RS55313B1

RS55313B1 - Ariletinil derivati

Info

Publication number: RS55313B1
Application number: RS20160979A
Authority: RS
Inventors: Georg Jaeschke; Lothar Lindemann; Heinz Stadler; Eric Vieira
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2017-03-31
Also published as: MA20150280A2; EA201492274A1; HUE030177T2; IL236362A; JP2015527993A; UA114911C2; CN104364233A; PH12014502695A1; US20150133505A1; JP6089104B2; KR20150023766A; CL2014003160A1; ZA201408514B; AU2013292142A1; TW201408655A; IL236362A0; CY1118205T1; NZ701849A; EP2875000A1; TWI473799B

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na etinil derivate formule I

u kojoj

R<1>is fenil, koji je opciono supstituisan sa 1-2 atoma halogena, odabrana od fluora ili hlora;

ili na njihovu farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, u enantiomerno čistom obliku sa apsolutnom konfiguracijom kao stoje prikazana u formuli I.

Sada je neočekivano otkriveno da su jedinjenja opšte formule I alosterni modulatori metabotropnog glutamatnog receptora podtipa 5 (mGluRS), koji imaju unapređena biohemijska, fizikohemijska i farmakodinamska svojstva u poređenju sa jedinjenjima prethodne tehnike.

U centralnom nervnom sistemu (CNS) prenos stimulusa se odvija interakcijom neurotransmitera, koje izbacuje neuron, sa neuroreceptorom.

Glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter u mozgu i ima jedinstvenu ulogu u brojnim funkcijama centralnog nervnog sistema (CNS). Glutamat-zavisni stimulusni receptori su podeljeni u dve glavne grupe. Prva glavna grupa, nazvana jonotropni receptori, formira ligandom kontrolisane jonske kanale. Metabotropni glutamatni receptori (mGluR) pripadaju drugoj glavnoj grupi i, dalje, pripadaju familiji G-proteinom kuplovanih receptora.

Trenutno, poznato je osam različitih članova ovih mGluR i od ovih, neki čak imaju podtipove. Prema njihovoj homologiji sekvence, mehanizmima signalne transdukcije i agonističke selektivnosti, ovih osam receptora mogu da se pod-podele u tri pod-grupe: mGluRI i mGluR5 pripadaju grupi I, mGluR2 i mGiuR3 pripadaju grupi II i mG!uR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 pripadaju grupi III.

Ligandi metabotropnih glutamatnih receptora koji pripadaju prvoj grupi mogu da se koriste za lečenje ili prevenciju akutnih i/iii hroničnih neuroloških poremećaja, kao što su: psihoze, epilepsija, Šizofrenija, Alzheimerova bolest, kognitivni poremećaji i nedostatak pamćenja, kao i hronični i akutni bol.

S ovim u vezi, druge indikacije koje se mogu lečiti su: ograničene moždane funkcije prouzrokovane bajpas operacijama ili transplantima, slabo snabdevanje mozga krvlju, povrede kičmene moždine, povrede glave, hipoksija prouzrokovana trudnoćom, srčani zastoj i hipoglikemija. Sledeće indikacije koje se mogu lečiti su: ishemija, Huntingtonova horeja, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), tuberozna skleroza, demencija prozrokovana AIDS-om, povrede oka, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam prouzrokovan tekovima, kao i uslovi koji dovode do glutamat-deficijentnih funkcija, kao što su npr., mišićni spazmi, konvulzije, migrene, inkontinencija urina, nikotinska zavisnost, opijatna zavisnost, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresije.

Poremećaji koje u potpunosti ili delimično posreduje mGluR5 su, na primer, akutni, traumatski i hronični degenerativni procesi nervnog sistema, kao što su: Alzheimerova bolest, senilna demencija, Parkinsonova bolest, Huntingtonova horea, amiotrofična lateralna skleroza i multipla skleroza, psihijatrijske bolesti, kao što su šizofrenija i anksioznost, depresija, bol i zavisnost od lekova (Expert Opin. Ther. Patents

(2002), 12, (12J).

Novi smer u razvoju selektivnih modulatora jeste identifikacija jedinjenja koja deluju preko alosternih mehanizama, modulirajući receptor vezivanjem za položaj koji je različit od visoko konzervisanog ortosternog položaja vezivanja. Alosterni modulatori mGluR5 su nedavno promovisani kao novi farmaceutski entiteti koji nude ovu atraktivnu alternativu. Alosterni modulatori su opisani, na primer u VVO2008/151184, VVO2006/048771, VVO2006/129199 i VVO2005/044797 ;,naročitoWO2011/128279, kao i u Molecular Pharmacologv, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacologv and Experimental Therapeutics, Viol 313, No. 1, 199-206, 2005; Nature, 480 (7375),63-68, 2012;

U prethodnim tehnikama su opisani pozitivni alosterni modulatori. To su jedinjenja koja sama direktno ne aktiviraju receptore, ali značajno potenciraju agonistički stimulisane odgovore, povećavaju potenciju i maksimum efikasnosti. Vezivanje ovih jedinjenja povećava afinitet glutamat-položajnih agontsta na njegovom ekstracelularnom N-terminalnom položaju vezivanja. Alosterna modulacija je tako atraktivan mehanizam za uvećanje odgovarajuće aktivacije fiziološkog receptora. Retki su selektivni alosterni modulatori za mGluR5 receptor. Konvencionalnim modulatorima mGluR5 receptora obično nedostaje bezbednost leka, koja dovodi do većeg broja sporednih efekata leka.

Zbog toga, ostaje potreba za jedinjenjima koja će prevazići ove nedostatke i koja će efikasno predstavljati selektivne alosterne modulatore mGluR5 receptora. Ovaj pronalazak rešava ovaj problem, kao što će se videti u nastavku:

Poređenje jedinjenja pronalaska sa sličnim jedinjenjima prethodne tehnike:

Strukturno slična jedinjenja prethodne tehnike izložena su u VVO2011128279 (= Ref. 1, Hoffmann-La Roche) i, radi poređenja, prikazana su strukturno najsličnija jedinjenja ovog patenta (primert 13 40 i 59).

Poređenje jedinjenja pronalaska sa referentnim jedinjenjima Pr. 13, 40 i 59:

Jedinjenja pronalaska sva imaju slične moći kada se uporede sa referentnim jedinjenjima. Sem toga, sva ispoljavaju efikasnosti značajno ispod 60% u poređenju sa mnogo višim vrednostima referentnih jedinjenja (iznad 80 %) što je kriterijum u odnosu na rezultate podnošljivosti mGluR5 pozitivnih aiosternih modulatora. Jedinjenja sa visokim vrednostima efikasnosti iznad 60 % imaju ozbiljne neželjene efekte koji su uvezi sa CNS nakon oralnog doziranja (napadi) u dozama bliskim onima pri kojima se zapaža željeni terapeutski efekat (mali terapeutski prozor). Jedinjenja sa efikasnostima ispod 60% se dobro podnose u dozama koje mogu biti 30 do 1000 puta veće od terapeutske doze i uz opstajanje njihovih željenih terapeutskih dejstava. Uopšteno govoreći, jedinjenja ovog pronalaska zbog toga imaju jasnu prednost u smislu bezbednosti leka zahvaljujući svojim vrednostima efikasnosti ispod 60% koje su u korelaciji sa ne postojanjem sklonosti ka ozbiljnim sporednim efekatima u CNS-u u poređenju sa strukturno sličnim jedinjenjima prethodne tehnike.

Jedinjenja sa formulom I izdvajaju se po posedovanju vrednih terapeutskih karakteristika. Jedinjenja se mogu koristiti u lečenju ili prevenciji poremećaja, koji su povezani sa pozitivnim alosternim modulatorima za mGluR5 receptor.

Najpoželjnije indikacije za jedinjenja koja su pozitivni alosterni modulatori su šizofrenija i kognicija.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, na ova jedinjenja kao farmaceutski aktivne supstance, na postupke za njihovu izradu, kao i na njihovo korišćenje u lečenju ili prevenciji poremećaja, koji su povezani sa pozitivnim alosternim modulatorima za mGluR5 receptor, kao što je šizofrenija i kognicija, i na farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja sa formulom I.

Sledeće definicije opštih termina, koji su korišćeni u ovom opisu, primenjuju se nezavisno od toga da li se nazivi koji su u pitanju pojavljuju sami ili u kombinaciji.

Kako je ovde korišćen, izraz "halogen" označava hlor ili fluor.

Naziv "farmaceutski prihvatljiva so" ili "farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što je: hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slične.

Jedno ostvarenje pronalaska su jedinjenja formule l-A

u kojoj

R<1>je fenil koji je eventualno supstituisan sa1-2 atoma fluora;

ili farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, u enantiomerno čistom obliku sa apsolutnom konfiguracijom kakva je prikazana u formuli I.

Jedinjenja formule l-A su sledeća: (3aR,6aR)-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on (3aR,6aR)-1-(5-((3-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2{1H)-on (3aR,6aR)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-ii)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on ili

(3aR,6aR)-1-(5-((2,5-difluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2{1H)-on.

Proizvodnja jedinjenja formule I ovog pronalaska može da se izvede sekvencijalnim ili konvergentnim sintetskim putevima. Sinteze jedinjenja pronalaska prikazane su u sledećim Šemama 1 do 2. Stručnjacima u ovoj oblasti poznate su veštine koje su neophodne za izvođenje reakcije i izvođenje prečišćavanja dobijenih proizvoda. Supstituenti i oznake, koji su korišćeni u sledećem opisu postupaka, imaju značenje, koje je ovde ranije dato.

Jedinjenja formule I mogu biti proizvedena postupcima datim u nastavku, postupcima datim u primerima ili putem analognih postupaka. Pogodni reakcioni uslovi za pojedinačne reakcione korake poznati su licu, stručnom u ovoj oblasti. Reakcioni sled nije ograničen na onaj koji je prikazan u šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih materijala i njihove odgovarajuće reaktivnosti, redosled reakcionih koraka može biti slobodno izmenjen. Polazni materijali se ili mogu kupiti ili mogu biti izrađeni postupcima koji su analogni postupcima koji su dati u nastavku, postupcima koji su opisani u referencama, koje su navedene u Opisu ili u Primerima, ili uz pomoć, u struci poznatih, postupaka.

Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti pripremljeni postupcima, koji su poznati u struci, na primer, varijantama postupka, opisanog u nastavku, pri čemu postupak obuhvata

a) reakciju jedinjenja formule II

u kojoj je X atom halogena odabran od broma ili joda, i u slučaju kada je jedinjenje formule II racemska smeša ili je u enantiomerno čistom obliku, sa pogodnim aril-acetilenom formule III da bi se obrazovalo jedinjenje formule I

za koje su supstituenti prethodno opisani, ili ukoliko se želi, prevođenje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ili

b) reakciju jedinjenja formule

sa jedinjenjem formule u jedinjenje formule

za koje su supstituenti opisani u zahtevu 1, ili ukoliko se želi, prevođenje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

Proizvodnja jedinjenja formule I je dalje detaljnije opisana u šemama 1 i 2 i Primerima 1 -4.

Halo-piridinsko jedinjenje formule II se može dobiti bazno katalizovanom reakcijom odgovarajućeg dihalogenovanog piridina kao što je 2-fluoro-5-jodo-piridin i odgovarajuće biciklične ureje formule 4 (šema 1). Jedinjenje formule 4 se može dobiti polazeći od racemske keto-kiseline formule 1 reakcijom sa enantiomerno čistim (R)-fenilalaninolom kako se formira optički čist triciklični intermedijer 2 u kome su svi stereocentri obrazovani pod potpunom strereokontrolom, korišćenjem procedure iz M. Jida & al., Green Chem. ,12, 961(2010). Triciklični intermedijer 2 je transformisan u jedinjenje 4 korišćenjem analogne procedure onoj koju su opisali Dubuffet & Lecouve u EP1354875 za 6-člani karbociklični prstenasti analog. Jedinjenje 2 je obrađeno sa borotrifluorid eteratom pod redukcionim uslovima, na koji način se formira jedinjenje 3 (N-benzil-zaštićeni derivat jedinjenja 4), kome se zaštita uklanja putem hlorovanje-eliminacija redosleda i zatim, hidrolizom formiranog enamina kako se dobija enantiomerno čist biciklični amid 4. Druge sintetske procedure, koje vode do racemskog ili enantiomerno čistog jedinjenja 4, takođe su publikovane (J. Boivin & ai., Tetrahedron, 51(23), 6517(1995); S. Knapp; A. Levorse, J.Org.Chem. 53(17) 4006 (1988); Ishibashi, & al. Tet. Asym. 7(9), 2531 (1996)).Laktam 4se onda kondenzuje sa dihalo piridinom, kao što je 2-fluoro-5-jodopiridin u uslovima bazno katalizovane kondenzacije (NaH/DMF; ili Cs2C03/toluen) kako se formira jedinjenje formule II u kom je X jod. Reakcijom laktama 4 sa dihalopiridinom, kao što je 2-jodo-5-bromopiridin, primenom uslova paladijumski katalizovane reakcije (Buchvvald), takođe se može formirati jedinjenje formule II u kom je X brom. Jedinjenje II zatim reaguje sa odgovarajuće supstituisanim derivatom arilacetilena 5 (u kom je Q ili vodonik ili zaštitna grupa koja se može in-situ otcepiti, kao što je trialkilsilil- ili arildialkilsilil-grupa, poželjno je vodonik ili trimetilsilil) u uslovima paladijumski katalizovanog kuplovanja (reakcija Sonogashira) kako se formiraju jedinjenja formule I. U slučaju kada se koristi racemsko 4, enantiomeri se mogu razdvojiti u ma kom datom koraku u toku sinteze jedinjenja formule I, korišćenjem procedura poznatih stručnim licima u ovoj oblasti.

Isto tako, moguće je obrnuti redosled reakcija koje vode do jedinjenja formule I (šema 2). U ovom slučaju, Sonogashira reakcija između arilacetilenskog derivata 5 i dihalo-piridina se prvo izvodi da se dobije arilacetilen-piridinsko jedinjenje formule 6, koje se zatim kondenzuje sa bicikličnim laktamom 4 kako se dobijaju jedinjenja formule I.

Jedinjenje formule I, kako je ovde opisano, kao i njegova farmaceutski prihvatljiva so, koristi se za lečenje ili prevenciju psihoze, epilepsije, šizofrenije, Alzheimerove bolesti, kognitivnih poremećaja i gubitka pamćenja, hroničnog i akutnog bola, ograničene moždane funkcije prouzrokovane bajpas operacijama ili transplantima, slabe moždane snabdevenosti krvlju, povreda kičmene moždine, povreda glave, hipoksije prouzrokovane trudnoćom, srčanog zastoja i hipoglikemije, ishemije, Huntingtonove horeje, amiotrofične lateraine skleroze (ALS), demencije uzrokovane AIDS-om, povreda oka, retinopatije, idiopatskog parkinsonizma ili parkinsonizma prouzrokovanog lekovima, mišićnih spazama, konvulzija, migrene, urinarne inkontinencije, poremećaja gastrointestinalnog refluksa, oštećenja jetre ili insuficijencije nezavisno od toga da li je indukovana lekom ili bolešću, sindroma fragilnog-X, Downovog sindroma, autizma, nikotinske zavisnosti, opijatne zavisnosti, anksioznosti, povraćanja, diskinezije, poremećaja ishrane, posebno bulimije ili anoreksije nervoze, kao i depresija, posebno za lečenje i prevenciju akutnih i/ili hroničnih neuroloških poremećaja, anksioznosti, lečenje hroničnog i akutnog bola, urinarne inkontinencije i gojaznosti.

Indikacije, koje su poželjne, su šizofrenija i kognitivni poremećaji.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na korišćenje jedinjenja formule I, kako je ovde opisano, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka, poželjno za lečenje i prevenciju gore pobrojanih poremećaja.

Biološki testovi i podaci:

Test mobilizacije unutarćelijskog Ca<2+>

Proizveden je monoklonski HEK-293 ćelijski niz, koji je stabilno transfektovan sa cDNK, koja kodira humani mGlu5a receptor; za rad sa pozitivnim alosternim modulatorima mGlu5 (PAM-i), odabran je ćelijski niz sa niskim nivoima ekspresije receptora i slabom aktivnošću konstitutivnog receptora, da bi se omogućila diferencijacija agonističke aktivnosti prema PAM aktivnosti. Ćelije su kultivisane prema standardnim protokolima (Freshnev, 2000) u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu, sa visokim nivoom glukoze, koji je dopunjen sa 1 mM glutamina, 10%

(vol/vol) bovinog telećeg seruma inaktivisanog toplotom, penicilin/streptomicinom, 50 |ig/mi higromicina i 15 p.g/ml blasticidina (svi reagensi i antibiotici za ćelijske kulturu su od Invitrogena, Bazel, Švajcarska).

Otprilike 24 sata pre eksperimenta, zasejano je 5 x 10" ćelija po reakcionom mestu na ploče, obložene poli-D-lizinom, sa 96 reakcionih mesta koja imaju crno/providno dno. Ćelije su postavljene sa 2.5 ?iM Fluo-4AM u puferu za postavljanje (1 x HBSS, 20 mM HEPES) tokom 1 h na 37°C i isprane su pet puta sa puferom za postavljanje.

ćelije su prenesene u sistem Functional Drug Screening Svstem 7000 (Hamamatsu, Pariz, Francuska), dodato je 11 polu-logaritamskih serijskih razblaženja test jedinjenja na 37°C i, ćelije su inkubirane tokom 10-30 minuta sa "on-line" beleženjem fluorescencije. Nakon ovog preinkubacionog koraka, ćelijama je dodat L-glutamatni agonist u koncentraciji koja odgovara EC2o(obično oko 80\ xM)sa "on-line" beleženjem fluorescencije; da bi se dobio prikaz varijacija iz dana u dan u odgovoru ćelija, EC20glutamata je određena neposredno pre svakog eksperimenta, beleženjem krive odgovora za glutamat pri punoj dozi.

Odgovori su izmereni kao povećanje pika fluorescencije umanjenog za bazalnu vrednost (t.j., fluorescenciju bez dodavanja L-glutamata), normalizovanog na maksimalni stimulatorni efekat, koji je dobijen sa zasićujućim koncentracijama L-glutamata. Grafici su iscrtani sa % maksimalnog stimuiatornog efekta koristeći XLfit program podešavanja krive, koji ponovljeno iscrtava podatke, koristeći Levenburg Marquardt algoritam. Korišćena jednačina kompetativne analize s jednim položajem bila je y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), pri čemu je y % maksimalnog stimuiatornog efekta, A je minimalna vrednost y, B je maksimalna vrednost y, C je EC50, x je log 10 koncentracije kompetitivnog jedinjenja, a D je nagib krive (Hill koeficijent). Iz ovih kriva su izračunati EC50(koncentracija na kojoj je postignuta polovina maksimalne stimulacije), Hill koeficijent, kao i maksimalni odgovor u % maksimalnog stimuiatornog efekta, koji je dobijen sa zasićujućim koncentracijama L-glutamata. Pozitivni signali, koji su dobijeni tokom pre-inkubacije sa PAM test jedinjenjima (t.j., pre primene EC2okoncentracije L-glutamata) bili su pokazatelj agonističke aktivnosti, odsustvo takvih signala je ukazivalo na nepostojanje agonističkih aktivnosti. Slabljenje signala, koji se zapaža nakon dodavanja EC2okoncentracije L-glutamata bilo je indikator inbhibitorne aktivnosti test jedinjenja.

U tabeli primera u nastavku, prikazani su odgovarajući rezultati za jedinjenja, koja sva imaju EC50vrednosti manje ili jednake 10 nM.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti korišćeni kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati se mogu primenjivati oralno, npr., u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, primena se, isto tako, može vršiti rektalno, npr., u obliku supozitorija, ili parenteralno, npr., u formi injekcionih rastvora.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti izrađeni sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, i slična jedinjenja, mogu biti korišćeni, na primer, kao takvi nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Pogodni nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polu-čvrsti i tečni polioli i slično; u zavisnosti od prirode aktivne supstance, međutim, nosači nisu uvek neophodni u slučaju mekih želatinskih kapsula. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa, su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Adjuvansi, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, mogu da se koriste za vodene injekcione rastvore u vodi rastvorljivih soli jedinjenja formule (I), ali po pravilu to nije neophodno. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsla ulja, voskovi, masti, polu-tečni ili tečni polioli i slično.

Pored toga, farmaceutski preparati mogu sadržavati konzervanse, sredstva za solubilizaciju, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulgatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za ukus, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, maskirajuća sredstva ili antioksidanse. Oni, takođe, mogu sadržavati još neke druge terapeutski vredne supstance.

Kako je ranije razmotreno, lekovi koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski inertan ekscipijent, takođe su cilj ovog pronalaska, kao što je i postupak za proizvodnju takvih lekova, koji obuhvata prevođenje jednog ili više jedinjenja formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i, ukoliko se to želi, jedne ili više drugih terapeutski korisnih supstanci u galenski dozni oblik, zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.

Kako je ranije podrobnije razmotreno, korišćenje jedinjenja formule (I) za izradu lekova, koji su korisni u prevenciji i/ili lečenju prethodno navedenih bolesti je, takođe, ciij ovog pronalaska.

Doziranje može varirati u okviru širokih granica i biće, naravno, podešavano prema individualnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Uopšteno, efektivna doza za oralnu ili parenteralnu primenu je između 0.1 i 10 mg/kg/dnevno za sve opisane indikacije. Dnevna doza za odrasle ljude koji imaju težinu od 70 kg prema tome je između 7 i 700 mg na dan.

Izrada farmaceutskih smeša koje sadrže jedinjenja pronalaska:

Proizvedene sutableteod sledeće smeše, na uobičajeni način:

Primer 1 (3aR,6aR)-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on

Korak 1: ( 1 S, 5aR)-( R)- 3- fenil- heksahidro- 1 - oksa- 3a- aza- ciklopentafclpentalen- 4- on:

Mešavina (rac)-2-(2-oksociklopentil)sirćetne kiseline (1030 mg, 7.25 mmol) i (R)-2-amino-2-feniletanola (994 mg, 7.25 mmol) u 20 ml-skoj epruveti koja je zapušena, grejana je u toku 3h na 130°C i zatim, ohlađena do sobne temperature. Ostatak je pokupljen u 50 ml dihlorometana. Organska faza je jednom isprana sa 10 ml 1N HCI rastvora i jednom sa 10 ml zasićenog NaHC03rastvora. Posle sušenja preko magnezijum sulfata i ukoncentrisavanja pod vakuumom, dobija se 1.6 g (91%) uglavnom čistog naslovljenog jedinjenja u vidu ulja svetio smeđe boje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku MS: m/e = 244.0 (M+H<*>).

Korak 2: ( R)- 1-(( R)- hidroksi- 1-( R)- fenetiO- heksahidro- ciklopentarblpirol- 2- on:

U rastvor 1 S,5aR)-(R)-3-fenil-heksahidro-1 -oksa-3a-aza-ciklopenta[c] pentaien-4-ona (1.6 g, 6.58 mmol) u dihlorometanu (10 ml) doda se bor trifluorid eterat (5.6 g, 5.00 ml, 39.5 mmol, 6.0 equiv.) i trietilsilan (1.53 g, 2.1 mi, 13.2 mmol, 2.0 equiv.). Posle mešanja od 20h na 50"C, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i, podešava se pH na 7 dodavanjem 5% NaHC03rastvora. Posle ekstrakcije sa dihlorometanom, vodom, sušenja i ukoncentrisavanja pod vakuumom, dobija se gotovo čisto naslovljeno jedinjenje, (1.6 g, 99%) u vidu svetio smeđeg ulja, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku MS: m/e = 246.2 (M+H<+>).

Korak 3: ( R)- 1-(( R)- hloro- 1-( R)- fenetil)- heksahidro- ciklopentarblpirol- 2- on:

U rastvor (3aR,6aR)-1-((R)-2-hidroksi-1-feniletil)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-ona (1.6 g, 6.52 mmol) u dihlorometanu (10 ml) se doda piridin (929 mg, 950 ul, 11.7 mmol). Rastvor se zatim ohladi na 0°C i, deo po deo, doda se p-toluensulfonil hlorid (1.49 g, 7.83 mmol, 1.2 equiv.) tokom perioda od 5 min. Posle mešanja od 30 min na 5°C, reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša se još 20 min. Posle ekstrakcije sa dihlorometan/vodom, standardne obrade i ukoncentrisavanja pod vakuumom, dobija se 1.59 g sirovog materijala koji se zatim rastvara u 50 ml dihlorometana u koji je dodato ca. 15 g silika gela. Posle mešanja od 5 min, rastvarao se upari. Ostatak se suspendeduje u dihlorometanu. Čvrste materije se odfiltriraju i isperu tri puta sa 20 ml 1:1 mešavine dihlorometana i etil acetata. Filtrat je ukoncentrisan pod vakuumom kako se dobilo 1.45 g (84%) uglavno čistog naslovljenog jedinjenja u vidu ulja svetio smeđe boje, koje je direktno korišćeno u sledećem koraku MS: m/e = 264.1, 266.2 (M+h<f>).

Korak 4: ( 3aR, 6aR)- 1-( 1- fenilvinil) heksahidrociklopentarblpirol- 2( 1 H)- on:

Rastvor (R)-1 -((R)-hloro-1 -(R)-fenetil)-heksahidro-ciklopenta[b]piroi-2-ona (1.4 g, 5.31 mmol) u 20 ml toluena se obradi sa DBU (1.01 g, 1.00 ml, 6.63 mmol, 1.25 equiv.) Reakciona smeša se podvrgne refluksu tokom 2h, ukoncentriše pod vakuumom, ekstrahuje sa etil acetat/vodom, osuši i ukoncentriše pod vakuumom, na koji način se dobija 1.19 g (99%) naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznog ulja svetio smeđe boje, MS: m/e = 228.3 (M+H<+>), koje se direktno koristi u sledećem koraku.

Korak 5: (-)-( R)- heksahidro- ciklopenta[ blpirol- 2- on:

U rastvor (3aR,6aR)-1-(1-fenilvinil)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-ona (1.2 g, 5.28 mmol) u 5ml metanola se doda 4M HCI rastvor (7.92 ml, 31.7 mmol, 6.0 equiv.) i reakciona smeša se meša u toku 1h na sobnoj temperaturi. pH reakcije se podešava na 7 dodatkom 4M NaOH rastvora (ca. 8 ml), doda se etar (20 ml) i vodena faza se zasiti sa natrijum hloridom i ekstrahuje dva puta sa etil acetatom. Posle sušenja preko magnezijum sulfata i ukoncentrisavanja u vakuumu, dobija se 1.0 g ulja svetio žute boje koje sadrži proizvod i acetofenon. Posle prečišćavanja flash hromatografijom preko silika gela (20 g) uz gradijent 20% do 100% etil acetata u heptanu a zatim eluacije sa 2% MeOH u etil acetatu, dobija se 0.66 g (53%) naslovljenog jedinjenja u vidu čvrste materije svetio žute boje, podaci dobijeni NMR-om odgovaraju u potpunosti onima objavljenim u literaturi. Materijal je direktno korišćen u sledećem koraku.

Korak 6: OaR. eaRj- l- fS- iodopiridin^- iDheksahidrociklopentafblpirol^ dt- p- on:

U rastvor (3aR,6aR)-heksahidrocikiopenta[b]pirol-2(1H)-ona (210mg, 1.68 mmol) i 2-fluoro-5-jodopiridina (412 mg, 1.85 mmol, 1.1 equiv.) u toluenu (1.1 ml) se doda Cs2C03(656 mg, 2.01 mmol, 1.2 equiv.) Reakciona smeša se mesa u toku 16h na 105°C. Ostatak se pokupi etil acetatom, čvrsta materija se odfiltrira i ispere sa etil acetatom. Filtrat je ukoncentrisan pod vakuumom i ostatak prečišćen flash hromatografijom (Si02, 20g) uz gradijent 0% do 60% etil acetata u heptanu. Dobija se naslovljeno jedinjenje, (300 mg 55%), u vidu bezbojnog ulja, MS: m/e = 329.4 (M+H<+>).

Korak 7: (-)-( 3aR. 6aR)- 1-( 5-( feniletinil) piridin- 2- il) heksahidrociklopentarblpirol- 2( 1 H)- on

U 10 ml-skoj epruveti od Pyrexa rastvori se (3aR,6aR)-1-(5-jodopiridin-2-il) heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on (107 mg, 326 umol) u 2ml THF-a. Kroz rastvor se propusti argon. Dodaju se etinilbenzen (59.9 mg, 64.5 jul, 587 j.imol, 1.8 equiv.), trietilamin (99.0 mg, 136 jil, 978 umol, 3.0 equiv.), bis(trifenilfosfin)paladijum(ll) hlorid (13.7 mg, 19.6 jamol, 0.06 equiv.), trifenilfosfin (1.71 mg, 6.52jimol, 0.02 equiv.) i bakar (l)jodid (1.86 mg, 9.78 umol, 0.03 equiv.). Rastvor tamno smeđe boje je mešan na 50°C u toku 2h. Ostatak je pokupljen etil acetatom, čvrsta materija je odfiltrirana i isprana sa etil acetatom. Filtrat je ukoncentrisan pod vakuumom i ostatak prečišćen flash hromatografijom (Si02, 20g) uz gradijent 0% do 60% etil acetata u heptanu. Dobija se 95 mg (96%) naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznog ulja žute boje, MS: m/e = 303.2

(M+H<+>).

Primer 2

(3aR,6aR)-1 -(5-((3-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2{1H)-on

Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku u Primeru 1, Korak 7, korišćenjem (3aR,6aR)-1-(5-jodopiridin-2-il)heksahidro-ciklopenta[b]pirol-2(1H)-ona (107 mg, 0.326 mmol)( Primer 1, Korak 6)i 1-etinil-3-fluorobenzena kako se dobilo 100 mg (96%) naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznog ulja žute boje; MS: m/e = 321.2

(M+H<+>).

Primer 3

(3aR,6aR)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on

Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku u Primeru 1, Korak 7, korišćenjem (3aR,6aR)-1-(5-jodopiridin-2-il)heksahidro-ciklopenta[b]pirol-2(1H)-ona (100 mg, 0.305 mmol)( Primer 1, Korak 6)i 1-etinil-4-fluorobenzena kako se dobilo 75 mg (77%) naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznog ulja žute boje; MS: m/e = 321.2

(M+H<+>).

Primer 4

(3aR,6aR)-1 -(5-((2,5-difluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on

Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno prema opštem postupku u Primeru 1, Korak 7, korišćenjem (3aR,6aR)-1-(5-jodopiridin-2-il)heksahidro-ciklopenta[b]pirol-2(1H)-ona (140 mg, 0.427 mmol)( Primer 1, Korak 6)i 1-etinil-2,5-difluorobenzena kako se dobilo 142 mg (98%) naslovljenog jedinjenja u vidu viskoznog ulja svetio smeđe boje; MS: m/e = 339.5 (M+H<+>).

Claims

1. Jedinjenja formule I u enantiomerno čistom obliku gde R<1>je fenil, koji je opciono supstituisan sa 1-2 atoma halogena, odabranih od fluora ili hlora; ili farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

2. Jedinjenja formule I, prema zahtevu 1 u kojima je R<1>fenil koji je opciono supstituisan sa 1-2 atoma fluora, ili farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.

3. Jedinjenja formule I, prema ma kom od zahteva 1 ili 2, pri čemu jedinjenja su: (3aR,6aR)-1-(5-(feniletinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on (3aR,6aR)-1-(5-((3-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta{b]pirol-2(1H)-on (3aR,6aR)-1-(5-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on ili (3aR,6aR)-1-(5-((2,5-difluorofenil)etinil)piridin-2-il)heksahidrociklopenta[b]pirol-2(1H)-on.

4. Postupak proizvodnje jedinjenja formule I, kako je opisano u zahtevu 1, koji podrazumeva varijante a) reakciju jedinjenja formule II u kojoj je X atom halogena odabran od broma ili joda sa pogodnim aril-acetilenom formule III da bi se obrazovalo jedinjenje formule I za koje su supstituenti opisani u zahtevu 1, ili ukoliko se želi, prevođenje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli ili b) reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjem formule u jedinjenje formule za koje su supstituenti opisani u zahtevu 1, ili ukoliko se želi, prevođenje dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.

5. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 3, za upotrebu kao leka.

6. Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja prema ma kom od zahteva 1 do 3, kao i njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

7. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 3, u enantiomerno čistom obliku, kao i njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu kao leka.

8. Jedinjenje prema ma kom od zahteva 1 do 3, za upotrebu u lečenju ili prevenciji šizofrenije, kognitivnih poremećaja, sindroma fragilnog X ili autizma.