RS61641B1 - Čvrsta kompozicija za oralnu primenu boja i njihova dijagnostička upotreba - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE

[0001] Endoskopija je izuzetno značajna dijagnostička tehnika za dijagnozu inflamatornih, ulceroznih i neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta. Zapravo, endoskopija omogućava posmatranje – iz unutrašnjosti lumena – stanja očuvanosti i razvoja mukoze koja pokriva gastrointestinalnu duplju, kao i prokrvljenosti njenih površina, prisustva deformacija i/ili ulceracija. Sve snažnije i sofisticiranije endoskopske sonde su omogućile značajno poboljšanje ove tehnike; napredak korišćenih materijala je takođe omogućio poboljšanje učinka u smislu jačine osvetljenja i rezolucije.

[0002] U poslednje vreme, došlo je do poboljšanja konvencionalnih dijagnostičko-terapeutskih aspekata kao posledica upotrebe uveličanja slike i vitalnih boja, korisnih za lokalno razvijanje kontrastne boje koja je sposobna da amplifikuje jačinu dijagnostičke rezolucije konvencionalne tehnike. Upotreba boja u endoskopiji dovela je do nastanka termina "hromoendoskopija" za opisivanje tog dijagnostičkog postupka, naročito korisnog za identifikaciju oblasti za koje se sumnja da imaju degenerativne karakteristike.

[0003] Upotreba boje je generalno prihvaćena posle završetka endoskopske analize u toku koraka vađenja endoskopske sonde, i posle preciznog čišćenja mukoze koja se ispituje; trenutno, boja se primenjuje na mukozu prskanjem male zapremine rastvora umereno koncentrovane boje, upotrebom katetera ili kapilarne cevi direktno ubačene u šupljinu endoskopske sonde.

[0004] Difuzija boje i njena apsorpcija od strane vitalnih ćelija primetno diferencira ćelije sa normalnom vitalnošću od onih u uznapredovalom stadijumu replikacije, karakteristične, na primer, za neoplastične ćelije.

[0005] Boje koje se obično koriste su uglavnom, ali ne isključivo, sledeće: metilen plava, kongo crvena, indigo karmin i/ili toluidin plava.

[0006] Metilen plava i toluidin plava se ujednačeno apsorbuju od strane cele crevne mukoze, dok, u slučaju inflamatornog procesa, njihova apsorpcija od strane ćelija mukoze ima tendenciju da se smanjuje kako se flogoza pogoršava. Kao posledica ove karakteristike, dve boje su takođe korisne u koraku remisije inflamatornih procesa i u diferencijalnoj dijagnozi između pseudopolipa i pravih polipa. Boja indigo karmin takođe ima slično dejstvo, i ona nalazi primenu kod dugotrajnih inflamatornih oblika i sa ciljem isticanja ravnih lezija koje se bočno šire (carpet lesions - eng.), koje mogu da sadrže tumorske oblike, koji su teški za detekciju konvencionalnom endoskopijom u odsustvu kontrastne boje.

[0007] U okviru postupka za primenu boje, trebalo bi zapaziti da njena upotreba otkriva nekoliko praktičnih problema koje je teško rešiti zbog značajne složenosti primene. Prvo i osnovno, farmaceutska služba instituta u kome se izvodi endoskopija treba da ima mogućnost pripreme rastvora čije su koncentracije uopšteno između 0.1% i 1% boje; zatim, endoskopska sonda bi trebalo da ima kanal za inserciju kapilarnog katetera koji prenosi rastvor do mesta primene; zatim, boja bi trebalo da se rasporedi ujednačeno, tako da pokrije površinu mukoze subjekta na kojoj se vrši procena. Potreba za istovremenim prisustvom ovih preciznih uslova doprinosi složenosti izvođenja hromoendoskopske procedure, koju do danas isključivo izvode najbolji dijagnostički centri, uz obimne nedostatke u bolnicama i staračkim domovima specijalizovanim u gastroenterologiji.

[0008] Pored toga, trebalo bi uzeti u obzir da upotreba rastvora koji se lokalno prska na zid mukoze ne rešava u potpunosti problem u vezi sa oblicima koji su još uvek latentni, po tome što su previše mali da bi se detektovali, kao i degenerativnim procesima digestivnog sistema.

[0009] Na taj način, javlja se potreba za obezbeđivanjem jednostavne i bezbedne upotrebe boje u dijagnostičkim endoskopijama, preko pogodnih sredstava primene koja takođe mogu da garantuju homogenu i potpunu raspodelu za idealan efekat boje u dotičnoj oblasti.

[0010] US3361632A opisuje medicinske preparate koji imaju kontrolisano oslobađanje u obliku želatinskih kapsula i komprimovanih tableta, a WO0076481A1 se odnosi na oralne farmaceutske kompozicije za kontrolisanim oslobađanjem koje sadrže kao aktivni sastojak 5-amino salicilnu kiselinu. Sada, iznenađujuće je otkriveno da čvrsta kompozicija za oralnu primenu omogućava formulaciju jedne ili više boja koje na taj način mogu da dostignu željeno mesto obezbeđujući kontrastnu sliku potrebnu za endoskopsku dijagnostičku procenu.

OPIS

[0011] Prema tome, predmetni pronalazak je usmeren ka obezbeđivanju čvrste kompozicije za oralnu primenu koja sadrži najmanje jednu boju pogodnu za pripremu i procenu endoskopske dijagnostičke analize, i najmanje jedan fiziološki prihvatljiv ekscipijens.

[0012] Fiziološki prihvatljivi ekscipijensi prema pronalasku su poželjno ekscipijensi pogodni za dostizanje jednoznačno prepoznatljive mase, prema kvalitetu i kvantitetu, i koji se mogu lako primenjivati preko oralne duplje.

[0013] Naročito, kompozicija prema pronalasku je namenjena za oralni unos, pre podvrgavanja endoskopskoj dijagnostičkoj analizi, u toku ili na kraju postupka za pripremu takve analize.

[0014] Na taj način, cilj predmetnog pronalaska je predstavljen čvrstom kompozicijom, za oralnu primenu, koja sadrži najmanje jednu boju zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom, namenjenim za omogućavanje rane lokalne identifikacije patoloških oblika na nivou gastrointestinalne mukoze, poželjno prekanceroznih oblika ili oblasti mukoze sa visokom stopom inflamacije.

[0015] Kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti tipa za neposredno oslobađanje ili tipa za kontrolisano oslobađanje, poželjno tipa za kontrolisano oslobađanje koji može da selektivno donese boju u regione koji su predmet analize, na taj način sprečavajući njenu disperziju u oblastima koje nisu podvrgnute analizi.

[0016] Izraz "neposredno oslobađanje" je korišćen za označavanje kompozicije koja je sposobna da se brzo raspadne i rastvori u želudačnoj duplji, istovremeno oslobađajući celokupnu boju koja je u njoj sadržana.

[0017] Kompozicija za neposredno oslobađanje prema pronalasku poželjno sadrži najmanje jednu boju zajedno sa fiziološki prihvatljivim ekscipijensima, tehnološki neophodnim za osiguravanje brzog raspadanja i rastvaranja oblika u želudačnoj duplji; poželjnije, korišćeni su takozvani superdezintegratori, tj. polimerne supstance koje mogu da bubre u kontaktu sa vodenim fluidima i pokreću hidrodinamički napon unutar farmaceutskog oblika koji dovodi do njegovog razlaganja u fragmente sa posledičnim značajnim povećanjem odnosa površine/zapremine i, na taj način, do bržeg rastvaranja boje/boja sadržanih u obliku za primenu.

[0018] Pogodni superdezintegratori su poželjno izabrani od modifikovanih skrobova, modifikovanih celuloza, polimera ili unakrsno vezanih kopolimera (kao što je, na primer, unakrsno vezani polivinilpirolidon) ili njihovih smeša.

[0019] Kompozicija sa neposrednim oslobađanjem prema pronalasku može takođe da sadrži spoljašnji omotač, poželjno izabran od polimera i kopolimera akrilne i metakrilne kiseline, alkil ili hidroksialkil celuloznih derivata ili njihovih smeša.

[0020] Moguće prisustvo takvog spoljašnjeg omotača je korisno za izbegavanje bojenja mukoze usta i/ili grla u toku unosa i gutanja od strane pacijenta.

[0021] Izraz "kontrolisano oslobađanje" prema pronalasku je korišćen za označavanje kompozicije koja može da oslobađa boju na selektivan način za mesto-vreme, tj. progresivno u oblastima od interesa. Na taj način, takav izraz sadrži definiciju "brzog, odloženog ili modifikovanog" oslobađanja.

[0022] Tehnologija pogodna za formulaciju kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku može biti izabrana od matriksnih tehnologija i tehnologija difuzije iz rezervoara poznatih u ovoj oblasti.

[0023] Poželjno čvrsta oralna kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku je formulisana prema multimatriksnoj tehnologiji koja je komercijalno poznata pod zaštićenim nazivom MMX<®>, opisana u međunarodnim patentnim prijavama WO00/76481 i WO00/76478.

[0024] Prema poželjnom primeru izvođenja pronalaska čvrsta oralna kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem sadrži najmanje jednu boju i multimatriksnu strukturu koja sadrži:

a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, i izborno amfifilnih jedinjenja, u koji je najmanje jedna boja bar delimično ugrađena; b) spoljašnji hidrofilni matriks u kome su lipofilni matriks, i izborno amfifilni matriks dispergovani;

c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijense;

d) izborni gastrorezistentni omotač.

[0025] Prema sledećem primeru izvođenja, kompozicija koja sadrži najmanje jednu boju sadrži:

a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C i amfifilnih jedinjenja, u koji je navedena najmanje jedna boja bar delimično ugrađena; b) spoljašnji hidrofilni matriks u kome je lipofilni/amfifilni matriks dispergovan; c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijense;

d) izborni gastrorezistentni omotač.

[0026] Prema sledećem primeru izvođenja, kompozicija koja sadrži najmanje jednu boju sadrži:

a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, u koji je navedena najmanje jedna boja bar delimično ugrađena;

b) spoljašnji matriks koji se sastoji od hidrofilnih jedinjenja i izborno amfifilnih jedinjenja, u kome je lipofilni matriks dispergovan;

c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijense;

d) izborno gastrorezistentni omotač.

[0027] Pogodna lipofilna jedinjenja u predmetnom pronalasku su poželjno izabrana od zasićenih, nezasićenih ili hidrogenizovanih dugolančanih alkohola, zasićenih ili nezasićenih ili hidrogenizovanih masnih kiselina, njihovih soli, estara ili amida, mono-, di- ili triglicerida masnih kiselina, njihovih polietoksilovanih derivata, voskova, ceramida, holesterola, derivata holesterola ili njihovih smeša.

[0028] Pogodna amfifilna jedinjenja u predmetnom pronalasku su zatim poželjno izabrana od polarnih lipida tipa I ili II (lecitina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina ili njihove smeše), ceramida, glikol alkil etara (kao što je na primer, dietilen glikol monometil etar), alkil sulfata ili sulfosukcinatnih soli ili njihovih smeša.

[0029] Pogodna hidrofilna jedinjenja u predmetnom pronalasku su poželjno jedinjenja koja formiraju hidrogel (tj. jedinjenja koja formiraju hidrogel u kontaktu sa vodenim rastvaračima), poželjnije izabrana od polimera ili kopolimera akrilne i metakrilne kiseline, alkil vinilpolimera, alkil celuloza, hidroksialkil celuloza, karboksialkil celuloze, modifikovanih ili višestruko supstituisanih celuloza, polisaharida, dekstrina, pektina, skrobova, složenih skrobova i derivata skroba, alginske kiseline, sintetičke gume, prirodne gume, polialkohola ili njihovih smeša.

[0030] Pogodan gastrorezistentni omotač prema pronalasku je poželjno izabran od polimera akrilne i metakrilne kiseline, kopolimera akrilne ili metakrilne kiseline, derivata celuloze (kao što je na primer celuloza acetat ftalat) polimera na bazi hidroksibutirata, šelaka ili njihovih smeša. Takvi gastrorezistentni omotači prema pronalasku takođe mogu biti kombinovani sa plastifikatorima, sredstvima za zamućivanje, bojama ili njihovim smešama.

[0031] Dok oralna primena čvrstih farmaceutskih oblika sa neposrednim oslobađanjem omogućava bojenje prvog dela digestivnog trakta, kao što je jednak ili želudac, primena kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku omogućava oslobađanje boje sadržane u kompoziciji precizno počevši od gastrointestinalnog segmenta namenjenog da bude podvrgnut endoskopskoj proceni.

[0032] Poželjno kompozicija prema predmetnom pronalasku je formulisana u obliku tablete, kapsula, granula, mikrogranula ili peleta. Oblik kapsule prema pronalasku može zatim da sadrži granule, mikrogranule ili pelete.

[0033] Poželjnije, kompozicija prema pronalasku može biti formulisana u obliku gastrorezistentne tablete ili u obliku kapsule koja sadrži granule, mikrogranule ili gastrorezistentne pelete.

[0034] Pored toga, kompozicija prema pronalasku može biti formulisana u obliku dvostrukog sloja, poželjno tablete sa dvostrukim slojem.

[0035] Tačnije, kompozicije sa neposrednim oslobađanjem koje se primenjuju nekoliko minuta pre izvođenja endoskopske analize upotrebom čaše vodene tečnosti, su poželjne za gastroskopiju.

[0036] Vodena tečnost se koristi za olakšavanje rastvaranja kompozicije, na taj način formirajući – na mestu delovanja – obojeni rastvor koji omogućava da boja homogeno dospe do mukoze koja pokriva digestivnu duplju, i da se apsorbuje ili ne od strane ćelija mukoze koja pokriva želudac.

[0037] U slučaju gastroskopske analize, kompozicija prema pronalasku je na taj način poželjno u obliku tablete ili kapsule sa neposrednim oslobađanjem.

[0038] Isti cilj može da se postigne u tankom ili debelom crevu, zahvaljujući upotrebi oblika za kontrolisano ili ciljano oslobađanje kod oralne primene boje; naročito, kompozicija obložena tankim filmom gastrorezistentnih polimera sa kontrolisanim oslobađanjem je poželjna za pH sredine od oko 5 za tanko crevo.

[0039] U slučaju endoskopske analize na tankom crevu, kompozicija prema pronalasku je na taj način poželjno u obliku kapsule ili tablete sa kontrolisanim oslobađanjem, uz prisustvo gastrorezistentnog omotača poželjno izabranog od smeša akrilnih i metakrilnih kopolimera tipa A (Eudragit L, ili RL, na primer).

[0040] Čak u slučaju endoskopije debelog creva, poželjno je koristiti oblike za oralnu primenu u čvrstom oralnom obliku, obložene gastrorezistentnim supstancama, poželjno tabletu ili kapsulu.

[0041] Takve gastrorezistentne supstance su poželjno izabrane od akrilnih i metakrilnih kopolimera tipa A, tipa B (kao što su na primer oni komercijalno poznati pod zaštićenim nazivom Eudragit S ili RS) i/ili smeša na bazi celuloza acetat ftalata, nerastvorljivih u kiseloj sredini, koje postaju rastvorljive kada je pH neutralizovana i postiže vrednost od oko 7. Slična pojava se takođe javlja kada prolazak kroz crevo vodi hranu koja se vari tako da prođe kroz terminalni ileum ili kroz ileocekalni zalistak. Očigledno, u poslednjem slučaju, imajući u vidu činjenicu da je hrani koja se vari potrebno najmanje 3-5 časova da završi prolazak kroz tanko crevo i neodređeni vremenski period, u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko časova, za pražnjenje želuca, primena kompozicije boje bi trebalo da se izvede pogodno unapred u odnosu na endoskopsku analizu, generalno tokom perioda sadržanog između 4-24 časa, tako da se omogući rastvaranje boje in situ, formiranje koncentrovanog rastvora unutar lumena debelog creva kao posledica intestinalne tečnosti koja je tu prisutna, i difuzija boje na mukozu tokom vremenskog perioda u kome je endoskopska sonda uvedena u crevnu duplju.

[0042] U cilju obezbeđivanja homogene obojenosti luminalne membrane regiona debelog creva, od ileocekalne oblasti do uzlaznog, poprečnog, silaznog, sigmoidnog i rektalnog debelog creva, oslobađanje boje ne bi trebalo da je neposredno, već progresivno i u skladu sa napredovanjem kompozicije.

[0043] Imajući u vidu da je vreme prolaska kroz trakt debelog creva još jednom veoma promenljivo, ali procenjeno na najmanje 8-16 časova, jasno je da kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem gde se boja oslobađa in vitro za oko 6-8 časova čini najbolji sistem koji omogućava homogenu obojenost cele membrane koja se analizira endoskopski i, na taj način, dobijanje najboljih rezultata u smislu dijagnostičke procene.

[0044] Korisne boje prema predmetnom pronalasku su poželjno izabrane od kongo crvene, indigo karmin, metilen plave, toluidin plave ili njihovih smeša. Međutim, prema pronalasku takođe se mogu koristiti druge biokompatibilne supstance za bojenje, sve dok imaju profil toksičnosti koji ne predstavlja prepreku njihovoj oralnoj sistemskoj primeni.

[0045] Prema tome, količina boje koja se može koristiti za maksimiziranje strukturnog kontrasta ćelija mukoze zavisi od:

- inherentnog kapaciteta boje da indukuje obojenost vitalnih ćelija,

- vremenskog perioda tokom koga bi ova obojenost trebalo da se održava u kontaktu sa ćelijama i

- masivnog prisustva tečnosti za ispiranje mukoze koja je progutana u toku koraka pripreme kolonoskopije.

[0046] Zapravo, takvi parametri mogu da menjaju količine boje od nekoliko miligrama do nekoliko grama supstance, podeljeno u jednu ili više čvrstih oralnih kompozicija koje se gutaju pre ili u toku koraka pripreme endoskopske procedure, ili na kraju procedure.

[0047] Čvrsta oralna kompozicija prema pronalasku sadrži najmanje jednu boju u količini sadržanoj između 10 mg i 1500 mg (1.5 g), po jednoj kompoziciji, poželjnije između 50 mg i 1200 mg (1.2 g) po jednoj kompoziciji.

[0048] Navedena najmanje jedna boja prema pronalasku takođe može biti sadržana u količini između 2 (0.002 g) i 1000 mg (1 g), poželjnije između 10 mg (0.01 g) i 500 mg (0.5 g) po jednoj kompoziciji.

[0049] Navedena najmanje jedna boja prema pronalasku takođe može biti sadržana u količini između 20 (0.02 g) i 500 mg (0.5 g), čak poželjnije između 25 (0.025 g) i 400 mg (0.4 g), po jednoj kompoziciji.

[0050] Prema poželjnom primeru izvođenja navedena najmanje jedna boja je sadržana u čvrstoj kompoziciji prema pronalasku u količini ekvivalentnoj oko 25 mg (0.025 g).

[0051] Prema sledećem primeru izvođenja navedena najmanje jedna boja je sadržana u čvrstoj kompoziciji prema pronalasku u količini ekvivalentnoj sa oko 50 mg (0.05 g).

[0052] Prema sledećem primeru izvođenja navedena najmanje jedna boja je sadržana u čvrstoj kompoziciji prema pronalasku u količini ekvivalentnoj sa oko 200 mg (0.2 g).

[0053] Prema poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska u slučaju gastroskopije uvođenje je obezbeđeno tokom oko 30 minuta pre upotrebe jedne ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno tablete ili kapsule sa neposrednim oslobađanjem.

[0054] Prema sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska, u slučaju endoskopije tankog creva obezbeđena je primena jedne ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno tablete sa kontrolisanim oslobađanjem proizvedene putem gastrorezistentnog oblaganja da bi se sprečila prerana disperzija boje u oblasti želuca koja nije nameravana da bude podvrgnuta endoskopskoj proceni.

[0055] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, u slučaju kolonoskopije obezbeđena je primena jedne ili više kompozicija prema pronalasku, poželjno tableta sa kontrolisanim oslobađanjem tako da se spreči dispergovanje boje u oblastima digestivnog trakta koje nisu nameravane da budu podvrgnute kolonoskopiji, kao što je na primer želudac, duodenum i jejunum.

[0056] Za pripremu kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem, jedna ili više boja su poželjno formulisane zajedno sa supstancama sposobnim da pruže progresivne ili masivne ili kontrolisane ili produžene osobine rastvaranja formulaciji; pored toga, formulacija je obložena supstancama sposobnim da se rastvaraju samo posle dostizanja specifične pH, generalno sadržanoj između 5 i 7, tipičnoj za sekciju podvrgnutu intestinalnoj endoskopskoj proceni.

[0057] Posle dostizanja intestinalne sekcije od interesa, koja je okarakterisana specifičnom pH vrednošću na kojoj gastroprotektivni omotač počinje da se rastvara, važno je da se rastvaranje boje kontroliše u smislu brzine tako da se osigura da se ono javlja unutar vremena neophodnog za prolazak kroz crevo, generalno sadržanog između 4 i 24 časa. Različite tehnologije formulacije se mogu koristiti prema pronalasku za takvu svrhu.

[0058] Kao što je navedeno prethodno, glavne i poznate tehnologije za dobijanje oslobađanja u debelom crevu, kao što je upotreba sistema rezervoara ili difuzije ili struktura hidrofilnog matriksa, mogu da se primene za pripremu kompozicije sa kontrolisanim oslobađanjem prema pronalasku; multi-matriksna tehnologija koja koristi sekvencu hidrofilnih, lipofilnih i amfifilnih matrica za dobijanje rezultata kao što je opisan u prethodnom tekstu je korišćena u poželjnoj primeni pronalaska. U tipičnoj primeni ove multimatriksne tehnologije, boja/boje su prvo mešane ili granulisane sa materijalom sposobnim da formira lipofilni matriks, u prisustvu jedne ili više amfifilnih supstanci sa osobinama surfaktanta, i najzad, ovaj matriks praškova, na bilo kom stepenu agregacije, je inseriran u dominantnu strukturu formiranu od strane polimera ili kopolimera hidrofilnog tipa, koja je takođe poznata kao hidrogelovi, u anhidrovanom stanju ili sa niskom vrednošću preostale vlažnosti.

[0059] Alternativno, još uvek prema tipičnoj primeni ove tehnologije, boja/e bi trebalo prvo da se mešaju ili granulišu sa materijalom koji je sposoban da formira lipofilni matriks, i posle granulacije ova matriksna struktura, na bilo kom stepenu agregacije, je inserirana u dominantnu strukturu formiranu pomoću polimera i kopolimera hidrofilnog tipa u anhidrovanom stanju ili sa niskim nivoom preostale vlažnosti u prisustvu jedne ili više amfifilnih supstanci sa osobinama surfaktanta, a zatim je krajnja smeša podvrgnuta presovanju.

[0060] Gastroprotektivni film za oblaganje, sposoban da spreči rastvaranje tablete u jako kiseloj sredini, je na kraju primenjen na površinu kompozicija.

[0061] Posle gutanja, takva kompozicija obložena multimatriksom je zaštićena od kontakta sa želudačnim i crevnim kiselinama do dostizanja sredine sa pogodnom pH, poželjno većom od 5 ili 7, gde je gastroprotektivni omotač solubilizovan i gde počinje program rastvaranja – koji će dovesti do progresivne raspodele boje inserirane u formulaciju istovremeno sa napredovanjem unutar digestivne duplje.

[0062] Pored toga, cilj predmetnog pronalaska je gore navedena čvrsta kompozicija za oralnu primenu za dijagnostičke svrhe, poželjno u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni inflamatornih, ulceroznih displastičnih, pre-neoplastičnih i neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta, poželjnije kanceroznih i prekanceroznih oblika, polipa, pseudopolipa ili različitih inflamatornih patologija gastrointestinalnog trakta.

[0063] Kompozicija prema predmetnom pronalasku se generalno primenjuje za oralnu primenu u toku pripremne faze gastrointestinalne endoskopske analize u jednom rastvoru ili u dva ili više perioda primene. Tipičan upotrebljeni obrazac primene obezbeđuje da se primena kompozicije, poželjno tablete, javlja na kraju pripremne faze ili faze čišćenja crevne mukoze, generalno izvedena preko unosa sredstava za čišćenje ili poliglikolnih laksativnih supstanci, ili u toku postupka pripreme, koji obično traje nekoliko časova.

[0064] Dodatni obrazac primene obezbeđuje da se primena kompozicije prema pronalasku, poželjno tablete, odvija pre prethodno navedene faze pripreme ili čišćenja ili da se navedena primena delimično odvija pre, a delimično tokom takve faze pripreme ili čišćenja.

1

[0065] Najzad, cilj predmetnog pronalaska je postupak za izvođenje endoskopskih procena gastrointestinalnog trakta, koji sadrži primenu, moguće ponavljanu, gore navedene kompozicije koja se poželjno izvodi u roku od dana pre endoskopije (tj. u roku od prethodnih 24 časa: pripremna faza), pri čemu je takva procena usmerena ka dijagnozi inflamatornih, ulceroznih pre-neoplastičnih, displastičnih ili neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta, poželjnije kanceroznih ili prekanceroznih oblika, polipa, pseudopolipa ili različitih inflamatornih patologija gastrointestinalnog trakta.

[0066] Prema poželjnom primeru izvođenja, primena čvrste kompozicije prema pronalasku se odvija, jednom ili ponavljano tokom vremena, pre, istovremeno i/ili posle unosa preparata/kompozicije za čišćenje koje prethodi endoskopskoj analizi (na primer, ali ne isključivo, upotrebom leka dostupnog na tržištu pod nazivom Moviprep®).

[0067] Izraz kompozicija za čišćenje naveden u gornjem tekstu je korišćen za označavanje prethodno navedenog fiziološkog rastvora, poliglikolnog ili laksativnog rastvora koji se obilno koristi za čišćenje i ispiranje crevne mukoze pre endoskopske analize, u toku pripremne faze unutar prethodnih 24 časa.

[0068] Prema poželjnijem primeru izvođenja pronalaska, pacijent koji namerava da se podvrgne endoskopskoj proceni debelog creva uzima čvrstu kompoziciju u dve primene, pri čemu jednu dozu uzima pre kompozicije za ispiranje kao što je opisana u prethodnom tekstu, a sledeću dozu uzima posle ili tokom unosa kompozicije za ispiranje kao što je prethodno opisano. Prema takvom primeru izvođenja svaka doza može biti sačinjena od jedne ili više čvrstih kompozicija prema pronalasku, poželjno jedne ili više tableta sa jedinstvenim sadržajem koji odgovara frakciji cele doze koja se primenjuje.

[0069] Primeri u daljem tekstu su namenjeni da razjasne pronalazak, bez potrebe za bilo kakvim ograničenjima u tom pogledu.

PRIMERI

Primer 1: Obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem za endoskopiju

[0070]

[0071] Postupak proizvodnje daje mešanje boje, lecitina, stearinske kiseline i manitola do dobijanja homogene smeše. Zatim su u smešu dodati mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, natrijum skrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i ponovo mešani. Posle dodavanja magnezijum stearata, smeša je presovana do dobijanja tableta od 250 mg. Tablete su zatim uređene u mikseru za tablete i obložene gastrorezistentnim filmom na bazi metakrilata i koji sadrži trietil citrat kao plastifikator, pored boje titanijum dioksida i talka, supstance protiv lepljenja. Tako dobijene tablete su podvrgnute testu rastvaranja u kiseloj sredini u trajanju od dva časa, gde se pokazuje da su otporne na supstancu za bojenje. Tablete proizvode boju u roku od nekoliko minuta posle uvođenja u sredinu sa neutralnom pH.

Primer 2 : Obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem za endoskopiju

[0072]

[0073] Tableta je dobijena istim postupkom naznačenim u primeru 1.

[0074] Test rastvaranja primenjen na tabletu iz primera 2 omogućio je da se ustanovi suštinska nerastvorljivost tableta u kiseloj sredini na pH 1 i zatim rastvaranje boje in vitro pri premeštanju na 6.8 pH.

Primer 3: Obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem za endoskopiju

[0075]

1

[0076] Tableta je dobijena istim postupkom naznačenim u primeru 1.

[0077] Čak i u ovom slučaju, test rastvaranja primenjen na tablete omogućio je da se ustanovi suštinska nerastvorljivost tableta u kiseloj sredini na pH 1 i zatim rastvaranje boje in vitro pri premeštanju na 6.8 pH, što je vrednost koja imitira pH u crevima.

Primer 4: Obložena tableta sa oslobađanjem u crevima za endoskopiju

[0078]

[0079] Primenjeni postupak obezbeđuje mešanje boje sa lecitinskim surfaktantom, stearinskom kiselinom, manitolom i polovinom potrebne količine magnezijum stearata. Posle presovanja smeše nakon čega sledi granulacija, dodati su celuloza, natrijum skrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i preostali magnezijum stearat i zatim, posle dodatnog mešanja, krajnje presovanje je izvedeno do dobijanja tableta od 250 mg. Tableta je zatim obložena smešom mekarilnih kopolimera tipa A i B, tako da se proširi otpornost na rastvaranje in vitro do pH >7, koja je karakteristika ileocekalne sredine i sredine u debelom crevu.

Primer 5: Obložena tableta sa oslobađanjem u crevima za endoskopiju

[0080]

[0081] Primenjeni postupak obezbeđuje mešanje boje sa lecitinskim surfaktantom, stearinskom kiselinom i manitolom. Posle homogenog dispergovanja boje u smeši, dodati su celuloza, natrijum skrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i lubrikant magnezijum stearat i zatim, posle dodatnog mešanja, krajnje presovanje je izvedeno do dobijanja tableta od 700 mg. Jezgra su zatim podvrgnuta oblaganju upotrebom smeše metakrilnih kopolimera tipa A i B zajedno sa drugim pomoćnim supstancama: tablete su otporne na rastvaranje in vitro u kiseloj sredini i one se rastvaraju na pH ≥7, karakterističnom za ileocekalnu sredinu i sredinu u debelom crevu.

Primer 6 : Obložena tableta sa oslobađanjem u crevima za endoskopiju

1

[0083] Primenjeni postupak obezbeđuje mešanje boje sa lecitinom, stearinskom kiselinom i mikrokristalnom celulozom, njihovo presovanje u vafle nakon čega sledi suva granulacija, mešanje sa preostalim komponentama jezgra i krajnje presovanje do težine od 250 mg/tableti. Za omotač se koriste metakrilni derivati kao baza i alkoholni rastvarač kao faza za nanošenje.

[0084] Tako dobijene tablete su podvrgnute testu rastvaranja in vitro, otkrivajući dobru otpornost na kiselu sredinu i progresivan prenos boje u neutralnoj sredini na pH 7.2.

Primer 7: Tableta sa kontrolisanim oslobađanjem u debelom crevu

[0085]

1

[0086] Kompozicija je dobijena putem preliminarnog mešanja i granulacije boje, lecitina kao amfifilne komponente, stearinske kiseline kao komponente lipofilnog matriksa, manitola i dela magnezijum stearata; posle sejanja preliminarno dobijenih granula, dodate su preostale komponente, a naročito celuloza, sposobna da proizvede strukturu hidrofilnog matriksa. Krajnji farmaceutski oblik, dobijen presovanjem smeše prahova i granula, težine oko 700 mg, je podvrgnut oblaganju smešom kopolimera metakrilnih derivata tipa A i B, podržano plastifikatorom, trietil citratom, pigmentom boje, titanijum dioksidom i sredstvom protiv lepljenja, kao što je talk, upotrebom etil alkohola kao rastvarača.

[0087] Tako dobijena tableta pokazala je in vitro suštinsku nerastvorljivost na kiseloj pH tokom 2 časa i progresivno rastvaranje za oko 6 časova u simuliranom crevnom medijumu na pH 7.2.

Primer 8: Eksperimentalni test endoskopije debelog creva

[0088] Ista tableta iz primera 7 je korišćena za izvođenje nekih endoksopija debelog creva kod čoveka sa ekstremno pozitivnim rezultatima. Jedna tableta je primenjena kod subjekta oko 12 časova pre izvođenja endoskopije, u toku koraka pripreme creva, praćena unošenjem dodatnih oko 500 ml vode. Vreme koje je proteklo između unosa tableta i izvođenja endoskopije, oko 12 časova, bilo je korisno da se omogući da tableta dostigne region debelog creva i počne progresivan i spor prenos boje koja je, zahvaljujući solubilizaciji u tečnosti koja je tu prisutna,

1

omogućila homogenu, intenzivnu i postojanu obojenost crevne mukoze. Zapravo, posle primene, sredina u debelom crevu je pokazala primetne oblasti obojenosti, obezbeđujući značajan kontrast između patoloških oblasti i normalne mukoze koja prekriva uzlazni, poprečni, silazni, sigmoidni i rektalni region debelog creva.

[0089] Slike 1-4 prikazuju četiri (4) endoskopske slike debelog creva, dobijene u toku endoskopije pacijenta koji je uzeo kompoziciju prema pronalasku u roku od 24 časa pre endoskopije. Slike jasno pokazuju kako su samo neke zone oblasti debelog creva pacijenta obojene, dok su druge normalne. Ovo pokazuje kako posle unosa kompozicije prema pronalasku, boja ističe samo patološke zone ispitivane oblasti debelog creva (videti slike 2, 3-4), a ne zone koje se smatraju nepatološkim (videti sliku 1).

[0090] Na taj način, ovo pokazuje efikasnost naznačene kompozicije prilikom određivanja elektivne obojenosti patoloških crevnih oblasti i, preko kontrasta, nepatološku oblast na kojoj, posledično, obojenost izostaje.

Primer 8-bis: Studija biodostupnosti

[0091] Ista tableta je korišćena za studiju biodostupnosti i farmakokinetike u kojoj je određivan profil apsorpcije u krvi i urinarne eliminacije boje primenjene na zdrave dobrovoljce u toku kliničke studije faze I; farmakokinetički parametri su upoređivani sa onima koji su dobijeni posle intravenske primene doze od 100 mg boje i oni su bili kao što sledi:

T max CmaxAUC(o-t)

100 mg i.v. bočica 0.10 h 2066 ng/ml 11858 ng/ml*h

200 mg tablete 16 h 1662 ng/ml 32941 ng/ml*h.

[0092] Profil apsorpcije tableta je upadljivo različit od onog kod bočice i on može biti klasifikovan kao tipičan profil apsorpcije formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, takođe prikazan grafikonom A u daljem tekstu.

Primer 9 : Eksperimentalni test endoskopije debelog creva

[0093] Upotrebom tablete iz primera 7, izveden je endoskopski test debelog creva primenom dve tablete kod subjekta koji čeka kolonoskopiju, prema naznačenom postupku unošenja, tj. uzimanjem prve tablete boje na kraju pripremne faze i druge tablete oko 6 časova pre izvođenja endoskopske procene. Tablete su primenjivane sa većom količinom vode, tako da se efikasno podrži in situ rastvaranje tableta.

1

[0094] Takođe u ovom slučaju, obojenost je bila homogena i dobro istaknuta, omogućavajući izvođenje testa u optimalnim uslovima za dijagnostičke svrhe.

Primer 9-bis: Studija biodostupnosti

[0095] Ista tableta je korišćena za studiju biodostupnosti i farmakokinetike u kojoj je određen profil apsorpcije u krvi i urinarne eliminacije boje primenjene na zdrave dobrovoljce u toku kliničke studije faze I; farmakokinetički parametri mereni posle primene dve tablete od 200 mg su bili sledeći:

T max CmaxAUC(0-t)

16 h 1636 ng/ml 38080 ng/ml*h

[0096] Profil apsorpcije tableta je veoma sličan profilu dobijenom sa tabletom od 200 mg i, ponovo, on može biti klasifikovan kao tipičan profil apsorpcije formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, takođe kao što je navedeno na grafikonu B u daljem tekstu, gde se grafikon sa tačkama odnosi na dozu od 200 mg, dok se onaj sa trouglovima odnosi na onu od 400 mg.

Primer 10: Obložena tableta za oslobađanje u debelom crevu

[0097]

1

[0098] Postupak pripreme obezbeđuje formiranje granulata koji sadrži toluidin plavu, lecitin, stearinsku kiselinu, manitol i deo magnezijum stearata; posle presovanja i redukcije u granule preko prosejavanja, dodaju se druga indigo karmin boja, celuloza, natrijum skrob glikolat, koloidni silicijum dioksid i preostali magnezijum stearat lubrikant. Posle homogenizacije, smeša je presovana u 700 mg i zatim podvrgnuta oblaganju kao što je opisano u primeru 7, upotrebom dva kopolimera metakrilne kiseline i drugih funkcionalnih ekscipijenasa.

[0099] Tako dobijena tableta se opire rastvaranju in vitro u puferima sa pH < 2 i omogućava progresivno oslobađanje supstanci boje u puferima sa pH > 7.

Primer 11: Obložena tableta sa neposrednim oslobađanjem u želucu

[0100]

2

[0101] Tableta je dobijena postupkom direktnog presovanja, nakon čega sledi oblaganje u vodenom rastvaraču. Tableta se brzo rastvara in vitro u roku od nekoliko minuta, prema specifikacijama traženim od strane regulatornih organa za tablete sa neposrednim oslobađanjem.

[0102] Tako dobijena tableta može biti korišćena za endoskopske procene gastroduodenalnog sektora za isticanje lokalnih patoloških izraslina koje mogu biti povezane sa displastičnim ili neoplastičnim procesima još u početnom stadijumu.

Primer 12: Tableta sa dvostrukim slojem

[0103]

[0104] Postupak obezbeđuje mešanje komponenti sloja 1 i njihovo presovanje, nakon čega sledi presovanje smeše prahova i granula dobijenih iz prethodnog presovanja nekih komponenti sloja 2, tačnije boje, lecitina, stearinske kiseline i mikrokristalne celuloze i manitola sa polovinom magnezijum stearata, sa preostalim ko-formulantima.

[0105] Tableta, težine oko 850 mg, ima dva različito obojena posebna sloja formulisana za diferencijalno oslobađanje boje u sektoru želuca i u kasnijem crevnom sektoru.

Claims (14)

Patentni zahtevi

1. Čvrsta kompozicija za oralnu primenu u obliku tablete koja sadrži najmanje jednu boju zajedno sa najmanje jednim fiziološki prihvatljivim ekscipijensom, naznačena time što sadrži:

a) matriks koji se sastoji od najmanje jednog lipofilnog jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, i izborno najmanje jednog amfifilnog jedinjenja, u koji je navedena najmanje jedna boja bar delimično ugrađena;

b) matriks koji se sastoji od najmanje jednog hidrofilnog jedinjenja, u kome su dispergovani lipofilni matriks i izborno amfifilni matriks;

c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijense;

d) gastrorezistentni omotač;

za upotrebu u endoskopskoj proceni,

pri čemu je navedena najmanje jedna boja izabrana od metilen plave, kongo crvene, indigo karmin, toluidin plave ili njihovih smeša, i

pri čemu je navedena najmanje jedna boja sadržana u količini u opsegu između 10 mg i 1500 mg.

2. Čvrsta kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što sadrži:

a) matriks koji se sastoji od lipofilnih jedinjenja sa tačkom topljenja ispod 90°C, i opciono amfifilnih jedinjenja, u koji je navedena najmanje jedna boja bar delimično ugrađena; b) spoljašnji matriks koji se sastoji od hidrofilnih jedinjenja, u kome su dispergovani lipofilni matriks i izborno amfifilni matriks;

c) izborno druge fiziološki prihvatljive ekscipijense;

d) gastrorezistentni omotač.

3. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedena najmanje jedna boja sadržana u količini u opsegu između 50 mg i 1200 mg.

4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedena najmanje jedna boja sadržana u količini u opsegu između 20 mg i 500 mg.

2

5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedena najmanje jedna boja sadržana u količini koja je ekvivalentna 25 mg.

6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedena najmanje jedna boja sadržana u količini koja je ekvivalentna 50 mg.

7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedeno lipofilno jedinjenje izabrano od zasićenih, nezasićenih ili hidrogenizovanih dugolančanih alkohola, zasićenih, nezasićenih ili hidrogenizovanih masnih kiselina, njihovih soli, estara ili amida, mono-, di- ili triglicerida masnih kiselina, njihovih polietoksilovanih derivata, voskova, ceramida, holesterola, derivata holesterola ili njihovih smeša.

8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedeno amfifilno jedinjenje izabrano od polarnih lipida tipa I ili II, ceramida, glikol alkil etara, alkil sulfata ili sulfosukcinatnih soli ili njihovih smeša.

9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj su navedeni polarni lipidi tipa I ili II izabrani od lecitina, fosfatidilholina, fosfatidiletanolamina ili njihovih smeša, i navedeni glikol alkil etar je dietilen glikol monometil etar.

10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedeno hidrofilno jedinjenje, jedinjenje koje formira hidrogel, poželjno izabrano od polimera ili kopolimera akrilne ili metakrilne kiseline, alkil vinil polimera, alkil celuloza, hidroksialkil celuloza, karboksialkil celuloza, modifikovanih celuloza, višestruko supstituisanih celuloza, polisaharida, dekstrina, pektina, skrobova, složenih skrobova, skrobnih derivata, alginske kiseline, sintetičke gume, prirodne gume, polialkohola ili njihovih smeša.

11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, u kojoj je navedeni gastrorezistentni omotač izabran od polimera akrilne ili metakrilne kiseline, kopolimera akrilne ili metakrilne kiseline, derivata celuloze, polimera na bazi hidroksibutirata, šelaka ili njihovih smeša.

12. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni gastrointestinalnog trakta.

13. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni inflamatornih, ulceroznih, displatičnih, pre-neoplastičnih i neoplastičnih patologija gastrointestinalnog trakta.

14. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, za upotrebu u endoskopskoj dijagnostičkoj proceni kanceroznih oblika, prekanceroznih oblika, polipa, pseudopolipa ili različitih inflamatornih patologija gastrointestinalnog trakta.

2