RS55414B1 - Čvrsta kompozicija za oralnu primenu boja i njihova dijagnostička upotreba - Google Patents

Description

STANJE TEHNIKE

[0001]Endoskopija je izuzetno značajna dijagnostička tehnika za dijagnozu inflamatornih, ulceroznih i neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta.

[0002]Zapravo, endoskopija omogućava beleženje - iz unutrašnjosti lumena - stanja očuvanosti razvoja mukoze koja pokriva gastrointestinalnu duplju, kao i prskanje njenih površina, prisustva deformacija i/ili ulceracija.

[0003]Sve snažnije i sofisticirani]e endoskopske sonde su omogućile značajno poboljšanje ove tehnike; napredak korišćenih materijala je takođe omogućio poboljšanje učinka prema jačini osvetljenja i rezolucije.

[0004]Nedavno poboljšani su konvencionalni dijagnostičko-terapeutski aspekti kao posledica upotrebe uveličanja slike i vitalnih boja, korisnih za lokalno razvijanje kontrastne boje koja je sposobna da amplifikuje jačinu dijagnostičke rezolucije konvencionalne tehnike. Upotreba boja u endoskopiji dovodi do tvorbe termina "hromoendoskopija" za opisivanje tog dijagnostičkog postupka, naročito korisnog za identifikaciju sumnjivih oblasti za degenerativne karakteristike.

[0005]Upotreba boje je generalno prihvaćena posle završetka endoskopskih analiza u toku koraka vađenja endoskopske sonde, i posle preciznog čišćenja mukoze koja se ispituje; trenutno, boja je primenjena na mukozu prskanjem male zapremine rastvora prosečno koncentrovanog sa bojom, upotrebom katetera ili kapilarne cevi inserirane u šupljinu endoskopske sonde.

[0006]Difuzija boje i njena apsorpcija od strane vitalnih ćelija primetno diferencira ćelije sa normalnom vitalnošću od onih u uznapredovalom stadijumu replikacije, na primer karakteristika neoplastičnih ćelija.

[0007]Boje koje se obično koriste su uglavnom, ali ne isključivo, sledeće: metilen plava, kongo crvena, indigo karmin i/ili toluidin plava.

[0008]Metilen plava i toluidin plava su ujednačeno apsorbovane od strane cele crevne mukoze, dok, u slučaju inflamatornih odgovora, njihova apsorpcija od strane ćelija mukoze teži da se smanji kako se flogoza pogoršava. Kao posledica ove karakteristike, dve boje su takođe korisne u koraku remisije inflamatornih procesa i u diferencijalnoj dijagnozi između pseudopolipa i pravih polipa. Iako indigo karmin ima slično dejstvo, ona nalazi primenu kod dugotrajnih inflamatornih oblika i sa ciljem isticanja ravnih, bočno širećih lezija, koje mogu da sadrže tumorske oblike, koji su teški za detekciju sa konvencionalnom endoskopijom u odsustvu kontrastne boje.

[0009]MITOOKA ET AL: GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY, 41, no. 5,1 May 1995 pages 453-459 opisuju kapsule koje sadrže indigo karmin za upotrebu u endoskopskoj detekciji neoplastičnih lezija gastrointestinalog trakta.

[0010]Unutar postupka za primenu boje, trebalo bi zapaziti da njena upotreba otkriva nekoliko praktičnih problema koji su teški za rešavanje kao posledica značajne težine primene. Prvo i osnovno, apoteka instituta u kome se izvodi endoskopija trebalo bi da je sposobna da pripremi rastvore sa koncentracijama koje su generalno sadržane između 0.1% i 1% boje; tada, endoskopska sonda bi trebalo daje obezbeđena sa kanalom za inserciju kapilarnog katetera koji nosi rastvor do tačke primene; tada bi boja trebalo daje ujednačeno primenjena tako da pokrije površinu mukoze subjekta na kome se vrši procena. Potreba za istovremenim prisustvom ovih preciznih uslova doprinosi težini izvođenja hromoendoskopske procedure, koja se isključivo izvodi od strane najboljih dijagnostičkih centara do danas, sa postojanim povredama u bolnicama i staračkim domovima specijalizovanim u gastroenterologiji.

[0011]Pored toga, trebalo bi uzeti u obzir da upotreba rastvora koji se lokalno prska na zid mukoze ne rešava u potpunosti problem u vezi sa oblicima koji su još uvek latentni, po tome što su previše mali da bi se detektovali, kao i degenerativnim procesima digestivnog sistema.

[0012]Na taj način, javlja se potreba za obezbeđivanjem jednostavne i bezbedne upotrebe boje u dijagnostičkim endoskopijama, preko pogodnih sredstava primene koji su takođe sposobni da garantuju homogenu i potpunu raspodelu za idealan efekat boje u dotičnoj oblasti.

[0013]Sada, iznenađujuće je otkriveno da čvrsta kompozicija za oralnu primenu omogućava primenu jedne ili više boja koje na taj način mogu da dostignu željeno mesto koje obezbeđuje kontrastnu sliku potrebnu za endoskopsku dijagnostičku procenu.

[0014]Na taj način, predmetni pronalazak je usmeren ka obezbeđivanju čvrste kompozicije za oralnu primenu koje sadrže najmanje jednu boju pogodnu za pripremu i procenu endoskopske dijagnostičke analize, i najmanje jedan fiziološki prihvatljiv inertni punilac.

[0015]Fiziološki prihvatljivi ekscipijenti prema pronalasku su poželjno ekscipijenti korisni za dolaženje do mase koja se može identifikovati jedinstveno, prema kvalitetu i kvantitetu, i koji se mogu lako primenjivati preko oralne duplje.

[0016]Naročito, kompozicija prema pronalasku je namenjena za oralni unos, pre podvrgavanja endoskopskoj dijagnostičkoj analizi, u toku ili na kraju postupka za pripremu takve analize.

[0017]Na taj način, cilj predmetnog opisa je predstavljen čvrstom kompozicijom, za oralnu primenu, koja sadrži najmanje jednu boju zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijentom, namenjenim za omogućavanje rane lokalne identifikacije patoloških oblika na nivou gastrointestinalne mukoze, poželjno prekanceroznih oblika ili oblasti mukoze sa visokom stopom inflamacije.

[0018]Kompozicija prema predmetnom opisu može biti tipa za neposredno oslobađanje ili tipa za kontrolisano oslobađanje, poželjno tipa za kontrolisano oslobađanje koji je sposoban da selektivno nosi boju u regionima koji su predmet analize, na taj način sprečavajući njenu disperziju u oblastima koje nisu podvrgnute analizi.

[0019]Izraz "neposredno oslobađanje" je korišćen za označavanje kompozicije koja je sposobna da se brzo raspadne i rastvara u želudačnoj duplji, istovremeno oslobađajući celokupnu boju koja je tu sadržana.

[0020]Kompozicija za neposredno oslobađanje prema opisu poželjno sadrži najmanje jednu boju zajedno sa fiziološki prihvatljivim ekscipijentima, tehnološki neophodnim za garanciju brzog raspadanja i rastvaranja oblika u želudačnoj duplji; poželjnije, korišćena su takozvana super sredstva za raspadanje, tj. polimerne supstance sposobne da bubre u kontaktu sa vodenim tečnostima i pokreću hidrodinamički napon unutar farmaceutskog oblika koji dovodi do njegovog razlaganja u fragmente sa posledičnim značajnim povećanjem odnosa površine/zapremine i, na taj način, do bržeg rastvaranja boje/boja sadržanih u obliku za primenu.

[0021]Pogodna super sredstva za raspadanje su poželjno izabrana od modifikovanih škrobova, modifikovanih celuloza, polimera ili unakrsno vezanih kopolimera (kao što je, na primer, unakrsno vezani polivinilpirolidon) ili njihovih smeša.

[0022]Kompozicija prema pronalasku takođe sadrži spoljašnji omotač, poželjno izabran od polimera i kopolimera akrilne i metakrilne kiseline, alkil ili hidroksialkil celuloznih derivata ili njihovih smeša.

[0023]Prisustvo takvog spoljašnjeg omotača je korisno za izbegavanje bojenja mukoze usta i/ili grla u toku unosa i gutanja od strane pacijenta.

[0024]Izraz "kontrolisano oslobađanje" prema pronalasku je korišćen za naznačenje kompozicije sposobne da oslobađa boju na selektivan način za mesto-vreme, tj. progresivno u oblastima od interesa. Na taj način, takav izraz sadrži definiciju "brzog, odloženog ili modifikovanog" oslobađanja.

[0025]Tehnologija za formulaciju kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku može biti uzabrana od matriksnih tehnologija i difuzionih tehnologija sa rezervoarom poznatih u tom sektoru.

[0026]Poželjno čvrsta oralna kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku je formulisana prema multimatriksnoj tehnologiji koja je komercijalno poznata pod zaštićenim nazivom MMX<®>, opisana u međunarodnim patentnim prijavama WO00/76481 i WO00/76478, obuhvaćenih ovde referencom.

[0027]Prema poželjnom primeru izvođenja opisa čvrsta oralna kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži najmanje jednu boju i multimatriksnu strukturu koja sadrži: a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, i izborno amfifilnih jedinjenja u kojima je najmanje jedna boja najmanje delimično inkorporisana; b) spoljašnji hidrofilni matriks u kome su lipofilni matriks, i izborno amfifilni matriks dispergovani; c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijente;

d) izborni gastro-rezistentni omotač.

[0028]Prema sledećem opisu kompozicija koja sadrži najmanje jednu boju sadrži: a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C i amfifilnih jedinjenja u kojima je najmanje jedna boja najmanje delimično inkorporisana; b) spoljašnji hidrofilni matriks u kome je lipofilni/amfifilni matriks dispergovan; c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijente;

d) izborni gastro-rezistentni omotač.

[0029]Prema sledećem opisu kompozicija koja sadrži najmanje jednu boju sadrži:

a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, u kome je najmanje jedna boja najmanje delimično inkorporisana; b) spoljašnji hidrofilni matriks koji se sastoji od hidrofilnih jedinjenja i izborno amfifilnih jedinjenja, u kojima je lipofilni matriks dispergovan; c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijente;

d) izborni gastro-rezistentni omotač.

[0030] Pogodna lipofilna jedinjenja u predmetnom pronalasku su poželjno izabrana od

zasićenih, nezasićenih ili hidrogenisanih dugolančanih alkohola, zasićenih ili nezasićenih ili hidrogenisanih masnih kiselina, njihovih soli, estara ili amida, mono-, di- ili triglicerida masnih kiselina, njihovih polietoksilovanih derivata, voskova, ceramida, holesterola, derivata holesterola ili njihovih smeša.

[0031] Pogodna amfifilna jedinjenja u predmetnom pronalasku su zatim poželjno izabrana od polarnih lipida tipa I ili II (lecitina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina ili njihove smeše), ceramida, glikol alkil estara (kao što su na primer, dietilen glikol monometil etar), alkil sulfata ili sulfosukcinatne soli ili njihovih smeša.

[0032] Pogodna hidrofilna jedinjenja u predmetnom pronalasku su poželjno jedinjenja koja formiraju hidrogel (tj. jedinjenja koja formiraju hidrogel u kontaktu sa vodenim rastvaračima), poželjnije izabrana od polimera ili kopolimera akrilne i metakrilne kiseline, alkil vinilpolimera, alkil celuloza, hidroksialkil celuloza, karboksialkil celuloze, modifikovanih ili višestruko supstituisanih celuloza, polisaharida, dekstrina, pektina, škrobova, složenih škrobova i derivata škroba, alginske kiseline, sintetičke gume, prirodne gume, polialkohola ili njihovih smeša.

[0033] Pogodan gastro-rezistentni omotač prema pronalasku je poželjno izabran od polimera akrilne i metakrilne kiseline, kopolimera akrilne ili metakrilne kiseline, derivata celuloze (kao što je na primer celuloza acetat ftalat) polimera na bazi hidroksibutirata, šelaka ili njihovih smeša. Takvi gastro-rezistentni omotači prema pronalasku takođe mogu biti kombinovani sa plastifikatorima, sredstvima za zamućivanje, bojama ili njihovim smešama.

[0034] Dok oralna primena čvrstih farmaceutskih oblika sa neposrednim oslobađanjem omogućava bojenje prvog dela digestivnog trakta, kao što je jednak ili želudac, primena kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku omogućava oslobađanje boje sadržane u kompoziciji precizno počevši od gastrointestinalnog segmenta namenjenog da bude podvrgnut endoskopskoj proceni.

[0035]Poželjno kompozicija prema predmetnom pronalasku je formulisana u obliku tablete, kapsula, granula, mikrogranula ili peleta. Oblik kapsule prema pronalasku može zatim da sadrži granule, mikrogranule ili pelete.

[0036]Poželjnije, kompozicija prema pronalasku može biti formulisana u obliku gastro-rezistentne tablete ili u obliku kapsule koja sadrži granule, mikrogranule ili gastro-rezistentne pelete.

[0037]Pored toga, kompozicija prema pronalasku može biti formulisana u obliku dvostrukog sloja, poželjno tablete sa dvostrukim slojem.

[0038]Tačnije, kompozicije sa neposrednim oslobađanjem koje se primenjuju nekoliko minuta pre izvođenja endoskopske analize upotrebom čaše vodene tečnosti, su poželjne za gastroskopiju.

[0039]Vodena tečnost je korišćena za olakšavanje rastvaranja kompozicije, na taj način formirajući - in loco - obojeni rastvor koji omogućava da boja homogeno dostigne do mukoze koja pokriva digestivnu duplju, i da se apsorbuje ili ne od strane ćelija mukoze koja pokriva želudac.

[0040]U slučaju gastroskopske analize, kompozicija prema pronalasku je na taj način poželjno u obliku tablete ili kapsule sa neposrednim oslobađanjem.

[0041]Isti cilj mesto se može postići u tankom ili debelom crevu, kao posledica upotrebe oblika za kontrolisano ili ciljano oslobađanje kod oralne primene boje; naročito, kompozicija obložena tankim filmom gastrorezistentnih polimera sa kontrolisanim oslobađanjem je poželjna za pH sredine od oko 5 za tanko crevo.

[0042]U slučaju endoskopske analize na tankom crevu, kompozicija prema pronalasku je na taj način poželjno u obliku kapsule ili tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, uz prisustvo gastro-rezistentnog omotača poželjnije izabranog od smeša akrilnih i metakrilnih kopolimera tipa A (Eudragit L, ili RL, na primer).

[0043]Čak u slučaju endoskopije debelog creva, poželjno je koristiti oblike oralne primene u čvrstom oralnom obliku, obložene gastro-rezistentnim supstancama, poželjno tabletu ili kapsulu.

[0044]Takve gastro-rezistentne supstance su poželjno izabrane od akrilnih i metakrilnih kopolimera tipa A, tipa B (kao što su na primer oni komercijalno poznati pod zaštićenim nazivom Eudragit S ili RS) i/ili smeše na bazi celuloza acetat ftalata, nerastvorljive u kiseloj sredini koje postaju rastvorljive kada je pH neutralizovana i postiže vrednost od oko 7. Sličan događaj se takođe javlja kada prolazak kroz crevo vodi hranu koja se vari tako da prođe kroz terminalni ileum ili kroz ileocekalni zalistak. Očigledno, u poslednjem slučaju, imajući u vidu činjenicu daje hrani koja se vari potrebno najmanje 3-5 časova da završi prolazak kroz tanko crevo i neodređeni vremenski period, u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko časova, za pražnjenje želudca, primena kompozicije boje bi trebalo da se izvede pogodno unapred u odnosu na endoskopsku analizu, generalno tokom perioda sadržanog između 4-24 časa, tako da se omogući rastvaranje bojein situ,formiranje koncentrovanog rastvora unutar lumena debelog creva kao posledica intestinalne tečnosti koja je tu prisutna, i difuzija boje na mukozu tokom vremenskog perioda u kome je endoskopska sonda uvedena u crevnu duplju.

[0045]U cilju da se omogući homogena obojenost luminalne membrane regiona debelog creva, od ileocekalne oblasti do uzlaznog, poprečnog, silaznog, sigmoidnog i rektalnog debelog creva, oslobađanje boje ne bi trebalo daje neposredno, već progresivno i u skladu sa napredovanjem kompozicije.

[0046]Imajući u vidu da je vreme prolaska kroz trakt debelog creva još jednom veoma promenljivo, ali procenjeno najmanje 8-16 časova, jasno je da kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem gde se boja oslobađa in vitro za oko 6 -8 časova čini najbolji sistem koji omogućava homogenu obojenost cele membrane koja se analizira endoskopski i, na taj način, dobijanje najboljih rezultata prema dijagnostičkoj proceni.

[0047]Korisne boje prema predmetnom pronalasku su poželjno izabrane od kongo crvene, indigo karmin, metilen plave, toluidin plave ili njihovih smeša. Međutim, prema pronalasku takođe se mogu koristiti druge biokompatibilne supstance za bojenje, sve dok su obezbeđene sa profilom toksičnosti koji ne predstavlja prepreku njihovoj oralnoj sistemskoj primeni.

[0048]Prema tome, količina boje koja se može koristiti za maksimiziranje strukturnog kontrasta ćelija mukoze zavisi od:

- od inherentnog kapaciteta boje da indukuje obojenost vitalnih ćelija,

- od vremenskog perioda tokom koga ova obojenost bi trebalo da je održavana u kontaktu sa ćelijama i - od masivnog prisustva tečnosti za ispiranje mukoze koja je progutana u toku koraka pripreme kolonoskopije.

[0049]Zapravo, takvi parametri mogu da menjaju količine boje od nekoliko miligrama do nekoliko grama supstance, podeljeno u jednu ili više čvrstih oralnih kompozicija koje se gutaju pre ili u toku koraka pripreme endoskopske procedure, ili na kraju procedure.

[0050]Čvrsta oralna kompozicija prema pronalasku sadrži najmanje jednu boju u količini sadržanoj između 10 mg i 1500 mg (1.5 g), po jednoj kompoziciji, poželjno između 50 mg i 1200 mg (1.2 g) po jednoj kompoziciji.

[0051]Navedena najmanje jedna boja prema pronalasku takođe može biti sadržana u količini između 10 mg (0.01 g) i 500 mg (0.5 g) po jednoj kompoziciji.

[0052]Navedena najmanje jedna boja prema pronalasku takođe može biti sadržana u količini između 20 (0.02 g) i 500 mg (0.5 g), čak poželjnije između 25 (0.025 g) i 400 mg (0.4 g), po jednoj kompoziciji.

[0053]Prema poželjnom primeru izvođenja navedena najmanje jedna boja je sadržana u čvrstoj kompoziciji prema pronalasku u količini ekvivalentnoj oko 25 mg (0.025 g).

[0054]Prema sledećem primeru izvođenja navedena najmanje jedna boja je sadržana u čvrstoj kompoziciji prema pronalasku u količini ekvivalentnoj sa oko 50 mg (0.05 g).

[0055]Prema sledećem primeru izvođenja navedena najmanje jedna boja je sadržana u čvrstoj kompoziciji prema pronalasku u količini ekvivalentnoj sa oko 200 mg (0.2 g).

[0056]Prema poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku u slučaju gastroskopije primena je obezbeđena oko 30 minuta pre primene jedne ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno tablete ili kapsule sa neposrednim oslobađanjem.

[0057]Prema sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, u slučaju endoskopije tankog creva obezbeđena je primena jedne ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno tablete sa kontrolisanim oslobađanjem proizvedene putem gastro-rezistentog oblaganja da bi se sprečila prerana disperzija boje u oblasti želudca koja nije nameravana da bude podvrgnuta endoskopskoj proceni.

[0058]Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, u slučaju kolonoskopije obezbeđene su za primenu jedna ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno

tableta sa kontrolisanim oslobađanjem tako da se spreči dispergovanje boje u oblasti digestivnog trakta koje nisu nameravane da budu podvrgnute kolonoskopiji, kao što je na primer želudac, duodenum i jejunum.

[0059]Za pripremu kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, jedna ili više boja su poželjno formulisane zajedno sa supstancama sposobnim da pruže progresivne ili masivne ili kontrolisane ili produžene osobine rastvaranja formulaciji; pored toga, formulacija je obložena supstancama sposobnim da se rastvaraju samo posle dostizanja specifične pH, generalno sadržanoj između 5 i 7, tipičnoj za sekciju podvrgnutu intestinalnoj endoskopskoj proceni.

[0060]Posle dostizanja intestinalne sekcije od interesa, koja je okarakterisana specifičnom pH vrednošću na kojoj gastroprotektivni omotač počinje da se rastvara, važno je da se rastvaranje boje kontroliše prema brzini tako da se osigura da se ono javlja unutar vremena neophodnog za prolazak kroz crevo, generalno sadržanog između 4 i 24 časa. Različite tehnologije formulacije se mogu koristiti prema pronalasku za takvu svrhu.

[0061] Kao što je navedeno prethodno, glavne i poznate tehnologije za dobijanje oslobađanja u debelom crevu, kao što je upotreba sistema rezervoara ili difuzije ili struktura hidrofilnog matriksa, mogu biti za pripremu kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku; multi-matriksna tehnologija koja koristi sekvencu hidrofilnih, lipofilnih i amfifilnih matrica za dobijanje rezultata kao što je opisan u prethodnom tekstu je korišćena u poželjnoj primeni pronalaska. U tipičnoj primeni ove multimatriksne tehnologije, boja/boje je/su prvo mešana/e ili granulisana/e sa materijalom sposobnim da formira lipofilni matriks, u prisustvu jedne ili više amfifilnih supstanci sa osobinama surfaktanta, i poslednje ovaj matriks praškova, na bilo kom stepenu agregacije, je inseriran u dominantnu strukturu formiranu od strane polimera ili kopolimera hidrofilnog tipa, koja je takođe poznata kao hidrogelovi, u anhidrovanom stanju ili sa manje preostale vlage.

[0062] Alternativno, još uvek prema tipičnoj primeni ove tehnologije, boja/e bi trebalo prvo da se meša ili granuliše sa materijalom koji je sposoban da formira lipofilni matriks, i posle granulacije ova matriksna struktura, na bilo kom stepenu agregacije, je inserirana u dominantnu strukturu formiranu pomoću polimera i kopolimera hidrofilnog tipa u anhidrovanom stanju ili sa niskim nivoom preostale vlažnosti u prisustvu jedne ili više amfifilnih supstanci sa osobinama surfaktanta i kasnije krajnja smeša je podvrgnuta presovanju.

[0063] Gastro-protektivni oblagajući film, sposoban da spreči rastvaranje tablete u jako kiseloj sredini, je na kraju primenjen na površinu kompozicija.

[0064] Posle gutanja, takva kompozicija obložena multimatriksom je zaštićena od kontakta sa želudačnim i crevnim kiselinama do dostizanja sredine sa pogodnom pH, poželjno većom od 5 ili 7, gde je gastro-protektivni omotač solubilizovan i gde počinje program rastvaranja-koji će dovesti do progresivne raspodele boje inserirane u formulaciju istovremeno sa napredovanjem unutar digestivne duplje.

[0065] Pored toga, cilj predmetnog pronalaska je gore navedena čvrsta kompozicija za oralnu primenu za dijagnostičke svrhe, poželjno u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni inflamatornih, ulceroznih displastičnih, preneoplastičnih i neoplastičnih patologija gastrointestinalog trakta, poželjnije kanceroznih i prekanceroznih oblika, polipa, pseudopolipa ili različitih inflamatornih patologija gastrointestinalnog trakta.

[0066] Kompozicija prema predmetnom pronalasku se generalno primenjuje za oralnu primenu u toku preparatornog stadijuma gastro-intestinalne endoskopske analize u jednom rastvoru ili u dva ili više perioda primene. Tipičan primenjeni obrazac primene obezbeđuje da se primena kompozicije, poželjno tablete, javlja na kraju preparatornog stadijuma ili stadijuma čišćenja crevne mukoze, generalno izvedena preko unosa sredstava za čišćenje ili poliglikolnih laksativnih supstanci, ili u toku postupka pripreme, koji obično traje nekoliko časova.

[0067] Dodatni obrazac primene obezbeđuje da se primena kompozicije prema pronalasku, poželjno tablete, javi pre prethodno navedenog preparatornog stadijuma ili stadijuma čišćenja ili da se navedena primena delimično javlja pre i delimično u toku takvog preparacionog koraka ili koraka čišćenja.

[0068] Poslednje, cilj predmetnog pronalaska je postupak za izvođenje endoskopskih procena gastrointestinalnog trakta, koji sadrži primenu, moguće ponavljanu, gore navedene kompozicije koja se poželjno izvodi u roku od dana pre endoskopije (tj. u roku od prethodnih 24 časa: preparatorni stadijum), pri čemu je takva procena usmerena ka dijagnozi inflamatornih, ulceroznih pre-neoplastičnih, displastičnih ili neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta, poželjnije kanceroznih ili prekanceroznih oblika, polipa, pseudopolipa ili različitih inflamatornih patologija gastrointestinalnog trakta.

[0069] Prema poželjnom primeru izvođenja, primena čvrste kompozicije prema pronalasku se javlja, jednom ili ponavljano tokom vremena, pre, istovremeno i/ili posle unosa preparata/kompozicije za čišćenje koji prethodi endoskopskoj analizi (na primer, ali ne isključivo, upotrebom leka dostupnog na tržištu pod nazivom Moviprep®). [00701 Izraz kompozicija za čišćenje navedena u gornjem tekstu je korišćena za označavanje prethodno navedenog fiziološkog rastvora, poliglikolnog ili laksativnog rastvora koji se obilno koristi za čišćenje i ispiranje crevne mukoze pre endoskopske analize, u toku preparatornog stadijuma unutar prethodnih 24 časa.

[0071] Prema poželjnijem primeru izvođenja pronalaska, čvrsta kompozicija je uzeta od strane pacijenta koji namerava da izvede endoskopsku procenu debelog creva u dve primene gde je jedna doza uzeta pre kompozicije za ispiranje kao što je opisana u prethodnom tekstu i kasnija doza je uzeta posle ili u toku unosa kompozicije za ispiranje kao što je prethodno opisano. Prema takvom primeru izvođenja svaka doza može biti sačinjena od jedne ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno jedne ili više tableta sa jediničnim sadržajem koji odgovara frakciji cele doze koja se primenjuje.

[0072] Primeri u daljem tekstu su određeni tako da razjasne pronalazak, bez potrebe za bilo kakvim ograničenjima.

PRIMERI

Primer 1: Obložena tableta sa nesposrednim oslobađanjem za endoskopiju

[0073]

[0074]Postupak proizvodnje daje mešanje boje, lecitina, stearinske kiseline i manitola do dobijanja homogene smeše. Zatim su u smešu dodati mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, natrijum škrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i ponovo mešani. Posle dodavanja magnezijum stearata, smeša je presovana do dobijanja tableta od 250 mg. Tablete su zatim uređene u mikseru za tablete i obložene gastrorezistentnim filmom na bazi metakrilata i koji sadrži trietil citrat kao plastifikator pored titanijum dioksida boje i talka, supstancu protiv lepljenja. Tako dobijene tablete su podvrgnute testu rastvaranja u kiseloj sredini u trajanju od dva časa, gde se otkriva da su otporne na supstancu za bojenje. Tablete proizvode boju u roku od nekoliko minuta posle uvođenja u sredinu sa neutralnom pH.

Primer 2 : Obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem za endoskopiju

[0075]

[0076]Tableta je dobijena preko istog postupka naznačenog u primeru 1.

[0077] Test rastvaranja primenjen na tabletu iz primera 2 omogućio je uspostavljanje značajnog nerastvaranja tableta u kiseloj sredini sa pH na 1 i kasnije rastvaranje in vitro boje kada je pomerena na 6.8 pH.

Primer 3: Obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem za endoskopiju

[0078]

[0079]Tableta je dobijena preko istog postupka naznačenog u primeru 1.

[0080] Čak i u ovom slučaju, test rastvaranja primenjen na tablete omogućio je uspostavljanje značajnog nerastvaranja tableta u kiseloj sredini sa pH na 1 i kasnije rastvaranje in vitro boje kada je pomerena na 6.8 pH, što je vrednost koja imitira pH u crevima.

Primer 4: Obložena tableta za oslobađanje u crevima za endoskopiju

[0081]

[0082]Primenjeni postupak obezbeđuje mešanje boje sa lecitinskim surfaktantom, stearinskom kiselinom, manitolom i polovinom potrebne količine magnezijum stearata. Posle presovanja smeše nakon čega sledi granulacija, dodati su celuloza, natrijum škrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i preostali magnezijum stearat i zatim, posle dodatnog mešanja, krajnje presovanje je izvedeno do dobijanja tableta od 250 mg. Tableta je zatim obložena sa smešom mekarilnih kopolimera tipa A i B, tako da se proširi otpornost na rastvaranje in vitro do pH >7, koja je karakteristika ileocekalne sredine i sredine u debelom crevu.

Primer 5: Obložena tableta sa crevnim oslobađanjem za endoskopiju

[0083]

[0084]Primenjeni postupak obezbeđuje mešanje boje sa lecitinskim surfaktantom, stearinskom kiselinom i manitolom. Posle homogenog dispergovanja boje u smeši, dodati su celuloza, natrijum škrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i lubrikant magnezijum stearat i zatim, posle dodatnog mešanja, krajnje presovanje je izvedeno do dobijanja tableta od 700 mg. Jezgra su zatim podvrgnuta oblaganju upotrebom smeše metakrilnih kopolimera tipa A i B zajedno sa drugim pomoćnim supstancama: tablete su otporne na rastvaranje in vitro u kiseloj sredini i one se rastvaraju na pH >7, koja je karakteristika ileocekalne sredine i sredine u debelom crevu.

Primer 6 : Obložena tableta sa oslobađenjem u crevima za endoskopiju

[0085]

[0086] Primenjeni postupak obezbeđuje mešanje boje sa lecitinom, stearinskom kiselinom i mikrokristalnom celulozom, njihovo presovanje u vafle nakon čega sledi granulacija, mešanje sa preostalim komponentama jezgra i krajnje presovanje do težine od 250 mg/tableti. Za omotač se koriste metakrilni derivati kao baza i alkoholni rastvarač kao faza primene.

[0087] Tako dobijene tablete su podvrgnute testu rastvaranja in vitro, otkrivajući dobru otpornost na kiselu sredinu i progresivan prenos boje u neutralnoj sredini sa pH na 7.2.

Primer 7: Tableta sa kontrolisanim oslobađanjem u debelom crevu

[0088]

[0089]Kompozicija je dobijena preko naprednog mešanja i granulacije boje, lecitina kao amfifilne komponente, stearinske kiseline kao komponente lipofilnog matriksa, manitola i dela magnezijum stearata; posle sejanja dodate su granule koje su preliminarno dobijene, preostale komponente i naročito celuloza, sposobna da proizvede strukturu hidrofilnog matriksa. Krajnji farmaceutski oblik, dobijen presovanjem smeše u prahove i granule, težine oko 700 mg, je podvrgnut oblaganju sa smešom kopolimera metakrilnih derivata tipa A i B, podržano plastifikatorom, trietil citratom, pigmentom boje, titanijum oksidom i sredstvom protiv lepljenja, kao što je talk, upotrebom etil alkohola kao rastvarača.

[0090]Tako dobijena tableta je otkrila in vitro značajno ne rastvaranje na kiseloj pH u trajanju od 2 časa i progresivno rastvaranje za oko 6 časova i simuliranom crevnom medijumu sa 7.2 pH.

Primer 8: Eksperimentalni test endoskopije debelog creva

[0091]Ista tableta iz primera 7 je korišćena za izvođenje nekih endoksopija debelog creva kod čoveka sa ekstremno pozitivnim rezultatima. Jedna tableta je primenjena na subjekta oko 12 časova pre izvođenja endoskopije, u toku koraka pripreme creva, nakon čega sledi unos od oko dodatnih 500 ml vode. Vreme koje je proteklo između unosa tableta i izvođenja endoskopije, oko 12 časova, bilo je korisno da se omogući da tableta dostigne region debelog creva i počne progresivan i spor prenos boje koja, zahvaljujući solubilizaciji u tečnosti koja je tu prisutna, je omogućila homogenu, intenzivnu i postojanu obojenost crevne mukoze. Zapravo, posle primene sredina u debelom crevu je otkrila primetne oblasti obojenosti, obezbeđujući značajan kontrast između patoloških oblasti i normalne mukoze koja prekriva uzlazni, poprečni, silazni, sigmoidni i rektalni region debelog creva.

[0092]Slike 1-4 prikazuju četiri (4) endoskopske slike debelog creva, dobijene u toku endoskopije pacijenta koji je uzeo kompoziciju prema pronalasku u roku od 24 časa pre endoskopije. Slike jasno pokazuju kako su samo neke zone oblasti debelog creva pacijenta obojene, dok su druge normalne. Ovo pokazuje kako posle unosa kompozicije prema pronalasku, boja ističe samo patološke zone ispitivane oblasti debelog creva (videti slike 2, 3-4), a ne zone koje se smatraju nepatološkim (videti sliku 1).

[0093]Na taj način, ovo pokazuje efikasnost naznačene kompozicije prilikom određivanja elektivne obojenosti patoloških crevnih oblasti i, preko kontrasta, nepatološku oblast koja, posledično, je bez obojenosti.

Primer 8-bis: Studija biodostupnosti

[0094]Ista tableta je korišćena za studiju biodostupnosti i farmakokinetike u kojoj je određivan profil apsorpcije u krvi i urinarne eliminacije boje primenjene na zdrave dobrovoljce u toku kliničke studije faze I; farmakokinetički parametri su upoređivani sa onima koji su sadržani posle intravenske primene 100 mg doze boje i oni su bili kao što sledi:

[0095]Profil apsorpcije tableta je upadljivo različit od onog kod bočice i on može biti klasifikovan kao tipičan profil apsorpcije formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, takođe prikazan grafikonom A u daljem tekstu.

Primer 9 : Eksperimentalni test endoskopije debelog creva

[0096] Upotrebom tablete iz primera 7, izveden je endoskopski test debelog creva primenom dve tablete na subjekta koji čeka kolonoskopiju, prema naznačenom postupku unošenja, tj. uzimanjem prve tablete boje na kraju preparatornog stadijuma i druge tablete oko 6 časova pre izvođenja endoskopske procene. Tablete su primenjivane sa većom količinom vode, tako da se efikasno podrži in situ rastvaranje tableta.

[0097] Takođe u ovom slučaju, obojenost je bila homogena i dobro istaknuta, omogućavajući izvođenje testa u optimalnim uslovima za dijagnostičke svrhe.

Primer 9-bis: Studija biodostupnosti

[0098] Ista tableta je korišćena za studiju biodostupnosti i farmakokinetike u kojoj je određen profil apsorpcije u krvi i urinarne eliminacije boje primenjene na zdrave dobrovoljce u toku kliničke faze I; farmakokinetički parametri mereni posle primene dve tablete od 200 mg su bili sledeći:

[0099]Profil apsorpcije tableta je veoma sličan profilu dobijenom sa tabletom od 200 mg i, ponovo, on može biti klasifikovan kao tipičan profil apsorpcije formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, takođe kao što je navedeno u grafikonu B u daljem tekstu, gde se grafikon sa tačkama odnosi na dozu od 200 mg, dok se onaj sa trouglovima odnosi na onu od 400 mg.

Primer 10: Obložena tableta za oslobađanje u debelom crevu

[0100]

[0101] Postupak pripreme obezbeđuje formiranje granulata koji sadrži toluidin plavu, lecitin, stearinsku kiselinu, manitol i deo magnezijum stearata; posle presovanja i redukcije u granule preko prosejavanja, dodaju se druga indigo karmin boja, celuloza, natrijum škrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i preostali magnezijum stearat lubrikant. Posle homogenizacije, smeša je presovana u 700 mg i zatim podvrgnuta oblaganju kao što je opisano u primeru 7, upotrebom dva kopolimera metakrilne kiseline i drugih funkcionalnih ekscipijenata.

[0102] Tako dobijena tableta se opire rastvaranju in vitro u puferima sa pH < 2 i omogućava progresivno oslobađanje supstanci boje u puferima sa pH > 7.

Primer 11: obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem u želudcu

[0103]

[0104]Dobijena preko postupka direktnog presovanja, nakon čega sledi oblaganje u vodenom rastvaraču. Tableta se rastvara brzo in vitro u roku od nekoliko minuta, prema specifikacijama traženih od strane regulatornih organa za tablete sa neposrednim oslobađanjem.

[0105] Tako dobijena tableta može biti korišćena za endoskopske procene gastroduodenalnog sektora za isticanje lokalnih patoloških izraslina koje mogu biti povezane sa displastičnim ili neoplastičnim procesima još u početnom stadijumu.

Primer 12: Tableta sa dvostrukim slojem

[0106]

[0107]Postupak obezbeđuje mešanje komponenti sloja 1 i njihovo presovanje, nakon čega sledi presovanje smeše prahova i granula dobijenih iz prethodnog presovanja nekih komponenti sloja 2, tačnije boje, lecitina, stearinske kiseline i mikrokristalne celuloze i manitola sa polovinom magnezijum stearata, sa preostalim ko-formulantima.

[0108]Tableta, težine oko 850 mg, ima dva različito obojena posebna sloja formulisana za diferencijalno oslobađanje boje u sektoru želudca i u kasnijem crevnom sektoru.

Claims (15)

1. Čvrsta kompozicija za oralnu primenu koja sadrži najmanje jednu boju zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijentom, naznačena time što sadrži: a. matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, i amfifilnih jedinjenja u kojima je navedena najmanje jedna boja najmanje delimično ugrađena; b. spoljašnji matriks koji se sastoji od hidrofilnih jedinjenja, u kojima su dispergovani lipofilni matriks i amfifilni matriks; c. izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijente; d. izborno gastro-rezistentni omotač, pri čemu je najmanje jedna boja izabrana od metilen plave, kongo crvene, indigo karmin, toluidin plave ili njihovih smeša i sadržana je u količini u opsegu između 10 mg i 1500 mg.

2. Kompozicija prema prethodnom patentnom zahtevu, naznačena time što navedena najmanje jedna boja je sadržana u količini u opsegu između 50 mg i 1200 mg.

3. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što navedena najmanje jedna boja je sadržana u količini u opsegu između 20 mg i 500 mg.

4. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što navedena najmanje jedna boja je sadržana u količini koja je ekvivalentna 25 mg.

5. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što navedena najmanje jedna boja je sadržana u količini koja je ekvivalentna 50 mg.

6. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, u obliku tablete ili kapsule.

7. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što navedena lipofilna jedinjenja su izabrana od zasićenih, nezasićenih ili hidrogenisanih dugolančanih alkohola, zasićenih, nezasićenih ili hidrogenisanih masnih kiselina, njihovih soli, estara ili amida, mono- , di- ili triglicerida masnih kiselina, njihovih polietoksilovanih derivata, voskova, ceramida, holesterola, derivata holesterola ili njihovih smeša.

8. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što su navedena amfifilna jedinjenja izabrana od polarnih lipida tipa I ili II, ceramida, glikol alkil etara, alkil sulfata ili sulfosukcinatnih soli ili njihovih smeša.

9. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što su navedeni polarni lipidi tipa I ili II izabrani od lektina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina ili njihovih smeša, i navedeni glikol alkil etar je dietilen glikol monometil etar.

10. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što su navedena hidrofilna jedinjenja koja formiraju hidrogel, poželjno izabrana od polimera ili kopolimera akrilne ili metakrilne kiseline, alkil vinil polimera, alkil celuloza, hidroksialkil celuloza, karboksialkil celuloza, modifikovanih celuloza, višestruko supstituisanih celuloza, polisaharida, dekstrina, pektina, škrobova, složenih škrobova, škrobnih derivata, alginske kiseline, sintetičke gume, prirodne gume, polialkohola ili njihovih smeša.

11. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačena time što navedeni gastro-rezistentni omotač je izabran od polimera akrilne ili metakrilne kiseline, kopolimera akrilne ili metakrilne kiseline, derivata celuloze, polimera na bazi hidroksibutirata, šelaka ili njihovih smeša.

12. Kompozicija prema prethodnim patentnim zahtevima za dijagnostičke svrhe.

13. Kompozicija prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni gastrointestinalnog trakta.

14. Kompozicija prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni inflamatornih, ulceroznih, displatičnih, pre-neoplastičnih i neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta.

15.Kompozicija prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni kanceroznih oblika, prekanceroznih oblika, polipa, pseudopolipa ili različitih inflamatornih patologija gastrointestinalnog trakta.