RS55395B9 - Derivati benzimidazola - Google Patents

Derivati benzimidazola

Info

Publication number
RS55395B9
RS55395B9 RS20161132A RSP20161132A RS55395B9 RS 55395 B9 RS55395 B9 RS 55395B9 RS 20161132 A RS20161132 A RS 20161132A RS P20161132 A RSP20161132 A RS P20161132A RS 55395 B9 RS55395 B9 RS 55395B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
cancer
benzimidazol
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20161132A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Scott Jones
GRECA Susan LA
Qifang Li
Michael John Munchhof
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS55395B1 publication Critical patent/RS55395B1/sr
Publication of RS55395B9 publication Critical patent/RS55395B9/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate benzimidazola koji su korisni u tretmanu abnormalnog rasta ćelija, kao što je kancer, kod sisara. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za korišćenje takvih jedinjenja u tretmanu abnormalnog rasta ćelija kod sisara, naročito ljudi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
Osnova
[0002] Hedgehog (Hh) proteini su sekretorni morfogeni koji su uključeni u mnoge biološke procese tokom embrionalnog razvića. Postnatalno, Hh ima važne uloge u homeostazi tkiva i aberantna Hh signalizacija je povezana sa razvojnim poremećajima i nekoliko tipova kancera., Smatra se da se na ćelijskoj površini Hh signal prenosi preko transmembranskog domena 12 Patched (Ptc) proteina (Hooper i Scott, Cell 59: 75 1-65 (1989); Nakano et al., Nature 341: 508-13 (1989)) i G-protein-coupled-like receptora ili Smoothened (Smo) (Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel i Tngham, Nature 382: 547-551 (1996)). I genetički i biohemijski dokazi podržavaju receptorski model gde su Ptch i Smo deo multikomponentnog receptorskog kompleksa (Chen i Struhl, Cell 87: 553-63 (1996); Mango et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature 384:129-34 (1996)). Po vezivanju Hh sa Ptch, normalni inhibitorni efekat Ptch na Smo je smanjen, omogućavajući da Smo prenese Hh signal preko plazma membrane. Međutim, tačan mehanizam preko koga Ptch kontroliše Smo aktivnost tek treba da se razjasni.
[0003] Signalna kaskada inicirana sa Smo rezultira u aktivaciji Gli transkripcionih faktora koji se translociraju u jedro gde kontrolišu transkripciju ciljnih gena. Pokazano je da Gli utiče na transkripciju inhibitora Hh puta kao što su Ptc i Hip I u negativnoj povratnoj sprezi što ukazuje da je snažna kontrola aktivnosti Hh puta neophodna za ispravnu ćelijsku diferencijaciju i formiranje organa. Nekontrolisana aktivacija Hh signalnog puta povezana je sa malignitetima naročito onim na mozgu, koži i mišićima kao i angiogenezom. Objašnjenje za ovo je da je pokazano da Hh put reguliše ćelijsku proliferaciju kod odraslih preko aktivacije gena uključenih u progresiju ćelijskog ciklusa kao što je ciklin D koji je uključen u G1-S tranziciju. Takođe, Sonic Hedgehog (SHh), ortolog Hh, blokira zaustavljanje ćelijskog ciklusa posredovano sa p21, inhibitorom ciklin zavisnih kinaza. Hh signalizacija je dalje implicirana kod kancera preko indukcije komponenti u EGFR putu (EGF, Her2) uključenom u proliferaciju kao i komponenti u PDGF (PDGFa) i VEGF putevima uključenih u angiogenezu. Mutacije sa gubitkom funkcije u Ptch genu identifikovane su kod pacijenata sa nevus sindromom bazalnih ćelija (BCNS), nasledne bolesti karakterisane višestrukim karcinomima bazalnih ćelija (BCCs). Disfunkcionalne Ptch genske mutacije su takođe povezane sa velikim procentom sporadičnih tumora karcinoma bazalnih ćelija (Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599- 601 (1996); Gailani et al., Nature Genet. 14. 78-81 (1996); Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996); Unden et al., Cancer Res. 56. 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)). Smatra se da gubitak Ptch funkcije izaziva nekontrolisanu Smo signalizaciju kod karcinoma bazalnih ćelija. Slično tome, aktivirajuće Smo mutacije su identifikovane kod sporadičnih BCC tumora (Xie et al., Nature 391: 90-2 (1998)), naglašavajući ulogu Smo kao signalne podjedinice u receptorskom kompleksu za SHh. Istraživani su različiti inhibitori hedgehog signalizacije kao što je ciklopamin, prirodni alkaloid za koga je pokazano da zaustavlja ćelijski ciklus u G0-GI i indukuje apoptozu kod SCLC. Veruje sa da ciklopamin inhibira Smo vezivanjem za njegov heptaheliksni snop. Pokazano je da forskolin inhibira Hh put nishodno od Smo aktiviranjem protein kinaze A (PKA) koja održava Gli transkripcione faktore neaktivnim. Uprkos napretku sa ovim i drugim jedinjenjima, ostaje potreba za potentnim inhibitorima hedgehog signalnog puta.
Rezime pronalaska
[0004] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e),
gde:
svaki R<1>je nezavisno halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<38>je vodonik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril, ili -(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R<4>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<10>je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4 do 14 člani heterociklil), gde je svaki od pomenutih (C6-C12)aril i (4 do 14 člani heterociklil) izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C -C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svaki t je nezavisno 0, 1, ili 2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0005] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik; R<3>B je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2, ili -CH2(fenil); R<4>je vodonik; R<10>je fenil, piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gde je svaki od pomenutih fenil, piridil, i 2,3-dihidro-1,4- benzodioksinil izborno supstituisan sa 1 do 5 supstituenata gde je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo,-CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil),-C(O)CF3, azido, (4 do 12 članih heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svaki t je nezavisno 0, 1, ili 2; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0006] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gde je svaki od fenil, 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il izaborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svako t je nezavisno 0, 1, ili 2;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je fenil, 3-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gde je svaki od pomenutih fenil, 3-piridil, i 2,3-dihidro- 1,4-benzodioksin-6-il je izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil),-C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svako t je nezavisno 0, 1, ili 2; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0008] Sledeći primer izvođenja obezbeđuje jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<38>je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki nezaviosno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svako t je nezavisno 0, 1, ili 2;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0009] Ovde je dalje obezbeđeno jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je fenil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran od -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, -OCH3, i -NO2; svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; i n je 0, 1, 2, 3, ili 4; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0010] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je 3-piridil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki nezaviosno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svako t je nezavisno 0, 1, ili 2;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] U sledećem primeru izvođenja je obezbeđeno jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je 3-piridil izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki which je nezavisno izabran od -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, -OCH3, i -NO2; svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; i n je 0, 1, 2, 3, ili 4; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0012] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata gde je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svaki t je nezavisno 0, 1, ili 2; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0013] U sledećem primeru izvođenja je obezbeđeno jedinjenje Formule II(a), ili II(b), ili II(c), ili II(d), ili II(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<10>je 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata pri čemu je svaki nezavisno izabran od -CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, -OCH3, i -NO2; svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; i n je 0, 1, 2, 3, ili 4;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0014] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e),
gde:
svaki R<1>je nezavisno halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<3>B je vodonik, (C1-C6)alkil, -(CHz2)t(C6-C12)aril, ili -(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R<4>je vodonik ili (C1-C6)alkil; svaki R<12>je nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3,-NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; svako t je nezavisno 0, 1, ili 2; i z je 0,1, 2, 3, 4, ili 5; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0015] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gde: svaki R<1>je nezavisno halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; svaki R<12>je nezavisno izabran od -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, -OCH3, i -NO2; svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i z je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0016] Dodatno je obezbeđeno jedinjenje Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gde:
svaki R<1>je nezavisno halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<12>je -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCH3, ili -NO2; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i z je 1;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] Dalje je obezbeđeno jedinjenje Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gde:
R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<12>je -CN, -F, -CI, -Br, ili -CF3; n je 0; i z je 1;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0018] Dalje je obezbeđeno jedinjenje Formule IV(a), ili IV(b), ili IV(c), ili IV(d), ili IV(e), gde: R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; R<12>je -CN; n je 0; i z je 1; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0019] Dalje je ovde obezbeđeno jedinjenje Formule V(a), ili V(b), ili V(c), ili V(d), ili V(e),
gde:
svaki R<1>je nezavisno halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<3>B je vodonik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril, ili -(CH2)t(C3-C12)carbociklil; R<4>je vodonik ili (C1-C6)alkil; svaki R<13>je nezavisno izabran od -(CH2)t(C6-C12)aril. -(CH2)t(4 do 14 člani heterociklil), (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonik i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; svaki t je nezavisno 0, 1, ili 2; i y je 0, 1, 2, 3, ili 4; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] Ovde je specifično predviđeno da svaka od Formula II(a), II(b), II(c), II(d), II(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d), i V(e) predstavljaju zasebne primere izvođenja.
[0021] Sledeća jedinjenja su opisana:
5-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbotioamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-hloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2 R,4R)-2-(6-hloro-1H-benzimidazo)-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1
5-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-7-hloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
7-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-hloro-1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
7-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea; 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluorometil)fenil)urea; 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-propilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
5-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-hlorofenil)urea;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3,5-dihlorofenil)urea;
1-(6-metilpiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoropiridin-3-il)urea; 1-(4-cijanofenil)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}urea;
N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-izopropilfenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(trifluorometoksi)fenil]urea; 1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-ciklobutilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea; 1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperldin-4-il}urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoro-4H-1,3-benzodioxin-8-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metoksifenil)urea;
1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(6-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(6-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
N-{(2R,4R)-1-metil-2-[6-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbotioamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-(6-metoksipiridin-3-il)-3-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]chromane-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-isobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-hloro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1
1-[(2R,4R)-2-(6-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(3-cijanofenil)urea;
1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metoksipiridin-3-il)urea; 1-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(3S,5S)-5-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpirolidin-3-il]urea;
N-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-etilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
N-[(2R,4R)-2-(6-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-[4-(dimetilamino)fenil]urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-fenilurea;
1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(5,6-dimetilpiridin-3-il)urea; 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
5-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
N-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid;
1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[(2R,4R)-2-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)urea;
1-[4-hloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(3S,5S)-1-metil-5-(6-metil-1 H-benzimidazol-2-il)pirolidin-3-il]urea;
i 5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6- karboksamid;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U jednom primeru izvođenja opis se odnosi na N-[(2R,4R)-2-(1 H-benzimidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il]- 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so.
[0023] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-[(2R,4R)-1-ciklobutil-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0024] U jednom primeru izvođenja opis se odnosi na N-[(2R,4R)-2-(5-hloro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-5-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0025] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-[(2R,4R)-2-(5-cijano-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4- il]-3-(6-metilpiridin-3-il)ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0026] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0027] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4- cijanofenil)ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0028] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-[(2R,4R)-1-metil-2-(5-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0029] U jednom primeru izvođenja opis se odnosi na N-[(2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0030] U jednom primeru izvođenja opis se odnosi na 5-fluoro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0031] U jednom primeru izvođenja opis se odnosi na 7-hloro-N-[(2R,4R)-2-(5-metoksi-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0032] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-(4-cijanofenil)-3-[(2R,4R)-2-(5-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
1
[0033] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na 1-[(2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-metilpiridin-3-il)ureu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0034] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje pronalaska za upotrebu u tretmanu abnormalnog rasta ćelija kod sisara.
[0035] Kao što je ovde korišćeno, nameravano je da termini "kristalni i ne-kristalni oblici," "oblici," ili bilo koja referenca na jedinjenje pronalaska per se (ukoliko nije drugačije naznačeno), uključuju bilo koju prihvatljivu kristalnu i nekristalnu slobodnu bazu, solvat, hidrat, izomorf, ili njihovu so.
[0036] U jednom primeru izvođenja abnormalni rast ćelija je kancer.
[0037] U jednom primeru izvođenja, kancer je izabran iz grupe koju čini kancer bazalnih ćelija, meduloblastom kancer, kancer jetre, rabdomiosarkom, kancer pluća, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hronična ili akutna leukemija, limfocitni limfomi, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumori kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više prethodno navedenih kancera.
[0038] U jednom primeru izvođenja pronalaska, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska za upotrebu u kanceru solidnom tumoru kod sisara.
[0039] U jednom primeru izvođenja pronalaska, kancer je solidni tumor izabran iz grupe koja se sastoji od kancera bazalnih ćelija, meduloblastom kancera, kancera jetre, rabdomiosarkoma, kancera pluća, kancera kosti, i kancera pankreasa.
[0040] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje pronalaska za upotrebu u tretmanu abnormalnog rasta ćelija kod sisara u kombinaciji sa anti-tumorskim agensom izabranim od grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, alkijujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotksika, antihormona, i anti-androgena.
1
[0041] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja pronalaska ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0042] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za stvaranje jedinjenja pronalaska koji sadrži reakciju jedinjenja formule D:
sa supstituisanim benzen-1,2-diaminom u prisustvu kuplujućeg reagensa što rezultuje u formiranju benzen- 1,2-diamin mono amida koji je zatim zagrevan do oko 100ºC u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina da bi se formiralo jedinjenje formule F:
[0043] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za pripremanje jedinjenja Formule I, koji sadrži: (a) tretiranje jedinjenja Formule D,
(b) sa 1,2-diaminom da bi se dobilo jedinjenje formule F,
1
i (c) deprotekciju jedinjenja Formule F.
[0044] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopski obeležena jedinjenja pronalaska gde je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporisati u jedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali ne ograničavajući se na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,
<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koja sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar obima pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u koja su inkorporisani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C, korisna su u testovima leka i/ili distribucije u supstratnom tkivu. Izotopi sa tricijumom, tj.,<3>H, i ugljenik-14, tj.,<14>C, su naročito poželjni zbog lakoće pripreme i detektabilnosti. Dodatno, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.,<2>H, može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo polu-života ili smanjenih doznih režima i, stoga, može biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska se mogu generalno pripremiti izvođenjem procedura opisanih u Šemama i/ili u Primerima i Pripremama u daljem tekstu, supstitucijom lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa umesto neizotopski obeleženog reagensa.
[0045] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja pronalaska. Kiseline koje su korišćene za pripremanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli prethodno pomenutih baznih jedinjenja ovog pronalaska su ona koja formiraju netoksične kisele adicione soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su, ali se ne ograničavajući na, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3 -naftoat)]soli.
[0046] Pronalazak se takođe odnosi na bazne adicione soli jedinjenja pronalaska. Hemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi da se pripreme farmaceutski prihvatljive bazne soli
1
ovih jedinjenja pronalaska koja su po prirodi kisela su ona koja formiraju netoksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. Takve netoksične bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (npr., kalijum i natrijum) i katjoni zemnoalkalnih metala (npr., kalcijum i magnezijum), amonijum ili amin adicione soli rastvorljive u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0047] Kao što je ovde korišćeno, namera je da termini "jedinjenje pronalaska" i "jedinjenja pronalaska" obuhvataju farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja.
[0048] Kao što je ovde korišćeno, izraz "jedinjenje(a) pronalaska" uključuju njihove solvate ili hidrate.
[0049] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(soli)", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima ovog pronalaska. Jedinjenja ovog pronalaska koja su po prirodi bazna sposobna su da formiraju različite soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripremanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su ona koja formiraju neteksične kisele adicione soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što je hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj., 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli. Jedinjenja ovog pronalaska koja uključuju bazni deo, kao što je amino grupa, mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, dodatno prethodno pomenutim kiselinama.
[0050] Ovaj opis takođe obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže prolekove jedinjenja pronalaska. Jedinjenja pronalaska koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu se konvertovati u prolekove. Prolekovi uključuju jedinjenja gde aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr., dva, tri ili četiri) aminokiselinskih ostataka koji su kovalentno vezani preko peptidnih veza sa slobodnim amino, hidroksi ili karboksilnim grupama jedinjenja pronalaska. Aminokiselinski ostaci uključuju 20 aminokiselina koje se javljaju u prirodi uobičajeno označenih sa tri slovna simbola i takođe uključuju, 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuterna kiselina, citrullin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. Prolekovi takođe uključuju jedinjenja gde karbonati, karbamati, amidi i alkil estri koji su
1
kovalentno vezani za prethodno navedene supstituente jedinjenja pronalaska preko ugljenika bočnog karbonil lanca proleka.
[0051] Ovaj opis takođe obuhvata jedinjenja pronalaska koja sadrže zaštitne grupe. Stručnjaku će takođe biti jasno da se jedinjenja pronalaska takođe mogu pripremiti sa određenim zaštitinim grupama koje su korisne za prečišćavanje ili skladištenje i mogu se ukloniti pre primene na pacijenta. Protekcija i deprotekcija funkcionalanih grupa je opisana u "Protective Grupe in Organic Chemistry", urednika J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) i "Protective Grupe in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
[0052] Jedinjenja ovog pronalaska uključuju sve stereoizomere (npr., cis i trans izomere) i sve optičke izomere jedinjenja pronalaska (npr., R i S enantiomeri), kao i racemske, diastereomerne i druge smeše takvih izomera. Dok su svi stereoizomeri obuhvaćeni unutar obima naših patentnih zahteva, stručnjak će prepoznati da određeni stereoizomeri mogu biti poželjni. Na primer, u slučaju gde je A piperidinski prsten i R<3>A i R<3>B su H, poželjna jedinjenja sadrže R konfiguraciju na 4 poziciji gde -N(R<4>)C(=X)R<5>grupa je vezana kao što je pokazano u nastavku u strukturi (i) (zapaziti da u prstenu A, N atom je obeležen kao pozicija 1, i ostale pozicije su numerisane u smeru suprotno kazaljki na satu u odnosu na poziciju 1). Najpoželjnija jedinjenja kada je A piperidinski prsten imaju R konfiguraciju na mestu vezivanja sa -N(R<4>)C(=X)R<5>grupom i R konfiguraciju na mestu vezivanja sa benzimidazol grupom kao što je pokazano ispod u strukturi (ii).
[0053] Jedinjenja i soli ovog pronalaska mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik, i keto i enamin oblik i geometrijske izomere i njihove smeše. Svi takvi tautomerni oblici su uključeni unutar obima ovog pronalaska. Tautomeri postoje kao smeše tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku, obično je dominantan jedan tautomer. Iako može biti opisan jedan tautomer, ovaj pronalazak uključuje sve tautomere ovih jedinjenja.
2
[0054] Ovaj pronalazak takođe uključuje atropizomere ovog pronalaska. Atropizomeri se odnose na jedinjenja pronalaska koja se mogu razdvojiti u rotaciono restriktivnim izomerima.
[0055] Termin "2-amino-N-[(3R,5S)-5-[5-(fenilmetil)-1H-benzimidazol-2-il]-3-pirolidinil]-acetamid" označava jedinjenje formule:
[0056] Termin "(C1-C6)alkil", kao što je ovde korišćeno označava zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji sadrže od jednog do šest atoma ugljenika, sa linearnim ili granatim grupama.
[0057] Termini "karbociklus", "karbociklil", "karbociklo", "karbociklično," ili "(C3-C12)karbociklil" kao što je ovde korišćeno označava alifatični sistem prstena sa tri do dvanaest članova. Termini "karbociklus", "karbociklil", "karbociklo", ili "karbocicklični" bilo da su zasićeni ili delimično nezasićeni, takođe se odnose na prstene koji su izborno supstituisani. Termini takođe uključuju alifatične prstenove koji su fuzionisani sa jednim ili više aromatičnih ili nearomatičnih prstenova, kao što je u dekahidronaftil ili tetrahidronaftil, gde je radikal ili mesto vezivanja na alifatičnom prstenu.
[0058] Kao što je ovde korišćeno, termin "cikloalkil" se odnosi na mono, fuzionisane ili premošćene biciklične ili triciklične karbociklične prstenove, (npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil i biciklo[5.2.0]nonanil, norbomil, adamantanil, itd.); pomenuti prstenovi mogu izborno sadržati 1 ili 2 dvostruke veze. Termin "cikloalkil" takođe uključuje spiro cikloalkil grupe, uključujući, bez ograničavanja sisteme višestrukih prstenova povezanih sa jednim atomom.
[0059] Termin "alkoksi", kao što je ovde korišćeno označava O-alkil grupe gde alkil je kao što je prethodno definisano.
[0060] Termini "hidroksialkil", "alkoksialkil", i alkoksikarbonil", korišćeni zasebno ili kao deo veće grupe uključuju i linearne i granate lance koji sadrže jedan do šest atoma ugljenika.
[0061] Termin "alkenil" korišćen zasebno ili kao deo veće grupe uključivaće i linearne i granate lance koji sadrže dva do deset atoma ugljenika koji imaju najmanje jednu ugljenikugljenik dvogubu vezu. Termini "alkinil" korišćeni zasebno ili kao deo veće grupe uključivaće i linearne i granate lance koji sadrže dva do deset atoma ugljenika koji imaju najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu.
[0062] Termini "haloalkil", ’haloalkenil" i haloalkoksi" označavaju alkil, alkenil ili alkoksi, kao što može biti slučaj, supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Termin "halo" je ovde naizmenično korišćen sa terminom "halogen" i označava F, Cl, Br, ili I. Poželjne halo grupe su F, Cl, i Br.
[0063] Termin "heteroatom", označava azot, kiseonik, ili sumpor i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota i sumpora, i kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota. Takođe termin "azot" uključuje azot heterocikličnog prstena koji se može supstituisati. Kao primer, u zasićenom ili delimično nezasićenom prstenu sa 1 do 3 heteroatoma izabrana od kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NOR (kao u N-supstituisanom pirolidinil).
[0064] "Aril" i "(C6-C12)aril označava aromatične radikale kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i slično. Termin takođe uključuje fuzionisane policiklične sisteme aromatičnog prstena u kojima je aromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više prstenova. Primeri uključuju 1-naftil, 2-naftil, 1-antracil i 2-antracil. Takođe unutar obima termin "aril" kao što je ovde korišćeno, uključena je grupa u kojoj je aromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više nearomatičnih prstenova, kao što je u indanil, fenantridinil, ili tetrahidronaftil, gde je radikal ili mesto vezivanja na aromatičnom prstenu. Termin "aril" se takođe odnosi na prstenove koji su izborno susptituisani. Termin "aril" može se koristiti naizmenično sa terminom "aril prsten."
[0065] Termin "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklično" kao što je ovde korišćeno uključuje aromatične i nearomatične sisteme prstena koji imaju četiri do četrnaest članova, poželjno pet do deset, u kojima su jedan ili više ugljenika prstena, poželjno jedan do četiri, svaki zamenjen sa heteroatomom kao što je N, O, ili S. Nearomatične heterociklične grupe uključuju grupe koje imaju samo 4 atoma u njihovom sistemu prstena, ali aromatične heterociklične grupe moraju imati najmanje 5 atoma u njihovom sistemu prstena. Heterociklične grupe uključuju benzo-fuzionisane sisteme prstena. Primeri heterocikličnih prstenova uključuju 3-1H-benzimidazol-2-on, (1-supstituisani)-2-okso-benzimidazol-3-il, 2-tetrahidrofuranil, 3-tetrahidrofuranil, 2-tetrahidropiranil, 3-tetrahidropiranil, 4-tetrahidropiranil, [1,3]-dioksalanil, [1,3]-ditiolanil, [1,3]-dioksanil, 2- tetrahidrotiofenil, 3-tetrahidrotiofenil, 2-morfolinil, 3-morfolinil, 4-morfolinil, 2-tiomorfolinil, 3-tiomorfolinil, 4-tiomorfolinil, 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil, 1-piperazinil, 2-piperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 4-tiazolidinil, diazolonil, N-supstituisani diazolonil, 1-ftalimidinil, benzoksanil, benzo[1,3]dioksin, benzo[1,4]dioksin, benzopirolidinil, benzopiperidinil, benzoksolanil, benzotiolanil, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-alfa]piridin i benzotianil.
[0066] Takođe je uključeno unutar obima termina "heterociklil", ili "heterociklično", kao što je ovde korišćeno, grupa u kojoj je nearomatični prsten koji sadrži heteroatom fuzionisan sa jednim ili više aromatičnih ili nearomatičnih prstenova, kao što je u indolinil, hromanil, fenantridinil, ili tetrahidrohinolinil, gde je radikal ili mesto vezivanja na nearomatičnom prstenu koji sadrži heteroatom.
[0067] Termin "heterociklus", "heterociklil", ili "heterociklično" bilo da je zasićen ili delimično zasićen, takođe se odnosi na prstenove koji su izborno supstituisani.
[0068] Primer 4-člane heterociklične grupe je azetidinil (izveden iz azetidina). Primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil i primer 10-člane heterociklične grupe je hinolinil.
[0069] Primeri nearomatične heterociklične grupe su pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, dihidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i hinolizinil.
[0070] Primeri aromatične heterociklične grupe su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, i furopiridinil. Prethodno navedene grupe, kao izvedene iz grupa navedenih prethodno, mogu biti C-vezane ili N-vezane gde je do moguće. Na primer, grupa izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezana) ili pirol-3-il (C-vezana). Dodatno, grupa izvedena iz imidazola može biti imidazol-1-il (N-vezana) ili imidazol-2-il (C-vezana).
[0071] Primer heterociklične grupe gde su 1 ili 2 atoma ugljenika prstena supstituisana sa okso (=O) grupama je 1,1-diokso-tiomorfolinil, tienopiridinon, ili pirimidin-2,4-dion. Primer heterociklične grupe gde je 1 atom sumpora prstena supstituisan sa 2 okso (=O) grupama je tetrahidrotiofendioksid.
[0072] Takođe je uključeno unutar obima termina "heteroaril", kao što je ovde korišćeno, grupa u kojoj je heteroaromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više aromatičnih ili
2
nearomatičnih prstenova gde je radikal ili mesto vezivanja na heteroaromatičnom prstenu. Primeri uključuju tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, i pirido[3,4-d]pirimidinil.
[0073] Termin "heteroaril", korišćen zasebno ili kao deo veće grupe kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", odnosi se na heteroaromatične grupe prstena koje imaju pet do četrnaest članova. Primeri heteroaril prstenova uključuju 2-furanil, 3-furanil, 3-furazanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3-izoksazolil, 4-izoksazolil, 5-izoksazolil, 2-oksadiazolil, 5-oksadiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil, 1-pirazolil, 2 5 pirazolil, 3-pirazolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 5-pirimidil, 3-piridazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 5- tetrazolil, 2-triazolil, 5-triazolil, 2-tienil, 3-tienil, karbazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, hinolinil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzooksazolil, benzimidazolil, izohinolinil, indazolil, izoindolil, akridinil, ili benzoizoksazolil.
[0074] Termin “heteroaril” se takođe odnosi na prstenove koji su izborno supstituisani. Termin "heteroaril" može biti korišćen naizmenično sa terminom “heteroaril prsten” ili terminom “heteroaromatično.” Aril (uključujući aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i slično) ili heteroaril (uključujući heteroaralkil i heteroarilalkoksi i slično) grupa može sadržati jedan ili više R<5>supstituenata.
[0075] Pri pripremi jedinjenja pronalaska u skladu sa pronalaskom, ostavljena je mogućnost stručnjaku da rutinski izabere oblik intermedijernog jedinjenja koji obezbeđuje najbolju kombinaciju karakteristika za ovu svrhu. Takve karakteristike uključuju tačku topljenja, rastvorljivost, mogućnost obrade i prinos intermedijernog oblika i rezultujuće lakoće sa kojom proizvod može biti prečišćen po izolovanju.
[0076] Pronalazak se takođe odnosi na postupke za stvaranje intermedijernih jedinjenja koja su korisna za stvaranje jedinjenja pronalaska.
[0077] Kao što je prethodno napomenuto, pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja pronalaska. Farmaceutski prihvatljive soli pronalaska uključuju njihove kisele adicione i bazne soli. Pogodne kisele adicione soli su formirane od kiselina koje formiraju netoksične soli. Neograničavajući primeri pogodnih kiselih adicionih soli uklučuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilate, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, citrat, ciklamat, edizilat, ezilat, format, fumarat, glukeptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, izetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napzilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/kiseli fosfat/dihidrogen fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, sukcinat, tanat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli.
[0078] Pogodne bazne soli su formirane od baza koje formiraju netoksične soli. Neograničavajući primeri pogodnih baznih soli uključuju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
[0079] Takođe se mogu formirati hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli.
[0080] Za pregled pogodnih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use by Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za stvaranje farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja pronalaska poznati su stručnjacima.
[0081] Jedinjenja pronalaska mogu takođe postojati u nesolvatnim i solvatnim oblicima. Shodno tome, pronalazak se takođe odnosi na hidrate i solvate jedinjenja pronalaska.
[0082] Termin ’solvat’ je ovde korišćen da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol.
[0083] Termin ’hidrat’ je upotrebljen kada je pomenuti rastvarač voda. Jedan primer izvođenja hidrata je onaj koji definiše hidrate izolovanog mesta, kanalne, ili metal-jonske koordinacione hidrate – videti Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain. Marcel Dekker, 1995). Hidrati izolovanog mesta su oni kod kojih su molekuli vode izolovani od međusobnog direktnog kontakta preko umetnutih organskih molekula. Kod kanalnih hidrata, molekuli vode leže u kanalima rešetke gde se nalaze pored drugih molekula vode. Kod metal-jonskih koordinacionih hidrata, molekuli vode su vezani za jon metala.
[0084] Kada je rastvarač ili voda snažno vezan, kompleks će imati dobro definisanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Kada je, međutim, rastvarač ili voda slabo vezan, kao što je kod kanalnih solvata i higroskopnih jedinjenja, sadržaj vode/rastvarača zavisiće od uslova vlažnosti i suvoće. U takvim slučajevima, nestehiometrija će biti norma.
[0085] Opis se takođe odnosi na prolekove jedinjenja pronalaska. Stoga određeni derivati jedinjenja pronalaska koji mogu imati malo ili nimalo farmakološke aktivnosti sami po sebi mogu, kada se primene u ili na telo, biti konvertovani u jedinjenja pronalaska koja imaju poželjnu aktivnost, na primer, hidrolitičkim razlaganjem. Takvi derivati su označeni kao "prolekovi". Dodatne informacije o upotrebi prolekova mogu se nači u Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
2
[0086] Prolekovi se mogu, na primer, proizvesti zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima pronalaska sa određenim grupama pozantim stručnjacima kao ’progrupe’ kao što je opisano u, na primer, Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0087] Neki neograničavajući primeri prolekova uključuju
(i) gde jedinjenje pronalaska sadrži karboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), njen estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik karboksilne funkcionalne grupe jedinjenja Formule I zamenjen sa (C1-C6)alkil;
(ii) gde jedinjenje pronalaska sadrži hidroksilnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik hidroksilne grupe jedinjenja pronalaska zamenjen sa (C1-C6)alkanoiloksimetil; i
(iii) gde jedinjenje pronalaska sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2 ili -NHR gde R ≠ H), njegov amid, na primer, jedinjenje gde, kao što može biti slučaj, jedan ili oba vodonika amino grupe jedinjenja pronalaska je/su zamenjeni sa (C1-C6)alkanoil.
[0088] Dalji primeri grupe za zamenu u skladu sa prethodnim primerima i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u prethodno pomenutim referencama.
[0089] Takođe su opisani metaboliti jedinjenja pronalaska, odnosno, jedinjenja formirana in vivo nakon primene leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom uključuju:
(i) gde jedinjenje pronalaska sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (npr., -CH3 - > -CH2OH):
(ii) gde jedinjenje pronalaska sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat (npr., -OH);
(iii) gde jedinjenje pronalaska sadrži tercijernu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat;
(iv) gde jedinjenje pronalaska sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (npr., -NH2);
(v) gde jedinjenje pronalaska sadrži fenil grupu, njegov fenol derivat (npr., -Ph -> -PhOH); i (vi) gde jedinjenje pronalaska sadrži amidnu grupu, njegov karboksilni derivat (npr., -CONH2 -> COOH).
[0090] Jedinjenja pronalaska koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu postojati kao dva ili više steroizomera. Gde jedinjenje pronalaska sadrži alkenil ili alkenilen grupu, geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri su mogući. Gde su strukturni izomeri interkonvertibilni preko niskoenergetske barijere, može se javiti tautomerni izomerizam (’tautomerizam’). Ovo može biti u obliku tautomerizma po protonima kod jedinjenja pronalaska koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili takozvani tautomerizam po
2
valenci kod jedinjenja koja sadrže aromatičnu grupu. Sledi da jedno jedinjenje može pokazivati više od jednog tipa izomerizma.
[0091] Unutar obima ovog pronalaska uključeni su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma, i smeše jednog ili više njih. Takođe su uključene kisele adicione ili bazne soli gde je protivjon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemski, na primer, dltartarat ili dl-arginin.
[0092] Termin "stereoizomeri" odnose se na jedinjenja koja imaju identični hemijski sastav, ali se razlikuju u pogledu rasporeda njhovih atoma ili grupa u prostoru. Naročito, termin "enantiomeri" se odnosi na dva stereoizomera jedinjenja koji se ne ponašaju kao predmet i lik u ogledalu. Termini "racemski" ili "racemska smeša," kao što je ovde korišćeno, odnose se na 1:1 smešu enetiomera određenog jedinjenja. Termin "diastereomeri", sa druge strane, odnosi se na odnos između para steroizomera koji sadrže dva ili više asimetričnih centara i ne ponašaju se kao predmet i lik u ogledalu.
[0093] Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati asimetrične ugljenikove atome. Veze ugljenikugljenik jedinjenja ovog pronalaska mogu ovde biti prikazana korišćenjem pune linije ( ), trougla sa isprekidanom linijom ( ), ili trougla sa isprekidanom linijom ( ). Namera je da korišćenje pune linije za prikazivanje veza od asimetričnih atoma ugljenika naznači da su uključeni svi mogući steroizomeri na tom atomu ugljenika. Namera je da korišćenje ili punog ili isprekidanog trougla za prikazivanje veza od asimetričnih atoma ugljenika naznači da je samo prikazani steroizomer uključen. Moguće je da jedinjenja pronalaska mogu sadržati više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U ovim jedinjenjima, namera je da korišćenje pune linije prikaže veze od asimetričnih atoma ugljenika naznači da su uključeni svi mogući steroizomeri. Namera je da korišćenje pune linije za prikazivanje veza od jednog ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju pronalaska i upotreba punog ili isprekidanog trougla za prikazivanje veza od drugih asimetričnih atoma ugljenika u istom jedinjenju naznači da je prisutna smeša diastereomera.
[0094] Cis/trans izomeri se mogu razdvojiti koncvencionalnim tehnikama dobro poznatim stručnjacima, na primer, hromatografija i frakciona kristalizacija.
[0095] Konvencionalne tehnike za pripremu/izolaciju pojedinačnih enetiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog prekursora ili razdvajanjem racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).
2
[0096] Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje pronalaska sadrži baznu ili kiselu grupu, bazom ili kiselinom kao što je 1-feniletilamin ili vinskom kiselinom. Rezultujuća diastereoizomerna mešavina može se razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba diastereoizomera se mogu konvertovati u odgovarajući čisti enatiomer(e) na način dobro poznat stručnjacima.
[0097] Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno-bogatom obliku korišćenjem hromatografije, tipično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptana ili heksana, koja sadrži od 0 do 50% po zapremini aokoholnog rastvarača kao što je izopropanol, tipično od 2% do 20%, i od 0 do 5% po zapremini alkilamina, tipično 0.1% dietilamina. Koncentracija eluata daje obogaćenu smešu.
[0098] Kada bilo koji racemat kristališe, mogući su kristali dva različita tipa. Prvi tip je racemsko jedinjenje (pravi racemat) prethodno naveden gde je jedan homogeni oblik kristala proizveden tako da sadrži oba enetiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racemska smeša ili konglomerat gde su dva oblika kristala proizvedena u ekvimolarnim količinama gde svaka sadrži jedan enantiomer.
[0099] Dok oba kristalna oblika prisutna u racemskoj smeši imaju identične fizičke osobine, oni mogu imati različite fizičke osobine u poređenju sa pravim racematom. Racemske smeše se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima – videti, na primer, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel i S. H. Wilen (Wiley, 1994).
[0100] U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska za upotrebu u tretmanu abnoramlnog ćelijskog rasta kod sisara.
[0101] U sledećem primeru izovđenja abnormalni ćelijski rast je kancer.
[0102] U sledećem primeru izvođenja kancer je izabran od grupe koju čini kancer pluća, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hronična ili akutna leukemija, limfocitni limfomi, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumori kičme, gliom
2
moždanog stabla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više prethodno navedenih kancera.
[0103] Pronalazak se takođe odnosi na tretman kancera solidnih tumora kod sisara. U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska za upotrebu u tretmanu kancera solidnog tumora kod sisara.
[0104] U sledećem primeru izvođenja kancer solidni tumor je tumor dojke, pluća, debelog creva, mozga, prostate, želudca, pankreasa, jajnika, kože (melanom), endokrini, materice, testisa, ili bešike.
[0105] U sledećem primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenje pronalaska za upotrebu u tretmanu abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara u kombinaciji sa anti-tumorskim agensom izabranim iz grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, alkilujućih agenasa, antimetabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, zračenja, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksika, anti-hormona, i anti-androgena.
[0106] U jednom primeru izvođenja obezbeđen je tretman ektodrmalno-, mezodermalno-, ili endodermalno-izvedenih kancera.
[0107] U sledećem primeru izvođenja pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara koja sasdrži količinu jedinjenja pronalaska koja je efikasna u tretmanu abnormalnog ćelijskog rasta, i farmacetski prihvatljiv nosač.
Detaljan opis pronalaska
[0108] Jedinjenja iz ovog opisa mogu se pripremiti sledećim opštim postupcima i postupcima detaljno opisanim u Eksperimentalnom delu.
2
Šema 1
[0109] Jedinjenja za koja se ovde traži zaštita mogu se pripremiti kao što je opisano na Šemi 1. U Koraku 1, Jedinjenje A, supstituisano sa estrom karboksilne kiseline i zaštićeni amin, je reagovao sa mezilhloridom da bi se stvorio odgovarajući mezilat alkohola koji je zatim zamenjen sa natrijum azidom i nakon toga redukovan pod hidrogenacionim ili sličnim redukujućim uslovima doboro poznatim stručnjacima. Stručnjak će prepoznati da se ova transformacija može alternativno postići na nekoliko različitih načina kao što je oksidacija alkohola do ketona i nakon toga reduktivna aminacija sa zaštićenim aminom koji je zatim deprotektovan. U koraku 2 amino grupa vezana za Jedinjenje B može reagovati sa, na primer, aktiviranom karboksilnom kiselinom, izocijanatom ili karbamoil hloridom da bi se proizvela jedinjenja jedinjenja C. Karboksilna kiselina može biti aktivirana kao hlorid karboksilne kiseline, kao mešoviti anhidrid, formiran od, na primer pivaloil hlorida ili izopropilhloroformata, ili kao aktivni intermedijer kao što je formiran tretmanom karboksilne kiseline sa kuplujućim reagensima kao što su N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid, anhidrid propilfosfonske kiseline, ili drugim reagensima koji formiraju amid što je dobro poznato stručnjacima. Korak 2 je najbolje izvesti u aprotonskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili dimetilformamid i u opsegu temperatura ali generalno od sobne temperature do oko 80 °C. U Koraku 3 karboksilni estar se može deprotektovati na način poznat stručnjacima. Na primer, etil estar može biti saponifikovan sa litijum hidroksidom, natrijum hidroksidom ili kalijum hidroksidom u, na primer, alkoholnom rastvaraču kao što je etanol ili u smeši organskog rastvarača kao što je etanol, metanol ili tetrahidrofuran sa vodom. Saponifikacija se može izvesti u opsegu temperatura ali je generalno na od sobne temperature do oko 80 °C. U Koraku 4 karboksilna kiselina Jedinjenja D je reagovala sa supstituisanim benzen-1,2-diaminom u prisustvu kuplujućeg reagensa kao što je N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid, anhidrid propilfosfonske kiseline, ili drugi reagensi koji formiraju amid dobro poznati stručnjacima. Početni materijali su komercijalno dostupni, ukoliko nije drugačije naznačeno u Primerima. Reakciju je najbolje izvesti u aprotonskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, dimetilformamid, ili acetonitril. Reakcija se može izvesti u opsegu temperatura ali je generalno na od sobne temperature do oko 80 °C. U Koraku 5 rezultujući benzen-1,2-diamin mono amid se zatim može ciklizovati da bi se formirao benzimidazolni prsten zagrevanjem do oko 100 °C u prisustvu kiseline kao što je sirćetna kiselina, ili tretmanom sa dodatnim delovima kuplujućeg agensa kao što je prethodno opisano. Nakon toga u Koraku 6 t-butoksikarbonil zaštitna grupa je uklonjena sa hlorovodonikomom u odgovarajućem rastvaraču kao što je 1,4-dioksan, etil acetat ili metilen hlorid ili sa trifluorosirćetnom kiselinom, čistom ili u odgovarajućem rastvaraču kao što je metilen hlorid. Korak 6 se može izvesti u opsegu temperatura ali generalno od oko 0 °C do sobne temperature. Stručnjak će prepoznati da iako je tbutoksikarbonil zaštitna grupa prikazana na Šemi 1, amin može biti zaštićen na alternativne
1
načine, kao što je sa benziloksikarbonil grupom, koja će biti uklonjena postupcima poznatim stručnjacima. U koraku 7 amin Jedinjenja G može se supstitutisati reakcijom sa aldehidom i redukovanjem rezultujućeg imina sa redukujućim agensom kao što je natrijum cijanoborohidrid u rastvaraču kao što je metanol na temperaturama u opsegu od oko 0 °C do oko 80 °C. Alternativni redukujući agensi kao što je natrijum triacetoksiborohidrid može se koristiti kao i drugi poznati stručnjaku. Korak 7 se može takođe realizovati reakcijom Jedinjenja G sa alkilujućim agensom kao što je metil jodid sa odgovarajućom zaštitom reaktivne funkcionalne grupe u Jedinjenju G kao što je poznato stručnjaku.
[0110] Kao primer, sinteza slobodne baze iz Primera 31 prikazana je na Šemi 2 i detaljnije je opisana u daljem tekstu. Dozvoljeno je da zaštićeno estar jedinjenje J, koje je komercijalno dostupno, reaguje sa smešom metansulfonil hlorida i 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) u piridinu da bi se obezbedilo jedinjenje K. Zatim je dozvoljeno da Jedinjenje K reaguje sa natrijum azidom u N,N-dimetilformamidu (DMF) da bi se obezbedilo azido jedinjenje L, koje je zatim redukovano korišćenjem vodonika i paladijuma na ugljeniku da bi se dobilo amino jedinjenje M. Reakcija jedinjenja M sa 4-izocijanatobenzonitrilom u tetrahidrofuranu (THF) i u prisustvu trietilamina daje urea derivat jedinjenja N. Estar u jedinjenju N je zatim saponifikovan korišćenjem litijum hidroksida u smeši THF, metanola, i vode da bi se dobila odgovarajuća karboksilna kiselina jedinjenja O. Kuplovanje jedinjenja O sa 1,2-fenilendiaminom korišćenjem benzotriazol-1-iloksi- tris-(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfatom (BOP) kao kuplujućim agensom i diizopropiletilaminom (DIEA) izvedeno je u DMF da bi se obezbedilo amid jedinjenje P. Reakcija jedinjenja P prvo sa sirćetnom kiselinom dala je BOC-zaštićeni indol intermedijer kome je zatim dozvoljeno da reaguje sa trifluorosirćetnom kiselinom da bi se uklonila BOC grupa. Ovom sledećem intermedijernom jedinjenju je dozvoljeno da reaguje sa formaldehidom u prisustvu natrijum cijanoborohidrida da bi se dobilo finalno jedinjenje Q. Jedinjenje Q se može dobiti u obliku slobodne baze ili obliku soli prema postupcima poznatim stručnjaku. Prekursorska jedinjenja kao što je J, i odgovorajući stereoizomeri, su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema postupcima poznatim stručnjaku.
2
Šema 2
[0111] Kao što je prethodno napomenuto, jedinjenja pronalaska su korisna kao inhibitori SMO.
[0112] Postupci za određivanje in vitro aktivnosti ovi jedinjenja su opisani u nastavku:
Smoothened (SMO)/Sonic Hedgehog (SHh) test prolazne transkripcione akrtivacije
[0113] Na Dan 1, 2 x 106 C3H10T1/2 ćelija (ATCC # CCL-226) je podeljeno i zasejano u 12 mL medijuma za rast Basal Medium Eagle (BME, Invitrogen #21010-046) sa dodatkom 2mM L-glutamina (Invitrogen #25030-081), 0.1 jedinica/mL penicilina i 0.1 µg/mL streptomicina (Invitrogen #15140-122), i 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS, Invitrogen #16140-071) u T-75 boci (Costar #3376). Dozvoljeno je da se vežu u roku od 4 časa na 37 C, 5% CO2. Ćelije su zatim transficirane korišćenjem Fugene 6 (Roch # 11814 443 001) u sledećoj reakciji: 48 µL Fugene 6 i 745 µL Opti-MEM (Invitrogen #31985-070) je pomešano i dozvoljeno da odstoji na sobnoj temperaturi 5 minuta. Dodato je 8 µg pGL4.14/mGli( CS) DNA (10x mišji Gli responsivni elementi i minimalni CS promotor) i 0.5 µg pEGFP DNA (Clontech), nežno pomešano i inkubirano na sobnoj temperaturi 20 minuta. Ovaj celokupni transfekcioni miks je zatim dodat u T-75 bocu koja sadrži ćelije. Ćelije su inkubirane na 37 °C, 5% CO2 18-24 časova.
[0114] Na Dan 2, transficirane ćelije su tripsinizovane i i zasejane u bele 96 komorne ploče (Costar #3917) u 100 µL/komorici medijuma za rast u koncentraciji od 20,000 ćelija/komorici. Dozvoljeno je da se ćelije rekuperuju 4 časa pre dodavanja medijuma za serumsko izgladnjivanje Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM, Invitrogen #21063-029) sa dodatkom 2 mM L-glutamina, 0.1 jedinica/mL penicilina i 0.1 µg/mL streptomicina, i 0.5% telećeg seruma (CS, Invitrogen #26170-043). Medijum za rast je izaspiriran, i ćelije su isprane sa 100 µL medijuma za izgladnjivanje. 95 µL medijuma za izgladnjivanje je zatim dodato u svaku komoricu. Ćelije su inkubirane 20 časova na 37 °C, 5% CO2.
[0115] Na Dan 3, ćelije su dozirane sa test jedinjenjima u finalnoj koncentraciji u opsegu od 2 µM do 2 nM. Neposredno nakon doziranja ćelija sa jedinjenjima, dodat je rekombinantni humani sonic hedgehog (SHh, R&D Systems # 1845-SH) do finalne koncentracije od 250 ng/mL. 25 µg vijalica SHh je rekonstituisana sa 250 µL PBS/0.1%BSA da bi se dobilo 100 ng/mL radnog stoka. Ovaj radni stok je zatim razblažen 1:20 u medijumu za izgladnjivanje. Transficirane ćelije su inkubirane sa jedinjenjima i SHh 20 časova na 37 °C, 5% CO2.
[0116] Testovi sa luciferazom su izvedeni na Dan 4 korišćenjem Dual-Glo Luciferase test sistema (Promega #E2940) prema protokolu Promega. Ukratko, Dual-Glo luciferaza reagens
4
je napravljen i 100 µL je dodato svakoj komorici 96 komorne ploče sa medijumom. Ploče su šejkirane na sobnoj temperaturi 10 minuta, i i zatim očitane na TopCount (Perkin-Elmer). Registrovana je luminescencija.
[0117] Ovaj opis se takođe odnosi na tretman abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koji sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja pronalaska, kao što je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, koja je efikasna u tretiranju abnoramlnog ćelijskog rasta. U jednom primeru izvođenja ovog tretmana, abnormalni rast ćelija je kancer, uključujući, ali se ne ograničavajući na, kancer pluća, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumore kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više prethodno navedenih kancera. U jednom primeru izvođenja tretman sadrži primenu na sisara količine jedinjenja pronalaska koja je efikasna u lečenju pomenutog kancera solidnog tumora. U jednom primeru izvođenja je obezbeđen tretman solidnih i tečnih tumora kod sisara, koji sadrži primenu na pomenutog sisara jedinjenja pronalaska koje je efikasno u tretmanu takvih tumora. U jednom primeru izvođenja solidni tumor je kancer dojke, pluća, debelog creva, mozga, prostate, želudca, pankreasa, jajnika, kože (melanom), endokrini, materice, testisa, i bešike.
[0118] U sledećem primeru izvođenja pomenutog tretmana, pomenuti abnormalni rast ćelija je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali se ne ograničavajući na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
[0119] U sledećem primeru izvođenja obezbeđen je tretman višestrukog mijeloma kod sisara, koji sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja pronalaska koja je efikasna u tretiranju višestrukog mijeloma.
[0120] Ovaj opis se takođe odnosi na tretman abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata ili proleka, koji je efikasan u tretiranju abnormalnog ćelijskog rasta u kombinaciji sa anti-tumorskim agensom izabranom iz grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, alkilujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksika, anti-hormona, i anti-androgena.
[0121] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući čoveka, koja sadrži količinu jedinjenja pronalaska, kao što je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat, koji je efikasan u tretiranju abnormalnog rasta ćelija, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom primeru izvođenja pomenute kompozicije, pomenuti abnormalni rast ćelija je kancer, uključujući, ali se ne ograničavajući na, karcinom bazalnih ćelija, kancer pluća, kancer kosti, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutani ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer jajnika, rektalni kancer, kancer analnog regiona, kancer želudca, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnog pelvisa, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumori kičme, gliom moždanog stabla, adenom hipofize, ili kombinacija jednog ili više prethodno navedenih kancera. U sledećem primeru izvođenja pomenute farmaceutske kompozicije, pomenuti abnormalni ćelijski rast je benigna proliferativna bolest, uključujući, ali se ne ograničavajući na, psorijazu, benignu hipertrofiju prostate ili restenozu.
[0122] Ovaj opis se takođe odnosi na tretman abnormalnog rasta ćelija kod sisara koji obuhvata primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili hidrata, koja je efikasna u tretiranju abnormalnog rasta ćelija u kombinaciji sa drugim anti-tumorskim agensom izabranim iz grupe koja se sastoji od antimetastatskih agenasa, mitotičkih inhibitora, alkilujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksika, antihormona, i anti-androgena. Pronalazak takođe predviđa farmaceutsku kompoziciju za tretiranje abnormalnog rasta ćelija gde kompozicija uključuje jedinjenje pronalaska, kao što je prethodno definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat, koji je efikasan u tretiranju abnoirmalnog rasta ćelija, i drugi anti-tumorski agens izabran iz grupe koja se sastoji od mitotičkih inhibitora, alkilujućih agenasa, anti-metabolita, interkalirajućih antibiotika, inhibitora faktora rasta, inhibitora ćelijskog ciklusa, enzima, inhibitora topoizomeraze, modifikatora biološkog odgovora, antitela, citotoksika, anti-hormona, i antiandrogena. U jednom primeru izvođenja je obezbeđen tretman abnormalnog ćelijskog rasta kod sisara, koji sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja u kombinaciji sa ciljanim terapijama.
[0123] Opis se takođe odnosi na inhibiciju proizvodnje stem ćelija ili obnavljanja stem ćelija kod sisara, koji sadrži primenu jedinjenja pronalaska na pomenutog sisara u količini koja je efikasna da inhibira proizvodnju stem ćelija ili obnavljanje stem ćelija.
[0124] Opis se takođe odnosi na tretman eritroidnih i mijeloidnih krvnih poremećaja kod sisara, koji sadrži primenu jedinjenja pronalaska na pomenutog sisara u količini koja je efikasna za tretiranje takvih krvnih poremećaja.
[0125] Opis se takođe odnosi na tretman poremećaja povezanog sa angiogenezom kod sisara, uključujući čoveka, koji sadrži primenu na pomenutog sisara količine jedinjenja pronalaska, kao što je prethodno definisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, ili hidrata, koji je efikasan u tretiranju pomenutog poremećaja u kombinaciji sa jednim ili više prethodno navedenih anti-tumorskih agenasa. Takvi poremećaji uključuju kancerozne tumore kao što je melanom; očne poremećaje kao što je makularna degeneracija povezana sa starenjem, sindrom pretpostavljene okularne histoplazmoze, i retinalna neovaskularizacija kao rezultat proliferativne dijabetičke retinopatije; reumatoidnog artritisa; poremećaji gubitka kostiju kao što je osteoporoza, Paget-ova bolest, humoralna hiperkalcemija maligniteta, hiperkalcemija od tumora koji metastaziraju u kosti, i osteoporoza indukovana tretmanom glukokortikoidima; koronarna restenoza; i određene mikrobne infekcije uključujući one povezane sa mikrobnim patogenima izabranim od adenovirusa, hantavirusa, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis, i Streptococcus grupe A.
[0126] Ovaj opis se takođe odnosi na tretman (i na farmaceutsku kompoziciju za) abnormalni rast ćelija kod sisara koji obuhvata količinu jedinjenja pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili hidrat, u kombinaciji sa količinom jedne ili više supstanci izabranih od agenasa protiv angiogeneze, inhibitora transdukcije signala, i antiproliferativnih agenasa, čije su količine zajedno efikasne u tretiranju abnormalnog ćelijskog rasta.
[0127] Agensi protiv angiogeneze, kao što su MMP-2 (matriks-metaloprotienaza 2) inhibitori, MMP-9 (matriks-metaloprotienaza 9) inhibitori, i COX-II (ciklooksigenaza II) inhibitori, mogu se koristiti zajedno sa jedinjenjem pronalaska u ovde opisanim postupcima i farmaceutskim kompozicijama. Primeri korisnih COX-II inhibitora uključuju CELEBREX™ (celekoksib), Bextra (valdekoksib), parakoksib, Vioxx (rofekoksib), i Arcoxia (etorikoksib).
Primeri korisnih inhibitora matriks metaloproteinaze opisani su u WO 96/33172 (objavljeno 24. oktobra 1996), WO 96/27583 (objavljen 7. marta 1996), evropska patentna prijava br.
97304971.1 (podneta 8. jula 1997), evropska patentna prijava br. 99308617.2 (podneta 29. oktobra 1999), WO 98/07697 (objavljena 26. februara 1998), WO 98/03516 (objavljena 29. januara 1998), WO 98/34918 (objavljena 13. avgusta 1998), WO 98/34915 (objavljena 13. avgusta 1998), WO 98/33768 (objavljena 6. avgusta 1998), WO 98/30566 (objavljena 16. jula 1998), Evropska patentna prijava 606,046 (objavljena 13. jula 1994), Evropska patentna prijava 931,788 (objavljena 28. jula 1999), WO 90/05719 (objavljena 31. maja 1990), WO 99/52910 (objavljena 21. oktobra 1999), WO 99/52889 (objavljena 21. oktobra 1999), WO 99/29667 (objavljena 17. juna 1999), PCT međunarodna prijava br. PCT/IB98/01113 (podneta 21. jula 1998), Evropska patentna prijava br. 99302232.1 (podneta 25. marta 1999), Patentna prijava Velike Britanije br. 9912961.1 (podneta 3. juna 1999), SAD privremena patentna prijava br. 60/148,464 (podneta 12. avgusta 1999), SAD patent 5,863,949 (izdat 26. januara 1999), SAD patent 5,861,510 (izdat 19. januara 1999), i Evropska patentna prijava 780,386 (objavljena 25. juna 1997), gde su sve one ovde uključene na osnovu reference u celosti. Poželjni MMP-2 i MMP-9 inhibitori su oni koji imaju malu ili nikakavu aktivnost inhibicije MMP-1. Još poželjniji, su oni koji selektivno inhibiraju MMP- 2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, i MMP-13).
[0128] Neki specifični primeri MMP inhibitora korisni u kombinaciji sa jedinjenjima ovog pronalaska su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, i jedinjenja navedena u sledećem spisku: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;
hidroksiamid 3-okso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R, 3R) 1-(4-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil)-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionske kiseline;
hidroksiamid 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metilpiperidin-2-karboksilne kiseline;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina;
3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina;
hidroksiamid 3-ekso-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;
i hidroksiamid 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilne kiseline;
i farmaceutski prihvatljive soli, solvati i prolekovi pomenutih jedinjenja.
[0129] VEGF inhibitori, na primer, SU-11248, SU-5416 i SU-6668 (Pfizer Inc. of South San Francisco, California, USA), takođe s emogu kombinovati sa jedinjenjem pronalaska. VEGF inhibitori su opisani u, na primer WO 99/24440 (objavljena 20. maja 1999), PCT međunarodna prijava PCT/IB99/00797 (podneta 3. maja 1999), u WO 95/21613 (objavljena 17. avgusta 1995), WO 99/61422 (objavljena 2. decembra 1999), SAD patent 5,834,504 (izdat 10. novembra 1998), WO 98/50356 (objavljena 12. novembra 1998), SAD patent 5,883,113 (izdat 16. marta 1999), SAD patent 5,886,020 (izdat 23. marta 1999), SAD patent 5,792,783 (izdata 11. avgusta 1998), U.S. Patent No. US 6,653,308 (izdata 25. novembra 2003), WO 99/10349 (objavljena 4. marta 1999), WO 97/32856 (objavljena 12. septembra 1997), WO 97/22596 (objavljena 26. juna 1997), WO 98/54093 (objavljena 3. decembra 1998), WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998), WO 99/16755 (objavljena 8. aprila 1999), i WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998), pri čemu su sve ovde uključene na osnovu reference u celini. Drugi primeri nekih specifičnih VEGF inhibitora su IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); Avastin, anti-VEGF monoklonsko antitelo od Genentech, Inc. of South San Francisco, California; i angiozim, sintetički ribozim od Ribozyme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California).
[0130] Inhibitori ErbB2 receptora, kao što je GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), i monoklonska antitela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron), mogu se primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem pronalaska. Takvi erbB2 inhibitori uključuju Herceptin, 2C4, i pertuzumab. Takvi erbB2 inhibitori uključuju one opisane u WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998), WO 99/35146 (objavljena 15. Jula 1999), WO 99/35132 (objavljena 15. jula 1999), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998), WO 97/13760 (objavljena 17. aprila 1997), WO 95/19970 (objavljena 27. jula 1995), SAD patent 5,587,458 (izdat 24. decembra 1996), i SAD patent 5,877,305 (izdat 2. marta 1999), pri čemu je svaki ovde uključen na osnovu reference u celini. Inhibitori ErbB2 receptora korisni u ovom prinalasku su takođe opipsani u SAD privremenoj prijavi br. 60/117,341, podnetoj 27. januara 1999, i u SAD privremenoj prijavi br. 60/117,346, podnetoj 27. januara 1999, pri čemu su obe ovde uključene na osnovu reference u celini. Drugi inhibitori erbb2 receptora uključuju TAK-165 (Takeda) i GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
[0131] Takođe je pokazano da različita druga jedinjenja, kao što su derivati stirena, poseduju inhibitorne osobine u odnosu na tirozin kinazu, i neki od inhibitora tirozin kinaze identifikovani su kao inhibitori erbB2 receptora. Nedavno, pet Evropskih patentnih prijava, naime EP 0566 226 A1 (objavljena 20. oktobra 1993), EP 0602 851 A1 (objavljena 22. juna 1994), EP 0 635 507 A1 (objavljena 25. januara 1995), EP 0 635 498 A1 (objavljena 25. januara 1995), i EP 0 520 722 A1 (objavljena 30. decembra 1992), odnose se na određene biciklične derivate, naročito derivate hinazolina, kao one koji poseduju anti-kancerske osobine koje rezultuju iz njihovih inhibitornih osobina u odnosu na tirozin kinazu. Takođe, Svetska patentna prijava WO 92/20642 (objavljena 26. novembra 1992), odnosi se na određena bis-mono i biciklična aril i heteroaril jedinjenja kao inhibitore tirozin kinaze koji su korisni u inhibiciji abnormalne proliferacije ćelija. Svetske patentne prijave WO96/16960 (objavljena 6. juna 1996), WO 96/09294 (objavljena 6. marta 1996), WO 97/30034 (objavljena 21. avgusta 1997), WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998), i WO 98/02438 (objavljena 22. januara 1998), takođe se odnose na supstituisane biciklične heteroaromatične derivate kao inhibitore tirozin kinaze koji su korisni u istu svrhu. Druge patentne prijave koje se odnose na anti-kancerska jedinjenja su svetska patentna prijava WO00/44728 (objavljena 3. avgusta 2000), EP 1029853A1 (objavljena 23. avgusta 2000), i WO01/98277 (objavljena December 12, 2001) pri čemu su sve ovde uključene na osnovu reference u celini.
[0132] Drugi antiproliferativni agensi koji se mogu koristiti sa jedinjenjeima ovog pronalaska uključuju inhibitore enzima farnezil protein transferaze i inhibitore receptora tirozin kinaze PDGFr, uključujući jedinjenja opisana i za koja je tražena zaštita u sledećim SAD patentnim prijavama: 09/221946 (podneta 28. decembra 1998); 09/454058 (podneta 2. decembra 1999); 09/501163 (podneta 9. februara 2000); 09/539930 (podneta 31. marta 2000); 09/202796
4
(podneta 22. maja 1997); 09/384339 (podneta 26. avgusta 1999); i 09/383755 (podneta 26. avgusta 1999); i jedinjenja opisana i za koja se traži zaštita u sledećim SAD privremenim patentnim prijavama: 60/168207 (podneta 30. novembra 1999); 60/170119 (podneta 10. decembra 1999); 60/177718 (podneta 21. januara 2000); 60/168217 (podneta 30. novembra 1999), i 60/200834 (podneta 1. maja 2000). Svaka od prethodnih patentnih prijava i privremenih patentnih prijava je ovde uključena na osnovu reference u celini.
[0133] Jedinjenje pronalaska se može takođe koristiti sa drugim agensima korisnim u tretiranju abnormalnog ćelijskog rasta ili kancera, uključujući, ali se ne ograničavajući na, agense sposobne za poboljšanje antitumorskih imunih odgovora, kao što je CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela, i druge agense sposobne za blokiranje CTLA4; i anti-proliferativne agense kao što su drugi inhibitori farnezil protein transferaze, na primer inhibitori farnezil protein transferaze opisane u referencama citiranim u odeljku "Osnova", prethodno. Specifična CTLA4 antitela koja se mogu koristiti u ovom pronalasku uključuju ona opisana u SAD privremenoj prijavi 60/113,647 (podneta 23. decembra 1998) koja je ovde uključena na osnovu reference u celini.
[0134] Jedinjenje pronalaska može se primeniti kao jedina terapija ili može uključiti jednu ili više drugih anti-tumorskih supstanci, na primer onih izabranih od, na primer, mitotičkih inhibitora, na primer vinblastin; alkilujućih agenasa, na primer cis-platin, oksaliplatin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracil, kapecitabin, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, jedan od poželjnih anti-metabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]- 2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćelijskog ciklusa; interkalirajućih antibiotika, na primer adriamicin i bleomicin; enzima, na primer interferon; i anti-hormona, na primer anti-estrogena kao što je Nolvadex (tamoksifen) ili, na primer anti-androgena kao što je Casodex cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi- 2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid).
[0135] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti sama ili u kombinaciji sa jednim ili više od mnoštva anti-kancerskih agenasa ili agenasa za negu. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti sa citotksičnim agensima, npr., jednim ili više izabranim iz grupe koju čini kamptotecin, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, SU-11248, epirubicin (Ellence), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, rituksimab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), imatinib mezilat (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), i njihove kombinacije. Pronalazak takođe predviđa upotrebu jedinjenja ovog pronalaska zajedno sa hormonskom terapijom, npr., eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), tamoksifen citrat (Nolvadex), Trelstar, i njihovim kombinacijama. Dodatno, pronalazak obezbeđuje jedinjenje ovog pronalaska samog ili u kombinaciji sa jednim ili više proizvoda za negu, npr., proizvod izabran iz grupe koju čini Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, ili njihove kombinacije. Takav zajednički tretman može se postići putem istovremenog, sekvencijalnog ili zasebnog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.
[0136] Jedinjenja pronalaska se mogu koristiti sa antitumorskim agensima, alkilujućim agensima, antimetabolitima, antibioticima, antitumorskim agensima izvedenim iz biljaka, derivatima kamptotecina, inhibitorima tirozin kinaze, antitelima, interferonom, i/ili modifikatorima biološkog odgovora. U tom pogledu, sledeće je neograničavajući spisak primera sekundarnih agenasa koji se mogu koristiti sa jedinjenjima pronalaska.
[0137] Alkilujući agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, N-oksid iperita, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, busulfan, mitobronitol, karbokvon, tiotepa, ranimustin, nimustin, temozolomid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikvon, brostalicin, bendamustin, karmustin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, mafosfamid, i mitolaktol; platina-koordinaciona alkilujuća jedinjenja uključuju, ali nisu ograničena na, cisplatin, karboplatin, eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, oksaliplatin ili satrplatin;
[0138] Antimetaboliti uključuju, ali nisu ograničeni na, metotreksat, 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 5- fluorouracil (5-FU) sam ili u kombinaciji sa leukovorinom, tegafurom, UFT, doksifluridinom, karmofurom, citarabinom, citarabin okfosfatom, enocitabinom, S-1, gemcitabinom, fludarabinom, 5-azacitidinom, kapecitabinom, kladribinom, klofarabinom, decitabinom, eflornitinom, etinilcitidinom, citozin arabinozidom, hidroksiureom, TS-1, melfalanom, nelarabinom, nolatreksedom, okfosfatom, dinatrijum premetreksedom, pentostatinom, pelitreksolom, raltitreksedom, triapinom, trimetreksatom, vidarabinom, vinkristinom, vinorelbinom; ili na primer, jednim od poželjnih anti-metabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br. 239362 kao što je N-(5-[N-(3,4- dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina;
[0139] Antibiotici uključuju, ali nisu ograničeni na: aklarubicin, aktinomicin D, amrubicin, anamicin, bleomicin, daunorubicin, doksorubicin, elzamitrucin, epirubicin, galarubicin, idarubicin, mitomicin C, nemorubicin, neokarcinostatin, peplomicin, pirarubicin, rebekamicin, stimalamer, streptozocin, valrubicin ili zinostatin;
[0140] Agenski hormonske terapije, npr., eksemestan (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), dokserkalciferol, fadrozol, formestan, anti-estrogeni kao što su tamoksifen citrat (Nolvadex) i fulvestrant, Trelstar, toremifen, raloksifen, lazofoksifen, letrozol (Femara), ili anti-androgeni kao što su bikalutamid, flutamid, mifepriston, nilutamid, Casodex® cijano3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid) i njihove kombinacije;
[0141] Anti-tumorske supstance izvedene iz biljaka uključuju na primer one izabrane od mitotičkih inhibitora, na primer vinblastina, docetaksela (Taxotere) i paklitaksela;
[0142] Citotoksični topoizomeraza inhibirajući agensi uključuju jedan ili više agenasa izabrana iz grupe koju čini aklarubion, amonafid, belotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, diflomotekan, irinotekan HCl (Camptosar), edotekarin, epirubicin (Ellence), etopozid, eksatekan, gimatekan, lurtotekan, mitoksantron, pirarubicin, piksantron, rubitekan, sobuzoksan, SN-38, taflupozid, i topotekan, i njihove kombinacije;
[0143] Imunološki agensi uključuju interferone i brojne druge imunopojačivačke agense. Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a ili interferon gama-n1. Drugi agensi uključuju PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimeks, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dakarbazin, daclizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imihimod, lenograstim, lentinan, vakcina za melanom (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tekleukin, timalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge;
[0144] Modifikatori biološkog odgovora su agensi koji modifikuju odbrambene mehanizme živih bića ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast, ili diferencijacija ćelija tkiva da ih usmere da imaju anti-tumorsku aktivnost. Takvi agensi uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, ili ubenimeks;
[0145] Drugi antikancerski agensi uključuju alitretinoin, ampligen, atrasentan beksaroten, bortezomib. Bozentan, kalcitriol, eksisulind, finasterid, fotemustin, ibandronsku kiselinu, miltefozin, mitoksantron, I-asparaginaza, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pegaspargazu, pentostatin, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva, ili tretinoin;
[0146] Druga anti-angiogena jedinjenja uključuju acitretin, fenretinid, talidomid, zoledronsku kiselinu, angiostatin, aplidin, cilengtid, kombretastatin A-4, endostatin, halofuginon, rebimastat, removab, Revlimid, skvalamin, ukrain i Vitaxin;
[0147] Platina-koordinaciona jedinjenja uključuju, ali nisu ograničeni na, cisplatin, karboplatin, nedaplatin, ili oksaliplatin;
[0148] Derivati kamptotecina uključuju, ali nisu ograničeni na kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin, i topotekan;
[0149] Inhibitori tirozin kinaze su Iressa ili SU5416;
4
[0150] Antitela uključuju Herceptin, Erbitux, Avastin, ili Rituximab;
[0151] Interferoni uključuju interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon, alfa-2b, interferon beta, interferon gama- 1a ili interferon gama-n1;
[0152] Modifikatori biološkog odgovora su agensi koji modifikuju odbrambene mehanizme živih bića ili biološke odgovore, kao što je preživljavanje, rast, ili diferencijacija ćelija tkiva da ih usmere da imaju anti-tumorsku aktivnost. Takvi agensi uključuju krestin, lentinan, sizofiran, picibanil, ili ubenimeks; i
[0153] Drugi antitumorski agensi uključuju mitoksantron, l-asparaginazu, prokarbazin, dakarbazin, hidroksikarbamid, pentostatin, ili tretinoin.
[0154] "Abnormalni rast ćelija", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na ćelijski rast koji je nezavisan od normalnih regulatornih mehanizama (npr., gubitak kontaktne inhibicije). Ovo uključuje abnormalni rast: (1) tumorskih ćelija (tumora) koij proliferišu preko ekspresije mutirane tirozin kinaze ili prekomerne ekspresije receptora tirozin kinaze; (2) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti kod kojih se javlja aberantna aktivacija tirozin kinaze; (4) bilo kojih tumora koji proliferišu preko receptora tirozin kinaza; (5) bilo koji tumori koji proliferišu preko aberantne aktivacije serin/treonin kinaze; i (6) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih bolesti kod kojih se javlja aberantna aktivacija serin/treonin kinaze.
[0155] Jedinjenja ovog pronalaska su potentni inhibitori SMO, i stoga su svi prilagođeni za terapeutsku upotrebu kao antiproliferativni agensi (npr., antikancer), antitumor (npr., efikasni protiv solidnih tumora), agensi protiv angiogeneze (npr., zaustavljaju ili sprečavaju proliferaciju krvnih sudova) kod sisara, naročito kod ljudi. Naročito, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u prevenciji i tretmanu različitih humanih hiperproliferativnih poremećaja kao što su maligni i benigni tumori jetre, bubrega, bešike, dojke, želudca, jajnika, kolorektalni, prostate, pankreasa, pluća, vulve, tiroidee, karcinomi jetre, sarkomi, glioblastomi, glave i vrata, i druga hiperplastična stanja kao što je benigna hiperplazija kože (npr., psorijaza) i benigna hiperplazija prostate (npr., BPH). Očekivano je, dodatno, da jedinjenje ovog pronalaska može posedovati aktivnost protiv određenog opsega leukemija i limfoidnih maligniteta.
[0156] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska kancer je izabran od kancera pluća, kancera kosti, kancera pankreasa, kancera kože, kancera glave ili vrata, kutanog ili intraokularnog melanoma, kancera materice, kancera jajnika, rektalnog kancera, kancera analnog regiona, kancera želudca, kancera debelog creva, kancera dojke, kancera materice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrijuma, karcinoma grlića materice, karcinoma vagine, karcinoma vulve, Hodgkin-ove bolesti, kancer jednjaka, kancera tankog creva, kancera endokrinog sistema, kancera tiroidne žlezde, kancera paratiroidne žlezde, kancera nadbubrežne žlezde, sarkoma mekog tkiva, kancera uretre, kancera penisa, kancera prostate, hronične ili akutne leukemije, limfocitnih limfoma, kancera bešike, kancera bubrega ili uretera, karcinoma renalnih ćelija, karcinoma renalnog pelvisa, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, tumora kičme, glioma moždanog stabla, adenoma hipofize, ili kombinacije jednog ili više prethodno navedenih kancera.
[0157] U sledećem primeru izvođenja kancer je izabran kao solidni tumor, kao što je, ali ne ograničavajući se na, kancer dojke, pluća, debelog creva, mozga (npr., glioblastom), prostate, želudca, pankreasa, jajnika, kože (melanom), endokrini, materice, testisa, i bešike.
[0158] Postupci uključuju upotrebu malih molekula koji inhibiraju Smo, u regulaciji popravka i/ili funkcionalane performanse širokog spektra ćelija, tkiva i organa, uključujući normalne ćelije, tkiva, i organe, kao i one koje imaju fenotip od ptc gubitka funkcije, hedgehog dobijanja funkcije, ili smoothened dobitka funkcije. Na primer, predmetni postupak ima terapeutske i kozmetičke primene u opsegu od regulacije nervnih tkiva, formiranja i popravke kosti i hrskavice, regulacije spermatogeneze, regulacije glatkog mišića, regulacije pluća, jetre i drugih organa koji nastaju od primitivnog creva, regulacije hematopoetičke funkcije, regulacije rasta kože i dlake, itd. Dodatno, predmetni postupci mogu se izvesti na ćelijama koje su obezbeđene u kulturi (in vitro), ili na ćelijama u celoj životinji (in vivo). Videti, na primer, PCT objave WO 95/18856 i WO 96/17924.
[0159] Termin "tretiranje", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava reverziju, ublažavanje, inhibiciju napredovanja, ili prevenciju poremećaja ili stanja na koje se takav termin primenjuje, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kao što je ovde korišćeno, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na čin tretiranja kao što je "tretiranje" definisano neposredno prethodno.
[0160] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, kao što je prethodno definisano u vezi sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0161] Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutsku kompoziciju pronalaska koja obuhvata mešanje jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski proihvatljive soli ili solvata, kao što je ovde prethodno definisano sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom, razblaživačem ili nosačem.
4
[0162] U sledećem primeru izvođenja je obezbeđena upotreba jedinjenja bilo koje od Formula II(a), II(b), II(c), II(d), II(e), IV(a), IV(b), IV(c), IV(d), IV(e), V(a), V(b), V(c), V(d), ili V(e), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u pripremi medikamenta za tretman kancera.
[0163] Za prethodno pomenute terapeutske upotrebe primenjene doze će, naravno, varirati sa upotrebljenim jedinjenjem, načinom primene, željenim tretmanom i indikovanim poremećajem. Dnevna doza jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli može biti u opsegu od 1 mg do 1 grama, poželjno 1 mg do 250 mg, poželjnije 10 mg do 100 mg.
[0164] Ovaj pronalazak takođe obuhavata kompozicije sa produženim oslobađanjem.
[0165] Primena jedinjenja ovog pronalaska (ovde "aktivnog jedinjenja(ili više njih)") može se postići bilo kojim postupkom koji omogućava dopremanje jedinjenja do mesta dejstva. Ovi postupci uključuju oralni put, intraduodenalni put, parenteralnu injekciju (uključujući intravensku, potkožnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu, i rektalnu primenu.
[0166] Aktivno jedinjenje se može primeniti kao jedina terapija ili može uključivati jednu ili više drugih anti-tumorskuh supstanci, na primer onih izabranih od, na primer, mitotičkih inhibitora, na primer vinblastin; alkilujućih agenasa, na primer cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metabolita, na primer 5-fluorouracil, citozin arabinozid i hidroksiurea, ili, na primer, jedan od poželjnih anti-metabolita opisanih u Evropskoj patentnoj prijavi br.
239362 kao što je N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina; inhibitora faktora rasta; inhibitora ćelijskog ciklusa; interkalirajućih antibiotika, na primer adriamicin i bleomici; enzima, na primer interferon; i anti-hormona, na primer anti-estrogena kao što je Nolvadex® (tamoksifen) ili, na primer antiandrogena kao što je Casodex® (4’-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metil-3’-(trifluorometil)propionanilid). Takav zajednički tretman može se postići putem simultanog, sekvencijalnog ili zasebnog doziranja pojedinačnih komponenti tretmana.
[0167] Farmaceutska kompozicija može, na primer, biti u obliku pogodnom za oralnu primenu kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacija sa produženim oslobađanjem, rastvor, suspenzije, za parenteralnu injekciju kao sterilni rastvor, suspenzija ili emulzija, za topikalnu primenu kao mast ili krema ili za rektalnu primenu kao supozitorija. Farmaceutska kompozicija može biti u obliku jedinične doze pogodne za pojedinačnu primenu preciznih doza. Farmaceutska kompozicija će uključiti konvencionalni farmaceutski nosač ili ekscipijent i jedinjenje prema pronalasku kao aktivni sastojak. Dodatno, može uključiti druge medicinske ili farmaceutske agense, nosače, ađuvanse, itd.
4
[0168] Primeri oblika za parenteralnu primenu uključuju rastvore ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodeni rastvori propilen glikola ili dekstroze. Takvi dozni oblici se mogu pogodno puferovati, ukoliko je poželjno.
[0169] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače. Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko je poželjno, sadržati dodatne sastojke kao što su aromatizeri, vezujuća sredstva, ekscipijenti i slično. Stoga za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što je limunska kiselina mogu se upotrebiti zajedno sa različitim sredstvima za raspadanje kao što je skrob, alkinska kiselina i određeni kompleksi silikata i sa vezujućim agensima kao što je saharoza, želatin i akacija. Dodatno, agensi za vlaženje kao što je magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često korisni za svrhe formiranja tableta. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe mogu koristiti u mekim i čvrstim napunjenim želatinskim kapsulama. Poželjni materijali, stoga, uključuju laktozu ili mlečni šećer i polietilen glikole visoke molekulske težine. Kada su poželjne vodene suspenzije ili eliksiri za oralnu primenu aktivno jedinjenje u njima može se kombinovati sa različitim zaslađivačima ili aromatizerima, materijama za bojenje, bojama i, ukoliko je poželjno, agensima za emulziju ili suspenziju, zajedno sa razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin, ili njihove kombinacije.
[0170] Postupci za pripremanje različith farmaceutskih kompozicija sa specifičnom količinom aktivnog jedinjenja su poznati, ili će biti očigledni, stručnjaku. Za primere, videti Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
[0171] Primeri i pripreme date u nastavku dodatno ilustruju i daju primer jedinjenja pronalaska ili opisa i postupke za pripremanje takvih jedinjenja. U sledećim primerima molekuli sa jednim hiralnim centrom, ukoliko nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Oni molekuli sa dva ili više hirtalnih centara, ukoliko nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša diastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri mogu se dobiti postupcima poznatim stručnjaku.
Primeri:
[0172] Gde se u nastavku u pripremama i primerima pominje HPLC hromatografija, korišćeni opšti uslovi, ukoliko nije drugačije naznačeno, su kao što sledi. Korišćena kolona je Polaris 5 C18-A kolona, 20 x 2.0 mm, sa 3.76 minute eluiranjem gradijenta sa početkom na 95% A / 5% B (A: 98% voda, 2% acetonitril, 0.01% mravlja kiselina; B: 100% acetonitril, 0.005%
4
mravlja kiselina) sa završetkom na 100% B sa 1.0 mL/min stopom protoka. Jedinjenja su detektovana sa UV apsorpcijom i elektrosprej masenom jonizacijom.
[0173] Primeri i pripreme obezbeđeni u nastavku dodatno ilustruju i daju primer jedinjenja ovog pronalaska i opisa i postupaka za pripremanje takvih jedinjenja. Podrazumeva se da obim ovog pronalaska nije ni na koji način ograničen obimom sledećih primera i priprema. U sledećim primerima molekuli sa jednim hiralnim centrom, ukoliko nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša. Oni molekuli sa dva ili više hiralnih centara, ukoliko nije drugačije naznačeno, postoje kao racemska smeša diastereomera. Pojedinačni enantiomeri/diastereomeri mogu se dobiti postupcima poznatim stručnjaku.
Primer 1
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6- karboksamid
[0174]
(2R,4S)-1-terc-butil 2-metil 4-(metilsulfoniloksi)piperidin-1,2-dikarboksilat: (kao što je opisan u F. Machetti, F. M. Cordero, F. De Sarlo, A. M. Papini, M. C. Alcaro, A. Brandi, Eur. J. Org. Chem.2004, 2928-2935.).
[0175] MsCl (6.61 mL, 85 mmol) je dodat u kapima na 0 °C rastvoru (2R,4S)-1-terc-butil 2-metil 4-hidroksipiperidin- 1,2-dikarboksilata (21 g, 81 mmol) i DMAP (100 mg, 0.81 mmol) u piridinu (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila većina rastvarača. Fiziološki rastvor (200 mL) je dodat i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 200 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4 filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 26.7 g (98%) kao bezbojno ulje. LC-MS: 338.1(t = 1.9 min).
(2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-azidopiperidin-1,2-dikarboksilat:
4
[0176] NaN3 (15.8 g, 243 mmol) je dodat rastvoru (2R,4S)-1-terc-butil 2-metil 4-(metilsulfoniloksi)piperidin- 1,2-dikarboksilata (26.7 g, 81 mmol) u suvom DMF (100 mL). Smeša je zagrevana na 60 °C 18 časova. Voda (300 mL) je dodata reakcionoj smesi i ekstrahovana sa etil acetatom/heptanom (2:1) (2 x 200 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko MgSO4 filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo bezbojno ulje 22.5 g (98%). LC-MS: 285.0(t = 2.5 min).
(2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilat:
[0177] (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-azidopiperidin-1,2-dikarboksilat (22.5 g, 79 mmol) je rastvoren u metanolu (400 mL), Pd/C (10%, 6 g) je dodat, i aparat je ispran tri puta sa N2 i H2. Reakciona smeša je hidrogenovana na pritisku od 50 psi na sobnoj temperaturi 20 časova, filtrirana kroz Celit i isprana sa metanolom i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio amin kao bezbojno ulje 20 g (96%). GC-MS: 258 (t = 2.8 min).
(2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-1,2-dikarboksilat:
[0178] BOP (6.59 g, 14.9 mmol) je dodat rastvoru 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksilne kiseline (2.68 g, 14.9 mmol) i DIEA (5.3 mL, 30 mmol) u DMF (50 mL). Zatim je smeši dodat (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-aminopiperidin-1,2- dikarboksilat (3.5 g, 13.5 mmol) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časova. Voda (100 mL) je dodata da bi se ugasila reakcija, i ekstrahovala sa etil acetatom (2 x 100 mL), organski slojevi su osušeni preko MgSO4, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa Companion (ReadySep, 120 g, silika gel pakovanim) sa etil acetat/heptan od 20-50% da bi se dobio amid kao prljavo bela čvrsta susptanca 5.4 g (95%). LC-MC: 421.2 (t = 2.4 min).
(2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-2-karboksilna kiselina:
[0179] LiOH (1.23 g, 51.4 mmol) je dodat rastvoru (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin- 6-karboksamido)piperidin-1,2-dikarboksilata (5.4 g, 12.8 mmol) u THF/MeOH/vodi (3:2:1) (60 mL) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18
4
časova. 1M HCl rastvor je dodat reakcionom rastvoru da bi se podesila pH do oko 3, ekstrahovao sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila kiselina kao bela čvrsta supstanca 5.0 g (96%). LC-MS: 407.3; 405.3 (t = 2.2 min).
(2R,4R)-terc-butil 2-((2-amino-4-metilfenil)karbamoil)-4-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6-karboksamido) piperidin-1-karboksilat:
[0180] 4-Metilbenzen-1,2-diamin (1.65 g, 13.5 mmol) dodat je smeši (2R,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)- 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)piperidin-2-karboksilne kiseline (5.0 g, 12 mmol), BOP (5.71 g, 12.9 mmol) i DIEA (4.3 mL, 24.6 mmol) u DMF (30 mL), i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temepraturi 8 časova. Voda (100 mL) je dodata reakcionoj smeši i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 mL). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila crvena čvrsta supstanca. Prečišćavanje je urađeno sa Companion (ReadySep, 120 g, silika gel pakovanim) sa metanol/metilenhlorid od 1-5% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca 4.85 g (80%). LC-MS: 511.2 (t = 2.4 min).
N-((2R,4R)-1-metil-2-(6-metil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)piperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6- karboksamid:
[0181] (2R,4R)-terc-butil 2-((2-amino-4-metilfenil)karbamoil)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido) piperidin-1-karboksilat (4.8 g, 9.4 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (10 mL) i mešan na 65 °C 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila sirćetna kiselina. Zatim je ostatku dodat TFA (10 mL). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio TFA i i uradila sledeća reakcija bez daljeg prečišćavanja. 37% rastvor formaldehida (3.5 mL, 47 mmol) u vodi je dodat rastvoru ostatka u metanolu (50 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je pažljivo dodat 1 M natrijum cijanoborhidrid u THF (29 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i zatim je rastvarač uparen u vakuumu. Dodati su zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (100 mL) i etil acetata (200 mL) i smeša je mešana oko 30 minuta. Organski sloj je razdvojen, osušen preko MgSO4 i koncentrovan. Prroizvod je prečišćen sa Companion (ReadySep 120 g, silika gel pakovanim) sa CH3OH/CH2Cl2 od 2%6-8% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca 3.0 g (78%). LC-MS: 407.3, 405.3(t = 1.2 min).
Primer 2
N-((2R,4R)-2-(1H-benzo [d]imidazol-2-il)-1-ciklopropilpiperidin-4-il)-2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6-karboksamid:
[0182]
[0183] Sirćetna kiselina (0.075 mL, 1.3 mmol) dodata je rrastvoru N-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin- 4-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamida (50 mg, 0.13 mmol) u metanolu (2 mL) i zatim je reakcionom rastvoru dodat (1-etoksiciklopropoksi) trimetilsilan (138 mg, 1.79 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 min, zatim je pažljivo dodat natrijum cijanoborohidrid (37 mg, 0.59 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50 °C 24 časa. Dodati su zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL) i etil acetata (30 mL). Organski sloj je razdvojen, osušen preko MgSO4, i koncentrovan. Proizvod je prečišćen sa Companion (ReadySep, 12 g, silika gel pakovanim) sa CH3OH/CH2Cl2 od 1%-5% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 46 mg (85%). LC-MS: 419.2, 417.3 (t = 1.7 min).
Primer 3
1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)urea
[0184]
1
(2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilat:
[0185]
[0186] Rastvor CDI (345 mg, 2.13 mmol) u THF (10 mL) dodat je rastvoru (2R,4R)-1-tercbutil 2-metil 4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilata (500 mg, 1.94 mmol) u THF (15 mL) na sobnoj temepraturi. Reakciona smeša je mešana na 70 C 3 časa. Zatim je smeši dodat 6-(trifluorometil)piridin-3-amin (345 mg, 2.13 mmol) i rezultujući rastvor je mešan na 60ºC 24 časa. Voda (50 mL) i etil acetat (50 mL) su dodati smeši. Organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4 i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje je izvedeno sa Companion (ReadySep, 40 g, silika gel pakovanim) sa etil acetat/heptan od 40-60% da bi se dobilo 10 kao bela čvrsta supstanca 550 mg (64%). LC-MS: 447.2, 445.3(t = 2.5 min).
(2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina:
[0187] LiOH (118 mg, 4.93 mmol) je dodat rastvoru (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(3-(6-(trifluorometil)piridin- 3-il)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilata (550 mg, 1.23 mmol) u THF/MeOH/voda (3:2:1) (24 mL) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časova. 1 M rastvor HCl je dodat reakcionom rastvoru da bi se podesila pH do oko 3, ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila kiselina kao čvrsta bela supstanca 500 mg (94%). LC-MS: 433.2, 431.3; (t = 2.1 min.)
2
(2R,4R)-terc-butil 2-((2-aminofenil)karbamoil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1-karboksilat:
[0188] Benzen-1,2-diamin (131 mg, 1.21 mmol) je dodat smeši (2R,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)- 4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidin-2-karboksilne kiseline (500 mg, 1.16 mmol), BOP (563 mg, 1.27 mmol) i DIEA (0.403 mL, 2.31 mmol) u DMF (5 mL), i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 8 časova. Voda (20 mL) je dodata reakcionoj smeši i zatim ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila crvena čvrsta supstanca. Prečišćavanje je izvedeno sa Companion (ReadySep, 40 g, silika gel pakovanim) sa metanol/metilenhlorid od 1-5% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 550 mg (91%). LC-MS: 523.3, 521.3; (t = 2.3 min).
1-((2R,4R)-2-(1H-benzo [d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)urea:
[0189] (2R,4R)-terc-butil 2-((2-aminofenil)karbamoil)-4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)ureido)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 1.05 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (5 mL) i mešan na 65 °C 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila sirćetna kiselina. Zatim je ostatku dodat TFA (3 mL). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio TFA i izvela sledeća reakcija bez daljeg prečišćavanja. 37% rastvor formaldehida (0.25 mL, 3.2 mmol) u vodi je dodat rastvoru ostatka u metanolu (5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je pažljivo dodat 1 M natrijum cijanoborohidrid u THF (3.2mL, 3.2mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i zatim je rastvarač uparen u vakuumu. Dodati su zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (20 mL) i etil acetat (40 mL) i smeša je mešana oko 30 min. Organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4, i koncentrovan. Proizvod je prečišćen sa Companion (ReadySep 40 g, silika gel pakovanim) sa CH3OH/CH2Cl2 od 2%-6-8% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca 270 mg (52%). LC-MS: 419.2, 417.3 (t = 1.7 min).
Primer 4
1-(4-cijanofenil)-3-((2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il)urea
[0190]
(2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilat:
[0191]
[0192] 4-izocijanatobenzonitril (1.17 g, 8.13 mmol) dodat je rastvoru (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-aminopiperidin-1,2-dikarboksilat (2.0 g, 7.7 mmol) i NEt3 (1.3 mL, 9.3 mmol) u THF (30 mL), i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 časova. 1 M amonijak u metanolu (5 mL) dodat je reakcionoj smeši da bi se ugasio višak izocijanina. Voda (100 mL) i etil acetat (200 mL) su dodati smeši. Organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4 i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca. Prečišćavanje je izvedeno sa Companion (ReadySep, 80 g, silika gel pakovanim) sa etil acetat/heptan od 40-70% da bi se dobila urea kao bela čvrsta supstanca 2.9 g (90%). LC-MS: 403.2, 401.3(t = 2.6 min).
(2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina:
[0193] LiOH (143 mg, 5.96 mmol) je dodat rastvoru (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(3-(4-cijanofenil)ureido) piperidin-1,2-dikarboksilata (1200 mg, 2.98 mmol) u THF/MeOH/voda (3:2:1) (24 mL) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časova. 1 M rastvor HCl je dodat reakcionom rastvoru da bi se podesila pH do oko 3, ekstrahovano sa etil
4
acetatom (2 x 50 mL). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i i koncentrovani da bi se dobila kiselina kao bela čvrsta supstanca 1150 mg (99%). LC-MS: 389.2, 387.3 (t = 2.1 min).
(2R,4R)-terc-butil 2-((2-amino-4,5-dimetilfenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat:
[0194] 4,5-dimetilbenzen-1,2-diamin (39mg, 0.286mmol) je dodat smeši (2R,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)- 4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.258 mmol), BOP (120 mg, 0.27 mmol) i DIEA (0.09 mL, 0.52 mmol) u DMF (1 mL), i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 8 časova. Voda (10 mL) je dodata reakcionoj smeši i zatim je ekstrahovano sa etil acetatom (2 x 20 mL). Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila crvena čvrsta supstanca. Prečišćavanje je izvedeno sa Companion (ReadySep, 12 g, silika gel pakovanim) sa etil acetat/heptan od 50-80% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 104 mg (80%). LC-MS: 507.3, 505.4 (t = 2.4 min).
1-(4-cijanofenil)-3-((2R,4R)-2-(5,6-dimetil-1H-benzo [d]imidazol-2-il)-1-metil piperidin-4-il)urea:
[0195] (2R,4R)-terc-butil 2-((2-amino-4,5-dimetilfenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat (104 mg, 0.205 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (1 mL) i mešan na 65 °C 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila sirćetna kiselina. Zatim je ostatku dodat TFA (1 mL). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio TFA i izvela sledeća reakcija bez daljeg prečišćavanja. 37% rastvor formaldehida (0.046 mL, 0.616 mmol) u vodi je dodat rastvoru ostatka u metanolu (2 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je 1M natrijum cijanoborohidrida u THF (0.62 mL, 0.62 mmol) pažljivo dodato na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i zatim je rastvarač uparen u vakuumu. Dodati su zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (5 mL) i etil acetat (20 mL) i smeša je mešana oko 30 min. Organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4, i koncentrovan. Proizvod je prečišćen sa Companion (ReadySep 12 g, silika gel pakovanim) sa CH3OH/CH2Cl2 od 1-5% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca 71 mg (73%). LC-MS: 403.3, 401.4 (t = 1.8 min).
Primer 5:
(2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4 ]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloksi)etil)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
[0197] Rastvoru (2R,4R)-terc-butil 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido) piperidin-1-karboksilata (200 mg, 0.418 mmol) u DMF (2 mL) dodat je 2-(2-bromoetoksi)-tetrahidro-2Hpiran (114 mg, 0.543 mmol) i K2CO3 (116 mg, 0.836 mmol), i reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noći. Voda i etil acetat su dodati smeši, organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4 i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa HPLC sa 0.1%HCOOH u vodi/0.1% HCOOH u ACN od 45-70% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 90 mg (35%). LC-MS: 607.2 (t = 2.9 min).
(2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-hidroksietil)-1H-benzo [d]imidazol- 2-il)piperidin-1-karboksilat:
[0198] (2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloksi)etil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (90 mg, 0.15 mmol) dodat je rastvoru sirćetne kiseline (2 mL), THF (1 mL) i voda (0.5 mL) (4:2:1), rezultujući rastvor je mešan na 45 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje kao jedinjenje iz naslova (LC-MS: 523.2, t = 2.3 min) za sledeću reakciju bez daljeg prečišćavanja.
(2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(metilsulfoniloksi)etil)-1Hbenzo [d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
[0199] Metansulfonil hlorid (51.3 mg, 0.448 mmol) je dodat rastvoru (2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo[ b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-hidroksietil)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilata (78 mg, 0.15 mmol) i DMAP (3.5 mg) u piridinu (1 mL) na 0 C i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Voda i etil acetat su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4 i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca, koja je prečišćena sa Companion (ReadSep, 12 g, silika gel pakovanim) sa etil acetat/heptan od 30-70% da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca 65 mg (73%). LC-MS: 601.1 (t = 2.6 min).
(2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo [b] [1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloksi)etil)-1H-benzo [d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat:
[0200] (2R,4R)-terc-butil 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karboksamido)-2-(1-(2-(metilsulfoniloksi)etil)-1Hbenzo[ d]imidazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (65 mg, 0.11 mmol) je rastvoren u TFA (1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio TFA, ostatak je rastvoren u DMF (1 mL) i K2CO3 (30m g, 0.22 mmol) je dodat, rezultujuća smeša je mešana na 60 C preko noći. Voda i etil acetat su dodati reakcionoj smeši, organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4 i koncentrovan. Prečišćavanje je izvedeno sa Companion (ReadSep, 12 g, silika gel pakovanim) sa CH3OH/CH2Cl2 od 1-5% da bi se dobila bela čvrsta supstanca 30 mg (60%) kao jedinjenje iz naslova. LC-MS: 405.2 (t = 1.4 min).
Slobodna baza iz Primera 31
[0201]
(2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1,2-dikarboksilat
[0202]
[0203] 4-izocijanatobenzonitril (1.17 g, 8.13 mmol) je dodat rastvoru (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-aminopiperidin- 1,2-dikarboksilata (2.0 g, 7.7mmol) i NEt3 (1.3 mL, 9.3 mmol) u THF (30 mL), i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 6 časova. 1M amonijak u metanolu (5 mL) je zatim dodat reakcionoj smeši da bi se ugasio višak izocijanina. Voda (100 mL) i etil acetat (200 mL) su dodati smeši. Organski sloj je razdvojen i osušen preko MgSO4 i koncentrovan da bi se dobila čvrsta susptanca. Prečišćavanje sa Companion (ReadySep, 80 g, silika gel pakovanim) korišćenjem etil acetat/heptan od 40-70% kao eluenta obezbedilo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu 2.9 g (90%). LC-MS: 403.2, 401.3 (t = 2.6 min).
(2R,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina
[0204]
[0205] LiOH (143 mg, 5.96 mmol) je dodat rastvoru (2R,4R)-1-terc-butil 2-metil 4-(3-(4-cijanofenil)ureido) piperidin-1,2-dikarboksilata (1200 mg, 2.98 mmol) u THF/MeOH/voda (3:2:1) (24 mL) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 18 časova. 1 M rastvor HCl je dodat reakcionom rastvoru da bi se podesila pH do oko 3, smeša je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 150 mL), i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila kiselina kao bela čvrsta susptanca 1150 mg (99%). LC-MS: 389.2, 387.3 (t = 2.1 min).
(2R,4R)-terc-butil 2-((2-amino-fenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat
[0206]
[0207] Benzen-1,2-diamin (365 mg, 3.38 mmol) je dodat smeši (2R,4R)-1-(tercbutoksikarbonil)-4-(3-(4- cijanofenil)ureido)piperidin-2-karboksilna kiselina (1400 mg, 3.60 mmol), BOP (1600 mg, 3.6 mmol) i DIEA (1.2 mL, 6.9 mmol) in DMF (20 mL), i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 8 časova. Voda (100 mL) je dodata reakcionoj smeši i zatim je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 200 mL).
[0208] Organski slojevi su osušeni preko MgSO4 i koncentrovani da bi se dobila crvena čvrsta supstanca. Dalje prečišćavanje sa Companion (ReadySep, 80 g, silika gel pakovanim) korišćenjem etil acetat/heptana od 50-80% kao eluenta obezbedilo je jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu 1600 mg (93%). LC-MS: 479.1, 477.2 (t = 2.3 min).
1-[(2R,4R)-2-(1H-benztmldazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea
[0209] (2R,4R)-terc-butil 2-((2-amino-fenil)karbamoil)-4-(3-(4-cijanofenil)ureido)piperidin-1-karboksilat (1600 mg, 3.34 mmol) rastvoren je u sirćetnoj kiselini (10 mL) i mešan na 65 °C 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila sirćetna kiselina. Trifluorosirćetna kiselina (10 mL) je dodata ostatku. Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio TFA i rezultujući proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 37% rastvor formaldehida (1.24 mL, 16.7 mmol) u vodi je dodat rastvoru ostatka u metanolu (20 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas, zatim je dodat 1 M natrijum cijanoborohidrid u THF (10.5 mL, 10.5 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i rastvarač je uparen pod vakuumom. Dodati su zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL), voda (100 mL) i etil acetat (200 mL) i smeša je mešana oko 30 min. Organski sloj je razdvojen, osušen preko MgSO4 i koncentrovan. Rezultujući proizvod je prečišćen sa Companion (ReadySep 40 g, silika gel pakovanim) korišćenjem CH3OH/CH2Cl2 od 1-5% kao eluentom da bi se obezbedilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca 915 mg (73%). LC-MS: 375.3, 373.3(t = 1.5min).<1>H NMR (aceton-D6): δ 1.81 (m, 2H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 8.46 (s, 1H).
[0210] Primeri navedeni u sledećoj tabeli su pripremljeni korišćenjem procedura analognih onima opisanim prethodno. U sledećoj tabeli, strukture su prikazane; ukoliko je so povezana sa njima identifikovana je u koloni "Naziv jedinjenja".

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule II(a),
    gde: svaki R<1>je nezavisno halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<3>B je vodonik, (C1-C6-)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril, ili -(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R<4>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<10>je -(CH2)t(C6-C12)aril ili -(CH2)t(4 do 14 člani heterociklil), gde svaki od pomenutih (C6-C12)aril i (4 do 14 člani heterociklil) je izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i svaki t je nezavisno 0, 1, ili 2;ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde: svaki R<1>je nezavisno F, Cl, Br, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik; R<3>B je vodonik, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3,-CH2CH(CH3)2, ili -CH2(fenil); R<4>je vodonik; i R<10>je fenil, piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksinil, gde svaki od pomenutih fenil, piridil, i 2,3-dihidro- 1,4-benzodiokinil je izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo,-CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil),-C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, gde: svaki R<1>je nezavisno F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<3>B je -CH3; i R<10>je fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, gde je svaki od pomenutih fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, i 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il je izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, gde R<10>je fenil, 3-piridil, ili 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il, gde svaki od pomenutih fenil, 3-piridil, i 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il je izborno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, gde R<10>je fenil izboeno supstituisan sa od 1 do 5 supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6 alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, gde R<10>je fenil izborno supstitutisan sa od 1 do 5 substituenata od kojih je svaki nezavisno izabran od - CH3, -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, -OCH3, i -NO2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je jedinjenje Formule IV(a)
    gde: svaki R<1>je nezavisno halo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, -CF3, -CN, ili -NR<16>R<17>; R<2>je vodonik ili (C1-C6)alkil; R<3>B je vodonik, (C1-C6)alkil, -(CH2)t(C6-C12)aril, ili -(CH2)t(C3-C12)karbociklil; R<4>je vodonik ili (C1-C6)alkil; svaki R<12>je nezavisno izabran od (C1-C6)alkil, -CN, halo, -CF3, -OCF3,-NR<16>R<17>, (C1-C6)alkoksi, -NO2, -(CH2)t(C6-C12)aril, -C(O)(C1-C6alkil), -C(O)CF3, azido, (4 do 12 člani heterociklil), i -S((C1-C6)alkil); svaki R<16>i R<17>je nezavisno izabran od vodonika i (C1-C6)alkil; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; svaki t je nezavisno 0, 1, ili 2; i z je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7, gde: R<2>je vodonik; R<3>B je -CH3; R<4>je vodonik; i svaki R<12>je nezavisno izabran od -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -NR<16>R<17>, -OCH3, i -NO2; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje porema patentnom zahtevu 8, gde: svaki R<1>je nezavisno halo, -CH3, -OCH3, -CF3, -CN, ili -N(CH3)2; R<12>je -CN, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -OCH3, ili -NO2; i z je 1; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, gde: R<12>je -CN, -F, -Cl, -Br, ili -CF3; i n je 0; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, gde R<12>je -CN, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od: 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-hlorofenil)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoropiridin-3-il)urea; 1-{(2R,4R)-1-metil-2-[5-(trifluorometil)-1H-benzimidazol-2-il]piperidin-4-il}-3-[6-(trifluorometil)piridin-3- il]urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-metoksifenil)urea; 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-isobutilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)urea; i 1-[(2R,4R)-2-(1H-be nzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)urea; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil) urea, ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 13 koje je farmaceutski prihvatljiva so 1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol- 2-il)-1-metilpiperidin-4-il]-3-(4-cijanofenil)uree. 1
  15. 15. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ađuvans, razblaživač ili nosač.
  16. 16. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za pripremu medikamenta za tretiranje abnormalnog rasta ćelija, poželjno kancera, kod sisara.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu abnormalnog rasta ćelija, poželjno kancera, kod sisara.
  18. 18. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i druga anti-tumorska supstanca. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20161132A 2007-06-29 2008-06-16 Derivati benzimidazola RS55395B9 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94728707P 2007-06-29 2007-06-29
US4164508P 2008-04-02 2008-04-02
PCT/IB2008/001575 WO2009004427A2 (en) 2007-06-29 2008-06-16 Benzimidazole derivatives
EP08762901.0A EP2170860B9 (en) 2007-06-29 2008-06-16 Benzimidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS55395B1 RS55395B1 (sr) 2017-04-28
RS55395B9 true RS55395B9 (sr) 2020-01-31

Family

ID=40161351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161132A RS55395B9 (sr) 2007-06-29 2008-06-16 Derivati benzimidazola

Country Status (45)

Country Link
US (2) US8148401B2 (sr)
EP (1) EP2170860B9 (sr)
JP (2) JP4567099B2 (sr)
KR (1) KR101143246B1 (sr)
CN (1) CN101687841B (sr)
AP (1) AP2377A (sr)
AR (1) AR067346A1 (sr)
AU (1) AU2008272641B2 (sr)
BR (1) BRPI0813412B8 (sr)
CA (1) CA2690953C (sr)
CL (1) CL2008001922A1 (sr)
CO (1) CO6160232A2 (sr)
CR (1) CR11150A (sr)
CU (1) CU23847B1 (sr)
CY (2) CY1118650T1 (sr)
DK (1) DK2170860T5 (sr)
DO (1) DOP2009000278A (sr)
EA (1) EA016888B1 (sr)
EC (1) ECSP099803A (sr)
ES (1) ES2609258T3 (sr)
FR (1) FR20C1038I2 (sr)
GE (1) GEP20125702B (sr)
GT (1) GT200900328A (sr)
HN (1) HN2008000974A (sr)
HR (1) HRP20161562T2 (sr)
HU (2) HUE030052T4 (sr)
IL (1) IL202420A (sr)
LT (2) LT2170860T (sr)
MA (1) MA31466B1 (sr)
ME (1) ME00962B (sr)
MY (1) MY148636A (sr)
NI (1) NI200900219A (sr)
NL (1) NL301057I2 (sr)
NO (1) NO2020027I1 (sr)
NZ (1) NZ581889A (sr)
PA (1) PA8785401A1 (sr)
PE (2) PE20121010A1 (sr)
PL (1) PL2170860T3 (sr)
PT (1) PT2170860T (sr)
RS (1) RS55395B9 (sr)
SI (1) SI2170860T1 (sr)
TN (1) TN2009000544A1 (sr)
TW (1) TWI371451B (sr)
UY (1) UY31164A1 (sr)
WO (1) WO2009004427A2 (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101143246B1 (ko) * 2007-06-29 2012-05-18 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
JP2012529449A (ja) * 2009-06-11 2012-11-22 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ ヘッジホッグ経路アンタゴニストおよびそれらの治療的応用
JP5599802B2 (ja) 2009-08-26 2014-10-01 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
JP5452459B2 (ja) 2010-12-16 2014-03-26 株式会社Ｎｔｔドコモ ホーム基地局及びハンドオーバ方法
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US9540395B2 (en) 2011-02-28 2017-01-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US9051305B2 (en) 2011-03-08 2015-06-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
FR2980477B1 (fr) 2011-09-23 2013-10-18 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog, leurs formes marquees, et applications
AU2012314943B9 (en) * 2011-09-26 2017-06-08 Merck Patent Gmbh Benzyl piperidine compounds as lysophosphatidic acid (LPA) receptor antagonist
US20150150869A1 (en) 2012-06-20 2015-06-04 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
EP2922544B1 (en) 2012-11-21 2018-08-01 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives
WO2014143666A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biomarin Pharmaceutical Inc. Hdac inhibitors
EP2996689A1 (en) 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
WO2015017788A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Method for predicting cancer sensitivity
GB2519344A (en) * 2013-10-18 2015-04-22 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2015066305A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity
US10414748B2 (en) * 2015-04-24 2019-09-17 Pfizer Inc. Crystalline forms of 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP7792189B2 (ja) * 2019-03-29 2025-12-25 デクセリアルズ株式会社 接着剤組成物
HRP20240302T1 (hr) 2020-01-28 2024-05-10 Assia Chemical Industries Ltd Postupci za pripremu glasdegiba i njegove soli i krutih oblika glasdegib maleata i postupak za njihovu pripremu
CN113248475B (zh) * 2020-02-11 2023-03-17 中国科学院上海药物研究所 一类杂环取代的苯并咪唑二聚体或其药学上可接受的盐、组合物及其用途
EP4126237B1 (en) 2020-03-26 2024-04-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Dimaleate form of 1-((2r,4r)-2-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea
EP4173639A4 (en) 2020-06-26 2024-03-13 RaQualia Pharma Inc. METHOD FOR SELECTING A CANCER PATIENT FOR WHICH COMBINATION THERAPY OF A RETINOID AND A CANCER TREATMENT AGENT WILL BE EFFECTIVE, AND COMBINATION DRUG OF A RETINOID AND A CANCER TREATMENT AGENT
WO2023002362A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Pfizer Inc. Treatment of hematological malignancy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4658473B2 (ja) 2001-07-27 2011-03-23 キュリス，インコーポレイテッド ヘッジホッグシグナル伝達経路メディエーター、それに関連した組成物及び利用
WO2003048154A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- and pyrrolidyl-alkyl-ureido) -quinolines as urotensin ii receptor antagonists
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
EP1551811A1 (en) 2002-10-17 2005-07-13 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2005042495A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity
EP1678145A2 (en) 2003-10-28 2006-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
EP1807074B1 (en) * 2004-11-03 2013-10-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
DE102005012875B4 (de) 2005-03-19 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Amino substituierten 8-N-Benzimidazolen
WO2006124780A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Ih-benzo [d] imidazole compounds as inhibitors of b-raf kinase
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
KR101143246B1 (ko) 2007-06-29 2012-05-18 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸 유도체
US20120094974A1 (en) 2008-06-17 2012-04-19 Wei Chen Smoothened receptor modulators
BRPI0917936A2 (pt) 2008-08-25 2017-07-11 Irm Llc Moduladores de via hedgehog

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118650T1 (el) 2017-07-12
FR20C1038I1 (sr) 2020-10-02
HK1139658A1 (en) 2010-09-24
US8148401B2 (en) 2012-04-03
CY2020028I1 (el) 2020-11-25
HUE030052T4 (en) 2017-06-28
SI2170860T1 (sl) 2017-01-31
HUS2000031I1 (hu) 2020-09-28
LTC2170860I2 (lt) 2022-03-10
KR101143246B1 (ko) 2012-05-18
CA2690953C (en) 2012-10-02
AR067346A1 (es) 2009-10-07
JP4567099B2 (ja) 2010-10-20
ECSP099803A (es) 2010-01-29
EA200971104A1 (ru) 2010-06-30
HUE030052T2 (hu) 2017-04-28
EP2170860A2 (en) 2010-04-07
ME00962B (me) 2012-06-20
KR20100028120A (ko) 2010-03-11
HRP20161562T1 (hr) 2016-12-30
RS55395B1 (sr) 2017-04-28
CL2008001922A1 (es) 2009-01-02
TN2009000544A1 (fr) 2011-03-31
HRP20161562T2 (hr) 2017-04-21
GEP20125702B (en) 2012-12-10
AP2377A (en) 2012-03-07
LT2170860T (lt) 2017-01-10
AU2008272641B2 (en) 2013-08-29
TWI371451B (en) 2012-09-01
CA2690953A1 (en) 2009-01-08
FR20C1038I2 (fr) 2021-08-13
DK2170860T3 (en) 2017-01-09
CU20090225A7 (es) 2012-02-15
US20120157495A1 (en) 2012-06-21
HN2008000974A (es) 2011-01-24
DK2170860T5 (en) 2017-03-20
IL202420A0 (en) 2010-06-30
DOP2009000278A (es) 2009-12-31
WO2009004427A2 (en) 2009-01-08
WO2009004427A3 (en) 2009-06-04
EP2170860B1 (en) 2016-11-02
AU2008272641A1 (en) 2009-01-08
CU23847B1 (es) 2012-10-15
UY31164A1 (es) 2009-01-30
IL202420A (en) 2014-05-28
MA31466B1 (fr) 2010-06-01
PA8785401A1 (es) 2009-01-23
CR11150A (es) 2010-02-08
NO2020027I1 (no) 2020-08-11
NZ581889A (en) 2011-05-27
EA016888B1 (ru) 2012-08-30
JP2010531869A (ja) 2010-09-30
PT2170860T (pt) 2017-01-04
NL301057I2 (nl) 2020-09-10
BRPI0813412B8 (pt) 2021-05-25
PL2170860T3 (pl) 2017-05-31
NI200900219A (es) 2010-03-11
PE20090772A1 (es) 2009-06-24
US8431597B2 (en) 2013-04-30
EP2170860B9 (en) 2017-02-22
US20090005416A1 (en) 2009-01-01
MY148636A (en) 2013-05-15
ES2609258T3 (es) 2017-04-19
NL301057I1 (nl) 2020-07-22
BRPI0813412B1 (pt) 2020-01-21
PE20121010A1 (es) 2012-08-06
AP2009005089A0 (en) 2009-12-31
BRPI0813412A2 (pt) 2014-12-30
CO6160232A2 (es) 2010-05-20
TW200911792A (en) 2009-03-16
CY2020028I2 (el) 2020-11-25
CN101687841A (zh) 2010-03-31
CN101687841B (zh) 2013-07-10
GT200900328A (es) 2011-08-29
LTPA2020528I1 (lt) 2020-09-25
JP2010280693A (ja) 2010-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2170860B9 (en) Benzimidazole derivatives
US20100029615A1 (en) Benzimidazole derivatives
EP2630134B1 (en) Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
US20120157471A1 (en) Benzimidazole derivatives
AU2014351433B2 (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
HK1139658B (en) Benzimidazole derivatives