RS55351B1

RS55351B1 - Modulatori farmakokinetičkih svojstava lekova

Info

Publication number: RS55351B1
Application number: RS20160857A
Authority: RS
Inventors: Manoj C Desai; Allen Y Hong; Hon C Hui; Hongtao Liu; Radall W Vivian; Lianhong Xu
Original assignee: Gilead Sciences
Priority date: 2007-02-23
Filing date: 2008-02-22
Publication date: 2017-03-31
Also published as: RS55195B1; EP2487163A1; DK2487161T4; SI2487161T1; SI2487161T2; EP2487163B1; ME02680B; SI2487166T1; DK2487162T3; RS55459B1; EP2487162A1; ME02628B; SI2487162T1; EP2487166A1; PL2487163T3; EP2487168A1; DK2487163T3; EP2487162B1; HUS1600052I1; EP2487166B1

Description

[0001] OBLAST PRONALASKA

[0002] Ova prijava se generalno odnosi na jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje modifikuju, na primer, poboljšavaju, farmakokinetiku ko-administriranog leka i njihovu upotrebu u metodama modifikovanja, npr. poboljšanja, farmakokinetike leka ko-administracijom jedinjenja sa lekom.

[0003] STANjE TEHNIKE

[0004] Oksidativni metabolizam sa citohrom P450 enzimima je jedan od primarnih mehanizama metabolizma leka. Može biti teško održavati u krvnoj plazmi terapeutski efikasne nivoe lekova koji se brzo metabolišu pomoću citohrom P450 enzima. Shodno tome, nivoi u krvnoj plazmi lekova koji su podložni degradaciji enzimom citohrom P450 se mogu održati ili poboljšati koadministracijom inhibitora citohroma P450, čime se poboljšava farmakokinetika leka.

[0005] Dok je za neke lekove poznato da inhibiraju citohrom P450 enzime, poželjan je veći broj i/ili više boljih, inhibitora citohrom P450 monooksigenaza. Naročito bi bilo poželjno imati inhibitore citohrom P450 monooksigenaza koji nemaju značajniju biološku aktivnost osim inhibicije citohroma P450. Takvi inhibitori mogu biti korisni za minimiziranje nepoželjne biološke aktivnosti, npr. neželjene efekte. Osim toga, bilo bi poželjno imati inhibitore P450 monooksigenaza koji nemaju ili imaju smanjeni nivo aktivnosti inhibitora proteaza. Takvi inhibitori mogu biti korisni za poboljšanje efikasnosti antiretrovirusnih lekova, istovremno minimizirajući mogućnost izazivanja virusne rezistentnosti, pogotovo protiv inhibitora proteaza.

[0006] SUŠTINA PRONALASKA

[0007] Jedan aspekt predstavljene prijave je usmeren na jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje modifikuju, na primer, poboljšavaju, farmakokinetiku koadministriranog leka, npr. inhibiranjem citohrom P450 monooksigenaza.

[0008] Pronalazak se naročito odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule IIB kako je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent, i najmanje jedan dodatni terapeutski agens.

[0009] Pronalazak je definisan obimom priloženih patentnih zahteva. Dalje realizacije opisane u tekstu koje nisu u okviru obima zahteva su date kao informacija.

[0010] Predmetni pronalazak generalno obezbeđuje jedinjenja koja imaju strukturu prema Formuli IV,

[0011]

ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar, gde je svako L<3>nezavisno alkilen ili supstituisani alkilen; svako A je nezavisno aril ili supstituisani aril; X je heterociklilalkil; Y je heterociklilalkil ili alkil; G' i G} su nezavisno CH ili N, pod uslovom da su G<1>i G2 različiti; G3 je -NR7- ili -0-; R', R<3>, R5 i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil; R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, trialkilsilokialkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-N(Ri) C(0) alkil, -alkilen-NR<3->C(0)-N(R^, -alkilen-NR<a->C(=<N>-<R>»

)-<N>(<R>s)<J(>-alkilen-C(=<N>-<R>b

)-<N>(<R>a)<2>, -a!kilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-Oalkil i -alkilen-C(0)-N(R<c>)<2>; R<s>i R<9>su svaki, jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen i -CN;

[0012] svako R<*>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil i supstituisani alkil;

[0013] R° je izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, CN, i-S(0<2>)-a<l>kil; i

[0014] svako R<c>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heterociklil, supstituisani heterociklil,

[0015] -S(0<?>) -alkil, -S(0<2>)-aril, i supstituisani -S(02)-aril.

[0016] DETALJAN OPIS

[0017] Definicije

[0018] Ukoliko nije drugačije naglašeno, sledeći termini i fraze kako su ovde korišćeni treba da imaju sleđeća značenja:

[0019] Kada su ovde korišćeni trgovački nazivi, namera podnosilaca prijave je bila da nezavisno uključe proizvod sa trgovačkim nazivom kao i aktivni(e) farmaceutski(e) sastojak(ke) proizvoda sa tim trgovačkim nazivom.

[0020] Kako je ovde korišćeno, "jedinjenje iz pronalaska" označava jedinjenje formule (Ilb) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, estar ili stereoizomer, ili njegov fiziološki funkcionalan derivat. Slično, u pogledu međuproizvoda koji se mogu izdvojiti, izraz "jedinjenje formule (broj)" označava jedinjenje koje ima tu formulu i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate.

[0021] "Alkil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika. Na primer, alkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika (t.j. OG<o>alkil), 1 do 10 atoma ugljenika (tj. C<;>-C<io>alkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. G-C& atkil). Primeri pogodnih alkil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metil (Me, CH,), etil (Et, -CH<2>CH<3>), 1-propil (n-Pr,<Q>-propil, -CH<2>CH<2>CH<3>), 2-propil (i-pr, i-propil, -CH(CH<3>)2), 1-butil (n-Bu,<fl>-butil, -CH<2>CH<2>CH;CH<3>), 2-metil-l-propil (i-Bu, i-butil, -CHiCH(CH<3>)<2>), 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH<3>)<3>), 1 pentil(pentil, -CH<j>CHiCHjCHjCHj), 2-pentil(-CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>), 3-pentil(-CH(CH2CH3);.), 2-metil-2-butil (-C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>) , 3-metil-2-butil (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 3-metil-l-butil(-CH<2>CH<2>a-l(CH3)2), 2-metil-l-butil(-CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), 1-heksil (-CH;CH<2>CH<2>CH<;>CH<2>CH<3>), 2-heksil(-CH (CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>), 3-heksil (-CH(CH,CH<3>)

[0022] (CH;CH<j>CH<3>)), 2-metil-2-pentil (-C(CH<3>)<3>CH<3>CH<j>CH<3>), 3-metil-2-pentil (-CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH,CH,), 4-metil-2-penti!(-CH(CH3)CHjCH(CH<3>),), 3-metil-3-pentil (-C(CH<S>)(CH<?>CH<3>),), 2-metil-3-pentil (-CH(CH<j>CH<3>)CH (CH<3>)<2>), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH<3>)CH(CH<3>)<2>), 3,3-dimetil-2-butil(-CH(CH<3>)C(CH3)<3>, i oktil(-(CH2)2CH3).

[0023] "Alkoksi" označava grupu koja ima formulu -O-alkil, u kojoj je alkil grupa, kako je prethodno definisano, vezana za matični molekul preko atoma kiseonika. Alkilni deo alkoksi grupe može imati 1 do 20 atoma ugljenika (tj. G-C» alkoksi), 1 do 12 atoma ugljenika (tj. d-Cu alkoksi), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. C,-Q alkoksi). Primeri pogodnih alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi (-0-CH3 ili -OMe), etoksi (-OCH2CH3 ili -OEt), t-butoksi (-OC (CH3)3 ili -OtBu) i slično.

[0024] "Haloalkil" je alkil grupa, kao što je definisano gore, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika alkil grupe zamenjen atomom halogena. Alkilni deo haloalkil grupe može imati 1 do 20 atoma ugljenika (tj. C<rQ>o>haloalkil), 1 do 12 atoma ugljenika (tj. C-C<n>haloalkil), ili 1 do 6 atoma ugljenika (tj. G-G, alkil ). Primeri pogodnih haloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, -CF3, -CHF<j>, -CFH2, -CH2CF3 i slično.

[0025] "Alkenil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika sa najmanje jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik, sp<3>dvostrukom vezom. Na primer, alkenil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (tj. CrC2o alkenil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj. C<2>-C<:>i alkenil), ili 2 do 6 atoma ugljenika (tj. CrC* alkenil). Primeri pogodnih alkenil grupa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, etilen ili vinil (-CH=CH<2>), alil (-CH<2>CH=CH<2>), ciklopentenil (-QH;), i 5-heksenil (-CH<?>CH<2>CH<>>CH<3>CH=<CH2>).

[0026] "Alkinil" je ugljovodonik koji sadrži normalne, sekundarne, tercijarne ili ciklične atome ugljenika sa najmanje jednim nezasićenim mestom, tj. ugljenik-ugljenik, sp trostruka veza. Na primer, alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C<j>-C<2«>alkinil), 2 do 12 atoma ugljenika (tj.C,- Cualkinil,), ili2 do 6 atoma ugljenika (tj. C<2>-C<t>alkinil). Primeri pogodnih alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-OCH), propargil (-CH<2>CsCH), i slično.

[0027] "Alkilen" se odnosi na zasićen, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita atoma ugljenika matičnog alkana. Na primer, alkilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen (-CH2-), l,l-etil(-CH{CH<3>)-), 1,2-etil (-CH<j>CH<r>), 1,1-propil (-CH(CH<2>CH<3>)-), 1,2-propil (-CH<2>CH(CH<3>)-), 1,3-propil (-CH<2>CH<2>CH<2>-), 1,4-butil (-CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-), i slično.

[0028] "Alkenilen" se odnosi na nezasićen, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili sa dva različita atoma ugljenika matičnog alkena. Na primer, i alkenilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkenilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na 1,2-etilen (-CH=CH-).

[0029] "Alkinilen" se odnosi na nezasićeni, razgranati ili sa ravnim lancem ili ciklični ugljovodonični radikal koji ima dva centra monovalentnog radikala izvedena uklanjanjem dva atoma vodonika sa istog ili dva različita ugljenikova atoma matičnog alkina. Na primer, alkinilen grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. Tipični alkinilen radikali uključuju, ali nisu ograničeni na, acetilen (-C=C-), propargil (-CH<2>CsC-) i 4-pentinil (-CH<2>CH<2>CH<2>CsCH-).

[0030] "Amino" podrazumeva -NH<2>ili -NR<2>grupu u kojoj su "R" grupe nezavisno H, alkil, haloalkil, hidroksilalkil, karbociklil (supstituisane ili nesupstituisane, uključujući zasićene ili delimično nezasićene cikloalkil i aril grupe), heterociklil (supstituisane ili nesupstituisane, uključujući zasićene ili nezasićene heterocikloalkil i heteroaril grupe), arilalkil (supstituisane ili nesupstituisane) ili arilalkil (supstituisane ili nesupstituisane) grupe. Neograničavajući primeri amino grupa uključuju -NH<2>, -NH (alkil), NH(haloalkil), -NH(karbociklil), -NH(heterociklil), -N(alkil)<2>, -N(karbociklil)<2>, -N (heterociklil)<?>, -N(alkil)(karbociklil), -N(alkil)(heterociklil), -N(karbodklil)(heterociklil), itd, pri čemu alkil, karbociklil i heterociklil mogu biti supstituisani ili nesupstituisani i kako je ovde definisano i opisano. "Supstituisani" ili "zaštićeni" amino označava aminoalkil kako je ovde opisan i definisan u kojem je H iz amino grupe zamenjen npr. acil grupom, na primer konvencionalnim amino zaštitnim grupama kao što su 9 Fluorenilmetil karbamat ("Fmoc"), t-Butil karbamat ("Boe"), Benzil karbamat ("Cbz"), acetil, trifluoracetil, -C(0)-amino, ftalimidil, trifenilmetil, p-Toluensulfonil ("Tozil"), metilsulfonil ("mezN"), itd.

[0031] "Aminoalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp<3>ugljenikov atom, zamenjen sa amino radikalom kako je ovde definisano i opisano. Neograničavajući primeri aminoalkila obuhvataju -CH<r>NH<;>, -CH<2>CH<r>NH<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>-NH<2>, -CH2CH2CH<2>CH<2>-NH<2>, -CH,CH(CH<3>)-NH;, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)-NH<2>, -CH<2>-NH (CH<3>), -CH<2>CH<2>-NH(CH<3>), -CH<2>CH<2>CH<r>NH(CH<3>), -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>-NH(CH<3>), -CH<2>CH(CH<3>) - NH (CH,), -CH<2>CH;CH(CH,)-NH(CH<3>), -CH<2>-N(CH,)<3/>-CH<2>CH<2>-N(CH<3>)<2>, -CH,CH,CH<2>-N(CH<5>),, - CH<2>CH<2>CH<2>CH<Z>-N(CH,),, -CH<2>CH(CH<3>)-N(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)-N(CH<3>)<2>, -CH<2>-NH(CH<2>CH,), -CH<:>,CH;-NH(CH<2>CH<3>), -CH<2>CH<2>CH<2>-NH(CH<2>CH<3>), -CH2CH2CH2CHrNH(CH2CH3), -CH<2>CH (CH,) NH(CH2CH3), CH.,CH2CH(CH,)-NH(CH,CH,), CH2 N(CH2CH,)„ CH2CH - N(CH<2>CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>-N(CH<2>CH<3>)<2>, -CH^O^OVNfCHjCH,);, -CH;CH(CH<3>)-N(CH<2>CH<3>)<2>, -CH<?>CH<2>CH (CH<3>)-N(CH;CH,);, itd. "Supstituisani" ili "zaštićen" aminoalkil označava aminoalkil kako je ovde opisano i definisano u kojem je H iz amino grupe zamenjen npr. acil grupama, na primer konvencionalna amino zaštitna grupa kao što je 9-fluorenilmetil karbamat ("Fmoc"), t-Butil karbamat ("Boe"), Benzil karbamat ("Cbz"), acetil, -C(0)-amino, trifluoracetil, fthalimidil, trifenilmetil, p-toluensulfonil ("Tozil"), metilsulfonil ("mezil"), itd.

[0032] "Aril" označava aromatični ugljovodonični radikal dobijen uklanjanjem jednog atoma vodonika sa jednog atoma ugljenika matičnog aromatičnog prstenskog sistema. Na primer, aril grupa može imati 6 do 20 ugljenikovih atoma, 6 do 14 atoma ugljenika, ili 6 do 12 atoma ugljenika. Tipične aril grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, radikale poreklom iz benzena (npr., fenil), supstituisani benzen, naftalin, antracen, bifenil, i slično.

[0033] "Arilalkil" označava aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp'atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Tipične arilalkil grupe obuhvataju, ali nisu ograničene na, benzil, 2-feniletan-l-il, naftilmetil, 2-naftiletan-l-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-lil i slično. Arilalkil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkilni deo sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni deo sa 6 do 14 atoma ugljenika.

[0034] "Arilalkenil" označava aciklični alkenil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, ali i spJ atom ugljenika, zamenjen arilnim radikalom. Arilni deo arilalkenila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih aril grupa, a alkenilni deo arilalkenila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih alkenil grupa. Arilalkenil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkenil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni ostatak sa 6 do 14 atoma ugljenika.

[0035] [0024] "Arilalkinil" označava aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp' ugljenikov atom, ali i sp atom ugljenika, zamenjen aril radikalom. Arilni deo arilalkinila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih aril grupa, a alkinilni deo arilalkinila može uključivati, na primer, bilo koju od ovde opisanih alkinil grupa. Arilalkinil grupa može sadržati 6 do 20 atoma ugljenika, na primer, alkinil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika i arilni ostatak sa 6 do 14 atoma ugljenika.

[0036] Izraz "supstituisan" u vezi sa alkilom, alkilenom, arilom, arilalkilom, heterociklilom, heteroarilom, karbociklilom, itd., na primer, "supstituisani alkil", "supstituisani alkilen", "supstituisani aril", "supstituisani arilalkil", "supstituisani he<t>erociklil" i "supstituisani karbociklil" označava alkil, alkilen, aril, arilalkil, heterociklil, karbociklil redom, u kojem je jedan ili više atoma vodonika nezavisno zamenjen nevodoničnim supstituentom. Tipični supstituenti uključuju, ali nisu ograničeni na, -X, -R, -O, =0, -OR, -SR, -S-, -NR<2>, -N<4>R,, = NR, -CKS<3>, -CN, -OCN, -SCN, -N=<C>=0, -NCS, -NO, -N0<2>, -N,, -NHC(=<0>)<R>, -NHS(=0)<2>R, -C(=0)R, -C(=0)NRR -S(=0)<2>0-, -S(=0)<2>OH, -S(=0)<2R>, -OS(=0)<2>OR, -S(=0)<j>NR, -S(=0)R, -OP(=0)(OR)<2>, -P(=0)(<OR>)<2>, -P(=<0>)(<0>-)<2>, -P(=<0>)(O<H>)<;>, -P(0)(OR)(0-}, -C(=0)R, -C(=0)OR, -C(=<0>)<X>, -C(S)R, -C(0)OR , -C(0)0-, -C(S)OR, -C(0)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C(=<NR>)<NRR>, gde je svako X nezavisno halogen: F, Cl, Br ili J; a svako R je nezavisno H, alkil, aril, arilalkil, heterocikl, ili zaštitna grupa ili prolek. Alkilen, alkenilen i alkinilen grupe mogu takođe biti slično supstituisane. Kada je naznačen broj ugljenikovih atoma za supstituisanu grupu, broj atoma ugljenika se odnosi na grupu, a ne na supstituent (osim ako nije drugačije naznačeno). Na primer, G i supstituisani alkil se odnosi na Cm alkil, koji može biti supstituisan sa grupama koje imaju više, npr. 4 atoma ugljenika.

[0037] Termin "prolek" kako se ovde koristi se odnosi na bilo koje jedinjenje koje kada se primeni na biološki sistem prizvodi lekovitu supstancu, tj. aktivni sastojak, kao rezultat spontane hemijske reakcije (reakcija), enzimski katalizovane hemijske reakcije (reakcija), fotolize i/ili metaboličke hemijske reakcije (reakcija). Prolek je na taj način kovalentno modifikovani analog ili latentni oblik terapeutski aktivnog sastojka.

[0038] Stručnjak će prepoznati da bi supstituenti i drugi radikali jedinjenja formule 118 mogli da se izaberu sa ciljem da se obezbedi jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje može biti formulisano u prihvatljivo stabilan farmaceutski preparat. 2a jedinjenja formule IIB koji imaju takvu stabilnost se smatra da su unutar obima predstavljenog pronalaska.

[0039] "Heteroalkil" označava alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni sa heteroatomom, kao što su, O, N ili S. Na primer, ako je atom ugljenika iz alkil grupe koji je vezan za matični molekul zamenjen heteroatomom (npr. O, N ili S) dobijene heteroalkil grupe su, respektivno, alkoksi grupa (npr. OCH<3>, itd.), amino (npr. -NHCH<j>, -N(CH<3>)<3>, itd.), ili tioalkil grupa (npr. -SCH<3>). Ako se neterminalni atom ugljenika iz alkil grupe koja nije vezana za matični molekul zameni heteroatomom (npr., O, N ili S) dobijene heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr. -CH<;>CH<;>-0-CH<J(>itd), alkil amin (npr. -CH<2>NHCH<3>, -CH<2>N(CH<3>)<2>, itd.), ili tioalkil etar (npr. -CH<2>-S-CH<3>). Ako se terminalni atom ugljenika iz alkil grupe zameni sa heteroatomom (npr., O, N ili S), dobijene heteroalkil grupe su, respektivno, hidroksialkil grupa (npr. -CH.CH.--OH), aminoalkil grupa (npr. -CH<2>NH<2>), ili alkil tiol grupa (npr. -CH<2>CH<2>-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. C,-<G>heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu sa 1 do 6 atoma ugljenika.

[0040] "Heterocikl" ili "heterociklil" kako se ovde koristi obuhvata kao neogranićavajuće primere one heterocikle opisane u Paquette, Leo A.; Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv (W.A. Benjamin, New York, 1968), naročito Poglavlja 1, 3, 4, 6, 7, i 9; The Chemistrv of Heterocvclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley&Sons, New York, 1950 do danas), naročito Poglavlja 13, 14, 16, 19, and 28; i J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. U jednoj specifičnoj varijanti pronalaska "heterocikl" uključuje "karbocikl", kako je ovde definisan, pri čemu su jedan ili više (npr. I, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika zamenjeni heteroatomom (npr. O, N ili S). Termin "heterocikl" ili "heterociklil" obuhvata zasićene prstenove (tj. heterocikloalkile), delimično nezasićene prstenove, i aromatične prstenove (tj. heteroaromatične prstenove). Supstituisani heterocikli uključuju, na primer, heterociklične prstenove supstituisane sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde opisani uključujući karbonilne grupe. Neograničavajući primer karbonil supstituisanog heterociklila je:

[0041] Primeri heterocikla obuhvataju kroz neogranićavajuće primere piriđil, dihidroipiridil, tetrahidropiridil (piperidil), tiazolil, tetrahidrotiofen, tetrahidrotiofen oksidovan sumporom, pirimidinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indotenil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, pirolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oktahidro-izohinolinil, azocinil, triazinil, 6H-l,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-l,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, izobenzofuranil, hromenil, ksantenil, fenokatinil, 2H-pirolil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, izoindolil, 3H-indolil, lH-indazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, hinoksalinil, hinazolinil, hinolinil, pteridinil, 4aH-karbazolil, karbazolil, (3-karbolinil, fenantridinil, akridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoksazinil, izohromanil, hromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, izoindolinil, hinuklidinil, morfolinil, oksazolidinil, benzotriazolil, benzisoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, izatinoil i bis-tetrahidrofuranil:

[0042] Kao na primer, bez ograničavanja, ugljenikom vezani heterocikli su vezani na pozicijama 2, 3, 4, 5 ili 6 piridina, pozicijama 3, 4, 5 ili 6 piridazina, pozicijama 2, 4, 5 ili 6 pirimidina, pozicijama 2, 3, S ili 6 pirazina, pozicijama 2, 3, 4 ili 5 turana, tetrahidrofurana, tiofurana, tiofena, pirola ili tetrahidropirola, pozicijama 2, 4 ili 5 oksazola, imidazola ili tiazola, pozicijama 3, 4 ili 5 izoksazola, pirazola ili izotiazola, pozicijama 2 ili 3 aziridina, pozicijama 2, 3 ili 4 azetidina, pozicijama 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 kvinolina ili pozicijama 1, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 izokvinolina. Još tipičnije, ugljenikom vezani heterocikli uključuju 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5-piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil ili 5-tiazolil.

[0043] Kao na primer, bez ograničavanja, azotom vezani heterocikli vezani su na poziciji 1 aziridina, azetidina, pirola, pirolidina, 2-pirolina, 3-pirolina, imidazola, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazola, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indola, lH-indazola, poziciji 2 izoindola ili izoindolina, poziciji 4 morfolina i poziciji 9 karbazola, ili p-karbolina. Još tipičnije, azotom vezani heterocikli uključuju 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil i 1-piperidinil.

[0044] "Heterociklilalkil" označava aciklični alkil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp3 ugljenikov atom, zamenjen heterocikličnim radikalom (tj. heterociklil-alkilen-ostatkom). Tipične heterociklil alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na heterociklil-CH<j>-, heterociklil-CH(CH<3>)-, heterociklil CH.CH<j>-, 2-(heterociklil)etan-l-il i slično, pri čemu "heterociklil" deo uključuje bilo koju od gore opisanih heterocikličnih grupa, uključujući one opisane u Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv. Stručnjak će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkilni deo heterociklil alkila pomoću ugljenik-ugljenik veze ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkilna grupa sadrži 2 do 20 atoma ugljenika, npr. alkilni deo heterociklilalkil grupe sa 1 do 6 atoma ugljenika i heterociklilni sa 1 do 14 atoma ugljenika. Primeri heterociklilalkila uključuju, kao na primer, bez ograničavanja, 5-točlane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik i/ili azot poput tiazolilmetil, 2-tiazoliletan-l-il, imidazolilmetil, oksazolilmetil, tiadiazolilmetil itd., 6-točlane heterocikle koji sadrže sumpor, kiseonik i/ili azot, poput piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidilmetila, pirazinilmetila, itd.

[0045] "Heterociklilalkenil" označava aciklični alkenil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp3 atom ugljenika, ali i sp2 atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom (tj. heterociklil-alkenilen-ostatkom). Heterociklilni deo heterociklil alkenil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu heterociklil grupu, uključujući one opisane u Principles of Modem Heterocvclic Chemistrv. a alkenilni deo heterociklil alkenil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu alkenil grupu. Stručnjak će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkenil deo heterociklil alkenila pomoću veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljenik-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkenil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika, npr. alkenil deo heterociklil alkenil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil deo sa 1 do 14 atoma ugljenika.

[0046] "Heterociklilalkinil" označava aciklični alkinil radikal u kojem je jedan od atoma vodonika vezanih za atom ugljenika, obično terminalni ili sp3 atom ugljenika, ali i sp atom ugljenika, zamenjen heterociklil radikalom (tj. heterociklil-alkinilen ostatkom). Heterociklilni deo heterociklil alkinil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu heterociklil grupu, uključujući one opisane u Princiles of Modem Heterocvclic Chemistrv. a alkinil deo heterociklil alkinil grupe obuhvata bilo koju ovde opisanu alkinil grupu. Stručnjak u ovoj oblasti će takođe razumeti da heterociklil grupa može biti vezana za alkinil deo heterociklil alkinila pomoću veze ugljenik-ugljenik ili veze ugljen-heteroatom, pod uslovom da je dobijena grupa hemijski stabilna. Heterociklilalkinil grupa sadrži 3 do 20 atoma ugljenika, npr. alkinil deo heterodklilalkinil grupe sa 2 do 6 atoma ugljenika i heterociklil deo sa 1 do 14 atoma ugljenika. [0036] "Heteroaril" se odnosi na aromatični heterociklil koji ima najmanje jedan heteroatom u prstenu. Neograničavajući primeri pogodnih heteroatoma koji mogu biti uključeni u aromatičnom prstenu uključuju kiseonik, sumpor i azot. Neograničavajući primeri heteroaril prstenova uključuju sve one navedene u definiciji "heterociklil", uključujući piridinil, pirolil, oksazolil, indolil, izoindolil, piranil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, karbazolil, imidazolil, tiazolil, izoksazolil, pirazolil, izotiazolil, hinolil, izohinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, itd.

[0047] [0037] "Karbocikl" ili "karbociklil" se odnosi na zasićeni (tj. cikloalkil), delimično nezasićeni (npr, cicloakenil, cicloalkadienil, itd.) ili aromatični prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljenika kao monocikl, 7 do 12 atoma ugljenika kao bicikl, i do oko 20 ugljenikovih atoma kao policikl. Monociklični karbocikli imaju 3 do 6 atoma u prstenu, još češće 5 iti 6 atoma u prstenu. Biciklični karbocikli imaju 7 do 12 atoma u prstenu, npr., raspoređeni kao biciklo [4,5], [5,5], [5,6] ili [6,6] sistem, ili 9 ili 10 atoma u prstenu raspoređeni kao biciklo [5,6] ili [6,6] sistem ili spiro-kondenzovani prstenovi. Neograničavajući primeri monocikličnih karbocikla uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, 1-dklopent-l-enil, l-ciklopent-2-enil, 1-ciklopent-3-enil, cikloheksil, 1-cikloheks-l-enil, 1- dkloheks 2-enil, l-cikloheks-3-enil, i fenil. Neograničavajući primeri biciklo karbodkla uključuju naftil.

[0048] "Arilheteroalkil" se odnosi na heteroalkil kako je ovde definisano, u kojem je atom vodonika (koji može biti vezan za atom ugljenika ili za heteroatom) zamenjen sa aril grupom kako je ovde definisano. Aril grupe mogu biti vezane za atom ugljenika heteroalkil grupe, ili za heteroatom u heteroalkil grupi, pod uslovom da rezultujuća arilheteroalkil grupa obezbeduje hemijski stabilan deo molekula. Na primer, arilheteroalkil grupa može imati opšte formule -alkilen-O-aril, -alkilen-O-alkilen-aril, -alkilen-NH-aril, -alkilen-NH-alkilen-aril, -alkilenS-aril, -alkilen -S-alkilen-aril, itd. Osim toga, svaki od alkilen ostataka u gornjim opštim formulama može biti dalje supstituisan sa bilo kojim od supstituenata koji su ovde definisani ili navedeni kao primeri.

[0049] "Heteroarilalkil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, u kojoj je atom vodonika zamenjen heteroaril grupom kako je ovde definisano. Neograničavajući primeri heteroaril alkila uključuju -CH<r>piridinil, -CH<2>-pirolil, -CH2-oksazolil, -CH<j>-indolil, -CH<2>-izoindolil, -CH<2>-purinil, -CH<2>-furanil, -CH<r>tienil, -CHrbenzofuranil, -CH<2>-benzotio fenil, -CH<2>-karbazolil, -CH<j>-imidazolil, -CH<r>tiazolil, -CH<2>-izoksazolil, -CH<r>pirazolil, -CH<j>-izotiazolil, -CH<2>-hinolil, -CH<;>-izohinolil, -CH<2>-piridazil, -CHrpirimidil, -CH<r>pirazil, -CH(CH<3>)-piridinil, -CH(CH<3>)-pirolil, -CH(CH<3>)-oksazolil, -CH(CH,)-ind0lil, -CH(CH<3>)-izoindolil, -CH(CH,)-purinil, -CH(CH,)-furanil, -CH(CH<3>)-tienil, -CH(CH<j>)-benzofuranil, -CH(CH<3>)-benzotiofenil, -CH(CH<3>)-karbazolil, -CH(CH<3>)-imidazolil, -CH (CH<j>)-tiazolil, -CH(CH<3>)-isoksazolit, -CH(CH<3>)-pirazolil, -CH(CH<3>)izotiazolil, -CH(CH<3>)-hinolil, -CH(CH<3>)-izohinolil, -CH(CH<3>)-piridazil, -CH(CH,)-pirimidil, -CH(CH<3>)-pirazil itd.

[0050] Izraz "opciono supstituisan" u vezi sa određenom grupom u jedinjenju formule IIB (npr, opciono supstituisana aril grupa) se odnosi na grupu koja ima 0, 1, 2 ili više supstituenata.

[0051] "Ac" označava acetil (-C(O)CH<j>).

[0052] "Ac.,0" označava sirćetni anhidrid.

[0053] "DCM" označava dihlorometan (CH2CI2).

[0054] "DIBAL" znači diizobutilaluminijum hidrid.

[0055] "DMAP" znači dimetilaminopiridin.

[0056] "EDC" označava l-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid.

[0057] "Et" znači etil.

[0058] "EtOAc" znači etilacetat.

[0059] "HOBt" označava N-hidroksibenzotriazol.

[0060] "Me" označava metil (-CH,).

[0061] "MeOH" označava metanol.

[0062] "MeCN" označava acetonitril.

[0063] "PR" označava propil.

[0064] "i-Pr" označava izopropil (-CH(CH,)2).

[0065] "i-PrOH" znači izopropanol.

[0066] "st" označava sobnu temperaturu.

[0067] 'TFA" označava trifluorosirćetna kiselina.

[0068] "THF' označava tetrahidrofuran.

[0069] Termin "hiralni" se odnosi na molekule koji imaju osobinu da se sa partnerom ne mogu poklopiti kao sa likom u ogledalu, dok termin "ahiralni" označava molekule koji se sa partnerom mogu poklopiti kao sa likom u ogledalu.

[0070] Termin "stereoizomeri" se odnosi na jedinjenja koja imaju identičnu hemijsku konstituciju, ali se razlikuju u pogledu rasporeda atoma ili grupa u prostoru.

[0071] "Dijastereomer" se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli međusobno nisu kao slike u ogledalu. Dijastereomeri imaju različite fizičke osobine, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine i reaktivnosti. Smeše dijastereomera mogu da se razdvoje analitičkim postupcima visoke rezolucije kao što su elektroforeza i hromatografija.

[0072] "Enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koja su međusobno nepreklopivi likovi u ogledalu.

[0073] Stereohemijske definicije i konvencije koji se ovde koriste generalno slede S. P. Parker, Ed., McGravv-Hill Dictionarv of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Companv, New York; i Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistrv of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Mnoga organska jedinjenja postoje u optički aktivnim oblicima, rj., imaju sposobnost da rotiraju ravan polarizovane svetlosti. U opisivanju optički aktivnog jedinjenja, prefiksi D i L ili R S se koriste da označe apsolutnu konfiguraciju molekula oko njegovog hiralnog centra (centara). Prefiksi d i I ili (+) i (-) se koriste za označavanje znaka rotacije ravni-polarizovane svetlosti od strane jedinjenja, sa (-) ili I znači da je jedinjenje levorotatorno. Jedinjenje sa prefiksom (+) ili d je dekstrorotatorno. Za datu hemijsku strukturu, ovi stereoizomeri su identični osim što su slike u ogledalu jedan drugog. Specifičan stereoizomer može takođe biti označen kao enantiomer, a smeša takvih izomera se često naziva enantiomernom smešom. Smeša enantiomera 50:50 je racemska smeša ili racemat, koja može nastati tamo gde nije bilo stereoselekcije ili stereospecifičnosti u rtemijskoj reakciji ili procesu. Izrazi "racemska smeša" i "racemat" označavaju ekvimolarnu smešu dve enantiomerne vrste, bez optičke aktivnosti.

[0074] Zaštitne grupe

[0075] U kontekstu predmetnog pronalaska, zaštitne grupe uključuju prolekove i hemijske zaštitne grupe.

[0076] Zaštitne grupe su dostupne, opšte poznate i korišćene, a opciono se koriste za sprečavanje sporednih reakcija sa zaštićenom grupom tokom postupaka sinteze, tj. načina ili metoda za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska. Odluka o tome koje grupe i kada treba zaštititi i o prirodi hemijske zaštitne grupe "PG" (eng. Protective group), najvećim delom će zavisiti od priprode reakcije od koje treba da bude zaštićena (npr, kiseli, bazni, oksidadoni, redukđoni ili drugi uslovi) i nameravanog smera sinteze. PG grupe ne moraju da budu, i generalno nisu, iste ako je jedinjenje supstituisano sa višestrukim PG. Uopšteno, PG će se koristiti za zaštitu funkcionalnih grupa kao što su karboksilna, hidroksilna, tio ili amino grupa i na taj način sprečavanjem sporednih reakcija ili na drugi način olakšati efikasnost sinteze. Redosled deprotekcije da se dobiju slobodne, deprotektovane grupe zavisi od nameravanog smera sinteze i reakcionih uslova sa kojima se susrećemo, a može biti po bilo kom redosledu koji određuje stručnjak.

[0077] Različite funkcionalne grupe jedinjenja iz pronalaska mogu biti zaštićene. Na primer, zaštitne grupe za -OH grupe (bilo hidroksilna, karboksilna kiselina, fosfonske kiseline ili druge funkcije) uključuju grupe koje grade etre ili estre. Grupe koje grade etar ili estar mogu da funkcionišu kao hemijske zaštitne grupe u sintetičkim šemama koje su ovde navedene. Međutim, neke hidroksilne i tio zaštitne grupe ne grade ni etre ni estre, što je razumljivo stručnjacima, i uključene su sa amidima, razmatranim dalje u tekstu.

[0078] Veoma veliki broj hidroksilnih zaštitnih grupa i grupa koje grade amide i odgovarajuće reakcije hemijskog cepanja su opisani u Protective Groups in Organic Svnthesis, Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts (John Vilev & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Pogledajte takođe Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994). Posebno Poglavlje 1, Protecting Groups: Pregled, stranice 1-20, Poglavlje 2, Hydroxyl Protecting Groups, stranice 21-94, Poglavlje 3, Diol Protecting Groups, 95-117, Poglavlje 4, Carboxyl Protecting Groups, stranice 118-154, Poglavlje 5, Carbonvl Protecting Groups, stranice 155-184. Za zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu, fosfonsku kiselinu, fosfonate, sulfonsku kiselinu i druge zaštitne grupe za kiseline vidi Greene kako je navedeno dalje u tekstu. Takve grupe putem neograničavajućih primera obuhvataju estre, amide, hidrazide i slično.

[0079] Zaštitne grupe koje orade Etre i Estre

[0080] Grupe koje grade etre uključuju: (1) grupe koje grade fosfonatne estre, kao što su fosfonamidat estri, fosforotioat estri, fosfonatni estri i fosfon-bis-amidati; (2) grupe koje grade karboksilne estre i (3) grupe koje grade sumporne estre, poput sulfonata, sulfata i sulfinata.

[0081] Metaboliti jedinjenja iz pronalaska

[0082] U obim ovog pronalaska takođe spadaju in vivo metabolički proizvodi jedinjenja koja su ovde opisana. Takvi proizvodi mogu da nastanu na primer oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, amidacijom, esterifikacijom i si. administriranog jedinjenja, prvenstveno usled enzimskih procesa. Prema tome, pronalazak obuhvata jedinjenja proizvedena pomoću postupka koji sadrži dovođenje u kontakt jedinjenja iz ovog pronalaska sa sisarom tokom perioda vremena dovoljnog da se dobije njegov metabolički proizvod. Takvi proizvodi se obično identifikuju pripremom radioaktivno obeleženog (npr. C" ili H<3>) jedinjenja iz pronalaska, njegovom administracijom parenteralno u detektabilnoj dozi (npr. većoj od oko 0.5 mg/kg) životinji kao što je pacov, miš, zamorac, majmun ili čovek, ostavljajući dovoljno vremena za metabolizam (obično oko 30 sekundi do 30 sati) i izdvajanjem proizvoda njegove konverzije iz urina, krvi ili drugih bioloških uzoraka. Ovi proizvodi se lako izdvajaju pošto su obeleženi (drugi se izdvajaju pomoću antitela sposobnih da vezuju epitope koji opstaju u metabolitu). Strukture metabolita se određuju na uobičajeni način, na primer, pomoću MS ili NMR analize. Uopšteno, analiza metabolita se vrši na isti način kao u konvencionalnim studijama metabolizma lekova koje su dobro poznate stručnjacima. Proizvodi konverzije, dokle god se inače ne nalaze in vivo, su korisni u dijagnostičkim testovima za terapijsko doziranje jedinjenja prema pronalasku čak i ako ne poseduju sopstvenu antl-infektivnu aktivnost.

[0083] Jedinjenja Formule I

[0084] Opisana su jedinjenja prema Formuli I,

[0085]

[0086] ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i/ili estri, pri čemu,

[0087] L<1>je izabrano iz grupe koju čine -C(R<6>)r, -C(Oj-, -S(0<2>)-, -N(R<7>)-C(0)-, i -O-C(O)-;

[0088] V je kovalentna veza, -C(R<6>)<r>ili -C(O)-;

[0089] svako L<5>je nezavisno kovalentna veza, alkilen ili supstituisani alkilen;

[0090] svako L" je nezavisno izabrano iz grupe koju čine kovalentna veza, alkilen, supstituisani alkilen, -O-, -CH<2>-0-, i -NH-;

[0091] svako A je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, i supstituisani heterociklil,

[0092] pod uslovom da kada A je H, p je 0;

[0093] Z<1>i Z<7>su svaki nezavisno -O- ili -N(R')-;

[0094] Y i X su nezavisno izabrani iz grupe koju čine heterociklil i heterociklilalkil;

[0095] svako Ar je nezavisno izabrano iz grupe koju čine aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril;

[0096] R<l>, R<3>, i R<s>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;

[0097] svako R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituirani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, arilheteroalkil, supstituisani arilheteroalkil, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-0 alkil, -alkilen-C(0)amino, -alkilen-C(0)-alkii;

[0098] R' i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, i heteroalkil;

[0099] svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, karbociklil, supstituisani karbociklil, heterociklil i supstituisani heterociklil;

[0100] R<9>i R<?>su svaki jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterociklil, i -CN;

[0101] m je 1 ili 2;

[0102] nje 0 ili 1; i

[0103] svako p je nezavisno 0 ili 1.

[0104] Jedinjenja Formule I mogu imati jednu od sledećih struktura:

[0105]

uključujući stereoizomere ili smeše njegovih stereoizomera. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da stereoizomeri ili smeše stereoizomera jedinjenja iz ove prijave uključuju enantiomere, dijastereomere, i druge stereoizomere. Na primer, za:

razmatrani stereoizomeri uključuju najmanje:

[0106] kao i smeše dva ili više ovih stereoizomera.

[0107] U sledećoj realizaciji, jedinjenja iz pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili njihovi estri, imaju sledeću strukturu IIB:

[0108] Rmi R<100>su svaki nezavisno H ili -Cm alkil; R" je H ili -CH,; R13 je -(CH<2>y<3>CR<,>''R<1>'<,>NR<20>R-'<;>, -(CH<?>)<03>CR<17>R<I8>NR<17>C(0)NR<2>°R<21>, -(CH<2>),.<3>C(0)R<22>, -(CH<2>),.<3>S(0)<2>R<i!>ili -(CHOi-i -R"; R" i R<1S>su svaki nezavisno H, -CH alkil ili arilalkil; R17 i R<1S>su svaki nezavisno H ili -C,-<3>alkil; R" je H, -C. * alkil ili arilalkil; R™ i R7! su svaki nezavisno H, -G,3 alkil, -C(0)R" ili -S(0)<2>R<17>; ili R<2>° i R<2>' uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; R" je H, -C<:>3

alkil, -OR<!>' ili -NR^R<21>; i R<23>je nesupstituisani ili supstituisani 5-6 člani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O.

[0109] U još jednoj realizaciji jedinjenja formule IIB, R<13>je -(CH,)„.3 CR17R1SNRMR71, -(CHO0-3 CR'^NR'^OJ-NR^R<21>, ili -

[0110] (CHjJi.j-R23 gde R<20>i R" formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koja se sastoji od N i O, ili R<23>je nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0, a 5-6-točlani heterociklil prsten je opciono supstituisan sa G<2>alkilom.

[0111] U sledećoj realizaciji, jedinjenja Formule IIB ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili njihovi estri, imaju sledeću strukturu IIC:

[0112] u kojoj: R13 je -(CH.VjCR^R^NR'V1, -(CH2)03-CR'7R'eNR17C(O)NR2[,R", -{CH^-a C(0)R" ili - (CH<2>)3<->R7<3>; RiJ i R'<s>su svaki nezavisno H ili Cm alkil; R" je H, -CM alkil ili arilalkil; R<20>i R21 su svaki nezavisno H, -G-<3>alkil, -C(0)R<17>ili -S(0)2R17; ili R20 i R71, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma

[0113] izabrana iz grupe koju čine N i O; R" je H, -Q<^>alkil, -OR" ili -NRMR21; i R73 je 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana između N i O.

[0114] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule 1IC, R13 je -(CH2)03CR!7R19NR7°R21, -(CH3y3 CR17R18NR17C(0)-NR2°R21, ili -

[0115] (CHiji j-R73 gde R<20>i R<21>formiraju 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O, ili R" je nesupstituisani ili supstituisani 5-6-točlani heterociklil prsten koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i 0, a 5-6-točlani heterociklil prsten je opciono supstituisan sa G.2 alkilom.

[0116] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC,Ruje -(CH2)<o>3CR<1>'<R1>8N<RM>R<7;.>U posebnoj realizaciji, R13 je C, 4 alkilen-NH<2>grupa, ili C<t>.<4>alkilen-N(alkil)<2>grupa.

[0117] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC, R<:3>je -(CH<2>)<0>.,CR<16>R<17>NR<l7>C(O)-NR<2>(<,>R<21>. U posebnoj realizaciji, R<13>je C<n>alkilen-C(0)NH<2>grupa ili C-<*>alkilen-C(0)N(alkil)<2>grupa.

[0118] U još jednoj realizaciji jedinjenja Formule IIC, R13 je -CH2CH2NHC(0)CH<3>ili

[0119]

[0120] Takođe su opisana jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili estri, koji imaju sledeću strukturu IID:

[0121] u kojoj,

[0122] U je izabrano iz grupe koju čine -C(R6)2-, -C(O)-, -S(0<2>)-, -N(R')-C(0)-, i -0-C(0)-;

[0123] svakoL3je nezavisno kovalentna ve2a, alkilen ili supstituisani alkilen;

[0124] svako L' je nezavisno izabrano iz grupe koju čine kovalentna veza, alkilen, supstituisani alkilen, -0-, -CH2-0-, i -NH-;

[0125] svako A je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklil, i supstituisani heterociklil,

[0126] pod uslovom da kada A je H, p je 0;

[0127] Z<!>i Z<2>su svaki nezavisno -O- ili -N (R7) ;

[0128] Y i X su nezavisno izabrani iz grupe koju čine heterociklil i heterociklilalkil; svako Ar je nezavisno izabrano iz grupe koju čine aril, supstituisani aril, heteroaril i supstituisani heteroaril;

[0129] R<!>, R3, i R<5>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;

[0130] R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, arilheteroalkil, supstituisani arilheteroalkil, arilalkil, supstituisani arilalkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-C(O)-0H, -alkilen-C(0)-Oalkil, -alkilen-C(0)amino, -alkiten-C(0)-alkit;

[0131] R<*>i R<6>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, i heteroalkil;

[0132] svako R<7>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heteroalkil, karbociklil, supstituisani karbociklil, heterociklil i supstituisani heterociklil;

[0133] R<8>i R<5>su svaki jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen, aril, supstituisani aril, heterociklil, supstituisani heterocikli), i -CN; i

[0134] svako p je nezavisno 0 ili 1.

[0135] Takođe su opisana jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i/ili estri, koji imaju sledeću strukturu IV:

[0136] u kojoj,

[0137] svako L<1>je nezavisno alkilen ili supstituirani alkilen;

[0138] svako A je nezavisno aril ili supstituisani aril;

[0139] X je heterociklilalkil;

[0140] Y je heterociklilalkil ili alkil;

[0141] G<1>i G<2>su nezavisno CH ili N, pod uslovom da se G<1>i G<2>razlikuju;

[0142] G3je -NR7- ili -0-;

[0143] R<1>, R<3>, R5 i R<7>su svaki nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, arilalkil, i supstituisani arilalkil;

[0144] R<2>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine supstituisani alkil, alkoksialkil, hidroksialkil, trialkilsilokialkil, heterociklilalkil, supstituisani heterociklilalkil, aminoalkil, supstituisani aminoalkil, -alkilen-N(R<a>)-C(0)-alkil, -alkilen-NRA-C(0)-N(R<3>)2(

[0145] -alkiIen-NR<a->C(=N-R'')-N(R<a>)<2>, -alkilen-C(=N-Rt,)-N(R')3, -alkilen-C(0)-OH, -alkilen-C(0)-Oalkil i -alkilen-C(0)-N(R<c>)<2>; R<8>i R' su svaki, jedan ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, halogen i -CN;

[0146] svako R' je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil i supstituisani alkil;

[0147] R" je izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, CN, i -S(02)-alkil; i

[0148] svako R<c>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, alkil, supstituisani alkil, heterociklil i -S(0<2>) -alkil.

[0149] Jedinjenja formule IV mogu imati sledeće strukture:

[0150] Jedinjenja Formule IV mogu imati siedeće strukture:

[0151]

[0152] Jedinjenja Formule IV mogu imati siedeće strukture:

[0153] Jedinjenja Formule IV mogu imati siedeće strukture:

[0154] t-)n

[0155] Jedinjenja Formule IV mogu imati siedeće strukture:

[0156] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibiđje protiv P450 na nivou jednakom ili većem od aktivnosti inhibicije jedinjenja koja je predstavljena sa IC« manjim od oko 2000 nM, manjim od oko 1500 nM, manjim od oko 1000 nM, manjim od oko 900 nM, manjim od oko 800 nM, manjim od oko 700 nM, manjim od oko 650 nM, manjim od oko 600 nM, manjim od oko 550 nM, manjim od oko 500 nM , manjim od oko 400 nM, manjim od oko 350 nM, manjim od oko 300 nM, manjim od oko 250 nM, manjim od oko 200 nM, manjim od oko 100 nM, ili manjim od oko 50 nM.

[0157] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv izozima P450, npr. 3A u rasponu predstavljenom sa IG<o>od oko 2000 nM do oko 100 nM, od oko 1000 nM do oko 100 nM, od oko 900 nM do oko 200 nM, od oko 800 nM do oko 300 nM, od oko 700 nM do oko 200 nM, od oko 600 nM do oko 200 nM, od oko 500 nM do oko 200 nM, od oko 700 nM do oko 300 nM, od oko 600 nM do oko 300 nM, od oko 700 nM do oko 400 nM, od oko 600 nM do oko 400 nM, od oko 400 nM do oko 100 nM, od oko 300 nM do oko 100 nM , ili od oko 600 nM do oko 150 nM.

[0158] U jednoj drugoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije protiv P450 na nivou jednakom ili većem od aktivnosti inhibicije jedinjenja koja je predstavljena sa IC<so>manje od oko 2000 nM, manje od oko 1500 nM, manje od oko 1000 nM, manje od oko 900 nM, manje od oko 800 nM, manje od oko 700 nM, manje od oko 650 nM, manje od oko 600 nM, manje od oko 550 nM, manje od oko 500 nM , manje od oko 400 nM, manje od oko 350 nM, manje od oko 300 nM, manje od oko 250 nM, manje od oko 200 nM, manje od oko 100 nM, ili manje od oko 50 nM, pod uslovom da takvo jedinjenje takođe suštinski ne pokazuje druge biološke aktivnosti, osim aktivnosti inhibicije protiv P450. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati smanjenu ili beznačajnu aktivnost inhibicije proteaze, uključujući bez bilo kakvog ograničenja nivo inhibicije proteaza predstavljen sa HIV tC<i0>većim od oko 1000 nM, većim od oko 900 nM, većim od oko 800 nM, većim od oko 700 nM, većim od oko 600 nM, većim od oko 500 nM, većim od oko 400 nM, većim od oko 300 nM, većim od oko 200 nM, većim od oko 100 nM, većim od oko 50 nM, većim od oko 40 nM, većim od oko 30 nM, većim od oko 20 nM, većim od oko 10 nM, većim od oko 5 nM, ili većim od oko 1 nM.

[0159] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv jednog ili više izozima P450 uključujući, bez ograničenja 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1 i 3A4, 5, 7, itd.

[0160] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv izozima P450 koji je uključen u metabolizam anti-virusnih lekova, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir itd.

[0161] U još jednoj realizaciji, jedinjenje iz predmetnog pronalaska ima aktivnost inhibicije specifično protiv jednog ili više izozima P450, ali ne i protiv drugog (drugih). Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska može imati aktivnost inhibicije specifično protiv P450 3A, ali smanjenu, slabu, ili minimalnu aktivnost inhibicije protiv drugog izozima P450, npr. P450 2C9.

[0162] Farmaceutske formulacije

[0163] jedinjenja iz ovog pronalaska formulisana su sa konvencionalnim nosačima i inertnim ekscipijentima, koji se biraju u skladu sa uobičajenom praksom. Tablete sadrže ekscipijente, glidante, punioce, vezivna sredstva i slično. Vodene formulacije se pripremaju u sterilnom obliku, i kada su namenjene za primenu na drugi način osim oralnog, obično su izotonične. Sve formulacije opciono sadrže ekscipijente kao što su oni navedeni u Handbook of Pharmaceutical Excipients

[0164] (1986). Ekscipijenti uključuju askorbinsku kiselinu i druge antioksidante, helatirajuća sredstva kao što je EDTA, ugljene hidrate kao što je dekstrin, hidrokstalkil, hidroksialkilmetilceluloza, stearinska kiselina i slično. PH ovih formulacija je u rasponu od oko 3 do oko 11, ali je obično oko 7 do 10.

[0165] Iako se aktivni sastojci mogu primeniti sami, može biti poželjno da budu u obliku farmaceutske formulacije. Formulacije iz ovog pronalaska za veterinarsku i za humanu upotrebu sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača i opciono sa drugim terapeutskim sastojcima. Nosač(i) mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima iz formulacije i fiziološki neškodljiv za primaoca.

[0166] Formulacije obuhvataju one koje su pogodne za navedene puteve primene. Formulacije pogodno mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljene bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Tehnike i formulacije generalno se mogu naći u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). Takvi postupci obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno, formulacije se pripremaju ujednačenim i dovođenjem u bliski kontakt aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino raspodeljenim čvrstim nosačima ili sa oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.

[0167] Formulacije iz ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, škrobne kapsule (eng. Cachets) ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili voda-u-ulju. Aktivni sastojak se takođe može primenjivati u obliku bolusa, elektuarijuma ili paste.

[0168] Tableta se pravi presovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane

[0169] tablete mogu biti pripremljene na pogodnoj mašini, presovanjem aktivnog sastojka u tečljivom obliku kao što su prašak ili granule, koji je opciono pomešan sa vezivnim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, konzerva nsom, površinski aktivnim sredstvom ili sredstvom za dispergovanje. Oblikovane tablete mogu biti izrađene modeliranjem na pogodnoj mašini, smeše sprašenog aktivnog sastojka ovlaženog sa inertnim tečnim diluentom. Tablete po izboru mogu biti obložene ili sa zarezom i po izboru se formulišu tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka.

[0170] Za primenu na oko ili druga spoljna tkiva npr. usta i kožu, formulacije se poželjno primenjuju u obliku površinske masti ili kreme koja sadrži aktivni sastojak (sastojke) u količini od, na primer, 0.075 do 20% tež/tež (uključujući aktivni sastojak (sastojke) u opsegu između 0.1% i 20% u inkrementima od 0.1% tež/tež poput 0.6% tež/tež, 0.7% tež/tež, itd.), poželjno 0.2 do 15% tež/tež i najpoželjnije 0.5 do 10% tež/tež. Kada se formulišu kao mast, aktivni sastojci mogu da se koriste ili sa parafinskom bazom ili sa bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u obliku kreme na bazi emulzije ulje-u-vodi.

[0171] Ako je poželjno, vodena faza baze kreme može uključivati, na primer, najmanje 30% tež/tež polihidroksilnog alkohola, odnosno alkohola koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilen glikol (uključujući PEG 400) I njihove smeše. Površinske formulacije mogu poželjno da obuhvataju jedinjenje koje pojačava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druge pogođene površine. Primeri takvih poboljšivača dermalne penetracije uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.

[0172] Uljna faza emulzije iz ovog pronalaska može biti sačinjena od poznatih sastojaka na poznati način. Dok ova faza može sadržati samo emulgator (poznat i kao emulgent), ona poželjno sadrži smešu od najmanje jednog emulgatora sa masti ili uljem ili i mast i ulje. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajedno, emulgator(i) sa ili bez stabilizatora čine takozvani emulgujući vosak, a vosak zajedno sa uljem i masti čini takozvanu emulgujuću bazu za mast koja formira uljastu dispergovanu fazu kreme.

[0173] Emulgatori i stabilizatori emulzije pogodni za upotrebu u formulaciji prema ovom pronalasku obuhvataju Tween® 60, Span® 80, cetostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.

[0174] Izbor pogodnih ulja ili masti za Formulaciju je zasnovan na postizanju željenih kozmetičkih svojstava. Krema poželjno treba da bude nemasna, da ne ostavlja fleke, lako se pere i ima pogodnu konzistenciju kako bi se izbeglo curenje iz tuba ili drugih kontejnera. Mogu se koristiti jedno- ili dvobazni alkil estri sa ravnim ili razgranatim lancem kao što su di-izoadipat, izocetil stearat, propilen glikol diestar kokosovih masnih kiselina, izopropil miristat, decil oleat, izopropil palmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ili mešavina estara sa razgranatim lancem poznata kao Crodamol CAP, pri čemu su poželjni estri poslednja tri. Oni se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinaciji u zavisnosti od potrebnih osobina. Alternativno, koriste se lipidi sa visokom tačkom topljenja kao što su beli meki parafin i/ili tečni parafin ili druga mineralna ulja.

[0175] [0102] Farmaceutske formulacije prema predstavljenom pronalasku sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenata i opciono drugim terapeutskim agensima. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za predviđeni način primene. Kada se koriste za oralnu primenu mogu biti pripremljene na primer tablete, pastile, lozengete, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu biti pripremljene prema bilo kojem postupku koji je poznat u struci za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu da sadrže jedno ili više sredstava, uključujući zaslađivače, arome, boje i konzervanse, kako bi se obezbedio ukusan preparat. Tablete sadrže aktivni sastojak u smeši sa ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni diluenti, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina; veziva kao što su celuloza, mikrokristalna celuloza, škrob, želatin ili akacija; i lubrikanti, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikroinkapsulaciju da sc odloži dezintegracija i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedi produženo delovanje u dužem periodu. Za odloženo oslobađanje može biti korišćen materijal kao što su npr. gliceril monostearat ili gliceril distearat, sam ili sa voskom.

[0176] Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti predstavljene kao tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa inertnim čvrstim diluentom, na primer kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljnim medijumom, kao što su ulje kikirikija, tečni parafin ili maslinovo ulje.

[0177] Vodene suspenzije prema ovom pronalasku sadrže aktivne materijale u smeši sa inertnim ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi eksđpijenti uključuju agens za suspendovanje, kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropil metilceluoza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant guma i guma akacija i sredstva za dispergovanje ili sredstva za vlaženje kao što je prirodni fosfatid (npr. lecitin), proizvod kondenzacije alkilen oksida sa masnom kiselinom (npr. polioksietilen stearat), proizvod kondenzacije etilen oksida sa alifatičnim alkoholom dugog lanca (npr. heptadekaetilenoksicetanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa parcijanim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida (npr. polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervansa kao što su etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jedno ili više sredstava za bojenje, jednu ili više aroma i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.

[0178] Uljne suspenzije mogu biti formulisane suspendovanjem aktivnog sastojka u biljnom ulju, kao što je ulje od kikirikija, maslinovo ulje, susamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralnom ulju kao što je tečni parafin. Oralne suspenzije mogu da sadrže ugušćivače, kao što je pčelinji vosak, čvrsti parafin ili cetil alkohol. Zaslađivači, kao što su oni koji su ovde navedeni, i arome mogu da se dodaju da se obezbedi ukusan oralni preparat. Ove kompozicije mogu biti konzervisane dodavanjem antioksidanta kao što je askorbinska kiselina.

[0179] Disperzibilni praškovi i granule prema ovom pronalasku pogodni za pripremanje vodene suspenzije dodavanjem vode obezbeđuju aktivni sastojak u smeši sa sredstvom za dispergovanje ili vlaženje, agensom za suspendovanje i jednim ili više konzervansa. Pogodna sredstva za dispergovanje ili vlaženje i sredstva za suspendovanje su na primer ona gore opisana. Takođe mogu biti prisutni dodatni ekscipijenti, na primer zaslađivači, arome i boje.

[0180] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku takođe mogu biti u obliku emulzije ulje-u-vodi. Uljana faza može biti biljno ulje, kao što je maslinovo ulje ili ulje kikirikija, mineralno ulje, kao što je tečni parafin, ili njihov mešavina. Pogodni emulgatori uključuju prirodne gume, kao što je guma akacija i tragakant guma, prirodne fosfatide, poput sojinog lecitina, estre ili parcijalne estre izvedene Iz masnih kiselina i anhidrida heksitola, kao što je sorbitan monooleat, i proizvodi kondenzacije ovih parcijalnih estara sa etilen oksidom, kao što je polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzija takođe može da sadrži zaslađivače i arome. Sirupi i eliksiri mogu biti formulisani sa zaslađivačima kao što su glicerol, sorbitol ili saharoza. Takve formulacije takođe mogu sadržati demulcente, konzervanse, sredstvo za poboljšanje ukusa ili sredstvo za bojenje.

[0181] Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu biti u obliku sterilnog injekcionog preparata, kao što su sterilne injekcione vodene ili uljne suspenzije. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatoj tehnici primenom pogodnih sredstava za dispergovanje ili vlaženje i suspendovanje koja su ovde navedena. Sterilni injekcioni preparat može biti i sterilan injekcioni rastvor ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom diluentu ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butan-diolu ili preparat pripremljen kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksirana ulja mogu konvencionalno biti upotrebljena kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. Za ovu svrhu se može koristiti bilo koje blago fiksirano ulje uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Pored toga, za pripremanje injekcija, takođe mogu da se koriste masne kiseline kao što je oleinska kiselina.

[0182] Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalom nosača da se proizvede jedinični dozni oblik varira u zavisnosti od domaćina koji se tretira a naročito od načina primene. Na primer, formulacija sa vremenski kontrolisanim oslobađanjem namenjena za oralnu primenu na ljudima, može sadržati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala sjedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom nosača, koja može varirati od oko 5 do oko 95% od ukupne kompozicije (tež/tež). Farmaceutska kompozicija može biti pripremljena da pruži lako merljive količine za administraciju. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravensku infuziju može da sadrži od oko 3 do 500 mg aktivnog sastojka po mililitru rastvora kako bi se mogla izvršiti infuzija pogodne zapremine pri brzini od oko 30 ml/h.

[0183] Formulacije pogodne za očnu primenu obuhvataju kapi za oči u kojima je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, naročito u vodenom rastvaraču za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je poželjno prisutan u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, poželjno 0.5 do 10%, a naročito oko 1.5% tež/tež.

[0184] Formulacije pogodne za topikalnu primenu u ustima obuhvataju lozenge koje sadrže aktivni sastojak u bazi prijatnog ukusa, obično saharozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.

[0185] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorije sa pogodnom bazom koja sadrži na primer kakao puter ili salicilat.

[0186] Formulacije pogodne za intrapulmonalnu ili nazalnu primenu imaju veličinu čestica na primer u opsegu od 0.1 do 500 mm (uključujući veličine čestica u opsegu između 0.1 i 500 pm u inkrementima od npr. 0.5 pm, 1 pm, 30 pm, 35 pm itd), koje se primenjuju brzom inhalacijom preko nazalnog prolaza ili putem inhalacije kroz usta tako da se dosegnu avleolarne kese. Pogodne formulacije obuhvataju vodene ili uljne rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za administraciju u obliku aerosola ili suvog praška mogu biti pripremljene prema uobičajenim postupcima i mogu biti isporučene sa drugim terapeutskim agensima kao što su jedinjenja ranije korišćena u lečenju ili profilaksi infekcija kako je ovde opisano.

[0187] Formulacije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej formulacije koje pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače koji su u struci poznati kao odgovarajući.

[0188] Formulacije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati sredstva za suspendovanje i zgušnjavanje.

[0189] Formulacije su predstavljene u kontejnerima za jediničnu dozu ili za višestruke doze, na pnmer zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u liofilizovanom stanju koje zahteva dodavanje samo sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekciju, neposredno pre upotrebe. Nepripremljeni rastvori i suspenzije za injekcije se pripremaju od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisane vrste. Poželjne formulacije jediničnih doza su one koje sadrže dnevnu dozu ili jedinicu dnevne subdoze, kako je ranije rečeno, ili njihov odgovarajući deo, aktivnog sastojka.

[0190] Treba razumeti da pored sastojaka predviđenih ovim pronalaskom formulacije iz ovog pronalaska mogu uključivati druga sredstva uobičajena u struci imajući u vidu tip formulacije o kojoj je reč, na primer one pogodne za oralnu primenu mogu uključivati sredstva za popravljanje ukusa.

[0191] Pronalazak dalje obezbeđuje veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, npr. jedinjenje iz predmetnog pronalaska zajedno sa veterinarskim nosačem.

[0192] Veterinarski nosači su materijali korisni za svrhu administriranja smeše i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi u veterinarskoj struci i kompatibilni sa aktivnim sastojkom. Ove veterinarske smeše mogu da se primenjuju oralno, parenteralno ili bilo kojim drugim poželjnim putem.

[0193] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe biti formulisana tako da obezbede kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka da se omogući manje učestalo doziranje ili poboljša farmakokinetički profil ili toksični profil aktivnog sastojka. Prema tome, pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska formulisanih za produženo ili kontrolisano oslobađanje.

[0194] Efikasna doza aktivnog sastojka zavisi od prirode stanja koje se tretira, toksičnosti, od toga da li se jedinjenje koristi profilaktički (niže doze) ili protiv aktivne bolesti ili stanja, načina dostavljanja, farmaceutske formulacije i odrediće je kliničar korišćenjem uobičajenih studija eskalacije doze. Može se očekivati da efektivna doza bude od oko 0.0001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, Obično od oko 0.01 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno. Još češće od oko 0.01 do oko 5 mg/kg telesne težine dnevno. Još češće od oko 0.05 do oko 0.5 mg/kg telesne težine na dan. Na primer, dnevna doza za odraslog čoveka od oko 70 kg telesne težine biće u opsegu od 1 mg do 1000 mg, ili između 5 mg i 500 mg, i može biti u obliku jedne ili više doza.

[0195] U još jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0196] U još jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijskim sredstvom i farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

[0197] Prema predmetnom pronalasku, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koje sredstvo koje ima terapeutsko delovanje kada se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Na primer, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koje sredstvo koje je dostupno oksidativnom metabolizmu sa citohrom P450 enzimima, posebno citohrom P450 monooksigenazama, npr. 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7 itd.

[0198] U drugom primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo antiviratno sredstvo, npr. anti-HIV, anti-HCV itd., anti-bakterijski agens, antimikotik, imuno-modulator, npr. imunosupresant, antineoplastični agens, hemoterapeutski agens, agensi korisni za lečenje kardiovaskularnih stanja, neuroloških oboljenja, itd.

[0199] U sieđećem primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može da bude bilo koji inhibitor protonske pumpe, antiepileptici, NSAIL, oralni hipoglikemijski agens, angiotenzin II, sulfoniluree, beta blokator, antidepresiv, antipsihotici ili anestetici, ili njihova kombinacija.

[0200] [0127] U sledećem primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo koji od: 1) makrolidni antibiotici, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, 2) anti-aritmid, npr. hinidin=>3-OH, 3) benzodiazepini, npr. alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imunomodulatori, npr. ciklosporin, takrolimus (FK506), 5) HIV antivirali, npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, 6) prokinetik, npr. cisaprid, 7) antihistaminike, npr. astemizol, hlorfeniramin, terfenidin, 8) blokatore kalcijumovih kanala, npr. amlodipin, diltiazem, feiodipin, lerkanidipm, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, verapamil, 9) inhibitori HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, iti 10) steroid 6beta-OH, npr estradiol, hidrokortizon, progesteron, testosteron.

[0201] U još jednom primeru, terapeutski agens koji se koristi u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska može biti bilo alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kofein, TMU, cilostazol, kokain, kodein N-demetilacija, dapson, dekstrometorfan, docetaksel, domperidon, eplerenon, fentanil, finasterid, glivec, haloperidol, irinotekan, Laam, lidokain, metadon, nateglinid, ondansetron, pimozid, propranolol, kvetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taksol, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon ili zolpidem ili njihovu kombinaciju.

[0202] U jednoj realizaciji, ova prijava opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, nenukleozidni inhibitori HCV, inhibitori CCRS i njihove kombinacije i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0203] U sledećoj varijanti, predstavljena prijava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre, u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom izabranim iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fozamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GVV5634, DPC-083, DPC961 , DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV210, Racivir (±-FTC), D-d4FC, fosfazid, fozivudin tidokil, apricitibin AVKS754, amdoksovir, KP-1461, i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir dizoproksil fumarat, adefovir dipivoksil, GS-9131, kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, 8A 011, enfuvirtid, sifuvirtid,<F>B006M, Tri-1144, AMD 070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR immunitin, derivati benzimidazola, derivati benzo-l,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, aplaviro, vikrivirok i maravirok, ciklosporin, FK-506, rapamicin, taksol, taksoter, klaritromicin, A-<7>7003, A-80987, MK-639, sakvinavir, VX-<4>78, AG1343, DMP-323, XM-450, BILA 2011 BS , BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151, SC-629 (N,Ndimetilglicil-N-(2-hidroksi-3-(((4-metoksifenil) sulfonil) (2-metilpropil)amino)-l-(fenilmetil) propil)-3-metil-L-valinamid), KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 i U-103017 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent.

[0204] U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa. Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat i/ili estar, se kombinuje sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klase inhibitora HIV proteaze, inhibitora HIV nenukleozidne reverzne transkriptaze, inhibitora HIV nukleozidne reverzne transkriptaze, inhibitora HIV nukleotidne reverzne transkriptaze i inhibitora HIV integraze. Dva ili tri dodatna terapeutska sredstva mogu biti različiti terapeutski agensi odabrani iz iste klase terapeutskih agenasa, ili mogu biti izabrani iz različitih klasa terapeutskih agenasa. Jedinjenja iz ovog pronalaska u takvim ternernim ili kvaternernim kombinacijama mogu uključivati bilo koje od jedinjenja Formule I koja su ovde opisana, na primer jedinjenja Formule IIA-D ili Formule IV. U posebnoj realizaciji, farmaceutske kompozicije prema predstavljenom pronalasku sadrže jedinjenje Formule IV, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klasa inhibitora HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, HIV nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze i inhibitori HIV integraze. U još konkretnijem rešenju, farmaceutska kompozicija iz ovog pronalaska sadrži Primer P, S ili X, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar, u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa odabrana iz klasa inhibitora HIV proteaza, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora reverzne HIV transkriptaze i inhibitora HIV integraze. Na primer, takve kombinacije mogu da sadrže Primer P, S ili X ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar u kombinaciji sa dva ili tri dodatna terapeutska agensa izabrana iz grupe koju čine tenofovir di<20>proksil fumarat, GS-9131, emtricitabin, elvitegravir, efavirenz, atazanavir, darunavir, raltegravir i rilpivirin (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre).

[0205] [0132] Specifične realizacije ternernih kombinacija obuhvataju, na primer, Primer P/tenofovir dizoproksil rumarat/GS-9131, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil furnarat/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer P/GS-9131/ emtricitabin, Primer P/GS-9131/elvitegravir, Primer P/GS9131/efavirenz, Primer P/GS 9131/<3>tazanavir, Primer P/GS-9131/darunavir, Primer P/GS-9131/raltegravir, Primer P/GS-9131 /rilpivirin, Primer P/emtricitabin/elvitegravir, Primer P/emtricitabin/efavirenz, Primer P/emtricitabin/atazanavir, Primer P/emtridtabin/darunavir, Primer P/erntricitabin/raltegravir, Primer P/emtricitabin/rilpivirin, Primer P/eivitegravir/efavirenz, Primer P/elvitegravir/atazanavir, Primer P/eivitegravir/darunavir, Primer P/etvitegravir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/atazanavir, Primer P/efavirenz/darunavir, Primer P/efavirenz/raltegravir, Primer P/efavirenz/rilpivirin, Primer P/ atazanavir/darunavir, Primer P/atazanavir/raltegravir, Primer P/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ darunavir/ raltegravir, Primer P/darunavir/rilpivirin, Primer P/raltegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil furnarat/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir , Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer S/GS-9131/ emtricitabin, Primer S/GS-9131/elvitegravir, Primer S/GS-9131/efavirenz, Primer S/GS-9131/ atazanavir, Primer S/ GS-9131/darunavir, Primer S/GS-9131/raltegravir, Primer S/GS-9131/riipivirin, Primer S/emtricitabin /elvitegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz, Primer S/emtricitabin/atazanavir, Primer S/emtricitabin/darunavir, Primer S/emtridtabin/raltegravir, Primer S/emtricitabin/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/efavirenz, Primer S/elvitegravir/atazanavir, Primer S/elvitegravir/darunavir, Primer S/elvitegravir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/atazanavir, Primer S/efavirenz/ darunavir, Primer S/efavirenz/raltegravir, Primer S/efavirenz/rilpivirin, Primer SI atazanavir/darunavir, Primer S/atazanavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/rilpivirin, Primer S/ darunavir/raltegravir, Primer S/darunavir/rilpivirin, Primer S/raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/rilpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin, Primer X/GS9131/elvitegravir, Primer X/GS-9131/efavirenz, Primer X/GS-9131/atazanavir, Primer X/GS-9131/darunavir, Primer X/GS-9131/raltegravir, Primer X/GS-9131/ rilpivirin, Primer X/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/emtridtabin/efavirenz, Primer X/emtricitabin/ atazanavir, Primer X/emtricitabin/ darunavir, Primer X/emtricitabin/raltegravir, Primer X/emtricitabin/ rilpivirin, Primer X/elvitegravir/ efavirenz, Primer X/elvitegravir/atazanavir, Primer X/ elvitegravir/ darunavir, Primer X/elvitegravir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/ atazanavir, Primer X/efavirenz/darunavir, Primer X/efavirenz/raltegravir, Primer X/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/atazanavir/darunavir, Primer X/atazanavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/ rilpivirin, Primer X/darunavir/raltegravir, Primer X/darunavir/rilpivirin i Primer X/raltegravir/ rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate, i/ili estre bilo kojeg od gore navedenog).

[0206] [0133] Spedfične realizacije kvaternarnih kombinacija obuhvataju, na primer, Pnmer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/emtricitabin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/ elvitegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS- 9131/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer P/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/ atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer P/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/atazanavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarac/atazanavir/rilpivirin, Primer P/ tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/ rilpivirin, Primer P/tenofovir dizoproksil fumarat/ raltegravir/ rilpivirin, Primer P/GS-9131/ emtricitabin/elvitegravir, Primer P/GS-9131/emtricitabin/efavirenz, Primer P/GS-9131/emtricitabin/ atazanavir, Primer P/GS 9131/emtricitabin/darunavir, Primer P/GS-9131/ emtridtabin/raltegravir, Primer P/GS-9131/emtricitabin/rilpivirin, primer P/GS-9131/ elvitegravir/efavirenz, primer P/GS-9131/elvitegravir/atazanavir, primer P/GS-9131/elvitegravir/ darunavir, Primer P/GS-9131/ elvitegravir/raltegravir, primer P/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/efavirenz/ atazanavir, Primer P/GS-9131/efavirenz/darunavir, Primer P/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, Primer P/ GS-9131/efavirenz/rilpivirin, Primer P/GS-9131/atazanavir/darunavir, Primer P/GS-9131/ atazanavir/ raltegravir, Primer P/GS-9131/atazanavir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/darunavir/ raltegravir, Primer P/GS9131/darunavir/rilpivirin, Primer P/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, PrimerP/emtricitabin/ elvitegravir/efavirenz, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer P/emtricitabin/ elvitegravir/daainavir, Primer P/emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, Primer P/emtricitabin/ elvitegravir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/ darunavir, Primer P/emtricitabin/efavirenz/raltegravir, Primer P/emtridtabin/efavirenz/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/atazanavir/danjnavir, Primer P/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer P/ emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer P/emtricitabin/ darunavir/rilpivirin, Primer P/emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/ efavirenz/ atazanavir, Primer P/elvitegravir/efavirenz/darunavir, Primer P/eivitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer P/elvitegravir/efavirenz/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer Pf elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/atazanavir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/ darunavir/raltegravir, Primer P/elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer P/elvitegravir/raltegravir /rilpivirin, Primer P/efavirenz/ atazanavir/darunavir, Primer P/ efavirenz/atazanavir/raltegravir, Primer P/efavirenz/atazanavir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/darunavir/raltegravir, Primer P/efavirenz/ darunavir/rilpivirin, Primer P/efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer P/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer P/atazanavir/darunavir/rilpivirin, Primer P/darunavir/raltegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/emtricitabin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS9131/ elvitegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS-9131/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtridtabin/efavirenz, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtricitabin/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtncitabin/nlpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, Primer Sf tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/ atazanavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer S/ tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/raltegravir, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/darunavir/rilpivirin, Primer S/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/emtridtabin/ elvitegravir, primer S/GS-9131/emtridtabin/ efavirenz, primer S/GS-9131/emtridtabin/atazanavir, primer S/GS-913l/emtnđtabin/darunavir, primer S/GS-9131/emtridtabin/raltegravir, primer S/GS-913l/emtridtabin/rilpivirin, Primer S/GS-9131/elvitegravir/efavirenz, Primer S/GS9131/elvitegravir/ atazanavir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/darunavir, Primer S/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Primer S/GS-9131/efvitegravir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Primer S/GS-9131/ efavirenz/darunavir, Primer S/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, Primer S/GS-913<1/>efavirenz/ rilpivirin, Primer S/GS9131/atazanavir/darunavir, Primer S/GS-9131/atazanavir/raltegravir, Primer S/GS-9131/ atazanavir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/darunavir/raltegravir, Primer S/GS-9131/darunavir/rilpivirin, Primer S/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, Primer S/ emtricitabin/ elvitegravir/efavirenz, Primer S/ emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer S/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer S/ emtricitabin/elvitegravir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/elvitegravir/rilpivirin, Primer S/ emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/ darunavir, Primer SI emtricitabin/ efavirenz/raltegravir, Primer S/emtricitabin/efavirenz/rilpivirin, Primer S/emtridtabin/atazanavir/ darunavir, Primer S/emtricitabin/atazanavir/raltegravir, Primer S/emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer S/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer S/emtncitabin/darunavir/rilpivirin, Primer S/ emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Primer S/ elvitegravir/ efavirenz/darunavir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer S/elvitegravir/efavirenz/ rilpivirin, Primer S/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer S/etvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer S/elvitegravir/atazanavir/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer S/ elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer S/elvitegravir/raltegravir/rilpivirin, Primer S/efavirenz/ atazanavir/darunavir, Primer S/efavirenz/atazanavir/raltegravir, Primer S/efavirenz/atazanavir/ rilpivirin, Primer S/efavirenz/danjnavir/raltegravir,rimer 5/ efavirenz/darunavir/rilpivirin, Primer S/ efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer S/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer S/atazanavir/ darunavir/rilpivirin, Primer S/darunavir/raltegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ GS-9131/emtricitabin, Primer<X/>tenofovir dizoproksil fumarat/GS9l31/elvitegravir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/ atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/GS-9131/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ emtridtabin/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/emtricitabin/rilpivirin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/efavirenz, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/atazanavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/darunavir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/elvitegravir/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ elvitegravir/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/atazanavir, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ efavirenz/ raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/efavirenz/rilpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/darunavir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ atazanavir/ raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/atazanavir/rilpivirin, Primer X/ tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/raltegravir, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/ darunavir/irlpivirin, Primer X/tenofovir dizoproksil fumarat/raltegravir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/emtricitabin/elvitegravir, Primer X/GS-9131/emtricitabin/efavirenz, Primer X/GS-9131/ emtricitabin/atazanavir, Primer X/GS-9131/ emtricitabin/darunavir, Primer X/GS-<91>3<1/>emtridtabin/raltegravir. Primer X/GS-9131/emtricitabin/ rilpivirin, Primer X/GS-9131/ elvitegravir/efavirenz, Primer X/GS9131/elvitegravir/atazanavir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/ darunavir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/raltegravir, Primer X/GS-9131/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/efavirenz/atazanavir, Primer X/GS-9131/efavirenz/ darunavir, Primer X/GS-9131/efavirenz/ raltegravir, Primer X/GS-9131/efavirenz/rilpivirin, Primer X/ GS9131/atazanavir/darunavir, Primer X/GS-9131/atazanavir/raltegravir, Primer X/GS-9131/ atazanavir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/darunavir/raltegravir, Primer X/GS-9131/darunavir/rilpivirin, Primer X/GS-9131/raltegravir/rilpivirin, Primer X/emtricitabin/elvitegravir/efavirenz, Primer X/ emtricitabin/elvitegravir/atazanavir, Primer X/emtricitabin/elvitegravir/darunavir, Primer X/ emtridtabin/elvitegravir/raltegravir, Primer X/emtridtabin/elvitegravir/rilpivirin, Primer X/ emtricitabin/efavirenz/atazanavir, Primer X/emtricitabin/efavirenz/darunavir, Primer X/emtricitabin/ efavirenz/raltegravir, Primer X/emtridtabin/efavirenz/rilpivirin, Primer X/ emtricitabin/atazanavir/ darunavir, Primer X/emtricitabin/atazanavtr/rattegravir, Primer X/emtricitabin/atazanavir/rilpivirin, Primer X/emtricitabin/darunavir/raltegravir, Primer X/emtricitabin/darunavir/rilpivirin, Primer X/ emtricitabin/raltegravir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/efavirenz/atazanavir, Primer X/elvitegravir/ efavirenz/darunavir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/raltegravir, Primer X/elvitegravir/efavirenz/ rilpivirin, Primer X/elvitegravir/atazanavir/darunavir, Primer X/elvitegravir/atazanavir/raltegravir, Primer X/elvitegravir/atazanavir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/darunavir/raltegravir, Primer X/ elvitegravir/darunavir/rilpivirin, Primer X/elvitegravir/raltegravir/rilpivirin, Primer X/efavirenz/ atazanavir/darunavir, Primer X/efavirenz/atazanavir/raltegravir, Primer X/efavirenz/atazanavir/ rilpivirin, Primer X/efavirenz/darunavir/raltegravir, Primer X/efavirenz/darunavir/rilpivirin, Primer X/ efavirenz/raltegravir/rilpivirin, Primer X/atazanavir/darunavir/raltegravir, Primer X/atazanavir/ darunavir/rilpivirin i Primer X/darunavir/raltegravir/rilpivirin (uključujući farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili estre bilo čega gore navedenog).

[0207] U još jednoj realizaciji, predmetna prijava obezbeđuje kombinaciju farmaceutskih agensa koja sadrži: a) prvi farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, ili estar; i b) drugi farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens izabran iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV

[0208] reverzne transkriptaze, inhibitori HIV nukleotidne reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori gpl20, inhibitori CCR5, interferoni, ribavirin analozi, inhibitori NS3 proteaze, inhibitori alfa

[0209] glukozidaze 1, hepatoprotektanti, nenukleozidni inhibitori HCV i drugi lekovi za lečenje HCV i njihove kombinacije.

[0210] Putev! administracne

[0211] Jedno ili više jedinjenja iz pronalaska (ovde označena kao aktivni sastojci) se administriraju bilo kojim putem za stanje koje se tretira. Pogodni načini su oralno, rektalno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno I sublingvalno), vaginalno i parenteralno (uključujući subkutano, intramuskularno, intravenozno, intradermalno, intratekalno i epiduralno), i slično. Razume se da poželjan put može varirati npr. sa stanjem primaoca. Prednost jedinjenja iz ovog pronalaska je da su oralno bioraspoloživa i mogu se dozirati oralno.

[0212] Kombinovana terapija

[0213] U jednoj realizaciji, jedinjenja iz predstavljenog pronalaska se mogu koristiti samostalno, npr. za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza. U sledećoj realizaciji, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima ili terapeutskim agensima. Poželjno, drugi aktivni terapeutski sastojci ili agensi se metabolišu ili su dostupni u oksidativnom metabolizmu citohrom P450 enzima, npr. enzima monooksigenaze kao što su 1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4,5,7, itd.

[0214] Kombinacije jedinjenja iz predmetnog pronalaska se obično biraju na osnovu stanja koje se leči, unakrsne reaktivnosti sastojaka i farmakoloških osobina kombinacije. Na primer, kada se leči infekcija (npr. HIV ili HCV), kompozicije prema ovom pronalasku se kombinuju sa anti-infektivnim agensima (kao oni ovde opisani).

[0215] U jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više anti-viralnih agenasa, npr. anti-HIV, anti-HCV, itd., anti-bakterijskim agensima, antimikoticima, imuno-modulatorima, npr. imuno-supresanti, anti-neoplastični agensi, hemoterapeutski agensi, agensi za tretiranje kardiovaskularnih stanja, neuroloških stanja, itd.

[0216] U narednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više od sledećeg: inhibitori protonske pumpe, antiepileptici, NSAID, oralni hipoglikemici, angiotenzin II, sulfoniluree, beta blokatori, antidepresivi, antipsihotici ili anestetici ili njihove kombinacije.

[0217] U još jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz predmetnog pronalaska sa jednim ili više od sledećeg: 1) makrolidni antibiotici, npr. klaritromicin, eritromicin, telitromicin, 2) anti-aritmici, npr. hinidin=>3-OH, 3) benzodiazepini, npr. alprazolam, diazepam=>30H, midazolam, triazolam, 4) imuno-modulatori, npr. ciklosporin, takrolimus (FK506), 5) HIV antivirali, npr. indinavir, nelftnavir, ritonavir, sakvinavir, 6) prokinetici, npr. dsaprid, 7) antihistaminici, npr. astemizol, hlorfeniramin, terfenidin, 8) blokatori kalcijumovih kanala, npr. amlodipin, diltiazem, felodipin, lerkanidipin, nifedipin, nizoldipin, nitrendipin, verapamil, 9) inhibitori HMG CoA reduktaze, npr. atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, ili 10) steroid 6beta-OH, npr. estradiol, hidrokortizon, progesteron, testosteron.

[0218] U sledećoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više jedinjenja izabranih iz siedeće grupe: alfentanil, aprepitant, aripiprazol, buspiron, kafergot, kofein=>TMU, cilostazol, kokain, kodein N-đemetilacija, dapson, dekstrometorfan, docetaksei, domperidon, eplerenon, fentanil, finasterid, glivec, haloperidol, irinotekan, LAAM, lidokain, metadon, nateglinid, odanestron, pimozid, propranolol, kvetiapin, kinin, salmeterol, sildenafil, sirolimus, tamoksifen, taksol, terfenadin, trazodon, vinkristin, zaleplon i zolpidem ili njihova kombinacija.

[0219] U još jednoj realizaciji, neograničavajući primeri pogodnih kombinacija obuhvataju kombinacije jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska sa jednim ili više jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, ne-nukleozidne inhibitore HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori gp41, inhibitori CXCR4, inhibitori gpl20, inhibitori CCR5, i drugi lekovi za lečenje HlV-a, interferoni, ribavirin analozi, inhibitori HCV NS3 proteaze, inhibitori alfa-glukozidaze 1, hepato-protektanti, nukleozidni ili nukleotidni inhibitori HCV, nenukleozidni inhibitori HCV, i drugi lekovi za lečenje HCV.

[0220] Preciznije, jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu kombinovati sa jednim ili više jedinjenja izabranih iz grupe koju čine 1) amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, GS-8374, PPL-100, DG35 i AG 1859, 2) nenukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, npr. kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GV5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 i TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenc, B1LR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 i RDEA806, 3) nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, na primer, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (6-FTC), D-d4FC, emtricitabin, phosphazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754), GS7340, KP-1461 i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), 4) nukleotidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, na primer, tenofovir dizoproksil fumarat i adefovir dipivoksil, 5) inhibitor HIV integraze, npr. kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L870812, i L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, i BA 011, 6) gp41 inhibitor npr. enfuvirtid, sifuvirtide, FB006M i TRI-1144, 7) a CKSCR4 inhibitor, npr AMD-070, 8) inhibitor ulaza, npr. SP01A, 9) inhibitor gpl20, npr. BMS-488043 ili BlockAide/CR, 10) inhibitor G6PD i NADHokidaze, npr. immunitin, 11) inhibitor CCR5, na primer, aplaviro, vikrivirok, maravirok, PRO-140, INCB15050, PF232798 (Pfizer) i CCR5mAb004, 12) drugi lekovi za lečenje HlV-a, na primer, BAS-100 SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1 PA-457 (bevirimat)), ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DE8IO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (PA040), 13) interferon, npr. pegilovani rIFN-alfa 2b, pegilovani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen+actimmune, IFN-omega sa DUROS-om, albuferon, lokteron, Albuferon, Rebif, Oralni interferon alfa, IFNalfa-2b XL AVI 005, PEG Infergen, i Pegilovani IFN-beta, 14) i ribavirin analogni, na primer, Rebetol, kopegus, viramidin (taribavirin), 15) inhibitor NS5b polimeraze, npr. NM283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV 796, BI LB 1941, XTL-2125 MK-0608 NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF- 868554 i GSK625433, 16) inhibitor NS3 proteaze, npr. SCH-503034 (SCH-7), VVKS-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, i ITMN-191, 17) inhibitor alfa-glukozidaze 1, npr MX-3253 (celgosivir), UT-231B, 18) hepatoprotektanti, npr. IDN-6556, ME 3738, LB-84451, i MitoQ 19) nenukleozidni inhibitor HCV, npr. derivati benzimidazola, derivati benzo-l,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, A-831, GS-9190, i A-689; i 20) drugi lekovi za lečenje HCV, na primer, zadaksin, nitazoksanid (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altireks), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005 ANA-975, XTL-686S, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, VMV 4065, Bavituksimab, Oglufanid, i VX-497 (merimepodib).

[0221] Takođe je predviđeno da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korišćena sa bilo kojim drugim aktivnim terapeutskim agensom ili sastojkom koji se značajno metaboliše pomoću enzima citohrom P450 monooksigenaza, npr. citohrom P450 monooksigenaza 3A, smanjujući tako količinu ili brzinu pri kojoj se metaboliše drugo aktivno terapeutsko sredstvo ili sastojak, pri čemu je poboljšana farmakokinetika drugog aktivnog terapeutskog agensa ili sastojka. Takva poboljšanja mogu uključivati podizanjem nivoa u krvnoj plazmi drugog terapeutskog agensa ili sastojka ili održavanjem efikasnijeg terapeutskog nivoa u krvnoj plazmi drugog terapeutskog aktivnog sredstva ili sastojka - u poređenju sa nivoom u krvnoj plazmi drugog terapeutskog agensa ili sastojka administriranog bez jedinjenja iz predmetnog pronalaska.

[0222] Takođe je moguće kombinovati bilo koje jedinjenje prema ovom pronalasku sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa u obliku jedinične doze za simultanu ili sekvencijalnu administraciju pacijentu. Kombinovana terapija se može ordinirati kao simultana ili kao sekvencijalna. Kada se primenjuje sekvendjalno, kombinacija se može davati u dva ili više navrata.

[0223] [0146] Koadministracija jedinjenja iz pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa generalno se odnosi na simultanu ili sekvencijalnu primenu jedinjenja iz ovoga pronalaska sa jednim ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, tako da su terapeutski efikasne količine jedinjenja iz pronalaska i jedan ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa prisutni u telu pacijenta.

[0224] Koadministradja obuhvata primenu jediničnih doza jedinjenja prema ovom pronalasku pre ili posle primene jediničnih doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, na primer, primena jedinjenja iz pronalaska nekoliko sekundi, minuta ili sati od administracije jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa. Na primer, prvo može biti primenjena jedinična doza jedinjenja iz ovog pronalaska, a zatim nakon nekoliko sekundi ili minuta jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa. Alternativno, prvo može biti primenjena jedinična doza jednog ili više drugih terapeutskih agensa, a zatim nakon nekoliko sekundi ili minuta jedinična doza jedinjenja iz ovog pronalaska. U nekim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jedinjenja prema ovom pronalasku, a zatim, nakon višečasovnog perioda (npr. 1-12 sati), jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agensa. U drugim slučajevima, može biti poželjno da se administrira jedinična doza jednog ili više drugih aktivnih terapeutskih agenasa, a nakon, nakon višečasovnog perioda (npr. 1-12 sati), jedinična doza jedinjenja iz pronalaska.

[0225] Kombinovana terapija može obezbediti "sinergiju" i "sinergistički efekat", tj. efekat postignut kada se aktivni sastojci koriste zajedno je veći od zbira efekata koji je rezultat odvojene primene ovih jedinjenja. Sinergistički efekat se može postići kada su aktivni sastojci: (1) koformulisani i primenjeni ili isporučeni simultano u kombinovanoj formulaciji; (2) isporučeni naizmenično ili paralelno kao odvojene formulacije; ili (3) sa nekim drugim režimom. Kada se isporučuju u naizmeničnoj terapiji, sinergistički efekat se može postići kada se jedinjenja primenjuju ili isporučuju redom, npr. u odvojenim tabletama, pilulama ili kapsulama, ili različitim injekcijama u odvojenim špricevima. Uopšteno, tokom naizmenične terapije, efikasna doza svakog aktivnog sastojka se primenjuje sekvencijalno, odnosno serijski, dok se u kombinovanoj terapiji, efikasne doze dva ili više aktivnih sastojaka administriraju zajedno.

[0226] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim iekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sol vata i/ili estra.

[0227] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim Iekom, terapeutski efikasne količine kombinacije koja sadrži navedeni lek i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0228] Opisan je postupak za poboljšanje farmakokinetike leka koji metaboliše citohrom P450 monooksigenaza 3A, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim Iekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0229] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim Iekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0230] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim Iekom, terapeutski efikasne količine kombinacije koja sadrži pomenuti lek i jedinjenje iz ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar.

[0231] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metaboliše citohrom P450 monooksigenaza 3A, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim Iekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra.

[0232] Opisan je postupak za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze, koji obuhvata davanje pacijentu koji se tretira pomenutim iekom, terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, i pri čemu količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja se administrira, efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.

[0233] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenaze.

[0234] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaze 3A kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira dtohrom P450 monooksigenazu 3A.

[0235] Opisan je postupak za inhibiranje citohrom P450 monooksigenaza koji uključuje dovođenje u kontakt citohrom P450 monooksigenaza sa onom količinom jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira dtohrom P450 monooksigenaze.

[0236] Opisan je postupak za inhibiranje dtohrom P450 monooksigenaze 3A koji uključuje kontakt citohrom P450 monooksigenaze 3A sa količinom jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, koja efikasno inhibira citohrom P450 monooksigenazu 3A.

[0237] [0160] Opisan je postupak za tretiranje HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i / ili estar, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine jedinjenja koja inhibiraju HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze i inhibitori CCR5.

[0238] Opisan je postupak za tretiranje HIV infekcije, koji uključuje primenu na pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450) JE-2147 (AG1776) L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, i GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 AG 1859, kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin , (+) kalanolid A, etravirin, GVV5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC120, TMC-278 (rilpiviren), efavirenc, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806, zidovudin, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabin, fosfazid, fozivudin tidokil, apricitibin (AVX754), amdoksovir, KP-1461, fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), tenofovir dizoproksil fumarat, adefovir dipivoksil, kurkumin, derivati kurkumina, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiseline, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kafeinske kiseline, derivati fenetil estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), elvitegravir, BMS-538158, GSK36473SC, BMS-707035, MK-2048, i BA 011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M i TRI-1144, AMD-070, inhibitor ulaza, SP01A, BMS^88043, BlockAide/CR, inhibitor G6PD i NADH-oksidaza, immunitin, aplaviro, vikrivirok, maravirok, maravirok PRO-140, INCB15050, KC-232798 (Pfizer), CCR5mAb004, BAS-100 SPI-452, REP 9 , SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA^57 (bevirimat), Ampligen, HRG214, Citolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889, i PA-1050040 (pA-040).

[0239] Opisan je postupak za lečenje HCV infekcije koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, u kombinaciji sa terapeutski efikasnom količinom jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koju čine pegilirani rlFN-alfa 2b, pegilovani rIFN-alfa 2a, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, konsenzus IFN alfa (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega sa DUROS, lokteron, albuferon, rebif, Oral interferon alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-INFERGEN®, i PEG IFNbeta, Rebetol, copegus, viramidin (taribavirin) NM-283, valopicitabin, R1626, PSI-6130 (R16S6), HCV 796, BI LB 1941, XTL-2125 MK-0608 NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554 , GSK625433, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, ITMN-191, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, MitoQ, derivati benzimidazola, derivati benzo-l,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, A-831, A-689, zadaksin, Nitazokanid (alinea), BIVN^Ol (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, aktilon (CPG-10101), KRN-7000,<C>ivadr, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGx-410C , EMZ-702, AVI 4065, Bavituksimab, Oglufanid i VX-197 (merimepodib).

[0240] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, i/ili estra, za dobijanje leka za inhibiciju citohrom P450 monooksigenaza kod pacijenta.

[0241] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za lečenje HIV infekcije.

[0242] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za povećanje nivoa u krvnoj plazmi leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze.

[0243] Opisana je upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili estra, za dobijanje leka za poboljšanje farmakokinetike leka koji metabolišu citohrom P450 monooksigenaze

[0244] Primeri

[0245] Primeri jedinjenja koji ne pripadaju području priloženih patentnih zahteva navedeni su isključivo u vidu referenci.

[0246] Priprema jedinjenja iz Primera A

[0247]

[0248] Jedinjenje 2

[0249] U rastvor Jedinjenja 1 (ritonavir) (1,8 g; 2,5 mmol) u 1,2-dihloroetanu (15 ml) dodat je 1,1-tiokarbonildiimidazol (890 mg; 5,0 mmol). Smeša je zatim grejana na 75°C tokom 6 časova i potom je ohlađena do 25°C. Uparavanjem pod sniženim pritiskom je dobijena bela čvrsta supstanca, a njenim prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc)je dobijeno Jedinjenje 2 (1,6 g) m/z: 831.1 (M+H)*.

[0250] Primer A

[0251] U rastvor tributil hidrida (0.78 ml, 2.9 mmol) u toluenu (130 ml), grejan na temperaturi refluksa, dodat je tokom 30 minuta rastvor Jedinjenja 2 (1,6 g; 1,9 mmol) i 2,2'-azobisizobutironitril (31 mg; 0,19 mmol) u toluenu (30 ml). Smeša je zatim grejana na 115°C tokom 6 časova i potom je smeša ohlađena do 25°C. Toluen je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: heksan/EtOAc = 1/10) je obezbedilo jedinjenje iz Primera A (560 mg), m/z: 705,2 (M+H)<*>. 'H-NMR (CDCb) 6 8.79 (1 H, s). 7,82 (1 H, s), 7,26-7,05 (10 H, m), 6,98 (1 H, s), 6,28 (1 H, m). 6,03 (1 H, m ), 5,27 (1 H, m), 5,23 (2 H, s), 4,45^,22 (2 H, m), 4,17 (1 H, m), 3,98 (1 H, m), 3,75(1 H, m), 3.25(1 H,m), 2,91 (3H.s), 2,67 (4 H, m), 2,36(1 H, m), 1,6-1,2 (10H,m). 0,85 (6H,m).

[0252] Priprema jedinjenja iz Primera B

[0253]

[0254] Primer B

[0255] U rastvor Jedinjenja 1 (ritonavir) (98 mg; 0,136 mmol) u dihlorometanu (4 ml) je dodat Dess-Martin-ov perjodinan (61 mg; 0,143 mmol). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati, pa je smeša preraspodeljena izmedju dihlormetana i koncentrovanog slanog rastvora. Dihlorometanski sloj je zatim izdvojen, osušen i uparen do suva. PrečišćavanjeCombiFlasb®hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 40-80% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera B u vidu bele čvrste supstance. Jedinjenje iz Primera B je finalno prečišćeno trituradjom sa smešom MeOH i heksana i tako je dobijeno 83 mg bele čvrste supstance.m/z;719 (M+H)<*>.

[0256] Pripremajedinjenjaiz Primera C

[0257]

[0258] Jedinienie 3

[0259] Jedinjenje 3 je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ. Med. Chem.1998, 41, 602 - referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

[0260] Jedinjenje 4

[0261] U iaboratorijsku bocu je na sobnoj temperaturi sipan ciklopropilamin (8,2 ml; 117,8 mmol). Zatim je u kapima, tokom 5 minuta, dodat rastvor Jedinjenja 3 (1 g; 4 71 mmol) u MeCN (8,5 ml), a da bi se dobio bistar žuti rastvor koji je dalje ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi preko noći Ispartjive materije su potom uklonjenein vacuo.Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (gradijent elucija, sa od 0 do 50% smeše EtOAc i heksana) i tako je dobijeno 0,65 g (70%) Jedinjenja 4 u vidu žute tečnosti (LC/MSmlz197 (M+H)<'>; 218 (M+Na)<*>).

[0262] Jedinjenje 5

[0263] Jedinjenje 5 je nabavljeno od firmeAldrichili alternativno pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ. Org. Chem.1994, 59,1937 - referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

[0264] Jedinjenje 6

[0265] U rastvor Jedinjenja 4 u DCM (3 ml) na sobnoj temperaturi je dodato Jedinjenje 5 (0,1 ML, 0,695 mmol). Dobijem bistar rastvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač je zatim uklonjenin vacuo,a ostatak je direktno prečišćen upotrebom hromatografije na silika gelu {gradijent elucija, sa od 0 do 50% smeše EtOAc i heksana). Tako je dobijeno 0,218 g (89%) Jedinjenja 6 (LC/MSm/ z354 (M+H)<*>; 729 (2M+Na)<*>) u vidu bezbojne staklaste supstance.

[0266] Jedinjenje7

[0267] Jedinjenje 6 je rastvoreno u THF (5 ml) na sobnoj temperaturi i zatim je dodat LiOH (1 M u H<2>0). Dobijena reakciona smeša je dalje energično mešana tokom 1,5 h, pa je zakišeljena do pH 3 dodavanjem 1 M HCI (praćeno upotrebom pH test-traka). Zakišeljena reakciona smeša je ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc, a organske faze su spojene, isprane koncentrovanim rastvorom soli, osušene upotrebom anhidrovanog Na<?>SO) u vidu bezbojnog filma. Ovakav materijal je upotrebljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0268] Primer C

[0269] Jedinjenja 7 (0,034 g; 0,100 mmol) i 8 (0,034 g; 0,083 mmol) su razblažena u THF (2 ml) na sobnoj temperaturi. U dobijeni rastvor su zatim dodati N,N-diizopropiletilamin (0,022 ml; 0,125 mmol), EDC (0,018 ml; 0,099 mmol) i HOBt (0,013 g; 0,099 mmol). Rastvor je potom ostavljen da stoji preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u MeCN (0,5 ml) i profiltrian kroz filter tipaAcrodisc LC13 PVDF(0,45 uM). Ostatak je zatim prečišćen preparativnim HPLC postupkom i tako je dobijeno 0,043 g (71 %) jedinjenja iz Primera C u vidu bele penaste čvrste supstance. (<1>H-NMR (300 M Hz, CDCI<3>) 5 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,27-7,02 (m, 10 H); 6,81 (s, 1H); 5,97 (br d,J= 8,7 Hz, 1H); 5,76(br d, J=7,2 Hz, IH); 5,21(dt, J = 7,5;12,6 Hz, 2H); 5,02 (br d,J =8,4 Hz, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,16 (m, 1H); 3,99 (br t,J= 6,6 Hz, 1H); 3,79 (m, IH); 3,27(pent, J =6,6 Hz, 1H); 2,85-2,50 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 1,82 (br s. 2H); 1,60-1,22 (m, 4H); 1.36 (d,J =6,6 Hz, 6H); 0,91 (d,J =6,6 Hz, 3H); 0,90-0,7 (m, 4H); 0,80 (d,J= 6,6 Hz, 3H); LC/MSmlz731 (M<*>)).

[0270] priprema [ edlnjenja iz Primera D- l

[0271]

[0272] Jedinjenje 9

[0273] Jedinjenje 9 je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih u4 . Med, Chem .1998,41,602,

[0274] Jedinjeru e 10

[0275] Strukture Jedinjenja10su pripremljene praćenjem procedura publikovanih uJ . Med . Chem .1998, 41, 602.

[0276] Jedinjenje 11

[0277] Strukture jedinjenja11su nabavljene od firmeAldrichili su pripremljene praćenjem procedura publikovanih uOm . Chem .1994, 59,1937.

[0278] Jedinjenje 12

[0279] Postupak 1: U rastvor Jedinjenja 9 (0,8 mmol) u THF (2 ml) je dodat karbamat Jedinjenja10(0,6 mmol), a zatim su dodati i DMAP (16 mg) i trietilamin (0,25 ml). Dobijena smeša je grejana na 70°C tokom dva sata, pa je smeša dalje razblažena sa EtOAc. Organska faza je izdvojena, sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rasvorom Na<!>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli i dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 1/1 -1/3 heksani/EtOAc, gradijent) je dobijeno Jedinjenje 12.

[0280] Postupak 2: U rastvor Jedinjenja 9 (2,4 mmol) u CHCl(2 ml) dodat je izocijanat Jedinjenja11(2 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 4 sata, pa je smeša koncentrovana. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksan/EtOAc 1/1 -1/3) je obezbedilo Jedinjenje12.

[0281] Jedinjenje 13

[0282] U rastvor Jedinjenja12(1.8 mmol) u dioksanu (8 ml) i vodi (8 ml) dodat je natrijum hidroksid (3.6 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana 1 sat, pa je dalje zakišeljena sa HCI u dioksanu (3,6 mmol). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je osušena upotrebom anhidrovanog MgSO<j>. Koncentrovanje osušene organske faze je obezbedilo Jedinjenje13.

[0283] Jedinjenje 16

[0284] U rastvor Jedinjenja15(komercijalno nabavljenog od firmeMolekula)(17 mmol) u DCM (40 ml) je dodato Jedinjenje14(19 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (26 mmol). Dobijena reakciona smeša je mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je potom razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rastvorom Na<?>CO<a>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Rastvarač je dalje uklonjen pod sniženim pritiskom, a prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo Jedinjenje16(4,7 g).

I.a. n-BuLI/-78 C; b i-8u2AI(0Me); II. a.Ac<s>O/piridin; bNa-Hg/MeOH/THF; III.Na/NHi/-33C;IV.a. H,/10%Pd/C;

[0285] b TFA/DCM; V 16/EfeN; VI kiselina strukture 13/EDC/HOBt

[0286] Jedinjenje 17

[0287] Jedinjenje17je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uTetrahedron1997, 53. 4769 - referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

[0288] Jedinjenje 18

[0289] Jedinjenje18je pripremljeno praćenjem procedura publikovanih uJ . Org Chem .1987, 52, 3759 - referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

[0290] Jedinjenje 19

[0291] Suspenzija Jedinjenja18(7,4 mmol) u THF (200 ml) je grejana na temperaturi refluksa sve dok nije dobijen bistar rastvor. Rastvor je zatim ohlađen do -78°C, pa je u kapima dodat n-butillitijum (14.8 mmol). Tako je dobijen rastvor dianion sulfona18.

[0292] [0190]U rastvor DIBAL-H (7,8 mmol) na 0"C je dodat rastvor MeOH (7,8 mmol) u THF (5 ml). Smeša je zatim mešana tokom 5 minuta, pa je ohlađena na - 78°C. U ovakav DIBAL-H/MeOH rastvor je dalje dodat rastvor Jedinjenja 17 (6,6 mmol) u THF (5 ml) i reakciona smeša je mešana tokom 5 minuta. Dobijeni rastvor komplekasa aldehida je prebačen u rastvor dianion sulfona18,pa je nastvaljeno mešanje smeše na -78°C tokom 30 minuta. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem vodenog rastvora NH<<>CI, a smeša je dalje zagrejana do 25°C. Na kraju, smeša je ekstrahovana sa EtOAc i koncentrovana. Tako je dobijeno Jedinjenje19u vidu smeša diastereomera. (m/z 737 3 (M+Na)'.

[0293] Jedinjenje 20

[0294] U rastvor Jedinjenja19u DCM (20 ml) je dodat Ac<2>0 (1,5 ml), a zatim je dodat i piridin (3 ml). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Koncentrat je rastvoren u MeOH (30 ml). Rastvor je dalje ohlađen do 0°C i u njega je dodat NaH<2>P04 (4,9 g) i potom sveže pripremljen Na-Hg (6%, 6 g). Dobijena smeša je grejana na 25°C i mešana tokom 12 časova. Zatim je dodata voda (50 ml) i smeša je profiltrirana i koncentrovana. Koncentrovani rastvor je razblažen sa EtOAc i ispran koncentrovanim rastvorom soli, a organska faza je koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 10/1) dobijeno je Jedinjenje20(1,4 g).

[0295] Jedinjenje 21

[0296] U tečni amonijak (25 ml) na -33°C je dodat rastvor Jedinjenja20(1,4 g) u THF (2,5 ml). Zatim je polako dodavan natrijum sve dok se nije stabilno razvila plava boja rastvora. Dobijena smeša je dalje mešana 1 sat. Potom je polako dodat čvrst N^CI (6 g) i smeša je zagrejana do 25°C. Amonijak je uparen, a smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje dobijenog ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 5/1) je obezbedilo Jedinjenje21(1,15 g).

[0297] Jedinjenje 22

[0298] Smeša jedinjenja21(1,15 g) i 10% Pd/C (160 mg) u MeOH (20 ml) je hidrogenizovana tokom 12 sati. Zatim je dodat CELIT i dobijena smeša je mešana tokom 5 minuta Smeša je dalje profiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo intermedijemo jedinjenje (1 g). Intermedijero jedinjenje (700 mg) je rastvoreno u DCM (20 ml) i TFA (4 ml), pa je nastavljeno mešanje smeše tokom 4 časa. Smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom Koncentrovana smeša je potom razblažena sa EtOAc, pa sekvencijalno isprana zasićenim vodenim rastvorom Na<2>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Koncentrovanje isprane EtOAc smeše je obezbedilo Jedinjenje 22 (420 mg).

[0299] Jedinjenje 8

[0300] U rastvor Jedinjenja22(1,57 mmol) u CH<3>CN (16 ml) je dodalo Jedinjenje16(1,57 mmol). a zatim je dodat i diizopropiletilamin (3,14 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, pa isprana zasićenim vodenim rastvorom Na<?>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona, eluent: 25% - 100% CHCN u vodi) obezbedilo je Jedinjenje8(460 mg).

[0301] Primer D

[0302] U rastvor Jedinjenja 13a (R = H; 0,08 mmol) i Jedinjenja 8 (0,06 mmol) u THF (1 ml) dodati su HOBt (15 mg). EDC (26 mg) i diizopropiletilamin (0,25 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona, eluent: 25% - 100% CH<3>CN u vodi) je obezbedilo jedinjenje iz Primera D (27 mg), m/z 663,1 (M+H)'. 'H-NMR (CDCI<3>) 6 8,79 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,25-7.04 (10 H, m). 6,98 (1 H, s), 6,25(1H, m), 5,25 (3 H, m ), 4,40 (2 H, s), 4.12 (1 H, m), 3,8 (3H, m). 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,70(4H, m),1,60(4 H, m). 1,26 (6 H, d, J = 7 Hz).

[0303] Primer E

[0304] Jedinjenje iz Primera Eje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera D (30 mg), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje13b.m/z 677,1 (M+H)

[0305] Primer F

[0306] Jedinjenje iz Primera F je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera D (40 mg), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje 13c. m/z 691,2 (M+H)*. 1H-NMR (CDCI<j>) 5 8,80 (1 H, s). 7,83 (1 H, s), 7.25-7.06 (10 H, m), 6.98 (1 H, s), 6.35 (1 H. m). 6,23 (1 H, m ), 5,24 (2 H. s). 5.12 (1 H, m).

[0307] 4,34 (2 H, s), 4,10 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3.23 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,68 (4 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,7-1,4 {4H, m), 1,36 (6 H, d. J = 7.0 Hz). 0,90 (3 H, t, J = 7,3 Hz)

[0308] PrimerG

[0309] Jedinjenje iz Primera G je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera D (84 mg), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje13d.m/z 783,2 (M+H)*.

[0310] Primer H

[0311] Jedinjenje iz Primera H je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera D (90 mg), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje13e.m/z 763,2 (M+H)<*>.

[0312] Primer I

[0313] Jedinjenje iz Primera H (24 mg) je rastvoreno u TFA (2 ml) i smeša je mešana 12 sati. pa je koncentrovana Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona, eluent: 25% -100% CH<3>CN u vodi) je obezbedilo jedinjenje iz primera I (14 mg), m/z 707.2 (M+H)". 'H-NMR (CDCI<3>) 5 8,82 (1 H. sj, 7,85 (1 H, s), 7,26-7,04 (10 H, m), 7,0 (s, 1H), 5,25 (2 H, s), 4,86 (1 H, m ), 4,56 (1 H, m), 4,37 (2 H, m), 4,13 (1 H, m), 4,06 (1 H, m). 3,86 (1 H, m), 3,32 (1 H, m), 2.99(3 H, s), 2,8-2,6 (4H, m), 1.6-1.4 (4H, m). 1,37 (6 H, m), 1,15(3 H, m).

[0314] Pripremajedinjenjaiz PrimeraJ

[0315]

[0316] Primer J

[0317] Jedinjenje 23 je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 13, sa izuzetkom što je metil 3-isocijanatopropionat upotrebljen umesto Jedinjenja 11.

[0318] Jedinjenje iz Primera J je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera D (37 mg), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja13aupotrebljeno Jedinjenje23.m/z 677,2 (M+H)<'>.

[0319] Priprema iedinienja iz Primera K

[0320] 1. NaHj/DMF; II. PPhj/HjO; III. a.CljCOCOOCC<h>;b. HCl-NI+jCHiPrCOjEt;

[0321] IV. a. N»OH; b. HCI: V. EDC/HOBtfjedinjenje8

[0322] Primer K

[0323] Jedinjenje3a

[0324] Jedinjenje 5a je pripremljeno pripremljeno praćenjem procedure koja je publikovana uSvnthesis823,1976 - referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene.

[0325] Jedinjenje 3b

[0326] U rastvor Jedinjenja 3a (700 mg; 3,9 mmol) u THF (10 mi) je dodata voda (69 pl; 3.9 mmol), a zatim je dodat i trifenilfosfin (1,06 g; 4,0 mmol). Smeša je potom mešana tokom 12 sati. Dalje su uklonjeni rastvarači i smeša je osušena. Tako je dobijeno Jedinjenje 3b koji je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0327] Jedinjenje3c

[0328] U rastvor trifozgena (110 mg; 0,37 mmol) u CH<2>CI<2>(2 ml) na 0°C su dodati rastvori Jedinjenja 3b (1 mmol) i iPrNEt.2 (0,38 ml; 2,2 mmol) u CH<2>Cl<j>(3,5 ml) tokom perioda od 30 minuta. Smeša je zatim mešana tokom 30 minuta, pa su dodati rastvor HCI soli amino N-metil leucin metil estra (182 mg; 1 mmol) i iPrNEt<?>(0.34 ML. 2.2 mmol) u CH7CI<?>(2 ml) i nastavljeno je mešanje smeše tokom 12 sati. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc. Rastvor je potom ispran zasićenim rastvorom Na<?>C0<3>(2x), vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli i dalje osušen upotrebom Na<2>S0<4>Koncentrovanje i prečišćavanje na silika gel fleš koloni je obezbedilo Jedinjenje 5c (300 mg).

[0329] Jedinj enje 3d

[0330] Jedinjenje 3d je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 13, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 12 upotrebljeno Jedinjenje 3c.

[0331] Primer K

[0332] Jedinjenja iz Primera K je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera D (7 mg), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 13a upotrebljeno Jedinjenje 3d, m/z 705,2 (M+H)<*>. 'H-NMR (CDCb) 5 8,8 (1 H, m), 7,86 (1 H, s), 7,26-6,8 (11 H, m), 6,10 (1 H, m), 5,5-5,10 (4 H, m), 4,46 (2 H , m), 4,2-3,75 (3 H, m), 3,25 (1 H, m), 2,82/2,4 (3 H), 2,8-2,5 (4 H, m), 2,17 (1 H. m). 1,7-1,2 (10 H, m), 0,8 (6 H, m).

[0333] Priprema j edinj enja iz PrimeraL

[0334]

[0335] Primer L

[0336] U rastvor Jedinjenja22(1,57 mmol) u CH<3>CN (16 ml) je dodato Jedinjenje16(3,14 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (4,71 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 12 sati. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana zasićenim vođenim rastvorom Na<j>CO<j>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo jedinjenje iz Primera L (460 mg), m/z 551,2 (M+<H>)*.<1>H-NMR (CDCI<j>) 6 8,81 (2 H, s). 7,85 (2 H, s), 7,26-7,0 (10 H, m), 5,24 (4 H, s), 4,50 (2 H, m), 3,87 (2 H, m ), 2,73 (4 H, m), 1,4-1,2 (4H, m).

[0337] Alternativna priprema Jedinjenja 22

[0338]

[0339] J&diiUeajj'JŽS

[0340] Jedinjenje25je pripremljeno praćenjem procedure opisane uJ. Org. Chem.1996, 61, 444 (referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene), s lom razlikom što je umesto D-izomera upotrebljen L-izomer.

[0341] Jedinjenje 26

[0342] Smeša jedinjenja25(7,4 g) i 1,1-tiokarbonildiimidaksola (4,5 g) u THF (260 ml) je grejana na 65°C tokom 54 sati i zatim je iz smeše pod sniženim pritiskom uklonjen rastvarač. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksani/EtOAc = 1/1) je obezbedilo Jedinjenje26(7.33 g).

[0343] Jedinjenje 27

[0344] Smeša jedinjenja26(7,3 g) i trietilfosfita (100 ml) je grejana na 160°C tokom 4 sata. Višak reagenasa je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, pa je prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel. heksani/EtOAc = 3/1) dobijeno Jedinjenje27(5 g).

[0345] Jedinjenje 22

[0346] Smeša jedinjenja27(250 mg) u i-PrOH/EtOAc (5 ml/5 ml) je hidrogenizovana tokom 14 sati u prisustvu 10% Pd/C (75 mg). U smešu je zatim dodat CELIT i smeša je mešana tokom 5 minuta, Filtracijom i uparavanjem rastvarača je dobijeno Jedinjenje22(116 mg).

[0347] Iskusnom stručnjaku će biti nedvosmisleno jasno da se procedura prikazana na Šemi 12 može upotrebiti i za pripremu raznih 1,4-supstituisanih 1,4-diaminskih jedinjenja analognih Jedinjenju 22. Na primer, moguće je pripremiti 2,3-dihidrokst-1,4-diaminske analoge Jedinjenja 25 zaštićene amino grupom:

[0348]

naznačene time, što L<3>, A, Ar i P označavaju grupe definisane u tekstu predmetne specifikacije, dok "P" zaštitna grupa označava bilo koju od aminskih zaštitnih grupa koje su opisane u publikacijiProtective Groups in Organic Synthesis,Theodor V. Greene-a i Peter G. M. VVuts-a (John VVilei & Sons, Inc., Nev York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) - referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene. Analozi Jedinjenja 25 se mogu dalje transformisati, praćenjem postupaka koji su u kratkim crtama navedeni na Šemi 12, tako da se obrazuju analozi Jedinjenja 26:

analozi Jedinjenja 27:

i analozi Jedinjenja22:

[0349] Pripremajedinjenja iz Primera M i N

[0350]

[0351] Jedinjenje 29

[0352] Jedinjenje28je pripremljeno praćenjem procedure nalik proceduri koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 6 (opisanoj na Šemi 4), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje9.

[0353] U rastvor Jedinjenja28(0,757 g; 2,31 mmol) uTHF(9 ml) na sobnoj temperaturi je dodat sveže pripremljen 1M rastvor LiOH (4,6 ml; 4,6 mmol). Nakon 1,5 sata, dodata je i 1 M HCI (7 ml; 7 mmol), pa je reakciona smeša u potpunosti ekstrahovana sa EtOAc (5 x 15ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog Na<;>SO<, nakon čega su isparljive supstance uklonjenein vacuo.Tako je dobijeno 0,677 g (93%) Jedinjenja29u vidu bezbojne, staklaste, čvrste supstance (LC/MSmlz314,0 (M+H)*) koja je iskorišćena u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja.

l. a PnCHO. MeOH: a. NeBH,; c. B0C?O, THFVHjO. U Piriđin-SOj. fljN. OMSOO "C. IH n-Bul i, MeOA(r-Bu)? THF. /8 -C IV a, AcjO.ir, CH<j>CI<2>. t>. 6% Na-'Hg. Na<j>HPO,, MeOH V H<2>, 10% P*'C. MeOH. VI Na/NHs. THF. -35 -C. VII. 20% TFA/DCM.

[0354] Jedinjenje 30

[0355] Jedinjenje 30 je nabavljeno od firmeAldrich Chemical Co.i upotrebljeno je bez daljeg prečišćavanja.

[0356] Jedinjenje31

[0357] U rastvor Jedinjenja30(8,25 g; 80 mmol) u MeOH (50 ml) je dodat benzaldehid (8,1 ml; 80 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se mesa na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je ohlađena do 0"C, pa je u porcijama dodat NaBH<4>(3,33 g; 88 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature tokom 2 h, pa je dodata glacijalna sirćetna kiselina (2 ml) i dobijeni viskozni rastvor je koncentrovanin vacuo.Dalje su dodati EtOAc i H<?>0 (50 ml svakog), a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Organske faze su spojene, isprane zasićenim rastvorom NaHCO<j>, koncentrovanim rastvorom soli i koncentrovanein vacuo.Dobijeni materijal je rastvoren u THF (25 ml) i H<?>0 (25 ml) na sobnoj temperaturi i u rastvor je zatim dodat BoC<2>0 (15,1 g; 69,2 mmol). Tako je dobijena neprozirna suspenzija koja je dalje enerigćno mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. THF je uklonjenin vacuo.a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli i osušeni upotrebom anhidrovanog MgS0<4>, pa su koncentrovaniin vacuo.Hromatografija na koloni sa Si0<2>(3/1 Hex/EtOAc) je obezbedila 18.5 g (79%) Jedinjenja 31 u vidu bezbojnog ulja (LC/MSm/z293.9 (M+H)<'>.

[0358] Jedinienie32

[0359] Jedinjenje 31 (5,95 g; 20,3 mmol) i Et<3>N (9,9 ml; 71 mmol) su rastvoreni u DMSO (65 ml), pa je smeša ostavljena da zri na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša je zatim ohlađena do 0°C. Dalje je dodata jedna pocija piridin-SO<;>i reakciona smeša je držana na 5°C da bi se spečilo zamrzavanje Nakon 45 min, reakciona smeša je prebačena u ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom NaHCO<:>>, H<j>O i osušeni upotrebom anhidrovanog MgS0<4>, pa su koncentrovaniin vacuo(temperatura u vodenom kupatilu je bila 25"C). Tako je dobijeno 4,39 g (74%) Jedinjenja 32 u vidu bistrog, žuto obojenog ulja koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja.

[0360] 'H-NMR (CDCI<j>, 300 M Hz) 6 (glavni rotamer) 9,36 (br s, 1H); 5,01 (d, J = 15 Hz. 1H); 4,12 (d,J =15 Hz. 1H); 3,45 (m, 1H); 2,04-1,88 (m, 1H); 1,80-1,58 (m, 1H); 1,54-1,20 (m, 2H); 1,47 (s, 9H); 0,91 (t,J =7,2 Hz, 3H). (malo zastupljen rotamer) 9,46 (br s. 1H); 4.71 (d, J= 15 Hz, 1H); 4,20 (d. J= 15 Hz, 1H); 3,78 (m. 1H); 2,04-1.88 (m. 1H); 1,80-1,58 (m.

[0361] 1H); 1,54-1.20 (m, 2H); 1,47 (s. 9H); 0,91(I, J= 7,2 Hz, 3H)

[0362] Jedinjenje34

[0363] Suspenzija Jedinjenja 33 (6,23 g; 16,6 mmol) u THF (500 ml) je grejana na temperaturi refluksa dok se nije dobio homogeni rastvor. Rastvor je zatim ohlađen na -78°C i uveden je 1,6 M ri-BuLi (19,7 ml; 31,5 mmol) da bi se dobio bistar žuti rastvor. U međuvremenu, pripremljen je DIBAL-OMe rastvor, razblaživanjem DIBAL-H (1M u heksanima, 18,1 ml; 18,1 mmol) u THF (8 ml) i hlađenjem do 0°C, nakon čega je dodat i MeOH (0,73 ml; 18,1 mmol). Ovakav rastvor je ostavljen da zri dok je Jedinjenje 32 (4,39 g; 15,1 mmol) razblaženo u THF (15 ml) i ohlađeno do -78°C. Rastvor DIBAL-OMe je kanilacijom uveden u rastvor Jedinjenja32,pa je i ova smeša ostavljena da zri tokom 5 min. Kanilacijom je dalje smeša prebačena u rastvor sumpor dianiona. Dobijeni bistri žuti rastvor je takođe ostavljen da zri na -78°C tokom 1 h. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora NH4CI (100 ml) na ^"C, nakon čega je smeša zagrejana do sobne temperature. Dalje je dodavana voda sve dok se nije rastvorila isprecipitirana čvrsta supstanca i dok se slojevi nisu razdvojili. Sloj sa THF je potom koncentrovanin vacuo,a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni i isprani koncentrovanim rastvorom soli. pa je dobijena emulzija tretirana čvrstim NaOH sve dok nije došlo do obrazovanja dva homogena sloja. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc, dok su organski slojevi spojeni i osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SĆ4. Koncentrovanjein vacuo jeobezbedilo 9,57 g (95%) Jedinjenja 34 u vidu amorfne bele čvrste supstance (LC/MSm/z: 689,3 (M+Na)<*>) koja je zatim iskorišćena u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja.

[0364] Jedinjenje 35

[0365] Neprečišćeno Jedinjenje34je resuspendovano u CH<2>CI<2>(65 ml) i nakon toga su u rastvor dodati piridin (6,7 ml; 83 mmol) i anhidrid sirćetne kiseline (3,5 ml; 36,5 mmol). Dobijeni rastvor je ostavljen da zri na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je doda! MeOH (6 ml) i nakon 10 min reakciona smeša je prebačena u koncentrovani slani rastvor. Dalje je dodavana voda, a time je došlo do obrazovanja dva sloja koji su zatim razvojeni. Vodena faza je više puta ekstrahovana sa CH<2>CI<2>, a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom anhidrovanog MgSO„ i koncentrovaniin vacuo.Tako je dobijeno 8,95 g (88%) bele čvrste supstance koja je odmah rastvorena u MeOH (100 ml) U rastvor je dalje dodat Na<2>HP04 (11,4 g; 80,3 mmol), pa je dobijen gusti rastvor ohlađen do 0°C i u porcijama je dodat Na-Hg (6%, 14,5 g; 37,8 mmol). Nakon postupka zrenja na sobnoj temperaturi tokom noći, dodata je H20 (30 ml) i reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita, pa jein vacuo jeuklonjen MeOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni upotrebom anhidrovanog MgS04 i koncentrovaniin vacuodo žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na Si0<2>(0-15% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno 2,14 g (34%) Jedinjenja 35 u vidu bezbojnog ulja (LC/MSm/z:531,2 (M+Na)").

[0366] Jedinjenje 36

[0367] Jedinjenje 35 (1,73 g; 3,4 mmol) je razblaženo u MeOH (7,5 ml) i zatim je dodat 10% Pd/C (0,36 g; 0,34 mmol). Sobna atmosfera je zamenjena atmoferom H<2>u balonu, pa je reakciona smeša ostavljena da zri na sobnoj temperaturi. Nakon 2 h, reakciona smeša je profiltrirana kroz sloj celita i filtrat je ispran nekoliko puta sa MeOH. Organski slojevi su spojeni i koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo 1,45 g (83%) Jedinjenja 36 u vidu bezbojnog ulja (LC/MSm/z:533,2 (M+Na)*) koje je iskorišćeno u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja.

[0368] Jedinjenj e37

[0369] Jedinjenje 36 (0,528 g; 1,03 mmol) je razblaženo u THF (3 ml) i rastvor je dalje prebačen u tečni amonijak (pribl. 20 ml) na -35°C. Zatim su dodavani mali komadi Na sve dok plava boja rastvora nije postala stabilna. Nakon 1,5 h, u porcijama je dodat i čvrst NH4CI da bi se preostali Na razgradio. Raastvor je zatim ostavljen na sobnoj temperaturi dok amonijak nije ispario. Dalje su dodati voda i EtOAc (20 ml svakog), a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni upotrebom Na<2>SO«i koncentrovanain vacuo.Tako je dobijeno 0,395 g (91%) Jedinjenja 37 u vidu amorfne bele čvrste supstance koja je upotrebljena u narednim procedurama bez daljeg prečišćavanja (LC/MSm/z:421,1 (M+H)<*>; 443,2 (M+Na)<*>).

[0370] Jedinienie 38

[0371] Jedinjenje 37 (0,362 g; 0,861 mmol) je razblaženo u CH<2>CI<2>(3,2 ml). Zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,8 ml) i bistar rastvor je ostavljen da zri preko noći. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je azeotropiran nekoliko puta sa toluenom da bi se uklonio zaostali TFA. Prikupljeno je 0,382 g (99%) bis-trifluoroacetatne soli Jedinjenja 38 u vidu bezbojnog ulja koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja (LC/MSmiz:221.1 (M+H)<*>).

[0372] Jedinjenja 39 i 40

[0373] Jedinjenje 38 (0,382 g; 0,852 mmol) je rastvoreno u MeCN (10 ml), pa su dodati N,/V-diizopropiletilamin (0,60 ml: 3,41 mmol) i rastvor Jedinjenja 16 u MeCN (1,5 ml). Bistar, žuti rastvor je ostavljen da zri tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Isparljive supstance su zatim uklonjenein vacuo.Ostatak je rastvoren u 3/1 smeši CHCI<3>i IPA (v/v, 13 ml), pa je rastvor tretiran zasićenim Na<?>C0<3>(3 ml). Dobijena suspenzija je dalje razblažena sa H<?>0 (3 ml), a vodena faza je u potpunosti ekstrahovana sa 3/1 smešom CHCI<3>i IPA. Organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom 3/2 (w/w) smeše anhidrovanog Na<2>SOC0<3>i koncentrovaniin vacuo.Hromatografijom na Si02 (0-20% MeOH/CH<2>CI<2>) je dobijeno 0,043 g (14%) Jedinjenja 39 u vidu bezbojnog filma (LC/MSmlz:362,1 (M+H)*) i 0,105 g (34%) Jedinjenja 40 u vidu bezbojnog filma (LC/MSm/z:362,1 (M+H)*).

[0374] Primer M

[0375] [0230]U laboratorijsku bocu je sipano Jedinjenje 39 (0,048 g; 0,133 mmol), pa je dodato Jedinjenje 29 u vidu 0,2 M rastvora u THF (0,8 ml; 0,160 mmol). Zatim je dodato još THF (1 ml), a dalje su dodati i DIPEA (0,026 ml; 0,145 mmol), HOBt (0,022 g; 0,160 mmol) i konačno EDC (0,028 ml; 0,160 mmol). Bistar, bezbojni rastvor je ostavljen da zri preko noći. Isparljive materije su uklonjenein vacuo.pa je ostatak podrvrgnut hormatografiji na S\ Oi (0-20% MeOH/CI-kCI?), Frakcije koje su sadržavale željeno Jedinjenje su koncentrovanein vacuoi podvrgnute prečišćavanju upotrebom LC/MS postupka. Tako je dobijeno 0,018 g (20%) jedinjenja iz Primera M u vidu bezbojnog filma. LC/MSm/z:657,2 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCI<3>, 300 MHz) 6 8,95 (s, 1H); 7,88 (br s. 1H); 7,27-7,04 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,60-6,20 (m, 2H); 5,22 (m, 2H); 5,12 (d,J= 9,3 Hz,1H);4,50 (m, 2H); 4,01 (brs, 1H); 3,83 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,10-2,94 (m. 3H); 2.74 (m, 2H); 2,23 (m, 1H); 1,64-1,15 (m, 8H); 1,40 (d,J = 6,9Hz,6H); 0,96 (m, 6H); 0,83 (t, J=6,9 Hz, 3H).

[0376] Primer N

[0377] Jedinjenje iz Primera N je pripremljeno primenom postupaka sličnih onima koji su upotrebljeni za pripremu jedinjenja iz Primera M, korišćenjem sledećih reagenasa: Jedinjenja40(0,055 g; 0,152 mmol); Jedinjenja 29 (0,92 ml 0,2 M rastvora u THF. 0,183 mmol); THF (1 ml); DIPEA (0,040 ml; 0,228 mmol); HOBt (0,025 g; 0,182 mmol); EDC (0,032 ml; 0,182 mmol). Tako je izolovano 0,087 g (87%) jedinjenja iz Primera N u vidu bezbojnog filma (LC/MSm/z:657,2 (M+H)<'>;

[0378] 'H-NMR CCI3, 300 MHz) 5 8,84 (s, 1H);7,86 (s, 1H); 7,27-7,04 (m. 5H); 7,04 (s, 1H); 6,28 (brs, 1H); 6,12 (br s, 1H); 5,25 (m, 2H); 5,11 (d,J =9,0 Hz, 1H); 4.62-4,32 (m, 2H); 4 19 (m, 1H); 4,01 (brs, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,10-2.90 (m, 3H); 2.72 (d, J=6,0 Hz, 2H); 2,29 (m, 1H); 1,65-1,18 (m, 8H); 1,39 (d, J-=6,9Hz, 6H); 1,00-0,78 (m, 9H)

[0379] Priprema jedinjenja iz Primera OiP

[0380]

[0381] Jedinjenje41je pripremljeno praćenjem procedure opisane uJ. Org Chem.1996, 61, 444-450.

[0382] Jedinjenje 42

[0383] Smeša jedinjenja 41(1,73 g; 3 mmol) i 1,1-tiokarbonildiimidazola (1,14 g; 6,1 mmol) u THF (60 ml) je grejana na 65°C tokom 72 sata, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa 1N rastvorom HCI, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom MgSO<«>. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (silika gel, heksani/EtOAc = 1/1) je obezbediloJedinjenje 42(980 mg), m/z: 611,1 (M+H)<*>.

[0384] Jedinjenje 43

[0385] Smeša jedinjenja42(980 mg) i trietil fosfita (10 ml) je grejana na 160°C tokom 14 sati. Višak reagenasa je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom. Rekristalizacijom iz smeše heksana (11 ml) i EtOAc (3,6 ml) je dobijeno Jedinjenje57(580 mg), m/z: 557,3 (M+Na)<*.>

[0386] J edinjenj-- 44

[0387] Smeša jedinjenja43(580 mg) u i-PrOH/EtOAc (12 ml/12 ml) je hidrogenizovana pod visokim pritiskom (100 psi) tokom 24 sata u prisustvu 10% Pd/C (200 mg). Zatim je dodat celit i smeša je mešana 5 minuta. Filtriranjem i uparavanjem je dobijeno Jedinjenje 44 (285 mg), m/z: 269,1 (M+H)*.

[0388] Iskusnom stručnjaku će biti nedvosmisleno jasno da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi16može upotrebiti i za pripremu različitih 1,4-supstituisanih 1.4-diaminskih jedinjenja analognih Jedinjenju 44. Na primer, moguće je pripremiti 2,3-dihidroksi-1,4-diaminske analoge Jedinjenja41zaštićene amino grupom;

[0389]

naznačene time, što L<3>, A, Ar i P označavaj grupe definisane tekstom specifikacije, dok zaštitna grupa označena kao "P" označava bilo koju aminsku zašitnu grupu koja je opisana u publikacijiProtective Groups in Organic Synthesis,Theodor V. Greene-a i Peter G. M. Wuts-a (John VVilei & Sons. Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9). Analozi Jedinjenja41mogu dalje biti transformisani, praćenjem postupaka navedenih na Šemi 16, a da bi se sintetisali analozi Jedinjenja 42:

analozi jedinjenja 43:

analozi jedinjenja44:

[0390] Stručnjaci će takođe prepoznati da se stereohemijske konfiguracije jedinjenja drugačije od prikazanih (odnosno enantiomeri ili dijastereomeri) mogu pripremiti selekcijom analoga Jedinjenja41sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiralnim centrima.

[0391] Jedinienie 46

[0392] U rastvor Jedinjenja45(950 mg; 3,5 mmoi) u CH3CN (36 ml) na 0°C je dodato Jedinjenje16(892 mg; 3.2 mmol), a zatim je dodat i diizopropiletilamin (1,2 ml; 7 mmol). Smeša je mešana tokom 12 sati na 25°C, pa je dalje razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim Na<2>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (silika gel, 100% EtOAc do CHjCy MeOH = 4/1) je dobijeno Jedinjenje46(770 mg),m/z:410,1 (M+H)*,

[0393] Iskusni stručnjak će takođe prepoznati da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi17može upotrebiti za pripremu različitih jedinjenja analognih Jedinjenju 46. Na primer, moguće je tako pripremiti 1,4-diaminska jedinjenja analogna Jedinjenju44kao što je to prethodno navedeno:

[0394] Analozi Jedinjenja44mogu zatim reagovati sa analozima Jedinjenja 16:

(naznačenim time, što Z', X i R<s>označavaju grupe definisane u tekstu specifikacije) da bi se obrazovali analozi Jedinjenja 46:

[0395] Jasno je takode da se stereohemijske konfiguracije drugačije od onih koje su prikazane (odnosno enantiomeri ili dijastereomeri) mogu pripremili selekcijom analoga Jedinjenja 44 koji imaju odgovarajuću stereohemijsku konfiguraciju u hiralnim centrima.

[0396] Jedinjenje 47

[0397] Jedinjenje47je komercijalno dostupno kod firmeTCL

[0398] Jedinjenje 48

[0399] U rastvor Jedinjenja 9 (500 mg; 3 mmol) u CH<?>Cl<j>(3 ml) je dodato Jedinjenje47(500 mg; 2,5 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 14 sati. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (heksani/EtOAc = 1/1,5) je obezbedilo Jedinjenje48(242 mg), m/z: 372,1 (M+<H>)*.

[0400] Jedinjenje 49

[0401] U rastvor Jedinjenja48(240 mg; 0,65 mmol) u dioksanu (4 ml) i vodi (4 ml) je dodat natrijum hidroksid (40 mg; 1 mmol). Smeša je zatim mešana 1 sat, pa je zakišeljena sa 4 N rastvorom HCI u dioksanu (0.25 ml: 1 mmol). Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je osušena upotrebom MgSO<«>. Koncentrovanjem rastvora je dobijeno Jedinjenje49(200 mg), m/z: 356,2 (M-H)<*>.

[0402] Primer0

[0403] U rastvor odgovarajuće Kiseline 49 (30 mg; 0,08 mmol) i Jedinjenja46(22 mg; 0,05 mmol) u THF (1 ml) dodati su HOBt (15 mg; 0.11 mmol), EDC (20 ul, 0,11 mmol) i diizopropiletilamin (0,2 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa je koncentrovana. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (heksant/EtOAc = 1/5 do 0/100) obzebedilo je jedinjenje iz Primera O (17 mg), m/z: 749.3 (M+<H>)*.

[0404] PrimerP

[0405] Jedinjenju iz Primera O (17 mg) je dodat TFA (2 ml), pa je smeša mešana tokom 3 sata i koncentrovana. Smeša je zatim razblažena sa THF (2 ml) i polako je dodavan 1,0 N rastvor NaOH sve dok pH rastvora nije dostigao vrednost 11. Smeša je dalje mešana još 10 minuta, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (EtOAc) je obezbedilo jedinjenje iz Primera P (12 mg). 'H-NMR (CDCI<3>) 5 8,76 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,25-6.9 (11 H, m), 6,51 (1 H, širok opseg), 5,42 (1 H, m), 5.18 (2 H, m ), 4,42 (2 H, m), 4,22 (1 H, m), 4.10 (1 H. m), 3,95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m). 3.58 (1 H, m), 3,23 (1 H. m), 2,93 (3 H, s), 2.9-2,5 (4H, m), 1,6-1,2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+H)*.

[0406] Priprema jedinjenjaizPrimeraQ. R i S

[0407]

[0408] Jedinjenje 50

[0409] Jedinjenje50je bilo komercijalno dostupno kod firmeChem lmpex Internationali upotrebljeno je bez daljeg prečišćavanja.

[0410] Jedinjenje 51

[0411] Jedinjenje50(7,0 g; 26,0 mmol) je rastvoreno u CH<2>CI<2>(330 ml), pa je dodat 1,1-karbonildiimidazol (4,22 g; 26,0 mmol), a zatim i i-Pr<2>NEt (19 ml, 104 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Jedinjenje 9 (4,44 g; 26,0 mmol) je rastvoreno u 20 ml CH2Cl2 i zatim je rastvor dodat u reakcionu smešu. Smeša je dalje mešana na 25°C tokom 7 sati. Rastvarač je potom uklonjenin vacuo,a ostatak je razbiažen etil acetatom i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni (Na<7>SO<j>). profiltirani i upareni. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 66-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje51(7,34 g). m/z: 429,0 (M+<H>)*.

[0412] Jedinjenje 52

[0413] Jedinjenje51(7,34 g; 17,13 mmol) je rastvoreno u THF (90 ml) i dalje je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (35 ml). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 0,5 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1M HCI (51 ml). pH smeše je zatim podešen na vrednost 2 i smeša je ekstrahovana etil acetatom Organski slojevi su osušeni upotrebom Na<2>S04, profiltirani i upareni, Tako je dobijeno Jedinjenje 52 (7,00 g). Jedinjenje52je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 415.0 (M+<H>)*.

[0414] Iskusni stručnjak će prepoznati da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi 19 može upotrebiti za pripremu različitih jedinjenja analognih Jedinjenjenima 51 i 52. Na primer, amini jedinjenja analognih Jedinjenju 9 mogu reagovati sa odgovarajućim amino estrom koji je analog Jedinjenju 50:

da bi se obrazovala jedinjenja analogna Jedinjenju51,a koja dalje mogu reagovati tako da obrazuju jedinjenja analogna Jedinjenju52:

[0415] naznačena time, što R<1>, R<2>, R\ R<a>i Y označavaju grupe koje su definisane u tekstu specifikacije.

[0416] Takođe se podrazumeva da se stereohemijske konfiguracije drugačije od prikazanih (odnosno enantiomeri ili dijastereomeri) mogu dobiti odabirom analoga Jedinjenja50sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiratnom centru.

[0417] Primer Q

[0418] Jedinjenje52(2,57 g; 6,21 mmol) je rastvoreno u THF (67 ml). Zatim je dodato Jedinjenje 8 (2,10 g; 5.13 mmol), a dalje su dodati i HOBt (1.04 g; 7,70 mmol), i-Pr<2>NEt (3.67 ml; 20,52 mmol) i EDC (1,82 ml; 10,26 mmol). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 12 sati. Dalje je rastvarač klonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razbiažen etil acetatom i ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<2>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na<2>SO<j>. profiltirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 5% iPrOH/CHjCIj) je obezbedilo jedinjenje iz Primera Q (3,02 g). m/z: 806,2 (M+H)<*>.

[0419] Primer R

[0420] [0255]Jedinjenje iz Primera Q (3,02 g; 3,74 mmol) je resuspendovano u smeši 4,0 N rastvora HCI i dioksana (30 ml) i smeša je zatim mešana na 25°C tokom 3 časa, Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom, pa je u reakcionu smešu dodat E*<2>0. Dobijena suspenzija je energično mešana tokom 1,5 h. Nakon što je suspenzija ostavljena da se čvrsta supstanca slegne, etarski sloj je izdvojen dekantovanjem. Ispiranje takoga sa Et<2>0 je ponovljeno još dva puta. Dobijeni proizvod je osušenin vacuoi tako je dobijena bela čvrsta supstanca (3,18 g; kvantitativni prinos). U sledećem koraku je uz mešanje u navedenu čvrstu supslancu (3,18 g) dodavan zasićeni vodeni rastvor Na<3>C0<3>sve dok se čvrsta supstanca nije rastvorila. Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan etil acetatom, a organske faze su osušene upotrebom Na<?>SCu, profiltirane i uparene. Tako je dobijeno jedinjenje iz Primera R u vidu žute pene (2,44g, 81%). Dobijena količina jedinjenja iz Primer Rje upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 706,1 (M+H)*.

[0421] Primer S

[0422] Postupak I:

[0423] Jedinjenje iz Primera R (1,00g, 1,42 mmol) je rastvoreno u DMF (20 ml), a potom je u kapima dodat bromoetil etar (196 pL, 1,56 mmol) i dalje NaHCO<j>(0,239 g; 2,84 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 sata, pa je rastvor zagrejan do 65°C i mešan još 12 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, a organska faza je osušena upotrebom Na<2>SO.i, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH<3>CN/voda) je obezbedilo Jedinjenje70(580 mg; 53%). 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H): 7.75 (m, IH); 7,40-7,00 (m,11H), 6.55 (brs,1H): 5.58 (m, 1H); 5,28, 5,19 (d™. J = 14 Hz. 2H); 4.70^,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (br s. 1H); 3,65-3.30 (m, 3H); 2,97 (m,5H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,28 (br s, 1H); 1,91 (brs, 1H); 1,60-1.30 (m, 10H). m/z. 776,2 (M+H)<*>

[0424] Postupak II:

[0425]

[0426] Jedinienie 54

[0427] Jedinjenje 54 je pripremljeno praćenjem procedure opisane uJ. Med. Chem.1993, 36, 1384 (referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene).

[0428] U rastvor Jedinjenja 53 (0,550 g; 5,28 mmol)( Sigma- Aldrich)u H<2>0 (8.8 ml) na 0°C je dodat NalO„ (1,016 g; 4,75 mmol). Smeša je zatim ostavljena da se polako zagreje do 25°C, pa je smeša mešana tokom 12 časova. Dalje je u rekacionu smešu dodat NaHC0<3>dok pH nije dostigao vrednosl 7 U smešu je zatim dodat i CHC3 (16 ml) i smeša je ostavljena da se meša dodatnih 5 minuta. Smeša je potom profiltrirana, a dobijena čvrsta supstanca je isprana sa CHCI<3>(6 ml). Kombinovani H<2>0/CHC<3>rastvor je direktno iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0429] Primer S

[0430] U rastvor jedinjenja iz Primera R (70 mg; 0,1 mmol) u CH<3>CN (5 ml) je dodat natrijum cijanoborohidrid (50 mg) u vodi (5 ml), U ovakvu smešu je zatim dodat rastvor dialdehida Jedinjenja 54 (0.6 mmol) u CHČVHjO (4 ml/1 ml), pa je smeša mešana tokom 12 sati i pH je podešen do baznog dodavanjem zasićenog Na?C0<3>rastvora. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organska faza je isprana vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušena upotrebom Na<2>SO«. Prečišćavanje reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona) je obezbedilo jedinjenje iz Primera S (57 mg).

[0431] Postupak III

[0432]

[0433] Jedinjenje55

[0434] Jedinjenje 51 (0,28 g; 0,66 mmol) je rastvoreno u CH<2>CI<2>(4 ml) i zatim je u kapima dodat TFA (1 ml). Reakciona smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 h, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje 55 (0,39 g). m/z: 329,0 (M+H)*.

[0435] Jedinjenje 56

[0436] U rastvor Jedinjenja 55 (0,39 g; 0,89 mmol) u CH<3>CN (45 ml) su dodati NaBH.CN (0,45 g; 7,12 mmol) i H<2>0 (45 ml). Zatim je dodat i rastvor Jedinjenja 54 (0,55 g. 5,34 mmol) u CHCIj/H20 (40 ml), pa je smeša mešana na 25°C tokom 12 sati. Dalje je pH reakcione smeše podešen do baznog dodavanjem zasićenog Na<?>COa rastvora, a onda je smeša sekvencijalno ekstrahovana etil acetatom i dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su isprani sa H<2>0 i rastvorom soli, osušeni upotrebom Na<2>SOi, profiltirani i upareni. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent; 0-10% MeOH/CH<2>CI<2>. gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 56 (0,17 g). m/z; 399,1 (M+H)-.

[0437] Jedinj enje 57

[0438] Jedinjenje 56 (377 mg; 0,95 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml) i potom je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (1,90 ml). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 1 sata. Reakcija je neutralisana sa 1M HCI i THF je uklonjen pod sniženim pritiskom, a vodeni rastvor je liofilizovan da bi se obezbedilo Jedinjenje 57 (365 mg). Dobijeni materijal je direktno iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 385.1 (M+H)*.

[0439] Primer S

[0440] Jedinjenje iz Primera S (185 mg; 57%) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Q, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja52upotrebljeno Jedinjenje 57 (160 mg; 0,42 mmol). Maseni spektar m/z. 776,2 (M+H)*.

[0441] Iskusnom stručnjaku će biti jasno da se postupak naveden u glavnim crtama na Šemi22može iskoristiti za pripremu različitih jedinjenja analognih Jedinjenjima55-57:

[0442] I. TFACH,CI,;II.Ex. R NaBH3CN,H,0/CH<3>CN;III. UOH, THF'H20,

[0443] naznačenih time, što R', Rs i Y označavaju grupe koje su definisane u tekstu predmetne specifikacije

[0444] Podrazumeva se takođe da se stereohemijske konfiguracije drugačije od prikazanih (tj. enantiomeri ili dijastereomeri) mogu dobiti odabirom analoga Jedinjenja 51 sa odgovarajućom stereohemijskom konfiguracijom u hiralnom centru.

[0445] Postupak IV

[0446]

[0447] Jedinjenje59

[0448] U rastvor Jedinjenja122(33 g; 112 mmol) (pogledati Semu69)u etanolu (366 ml) na 0°C je dodat rastvor natrijum hidroksida (4,7 g; 117 mmol) u vodi (62 ml). Smeša je zatim mešana tokom jedan sat na 25°C, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Smeša je dalje kouparena sa etanolom (3 x 400 ml) i osušena pod visokim vakuumom tokom dva sata na 60°C. Dobijena je čvrsta bela supstanca. U rastvor ovakve čvrste supstance u DMF (180 ml) dalje je dodat benzil bromid (16,2 ml; 136 mmol), pa je smeša mešana u mraku tokom 16 časova i potom je reakcija zaustavljena vodom (300 ml). Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (4x300 ml), a spojene organske faze su isprane vodom (5x) i koncentrovanim rastvorom soli i osušene upotrebom Na<2>SO<j>. Koncentrovanje rastvora je obezbedilo Jedinjenje 59 (48 g) koje je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0449] Jedinienie 60

[0450] Smeša jedinjenja 59 (33 g; 74 mmol) u DMSO (225 ml) i Et<3>N (36 ml) je mešana tokom 30 minuta. Smeša je zatim ohlađena do 0-10°C. dodat je S0<3>-piridin (45 g) i mešanje je nastavljeno tokom 60 minuta. Dalje je dodat led (300 g), pa je smeša mešana još 30 minuta. Nakon toga, u smešu su dodavani i EtOAc (300 ml) i zasićeni rastvor Na2C0<3>, sve dok pH nije dostigao vrednost 9-10. Organska faza je zatim razdvojena od vodene faze. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x300ml), dok su organske faze spojene, isprane zasićenim rastvorom Na<2>C0<3>(2x). vodom (3x) i koncentrovanim rastvorom soli. Smeša je konačno osušena upotrebom Na<2>S04 i koncentrovana. Tako je dobijeno Jedinjenje60(32 g) koje je direktno iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[0451] Jedinjenje 61

[0452] U rastvor Jedinjenja 60 (32 g) u CH<3>CN (325 ml), u reakcionom sudu držanom u vodenom kupatilu, dodat je morfolin (12,9 ml; 148 mmol), a dalje su dodati i HOAc (8,9 ml; 148 mmol) i NaBH(OAc)<3>(47 g; 222 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sat, pa je pod sniženim pritiskom uklonjen CH<j>CN i smeša je razblažena sa EtOAc (300 ml). U smešu je potom dodavan zasićen rastvor Na<j>C0<3>sve dok pH nije dostigao vrednost 9-10, pa je organska faza razdvojena od vodene faze. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 ml), dok su organske faze spojene, isprane zasićenim rastvorom Na<?>C0<3>(2x), vodom (1x) i koncentrovanim rastvorom soli (1x) i smeša je dalje osušena upotrebom Na<2>SO,i Dobijeni ostatak je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa sitika gelom (EtOAc do DCM/iPrOH = 10/1) i tako je dobijeno Jedinjenje61(30 g).

[0453] Jedinjenje 57

[0454] U rastvor Jedinjenja 61 (26.5 g; 56 mmol) u etanolu (160 ml) na 0°C je dodat rastvor natrijum hidroksida (2,5 g; 62 mmol) u vodi (30 ml). Smeša je zatim mešana tokom jedan sat na 25°C, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Smeša je dalje razblažena vodom (200 ml) i isprana upotrebom CH2CI2 (6x100 ml). Vodena faza je zakišeljena dodavanjem 12 N rastvora HCI (5,2 ml), pa je osušena pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje 57 (22 g).

[0455] Primer

[0456] Jedinjenje 57 je prevedeno u jedinjenje iz Primera S upotrebom procedura koje su prethodno opisane u poglavlju Postupak III.

[0457] Priprema Jedinjenja T i U

[0458]

[0459] Primer T

[0460] Postupak I

[0461] Hidrohloridna so jedinjenja iz Primera R (100 mg; 0.13 mmol) je resuspendovana u CH7CI? (2 ml), pa je rastvorena dodavanjem iPr<2>NEt (69 pl). Zatim je u kapima dodavan acetil hlorid (11 pl) i smeša je ostavljena da se meša na 25°C tokom 4 časa. Rastvarač je dalje uklonjenin vacuo.Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CH<2>CI<2>) obezbedilo je jedinjenje iz Primera T (39 mg; 40%).m/z:748,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) 5 8,85 (s, 1H); 7,87 (s. 1H); 7,73 (s, 1H); 7.40-7,00 (m, 13H); 6,45 (brs, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,32, 5,22 (d<AB>,J = 13Hz, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,90 (m, 4H); 3,78 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,20-2,50 (m, 8H); 1,95 (s, 4H); 1,82 (m, 2H); 1,41 (m, 6H).

[0462] Postupak II

[0463] Zasićeni vodeni rastvor Na2C03 je, uz mešanje, dodavan u hidrohloridnu so jedinjenja iz Primera R (3,18 g; 3,46 mmol) sve dok se čvrsta suspstanca nije rastvorila, pa je vodeni rastvor ekstrahovan sa etil acetatom. Organske faze su osušene upotrebom Na<;>S0<4>, profiltrirane i uparene i tako je dobijeno jedinjenje iz Primera R u vidu žute pene (2.44g, 81%). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z; 706,1 (M+H)<">.

[0464] Jedinjenje iz Primera R (300 mg; 0,43 mmol) je rastvoreno u THF (5,5 ml). Zatim je dodata sirćetna kiselina (37 pl; 0,64 mmol), a dalje su dodati i HOBt (85 mg; 0,64 mmol), iPr<?>NEt (304 pl; 1,70 mmol) i EDC (151 pl; 0,85 mmol). Reakciona smeša je potom ostavljena da se meša na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<2>CO<j>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na<2>S0<4>, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 10% MeOH/CH2CI2) je obezbedilo jedinjenje iz Primera T (249 mg; 77%). m/z: 748.2 (M+H)<*>.

[0465] Primer U

[0466] Jedinjenje iz Primera R (100 mg; 0,13 mmol) je resuspendovano u CH<2>CI<2>(2 ml), pa je rastvoreno dodavanjem iPr<5>NEt (69 ml). Dalje je u kapima dodat metansulfonil hlorid (12 pl) i smeša je ostavljena da se meša na 25"C tokom 4 časa. Rastvarač je potom uklonjenin vacuo.Prečišćavanjem ostatka fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CH<j>CI<j>) je dobijeno jedinjenje iz Primera U (55 mg; 54%). m/z: 784,2 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,90 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,40-7,00 (m. 12H); 6.54 (br s, 1H); 6,19 (br s, 1H); 5.25 (s, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,79 (m. 1H); 3,79 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,99 (s. 3H); 2,90 (m, 3H); 2.73 (m, 6H); 2,00 (m. 1H): 1.79 (m, 1H); 1,60-1,18 (m, 10H).

[0467] Priprema jedinjenja iz PrimeraV. W, X iV

[0468]

[0469] PrimerV

[0470] Jedinjenje iz Primera V (692 mg) je pripremljeno praćenjem iste proceduje koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Q, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 46. m/z: 806,2 (M+H)<">.

[0471] Primer W

[0472] Jedinjenje iz Primera W (770 mg; kvantitativni prinos) je pripremljeno praćenjem iste proceduje koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera R, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera V upotrebljeno umesto jedinjenja iz Primera Q. m/z: 706,2 (M+H)*. 1H NMR (CD<3>OD) 5 9,86 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 5.29. 5.17 (d«.J =13 Hz, 2H); 4,80-4,60 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); 4,26 (m, 2H); 3,67 (br s, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,03 (m, 3H); 2,90-2,60 (m, 8H); 2,53 (s, 2H); 2,00-1,80 (m, 2H); 1,85-1,30 (m, 10H).

[0473] Primer X

[0474] Postupak I

[0475] Jedinjenje iz Primera X (107 mg; 55%) je pripremljeno praćenjem Postupka I procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera T, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. m/z: 748,2 (M+H)*. 1H NMR (CDCI<j>) 5 8,80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38-7,00 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,30 (m. 2H): 5.75 (m, 1H); 5,30, 5,23 (d«, J = 13 Hz, 2H); 4,54. 4,46 <d<«>,J =8 Hz, 2 H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,74 (br s. 1H); 3,46 (brs, 1H); 3,28 (m, 1H); 2.98 (s. 3H); 2.83 (m, 3H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m. 1H); 2,05-1.20 (m, 15H),

[0476] Postupak II

[0477] Jedinjenje iz Primera X (205 mg; 65%) je pripremljeno praćenjem Postupka II procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera T, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. m/z: 748,2 (M+H)*.

[0478] Primer Y

[0479] Jedinjenje iz Primera Y (106 mg; 50%) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera U, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. m/z: 784,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3)6 8,81 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7,40-7,05 (m, 10H), 6.98 (s, 1H); 6,22 (brs, 1H); 5,78 (s, 1H); 5,25 (m, 4H);4,29 (m, 2H); 4.33 (brs, 1H); 4.12 (brs. 1H); 3,77 (brs, 1H); 3,10 (brs, 1H); 2,98 (s, 3H); 2,90 (s. 3H); 2,73 (m, 6H); 2,00-1,20 (m, 12H).

[0480] Priprema iedinienia iz Primera Z-AD

[0481]

[0482] Jedinjenje 62

[0483] Terc-butil 2-aminoetilKarbarnat (62) je komercijalno dostupan kod firmeAldrichi bio je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja.

[0484] Jedinjenje 63

[0485] U rastvor Jedinjenja62(2,0 mmol) u CH<3>CN (15 ml) je dodato Jedinjenje 16 (1,82 mmol), a zatim je dodat iN, N-diizopropiletilamin (0,61 ml), pa je smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Rastvarač je dalje uklonjenin vacuo,a ostatak je razbiažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<2>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na<2>S0<4>, profiltrirani i upareni. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel: eluent: 25-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 63. m/z: 301,9 (M+H)*.

[0486] Jedinjenje64

[0487] U rastvor Jedinjenja 63 (1,05 mmol) u EtOAc (3 ml) je dodat rastvor 4N HCI/dioksana (1.1 ml) Smeša je zatim ostavljena da se meša na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje 64 u vidu belog praha. Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 216,0

[0488] (M+H)<*>.

[0489] Primer Z

[0490] Jedinjenje 64 (70 mg; 0,29 mmol) je rastvoreno u THF (2,2 ml). Zatim je u reakcionu posudu dodato Jedinjenje 29 (91 mg; 0,29 mmol) u vidu 1,0 M rastvora u THF, a potom su dodati i HOBt (59 mg: 0,44 mmol), A/,/V-diizopropiletilamin (207 ul; 1,16 mmol) i EDC (103 ul; 0,58 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se meša na 25°C tokom 12 sati, pa je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<3>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli Organski slojevi su osušeni upotrebom Na<?>S0<4>, profiltrirani i upareni. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% MeOH/CH<j>Cb. gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera Z (54 mg; 38%). m/z: 497,1 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCIi) 6 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 6,80 (br s, 1H); 6.22 (br s, 1H); 5,87 (br s, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3.34 (m, 4H); 2,95 (s, 3H); 2,22 (m, 2H); 1,38 (d,J= 7 Hz, 6H); 0,97 (d,J =7 Hz, 6H).

[0491] Primer AA

[0492] Jedinjenje iz Primera AA je pripremljeno praćenjem koraka l-lll(Šema20) procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) upotrebljen terc-butil 3-aminopropilkarbamat. Nakon Combiflash® hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 38 mg (34%) jedinjenja iz Primera AA. m/z; 511,1 (M+H)*. 1H NMR (CDI<3>) 5 8,78 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 6,96 (s, 2H); 6,17 (br s, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,26 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,40-3,10 (m. 5H); 2,97 (s, 3H); 2,20 (m. 1H); 1.60 (m, 2H); 1,36 (d,J =7 Hz, 6H); 0,96 (d.J- 7 Hz, 6H).

[0493] Primer AB

[0494] Jedinjenje iz Primera AB je pripremljeno praćenjem koraka l-lll(Šema20) procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje62)upotrebljen terc-butil 1-piperazinkarboksilat. Nakon Combiflash® hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 64 mg (45%) jedinjenja iz Primera AB. m/z; 523,1 (M+H)<*>. 'H NMR (CDI<3>) 5 8,82 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 5,93 (br s, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 3,80-3,40 (m, 8H); 3,34 (m, 1H), 3,00 (s, 3H); 1.97 (m, 1H); 1.40 (d,J= 7 Hz, 6H); 0,96, 0,93 (d, J = 7 Hz, 6H).

[0495] Primer AC

[0496] Jedinjenje iz Primera AC je pripremljeno praćenjem koraka l-lll (Šema 20) procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) upotrebljen terc-butil 4-amino-1-piperidinkarboksilat. Nakon Combiflash® hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 60 mg (44%) jedinjenja iz Primera AC. m/z: 537,1 (M+H)*. 'H NMR (CDI<3>) 5 8,82 (s, 1H); 7,87 (s. 1H); 6,97 (s, 1H); 5,82 (br s. 1H);

[0497] 5,30 (m, 3H); 4,80^,40 (m, 5H); 4,03 (m, 1H); 3,72 (br s, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,01 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 4H); 1,40 (d,J = 7Hz, 6H); 0,97, 0,90 {d,J= 7 Hz, 6H).

[0498] Primer AD

[0499] Jedinjenje iz PrimeraADje pripremljeno praćenjem koraka l-lll procedure za dobijanje jedinjenja iz Primera Z, s tom razlikom što je umesto jedinjenja terc-butil 2-aminoetilkarbamata (Jedinjenje 62) upotrebljen terc-butil 4-piperidinilkarbamat. Nakon Combiflash® hromatografskog prečišćavanja, dobijeno je 49 mg (36%) jedinjenja iz Primera AD. m/z: 537,1 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCI3) 5 8,82 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,33 (br s, 1H); 6,11 (brs, 1H); 5,32 (s, 2H); 4,47 (s. 2H); 4,20-3,80 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,10-2,80 (m, 6H); 2,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (d,J = 7Hz, 6H); 0,97 (d,J = 7Hz. 6H).

[0500] Priprema jedinjenja iz Primera AE- AG

[0501]

[0502] Jedinj enje 65

[0503] Jedinjenje 65 je komercijalno dostupno kod firmeChem lmpex Internationali bilo ie upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0504] Jedinj enje 66

[0505] [0296]Jedinjenje65(956 mg; 4,0 mmol) je rastvoreno u CK-.CI<?>(45 mt), pa su dodati 1,1-karbonildiimidiazol (648 mg; 4,0 mmol) i-Pr<j>NEt (2,8 ml; 16 mmol). Rastvor je zatim mešan na 25°C tokom 12 sati. Dalje je Jedinjenje 9 (679 mg; 4 0 mmol) rastvoreno u CH<?>Cl<j>(5 ml) i ovakav rastvor je dodat u prethodnu reakcionu smešu. Smeša je zatim ostavljena da se meša tokom 5 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen etil acetatom, profiltriran kroz sloj celita i etil acetat je uklonjenin vacuo.Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: EtOAc) je obezbedilo Jedinjenje 66 (841 mg), m/z: 400.0 (M+H)<*>.

[0506] Jedinjenje 67

[0507] Jedinjenje 66 (841 mg; 2,11 mmol) je rastvoreno u THF (9 ml), pa je dodat je 2N vodeni rastvor NaOH. Rastvor je zatim mešan na 25°C tokom 2 časa i nakon toga je pH smeše podešen na 2 dodavanjem 1N rastvora HCI. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom, osušena upotrebom Na<;>,SOa, profiltrirana i uparena. Jedinjenje 67 (772 mg) je direktno upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 386,0 (M+<H>)*.

[0508] Primer AE

[0509] Jedinjenje 67 (569 mg; 1,48 mmol) je rastvoreno u THF (17 ml). Zatim je dodato Jedinjenje 8 (970 mg; 2,37 mmol), a dalje su dodati HOBt (300 mg; 2,22 mmol), i-Pr<2>NEt (1,06 mi; 5,92 mmol) i EDC (0,52 ml; 2,96 mmol), pa je smeša mešana na 25°C tokom 36 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razbiažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<?>C0<3>. vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na<?>S0<4>, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 8% iPrOH/CH>CI<3>) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AE (3,02 g). m/z: 777,2 (M+H)<*>.

[0510] Primer AF

[0511] Jedinjenje iz Primera AE (100 mg; 0,13 mmol) je rastvoreno u čistom TFA (3 ml). Smeša je zatim mešana na 25°C tokom 2 časa, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje reverzno-faznim HPLC postupkom (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/H30. gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AF (20 mg; 21%). m/z: 721,2 (M+H)*. 'H NMR (CDI3)5 8,92 (s, 1H); 7,91 (s, IH): 7,40-7,00 (m, 11H); 6,41 (brs. 1H);6,12 (br s, 1H); 5,40-5,00 (m, 3H); 4.70A50 (m, 3H): 4,05 (brs, 1H); 3,81 (brs, 1H); 3.51 (brs, 1H); 2.97 (s, 3H); 2,90-2.60 (m, 6H); 1,41 (d, J = 7Hz, 10H).

[0512] Primer AG

[0513] Jedinjenje iz Primera AF (70 mg; 0,10 mmol) je rastvoreno u dioksanu (0,5 ml) Zatim su dodati DMF (83 pl), piridin (26 pl; 0,29 mmol), di-terc-butildikarbonat (27 mg; 0,13 mmol) i amonijum bikarbonal (15 mg; 0,19 mmol). Smeša je najpre mešana na 25°C tokom 48 časova, a zatim je razblažena sa etil acetatom i sekvencijalno isprana vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na<?>S0<4>, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje reverzno-faznom HPLC (Phenomenex Sinergi® Comb-HTS kolona, eluent: 5-95% CH3CN/H.,0, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AG (35 mg; 50%). 'H NMR (CDI3)6 8,80 (s. 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 7.08 (s, 1H); 6,83 (m, 1H); 6.65 (m, 1H), 5,40-5,10 (m, 4H); 4,60-4,40 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,79 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,45 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H).

[0514] Priprema Jedinienia 68i69

[0515]

[0516] Jedinienie 15

[0517] Jedinjenje 15 je komercijalno dostupno kod firmeMolekulai bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0518] Jedinjenje 68

[0519] Jedinjenje 15 (6,81 g; 59,1 mmol) je rastvoreno u CH<3>CN (340 ml), pa su sekvencijalno dodati metansulfonil hlorid (7,03 ml; 65,1 mmol) i trietilamin (9,03 ml; 65.1 mmol). Pošto je smeša mešana tokom 20 min, u reakcionu smešu je dodat 40% wt rastvor metilamina u vodi (516 ml). Rastvor je potom mešan 12 sati na 25°C. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je preraspodeljen između zasićenog vodenog Na<2>C0<3>i CH<2>CI<?>. Organska faza je izdvojena, osušena upotrebom Na<2>SO«, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-10% MeOH/C^<C>fe. gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 68 (5,07 g). m/z: 128,9 (M+<H>)*

[0520] Jedinjenje 69

[0521] Jedinjenje15(10,0 g; 80 mmol) je rastvoreno u CH<3>CN (500 ml), pa su dodati metansulfonil hlorid (7,0 ml; 88 mmol) i zatim trietilamin (12,3 ml; 88 mmol). Nakon mešanja smeše tokom 2 h, dodat je i ciklopropilamin (140 ml; 2000 mmol) u CH<3>CN (500 ml). Rastvor je zatim mešan dodatnih 36 sati na 25°C. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, pa je suspenzija preraspodeljena između zasićenog vodenog Na<2>C0<3>i 3:1 smeše CH<3>CI<?>i i-PrOH. Zatim je organska faza izdvojena, osušena upotrebom Na<2>S0<4>, profiltrirana i uparena. Jedinjenje69(12,81 g) je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 155,0 (M+H)<*>.

[0522] Priprema jedinjenja iz Primera AH i At

[0523]

[0524] Jedinjenje 70

[0525] Jedinjenje68(1,00 g; 7,80 mmol) je rastvoreno u THF (25 ml), dodato je Jedinjenja10e(2.51 g; 7,09 mmol), a zatim su dodati i N,W-dimetaminopiridin (200 mg; 1,63 mmol) i trietilamin (4,34 ml; 31,2 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na 60°C tokom 6 časova. Zatim je pod sniženim pritiskom uklonjen rastvarač, a ostatak je razbiažen sa etil acetatom i skevencijano ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<2>C0<3>, H<3>0 i koncentrovanim rastvorom soli. Organski sloj je osušen upotrebom Na<3>SO<<>, profiltriran i uparen. Dobijeni ostatak je prečišćen Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 20-100% EtOAc/heksan, gradijent) i tako je dobijeno Jedinjenje70(2,14 g). m/z: 343,9 (M+H)*.

[0526] Jedinjenje 71

[0527] Jedinjenje70(2,14 g; 6,23 mmol) je rastvoreno u THF (25 ml) i zatim je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (12,5 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 2 časa. Reakcija je zaustavljen dodavanjem 1M HCI (15 ml), pa je pH smeše podešen na 2. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na<7>SO<, profiltrirani i upareni i tako je dobijeno Jedinjenje71(1,96 g). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 330,0 (M+H)<*>.

[0528] Primer AH

[0529] Jedinjenje 71 (43 mg, 0,13 mmol) je rastvoreno u THF (1,5 ml). Zatim je dodato Jedinjenje 8 (50 mg; 0,12 mmol), a dalje su dodati i HOBt (24 mg; 0,18 mmol). iPr<2>NEt (86 ul; 0,48 mmol) i EDC (42 ul; 0,24 mmol). Smeša je potom mešana na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je razbiažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<?>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli. dok je organska faza osušena upotrebom Na<2>S0<4>, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 1-10% MeOH/CH<?>CI<j>, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera AH (66 mg), m/z; 721.2 (M+H)*.

[0530] JedinjenjeAl

[0531] Jedinjenje iz Primera AH (66 mg; 0,09 mmol) je rastvoreno u TFA i rastvor je ostavljen da se meša na 25°C tokom 3 časa. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razbiažen sa THF (3 ml). U rastvor je dalje dodat 2N vodeni rastvor NaOH sve dok pH nije dostigao vrednost 12. Smeša je zatim ostavljena da se meša tokom 20 min, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sekvencijalno ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušen upotrebom Na<?>S0<4>, profiltriran i uparen. Prečišćavanje fleš hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 0-20% i-PrOH/CH<j>CI<;>gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz Primera Al (71 mg; 97%). m/z: 665,2 (M+H)* 'H NMR (CDI<3>) 5 8.84 (s. 1H); 8.80 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7,40-7.00 (m, 10H); 6.69 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 5,24 (s, 2H): 4.86 (m, 2H); 4,73, 4,59 (d<«>.J= 16 Hz. 2H); 4,30 (s, 1H); 4,15 (m, 2H); 3,86 (br s, 1H); 2.88 (s, 3H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,01 (s, 1H); 1,58 (s. 2H); 1,44 (s. 2H); 1,09 (d, J = 6 Hz, 3H).

[0532] Priprema iedinienja iz Primera AJiAK

[0533]

[0534] Jedinienie 47

[0535] Jedinjenje 47 je komercijalno dostupno kod firmeTCI Americai bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja

[0536] Jedinjenje 72

[0537] Jedinjenje 72 je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje Jedinjenja 48 (Postupak II), s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 9 upotrebljeno Jedinjenje68.

[0538] Jedinienie73

[0539] Jedinjenje 73 je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje Jedinjenja 49, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 48 upotrebljeno Jedinjenje 72.

[0540] Primer AT

[0541] Jedinjenje iz PrimeraAJ(70 mg) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jedinjenja iz Primera AH, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 73 (41 mg; 0,13 mmol). m/z: 707,2 (M+H)<*>.

[0542] Primer AK

[0543]

[0544] Jedinjenje74

[0545] Jedinjenje 69 (1,56 g; 10,1 mmol) je rastvoreno u CH<;>CI<?>(10 ml). U rastvor je zatim dodato Jedinjenje 47 (1,7 g; 8,5 mmol) u CH<^>CI<j>(20 ml), a nakon toga je dodat i iPr<;>NEt (3,02 ml, 16,9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen etil acetatom i sekvencijalno ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušen upotrebom Na<2>SO<, profiltriran i uparen. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 50-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 74 (2,92

[0546] g). m/z: 356,0 (M+H)*.

[0547] Jedinjenje75

[0548] Jedinjenje 74 (0,97 mmol) je rastvoreno u THF (3 ml), pa je rastvor tretiran sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (2 mmol) i energično mešan tokom 1 h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 1M HCI (2,5 mmol). Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (3x15 ml), a organski slojevi su spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli (25 ml), osušeni

[0549] Jedinjenje iz Primera AK (43 mg; 67%) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jedinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz Primera AH upotrebljeno jedinjenje iz Primera AJ (70 mg; 0,10 mmol). m/z: 651,2 (M+H)*<1>H NMR (CDCI<3>) 6 8,83 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,65 (brs, 1H); 5,47 (brs, 1H); 5,24 (s, 2H);4,90 (m, 1H); 4,82-4,50 (m, 2H); 4,30-4,00 (m. 3H); 3,84 (brs, 1H); 3,49 (m, 1H), 2,87 (s, 3H); 2,75 (br s, 5H); 1,60-1,20 (m, 4H).

[0550] Pripremajedinjenjaiz Primera ALIAM

[0551] upotrebom anhidrovanog Na<?>SOa i koncentrovaniin vacuo.Tako je dobijeno 0,331 g (kvant) Jedinjenja 75 u vidu bezbojnog filma(m/z342,0 (M+H)<'>),

[0552] Primer AL

[0553] Jedinjenje iz Primera AL (2,20 g) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera AH, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 75 (2,00 g; 4,88 mmol). m/z: 733,2 (M+<H>)*.

[0554] Primer AM

[0555] Jedinjenje iz PrimeraAM(1.88 g; 92%) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz Primera AH upotrebljeno jedinjenje iz Primera AL (2,20 g; 3,01 mmol). m/z: 677,2 (M+H)*. 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,79 (s, 1H); 8,72 (s, 1H); 7,82 (s. 1H); 7,77 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,59 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,72, 4,60 (d<A8>,J =15 Hz, 2H); 4,18 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3,84 (br s, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,85-2,60 (m, 4H); 2,37 (br s, 2H): 1.58 (s, 2H); 1,41 (s, 2H); 0,93 (m, 2H); 0,76 (m, 2H).

[0556] Jedinjenje 76

[0557] Jedinjenje 76 (diamin,m/z117,0 (M+H)') je pripremljeno upotrebom procedure slične onoj koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja22(prikazano na Šemi 12), s tom razlikom što je umesto CBZ-L-fenilalininola upotrebljen CBZ-L-alininol, a u koraku II je dodat 1 M rastvor HCI.

[0558] Jedinjenje 77

[0559] Jedinjenje 77 (diamin,mlz145,0 (M+H)*) je pripremljeno upotrebom procedure slične onoj koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 76, s tom razlikom što je umesto CBZ-L-alininola upotrebljen (S)-(+)-2-CBZ-amino-1-butanol.

[0560] Jedinjenje 78

[0561] Jedinjenje 76 (7,93 mmol) je dodato u rastvor NaOH (16,7 mmol) u H<2>0 (5 ml) koji je bio ohlađen do 0°C, pa je rastvor razbiažen sa MeCN (40 ml) i dalje je dodata DIPEA (2,1 ml; 11,9 mmol). Zatim je u MeCN (40 ml) rastvoreno Jedinjenje 16 (7,9 mmol) i ovakav rastvor je u kapima dodat u prethodni reakcioni rastvor tokom 1 časa, upotrebom levka za dodavanje. Dobijeni rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je zatim uklonjenin vacuo,a ostatak je rastvoren u 3/1 smeši CHCI<3>i IPA (50 ml). Rastvor je dalje ispran zasićenim rastvorom Na<2>C0<3>(50 ml), pa je dodavana voda sve dok vodeni sloj nije postao homogen. Vodeni sloj je potom ekstrahovan sa 3/1 smešom CHCI<3>, IPA (3 x 25 ml). Organski slojevi su spojeni, osušeni, sekvencijalno isprani zasićenim rastvorom Na<2>C0<3>(50 ml), vodom (50 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (50 ml) i osušeni upotrebom anhidrovanog Na<2>S04. Rastvarač je na kraju uklonjenin vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si0<2>(100% EtOAc, zatim 0 do 20% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 0,63 g (31%) Jedinjenja 78 u vidu beličaste čvrste supstance.(m/z258,0 (M+H)<">).

[0562] Jedinjenje79

[0563] Jedinjenje79(m/z

286,1 (M+H)+) je pripremljeno praćenjem postupka za dobijanje Jedinjenja 78, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja76upotrebljeno Jedinjenje 77.

[0564] Primer AN

[0565] Jedinjenje iz PrimeraAN(68 mg) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jedinjenja iz Primera AH, sa time što je umesto Jedinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenje 49 (68 mg; 0,19 mmol), dok je Jedinjenje 79 (50 mg; 0,18 mmol) upotrebljeno umesto Jedinjenja 8. m/z: 625,2 (M<+>H)'.

[0566] Primer AO

[0567] Jedinjenje iz PrimeraAO(66 mg; 76%) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jedinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz PnmeraAHupotrebljeno jedinjenje iz PrimeraAN(43 mg; 0,13 mmol). m/z: 569,2 (M+H)<'>. 'H NMR (CDCI<3>) 6 8,85 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7.08 (s. 1H); 6,81 (m, 1H); 5.29 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 4,63, 4,48 (d«, J = 16 Hz, 2H); 4,31 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,76 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,02 (m, 4H); 1,60-1,20 (m, 14H); 1,00-0,70 (m. 6H).

[0568] Priprema iedinienia iz Primera AP i AQ

[0569]

[0570] Jedinjenje 13e

[0571] Jedinjenje13e(1,39 g) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 71, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 70 upotrebljeno Jedinjenje 12e (1,53 g; 3,97 mmol). m/z: 372.0 (M+H)".

[0572] Primer AP

[0573] Jedinjenje iz Primera AP (87 mg) je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jedinjenja iz Primera AH, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 71 upotrebljeno Jedinjenja13e(71 mg: 0,19 mmol), dok je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 79 (50 mg; 0,18 mmol). m/z: 639,2 (M+H)<*>.

[0574] Jedinjenje AQ

[0575] Jedinjenje iz Primera AQ (61 mg; 76%) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera Al, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz Primera AH upotrebljeno jedinjenje iz Primera AP (87 mg; 0,14 mmol). m/z: 583,2 (M+H)<*>,<1H>NMR (CDCI<3>) 6 8,81 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,87 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 5,28 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,59, 4,43 (dAfl,J= 16 Hz, 2H); 4,45 (m, IH); 4,17 (br s, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,52 (br s, 1H); 3,35 (brs, 1H); 3.01 (m. 3H); 2,07 (brs, 1H); 1,60-1,10 (m. 17H); 1,00-0,70 (m, 6H).

[0576] Pripremaiedinienjaiz Primera AR

[0577]

[0578] Jedinjenje 80

[0579] Jedinjenje 80 je komercijalno dostupno kod firmeChem lmpex Internationali bilo je upotrebljeno bez dodatnog prečišćavanja.

[0580] Jedinjenje 81

[0581] Jedinjenje 80 (2.0 g; 11,0 mmol) je rastvoreno u CH<?>CI<?>(170 ml), pa je u rastvor dodat 1,1-karbonildiimidazol (1.78 g; 11,0 mmol), a nakon toga je dodat i iPr<2>NEt (7,83 ml, 43,8 mmol). Rastvor je zatim ostavljen da se meša na 25" C tokom 12 sati. Dalje je Jedinjenje 9 (1,86 g; 11,0 mmol) rastvoreno u 20 ml CH<j>Ćl<j>i ovakav rastvor je dodat u prethodnu reakcionu smešu. Rastvor je zatim mešan na 25°C tokom 12 sati. Dalje je rastvarač uklonjenin vacuo,a ostatak je razbiažen etil acetatom i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organski slojevi su osušeni upotrebom Na<?>SOi, profiltrirani i upareni. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 66-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje 81 (0,252 mg), m/z: 343,0 (M+H)*.

[0582] Jedinjenie 82

[0583] Jedinjenje 82 (0,252 g; 0,74 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml) i zatim je dodat 1M vodeni rastvor LiOH (1,48 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 3 časa. Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem 1M HCI (2 ml), pa je pH smeše podešen do vrednosti 2. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom. a organski slojevi su osušeni upotrebom Na<j>SO<j>, profiltrirani i upareni. Tako je dobijeno Jedinjenje 82 (0,18 g). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 329,1 (M+H)*.

[0584] Primer AR

[0585] [0335]Jedinjenje 82 (182 mg; 0,55 mmol) je rastvoreno u THF (7,15 ml). Potom je u rastvor dodato Jedinjenje 46 (225 mg; 0,55 mmol), a zatim su dodati i HOBt (112 mg; 0,83 mmol), iPR<j>.NEt (393 ul; 2.20 mmol) i EDC (194 ul; 1,10 mmol). Smeša je mešana na 25°C tokom 12 sati. Rastvarač je potom uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razbiažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<3>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soii. Organska faza je osušena upotrebom Na<2>SO«, profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni {stacionarna faza: silika gel; eluent: 5-10% MeOH/CH<j>CI<j>, gradijent) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraAR(208 mg; 53%). m/z: 720,2 (M+H)<*>. 'HNMR(CDI<3>) 5 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,40-7.00 (m, 10H); 6,97 (s, 1H); 6,83 (m. 1H). 6,65 (brs, 1H); 5,99 (m, 1H); 5.40-5,10 (m, 4H); 4,52 (m, 3H); 4,06 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,34 (m, 1H);2,97 (s, 3H); 2,90-2.60 (m, 5H); 2,50-2,40 (brs, 1H); 1,80-1,20 (m, 10H).

[0586] Priprema iedinienia iz Primera AS

[0587]

[0588] Jedinjenje 85a

[0589] Jedinjenje85aje pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jedinjenja 4, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 3 upotrebljen 4-hlorometiltiazol (nabavljen od firmeTCI America),dok je izopropilamin upotrebljen umesto metilamina.

[0590] Jedinjenje 83

[0591] U rastvor Jedinjenja85a (0,40 g;3,12 mmol) u CH;CI;, (9 ml) je dodat A/.N-diizopropileiitamin (1,04 ml; 5,85 mmol), a zatim je dodato i Jedinjenje 5 (280 ul; 1,95 mmol). Reakciona smeša je potom mešana 3,5 sati na 25°C, pa je rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje Combiflash® hromatografijom (stacionarna faza: silika gel; eluent: 90-100% EtOAc/heksan, gradijent) je obezbedilo Jedinjenje83(0,51 g). m/z: 286,0 (M+H)<">.

[0592] Jedinjenje 84

[0593] Jedinjenje83(0,51 g; 1,77 mmol) je rastvoreno u THF (10 ml) i zatim je u rastvor dodat 1M vodeni rastvor UOH (3,54 ml). Smeša je mešana na 25°C tokom 2 časa. Reakcija je potom zaustavljena dodavanjem 1M HCI (4,8 ml), pa je pH smeše podešen na 2. Smeša je dalje ekstrahovana etil acetatom, a organski slojevi su osušeni upotrebom Na<j>SO<^>, profiltrirani i upareni. Tako je dobijeno Jedinjenje 84 (0,430 g). Ovakav materijal je iskorišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z: 272,0 (M+H)*.

[0594] Primer AS

[0595] Jedinjenje 84 (150 mg; 0,55 mmol) je rastvoreno u THF (7,15 ml). Zatim je u rastvor dodato Jedinjenje 8 (225 mg; 0,55 mmot), a dalje su dodati i HOBt (112 mg; 0,83 mmol), iPR<2>NEt (393 ul; 2,20 mmol) i EDC (198 ul; 1,11 mmol). Smeša je potom mešana na 25°C tokom 12 sali, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen etil acetatom i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom Na<2>C0<3>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, dok je organska faza osušena upotrebom Na2SO... profiltrirana i uparena. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (stacionarna faza: silika gel; eluent: 7% i-PrOH/CH2CI2) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraAS(219 mg; 60%). m/z: 663,1 (M+H)*. 1H NMR (CDb) 5 8,87 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7.40-7.00 (m, 10H); 6.22 (brs, 1H); 5,73 (brs, 1H); 5,22 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4,16 (br s, 1H); 4,05 (br s. 1H); 3,75 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,60 (m, 5H); 2,90 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 6H).

[0596] Priprema iedinienja iz Primera AT

[0597]

[0598] Jedinjenje 87

[0599] Jedinjenje87(386 mg) je pripremljeno polazeći od Jedinjenja 86, praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 7 polazeći od Jedinjenja 6, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje 68.

[0600] m/z 286,0 (M+H)<*>

[0601] Priprema iedinienia iz Primera AU

[0602]

[0603] Jedinienie85b

[0604] Jedinjenje85bje pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jedinjenja 4, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 3 upotrebljen 4-hlorometiltiazol (nabavljen od firmeTCI America).

[0605] Jedinjenje 88

[0606] Jedinjenje88(341 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 83, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja85aupotrebljeno Jedinjenje85b(300 mg; 1.95 mmol) m/z: 312.0 (M+H)'

[0607] Jedinjenje 89

[0608] Jedinjenje 89 (341 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jedinjenja84,s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 83 upotrebljeno Jedinjenje 88 (293 mg; 0,99 mmol) m/z: 298,0 (M+H)*.

[0609] Primer AU

[0610] Jedinjenje iz PrimeraAU(226 mg; 64%) je pripremljeno praćenjem iste procedura koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera AS, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 84 upotrebljeno Jedinjenje 89 (150 mg, 0,51 mmol). m/z: 689,1 (M+H)*. 'H NMR (CDCI3) 5 8,87 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,40-7,00 (m, 10H); 6,21 (m, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,29 (m, 1H); 5,17 (m, 2H); 4,88 (d.J =16 Hz, 1H); 4,47 (d,J= 16 Hz, 1H); 4.18 (m. 1H); 3,75 (br s, 1H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,51 (br s, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,60-1,30 (m, 4H); 1,00-0,80 (m, 10H).

[0611] PripremajedinjenjaizPrimera AV

[0612]

[0613] Jedinjenje90

[0614] Jedinjenje90(190 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 4, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 3 upotrebljen 4-(hlorometil)-2-metiltiazol. m/z 141,1 (M-H)

[0615] Jedinjenje 91

[0616] Jedinjenje91(400 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 6. s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 4 upotrebljeno Jedinjenje 90. m/z 300,0 (M+H)<*>

[0617] Jedinienie 92

[0618] Jedinjenje 92 (188 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za sintezu Jedinjenja 7. s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 6 upotrebljeno Jedinjenje91.m/z 284,0 (M-H)

[0619] Primer AV

[0620] Jedinjenje iz Primera AV (107 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 92. 'H NMR (CDCh) 6 8.76 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,27-7.07 (m, 10H), 6,93 (s, 1H), 6,25 (m. 2H), 5,39 (m. 1H), 5,19 (m, 2H). 4,374,32 (m. 2H), 4,06 (m, 1H), 3,81 (br s, 1H), 2,83 (m, 4H), 2,65 (br s, 7H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 4H), 0,82 (m, 6 H): m/z 677.2 (m + H)

[0621] Pripremajedinjenjaiz Primera AW

[0622]

[0623] Jedinjenje 93

[0624] Jedinjenje 93 je komercijalno dostupno od firme TCI i bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0625] Jedinjenje 94

[0626] U rastvor Jedinjenja 93 (500 mg; 3,76 mmol) u metanolu (20 ml) u kapima je dodat tionil hlorid (0,5 ml; 6,6 mmol). Smeša je zatim mešana na 60°C tokom 20 minuta, pa je koncentrovanain vacuo.Tako je dobijeno Jedinjenje94.

[0627] Jedinjenje 95

[0628] U mešani rastvor Jedinjenja 94 (3,7 mmol) i diizopropitetilamina (1,4 ml, 8,3 mmol) u dihlorometanu (50 ml) dodat je CDI (609 mg; 3,7 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. Dalje je dodato Jedinjenje 9 i smeša je mešana dodatnih 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-100%. EtOAc/heksan) je dobijeno Jedinjenje 95 (100 mg), m/z 344,3 (M+<H>)*

[0629] Jedinjenje 96

[0630] Jedinjenje 96 (39 mg) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 7, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 6 upotrebljeno Jedinjenje 95. m/z 328,3 (M-H)<">

[0631] Primer AW

[0632] [035S]Jedinjenje iz Primera AW (107 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 96. 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,45 (m, 2 H), 4,35-4,0 (m, 3 H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (<S>, 3H), 3,21 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H), 2,8-2.6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 4 H), 1,25 (m, 4 H), 1,05 (m, 4H): m/z 721,3 (m + H)<*>

[0633] Pripremajedinj enjaiz Primera AXiAY

[0634]

[0635] Primer AX

[0636] U rastvor jedinjenja iz Primera I (650 mg; 1,00 mmol) u DMSO (3,5 ml) dodat je trietilamin (0,5 mi), pa je smeša mešana tokom 30 minuta. Zatim je u smešu dodat piridin S0<3>i smeša je mešana još 60 minuta na 5°C. Smeša je dalje presuta u ledenu vodu i opet mešana tokom 30 minuta. Finalno, smeša je razblažena sa EtOAc i sekvencijalno isprana vodom, zasićenim rastvorom NaHCOa i rastvorom soli. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz Primera AX. m/z 705,2

[0637] (M+H)<*>

[0638] Primer AV

[0639] U mešani rastvor jedinjenja iz Primera AX (70 mg; 0,099 mmol) i metilamina (1,5 ml; 2M) u MeOH (1,5 ml) dodat je AcOH (119 mg; 1,99 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 2 sata. Dalje je dodat NaBH(OAc)<3>(94 mg), pa je smeša mešana dodatnih 2 sata. Koncentrovanjem i prečišćavanjem preparativnim HPLC postupkom je dobijeno jedinjenje iz Primera AY (30 mg). 'H NMR (CDCI<3>) 6 8,79 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,27-7,09 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,35-4,0 (m, 4 H), 3,8 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,8-2,6 (m, 4H), 2.0-1,4 (m,4H), 1,25 (m,4H), 1,05 (m, 4H): m/z 720,3 (M+<H>)*

[0640] Priprema iedinieni aizPrimeraAZ

[0641]

[0642] Primer AZ

[0643] Jedinjenje iz Primera AZ (61 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom sto je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 87, dok je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 79. 'HNMR(CDC1<3>) 5 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7,71 (s. 1H), 6,23 (d, 1H), 5,28-5,24 (m, 2H), 4,85 (d, 1H), 4,71-1,57 (m, 2H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3.78 (br s. 1H). 3,51 (br s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2,33 (br s, 1H), 2.13-2,06 (m, 1H), 1,49-1.33 (m, 8H), 0,93-0.80 (m, 12 H): m/z 539,2 (m + H)<*>

[0644] Priprema jedinienia iz Primera BA i BB

[0645]

[0646] Jedinjenje 97

[0647] Jedinjenje 97 je komercijalno dostupno od firmeTCI ibilo je upotrebljeno u obliku u kome je isporučeno.

[0648] Jedinjenje 98

[0649] U mešani rastvor Jedinjenja97(1 g; 2,2 mmol) i diizopropiletilamina (1,6 ml; 8,9 mmol) u dihlorometanu (26 ml) dodat je CDI (362 mg; 2,2 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. Zatim je dodato Jedinjenje 9 i smeša je mešana dodatnih 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-8%: MeOH/DCM) dobijeno je Jedinjenje98(1,2 g). m/z 608,1 (M+H)<'>

[0650] Jedinjenje 99

[0651] Jedinjenje99(1,2 g) je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja67,s tom razlikom što je umesto Jedinjenja66upotrebljeno Jedinjenje 98. m/z 592,2 (M-H)

[0652] Primer BA

[0653] Jedinjenje iz PrimeraBA(111 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 99. m/z 986,1 (M+H)<*>

[0654] Primer BB

[0655] [0369]U mešani rastvor jedinjenja iz PrimeraBA{111 mg; 0,113 mmol) i TFA {1,4 ml) dodat je EtjSiH (0,1 ml). Smeša je mešana tokom 60 minuta, a zatim je koncentrovana i preraspodetjena između EtOAc i zasićenog rastvora NaHC0<3>. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2x) i osušena upotrebom Na<2>SOi. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-15%: MeOH/DCM) je dobijeno jedinjenje iz PrimeraBB(50 mg). 'H-NMR ( CD<h>) 5 8,75 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, 9H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,86 (s, 1H) , 6,71 (m. 2H). 5,51 (br s. 1H), 5.17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 2 H), 4,07 (m. 1 H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 8 H); m/z 743,2 (M+<H>)*

[0656] Priprema jedinjenja iz Primera BC

[0657]

[0658] Primer BC

[0659] Jedinjenje iz Primera BC (95 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 29, dok je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 78- 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,75 (s, IH), 7,80 (s, 1H), 6,93 (<S>, 1H). 6,28 (d, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 3H), 4,47-4,30 ( m, 2H), 4,114,00 (m, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,59 (br s, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 3H), 2,26-2,19 ( m, 1H), 1,39-1,24 (m, 10H), 1,09-1,01 (m, 6 H), 0,94-0,86 (m, 6 H): m/z 553,1 (m + H)<*>

[0660] Pripremajedinjenjaiz Primera BD i BE

[0661]

[0662] Primer SP

[0663] Jedinjenje iz PrimeraBD(148 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 13e, dok je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 78.m/z611,1 (M+H)*

[0664] Primer BE

[0665] Jedinjenje iz PrimeraBD(148 mg; 0,242 mmol) je rastvoreno u TFA (3 ml) i rastvor je mešan na 25°C tokom 3 sata. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razbiažen sa THF (3 ml) u koji je dalje polako dodat 2N vodeni rastvor NaOH sve dok nije dostignut pH 10. Smeša je potom ostavljena da se meša tokom 20 min, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sekvencijalno ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, osušen upotrebom Na<2>S04, profiltriran i uparen. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-10% MeOH/CH;CI<2>) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraBE(109mg). 'H NMR (CDCI3)5 8,75(s, 1H), 7,80 (s, 1H). 6,97-6,94 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,32 (brs, 1H), 5,26-5,22 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 4,514,39 (m, 3H), 4,25-4.22 (m, 2H), 3,87 (br s, 1H), 3,62 (br s, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,41-1,31 (m, 10 H), 1.13-1,00 (m, 9 H). m/z: 555,1 (M+H)*.

[0666] Priprema jedinjenja iz Primera BF

[0667]

[0668] Jedinjenje100

[0669] Jedinjenje100je pripremljeno upotrebom istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje Jedinjenja 122, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja68upotrebljeno Jedinjenje 9 (pogledati Šemu 70).

[0670] Jedinjenje 101

[0671] Jedinjenje100(108 mg; 0,423 mmol) je rastvoreno u THF (2 ml), a zatim je dodato 847 pl 1 M rastvora LiOH/H<3>0. Nakon mešanja preko noći, dodato je i 843 pl 1 M rastvora HCI. Koncentrovan je je obezbedilo Jedinjenje101.

[0672] Primer BF

[0673] Jedinjenje iz PrimeraBF(24 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje101.'H NMR (CDCI<3>)5 8,77 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (s. 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,10 (m, 10H), 6,55-6,52 (d, 1H), 5,84 ( d, 1H), 5,21-5,19 (m, 3 H), 4,77-4,53 (m. 2H), 4,39 (brs, 1H), 4,11-3,99 (m, 2 H), 3,81 (brs, 1H), 3,58 (m, 2 H), 2.86 (s, 3H), 2,81-1,72 (m, 5H), 2,04 (m, IH), 1,85 (m. 1H), 1,66-1,37 (m, 6 H): m/z 665,2 (m + H)*

[0674] Priprema jedinjenjaizPrimeraBG

[0675]

[0676] Primer BG

[0677] Jedinjenje iz Primera R (102 mg; 0,137 mmol) je rastvoreno u THF (2 ml), a zatim je u rastvor dodato 2 ml etiltrifluoroacetata. Dalje su u rastvor dodati 1,3 ekv. Mel i Cs<2>C0<3>u višku. Nakon mešanja od jednog dana, smeša je preraspodeljena između EtOAc i zasićenog rastvora Na<?C03>, pa je ekstrahovana sa EtOAc (2x) i osušena upotrebom Na<j>SO<j>. Prečišćavanje fleš hromatografijom (0-20% MeOH/CHiCb) je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraBG(6,5 mg). 'H NMR (CD<3>OD) 5 9,94 (s, 1H). 8,27 (s, 1H). 7,73 (s. 1H). 7.30-7,10 (m, 10H), 5,29, 5,17 (d 2H), 4,72 (s, 3H), 4,29 ( m, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,83 (brs, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,07 (s. 3H), 2,93 (m, 2H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 10H). m/z: 720,2 (M+H)<*>.

[0678] Pripremajedinieniaiz Primera BH

[0679]

[0680] PrimerBH

[0681] Jedinjenje iz Primera BH (78 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 87, dok je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 46. 'H NMR (CDC1<3>) 5 8,73 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,76 (s. 1H), 7,68 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 10H), 6,26 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H), 4,71-4,65 (d, 1H), 4,46-4.40 (d. 1H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,81 (br<S>, 1H), 3,14 (brs, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,76-2,52 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 1,51-1,37 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 6 H) m/z 663,2 (M+H)<*>

[0682] Priprema jedinjenjaiz Primera BIiBJ

[0683]

[0684] PrimerBI

[0685] Jedinjenje iz Primera BI (1,78 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 99, dok je umesto Jedinjenja 8 upotrebljeno Jedinjenje 46. m/z 986,1 (M+H)<*>

[0686] Primer BT

[0687] Jedinjenje iz Primera BJ (728 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera BB, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja iz Primera BA upotrebljeno jedinjenje iz Primera BI. 'H-NMR (CDCI3) S 8,75 (s. 1H), 7,79 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,22 7,12 (m, 9H), 6,99-6.96 (m, 2H), 6,86 (s, IH), 6,71 (m. 2H), 5,51 (br s, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,57-4,52 (m, 1H), 4,39-4.35 (m, 2 H), 4,07 (m, 1H), 3,74 (br s 1 H), 3,28-3,19 (m, 1H,), 3,09-2,76 (m, 6 H), 3,65-2,58 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m. 8 H); m/z 743,2 (M+<H>)*

[0688] Prirema Jedinjenja104- 115

[0689]

[0690] Jedinjenje 102

[0691] Jedinjenje 102 je komercijalno dostupno kod firmeAidrich Chemical Co.i bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0692] Jedinjenje 103

[0693] Jedinjenje 102 (5,5 mmol) je resuspenđovano u MeCN (55 ml) i DIPEA (8,25 mmol). Zatim je karbonil diimidazol (5,5 mmol) razbiažen u MeCN (20 ml) i ovakav rastvor je polako dodavan u prethodnu reakcionu smešu tokom 45 minuta. Dobijena smeša je dalje ostavljena da zri preko noći. Nakon toga, Jedinjenje 9 (5,5 mmol) je razblaženo u MeCN (10 ml) i dobijeni rastvor je tretiran sa DIPEA (8,25 mmol), pa je sve dodato u gornju reakcionu smešu koja je dalje ostavljena da zri preko noći. Ispartjive materije su zatim uklonjenein vacuo,dok je ostatak rastvoren u EtOAc (50 ml) i ispran sa 1M HCI (50 ml). Dalje su razdvojeni slojevi i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 ml), a organski slojevi su spojeni i isprani zasićenim rastvorom Na<2>C0<3>dok pH tečnosti za ispiranje nije bila - pH 8. Potom su organski slojevi isprani i koncentrovanim rastvorom soli (30 ml), a organska faza je osušena upotrebom anhidrovanog MgSO<j>. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je prečišćen na koloni sa SiO<?>(0-65% EtOAc'heksan) da bi se dobilo 0,340 g (20%) Jedinjenja 103 u vidu amorfne bele čvrste supstance(m/z314,0 (M+H)<'>).

[0694] Jedinj enje104

[0695] Jedinjenje103(1,1 mmol) je razblaženo u THF (5 ml) i tretirano sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (2,2 mmol). Ovakav dvofazni rastvor je energično mešan tokom 2 časa, a zatim je reakcija zaustavljena dodavanjem 1 M HCI (3 mmol). Reakciona smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (5x15 ml), pa su kombinovani organski slojevi isprani koncentrovanim rastvorom soli (30 ml), osušeni upotrebom anhidrovanog Na<?>S0<4>i koncentrovani. Tako je dobijeno 0,282 g (86%) Jedinjenja104u vidu amorfnog belog praha koji je dalje iskorišćen sa dodatnog prečišćavanja 'H-NMR (CDCI<5>, 300 M Hz): 7,06 (s. 1H); 4,37 (s, 1H): 3,28 (p, J= 6,9 Hz, 1H); 3,00 (s, 3H); 1,62 (s, 6H); 1,39(d, J =6,9 Hz, 6H).

[0696] Jedinienje 105

[0697] Jedinjenje105je komercijalno dostupno kod firmeAldrich Chemical Co.i bilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0698] Jedinjenje 106

[0699] Racemsko jedinjenje105(12.2 mmol) je razblaženo u MeOH (100 ml). Zatim je u rastvor dodata smeša HCI i dioksana (4M, 25 mmol) i rastvor je grejan na temperaturi refluksa tokom noći. Isparljive materije su dalje uklonjenein vacuoi tako je dobijeno 2.60 g (97%) Jedinjenja106u vidu racemske smeše. Ovakva penasta bela čvrsta supstanca je upotrebljena dalje bez dodatnog prečišćavanja( mlz147,0 (M+H)*).

[0700] Jedinjenje 107

[0701] Jedinjenje106(5 mmol) je razblaženo u MeCN (65 ml) i tretirano sa DIPEA (25 mmol). Dobijeni rastvor je polako dodat upotrebom levka za dodavanje u rastvor CDI (5 mmol) u MeCN (30 ml), pa je smeša ostavljena da zri preko noči. Zatim su u reakcioni rastvor dodati Jedinjenje 9 (5 mmol) i DIPEA (3 mmol) i rastvor je ponovo ostavljen da zri tokom noći. Isparljive materije su potom uklonjenein vacuo,a ostatak je rastvoren u EtOAc i zasićenom rastvoru Na<2>C0<3>(30 ml svakog). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 ml), dok su organski slojevi spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli (50 ml) i osušeni upotrebom anhidrovanog MgSO,. Nakon koncentrovanjain vacuoi prečišćavanja hromatografijom na koloni sa Si0<2>(0-10% MeOH/DCM) dobijeno je 0,36 g (21%) racemskog Jedinjenja107u vidu žutog ulja( mlz343,1 (M+H)*).

[0702] Jedinjenje 108

[0703] Jedinjenje107(1,05 mmol) je rastvoreno u THF (5 ml) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (2,1 mmol). Rastvor je zatim energično mešan tokom 2 h, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem 1M HCI (2.1 mmol). Isparljive materije su uklonjenein vacuo.Dobijeno ulje je podvrgnuto azotropizaciji sa toluenom sve dok kvantitativni prinos racemskog Jedinjenja108nije predstavljao belu čvrstu supstancu koja je dalje iskorišćena bez dodatnogprečišćavanja ( mlz329,1 (M+H)*).

[0704] Jedinienie 109

[0705] Jedinjenje109je komercijalno dostupno kod firmeBachemi upotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

[0706] Jedinjenje 110

[0707] Jedinjenje109(4,1 mmol) je razblaženo sa DCM (5 ml) i tretirano N-metilmorfolinom (8,2 mmol). Ovakav rastvor je polako dodat u DCM (5 ml) rastvor 4-nitrofenil hloroformata (4,1 mmol) na 0°C, pa je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Zatim su isparljive materije uklonjenein vacuo,a ostatak je rastvoren u EtOAc i zasićenom rastvoru Na<2>C0<3>. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (3x10 ml), a organski slojevi su spojeni, isprani koncentrovanim rastvorom soli (30 ml) i osušeni upotrebom anhidrovanog Na<2>S04. Nakon koncentrovanjain vacuo,ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa SiO<j>(0-25% EtOAc/heksan) i tako je dobijeno 0,75 g (51%) Jedinjenja110u vidu amorfne bele čvrste supstance(m/z354,8 (M+H)+).

[0708] Jedinjenje 111

[0709] Jedinjenje110(1,1 mmol) je razblaženo u THF (3,5 ml). Zatim je Jedinjenje 9 (1,4 mmol) razblaženo u THF (3 ml), tretirano sa Et<a>N (2,8 mmol) i prebačeno u prethodni reakcioni rastvor. U reakciju je dalje dodat DMAP (0,11 mmol) i smeša je grejana do 70°C tokom 2 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodati su EtOAc (10 ml) i zasićen rastvor Na<2>C0<3>. Vodena faza je potom ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom Na<;>C03H<2>0 i koncentrovanim rastvorom soli (15 ml svakog) Nakon sušenja upotrebom anhidrovanog MgSO*, uklonjene su isparljive komponentein vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa SiO<?>(0-50% EA/heksan). Tako je dobijeno 0,346 g (82%) Jedinjenja 111{ mlz386.0 (M+H)*).

[0710] Jedinjenje 112

[0711] Jedinjenje 111 (0,88 mmol) je rastvoreno u THF (4 ml) i tretirano sa sveže pripremljenim 1M rastvorom LiOH (1,8 mmol). Reakciona smeša je zatim energično mešana tokom 1,5 h, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem 1M HCI (2,5 mmol). Reakciona smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 ml), a kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim rastvorom soli (30 ml) i osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SO«. Koncentrovanjemin vacuo jedobijeno 0,300 g (92%) Jedinjenja 112 u vidu bezbojnog filma koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja(m/z372,0 (M+<H>) ')<.>

[0712] Jedinienie 113

[0713] Jedinjenje113je komercijalno dostupno kod firmeChem- lmpex ibilo je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.

[0714] Jedinienie 114

[0715] Jedinjenje113(3,2 mmol) je razblaženo u THF (15 ml). Zaim je polako dodavan TMSCHN<j>(3,2 mmol), a dalje i MeOH (5 ml). Rastvor je brzo postao bezbojan i moglo se uočiti obimno izdvajanje gasa. Nakon zrenja preko noći, isparljive supstance su uklonjenein vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si0<2>(0-50% EtOAc/heksan). Tako je dobijeno 0,805 g (52%) Jedinjenja114( mlz

505,2 (M+<N>a)*).

[0716] Jedinjenje 115

[0717] Jedinjenje 114 (1,7 mmol) je razblaženo u DMF (4 ml), pa je dodat piperidin (1 ml). Nakon 30 min, isparljive supstance su uklonjenein vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa SiO<?>(0-5% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 0,414 (94%) Jedinjenja115u vidu amorfne bele čvrste supstance(m/z261,0 (M+H)*).

[0718] Priprema jedinjenja iz Primera BK

[0719]

[0720] Jedinjenje BK

[0721] Jedinjenje 79 (0,70 mmol) i Jedinjenje 29 (0,91 mmol) su rastvoreni u THF (7 ml). Zatim su na sobnoj temperaturi dodati jedan za drugim HOBt (0.91 mmol), DIPEA (1,05 mmol) i EDC (0,91 mmol) i reakcija je ostavljena da zri preko noći. Isparljive materije su zatim uklonjenein vacuo,a ostatak je rastvoren u 3/1 smeši CHCI<3>i IPA i zasićenom rastvoru Na<?>CO<j>(15 ml svakog). Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa 3/1 smešom CHCI:. i IPA (3x10 ml), a organski slojevi su spojeni, sekvencijalno isprani zasićenim rastvorom NasCO<j>. vodom i koncentrovanim rastvorom soli (15 ml svakog). Nakon sušenja upotrebom anhidrovanog MgS0<4>, isparljive supstance su uklonjenein vacuoi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa Si02 (0-10% MeOH/DCM) Tako je dobijeno 8,5 mg (2%) jedinjenja BK.mlz581,2 (M+H)<*>;

[0722] 'H-NMR (CDCt,, 300 M Hz): 8,91 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,15 (s, IH); 6.52-6,0 (br m, 2H); 5,26 (s, 2H), 5.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.55 (s, 2 H); 4,06 (br s, 1H); 3,79 (br s, 1H); 3,48 (m. 2H); 3,09 (s, 3H, manje zastupljen rotamer); 3,01 (s, 3H, glavni rotamer); 2,34 (m. 1H); 1,60-1,30 (m, 8H); 1,42 (d,J = 6.9Hz. 6H); 0.98 (t,J =7,2 Hz, 6H); 0,86 (m, 6H).

[0723] Priprema jedinjenja iz Primera BL

[0724]

[0725] Primer BL

[0726] Jedinjenje iz PrimeraBL jepripremljeno na sličan način kao jedinjenje iz Primera BK, upotrebom Jedinjenja104(0,26 mmol) i Jedinjenja 8 (0,29 mmol), a zarad dobijanja 0,087 g (64%) jedinjenja iz PrimeraBLu vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz691.3 (M+H)*. 'H-NMR (CDCI<3>. 300 M Hz): 8,82 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,10 (m, 11H); 7,06 (s, 1H); 6,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,89 (d,J =8.4 Hz, 1H); 5,22 (s, 1H); 5,07 (m, 1H); 4,45 (AB d,J=16.5 Hz, 1H);4,37 (ABd, J=15,6 Hz, 1H); 4,07 (m, 1H): 3.68 (m, 1H); 3.40 (m. 1H): 3.06 (s. 3H. manje zastupljen rotamer): 2,89 (s, 3H, glavni rotamer); 2,90-2,54 (m, 4H); 1.60-1,25 (m, 16H).

[0727] Priprema iedinienia iz Primera BMa i BMb

[0728]

[0729] Primeri BMa i BMb

[0730] Jedinjenja iz PrimeraBMaiBMbsu pnpremljena na sličan način kao što je pripremljeno JedinjenjeBK,upotrebom racemskog Jedinjenja108(0,36 mmol) i Jedinjenja 8 (0,28 mmol). Enantiomemi proizvodi su razdvojeni preparativnim HPLC postupkom (Chiralcel OD-H (250 x 4,6 mm), 70:30 heptan/IPA, 30 min) i tako je dobijeno 0,008 g (4%) enantiomeraBMa(HPLC R<T>= 11,71 min)mlz720,3 (M+H)'; 'H-NMR (CDCI<3>, 300 M Hz): 8,73 (s, 1H), 7,78 (s, 1H). 7,41 (brs, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,94 (s, 1H); 5,40 (brs, 1H); 5.18 (brs, 2H); 4,56 (AB d. J= 15 Hz,1H);4,48 (AB d, J= 16 Hz, 1H);4,39 (brs, 1H); 4,05 (br s, 1H); 3,73 (brs, 1H); 3,25 (s, 3H, manje zastupljen rotamer); 3.23 (m, 1H); 2,98 (s, 3H. glavni rotamer); 2,82-2,30 (m, 10H); 1,60-1,20 (m, 6H); 1,32 (d,J =7 Hz, 6H) i 0,010 g (5%) enantiomeraBMb(HPLC R<T>= 15,41 min),{ mlz720,3 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCh, 300 M Hz): 8,78 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.38 (br d,J= 8 Hz, 1H); 7,30-7,7,05 (m, 11H); 7,02 (s, 1H); 5,52 (d,J=9 Hz, 1H); 5,25 (AB d,J=13 Hz, 1H); 5,21 (AB d, J= 13 Hz. 1H); 4,85-4,62 (m, 2H); 4,44 (d,J- 16 Hz, 1H); 3,99 (brs, 1H); 3,78 (br s, 1H); 3,37 (br s, 3H, manje zastupljen rotamer); 3,26 (m, 1H); 3.07 (s, 3H, glavni rotamer); 2,77 (s, 6H); 2,86-2,60 (m, 4H); 1.6-1.3 (m, 6H); 1,35 (d, J = 7 Hz, 6H).

[0731] Priprema jedinjenja iz Primera BNiBO

[0732]

[0733] Primer BN

[0734] Jedinjenje iz Primera BN je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera BK, upotrebom Jedinjenja112(0,78 mmol) i Jedinjenja 8 (0,60 mmol), a zarad dobijanja 0,227 g (50%) Jedinjenja BN u vidu bezbojnogfilma, ( mlz 763,3(M+H)<*>).

[0735] Primer BO

[0736] Jedinjenje iz Primera BO je pnpremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera AM, upotrebom jedinjenja iz PrimeraBN(0,29 mmol). a zarad dobijanja 0,149 g (72%) jedinjenja iz Primera BO u vidu amorfne bele čvrste supstance.( mlz707,3 (M+H)*. 'H-NMR (CDCI<3>, 300 M Hz): 8,82 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,26-7,03 (m. 11H); 6.99 (s, 1H); 6,69 (d, J = 9,6, 1H); 6,42 (br s, 1H); 5,47 (br d, J = 8.7 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 5,22 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,55 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4.43 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,72 (br s, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,99 (s, 3H); 2,84-2,60 (m, 3H); 2,54-2,42 (m, 1H); 1,64-1,12 (m, 4H);1,37 (d, J = 7 Hz, 6H);1,11(d. J = 6 Hz, 3H).

[0737] Priprema jedinjenja iz Primera BP- BR

[0738]

[0739] PrimerBP

[0740] Jedinjenje iz PrimeraBPje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz PrimeraBK,upotrebom Jedinjenja52(0,22 mmol) i Jedinjenja78(0,20 mmol), a zarad dobijanja 0.091 g (71%) jedinjenja iz PrimeraBPu vidu bezbojnog filma (m/z654,2 (M+<H>)*).

[0741] Primer BQ

[0742] Jedinjenje iz PrimeraBP(0,14 mmol) je tretirano sa 4M rastvorom HCI u dioksanu (2 ml) i na taj način je tokom 5 minuta dobijen beli talog. Zatim su uklonjeni rastvarači, a čvrsta supstanca je rastvorena u MeOH. Koncentrovanjemin vacuoje dobijeno 0,083 g (99%) HCI soli jedinjenja iz Primera8Qu vidu bezbojnog filma(m/z554,1 (M+<H>)<">. 'H-NMR (CD<3>OD. 300 M Hz): 10,03 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 5,48 (s. 2H, manje zastupljen rotamer); 5,35 (s, 2H, glavni rotamer); 4,74 (s, 2H); 4,34 (br s, 1H); 3,90 (br s, 1H); 3.78-3,54 (m, 2H); 3,20-2.98 (m, 5H); 2,20 (br s, 1H); 2,07 (br s. 1H); 1,60-1,4 (m, 10H); 1,12 (m, 6H).

[0743] Primer BR

[0744] Jedinjenje iz PrimeraBQ(0,11 mmol) je rastvoreno u MeOH (1,5 ml). U rastvor je zatim dodat formaldehtd (37% u H<;>0, 13,4 mmol) i rastvor je ostavljen da zri tokom 10 minuta. Nakon toga, u rastvor je dodat NaHB(OAc)3 (0,324 mmol), pa je dalje reakciona smeša ponovo ostavljena da zri na sobnoj temperaturi preko noći. Potom je dodato još formaldehida (13,4 mmol), a nakon toga je dodat i NaHB(OAc)<3>(0,324 mmol) i smeša je ostavljena da zri dodatnih 6 h na sobnoj temperaturi. Rastvarači su dalje uklonjeniin vacuo,a proizvod je izolovan preparativnim HPLC postupkom. Tako je dobijeno 0,058 g (77%) TFA soli jedinjenja iz PrimeraBRu vidu amorfne čvrste supstance.mlz582,3 (M+H)*; 'H-NMR (CD,OD, 300 M Hz): 9,07 (s. 1H); 7.91 (s. 1H); 7.25 (s, 1H); 5,47 (s, 2H, manje zastupljen rotamer); 5,28 (s, 2H, glavni rotamer); 4,59 (AB d, J= 16 Hz, 1H);4,53 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,31 (dd, J = 9.2, 5 Hz, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 2,98 (s, 3H); 2.89 (brs, 6H); 2,23 (m. 1H); 2.00 (m, 1H); 1,44 (m, 4H); 1.37 (d,J- l Hz, 6H);1.10 (m, 6H).

[0745] Priprema iedinienia iz Primera BS i BT

[0746] [0414J

[0747] Jedinjenj e 116

[0748] Jedinjenje116je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera75,upotrebom Jedinjenja 4 {0,76 mmol) i Jedinjenja47(0,64 mmol), a zarad dobijanja 0,218 g (90%) Jedinjenja116u vidu penaste bele čvrstesupstance ( mlz384,1 (M+<H>)*).

[0749] Primer BS

[0750] Jedinjenje iz Primera BS je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera BK, upotrebom Jedinjenja116(0,28 mmol) i Jedinjenja 8 (0.25 mmol), a zarad dobijanja 0,139 g (72%) jedinjenja iz Primera BS u vidu bezbojnog filma{ mlz775,3 (M+H))

[0751] Primer BT

[0752] Jedinjenje iz Primera BT je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera AM, upotrebom jedinjenja iz Primera BS (0,18 mmol), a zarad dobijanja 0,080 g (62%) jedinjenja iz Primera BT u vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz 719,3(M+H)<'>. 'H-NMR (CDCI,, 300 M Hz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s. 1H); 7,27-7,0 (m, 10H); 6,98-6,82 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,44 (brs. 1H): 5,30 (s, 2H, manje zastupljen rotamer); 5,22 (s, 2H, glavni rotamer); 5,04 (brs, 1H); 4.62 (ABd, J = 15 Hz,1H);4.54 (AB d, J=15 Hz, IH); 4.27 (brs. 1H); 4.11(brs, IH); 3,97 (brd, J= 10 Hz,1H); 3,82, br s, 1H); 3,57 (brs, 1H); 3,40-3,10 (m, 2H); 2,80-2,60 (m. 4H); 2,55 (m, 1H); 1,54 (m, 2H); 1.46-1,30(m, 2H); 1,35 (đ. J= 7Hz, 6H); 0,94-0,72 (m, 4H).

[0753] Priprema jedinjenja iz Primera BUiBV

[0754]

[0755] Jedinjenj e 117

[0756] Jedinjenje117je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera13d,s tom razlikom što su Jedinjenje 4 (1,5 mmol) i L-enantiomer Jedinjenja10d(1,15 mmol) upotrebljeni zarad dobijanja 0,328 g (88%) Jedinjenja190u vidu penaste bele supstance( mlz398,1 (M+H)<*>).

[0757] Primer BU

[0758] Jedinjenje iz PrimeraBUje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz PrimeraAL,upotrebom Jedinjenja117(0.33 mmol) i Jedinjenja 8 (0,30 mmol) zarad dobijanja 0,196 g (84%) jedinjenja iz PrimeraBUu vidu amorfne bele čvrste supstance( m/ z789,3 (M+H)+).

[0759] Primer BV

[0760] Jedinjenje iz PrimeraBVje pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz PrimeraAM,upotrebom jedinjenja iz PrimeraBU(0,29 mmol), a zarad dobijanja 0,140 g (77%) jedinjenja iz PrimeraBVu vidu amorfne bele čvrste supstance-m/z733,3 (M+H)'; 'H-NMR (CDC1<3>, 300 M Hz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7.10 (m, 10H); 6,70-6,10 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,20 (br d.J = 7Hz, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,81 (brd.J =7 Hz, 1H), 4,82 (s. 2H). 4,34 (brd,J= 7Hz, 1H); 4,16 (brs,1H); 4,07 (brd, J = 6 Hz.1H); 3,86 (br s, 1H); 3,38 (brs, 1H); 2,69 (m, 6H); 1,62-1,50 (m, 2H); 1,50-1,34 (m, 2H); 1,38 (m, 6H); 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H); 0,98-0,76 (m, 4H).

[0761] Priprema jedinjenja iz Primera BW i BX

[0762]

[0763] Primer BW

[0764] (0423]Jedinjenje iz Primera BW je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera BK, upotrebom Jedinjenja 75 (0,27 mmol) i Jedinjenja 46 (0,24 mmol), a zarad dobijanja 0,154 g (86%) jedinjenja iz Primera BW u vidu amorfne bele čvrste supstance(m/z733,3 (M+<H>)*).

[0765] Primer BX

[0766] Jedinjenje iz Primera BX je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera AM. upotrebom jedinjenja iz Primera BW (0,21 mmol), a zarad dobijanja 0,091 g (98%) TFA soli jedinjenja iz Primera BX u vidu amorfne bele čvrste supstance.m/z677,5 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCI<3>, 300 M Hz): 8,83 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,77 (s, IH); 7,27-7,00 (m,10H); 6,62 (d, J= 9 Hz,1H); 6,44 (d, J = 6 Hz,1H); 5.35 (d. J=10 Hz, 1H); 5,24 (s,2H); 4,69 (AB d, J= 15 Hz. 1H); 4,62 (AB d,J= 16 Hz, 1H); 4,14 (br m, 2H); 3,96-3,78 (m, 2H); 3,51 (dd, J = 11, 4,5 Hz, 1H); 3,38 (br s, 1H); 2,82-2,58 (m, 4H); 2,41 (m, 1H); 1,70-1,24 (m, 4H); 1,20-0,88 (m, 2H); 0,88-0.54 (m, 2H).

[0767] Pri prema jedinjenja iz Primera BY i BZ

[0768]

[0769] Jedinjenje 118

[0770] Jedinjenje118je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera104,s tom razlikom što je umesto Jedinjenja102upotrebljeno Jedinjenje115(0,40 mmol) koje je reagovalo sa Jedinjenjem 9 (0,48 mmol). Tako je dobijeno 0,075 g (89%) Jedinjenja118u vidu penaste bele supstance(m/z443,4 (M+<H>)*).

[0771] Primer BY

[0772] Jedinjenje iz Primera BY je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera BM, upotrebom Jedinjenja118(0,17 mmol) i Jedinjenja 8 (0,15 mmol), a zarad dobijanja 0.079 g (62%) jedinjenja iz Primera BY u vidu amorfne bele čvrste supstance(m/z834,3 (M+H)*)

[0773] Primer BZ

[0774] Jedinjenje iz Primera BZ je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera BQ, upotrebom jedinjenja iz Primera BY (0,095 mmol), a zarad dobijanja 0,082 g (99%) HCI soli jedinjenja iz Primera BZ u vidu amorfne bele čvrste supstance.m/z734,2 (M+H)*; 'H-NMR (DMSO-oV 300 M Hz): 8,08 (s. 1H); 7,86 (br m, 3H); 7,58 (d,J= 9 Hz. 1H); 7,25-7,00 (m, 11H); 6,32 (br s, 1H); 5,16 (s, 2H); 4,99 (br m, 4H); 4,48 (AB d, J = 15 Hz, 1H); 4,43 (AB d,J= 15 Hz, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,89 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,22 (hep,J=7 Hz, 1H); 2,87 (s. 3H); 2,76-2,56 (m, 4H); 1,58-1,15 (m, 10H); 1,29 (d. J=7Hz, 6H).

[0775] Priprema jedinjenja iz Primera CA

[0776]

[0777] Primer CA

[0778] Jedinjenje iz Primera R (0,11 mmol) je razblaženo sa DCM {1 ml) i tretirano 4-morfolinkarbonil hloridom (0,13 mmol) i sa DIPEA (0,16 mmol). Nakon 2 h, uklonjene su isparljive komponentein vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa SiO<?>(0-20% MeOH/DCM). Tako je dobijeno 0,068 g (76%) jedinjenja iz Primera CA u vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz819,1 (M+H)*; 'H-NMR (CDCh. 300 M Hz): 8,82 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,27-7,07 (m, 12H); 6,94 (s, 1H); 6,26 (brs, 1H); 5,73 (d. J = 8 Hz, 1H); 5,28 (AB d,J = 13Hz, 1H); 5,22 (AB d,J=13 Hz, 1H); 4,50 (AB d, J = 16 Hz, 1H); 4,44 (AB d, J= 16 Hz, 1H); 4,17 (m. 1 H); 3,98 (brs. 1H) 3,76 (brs, 1H); 3,68 (brs, 1H); 3,60 (m, 4H); 3.40 (m, 2H), 3,32 (m, 4H); 2,97 (s, 3H); 2,87 (dd,J= 13, 5 Hz, 2H); 2,73, (m. 2H); 2,57 (m. 2H); 1,79 (m, 2H); 1,60-1,20 (m. 6H); 1,37 (d.J = 7Hz, 6H).

[0779] Priprema iedinienia CB

[0780]

[0781] Primer CB

[0782] Jedinjenje iz Primera AF (0,15 mmol) je razblaženo u THF (1 ml) i tretirano morfolinom (0,61 mmol), sa HOBt (0,18 mmol) i konačno sa EDC (0,18 mmol). Reakciona smeša je zatim ostavljena da zri preko noći, pa je razblažena sa EtOAc i zasićenim rastvorom Na<2>C0<3>. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi su isprani koncentrovanim rastvorom soli, osušeni upotrebom anhidrovanog MgSO<«>i koncentrovaniin vacuo.Dobijeni ostatak je prečišćen preparativnim HPLC postupkom i tako je dobijeno 0,024 g (20%) jedinjenja iz Primera CB u vidu amorfne bele čvrste supstance.m/z790,4 (M+H)<*>; 'H-NMR (CDCI<3>, 300 M Hz): 8,81 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m, 10H); 6,96 (s, 1H); 6,78 (d,J=8 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H); 5,27 (AB d, J = 13 Hz. 1H); 5,20 (AB d, J= 13 Hz, 1H); 4,59 (s. 1H); 4,51 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3.80-3,30 (m. 10H); 2,98 (s. 3H); 2,90-2,45 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 1,39 (d,J =7 Hz, 6H); 1,32 (m,2H).

[0783] Priprema jedinjenja iz Primera CC

[0784]

[0785] Primer CC

[0786] Jedinjenje iz Primera CC je pripremljeno na način sličan načinu pripreme jedinjenja iz Primera CB, s tom razlikom što je N-meti I pipe ražin (0,16 mmol) reagovao sa JedinjenjemAF(0,10 mmol) umesto morfolina, a DIPEA (0,19 mmol) je dodata da bi se obezbedilo 0,009 g (11%) jedinjenja iz Primera CC u vidu amorfne bele čvrste supstance.mlz803,4 (M+H)*; 'H-NMR (CDCI<3>, 300 M Hz): 8,80 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,27-7,10 (m. 11H); 6,91 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 5,27 (AB d,J=13 Hz, 1H); 5,21 (AB d,J=13 Hz. 1H); 4,59 (m, 1H);4,49 (ABd, J= 16 Hz. 4,44 (AB d. J= 16 Hz. 1H);4,01 (m, 1H); 3,90-3,40 (m, 4H); 3.27 (hep. J = 7 Hz, 1H); 3,10-2,90 (m, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,90-2,30 <m, 11H); 1,60-1,25 (m, 6H); 1,37(đ, J- 7Hz, 6H).

[0787] Priprema jedinjenja iz Primera CD

[0788]

[0789] Primer CD

[0790] U rastvor jedinjenja iz Primera R (30,5 mg, 0,043 mmol) u metanolu (1,5 ml) dodat je formaldehid (1 ml; 37% u H<2>0). Nakon mešanja od 10 minuta, dodat je i NaBH(OAc)<3>(49 mg; 0,23 mmol), pa je dobijena smeša mešana tokom 10 h. Reakcija je praćena LC/MS analizom uzorka. Kada je LC/MS postupkom pokazano odsustvo polaznog materijala jedinjenja iz Primera R, reakciona smeša je uparena do suva i profiltrirana kroz čep od vate. Sirovi proizvod je zatim prečišćen upotrebomCombiFlashhromatografije (10% MeOH/CH<j>CI;) i tako je dobijeno 29,7 mg jedinjenja iz Primera CD. 'H-NMR (CDCI, 500 M Hz): 8,78 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,12-7,22 (m, 10H); 6,85 (s, 1H); 5,83 (d, 1H, J = 8.5 Hz). 5,23 (d<*B>, 2H, J = 13,1 Hz); 4,49 (d<AB>, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,75 (m, IH); 3,30 (m. 1H); 2,93 (s, 3H); 2.87 (dd, 1H, J1 = 5,5 Hz. J2 = 13,5 Hz); 2,72 (m, 2H); 2,66 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 13,3 Hz), 2,47 (br s, 1H), 2.36 (br s, 1H). 2,23 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,40 (d, 6H. J = 6,8 Hz),m/z734 (M+<H>)<'>; 756 (M+<N>a)*;

[0791] Priprema iedlnienia iz Primera CE

[0792]

[0793] Jedinjenje 119

[0794] Jedinjenje119je komercijalno dostupno od firmeAldrichi upotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

[0795] Jedinienie 120

[0796] Smeša jedinjenja119(200 mg; 0,91 mmol), Jedinjenja 8 (373,7 mg. 0,91 mmol). EDC (212 mg; 1,37 mmol), HOBt (160,3 mg; 1,19 mmol) i iP<fj>NEt (794,7 ul; 4,56 mmol) u THF je mešana tokom 10 h na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim uparena do male zapremine i prečišćena upotrebomCombiflashhromatografije (uz eluiranje sa 1 do 10% MeOH/CH?CI2). Prikupljene su frakcije koje su sadržavale željena jedinjenja, pa su iste ponovno prečišćene upotrebomCombiFlashhromatografije (40-100% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno 449 mg Jedinjenja120u vidu ulja.( mlz611,0

[0797] (M+H)<">).

[0798] Primer CE

[0799] Jedinjenje120(449 mg; 0,74 mmol) je tretirano smešom HCI i dioksana (3 ml). Dobijena smeša je uparena do suva i liofilizirana. Tako je obezbeđeno 373,6 mg bele čvrste supstance.

[0800] U rastvor prethodno dobijenog belog jedinjenja (52,5 mg; 0,096 mmol) u CH?CI2 (10 ml) dodati su Jedinjenje 9 (19,8 mg, 0,096 mmol), CDI (15,6 mg; 0,096 mmol), a zatim i iPr<3>NEt (33,4 ml; 0,192 mmol). Smeša je dalje mešana tokom 20 h i potom uparena do suva. U smešu je zatim dodat CH<2>CI<2>, pa je smeša profiltrirana kroz čep od vate. Filtrat je uparen do suva i prečišćenCombiFlashhromatografijom. Prikupljene su frakcije koje su sadržavale jedinjenja iz PrimeraCE,frakcije su ponovno prečišćene i tako je dobijeno 15,1 mg jedinjenja iz PrimeraCE.'H-NMR (CDCI<3>, 300 M Hz): 8,79 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,09-7,27 (m, 10H), 6,94 (s, 1H); 6,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 5,23 (s, 2H); 5,17 (br s, IH); 4,43 (d<«>, 2H, J = 16,5 Hz); 4,29 (m, 1H); 4.13 (m, 1H), 3,76 (m, 2H); 3,48 (m, 1H); 3,29 (s. 3H); 3,25 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 4H). 1,75 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (d, 5H, J = 6,9 Hz),mlz 707(M+H)<*>;

729 (M+Na)<*.>

[0801] Priprema jedinienia iz Primera CF

[0802]

[0803] Primer CF

[0804] Jedinjenje iz Primera CF je pripremljeno upotrebom istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje jedinjenja iz Primera CE, s tom razlikom što je Jedinjenje 9 zamenjeno Jedinjenjem 68. 'H-NMR (CDCI<5>, 300 M Hz): 8,79 (s, 1H); 8,74 (s, 1H). 7,81 (s, 1H), 7,73 (s. 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,15 (d, IH. J = 8,7 Hz), 5,39 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 5,21 (s, 2H), 5.06 (d, J = 9,1 Hz, 1H): 4,64 (d«, 2H, J = 15,5 Hz); 4,28 (m, 1H); 4,134 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,87 (s, 3H): 2,72 (m, 4H); 1,57 (m, 2H); 1.50 (m, 2H).(m/z665,2 (M+H)<*>; 687,3 (M+Na)<*>,

[0805] Priprema Jedinjenja CG

[0806]

[0807] Jedinienie 121

[0808] Jedinjenje121je komercijalno dostupno kod firmeAldrichi upotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

[0809] Jedinjenje 122

[0810] U suspenziju Jedinjenja121(2,05 g; 11,3 mmol) u CH<2>CI<2>(40 ml) dodat je iPr<2>NEt (5,87 ml; 33,9 mmol), a zatim je dodat i CDI (1,86 g; 11,3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h, a zatim je dodato Jedinjenje 9 (2,33g, 11,3 mmol). Novodobijena smeša je mešana još 10 h, pa je uparena do suva. Smeša je dalje ponovo rastvorena u CH<2>CI<2>, a čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je zatim uparen do suva i ostatak je prečišćenCombiFlashhromatografijom (uz eluiranje sa 20-80% smešom EtOAc i heksana). Tako je dobijeno 3,2 g Jedinjenja207u vidu bledo žutog ulja.m/z298,0 (M+H)<'>.

[0811] Jedinienie 123

[0812] U rastvor Jedinjenja122(3,2g, Dodat 10,8 mmol) u THF (100 ml) je dodat sveže pripremljen 1M rastvor LiOH (10,8 mmol). Ovakva dvofazna smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 časova, a zatim je reakcija zaustavljena dodavanjem 1 M HCI. pH vrednost smeše je podešena na 2,5-3, pa je smeša uparena do male zapremine Smeša je dalje preraspodeljena između CH<2>CI<2>i koncentrovanog rastvora soli (50 ml), vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa CH<2>CI<2>dva puta, dok su spojeni CHjCb slojevi osušeni upotrebom anhidrovanog Na2SOj i koncentrovani. Tako je dobijeno 3,37 g Jedinjenja123u vidu bledo žutog ulja koje je zatim iskorišćeno bez daljeg prečišćavanja,mlz316,0 (M+H)<*>, 338 (M+Na)<*>;

[0813] Primer CG

[0814] Jedinjenje iz Primera CG je pripremljeno praćenjem iste procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje123.'H-NMR (CDCI<3>, 500 M Hz): 8,80 (s. 1H); 7,83 (s, 1H). 7,11-7,26 (m, 10H). 6.96 (s, 1H); 7,12-7,27 (m, 10H); 6,52 (brs, 1H). 6,40 (brs. IH). 5,23 (s. 2H), 5.20 (m, 1H), 4,44 (d<«>,, 2H. J = 15,5 Hz), 4,39 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3.61 (m. 2H), 3,28 (sep, 1H, J = 7,0 Hz); 2,94 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H, J1 =6,1 Hz, J2 = 13,4 Hz); 2,71 (rn. 3H), 1.93 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (d. 6H. J = 7,0 Hz) 1,37 (m, 1H). (:)';mlz707,3 (M+H)*), 729,2 (M+Na)<*>.

[0815] Priprema Jedinjenja 100

[0816]

[0817] Jedinjenje100je pripremljeno praćenjem istog postupka koji je upotrebljen za dobijanje Jedinjenja 122, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 68 upotrebljeno Jedinjenje 9.

[0818] Priprema jedinjenja iz Primera CH

[0819]

[0820] Jedinienia 124 i 125

[0821] U rastvor Jedinjenja 29 (135 mg; 0.43 mmol) i Jedinjenja22(116 mg; 0.43 mmol) u THF (5 ml) dodati su HOBt (70 mg; 0,52 mmol), EDC (94 ul; 0,52 mmol) i diizopropiletilamin (150 pl; 0,83 mmol). Smeša je mešana tokom 12 sati i koncentrovana. Prečišćavanjem reverzno HPLC postupkom, dobijeni su Jedinjenje124(70 mg) i Jedinjenje125(120 mg). Jedinjenje124: 'H-NMR(CDCI,) 5 7,2-7,1 (10 H, m), 7.0 (2 H. s), 6,45 (2 H, m). 6,15 (2 H, m). 4.45 (4H, s), 4,1 (2 H, m ), 3,96 (2 H, m), 3,3 (2 H, m), 2,98 (6 H, s), 2,7 (4 H, m), 2,1 (2 H, m). 1,6-1,3 (16 H. m ), 0.90 (12 H, m). m/z 859,3 (M+H)<*>; Jedinjenje125:m/z 564,3 (M+<H>)+

[0822] Jedinienie 126

[0823] [0453]U rastvor Jedinjenja125(120 mg; 0,21 mmol) u CH<3>CN (1 ml) dodat je 37% rastvor formalđehida (17 pl; 0.23 mmol), a zatim je dodat i HOAc (24 pl; 0,42 mmol) Smeša je potom mešana tokom 2 sata. pa je dodat NaBH(OAc)<3>(140 mg; 0,63 mmol) i smeša je dodatno mešana 2 sata i dalje razblažena sa EtOAc. Organska faza je sekvencijalno isprana zasićenim rastvorom Na<j>CO<j>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom Na<2>SO<j>. Koncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje126koji je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, m/z 578.3 (M+H)<*>

[0824] Primer CH

[0825] Jedinjenje iz PrimeraCH(26 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera L, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja22upotrebljeno Jedinjenje126.'H-NMR (CDCI3) 6 8,91 (1 H, m), 7,82 (1 H, m), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,2 (1 H, m), 5,23 -5,05 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,44 (1 H, m). 4,2 (1 H, m), 3,95 (1 H. m), 3.32 (1 H, m), 2,98 (3 H. s), 2,8-2,5 (7 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,7-1,2 (10 H, m), 0,88 (6 H, m). m/z 719,3

[0826] (M+H)<*>

[0827] Priprema jedinjenja iz Primera Cl

[0828]

[0829] Jedinienie 127

[0830] Jedinjenje127(110 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 126, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja125upotrebljeno Jedinjenje 8. m/z 424,4 (M+H)'

[0831] Primer Cl

[0832] Jedinjenje iz PrimeraCl(7 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja127i29upotrebljena umesto Jedinjenja 8 i 7. 'H-NMR (CDCI3) 5 9,0 (1 H, s), 8,92 (1 H, s), 7.4-7,0 (11 H, m), 5,25 (2 H, m), 4,6-4,0 (5 H, m). 3.4 (1 H, m), 3,1-2,6 (10 H, m), 1.9 (1 H, m), 1,8 (10 H, m), 0,9 (6 H, m): m/z 719.2 (M+H)<*>

[0833] Priprema iedinienia CJ

[0834]

[0835] Jedinjenje128

[0836] U rastvor Jedinjenja21(100 mg) u dihlorometanu (5 ml) dodat je TFA (1 ml). Smeša je zatim mešana tokom 3 sata i višak reagenasa je uparen. Ulje je dalje razblaženo sa EtOAc, pa isprano zasićenim rastvorom Na<2>C0<3>(2x), vodom (2x) i koncentrovanim rastvorom soli i potom osušeno upotrebom Na<?>S0<4>- K<d>ncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje128(46 mg), m/z 267,1 (M+<H>)*

[0837] Jedinjenje 129

[0838] Jedinjenje129(44 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 8, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja22upotrebljeno Jedinjenje128.m/z 408,10 (M+H)+

[0839] Primer CJ

[0840] Jedinjenje iz Primera CJ (55 mg) je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja129i29upotrebljena umesto Jedinjenja 8 i 7. 'H-NMR (CDCb) 5 8,81 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,2-7,0 (11 H, m), 6,4 (1 H, m), 6,12 (1 H, m), 5,44 (2 H, m), 5,26 (2 H, s), 4.85 (1 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,4 (3H, m), 4,06 (1 H, m), 3,25 (1 H. m), 2.98 (3 H, s), 2,78 (4 H, m), 2,21 (1 H, m), 1,38 (6 H. m). 0,88 (6 H, m); m/z 703,2 (M+H)*

[0841] Priprema jedin jenjaizPrimera CKiCL

[0842]

[0843] Primer CK

[0844] Jedinjenje iz Primera CK (88 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje 49. m/z 749,2 (M+H)"

[0845] Primer CL

[0846] Smeša jedinjenje iz Primera CK (85 mg) i TFA (5 ml) je mešana tokom 3 sata, pa je višak TFA uparen i smeša je osušena pod visokim vakuumom. Smeša je zatim rastvorena u THF (5 ml) i dalje je dodavan 1,0 N rastvor natrijum hidroksida sve dok nije postignut pH 11. Rastvor je dalje mešan tokom 10 minuta, pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organska faza je isprana vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušena upotrebom Na<2>S04.

[0847] Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (EtOAc) dobijeno je jedinjenje iz Primera CL (66 mg). 'H-NMR (CDCI3) 5 8,81 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,30-6,96 (11 H, m), 5,22 (2 H, s), 4,90 (1 H, m), 4,45 (1 H, m), 4,35-4,0 (4 H, m), 3,8 (1 H, m). 3,6 (1 H, m), 3,21 (1 H, m). 2,95 (3 H. s), 2,8 -2,6 (4 H. m), 2,0-1,4 (4H, m). 1,25 (6H, m).

[0848] m/z 693,2 (M+H)<*>.

[0849] Priprema jedinjenja iz PrimeraCM

[0850]

[0851] Scheme 75

[0852]

[0853] Jedinienie 130

[0854] Jedinjenje130je komercijalno dostupno kod firmeTCIi upotrebljeno je u obliku u kome je isporučeno.

[0855] Jedinienie 131

[0856] U rastvor Jedinjenja130(510 mg; 3 mmol) u metanolu (12 ml) na 0 °C je u kapima dodat tioni! hlorid (0,5 ml; 6,6 mmol). Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 30 minuta i dalje na temperaturi reftuksa tokom 3 sata. Koncentrovanje smeše je obezbedilo Jedinjenje131u vidu bele čvrste supstance.

[0857] Jedinienie 132

[0858] U mešani rastvor Jedinjenja131(3 mmol) i diizopropiletilamina (2 ml, 12 mmol) u dihlorometanu (35 ml) dodat je CDI (486 mg; 3 mmol), pa je smeša dodatno mešana tokom 12 sati. Zatim je dodato Jedinjenje 9 i smeša je mešana još 12 sati. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (CH,--CI?/iPrOH = 10/1) je dobijeno Jedinjenje132(414 mg), m/z 380,0 (M+H)<">

[0859] Jedinjenje 133

[0860] Jedinjenje133je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 67, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja66upotrebljeno Jedinjenje132.m/z 364,0 (M-H)

[0861] Primer CM

[0862] Jedinjenje iz PrimeraCM(600 mg) je pripremljeno praćenjem procedure za dobijanje jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 7 upotrebljeno Jedinjenje133.'H-NMR (CDCI3) 5 9.18 (1 H. s). 8,35 (1 H. s), 7,95 (1 H, s), 7,6 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 5,22 (2 H, m), 4,70 (1 H, m), 4,50 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,86 (3 H, s), 3,80 (2 H, m), 3,55 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,45 (10 H, m); m/z 757,3 (M+H)<'>.

[0863] Priprema iedinienia iz PrimeraO.P.CN i CO

[0864]

[0865] Primer O

[0866] Jedinjenje iz Primera O (17 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja46i49upotrebljena umesto Jedinjenja 8 i 7, m/z 749,3 (M+H)<*>

[0867] Primer CN

[0868] Jedinjenje iz PrimeraCN(22 mg)je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja46 i 13eupotrebljena umesto Jedinjenja 8 i 7. m/z 763,2 (M+H)*

[0869] Primer P

[0870] Jedinjenje iz Primera P (12 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera CL, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera O upotrebljeno umesto jedinjenja iz Primera CK. 'H-NMR (CDCK) 5 8,76 (1 H. s), 7.79 (1 H, s), 7,25-6,9 (11 H, m), 6,51 (1 H, širok spektar), 5,42 (1 H, m), 5,18 (2 H, m ), 4,42 (2 H. m). 4,22 (1 H, m), 4,10 (1 H, m), 3.95 (1 H, m), 3,79 (1 H, m). 3,58 (1 H, m). 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H, s), 2,9-2,5 (4H, m), 1,6-1,2 (10 H, m); m/z: 693,2 (M+<H>)*.

[0871] Jedinjenje CO

[0872] Jedinjenje iz PrimeraCO(13 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera CL, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz primeraCKupotrebljeno jedinjenja iz Primera CN. 'H-NMR (CDCb) 6 8,85 (1H, m), 7,88 (1 H, m), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,55 (1 H, m), 6,24 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 5,23 (2 H, m), 4,6 (2 H. m), 4,2 (1 H, m), 4,0 (2 H, m), 3,7 (1 H. m), 3,5 (1 H, m), 3,02 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 1,6-1,0 (13 H, m); m/z: 707,3

[0873] (M+H)<*>.

[0874] Priprema iedinienia iz Primera CP- CS

[0875]

[0876] Jedinjenje 134

[0877] Jedinjenje134je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 76, s tom razlikom što je CBZ-D-alaninol upotrebljen umesto CBZ-L-ataninola.

[0878] Jedinjenje 135

[0879] Jedinjenje135je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja 8. s tom razlikom što je umesto Jedinjenja 22 upotrebljeno Jedinjenje134.

[0880] Primer CP

[0881] Jedinjenje iz PrimeraCP(12 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja135i49upotrebljena umesto Jedinjenja 8 i 7. m/z 597,2 (M+H)<*>.

[0882] Primer CQ

[0883] Jedinjenje iz Primera CQ (11 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja135 i 13dupotrebljena umesto Jedinjenja 8 i 7. m/z 611,2 (M<+>H)<*.>

[0884] Primer CR

[0885] Jedinjenje iz PrimeraCR(7 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera P, s tom razlikom što je jedinjenje iz PrimeraCPupotrebljeno umesto jedinjenja iz Primera 0.<1>H-NMR (CDCI<:>,) 6 8,82 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 6,92 (1 H, m), 5,28 (2 H. s), 5,10 (1 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,15 (2 H. m). 3,88 (1 H. m), 3,8-3,5 (2 H, m), 3,35 (1 H, m), 3,0 (3H, s), 1,5-1,0 (16 H, m);mlz:541.1 (M+<H>)<'>.

[0886] Primer CS

[0887] Jedinjenje iz PrimeraCS(8 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera CO, s tom razlikom što je jedinjenje iz PrimeraCQupotrebljeno umesto jedinjenja iz Pnmera CN. 'H-NMR (CDCl<s>) 6 8.83 (1 H. s), 7.88 {1 H, s), 6,98 (1 H, s), 6,81 (1 H, m), 6,58 (1 H, m), 5,28 (2 H, s). 5,18 (1 H, m>, 4,4-4,3 (2 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,85 (1 H, m). 3,58 (2 H, m), 3,3 (1 H. m), 2,99 (3 H, s), 1,5-0.98 (19 H, m); m/z: 555,2 (M+<H>)*.

[0888] Priprema iedinienia iz Primera CT- CV

[0889]

[0890] Jedinjenje 136

[0891] Jedinjenja136a-csu komercijalno dostupna( Sigma- Aldrich).

[0892] Jedinjenje 137

[0893] U rastvor Jedinjenja136(20 mmol) u metanolu (25 ml) u kapima je dodat benzaldehid (40 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 2 sata i potom je ohlađena na 0 °C. Dalje je u porcijama dodat natrijum borohidrid (44 mmol). Smeša je dalje zagrejana do 25 °C, pa mešana tokom 2 sata. Nakon toga je u smešu dodata sirćetna kiselina (10 ml) i smeša je ponovo mešana tokom 10 minuta. Po uklanjanju metanola. smeša je preraspodeljena između EtOAc i 3 N rastvora NaOH. Organski sloj je izdvojen, a vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2x). Spojeni organski slojevi su isprani vodom, koncentrovanim rastvorom soli i osušeni upotrebom Na<!>SO<J>. Koncent

[0894] rovanjem je dobijeno Jedinjenje 137.

[0895] <J>e<d>inienie 138

[0896] Jedinjenje138je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 8, s tom razlikom što je Jedinjenje137upotrebljeno umesto Jedinjenja22.

[0897] P rim er CI

[0898] Jedinjenje iz PrimeraCT(70 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja29i138aupotrebljena umesto Jedinjenja 7 i 8. 'H-NMR (CDCI<3>) 6 8,79 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 6,97 (1 H, s), 6,49 (1 H, m), 6,15 (1 H. m). 5,28 (2 H, s), 5,20 (1 H, m), 4,44 (2 H, m), 4,05 (1 H, m), 3,25 (5H, m), 3,0 (3H, s), 2,24 (1 H, m), 1,8- 1,45 (4 H. m), 1,38 (6 H, m), 0,97 (6 H, m); m/z: 525,2 (M+<H>)<'>.

[0899] Primer CU

[0900] Jedinjenje iz PrimeraCU(140 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja29i138bupotrebljena umesto Jedinjenja 7 i 8. 'H-NMR (CDCI<3>) 6 8,78 (1 H, s), 7,85 (1 H, m). 7.4-7.05 (10 H, m), 6.93 (1 H, s), 5,90 (1 H. m), 5,35 (2 H, s ), 4,9-4,6 (2 H, m), 4,64,4 (4H, m), 4,2(1 H, m), 3,4-3,05 (5H, m), 3,0 (3H, s), 2,0 ( 1 H, m). 1,8-1,3(10 H, m), 0,90 (6 H. m); m/z: 705,2 (M+<H>)<'>.

[0901] Primer CV

[0902] Jedinjenje iz PrimeraCV(145 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera C, s tom razlikom što su Jedinjenja29i138cupotrebljena umesto Jedinjenja 7 i 8. 'H-NMR (CDCI<3>) 6 8,76 (1 H, m), 7,86 (1 H, m), 7,4-7.02 (10 H, m). 6.97 (1 H, m), 5,75 (1 H, m), 5,38 (2 H, m ),<4>,954,3 (6H, m), 4.15 (1 H, m), 3.4-3,0 (5H, m), 3,0 (3 H, s), 2.2-1,6 (3H, m). 1,4 (6 H, m), 0,88 (6 H, m); m/z: 691,2 (M+H)<'>.

[0903] Priprema iedinienia iz Primera CW

[0904]

[0905] Jedinjenje iz PrimeraCWse može pripremiti, npr. reakcijom Jedinjenja 8 sa jedinjenjem siedeće strukture:

[0906] naznačenim time, što "LG" označava odlazeću grupu poput halogene grupe. Ovakva jedinjenja se mogu pripremiti razlaganjem jednog od ugljenika u odgovarajućoj karboksilnoj kiselini ili estru (npr. u Jedinjenjima28ili29)poznatim postupcima kao što su to Hunsdieker-ova ili Kochi-ova reacija, ili pak sličnim postupcima.

[0907] Pripremajedinjenjaiz Primera CX

[0908]

[0909] Primer R

[0910] Jedinjenje iz Primera R (bidrohloridna so) je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. WO 2008/010921 A2 (referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene) ili kao što je to prethodno opisano.

[0911] Primer CX

[0912] U suspenziju Jedinjenje iz Primera R (nidrohloridna so) (150 mg; 0,2 mmol) u THF (2 ml) dodat je diizopropiletilamin (70 ul; 0,4 mmol). Smeša je zatim mešana sve dok nije dobijen bistar rastvor. U ovakav rastvor je u kapima dodat trimetilsilil izocijanat (30 pl; 0,22 mmol), pa je smeša mešana još 12 sati. Zatim je uklonjen rastvarač, a smeša je kouparena dva puta sa 5 ml MeOH. Prečišćavanje preparativnom tankoslojnom hromatografijom (preparativni TLC) obezbedilo je jedinjenje iz Primera CX (86 mg), m/z; 749,2 (M+H)*. 'H NMR (CD<3>OD) 6 8,99 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4,54 (s, 2H); 4.19 (s. 1H); 4,07 (m. 1H); 3.75 (m, 1H); 3,28 (m,1H);3,30-2,90 (m. 2H); 2.97 (s, 3H); 2,71(m, 4H); 1,79 (m. 2H);1,50 (m, 4H): 1.38 (d, 6H, J = 7 Hz).

[0913] Priprema iedinienia iz Primera CY

[0914]

[0915] Primer CV

[0916] U rastvor jedinjenja iz Primera R (nidrohloridna so) (269 mg; 0,36 mmol) u piridinu (3 ml) je dodat diformilhidrazin (95 mg; 1,1 mmol), a zatim su dodati i hlortrimetilsilan (2,7 ml) i trietilamin (0,34 ml). Smeša je grejana na 100°C tokom 14 časova, pa su rastvarači uklonjeni. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i smeša je zatim ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom Na<j>SO<^>, pa koncentrovan i tako je dobijena bela čvrsta supstanca Prečišćavanje upotrebom HPLC i preparativnog TLC postupka (5% MeOH u dihlorometanu) obezbedilo je jedinjenje iz Primera CY (5 mg),m/z:758,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8.98 (s, 1H); 8,50 (s, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H): 5,21 (s, 2H); 4.54 (m, 2H); 4,11 (m, 4H): 3,76 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,69 (m. 4H); 2,04 (m. 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

[0917] Prirema jedinjenja iz Primera CZ

[0918]

[0919] Primer CZ

[0920] U suspenziju Jedinjenje iz Primera R (nidrohloridna so) (200 mg; 0,27 mmol) i nalrijum bikarbonata (92 mg; 1,1 mmol) u DMF (2 ml) dodat je rastvor metil 4-bromobutirata (74 pl; 0,54 mmol) u DMF (1 ml). Smeša je zatim grejana na 65°C tokom 20 sati, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran tri puta vodom, dva puta rastvorom natrijum karbonata i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na<3>SO<j>. Koncentrovanjem, a zatim i prečišćavanjem primenom HPLC postupka je dobijeno jedinjenje iz Primera CZ u vidu bele čvrste supstance (23 mg), m/z: 774,3 (M+H)<'>. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4.55 (m, 2H); 4,09 (m, 2H); 3,90-3,60 (m, 1H); 3,55-3,10 (m, 5H); 2,98 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 2,37 (m. 2H); 2,04 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 1,70-1,20 (m. 10H).

[0921] Pripremaiedinjeniaiz Primera DA

[0922]

[0923] Primer DA

[0924] U suspenziju jedinjenja iz Primera R (hidrohloridna so) (250 mg; 0,34 mmol) u sirćetnoj kiselini (0,73 ml) dodat je natrijum acetat (153 mg; 1,9 mmol), a zatim je dodat i 2,5-dimetoksi THF (44 ul; 0,34 mmol). Smeša je zatim grejana na 125°C tokom 90 minuta, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organski sloj je sekvencijalno ispran zasićenim rastvorom NaHC03. vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na<2>S04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem HPLC postupkom je dobijena bela čvrsta supstanca, koja je dalje prečišćena preparativnim TLC postupkom. Tako je dobijeno jedinjenje iz Primera DA (25 mg), m/z: 756,3 (M+<H>)<'>. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,96 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,62 (s, 2H); 6,02 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,20-3,95 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,26 (m, 1H); 2,93 (s. 3H); 2,70 (rn, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

[0925] Priprema jedinieni a iz Primera PB

[0926]

[0927] Primer PB

[0928] Jedinjenje iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u propanolu (1,9 ml) je dodato u vodeni rastvor amonijaka (39 mg; 0.34 mmol, 28-30%). Smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. U navedenu smešu su dalje u kapima dodati rastvor glioksala (53 mg; 0,37 mmol, 40% wt) i formaldehid (30 mg; 0,37 mmol, 37% mas) u propanolu (3,7 ml), pa je smeša grejana na 80°C tokom 5 sati. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom, a ostatak je razbiažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na2SO.i. Koncentrovanjem organskog sloja i prečišćavanjem HPLC postupkom dobijeno je jedinjenje iz PrimeraDBu vidu belog praha (101 mg), m/z: 757,3 (M+H)<*>. 'HNMR(CD<3>OD) 5 8,97 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,30-7.00 <m, 12H); 6,96 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,53 (m, 2H); 4.20-3,90 (m, 4H); 3,76 (m. 1H); 3,28 (m. 1H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (m, 4H); 2,02 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

[0929] Priprema iedinienia iz Primera PC

[0930]

[0931] Primer PC

[0932] U rastvor jedinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u dihlorometanu (1,5 ml) dodat je anhidrid ćilibarne kiseline (41 mg; 0,41 mmol). Smeša je zatim grejana na 45°C tokom 12 sati. Potom je uklonjen rastvarač i dobijena bela čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom. U ovakvu čvrstu supstancu je zatim dodat natrijum acetat (10 mg; 0,12 mmol). a dalje i anhidrid sirćetne kiseline (1.5 ml). Smeša je grejana na 85<*>C tokom 1 sata, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i ispran vodom, zasićenim rastvorom NaHC0<3>, opet vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na<2>S04. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz PrimeraDC(190 mg), m/z: 788,2 (M+H)*. 'HNMR<CD<3>OD) 6 8,99 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,22 (s, 2H); 4.704,40 (m, 2H); 4,20-3,90 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3.42 (m. 1H); 3,28 (m, 1H); 2,98 (s, 3H); 2.67 (m. 8H); 2,00 (m. 1H); 1,81 (m, 1H); 1,70-1,20 (m, 10H).

[0933] Priprema jedinjenj a iz Primera PD

[0934]

[0935] Primer DD

[0936] U rastvor jedinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u DMF (3 ml) je dodat natrijum karbonat (100 mg), a zatim je dodat i 2,2,2-trifluoroetil trihlorometansulfonat (112 u!; 0,68 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 3 dana, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je razbiažen sa EtOAc, dok je organski sloj sekvencijalno ispran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jedan put vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na<j>S04. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (9% MeOH u dihlorometanu) je dobijeno jedinjenje iz PrimeraDD(109 mg), m/z: 788,2 (M+H)*. 'HNMR(CD<3>OD) 5 8,98 (s. 1H); 7,82 (s, 1H); 7,62 (d, 1H,J= 9 Hz); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,85 (d, 1H,J =9 Hz); 5,20 (m, 2H); 4,54 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,77 (m, 1H); 3.31 (m, 2H); 3,12 (q, 2H,J =10 Hz); 2,95 (m, 3H); 3,80-2,50 (m. 6H): 1,77 (m. 2H): 1,70-1,20 (m, 10H). 1SF NMR (CD<3>OD) S -73,28 (t, 1H,J= 10 Hz).

[0937] Priprema j edinjenja iz Primera DE

[0938]

[0939] Primer DE

[0940] U bistar rastvor dimetil N-cijanoditioiminokarbonata (50 mg; 0,34 mmol) u etanolu (0,5 ml) polako je dodat rastvor jedinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u etanolu (2,5 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. U navedenu smešu je potom dodat rastvor metilamina u EtOH (1,6 ml; 33% wt) i nastavljeno je mešanje smeše tokom 6 časova, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje HPLC postupkom je obezbedilo jedinjenje iz PrimeraDE(92 mg), m/z: 787,3 (M+H)*. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,98 (s, 1H); 7,83 (s. 1H); 7,30-7,00 (m, 11H); 5,21 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,09 (m. 1H); 3.77 (m, 1H); 3,28 (m, 2H); 3,16 (m, IH); 2,97 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); 2,715 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,65-1,20 (m, 10H).

[0941] Priprema jedinjenja iz Primera DF- OG

[0942]

[0943] Primer PF

[0944] U rastvor jedinjenja iz Primera R (220 mg; 0,34 mmol) u DMF (1 ml) je dodat natrijum karbonat (72 mg; 0,68 mmol), a zatim je dodat i rastvor 2-bromoetanola (24 pl; 0,34 mmol) u DMF (0,4 ml). Smeša je dalje grejana na 70°C tokom 12 sati. Koncentrovanje pod visokim vakuumom je obezbedilo jedinjenje iz Primera OF. m/z: 750,2

[0945] Primer DG

[0946] U suspenziju jedinjenja iz Primera DF (0.34 mmol) u THF (3,4 ml) dodat je karbonildiimidazol (CDI) (83 mg; 0,51 mmol), a zatim i DMAP (4 mg). Smeša je grejana na 70X tokom 3 sata i rastvarač je potom uklonjen. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na<s>SO<j>. Koncentrovanje i prečišćavanje upotrebom preparativnog TLC postupka obezbedilo je jedinjenje iz Primera DG (83 mg), m/z: 776,2 (M+H) \ 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,98 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,67 (m, IH); 7,30-7,00 (m, 11H); 6,87 (m, 1H); 6,49 (m, 1H); 5,21 (s. 2H); 4,70-4,40 (m, 2H); 4,34 (t, 2H,J= 8 Hz); 4,18 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,60 (t, 2H,J =8 Hz); 3,24 (m, 3H); 2,97 (s, 3H); 2,71 (m, 4H); 1,86 (m, 2H); 1,70-1,20 (m, 10H).

[0947] Priprema iedinienia iz Primera DH

[0948]

[0949] Primer W

[0950] Jedinjenje iz Primera W je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano na Šemi 25.

[0951] Primer DH

[0952] Jedinjenje iz Primera DH (100 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera CY, s tom razlikom što je umesto jedinjenja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W. 'H NMR (CD<3>OD): 6 8.97 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,15 (m, 10H), 5,20 (s, 2H), 4,54 (m, 2H). 4,20 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.24 (m. 1H),2,95(s, 3H),2,85(m, 1H), 2,60 (m. 3H), 1,81 (m, 2H). 1.60-1,43 (m.4H), 1.33 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Maseni spektar (m/e): (M+<H>)* 758,2, (M-H) - 755,9.

[0953] Pripremaiedinjeniaiz Primera Dl

[0954]

[0955] rimer

Dl

[0956] Jedinjenje iz Primera Dl (28 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera CZ, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera W (160 mg) upotrebljeno umesto jedinjenja iz Primera R. m/z: 774,2 (M+H)*. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,24-7,02 (11 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,54 (2 H, m>, 4,18 (1 H, m), 4,0 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3.20 (4 H, m), 3,01 (1 H, m), 2,99 (3 H, s), 2.8-2,5 (4 H, m), 2,38 (2 H, m), 2,04 (2 H, m), 1,62-1,40 (6H, m). 1,31 (6 H, m).

[0957] Pripremaiedinjenia izPrimera DJ

[0958]

[0959] Primer DJ

[0960] Jedinjenje iz PrimeraDJ{44 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDB,s tom razlikom što je umesto jedin<j>enja iz Primera R upotrebljeno jedinjenje iz Primera W (160 mg), m/z: 757,3 (M+H)*. 'HNMR(CD<3>OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,83 (1H, s), 7,50 (1 H, s), 7,25-7,04 (11 H, m), 6,99-6,96 (2 H, m), 5,20 (2 H, s), 4,52 (2 H, m), 4,20 (1 H, m), 4,03 (1 H, m), 3,78 (3 H, m), 3,22 (1 H, m), 2,95 (3 H, s), 2,9-2,4 (4H, m). 1.8 (2 H. m), 1,7-1,4 (4H, m), 1,31 (6 H, m).

[0961] Priprema iedinienia iz Primera DK- DL

[0962]

[0963] Primer DK

[0964] Jedinjenje iz PrimeraDKje pripremljeno praćenjem procedure upotrebljene za pripremu jedinjenja iz Primera DF, s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera W (160 mg) upotrebljeno umesto jedinjenja iz PrimeraR.

[0965] Primer DL

[0966] Jedinjenje iz Primera DL {28 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera DG s tom razlikom što je umesto jedinjenje iz Primera DK upotrebljeno jedinjenje iz Primera DF. m/z: 776,2 (M+H)*. "H NMR (CD<3>OD) 6 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H. m), 5,20 (2 H, s), 4.55 (2 H, m), 4.31 (2 H, m). 4,2-4,0 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,44 (2 H, m), 3,3-3,0 (3H, m), 2,98 (3 H, s), 2,8-2,4 (4 H, m), 1,7-1,4 (6H, m), 1.32 (6 H, m).

[0967] Priprema jedinjenja iz Primera DM( a- c)

[0968]

[0969] Jedinjenje 8

[0970] Jedinjenje 8 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. WO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano.

[0971] Jedinjenja 138a/ 138b/ 138c

[0972] Jedinjenja138a, 138bi138csu nabavljena od firmeAlđrich.

[0973] Jedinjenje 139a

[0974] U rastvor kiseline138a(266 mg; 1,0 mmol) i amina 8 (409 mg; 1,0 mmol) u THF (10 ml) dodati su HOBt (203 mg; 1,5 mmol), EDC (294 ul; 2,0 mmol) i diizopropiletilamin (0,835 ml; 4,0 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa su rastvarači uklonjeni. Ostatak je razbiažen sa EtOAc. Organska faza je isprana tri puta zasićenim rastvorom Na<j>CO<j>. dva puta vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom Na<?>SO„. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0% -10% MeOH u dihlorometanu) je dobijeno Jedinjenje139a(509 mg), m/z:658,1(M+H)<*>.

[0975] Jedinjenje 139b

[0976] Jedinjenje 139b (543 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje138bupotrebljeno umesto Jedinjenja 138a. m/z: 658,1 (M+H)<*>.

[0977] Jedinjenje 139c

[0978] Jedinjenje139c(587 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a.s tom razlikom što je Jedinjenje138cupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 658,2 (M+H)<*>.

[0979] Jedinjenje 140a

[0980] U rastvor Jedinjenja139a(500 mg) je dodato 10 ml rastvora HCI i dioksana (4N, 40 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa su rastvarači uklonjeni. Ostatak je dalje razbiažen dietil etrom, pa ponovo mešan tokom 1 sata. Dietil etarski sloj je izdvojen dekantovanjem. Čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2x) i osušenain vacuo.Dobijeno je Jedinjenje140au vidu braon praha (520 mg), m/z: 558,3 (M+<H>)*

[0981] Jedinjenje 140b

[0982] Jedinjenje140b(476 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja140a.s tom razlikom što je umesto Jedinjenja139aupotrebljeno Jedinjenje139b.m/z: 558,2 (M+H)<*>.

[0983] Jedinjenje140c

[0984] Jedinjenje140c(536 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja140a,s tom razlikom što je umesto Jedinjenja139aupotrebljeno Jedinjenje139c.m/z: 558,3 (M+H)<">.

[0985] Jedinjenje 9

[0986] Jedinjenje 9 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br VVO2008/010921 A2.

[0987] Primer DM' a)

[0988] U mešani rastvor Jedinjenja140a(520 mg; 0,75 mmol) i diizopropiletilamina (0,52 ml; 3.0 mmol) u dihlorometanu (6 ml) dodat je CDI (122 mg; 0,75 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati. U ovakvu smešu je dalje dodat rastvor Jedinjenja 9 (128 mg; 0,75 mmol) u dihlorometanu (2 ml) i mešanje smeše je nastavljeno tokom 5 sati. Rastvarači su zatim uklonjeni, a ostatak je razbiažen sa EtOAc. Organski sloj je ispran dva puta vodom i jednom koncentrovanim rastvorom soli. pa je osušen upotrebom Na<?>SOi. Koncentrovanjem i prečišćavanjem HPLC postupkom dobijeno je jedinjenje iz PrimeraDM(a)(270 mg), m/z: 754,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,97 (s, 1H); 8,41 (m. 1H); 7.82 (s. 1H): 7.70 (m, 2H); 7,30-7,00 (m, 11H); 6.99 (s. 1H); 5,21 (s. 2H);4,56 (m, 1H); 4.48 (s, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,72 (m. 1H); 3,28 (m, 1H); 3.15-2,90 (m, 2H); 2,93 (s, 3H); 2.68 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).

[0989] Primer DM lb)

[0990] Jedinjenje iz PrimeraDM(b)(36 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje140bupotrebljeno umesto Jedinjenja140a.m/z: 754,3 (M+H)*. 1H NMR (CD<3>OD) 5 8,97 (s, 1H); 8,38 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,68 (m, 1H): 7,33 (m, 1H); 7,30-7,00 (m, 10H): 6.96

[0991] (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,45 (m, 3H); 4,01 {m, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 3.15-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,68 (m,4H);1.60-1.30 (m, 10H).

[0992] Primer DM( c)

[0993] Jedinjenje iz PrimeraDM(c)(283 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je umesto Jedinjenja140aupotrebljeno Jedinjenje140c.m/z: 754,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD<j>OD) 6 8,97 (s, 1H); 8,39 (d, 2H,J= 6 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,27 (d, 2H,J= 6 Hz); 7,30-7,00 (m, 10H); 6,94 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,45 (s, 2H); 4,03 (m. 1H); 3.74 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,72 (m, 4H); 1,60-1,30 (m, 10H).

[0994] Priprema iedinienia iz Primera DN

[0995]

[0996] Jedinienie 141

[0997] Jedinjenje 141 je nabavljeno od firmeTCI.

[0998] Jedinjenje 142

[0999] U rastvor Jedinjenja141(1,0 g; 6,4 mmol) u metanolu (20 ml) na 0°C je u kapima dodat tionil hlorid (1,0 ml; 14.2 mmol). Smeša je zatim mešana na 0°C tokom 30 minuta i dalje na temperaturi refluksa tokom 3 sata. Koncentrovanje smeše je obezbedilo Jedinjenje142u vidu bele čvrste supstance.

[1000] Jedinienie 143

[1001] Jedinjenje143(1,68 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje142upotrebljeno umesto Jedinjenja140a.m/z:

366,0 (M+H)<*>.

[1002] Jedinjenj e 144

[1003] U rastvor Jedinjenja143(1,68 g; 4,8 mmol) u MeOH/H<2>0 (20 ml/20 ml) na 0"C je dodat natrijum hidroksid (229 mg; 5,74 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom Dalje je dodata hlorovodonična kiselina u dioksanu (1,5 ml; 4 N, 6 mmol) i smeša je uparena i osušena pod visokim vakuumom. Tako je dobijeno Jedinjenje144u vidu bele čvrste supstance (1,8 g).

[1004] Primer DN

[1005] Jedinjenje iz Primera DN (260 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje144upotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 743,2 (M+H)<'>. 'H NMR (CDC'<4>6 8,78 (1 H, s), 7,81 (1H, s), 7,44 (1 H, s), 7,39 (1 H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,95 (2 H, m ), 6,7 (1 H, br), 6,2 (1 H, m), 5,3 (1 H, m), 5,2 (2 H, m), 4,5-4,2 (5H, m). 4,1 (1 H, m ), 3,70 (1 H, m). 3,22 (1 H, m), 2,96 (3 H. s), 2,8-2,5 (4H, m), 1,5-1,2(10 H, m).

[1006] Pripremajedinjenjaiz Primera DO

[1007]

[1008] Jedinjenje 46

[1009] Jedinjenje46je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br VVO2008/010921 A2.

[1010] Primer PO

[1011] Jedinjenje iz PrimeraDO(215 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što se Jedinjenja144i46upotrebljena umesto Jedinjenja 8 i138a.m/z: 743,2 (M+<H>)*. 'H NMR (CDaOD)5 8,97 (s, 1H); 7,82 (s. 1H); 7,45 (s, 1H); 7,30-7,00 (m, 13H); 6,19 (s. 1H): 5,20 (s. 2H); 4.60-4.40 (m. 2H); 4,21 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,90-2,50 (m, 5H); 1,70-1,20 (ni, 10H).

[1012] Priprema jedinjenja iz Primera DP- DT

[1013]

[1014] Primer AF

[1015] Jedinjenje iz Primera AF je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. WO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano naŠemi 27.

[1016] PrimerDP

[1017] Jedinjenje iz Primera DP (23 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 2-aminopiridin upotrebljeni umesto Jedinjenja8i138a.m/z: 797.2 (M+H)<*>. 'H NMR (DMSO-d6) 5 10,45 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,31 (1 H, m), 8,04 (1 H, m), 7,85 (1 H. m). 7,75 (1 H, m), 7,55 (1 H, m); 7,2-7,0 (13 H, m), 6,54 (1 H, m), 5,12 (2 H. s), 4.52 (1 H, m), 4,43 (2 H, s). 3,93 (1 H, m), 3,58 (1 H, m), 3.17 (1 H, m). 2,85 (3 H, s), 2,8-2,4 (6H, m), 1,36 (4 H, m), 1,25 (6 H, m).

[1018] Primer DQ

[1019] Jedinjenje iz Primera DQ (32 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 3-aminopiridin upotrebljeni umesto Jedinjenja8i138a.m/z: 797,2 (M+H)*. 'H NMR (DMSO-d6) 5 10,39 (1H, s), 9,06 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,36 (1 H, m), 8,18 (1 H, m), 7,85 (1 H, s), 7,54 (2 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,60 (1 H, m), 5,14 (2 H. s), 4,55 (1 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,0-3,5 (2 H, m). 3.19 (1 H, m), 2,86 (3 H,s), 2,8-2,4 (6H,m), 1,37 (4 H, m), 1,26(6 H, m).

[1020] PrimerDR

[1021] Jedinjenje iz Primera DR (30 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 4-aminopiridin upotrebljeni umesto Jedinjenja 8 i 138a. m/z: 797,3 (M+H)*. 1H NMR (DMSO-d6)6 11,24 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 8,61 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,96 (2 H, d, J = 6,3 Hz), 7,84 (1 H,<S>), 7,58 (1 H, m), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,65 (1 H, m), 5,14 (2 H,<S>), 4,6 (1 H, m), 4,46 (2 H,<S>), 3,9 (1 H, m), 3,4 (1 H, m), 3,20(1 H, m), 2,87 (3 H, s), 2,7-2,4 (6H, m), 1,37(4 H, m), 1,25(6 H, m).

[1022] Primer DS

[1023] Jedinjenje iz Primera DS (50 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i 1-aminopirolidin upotrebljeni umesto Jedinjenja 8 i138a.m/z: 789,2 (M+H)<*>. 'H NMR (DMSO-d6) 6 9,06 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,26 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,55 (1 H, m), 7,35 ( 1 H, m), 7,2-7,0 (10 H, m); 6,40 (1 H, m), 5,15 (2 H, s), 4,554,30 (3H, m), 3,85 (1 H, m), 3,63 (1 H, m), 3,4-3,1 (5 H, m ). 2,86 (3 H. s), 2,8-2,4 (6H, m), 1,66 (4 H, m), 1,4-1,2 (10 H, m).

[1024] PrimerDT

[1025] Jedinjenje iz Primera DT (50 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera AF i metansutfonamid upotrebljeni umesto Jedinjenja8i138a.m/z: 798,2 (M+H)<*>. 'H NMR (DMSO-d6) 5 11.65 (1 H, s). 9,10 (1 H, s). 7,88 (1 H, s), 7,50 (1 H. m). 7,2-7,0(12 H. m), 6.6 (1 H. m), 5,15 (2H, s), 4,54,4 (3H, m), 4,0-3.4 (2 H, m) 3,20 (1 H. m), 3,15(3 H, s ), 2,85 (3 H, s). 2,7-2.4 (6H, m), 1,4-1.2 (10 H, m).

[1026] Priprema jedinjenja iz Primera DU( a- c)

[1027]

[1028] Jedinienie 122

[1029] Jedinjenje122je sintetisano praćenjem procedure koja je opisana u Internacionalnom patentnom spisu br. WO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno opisano naŠemi 69.

[1030] Jedinjenje 145

[1031] U rastvor Jedinjenja122(1,0 g; 4 mmol) u dihlorometanu (5 ml) dodat je etil alkohol (1,5 ml; 25,6 mmol), a zatim je dodat i jodotrimetilsilan (2 ml; 14,3 mmol). Smeša je potom mešana tokom 6 časova, pa je kao takva direkto upotrebljena u sledećem koraku, m/z: 453.9 (M+H)*,

[1032] Jedinjenje 146a

[1033] U rastvor Jedinjenja145(1 mmol) u dihlorometanu (2 ml) dodat je rastvor (R)-3-hidroksipirolidina (435 mg; 5 mmol) u dihlorometanu (1 ml). Smeša je zatim mešana tokom 12 sati, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (0-20% MeOH u dihlorometanu) je obezbedilo Jedinjenje146a(230 mg), m/z: 413,1 (M+<H>)*.

[1034] Jedinjenje 146b

[1035] [05S5]Jedinjenje146b(200 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja146a.s tom razlikom što je jedinjenje (S)-3-hidroksipirolidin upotrebljeno umesto jedinjenja (R)-3-hidroksipirolidina. m/z: 413,1

[1036] (M+H)<*>.

[1037] Jedinjenje 146c

[1038] Jedinjenje146c(380 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja146a.s tom razlikom što je jedinjenje 4-hidroksipiperitiin upotrebljeno umesto jedinjenja (R)-3-hidroksipirolidin. m/z: 427.1

[1039] (M+H)'.

[1040] Jedinjenje 147a

[1041] Jedinjenje147a(250 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja144.s tom razlikom što je Jedinjenje146aupotrebljeno umesto Jedinjenja143.

[1042] Jedlnienje 147b

[1043] Jedinjenje147b(210 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje146bupotrebljeno umesto Jedinjenja143.

[1044] Jedinjenje 147c

[1045] Jedinjenje147c(400 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje146cupotrebljeno umesto Jedinjenja143.

[1046] Primer PU(a)

[1047] Jedinjenje iz PrimeraDU(a)(250 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje147aupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 776,3 (M+H)'. 1H NMR (CD<3>OD) 5 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,25-7,05 (11 H, m), 5,19 (2 H, m), 4.54 (2 H. m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,22(1 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,8-2,7 (6H, m), 2,5-2,3(4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,7-1,4 (6H, m), 1,37 (6 H, m).

[1048] Primer DU' bl

[1049] Jedinjenje iz PrimeraDU(b)(253 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje147bupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 776,3 (M+H)<*>. 'H NMR (CD-.OD) <5 8,97 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,22-7,05 (11 H. m), 5.18 (2 H, m), 4,5 (2 H, m), 4,25 (1 H, m), 4,2-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m). 3.25 (1 H, m), 2,95 (3 H, s). 2,8-2,6 (6H, m), 2,6-2,3 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1,8-1,4 (6H, m), 1,37 (6 H, m).

[1050] Primer PU( c)

[1051] Jedinjenje iz PrimeraDU(c)(450 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje147cupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 790.3 (M+H)<'>. 'H NMR (CD<3>OD) 6 8,97 (1 H, s), 7,81 (1H, s). 7.25-7,05 (11 H. m), 5,20 (2 H, m), 4,54 (2 H, m), 4,2-4,0 (2 H. m), 3,75 (1 H, m). 3,58(1 H,m), 3,25(1 H, m), 2,97 (3 H, s), 2,8-2,6 (6H, m), 2,25 (2 H. m), 2,08(2 H, m), 1,9-1.6 (4H, m), 1,6-1,4 (6H, m), 1,38 (6H, m)

[1052] Priprema jedinjenja iz primera DV

[1053]

[1054] Primer DV

[1055] Smeša Jedinjenja iz PrimeraDU(c)(230 mg; 0,29 mmol) i trietilamina (0,14 ml) u DMSO (1 ml) je mešana na 25" C tokom 30 minuta, a zatim je ohlađena na 5-1O^. Potom je u ovakvu reakcionu smešu dodat sumpor trioksid piridinski kompleks (0,17 g) i smeša je mešana 1 sat na 5-10°C. Smeša je dalje presuta u ledenu vodu. mešana 20 minuta, pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana dva puta vodom, dva puta zasićenim rastvorom NaHCOj, opet dva puta vodom i jedan put sa koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušena upotrebom Na<jS>O,i. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-20% MeOH u dihlorometanu) je dobijeno jedinjenje iz PrimeraDV(67 mg), m/z: 788,3 (M+H)<*>. "H NMR (CDCI3) 5 8,78 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7.3-7,1 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6.5 (1 H, br), 5,35 (1 H, m ), 5,22 (2 H, s). 4.4-4.0 (4H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 2,93 (3 H. s). 2.8-2.5 (8H . m). 2,4-2,2 (6H, m), 2,0-1,4 (6H, m), 1,32 (6 H, m).

[1056] Priprema jedinjenja iz Primera DW

[1057]

[1058] Primer DV

[1059] Jedinjenje iz PrimeraDW(78 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDVs tom razlikom što je jedinjenje iz PrimeraDU(a)upotrebljeno umesto jedinjenja iz PrimeraDU(c).m/z: 774.3 (M+H)*. 'HNMR(CDCI<3>) 5 8,78 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7.3-7,0 (10 H, m). 6,89 (1 H, s), 6,55 (1 H, br), 5,40 (1 H m ), 5,21 (2 H, s), 4.5-4,2 (3H, m), 4,15 (1 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,23 (1 H, m), 3,1-2,9 (4H , m), 2,9 (3H, s), 2,8-2,5 (6H, m), 2,40 (2 H, m), 1,90 (2 H, m), 1,55 (2 H, m), 1,38 (8H , m).

[1060] Priprema jedinjenja iz Primera DX( a- fl

[1061]

[1062] Jedinienie 60

[1063] Jedinjenje60je sintetisano praćenjem procedure koja je upotrebljena u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno navedeno naŠema23.

[1064] Jedinjenj e 148a

[1065] U rastvor Jedinjenja60(800 mg; 2 mmol) u CH<3>CN (8 ml) dodat je rastvor 1-acetilpiperazina (512 mg; 4 mmol) u CH<3>CN (1 ml), a zatim su dodati i HOAc (240 pl; 4 mmol) i NaBH(OAc)3 (1,33 g; 6 mmol). Smeša je dalje mešana tokom 12 ćasova, pa je razblažena sa EtOAc. Organska faza je zatim isprana zasićenim rastvorom Na7CO:>, vodom i koncentrovanim rastvorom soli i osušena upotrebom Na<2>SO«. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (0-12% iPrOH u dihlorometanu) je dobijeno Jedinjenje148a(250 mg), m/z: 516,1 (M+H)*.

[1066] Jedinjenje 148b

[1067] Jedinjenje148b(530 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a.s tom razlikom što je 1-etilsulfonilpiperazin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 566,1 (M+H)<*>.

[1068] Jedinjenje 148c

[1069] Jedinjenje148c(384 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što je 4-trifluorometilpiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 541,2 (M+H)*.

[1070] Jedinjenje148d

[1071] Jedinjenje148d(342 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što je 4,4-difiuoropiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+<H>)*.

[1072] Jedinjenje 148e

[1073] Jedinjenje148e(320 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što je 4-fluoropiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 491,1 (M+H)<'>.

[1074] Je-jinjenj*- M8f

[1075] Jedinjenje148f(389 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a.s tom razlikom što je 3,3-difluoropiperidin upotrebljen umesto 1-acetilpiperazina. m/z: 509,1 (M+<H>)<'>.

[1076] Primer 149a

[1077] U rastvor Jedinjenja148a(250 mg; 0,48 mmol) u etil alkoholu (3 ml) dodat je 1,0 N rastvor natrijum hidroksida (0,53 ml; 0,53 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 1 sat, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dalje je dodata 4,0 N hlorovodonična kiselina u dioksanu (0,13 ml; 0,52 mmol) i smeša je uparena. Koevaporacija sa DMF (2k100 ml) je obezbedila Jedinjenje149akoje je zatim iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1078] Primer 149b

[1079] Jedinjenje149bje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje148bupotrebljeno umesto Jedinjenja148a.

[1080] Primer 149c

[1081] Jedinjenje149cje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje148cupotrebljeno umesto Jedinjenja148a.

[1082] Primer 149d

[1083] Jedinjenje149dje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja149a.s tom razlikom što je Jedinjenje148dupotrebljeno umesto Jedinjenja148a.

[1084] Primer 149e

[1085] Jedinjenje149eje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja149a.s tom razlikom što je Jedinjenje148eupotrebljeno umesto Jedinjenja148a

[1086] Primer 149f

[1087] Jedinjenje149fje pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje148fupotrebljeno umesto Jedinjenja148a.

[1088] Primer DX' al

[1089] Jedinjenje iz Primera OX(a) (90 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149aupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z:

817,3 (M+H)*. 'H NMR (CDCI<3>) 5 8.78 (1 H, s). 7,81 (1H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,40 (1 H, m), 5,40 (1 H, m ). 5,22 (2 H, s), 4,64,3 (2 H, m), 4,3-4,1 (2 H, m), 3,78 (1 H, m), 3,5-3,2 (5H, m), 2.92 ( 3 H, s), 2.9-2,6 (4H, m). 2,4-2.2 (6H, m), 2,07 (3 H, s), 1,9 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m ).

[1090] Primer DX( b)

[1091] Jedinjenje iz PrimeraDX(b)(150 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149bupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 867.3 (M+H)*. 'H NMR (CDCI<3>) 6 8,78(1 H, s), 7,81 (1H, s), 7.3-7.0 (10 H. m), 6,92 (1 H, s), 6,4(1 H, br), 5,35 (1 H, br), 5,2 (2H, s). 4,64,0 (4H, m), 3,78 (1 H, m), 3,3-3,1 (5H, m), 2,92 (5 H, m), 2,8-2,6 ( 4 H, m), 2,5-2,2 (6H, m), 1.90 (2 H, m), 1,6-1,3 (13 H, m).

[1092] Primer DX( c>

[1093] Jedinjenje iz PrimeraDX(c)(427 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149cupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 842,2 (M+H)<*>. 'H NMR (CDCI<3>) č 8,77 (1 H.<S>), 7,80 (1H, s), 7,3-7,0 (10 H, m), 6,88(1 H, s), 6,40(1 H, br), 5,50(1 H. br ), 5,20 (2 H, m), 4.74,3 (2 H, m). 4,18 (2 H, m), 3,75 (1 H. m), 3,23 (1 H, m), 3.05-2,8 (4H . m), 2,8-2.6 (4H, m), 2,25 (2 H, m), 2,0-1,65 (6H, m). 1,6-1,2 (14 H, m).

[1094] Primer DXfd>

[1095] Jedinjenje iz PrimeraDX(d)(390 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149dupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 810,2 (M+H)*. 'H NMR (CDC!<3>) 5 8,78 (1 H, s), 7,81 (1H, s), 7,4-7,0 (10 H, m), 6,89 (1 H, s), 6.40 (1 H, br). 5,40 (1 H, br). 5,22 (2 H. m), 4,64,3 (2 H, m). 4.22 (2 H, m), 3,78 (1 H, m). 3.24 (1 H. m), 3,0-2,6 (7 H . m). 2.5 -2,2 (6 H. m), 2,0-1,7 (6H, m), 1.6-1,2 (10 H, m).

[1096] Primer DX' e)

[1097] Jedinjenje iz PrimeraDX(e)(160 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149eupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 792,3 (M+H)*. 1H NMR (CDCI3) 5 8,77(1 H, s), 7,81 (1H, s), 7,3-7,0(10 H, m), 6,87(1 H, s), 6,45 (1 H, br), 5,55 (1 H, br), 5.20 (2 H. m), 4,94,3 (3H, m). 4,34.1 (2 H, m), 3,75(1 H, m), 3,25(1 H, m), 3.1-2,8 ( 5 H, m), 2,8-2,6 (4H, m), 2,6-2.1 (6H, m), 2,0-1,4 (8H, m), 1,37 (6H,m).

[1098] PrimerDX' f)

[1099] Jedinjenje iz PrimeraDX(f)(480 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje149fupotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 810,2 (M+H)*.<1>H NMR (CDCl3)6 8,77 (1 H, s), 7,80 (1H, s), 7,3-7,0 (10 H, m). 6,93 (1 H. br), 6.84 (1 H, s), 6,40 (1 H. br ), 5,50 (1 H, br), 5,20 (2 H. m), 4,54,3 (2 H, m), 4,34,1 (2 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,24 (1 H . m), 3,05-2,8 (5H, m), 2.8-2,6 (4H, m). 2,5-2,2 (6H, m), 2,0-1,75 (4H.m), 1,7-1,37 (10 H , m).

[1100] Prirema iedinienia iz PrimeraDY

[1101]

[1102] Jedinjenje 150

[1103] Jedinjenje 150 je nabavljeno od firmeAldricn.

[1104] Jedinjenje 151

[1105] [0589]U suspenziju Jedinjenja150(25 g; 137 mmol) u THF (400 ml) je dodat trietilamin (21 ml; 151 mmol), a zatim je dodat i Boc<j>O (31,5 g; 144 mmol). Smeša je dalje mešana tokom 48 sati, pa su rastvarači uklonjeni. Ostatak je potom razbiažen sa EtOAc i ispran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, jedan put vodom i jedan put koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na<2>SO< Koncentrovanje je obezbedilo Jedinjenje151(25 g).

[1106] Jedinienie 152

[1107] U rastvor Jedinjenja151{2,0 g; 10 mmol) u MeOH (20 ml) na 0"C je dodat 4,4 N rastvor natrijum metoksida u metanolu (0,46 ml; 2 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 45 minuta, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora NH<4>CI. Rastvarač je polom uparen. a ostatak je razbiažen sa EtOAc. Organska faza je isprana zasićenim rastvorom NH<<>CI, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa osušena upotrebom Na<2>SOa. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje152(2,6 g).

[1108] Jedinjenje 153

[1109] Jedinjenje153(1,9 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera DV. s tom razlikom što je Jedinjenje152upotrebljeno umesto jedinjenja iz PrimeraDU(c).

[1110] Jedinjenje 154

[1111] Jedinjenje154(1,65 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenje153 i4-tiomorfolin upotrebljeni umesto Jedinjenja 60 i 1-acetilpiperazina,

[1112] Jedinjenje 155

[1113] U rastvor Jedinjenja154(1,55 g; 4,86 mmol) u smeši acetona i vode (270 ml/70 ml) je dodat 4-metilmorfolin N-oksid (1,25 g; 10 mmol), a zatim je dodat i rastvor OsO./tBuOH (6,8 ml; 2,5%). Smeša je dalje mešana tokom 12 sati, pa su rastvarači uklonjeni pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ostatka fleš hromatografijom na koloni (60-100% EtAOc u heksanima) je obezbedilo Jedinjenje155(1,44 g).

[1114] Jedinjenje 156

[1115] Jedinjenje156je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja140a,s tom razlikom što je Jedinjenje155 upotrebljenoumesto Jedinjenja139a.

[1116] Jedinjenje157

[1117] Jedinjenje157(660 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje 156 upotrebljeno umesto Jedinjenja140a.m/z: 447,0 (M+H)<'>.

[1118] Jedinjenje 158

[1119] Jedinjenje158je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje157upotrebljeno umesto Jedinjenja143.m/z: 433,1 (M+H)'.

[1120] Primer DV

[1121] Jedinjenje iz Primera DY (350 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje158upotrebljeno umesto Jedinjenja 138a. m/z: 824,2 (M+H)'. 'H NMR (CDC1<3>)5 8,80 (1 H, s). 7,82 (1H, s), 7,2-7,0 (10 H, m), 6.96 (1 H, s), 6,71 (1 H, br), 6,4 (1 H, br ), 5,21 (2 H, m), 5,15 (1 H, br), 4,54,1 (4H. m), 3.80 (1 H. m). 3.22 (1 H, m). 3,0-2.8 (11 H , m), 2,8-,2,6 (4 H, m), 2,47 (2 H, m), 2,0-1,7 (2 H, m), I. 6-1,3 (10 H, m).

[1122] Priprema jedinjenjaizPrimera D2- EA

[1123]

[1124] Jedinienia 159/ 160

[1125] U rastvor Jedinjenja60(1,6 mmol) u EtOH/H<?>0 (1,6 ml/1,6 ml) dodat je amonijum karbonat (600 mg; 6,4 mmol), a zatim je dodat i natrijum cijanid (158 mg). Smeša je potom grejana na 9CC tokom 16 časova, pa je ohlađena do 25°C. Dalje je dodata 1 N hlorovodonična kiselina dok nije postignut pH = 3-4. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i ispran vodom i koncentrovanim rastvorom soli. Organska faza je osušena upotrebom Na<j>SOi i koncentrovana. Tako su dobijena Jedinjenja159i160koja su zatim iskorišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1126] Primeri DZ/ EA

[1127] Jedinjenja iz Primera DZ (80 mg) i EA (60 mg) su pripremljena praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja139a,s tom razlikom što su Jedinjenja159i160upotrebljeno umesto Jedinjenja138a.Primer DM: m/z: 732,3 (M+H)<">. 'H NMR (CDCI<3>) 6 8,75 (1 H. m). 7,80 (1 H, m), 7,3-7,0 (10 H. m), 6,95 (1 H, m), 6,8 (1 H, br), 6,40 (1 H, br), 5,8 (1 H, br), 5.20 (2 H, m). 4,40 (2 H, m), 4,2-3,8 (3H, m), 3.78 (1 H, m). 3,23 (1 H, m ), 2,95 (3 H, m), 2,8-2,3 (6H, m), 1,6-1,3 (10 H, m). Primer EA: m/z: 775,2 (M+<H>)<">. 'H NMR (CDCI<3>) 6 8,81 (1 H, s), 8,02 (1 H, br), 7,9 (1H, s), 7,85 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,3 (1 H. br), 5,4-5,1 (3H, rn), 4,6-4,3 (2 H. m). 4,2-3,8 (2 H, m), 3,8-3,4 (1 H, m), 3,3 (1 H, m), 3,1-2,9 (m, 3H), 2,8-2,4 (4H, m), 2.15 (2 H, m), 1.7-1,2 (10 H, m).

[1128] Pripremajedinjenjaiz Primera EB

[1129]

[1130] Jedinjenje 161

[1131] Jedinjenje161(11 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenje 153 i morfolin upotrebljeni umesto Jedinjenja 60 i 1-acetilpiperazina. m/z: 303,0 (M+H)<*>.

[1132] Jedinjenje 162

[1133] Jedinjenje162(10,4 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja140a,s tom razlikom što je Jedinjenje 161 upotrebljeno umesto Jedinjenja139a.m/z: 203,1 (M+H)".

[1134] Primer 3b

[1135] Jedinjenje 3b je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br.

[1136] VVO2008/010921 A2 i kao što je to prethodno navedeno na Šemi10

[1137] Primer 163

[1138] Jedinjenje163(540 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s time su Jedinjenja162 i 36upotrebljena umesto Jedinjenja140ai9.m/z: 385,1 (M+<H>)*.

[1139] Primer 164

[1140] Jedinjenje164(780 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje163upotrebljeno umesto Jedinjenja143.m/z: 371,0 (M+H)'.

[1141] Primer EB

[1142] Jedinjenje iz PrimeraEB(210 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje164upotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 762,2 (M+H)<*>. 'H NMR (DMSO-d6) 6 9,06 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,7 (1 H, br), 7,2-7,0 (12 H, m), 6,55 (1 H, br), 6,20 (1 H, br), 5,18 (2 H, s), 4,23 (2 H, m), 4,15 -3.8 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,55 (z H. m), 3,2 (1 H, m). 2,7-2.4 (6 H, m), 2.3-2,0 (6 H. m), 1,5-1,2 (10 H, m).

[1143] Priprema Jedinienia 166

[1144]

[1145] Jedinj enje 3

[1146] Jedinjenje 3 je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br VVO2008/010921 A2.

[1147] Jedinj enje 165

[1148] U suspenziju Jedinjenja 3 (2,65 g; 12,5 mmol) u vodi (10 ml) dodat je natrijum hidroksid (1,5 g; 38 mmol). Smeša je zatim grejana na 90°C tokom 12 časova, pa je ohlađena do 25°C. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na<j>SOa. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (50% EtOAc u heksanima) je obezbedilo Jedinjenje165(810 mg),

[1149] Jedinjenje 166

[1150] U rastvor Jedinjenja165(810 mg; 5,2 mmol) u DCM (12 ml) dodat je bis(4-nitrofenil(karbonat (1.73 g; 5.7 mmol). a zatim je dodat i trietilamin (1,1 ml; 7,8 mmol). Smeša je mešana tokom 14 sati i nakon loga su rastvarači uklonjeni. Ostatak je razbiažen sa EtOAc, ispran dva puta zasićenim rastvorom natrijum karbonata, a zatim vodom i koncentrovanim rastvorom soli, pa je osušen upotrebom Na<2>S0<4>. Koncentrovanjem i prečišćavanjem fleš hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) je dobijeno Jedinjenje166(1,4 g).

[1151] Priprema jedinjenja iz Primera EC

[1152]

[1153] Jedinjenje 167

[1154] Jedinjenje167je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja144.s tom razlikom što je Jedinjenje 161 upotrebljeno umesto Jedinjenja143.

[1155] Jedinienie 168

[1156] Jedinjenje168(1,2 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje167upotrebljeno umesto Jedinjenja 138a. m/z: 680.3 (M+H)'.

[1157] Jedinjenje 169

[1158] U rastvor Jedinjenja168(1,2 g; 1,8 mmol) u MeOH (10 ml) dodata je 4 N hlorovodonična kiselina (4,4 ml; 17,6 mmol). Smeša je zatim mešana tokom 6 časova, pa su rastvarači uklonjeni. Ostatku je povećana baznost dodavanjem 2 N rastvora natrijum hidroksida (pH = 11) i potom je smeša eksrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na<j>S0<4>. Koncentrovanjem je dobijeno jedinjenje iz Primera169(1,0 g).

[1159] Prim er EC

[1160] U rastvor Jedinjenja169(116 mg; 0,2 mnol) u CH<3>CN (2 ml) je dodato Jedinjenje166(71 mg; 0,22 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (71 pl; 0,4 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 48 sati, pa je smeša dalje razblažena sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i koncentrovanim rastvorom soli i osušen upotrebom Na<?>S0<4>. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (0-15% iPrOH u DCM) je obezbedilo Jedinjenje1073(130 mg), m/z: 763,3 (M+H)*. 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,75 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,67 (1 H, br), 7,3-7,0 (11 H, m), 6,22 (1 H, m), 5,24 (2 H, s ), 5,16 (2 H, s), 5,10 (1 H, br), 4,28-4,10 (2 H, m), 3,8 (1 H, m), 3,6 (4 H, m), 3.32 (1 H, m ), 2.9-2,6 (4H, m), 2,4-2,1 (6H, m), 1,8 (2 H, m), 1,6 (2 H, m), 1,4 (8 H, m).

[1161] Priprema iedinienia 173

[1162]

[1163] Jedinjenje 170

[1164] Jedinjenje 170 je nabavljeno od firmeAldrich.

[1165] Jedinjenje 171

[1166] Gas vodonik sulfida je propušten kroz rastvor Jedinjenja170(1,8 ML, 20 mmol) u piridinu (100 ml) i trietilaminu (4,4 ml) tokom 5 sati. Rastvor je zatim produvan azotom tokom 10 minuta, pa su rastvarači uklonjeni. Ostatak je kouparen tri puta sa 10 ml etil alkohola. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (10% iPrOH u DCM) je obezbedilo Jedinjenje171(2,0 g).

[1167] Jedinjenje 172

[1168] U rastvor Jedinjenja171(2 g; 17 mmol) u acetonu (30 ml) dodat je 1,3-dihloroaceton (2,1 g; 17 mmol), a zatim je dodat i MgS04 (2,0 g; 17 mmol). Dobijena smeša <e grejana na temperaturi reftuksa tokom 12 sati i potom je ohlađena do 25°C. Smeša je dalje profiltrirana. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje 172. m/z: 191.9 (M+<H>)<'>.

[1169] Jedinjenje 173

[1170] U rastvor 40% metilamina u vodi (36 ml) dodat je rastvor Jedinjenja172(17 mmol) u vodi (10 ml). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni (10% MeOH u DCM) je obezbedilo Jedinjenje 173. m/z: 187.0 (M+H)<*>.

[1171] Pripremajedinjenja 177

[1172]

[1173] Jedinjenje 174

[1174] U rastvor Jedinjenja151(10,5 g; 50 mmol) u etil alkoholu (160 ml) je dodat rastvor natrijum hidroksida (2,1 g; 52,5 mmol, 30 ml). Smeša je zatim mešana tokom 1 sata, pa je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je kouparen tri puta sa po 200 ml etil alkohola, pa je dobijena bela čvrsta supstanca sušena na 60°C tokom 2 sata pod visokim vakuumom. U ovakav čvrsti ostatak dalje je dodat DMF (80 ml), a zatim je dodat i benzil bromid (7,3 ml; 61 mmol). Smeša je mešana tokom 12 sati u mraku i nakon toga je razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana pet puta sa vodom, a zatim ijedan put sa koncentrovanim rastvorom soli. pa je osušena upotrebom Na<j>SO<«>. Koncentrovanjem je dobijeno Jedinjenje174(15 g).

[1175] Jedinienie 175

[1176] Jedinjenje175je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje jedinjenja iz Primera DV, s tom razlikom što je Jedinjenja174upotrebljeno umesto jedinjenje iz PrimeraDU(c)

[1177] Jedinjenje 176

[1178] Jedinjenje176je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenje175i morfolin upotrebljeni umesto Jedinjenja60i 1-acetilpiperazina.

[1179] Jedinjenje 177

[1180] Jedinjenje177(3,4 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu Jedinjenja140a,s tom razlikom što je Jedinjenje176upotrebljeno umesto Jedinjenja 139a. m/z: 279.1 (M+H)<*>.

[1181] Priprema jedinjenja iz Primera EP

[1182]

[1183] Jedinj enj e 179

[1184] Jedinjenje178(300 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jedinjenja173i177upotrebljena umesto Jedinjenja140a i 9.m/z: 491,3 (M+H)<*>.

[1185] Jedinjenje 179

[1186] Jedinjenje179je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja149a,s tom razlikom što je Jedinjenje178upotrebljeno umesto Jedinjenja148a.

[1187] Primer EP

[1188] Jedinjenje iz Primera EP (370 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom stoje Jedinjenje179upotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 792,3 (M+H)*. 'H NMR (CD<3>OD) 5 8,98 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,20-7,08 (11 H, m), 5,20 (2 H, m), 4,55 (2 H, m), 4,3-4,0 (4 H, m), 3.75 (3 H, m). 3,4 (2 H, m), 3,2-3,0 (4H, m), 2.99 (3 H, s), 2,70 (4 H, m), 2,1-1,8 (2 H, m), 1.7-1,4 (10 H, m).

[1189] Pripremaiedinienj aiz Primera EE

[1190]

[1191] Jedinjenje180

[1192] Jedinjenje180je nabavljeno od firmeAldrich.

[1193] Jedinjenje 181

[1194] Jedinjenje181(1,6 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 139a, s tom razlikom što su Jedinjenja180i 9 upotrebljena umesto Jedinjenja 8 i138a.m/z: 327,9 (M+<H>)*.

[1195] Jedinjenje 182

[1196] U suspenziju natrijum hidrida (52 mg; 60%, 1,3 mmol) u DMF (4 ml) dodat je rastvor Jedinjenja181(327 mg; 1 mmol) u DMF (1 ml). Smeša je zatim mešana tokom 90 minuta, pa je dalje u kapima dodat rastvor 2-morfolinetil bromida (212 mg; 1,1 mmol) u DMF (1 ml). Smeša je potom mešana tokom 12 sati, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem vode Vodena faza je ekstrahovana tri puta sa EtOAc, dok su organske faze spojene, isprane pet puta sa vodom, jednom sa koncentrovanim rastvorom soli i osušene upotrebom Na<?>SO,. Osušene organske faze su koncentrovane i prečišćene fleš hromatografijom na koloni (0-10% MeOH u DCM) i tako je dobijeno Jedinjenje182(267 mg), m/z: 441,1 (M+<H>)*.

[1197] Jedinjenje 183

[1198] Jedinjenje183(175 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 169, s tom razlikom što je Jedinjenje182upotrebljeno umesto Jedinjenja168.m/z: 341,2 (M+H)<*>.

[1199] Primer EE

[1200] [0636]U rastvor trifozgena (56 mg; 0,19 mmol) u DCM (1 ml) na 0°C su dodati rastvor Jedinjenja 8 (210 mg; 0,51 mmol) i DIPEA (194 pl) u DCM (1,8 ml). Smeša je zatim mešana tokom 30 minuta i potom su u smešu dodati rastvor Jedinjenja EE (150 mg), m/z: 776,3 (M+H)\1H NMR (CD3OD)6 8,97 (1 H, s), 7,82 (1H, s), 7.25-7,05 (11 H, m), 5,21 (2 H, s), 4,6 (2 H, m), 4.3-4,1 (2 H, m). 3,95 (1 H, m), 3,75 (1 H, s), 3,47 (4 H. m). 3,3 (5 H. m), 3,06/2.94 (3 H. s). 2,7 (4 H, m), 2,30 (4 H, m), 1,6-1,2 (10 H, m).

[1201] Priprema jedinjenja iz Primera Ef- EH

[1202]

[1203] Jedinjenje 184

[1204] Jedinjenje184je nabavljeno od firmeAldrich.

[1205] Jedinjenje 185

[1206] Jedinjenje185(291 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jedinjenje184i metilamin upotrebljeni umesto Jedinjenja140ai9.m/z: 289,9

[1207] (M+H)<*>.

[1208] <Jedi>ni?".*1196

[1209] Jedinjenje186je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja144,s tom razlikom što je Jedinjenje185upotrebljeno umesto Jedinjenja 143. m/z: 275,9 (M+H)<">,

[1210] Primer EF

[1211] Jedinjenje iz PrimeraEF(102 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 139a, s tom razlikom što je Jedinjenje186upotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 667,1 (M+<H>)*.

[1212] Primer EG

[1213] Jedinjenje iz Primera EG (144 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja169,s tom razlikom što je jedinjenje iz Primera EF upotrebljeno umesto Jedinjenja 168 m/z: 567,2 (M+H)'.

[1214] Jedinjenje54

[1215] Jedinjenje54je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br WO2008/010921 A2.

[1216] Primer EH

[1217] Jedinjenje iz Primera EH (25 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što su jedinjenje iz Primera EG i Jedinjenje54upotrebljeni umesto Jedinjenja60i 1-acetilpiperazina. m/z: 637.3 (M+H)'. 'H NMR (CDCI<3>) 5 9,00 (br s, 1H); 7,94 (br s, 1H); 7,72 (br s, 1H); 7,40-7.00 (m, 10H); 5,49 (m, 1H); 5,25 (s, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,02 (r s, 1H); 3,65 (m. 2H); 3,41 (m, 2H); 2.76 (m, 9H); 2,25-1,70 (m, 4H); 1.70-1,40 (m, 6H).

[1218] Priprema jedinjenja i z Primera EI- ET

[1219]

[1220] Jedinjenje 187

[1221] Jedinjenje187je nabavljeno od firmeAtdrich.

[1222] Jedinjenje 188

[1223] Jedinjenje188(897 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što je Jedinjenje187upotrebljeno umesto Jedinjenja140a.m/z: 298,0 (M+H)<*>.

[1224] Jedinjenj e 189

[1225] Jedinjenje189(1,24 g) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja174,s tom razlikom što je Jedinjenje188upotrebljeno umesto Jedinjenja151.m/z: 406,1 (M+H)*.

[1226] Jedinjenje 190

[1227] Jedinjenje190(712 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz Primera DV, s tom razlikom što je Jedinjenje189upotrebljeno umesto jedinjenje iz PrimeraDU(C).m/z: 40.4,0 (M+<H>)*.

[1228] Jedinjenje 191

[1229] Jedinjenje191(384 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja148a,s tom razlikom što su Jedinjenja190i morfolin upotrebljeni umesto Jedinjenja60i 1-acetilpiperazina. m/z: 475,1 (M+<H>)*

[1230] Jedinienie 192

[1231] Jedinjenje192(900 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja 149a, s tom razlikom što je Jedinjenje191upotrebljeno umesto Jedinjenja148a.m/z: 385,0 (M+<H>)*.

[1232] PrimerEl

[1233] Jedinjenje iz Primera El (151 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za dobijanje Jedinjenja139a,s tom razlikom što je Jedinjenje192upotrebljeno umesto Jedinjenja138a.m/z: 776,2 (M+H)*. 'H NMR (CD<s>OD) 6 8,97 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,3-7,1 (11 H. m), 5,2 (2 H, s), 4,5 (2 H, m). 4.18 (2 H, m), 3,78 (1 H, m). 3,59 (4 H, m), 3,23(1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2,8-2,5 (4H, m), 2,5-2,1 (6 H, m), 1,9-1,6 (2 H, m), 1,6-1,3 (10 H, m).

[1234] PrimerEJ

[1235] Jedinjenje iz Primera El je prečišćeno upotrebom HPLC postupka{ Chiralcel OD- Hkolona proizvod firmeChiral Technoiogies Ine,heptan/iPrOH = 70/30) i tako je dobijeno jedinjenje iz Primera EJ. m/z: 776,2 (M+<H>)*. 'H NMR (CDCI<3>) 5 8,98 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,40-7,00 (m, 15H), 6,55 (br s, 1H); 5,92 (br s. 1H): 7,75 (d, 1H); 5,28, 5.19 (d<*a>, J = 14 Hz, 2H); 4,70-4,37 (m, 3H); 3,99 (m, 5H); 3,76 (br s, 1H); 3,65-3.30 (m. 3H); 2,97 (m, 5H); 2.90-2,60 (m, 7H); 2,28 (brs, 2H); 1,91 (brs, 2H); 1,6-1,3 (m, 12H).

[1236] Priprema jedinjenja iz Primera EK

[1237]

[1238] Jedinjenje193

[1239] Jedinjenje 193 je sintetisano praćenjem procedure navedene uJ. Med. Chem.,41(4), 1998, 602-617 (referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene).

[1240] Jedipjenje 194

[1241] Jedinjenje193(1.4 g; 7 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (7 mf) i zatim je. uz mešanje. u kapima tokom 1 sata dodat 1 M rastvor LtAH u THF na 0°C pod parom azotom. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature, pa je mešana jedan sat sve dok HPLC postupkom nije pokazano da je reakcija završena. Reakciona smeša je dalje ohlađena u ledenom kupatilu i polako je dodat metanol, a zatim je dodat i vodeni rastvor kalijum natrijum tartarata. Organski rastvor je ekstrahovan etil acetatom, osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje194(1 g; 91%), koje je upotrebljeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

[1242] Jedinienie 195

[1243] Jedinjenje194(1 g; 6,37 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom toluenu (6 ml), pa je u dobijeni rastvor dodat PCI<5>(1,3 g, 6,37 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana 1 sat, reakcija je završena. U reakcionu smešu je zatim dodat čvrsti natrijum bikarbonat i smeša je razblažena etil acetatom, pa isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Tako je dobijeno Jedinjenje195(0,91 g; 81%).

[1244] Jedinienie 196

[1245] Jedinjenje195(0,91 g; 5,2 mmol) je rastvoreno u 2 M rastvoru metilamina u metanolu (15 ml). Reakciona smeša je zatim mešana 15 sati i dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje je rastvoreno u razblaženom vodenom rastvoru HCI i tako je dobijen rastvor čiji je pH bio 2. Rastvor je zatim ispran etil acetatom, a vodeni sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preparativnim HPLC postupkom. Tako je dobijeno Jedinjenje196(0,6 g; 56%).

[1246] Primer EK

[1247] Jedinjenje iz PrimeraEK(14 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jedinjenja169i196upotrebljena umesto Jedinjenja140ai9.'H NMR (CD3OD): 6 8,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (m, 10H), 5.21 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m. 4H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,73 lm, 4H). 2.23-2,40 (m , 6H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,51 (m. 4H), 1.36 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Maseni spektar(m/e):(M+H)+ 776,3 (M-H) - 773,9

[1248] Priprema jedinjenja iz Primera EL

[1249]

[1250] Primer EL

[1251] Jedinjenje iz Primera W (71 mg; 0,1 mmol) i 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilen (17 mg; 0,1 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom DMF (2 ml). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta, a zatim još 16 sati na 40°C. Potom je dodat 10% rastvor 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetilena i smeša je mešana na 60°C dodatnih 8 sati, pa je dodat i 2M rastvor metilamina u metanolu (1,2 ml; 2,4 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je dalje razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata, pa je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (3-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje upotrebom C,<s>-reverzno-faznog preparativnog HPLC postupka obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraEL (55mg; 68%). 'H NMR (CD<3>OD): 6 8,97 (s, 1H). 7,81 (s, 1H), 7,16 (m, 10H), 6,66 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4.54 (m. 2H), 4,17 (m, 2H), 3,80 (m. 1H), 3,35 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 9H), 2,63 (m. 3H), 1,60-1,43 (m, 6H), 1,33 (d, J = 7.2 Hz. 6H). Maseni spektar (m/e): (M+H)*806,<3>, (M-H) - 804,1.

[1252] Prirema je<d>injenja iz PrimeraEM- EN

[1253]

[1254] Jedinjenje 197

[1255] Jedinjenje122(460 mg; 1,5 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom DCM. U dobijeni rastvor je dodat EtOH (540 ul; 9,28 mmol), a zatim je u kapima dodat i TMS-I (663 pl; 4,6 mmol), pa je smeša mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Potom je dodato još TMS-I (200 pl) i smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom, dok je ostatak je rastvoren u EtOH i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u drugom delu EtOH i dobijeno ulje je rastvoreno u anhidrovanom DMSO (5 ml). Dodat je i KCN i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je dalje razblažena etil acetatom i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Nakon toga, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (EtOAc), a proizvod (260 mg; 0.74 mmol) je rastvoren u EtOH i mešan u ledenom kupatilu. Zatim je NaOH (33 mg; 0,82 mmol) rastvoren u vodi i dodat u porcijama u rastvor EtOH. Reakciona smeša je potom zakišeljena dodavanjem 10% limunske kiseline do pH 2-3 i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeno Jedinjenje197(228 mg; 47%) je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

[1256] Primer EM

[1257] Jedinjenje197(228 mg; 0,7 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom THF (5 ml), pa su u rastvor dodati EDC (202 mg; 1,05 mmol) i HOBt (162 mg; 1,05 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Zatim je u reakcionu smešu dodato Jedinjenje 8 (214 mg; 0,7 mmol) zajedno sa anhidrovanim DMF (3 ml) i TEA(294 pl; 2,11 mmol). pa je mešanje smeše nastavljeno tokom 90 minuta. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, dok je organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje C,<»>-reverzno-faznim preparativnim HPLC postupkom obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraEM(291 mg, 58%). 'H NMR (CD<3>OD): 5 8,97 (s, 1H), 7,83 (s. 1H), 7,17 (m, 10H). 5,22 (s, 2H), 4,53 (s, 2H),4,23(m, 1H),4,06 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3.27 (m, 1H),2,96(s, 3H), 2,72 (m,4H), 2,37 (m.2H). 1.88 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 1,38 (d, J = 7,2 Hz, 6H). Maseni spektar(m/e):(M+H)' 716,2, (M-H) -713,9.

[1258] Primer EN

[1259] Jedinjenje iz PrimeraEM(120 mg; 0,168 mmol) je rastvoreno u anhidrovanom MeOH (5 ml) i koncentrovano pod sniženim pritiskom. Ovaj proces je ponovljen dva puta dodavanjem svežih porcija MeOH, pa je ostatak rastvoren u MeOH (5 ml) i mešan u ledenom kupatilu pod parom azota. Dalje je u rastvor MeOH tokom 5-10 mintua uđuvavan HCI u vidu gasa, a da bi se dobio zasićeni rastvor, pa je reakcioni sud zaptiven i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 8 sati Reakciona smeša je potom koncentrovana pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi, Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran dva puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum karbonata, a zatim i sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 2-metoksi etanolu (5 ml), pa je u rastvor dodat sulfamiđ (161 mg; 1,68 mmol) i rastvor je mešan na 80°C tokom 8 časova, a dalje i na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i finalno zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-10% MeOH u DCM). Konačno prečišćavanje C<1s>-reverzno-faznim preparativnim HPLC postupkom obezbedilo je jedinjenje iz PrimeraEN(16 mg; 12%). 'H NMR (CD,OD): 5 8,98 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7.16 (m, 10H), 6,82 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,28 (m, 1H). 2,96 (s. 3Hj, 2,68 (m, 4H). 2,21 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 1,35 (đ. J = 7,2 Hz, 6H).Maseni spektar (m/e):(M+H)<'8>12.1, (M-H) - 810,0.

[1260] Priprema jedinjenja iz Primera EO

[1261]

[1262] Jedinjenje 68

[1263] Jedinjenje68je sintetisano praćenjem procedure opisane u Internacionalnom patentnom spisu br. VVO2008/010921 A2.

[1264] Primer EO

[1265] Jedinjenje iz PrimeraEO(39 mg) je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jedinjenja68 i 169upotrebljena umesto Jedinjenja140ai9.'H NMR (CD<3>OD): 5 8.98 (s, 1H). 8,93 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,19 (m, 10H), 5.21 (s, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,77 <m, 1H), 3,64 (m, 4H), 2,93 (s. 3H), 2,74 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 6H), 1,<8>4-<1>,70 (m, 2H). 1,50 (m, 4H). Maseni spektar(m/e):(M+<H>)* 734,3, (M-H) - 731,9

[1266] Pripremanje jedinjenja iz Primera EP- EO.

[1267]

[1268] Jedinjenje 198

[1269] Jedinjenje198je nabavljeno od firme Aldrich.

[1270] Jedinjenje 199

[1271] Jedinjenje198{205 mg; 1 mmol) je pomešano sa Jedinjenjem 46 (446 mg; 1 mmol) i HOBt (230 mg; 1,5 mmol) u anhidrovanom DMF (5 ml), pa je dodat EDC (230 mg, 1,2 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta i dalje je dodat DIPEA (348 pl; 2 mmol), pa je smeša dodatno mešana još 2 sata. Smeša je zatim razblažena sa EtOAc, isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i dalje koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silika gelom {0-100% EtOAc u DCM) i tako je dobijeno Jedinjenje 199 (345 mg; 58%).

[1272] Jedinienje200

[1273] Jedinjenje199(345 mg; 0,58 mmol) je rastvoreno u maloj količini MeOH, pa je dodat 4 M rastvor HCI u dioksanu (5 ml). Dobijena smeša je mešana 1 sat i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je zatim osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u anhidrovanom DCM (10 ml), pa su dodati piridin (163 pl; 2 mmol) i t-butildimetilsilil hlorid (166 mg; 1.1 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 15 sati. Potom je u smešu dodato još piridina (163 pl) i TBS-Cl (60 mg) i smeša je mešana dodatna 24 časa. Smeša je finalno koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida Organski sloj je osušen upotrebom anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal se prečišćen fteš hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH u DCM). Tako je dobijeno Jedinjenje200(248 mg; 69%).

[1274] Primer EP

[1275] Jedinjenje iz Primera EP je pripremljeno praćenjem procedure koja je upotrebljena za pripremu jedinjenja iz PrimeraDM(a),s tom razlikom što su Jedinjenja200i 68 upotrebljena umesto Jedinjenja140ai9.

[1276] Primer EO.

[1277] Jedinjenju iz PrimeraEPje dodat 4 N rastvor HCI u dioksanu (4 ml), pa je smeša mešana tokom 1 h i rastvarač je uparen. Ostatak je razbiažen sa EtOAc i sekvencijalno ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, vodom i koncentrovanim rastvorom soli, dok je organski sloj osušen upotrebom NasSO<j>i zatim koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (10% iPrOH u DCM). Tako je dobijeno jedinjenje iz Primera EQ (35 mg).<1>H NMR (CD3OD): 5 8,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (s. 2H), 7,70 (m, 1H), 7,19 (m. 10H),6,92(m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4.73 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,56 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 (m. 1H). 2,94 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 1,45 (m, 4H). Maseni spektar (m/e): (M+H)* 651,2, (M-H) - 648,8.

[1278] OdređivanjeI Cm vrednosti jedinjenja u uzorcima sa humanim citohromom P450 jetre

[1279] Materijaliiopšti postupci

[1280] Objedinjenje mikrozomalne frakcije humanih jetri (n = 15 donora) nabavljene su od firmeBD-Genfesl(VVoburn, MA) od koje su nabavljeni i hidroksi-terfenadin, 4'-hidroksidiklofenak i sistem regenerisanja NADPH. Ritonavir je pripremljen polazeći od komercijalno dostupnogNorvir*-oralnog rastvora (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), dok su ostali reagensu poput terfenadina, feksofenadina, BRL-15572, diklofenaka i mefenaminske kiselinea nabavljeni od firmeSigma- Aldrich(St. Louis, MO).

[1281] Inkubacije su urađene u duplikatu, u 50 mM kalijum fosfatnom puferu, pH 7,4. upotrebom sistema za regenerisanje NADPH, a kao što je to preporučeno od strane proizvođača. Za finalne koncentracije mikrozomalnih proteina je prethodno utvrđeno da se nalaze u okvirima linearnih opsega aktivnosti, odnosno da ove koncentracije u toku inkubacije dovode do potrošnje supstrata od 20%. Upotrebljene finalne koncetracije supstrata su bile jednake Km vrednostima aktivnosti koje su određene pod istim uslovima. Inhibitori su rastvoreni u DMSO tako da su njihove konačne koncentracije u DMSOu-, i u kontrolama za supstrate i za inhibitore, iznosile 1% (v/v). Frakcije su inkubirane na 37°C uz mućkanje, a inkubacije su započete dodavanjem supstrata Iz reakcionih smeša su zatim uzimani alikvoti na 0,7 i 15 minuta. Uzorci su naime, da bi se reakcija zaustavila, tretirani smešom acetonitrila, mravlje kiseline i vođe (94,8%/0,2%/5%, v/v/v) koja je sadržavala interni standard. Istaloženi proteini su uklanjani centrifugiranjem na 3000 rpm tokom 10 min, a alikvot supematanta je zatim analiziran LC-MS postupkom.

[1282] Koriščen je LC-MS sistem tipaWaters Acquity UPLC,sa binarnim sistemom za ubrizgavanje rastvarača i sistemom za uzorke sa hlađenjem (8°C). Sistem je bio povezan saMicromass Ouattro Premier tandemmasenim spektrometrom sa elektrosprej jonizacionim režimom rađa. Korišćena je kolona tipaWaters Acquity UPLC 8EH C, a,dimenzija 2,1 x 50 mm i veličine pore od 1,7 pm. Mobilne faze su predstavljale smešu acetonitrila, mravlje kiseline i vode, pri čemu je sastav mobilne faze A bio 1%/0.2%/98.8% (v/v/v), dok je sastav mobilne faze B bio 94,8%/0.2%/5% (v/v/v). Zapremina ubrizgavanja je bila 5 pl, a protok je bio 0,8 ml/min. Koncentracije metabolita su određene u odnosu na standardne krive dobijene sa autentičnim analitima i pod istim uslovima inkubacije.

[1283] Vrednosti IC<«>(koncentracije inhibitora koje umanjuju aktivnost CVP3A za 50%) su izračunate nelinearnom regresijom upotrebom GraphPad Prism 4,0 kompujuterskog programa i sigmoidalnog modela krivih.

[1284] Analiza inhibicije CYP3A

[1285] Potencija inhibitornih jedinjenja u odnosu na humani citohrom P450 jetre CYP3A podfamilije (preciznije CYP3A4) određene su upotrebom terfenađin oksidaze, dobre okarakterisanog selektivnog supstrata CYP3A, a kao što je opisano u publikacijama Ling, K.-H.J. i saradnika, Drug Metab. Dispos. 23, 631-636 (1995) i Jurima-Romet-a i saradnika. Drug Metab. Discos. 22, 849-857 (1994). Finalne koncentracije mikrozomalnih proteina i lerfenadinskog supstrata su iznosile 0,25 mg/ml i 3 pM. tim redom. Metaboličke reakcije su zaustavljane tretmanom sa sedam volumena stop rastvora koji je sadržavao 0,1 pM BRL-15572 u vidu internog standarda. Dodatnih 8 volumena vode je dodavano pre centrifugiranja, a alikvoti supernatanta su potom uzimani za analizu.

[1286] Tokom LC-MS analize, za hromatografsku eluciju je korišćena serija linearnih gradijenata počevši ođ 20% rastvora B uz zadržavanje od 0,1 minuta, nakon čega su sledili, na po 1,5 minut, rastvori rastućih koncentracija do 80% B uz zadržavanje od 0,4 minuta. Na kraju, uslovi su vračani na početne tokom 0.05 min. Sistemu je pre sledećeg injeciranja uzorka bilo dozvoljeno da se ponovo uravnoteži i to najmanje 0,25 minuta. Maseni spektrometar je bio podešen na pozitivni jonski režim rada, a sledeći prekursorski((M+H]<*>)/produktski jonski parovi su praćeni i kvantifikovani upotrebom MassLynx 4,0 (SP4, 525) kompjuterskog programa: hidroksi-terfenadin 488,7/452,4; feksofenadin 502,7/466,4 i BRL 15572 407,5/209.1. Aktivnost terfenađin oksidaze je određena na osnovu ukupne količine metabolita hidroksi-terfenadina i karboksi-terfenadina (feksofenadina).

[1287] Analiza inhibicije CYP2C9

[1288] Potencije inhibitornih jedinjenja u odnosu na humani citohrom CVP2C9 jetre određene su upotrebom diklofenak 4'-hidroksilaze. specifičnog supstrata ovog enzima, a kao što je to opisano u publikaciji Leeman-a T. i saradnika, Life Sci. 52, 29-34, (1992). Finalne koncentracije mikrozomalnih proteina i diklofenak supstrata su iznosile 0.08 mg/ml i 4 pM, tim redom. Metaboličke reakcije su zaustavljane tretmanom sa tri volumena stop rastvora koji je sadržavao 1 pM mefenaminsku kiselina kao interni standard. Nakon centrifugiranja je dodavano još 4 zapremine vode, pa su alikvoti supernatanta uzimani i alizirani LC-MS postupkom.

[1289] Tokom LC-MS analize, za hromatografsku eluciju je korišćena serija linearnih gradijenata počevši od 20% rastvora B uz zadržavanje od 0,3 minuta, nakon čega je gradijent povećavan na 99% B tokom 1,2 minuta (zadržavanje 0,5 minuta). Na kraju, uslovi su vraćeni na početne tokom 0,25 min. Sistemu je pre sledećeg injeciranja uzorka bilo dozvoljeno da se ponovo uravnoteži i to najmanje 0,25 minuta. Maseni spektrometar je bio podešen na pozitivni jonski režim rada, a sledeći prekursorski([M-H] )/produktski jonski parovi su praćeni i kvantifikovani upotrebom MassLynx 4,0 (SP4. 525) kompjuterskog programa: 4'-hidroksi-diklofenak 312,4/294.2 i mefenaminska kiselina 242,4/224,2.

[1290] Biološki testovi upotrebljeni za karakterizaciju inhibitora HIV proteaze

[1291] Enzimski HIV- 1 proteazni test ( Kf)

[1292] Test se zasniva na fluorimetrijskoj detekciji razgradnje sintetičkog heksapeptidnog supstrata HIV-1 proteaze u definisanom reakcionom puferu kao što je to inicijalno opisano u publikaciji M.V. Toth-a i G.R.Marshall-a, Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544 (1990) (referenca je u tekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene ).

[1293] U testu se koriste (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gin-Arg kao supstrat i rekombinantna HIV-1 proteaza eksprimirana u E.coli kao enzim. Oba reagenasa su nabavljena od firmeBachem California, Inc.(Torrance, CA; Kat br.H-2992). Pufer za reakciju je predstavljala smeša 100 mM amonijum acetata, pH<5>,<3>,<1>M natrijum hlorida,<1>mM rastvora etilendiamintetrasirćetne kiseline, 1 mM ditiotreitol i 10% dimetilsulfoksid.

[1294] [0685]Za određivanje konstante inhibicije K„ pripremljena je serija rastvora koji su u reakcionom puferu sadržavali identičnu količinu enzima (1 do 2,5 nM) i različite koncentracije inhibitora koji su testirani. Rastvori su potom sekvencijalno preneti na belu mikrotitarsku ploču sa 96 bunarića (190 pl svakog) i ploča je preinkubirana tokom 15 min na 37°C. Potom su supstrati rastvoreni u 100% dimet lsulfoksidu u koncentraciji od 800 uM, pa je po 10 pl ovakvog 800 pM supstrata prebačeno u svaki bunarić ploče, a da bi finalna koncentracija supstrata bila 40 pM. Kinetika reakcije u realnom vremenu je merena na 37°C, upotrebomGeminifluorimetra za mikrotitar ploče (Molecular Devices, Sunnvvale, CA). na A(eksc.) = 330 nm iK(em.) 420 nm. Na ovaj način je utvrđivana inicijalna brzina reakcija sa različitim koncentracijama inhibitora i na osnovu toga su izračunate vrednosti K, (u pikomolamim koncentracionim jedinicama) upotrebom EnzFitter kompjuterskog programa (Biosoft, Cambridge, UK). Korišćen je algoritam za čvrsto vezivanje kompetitivnom inhibicijom koji je opisan u publikaciji Ermolieff J, Lin. X., i Tang J, Biochemistrv 36, 12364 (1997).

[1295] Enzimski HIV- 1 proteazni test( ICW)

[1296] Slično kao i test za određivanje K, vrednosti koji je prethodno opisan, test za određivanje IC<50>se zasniva na fluorimetrijskoj detekciji razlaganja sintetičkog heksapeptidnog supstrata dejstvom HIV-1 proteaze u definisanom reakcionom puferu, a kao što je to prethodno opisao u publikaciji M.V. Toth-a i G.R.Marshall-a,Ini. J. Peptide Protein Res.36, 544(1990).

[1297] U testu se koriste (2-aminobenzoil)Thr-lle-Nle-(p-nitro)Phe-Gin-Arg kao supstart i rekombinantna HIV-1 proteaza eksprimirana u E.coli kao enzim. Oba reagenasa su nabavljena od firmeBachem California. Inc.(Torrance, CA; Kat br, H-2992 i H-9040, tim redom). Puferza ovu reakciju je predstavljala smeša 100 mM amonijum acetata, pH 5,5, 1 M natrijum hlorida, 1 mM rastvora etilendiamintetrasirćetne kisleine i 1 mM ditiotreitol, kao i 10% dimetilsulfoksid.

[1298] Za određivanje ICM vrednosti, po 170 pl reakcionog pufera je prebacivano u bunariće bele mikrotitar ploče sa 96 mesta. Pripremljena je serija trostrukih razblaženja inhibitora koji su testirani u DMSO, pa je po 10 pl dobijenih razblaženja prebačeno u pojedinačne bunariće mikrotitarske ploče. Potom je u svaki bunarić dodato po 10 pl 20-50 nM koncentrovanog rastvora enzima u reakcionom puferu. Tako je dobijena finalna koncentracija enzima od 1-2,5 nM. Ploče su potom preinkubirane 10 minuta na 37°C. Dalje je supstrat rastvoren u 100% dimetilsulfoksidu u koncentraciji od 400 pM i po 10 pl ovakvog 400 pM rastvora supstrata je prebačeno u svaki bunarić mikrotitar ploče da bi se dobila finalna koncentracija supstrata od 20 pM. Kinetika reakcije u realnom vremenu je merena na 37°C, upotrebomGeminifluorimetra za mikrotitar ploče (Molecular Devices. Sunnvvale, CA). na A(eksc) = 330 nm i A(em.) 420 nm. Na ovaj način je utvrđivana inicijalna brzina reakcija sa različitim koncentracijama inhibitora, na osnovu toga su izračunate vrednosti 'C<m>(u nanomolarnim koncentracionim jedinicama) upotrebom GraphPad Prism™ kompjuterskog programa i nelinearne regresije krivih.

[1299] Test anti- HIV- 1 aktivnosti u kulturićeliia ( EC- a)

[1300] Test se zasniva na kvantifikaciji HIV-1-asociranog citopatskog efekta, odnosno na kolorimetrijskom određivanju vijabilnosti ćelija inficiranih virusom u prisustvu ili odsustvu ispitivanih inhibitora. Stepen ćelijske smrti indukovane HIV-1 virusom određen je upotrebom metaboličkog supstrata 2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H tetrazolium-5-karboksanilida (XTT) koji se isključivo u intaktnim ćelijama prevodi u proizvod sa specifičnim karakteristikama apsorpcije, a kao stoje to opisano u publikaciji VVeislov OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd MR.J. Nat. Cancer Inst. 81, 577(1989) (referenca jeutekstu predmetne specifikacije inkorporisana u celosti i važi za sve namene ).

[1301] MT2 ćelije (NIH AIDS program reagenasa, Kat. br. 237). gajene u RPMI-1640 medijumu sa 5% fetalnim serumom govečeta i antibioticima, su najpre inficirane divljim tipom HIV-1 soja IIIB( Advanced Biotechnologies,Columbia, MD) tokom 3 sata na 37°C, i to upotrebom titra virusa koji je odgovarao multiplicitetu virusne infekcije (M.O.I) od 0.01. Inficirane ćelije u medijumu su dalje zasejane u bunariće mikrotitar ploče sa 96 bunarića (20,000 ćelija u 100 pl/bunariću), pa su ploče dalje inkubirane 5 dana na 37°C u prisustvu niza rastvora koji su sadržavali petostruka serijska razblaženja testiranih inhibitora (100 pl/bunariću). Uzorci net<'>etiranih inficiranih i netretiranih lažno-inficiranih kontrolnih ćelija su zasejavani u bunariće mikrotitar ploče i inkubirani pod istim uslovima.

[1302] Za određivanje antivirusne aktivnosti testiranih inhibitora. rastvor supstrata XTT (6 ml po ploči za testiranje), u koncentraciji od 2 mg/ml u fosfatnom puferu pH 7,4, je grejan u vodenom kupatilu tokom 5 min na 55°C. Zatim je na svakih 6 ml XTT rastvora dodato po 50 pl N-metilfenazonijum metasulfata (5 pg/ml). Nakon uklanjanja po 100 pl medijuma iz svakog bunarića na mikrotitar ploči, u iste je sipano po 100 pl rastvora supstrata XTT. Ćelije i rastvor XTT su inkubirani na 37°C tokom 45 do 60 min u inkubatoru sa CO<;>. Potom je, zarad inaktivacije virusa, u svaki bunarić dodato po 20 pl 2% rastvora Triton X-100. Vijabilnost, u vidu količine proizvedenog XTT metabolita, kvantifikovana je spektrofotometrijski, apsorpcijom na 450 nm (uz oduzimanje apsorbance šuma na 650 nm). Dobijeni podaci su izraženi kao procenat apsorbance u odnosu na apsorbancu u netretiranim ćelijama, a efektivna koncentracija od 50% (EC<so>) je izračunata kao koncentracija jedinjenja koja dovodi do povećanja procenta produkcije XTT metabolita u inficiranim ćelijama tretiranim jedinjenjem za 50%, a u odnosu na količinu koja se produkuje u neinficiranim. netretiranim ćelijama.

[1303] Test anti- HIV- 1 aktivnosti u kulturi ćelija ( EC^ l u prisustvu 40% humanog seruma ili proteina humanog seruma

[1304] [0692]Navedeni test je gotovo identičan testu anti-HIV-1 aktivnosti u kulturi ćelija (EC50) koji je prethodno opisan, s tom razlikom što je infekcija urađena u prisustvu ili odsustvu 40% humanog seruma (tip AB Male Cambrex 14-498E) ili proteina humanog seruma( Human a- acid Glycoprotein.Sigma G-9885;Human Serum Albumin.Sigma A1653, 96-99%) u fiziološkoj koncentraciji. Stepen ćelijske smrti indukovane HIV-1 virusom određen je kao što je to prethodno opisano, s tom razlikom što su inficirane ćelije gajene u mikrotitar ploči u prisustvu 80% humanog seruma (2x koncentrovanom) ili u prisustvu 2 mg/ml humanog a-kiselog glikoproteina + 70 mg/ml HSA (2x koncentrovan) umesto u standardnom medijumu za gajenje ćelija.

[1305] Test citotoksićnostiukulturi ćelijafCC<n>.)

[1306] Test se zasniva na određivanju citotoksićnih efekata testiranih jedinjenja upotrebom metaboličkog supstrata 2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolium-5 karboksanilida (XTT), a kao što je to opisano u publikaciji VVeislov OS, Kiser R, Fine DL, Bader J, Shoemaker RH i Boyd MR,J. Nat. Cancer Inst. 81, 577(1989). Test je skoro identičan prethodno opisanom testu (test anti-HIV-1 aktivnosti u kulturi ćelija), s tom razlikom što se u testu koriste ćelije koje nisu inficirane. Stepen ćelijske smrti (ili redukcije rasta ćelija) do koje dovodi jedinjenje koje se testira određuje se kao što je to prethodno opisano.

[1307] MT2 ćelije, gajene u RPMI-1640 medijumu sa 5% fetalnim serumom govečeta i antibioticima, su zasejane u bunariće mikrotitar ploče (20,000 ćelija u 100 pl/bunariću) i potom su inkubirane tokom 5 dana na 37°C u prisustvu ili odsustvu petostrukih serijskih razblaženja testiranih inhibitora (100 pl/bunariću). Kontrole su predstavljale netretirane inficirane ćelije i inficirane ćelije zaštićene dodavanjem 1 pM rastvora P4405 (Podofilotoksina, Sigma, Kat. br. P4405).

[1308] Za određivanje citotoksićnosti, rastvor XTT (6 ml po ploči za testiranje), u koncentraciji od 2 mg/ml u fosfatnom puferu pH 7,4, je grejan u mraku u vodenom kupatilu tokom 5 min na 55°C i potom je na svakih 6 ml XTT rastvora dodato po 50 pl N-metilfenazonijum metasulfala (5 pg/ml). Nakon uklanjanja 100 pl medijuma iz svakog bunarića mikrotitar ploče, u iste je sipano po 100 pl rastvora supstrata XTT. Ćelije i rastvor XTT su zatim inkubirani na 37X tokom 45 do 60 min u CO<?>inkubatoru, Dalje je, zarad inaktivacije virusa, u svaki bunarić dodato po 20 pl 2% Triton X-100. Vijabilnost, u vidu količine proizvedenog XTT metabolita, je kvantifikovana spektrofotometrijski, apsorpcijom na 450 nm (uz oduzimanje apsorbance Šuma na 650 nm). Dobijeni podaci su izraženi kao procenat apsorbance u odnosu na apsorbancu u netretiranim ćelijama, a citotoksična koncentracija od 50% (EC<M>) je izračunata kao koncentracija jedinjenja koja dovodi do povećanja procent rasta ćelija za 50% kod ćelija koje su tretirane, a u odnosu na stopu rasta ćelija u neinficiranim. netretiranim ćelijama.

[1309] Eksperimentalni podaci dobijeni za reprezentativne PrimereA-EQsu ukazati da Jedinjenja formule (IV) predmetnog pronalaska mogu ispoljavati inhibitomu aktivnost u odnosu na CYP450 3A4 u opsegu koji je predstavljen ICsc vrednostima od oko 100 nM do oko 4700 nM, dok je inhibitorna aktivnost prema CYP450 2C9 u opsegu ICM vrednosti od oko 100 nM do oko 10,000 nM.

[1310] Eksperimentalni podaci dobijeni za reprezentativne PrimereA-EQukazuju da Jedinjenja formule (IV) predmetnog pronalaska mogu ispoljavati inhibitomu aktivnost prema HIV proteazi u opsegu koji je predstavljen opsegom EC» vrednosti od oko 140 nM do vrednosti većih od oko 30000 nM.

[1311] Eksperimentalni podaci dobijeni za reprezentativne Primere P, S i T su pokazali da navedena jedinjenja ispoljavaju inhibitomu aktivnost prema CYP450 3A4 u opsegu koji je predstavljen ICw vrednostima od oko 80-150 nm, dok je inhibitorna aktivnost prema CYP450 2C9 u opsegu ICw vrednosti od oko 1000-10.000 nM. Inhibitorna aktivnost na HIV proteazu je pak u opsegu predstavljenom ECX vrednostima većim od oko 30,000 nM.

Claims

1. 1.Farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje formule IIB:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što: R<,>0a

i R'<*>nezavisno označavaju H ili -C<H>alkil radikal; R'<2>označava H ili -CH3 radikal; R" označava -{CHj)o-3CR"R16NR:!0R2\ -(CH<j>><1>-<3>CR''R'<9>NR<,>'C(0)NR<2>,

'R<2>\ -{CH<3>),.<3>C(0)R<2J>. -(CH?),.3S(0)3R2J ili - (CH^-R<*5>radikal; R" i R<,>s

nezavisno označavaju H, -C-4 alkil ili arilalkil radikal; R" i R<ie>nezavisno označavaju H ili -C,.<3>alkil radikal; R'<9>označava H, -CM alkil ili arilalkil radikal; R<20>i R<21>nezavisno označavaju H, -C,3 alkil, -C(0)Ru ili S(0)?R" radikal; ili R™ i R<21>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju nesupstituisani ili supstituisani heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; R<2i>označava H, -C,.<3>alkil, -0R19 ili -NR<20>R<21>radikal; i R<23>označava nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; i što su navedeni nesupstituisani ili supstituisani heterociklični prsten sa 5-6 članova obrazovan od R<20>i R<2>' i naveden nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten sa 5-6 članova obrazovan od R", nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa C.<2>alkil radikalom. Farmaceutska formulacija dalje sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens i najmanje jedan dodatni terapijski agens.

2. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1 koja sadrži jedinjenje formule IIB ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što R" označava -(CH2)0-jCR"R'8NR20RJ\ -(CH<2>)<o>.<3>CR"R<,>8

NR"C{0)NR<20>R<2>' ili -(CH<2>),.<rR>:*3

radikal.

3. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 2 koja sadrži jedinjenje formule IIB ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time, što R'3 označava -{CHJ)03CR1'R1SNR20R21 ili -(CH<?>)<0>.<3>CR<,>7

R<,>8

NR<lr>C(O)NR<20>R<2>' radikal.

4. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što jedinjenje formule IIB označava jedinjenje formule IIC:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, stereoizomer i/ili estar, naznačene time. što: R13 označava -(CH2V3CR"R1*NR=°RJ', -{CH2)MCR,7R,BNR,'C(0)NR2<'R•',. -<CH,),..1C(0)RJ2 ili -<CH<2>}<13>-R<2S>radikal; R" i R<,>a

nezavisno označavaju H ili C,.<3>alkil radikal; R'<s>označava H, -C(J alkil ili arilalkil radikal; R<20>i R<21>nezavisno označavaju H, -Ci3 alkil, -C(0)R" ili S(0)<2>R" radikal; ili R10 iR'\zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1 -2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O; R22 označava H, -C,.<3>alkil, -OR<19>ili -NR^R" radikal; i R<23>označava nesupstituisan ili supstituisan heterociklični prsten sa 5-6 članova koji sadrži 1-2 heteroatoma izabrana iz grupe koju čine N i O.

5. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1, naznačena time, što jedinjenje formule IIB označava jedinjenje formule IIBa:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili estar.

6. Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 5, naznačena time. što jedinjenje formule IIB označava jedinjenje formule IIBb:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/iti estar.

7. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, naznačena time, što se najmanje jedan dodatni terapijski agens metaboliše dejstvom citohrom P450 monooksigenaze,

8. 8 Farmaceutska formulacija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time, što se najmanje jedan dodatni terapijski agens metaboliše dejstvom jednog ili više izozima P450, a pre svega dejstvom citohrom P450 monooksigenaze 3A4.

9. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, naznačena time, što formulacija sadrži dva ili tri dodatna terapijska agensa izabrana iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze i inhibitori HIV integraze.

10. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, naznačena time, što je najmanje jedan dodatni terapijski agens izabran iz grupe koju čine inhibitorna jedinjenja HIV proteaze.

11. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 10, naznačena time, što su . navedena inhibitorna jedinjenja HIV proteaze izabrana iz grupe koju čine amprenavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, TMC-126. TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), 1-756423. RO0334649. KNI-272. DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG 17, PPL-100, DG35 i AG 1859.

12. Farmaceutska formulacija prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 10, naznačena time, što je najmanje jedan dodatni terapijski agens izabran iz grupe koju čine amprenavir. fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir. nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649. KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, AG 1859, kapravirin emivirin. delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+) kalanolid A, etravirin, GVV5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, TMC-278 (rilpiviren), BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061, RDEA806. zidovudin, didanozin, stavudin. zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, racivir (± -FTC), D-d4FC, fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin AVX754, amdoksovir, KP-1461 i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003), adefovir dipivoksil, GS-9131, kurkumin, derivati kurkumina, hikorićna kiselina, derivati hikorične kiseline, 3,5-dikafeoilhininska kiselina, derivati 3,5-dikafeoilhininske kiselina, aurintrikarboksilna kiselina, derivati aurintriarboksitne kiseline, fenetilni estar kafeinske kiseline, derivati fenetilnog estra kafeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-538 158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 BA 011, enfuvirtid, sifuvirtid, FB006M, TRI-1144, AMD 070, SP01A, BMS-488043, BlockAide/CR, imunitin, derivati benzimidazola, derivati benzo-1,2,4-tiadiazina, derivati fenilalanina, aplavirok. vikrivirok i maravirok, ciklosporin, FK-506, rapamicin, taksol, taksoter, klan trom icin, A-77003, A-80987, MK-639, VX-478, AG1343, DMP-323, XM-450. BILA 2011 BS. BILA 1096 BS, BILA 2185 BS, BMS 186.318, LB71262, SC-52151. SC-629 (N.N-dimetilglicil-N-(2-hidroksi-3-(((4-metoksifenil) sulfonil)(2-metilpropil)amino)-1-(fenilmetil)propil)-3-metil-L-valinamid). KNI-272, CGP 53437, CGP 57813 i U-103017.