo heterociklil alkinila pomoću veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljen-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkinil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika, npr. alkinil deo heterociklilalkinil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil deo sa 1 do 14 atoma ugljenika.
[0035] "Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni u aromatičnom prstenu uključuju kiseonik, sumpor i azot. Neograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one navedene u definiciji "heterociklil", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, piranil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, hinolit, izohinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, itd.
[0036] "Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni u aromatičnom prstenu uključuju kiseonik, sumpor i azot. Neograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one navedene u definiciji "heterociklil", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, piranil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, hinolil, izohinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, itd.
[0037] "Arilheteroalkit" se odnosi na heteroalkil kako je ovde definisano, u kojem je atom vodonika (koji može biti vezan za atom ugljenika ili za heteroatom) zamenjen sa aril grupom kako je ovde definisano. Aril grupe mogu biti vezane za atom ugljenika heteroalkil grupe, ili za heteroatom u heteroalkil grupi, pod uslovom da rezultujuća arilheteroalkil grupa obezbeđuje hemijski stabilan deo molekula. Na primer, arilheteroalkil grupa može imati opšte formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilen-aril, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, -alkilenS-aril, -alkilen -S--alkilen-aril, itd. Osim toga, svaki od alkilen ostataka u gornjim opštim formulama može biti dalje supstituisan sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde definisani ili navedeni kao primeri.
[0038] "Heteroairlalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj je atom vodonika zamenjen heteroaril grupom kako jeovdedefinisano. Neograničavajući primeri heteroaril alkila uključuju -CHi-piridinil, -CH2-pirolil, -CH2-oksazolil, -CH2-indolil, -CH2-izoindolil, -CH2-purinil, -CH2-furanil, -CHz-tienil, -CH2-benzofuranil, -CH2-benzotio fenil, -CHrkarbazolil, -CH2-imidazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-izoksazolil, -CHrpirazolil, -CH2-izotiazolil, -CH2-hinolil, -CH2-izohinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirimidil, -CH2-pirazil, -CH(CH3)-piridinil, -CHfCH^-pirolit, -CH(CH3)-oksazolil, -CH(CH3)-indolil, -CH(CHs)-izoindolil, -CH(CH3)-purinil, -CH(CH,)-furanil, -CH(CH,)-tienil, -CH(CH3)-benzofurartil, -CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(CH3)-karbazolil, -CH(CH3)-imidazotil, -CH (CH3)-tiazolil, -CH(CHj)-isoksazolil, -CH(CH3)-pirazotil, -CH(CH3)izotiazolit, -CH(CH3)-hinolil, -CH(CHj)-izohinolil, -CH(CHj)-piridazil, -CH(CH3)-pirimidil, -CH(CH3)-pirazil itd.
[0039] Izraz "opciono supstituisan" u vezi sa određenom grupom u jedinjenju formule IIB (npr, opciono supstituisana aril grupa) se odnosi na grupu koja ima 0, 1, 2 ili više supstituenata.
[0040] "Ac" označava acetil (-C(0)CH3).
[0041] "AcjO" označava sirćetni anhidrida.
[0042] "DCM" označava dihlorometan (CH2CI2).
[0043] "DIBAL" znači diizobutilaluminijum hidrid.
[0044] "DMAP" znači dimetilaminopiridin.
[0045] "EDC" označava 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid.
[0046] "Et" znači etil.
[0047] "EtOAc" znači etilacetat.
[0048] "HOBt" označava N-hidroksibenzotriazol.
[0049] "Me" označava metil (-CH3).
[0050] "MeOH" označava metanol.
[0051] "MeCN" označava acetonitril.
[0052] "PR" znači propil.
[0053] "i-Pr" označava izopropil (-CH(CH3)2).
[0054] "i-PrOH" znači izopropanol.
[0055] "st" označava sobnu temperaturu.
[0056] 'TFA" označava trifluorosirćetnu kiselinu.
[0057] THF" označava tetrahidrofuran.
[0058] Termin "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju osobinu da se sa partnerom ne mogu poklopiti kao sa likom u ogledalu, dok termin "ahiralni" označava molekule koji se sa partnerom mogu poklopiti kao sa likom u ogledalu.
[0059] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u pogledu rasporeda atoma ili grupa u prostoru.
[0060] "Dijastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli međusobno nisu kao slike u ogledalu. Dijastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine i reaktivnosti. Smeše dijastereomera mogu da se razdvoje analitičkim postupcima visoke rezolucije kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0061] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja su međusobno nepreklopivi likovi u ogledalu.
[0062] Stereohemijske definicije i konvencije koji se ovde koriste generalno slede S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Companv, New York; i Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley 6 Sons, Inc., New York. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, tj., imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R i S se koriste da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Prefiksi d i l ili (+) i (-) se koriste za označavanje znaka rotacije ravni-polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, sa (-) ili l znači da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je dekstrorotatorno. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što su slike u ogledalu jedan drugog. Specifičan stereoizomer može takođe biti označen kao enantiomer, a smeša takvih izomera se često naziva enantiomernom smešom. Smeša enantiomera 50:50 je racemska smeša ili racemat, koja može nastati tamo gde nije bilo stereoselekcije ili stereospecifičnosti u hemijskoj reakciji ili procesu. Izrazi "racemska smeša" i "racemat" označavaju ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, bez optičke aktivnosti.
Zaštitne erupe
[0063] U kontekstu predmetnog pronalaska, zaštitne grupe uključuju prolekove i hemijske zaštitne grupe.
[0064] Zaštitne grupe su dostupne, opšte poznate i korišćene, a opciono se koriste za sprečavanje sporednih reakcija sa zaštićenom grupom tokom postupaka sinteze, tj. načina ili metoda za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Odluka o tome koje grupe i kada treba zaštititi i o prirodi hemijske zaštitne grupe "PG" (eng. Protective group), najvećim delom će zavisiti od priprode reakcije od koje treba da bude zaštićena (npr, kiseli, bazni, oksidacioni, redukcioni ili drugi uslovi) i nameravanog smera sinteze. PG grupe ne moraju da budu, i generalno nisu, iste ako je jedinjenje supstituisano sa višestrukim PG. Uopšteno, PG će se koristiti za zaštitu funkcionalnih grupa kao što su karboksilna, hidroksilna, tio ili amino grupa i na taj način sprečavanjem sporednih reakcija ili na drugi način olakšati efikasnost sinteze. Redosled deprotekcije da se dobiju slobodne, deprotektovane grupe zavisi od nameravanog smera sinteze i reakcionih uslova sa kojima se susrećemo, a može biti po bilo kom redosledu koji određuje stručnjak.
[0065] Različite funkcionalne grupe jedinjenja iz pronalaska mogu biti zaštićene. Na primer, zaštitne grupe za -OH grupe (bilo hidroksilna, karboksilna kiselina, fosfonske kiseline ili druge funkcije) uključuju grupe koje grade etre ili estre. Grupe koje grade etar ili estar mogu da funkcionišu kao hemijske zaštitne grupe u sintetičkim šemama koje su ovde navedene. Međutim, neke hidroksitne i tio zaštitne grupe ne grade ni etre ni estre, što je razumljivo stručnjacima, i uključene su sa amidima, razmatranim dalje u tekstu.
[0066] Veoma veliki broj hidroksilnih zaštitnih grupa i grupa koje grade amide i odgovarajuće reakcije hemijskog cepanja su opisani u Protective Groups in Organic Svnthesis, Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts (John Viley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Pogledajte takođe Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). Posebno Poglavlje 1, Protecting Groups: Pregled, stranice 1-20, Poglavlje 2, Hydroxyl Protecting Groups, stranice 21-94, Poglavlje 3, Diol Protecting Groups, 95-117, Poglavlje 4, Carboxyl Protecting Groups, stranice 118-154, Poglavlje 5, Carbonvl Protecting Groups, stranice 155-184. Za zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu, fosfonsku kiselinu, fosfonate, sulfonsku kiselinu i druge zaštitne grupe za kiseline vidi Greene kako je navedeno dalje u tekstu. Takve grupe putem neograničavajućih primera obuhvataju estre, amide, hidrazide i slično.
Zaštitne grupe koie erade Etre i Estre
[0067] Grupe koje grade etre uključuju: (1) grupe koje grade fosfonatne estre, kao što su fosfonamidat estri, fosforotioat estri, fosfonatni estri i fosfon-bis-amidati; (2) grupe koje grade karboksilne estre i (3) grupe koje grade sumporne estre, poput sulfonata, sulfata i sulfinata.
Metaboliti iedinienia pronalaska
[0068] U obim ovog pronalaska takođe spadaju in vivo metabolički proizvodi jedinjenja koja su ovde opisana. Takvi proizvodi mogu da nastanu na primer oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, amidacijom, esterifikacijom i si. administriranog jedinjenja, prvenstveno usled enzimskih procesa. Prema tome, pronalazak obuhvata jedinjenja proizvedena pomoću postupka koji sadrži dovođenje u kontakt jedinjenja iz ovog pronalaska sa sisarom tokom perioda vremena dovoljnog da se dobije njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi se obično identifikuju pripremom radioaktivno obeleženog (npr. C" ili H<3>) jedinjenja iz pronalaska, njegovom administracijom parenteralno u detektabilnoj dozi (npr. većoj od oko 0.5 mg/kg) životinji kao što je pacov, miš, zamorac, majmun ili čovek, ostavljajući dovoljno vremena za metabolizam (obično oko 30 sekundi do 30 sati) i izdvajanjem proizvoda njegove konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Ovi proizvodi se lako izdvajaju pošto su obeleženi (drugi se izdvajaju pomoću antitela sposobnih da vezuju epitope koji opstaju u metabolitu). Strukture metabolita se određuju na uobičajeni način, na primer, pomoću MS ili NMR analize. Uopšteno, analiza metabolita se vrši na isti način kao u konvencionalnim studijama metabolizma lekova koje su dobro poznate stručnjacima. Proizvodi konverzije, dokle god se inače ne nalaze in vivo, su korisni u dijagnostičkim testovima za terapijsko doziranje jedinjenja prema pronalasku čak i ako ne poseduju sopstvenu anti-infektivnu aktivnost.
Jedinjenja Formule I
[0069] Opisana su jedinjenja prema formuli I,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i/ili estri, gde,
U je izabrano iz grupe koju čine -C(RV, -C(0)-, -S(02)-, -N(R<7>)-C{0)-, i -O-C(O)-;
L3 je kovalentna veza, -C(R6)2- ili -C(O)-;
svakoVje nezavisno kovalentna veza, alkilen ili supstituisani alkilen;
svako L<4>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine kovalentna veza, alkilen, supstituisani alkilen, -0-, -CH2-O-, i
-NH-; svako A je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, i supstituisani heterociklil, pod uslovom da kada A je H, p je 0; Z' i Z<2>su svaki nezavisno -0- ili -N(R<7>)-; Y i X su nezavisno izabrani iz grupe koju čine heterociklil i heterociklilalkil; svako Ar je nezavisno izabrano iz grupe koju čine arit, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril; R', RJ, i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil; svako R<J>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituirani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, arilheteroalkil, supstituisani arilheteroalkil, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-0 alkil, -alkilen-C(0)amino, -alkilen-C(0)-alkil;
R" i R<*>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, i heteroalkil;
svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, karbociklil, supstituisani karbociklil, heterociklil i supstituisani heterociklil;
R<8>i R' su svaki jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, i -CN;
m je 1 ili 2;
n je 0 ili 1; i
svako p je nezavisno 0 ili 1.
[0070] Jedinjenja Formule I mogu imati jednu od sledećih struktura:
uključujući stereofzomere ili smeše njihovih stereoizomera. Stručnjak će prepoznati da stereoizomeri ili smeše stereoizomera jedinjenja iz predmetne patentne prijave obuhvataju enantiomere, dijastereomere, i druge stereoisomere. Naprimer, za: razmatrani stereoizomeri uključuju najmanje:
kao smeše dva ili više ovih stereoizomera.
[0071] U sledećoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili njihovi estri, imaju sleđeću strukturu IIB:
R<ios>j oj* su svakj ne2avisno H ili -CMalkil;
R" je H ili -CH3;
R" je -(CH2)o.3CR'<7>R,<!>NR<K>R<2>,I-(CH!)o.jCR<17>R,,NR"C(0)NR<!C>'R<2>', ■(CH!),.3C(0)R<12>, -<CH2), 35(0)2R2<2>ili -<CH3),.3 -R23;
R" i R,<5>su svaki nezavisno H, -Cmalkil ili arilalkil;
R'7 i R" su svaki nezavisno H ili -Ci 3 alkil; R" je H, -d-, alkil ili arilalkil;
R<20>iR<2>' su svaki nezavisno H, -C,.3alkil, -C(0)R'7 ili -S(0)j R"; ili
RM i R" zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0;
R22 je H, -C. jalkil, -OR1' ili -NR<20>R<2>'; i
R" je nesupstituisani ili supstituisani 5-6 člani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0.
[0072] U još jednoj realizaciji jedinjenja formule IIB, R° je -<CH2)0-3 CR<17>R"NR<2>°R<2>', -(CHIV(3 CR"R,<8>NR,<7>C(0)-NR<20>R<2>,>ili -
(CHjjt.s-R<23>gde R<20>i R<2>' formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1 -2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N i 0, ili R<23>je nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0, a 5-6-točlani heterociklil prsten je opciono supstituisan sa Cv2 alkilom.
[0073] U sledećoj realizaciji, jedinjenja Formule IIB ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili njihovi estri, imaju sledeću strukturu IIC:
u kojoj: R'3 je -(CH2)o.JCR17R"NR20R2\ -(CH2)o-3-CR,<7>R,,NR"C(0)NR<M>R<2>', -(CHj), 3 C(0)R21 ili - (CH2) ,.j-R<13>; R17 i R" su svaki nezavisno H ili C,.jalkil; R" je H, -C,.<alkil ili arilalkil; R20 i R<1>' su svaki nezavisno H, -C,.3alkil, -C(0)R17 ili -S(0)2R<17>; ili R<20>i R<2>', zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0; R22 je H, -Cualkil, -OR" ili -NR<20>R<21>; i R<23>je 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana između N i 0.
{0074] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC, R'3 je -(CH^jCR^NR^R3', -{CH2)0.jCR'<7>R'<8>NR,<7>C{0)-NR^<11>R2,, ili -
(CH2)13-R<23>gde RM i R2' formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1 -2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0, ili R<23>je nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1 -2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0, a 5-6-točlani heterociklil prsten je opciono supstituisan sa G2 alkilom.
[0075] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC, R13 je -(CH2)o3CR,<7>R<1B>NR<20>R<2>,. U posebnoj realizaciji, R'3 je C,.4alkilen-NH2grupa, ili Ct 4alkilen-N(alkit)j grupa.
[0076] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC, R" je -(CH2)03CR'sR,7NR,7C(0)-NR2(>R2'. U posebnoj realizaciji, R" je C, 4 alkilen-C(0)NH2grupa ili C, -,alkilen-C<0)N(alkil)2 grupa.
[0077] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC, R13 je -CH2CH2NHC(0)CH3ili
[0078] Takođe su opisana jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili estri, koji imaju sledeću strukturu IID:
u kojoj,
L' je izabrano iz grupe koju čine -C(RV, -C(0)-, -S(02)-, -N(R<7>)-C(0)-, i -O-C(O)-;
svako L<3>je nezavisno kovalentna veza, alkilen ili supstituisani alkilen;
svako L<4>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine kovalentna veza, alkilen, supstituisani alkilen, -0-, -CH2-0-, i -NH-;
svako A je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, i supstituisani heterociklil,
pod uslovom da kada A je H, p je 0;
Z<1>i Z<2>su svaki nezavisno -0- ili -N (R<7>)-;
Y i X su nezavisno izabrani iz grupe koju čine heterociklil i heterociklilalkil; svako Ar je nezavisno izabrano iz grupe koju čine aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril;
R1, R\ i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;
R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, arilheteroalkil, supstituisani arilheteroalkil, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-Oalkil, -alkiten-C(0)amino, -alkilen-C(0)-alkil;
R" i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, i heteroalkil;
svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, karbociklil, supstituisani karbociklil, heterociklil i supstituisani heterociklil;
R<8>i R<*>su svaki jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, i -CN; i
svako p je nezavisno 0 ili 1.
[0079] Takode su opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili estri, koji imaju sledeću strukturu IV:
u kojoj,
svako L<3>je nezavisno alkilen ili supstituisani alkilen;
svako A je nezavisno aril ili supstituisani aril;
X je heterociklilalkil;
Y je heterociklilalkil ili alkil;
G<1>i G<2>su nezavisno CH ili N, pod uslovom da se G1 i G<2>razlikuju;
G3 je-NR7- ili -0-;
R\ R<1>, R<5>i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;
R<!>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, trialkilsilokialkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-N(R<1>)-C(0)-alkil, -alkilen-NRA-C(0)-N(Ra)2, -alkiten-NR<a->C(=N-R<l,>)-N(Ri')2, -alkilen-C(=N-R<b>)-N(Ra}2, -alkilen-C(0)-0H, -alkilen-C(O)-Oalkit i -alkilen-C(0)-N(Rc)2;
R<8>i R' su svaki, jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen i -CN;
svako R<a>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil i supstituisani alkil;
R<b>je izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, CN, i -S(Oij-alkil; i
svako R<1>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heterociklil i -S(Oi) -alkil.
[0080] Jedinjenja formule IV mogu imati sledeće strukture:
[0081]Jedinjenja FormuleIVmogu imati stedeće strukture:
{0082] Jedinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture:
[0083] Jedinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture: [0084] Jedinjenja Formule IV mogu imati sledeće strukture
[0085] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv P450 na nivou jednakom ili većem od aktivnosti inhibicije jedinjenja koja je predstavljena sa IC»manjim od oko 2000 nM, manjim od oko 1500 nM, manjim od oko 1000 nM, manjim od oko 900 nM, manjim od oko 800 nM, manjim od oko 700 nM, manjim od oko 650 nM, manjim od oko 600 nM, manjim od oko 550 nM, manjim od oko 500 nM , manjim od oko 400 nM, manjim od oko 350 nM, manjim od oko 300 nM, manjim od oko 250 nM, manjim od oko 200 nM, manjim od oko 100 nM, ili manjim od oko 50 nM.
[0086] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv izozima P450,npr.3A u rasponu predstavljenom sa IC» od oko 2000 nM do oko 100 nM, od oko 1000 nM do oko 100 nM, od oko 900 nM do oko 200 nM, od oko 800 nM do oko 300 nM, od oko 700 nM do oko 200 nM, od oko 600 nM do oko 200 nM, od oko 500 nM do oko 200 nM, od oko 700 nM do oko 300 nM, od oko 600 nM do oko 300 nM, od oko 700 nM do oko 400 nM, od oko 600 nM do oko 400 nM, od oko 400 nM do oko 100 nM, od oko 300 nM do oko 100 nM , ili od oko 600 nM do oko 150 nM.
[0087] U jednoj drugoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv P450 na nivou jednakom ili većem od aktivnosti inhibicije jedinjenja koja je predstavljena sa ICw manje od oko 2000 nM, manje od oko 1500 nM, manje od oko 1000 nM, manje od oko 900 nM, manje od oko 800 nM, manje od oko 700 nM, manje od oko 650 nM, manje od oko 600 nM, manje od oko 550 nM, manje od oko 500 nM , manje od oko 400 nM, manje od oko 350 nM, manje od oko 300 nM, manje od oko 250 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, ili manje od oko 50 nM, pod uslovom da takvo jedinjenje takođe suštinski ne pokazuje druge biološke aktivnosti, osim aktivnosti inhibicije protiv P450. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati smanjenu ili beznačajnu aktivnost inhibicije proteaze, uključujući bez bilo kakvog ograničenja nivo inhibicije proteaza predstavljen sa HIV ECscvećim od oko 1000 nM, većim od oko 900 nM, većim od oko 800 nM, većim od oko 700 nM, većim od oko 600 nM, većim od oko 500 nM, većim od oko 400 nM, većim od oko 300 nM, većim od oko 200 nM, većim od oko 100 nM, većim od oko 50 nM, većim od oko 40 nM, većim od oko 30 nM, većim od oko 20 nM, većim od oko 10 nM, većim od oko 5 nM, ili većim od oko 1 nM.
[0088] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv jednog ili više izozima P450 uključujući, bez ograničenja 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4, 5, 7, itd.
[0089] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv izozima P450 koji je uključen u metabolizam anti-virusnih lekova, npr. indinavir, netfinavir, ritonavir, sakvinavir itd.
[0090] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv jednog ili više izozima P450, ali ne i protiv drugog (drugih). Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati aktivnost inhibicije specifično protiv P450 3A, ali smanjenu, slabu, ili minimalnu aktivnost inhibicije protiv drugog izozima P450, npr. P450 2C9.
Farmaceutske formulacije
[0091] Jedinjenja iz ovog pronalaska formulisana su sa konvencionalnim nosačima i inertnim ekscipijentima, koji se Diraju u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete sadrže ekscipijente, glidante, punioce, vezivna sredstva i slično. Vodene formulacije se pripremaju u sterilnom obliku, i kada su namenjene za primenu na drugi način osim oralnog, obično su izotonične. Sve formulacije opciono sadrže ekscipijente kao što su oni navedeni u Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Ekscipijenti uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidante, helatirajuća sredstva kao što je EOTA, ugljene hidrate kao što je dekstrin, hidroksialkil, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično. PH ovih formulacija je u rasponu od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.
[0092] lako se aktivni sastojci mogu primeniti sami, može biti poželjno da budu u obliku farmaceutske formulacije. Formulacije iz ovog pronalaska za veterinarsku i za humanu upotrebu sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača i opciono sa drugim terapeutskim sastojcima. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima iz formulacije i fiziološki neškodljiv za primaoca.
[0093] Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za navedene puteve primene. Formulacije pogodno mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Tehnike i formulacije generalno se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Takvi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i dovođenjem u bliski kontakt aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino raspodetjenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0094] Formulacije iz ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, škrobne kapsule (eng. Cachets) ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili kao tečna emulzija voda-u-ulju. Aktivni sastojak se takode može primenjivati kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0095] Tableta se pravi presovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane
tablete mogu biti pripremljene na pogodnoj mašini, presovanjem aktivnog sastojka u tečljivom obliku kao što su prašak ili granule, koji je opciono pomešan sa vezivnim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinski aktivnim sredstvom ili sredstvom za dispergovanje. Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem na pogodnoj mašini, smeše sprašenog aktivnog sastojka ovlaženog sa inertnim tečnim diluentom. Tablete po izboru mogu biti obložene ili sa zarezom i po izboru se formulišu tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka.
[0096] Za primenu na oko ili druga spoljna tkiva npr. usta i kožu, formulacije se poželjno primenjuju u obliku površinske masti ili kreme koja sadrži aktivni sastojak (sastojke) u količini od, na primer, 0.075 do 20% tež/tež
(uključujući aktivni sastojak (sastojke) u opsegu između 0.1% i 20% u inkrementima od 0.1% tež/tež poput 0.6% tež/tež, 0.7% tež/tež, itd.), poželjno 0.2 do 15% tež/tež i najpoželjnije 0.5 do 10% tež/tež. Kada se formulišu kao mast, aktivni sastojci mogu da se koriste ili sa parafinskom bazom ili sa bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u obliku kreme na bazi emulzije ulje-u-vodi.
[0097] Ako je poželjno, vodena faza baze kreme može uključivati, na primer, najmanje 30% tež/tež polihidroksilnog alkohola, odnosno alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Površinske formulacije mogu poželjno da obuhvataju jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene površine. Primeri takvih poboljšivača dermalne penetracije uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.
[0098] Uljna faza emulzije iz ovog pronalaska može biti sačinjena od poznatih sastojaka na poznati način. Dok ova faza može sadržati samo emulgator (poznat i kao emulgent), ona poželjno sadrži smešu od najmanje jednog emulgatora sa masti ili uljem ili i mast i ulje. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i masti čini takozvanu emulgujuću bazu za mast koja formira uljastu dispergovanu fazu kreme.
[0099] Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji prema ovom pronalasku obuhvataju Tween® 60, Span® 80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristit alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum tauril sulfat.
[0100] Izbor pogodnih ulja ili masti za formulaciju je zasnovan na postizanju željenih kozmetičkih svojstava. Krema poželjno treba da bude nemasna, da ne ostavlja fleke, lako se pere i ima pogodnu konzistenciju kako bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih kontejnera. Mogu se koristiti jedno- ili dvobazni alkil estri sa ravnim ili razgranatim lancem kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, đecil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara sa razgranatim lancem poznata kao Crodamol CAP, pri čemu su poželjni estri poslednja tri. Oni se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih osobina. Alternativno, koriste se lipidi sa visokom tačkom topljenja kao što su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.
[0101] Farmaceutske formulacije prema predstavljenom pronalasku sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata i opciono drugim terapeutskim agensima. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za predviđeni način primene. Kada se koriste za oralnu primenu mogu biti pripremljene na primer tablete, pastile, lozengete, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praskovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kojem postupku koji je poznat u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava, uključujući zastađivače, arome, boje i konzervanse, kako bi se obezbedio ukusan preparat. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni diluenti, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina; veziva kao što su celuloza, mikrokristalna celuloza, škrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikroinkapsulaciju da se odloži dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinatnom traktu i time obezbedi produženo delovanje u dužem periodu. Za odloženo oslobađanje može biti korišćen materijal kao što su npr. glicerit monostearat ili gliceril distearat, sam ili sa voskom.
[0102] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, na primer kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljnim medijumom, kao što su ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.
[0103] Vodene suspenzije prema ovom pronalasku sadrže aktivne materijale u smeši sa inertnim ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti uključuju agens za suspendovanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluoza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i guma akacija i sredstva za dispergovanje ili sredstva za vlaženje kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr. polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholom dugog lanca (npr. heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa parcijanim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida (npr. polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervansa kao što su etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
[0104] Uljne suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje od kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže ugušćivače, kao što je pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao Što su oni koji su ovde navedeni, i arome mogu da se dodaju da se obezbedi ukusan oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidanta kao što je askorbinska kiselina.
[0105] Disperzibilni praškovi i granule prema ovom pronalasku pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su na primer ona gore opisana. Takođe mogu biti prisutni dodatni ekscipijenti, na primer zaslađivači, arome i boje.
[0106] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu biti u obliku emulzije ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili njihov mešavina. Pogodni emulgatori uključuju prirodne gume, kao što je guma akacija i tragakant guma, prirodne fosfatide, poput sojinog lecitina, estre ili parcijalne estre izvedene iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, kao što je sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije ovih parcijalnih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može da sadrži zaslađivače i arome. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su glicerol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije takođe mogu sadržati demulcente, konzervanse, sredstvo za poboljšanje ukusa ili sredstvo za bojenje.
[0107] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, kao što su sterilne injekcione vodene ili uljne suspenzije. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatoj tehnici primenom pogodnih sredstava za dispergovanje iti vlaženje i suspendovanje koja su ovde navedena. Sterilni injekcioni preparat može biti i sterilan injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom dituentu ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butan-diotu ili preparat pripremljen kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksirana ulja mogu konvencionalno biti upotrebljena kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu se može koristiti bilo koje blago fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, za pripremanje injekcija, takođe mogu da se koriste masne kiseline kao što je oleinska kiselina.
[0108] Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalom nosača da se proizvede jedinični dozni oblik varira u zavisnosti od domaćina koji se tretira a naročito od načina primene. Na primer, formulacija sa vremenski kontrolisanim oslobađanjem namenjena za oralnu primenu na ljudima, može sadržati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala sjedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom nosača, koja može varirati od oko 5 do oko 95% od ukupne kompozicije (tež/tež). Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena da pruži lako merljive količine za administraciju. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 pg aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi se mogla izvršiti infuzija pogodne zapremine pri brzini od oko 30 ml/h.
[0109] Formulacije pogodne za očnu primenu obuhvataju kapi za oči u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, naročito u vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je poželjno prisutan u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, poželjno 0.5 do 10%, a naročito oko 1.5% tež/tež.
[0110] Formulacije pogodne za topikalnu primenu u ustima obuhvataju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u bazi prijatnog ukusa, obično saharoza i akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0111] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije sa pogodnom bazom koja sadrži na primer kakao puter ili salicilat.
[0112] Formulacije pogodne za intrapulmonalnu ili nazalnu primenu imaju veličinu čestica na primer u opsegu od 0.1 do 500 mm (uključujući veličine čestica u opsegu između 0.1 i 500 um u inkrementima od npr. 0.5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm itd), koje se primenjuju brzom inhalacijom preko nazalnog prolaza ili putem inhalacije kroz usta tako da se dosegnu avleolarne kese. Pogodne formulacije obuhvataju vodene ili uljne rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za administraciju u obliku aerosola ili suvog praška mogu biti pripremljene prema uobičajenim postupcima i mogu biti isporučene sa drugim terapeutskim agensima kao što su jedinjenja ranije korišćena u lečenju ili profilaksi infekcija kako je ovde opisano.
[0113] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače koji su u struci poznati kao odgovarajući.
[0114] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu sadržati sredstva za suspendovanje i zgušnjavanje.
[0115] Formulacije su predstavljene u kontejnerima za jediničnu dozu ili za višestruke doze, na primer zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u liofilizovanom stanju koje zahteva dodavanje samo sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekciju, neposredno pre upotrebe. Nepripremljeni rastvori i suspenzije za injekcije se pripremaju od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinicu dnevne subdoze, kako je ranije rečeno, ili njihov odgovarajući deo, aktivnog sastojka.
[0116] Podrazumeva se da pored sastojaka predviđenih ovim pronalaskom formulacije iz ovog pronalaska mogu uključivati druga sredstva uobičajena u struci imajući u vidu tip formulacije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati sredstva za popravljanje ukusa.
[0117] Pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska zajedno sa veterinarskim nosačem.
[0118] Veterinarski nosači su materijali korisni za svrhu administriranja smeše i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi u veterinarskoj struci i kompatibilni sa aktivnim sastojkom. Ove veterinarske smeše mogu da se primenjuju oralno, parenteralno ili bilo kojim drugim poželjnim putem.
[0119] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti formulisana tako da obezbede kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka da se omogući manje učestalo doziranje ili poboljša farmakokinetički profil ili toksični profil aktivnog sastojka. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska formulisanih za produženo ili kontrolisano oslobađanje.
[0120] Efikasna doza aktivnog sastojka zavisi od prirode stanja koje se tretira, toksičnosti, od toga da li se jedinjenje koristi profilaktički (niže doze) ili protiv aktivne bolesti ili stanja, načina dostavljanja, farmaceutske formulacije i odrediće je kliničar korišcenjem uobičajenih studija eskalacije doze. Može se očekivati da efektivna doza bude od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Obično od oko 0.01 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno. Još češće od oko 0.01 do oko 5 mg/kg telesne težine dnevno. Još češće od oko 0.05 do oko 0.5 mg/kg telesne težine na dan. Na primer, dnevna doza za odraslog čoveka od oko 70 kg telesne težine biće u opsegu od 1 mg do 1000 mg, ili između 5 mg i 500 mg, i može biti u obliku jedne ili više doza.
[0121] U još jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0122] U još jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijskim sredstvom i farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
[0123] Prema predmetnom pronalasku, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koje sredstvo koje ima terapeutsko delovanje kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Na primer, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koje sredstvo koje je dostupno oksidativnom metabolizmu sa citohrom P450 enzimima, posebno citohrom P450 monooksigenaza ma, npr. 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7itd.
[0124] U drugom primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo antiviralno sredstvo, npr. anti-HIV, anti-HCV itd., anti-bakterijski agens, antimikotik, imuno-modulator, npr. imunosupresant, antineoplastični agens, hemoterapeutski agens, agensi korisni za lečenje kardiovaskularnih stanja, neuroloških oboljenja, itd.
[0125] U sledećem primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koji inhibitor protonske pumpe, antiepileptici, N5AIL, oralni hipoglikemijski agens, angiotenzin II, sulfoniluree, beta blokator, antidepresiv, antipsihotici ili anestetici, ili njihova kombinacija.
[0126] U sledećem primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronataska može biti bilo koji od: 1) makrolidni antibiotici, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, 2) anti-aritmici, npr. hinidin=>3-OH, 3) benzodiazepini, npr. alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomodulatori, npr. ciklosporin, takrolimus (FK506), 5) HIV antivirali, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, 6) prokinetik, npr. cisaprid, 7) antihistaminike, npr. astemizol, hlorfeniramin, terfenidin, 8) blokatore kalcijumovih kanala, npr. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, verapamil, 9) inhibitori HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, ili 10) steroid 6beta-OH, npr estradiol, hidrokortizon, progesteron, testosteron.
[0127] U još jednoj realizaciji, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kofein, TMU, cilostazol, kokain, kodein N-demetilacija, dapson, dekstrometorfan, docetaksel, domperidon, eplerenon, fentanil, finasterid, glivec, haloperidol, irinotekan, Laam, lidokain, metadon, nateglinid, ondansetron, pimozid, propranolol, kvetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taksot, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon ili zolpidem ili njihovu kombinaciju.
[0128] U jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, nenukleozidni inhibitori HCV, inhibitori CCR5 i njihove kombinacije i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0129] U sledećoj varijanti, predstavljena prijava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fozamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG1859, kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC961 , DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-4530Ć1, R0EA806, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazid, fozivudin tidokil, apricitibin AVKS754, amdoksovir, KP-1461, i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir dizoproksil fumarat, adefovir dipivoksil, GS-9131, kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati đhorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M, Tri-1144, AMD 070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR immunitin, derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenitalanina, aplaviro, vikrivirok i maravirok, ciklosporin, FK-506, rapamicin, taksol, taksoter, klaritromicin, A-77003, A-80987, MK-639, sakvinavir, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS , BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,Ndimetilglicil-N-(2-hidroksi-3-(((4-metoksifenil) sulfonil) (2-metilpropil)amino)-l-(fenilmetil) propil)-3-metil-L-valinamid), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 i U-103017 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.
[0130] U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili estar, se kombinuje sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klase inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV nenukleozidne reverzne transkriptaze, inhibitora HIV nukleozidne reverzne transkriptaze, inhibitora HIV nukleotidne reverzne transkriptaze i inhibitora HIV integraze. Dva ili tri dodatna terapeutska sredstva mogu biti različiti terapeutski agensi odabrani iz iste klase terapeutskih agenasa, ili mogu biti izabrani iz različitih klasa terapeutskih agenasa. Jedinjenja iz ovog pronalaska u takvim ternernim ili kvaternernim kombinacijama mogu uključivati bilo koje od jedinjenja Formule I koja su ovde opisana, na primer jedinjenja Formule IIA-D ili Formule IV. U posebnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku sadrže jedinjenje Formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klasa inhibitora HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, HIV nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze i inhibitori HIV integraze. U još konkretnijem rešenju, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži Primer P, S ili X, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klasa inhibitora HIV proteaza, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora reverzne HIV transkriptaze i inhibitora HIV integraze. Na primer, takve kombinacije mogu da sadrže Primer P, S ili X ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa izabrana iz grupe koju čine tenofovir dizoproksil fumarat, GS-9131, emtricitabin, elvitegravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, raltegravir i rilpivirin (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre).
[0131] Specifične realizacije ternernih kombinacija obuhvataju, na primer, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/irlpivirin, Primer P/GS-9131/ emtricitabin, Primer P/GS-9131/elvitegravir, Primer P/GS9131 /efavirenz, Primer P/GS-9131/ atazanavir, Primer P/GS-9131/darunavir, Primer P/GS-9131 /raltegravir, Primer P/GS-9131/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/etvitegravir, Primer P/emtricitabin/efavirenz, Primer P/emtricitabin/atazanavir, Primer P/emtricitabin/darunavir, Primer P/emtricitabin/raltegravir, Primer P/emtricitabin/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/efavirenz, Primer P/elvitegravir/atazanavir, Primer P/elvitegravir/darunavir, Primer P/elvitegravir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/atazanavir, Primer P/efavirenz/darunavir, Primer P/efavirenz/raltegravir, Primer P/efavirenz/rilpivirin, Primer P/ atazanavir/darunavir, Primer P/atazanavir/raltegravir, Primer P/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ darunavir/ raltegravir, Primer P/darunavir/rilpivirin, Primer P/raltegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir , Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer S/GS-9131/ emtricitabin, Primer S/GS-9131/elvitegravir, Primer S/GS-9131/efavirenz, Primer S/GS-9131/ atazanavir, Primer S/ GS-9131/darunavir, Primer S/GS-9131/raltegravir, Primer S/GS-9131/rilpivirin, Primer S/emtricitabin /elvitegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz, Primer S/emtricitabin/atazanavir, Primer S/emtricitabin/darunavir, Primer S/emtricitabin/raltegravir, Primer S/emtricitabin/rilpivirin, Primer S/etvitegravir/efavirenz, Primer S/elvitegravir/atazanavir, Primer S/elvitegravir/darunavir, Primer S/elvitegravir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/atazanavir, Primer S/efavirenz/ darunavir, Primer S/efavirenz/raltegravir, Primer S/efavirenz/rilpivirin, Primer 5/ atazanavir/darunavir, Primer S/atazanavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/rilpivirin, Primer S/ darunavir/raltegravir, Primer S/darunavir/rilpivirin, Primer S/raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin, Primer X/GS9131/elvitegravir, Primer X/GS-9131/efavirenz, Primer X/GS-9131/atazanavir, Primer X/GS-9131 /darunavir, Primer X/GS-9131/rattegravir, Primer X/GS-9131/ rilpivirin, Primer X/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/emtricitabin/efavirenz, Primer X/emtricitabin/ atazanavir, Primer X/emtricitabin/ darunavir, Primer X/emtricitabin/raltegravir, Primer X/emtricitabin/ rilpivirin, Primer X/elvitegravir/ efavirenz, Primer X/elvitegravir/atazanavir, Primer X/ elvitegravir/ darunavir, Primer X/elvitegravir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/ atazanavir, Primer X/efavirenz/darunavir, Primer X/efavirenz/rattegravir, Primer X/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/atazanavir/darunavir, Primer X/atazanavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/ rilpivirin, Primer X/darunavir/raltegravir, Primer X/darunavir/rilpivirin i Primer X/raltegravir/ rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i/ili estre bilo kojeg od gore navedenog).
[0132] Specifične realizacije kvaternarnih kombinacija obuhvataju, na primer, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/ elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS- 9131/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, PrimerP/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/ atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer P/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ raltegravir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/ emtricitabin/elvitegravir, Primer P/GS-9131/emtricitabin/efavirenz, Primer P/GS-9131/emtricitabin/ atazanavir, Primer P/GS 9131/emtricitabin/darunavir, Primer P/GS-9131/ emtricitabin/raltegravir, Primer P/GS-9131/emtricitabin/rilpivirin, primer P/GS-9131/ elvitegravir/efavirenz, primer P/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, primer P/GS-9131/elvitegravir/ darunavir, Primer P/GS-9131/ elvitegravir/raltegravir, primer P/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/GS-9131 /efavirenz/ atazanavir, Primer P/GS-9131/efavirenz/darunavir, Primer P/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, Primer P/ GS-9131/efavirenz/rilpivirin, Primer P/GS-9131/atazanavir/darunavir, Primer P/GS-9131/ atazanavir/ raltegravir, Primer P/GS-9131 /atazanavir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/darunavir/ raltegravir, Primer P/GS9131/darunavir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, PrimerP/emtricitabin/ elvitegravir/efavirenz, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer P/emtricitabin/ elvitegravir/darunavir, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, Primer P/emtricitabin/ elvitegravir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/ darunavir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/raltegravir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/atazanavir/darunavir, Primer P/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer P/ emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer P/emtricitabin/ darunavir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/ efavirenz/ atazanavir, Primer P/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Primer P/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer P/etvitegravir/efavirenz/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer P/ elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/atazanavir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/ darunavir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/raltegravir /rilpivirin, Primer P/efavirenz/ atazanavir/darunavir, Primer P/ efavirenz/atazanavir/raltegravir, Primer P/efavirenz/atazanavir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/darunavir/raltegravir, Primer P/efavirenz/ darunavir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer P/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer P/atazanavir/darunavir/rilpivirin, Primer P/darunavir/raltegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS9131/ elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS-9131/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/etvitegravir/efavirenz, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvite<g>ravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/ atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/emtricitabin/ elvitegravir, primer S/GS-9131/emtricitabin/ efavirenz, primer S/GS-9131/emtricitabin/atazanavir, primer S/GS-9131 /emtricitabin/darunavir, primer S/GS-9131 /emtricitabin/raltegravir, primer S/GS-9131/emtricitabin/rilpivirin, Primer S/GS-9131/elvitegravir/efavirenz, Primer S/GS9131/elvitegravir/ atazanavir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Primer S/GS-9131 /elvitegravir/raltegravir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Primer S/GS-9131/ efavirenz/darunavir, Primer S/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, Primer S/GS-9131/efavirenz/ rilpivirin, Primer S/GS9131/atazanavir/darunavir, Primer S/GS-9131 /atazanavir/raltegravir, Primer S/GS-9131/ atazanavir/irlpivirin, Primer S/GS-9131/darunavir/raltegravir, Primer S/GS-9131/darunavir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/raltegravir/irlpivirin, Primer S/ emtricitabin/ elvitegravir/efavirenz, Primer S/ emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer S/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer S/ emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/elvitegravir/irlpivirin, Primer S/ emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/ darunavir, Primer 5/ emtricitabin/ efavirenz/raltegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/atazanavir/ darunavir, Primer S/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/darunavir/rilpivirin, Primer S/ emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Primer S/ elvitegravir/ efavirenz/darunavir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/ rilpivirin, Primer S/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer S/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/atazanavir/irlpivirin, Primer S/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer S/ elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/raltegravir/irlpivirin, Primer S/efavirenz/ atazanavir/darunavir, Primer S/efavirenz/atazanavir/raltegravir, Primer S/efavirenz/atazanavir/ rilpivirin, Primer S/efavirenz/darunavir/raltegravir, Primer S/ efavirenz/darunavir/rilpivirin, Primer S/ efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer S/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/ darunavir/rilpivirin, Primer S/darunavir/raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS-9131 /emtricitabin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS9131/elvitegravir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/ atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131 /raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/rilpivirin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/atazanavir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/rilpivirin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/etvitegravir/rattegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/atazanavir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/ raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/ raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/irlpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/GS-9131/emtricitabin/efavirenz, Primer X/GS-9131/ emtricitabin/atazanavir, Primer X/GS-9131/ emtricitabin/darunavir, Primer X/GS-9131/ emtricitabin/raltegravir, Primer X/GS-9131/emtricitabin/ rilpivirin, Primer X/G5-9131/ elvitegravir/efavirenz, Primer X/GS9131/elvitegravir/atazanavir, Primer X/GS-9131 /elvitegravir/ darunavir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Primer X/GS-9131/efavirenz/ darunavir, Primer X/GS-9131 /efavirenz/ raltegravir, Primer X/GS-9131 /efavirenz/rilpivirin, Primer X/ GS9131/atazanavir/darunavir, Primer X/GS-9131/atazanavir/raltegravir, Primer X/GS-9131/ atazanavir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/darunavir/raltegravir, Primer X/GS-9131/darunavir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, Primer X/emtricitabin/elvitegravir/efavirenz, Primer X/ emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer X/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer X/ emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, Primer X/emtricitabin/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/ emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer X/emtricitabin/efavirenz/darunavir, Primer X/emtricitabin/ efavirenz/raltegravir, Primer X/emtricitabin/efavirenz/rilpivirin, Primer X/ emtricitabin/atazanavir/ darunavir, Primer X/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer X/emtricitabin/atazanavir/irlpivirin, Primer X/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer X/emtricitabin/darunavir/rilpivirin, Primer X/ emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Primer X/elvitegravir/ efavirenz/darunavir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer X/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/atazanavir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer X/ elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/raltegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/ atazanavir/darunavir, Primer X/efavirenz/atazanavir/raltegravir, Primer X/efavirenz/atazanavir/ rilpivirin, Primer X/efavirenz/darunavir/raltegravir, Primer X/efavirenz/darunavir/rilpivirin, Primer X/ efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer X/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/ darunavir/rilpivirin i Primer X/darunavir/raltegravir/rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre bilo čega gore navedenog).
[0133] U još jednoj realizaciji, predmetna prijava obezbeđuje kombinaciju farmaceutska sredstva koja: Specifične realizacije ternernih kombinacija obuhvataju, na primer, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/irlpivirin, Primer P/GS-9131/emtricitabin, Primer P/GS-9131/elvitegravir, Primer P/GS9131 /efavirenz, Primer P/GS-9131/ atazanavir, Primer P/GS-9131/darunavir, Primer P/GS-9131/raltegravir, Primer P/GS-9131 /rilpivirin, Primer P/emtricitabin/elvitegravir, Primer P/emtricitabin/efavirenz, Primer P/emtricitabin/atazanavir, Primer P/emtricitabin/darunavir, Primer P/emtricitabin/raltegravir, Primer P/emtricitabin/rilpivirin, Primer P/etvitegravir/efavirenz, Primer P/elvitegravir/atazanavir, Primer P/elvitegravir/darunavir, Primer P/elvitegravir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/atazanavir, Primer P/efavirenz/darunavir, Primer P/efavirenz/raltegravir, Primer P/efavirenz/rilpivirin, Primer P/ atazanavir/darunavir, Primer P/atazanavir/raltegravir, Primer P/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ darunavir/ raltegravir, Primer P/darunavir/rilpivirin, Primer P/raltegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir , Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer S/GS-9131/ emtricitabin, Primer S/GS-9131/elvitegravir, Primer S/GS-9131/efavirenz, Primer S/GS-9131/ atazanavir, Primer S/ GS-9131/darunavir, Primer S/GS-9131/raltegravir, Primer S/GS-9131/rilpivirin, Primer S/emtricitabin /elvitegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz, Primer S/emtricitabin/atazanavir, Primer S/emtricitabin/darunavir, Primer S/emtricitabin/raltegravir, Primer S/emtricitabin/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/efavirenz, Primer S/elvitegravir/atazanavir, Primer S/elvitegravir/darunavir, Primer S/elvitegravir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/atazanavir, Primer S/efavirenz/ darunavir, Primer S/efavirenz/raltegravir, Primer S/efavirenz/rilpivirin, Primer S/ atazanavir/darunavir, Primer S/atazanavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/rilpivirin, Primer S/ darunavir/raltegravir, Primer S/darunavir/rilpivirin, Primer S/raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtridtabin, PrimerX/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/irlpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin, Primer X/GS9131/elvitegravir, Primer X/GS-9131/efavirenz, Primer X/GS-9131/atazanavir, Primer X/GS 9131/darunavir, Primer X/GS-9131/raltegravir, Primer X/GS-9131 / rilpivirin, Primer X/emtricitabin/etvitegravir, Primer X/emtricitabin/efa/irenz, Primer X/emtricitabin/ atazanavir, Primer X/emtricitabin/ darunavir, Primer X/emtricitabin/raltegravir, Primer X/emtricitabin/ rilpivirin, Primer X/elvitegravir/ efavirenz, Primer X/elvitegravir/atazanavir, Primer X/ elvitegravir/ darunavir, Primer X/elvitegravir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/ atazanavir, Primer X/efavirenz/darunavir, Primer X/efavirenz/raltegravir1Primer X/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/atazanavir/darunavir, Primer X/atazanavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/ rilpivirin, Primer X/darunavir/raltegravir, Primer X/darunavir/rilpivirin i Primer X/rattegravir/ rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i/ili estre bilo kojeg od gore navedenog).
[0133] U još jednoj realizaciji, predmetna prijava obezbeđuje kombinaciju farmaceutskih agensa koja sadrži: a) prvu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili estar; i b) drugi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens izabran iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori
HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV nukleotidne reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp4l, inhibitori CXCR4, inhibitori gp120, inhibitori CCR5, interferoni, ribavirin analozi, inhibitori NS3 proteaze, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepatoprotektanti, nenukleozidni inhibitori HCV i drugi lekovi za lečenje HCV i njihove kombinacije.
Putevi administracije
[0134] Jedno ili više jedinjenja iz pronalaska (ovde označena kao aktivni sastojci) se administriraju bilo kojim putem za stanje koje se tretira. Pogodni načini su oralno, rektalno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), vaginalno i parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, intratekalno i epiduralno), i slično. Razume se da poželjan put može varirati npr. sa stanjem primaoca. Prednost jedinjenja iz ovog pronalaska je da su oralno bioraspoloživa i mogu se dozirati oralno.
Kombinovana terapija
[0135] U jednoj realizaciji, jedinjenja iz predstavljenog pronalaska se mogu koristiti samostalno, npr. za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza. U sledećoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima ili terapeutskim agensima. Poželjno, drugi aktivni terapeutski sastojci ili agensi se metabolišu ili su dostupni u oksidativnom metabolizmu citohrom P450 enzima, npr. enzima monooksigenaze kao što su 1A2, 2B6, ZC8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, itd.
[0136] Kombinacije jedinjenja iz predmetnog pronalaska se obično biraju na osnovu stanja koje se leči, unakrsne reaktivnosti sastojaka i farmakoloških osobina kombinacije. Na primer, kada se leči infekcija (npr. HIV ili HCV), kompozicije prema ovom pronalasku se kombinuju sa anti-infektivnim agensima (kao oni ovde opisani).
[0137] U jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više anti-viralnih agenasa, npr. anti-HIV, anti-HCV, itd., anti-bakterijskim agensima, antimikoticima, imuno-modulatorima, npr. imuno-supresanti, anti-neoplastični agensi, hemoterapeutski agensi, agensi za tretiranje kardiovaskularnih stanja, neuroloških stanja, itd.
[0138] U narednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više od sledećeg: inhibitori protonske pumpe, antiepileptici, NSAIL, oralni hipoglikemici, angiotenzin II, sulfoniluree, beta blokatori, antidepresivi, antipsihotici ili anestetici ili njihove kombinacije.
[0139] U još jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa jednim ili više od sledećeg: 1) makrolidni antibiotici, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, 2) anti-aritmici, npr. hinidin=>3-OH, 3) benzodiazepini, npr. alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imuno-modulatori, npr. ciklosporin, takrolimus (FK506), 5) HIV antivirali, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, 6) prokinetici, npr. cisaprid, 7) antihistaminici, npr. astemizol, hlorfeniramin, terfenidin, 8) blokatori kalcijumovih kanala, npr. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, verapamil, 9) inhibitori HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, ili 10) steroid 6beta-OH, npr. estradiol, hidrokortizon, progesteron, testosteron.
[0140] U sledećoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više jedinjenja izabranih iz sledeće grupe: alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kofein=>TMU, cilostazol, kokain, kodein N-demetilacija, dapson, dekstrometorfan, docetaksel, domperidon, eplerenon, fentanil, finasterid, glivec, haloperidol, irinotekan, LAAM, lidokain, metadon, nateglinid, odanestron, pimozid, propranolol, kvetiapin, kinin, salmeterol, sildenafit, sirolimus, tamoksifen, taksol, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon i zotpidem ili njihova kombinacija.
[0141] U još jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, ne-nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori gp120, inhibitori CCR5, i drugi lekovi za lečenje HlV-a, interferoni, ribavirin analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepato-protektanti, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV, nenukleozidni inhibitori HCV, i drugi lekovi za lečenje
HCV.
[0142] Preciznije, jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa jednim ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (0MP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35 i AG 1859, 2) nenukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, npr. kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GV5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 i TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenc, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 i RDEA806, 3) nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, na primer, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (6-FTC), D-d4FC, emtricitabin, phosphazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), GS7340, KP-1461 i fosalvudin tidoksit (ranije HDP 99.0003), 4) nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, na primer, tenofovir dizoproksil fumarat i adefovir dipivoksil, 5) inhibitor HIV integraze, npr. kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S 1360, zintevir (AR-177), L870812, i L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, i BA011, 6) gp41 inhibitor npr. enfuvirtid, sifuvirtide, FB006M i TRI-1144, 7) a CKSCR4 inhibitor, npr AMD-070, 8) inhibitor ulaza, npr. SP01A, 9) inhibitor gp120, npr. BMS-488043 ili BlockAide/CR, 10) inhibitor G6PD i NADHokidaze, npr. immunitin, 11) inhibitor CCR5, na primer, aplaviro, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF232798 (Pfizer) i CCR5mAbO04, 12) drugi lekovi za lečenje HlV-a, na primer, BAS-100 SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1 PA-457 (bevirimat)), ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (PA040), 13) interferon, npr. pegilovani rIFN-alfa 2b, pegilovani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rlFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen+actimmune, 1FN-omega sa DUROS-om, albuferon, lokteron, Albuferon, Rebif, Oralni interferon alfa, IFNalfa-2b XL AVI 005, PEG Infergen, i Pegilovani IFN-beta, 14) i ribavirin analogni, na primer, Rebetol, kopegus, viramidin (taribavirin), 15) inhibitor NS5b polimeraze, npr. NM283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV 796, BILB 1941, XTL-2125 MK-0608 NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF- 868554 i GSK625433, 16) inhibitor NS3 proteaze, npr. SCH-503034 (SCH-7), WKS-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, i ITMN-191, 17) inhibitor alfa-glukozidaze 1, npr MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotektanti, npr. IDN-6556, ME 3738, LB-84451, i MitoQ 19) nenukleozidni inhibitor HCV, npr. derivati benzimidazota, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, A-831, GS-9190, i A-689; i 20) drugi lekovi za lečenje HCV, na primer, zadaksin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altireks), KPE02O03O02, aktilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, Gl-5005 ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, VMV 4065, Bavituksimab, Oglufanid, i VX-497 (merimepodib).
[0143] Takođe je predviđeno da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korišćena sa bilo kojim drugim aktivnim terapeutskim agensom ili sastojkom koji se značajno metaboliše pomoću enzima citohrom P450 monooksigenaza, npr. citohrom P450 monooksigenaza 3A, smanjujući tako količinu ili brzinu pri kojoj se metaboliše drugo aktivno terapeutsko sredstvo ili sastojak, pri čemu je poboljšana farmakokinetika drugog aktivnog terapeutskog agensa ili sastojka. Takva poboljšanja mogu uključivati podizanjem nivoa u krvnoj plazmi drugog terapeutskog agensa ili sastojka ili održavanjem efikasnijeg terapeutskog nivoa u krvnoj plazmi drugog terapeutskog aktivnog sredstva ili sastojka - u poređenju sa nivoom u krvnoj plazmi drugog terapeutskog agensa ili sastojka administriranog bez jedinjenja iz predmetnog pronalaska.
[0144] Takođe je moguće kombinovati bilo koje jedinjenje prema ovom pronalasku sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa u obliku jedinične doze za simultanu ili sekvencijalnu administraciju pacijentu. Kombinovana terapija se može ordinirati kao simultana ili kao sekvencijalna. Kada se primenjuje sekvencijalno, kombinacija se može davati u dva ili više navrata.
[0145] Koadministracija jedinjenja iz pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa generalno se odnosi na simultanu ili sekvencijalnu primenu jedinjenja iz ovoga pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, tako da su terapeutski efikasne količine jedinjenja iz pronalaska i jedan ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa prisutni u telu pacijenta.
[0146] Koadministracija obuhvata primenu jediničnih doza jedinjenja prema ovom pronalasku pre ili posle primene jediničnih doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, na primer, primena jedinjenja iz pronalaska nekoliko sekundi, minuta ili sati od administracije jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa. Na primer, prvo može biti primenjena jedinična doza jedinjenja iz ovog pronalaska, a zatim nakon nekoliko sekundi ili minuta jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa. Alternativno, prvo može biti primenjena jedinična doza jednog ili više drugih terapeutskih agensa, a zatim nakon nekoliko sekundi ili minuta jedinična doza jedinjenja iz ovog pronalaska. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jedinjenja prema ovom pronalasku, a zatim, nakon višečasovnog perioda (npr. 1-12 sati), jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa. U drugim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, a nakon, nakon višečasovnog perioda (npr. 1-12 sati), jedinična doza jedinjenja iz pronalaska.
[0147] Kombinovana terapija može obezbediti "sinergiju" i "sinergistički efekat", tj. efekat postignut kada se aktivni sastojci koriste zajedno je veći od zbira efekata koji je rezultat odvojene primene ovih jedinjenja. Sinergistički efekat se može postići kada su aktivni sastojci; (1) koformulisani i primenjeni ili isporučeni simultano u kombinovanoj formulaciji; (2) isporučeni naizmenično ili paralelno kao odvojene formulacije; ili (3) sa nekim drugim režimom. Kada se isporučuju u naizmeničnoj terapiji, sinergistički efekat se može postići kada se jedinjenja primenjuju ili isporučuju redom, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špricevima. Uopšteno, tokom naizmenične terapije, efikasna doza svakog aktivnog sastojka se primenjuje sekvencijalno, odnosno serijski, dok se u kombinovanoj terapiji, efikasne doze dva ili više aktivnih sastojaka administriraju zajedno.
[0148] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, kojiObuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.
[0149] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine kombinacije koja sadrži navedeni lek i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.
[0150] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metaboliše citohrom P450 monooksigenaza 3A, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.
[0151] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.
[0152] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine kombinacije koja sadrži pomenuti lek i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar.
[0153] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metaboliše citohrom P450 monooksigenaza 3A, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.
[0154] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim lekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, i pri čemu količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja se administrira, efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.
[0155] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.
[0156] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaze 3A kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenazu 3A.
[0157] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza koji uključuje dovođenje u kontakt citohrom P450 monooksigenaza sa onom količinom jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.
[0158] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaze 3A koji uključuje dovođenje u kontakt citohrom P450 monooksigenaze 3A sa količinom jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenazu 3A.
[0159] Opisan je postupak za tretiranje HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i / ili estar, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze i inhibitori CCR5.
[0160] Opisan je postupak za tretiranje HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, topinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (OMP-450) JE-2147 (AG1776) L-756423, RO0334649, KNI-272, 0PC-681, DPC-684, i GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 AG 1859, kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin , (+) kalanolid A, etravirin, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenc, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidokit, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461, fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir dizoproksit fumarat, adefovir dipivoksil, kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, i BA 011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, AMD-070, inhibitor ulaza, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, inhibitor G6PD i NADH-oksidaza, immunitin, aplaviro, vikrivirok, maravirok, maravirok PRO-140, INCB15050, KC-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100 SPI-452, REP 9 , SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (pA-040).
[0161] Opisan je postupak za lečenje HCV infekcije koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine pegilirani rIFN-alfa 2b, pegilovani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega sa DUROS, lokteron, albuferon, rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-INFERGEN®, i PEG IFNbeta, Rebetol, copegus, viramidin (taribavirin) NM-283, valopicitabin, R1626, PSl-6130 (R1656), HCV 796, BI LB 1941, XTL-2125 MK-0608 NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 , GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, U3-84451, MitoCj, derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, A-831, A-689, zadaksin, Nitazokanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGx-410C , EMZ-702, AVI 4065, Bavituksimab, Oglufanid i VX-497 (merimepodib).
[0162] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra, za dobijanje leka za inhibiciju citohrom P450 monooksigenaza kod pacijenta.
[0163] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za lečenje HIV infekcije.
[0164] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze.
[0165] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sotvata i/ili estra, za dobijanje leka za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze
Primeri
[0166] Primeri jedinjenja koje ne spadaju u obim priloženih patentnih zahteva su dati samo kao informacija
Priprema Primera A
[0167]
Primer A
Jedinjenje 2
[0168] U rastvor Jedinjenja 1 (ritonavir) (1.8 g, 2.5 mmol) u 1,2-dihloretanu (15 ml) dodat je 1,1'tiokarbonildiimidazol (890 mg, 5.0 mmol). Smeša je zagrevana na 75<*>C tokom 6 časova i hlađena do 25<*>C. Evaporacija pod sniženim pritiskom je dala betu čvrstu supstancu. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc) je dalo Jedinjenje 2 (1.6 g). m/z: 831.1 (M+H)*.
Primer A
[0169] U rastvor, pod refluksom, tributil hidrida (0.78 mL, 2.9 mmol) u toluenu (130 mL) dodavan je rastvor Jedinjenja 2 (1.6 g, 1.9 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (31 mg, 0.19 mmol ) u toluenu (30 mL) tokom 30 minuta. Smeša je zagrevana na 115<*>C tokom 6 časova i hlađena do 25 °C. Toluen je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: heksan/EtOAc=1 /10) je dalo Primer A (560 mg), m/z: 705.2 (M+H)*. 1H-NMR (CDCIj) 5 8.79 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7.26-7.05 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.28 (1 H, m), 6.03 (1 H, m), 5.27 (1 H, m), 5.23 (2 H, s), 4.45-4.22 (2 H, m), 4.17 (1 H, m), 3.98 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.91 (3 H, s|, 2.67 (4 H, m), 2.36 (1 H, m), 1.6-1.2 (10 H, m), 0.85 (6 H, m).
Priprema Primera B
[0170]
Primer B
Primer B
[0171] U rastvor Jedinjenja 1 (ritonavir) (98 mg, 0.136 mmol) u dihlorometanu (4 mL) dodat je DessMartin perjodinan (61 mg, 0.143 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Smeša je zatim raspodeljena izmedju dihtormetana i slanog rastvora, sloj dihlorometana je odvojen, osušen i uparen do suvog. Prečišćavanje na CombiFlash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 40-80% EtOAc/ Heksan gradijent) je dalo Primer B kao belu čvrstu supstancu. Primer B je dalje prečišćen trituracijom sa MeOH/heksan da se dobije 83 mg bele čvrste supstance. m/z: 719 (M+H)*.
Priprema Primera C
[0172]
Jedinienie 3
[0173] Jedinjenje 3 je pripremljeno prema procedurama J. Med. Chem. 1998, 41, 602, koje su ovde referencom uključene u cetini za sve namene.
Jedinjenje 4
[0174] Boca je napunjena sa ciklopropilaminom (8.2 mL, 117.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor Jedinjenja 3 (1 g, 4.71 mmol) u MeCN (8.5 mL) je dodavan u kapima tokom 5 min. da se dobije bistar žuti rastvor koji je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Volatili su uklonjeni pod vakumom a dobijem' ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (gradijentno eluiranje, od 0 do 50% EtOAc/heksan) da bi se dobilo 0.65 g (70%) Jedinjenja 4 u obliku žute tečnosti (LC/MS miz197 (M+H)*; 218 (M+Na)*).
Jedinjenje 5
[0175] Jedinjenje 5 je nabavljeno od kompanije Aldrich ili alternativno pripremljeno u skladu sa procedurama J. Org. Chem. 1994, 59, 1937, koje su ovde referencom uključene u celini za sve namene.
Jedinienie 6
[0176] U rastvor Jedinjenja 4 u DCM (3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 5 (0.1 mL, 0.695 mmol). Oobijeni bistri rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je hromatografisan direktno korišćenjem hromatografije na silika gelu (gradijentno eluiranje, od 0 do 50% EtOAc/heksan), dajući 0.218 g (89%) 6 (LC/MS m/z 354 (M+H)'; 729 (2M + Na)') kao bezbojne staklaste materije.
Jedinjenje 7
[0177] Jedinjenje 6 je ekstrahovano u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je i LiOH (1M u H20). Dobijena reakciona smeša je zatim mešana energično 1.5h. Reakciona smeša je zakišeljena sa 1 M HCI do pH 3 (praćeno korišćenjem pH test listića). Kisela reakciona smeša je zatim ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene iznad anhidrovanog NajSOi, i koncentrovanein vaccuoda bi se dobilo 0.20 g (kvantitativni prinos) od 7 (LC/MS m/z 340 (M+H)*) kao bezbojni film. Ovaj materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Primer C
[0178] Jedinjenja 7 (0.034 g, 0.100 mmol) i 8, (0.034 g, 0.083 mmol) su razblaženi u THF (2 mL) na sobnoj temperaturi. U dobijeni rastvor dodati su N,N-diizopropiletilamin (0.022 mL, 0.125 mmol), EDC (0.018 mL, 0.099 mmol) i HOBt (0.013 g, 0.099 mmol). Rastvor je zatim ostavljen da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen invacuoa ostatak je ekstrahovan u MeCH (0.5 mL) i propušten kroz Acrodisc LC13 PVDF filter (0.45 uM) pre prečišćavanja preparativnom HPLC da bi se dobilo 0.043 g (71%) Primera C kao paperjasta bela čvrsta supstanca.
('H-NMR (300 MHz, CDCh) 5 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.02 (m, 10 H); 6.81 (s, 1H); 5.97 (br d,J= 8.7 Hz, 1 H); 5.76 (br d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.21 (dt, J = 7.5, 12.6 Hz, 2H); 5.02, brd,J = 8.4Hz, 1H);4.58 (s, 2H); 4.16 (m, 1 H); 3.99 (br t,J= 6.6 Hz, 1H); 3.79 (m, 1 H); 3.27 (pent,J= 6.6 Hz, 1H); 2.85-2.50 (m, 3H); 2.23 (m, 1 H); 1.82 (br s, 2H); 1.60-1.22 (m, 4H); 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.90-0.7 (m, 4H); 0.80 (d,J= 6.6 Hz, 3H); LC/MS m/z 731 <M')).
Priprema orimera D- l
[0179]
Jedinienie 9
[0180] Jedinjenje 9 je pripremljeno prema procedurama T. Med. Chem. 1998, 41, 602.
Jedinienie 10
[0181] 5trukture Jedinjenja 10 su pripremljene prema procedurama J. Med. Chem. 1998, 41, 602.
Jedinjenje 11
[0182] Strukture Jedinjenja 11 su nabavljene od kompanije Aldrich ili su pripremljene u skladu sa procedurama T. Org. Chem. 1994, 59, 1937.
Jedinienie 12
[0183] Postupak 1: U rastvor Jedinjenja 9 <0.8 mmol) u THF (2 mL) je dodat karbamat Jedinjenja 10 (0.6 mmol), zatim DMAP (16 mg) i trietilamin (0.25 mL). Dobijena smeša je zagrevana na 70 °C tokom dva sata i razblažena sa EtOAc. Organska faza je odvojena i oprana zasićenim vodenim NaiCOj, vodom i slanim rastvorom, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš kotonskom hromatografijom (silika gel, 1/1-1/3 heksani/EtOAc gradijent) dobijena su jedinjenja Strukture 12.
[0184] Metod 2: U rastvor Jedinjenja 9 (2,4 mmol) u CH2CI1 (2 mL) je dodat izocijanat Jedinjenja 11 (2 mmol). Dobijena smeša je mešana 4 sata i koncentrovana. Prečišćavanjem ostatka fleš kolonskom hromatografijom (silika gel, heksan / EtOAc 1/1 - 1/3) dobijene su strukture Jedinjenja 12.
Jedinjenje 13
[0185] U rastvor struktura Jedinjenja 12 (1.8 mmol) u dioksanu (8 mL) i vodi (8 mL) je dodat natrijum hidroksid (3.6 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 1 sat i zakišeljena sa HCI u dioksanu (3.6 mmol). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je osušena iznad anhidrovanogMgSO<. Koncentrovanjem osušene organske faze su dobijene strukture Jedinjenja 13.
Jedinienie 16
[0186] U rastvor Jedinjenja 15 (nabavljenog od firme Molekula) (17 mmol) u DCM (40 mL) je dodato Jedinjenje 14 (19 mmol), a zatim trietilamin (26 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 12 sati i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je razbtažena sa EtOAc i oprana zasićenim vodenim Na2C03, vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš kolonskom hromatografijom (silika gel, eluent: heksan/EtOAc = 1 /1) je dobijeno Jedinjenje 16 (4.7 g). I. a. n-BuU/-78 C; b.i-Bu Al(OMe); II. a. Ac^/piridin; b. Na-Hg/MeOH/THF, III. Na/NH;/-33 C;
2
IV.a. Hi/10%Pd/C; b. TFA/OCM; V. 16Et3N, VI. kiselina sa strukturom 13/EDC/HOBt
Jedinienie 17
[0187] Jedinjenje17je pripremljeno prema procedurama Tetrahedron 1997, 53, 4769, koje su ovde referencom uključene u celini za sve namene.
Jedinienie 18
[0188] Jedinjenje18je pripremljeno prema procedurama J. Org. Chem. 1987, 52, 3759, koje su ovde referencom uključene u celini za sve namene.
Jedinienie 19
[0189] Suspenzija jedinjenja 18 (7.4 mmol) u THF (200 mL) je zagrevana pod refluksom sve dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je ohlađen do -78 'C i u kapima je dodat n-butillitijum (14.8 mmol) da se dobije rastvor sulfon dianjona 18.
[0190] U rastvor DIBAL-H (7.8 mmol) na 0 °C je dodat rastvor MeOH (7.8 mmol) u THF (5 mL). Smeša je mešana 5 minuta i ohladjena na - 78 "C. Rastvor Jedinjenja 17 (6.6 mmol) u THF (5 mL) je dodat u gornji rastvor DIBAL-H/MeOH, i rezultujuća reakciona smeša je mešana još 5 minuta. Dobijeni rastvor aldehidnih kompleksa je prebačen u rastvor sulfon dianjona 18. Dobijena smeša je mešana na -78<*>C tokom 30 minuta, ugašena zasićenim vodenim rastvorom NHXI, i zagrejana na 25 'C. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc, i koncentrovana da bi se dobilo Jedinjenje 19 kao smeša dijastereomera. (m/z 737.3 (M+Na)'.
Primer 20
[0191] U rastvor Jedinjenja 19 u DCM (20 mL) je dodat Ac20 (1.5 mL), a zatim piridin (3 mL). Dobijena smeša je mešana 12 sati i koncentrovana. Koncentrat je rastvoren u MeOH (30 mL) i ohladjen na 0 'C. U rastvor je dodat prvo NaH2PO<(4.9 g), a zatim sveže pripremljeni Na-Hg (6%, 6 g). Dobijena smeša je zagrejana do 25 °C i mešana tokom 12 časova. Nakon toga je dodata voda (50 mL) i smeša je filtrirana i koncentrovana. Koncentrat je razblažen sa EtOAc i ispran sa slanim rastvorom. Organska faza je koncentrovana. Prečišćavanje flash kolonskom hromatografijom (silika gel, eluent: heksan/EtOAc = 10/1) je dalo Jedinjenje 20 (1.4 g).
Jedinienie 21
[0192] U tečni amonijak (25 mL) na -33°Cje dodat rastvor Jedinjenja 20 (1.4 g) u THF (2.5 mL). Polako je dodavan natrijum sve dok je boja rastvora bila plava. Dobijena smeša je mešana 1 sat. Zatim je polako dodat čvrsti NR.CI (6 g), smeša je zagrevana do 25<*>C, a amonijak je uparen. Smeša je razblažena sa EtOAc i oprana vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje dobijenog ostatka flash kolonskom hromatografijom (silika gel, eluent: heksan/ EtOAc = 5/1) dalo je Jedinjenje 21 (1.15 g).
Jedinienie 22
[0193] Smeša Jedinjenja 21 (1.15 g) i 10% Pd/C (160 mg) u MeOH (20 mL) je hidrogenizovana 12 sati. Dodat je CELIT i dobijena smeša je mešana 5 minuta. Smeša je zatim filtrirana i koncentrovana dajući intermedijer (1 g). Intermedijer (700 mg) je rastvoren u DCM (20 mL) i TFA (4 mL) i dobijena smeša je mešana 4 časa, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Koncentrovana smeša je razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim Na2COj, vodom i slanim rastvorom. Koncentrovanje isprane EtOAc smeše je dalo Jedinjenje 22 (420 mg).
Jedinjenje 8
[0194] U rastvor Jedinjenja 22 (1.57 mmol) u CHjCN (16 mL) je dodato Jedinjenje 16 (1.57 mmol), a zatim diizopropiletilamin (3.14 mmol). Dobijena smeša je mešana 12 sati. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim Na2C03, vodom i slanim rastvorom. Prečišćavanje reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Svnergv® Comb-HTS kolona, eluent: 25-100% CH3CN u vodi) je dalo Jedinjenje 8 (460 mg).
Primer D
[0195] U rastvor Jedinjenja 13a (R = H; 0.08 mmol) i Jedinjenja 8 (0,06 mmol) u THF (1 mL) su dodati HOBt (15 mg), EDC (26 mg) i diizopropiletilamin (0.25 mL). Smeša je mešana 12 sati i koncentrovana. Prečišćavanjem pomoću reverzno fazne HPLC (Phenomenex Svnergv® Comb-HTS kolona, eluent: 25% - 100% CHjCN u vodi) je dobijen Primer D (27 mg), m/z 663.1 (M+H)*. 'H NMR (CDCU)68.79 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.25-7.04 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.25 (1 H, m), 5.25 (3 H, m),4.40(2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3.8 (3H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.60 (4 H, m), 1.26 (6 H, d, J = 7Hz).
Primer E
[0196] Primer E je pripremljen prema proceduri za Primer D (30 mg), osim što je umesto Jedinjenja 13a korišćeno Jedinjenje 13b. m/z 677.1 (M+H)*.
Primer
[0197] Jedinjenje F je pripremljeno prema proceduri za Primer D (40 mg), osim što je umesto Jedinjenja 13a korišćeno Jedinjenje13c.m/z 691.2 (M+H)*. 'H-NMR (CDCh) 6 8.80 (1 H, s), 7.83 (1H, s), 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.35 (1 H, m), 6.23 (1 H, m), 5.24 (2 H, s), 5.12 (1 H, m), 4.34 (2 H, s), 4.10 ( 2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.90(3 H, s), 2.68 (4 H, m), 1.90(2 H, m), 1.7-1.4 (4 H, m), 1.36 (6 H, d, J = 7.0 Hz), 0.90 (3 H, t, J = 7.3Hz)
Primer G
[0198] Primer G je pripremljen prema proceduri za Primer D (84 mg), osim što je umesto Jedinjenja 13a korišćeno Jedinjenje 13g. m/z 783.2 (M+H)".
Primer H
[0199] Primer H je pripremljen prema proceduri za primer D (90 mg), osim što je umesto Jedinjenja 13a korišćeno Jedinjenje 13e. m/z 763.2 (M+H)".
Primer I
[0200] Primer H (24 mg) je rastvoren u TFA (2 mL) i smeša je mešana 12 sati, zatim koncentrovana. Prečišćavanjem reverzno faznom HPLC (Phenomenex Synergy® Comb-HTS kolona, eluent: 25%-100% CH3CN u vodi) dobijen je Primer I (14 mg), m/z 707.2 (M+H)*. 1H-NMR (CDClj) 6 8.82 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.26-7.04 (10 H, m), 7.0 (s, 1H), 5.25 (2 H, s), 4.86 (1 H, m), 4.56 (1 H, m), 4.37 (2 H, m), 4.13 (1 H, m), 4.06 (1 H, m), 3.86 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.6 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m), 1.37 (6 H, m), 1.15 (3 H, m).
Priprema Primera J
[0201]
Primer J
[0202] Jedinjenje 23 je pripremljeno prema proceduri za Jedinjenje 13, s tim što je umesto Jedinjenja11korišćen metil 3-izocijanatopropionat.
[0203] Primer J je pripremljen prema proceduri za Primer D (37 mg), s tim što je umesto Jedinjenja 13a korišćeno Jedinjenje 23. m/z 677.2 (M+H)*.
Priprema Primera K
[0204]
Primer K
Jedinjenje 3a
[0205] Jedinjenje 5a je pripremljeno prema literaturnoj proceduri Sinteze 823, 1976, koja je ovde referencom uključena u celini i za sve namene.
Jedinienie 3b
[0206] U rastvor Jedinjenja3a(700 mg, 3.9 mmol) u THF (10 mL) je dodata voda (69 uL, 3.9 mmol), a zatim trifenilfosfin (1.06 g, 4.0 mmol). Smeša je mešana 12 sati. Rastvarači su uklonjeni i smeša je osušena, da se dobije Jedinjenje 3b, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 3c
[0207} U rastvor trifozgena (110 mg, 0.37 mmol) u CHZCI2(2 mL) na 0 °C tokom 30 minuta je dodavan rastvor Jedinjenja3b(1 mmol) i iPrNEtz (0.38 mL, 2.2 mmol) u CH2Cli(3.5 mL ). Smeša je mešana 30 minuta, i dodat je rastvor HC! soli amino N-metil leucin metil estra (182 mg, 1 mmol) i iPrNEti(0.34 mL, 2.2 mmol) u CH2CI2(2 mL).
Smeša je mešana 12 sati i razblažena sa EtOAc. Rastvor je ispran zasićenim Na2C03 (2x), vodom (2x) i slanim rastvorom, a zatim osušen iznad Na2S0<. Koncentrovanjem i prečišćavanjem flash kolonskom hromatografijom na silika gelu je dobijeno Jedinjenje 5c (300 mg).
Jedinienie 3d
[0208] Jedinjenje 3d je pripremljeno prema proceduri za Jedinjenje 13, s tim što je umesto Jedinjenja 12 korišćeno Jedinjenje 3c.
Primer K
[0209] Primer K je pripremljen prema proceduri za Primer D (7 mg), s tim što je umesto Jedinjenja13akorišćeno Jedinjenje 3d. m/z 705.2 (M+H)'. 'H-NMR (COCIj) 6 8,8 (1 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.26-6.8 (11 H, m), 6.10 (1 H, m), 5.5-5.10 (4 H, m), 4.46 (2 H, m), 4.2-3.75 (3 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.82/ 2.4 (3H), 2.8-2.5 (4H, m), 2.17 (1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.8 (6H, m).
Priprema Primera L
[0210]
Primer L
[0211] U rastvor Jedinjenja 22 (1.57 mm<p>l) u CHjCN (16 mL) dodato je Jedinjenje16(3.14 mmol), a zatim trietilamin (4.71 mmol). Dobijena smeša je mešana 12 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim Na2COj, vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka flash kolonskom hromatografijom (silika gel, eluent: heksan/EtOAc = 1/1) je dalo Primer L (460 mg), m/z 551.2 (M+H)'. 'H-NMR (CDCI3) 5 8.81 (2 H, s), 7,85 (2 H, s), 7.26-7.0 (10 H, m), 5.24 (4H, s), 4.50 (2 H, m), 3.87 (2 H, m), 2.73 (4 H, m), 1.4-1.2 (4H, m).
Atternativna pri<p>rema Jediniema 22
[0212]
Jedinienie 25
[0213] Jedinjenje 25 je pripremljeno prema proceduri opisanoj u J. Org. Chem. 1996, 61, 444 (koja je ovde referencom uključena u celini), s tim što je umesto D-izomera pripremljen L-izomer.
Jedinienie 26
[0214] Smeša Jedinjenja 25 (7.4 g) i 1,1'-tiokarbonildiimidaksola (4.5 g) u THF (260 mL) je zagrevana 54 časa na 65 °C. Rastvarač je uklonjen iz smeše pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (silika gel, heksani/EtOAc = 1/1) je dalo Jedinjenje 26 (7.33 g).
Jedinienie 27
[0215] Smeša Jedinjenja 26 (7.3 g) i Trietil Fosfita(100 mL) je zagrevana na 160°C 4 sata. Višak reagenasa je odstranjen pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanje flash hromatografijom (silika gel, heksani/EtOAc = 3/1) je dalo Jedinjenje 27 (5 g).
Jedinienie 22
[0216] Smeša Jedinjenja 27 (250 mg) u i-PrOH/EtOAc (5 mL/5 mL) je hidrogenizovana 14 sati u prisustvu 10% Pd/C (75 mg). U smešu je dodat Celit i smeša je mešana 5 minuta. Filtracija i isparavanje rastvarača je dala Jedinjenje 22 (116 mg).
[0217] Iskusan stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u Šemi 12 može koristiti za pripremu različitih 1,4-supstituisanih 1,4-diamina analognim Jedinjenju 22. Na primer može biti pripremljen, amin-zaštićeni 2,3-dihidroksi-1,4-diamin analogan Jedinjenju 25:
gde su L<3>, A, Ar i P kao što je ovde definisano, a zaštitna grupa "P" je svaka zaštitna grupa amino grupe opisana u radu Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts (John Viley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9), koji je ovde referencom uključen u celini za sve namene. Analozi Jedinjenja 25 zatim mogu biti transformisani, prema metodama navedenim u Semi 12, da se formiraju analozi Jedinjenja 26: i analozi Jedinjenja 22: Priprema Primera M i N [0218}
Jedinienie 29
[0219] Jedinjenje 28 je pripremljeno prema proceduri sličnoj proceduri za dobijanje Jedinjenja 6 (opisana u Šemi 4), s tim Sto je umesto Jedinjenja 4 korišćeno Jedinjenje 9.
[0220] U rastvor Jedinjenja 28 (0.757 g, 2.31 mmol ) u THF (9 mL) na sobnoj temperaturi dodat je sveže pripremljen 1M LiOH (4.6 mL, 4.6 mmol). Posle 1.5 h je dodata 1 M HCI (7 mL, 7 mmol) i reakciona smeša je temeljno ekstrahovana sa EtOAc (5 X 15mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Nai50< i volatili su uklonjeniin vacuo,dajući 0.677 g (93%) Jedinjenja 29 u obliku bezbojne staklaste čvrste supstance (LC/MS m/z 314.0 (M+H)*) koja je u narednim procedurama korišćena bez daljeg prečišćavanja.
I. a. PhCHO, MeOH; b. NaBH„; v. Boc20, THF/H20. II. Py^S03, EtjN, DMSO 0 "C. III. n-BuLi, MeOAl(i-Bu)i, THF, -78<*>C. IV. a. Ac20, Pyr, CH2CI2, b. 6% Na/Hg, Na2HPO<MeOH. V. H2, 10% Pd /C, MeOH. VI. Na/NHj, THF, -35 "C. VII. 2096
TFA/DCM.
Jedinjenje 30
[0221] Jedinjenje 30 je nabavljeno od kompanije Aldrich Chemical Co., i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 31
[0222] U rastvor Jedinjenja 30 (8.25 g, 80 mmol) u MeOH (50 mL), je dodat benzaldehid (8.1 mL, 80 mmol) i dobijem* rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 2 h, reakciona smeša je ohlađena na 0 "C i NaBH4 (3.33 g, 88 mmol) je dodat u porcijama. Nakon što je reakcionoj smeši omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom
2 h, dodata je glacijalna sirćetna kiselina (2 mL). Oobijeni viskozni rastvor je koncentrovanin vaccuo.EtOAc i H20 (50 mL svaki) su dodati i vođena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim NaHCOj, slanim rastvorom i koncentrovanein vaccuo.Dobijeni materijal je ekstrahovan u THF (25 mL) i H20 (25 mL) na sobnoj temperaturi i dodat je Boc20 (15.1 g, 69.2 mmol) da bi bila dobijena neprovidna suspenzija koja je snažno mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. THF je uklonjenin vacuo,a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni iznad anhidrovanog MgSO« i koncentrovaniin vacuo.Hromatografija na Si02(3/1 Hex/EtOAc) je dala 18.5 g (79%) Jedinjenja 31 u obliku bezbojnog ulja (LC/MS m/z 293.9
(M+H)-.
Jedinienie 32
[0223] Jedinjenje 31 (5.95 g, 20.3 mmol) i Et3N (9.9 mL, 71 mmol) je razblaženo u DMSO (65 mL) i ostavljeno da stari na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre hlađenja do 0 °C. Piridin«S03 je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je održavana na 5 °C da se spreči zamrzavanje. Nakon 45 min, reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaHCOj, H20, i osušeni iznad anhidrovanog MgSO., pre koncentrovanja invacuo(temperatura kupatila 25 °C) da se dobije 4.39 g (74%) Jedinjenja 32 u obliku bistrog, žutog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. 'H-NMR (CDU, 300 MHz)5(major rotamer) 9.36 (br s, 1H); 5.01 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 15 Hz, 1H); 3.45 (m, 1 H); 2.04-1.88 (m, 1 H); 1.80-1.58 (m, 1 H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (minor rotamer) 9.46 (br s, 1H); 4.71 (d, J = 15 Hz, 1H); 4.20 (d, j = 15 Hz, 1H); 3.78 (m, 1 H); 2.04-1.88 (m, 1 H); 1.80-1.58 (m, 1 H); 1.54-1.20 (m, 2H); 1.47 (s, 9H); 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Jedinienie 34
[0224] Suspenzija Jedinjenja 33 (6.23 g, 16.6 mmot) u THF (500 mL) je zagrevana pod refluksom do dobijanja homogenog rastvora. Rastvor je ohlađen na -78 "C i 1.6M n-BuLi (19.7 mL, 31.5 mmol) je uvedeno da se dobije bistar žuti rastvor. U međuvremenu je pripremljen DIBAL-OMe razblaživanjem DIBAL-H (1M u heksanima, 18.1 mL, 18.1 mmol) u THF (8 mL) i hlađenjem do 0 °C pre dodavanja MeOH (0.73 mL, 18.1 mmol). Ovaj rastvor je ostavljen da odleži dok je Jedinjenje 32 (4.39 g, 15.1 mmol) bilo razblaženo u THF (15 mL) i ohlađeno do -78 "C. Rastvor DIBAL-OMe je kanuliran u rastvor Jedinjenja 32 i ostavljen da odleži tokom 5 min pre kanuliranja u rastvor sumpornog dianjona. Dobijeni bistri žuti rastvor je ostavljen da stoji na -78 °C tokom 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog NH4CI (100 mL) na -78 "Ci ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Dodavana je voda sve dok se istalažena čvrsta supstanca nije rastvorila i slojevi su odvojeni. THF sloj je koncentrovanin vacuo,a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, i dobijena emulzija je tretirana sa čvrstim NaOH dok se nisu izdvojila dva homogena sloja. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04. Koncentrovanjemin vacuoproizvedeno je 9.57 g (95%) Jedinjenja 34 u vidu amorfne bele čvrste supstance (LC/MS m/z: 689.3 (M+Na)') koja je u sledećim procedurama korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 35
[0225] Sirovo Jedinjenje 34 je suspendovano u CH2CI2(65 mL) praćeno dodavanjem piridina (6.7 mL, 83 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (3.5 mL, 36.5 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dodat je MeOH (6 mL) i nakon 10 min, reakciona smeša je sipana u slani rastvor. Dodavanjem vode su stvorena dva sloja koji su odvojeni i vodena faza je više puta ekstrahovana sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog MgSO<i koncentrovaniin vacuoda se dobije 8.95 g (88%) bele čvrste supstance koja je odmah razmućena u MeOH (100 mL). Dodat je Na2HPO< (11.4 g, 80.3 mmol) i dobijena suspenzija je ohlađena do 0 °C pre dodavanja Na-Hg (6%, 14.5 g, 37.8 mmol) u porcijama. Posle držanja na sobnoj temperaturi preko noći, dodata je H20 (30 mL) i reakciona smeša je filtrirana kroz celit filter. MeOH je uklonjenin vacuoi vodeni ostatak je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog MgSO*i koncentrovaniin vaccuodo dobijanja žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na Si02(0-15% EtOAc/heksani) da bi se dobilo 2.14 g (34%) Jedinjenja 35 u vidu bezbojnog ulja (LC/MS m/z: 531.2 (M+Na)<*>).
Jedinienie 36
[0226] Jedinjenje 35 (1.73 g, 3.4 mmol) je razblaženo u MeOH (7.5 mL) i 10% Pd/C (0.36 g, 0.34 mmol) je dodat. Atmosfera je zamenjena H2balonom i reakciona smeša je ostavljena da odleži na sobnoj temperaturi. Posle 2 h, reakciona smeša je filtrirana kroz celit filter, filtrat je ispran nekoliko puta sa MeOH, i kombinovani organski slojevi su koncentrovaniin vacuoda se dobije 1.45 g (83%) Jedinjenja 36 u vidu bezbojnog ulja (LC/MS m/z: 533.2 (M+Na)<*>) koje je u sledećim procedurama korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 37
[0227] Jedinjenje 36 (0,528 g, 1,03 mmol) je razblaženo u THF (3 mL) i dodato u utečnjeni amonijak (pribl. 20 mL) na -35 "C. Komadići Na su dodavani sve do nestanka plave boje. Posle 1.5 h, čvrsti NH«CI je dodavan u porcijama sve dok zaostali Na nije bio uklonjen, a amonijak je ostavljen da izvetri na sobnoj temperaturi. Dodati su voda i EtOAc (20 mL svaki) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO<i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 0.395 g (91%) Jedinjenja 37 u vidu amorfne bele čvrste supstance koja je u sledećim procedurama korišćena bez daljeg prečišćavanja (LC/MS m/z: 421.1 (M+H)'; 443.2 (M+Na)<*>).
Jedinjenje 38
[0228] Jedinjenje 37 (0.362 g, 0.861 mmol) je razblaženo u CH2CI2(3.2 mL). Dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.8 mL) i bistri rastvor je ostavljen da stoji preko noći. Posle koncentrovan jain vacuo,ostatak je azeotropno destilovan sa toluenom nekoliko puta da se ukloni zaostali TFA. 0.382 g (99%) bis-trifluoracetatne soli Jedinjenja 38 je sakupljeno u obliku bezbojnog ulja koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja (LC/MS m/z: 221.1 (M+H)').
Jedinjenja 39 i 40
[0229] Jedinjenje 38 (0.382 g, 0.852 mmol) je razblaženo u MeCN (10 mL) i dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.60 mL, 3.41 mmol), a zatim rastvor Jedinjenja 16 u MeCN (1.5 mL). Bistar, žuti rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 4 h i volatili su uklonjeni invacuuo.Ostatak je razmućen u 3/1 CHCI3/IPA (v/v, 13 mL) i tretiran sa zasićenim Na2C03(3 mL). Dobijena suspenzija je razblažena sa H:0 (3 mL), a vodena faza temeljno ekstrahovana sa 3/1 CHCU/IPA. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad 3/2 (tež/tež) smeše anhidrovani Na2SO<7anhidrovani Na2C03i koncentrovaniin vaccuo.Hromatografijom na SiOj(0-20% MeOH/CH2CI2) je dobijeno 0.043 g (14%) Jedinjenja 39 kao bezbojni film (LC/MS m/z: 362.1 (M+H)') i 0.105 g (34%) Jedinjenja 40 kao bezbojni film (LC/MS m/z: 362.1
(M+H)').
Primer M
[0230] Boca je napunjena sa Jedinjenjem 39 (0.048 g, 0.133 mmol) i dodato je Jedinjenje 29 u obliku 0.2 M rastvora u THF (0.8 mL, 0.160 mmol). Dodat je THF (1 mL), a zatim DIPEA (0.026 mL, 0.145 mmol), HOBt (0.022 g, 0.160 mmol) i konačno EDC (0.028 mL, 0.160 mmol). Bistar, bezbojni rastvor je ostavljen da stoji preko noći. Volatili su uklonjeniin vacuo,a ostatak je hromatografski prečićen pomoću Si02(0-20% MeOH/CH2CI2). Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su koncentrovanein vaccuoi podvrgnute preparativnom LC/MS prečišćavanju da bi se dobilo 0.018 g (20%) Primera M u vidu bezbojnog filma LC/MS m/z: 657.2 (M+H)*; "H NMR (CDCI3, 300 MHz) 6 8.95 (s, 1H); 7.88 (br s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.60-6.20 (m, 2H); 5.22 (m, 2H); 5.12 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 4.50 (m, 2H); 4.01 (br s, 1H); 3.83 (m, 2H); 3.38 (m, 1 H); 3.10-2.94 (m, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.23 (m, 1 H); 1.64-1.15 (m, 8H); 1.40 (d, J = 6.9Hz, 6H); 0.96 (m, 6H); 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Primer N
[0231] Primer N je pripremljen primenom postupaka sličnih onima koje se koriste za pripremu Primera M, pomoću sledećih reagensa: Jedinjenje 40 (0.055 g, 0,152 mmol); Jedinjenje 29 (0.92 ml0.2 M rastvora THF, 0.183 mmol); THF (1 mL); DIPEA (0.040 mL, 0.228 mmol); HOBt (0.025 g, 0.182 mmol); EDC (0.032 mL, 0.182 mmol). 0.087 g (87%) Primera N je izolovano u vidu bezbojnog filma (LC/MS m/z: 657.2 (M+H)*; 'H-NMR CCl3, 300 MHz) 6 8.84 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.27-7.04 (m, 5H); 7.04 (s, 1H); 6.28 (brs, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.25 (m, 2H); 5.11 (d, J =9.0Hz, IH); 4.62-4.32 (m, 2H); 4.19 (m, 1 H); 4.01 (br s, 1H); 3.53 (m, 1 H); 3.10-2.90 (m, 3H); 2.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 2.29 (m, 1 H); 1.65-1.18 (m, 8H); 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 1.00-0.78 (m, 9H).
Priprema Primera 0 i P
rn???i
Jedinjenje 41
[0233] Jedinjenje 41 je pripremljeno prema proceduri opisanoj u J. Org. Chem. 1996, 61, 444-450.
Jedinienie 42
[0234] Smeša Jedinjenja 41 (1.73 g, 3 mmol) i 1,r tiokarbonildiimidazola (1.14 g, 6.1 mmol) u THF (60 mL) je zagrevana na 65 °C tokom 72 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1N HCI, vodom i slanim rastvorom i osušena iznad MgS0„. Prečišćavanje flash kolonskom hromatografijom (silika gel, heksani/EtOAc =1/1) dalo je Jedinjenje 42 (980 mg), m/z: 611.1 (M+H)-.
Jedinienie 43
[0235] Smeša Jedinjenja 42 (980 mg) i trietil fosfita (10 mL) je zagrevana na 160 °C tokom 14 sati. Višak reagensa je uktonjen pod sniženim pritiskom. Rekristalizacijom iz smeše heksana (11 mL) i EtOAc (3.6 mL) je dobijeno Jedinjenje 57 (580 mg), m/z: 557.3 (M+Na)*.
Jedinienie 44
[0236] Smeša Jedinjenja 43 (580 mg) u i-PrOH/EtOAc (12 mL/12 mL) je hidrogenizovana pod visokim pritiskom (100 psi) tokom 24 sata u prisustvu 10% Pd/C (200 mg). Dodat je Celite i smeša je mešana 5 minuta. Filtracijom i uparavanjem je dobijeno Jedinjenje 44 (285 mg), m/z: 269.1 (M+H)*.
[0237] Iskusan stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u Semi16može koristiti za pripremu različitih 1,4-supstituisanih 1,4-diamina analognih Jedinjenju 44. Na primer, može biti pripremljen amin-zaštićeni 2,3-dihidroksi-1,4-diamin analogan Jedinjenju 41:
gde L<3>, A, Ar, i P su kao što je ovde definisano, a zaštitna grupa "P" je svaka zaštitna grupa amino grupe opisana u Protective Groups in Organic Sinthesis, Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts (John Wiley ft Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Analozi Jedinjenja 41 zatim mogu biti transformisani, prema metodama navedenim u Shemi 16, da se formiraju analozi Jedinjenja 42:
[0238] Takođe će biti prepoznato da stereohemijske konfiguracije drugačije od onih prikazanih (tj. enantiomeri ili dijastereomeri) mogu biti pripremtjene selekcijom analoga Jedinjenja 41 koji imaju odgovarajuće stereohemijske konfiguracije na hiralnim centrima.
Jedinienie 46
[0239] U rastvor Jedinjenja 45 (950 mg, 3.5 mmol) u CH3CN (36 mL) na 0 'C je dođato Jedinjenje 16 (892 mg, 3.2 mmol), a zatim diizopropiletilamin (1.2 mL, 7 mmol). Smeša je mešana 12 sati na 25<*>C. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim Na2COj, vodom i slanim rastvorom. Prečišćavanje flash kolonskom hromatografijom (silika gel, 100% EtOAc do CHjCIi/MeOH = 4/1) je dalo Jedinjenje 46 (770 mg), m/z: 410.1 (M+H)*.
[0240] Iskusan stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u Šemi17može koristiti za pripremu različitih jedinjenja analognih Jedinjenju 46. Na primer, 1,4-diamin analogan Jedinjenju44može biti pripremljen kao što je gore opisano:
[0241] Analozi Jedinjenja44zatim mogu reagovati sa analozima Jedinjenja 16: (gde Z<z>, X, i R' su kao što je ovde definisano) da formiraju analoge Jedinjenja 46:
[0242] Takođe će biti prepoznato da stereohemijske konfiguracije drugačije od onih koje su prikazane (tj. enantiomeri ili dijastereomeri) mogu biti pripremljene izborom analoga Jedinjenja 44 koji imaju odgovarajuću stereohemijsku konfiguraciju na hiralnim centrima.
Jedinjenje 47
[0243] Jedinjenje 47 je komercijalno dostupno kod TCI.
Jedinienie 48
[0244] U rastvor Jedinjenja 9 ( 500 mg, 3 mmol) u CHzClz(3 mL) je dodato Jedinjenje 47 (500 mg, 2.5 mmol). Smeša je mešana 14 sati. Prečišćavanje flash kolonskom hromatografijom (heksani/EtOAc = 1/ 1.5) dalo je Jedinjenje 48 (242 mg),m/z:372.1 (M+H)*.
Jedinienie 49
[0245] U rastvor Jedinjenja 48 (240 mg, 0.65 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (4 mL) je dodat natrijum hidroksid (40 mg, 1 mmol). Smeša je mešana 1 sat i zakišeljena sa 4 N HCI u dioksanu (0.25 mL, 1 mmol). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i organska faza je osušena sa MgSO... Koncentracijom je dobijeno Jedinjenje 49 (200 mg), m/z: 356.2 (M-H)<*.>
Primer O
[0246] U rastvor odgovarajuće kiseline 49 (30 mg, 0.08 mmol) i Jedinjenja 46 (22 mg, 0.05 mmol) u THF (1 mL) su dodati HOBt (15 mg, 0.11 mmol), EDC (20 pl, 0.11 mmol) i diizopropiletilamin (0.2 mL). Smeša je mešana 12 sati i koncentrovana. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (heksan/ EtOAc = 1/5 do 0/100) dalo je Primer 0 (17 mg), m/z: 749.3 (M+H)*.
Primer P
[0247] U Primer 0(17 mg) je dodat TFA (2 mL). Smeša je mešana 3 sata i koncentrovana. Smeša je razblažena sa THF (2 mL) i dodavan je 1.0 N rastvor NaOH sve do postizanja pH 11. Smeša je mešana 10 minuta, i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (EtOAc) je dalo Primer P (12 mg). 'H-NMR (CDCU)68.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, širok), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m), 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2.9-2.5 <4H, m), 1.6-1.2 (10 H, m); m/z: 693.2 (M+H)<*.>
Priprema primera Q. R i S
[0248]
Jedinienie 50
[0249] Jedinjenje 50 je komercijalno dostupno kod kompanije Chem lmpex International, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 51
[0250] Jedinjenje 50 (7.0 g, 26.0 mmol) je rastvoreno u CHjCIz(330 mL) i dodat je 1,1 -karbonildiimidazol (4.22 g, 26.0 mmol), a zatim i-Pr2NEt (19 mL, 104 mmol). Rastvor je mešan na 25 "C tokom 12 sati. Jedinjenje 9 (4.44 g, 26.0 mmol) je rastvoreno u 20 mL CH2CI2i dodato u reakcionu smešu. Rastvor je mešan na 25<*>C tokom 7 sati. Rastvarač je uklonjen invacuo,a ostatak je razblažen etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni (Na2SO<), filtrirani i upareni. Prečišćavanje sa Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 66-100% EtOAc/Heksan gradijent) je dalo Jedinjenje 51 (7.34 g). m/z: 429.0 (M+H)'.
Jedinienie 52
[0251] Jedinjenje 51 (7.34 g, 17.13 mmol) je rastvoreno u THF (90 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor LiOH (35 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 0.5 sata. Reakcija je ugašena sa 1M HCI (51 mL) i PH smeše podešena na pH 2. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad Na2S04, filtrirani i upareni, dajući Jedinjenje 52 (7.00 g). Dobijeno Jedinjenje 52 je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 415.0 (M+H)*.
[0252] Iskusan stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u Šemi 19 može koristiti za pripremu različitih jedinjenja analognih Jedinjenjima 51 i 52. Na primer, amini analogni Jedinjenju 9 mogu da reaguju sa odgovarajućim amino estrima analognim Jedinjenju 50: da se dobiju jedinjenja analogna Jedinjenju 51 koja dalje reaguju da se dobiju jedinjenja analogna Jedinjenju 52:
gde su R', R-, R<7>, R" i Y kako je ovde definisano.
[0253] Takođe će biti prepoznato da se stereohemijske konfiguracije drugačije od onih koje su prikazane (tj. enantiomeri ili dijastereomeri) mogu dobiti izborom analoga Jedinjenja 50 koji imaju odgovarajuću stereohemijsku konfiguraciju na hiralnom centru.
Primer Q
[0254] Jedinjenje 52 (2.57 g, 6.21 mmol) je rastvoreno u THF (67 mL). Dodato je Jedinjenje 8 (2.10 g, 5.13 mmol), a zatim HOBt (1.04 g, 7.70 mmol), i-Pr2NEt (3.67 mL, 20.52 mmol) i EDC (1.82 mL, 10.26 mmol). Smeša je mešana na 25 "C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i ispran sa zasićenim vodenim NajC03, vodom i slanim rastvorom. Organska fazaje osušena iznad Na2SO<, filtrirana i uparena. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 5% iPrOH/CHjCIi) je dalo Primer Q (3.02 g). m/z: 806.2 (M+H)*.
Primer: R
[0255] Primer Q (3.02 g, 3.74 mmol) je suspendovan u 4.0 N rastvoru HCl/dioksan (30 mL) i mešan na 25<*>C tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i EtiO je sipan u reakcionu smešu. Dobijena suspenzija je snažno mešana 1.5 h. Čvrsta supstanca je ostavljena da se slegne i etarski sloj je dekantovan. Pranje taloga sa EtjO je ponovljeno još dva puta. Proizvod je osušenin vacuoda se dobije bela čvrsta supstanca (3.18 g, kvantitativni prinos). Na gore pomenutu čvrstu supstancu (3.18 g) je uz mešan je dodat zasićeni vodeni Na:C03do nestanka čvrste supstance. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Organske faze su osušene iznad NaiSO«, filtrirane i uparene da se dobije Primer R u obliku žute pene (2.44g, 8196). Dobijeni Primer R je bez daljeg prečišćavanja korišcen u sledećem koraku, m/z: 706.1 (M+H)<*>.
Primeri
Metod I:
[0256] Primer R (1.00g, 1.42 mmol) je rastvoren u DMF (20 mL) i dodat je bromoetil etar (196 uL, 1.56 mmol) u kapima, a zatim NaHC03(0.239 g, 2.84 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sata. Rastvor je zagrevan do 65<*>C i mešan 12 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad NazS04 filtrirana i uparena. Prečišćavanje reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Svnergv® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/voda) dalo je Jedinjenje 70 (580 mg, 53%). 'H NMR (CDCb) 5 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1 H); 7.4O-7.00 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H); 5.58 (m, 1 H); 5.28, 5.19 (đ*e, J = 14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 6H);2.28 (br s, 1H); 1.91 (brs, 1H); 1.60-1.30 (m, 10H). m/z: 776.2 <M+Hr
Metod II:
[0257]
Jedinienie 54
[0258] Jedinjenje54je pripremljeno prema proceduri opisanoj u T. Med. Chem. 1993, 36, 1384 (koja je ovde referencom uključena u celini za sve namene).
[0259] U rastvor Jedinjenja 53 (0.550 g, 5.28 mmol) (Sigma-Aldrich) u H20 (8.8 mL) na 0 °C, je dodat NaJ04(1.016 g, 4.75 mmol). Smeša je ostavljena da se polako zagreje do 25<*>C i mešana 12 sati. U reakcionu smešu je dodavan vrsti NaHCOj do pH 7. Zatim je dodat CHCI3(16 mL) i smeša je ostavljena da se meša 5 minuta. Smeša je zatim profiltrirana i čvrsti deo je opran sa CHCI3(6 mL). Kombinovani rastvor HiO/CHCI3je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer S
[0260] U rastvor Primera R (70 mg, 0.1 mmol) u CH3CN (5 mL) je dodat natrijum cijanoborohidrid (50 mg) u vodi (5 mL). U gore navedenu smešu je dodat rastvor diatdehida Jedinjenja 54 (0.6 mmol) u CHCI3/H2O) (4 mL/1 mL). Smeša je mešana 12 sati i bazifikovana zasićenim rastvorom Na2COj. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc, organska faza je isprana vodom i slanim rastvorom i osušena iznad NazS04. Prečišćavanje reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Synergy® Comb-HTS kolona) dalo je Primer S (57 mg).
Meto d III
[0261]
Jedinjenje 55
[0262] Jedinjenje 51 (0.28 g, 0.66 mmol) je rastvoreno u CH2CI2(4 mL) i TFA (1 mL) je dodat u kapima. Reakcija je ostavljena da se mesa na 25<*>C tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 55 (0.39 g).m/z:329.0 (M+H)*.
Jedinjenje 56
[0263] U rastvor Jedinjenja 55 (0.39 g, 0.89 mmol) u CH3CN (45 mL) je dodat NaBHjCN (0.45 g, 7.12 mmol) i H20 (45 mL). Dodat je rastvor Jedinjenja 54 (0.55 g, 5.34 mmol) u CHCh/HiO (40 mL). Smeša je mešana na 25" Ctokom12 sati. Reakciona smeša je bazifikovana zasićenim vodenim Na2C03i ekstrahovana redom sa etil acetatom i dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su isprani redom sa H20 i slanim rastvorom, osušeni iznad Na2S04, filtrirani i upareni, Prečišćavanje pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% MeOH/CH2CI2gradijent) je dalo Jedinjenje 56 (0.17 g). m/z: 399.1 (M+H)*.
Jedinienie 57
[0264] Jedinjenje 56 (377 mg, 0.95 mmol) je rastvoreno u THF (4 mL) i 1M vodeni rastvor LiOH (1.90 mL) je dodat. Smeša je mešana na 25' Ctokom 1 časa. Reakcija je neutralisana sa 1M HCI. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, a vodeni rastvor je liofilizovan dajući Jedinjenje 57 (365 mg). Materijal je u sledećem koraku korišćen direktno bez daljeg prečišćavanja, m/z: 385.1 (M+H)*.
PrirnerS
[0265] Primer S (185 mg, 57%) je dobijen prema istoj proceduri kao Primer Q, s tim što je umesto Jedinjenja 52 korišćeno Jedinjenje 57 (160 mg, 0.42 mmol). Mass m/z: 776.2 (M+H)'.
[0266] Iskusan stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u Šemi 22 može koristiti za pripremu raznih Jedinjenja analognih Jedinjenjima 55-57:
u kojima su R<7>, R" i Y kako je ovde definisano.
[0267] Takođe će biti prepoznato da se stereohemijske konfiguracije drugačije od onih koje su ovde prikazane (tj. enantiomeri ili dijastereomeri) mogu dobiti izborom analoga Jedinjenja51koji imaju odgovarajuću stereohemijsku konfiguraciju na hiralnom centru.
Metoda IV
[0268]
Jedinjenje 59
[0269] U rastvor Jedinjenja 122 (33 g, 112 mmol) (vidi Šemu 69) u etanolu (366 mL) na 0 'C je dodat rastvor natrijum hidroksida (4.7 g, 117 mmol) u vodi (62 mL ). Smeša je mešana jedan sat na 25 'C, a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Smeša je uparena istovremeno sa etanolom (3x400 mL) i sušena na 60" Ctokom dva sata pod visokim vakuumom dajući belu čvrstu supstancu. U rastvor ove čvrste supstance u DMF (180 mL) je dodat benzil bromid (16.2 mL, 136 mmol). Smeša je mešana tokom 16 časova u mraku, i ugašena vodom (300 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4x300 mL). Kombinovana organska faza je isprana vodom (5x) i slanim rastvorom i osušena iznad Na2SO«. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 59 (48 g), koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 60
[0270] Smeša Jedinjenja 59 (33 g, 74 mmol) u DMSO (225 mL) i Et3N (36 mL) je mešana tokom 30 minuta. Smeša je ohlađena do 0-10 X, dodat je S03-piridin (45 g) i mešanje je nastavljeno 60 minuta. Dodat je led (300 g) i smeša je mešana 30 minuta. Dodat je EtOAc (300 mL) i dodavan je zasićeni Na2C03sve do postizanja pH 9-10. Organska faza je odvojena od vodene faze i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x300ml). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim Na2COj(2x), vodom (3x) i slanim rastvorom. Smeša je osušena iznad Na2SO<i koncentrovana, dajući Jedinjenje 60 (32 g), koje je u sledećem koraku korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 61
[0271] U rastvor Jedinjenja 60 (32 g) u CH3CN (325 mL) je dodat morfolin (12.9 mL, 148 mmol), sa vodenim kupatilom oko reakcionog suda, a zatim HOAc (8.9 mL, 148 mmot) i NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol). Smeša je mešana 12 sati. CH3CN je uklonjen pod sniženim pritiskom i smeša je razblažena sa EtOAc (300 mL). Zasićeni Na2C03 je dodavan sve do postizanja pH 9-10. Organska faza je odvojena od vodene faze i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x300 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim Na2C03(2x), vodom (1x) i slanim rastvorom (1x). Smeša je osušena iznad Na;S04. Dobijeni ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografski na silika gel koloni (EtOAc do DCM/ iPrOH = 10/1) da se dobije Jedinjenje 61 (30 g).
Jedinienie 57
[0272] U rastvor Jedinjenja 61 (26.5 g, 56 mmol) u etanolu (160 mL) na 0 " C dodat je rastvor natrijum hidroksida (2.5 g, 62 mmol) u vodi (30 mL). Smeša je mešana jedan sat na 25 -C, a rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Smeša je razblažena sa vodom (200 mL) i isprana sa CH2CI2(6x100 mL). Vodena faza je zakišeljena sa 12HHCI (5.2 mL) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije Jedinjenje 57 (22 g).
Primer S
[0273] Jedinjenje 57 je pretvoreno u Primer S pomoću postupka opisanog u Metodi III, gore.
Pripremanje Jedinjenja T i U
[0274J
Primer T
Metoda I
[0275] Hidrohtoridna so iz Primera R (100 mg, 0.13 mmol) je suspendovana u CH2CI2(2 mL) i rastvorena dodavanjem iPr2NEt (69 ui). Acetil hlorid (11 pL) je dodat u kapima i smeša je mešana na 25 'C tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Prečišćavanjem ostatka flash kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CHiCI:) je dobijen Primer T (39 mg, 40%). m/z: 748.2 (M+H)*.'H NMR (CDCi3> 6 8.85 (s,1H); 7.87 (s, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 13H); 6.45 (brs, 1H); 5.70 (m, 1 H); 5.32, 5.22 ( đ&, J = 13 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.78 (m, 1 H); 3.38 (m, 2H); 3.20-2.50 (m, 8H); 1.95 (s, 4H); 1.82 (m, 2H); 1.41 (m, 6H).
Metoda II
[0276] Zasićeni vodeni rastvor Na2C03je dodavan u hidrohloridnu so iz Primera R (3.18 g, 3.46 mmol) uz mešanje sve dok se nisu rastvorile čvrste materije. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su osušene iznad Na2S04, filtrirane i uparene da se dobije Primer R u obliku žute pene (2.44g, 81%). Ovaj materijal je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja, m/z: 706.1 (M+H)<*>.
[0277] Primer R (300 mg, 0,43 mmol) je rastvoren u THF (5.5 mL). Dodata je sirćetna kiselina (37 uL, 0.64 mmol), a zatim HOBt (85 mg, 0.64 mmol), iPr2NEt (304 pL, 1.70 mmol) i EDC (151 uL, 0.85 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran sa zasićenim vodenim Na2C03, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad Na2SO<, filtrirana i uparena. Prečišćavanjem pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 10% MeOH / CH2O2) dobijen je Primer T (249 mg, 77%). m/z: 748.2 (M+H)-.
Primer U
[0278] Primer R (100 mg, 0.13 mmol) je suspendovan u CH3Cli(2 mL) i rastvoren dodavanjem iPr2NEt (69 uL). Metansulfonil hlorid (12 uL} je dodat u kapima i smeša je ostavljena da se meša na 25 ' C tokom 4 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Prečišćavanjem ostatka flash kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CHiCli) dobijen je Primer U (55 mg, 54%). m/z: 784.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCh) 6 8.90 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 12H); 6.54 (br s, 1H); 6.19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.38 (m, 1 H); 4.12 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.48 (m, 1 H); 2.99 (s, 3H); 2.90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00 (m, 1 H); 1.79 (m, 1 H); 1.60-1.18 (m, 10H).
Priprema Primera V, W. X i Y
[0279]
Primer V
[0280] Primer V (692 mg) je pripremljen pomoću istog postupka koji je korisćen za pripremu Primera Q, s tim što je umesto Jedinjenja 8 korišćeno Jedinjenje 46. m/z: 806.2 (M+H)<*>.
Primer W
[0281] Primer W (770 mg, kvantitativni prinos) je dobijen prema proceduri korišćenoj za Primer R, s tim što je umesto Primera Q korišćen Primer V. m/z: 706.2 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD) b 9.86 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.29, 5.17 (d«, J = 13 Hz, 2H); 4.80-4.60 (m, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.26 (m, 2H); 3.67 (br s, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.03 (m, 3H>; 2.90-2.60 (m, 8H); 2.53 (s, 2H); 2.00-1.80 (m, 2H); 1.85-1.30 (m, 10H).
Primer X
Metoda I
[0282] Primer X (107 mg, 55%) je dobijen prema proceduri iz Metode I korišćenoj za Primer T, s tim što je umesto Primera R korišćen Primer V. m/z: 748.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCh) 5 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, IH); 7.40 (m, 1 H); 7.38-7.00 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.30 (m, 2H); 5.75 (m, 1 H); 5.30, 5.23 (d^, J = 13 Hz, 2H); 4.54, 4.46 (d«,, J = 8 Hz, 2 H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.74 (br s, 1H); 3.46 (br s, 1H); 3.28 (m, 1 H); 2.98 (s, 3H); 2.83 (m, 3H); 2.72 (m, 1 H); 2.62 (m, 1 H); 2.05-1.20 (m, 15H).
Metoda II
[0283] Primer X (205 mg, 65%) je pripremljen prema proceduri iz Metode II korišćenoj za Primer T, s tim što je umesto Primera R korišćen Primer V. m/z: 748.2 (M+H)*.
Primer Y
[0284] Primer Y (106 mg, 50%) je dobijen prema proceduri korišćenoj za Primer U, s tim što je umesto Primera R korišćen Primer V. m/z: 784.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) S 8.81 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.40-7.05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.78 (s, 1H); 5.25 (m, 4H); 4.29 (m, 2H); 4.33 (br s, 1H); 4.12 (br s, 1H); 3.77 (br s, 1H>; 3.10 (br s, 1H); 2.98 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 2.73 (m, 6H); 2.00-1.20 (m, 12H).
Priprema orimera Z- AD
[0285]
Jedinienie 62
[0286] Terc-butil 2-amirtoetilkarbamat (62) je komercijalno dostupan kod kompanije Aldrich i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenje 63
[0287] U rastvor Jedinjenja 62 (2,0 mmol) u CHsCN (15 mL) je dodato Jedinjenje 16 (1.82 mmol), a zatim i N, N-diizopropiletilamin (0.61 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je razblažen etil acetatom i opran zasićenim vodenim NazCOi, vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni sa Na2S04, filtrirani i upareni. Prečišćavanjem pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 25-100% EtOAc/heksan gradijent) dobijeno je Jedinjenje 63. m/z: 301.9 (M+H)".
Jedinienie 64
[0288] U rastvor Jedinjenja 63 (1.05 mmol) u EtOAc (3 mL) je dodat rastvor 4N HCI/dioksan (1.1 mL). Smeša je ostavljena da se meša na 25 "C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a Jedinjenje 64 je dobijeno kao beli prah. Ovaj materijal je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja, m/z: 216.0 (M+H)'.
Primer Z
[0289] Jedinjenje 64 (70 mg, 0.29 mmol) je rastvoreno u THF (2.2 mL). U reakcionu posudu je dodato Jedinjenje 29 (91 mg, 0.29 mmol) u obliku 1.0 M rastvora u THF, a zatim HOBt (59 mg, 0.44 mmol), N, N-diizopropiletilamin (207 pL, 1.16 mmol) i EDC (103 uL, 0.58 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 12 sati na 25 ' C, i koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran zasićenim vodenim Na2C03, vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni sa Na2S0i, filtrirani i upareni. Prečišćavanjem pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% MeOH/CH2Cligradijent) dobijen je Primer Z (54 mg, 38%). m/z: 497.1 (M+H)'. 'H NMR (CDCI3> b 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5.87 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4.43 (s, 2H); 3.97 (m, 1 H); 3.34 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2.22 (m, 2H); 1.38 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.97 (d, J = 7 Hz, 6H).
Primer AA.
[0290] Primer AA je pripremljen prema proceduri za korake I-III (Šema 20) za Primer Z, sa izuzetkom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata korišćen terc-butil 3-aminopropilkarbamat (Jedinjenje 62). Nakon Combiflash® prečišćavanja, dobijeno je 38 mg (34%) Primera AA. m/z: 511.1 (M+H)'. 'H NMR (CDCI3) b 8.78 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 6.96 (s, 2H); 6.17 (br s, 1H); 5,80 (m, 1 H); 5.26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.09 (m, 1 H); 3.40-3.10 (m, 5H); 2.97 (s, 3H); 2.20 (m, 1 H); 1.60 (m, 2H); 1.36 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.96 (d, J = 7 Hz, 6H).
Primer AB
[0291] Primer AB je pripremljen prema proceduri za korake l-lll (Šema 20) za Primer Z, sa izuzetkom što je terc-butil 1-piperazin karboksilat korišćen umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62). Nakon Combiflash® prečišćavanja, dobijeno je 64 mg (45%) Primera AB. m/z: 523.1 (M+H)'. 'H NMR (CDCI3) b 8.82 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 5.93 (br s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.62 (m, 1 H); 4.50 (m, 2H); 3.80-3.40 (m, 8H); 3.34 (m, 1 H); 3.00 (s, 3H); 1.97 (m, 1 H); 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.96, 0.93 (d, J = 7 Hz, 6H).
Primer AC
[0292] Primer AC je pripremljen prema proceduri za korake l-lll (Šema 20) za Primer Z, sa izuzetkom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62 ) korišćen terc-butil 4-amino-1-piperidin-karboksilat. Nakon prečišćavanja pomoću Combiflash®, dobijeno je 60 mg (44%) Primera AC. m/z: 537.1 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) b 8.82 (s, 1H); 7.87 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 5.82 (brs, 1H); 5.30 (m, 3H); 4.80-4.40 (m, 5H); 4.03 (m, 1 H); 3.72 (br s, 1H); 3.34 (m, 1 H); 3.18 (m, 1 H); 3.01 (s, 3H); 2.79 (m, 1 H); 2.20-1.90 <m, 4H); 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.97, 0.90 (d, J = 7 Hz, 6H).
Primer AD
[0293] Primer AD je pripremljen prema postupcima l-lll za Primer Z, sa izuzetkom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) korišćen terc-butil 4-piperidimlkarbamat. Nakon Combiflash® prečišćavanja, dobijeno je 49 mg (36%) Primera AD. m/z: 537.1 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCI3) b 8.82 (s, 1H); 7.87 (s,1H); 7.01 (s, 1H); 6.33 (brs, 1H); 6.11 (brs, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.20-3.80 (m, 4H); 3.35 (m, 1 H); 3.10-2.80 (m, 6H); 2.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.97 (d, J = 7 Hz, 6H).
Priprema Primera AE-AG
[0294]
Jedinienie 65
[0295] Jedinjenje65je komercijalno dostupno kod kompanije Chem lmpex International, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
J edinjenje 66
[0296] Jedinjenje 65 (956 mg, 4.0 mmol) je rastvoreno u CH2Clj (45 mL) i dodat je 1,1-karbonitdiimidiazol (648 mg, 4.0 mmol), a zatim i-Pr2NEt (2.8 mL, 16 mmol). Rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati. Jedinjenje 9 (679 mg, 4.0 mmol) je rastvoreno u CH2CI3(5 mL) i đodato u reakciju. Smeša je ostavljena da se meša 5 sati. Zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i filtriran kroz celite filter. Etil acetat je zatim uklonjenin vacuo.Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc) je dalo Jedinjenje 66 (841 mg), m/z: 400.0 (M+H)*.
Jedinienie 67
[0297] Jedinjenje 66 (841 mg, 2.11 mmol) je rastvoreno u THF (9 ml) i dodat je 2N vodeni rastvor NaOH. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 2 časa. PH reakcijone smeše je podešen na pH 2 pomoću 1N HCI. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena iznad Na3S04, filtrirana i uparena. Jedinjenje 67 (772 mg) je u sledećem koraku korišćeno direktno bez daljeg prečišćavanja, m/z: 386.0 (M+H)*.
Primer AE
[0298] Jedinjenje 67 (569 mg, 1,48 mmol) je rastvoreno u THF (17 mL). Dodato je Jedinjenje 8 (970 mg, 2.37 mmol), a zatim HOBt (300 mg, 2,22 mmol) i-Pr2NEt (1.06 mL, 5.92 mmol) i EDC (0.52 mL, 2.96 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 36 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom i opran zasićenim vodenim Na2COj, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad Na2S04, filtrirana i uparena. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CHiCli) dobijen je Primer AE (3.02 g). m/z: 777.2 (M+H)'.
Primer AF
[0299] Primer AE (100 mg, 0.13 mmol) je rastvoren u čistom TFA (3 mL). Smeša je mešana na 25 'C tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem reverzno-faznom HPLC (Phenomene* Synergy® Comb-HTS koloni, eluent: 5-95% CHjCN/HjO gradijent) dobijen je Primer AF (20 mg, 21%). m/z: 721.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) b 8.92 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 11H); 6.41 (br s, 1H); 6.12 (br s, 1H); 5.40-5.00 (m, 3H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.05 (br s, 1H); 3.81 (br s, 1H); 3.51 (brs, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 1.41 (d, J = 7 Hz, 10H).
Primer AG
[0300] Primer AF (70 mg, 0.10 mmol) je rastvoren u dioksanu (0.5 mL). Zatim su dodati DMF (83 uL), piridin (25 uL, 0.29 mmol), di-terc-butildikarbonat (27 mg, 0.13 mmol) i amonijum bikarbonat (15 mg, 0.19 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 48 časova, a zatim razblažena sa etil acetatom i oprana vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad Na2S04, filtrirana i uparena. Prečišćavanjem reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Synergy® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/H20 gradijent) je dobijen Primer AG (35 mg, 50%). 'H NMR (CDCI3) b 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6.83 (m, 1 H); 6.65 (m, 1 H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.60-4.40 (m, 3H); 4.06 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.36 (m, 1 H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.45 (m, 1 H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema Jedinienia 68 i 69
[0301]
Jedinienie 15
[0302] Jedinjenje 15 je komercijalno dostupno kod kompanije Molekula, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 68
[0303] Jedinjenje 15 (6.81 g, 59.1 mmol) je rastvoreno u CH3CN (340 mL) i dodat je metansulfonil hlorid (7.03 mL, 65.1 mmol), a zatim trietilamin (9.03 mL, 65.1 mmol). Nakon mešanja od 20 min, u reakcionu smešu je dodat 40% tež. metilamin/voda (516 mL). Rastvor je mešan 12 sati na 25 "C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora NaiCOji CHjCIj. Organska faza je odvojena, osušena iznad NaiS04, filtrirana i uparena. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% Me0H/CH2Cl2gradijent) je dobijeno Jedinjenje 68 (5.07 g). m/z: 128.9 (M+H)'.
Jedinienie 69
[0304] Jedinjenje 15 (10.0 g, 80 mmol) je rastvoreno u CH3CN (500 mL) i dodat je metansulfonil hlorid (7.0 mL, 88 mmol), a zatim trietilamin (12.3 mL, 88 mmol). Nakon mešanja od 2h, u reakcionu smešu je dodat ciklopropilamin (140 mL, 2000 mmol) u CHjCN (500 mL). Rastvor je mešan 36 sati na 25 "C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i suspenzija je raspodeljena izmedju zasićenog vodenog rastvora Na2C03i 3:1 CH2CI2:i-PrOH. Organska faza je odvojena, osušena iznad Na2S04, filtrirana i uparena. Jedinjenje 69 (12.81 g) je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja, m/z: 155.0 (M+H)'.
Priprema primera AH i Al
[0305]
Jedinienie 70
[0306] Jedinjenje 68 (1.00 g, 7.80 mmol) je rastvoreno u THF (25 mL) i dodato je Jedinjenje10e(2.51 g, 7.09 mmol), a zatim N,N-dimetaminopiridin (200 mg, 1.63 mmol), i trietilamin (4.34 mL, 31.2 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na 60 °C tokom 6 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom i opran zasićenim vodenim NajCOj, HiO i slanim rastvorom. Organski stoj je osušen iznad NaiSO«, filtriran i uparen. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 20-100% EtOAc/Heksan gradijent) da se dobije Jedinjenje 70 (2.14 g). m/z: 343.9 (M+H)'.
Jedinjenje 71
[0307] Jedinjenje 70 (2.14 g, 6.23 mmol) je rastvoreno u THF (25 mL) i dodat je IM vodeni rastvor LiOH (12.5 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 2 časa. Reakcija je ugašena sa 1M HCI (15 mL) i smeša je podešena na pH 2. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad NajSO*, filtrirani i upareni, da se dobije Jedinjenje 71 (1.96 g). Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 330.0 (M+H)'.
Primer AH
[0308] Jedinjenje 71 (43 mg, 0.13 mmol) je rastvoreno u THF (1.5 mL). Dodato je Jedinjenje 8 (50 mg, 0.12 mmol), a zatim HOBt (24 mg, 0.18 mmol), iPrjNEt (86 uL, 0.48 mmol) i EDC (42 pL, 0.24 mmol). Smeša je mešana na 25°Ctokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je razblažen etil acetatom i opran zasićenim vodenim Na2C03, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad Na2SO<, filtrirana i uparena. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 1-10% MeOH/CH2Cligradijent) je dobijen Primer AH (66 mg), m/z: 721.2 (M+H)'.
Jedinienie Al
[0309] Primer AH (66 mg, 0.09 mmol) je rastvoren u TFA i ostavljen da se meša na 25 "C tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa THF (3 mL) i dodavan je vodeni 2N NaOH sve do postizanja pH 12. Smeša je ostavljena da se meša 20 min i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran uzastopno vodom i slanim rastvorom, osušen iznad Na2S04, filtriran i uparen. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-20% i-PrOH/ CH2Cl2gradijent) je dobijen Primer Al (71 mg, 97%). m/z: 665.2 (M+H)'. 'H NMR (CDCIj) b 8.84 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1 H); 5.34 (m, 1 H); 5.24 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 4.73, 4.59 (d«, J = 16 Hz, 2H); 4.30 (s, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.86 (br s, 1H); 2.88 (s, 3H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.01 (s, 1H); 1.58 (s, 2H); 1,44 (s, 2H); 1.09 (d, J = 6 Hz, 3H).
Priprema primera AJ i AK
[0310]
Jedinjen<j>e 47
[0311] Jedinjenje 47 je komercijalno dostupno kod kompanije TCI Amerika, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 72
[0312] Jedinjenje 72 je pripremljeno praćenjem procedure za Jedinjenje 48 (Metoda II), s tim što je umesto Jedinjenja 9 upotrebljeno Jedinjenje 68.
Jedinienie 73
[0313] Jedinjenje 73 je pripremljeno prema proceduri za jedinjenje 49, s tim što je umesto Jedinjenja 48 upotrebtjeno Jedinjenje 72.
Primer AT
[0314] Primer AJ (70 mg) je pripremljeno pomoću postupka korišćenog za pripremu Primera AH, sa izuzetkom što je umesto Jedinjenja 71 upotrebtjeno Jedinjenje 73 (41 mg, 0.13 mmol). m/z: 707.2 (M+H)*.
Primer AK
[0315] Primer AK (43 mg, 67%) je dobijen prema proceduri koja je korišćena za pripremu Primera Al, sa izuzetkom što je umesto PrimeraAHkorišćen Primer AJ (70 mg, 0.10 mmol) koristi, m/z: 651.2 (M+H)<*>.<1>H NMR (CDCh) b 8.83 (s, 2H); 7.84 (s, IH); 7.79 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.65 (br s, 1H); 5.47 (br s, IH); 5.24 (s, 2H); 4.90 (m, 1 H); 4.82-4.50 (m, 2H); 4.30-4.00(m, 3H); 3.84 (brs, 1H); 3.49 (m, 1 H); 2.87 (s, 3H); 2.75 (brs, 5H); 1.60-1.20 (m, 4H).
Priprema Primera AL i AM
[0316]
Jedinjenje 74
[0317] Jedinjenje 69 (1.56 g, 10.1 mmol) je rastvoreno u CH2CI2(10 mL). Dodato je Jedinjenje 47 (1.7 g, 8.5 mmol) u CH2CI2 (20 mL), a zatim iPr2NEt (3.02 mL, 16.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa etil acetatom, opran vodom i slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO<, filtriran i uparen. Prečišćavanjem pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 50-100% EtOAc/heksan gradijent) dobijeno je Jedinjenje 74 (2.92 g). m/z: 356.0 (M+H)*.
Jedinienie 75
[0318] Jedinjenje 74 (0.97 mmol) je apsorbovano u THF (3 mL) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M LiOH (2 mmol) i snažno mešano 1 h. Reakcija je ugašena sa 1M HCl (2.5 mmol) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (25 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO, i koncentrovaniin vacuoda se dobije 0.331 g (kvant) Jedinjenja 75 u vidu bezbojnog filma (m/z 342.0 (M+H)").
Primer At
[0319] Primer AL (2.20 g) je pripremljeno pomoću postupka koji je korišćen za pripremanje Primera AH, s tim što je umesto Jedinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 75 (2.00 g, 4.88 mmol). m/z: 733.2 (M +H)".
Primer AM
[0320] Primer AM (1.88 g, 92%) je dobijeno prema istoj proceduri korišćenoj za pripremu Primera Al, s tim što je umesto Primera AH (2.20 g, 3.01 mmol) korišćen Primer AL. m/z: 677.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI,) b 8.79 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.59 (m, 1 H); 6.31 (m, 1 H); 5.23 (s, 2H); 5.00 (m, 1 H); 4.72, 4.60 (dM, J = 15 Hz, 2H); 4.18 (s, 2H); 4.03 (m, 1 H); 3.84 (br s, 1H); 3.48 (m, 1 H); 2.85-2.60 (m, 4H); 2.37 (brs, 2H); 1.58 (s, 2H); 1.41 (s, 2H); 0.93 (m, 2H); 0.76 (m, ZH).
Jedinienie 76
[0321] Jedinjenje 76 (m/z 117.0 (M+H)'od diamina) je dobijeno korišćenjem procedure slične onoj koja je korišćena za dobijanje Jedinjenja 22 (opisano u Šemi 12) s tim što je umesto CBZ-L-fenilalininola upotrebljen CBZ-L-atininol i Korak III je izveden sa dodavanjem 1 M HCl.
Jedinienie 77
[0322] Jedinjenje 77 (m/z 145.0 (M+H)'od diamina) je dobijeno korišćenjem procedure slične onoj korišćenoj za dobijanje Jedinjenja 76 s tim što je umesto CBZ-L-alininola korišćen (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol.
Jedinienie 78
[0323] Jedinjenje 76 (7.93 mmol) je dodato u rastvor NaOH (16.7 mmol) u H20 (5 mL) koji je ohlađen na 0 "Ci razblažen sa MeCN (40 mL). Dodat je DIPEA (2.1 mL, 11.9 mmol). Jedinjenje 16 (7,9 mmol) je rastvoreno u MeCN (40 mL) i dodavano u reakcioni rastvor u kapima preko levka za dodavanje tokom 1 časa. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak razmućen u 3/1 CHCh/IPA (50 mL). Dobijeni rastvor je opran sa zasićenim Na2C03 (50 mL) i dodavana je voda dok vodeni sloj nije postao homogen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 3/1 CHCl3/IPA (3 X 25 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim Na2C03(50 mL), vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL) i sušeni iznad anhidrovanog NajSCV Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak prečišćen kotonskom hromatografijom na S\ Oi (100% EtOAc, zatim 0 do 20% MeOH/DCM) da se proizvede 0.63 g (31%)78u vidu beličaste čvrste supstance. (M/z 258.0 (M+H)-).
Jedinjenje 79
[0324] Jedinjenje 79 (m/z 286.1 (M+H)") je pripremljeno pomoću postupka za Jedinjenje 78 sa tom razlikom što je umesto Jedinjenja 76 upotrebijeno Jedinjenje 77.
Primer AN
[0325] Primer AN (68 mg) je pripremljen pomoću procedure korišćene za pripremu Primera AH, sa izuzetkom što je umesto Jedinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 49 (68 mg, 0.19 mmol) a umesto Jedinjenja 8 je upotrebljeno Jedinjenje 79 (50 mg, 0,18 mmol). m/z: 625.2 (M+H)*.
Prim er AO
[0326] Primer AO (66 mg, 76%) je dobijen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera Al, sa izuzetkom što je umesto Primera AH korišćen Primer AN (43 mg, 0.13 mmol). m/z: 569.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCh) b 8.85 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 6.81 (m, 1 H); 5.29 (s, 2H); 4.87 (m, 1 H); 4.63, 4.48 (cWJ =16 Hz, 2H); 4.31 (m, 1 H); 4.11 (m, 1 H); 3.76 (m, 2H); 3.44 (m, 2H>; 3.02 (m, 4H); 1.60-1.20 (m, 14H); 1.00-0.70 (m, 6H).
Priprema Primera AP i AO
[0327]
Jedinienie 13e
[0328] Jedinjenje 13e (1.39 g) je dobijeno prema istoj proceduri koja je korišćena za dobijanje Jedinjenja 71, sa izuzetkom što je Jedinjenje 12e (1.53 g, 3.97 mmol) upotrebljeno umesto Jedinjenja 70. m/z: 372.0 (M+H)-.
Primer AP
[0329] Primer AP (87 mg) je pripremljen pomoću istog postupka korišćenog za pripremanje Primera AH, sa izuzetkom što je umesto Jedinjenja 71 korišćeno Jedinjenje 13e (71 mg, 0.19 mmol) i umesto Jedinjenja 8 je upotrebljeno Jedinjenje 79 (50 mg, 0.18 mmol). m/z: 639.2 (M+H)'.
Jedinienie AO
[0330] PrimerAQ(61 mg, 76%) je dobijeno prema istoj proceduri korišćenoj za pripremu Primera Al, sa izuzetkom što je umesto PrimeraAHkorišćen PrimerAP(87 mg, 0.14 mmol). m/z: 583.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCh) b 8.81 (s, 1H); 7.87 (s, IH); 7.01 (s, 1H); 6.87 (m, 1 H); 6.52 (s, 1H); 5.28 (m, 2H); 4.47 (m, 1 H); 4.59, 4.43 (d«, J = 16 Hz, 2H); 4.45 (m, 1 H); 4.17 (brs, 1H); 3.75 (br s, 1H); 3.52 (brs, 1H); 3.35 (br s, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.07 (br s, 1H); 1.60-1.10 (m, 17H); 1.00-0.70 (m, 6H).
Priprema Primera AR
[0331]
Jedinjenje 80
[0332] Jedinjenje 80 je komercijalno dostupan od kompanije Chem lmpex International, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 81
[0333] Jedinjenje 80 (2.0 g, 11.0 mmol) je rastvoreno u CHiCIj(170 mL) i dodat je 1,1-karbonitdiimidazol (1.78 g, 11.0 mmol), a zatim iPriNEt (7.83 mL, 43.8 mmol). Rastvor je ostavljen da se meša na 25 "C tokom 12 sati. Jedinjenje 9 (1.86 g, 11.0 mmol) je rastvoreno u 20 mL CHzClt i dodato u reakcionu smešu. Rastvor je mešan na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjeninvacuo, a ostatak je razblažen sa etil acetatom i ispran vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni iznad NaiSO«, filtrirani i upareni. Prečišćavanjem pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 66-100% EtOAc/Heksan gradijent) je dobijeno Jedinjenje 81 (0.252 mg), m/z: 343.0 (M+H)<*>.
Jedinienie 82
[0334] Jedinjenje 82 (0.252 g, 0.74 mmol) je rastvoreno u THF (4 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor LiOH (1.48 mL). Smeša je mešana na 25 °C tokom 3 časa. Reakcija je ugašena sa 1M HCl (2 mL) i smeša je podešena na pH 2. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad Na2SOi, filtrirani i upareni da se dobije Jedinjenje82(0.18 g). Ovaj materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 329.1 (M+H)'.
Primer AR
[0335] Jedinjenje82(182 mg, 0.55 mmol) je rastvoreno u THF (7.15 mL). Dodato je Jedinjenje46(225 mg, 0.55 mmol),azatim HOBt (112 mg, 0.83 mmol), i'Pr2NEt (393 uL, 2.20 mmol), i EDC (194 uL, 1.10 mmol). Smeša je mešana na 25<*>C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetat i oprana sa zasićenim vodenim Na2C03, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad Na2S04, filtrirana i uparena. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 5-10% MeOH/CH2CI2gradijent) je dobijen Primer AR (208 mg, 53%). m/z: 720.2 (M+H)". 'H NMR (CDCI3) b 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.97 (s, 1H); 6.83 (m, 1 H); 6.65 (br s, 1H); 5.99 (m, 1 H); 5.40-5.10 (m, 4H); 4.52 (m, 3H); 4.06 (m, 1 H); 3.79 (m, 1 H); 3.34 (m, 1 H); 2.97 (s, 3H); 2.90-2.60 <m, 5H); 2.50-2.40 (brs, 1H); 1.80-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera AS
[0336]
Jedinjenje 85a
[0337] Jedinjenje85aje pripremljeno prema istoj proceduri kao i Jedinjenje 4, s tim što je umesto Jedinjenja 3 korišćen 4-hlorometiltiazol (nabavljen od kompanije TCI Amerika), a umesto izopropilamina je korišćen metilamin.
Jedinjenje 83
[0338] Jedinjenju85a(0.40 g, 3,12 mmol) u CH2Clj (9 mL) je dodat N.N-diizopropiletilamin (1.04 mL, 5.85 mmol), a zatim Jedinjenje 5 (280 pL, 1.95 mmol). Reakciona smeša je mešana 3.5 sati na 25 °C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem pomoću Combiflash® (stacionarna faza: silika gel; eluent: 90-100% EtOAc/Heksan gradijent) je dobijeno Jedinjenje 83 (0.51 g). m/z: 286.0 (M+H)*.
Jedinjenje 84
[0339] Jedinjenje 83 (0.51 g, 1.77 mmol) je rastvoreno u THF (10 mL) i dodat je 1M vodeni rastvor LiOH (3.54 mL). Smeša je mešana na 25<*>C tokom 2 časa. Reakcija je ugašena sa 1M HCl (4.8 mL) i baznost smeše je podešena na pH 2. Ova smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su osušeni iznad NajSO*, filtrirani i upareni da se dobije Jedinjenje 84 (0.430 g). Ovaj materijal je u sledećem koraku korišćen bez daljeg prečišćavanja, m/z: 272.0 (M+H)'.
Primer AS
[0340] Jedinjenje 84 (150 mg, 0,55 mmol) je rastvoreno u THF (7.15 mL). Dodato je Jedinjenje 8 (225 mg, 0.55 mmol), a zatim HOBt (112 mg, 0.83 mmol), iPr3NEt (393 pL, 2.20 mmol), i EDC (198 uL, 1.11 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen etil acetatom i opran zasićenim vodenim NaiC03, vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad NajSO^ filtrirana i uparena. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent:7%i-PrOH/CH2CU) je dobijen Primer AS (219 mg, 60%). m/z: 663.1 (M+H)'.<1>H NMR (CDCI3) b 8.87 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.40-7.00 <m, 10H); 6.22 (br s, 1H); 5.73 (br s, 1H); 5.22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.16 (br s, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.75 (m, 1 H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.60 (m, 5H); 2.90 (m, 1 H); 2.31 (m, 1 H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 6H).
Priprema Primera AT
[0341]
Jedinjenje 87
[0342] Jedinjenje 87 (386 mg) je pripremljeno od Jedinjenja 86 prema istoj proceduri koja se koristi za dobijanje Jedinjenja 7 od Jedinjenja 6, s tim što je umesto Jedinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje 68. m/z 286.0 (M+H)*
Priprema Primera AU
[0343]
Jedinienie 85b
[0344] Jedinjenje85bje pripremljeno prema istoj proceduri kao i Jedinjenje 4, s tim Što je umesto jedinjenja 3 korišćen 4-hlorometiltiazol (dobijen od TCIAmerika).
Jedinjenje 88
[0345] Jedinjenje 88 (341 mg) je dobijeno prema istoj proceduri koja je korišćena za dobijanje Jedinjenja 83, sa izuzetkom sto je umesto Jedinjenja85aupotrebljeno Jedinjenje85b(300 mg, 1.95 mmol). m/z: 312.0 (M+H)*.
Jedinjenje 89
[0346] Jedinjenje 89 (341 mg) je dobijeno prema istoj proceduri za 84, sa izuzetkom što je umesto Jedinjenja 83 upotrebljeno Jedinjenje88(293 mg, 0.99 mmol) koristi, m/z: 298.0 (M+H)*.
Primer AU
[0347] PrimerAU(226 mg, 64%) je dobijen prema istoj proceduri koja je korišćena za pripremu Primera AS, s tim što je umesto Jedinjenja84upotrebljeno Jedinjenje89(150 mg, 0.51 mmol). m/z: 689.1 (M+H)*. 'H NMR (CDCIj) b 8.87 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 7.83 (s, IH); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.21 (m, 1 H); 5.73 (m, 1 H); 5.29 (m, 1 H); 5.17 (m, 2H); 4.88 (d, J = 16 Hz, IH); 4.47 (d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1 H); 3.75 (br s, 1H); 2.90-2.60 (m, 6H); 2.51 (br s, 1H); 2.31 (m, 1 H); 1.60-1.30 (m, 4H); 1.00-0.80 (m, 10H).
Priprema Primera AV
[0348]
Jedinjenje 90
[0349] Jedinjenje90(190 mg) je pripremljeno praćenjem procedure korišćene za pripremu Jedinjenja 4, s tim što je umesto Jedinjenja 3 korišćen 4-(hlorometil)-2-metiltiazol. m/z 141.1 (M-H).
Jedinienie 91
[0350] Jedinjenje 91 (400 mg) je dobijeno prema istoj proceduri koja je korišćena za dobijanje Jedinjenja 6 s tim što je umesto Jedinjenja 4 korišćano Jedinjenje 90. m/z 300.0 (M+H)*
Jedinienie 92
[0351] Jedinjenje 92 (188 mg) je dobijeno prema istoj proceduri kao za Jedinjenje 7, s tim što je umesto Jedinjenja 6 upotrebljeno Jedinjenje 91. m/z 284.0 (M-H)
Primer A. V.
[0352] PrimerAV(107 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Primera C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 92.<*>H NMR (CDCIj) b 8.76 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27-7.07 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.25 (m, 2H), 5.39 (m, 1 H), 5.19 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.65 (br s, 7H), 2.28-2.22 (m, 1 H), 1.51-1.37 (m, 4H), 0.82 (m, 6 H ): m/z 677.2 (M+H)*
Priprema Primera AW
[0353]
Jedinienie 93
[0354] Jedinjenje 93 je komercijalno dostupno kod TCI, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 94
[0355] U rastvor Jedinjenja 93 (500 mg, 3,76 mmol) u metanolu (20 mL) je dodat tionil hlorid (0.5 mL, 6.6 mmol) u kapima. Smeša je mešana na 60 °C 20 minuta, i koncentrovanain vacuoda se dobije Jedinjenje 94.
Jedinjenje 95
[0356] U mešani rastvor Jedinjenja 94 (3.7 mmol) i diizopropiletilamina (1.4 mL, 8.3 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je dodat CDI (609 mg, 3.7 mmol). Smeša je mešana 12 sati. Dodato je Jedinjenje 9 i smeša je mešana još 12 sati.
Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (0-100%: EtOAc/heksan) je dobijeno Jedinjenje 95 (100 mg), m/z 344.3 (M+H)*
Jedinienie 96
[0357] Jedinjenje 96 (39 mg) je dobijeno prema proceduri koja je korišćena za dobijanje Jedinjenja 7, s tim što je umesto Jedinjenja 6 upotrebljeno Jedinjenje 95. m/z 328.3 (M-H).
Primer AW
[0358] PrimerAW(107 mg) je pripremljen prema proceduri za Primer C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 96. 'H NMR (CDCI3) b 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 6.23 (m, 1 H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 3H), 4.45 (m, 2 H), 4.35-4.0 (m, 3 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H ), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 <m, 4H): m/z 721.3 (M+H)*
Priprema primera AX i AY
[0359]
Primer AX
[0360] U rastvor Primera Y (650 mg, 1,00 mmol) u DMSO (3.5 mL) je dodat trietilamin (0.5 mL). Smeša je mešana 30 minuta. Dodat piridin S03na 5"C i smeša je mešana 60 minuta. Smeša je sipana u ledenu vodu, a zatim je mešana 30 minuta. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana vodom, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom. Koncentrovanjem je dobijen Primer AX. m/z 705.2 (M+H)*
Primer AY
[0361] U mešani rastvor Primera AX (70 mg, 0.099 mmol) i metitamina (1.5 mL, 2M) u MeOH (1.5 mL) dodat je AcOH (119 mg, 1.99 mmol). Smeša je mešana 2 sata. Dodat je NaBH(OAc)3(94 mg) i smeša je mešana 2 sata. Koncentracijom i prečišćavanjem preparativnom HPLC, dobijen je Primer AY (30 mg). 'H NMR (CDCI3) b 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.27-7.09 (m, 10H), 6.95 (s, 1 H), 6.23 (m, 1 H), 6.14 (s, 1H), 5.22 (s, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.35-4.0 (m, 4 H), 3.8 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.93 (S, 3H), 2.8-2.6 (m, 4 H), 2.0-1.4 (m, 4 H), 1.25 (m, 4 H), 1.05 (m, 4H): m/z 720.3 (M+H)<*>
Priprema Primera A2
[0362]
Primer AZ
[0363] Jedinjenje AZ (61 mg) je pripremljeno prema proceduri za Primer C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 87, a umesto Jedinjenja 8 je upotrebljeno Jedinjenje 79. 'H NMR (CDCh) b 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.28-5.24 (m, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.71-4.57 (m , 2H), 4.08-4.03 (m, 1 H), 3.78 (brs, 1H), 3.51 (brs, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (brs, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.49-1.33 (m, 8H), 0.93-0.80 (m, 12 H): m/z 539.2 (M+H)'
Priprema primera BA i BB
[0364]
Jedinienie 97
[0365] Jedinjenje 97 je komercijalno dostupno kod TCI, i korišćeno je u stanju u kojem je dobijeno.
Jedinienie 98
[0366] U mešani rastvor Jedinjenja 97 (1 g, 2.2 mmol' i diizopropiletilamina (1.6 mL, 8.9 mmol) u dihlorometanu (26 mL) je dodat CDI (362 mg, 2.2 mmol). Smeša je mešana 12 sati. Dodato je Jedinjenje 9, i smeša je mešana još 12 sati. Koncentracijom i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (0-8%: MeOH / DCM) je dobijeno Jedinjenje 98 (1.2
g). m/z 608.1 (M+H)'
Jedinjenje 99
[0367] Jedinjenje 99 (1.2 g) je dobijeno prema istoj proceduri koja je korišćena za dobijanje Jedinjenja 67, s tim Što je umesto Jedinjenja 66 upotrebljeno Jedinjenje 98. m/z 592.2 (M-H)
Primer BA
[0368] Primer BA (111 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 99. m/z 986.1 (M+H)*
Primer BB
[0369] U mešani rastvor Primera BA (111 mg, 0.113 mmol) i TFA (1.4mL) je dodat EtjSiH (0.1mL). Smeša je mešana 60 minuta, a zatim je koncentrovana i podeljena između EtOAc i zas. NaHC03, nakon čega je sledila ekstrakcija sa EtOAc (2x) i sušenje iznad Na2S04. Koncentracijom i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (0-15%: MeOH/DCM) je dobijen Primer BB (50 mg). 'H-NMR (CDCb) b 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, ZH), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (br s 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)*
Priprema Primera BC
[0370]
Primer BC
[0371] PrimerBC(95 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera C, s tim što je umesto umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 29 i umesto Jedinjenja 8 je upotrebljeno Jedinjenje 78. "H NMR (CDCb) b 8.75 (s, 1H>, 7.80 (S, 1H), 6.93 (s, 1 H), 6.28 (d, IH), 6.18 (m, 1 H), 5.26-5.21 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 1 H), 3.91 (brs, 1H), 3.59 (br s, 1H), 3.28 <m, 1 H), 2.97-2.90 (m, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 10H), 1.09-1.01 (m, 6 H), 0.94-0.86 (m, 6 H): m/z 553.1 (M+H)*
Priprema primera BD i BE
[0372]
Primer BD
[0373] PrimerBD(148 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je korišćena za pripremu Primera C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 13e, a umesto amina 8 je upotrebljeno Jedinjenje 78. m/z 611.1 (M+H)'
Primer BE
[0374] PrimerBD(148 mg, 0.242 mmol) je rastvoren u TFA (3 mL) i mešan na 25 °C tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa THF (3 mL) i dodavan je 2N vodeni NaOH sve do pH 10. Smeša je ostavljena da se meša 20 min i ekstrahovana je sa EtOAc. Organski sloj je ispran uzastopno vodom i slanim rastvorom, osušen iznad Na2S04, filtriran i uparen. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (0-105S MeOH/CH2CI2) je dobijen PrimerBE(109 mg). 'H NMR (CDCI3) b 8.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1 H), 6.97-6.94 (d, 1 H), 6.90 (s, 1H), 6.32 (br s, 1 H), 5.26-5.22 ( m, 2H), 5.12 (d, 1 H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (br s, 1 H), 3.27- 3.18 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), 1.41-1.31 (m, 10 H), 1.13-1.00 (m, 9 H). m/z: 555.1 (M+H)'.
Priprema Primera BF
[0375]
Jedinienje 100
[0376] Jedinjenje 100 je pripremljeno pomoću iste metode korišćene za pripremanje Jedinjenje 122, s tim što je Jedinjenje 9 zamenjeno Jedinjenjem 68 (vidi Šemu 70).
Jedinjenje 101
[0377] Jedinjenje 100 (108 mg, 0.423 mmol) je rastvoreno u THF (2 mL), a zatim je dodato 847 ul 1 M LiOH/H20. Posle mešanja preko noći, dodato je 843 ul 1N HCl. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 101.
Primer BF
[0378] Primer BF (24 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Primera C, s tim što je Jedinjenje 101 upotrebljeno umesto Jedinjenja 7. 'H NMR (CDCh) b 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.10 (m, 10H), 6.55-6.52 (d, 1 H), 5.84 (d, 1 H), 5.21-5.19 (m, 3 H) , 4.77-4.53 (m, 2H), 4.39 (br s, 1 H), 4.11-3.99 (m, 2 H), 3.81 (brs, 1H), 3.58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.81-1.72 (m, 5H), 2.04 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.66-1.37 (m, 6 H): m/z 665.2 (M+H)'
Priprema Primera BG
[0379]
Primer BG
[0380] Primer R (102 mg, 0.137 mmol) je rastvoren u THF (2 mL), a zatim je dodato 2 mL etiltrifluoroactata. Zatim je dodat 1.3 ekv Mel i u višku CSjCOj. Posle mešanja od 1 dan, smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog Na2C03, ekstrahovana sa EtOAc (2x) i osušena iznad NaiSOi. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (0-20% MeOH/CH^I;) je dobijen Primer BG (6.5 mg). 'H NMR (CDiOD) b9.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 10H), 5.29, 5.17 (d 2H), 4.72 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (brs, 1H), 3.83 (brs, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.82-2.70 (m , 4H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 10H). m/z: 720.2 (M+H)*.
Priprema Primera BH
[0381]
Primer BH
[0382] Primer BH (78 mg) je pripremljen pomoću postupka korišćenog za pripremu Primera C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 87 i umesto Jedinjenja 8 je upotrebljeno Jedinjenje 46. 'H NMR (CDCb) b 8.73 (s , 1H), 8.68 (s, IH), 7.76 (S, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 10H), 6.26 (m, 1 H), 5.76 (m, 1 H), 5.22- 5.18 (m, 4H), 4.71-4.65 (d, 1 H), 4.46-4.40 (d, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.52 (m, 4H), 1.88 (m, 1 H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 6 H) m/z 663.2 (M+H)'
Priprema primera BI i BJ
[0383]
Primer BI
[0384] PrimerBI(1.78 g) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 99, a umesto Jedinjenja 8 je upotrebljeno Jedinjenje 46. m/z 986.1 (M+H)<*>
Primer BJ
[0385] Primer BJ (728 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Primera BB, s tim što je umesto PrimeraBAkorišćen Primer BI. 'H-NMR (CDCI3) b 8.75 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.22-7.12 (m, 9H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 5.17 (m, 2H), 4.57-4.52 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 2 H), 4.07 (m, 1 H), 3.74 (brs 1 H), 3.28-3.19 (m, 1H,), 3.09-2.76 (m, 6 H), 3.65-2.58 (m, 3 H), 1.49 (m, 2 H), 1.36-1.20 (m, 8 H); m/z 743.2 (M+H)*
Priprema Jedinjenja 104- 115
[0386]
Jedinienie 102
[0387] Jedinjenje102je komercijalno dostupno kod kompanije Aldrich Chemical Co., i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 103
[0388] Jedinjenje 102 (5.5 mmol) je suspendovano u MeCN (55 mL) i dodat je DIPEA (8.25 mmol). Karbonil diimidazot (5.5 mmol) je razblažen u MeCN (20 mL) i rastvor je polako dodavan u reakcionu smešu tokom 45 min. Dobijena smeša je ostavljena da stoji preko noći. Jedinjenje 9 (5.5 mmol) je razblaženo u MeCN (10 mL) i tretirano sa DIPEA (8.25 mmol) pre dodavanja u reakcionu smešu, koja je zatim ostavljena da stoji preko noći. Volatili su uklonjeni invacuoa ostatak je ekstrahovan u EtOAc (50 mL) i opran sa 1M HCl (50 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su oprani zasićenim Na2COjdo pH ispiranja - pH 8. Nakon toga su oprani slanim rastvorom (30 mL) i osušeni iznad anhidrovanog MgSO<. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je prečišćen na SiOi (0-65% EtOAc/Heks) da se dobije 0.340g (20%) Jedinjenja103u vidu amorfne bele čvrste supstance (m/z 314.0 (M+H)').
Jedinienie 104
[0389] Jedinjenje103(1.1 mmol) razblaženo u THF (5 mL) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M LiOH (2.2 mmol). Ova dvofazna reakcija je snažno mešana tokom 2 časa, a zatim ugašena sa 1 M HCl (3 mmol). Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc (5 x 15 mL) i kombinovani organski slojevi isprani sa slanim rastvorom (30 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2$0« i koncentrovani da se dobije 0.282 g (8696) Jedinjenja 104 u vidu amorfnog belog praha koji je korišćen nakon prečišćavanja 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 7.06 (s, IH); 4.37 (s, 1H); 3.28 (p, J = 6.9 Hz, 1H); 3.00 (s, 3H); 1.62 (s, 6H); 1.39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Jedinienie 105
[0390] Jedinjenje 105 je komercijalno dostupno kod kompanije Aldrich Chemical Co., i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinjenie 106
[0391] Racemsko Jedinjenje 105 (12.2 mmol) je razblaženo u MeOH (100 mL). Dodat je rastvor HCl/dioksan (4M, 25 mmol) i rastvor je refluksovan preko noći. Volatili su uklonjeniin vaccuoda se dobije 2.60 g ( 97%) Jedinjenja 106 u obliku racemske smeše. Penasta bela supstanca je korišćena bez daljeg prečišćavanja (m/z 147.0 (M+H)<*>).
Jedinjenje 107
[0392] Jedinjenje 106 (5 mmol) je razblaženo u MeCN (65 mL) i tretirano sa DIPEA (25 mmol). Dobijeni rastvor je polako dodavan preko levka za dodavanje u rastvor CDI (5 mmol) u MeCN (30 mL) i ostavljeno da stoji preko noći. Jedinjenje 9 (5 mmol) i DIPEA (3 mmol) su dodati u reakcioni rastvor i rastvor ostavljen da stoji preko noći. Volatili su uklonjeni invaccuo,a ostatak je ekstrahovan u EtOAc i zasić. NaiC03(30 mL svaki). Vodeni sloj je ekstrahovan u EtOAc (3 x 25 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL) i osušeni iznad anhidrovanog MgSOi. Nakon koncentrovanja invacuo,prečišćavanjem kolonskom hromatografijom na SiCh(0-10% MeOH/DCM), je dobijeno 0.36 g (21%) racemskog Jedinjenja 107 u vidu žutog ulja (m/z 343.1 (M+H)').
Jedinienie 108
[0393] Jedinjenje 107 (1.05 mmol) je ekstrahovano u THF (5 mL) i tretirano sa sveže pripremljenim rastvorom 1M LiOH (2.1 mmol). Rastvor je snažno mešan 2 h i ugašen sa 1M HCl (2.1 mmol). Volatili su uklonjeniin vacuuoi dobijeno ulje je azeotropno destilovano sa toluenom sve dok nije bio dobijen kvantitativni prinos racemskog Jedinjenja 108 u obliku amorfne bele čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja (m/z 329.1 (M+H)<*>).
Jedinienie 109
[0394] Jedinjenje 109 je komercijalno dostupno kod kompanije Bachem, i korišćeno je u obliku u kojem je primljeno.
Jedinjenje 110
[0395] Jedinjenje 109 (4.1 mmol) je razblaženo sa DCM (5 mL) i tretirano sa N-metilmorfolinom (8.2 mmol). Ovaj rastvor je polako dodat u DCM (5 mL) rastvor 4-nitrofenil hloroformata (4.1 mmol) na 0" C.Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Volatili su uklonjeniin vacuuo,a ostatak je ekstrahovan u EtOAc i zasić. Na2C03. Vodeni sloj je ekstrahovan u EtOAc (3 x 10 mL), a kombinovani organski slojevi su oprani koncentrovanim slanim rastvorom (30 mL) pre sušenja iznad anhidrovanog Na2SO<. Nakon koncentrovanjain vaccuo,ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na SiOj(0-25% EtOAc/Heks) da se proizvede 0.75 g (51%) Jedinjenja 110 u vidu amorfne bele čvrste supstance (m/z 354.8 (M+H)*).
Jedinienie 111
[0396] Jedinjenje 110 (1.1 mmol) je razblaženo u THF (3.5 mL). Jedinjenje 9 (1.4 mmol) je razblaženo u THF (3 mL), tretirano sa Et3N (2.8 mmol) i prebačeno u reakcioni rastvor. Dodat je DMAP (0.11 mmol) i reakcija je zagrevana do 70 °C tokom 2 h. Posle hlađenja do sobne temperature, dodati su EtOAc (10 mL) i zasićeni Na2C03. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim Na2C03, H20 i slanim rastvorom (15 mL svaki). Nakon sušenja iznad anhidrovanog MgSO<, volatili su uklonjeniin vacuoi ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na SiOj (0-50% EA/Hek) da se proizvede 0.346 g (82%) Jedinjenja 111 (m/z 386.0 (M+H)*).
Jedinjenje 112
[0397] Jedinjenje 111 (0,88 mmol) je ekstrahovano u THF (4 mL) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M LiOH (1.8 mmol). Reakciona smeša je energično mešana 1.5 h i ugašena sa 1M HCl (2.5 mmol). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim slanim rastvorom (30 mL) i osušeni iznad anhidrovanog NajSO«. Koncentrovanjemin vacuoje proizvedeno 0.300 g (92%) Jedinjenja 112 u obliku bezbojnog filma koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja (m/z 372.0 (M+H)*).
Jedinjenje 113
[0398] Jedinjenje 113 je komercijalno dostupno kod kaompanije Chem-lmpex, i korišćeno je bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 114
[0399] Jedinjenje113(3.2 mmol) je razblaženo u THF (15 mL). Polako je dodat TMSCHNZ(3.2 mmol), a zatim MeOH (5 mL). Rastvor je ubrzo postao bezbojan i uočeno je intenzivno izdvajanje gasa. Posle odležavanja preko noći, volatiti su uklonjeniin vaccuo,a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na SiOz(0-50% EtOAc/Heks) da se proizvede 0.805 g (52%) Jedinjenja 114 (m/z 505.2 (M+Na)* >.
Jedinjenje 115
[0400] Jedinjenje114(1.7 mmol) je razblaženo u OMF (4 mL) i dodat je piperidin (1 mL). Posle 30 min, volatili su uklonjeniin vaccuo,a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na SiOz(0-5% MeOH/DCM) da se dobije 0.414 (94%) Jedinjenja 115 u vidu amorfne bele čvrste supstance (m/z 261.0 (M+H)").
Priprema Primera BK
[0401]
Jedinjenje BK
[0402] Jedinjenje 79 (0.70 mmol) i Jedinjenje 29 (0.91 mmol) su kombinovani u THF (7 mL). HOBt (0.91 mmol), DIPEA (1.05 mmol) i EDC (0.91 mmol) su dodavani jedan za drugim na sobnoj temperaturi i reakcija je ostavljena da stoji preko noći. Volatili su uklonjeniin vaccuo,a ostatak je ekstrahovan u 3/1 CHCb/IPAi zasićenom NazCOj (15 mL svaki). Vodeni sloj je ekstrahovan sa3/1CHCb/IPA (3 x 10 mL), a kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim NaiCOj, vodom i slanim rastvorom (15 mL svaki). Nakon sušenja iznad anhidrovanog MgSO„, volatili su uklonjeniin vaccuo,a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na SiCh(0-10% MeOH/DCM) da se dobije 8.5 mg (2%) Jedinjenja BK m/z 581.2 (M+H )*; 'H-NMR (CDCh, 300 MHz): 8.91 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.52-6.0 (br m, 2H); 5.26 (s, 2H); 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.55 (s, 2 H); 4.06 (br s, IH); 3.79 (br s, 1H>; 3.48 (m, 2H); 3.09 (s, 3H, minor rotamer); 3.01 (s, 3H, major rotamer); 2.34 (m, 1 H); 1.60-1.30 (m, 8H); 1.42 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0.98 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 0,86 (m, 6H).
Priprema Primera BL
[0403]
Primer BL
[0404] Primer BL je dobijen na sličan način kao Primer BK korišćenjem Jedinjenja 104 (0.26 mmol) i Jedinjenja 8 (0.29 mmol) da se proizvede 0.087 g (64%) Primera BL kao amorfne bele čvrste supstance m/z 691.3 (M+H)*; 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 11H); 7.06 (s, 1H); 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.22 (s, 1H); 5.07 (m, 1 H); 4.45 (AB d,J =16.5 Hz, 1 H); 4.37 (AB d, J = 15.6 Hz, 1 H); 4.07 (m, 1 H); 3.68 (m, 1 H); 3.40 (m, 1 H); 3.06 (s, 3H, minor rotamer); 2,89 (s, 3H, major rotamer); 2.90-2.54 (m, 4H); 1.60-1.25 (m, 16H).
Pripremanje Primera BMa i BMb
[0405]
Primeri BMa i BMb
[0406] Primeri BMa i BMb su pripremljeni na sličan način kao Jedinjenje BK korišćenjem racemskog Jedinjenja 108 (0.36 mmol) i Jedinjenja 8 (0.28 mmol). Enantiomerni proizvodi su razdvojeni preparativnom HPLC (Chiralcel OD-H (250 x 4.6 mm, 70:30 Heptan/IPA, 30 min), dajući 0.008 g( 4%)enantiomeraBMa(HPLC RT = 11.71 min) m/z 720.3 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCh, 300 MHz): 8.73 (s, 1 H); 7.78 (s, 1H); 7.41 (br s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.94 (s, 1H); 5.40 (br s, 1H); 5.18 (br s, 2H); 4.56 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.48 (AB d, J = 16 Hz, 1 H); 4.39 ( brs, 1H); 4.05 (br s, 1H); 3.73 (br s, 1H); 3.25 (s, 3H, minor rotamer); 3.23 (m, 1 H); 2.98 (s, 3H, major rotamer); 2.82 -2.30 (m, 10H); 1.60-1.20 (m, 6H);. 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H) i 0.010 g (5S6) enantiomeraBMb(HPLC RT= 15.41 min) (m/z 720.3 (M+H)<*>; 'HNMR (CDCh, 300 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d, J = 8 Hz, 1H); 7.30-7.7.05 (m , 11H); 7.02 (s, 1H); 5.52 (d, J = 9 Hz, 1 H); 5.25 (AB d, J = 13 Hz, 1 H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1 H); 4.85-4.62 (m, 2H); 4.44 (d, J = 16 Hz, 1H); 3.99 (br s, IH); 3.78 (brs, 1H); 3.37 (br s, 3H, minor rotamer); 3.26 (m , 1H); 3,07 (s, 3H, major rotamer); 2.77 (s, 6H); 2.86-2.60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H); 1.35(d, J = 7 Hz,6H).
Priprema primera BN i BO
[0407]
Primer BN
[0408] PrimerBNje dobijen na sličan način kao Primer BK korišćenjem Jedinjenja 112 (0.78 mmol) i Jedinjenja 8 (0.60 mmol) da se proizvede 0.227 g (5096) Jedinjenja BN u vidu bezbojnog filma. (M/z 763.3 (M+H)*).
Primer BO
[0409] Primer BO je dobijen na sličan način kao Primer AM korišćenjem Primera BN (0.29 mmol), dajući 0.149 g (72%) Primera BO u obliku amorfne bele čvrste supstance. (M/z 707.3 (M+H)*; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8.82 (s, 1 H); 7.84 (s, 1 H); 7.26-7.03 (m, 11H); 6.99 (s, 1 H ); 6.69 (d, J = 9.6, 1H); 6.42 (br s, 1H); 5.47 (br d, J = 8.7 Hz, IH); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1 H);5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.55 (AB d, J = 16 Hz, 1 H); 4.43 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H);4.00 (m, 2H);3.72 (brs, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.99(s, 3H); 2.84-2.60 (m, 3H); 2.54-2.42 (m, 1 H); 1.64-1.12 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 6Hz, 3H).
Pripremanje Primera BP- BR
[0410]
Primer BP
[0411] Primer BP je dobijen na sličan način kao Primer BK korišćenjem Jedinjenja 52 (0.22 mmol) i Jedinjenja 78 (0.20 mmol) da dobije 0.091 g (71%) Primera BP u obliku bezbojnog filma (m/z 654.2 (M+H)*).
Primer BO
[0412] Primer BP (0.14 mmol) je tretiran sa 4M HCl u dioksanu (2 mL), da bi se u roku od 5 min pojavio beli talog. Rastvarači su uklonjeni, a čvrsta supstanca je ekstrahovana u MeOH. Koncentrovanjemin vacuodobijeno je 0.083 g (99%) HCl soli Primera BK u obliku bezbojnog film (m/z 554.1 (M+H)-; 'H-NMR (CD3OD, 300MHz):10.03 (s,1H); 8.41 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 5.48 (s, 2H, minor rotamer); 5.35 (s, 2H, major rotamer); 4.74 (s, 2H); 4.34 (br s, 1H); 3.90 (br s, 1H); 3.78-3.54 <m, 2H); 3.20-2.98 (m, 5H); 2.20 (brs, 1H); 2.07 (brs, 1H); 1.60-1.4 (m, 10H); 1.12 (m, 6H).
Primer BR
[0413] Primer BK (0.11 mmol) je ekstrahovan u MeOH (1.5 mL). Dodat je formaldehid (37% u HiO, 13.4 mmol) i ostavljen da stoji 10 min. Dodat je NaHB (OAc)j (0.324 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi preko noći. Dodato joj je još formaldehida (13.4 mmol) i NaHB (OAc)3(0.324 mmola) i ostavljena je da stoji još 6 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su uklonjeniin vaccuo,a proizvod je izdvojen preparativnom HPLC da bi se dobilo 0.058 g (77%) TEA soli Primera BR u obliku amorfne čvrste supstance. m/z 582.3 (M+H)*; 'H-NMR (CD30D, 300 MHz): 9.07 (s, IH); 7.91 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 5.47 (s, 2H, minor rotamer); 5.28 (s, 2H, major rotamer); 4.59 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.53 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H); 3.88 (m, 1 H); 3.59 (m, 1 H); 3.32 (m, 1 H); 3.20 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.89 (brs, 6H); 2.23 (m, 1 H); 2.00 (m, 1 H); 1.44 (m, 4H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.10 (m, 6H).
Pripremanje Primera BS i 8T
[0414]
Jedinienie 116
[0415] Jedinjenje 116 se priprema na sličan način kao Jedinjenje 75 korišćenjem Jedinjenja 4 (0.76 mmol) i Jedinjenja 47 (0.64 mmol) da se proizvede 0.218 g (9096) Jedinjenja 116 u obliku penaste bele supstance (m/z 384.1
(M+H)').
Primer BS
[0416] Primer BS je dobijen na sličan način kao gornji Primer BK korišćenjem Jedinjenja 116 (0.28 mmol) i Jedinjenja 8 (0.25 mmol) da se proizvede 0.139 g (7296) Primera BS u obliku bezbojnog filma (m/z 775.3 (M+H)-).
Primer BT
[0417] Primer BT je dobijen na sličan način kao gornji Primer AM koričenjem Primera BS (0.18 mmol), da se dobije 0.080 g (6296) Primera BT u obliku amorfne bele čvrste supstance. m/z 719.3 (M+H)*; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.27-7.0 (m, 10H); 6.98-6.82 (m, 1 H); 6.85 (s, 1H); 6.44 (brs, 1H); 5.30 (s, 2H, minor rotamer); 5.22 (s, 2H, major rotamer); 5.04 (brs, 1H); 4.62 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.54 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.27 (br s, 1H); 4.11 (br s, 1H); 3.97 (br d, J = 10 Hz, 1H); 3.82, brs, 1H); 3.57 (brS, 1H); 3.40-3.10 (m, 2H); 2.80-2.60 (m, 4H); 2.55 (m, 1 H); 1.54 (m, 2H); 1.46-1.30 (m, 2H); 1.35 (d, J = 7 Hz, 6H); 0.94-0.72 (m, 4H).
Priprema primera BU i BV
[0418]
Jedinjenje 117
[0419] Jedinjenje117je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 13d s tim što je korišćeno Jedinjenje 4 (1.5 mmol) i L-enantiomer JedinjenjalOd(1.15 mmol) da se dobije 0.328 g (88%) Jedinjenja190u obliku penaste bele supstance (m/z 398.1 (M+H)*).
Primer BU
[0420] Primer BU je dobijen na sličan način kao gornji Primer AL korišćenjem Jedinjenja117(0.33 mmol) i Jedinjenja 8 (0.30 mmol) da se dobije 0.196 g (84%) Primera BU u obliku amorfne bele čvrste supstance (m/z 789.3 (M+H)*).
Primer BV
[0421] Primer BV je dobijen na sličan način kao gornji Primer AM korišćenjem Primera BU (0.29 mmol), da se dobije 0.140 g (77%) Primera BV u obliku amorfne bele čvrste supstance. m/z 733.3 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCh, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.70-6.10 (m, 1 H); 6.86 (s, 1H); 6.20 (brd, J = 7 Hz, 1 H); 5.24 (s, 2H); 4.81 (br d, J = 7Hz, 1 H); 4.82 (s, 2H); 4.34 (brd, J = 7Hz, 1 H); 4.16 (brs, 1H);4.07 (brd, J = 6Hz, 1 H); 3.86 (brs, 1H);3.38 (brs, 1H); 2.69 (m, 6H); 1.62-1.50 (m, 2H); 1.50-1.34 (m, 2H); 1.38 (m, 6H); 1.13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0.98-0.76 (m, 4H).
Priprema pirmera BW i BX
[0422]
Primer BV
[0423] Primer BW je dobijen na sličan način kao gornji Primer BK korišćenjem Jedinjenja 75 (0.27 mmol) i Jedinjenja 46 (0.24 mmol) da se dobije 0.154 g (86%) Primera BVV u obliku amorfne bele čvrste supstance (m/z 733.3 (M+H)*).
Primer BX
[0424] Primer BX je pripremljen na sličan način kao Primer AM pomoću Primera BVV (0.21 mmol) da se dobije 0.091 g (98%) TFA soli Primera BX u obliku amorfne bele čvrste supstance. m/z 677.5 (M+H)*; 'H-NMR (CDCb, 300 MHz); 8.83 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.27-7.00 (m, 10H); 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H); 6.44 (d, J =6 Hz, 1 H); 5.35 (d, J = 10 Hz, 1H); 5.24 (s, 2H); 4.69 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.62 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.14 (br m, 2H); 3.96-3.78 (m, 2H); 3.51 (dd, J = 11, 4.5 Hz, 1H); 3.38 (brs, 1H); 2.82-2.58 (m, 4H); 2.41 (m, 1 H); 1.70-1.24 (m, 4H); 1.20-0.88 (m, 2H); 0.88-0.54 (m, 2H).
Priprema Primera BY i BZ
[0425]
Jedinjenje 113
[0426] Jedinjenje 118 je pripremljeno slično kao Jedinjenje 104, s tim što je umesto Jedinjenja 102 upotrebljeno Jedinjenje 115 (0.40 mmol), koje je reagovalo sa Jedinjenjem 9 (0,48 mmol) da bi se na kraju dobilo 0.075 g (89%) Jedinjenja 118 u obliku penaste bele supstance (m/z443.4(M+H)').
Primer
[0427] Primer BY je dobijen na sličan način kao Primer BM korišćenjem Jedinjenja 118 (0.17 mmol) i Jedinjenja 8 (0.15 mmol) da se dobije 0.079 g (62%) Primera BY u obliku amorfne bele čvrste supstance (m/z 834.3 (M+H)*).
Primer B2
[0428] Primer BZ je dobijen na sličan način kao gornji Primer BQ koričenjem Primera ĐY (0.095 mmol) da se dobije 0.082 g (99%) HCl soli Primera BZ u obliku amorfne bele čvrste supstance m/z 734.2 (M+H)*; 'H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 8.08 (s, 1H); 7.86 (br m, 3H); 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.25-7.00 (m, 11H); 6.32 (brs, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.99 (br m, 4H); 4.48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4.02 (m, 1 H); 3.89 (m, 1 H); 3.63 (m, 1 H); 3.22 (hep, J = 7 Hz, 1 H); 2.87 (s, 3H); 2.76-2.56 (m, 4H); 1.58-1.15 (m, 10H); 1.29 (d, J = 7 Hz, 6H).
Priprema Primera CA
[0429]
Primer CA
[0430] Primer R (0.11 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL) i tretiran sa 4-morfotinkarbonU hloridom (0.13 mmol) i DIPEA (0.16 mmol). Nakon 2 h, volatili su uklonjeniin vaccuo,a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na Si02(0-20% MeOH / DCM) da bi se dobilo 0.068 g (76%) Primera CA u obliku amorfne bele čvrste supstance m/z 819.1 (M+H)-;
'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 8.82 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.27-7.07 (m, 12H); 6.94 (s, 1H); 6.26 (br s, 1H); 5.73 (d, J = 8 Hz, 1H); 5.28 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.22 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.44 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4.17 (m, 1 H); 3.98 (brs, 1H) 3,76 (brs, 1H); 3.68 (br s, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 4H); 2.97 (s, 3H); 2.87 (dd, J = 13. 5 Hz, 2H); 2.73, (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 1.60-1.20 (m, 6H); 1.37 (d, J = 7 Hz, 6H).
Priprema jedinjenja CB
[0431]
Primer C
[0432] Primer AF (0.15 mmol) je razblažen u THF (1 mL) i tretiran sa morfolinom (0.61 mmol), HOBt (0.18 mmol) i konačno sa EDC (0.18 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da stoji preko noći. Reakciona smeša je zatim razblažena u EtOAc i zasić. Na:C03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog MgS04 i koncentrovaniin vaccuo.Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da se dobije 0.024 g (205S) Primera CB u vidu amorfne bele čvrste supstance. m/z 790.4 (M+H)-; 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz); 8.81 (s, IH); 7.84 (s, IH); 7.27-7.10 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 6,78 (d, J - 8 Hz, 1H); 6.67 (s, 1H); 5.36 <d, J = 9 Hz, 1 H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.20 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (s, 1H); 4.51 (s, 2H); 4.02 (m, 1 H); 3.80-3.30 (m, 10H); 2.98 (s, 3H); 2.90-2.45 (m, 6H>; 1.52 (m, 2H); 1.39 (d, J = 7 Hz, 6H); 1.32 (m, 2H).
Priprema Jedinjenja CC
[0433]
Primer CC
[0434] Primer CC je dobijen na sličan način kao Primer CB, s tim što je umesto morfotina i DIPEA (0.19 mmol) N-metilpiperazin {0.16 mmol) reagovao sa Jedinjenjem AF (0.10 mmol) koje je dodato da se dobije 0.009 g (11%) Primera CC u obliku amorfne bele čvrste supstance m/z 803.4 (M+H)*; 'H-NMR (CDCIj, 300 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.84 (s, IH); 7.27-7.10 (m, 11H); 6.91 (s, IH); 6.78 (m, 2H); 5.27 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 5.21 (AB d, J = 13 Hz, 1H); 4.59 (m, 1 H); 4.49 (AB d, J = 16 Hz, 4.44 (AB d,J= 16 Hz, 1H); 4.01 (m, 1 H); 3.90-3.40 (m, 4H); 3.27 (hep, J = 7 Hz, 1 H); 3.10-2.90 (m, 1H); 2.97 (s, 3H);_2.90-2.30 (m, 11H); 1.60-1.25 (m, 6H); 1,37 (d, J = 7 Hz, 6H).
Pripremanje Primera CD
[0435]
Primer CD
[0436] U rastvor Primera R (30.5 mg, 0.043 mmol) u metanolu (1.5 mL) je dodat formatdehid (1 mL, 37% u HzO). Posle mešanja od 10 minuta je dodat NaBH (OAc)3(49 mg, 0.23 mmol) i dobijena smeša je mešana 10 h. Reakcija je praćena pomoću LC/MS. Kada je LC/MS pokazala odsustvo polaznog materijala Primera R, reakciona smeša je uparena do suvog i filtrirana kroz čep od vate. Sirovi proizvod je zatim prečišćen pomoću CombiFlash (10% MeOH/CHjCIz) dajući 29.7 mg Primera CD 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz): 8.78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.12-7.22 (m, 10H); 6.85 (s, 1H); 5.83 (d, 1H, J = 8.5Hz), 5.23 (da, 2H, J = 13,1 Hz); 4.49 <d«, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1 H); 4.15 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 3.30 (m, 1 H); 2.93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1 = 5.5Hz, J2 = 13.5 Hz); 2.72 <m, 2H); 2.66 (dd, J1 = 7.3Hz, J2 = 13.3 Hz), 2.47 (br s, 1H), 2.36 (brs, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.56 (m, 2H ), 1.40 (m, 2H), 1.40 (d, 6H, J = 6.8Hz). m/z 734 (M+H)*; 756 (M+Na)";
Priprema Primera CE
[0437]
Jedinienie 119
[0438] Jedinjenje119je komercijalno dostupno kod kompanije Aldrich, i korišćeno je u obliku u kojem je primljeno.
Jedinienie 120
[0439] Smeša Jedinjenja 119 (200 mg, 0.91 mmol), Jedinjenja 8 (373.7 mg, 0.91 mmol), EDC (212 mg, 1.37 mmol), HOBt (160.3 mg, 1.19 mmol) i iPr2NEt (794.7 pL, 4.56 mmol) u THF je mešana 10 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim uparena do male zapremine i prečišćena pomoću CombiFlash (uz eluiranje sa 1 do 10% MeOH/CH2CI2). Frakcije koje sadrže ciljana jedinjenja su kombinovane i ponovo prečišćene na CombiFlash (40-100% EtOAc/heksani) da se dobije 449 mg Jedinjenja120 u obliku ulja.(M/z 611.0 (M+H)').
Primer CE
[0440] Jedinjenje120(449 mg, 0.74 mmol) je tretirano sa HCl/dioksan (3 mL). Dobijena smeša je uparena do suvog i liofilizovana da se dobije 373.6 mg bele čvrste supstance.
[0441] U rastvor gornjeg belog jedinjenja (52.5 mg, 0.096 mmol) u CH2CI2(10 mL) je dodato Jedinjenje 9 (19.8 mg, 0.096 mmol), CDI (15.6 mg, 0.096 mmol), a zatim iPr2NEt (33.4 uL, 0.192 mmol). Smeša je mešana 20 h pre nego što je uparena do suvog. Smeši je dodat CH2CI2, zatim je filtrirana kroz čep od vate. Filtrat je uparen do suvog i prečišćen sa CombiFlash. Frakcije sa Primerom CE su sakupljene i ponovo prečišćene na TLC da bi se dobilo 15.1 mg Primera CE.<1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.09-7.27 (m, 10H), 6.94 (s, 1H); 6.25 (d, 2H, J = 8.7Hz); 5.23 (s, 2H); 5.17 (br s, 1H); 4.43 (d«,, 2H, J = 16.5 Hz); 4.29 (m, 1 H); 4.13 (m, 1 H), 3.76 (m, 2H); 3.48 (m, 1 H); 3.29 (s, 3H); 3.25 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.82 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.54 (m, 2H>, 1.39 (d, 5H, J = 6.9Hz). m/z 707 (M+H)'; 729 (M+Na)<*>.
Priprema Primera CF
[0442]
Primer
[0443] Primer CF je pripremljen prema istoj metodi kao Primer CE, s tim što je Jedinjenje 9 zamenjeno sa Jedinjenjem 68. 'H-NMR (CDCb, 300 MHz): 8.79 (s, 1H); 8.74 (s, 1H), 7.81 <s, 1H), 7.73 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 6.8Hz); 5.21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1 H); 4.64 (d«, 2H, J = 15.5 Hz); 4.28 (m, 1 H); 4.134 (m, 1 H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1 H); 3.34 (m, 1 H); 3.28 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H). (M/z 665.2 (M+H)*; 687.3 (M+Na)<*.>
Priprema iedinienia CG
[0444]
Jedinjenje 121
[0445] Jedinjenje 121 je komercijalno dostupno kod kompanije Atdrich, i korišćeno je u obliku u kojem je dobijeno.
Jedinienie 122
[0446] U suspenziju Jedinjenja 121 (2.05 g, 11.3 mmol) u CH2CI2(40 mL) je dodat. iPnNEt (5.87 mL, 33.9 mmol), a zatim CDI (1.86 g, 11.3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h, a zatim je dodato Jedinjenje 9 (2.33g, 11.3 mmol). Dobijena smeša je mešana još 10 h pre nego što je uparena do suvog. Smeša je ponovo rastvorena u CH2CI2 i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je uparen do suvog i prečišćen pomoću CombiFlash (uz eluiranje sa 20-8095 EtOAc/heksani) da se dobije 3.2 g Jedinjenja 207 u obliku bledo žutog ulja. m/z 298,0 (M+H)<*>.
Jedinienie 123
[0447] U rastvor Jedinjenja 122 (3.2G, 10.8 mmol) u THF (100 mL) je dodat sveže pripremljen 1M LiOH (10.8 mmol). Ova dvofazna reakcija je snažno mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, a zatim je ugašena sa 1 M HCl. PH smeše je podešen na 2.5-3, a zatim je uparena na malu zapreminu. Smeša je podeljena između CHjCh i slanog rastvora (50 mL), vodeni sloj je odvojen i dva puta ekstrahovan sa CHzCh. Kombinovani slojevi CH2Ct2su osušeni iznad anhidrovanog Na2S04 i koncentrovani da bi se dobilo 3.37 g Jedinjenja 123 u obliku bledo žutog ulja koje je korišćeno uz dalje prečišćavanje, m/z 316.0 (M+H)*, 338 (M+Na)*;
Primer CG
[0448] Primer CG je pripremljen prema istoj proceduri kao Primer C izuzev što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 123. 'H-NMR (CDCb, 500 MHz): 8.80 (s, 1H); 7.83 (s, 1H), 7.11-7.26 (m, 10H), 6.96 (s, 1H); 7.12-7.27 (m, 10H); 6.52 (brs, 1H), 6.40 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.20 (m, 1 H), 4.44 (da, 2H, J = 15.5 Hz), 4.39 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.28 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 2.94 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H, J1 = 6.1 Hz, J2 = 13.4 Hz); 2.71 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H), 1.38 (d, 6H, J = 7.0 Hz) 1.37 (m, 1 H). (:) +; m/z 707.3 (M+H)*), 729.2 (M+Na)<*.>
PripremaJedinjenja 100
[0449]
[0450] Jedinjenje 100 je pripremljeno prema istoj proceduri koja je korišćena za pripremu Jedinjenja 122, s tim što je Jedinjenje 9 zamenjeno sa Jedinjenjem 68.
Priprema Primera CH
[0451]
Jedinjenja 124 i 125
[0452] U rastvor Jedinjenja 29 (135 mg, 0.43 mmol) i Jedinjenja 22 (116 mg, 0.43 mmol) u THF (5 mL) dodati su HOBt (70 mg, 0.52 mmol), EDC (94 uL, 0.52 mmol ), i diizopropiletilamin (150 pi, 0.83 mmol). Smeša je mešana 12 sati i koncentrovana. Prečišćavanje reverznom HPLC je dalo Jedinjenje 124 (70 mg) i Jedinjenje125(120 mg). Jedinjenje 124: 'H-NMR (CDCb) b 7.2-7.1 (10 H, m), 7.0 (2 H, s), 6.45 (2 H, m), 6.15 (2 H, m), 4.45 (4 H, S ), 4.1 (2 H, m), 3.96 (2 H, m), 3.3 (2 H, m), 2.98 (6 H, s), 2.7 (4 H, m), 2.1 (2 H, m), 1.6-1.3 (16 H, m), 0.90 (12 H, m). m/z 859.3 (M+H)'; Jedinjenje125:m/z 564.3 (M+H)*
Jedinjenje 126
[0453] U rastvor Jedinjenja 125 (120 mg, 0.21 mmol) u CH3CN (1 mL) je dodat 37% rastvor formaldehida (17 uL, 0.23 mmol), zatim HOAc (24 uL, 0.42 mmol). Smeša je mešana tokom 2 sata, i dodat je NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.63 mmol). Smeša je mešana još 2 sata i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom NazCOj, vodom i slanim rastvorom i osušena iznad NajSO^ Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 126, koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja, m/z 578,3 (M+H)'
Primer CH
[0454] Primer CH (26 mg) je pripremljen prema postupku korišćenom za pripremu Primera L, s tim što je umesto Jedinjenja 22 upotrebljeno Jedinjenje 126. 'H-NMR (CDCb) b 8.91 (1 H, m), 7.82 (1 H , m), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.2 (1 H, m), 5.23-5.05 (2 H, m), 4.44 (2 H, s), 4.44 ( 1 H, m), 4.2 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.98 (3H, s), 2.8-2.5 (7H, m),2.15( 1 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m), 0.88 (6 H, m). m/z 719.3 (M+H)*
Pri prema Primera Cl
[0455]
Jedinjenje 127
[0456] Jedinjenje 127 (110 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Jedinjenja 126, s tim što je umesto Jedinjenja 125 upotrebljeno Jedinjenje 8. m/z 424.4 (M+H)*
Primer Cl
[0457] PrimerCl(7 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 7 korišćena Jedinjenja 127 i 29. 'H-NMR (CDCb) 5 9.0 (1 H, s), 8.92 (1 H, s), 7.4-7.0 (11 H, m), 5.25 (2 H, m), 4.6-4.0 (5H, m), 3.4 (1 H, m), 3.1-2.6 (10 H , m), 1.9 (1 H, m), 1.8 (10 H, m), 0.9 (6 H, m); m/z 719.2 (M+H)<*>
Priprema iedinienia CJ
[0458]
Jedinjenje 128
[0459] U rastvor Jedinjenja 21 (100 mg) u dihlorometanu (5 mL) je dodat TFA (1 mL). Smeša je mešana tokom 3 sata, i višak reagenasa je uparen. Ulje je razblaženo sa EtOAc, a zatim je isprano zasićenim rastvorom Na2C03(2x), vodom (2x) i slanim rastvorom i osušeno iznad Na2SO<. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 128 (46 mg), m/z 267,1 (M+H)
Jedinjenje 129
[0460] Jedinjenje 129 (44 mg) je pripremljeno prema postupku za Jedinjenje 8, s tim što je umesto Jedinjenja 22 upotrebljeno Jedinjenje 128. m/z 408.10 (M+H)*
Primer CJ
[0461] Primer CJ (55 mg) je pripremljen pomoću postupka za Primer C, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 7 korišćena Jedinjenja 129 i 29. 'H-NMR (CDCI3)68.81 (1 H, s), 7.85 ( 1 H, s), 7.2-7.0 (11 H, m), 6.4 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 5.44 (2 H, m), 5.26 (2 H, s), 4.85 ( 1 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.4 (3H, m), 4.06 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.78 (4H , m), 2.21 (1 H, m), 1.38 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z 703.2 (M+H)*
Priprema jedinjenja CK i CL
[0462]
Primer CK
[0463] Primer CK (88 mg) je pripremljen prema postupku za pripremu Primera C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 49. m/z 749.2 (M+H)<*>
Primer CL
[0464] Smeša Primera CK (85 mg) i TFA (5 mL) je mešana tokom 3 sata. Višak TFA je uparen i smeša je osušena pod visokim vakuumom. Smeša je rastvorena u THF (5 mL), i 1.0 N rastvor natrijum hidroksida je dodavan sve dok nije postignut pH 11. Rastvor je mešan 10 minuta, i ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom, slanim rastvorom i osušena iznad Na2SO<. Koncentrovanjem i prečišćavanjem pomoću fleš kolonske hromatografije (EtOAc) je dobijen Primer Cl (66 mg). 'H-NMR (CDCb) b 8.81 (1 H,S), 7.84 (1 H, s), 7.30-6.96 (11 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.90 (1 H, m), 4.45 (1 H, m), 4.35-4.0 (4 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (1 H, m), 3.21 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8 -2.6 (4 H, m), 2.0-1.4 (4H, m), 1.25 (6H, m). m/z 693.2 (M+H)*.
Priprema Primera CM
[0465]
Jedin| enie 130
[0466] Jedinjenje 130 je komercijalno dostupno od (TCI), i korišćeno je u obliku u kojem je primljeno.
Jedinienie 131
[0467] U rastvor Jedinjenja 130 (510 mg, 3 mmol) u metanolu (12 mL) na 0<*>C je dodat tionil hlorid (0.5 mL, 6.6 mmol) u kapima. Smeša je mešana na 0<*>C tokom 30 minuta i dovedena do refluksa tokom 3 sata. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 131 u obliku bele čvrste supstance.
Jed)men1e13Z
[0468] U rastvor Jedinjenja 131 (3 mmol) i diizopropiletilamina (2 ml, 12 mmol) u dihlormetanu (35 mL) uz mešanje je dodat CDI (486 mg, 3 mmol). Smeša je mešana 12 sati. Dodato je Jedinjenje 9 i smeša je mešana još 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (CHiCI2/iPrOH=10/1) je dobijeno Jedinjenje 132 (414 mg), m/z 380.0 (M+H)*
Jedinienie 133
[0469] Jedinjenje133je pripremljeno prema proceduri za Jedinjenje 67, s tim Što je umesto Jedinjenja 66 upotrebljeno Jedinjenje 132. m/z 364,0 (M-H)
Primer CV
[0470] PrimerCM(600 mg) je pripremljen prema proceduri za Primer C, s tim što je umesto Jedinjenja 7 upotrebtjeno Jedinjenje133. 'H-NMR(CDCb) b 9.18 (1 H, s), 8.35 (1 H, s) , 7.95 (1 H, s), 7.6 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 5.22 (2 H, m), 4.70 (1 H, m), 4.50 (2 H, m) , 4.05 (1 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.80 (2 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.90 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.45 (10 H, m); m/z 757.3 (M+H)*
Priprema primera 0, P, CN i CO
[0471]
Primer 0
[0472] Primer O (17 mg) je pripremljen prema proceduri za Primer C, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 7 upotrebljena Jedinjenja46 i49. m/z 749.3 (M+H)*
Primer CN
[0473] PrimerCN(22 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 7 upotrebljena Jedinjenja46i 13E. m/z 763.2 (M+H)*
Primer P
[0474] Primer P (12 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera CL, s tim što je umesto Primera CK korišćen Primer 0. 'H-NMR (CDCb) b 8.76 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.25-6.9 (11 H, m), 6.51 (1 H, široko), 5.42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.42 (2 H, m>, 4.22 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.79 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.9-2.5 (4H, m), 1.6-1.2 (10 H, m); m /z: 693.2 (M+H)-.
Jedinjenje CO
[0475] Primer CO (13 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera CL, s tim što je umesto Jedinjenja CK korišćen Primer CN. 'H-NMR (CDCb) b 8.85 (1H, m), 7.88 (1 H, m), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.55 (1 H, m), 6.24 (1 H, m), 5.45 ( 1 H, m), 5.23 (2 H, m), 4.6 (2 H, m), 4.2 (1 H, m), 4.0 (2 H, m), 3.7 (1 H, m), 3.5 (IH , m), 3.02 (3 H, s), 2.70 (4 H, m), 1.6-1.0 (13 H, m); m/z: 707.3 (M+H)'.
Priprema Primera CP- CS
[0476]
Jedinienie 134
[0477] Jedinjenje 134 je dobijeno pripremljeno prema proceduri za Jedinjenje 76, s tim što je umesto CBZ-L-alaninola korišćen CBZ-D-alaninol.
Jedinienie 135
[0478] Jedinjenje 135 je pripremljeno prema proceduri za dobijanje Jedinjenja 8, s tim što je umesto Jedinjenja 22 upotrebljeno Jedinjenje 134.
Primer KP
[0479] Primer CP (12 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 7 upotrebljena Jedinjenja 135 i 49. m/z 597.2 (M+H)*.
Primer CO
[0480] Primer CQ (11 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 7 upotrebljena Jedinjenja 135 i 13d. m/z 611.2 (M+H)'.
Primer CR
[0481 ] Primer CR (7 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera P, s tim što je umesto Primera 0 upotrebljen Primer CP. 'H-NMR (CDCb)58.82 (1 H, s), 7.88 (1 H , s), 7.02 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.10 (1 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.15 (2 H, m ), 3.88 (1 H, m), 3.8-3.5 (2 H, m), 3.35 (1 H, m), 3.0 (3H, s), 1.5-1.0 (16 H, m);
m/z: 541.1 (M+H)*.
Primer CS
[0482] Primer CS (8 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera CO, s tim što je umesto Primera KN upotrebljen Primer CQ. 'H-NMR (CDCI,) 6 8.83 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 6.98 (1 H, s), 6.81 (1H, m), 6.58 (1H, m), 5.28 (2 H, s), 5.18 (1 H, m), 4.4-4.3 (2 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.85 (1 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.3 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 1.5-0.98 (19 H, m); m/z: 555.2 (M+H)*.
Priprema primera CT- CV
[0483]
MMsaifi 326.
[0484] Jedinjenja 136a-c su komercijalno dostupna (Sigma-Aldrich).
Jedinienie 137
[0485] U rastvor Jedinjenja 136 (20 mmol) u metanolu (25 mL) je dodat benzaldehid (40 mmol) u kapima. Smeša je mešana 2 sata i ohlađena do 0<*>C. Natrijum borohidrid (44 mmol) je dodat u porcijama. Smeša je zagrevana do 25 °C i mešana 2 časa. Dodata je sirćetna kiselina (10 mL) i smeša je mešana 10 minuta. Metanol je uklonjen i smeša podeljena između EtOAc i rastvora 3 N NaOH. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x>. Kombinovani organski slojevi su oprani vodom, slanim rastvorom i osušeni iznad Na2S04. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 137.
Jedinjenje 138
[0486] Jedinjenje 138 je pripremljeno prema proceduri za dobijanje Jedinjenja 8, s tim što je umesto Jedinjenja 22 upotrebljeno Jedinjenje 137.
Primer CT
[0487] Primer CT (70 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 7 i 8 upotrebljena Jedinjenja 29 i 138a. 'H-NMR (CDCb) b 8.79 (1 H, s) , 7.86 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 6.49 (1 H, m), 6.15 (1 H, m), 5.28 (2 H, s), 5.20 (1 H, m), 4.44 (2 H, m), 4.05 (1 H, m), 3.25 (5H, m), 3.0 (3H, s), 2.24 (1 H, m), 1.8-1.45 (4H, m), 1.38 (6 H, m), 0.97 (6 H, m); m/z: 525.2 (M+H)*.
Primer CU
[0488] Primer CU (140 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 7 i 8 upotrebljena Jedinjenja 29 i 138b. 'H-NMR (CDCb) b 8.78 (1 H, s), 7.85 (1 H, m), 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5.90 (1 H, m), 5.35 (2 H, s), 4.9-4.6 (2 H, m ), 4.6-4.4 (4H, m), 4.2 (1 H, m), 3.4-3.05 (5H, m), 3.0 (3H, s), 2.0 (1 H, m), 1.8-1.3 (10 H, m), 0.90 (6 H, m); m/z: 705.2 (M+H)-.
Primer CV
[0489] Primer CV (145 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera C, s tim što su umesto Jedinjenja 7 i 8 upotrebljena Jedinjenja 29 i 138c.<1>H-NMR (CDCb) b 8.76 (1 H, m), 7.86 (1 H, m), 7.4-7.02 (10 H, m), 6.97 (1 H, m), 5.75 (1 H, m), 5.38 (2 H, m), 4.95-4.3 (6H, m ), 4.15 (1 H, m), 3.4-3.0 (5H, m), 3.0 (3 H, s), 2.2-1.6 (3H, m), 1.4 (6 H, m), 0.88 (6 H, m); m/z: 691.2 (M+H)-.
Priprema Primera CW
[0490]
Primer CW može biti pripremljen, npr. reakcijom Jedinjenja 8 sa Jedinjenjem koje ima sledeću strukturu:
gde je "LG" je odlazeća grupa kao Što je halogen. Takva jedinjenja mogu biti pripremljena degradacijom jednog ugljenika u odgovarajućoj karboksilnoj kiselini ili estru (npr. Jedinjenja 28 ili 29) prema poznatim metodama kao što su reakcije Hunsdieker ili Kochi reakcije ili slične metode.
Priprema Primera CX
[0491]
Primer R
[0492] Primer R (hidrohloridna so) je sintetisana pomoću procedure opisane u WO 2008/010921 A2 (koja je ovde referencom uključena u celini za sve namene) ili kao što je prethodno opisano.
Primer CX
[0493] U suspenziju Primera R (hidrohloridna so) (150 mg, 0.2 mmol) u THF (2 mL) je dodat diizopropiletilamin (70 pL, 0.4 mmol). Smela je mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. U ovaj rastvor je dodat trimetilsilil izocijanat (30 uL, 0.22 mmol) u kapima i smeša je mesana 12 sati. Rastvarač je uklonjen i smeša je dva puta uparena istovremeno sa 5 mt MeOH. Prečišćavanjem preparativnom tankoslojnom hromatografijom (preparativna TLC) je dobijen Primer CX (86 mg),m/z:749.2 (M+H)<*>. 'H NMR (CD3OD) b 8.99 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.72 (m, 1 H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H>; 4.54 (s, 2H); 4.19 (s, IH); 4.07 (m, 1 H); 3.75 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 3.30-2.90 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1.79 (m, 2H); 1.50 (m, 4H); 1.38 (d, 6H, J = 7 Hz).
Priprema Primera CY
[0494]
Primer CY
[0495] U rastvor Primera R (hidrohloridna so) (269 mg, 0.36 mmol) u piridinu (3 mL) je dodat diformilhidrazin (95 mg, 1.1 mmol), a zatim hlortrimetiIsilan (2.7 mL) i trietilamin (0.34 mL). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 14časova, i rastvarači su uklonjeni. Smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad Na2S04i koncentrovan dajući belu čvrstu supstancu. Prečišćavanje pomoću HPLC i preparativne TLC (596 MeOH u dihlorometanu) je dalo Primer CY (5 mg), m/z: 758.3 (M+H)*. 'H NMR (CD300) 6 8.98 (s, 1H); 8.50 (s, ZH); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.54 (m, 2H); 4.11 (m, 4H); 3.76 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 2.95 (s, 3H); 2.69 (m, 4H); 2.04 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera CZ
[0496]
Primer CZ
[0497] U suspenziju Primera R (hidrohloridna so) (200 mg, 0.27 mmol) i natrijum bikarbonata (92 mg, 1.1 mmol) u DMF (2 mL) je dodat rastvor metil 4-bromobutirata (74 uL, 0.54 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je 20 sati zagrevana na 65 °C i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran tri puta vodom, dva puta sa rastvorom natrijum karbonata i jedan put slanim rastvorom i osušen iznad Na2S04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem pomoću HPLC je dobijen Primer CZ u obliku bele čvrste supstance (23 mg), m/z: 774.3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD> b 8.99 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.55 (m, 2H); 4.09 (m, 2H); 3.90-3.60 (m, 1 H); 3.55-3.10 (m, 5H); 2.98 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 2.37 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera DA
[0498]
Primer DA
[0499} U suspenziju Primera R (hidrohloridna so) (250 mg, 0.34 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.73 mL) je dodat natrijum acetat (153 mg, 1.9 mmol), a zatim 2,5-dimetoksiTHF (44 ul, 0.34 mmol). Smeša je zagrevana na 125<*>C tokom 90 minuta, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je ugašen zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispiran uzastopno zasićenim rastvorom NaHCOi, vodom i slanim rastvorom i osušen iznad NaiSO«. Koncentrovanjem i prečišćavanjem pomoću HPLC je dobijena bela čvrsta supstanca, koja je dalje prečišćena preparativnom TLC, da se dobije PrimerDA(25 mg), m/z: 756.3 (M+H)*.<1>H NMR (CD30D) b 8.96 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.62 (s, 2H); 6.02 (s, 2H); 5.20 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.20-3.95 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.75 (m, 1 H); 3.26 (m, 1 H); 2.93 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera PB
[0500]
Primer DS
[0501] U Primer R (220 mg, 0.34 mmol) u propanolu (1.9 mL) je dodat vodeni rastvor amonijaka (39 mg, 0.34 mmol, 28-30%). Smeša je mešana 5 minuta. U pomenutu smešu je u kapima dodat rastvor glioksala (53 mg, 0.37 mmol, 40% vt) i formaldehida (30 mg, 0.37 mmol, 37% mas) u propanolu (3.7 mL). Smeša je 5 sati zagrevana na 80 "C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je opran vodom i slanim rastvorom i osušen iznad Na3SO<. Koncentrovanjem i prečišćavanjem pomoću HPLC je dobijen Primer DB u obliku belog praha (101 mg), m/z: 757.3 (M+H)'. 'H NMR (CD;OD) b 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 12H); 6.96 (s, 1H); 5.20 (s, 2H>; 4.53 (m, 2H); 4.20-3.90 (m, 4H); 3.76 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 2.95 (s, 3H); 2.70 (m, 4H); 2.02 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priorema Primera PC
[0502]
Primer PC
[0503] U rastvor Primera R (220 mg, 0.34 mmol) u đihlormetanu (1.5 mL) je dodat anhidrid ćilibarne (41 mg, 0.41 mmol). Smeša je zagrevana na 45 "C tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen i bela čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom. U ovu čvrstu supsatancu je dodat natrijum acetat (10 mg, 0.12 mmol), a zatim anhidrid sirćetne kiseline (1.5 mL). Smeša je 1 sat zagrevana na 85 'C, i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc, opran vodom, zasićenim NaHCOj, vođom i slanim rastvorom i osušen iznad Na2SO<. Koncentrovanjem je dobijen Primer DC (190 mg), m/z: 788.2 (M+H)-. 'H NMR (CD,OD) b 8.99 <s, 1H); 7.84 (s,1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.22 (s, 2H); 4.70-4.40 (m, 2H); 4.20-3.90 (m, 2H); 3.75 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 H); 3.42 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 2.98 (s, 3H); 2.67 (m, 8H); 2.00 (m, 1 H); 1.81 (m, 1 H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera DD
[0504]
Primer DD
[0505] U rastvor Primera R (220 mg, 0,34 mmol) u DMF (3 mL) dodat je natrijum karbonat (100 mg), zatim 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonat (112 ul, 0.68 mmol). Smeša je mešana 3 dana i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran dva puta uzastopno sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jednom sa vodom i jedan put sa slanim rastvorom i osušen iznad NajSO*. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (9% MeOH u dihlorometanu) je dobijen PrimerDD(109 mg), m/z: 788.2 (M+H)'. 'H NMR (CDjOD) <5 8.98 (s, 1H); 7.82 (S, 1H); 7.62 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.85 (d, 1H, J = 9 Hz); 5.20 (m, 2H); 4.54 (s, 2H>; 4.23 (m, 1 H); 4.11 (m, 1 H); 3.77 (m, 1 H); 3.31 (m, 2H); 3.12 (k, 2H, J = 10Hz); 2.95 (m, 3H); 3.80-2.50 (m, 6H); 1.77 (m, 2H); 1.70-1.20 (m, 10H). "F NMR (CD3OD)6-73.28 (t, 1H, J = 10 Hz).
Priprema Primera DE
[0506]
Primer DE
[0507] U bistri rastvor dimetil N-cijanoditioiminokarbonata (50 mg, 0.34 mmol) u etanolu (0.5 mL) polako je dodat rastvor Primera R (220 mg, 0.34 mmol) u etanolu (2.5 mL). Smeša je mešana 12 sati. U gore navedenu smešu je dodat rastvor metilamina u EtOH (1.6 mL, 3396 tež). Smeša je mešana 6 časova, i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem sa HPLC je dobijen PrimerDE(92 mg), m/z: 787.3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD)68.98 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 11H); 5.21 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.18 (m, 1 H); 4.09 (m, 1 H); 3.77 (m, 1 H); 3.28 (m, 2H); 3.16 (m, 1 H); 2.97 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.715 (m, 4H); 1.84 (m, 1 H); 1.70 (m, 1 H); 1.65-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera DF- DG
[0508]
Primer PF
[0509] U rastvor Primera R (220 mg, 0,34 mmol) u DMF (1 mL) je dodat natrijum karbonat (72 mg, 0.68 mmol), a zatim rastvor 2-brometanol (24 uL, 0.34 mmol) u DMF (0.4 mL). Smeša je zagrevana na 70<*>C tokom 12 sati.
Koncentrovanjem pod visokim vakuumom je dobijen Primer DF. m/z: 750.2
Primer GD
[0510] U suspenziju Primera DF (0.34 mmol) u THF (3.4 mL) je dodat karbonildiimidazol (CD!) (83 mg, 0.51 mmol), a zatim DMAP (4 mg). Smeša je zagrevana na 70 'C tokom 3 sata i rastvarač je uklonjen. Ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran vodom i slanim rastvorom i osušen iznad NaiSO<. Koncentrovanjem i prečišćavanjem preparativnom TLC je dobijen Primer DG (83 mg), m/z: 776.2 (M+H)'. 'H NMR (CD3OD)68.98 (s, IH); 7.83 (s, IH); 7.67 (m, 1 H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.87 (m, 1 H); 6.49 (m, 1 H); 5.21 (s, 2H); 4.70-4.40 (m, 2H); 4.34 (t, 2H, J = 8 Hz); 4.18 (m, 1 H); 4.06 (m, 1 H); 3.76 (m, 1 H); 3.60 (t, 2H, J = 8 Hz); 3.24 (m, 3H); 2.97 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 1.86 (m, 2H);1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema Primera DH
[0511]
Primer W
[0512] Primer W je sintetisan prema proceduri opisanoj u VVO2008/010921 A2, kako je opisano gore u Shemi 25.
Primer CG
[0513] PrimerDH(100 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera CY, s tim što je umesto Primera R korišćen Primer W.<1>H NMR (CDjOD): b 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 2H ), 7.81 (s, 1H), 7.15 (m, 10H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.87 (m, 3H), 3.24 (m, 1 H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 4H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)* 758.2 (M-H) 755.9.
Priprema Primera Dl
[0514]
Primer Dl
[0515] PrimerDl(28 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu PrimeraCZ,s tim što je umesto Primera R upotrebljeno Jedinjenje W (160 mg), m/z: 774.2 (M+H)*. 'H NMR (CD30D) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7.24-7.02 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.54 (2 H, m), 4.18 (1 H, m), 4.0 (1 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.20 (4 H, m), 3.01 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.8-2.5 (4 H, m), 2.38 (2 H, m), 2.04 (2 H, m),1.62-1.40 (6H, m), 1.31 (6 H, m).
Priprema Primera DJ
[0516]
Primer DJ
[0517] Primer OJ (44 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera DB, s tim što je umesto Primera R korišćen Primer W (160 mg), m/z: 757.3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.50 (1H, s), 7.25-7.04 (11 H, m), 6.99-6.96 (2 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.52 (2 H, m), 4.20 (1 H, m), 4.03 (1 H, m), 3.78 (3 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.95 ( 3 H, s), 2.9-2.4 (4H, m), 1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (4H, m>, 1.31 (6 H, m).
Priprema primera DK- DL
[0518]
Primer DK
[0519] PrimerDKje pripremljen prema proceduri za pripremu Primera DF, s tim što je umesto Primera R upotrebljen Primer V (160 mg).
Primer DL
[0520] PrimerDL(28 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremu Primera DG, s tim što je umesto Primera DF upotrebljen Primer DK. m/z: 776.2 (M+H)*. 'H NMR (CD30D) b 8.97 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.31 ( 2 H, m), 4.2-4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.44 (2 H, m), 3.3-3.0 (3H, m), 2.98 (3 H, s), 2.8-2.4 (4H, m), 1.7-1.4 (6H, m), 1,32 (6 H, m).
Priprema orimera DM( a- c)
[0521]
Jedinjenje. 8
[0522] Jedinjenje 8 je sintetisano pomoću postupka opisanog u V/O2008/010921 A2, i kao što je gore opisano.
Jedinjenja 138a / 138b / 138c
[0523] Jedinjenja 138a,138b i138c su nabavljena kod kompanije Aldrich.
Jedinjenje 139 a
[0524] U rastvor kiseline138a(266 mg, 1,0 mmol) i amina 8 (409 mg, 1.0 mmol) u THF (10 mL) dodati su HOBt (203 mg, 1.5 mmol), EDC (294 ul, 2.0 mmol ), i diizopropiletilamin (0.835 mL, 4.0 mmol). Smeša je mešana 12 sati i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza je isprana tri puta sa zasićenim rastvorom
Na2C03, dva puta sa vodom i jedanput sa slanim rastvorom i osušena iznad NajSGv Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (6% -10% MeOH u dihlorometanu) dobijeno je Jedinjenje 139a (509 mg), m/z: 658.1
(M+H)-.
Jedinienie 139b
[0525] Jedinjenje139b(543 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje138b.m/z: 658.1 (M+H)'-
Jedinjenje 139c
[0526] Jedinjenje 139c (587 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje138c.m/z: 658.2 (M+H)'.
Jedinienie 140a
[0527] U jedinjenje139a(500 mg) je dodato 10 mL rastvora HCI/dioksan (4N, 40 mmol). Smeša je mešana 1 sat i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je razblažen dietil etrom i mešan 1 sat. Sloj dietil etra je dekantovan. Čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2x) i osušena invaccuo.Dobijeno Jedinjenje 140a je bio mrki prah (520 mg), m/z: 558.3 (M+H)*.
Jedinienie 140b
[0528] Jedinjenje 140b (476 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 140a, s tim što je umesto Jedinjenja139aupotrebljeno Jedinjenje139b.m/z: 558.2 (M+H)*.
Jedinjenje 140c
[0529] Jedinjenje 140c (536 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja140a,s tim što je umesto Jedinjenja 139a upotrebljeno Jedinjenje 139c. m/z: 558.3 (M+H)<*>.
Jedinienie 9
[0530] Jedinjenje 9 je sintetisano pomoću postupka opisanog u WO2008/010921 A2.
Primer DM( a)
[0531] U rastvor Jedinjenja 140a (520 mg, 0.75 mmol) i diizopropiletilamina (0.52 mL, 3.0 mmol) u dihlorometanu (6 mL) uz mešanje je dodat CDI (122 mg, 0.75 mmol). Smeša je mešana 12 sati. Ovoj smeši je dodat rastvor Jedinjenja 9 (128 mg, 0.75 mmol) u dihlorometanu (2 mL), i smeša je mešana još 5 sati. Rastvarači su uklonjeni, a ostatak je razblažen sa EtOAc. Organski stoj je ispran dva puta sa vodom i jednom slanim rastvorom i osušen iznad Na2SO„. Koncentrovanjem i prečišćavanjem pomoću HPLC dobijen je Primer DM(a) (270 mg), m/z: 754.3 (M+H)'. 'H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 8.41 (m, 1 H); 7.82 (s, 1H); 7.70 <m, 2H); 7.30-7.00 (m, 11H); 6.99 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.56 (m, 1 H);4.48(s, 2H>; 4.02 (m, 1 H); 3.72 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
Primer DM( b)
[0532] PrimerDM(b)(36 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera DM(a), s tim što je umesto Jedinjenja140aupotrebtjeno Jedinjenje140b.m/z: 754.3 (M+H)*. 'H NMR (CD,OD) b 8.97 (s. 1H); 8.38 (m, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.68 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 7.30-7.00 (m, 10H); 6.96 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.45 (m, 3H); 4.01 (m, 1 H); 3.72 (m, 1 H); 3.28 (m, 1 H); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
Primer DM( c)
[0533] PrimerDM(c)(283 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu PrimeraDM(a),s tim što je umesto Jedinjenja140aupotrebljeno Jedinjenje 140c. m/z: 754.3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD) b 8.97 (s, 1H); 8.39 (d, 2H, J = 6 Hz); 7.82 (s, 1H); 7.27 (d, 2H, J = 6 Hz); 7.30-7.00 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 5.21 (s, 2H); 4.53 (m, 1 H); 4.45 (s, 2H); 4.03 (m, 1 H); 3.74 (m, 1 H); 3.32 (m, 1 H); 3.10-2.90 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.72 (m, 4H); 1.60-1.30 (m, 10H).
Priprema Primera DN
[0534]
Jedinjenje 141
[0535] Jedinjenje141je dobijeno od TCI.
Jedinienie 142
[0536] U rastvor Jedinjenja141(1.0 g, 6.4 mmol) u metanolu (20 mL) na 0 °C, u kapima je dodat tionil hlorid (1.0 mL, 14.2 mmol). Smeša je mešana na 0 "C tokom 30 minuta i dovedena do refluksa tokom 3 sata. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje142u obliku bele čvrste supstance.
Jedinjenje 143
[0537] Jedinjenje143(1.68 g) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremu Primera 0M(a), s tim što je umesto Jedinjenja140aupotrebljeno Jedinjenje142.m/z: 366.0 (M+H)'.
Jedinienie 144
[0538] U rastvor Jedinjenja 143 (1.68 g, 4.8 mmol) u MeOH/H20 (20 mL/20 mL) na 0 " C je dodat natrijum hidroksid (229 mg, 5.74 mmol). Smeša je mešana 1 sat i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (1.5 mL, 4 N, 6 mmol), smeša je uparena i osušena pod visokim vakuumom. Jedinjenje 144 je dobijeno u obliku bele čvrste supstance (1.8 g).
Primer DN
[0539] Primer DN (260 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje 144. m/z: 743.2 (M+H)*.<*>H NMR (CDCb) b 8.78 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.44 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 ( 2 H, m), 6.7 (1 H, br), 6.2 (1 H, m), 5.3 (1 H, m), 5.2 (2 H, m), 4.5-4.2 (5H, m), 4.1 ( 1 H, m), 3.70 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 2.8-2.5 (4H, m), 1.5-1.2 (10 H, m).
Priprema Primera DO
[0540]
Jedinienie 46
[0541] Jedinjenje 46 je sintetisano prema proceduri opisanoj u W02008/010921 A2.
Primer DO
[0542] Primer DO (215 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremu Jedinjenja139a,s tim što su umesto Jedinjenja8i138akorišćena Jedinjenja 144 i 46. m/z: 743.2 (M+H)*. 'H NMR (CDjOD) b 8.97 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.30-7.00 (m, 13H); 6.19 (s, 1H); 5.20 (s, 2H); 4.60-4.40 (m, 2H); 4.21 (m, 2H); 4.09 (m, 1 H); 3.25 (m, 1 H); 2.93 (s, 3H); 2.90-2.50 (m, 5H); 1.70-1.20 (m, 10H).
Priprema primera DP- DT
[0543]
Primer AF
[0544] Primer AF je sintetisan prema proceduri opisanoj u W02008/010921 A2, i kao što je opisano gore u Shemi 27.
Primer DP
[0545] PrimerDP(23 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 138a korišćeni Primer AF i 2-aminopiridin. m/z: 797.2 (M+H)". 'H NMR (DMSO-dt) 6 10.45 (IH, s), 9.06 (1 H, s), 8.31 (1 H, m), 8.04 (1 H, m), 7.85 (1 H, m), 7.75 (1 H, m), 7.55 (1 H, m); 7.2-7.0 (13 H, m), 6.54(1 H, m), 5.12 (2 H, s), 4.52 (1 H, m), 4.43 (2 H, s), 3.93 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.17 (1 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.8-2.4 (6H, m), 1.36 (4 H, m), 1.25 (6 H, m).
Primer DO
[0546] Primer DQ (32 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 138a upotrebtjeni Primer AF i 3-aminopiridin. m/z: 797.2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-dt)610.39 (1H, s), 9.06 (1 H, s), 8.88 (1 H,%), 8.36 (1 H, m), 8.18 (1 H, m), 7.85 (1 H, s), 7.54 (2 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.60 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.55 (1 H, m), 4.45 (2 H, s), 4.0-3.5 (2 H, m), 3.19 (1 H, m), 2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6H, m), 1.37(4 H, m), I. 26 (6 H, m).
Primer DR
[0547] Primer DR (30 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što su umesto Jedinjenja 8 i138aupotrebljeni Primer AF i 4-aminopiridin. m/z: 797.3 (M+H)'. 'H NMR (DMSO-d*' 5 11.24 (1 H, s), 9.05 (1 H, s), 8.61 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.96 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.84 ( 1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.65 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.6 (1 H, m), 4.46 ( 2 H, s), 3.9 (1 H, m), 3.4 (1 H, m), 3.20 (1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2.7-2.4 (6H, m), 1.37 ( 4 H, m), 1.25 (6 H, m).
Primer DS
[0548] Primer DS (50 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što su umesto Jedinjenja8i138aupotrebljeni Primer AF i 1-aminopirolidin. m/z: 789.2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-d«) 5 9.06 (1 H, s), 8.63 (1 H, s), 8.26 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.55 (1 H, m), 7.35 (1 H , m), 7.2-7.0 (10 H, m); 6.40 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.55-4.30 (3H, m), 3.85 (1 H, m), 3.63 (1 H, m), 3.4-3.1 (5 H, m ), 2.86 (3 H, s), 2.8-2.4 (6H, m), 1.66 (4 H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
Primer DT
[0549] Primer DT (50 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što su umesto Jedinjenja8i138aupotrebljeni Primer AF i metansulfonamid. m/z: 798.2 (M+H)*. 'H NMR (ĐMSO-d*)611.65 (1 H, s), 9.10 (1 H,S), 7.88 (1 H, s), 7.50 (1 H, m), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.6 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.5-4.4 (3H, m), 4.0-3.4 (2 H, m), 3,20 (1 H, m), 3.15 (3 H, s ), 2.85 (3 H, s), 2.7-2.4 (6H, m), 1.4-1.2 (10 H, m).
Priprema Primera DU( a- c)
[0550]
Jedinjenje 122
[0551] Jedinjenje122je sintetisano prema proceduri opisanoj u VVO2O08/010921 A2, i kao što je opisano gore u Shemi69.
Jedinienie 145
[0552] U rastvor Jedinjenja122(1.0 g, 4 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je dodat etil alkohol (1.5 mL, 25.6 mmol), a zatim jodotrimetitsilan (2 mL, 14.3 mmol). Smeša je mešana 6 časova i direktno upotrebljena u sledećem koraku, m/z: 453.9 (M+H)-.
Jedinienie 146a
[0553] U rastvor Jedinjenja145(1 mmol) u dihlorometanu (2 mL) je dodat rastvor (R)-3-hidroksipirotidina (435 mg, 5 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Smeša je mešana 12 sati i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom (0-20% MeOH u dihlorometanu) je dalo Jedinjenje 146a (230 mg), m/z: 413.1 (M+H)-.
Jedinjenje 146b
[0554] Jedinjenje146b(200 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Jedinjenja146a,s tim što je umesto jedinjenja (R)-3-hidroksipirolidina upotrebljeno Jedinjenje (S)-3-hidroksipirolidin. m/z: 413.1 (M+H)'.
Jedinienie 146c
[0555] Jedinjenje146c(380 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Jedinjenja146a,s tim što je umesto Jedinjenja (R)-3-hidroksipirolidin upotrebljen 4-hidroksipiperidin. m/z: 427.1 (M+H)'.
Jedinienie 147a
[0556] Jedinjenje147a(250 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Jedinjenja144,s tim što je umesto Jedinjenja143upotrebljeno Jedinjenje146a.
Jedinienie 147b
[0557] Jedinjenje147b(210 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Jedinjenja144,s tim što je umesto Jedinjenja143upotrebljeno Jedinjenje146b.
Jedinienie 147c
[0558] Jedinjenje147c(400 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremu Jedinjenja144,s tim što je umesto Jedinjenja143upotrebljeno Jedinjenje146c.
Primer DU( a).
[0559] PrimerDU(a)(250 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje147a.m/z: 776.3 (M+H)'. 'H NMR (CDjOD) b 8.97 (1 H, s), 7,81 (1H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.19 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.25 ( 1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.8-2.7 (6H, m), 2.5-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (6H, m), 1.37 (6 H, m>.
Primer DU( b)
[0560] PrimerDU(b)(253 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje147b.m/z: 776.3 (M+H)-. 'H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7.22-7.05 (11 H, m), 5.18 (2 H, m), 4.5 (2 H, m), 4.25 ( 1 H, m), 4.2-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.95 (3 H, s), 2.8-2.6 (6H, m), 2.6-2.3 (4 H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.8-1.4 (6H, m), 1.37 (6 H, m).
Primer DU' v)
[0561] Primer DU(c) (450 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139A, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 147C. m/z: 790.3 (M+H)'. 'H NMR (CD3OD) b 8.97 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.20 (2 H, m), 4.54 (2 H, m), 4.2- 4.0 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.6 (6H, m), 2.25 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 1.9-1.6 (4H, m), 1.6-1.4 (6H, m), 1.38 (6 H, m).
Priprema Primera DV
[0562]
Primer DV
[0563] Smeša PrimeraDU(c)(230 mg, 0.29 mmol) i trietilamina (0.14 mL) u DMSO (1 mL) je mešana na 25 ° C tokom 30 minuta, a zatim je ohlađena na 5-10 °C . U gornju reakcionu smešu je dodat kompleks sumpor trioksid piridina (0.17 g) i smeša je mešana 1 sat na 5-10 °C. Smeša je sipana u ledenu vodu, i mešana 20 minuta, a zatim je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana dva puta vodom, dva puta zasićenim rastvorom NaHCOj, dva puta sa vodom i jedanput slanim rastvorom i osušena iznad Na2S04. Koncentracijom i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (0-20% MeOH u dihlorometanu) je dobijen PrimerDV(67 mg), m/z: 788.3 (M+H)'. 'H NMR (CDCb) b 8.78 (1 H, s), 7.81 (IH, s), 7.3-7.1 (10 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.5 (1 H, br), 5.35 ( 1 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.4-4.0 (4H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.93 (3 H, s), 2.8- 2.5 (8 H, m), 2.4-2.2 <6H, m), 2.0-1.4 (6H, m), 1.32 (6 H, m).
Priprema Primera DW
[0564]
Primer DW
[0565] PrimerDW(78 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Primera DV, s tim što je umesto Primera DU(c) upotrebljen Primeru DU(a). m/z: 774.3 (M+H)'. 'H NMR (CDCb) b 8.78 (1 H, s), 7.82 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.89 (1 H,S), 6.55 (1 H, br), 5.40 (1 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.5-4.2 (3H, m), 4.15 (1 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.1- 2.9 (4 H, m), 2.9 (3H, s), 2.8-2.5 (6H, m), 2.40 (2 H, m), 1.90 (2 H, m), 1.55 (2 H, m), 1.38 (8 H, m).
Priprema primera DX( a- f)
[0566]
Jedinienie 60
[0567] Jedinjenje 60 je sintetisano pomoću postupka opisanog u WO2008/010921hl,i kao što je opisano gore u Shemi 23.
Jed inienie 148a
[0568] U rastvor Jedinjenja 60 (800 mg, 2 mmol) u CH3CN (8 mL) je dodat rastvor 1-acetilpiperazin (512 mg, 4 mmol) u CH3CN (1 mL), a zatim HOAc (240 ul, 4 mmol) i NaBH(0Ac)j (1.33 g, 6 mmol). Smeša je mešana 12 časova i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom NaiCOj, vodom i slanim rastvorom i osušena iznad NajS04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (0-12% iPrOH u dihlorometanu) dobijeno je Jedinjenje 148a (250 mg), m/z: 516.1 (M+H)<*>.
Jedinjenje 1488
[0569] Jedinjenje148b(530 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 148a, s tim što je umesto 1-acetilpiperazina upotrebljen 1-etilsulfOnilpiperazin. m/z: 566.1 (M+H)*.
Jedinienie 148c
[0570] Jedinjenje148c(384 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 148a, s tim što je umesto 1-acetilpiperazina upotrebljen 4-triftuorometilpiperidin. m/z: 541.2 (M+H)'.
Jedinienie 148d
[0571] Jedinjenje148d(342 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 148a, s tim što je umesto 1-acetilpiperazina upotrebljen 4, 4-difluoropiperidin. m/z: 509.1 (M+H)*.
Jedinienie 148e
[0572] Jedinjenje148e(320 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 148a, s tim što je umesto 1-acetilpiperazina upotrebljen 4-fluoropiperidin. m/z: 491.1 (M+H)*.
Jedinjenje I48f
[0573] Jedinjenje148f(389 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja148a,s tim što je umesto 1-acetilpiperazina upotrebljen 3,3-difluoropiperidin. m/z: 509.1 (M+H)*.
Primer 149a
[0574] U rastvor Jedinjenja148a(250 mg, 0.48 mmol) u etil alkoholu (3 mL) je dodat 1.0 N rastvor natrijum hidroksida (0.53 mL, 0.53 mmol). Smeša je mešana 1 sat i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dodata je 4.0 N hlorovodonična kiselina u dioksanu (0.13 mL, 0.52 mmol) i smeša je uparena. Koevaporacijom sa DMF (2x100 mL) je dobijeno Jedinjenje149a,koje je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer149b
[0575] Jedinjenje149bje pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 149a, s tim što je umesto Jedinjenja148aupotrebljeno Jedinjenje148B.
Primer 149c
[0576] Jedinjenje149cje pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja149a,s tim što je umesto Jedinjenja148aupotrebljeno Jedinjenje148c.
Primer 149d
[0577] Jedinjenje149dje pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 149a, s tim što je umesto Jedinjenja148aupotrebljeno Jedinjenje148d.
Primer 149e
[0578] Jedinjenje 149e je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 149a, s tim što je umesto Jedinjenja 148a upotrebljeno Jedinjenje 148e.
Primer 149f
[0579] Jedinjenje 149f je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 149a, s tim što je umesto Jedinjenja 148a upotrebtjeno Jedinjenja 148f.
Primer DX( a)
[0580] Primer OX(a) (90 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 149a. m/z: 817.3 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 5 8.78 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.90 (1 H, s), 6.40 (1 H, m), 5.40 ( 1 H, m), 5.22 (2 H, s), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.5-3.2 (5 H, m ), 2.92 (3 H, s), 2.9-2.6 (4H, m), 2.4-2.2 (6H, m), 2.07 (3 H, s), 1.9 (2 H, m), 1.6-1.3 ( 10H, m).
Primer DX( b)
[0581] Primer DX(b) (150 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 149b. m/z: 867.3 (M+H)*. 'H NMR (CDCIj)68.78 (1 H, s), 7,81 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.92 (1 H, s), 6.4 (1 H, br), 5.35 ( 1 H, br), 5.2 (2H, s), 4.6-4.0 (4H, m), 3.78 (1 H, m), 3.3-3.1 (5H, m), 2.92 (5 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.5-2.2 (6H, m), 1.90 (2 H, m), 1.6-1.3 (13 H, m).
Primer DX ( c)
[0582] Primer DX(c) (427 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 149c. m/z: 842.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 6 8.77 (1 H, s), 7.80 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.88 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 ( 1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.7-4.3 (2 H, m), 4.18 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 3.05-2.8 (4 H, m), 2.8-2.6 (4H, m), 2.25 (2 H, m), 2.0-1.65 (6H, m), 1.6-1.2 (14 H, m).
Primer DX( d)
[0583] Primer DX(d) (390 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 149d. m/z: 810.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 5 8.78 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7.4-7.0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.40 ( 1 H, br), 5.22 (2 H, m), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.22 (2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.24(1 H, m), 3.0- 2.6 (7 H, m), 2.5 -2.2 (6 H, m), 2.0-1.7 (6H, m), 1.6-1.2 (10 H, m).
Primer DX( e)
[0584] Primer DX(e) (160 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 149e. m/z: 792.3 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 6 8.77 (1 H, s), 7.81 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.45 (1 H, br), 5.55 ( 1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.9-4.3 (3H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.25 (1 H, m), 3.1-2.8 (5 H, m), 2.8-2.6 (4H, m), 2.6-2.1 (6H, m), 2.0-1.4 (8H, m), 1.37 (6 H, m).
Primer DX( f)
[0585] Primer DX(f) (480 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 149f. m/z: 810.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) 6 8.77 (1 H, s), 7.80 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.93 (1 H, br), 6.84 (1 H, s), 6.40 (1 H, br), 5.50 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.5-4.3 (2 H, m), 4.3-4.1 (2 H, m), 3.75 (1 H, m), 3.24 (1 H, m), 3.05-2.8 (5H, m), 2.8-2.6 (4H, m), 2.5-2.2 (6H, m), 2.0-1.75 (4H, m), 1.7- 1.37 (10 H, m).
Priprema Primera DY
[0586]
Jedinjenje 150
[0587] Jedinjenje150je nabavljeno kod kompanije Aldrich.
Jedinienie 151
[0588] U suspenziju Jedinjenja150(25 g, 137 mmol) u THF (400 mL) je dodat trietilamin (21 mL, 151 mmol), a zatim Boc20 (31.5 g, 144 mmol). Smeša je mešana 48 sati, i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jednom sa vodom, i jedanput sa slanim rastvorom i osušen iznad NaiSO«. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje151(25 g).
Jedinjenje 152
[0589] U rastvor Jedinjenja 151 (2.0 g, 10 mmol) u MeOH (20 mL) na 0 "C je dodat 4.4 N rastvor natrijum metoksida u metanolu (0.46 mL, 2 mmol). Smeša je mešana 45 minuta i ugašena sa zasićenim rastvorom NH«CI. Rastvarač je uparen, a ostatak je razblažen sa EtOAc. Organska faza je oprana zasićenim rastvorom NH<CI, vodom i slanim rastvorom i osušena iznad Na2SO«. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 152 (2.6 g).
Jedinjenje 153
[0590] Jedinjenje153(1.9 g) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Primera DV, s tim što je umesto PrimeraDU(c)upotrebljeno Jedinjenje 152.
Jedinienie 154
[0591] Jedinjenje154(1.65 g) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja148a,s tim Što je umesto Jedinjenja 60 i 1-acetilpiperazin upotrebljeno Jedinjenje 153 i 4-tiomorfolin.
Jedinjenje 155
[0592] U rastvor Jedinjenja154(1.55 g, 4.86 mmol) u acetonu/vodi (270 mL/70 mL) je dodat 4-metilmorfolin N-oksid (1.25 g, 10 mmol), a zatim rastvor OsO*/tBuOH (6.8 mL, 2.5%). Smeša je mešana 12 sati i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (60-100% EtAOc u heksanima) je dobijeno Jedinjenje155(1.44 g).
Jedinienie 156
[0593] Jedinjenje156je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja140a,s tim što je umesto Jedinjenja139aupotrebljeno Jedinjenje 155.
Jedinienie 157
[0594] Jedinjenje157(660 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje PrimeraDM(a),s tim Što je umesto Jedinjenja140aupotrebljeno Jedinjenje156.m/z: 447.0 (M+H)*.
Jedinjenje 158
[0595] Jedinjenje158je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja144,s tim što je umesto Jedinjenja143upotrebljeno Jedinjenje 157. m/z: 433.1 (M+H)*.
Primer DY
[0596] Primer DY (350 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje158.m/z: 824.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCU) 6 8.80 (1 H, s), 7.82 (IH, s), 7.2-7.0 (10 H, m), 6.96 (1 H, s), 6.71 (1 H, br), 6.4 ( 1 H, br), 5.21 (2 H, m), 5.15 (1 H, br), 4.5-4.1 (4H, m), 3.80 (1 H, m), 3.22 (1 H, m), 3.0-2.8 (11 H, m), 2.8-2.6 (4 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.0-1.7 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
Priprema primera DZ- EA
[0597]
Jedinjenja 159/ 160
[0598] U rastvor Jedinjenja 60 (1.6 mmol) u EtOH / HiO (1.6 mL/1.6 mL) je dodat je amonijum karbonat (600 mg, 6.4 mmol), a zatim natrijum cijanid (158 mg). Smeša je 16 časova zagrevana na 90<*>C i ohlađena do 25 °C. Dodata je 1 N hlorovodonična kiselina do pH = 3-4. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran vodom i slanim rastvorom. Organska faza je osušena iznad NaiSO* i koncentrovana dajući Jedinjenja 159 i 160, koja su u sledećem koraku korišćena bez daljeg prečišćavanja.
Primeri DZ/ EA.
[0599] Primeri DZ (80 mg) i EA (60 mg) su dobijeni prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što su umesto Jedinjenja 138a upotrebljena Jedinjenja 159 i 160. Primer DZ: m/z: 732.3 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCb) 6 8.75 (1 H, m), 7.80 (1 H, m), 7.3-7.0 (10 H, m), 6.95 (1 H, m), 6.8 (1 H, br), 6.40 { 1 H, br), 5.8 (1 H, br), 5.20 (2 H, m), 4.40 (2 H, m), 4.2-3.8 (3H, m), 3.78 (1 H, m), 3.23 ( 1 H, m), 2.95 (3 H, m), 2.8-2.3 (6H, m), 1.6-1.3 (10 H, m). Primer EA: m/z: 775.2 (M+H)*. 'H NMR (CDCb)68.81 (1 H, s), 8.02 (1 H, br), 7.9 (s, 1H), 7.85 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.3 ( 1 H, br), 5.4-5.1 (3H, m), 4.6-4.3 (2 H, m), 4.2-3.8 (2 H, m), 3.8-3.4 (1 H, m), 3.3 (1H, m), 3.1-2.9 (3H, m), 2.8-2.4 (4H, m), 2.15 (2 H, m), 1.7-1.2 (10 H, m).
Priprema Primera EB
[0600]
Jedinjenje 161
[0601] Jedinjenje161(11 g) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenje148a,s tim što su umesto Jedinjenja 60 i 1-acetilpiperazina upotrebljeni Jedinjenje 153 i morfotin. m/z: 303.0 (M+H)*.
Jedinienie 162
[0602] Jedinjenje162(10.4 g) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 140a, s tim što je umesto Jedinjenja139aupotrebljeno Jedinjenje161.m/z: 203.1 (M+H)<*>.
Primer 3b
[0603] Jedinjenje 3b je sintetisano pomoću procedure opisane u WO2008/010921 A2, i kao što je opisano gore u Šemi10.
Primer 163
[0604] Jedinjenje163(540 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Primera DM (a), s tim što su umesto Jedinjenja140ai9upotrebljena Jedinjenja162i 36. m/z: 385.1 (M+H)*.
Primer 164
[0605] Jedinjenje164(780 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja144,s tim što je umesto Jedinjenja143upotrebljeno Jedinjenje163.m/z: 371.0 (M+H)*.
Primer EB
[0606] Primer EB (210 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje164.m/z: 762.2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-d<.) 5 9.06 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.7 (1 H, br), 7.2-7.0 (12 H, m), 6.55 (1 H, br), 6.20 (1 H, br), 5.18 (2 H, s), 4.23 (2 H, m), 4.15 -3.8 (2 H, m), 3.65 (1 H, m), 3.55 (4H, m), 3.2 (1 H, m), 2.7-2.4 (6H, m), 2.3-2.0 (6H, m), 1.5-1.2 (10 H, m).
Pri<p>rema Jediniem' a 166
[0607]
Jedinienie 3
[0608] Jedinjenje 3 je sintetisano pomoću postupka opisanog u WO2008/010921 A2.
Jedinienie 165
[0609] U suspenziju Jedinjenja 3 (2.65 g, 12,5 mmol) u vodi (10 mL) je dodat natrijum hidroksid (1.5 g, 38 mmol). Smeša je zagrejana na 90 °C tokom 12 časova i ohlađena do 25 "C. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je opran slanim rastvorom i sušen iznad NajSO<. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (50% EtOAc u heksanima) je dobijeno Jedinjenje165(810 mg).
Jedinienie 166
[0610] U rastvor Jedinjenja 165 (810 mg, 5.2 mmol) u DCM (12 mL) je dodat bis (4-nitrofenil) karbonat (1.73 g, 5.7 mmol), a zatim trietilamin (1.1 mL, 7.8 mmol). Smeša je mešana tokom 14 sati i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je razblažen sa EtOAc i opran dva puta zasićenim natrijum karbonatom, zatim vodom, slanim rastvorom, nakon čega je osušen iznad NajS0<. Koncentracijom i prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) dobijeno je Jedinjenje166(1.4 g).
Priprema Primera EC
[0611]
Jedinienie 167
[0612] Jedinjenje 167 je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 144, s tim što je umesto Jedinjenja 143 upotrebljeno Jedinjenje 161.
Jedinienie 168
[0613] Jedinjenje168(1-2 g) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 167. m/z: 680.3 (M+H)<*>.
Jedinienie 169
[0614] U rastvor Jedinjenja168(1.2 g, 1.8 mmol) u MeOH (10 mL) je dodata 4 N hlorovodonična kiselina (4.4 mL, 17.6 mmol). Smeša je mešana 6 časova i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je bazifikovan dodatkom 2 N rastvora natrijum hidroksida (pH = 11), i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i sušen iznad NazS04. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 169 (1.0 g).
Primer EC
[0615] U rastvor Jedinjenja169(116 mg, 0.2 mmol) u CHjCN (2 mL) je dodato Jedinjenje 166 (71 mg, 0.22 mmol), a zatim trietilamin (71 pL, 0.4 mmol). Smeša je mešana 48 sati i razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i slanim rastvorom, zatim je sušena iznad NajSOi. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (0-15% iPrOH u DCM) je dobijeno Jedinjenje 1073 (130 mg), m/z: 763.3 (M+H)*. 'H NMR (CDCb) č 8.75 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.67 (1 H, br), 7.3-7.0 (11 H, m), 6.22 (1 H, m), 5.24 ( 2 H, s), 5.16 (2 H, s), 5.10 (1 H, br), 4.28-4.10 (2 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.6 (4 H, m), 3.32 (1 H, m), 2.9-2.6 (4H, m), 2.4-2.1 (6H, m), 1.8 (2 H, m), 1.6 (2 H, m), 1.4 (8H, m).
Priprema iedinienia 173
[0616]
Jedinienie 170
[0617] Jedinjenje170je nabavljeno od kompanije Aldrich.
Jedinienie 171
[0618] Gas vodonik sulfid je propuštan kroz rastvor Jedinjenja 170 (1.8 mL, 20 mmol) u piridinu (100 mL) i trietilaminu (4.4 mL) tokom 5 sati. Rastvor je pročišćen sa azotom tokom 10 minuta i rastvarači su uklonjeni. Ostatak je uparen tri puta istovremeno sa 10 ml etil alkohola. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (10% iPrOH u DCM) je dobijeno Jedinjenje 171 (2.0 g).
Jedinienie 172
[0619] U rastvor Jedinjenja171(2 g, 17 mmol) u acetonu (30 mL) je dodat 1,3-dihloroaceton (2.1 g, 17 mmol), zatim MgSOi(2.0 g, 17 mmol). Smeša je reftuksovana 12 ćasova i ohlađena do 25 °C. Smeša je zatim filtrirana. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 172. m/z: 191.9 (M+H)*.
Jedinienie 173
[0620] U rastvor 4096 metilamina u vodi (36 mL) dodat je rastvor Jedinjenja 172 (17 mmol) u vodi (10 mL). Smeša je mešana 1 sat, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem fleš kolonskom hromatografijom (10% MeOH u DCM) dobijeno je Jedinjenje 173. m/z: 187.0 (M+H)-.
Priprema iedinienia 177
[0621]
Jedinienie 174
[0622] U rastvor Jedinjenja151(10.5 g, 50 mmol) u etil alkoholu (160 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (2.1 g, 52.5 mmol, 30 mL). Smeša je mešana 1 sat i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je tri puta uparen istovremeno sa 200 ml etil alkohola. Bela čvrsta materija je 2 sata sušena na 60 "C pod visokim vakuumom. U ovaj čvrsti ostatak je dodat DMF (80 mL), a zatim benzil bromid (7.3 mL, 61 mmol). Smeša je mešana 12 sati u mraku i razblažena sa EtOAc. Organska faza je oprana pet puta sa vodom a zatim jedanput sa slanim rastvorom, a zatim je osušena iznad NaiSOi. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje174(15 g).
Jedinienie 175
[0623] Jedinjenje 175 je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Primera DV, s tim što je umesto Primera DU(c) upotrebljeno Jedinjenje 174.
Jedinjenje 176
[0624] Jedinjenje 176 je pripremljeno prema proceduri za pripremanjeJedinjenja 148a, s tim što je umesto Jedinjenja 60 i 1-acetilpiperazina upotrebljeno Jedinjenje 175 i morfolin.
Jedinjenje 177
[0625] Jedinjenje 177 (3.4 g) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Primera 140a, s tim što je umesto Jedinjenja 139a upotrebljeno Jedinjenje 176. m/z: 279.1 (M+H)'.
Priprema Primera EP
[0626]
Jedinjenje 178
[0627] Jedinjenje 178 (300 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje PrimeraDM(a), s tim što su umesto Jedinjenja140ai 9 upotrebljena Jedinjenja 173 i 177. m/z: 491.3 (M+H)*.
Jedinjenje 179
[0628] Jedinjenje 179 je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 149a, s tim što je umesto Jedinjenja 148a upotrebljeno Jedinjenje 178.
Primer EP
[0629] Primer ED (370 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja 138a upotrebljeno Jedinjenje 179. m/z: 792.3 (M+H)*. "H NMR (CDsOD) 5 8.98 (1 H, s), 7,83 (1H, s), 7.20-7.08 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,55 (2 H, m), 4.3- 4.0 (4 H, m), 3,75 (3 H, m), 3.4 (2 H, m), 3.2-3.0 (4H, m), 2.99 (3 H, s), 2.70 (4H, m), 2.1-1.8 (2 H, m), 1.7-1.4 (10 H, m).
Priprema Primera EE
[0630]
Jedinienie 180
[0631] Jedinjenje180je nabavljeno kod kompanije Aldrich.
Jedinienie 181
[0632] Jedinjenje 181 (1.6 g> je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenje 139a, s tim što su umesto Jedinjenja 8 i 138a upotrebljena Jedinjenja 180 i 9. m/z: 327.9 (M+H)*.
Jedinjenje 182
[0633] U suspenziju natrijum hidrida (52 mg, 60%, 1.3 mmol) u DMF (4 mL) je dodat rastvor Jedinjenja 181 (327 mg, 1 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je mešana 90 minuta i u kapima je dodat rastvor 2-morfolinetil bromida (212 mg, 1.1 mmol) u DMF (1 mL). Smeša je mešana 12 sati i ugašena vodom. Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane pet puta sa vodom i jedanput sa slanim rastvorom i osušene iznad Na2SO,. Osušene organske faze su koncentrovane i prečišćene fleš kolonskom hromatografijom (0-10% MeOH u DCM) da se dobije Jedinjenje 182 (267 mg), m/z: 441.1 (M+H)*.
Jedinienie 183
[0634] Jedinjenje 183 (175 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 169, s tim što je umesto Jedinjenja 168 upotrebljeno Jedinjenje 182. m/z: 341.2 (M+H)<*>.
Primer EE
[0635] U rastvor trifozgena (56 mg, 0.19 mmol) u DCM (1 mL) na 0 "C je dodat rastvor Jedinjenja 8 (210 mg, 0.51 mmol) i DIPEA (194 ul) u DCM (1.8 mL }. Smeša je mešana 30 minuta i dodat je rastvor Jedinjenja 183 (175 mg, 0.51 mmol) i DIPEA (194 ul) u DCM (1 mL). Smeša je zagrevana do 25<*>C i mešana tokom 12 časova. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana dva puta sa zasićenim natrijum karbonatom, jedanput vodom i jedanput slanim rastvorom i osušena iznad Na2SOa. Osušene organske faze su koncentrovane i prečišćene fleš kolonskom hromatografijom (15% iPrOH u DCM) da se dobije Primer EE (150 mg), m/z: 776.3 (M+H)*. 'H NMR (CD3OD)68.97 (1 H, s), 7.82 (IH, s), 7.25-7.05 (11 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.6 (2 H, m), 4.3- 4.1 (2 H, m), 3.95 (1 H, m), 3.75 (1 H, s), 3.47 (4 H, m), 3.3 (5 H, m), 3.06/2.94 (3 H, s), 2.7 (4H, m), 2.30 (4H, m), 1.6-1.2 (10 H, m).
Priprema primera EF- EH
[0636]
Jedinienie 184
[0637] Jedinjenje184je nabavljeno kod kompanije Aldrich.
Jedinienie 185
[0638] Jedinjenje185(291 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Primera DM(a), s tim što je umesto Jedinjenja140ai9upotrebljeno Jedinjenje184i metilamin. m/z: 289.9 (M+H)-.
Jedinjenje 186
[0639] Jedinjenje186je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 144, s tim što je umesto Jedinjenja 143 upotrebljeno Jedinjenje185.m/z: 275.9 (M+H)*.
Primer EF
[0640] Primer EF (102 mg) je pripremljeno prema proceduri korišćenoj za dobijanje Jedinjenja 139a, s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje186.m/z: 667.1 (M+H)'.
Primer EG
[0641] Primer EG (144 mg) je pripremljen prema proceduri korišćenoj za pripremanje Jedinjenja169,s tim što je umesto Jedinjenja168upotrebljen Primer EF. m/z: 567.2 (M+H)*.
Jedinjenje 54
[0642] Jedinjenje 54 je sintetisano pomoću postupka opisanog u WO20O8/010921 A2.
Primer EH
[0643] Primer EH (25 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja148a,s tim što su umesto Jedinjenja60i 1-acetilpiperazina upotrebljeni Primer EG i Jedinjenje54.m/z: 637.3 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3)59.00 (br s, 1H); 7.94 (br s, 1H); 7.72 (br s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 5.49 (m, 1 H); 5.25 (s, 2H); 4.47 (m, 1 H); 4.30 (m, 1 H); 4.02 (brs, 1H); 3.65 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 2.76 (m, 9H); 2.25-1.70 (m, 4H); 1.70-1.40 (m, 6H).
Priprema Pirmera EI- EJ
[0644]
Jedinienie 187
[0645] Jedinjenje187je nabavljeno kod kompanije Aldrich.
Jedinienie 188
[0646] Jedinjenje 188 (897 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje PrimeraDM(a),s tim što je umesto Jedinjenja140aupotrebljeno Jedinjenje187.m/z: 298.0 (M+H)*.
Jedinienie 189
[0647] Jedinjenje189(1.24 g) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 174, s tim što je umesto Jedinjenja151upotrebljeno Jedinjenje188.m/z: 406.1 (M+H)*.
Jedinjenje 190
[0648] Jedinjenje190(712 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Primera DV, s tim što je umesto Primera DU(c) upotrebljeno Jedinjenje189.m/z: 40.4.0 (M+H)*.
Jedin jenje 191
[0649] Jedinjenje191(384 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja148a,s tim što je umesto Jedinjenja60i 1-acetilpiperazina upotrebljeno Jedinjenje 190 i morfolin. m/z: 475.1 (M+H)*.
Jedinienie 192
[0650] Jedinjenje192(900 mg) je pripremljeno prema proceduri za pripremanje Jedinjenja 149a, s tim što je umesto Jedinjenja148aupotrebljeno Jedinjenje191.m/z: 385.0 (M+H)*.
Primer El
[0651] Primer El (151 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Jedinjenja139a,s tim što je umesto Jedinjenja138aupotrebljeno Jedinjenje192.m/z: 776.2 (M+H)*. 'H NMR (CDjOD) 5 8.97 (1 H, s), 7.82 (1H, s), 7.3-7.1 (11 H, m), 5.2 (2H, s), 4.5 (2 H, m), 4.18 ( 2 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.59 (4 H, m), 3.23 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.8-2.5 (4H, m), 2.5- 2.1 (6 H, m), 1.9-1.6 (2 H, m), 1.6-1.3 (10 H, m).
Primer EJ
[0652] Primer El je prečišćen pomoću HPLC (chiral cei OD-H kolona od Chiral Technologies Ine, heptan /iPrOH = 70/30) dajući Primer EJ. m/z: 776.2 (M+H)*. 1H NMR (CDCb) 5 8.98 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.75 (m, 1 H); 7.40-7.00 (m, 15H), 6.55 (br s, 1H); 5.92 (br s, 1H); 7.75 (d, 1 H); 5.28, 5.19 (d*s, J = 14 Hz, 2H); 4.70-4.37 (m, 3H); 3.99 (m, 5H); 3.76 (br s, 1H); 3.65-3.30 (m, 3H); 2.97 (m, 5H); 2.90-2.60 (m, 7H); 2.28 (brs, 2H); 1.91 (brs, 2H); 1.6-1.3 (m, 12H).
Priprema Primera EK
[0653]
Jedinjenje 193
[0654] Jedinjenje193je sintetisano pomoću procedure iz J. Med. Chem., 41 (4), 1998, 602-617 (koja je ovde uključena referencom u celini za sve namene).
Jedinjenje 194
[0655] Jedinjenje193(1.4 g, 7 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (7 mL) i dodavano u kapima tokom 1 h u rastvor 1 M LiAIH4 u THF uz mešanje na 0 °C u struji azota. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana 1 čas, kada je HPLC pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i polako je dodat metanot. Zatim je dodat vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata. Organski rastvor je ekstrahovan etil acetatom a zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući Jedinjenje194(1 g,91%),koje je u sledećoj reakciji korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Jedinienie 195
[0656] Jedinjenje 194 (1 g, 6.37 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom toluenu (6 mL). U dobijeni rastvor je dodat PCI5(1.3 g, 6.37 mmol). Nakon mešanja reakcione smeše tokom jednog sata, reakcija je završena. Čvrsti natrijum bikarbonat je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim razblažena sa etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hloriđa. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući Jedinjenje 195 (0.91 g, 81%).
Jedinienie 196
[0657] Jedinjenje 195 (0.91 g, 5.2 mmol) je rastvoreno u 2 M metilaminu u metanotu (15 mL). Reakciona smeša je mešana 15 sati, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u razblaženom vodenom rastvoru HCl da se dobije rastvor sa pH 2. Rastvor je zatim opran etil acetatom. Vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC dajući Jedinjenje 196 (0.6 g, 56%).
Primer EK
[0658] Primer EK (14 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje Primera DM(a), s tim što su umesto Jedinjenja 140a i 9 upotrebljena Jedinjenja 169 i 196. 'H NMR (CD3OD): 5 8.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, IH), 7.19 (m, 10H), 5.21 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.15 (m, 1H>, 3.79 (m, 1 H), 3.64 (m, 4H), 3.25 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.23-2.40 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)* 776.3 (M-H) 773.9
Priprema Primera EL
[0659]
Primer EL
[0660] Primer W (71 mg, 0.1 mmol) i 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilen (17 mg, 0.1 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF (2 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta, a zatim još 16 sati na 40 °C. Dodato je još 10% 1,1-bis (metiltio)-2-nitroetilena i smeša je mešana na 60 °C tokom 8 sati. Dodat je rastvor 2M metilamina u metanolu (1.2 mL, 2.4 mmol) i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom i oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom sa silikagelom (3-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje sa C18-reverzno faznom preparativnom HPLC je dalo PrimerEL(55 mg, 68%). 'H NMR (CĐjOD):68.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1 H), 7.16 (m, 10H), 6.66 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.80 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 3.00-2.80 (m, 9H), 2.63 (m, 3H), 1.60-1.43 (m, 6H ), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)' 806.3 (M-H) 804.1.
Pripremanje Primera EM- EN
[0661]
Jedinienie 197
[0662] Jedinjenje 122 (460 mg, 1.5 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCM. U dobijeni rastvor je dodat EtOH (540 pL, 9.28 mmol), a zatim u kapima TMS-I (663 uL, 4.6 mmol). Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Dodato je još TMS-I (200 pL) i smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOH i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u drugom delu EtOH. Dobijeno ulje je rastvoreno u anhidrovanom DMSO (5 mL). Dodat je KCN i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je razblažena etil acetatom i oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc). Proizvod (260 mg, 0.74 mmol) je rastvoren u EtOH i mešan u ledenom kupatilu. NaOH (33 mg, 0.82 mmol) je rastvoren u vodi i dodavan u rastvor EtOH u porcijama. Reakciona smeša je zakišeljena sa 10% limunskom kiselinom do pH 2-3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno Jedinjenje 197 (228 mg, 47%) je u sledećem koraku korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer EM
[0663] Jedinjenje 197 (228 mg, 0.7 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (5 mL). EDC (202 mg, 1.05 mmol) i HOBt (162 mg, 1.05 mmol) su dodati u rastvor i dobijena smeša je mešana 30 minuta. U reakcionu smešu je dodato Jedinjenje 8 (214 mg, 0.7 mmol), zajedno sa anhidrovanim DMF (3 mL) i TEA (294 pL, 2.11 mmol). Smeša je mešana 90 minuta, a zatim razblažena sa EtOAc i oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (0-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje pomoću S18 reverzno-fazne preparativne HPLC dalo je Primer EM (291 mg, 58%). 'H NMR (CDjOD):58.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.17 (m, 10H), 5.22 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (m, 1 H), 3.77 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 6H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)* 716.2 (M-H) 713.9.
Primer EN
[0664] Primer EM (120 mg, 0.168 mmol) je rastvoren u anhidrovanom MeOH (5 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ovaj proces je ponovljen dva puta sa svežim porcijama MeOH. Ostatak je rastvoren u MeOH (5 mL) i mešan u ledenom kupatilu pod azotom. Gasoviti HCl je uduvavan u rastvor MeOH tokom 5-10 minuta da se rastvor zasiti. Reakcioni sud je zatvoren i reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 8 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi. Ostatak je rastvoren u EtOAc i opran dva puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum karbonata, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2-metoksi etanolu (5 mL). Sulfamid (161 mg, 1.68 mmol) je dodat u rastvor koji je potom mešan 8 sati na 80 'C, a zatim 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, a zatim zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagel koloni (0-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje pomoću C18-reverzno fazne preparativne HPLC je dalo PrimerEN(16 mg, 12%). 'H NMR (CD3OD): d 8.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.16 (m, 10H), 6.82 (m, 1 H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.77 (m, 1 H), 3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.88 ( m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 6H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)- 812.1 (M-H) 810.0.
Priprema Primera EO
[0665]
Jedinienie 68
[0666] Jedinjenje 68 je sintetisano pomoću postupka opisanog u V/O2008/010921 A2.
Primer EO
[0667] Primer EO (39 mg) je pripremljen prema proceduri za pripremanje PrimeraDM(a),s tim što su umesto Jedinjenja140ai9upotrebljena Jedinjenja 68 i 169. 'H NMR (CD3OD):68.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7.19 (m, 10H), 5.21 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H) , 3.77 (m, 1 H), 3.64 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.38-2.28 (m, 6H), 1.84-1.70 (m, 2H>, 1.50 (m, 4H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)'734.3 (M-H)'731.9
Priprema Primera EP- EO
[0668]
Jedinienie 198
[0669] Jedinjenje198je nabavljeno kod kompanije Aldrich.
Jedinienie 199
[0670] Jedinjenje198(205 mg, 1 mmol) je pomešano sa Jedinjenjem 46 (446 mg, 1 mmol) i HOBt (230 mg, 1.5 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL). Zatim je dodat EDC (230 mg, 1.2 mmol). Dobijena smeša je mešana 30 minuta. Dodat je DIPEA (348 pl, 2 mmol). Smeša je mešana 2 sata, zatim razblažena sa EtOAc, oprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (0-100% EtOAc u DCM) da se dobije Jedinjenje 199 (345 mg, 58%).
Jedinienie 200
[0671] Jedinjenje199(345 mg, 0.58 mmol) je rastvoreno u maloj količini MeOH. Dodat je rastvor 4 M HCl u dioksanu (5 mL). Dobijena smeša je mešana 1 sat i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DCM (10 mL). Dodati su piridin (163 uL, 2 mmol) i t-butildimetilsilil hlorid (166 mg, 1.1 mmol). Dobijena smeša je mešana 15 sati. Dodato je još piridina (163 pL) i TBS-Cl (60 mg). Dobijena smeša je mešana još 24 časa. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i opran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (0-5% MeOH u DCM) da se dobije Jedinjenje200(248 mg, 69%).
Primer EP
[0672] Primer EP je pripremljen prema proceduri za pripremanje Primera DM(a), s tim što su umesto Jedinjenja 140a i9korišćena Jedinjenja200i 68.
Primer EO
[0673] U Primer EP je dodat 4 N HCl u dioksanu (4 mL). Smeša je mešana tokom 1 h i rastvarač je uparen. Ostatak je razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad Na2S04, a zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom (10% iPrOH u DCM) da se dobije Primer EQ(35 mg). 'H NMR (CD3OD): 5 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.19 (m, 10H), 6.92 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.4Hz, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 1.45 (m, 4H). Maseni Spektar (m/e): (M+H)'651.2 (MH) 648.8.
OdređivanjaICsoza CitohromeP450Ljudske Jetre
Materijali i Pošti postupci
[0674] Kombinovana (n&15 donatora) frakcija mikrozoma iz ljudske jetre je dobijena od kompanije BD-Gentest (VVoburn, MA), koja je isporučila i hidroksi-terfenadin, 4-hidroksidiklofenak i NADPH regeneracioni sistem. Ritonavir je pripremljen od komercijalnog Norvir® oralnog rastvora (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Drugi reagensi su nabavljeni kod kompanije Sigma-Atdrich (St. Louis, MO) i uključivali su terfenadin, feksofenadin, BRL-15572, diklofenak i mefenaminsku kiselinu.
[0675] Inkubacije su izvedene u duplikatu u 50 mM kalijum fosfatnom puferu, pH 7.4 sa NADPH sistemom za regenerisanje koji je korišćen prema uputstvu proizvođača. Prethodno je utvrđeno da su konačne koncentracije mikrozomalnih proteina u okviru linearnog opsega za aktivnost i da je potrošnja supstrata u periodu inkubacije bila manje od 20%. Finalne koncentracije supstrata koje su korišćene su bile jednake prividnim (engl. "apparent") Km vrednostima za aktivnosti utvrđene pod istim uslovima. Inhibitori su rastvoreni u DMSO i konačna koncentracija DMSO od supstrata i od nosača inhibitora je bila 1% (v/v). Inkubacije su bile izvedene na 37 °C uz mućkanje i bile su inicirane dodavanjem supstrata. Zatim su uzimani Alikvoti na 0, 7 i 15 minuta. Uzorci su „ugašeni" tretiranjem smešom acetonitril, mravlja kiselina, voda(94.8%/0.2%/5%,v/v/v), koja je sadržala interni standard. Istaloženi protein je uklonjen centrifugiranjem na 3000 rpm tokom 10 min, nakon čega su alikvoti supernatanta podvrgnuti LC-MS analizi.
[0676] LC-MS sistem se sastojao od Waters Acquity HPLC-a, sa binarnim menadžerom rastvarača i hlađenim (8 °C) organajzerom uzoraka i menadžerom uzoraka, koji su povezani sa Micromass Quattro Premier masenim spektrometrom koji radi u elektrosprej jonizacionom modu. Kolona je bila VVaters Acquity UPLC BEH GB2.1 x 50 mm, veličina pora 1.7 pm. Mobilne faze su se sastojale od mešavine acetonitrila, mravlje kiseline i vode, kompozicija za mobilnu fazu A je bila 1%/0.2%/98.8%(v/v/v),a za mobilnu fazu B 94.8%/0.2%/5% (v/v/v). Zapremine injekcija su bile 5 ul, a protok 0.8 ml/min. Koncentracije metabolita su odredjene u odnosu na standardne krive dobijene sa autentičnim analitima pod istim uslovima kao i inkubacijama.
[0677] IC» vrednosti (koncentracija inhibitora koja smanjuje CIP3A aktivnost za 50%) su izračunate nelinearnom regresijom pomoću GraphPad Prism 4.0 softvera i sigmoidalnog modela.
Test Inhibicije CYP3A
[0678] Potencije jedinjenja kao inhibitora citohroma P450 podfamilije CIP3A (posebno CIP3A4) ljudske jetre su merene korišćenjem terfenadin oksidaze, čija dobro okarakterisana CIP3A-selektivna aktivnost je opisana u Ling, K. -H.J., et al Drug Metab. Dispos. 23, 631-636, (1995) i Jurima-Romet, et al Drug Metab. Dispos. 22, 849-857, (1994). Finalne koncentracije mikrozomalnog proteina i terfenadin supstrata su bile 0.25 mg/ml i 3 pM, respektivno. Metaboličke reakcije su ugašene tretmanom sa sedam zapremina rastvora za gašenje koji je sadržao 0.1 pM BRL-15572 kao interni standard. Pre centrifugiranja je dodato još 8 zapremina vode i alikvoti supernatanta su uzeti za analizu.
[0679] Za LC-MS analizu hromatografsko eluiranje je ostvareno serijom linearnih gradijenata počev od 20% B sa držanjem od 0.1 minuta, a zatim sa povećanjem na 80% B tokom 1.5 minuta sa držanjem od 0.4 minuta i vraćanjem na početne uslove za 0.05 min. Sistemu je dozvoljeno da se ponovno ekvilibriše najmanje 0.25 minuta pre sledeće injekcije. Maseni spektrometar je radio u pozitivnom jonskom modu i sledeći prekursorski ([M+H]")/produkt jonski parovi su praćeni i kvantifikovani pomoćuMassLynx 4.0 (SP4, 525) softvera: hidroksi-terfenadin 488.7/452.4, feksofenadin 502.7/466.4 i BRL 15572 407.5/209.1. Aktivnost terfenadin oksidaze je određena na osnovu zbira hidroksi-terfenadin i karboksi-terfenadin (feksofenadin) metabolita.
Test Inhibicije CYP2C9
[0680] Potencije jedinjenja kao inhibitora CIP2C9 iz ljudske jetre su procenjivane pomoću diklofenak 4-hidroksilaze, koja ima specifičnu aktivnost za ovaj enzim, kako je opisano u Leeman, T, et al Life Sci. 52, 29-34, (1992). Konačne koncentracije mikrozomalnih proteina i diklofenak supstrata su bile 0.08 mg/mL i 4 pM, respektivno. Metaboličke reakcije su prekinute tretmanom sa tri zapremine rastvora za gašenje reakcije koji sadrži 1 uM mefenaminsku kiselinu kao interni standard. Posle centrifugiranja su dodate još 4 zapremine vode. Alikvoti supernatanta su zatim podvrgnuti LC-MS analizi.
[0681] Za LC-MS analizu hromatografsko eluiranje je izvedeno pomoću serije linearnih gradijenata počev od 20% B sa držanjem od 0.3 minuta, a zatim sa povećanjem do 99% B tokom 1.2 minuta, držanjem od 0.5 minuta i vraćanjem na početne uslove za 0.25 min. Sistemu je dozvoljeno da se ponovo ekvilibriše najmanje 0.25 minuta pre sledeće injekcije. Maseni spektrometar je radio u negativnom jonskom modu i sledeći jonski parovi prekursor ([M-H] )/produkt su praćeni i kvantifikovani: 4'-hidroksi-diklofenak 312.4/294.2 i mefenaminska kiselina 242.4/224.2.
Biološki Testovi Korišćeni Za Karakterizaciiu Inhibitora HIV Proteaza
Enzimski test HIV- 1 ProteazeIKi )
[0682] Test se zasniva na fluorimetrijskoj detekciji cepanja sintetičkog heksapeptid supstrata pomoću HIV-1 proteaze u đefinisanom reakcionom puferu koju su prvobitno opisali M.V. Toth i G.R.Marshall Int. J.Peptide Protein Res. 36, 544
(1990) (koja je ovde referencom uključena u celini za sve namene).
[0683] Za test je korišćen (2-aminobenzoil) Thr-Ile-Mle- (p-nitro) Phe-Gin-Arg kao supstrat i rekombinantna HIV1 proteaza eksprimirana u E.coli kao enzim. Oba reagensa su nabavljena od Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat. no. H-2992.). Pufer za ovu reakciju je 100 mM amonijum acetat, pH 5.3, 1 M natrijum hlorid, 1 mM etilendiamintetrasirćetna kiselina, 1 mM ditiotreitol i 10% dimetilsulfoksid.
[0684] Za određivanje konstante inhibicije Ki, pripremljene su serije rastvora koji su sadržavali identičnu količinu enzima (1 do 2.5 nM) i inhibitor koji se testira u različitim koncentracijama u reakcionom puferu. Rastvori su zatim preneti na belu ploču sa 96-otvora (190 pL svaki), i preinkubirani tokom 15 min na 37 °C Podloga je solublizovana u 100% dimetilsulfoksidu u koncentraciji od 800 pM i 10 pl 800 pM supstrata je dodato u svaki otvor da se postigne finalna koncentracija supstrata od 40 uM. Kinetika reakcije u realnom vremenu je merena na 37 "C, pomoću Gemini fluorimetra za ploče sa 96 otvora (Molecular Devices, Sunnvvale, CA) pri A (Ex) = 330 nm i A (Em) = 420 nm. Određene su inicijalne brzine reakcija sa različitim koncentracijama inhibitora, a Ki vrednost (u pikomolarnim jedinicama koncentracije) je izračunata pomoću EnzFitter programa (Biosoft, Cambridge, UK) prema algoritmu za čvrsto-vezujuću kompetitivnu inhibiciju koju su opisali Ermolieff J., Lin X. i Tang J., Biochemistrv 36, 12364 (1997).
Enzimski Test HIV- 1 proteaze HC50 )
[0685] Kao i gornji Ki test,tQxtest se zasniva na fluorimetrijskoj detekciji cepanja sintetičkog heksapeptid supstrata pomoću HIV-1 proteaze u đefinisanom reakcionom puferu koje su prvobitno opisali M.V. Toth i G.R. Marshall Int.J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990).
[0686] Za test su korišćeni (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gin-Arg kao supstrat i rekombinantna HIV1 proteaza eksprimirana u E. coli kao enzim. Oba reagenasa su nabavljena od Bachem California, Inc. (Torrance, CA; Cat nos H-2992 i H-9040, respektivno). Pufer za ovu reakciju je 100 mM amonijum acetat, pH 5.5, 1 M natrijum hlorid, 1 mM etilendiamintetrasirćetna kiselina i 1 mM ditiotreitol i 10% dimetilsulfoksid.
[0687] Za određivanje IC»vrednosti, 170 pL reakcionog pufera je prebačeno u otvore bele mikrotitarske ploče sa 96 otvora. Pripremljene su serije 3-strukih razblaženja inhibitora koji se testira u DMSO i 10 pL dobijenih razblaženja je prebačeno u otvore mikrotitarske ploče. 10 pL 20-50 nM standardnog rastvora enzima u reakcionom puferu je dodato u svaki otvor ploče sa 96 otvora da se dobije finalna koncentracija enzima od 1-2.5 nM. Ploče su potom preinkubirane 10 minuta na 37 "C. Podloga je solublizovana u 100% dimetilsulfoksidu u koncentraciji od 400 pM i 10 ul 400 uM supstrata je dodato u svaki otvor da se postigne finalna koncentracija supstrata od 20 pM. Kinetika reakcija u realnom vremenu je merena pomoću Gemini fluorimetra za ploče sa 96 otvora (Molecular Devices, Sunnivale, CA) pri A(Ex)=330nm i A (Em) = 420 nm. Određene su inicijalne brzine reakcija sa različitim koncentracijama inhibitora i IC» vrednost (u nanomolarnim jedinicama koncentracije) je izračunata pomoću GraphPad Prisni15, softvera za fitovanje krivih nelinearne regresije.
Test Anti- mv- 1 Ćeliiske Kulture ( EC50I
[0688] Test je zasnovan na kvantifikaciji HIV-1-udruženog citopatskog efekta kolorimetrijskom detekcijom vijabilnosti virusom inficiranih ćelija u prisustvu ili odsustvu ispitivanih inhibitora. HIV-1-indukovana ćelijska smrt je određivana pomoću metaboličkog supstrata 2,3-bis (2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolijum-5-karboksanilida (XTT) koji se konvertuje samo od strane intaktnih ćelija u proizvod sa specifičnim karakteristikama apsorpcije kako su to opisali Weislov OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Bovd MR, J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989) (ovde uključeno referencom u celini za sve namene).
[0689] MT2 ćelije (NIH AIDS reagent program, CatU237) održavane u medijumu RPMI-1640 sa dodatkom 5% fetalnog goveđeg seruma i antibioticima su inficirane divljim tipom HIV-1 soj IIIB (Advanced Biotehnology, Columbia, MD) 3 sata na 37 "C, koristeći inokulum virusa koji odgovara multiplicitetu infekcije jednakom 0.01. Inficirane ćelije u medijumu kulture su raspodeljene u 96-otvora (20.000 ćelija u 100 pl/otvoru), i inkubirane u prisustvu niza rastvora koji sadrže 5-tostruka serijska razblaženja testiranog inhibitora (100 pl/otvoru) tokom 5 dana na 37 °C. Uzorci sa netretiranih inficiranih i netretiranih lažno-inficiranih kontrolnih ćelija su takođe raspodeljeni u 96-otvora i inkubirani pod istim uslovima.
[0690] Za određivanje antivirusne aktivnosti testiranih inhibitora, rastvor XTT supstrata (6 mL po ploči za testiranje) u koncentraciji od 2 mg/mL u fosfatno puferovanom slanom rastvoru pH 7.4 je zagrevan u vodenom kupatilu tokom 5 min na 55 "C pre nego što je 50 \ A N-metilfenazonijum metasulfata (5 pg/ml) dodato na 6 mL XTT rastvora. Nakon uklanjanja 100 pl medijuma iz svakog ležišta na testnoj ploči, u svaki otvor je dodato 100 pl rastvora XTT supstrata. Ćelije i XTT rastvor su inkubirani na 37<*>C tokom 45 do 60 min u Cd inkubatoru. Za inaktiviranje virusa, 20 pl 2% Triton X-100 je dodato u svaki otvor. Vijabilnost, određena količinom proizvedenih XTT metabolita, je kvantifikovana spektrofotometrijski apsorpcijom na 450 nm (sa oduzimanjem pozadinske apsorbancije na 650 nm). Podaci iz ispitivanja su izraženi kao procenat apsorbancije u odnosu na netretirane kontrole i pedeset procentna efektivna koncentracija (EC50) je izračunata kao koncentracija jedinjenja koja je izvršila povećanje procenta XTT proizvodnje metabolita u inficiranim, jedinjenjem tretiranim ćelijama do 50% od one koju su proizvele zdrave ćelije, bez jedinjenja.
Test Anti- HIV- 1 Ćeliiske Kulture ( EGj>) u prisustvu 40% Humanog Seruma ili Humanih Serumskih Proteina
[0691] Ovaj test je gotovo identičan sa gore opisanim Testom Anti-HIV-1 Čelijske Kulture, s tim što je infekcija izvršena u prisustvu ili odsustvu 40% humanog seruma (Tip AB Male Cambrek 14-498E) ili proteina humanog seruma (Humani a-kisali Gtikoprotein, Sigma G-9885; Human Serum Albumin, Sigma A1653, 96-99%) pri fiziološkoj koncentraciji. HIV-1-indukovana ćelijska smrt je određena kao Što je opisano gore, s tim što su inficirane ćelije distribuirane u 96-otvora inkubirane u 80% Humanom serumu (2x koncentracija) ili u 2 mg/mL Humanog a-kiselog Glikoproteina+70 mg/mL HSA (2x koncentracija) pre nego u medijumu za kulturu.
Test Citotoksičnosti Ćeliiske Kulture ( CGnl
[0692] Test je zasnovan na evaluaciji citotoksičnog efekta testiranih jedinjenja pomoću metaboličkog supstrata 2,3bis (2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5-karboksanilida (XTT) kako su to opisali VVeislov OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd G. J. Natl. Cancer Inst. 81, 577 (1989). Ovaj test je skoro identičan prethodno opisanom testu (Test Anti-HIV-1 Ćelijske Kulture), izuzev što ćelije nisu bile inficirane. Jedinjenjem indukovana
elijska smrt (ili smanjenje rasta) je određena kao što je prethodno opisano.
[0693] MT-2 ćelije održavane u medijumu RPMI-1640 dopunjenom sa 5% fetalnim goveđim serumom i antibioticima su distribuirane na mikrotitarsku ploču sa 96-otvora (20.000 ćelija u 100 pl/ležištu) i inkubirane u prisustvu ili odsustvu 5-tostrukog serijskog razblaženja testiranih inhibitora (100 pl/ležištu) 5 dana na 37 "C. Kontrote su uključivale netretirane inficirane ćelije i inficirane ćelije zaštićene sa 1 pM P4405 (Podophytlotoxin, Sigma Cat # P4405).
[0694] Za određivanje citotoksičnosti, XTT rastvor (6 mL po ploči za testiranje) u koncentraciji od 2 mg/mL u fosfat-puferovanom slanom rastvoru pH 7.4 je zagrevano u mraku u vodenom kupatilu tokom 5 min na 55 °C pre mego što je na 6 ml XTT rastvora dodato 50 pl N-metitfenazonijum metasulfata (5 pg/mt). Nakon uklanjanja 100 pL medijuma iz svakog ležišta na testnoj ploči, u svaki otvor je dodato 100 uL rastvora XTT substrata. Ćelije i XTT rastvor su inkubirani na 37<*>C tokom 45 do 60 min u C02 inkubatoru. Za inaktiviranje virusa u svaki otvor je dodato 20 pl 2% Triton X-100. VijabKnost, koja je određena količinom proizvedenih XTT metabolita, je kvantifikovana spektrofotometrijski apsorpcijom na 450 nm (sa oduzimanjem pozadinske apsorbancije na 650 nm). Podaci iz testa su izraženi kao procenat apsorbancije u odnosu na netretirane kontrolne probe, a koncentracija pedeseto procentne citotoksičnosti (ECw) je izračunata kao koncentracija jedinjenja koja je izvršila povećanje procenta rasta ćelija kod jedinjenjem tretiranih ćelija od 50% od rasta ćelija postignutog kod zdravih ćelija bez jedinjenja.
[0695]Eksperimentalni podaci na osnovu reprezentativnih Primera A-EQ_ pokazuju da jedinjenja Formule (IV) iz predmetnog pronalaska mogu imati aktivnost inhibicije CIP450 3A4 u opsegu predstavljenom sa IC»od oko 100 nM do oko 4700 nM, a aktivnosti inhibicije CIP450 2C9 u opsegu predstavljenom sa ICWod oko 100 nM do oko 10.000 nM.
[0696] Eksperimentalni podaci na osnovu reprezentativnih Primera A-EQ pokazuju da jedinjenja Formule (IV) iz predmetnog pronalaska mogu imati aktivnost inhibicije proteaza u opsegu predstavljenom sa HIV ECm od oko 140 nM do više od oko 30000 nM.
[0697] Eksperimentalni podaci na osnovu reprezentativnih Primera P, S i T imaju aktivnost inhibicije CIP450 3A4 u opsegu predstavljenom sa ICW od oko 80-150 nm i aktivnost inhibicije CIP450 2C9 u opsegu predstavljenom sa IC» od oko 1000-10,000 nM, a aktivnost inhibicije proteaza u opsegu predstavljenom sa HIV ECw većom od oko 30.000 nM.

Claims (10)

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule IIB: ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i /ili estar, naznačena time što: R<io»>jRio<b>su svakj nezavjsno h ili -CMalkil; R,! je H ili -CH3; R<13>je -(CH2)MCR"R,,NR2CRI,I -(CH2)0JCR"R,<8>NR,<7>C(O)NR<20>R<11>, -(CH2)v3C(0)R2V(CH2), jSfOhR22 ili -(CH2), ,-R"; R" i R'<5>, svaki nezavisno H, -Cnalkil ili arilalkil; R" i R" su svaki nezavisno H ili -G3 alkil; R" je H, -C, 4 alkil ili arilalkil; R<10>i R<2>' su svaki nezavisno H, -C,, alkil, -C(0)R17 ili -S(0)2R<17>; ili R<i0>i R", zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0; R!2 je H, -C« alkil, -OR" ili -NR^R<7>'; i R!3 je nesupstituisan ili supstituisan 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0; pri čemu su, pomenuti nesupstituisani ili supstituisani 5-6 člani heterociklil prsten formiran od R<l>° iR"i pomenuti nesupstituisan ili supstituisan 5-6 člani heterociklil prsten od R23, svaki nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa Ci.2alkilom, farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom i darunavirom ili njihovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom i/ili estrom.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 koja sadrži jedinjenje formule IIB, ili njegovu farmaceutski 17 18 20 21 prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačeno time što R'3 je -(CH2)o-3 CR R NR R , -(CH2)o-3 17 18 17 20 21 CR R NR C(0)NR R ili -(CH2), 3 -R2!.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 2, koja sadrži jedinjenje formule IIB, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačeno time što R'3 je -(CHj)o-jCR,7R,8NR20RJ1 ili -{CH2)03CR'7R"NR,7C(0)-NR20R!'.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje formule IIB jedinjenje formule IIC: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačeno time što: R"je -'C"^-^^'^''^'^, -"CHz)0.3CR17R'W<7C>(0)NR<3J>,R,,)(CH^.jCfO'R<21>ili -(CH2),-j-R<J3>; R17 i R" su svaki nezavisno H ili G-3 alkil; R"je H, -C, 4 alkil Hi arilalkil; R<20>i R<1>' su svaki nezavisno H, -G3alkil, -C(0)R'<7>ili -S(Oh R17; ili RM i R<71>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-6 člani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0; R<u>je H, -G 3alkil, -OR" ili -NR^R71; i RP je nesupstituisani ili supstituisani 5-6 člani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N i 0.
5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je jedinjenje formule IIB jedinjenje formule HBa ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili estar.
6. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time što je jedinjenje formule IIB jedinjenje formule IIBb ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili estar.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, koja sadrži kombinaciju izabranu od sledećeg: jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, jedinjenje formule IIBb/GS-9131/darunavir, jedinjenje formule IIBb/emtricitabin/darunavir, jedinjenje formule IIBb/elvitegravir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/efavirenc/darunavir, jedinjenje formule IIBb/atazanavir/darunavir, jedinjenje formule I IBb/darunavir/raltegravir, i jedinjenje formule IIBb/darunavir/rilpivirin.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što sadrži kombinaciju kombinacije jedinjenja formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir.
9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, koja sadrži kombinaciju odabranu od: jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenc/darunavir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, jedinjenje formule IIBb/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/rilpivirin, jedinjenje formule IIBb/GS-9131/emtricitabin/darunavir, jedinjenje formule IIBb/GS-9131/elvitegravir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/GS-9131/efavirenc/darunavir, jedinjenje formule IIBb/GS- 9131/atazanavir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/GS-9131/darunavir/raltegravir, jedinjenje formule IIBb/GS-9131/darunavir/rilpivirin, jedinjenje formule IIBb/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/emtricitabin/efavirenc/darunavir, jedinjenje formule IIBb/emtricitabin/atazanavir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/emtricitabin/darunavir/raltegravir, jedinjenje formule IIBb/emtricitabin/darunavir/irlpivirin, jedinjenje formule IIBb/elvitegravir/efavirenc/darunavir, jedinjenje formule IIBb/elvitegravir/atazanavir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/elvitegravir/darunavir/raltegravir, jedinjenje formule IIBb/elvitegravir/darunavir/irlpivirin, jedinjenje formule IIBb/efavirenc/atazanavir/darunavir, jedinjenje formule IIBb/efavirenc/darunavir/raltegravir, jedinjenje formule 118b/efavirenc/darunavir/rilpivirin, jedinjenje formule IIBb/atazanavir/darunavir/raltegravir, jedinjenje formule HBb/atazanavir/darunavir/rilpivirin, i jedinjenje formule IIBb/darunavir/raltegravir/rilpivirin.
10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, koja sadrži kombinaciju jedinjenja formule IIBb/tenofovir dizoproksil f uma rat / em tricitabin / da run a vi r.
RS20160883A 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova RS55280B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90322807P 2007-02-23 2007-02-23
US95871607P 2007-07-06 2007-07-06
EP12167590.4A EP2487162B1 (en) 2007-02-23 2008-02-22 Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55280B1 true RS55280B1 (sr) 2017-03-31

Family

ID=46465350

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160889A RS55195B1 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
RS20160857A RS55351B2 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
RS20160992A RS55459B1 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
RS20160883A RS55280B1 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160889A RS55195B1 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava terapeutika
RS20160857A RS55351B2 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova
RS20160992A RS55459B1 (sr) 2007-02-23 2008-02-22 Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova

Country Status (8)

Country Link
EP (6) EP2487166B1 (sr)
DK (3) DK2487163T3 (sr)
HU (2) HUS1600052I1 (sr)
ME (4) ME02628B (sr)
PL (2) PL2487163T3 (sr)
RS (4) RS55195B1 (sr)
SI (4) SI2487161T2 (sr)
UA (1) UA101312C2 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2860995A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for their preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037157A (en) * 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
PT1183026E (pt) 1999-06-04 2006-11-30 Abbott Lab Formulações farmacêuticas melhoradas incluindo ritonavir
KR101477822B1 (ko) 2006-07-07 2015-01-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
PT3150586T (pt) 2007-02-23 2020-03-31 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos

Also Published As

Publication number Publication date
SI2487161T1 (sl) 2016-12-30
HUS1600053I1 (hu) 2017-01-30
EP2487162B1 (en) 2016-08-17
ME02628B (me) 2017-06-20
ME02631B (me) 2017-06-20
DK2487161T3 (en) 2016-10-24
DK2487163T3 (en) 2016-10-24
EP2487166B1 (en) 2016-07-27
RS55195B1 (sr) 2017-01-31
UA101312C2 (ru) 2013-03-25
DK2487161T4 (da) 2024-06-24
ME02582B (me) 2017-06-20
PL2487166T3 (pl) 2017-07-31
RS55459B1 (sr) 2017-04-28
RS55351B1 (sr) 2017-03-31
EP2487168A1 (en) 2012-08-15
HUS1600052I1 (hu) 2017-01-30
ME02680B (me) 2017-06-20
SI2487162T1 (sl) 2016-12-30
DK2487162T3 (en) 2016-10-24
PL2487163T3 (pl) 2017-04-28
EP2487163B1 (en) 2016-08-17
SI2487163T1 (sl) 2016-12-30
SI2487166T1 (sl) 2017-02-28
EP2487162A1 (en) 2012-08-15
RS55351B2 (sr) 2024-09-30
EP2487167A1 (en) 2012-08-15
SI2487161T2 (sl) 2024-07-31
EP2487163A1 (en) 2012-08-15
EP2487164A1 (en) 2012-08-15
EP2487166A1 (en) 2012-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2601820T5 (es) Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas
DK2049506T3 (en) MODULATORS OF PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF THERAPEUTICS
DK2487162T3 (en) Modulators of Pharmacokinetic properties terapeutikas
NO20200578A1 (no) Modulatorer av farmakokinetikkegenskaper til terapeutika
HK1174901B (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
HK1174904B (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
HK1174905B (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
HK1235768B (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
HK1174906B (en) Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics