RS55503B1 - Terapijska sredstva za regulisanje fosfora u serumu - Google Patents

Description

DERIVATITRIAZOLO[4,5-d]PIRIMIDINA I NJIHOVA UPOTREBA KAO

ANTAGONISTA PURINERGISKOG RECEPTORA

Ovaj se pronalazak odnosi na derivate triazolo[4,5-d]pirimidina i na njihovu primenu u lečenju. Tačnije, ovaj se pronalazak odnosi na lečenje poremećaja kod kojih bi smanjenje purinergiske neurotransmisije moglo biti korisno. Pronalazak se posebno odnosi na blokadu adenozinskih receptora, posebno receptora adenozina A2A, i na lečenje poremećaja kretanja kao stoje Parkinsonova bolest.

Poremećaji kretanja predstavljaju ozbiljan zdravstveni problem, naročito među starijim delom populacije. Ovi su poremećaji često posledica oštećenja mozga. Poremećaji koji zahvataju bazalne ganglije što dovodi do poremećaja kretanja, obuhvataju Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu horeju i Wilsonovu bolest. Pored toga, diskinezije se često javljaju kao posledica cerebralne ishemije i drugih neuroloških poremećaja.

Postoje četiri klasična simptoma Parkinsonove bolesti : drhtanje, krutost, bespokretnost i promene držanja. Bolest je obično povezana sa depresijom, demencijom i opštim padom spoznaje. Parkinsonova bolest se javlja u odnosu 1 na hiljadu od ukupne populacije. Broj oboljenja raste do 1 na 100 kod onih preko 60 godina. Degeneracija dopaminergiskih neurona u crnoj masi i potonje smanjivanje međuprostornih koncentracija dopamina u prugastom telu kritični su za razvoj Parkinsonove bolesti. Potrebno je da bude uništeno oko 80% ćelija iz crne mase pre no što se manifestuju klinički simptomi Parkinsonove bolesti.

Trenutne strategije za lečenje Parkinsonove bolesti zasnivaju se na terapiji zamene transmitera (L-dihidroksifenilsirćetna kiselina (L-DOPA), suzbijanju monoaminske oksidaze (npr. Deprenvl ), agonistima dopaminskog receptora (npr. bromokriptin i apomorfin) i na antiholinergičkim sredstvima (npr. benzotrofin, orfenadrin). Terapija zamene transmitera posebno ne obezbeđuje konzistentnu kliničku korist, posebno posle produženog lečenja kada se javljaju "povremeni" simptomi, a ovo je lečenje bilo povezano sa neželjenim pomeranjima atetoze i horeom, mučninom i povraćanjem. Pored toga, postojeće terapije ne leče osnovni neurodegenerativni poremećaj koji dovodi do kontinualnog pada spoznajnosti kod pacijenta. I pored odobravanja novih lekova, još uvek postoji potreba za poboljšanim terapijama za poremećaje kretanja, posebno Parkinsonovu bolest. Naročito se zahtevaju efikasna lečenja koja iziskuju rede davanje lekova, efikasni preparati sa manje ozbiljnim sporednim dejstvima, i efikasni lekovi koji kontrolišu ili suzbijaju osnovni neurodegenerativni poremećaj.

Blokada receptora A2adenosina od nedavno se koristi u lečenju poremećaja kretanja kao stoje Parkinsonova bolest (Richardson, PJ. et al.,Trends Pharmacol. Sci.1997, 18, 338-344) i u lečenju cerebralne ishemije (Gao, Y. and Phillis, J.W.,Life Sci.1994, 55, 61-65). Moguća upotreba antagonista receptore adenosina A2kod poremećaja kretanja kao što je Parkinsonova bolest nedavno je rasmatrana (Mally, J. and Stone, T.W.,CNS Drugs,1998, 10, 311-320).

Adenosin je jedan prirodni nukleosid purina koji ima široku lepezu dokumentovanih reagulacionih funkcija i fizioloških dejstava. Delovanje ovog endogenog nukleosioda na centralni nervni sistem (CNS) privuklo je posebnu pažnju kod otkrivanja leka, zahvaljujući terapeutskom potencijalu purinergičkih agenasa kod poremećaja u CNS (Jacobson, K.A. et al., /.Med. Chem.1992, 35, 407-422). Ovaj je terapeutski potencijal u poslednje vreme doveo do znatnih istraživačkih nastojanja u oblasti agonista i antagonista adenosinskog receptora (Bhagwhat, S.S.; Williams, M.Exp. Opin. Ther. Patents1995, 5, 547-558).

Adenosinski receptori predstavljaju jednu potklasu (Pi) grupe purinskih nukleotida i nukleotidnih receptora poznatih kao purinoreceptori. Glavni farmakološki različiti podtipovi receptora adenosina poznati su kao A];A2A, A2b(velikog i malog afiniteta) i A3(Fredholm, B.B., et al.Pharmacol. Rev.1994, 46, 143-156). Adenosinski receptori se nalaze u CNS (Fredholm, B.B.,News Physiol. Sci.,1995, 10, 122-128).

Opisani su agensi ostvareni posredstvom Pireceptora (Jacomson, K.A., Suzuki, F.,DrugDev. Res.,1997, 39, 289-300; Baraldi, P.G. et al.,Curr. Med. Chem.\ 995,2, 707-722), i za ta se jedinjenja tvrdi da su korisna kod lečenja cerebralne ishemije ili neurodegenerativnih poremećaja kao što je Parkinsonova bolest (Williams, M. and Burnstock, G.Purinergic Approaches Exp. Ther.(1997), 3-26, Editor: Jacobson, Kenneth A.; Jarvis, Michael F. Publisher: Wiley-Liss, New York, N.Y.).

Razmišljalo se o tome da derivati ksantina kao što je kofein mogu da ponude oblik lečenja poremećaja nekontrolisane hiperaktivnosti (ADIID). Više studija je pokazalo povoljno delovanje kofeina na regulisanje simptoma ADHD (Garfinkel, B.D. et al.,Psychiatry,1981, 26, 395-401). Smatra se daje antagonizam adenosinskih receptora uzrok za većinu delovanja kofeina na ponašanje ljudi pa da zbog toga blokada receptora adenosina A2Amože biti razlog zapaženih delovanja kofeina kod ADHD pacijenata. Zbog toga bi neki selektivni antagonist A2Areceptora mogao da obezbedi efikasno lečenje od ADHD ali bez neželjenih sporednih dejstava povezanih sa tekućim lečenjem.

Spoznato je da adenosinski receptori igraju važnu ulogu kod regulisanja šeme spavanja, i antagonisti adenosina, kao što je kofein, stvarno pokazuju moćna stimulaciona dejstva i mogu se koristiti za produžavanje budnosti (Porkka-Heiskanen, T. et al.,Science,1997, 276, 1265-1268). Skorašnji podaci ukazuju da se značajan deo delovanja adenosina kod regulisanja spavanja vrši posredovanjem receptora adenosina A2A(Satoh, S., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.,USA, 1996). To znači da bi jedan selektivni antagonist receptora A2Amogao biti koristan kod suzbijanja preterane pospanosti kod poremećaja spavanja kao što je hipersomnija (predugo spavanje) ili narkolepsija (sindrom spavanja).

U poslednje je vreme primećeno da pacijenti sa veliko m/glavnom depresijom iskazuju otupelo reagovanje na stimulisanje u krvnim pločicama izazvano agonistom adenosina, što ukazuje da se tokom depresije može pojaviti poremećaj funkcije A2Areceptora (Berk, M. et al., 2001,Eur. Neuropsychopharmacol,11, 183-186). Eksperimentalni podaci dobijeni na životinjama pokazali su da blokada funkcije A2Areceptora prenosi antidepresantno delovanje (El Yacoubi, M. et al.,Br. J. Pharmacol.2001, 134, 68-77). To znači da bi antagonisti A2Areceptora mogli ponuditi novu terapiju za lečenje velike/glavne depresije i drugih emocionalnih poremećaja.

Farmakologija je adenosinskih A2Areceptora opisana (Ongini, E.; Fredholm, B.B.Trends Pharmacol. Sci.1996, 17(10), 364-372). Jedan potencijalan osnovni mehanizam u napred pomenutom lečenju poremećaja kretanja blokadom A2adenosinskih receptora dokaz je jedne funkcionalne veze receptora A2Aadenosina sa receptorima dopamina D2u CNS. Neke od ranijih studija (npr. Ferre, S. et al., Stimulation of highaffinitv adenosine A2receptors decreases the affinitv of dopamine D2receptors in rat striatal membranes.Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 1991, 88, 7238-41) sumirane su u dva novija članka (Fuxe, K. et al,Adenosine Adenine Nucleotides Mol. Biol. Integr. Physiol.,[Proc. Int. Symp.], 5th (1995), 499-507. Editors: Belardinelli, Luiz; Pelleg. Amir. Publisher: Kluwer, Boston, Mass.; Ferre, S. et al,Trends Neurosci.1997, 20, 482-487).

Kao rezultat ovih istraživanja u funkcionalnu ulogu receptora adenosina A2au CNS, naročito kod in vivo studija koje povezuju A2receptore sa ukočenošću mišića (katalepsijom)

(Ferre et al.,Neurosci. Lett.1991, 130, 162-4; Mandhane, S.N. et al.,Eur. J. Pharmacol.1997, 328, 135-141) vršena su istraživanja agenasa koji se selektivno vezuju za receptore adenosina A2Akao potencijalno efikasnih lekova za Parkinsonovu bolest.

Mada su mnogi od potencijalnih lekova za lečenje parkinsonove bolesti dali dobre rezultate kod lečenja poremećaja kretanja, prednost je terapije antagonistima adenosina A2Au tome što se može lečiti osnovni neurodegenerativni poremećaj. Objavljeni su podaci o neurozaštitnom delovanju antagonista adenosina A2A(Ongini, D.; Adami, M.; Ferri, C; Bertorelli, R.,Ann. N. Y. Acad. Sci.1997, 825 (Neuroprotective Agents), 30-48). Posebno, neoborivi skorašnji podaci sugerišu da blokada funkcije A2Areceptora prenosi neurozaštitu protiv MPTP-om izazvane neurotoksičnosti kod miševa (Chen, J-F.,Neurosci.2001, 21, RC143). Pored toga, nekoliko je skorašnjih studija pokazalo da je uzimanje dijetetskog kofeina, poznatog antagonista adenosinskog A2Areceptora, povezano sa smanjenim rizikom od oboljenja od Parkinsonove bolesti (Ascherio, A. et al.,Ann Neurol,2001, 50, 56-63; Ross G W, et al., JAMA, 2000, 283, 2674-9). To znači da antagonist A2Areceptora može da ponudi novi lek za prenošenje neurozaštite kod neurodegenerativnih oboljenja kao što je Parkinsonova bolest.

Derivati ksantina opisani su kao antagonisti receptora adenosina A2i kao pogodni za lečenje raznih oboljenja izazvanih prekomernim funkcionisanjem receptora adenosina A2, kao što je Parkinsonova bolest (videti, na primer, EP-A-565377).

Jedan istaknut antagonist, izveden od ksantina, koji je selektivan za adenosin A2jeste CSC [8-(3-hlorstiril)kofein] (Jacobson et al,FEBSLett.,1993, 323, 141-144).

Teofilin (1,3-dimetilksantin), lek za širenje bronhija koji je mešani antagonist receptora adenosina Aii A2A, ispitivan je klinički. Da bi se odredilo da li formulacija ovog antagonista adenosinskog receptora može biti od koristi kod Parkinsonove bolesti, rađeno je otvoreno ispitivanje na 15 pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti koji su lečeni do 12 nedelja oralnim preparatom teofilina sa laganim ispuštanjem (150 mg/dan), pri čemu su posle jedne nedelje dobijeni nivoi teofilina u serumu od 4,44 mg/L. Pacijenti su pokazali značajna poboljšanja u pogledu bodova prosečne objektivne nesposobnosti, njih 11 je prijavilo umerena ili značajna subjektivna poboljšanja (Mally J., Stone, T.W.J. Pharm. Pharmacol.1994, 46,515-517).

KF 17837 [(E)-8-(3,4-dimetoksistiril)-l,3-dipropil-7-metilksantin] jeste jedan selektivan antagonist receptora adenosina A2akoji kod oralnog davanja začajno ublažava kataleptičko reagovanje intracerebroventrikularnim davanjem jednog agonista receptora Adenosina A2A, CGS 21680. KF 17837 takođe smanjuje ukočenost izazvanu haloperidolom i rezerpinom. KF 17837, šta više, pojačava protivkataleptička delovanja jedne doze ispod granične L-DOPA plus benserazid, ukazujući daje KF 17837 centralan aktivan antagonist receptora adenosina A2ai daje dopaminergiska funkcija nigrostriatalne putanje potencirana antagonistima receptora adenosina A2A(Kanda, T. et al.,Eur. J. Pharmacol.1994, 256, 263-268). Odnos strukture i aktivnosti (SAR) KF 17837 publikovan je (Shimada, Y. et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett.1997, 7, 2349-2352). Dati su i skorašnji podaci o antagonisti receptora A2AKW-6002 (Kuwana, Y. Et al.,Soc. Neurosci. Abstr.1997, 23, 119.14; Kanda, T. et al.,Ann. Neurol.1998, 43(4), 507-513).

Nove neksantinske strukture koje imaju ista farmakološka svojstva obuhvataju SCH 58261 i njegove derivate (Baraldi, P.G. et al., Pyrazolo[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidine Derivatives: Potent and Selective A2AAdenosineAntagonists. J. Med. Chem.1996, 39, 1164-61). Za SCH 58261 (7-(2-feniletil)-5-amino-2-(2-furil)-pirazolo-[4,3-e]-l,2,4-triazolo[l,5-c] pirimidin) objavljeno je daje efikasan kod lečenja poremećaja kretanja (Ongini,E. DrugDev. Res.1997, 42(2), 63-70) a iza njega je kasnije sledio niz jedinjenja (Baraldi, P.G. et al,J. Med. Chem.1998, 41(12), 2126-2133).

Prethodna diskusija ukazuje da će neko potencijalno efikasno lečenje poremećaja kretanja kod ljudi obuhvatati agense koji će delovati kao antagonisti receptora adenosina A2A-Sada je utvrđeno da derivati triazolo[4,5-d]pirimidina, koji nemaju strukturne veze sa poznatim antagonistima adenosinskih receptora, iskazuju neočekivani antagonistički afinitet za vezivanje na receptore adenosina (Pi), a posebno na receptor adenosina A2A. Zbog toga takva jedinjenja mogu biti korisna za lečenje poremećaja kod kojih blokiranje purinskih receptora, posebno adenosinskih receptora a naročito receptora adenosina A2Amože biti delotvorno. Ta jedinjenja posebno mogu biti pogodna za lečenje poremećaja kretanja, kao što su poremećaji bazalnih ganglija koji dovode do diskinezija. Poremećaji od posebnog interesa obuhvataju Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, grčenje mišića, Hantingtonovu horeju i Vilsonovu bolest.

Ta bi jedinjenja takođe mogla biti posebno pogodna za lečenje depresije, slabljenja spoznaje ili pamćenja, uključujući Alchajmerovu bolest, akutnog i hroničnog bola, ADHD i sindroma spavanja, ili za neurozaštitu.

Prema ovom pronalasku, obezbeđeno je korišćenje jednog jedinjenja formule (I):

gde

R]se bira od H, alkila, arila, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, halogena, CN,

NR5R6, NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7;

R2se bira od arila vezanog preko jednog nezasićenog ugljenika;

R3se bira od H, alkil, COR5, C02R7, CONR5R6, CONR4NR5R6i S02R7;

R4, R5i Rćbiraju se nezavisno od H, alkila i arila, ili gde su R5i Rću jednoj NR5R6grupi, R5i Rćmogu biti povezani tako da obrazuju jednu heterocikličnu grupu, ili gde su R4, R5i R$u jednoj (CONJ^NRsR^grupi, R4i R5mogu biti povezani da obrazuju jednu heterocikličnu grupu;a

R7se bira od alkila i arila,

ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovih prolekova, za proizvodnju jednog medikamenta za lečenje ili sprečavanje nekog poremećaja kod koga bi blokiranje purinskih receptora, posebno adenosinskih receptora, a naročito A2Areceptora moglo biti delotvorno.

Kako se ovde koristi, izraz "alkil" podrazumeva račvast ili pravolinijski, ciklični ili neciklični, zasićen ili nezasićen (npr. alkenil ili alkinil) ugljovodonični radikal koji može biti supstituisan ili nesupstituisan. Kada je ciklična, alkilna je grupa poželjno C3do C12, bolje C5do Cio, još bolje C5,C^,ili C7. Kada je aciklična, alkilna je grupa poželjno Cido Cio, još bolje Cido Cć, još boljemetil, etil, propil (n-propil ili izopropil), butil (n-butil, izobutil ili tercijarni-butil) ili pentil (uključujući n-pentil i izo-pentil), najbolje metil. Zbog toga se podrazumeva da izraz "alkil" kako se ovde koristi obuhvata alkil (račvast ili pravolinijski), alkenil (račvast ili pravolinijski), alkinil (račvast ili pravolinijski), cikloalkil, cikloalkenil i cikloalkinil.

Kako se ovde koristi, izraz "niži alkil" podrazumeva metil, etil, propil (n-propil ili izopropil) ili butil (n-butil, izobutil ili tercijarni-butil).

Kako se ovde koristi, izraz "aril" podrazumeva jednu aromatičnu grupu, kao što je fenil ili naftil, ili jednu heteroaromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više heteroatoma, kao što je piridil, pirolil, hinolinil, furanil, tienil, oksadiazolil, tiadiazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, pirazinil i indazolil.

Kako se ovde koristi, izraz "heteroaril" podrazumeva jednu aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više heteroatoma poželjno biranih od N, O i S, kao što je piridil, pirolil, hinolinil, furanil, tienil, oksadiazol, tiadiazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, pirazinil i indazolil.

Kako se ovde koristi, izraz "nearomatični heterociklil" podrazumeva jednu nearomatičnu cikličnu grupu koja obuhvata jedan ili više heteroatoma, poželjno biranih od N, O i S, kao što je jedna ciklična amino grupa (uključujući aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidil, piperazinil, morfolinil) ili neki ciklični etar (uključujući tetrahidrofuranil).

Kako se ovde koristi, izraz "alkoksi" podrazumeva alkil-O-. Kako se ovde koristi, izraz "ariloksi" podrazumeva aril-O-.

Kako se ovde koristi, izraz "halogen" podrazumeva radikale fluor, hlor, brom ili jod.

Kako se ovde koristi, izraz "prolek" podrazumeva svaki farmaceutski prihvatljiv prolek jednog od jedinjenja prema ovom pronalasku.

Ako je bilo koji od Rido Rh biran od alkila, alkoksi i alkiltio, posebno od alkila i alkoksi, u skladu sa formulom (I) kako je napred definisana, tada ta alkilna grupa, ili alkilna grupa od alkoksi ili alkiltio grupe može biti supstituisana ili nesupstituisana. Ako je bilo koji od Rido Rh biran od arila, ariloksi i ariltio, posebno od arila i ariloksi, u skladu sa formulom (I) kako je napred definisana, tada ta arilna grupa, ili arilna grupa od ariloksi grupe može biti supstituisana ili nesupstituisana. Ako su R5ili Rć, ili R4i R5, povezani da bi obrazovali jednu heterocikličnu grupu, heterociklična grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Ako je supstituisana, obično će biti 1 do 3 supstituenta, najbolje 1 supstituent. Supstituenti mogu da obuhvataju:

grupe koje obuhvataju ugljenik kao što su

alkil,

aril (npr. supstituisan i nesupstituisan fenil, uključiv alkilfenil,

alkoksifenil i halofenil),

arilalkil (npr. supstituisan i nesupstituisan benzil);

atomi halogena i grupe koje sadrže halo gene kao što su

haloalkil (npr. trifluormetil),

haloaril (npr. hlorofenil);

grupe koje sadrže kiseonik kao što su

alkoholi (npr. hidroksi, hidroksialkil, hidroksiaril,

(aril)(hidroksi)alkil),

etri (npr. alkoksi, ariloksi, alkoksialkil, ariloksialkil,

alkoksiaril, ariloksoaril),

aldehidi (npr. karboksaldehid),

ketoni (npr. alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilkarbonilalkil,

alkilkarbonilaril, arilkarbonilalkil, arilkarbonilaril, arilalkilkarbonil, arilalkilkarbonilalkil, arilalkilkarbonilaril), kiseline (npr. karboxi, karboksialkil, karboksiaril),

derivati kiselina kao što su estri

(npr. alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, ariloksikarbonilalkil, alkoksikarbonilaril, ariloksikarbonilaril, alkilkarboniloksi, alkilkarboniloksialkil),

amidi

(npr. aminokarbonil, mono- ili di-alkilaminokarbonil, ciklikaminokarbonil, aminokarbonilalkil, mono- ili di-alkilaminokarbonilalkil, arilaminokarbonil ili arilalkil-aminokarbonil, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino ili arilalkilkarbonilamino),

karbamati

(npr. alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, arilalkiloksikarbonilamino, aminokarboniloksi, mono- ili

di-alkilaminokarboniloksi. arilaminokarboniloksi ili arilalkilaminokarboniloksi)

i uree

(npr. mono- ili di-alkilaminokarbonilamino,

arilaminokarbonilamino ili arilalkilaminokarbonilamino); grupe koje sadrže azot, kao što su

amini (npr. amino, mono- ili dialkilamino, ciklikamino, arilamino,

aminoalkil, mono- ili dialkilaminoalkil),

azidi,

nitrili (npr. cijano, cijanoalkil),

nitro,

sulfonamidi (npr. aminosulfonil, mono- ili di-alkilamino sulfonil, mono-

ili di-arilaminosulfonil, alkil- ili aril-sulfonil amino, alkil- ili

aril-sulfonil(alkil)amino, alkil- ili aril-sulfonil(aril)amino);

grupe koje sadrže sumpor, kao što su

tioli, tioetri, sulfoksidi i sulfoni

(npr. alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkiltioalkil,

alkilsulfmilalkil, alkilsulfonilalkil, ariltio, arilsulfinil,

arilsulfonil, ariltioalkil, arilsulfinilalkil, arilsulfonilalkil)

i heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više, poželjno jedan, heteroatom,

(npr. tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil,

izotiazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, aziridinil,

azetidinil, pirolidinil, pirolinil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, tetrahidrofuranil, piranil, pironil, piridil,

pirazinil, piridazinil, piperidil, heksahidroazepinil,

piperazinil, morfolinil, tianaftil, benzofuranil, izobenzo-

furanil, indolil, oksiindolil, izoindolil, indazolil, indolinil,

7-azaindolil, benzopiranil, kumarinil, izokumarinil,

hinolinil, izohinolinil, naftridinil, cinolinil, hinazolinil,

piridopiridil, benzoksazinil, hinoksalinil, hromenil,

hromanil, izohromanil, ftalazinil i karbolinil).

Kada je bilo koji od Rjdo Ru bira od arila ili neke grupe koja sadrži aril, kao što je ariloksi ili ariltio, poželjne se supstituentske grupe biraju od halogena, alkila (supstituisanog ili nesupstituisanog; a kada je supstituisan naročito od alkoksialkila, hidroksialkila, aminoalkila i haloalkila) hidroksi, alkoksi, CN, NO2, amina (uključujući amino, mono- i di-alkilamino), alkoksikarbonila, aminokarbonila, karboksiamido, sulfonamido, alkoksikarbonilamino i arila, a naročito od nesupstituisanog alkila, supstituisanog alkila (uključujući alkoksialkil i aminoalkil), halogena i amina.

Kod jednog izvođenja gde je bilo koji od Rido R]4neposredno supstituisan jednom alkilnom supstituentskom grupom, ili nekom supstituentskom grupom koja sadrži alkil (kao što je, npr., alkoksi ili alkilkarbonilamino), tada alkilni deo supstituentske grupe neposredno vezane za bilo koji od R\do Rh može biti dalje supstituisan napred opisanim supstituentskim grupama a posebno halogenom, hidroksi, alkoksi, CN, aminima (uključujući amino, mono- i di-alkilamino) i arilom.

Kod jednog drugog izvođenja gde je bilo koji odR\do Rh neposredno supstituisan jednom arilnom supstituentskom grupom, ili nekom supstituentskom grupom koja sadrži aril (kao što je, npr., ariloksi ili arilaminokarbonilamino), tada arilni deo supstituentske grupe neposredno vezane za bilo koji od Rido R14može biti dalje supstituisan napred opisanim supstituentskim grupama a posebno halogenom, alkilom (supstituisanim ili nesupstituisanim; ako je supstituisan posebno alkoksialkilom, hidroksialkilom, aminoalkilom i haloalkilom), hidroksi, alkoksi, CN, NO2, aminima (uključujući amino, mono- i di-alkilamino) alkoksi-karbonilom, aminokarbonilom, karboksamido, sulfonamido, alkoksikarbonilaminom i arilom. Kod jednog sledećeg izvođenja, pomenuti je arilni deo supstituisan halogenom, alkilom (uključujući CF3), hidroksi, alkoksi, CN, aminima (uključujući amino, mono- i di-alkilamino) i NO2. Kod jednog je drugog izvođenja pomenuti arilni deo supstituisan nesupstituisanim alkilom, supstituisanim alkilom (posebno alkoksialkilom i aminoalkilom), halogenom i aminima.

Izrazi "neposredno supstituisan" i "neposredno vezan", kako se ovde koriste, znače da je supstituciona grupa vezana neposredno na bilo koji od Rido R14bez bilo kojih posredničkih atoma ili grupa.

Kod jedinjenja formule (I), Rise bira od H, alkila (uključujući račvast i neračvast alkil, supstituisan i nesupstituisan alkil, i ciklični i neciklični alkil), arila (uključujući heteroaril), alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, halogena, CN, NR5R6(uključujući NH2), NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7.

Kod jednog izvođenja, jedinjenja formule (I) su ona gde seR\bira od alkila (uključujući račvast i neračvast alkil, supstituisan i nesupstituisan alkil, i ciklični i neciklični alkil), arila (uključujući heteroaril), alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, halogena, CN, NR5Rs(uključujući NH2), NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7.

Poželjno je da se Ri bira od alkila (uključujući račvast i neračvast alkil, supstituisan i nesupstituisan alkil, i ciklični i neciklični alkil), alkoksi, alkiltio, NR5R6(uključujući NH2), NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7, poželjnije od NR5Rs (uključujući NH2), NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7, poželjnije od NR5Rć (uključujući NH2) i NR4COR5, još poželjnije od NR5R6(uključujući NH2), a najbolje od NH2.

Ako se RI bira od NR5R6, kod jednog se izvođenja R3i R<s nezavisno biraju od vodonika, alkila i arila, najbolje vodonika.

Ako se Ribira od NR4COR5, kod jednog izvođenja R4 je vodonik.

Kada se Ribira od alkila,R\je poželjno C1-6alkil, bolje C1-6zasićen alkil a najbolje niži alkil. Kod jednog se izvođenja Ribira od supstituisanog alkila, naročito haloalkila (uključujući CF3) i arilalkila (uključujući heteroarilalkil), a posebno haloalkila (uključujući CF3).

Poželjno je daje R2 jedna heteroarilna grupa, i daje to jedna heteroarilna grupa koja je spojena sa pirimidinskim prstenom formule(I) tako da je bar jedan heteroatom pored nezasićenog ugljenikovog atoma povezanog sa pomenutim pirimidinskim prstenom. Poželjno je da je R2jedna heteroarilna grupa koja sadrži N, O ili S. R2može sadržati jedan ili više heteroatoma biranih od N, O i S.

Kod jednog izvođenja, arilna grupa R2(uključujući slučaj kada R2je jedna heteroarilna grupa) nije orto,orto-disupstituisana. Poželjno, arilna grupa R2(uključujući slučaj kada R2je jedna heteroarilna grupa) nije supstituisana ni u jednom od dva orto položaja. Kako se ovde koristi, pozivanje na orto-supstituciju R2grupe podrazumeva orto položaj R2grupe u odnosu na tačku vezivanja R2grupe na pirimidinski deo formule (I).

Kod jednog poželjnog izvođenja, R2se bira od iz grupe koju čine furil (uključujući 2-furil), tienil (uključujući 2-tienil), piridil (uključujući 2-piridil), tiazolil (uključujući 2- i 5-tiazolil), pirazolil (uključujući 3-pirazolil), triazolil (uključujući 4-triazolil), pirolil (uključujući 2-pirolil) i oksazolil (uključujući 5-oksazolil). Kod jednog sledećeg izvođenja, R2se bira od iz grupe koju čine 2-furil, 2-tienil, 2-tiazolil, 2-piridil, 3-pirazolil, 2-pirolil, 4-triazolil i 5-oksazolil. Kod jednog drugog izvođenja, R2se bira od iz grupe koju čine furil, tienil, piridil, tiazolil i pirazolil, a posebno iz grupe koju čine 2-furil, 2-tienil, 2-tiazolil, 2-piridil, 3-pirazolil. Kod jednog sledećeg izvođenja, R2se bira od iz grupe koju čine furil, tienil i piridil, a posebno iz grupe koju čine 2-furil, 2-tienil i 2-piridil. Kod jednog preporučljivog jedinjenja, R2se bira od furila, a posebno od 2-furila, supstituisanog ili nesupstituisanog.

Kada R2nije jedna heteroarilna grupa, poželjno je daje R2fenil.

Kod jedinjenja formule (I), R3se bira od H, alkila (uključujući račvast i linearan alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkil, ciklični i neciklični alkil), COR5, C02R7, CONR5R6, CONR4NR5R6i S02R7.

Ako se R3bira od alkila, poželjno je da R3bude neciklični alkil, poželjno neciklični Ci-6alkil (uključujući alkenil i alkinil), poželjno aciklični Ci-6zasićen alkil, najbolje niži alkil. Kod jednog se izvođenja R3bira od zasićenih ili nezasićenih metil, etil i propil (n-propil ili izopropil) grupa.

Ako se R3bira od alkila, posebno od zasićenog necikličnog Ci.6alkil, posebno od nižeg alkila, a naročito od metila, etila ili propila, poželjno je da R3bude supstituisan alkil. Preporučljivi su supstituenti aril (uključujući heteroaril), cikloalkil, nearomatični heterociklil, CN, COR5, CO2R5, CONR5R6, CONR4NR5R6i C(=NR4)NR5R<5, bolje aril (uključujući heteroaril), CONR5R6, CO2R5i COR5(poželjno gde R5je aril), još bolje aril (uključujući heteroaril), CONR5Rći CO2R5, još poželjnije aril (uključujući heteroril i CONR5R6, a najbolje aril (uključujući heteroaril).

Ako se R3bira od arilalkila (uključujući heteroarilalkil), aril (uključujući heteroaril) grupa može biti nesupstituisan, ili supstituisan, što će biti detaljnije definisano u vezi sa grupom označenom sa Rn- Poželjno je da je arilalkil (uključujući heteroarilalkilnu grupu) jedna arilmetil (uključujući heteroarilmetil) grupa. Pogodne aril grupe prikazane su detaljno u vezi sa grupom označenom kao Ar.

Ako se R3bira od CONR5R6, R5i R? se biraju od H, alkila (uključujući supstituisani alkil kao što je arilalkil (uključujući heteroairlalkil)) i arila (uključujući heteroaril) ili se R5i Rćmogu povezati da obrazuju jedan heterociklični prsten. Kod jednog izvođenja, R5i R$ se biraju od nesupstituisanog alkila i arilalkila (uključujući heteroairlalkil). Pomenute arilne grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Kod jednog poželjnog izvođenja jedan od R5i R<5je vodonik. Kod jednog sledećeg poželjnog izvođenja, R5je H a Rćse bira od arilalkila (uključujući heteroarilalkil), najbolje arilmetil (uključujući heteroarilmetil).

Kod jednog preporučljivog izvođenja, R3se bira od H i supstituisanog alkila, poželjno kada je taj alkil supstituisan arilom (uključujući heteroaril) ili CONR5R6, a poželjno arilom (uključujući heteroaril), a najbolje supstituisanim arilom (uključujući heteroaril). Kod jednog izvođenja se R3bira od (CRgRio^Rsgde nje 1 do 6 (poželjno nje 1, 2 ili 3, a najbolje nje 1), R9i Riobiraju se nezavisno od H, alkila i arila, a Rg bira se od arila (uključujući heteroaril), cikloalkila, nearomatičnog heterociklila, CN, COR5, CO2R5, CONR5R6, CONR4NR5R6i C(=NR4)NR5R6, poželjno od arila (uključujući heteroaril), CONR5R6)C02R5i COR5(poželjno da R5je aril), poželjnije arila (uključujući heteroaril), CONR5R<5i CO2R5, još poželjnije arila (uključujući heteroaril) i CONR5R6, a najbolje arila (uključujući heteroaril). Poželjno je da se R9i Rionezavisno biraju od od H i alkila (poželjno necikličnog zasićenog Ci-6alkila, bolje nižeg alkila, najbolje metila, etila ili propila), najbolje H. Poželjno je da je bar jedan od R9i Riovodonik, a poželjno je da su i R9i Ri0oba vodonik.

Ako je Rg aril (uključujući heteroaril), aril (uključujući heteroaril) grupa može biti nesupstituisana, ili može biti supstituisana kako je kasnije detaljnije definisano za Rn. Poželjne aril grupe su kasnije detalno prikazane u vezi sa grupom označenom sa Ar.

Ako se R8bira od CONR5R6, R5i Rćse biraju od H, alkila (uključujući supstituisani alkil kao stoje arilalkil (uključujući heteroarilalkil)) i arila (uključujući heteroaril) ili se R5i Rćmogu povezati da obrazuju jedan heterociklični prsten. Kod jednog izvođenja, jedan ili oba R5i Rćse biraju od nesupstituisanog alkila i arilalkila (uključujući heteroairlalkil). Kod jednog daljeg izvođenja, bar jedan od R5i R^se bira od arila (uključujući heteroaril). Pomenute arilne grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane. Kod jednog poželjnog izvođenja jedan od R5i R^ je vodonik.

Kada se R8bira od COR5, R5 je poželjno aril (uključujući heteroaril).

Kada se Rg bira od CO2R5, R5 je poželjno alkil ili aril.

Kod jednog sledećeg izvođenja, R3se bira od H i (CR9Rio)nR8, poželjnije od (CH2)nR8, poželjno kada je Rg birano od arila (uključujući heteroaril) i CONR5R6, poželjnije kada se R8bira od arila (uključujući heteroaril), a najbolje kada se Rg bira od supstituisanog arila (uključujući heteroaril).

Kod jednog sledećeg izvođenja, R3se bira od (CRgR^nRii, pri čemu su R9, Rioi n kako su napred definisani a Rnse bira iz grupe koju sačinjavaju supstituisane aril (uključujući heteroaril) grupe, poželjno jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisane aril (uključujući heteroaril) grupe predstavljene formulom Ar(Ri2)a(Ri3)b(Ri4)c, gde je Ar jedna aril (uključujući heteroaril) grupa; pri čemu su R12, R13i R14supstituentske grupe, iste ili različite, dok su a, b i c jednaki 0 ili 1 tako da a+b+c 1.

Kod jednog se izvođenja Ar bira od fenila. Kod jednog alternativnog izvođenja, grupa Ar se bira iz heteroarilnih grupa kao one što su ranije opisane, poželjno od mono ili bicikličnih heteroarilnih grupa, još bolje od piridila (uključujući 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil, poželjno 2-piridil), indolil (uključujući 2-indolil, 3-indolil, 4-indolil, 5-indolil, 6-indolil i 7-indolil), furil (uključujući 2-furil i 3 furil, poželjno 2-furil), tienil (uključujući 2 tienil i 3 tienil, poželjno 2-tienil), izoindolil, indolinil, izoksazolil, oksazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil, hinolinil, benzoksadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, indazolil, benzodioksolil i dihidrobenzofuranil, poželjno od piridila (poželjno 2-piridila), indolila, furila (poželjno 2-furila) i tienila (poželjno 2-tienila), a najpoželjnije od piridila (poželjno 2-piridila), furila (poželjno 2-furila) i tienila (poželjno 2-tienila).

Kod jednog izvođenja, grupa Ar se bira od fenila, piridila (poželjno 2-piridila), furila (poželjno 2-furila), tienila (poželjno 2-tienila) i indolila, a posebno od fenila, piridila (poželjno 2-piridila), furila (poželjno 2-furila) i tienila (poželjno 2-tienila).

Supstituentske grupe R12, R13i Rh mogu se birati iz bilo koje od napred opisanih supstituentskih grupa.

Kod jednog od preporučljivih izvođenja, R]2, R13i R14biraju se od NR5R6(uključujući NH2i NHR5), alkila (supstituisanog ili nesupstituisanog; poželjno Ci-6acikličnog alkila), alkoksi (uključujući fluoralkoksi), halogena (uključujući F, Cl, Br i J), N02, CN, hidroksi NHOH, CHO, CONR5R6, C02R5, NR4COR5(poželjno NHCOR5), NR4CO2R7(poželjno NHCO2R7), NR4SO2R7(poželjno NHS02R7), OC02R7 i aril (uključujući heteroanl).

Kod jednog više poželjnog izvođenja, R)2, R13i Rh biraju se od NR5R6(uključujući NH2i NHR5), alkila (supstituisanog ili nesupstituisanog; poželjno Ci-eacikličnog zasićenog alkila) i halogena (uključujući F ili Cl, naročito F).

Kod jednog posebno poželjnog izvođenja, R12, R13i Rh biraju se od NR5R<5 (uključujući NH2 i NHR5, poželjno NH2), alkila (supstituisanog ili nesupstituisanog; poželjno Ci_6acikličnog zasićenog alkila).

Ako se Ri2, R13i R)4biraju od supstituisanog alkila, taj se alkil bira iz grupe koju čine alkoksialkil, hidroksialkil, aminoalkil (uključujući NH2-alkil, mono-alkilaminoalkil i dialkilaminoalkil), haloalkil (naročito fluoralkil (uključujući CF3)), cijanoalkil, alkiltioalkil, alkilkarboksiaminoalkil, alkoksikarbonilaminoalkil i alkilsulfonilamino, poželjnije alkoksialkil, hidroksialkil, aminoalkil i haloalkil (naročito fluoralkil (uključujući CF3)), a najbolje alkoksialkil i aminoalkil.

Kod jednog se izvođenja supstituenske grupe Ri2, R13i R)4biraju od halogena, alkila (uključujući CF3), hidroksi, alkoksi, alkiltio, CN, amina (uključujući amino, mono- i di-alkil amino) i N02.

Ako je Ar grupa fenil, fenilski prsten može biti jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisan, pri čemu se supstitucione grupe biraju od NR5R6, alkila, alkoksi, halogena, N02, CN, hidroksi, CONR5R6, C02R5, N^CORs NR^CC^R?, NRtSCbR?, OC02R7, kako je napred opisano, a poželjnije od NR5R6(uključujući NH2i NHR5, poželjno NH2), alkila

(supstituisanog ili nesupstituisanog, poželjno Ci_6necikličnog zasićenog alkila; a ako je zasuićen, poželjno od alkoksialkila, hidroksialkila, aminoalkila i haloalkila (posebno fluoralkila (uključujući CF3)), a još poželjnije od alkoksialkila i aminoalkila) i halogena (poželjno F ili Cl, naročito F). Ako su (a+b+c) 2 ili 3, poželjno je da je bar jedna supstituentska grupa NR5R6, naročito NH2.

Ako je Ar grupa piridil, piridil grupa (koja je poželjno jedna 2-piridil grupa) poželjno je monosupstituisana, poželjno 6-supstituisana. Pogodne supstituentske grupe biraju se od alkila (uključujući supstituisan i nesupstituisan, zasićen i nezasićen (kao što je alkenil, uključujući vinil); a posebno Ci.6neciklični alkil), alkoksi, halogena, arila, NO2, NHOH i CHO, kako je napred opisano, još poželjnije od alkila (supstituisanog ili nesupstituisanog; poželjno Ci.6acikličnog zasićenog alkila; ako je supstituisan, poželjno od alkoksialkila, hidroksialkila, aminoalkila i haloalkila (posebno fluoralkila (uključujući CF3)), a najbolje od alkoksialkila i aminoalkila).

Kod jednog preporučljivog izvođenja R3se bira od CHR9R11, gde su R9i Rn kako su napred defmisani, a poželjno kada je Ar supstituisan piridil ili supstituisan fenil. Ako je Ar supstituisan fenil, poželjno je bar jedan od R]2i Rn, ili bar jedan od Ri2, Ri3i Rh jeste NR5R6, poželjno NH2.

U jedinjenjima formule (I), R4, R5i R^se nezavisno biraju od H, alkila (uključujući račvast i pravolinijski alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkil, ciklični i aciklični alkil) i arila (uključujući heteroaril) ili ako su R5i R? u bilo kojoj NR5R6, R5i Rćse mogu vezati da obrazuju jedan heterociklični prsten, ili kada su R4, R5i R$u jednoj (CONR4NR5R6) grupi, R4i R5se mogu vezati da obrazuju jedan heterociklični prsten.

Kod jedinjenja formule (I), R7se bira od alkila (uključujući račvast i pravolinijski alkil, supstituisan ili nesupstituisan alkil, ciklični i aciklični alkil) i arila (uključujući heteroaril).

Ako se R4do R7nezavisno biraju od alkila, poželjno je da se R4do R7biraju od Ci-6alkila, poželjno C\ j, zasićenog alkila, najbolje od nižeg alkila.

Ako su R5i Rćili R4i R5povezani da obrazuju jedan heterociklični prsten, taj heterociklični prsten može biti zasićen, delimično zasićen ili aromatičan, a poželjno je zasićen.

Pomenuti je heterociklični prsten poželjno jedan 5, 6 ili 7-člani prsten, poželjno jedan 5 ili 6-člani prsten, i može obuhvatati jedan ili više drugih heteroatoma, poželjno biranih od N, O i S.

Kod jednog poželjnog jedinjenja,R\je NH2, R2je 2-furil a R3je arilmetil (uključujući heteroairlmetil).

Kod jednog izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (I) biraju se od onih iznetih u zahtevu 41.

Kod jednog drugog izvođenja pronalaska, jedinjenja formule (I) biraju se od onih iznetih u zahtevu 42.

Ako su hiralna, jedinjenja formule (I) mogu biti u vidu racemske mešavine parova enantiomera ili u enantomerno čistom obliku.

Prema jednom drugom vidu ovog pronalaska, dat je postupak za lečenje ili sprečavanje nekog poremećaja kod koga blokiranje purinskih receptora, posebno adenosinskih receptora, a naročito receptora adenosina A2A, može biti delotvorno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje subjektu kome je potrebno takvo lečenje, jedne delotvorne doze jednog jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili negog njegovog proleka.

Poremećaj može biti izazvan preteranim funkcuonisanjem receptora purina.

Od posebnog su interesa poremećaji kod kojih blokiranje purinskih receptora, posebno adenosinskih receptora, a naročito receptora adenosina A2A, može biti delotvorno. Oni mogu obuhvatiti poremećaje kretanja kao što je Parkinsonova bolest, lekovima izazvan parkinsonizam, parkinsonizam izazvan zapaljenjem mozga, parkinsonizam izazvan trovanjem (na primer sa MPTP, manganom, ugljen monoksidom) i Parkinsonova bolest posle trauma (sindrom ošamućenosti od udaraca).

Drugi poremećaji kod kojih blokiranje purinskih receptora može biti korisno, obuhvataju progresivnu "suoernuclear" paralizu, Hantingtonovu bolest, multiplu sistemsku atrofiju, kortikobazalnu degeneraciju, Vilsonovu bolest, Halerorden-Špacovu bolest, progresivnu "bledu" atrofiju, parkinsonizam koji izaziva DOPA, grčenje mišića ili drugi poremećaji bazalnih ganglija koji dovode do nenormalnog kretanja ili držanja tela. Ovaj pronalazak može biti delotvoran kod lečenja Parkinsonove bolesti koja se povremeno javlja; Parkinsonova bolest sa zamrzavanjem (kraj zamrzavanja doze); i Parkinsonova bolest sa izraženom diskinezijom.

Jedinjenja formule (I) mogu se uzimati ili davati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova koji su korisni kod lečenja poremećaja kretanja, kao što su L-DOPA ili neki dopaminski agonist, pri čemu komponente mogu biti u istoj formulaciji ili u odvojenim formulacijama za istovremeno davanje ili po nekom redosledu.

Drugi poremećaji kod kojih blokiranje purinskih receptora, posebno adenosinskih receptora, a naročito receptora adenosina A2a, može biti delotvorno, obuhvataju akutni i hronični bol; na primer neuropatski bol, bol od raka, neuralgiju trokrakog živca, migrenu i druga stanja povezana sa glavoboljom, primarnu i sekundarnu hiperalgeziju (pevišenu osetljivost na bol), bol od zapaljenja, izazvan bol (ili reagovanje na bol), tabes dorsalis, bol u predelu amputiranih udova, bol od povrede kičmene moždine, bol usred povrede CNS, postherpetični bol i bol od HlV-a; emotivne poremećaje uključujući poremećaje raspoloženja kao što su manijačno depresivna psihoza, sezonski emotivni poremećaji, depresija, manijačna depresija, atipična depresija i monodepresivno oboljenje; degenerativne poremećaje centralnog i perifernog nervnog sistema uključivši kortikobazalnu degeneraciju, demijelinaciono oboljenje (propadanje mijelinske košuljice/omotača) (multipla skleroza, rasuta skleroza), Fridrihovu ataksiju, motoneuronsko oboljenje (amiotrofička lateralna skleroza, progresivna bulbusna atrofija), multipnu sistemsku atrofiju, mijelopatiju (oboljenje kičmene moždine ili koštane srži), oboljenje korena nekog nerva, perifernu neuropatiju (dijabetska neuropatija, tabes dorsalis, neuropatija izazvana lekovima, nedostatak vitamina), sistemski eritematozni lupus, granulomatozno oboljenje, olivo-ponto-cerebralnu atrofiju, progresivnu "bledu" atrofiju, progresivnu "supranuklearnu" paralizu, grčenje mišića; šizofreniju i srodne psihoze; poremećaje spoznaje uključujući demenciju, Alchajmerovu bolest, frontotemporalnu demenciju, multiinfarktnu demenciju, demenciju izazvanu ATDS-om, demenciju povezanu sa Hantington-ovom bolešću, demenciju Lewy-jevog tela, senilnu demenciju, slabljenje pamćenja povezano sa starenjem, smanjenje spoznaje povezano sa demencijom, Korsakovljev sindrom, dementia pugilans; poremećaji pažnje kao što je poremećaj nekontrolisane hiperaktivnosti (ADHD), poremećaj nedostatka pažnje, minimalni poremećaj funkcije mozga, sindrom deteta sa povređenim mozgom, detinjstvo sa hiperkinetsikim reagovanjem, i sindrom hiperaktivnog deteta; povrede centralnog nervnog sistema uključujući traumatsku povreda mozga, neurohirurgiju (hirurška trauma), neurozaštitu kod povrede glave, povišen intrakranijalni pritisak, edem mozga, hidrocefalus, povredu kičmene moždine; cerebralnu ishemiju uključujući prolazni ishemički napad, moždani udar (kap) (kap izazvan trombozom, ishemijski udar, embolički udar, hemoragični udar, lakunaran udar), subarahnoidno krvarenje, moždanu vazospazmu, neurozaštitu kod udara, nedostatak kiseonika po rođenju, davljenje (u vodi), prestanak rada srca, subduralni hematom; ishemiju miokarda; mišićnu ishemiju; poremećaje spavanja kao što je preterano spavanje i sindrom pospanosti; poremećaje oka kao što je ishemija mrežnjače-reperfuziona povreda i dijabetska neuropatija, kardiovaskularne poremećaje kao što je klaudikacija (hramanje) i nizak pritisak (hipotenzija); i dijabetes i njegove komplikacije.

Prema jednom drugom vidu ovog pronalaska, obezbeđena je upotreba jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog proleka u proizvodnji medikamenta za lečenje ili sprečavanje poremećaja kretanja kod nekog subjekta,

Prema jednom drugom vidu pronalaska, ostvarenje postupak za lečenje ili sprečavanje poremećaja kretanja, koji postupak obuhvata davanje nekom subjektu kome je potrebno takvo lečenje jedne delotvorne doze jednog jedinjenja formule (I) prema pronalasku ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili nekog njegovog proleka.

Prema jednom drugom vidu pronalaska, obezbeđena je upotreba jednog jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili nekog njegovog proleka u proizvodnji jednog medikamenta za neurozaštitu kod nekog subjekta.

Prema jednom drugom vidu pronalaska, obezbeđen je jedan postupak neurozaštite koji obuhvata davanje nekom subjektu kome je potrebno takvo lećenje jedne delotvorne doze jednog jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili nekog njegovog proleka.

Medikament ili postupak za neurozaštitu mogu se koristiti kod lečenja subjekata koji pate od nekog neurodegenerativnog poremećaja, ili postoji takav rizik, kao što je neki poremećaj kretanja.

Prema jednom drugom vidu pronalaska, obezbeđena je primena u terapiji jednog jedinjenja formule (I) ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili nekog njegovog proleka.

Ovaj se pronalazak može koristiti kod nekog čovečijeg ili životinjskog subjekta, poželjnije kod nekog sisara, najbolje kod čoveka.

Prema jednom svom drugom vidu, ostvareno je jedinjenje formule (I), po sebi, koje se razlikuje od jedinjenja kod kojihR\je H a R3se bira od metila, poželjnije od jedinjenja kod kojih Rije H a R3se bira od nesupstituisanog nižeg alkila, još bolje da se razlikuje od jedinjenja kod kojihR\je H a R3se bira od nesupstituisanog alkila, a najbolje da se razlikuje od jedinjenja kod kojih Ri je H.

Prema jednom drugom vidu ovog pronalaska, ostvareno je jedinjenje formule (I), po sebi, koje se razlikuje od jedinjenja kod kojih R3je metil, bolje od jedinjenja kod kojih R3je nesupstituisan niži alkil, a posebno od jedinjenja kod kojih R3 je nesupstituisan alkil.

Prema jednom sledećem vidu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremanje novih jedinjenja formule (I). Jedinjenja formule (I) mogu se pripremati konvencionalnim postupcima sinteze. Tako, na primer, jedinjenja formule (I) kod kojih Rije NH2mogu se sintetizovati standardnim postupcima kao što su oni prikazani na Šemi 1 reakcije.

Jedinjenja formule (4) gde R3je alkil (uključujući arilalkil, heteroarilalkil i (CR9Rio)nC02R5) mogu se pripremiti od jedinjenja formule (3) standardnim postupcima kao što je reagovanje nekim pogodnim alkil halidom, ili supstituisanim alkil halidom u prisustvu neke pogodne baze kao što je natrijumhidrid.

Jedinjenja formule (4) gde R3je (CRgRio^CONR^ ili (CR9R10)nCONR4NRjR6mogu se pripremati od jedinjenja formule (4) gde R3je (CRgRifOnCChRsstandardnim posupcima kao što je neposredno reagovanje sa nekim odgovarajućim aminom ili hidrazinom ili početnom hidrolizom estarske grupe C02R5u neku karbonsku kiselinu praćenom reakcijom sa nekim odgovarajućim aminom ili hidrazinom u prisustvu nekog standardnog reagensa spajanja kao što je DCC.

Jedinjenja formule (4) gde R3je (CR9Rio)nC(=NR4)NR5R6mogu se pripremati od formule (4) gde R3je (CRgRio^CN standardnim postupcima kao što je obrada nekim odgovarajućim aminom u prisustvu trimetil aluminijuma.

Jedinjenja formule (4) gde R3je (CR9Rio)nCN mogu se pripremati od jedinjenja formule (3) standardnim postupcima kao što je obrada nekim odgovarajućim supstituisanim alkil halidom u prisustvu neke pogodne baze kao što je natrijumhidrid.

Jedinjenja formule (4) gde R3je CONR5R6ili CONT^NRsRćmogu se pripremati od jedinjenja formule (3) standardnim postupcima kao što je obrada nekim odgovarajućim izocijanatom (R5NCO ili RsNCO) ili karbamoil hloridom (RsReNCOCl ili RsRćNPmNCOCI).

Jedinjenja formule (4) gde R3je COR5, CO2R7ili SO2R7mogu se pripremati od jedinjenja formule (3) standardnim postupcima kao što je obrada odgovarajućim hlor anhidridom (R5C0C1), hlorformijatom (CICO2R7) ili sulfonil hloridom (R7S02C1) u prisustvu nke pogodne baze kao što je trietil amin.

Jedinjenja formule (3) mogu se pripremati od poznatih hlornih jedinjenja formule (2) standardnim postupcima kao što su arilne ili heteroarilne reakcije spajanja. Pogodne ari Ine ili heteroarilne reakcije spajanja obuhvatiće reakcije sa nekim odgovarajućim derivatom aril ili heteroaril borne kiseline, derivatom aril ili heteroaril trialkilstanana ili derivatom aril ili heteroalilcink halida u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je neki paladijumski kompleks.

Jedinjenja formule (3) takođe se mogu pripremati od jedinjenja formule (7) standardnim postupcima kao što je obrada izoamil nitritom. Jedinjenja formule (7) ili su poznata iz literature ili se mogu pripremati od jedinjenja formule (6) standardnim postupcima kao što je redukovanje vodonikom u prisustvu nekog pogodnog katalizatora kao što je Pd. Jedinjenja formule (6) ili su poznata iz literature ili se mogu dobiti iz poznatih jedinjenja formule (5) standardnim postupcima kao što su arilne ili heteroarilne reakcije spajanja, kako su napred opisane.

Jedinjenja formule (I) kod kojihR\je NR5R6mogu se pripremati od jedinjenja formule (4) standardnim postupcima kao što je redukciono dobijanje amina nekim odgovarajućim aldehidom ili ketonom, ili obrada nekim odgovarajućim alkil halidom u prisustvu neke pogodne baze.

Jedinjenja formule (I) kod kojih Rije NR4CONR5R6, pri čemu R4je H, mogu se pripremati od jedinjenja formule (4) standardnim postupcima kao što je obrada nekim odgovarajućim izocijanatom (R5NCO ili RćNCO) ili karbamoil hloridom (R5R6NCOCI). Jedinjenja formule (I) kod kojihR\je NR4CONR5R6, pri čemu R4 je alkil, mogu se pripremati kako je napred opisano nakon što se prvo izvede dodatan stepen alkilovanja kako je napred opisano.

Jedinjenja formule (1) gde Rije NR4COR5, NR4CO2R7ili NR4SO2R7, gde R4je H, mogu se pripremati od jedinjenja formule (4) standardnim postupcima kao što je obrada odgovarajućim hloranhidridom (R5COCl), hlorformijatom (CICO2R7) ili sulfonilhloridom

(R7SO2CI) u prisustvu neke pogodne baze. Jedinjenja formule (I) gdeR\je NR4COR5, NR4CO2R7ili NR4S02R7, gde R4je alkil, mogu se pripremati kako je napred opisano nakon što se prvo izvede dodatan stepen alkilovanja kako je napred opisano.

Jedinjenja formule (I) kod kojih Rije NH2mogu se sintetizovati standardnim postupcima kao što su oni prikazani u Semi 2 reakcije.

Jedinjenja formule (4) gde R3je alkil (uključujući arilalkil, heteroarilalkil i (CR9Rio)nC02R5) mogu se pripremati od jedinjenja formule (10) standardnim postupcima kao što su arilne ili heteroarilne reakcije spajanja, kako su napred opisane. Jedinjenja formule (10) gde R3je alkil, ili su poznata u literaturi, ili se mogu pripremati postupcima analognim onima opisanim u literaturi. Tako na primer, jedinjenja formule (10) gde R3je alkil mogu se pripremati od jedinjenja formule (9) gde R3 je alkil standardnim postupcima kao što je obrada izoamil nitritom. Jedinjenja formule (9) gde R3je alkil ili su poznata u literaturi ii se mogu pripremati postupcima analognim onima opisanim u literaturi kao što je obrada poznatog jedinjenja formule (8) nekim odgovarajućim aminom u nekom pogodnom rastvaraču, poželjno na višoj temperaturi.

Jedinjenja formule (1) gde Rije NH2mogu se takođe sintetizovati standardnim postupcima kao ona prikazana u Šemi 3 reakcije.

Jedinjenja formule (4) gde R3je alkil (uključujući arilalkil, heteroarilalkil i (CRgRicOnCChRs) mogu se pripremati od jedinjenja formule (15) gde R3 je alkil standardnim postupcima kao stoje obrada izoamil nitritom. Jedinjenja formule (15) gde R3je alkil, mogu se pripremati od jedinjenja formule (14) gde R3je alkil standardnim postupcima kao što je redukcija vodonikom u prisustvu pogodnog katalizatora kao što je Pd. Jedinjenja formule (14) gde R3je alkil ili su poznata u literaturi ili se mogu pripremati od jedinjenja formule (13), gde X je jedna pogodna odlazeća grupa kao što je neka tosilatna ili triflatna grupa, standardnim postupcima kao što je obrada nekim pogodnim aminom u prisustvu neke pogodne baze kao što je trietilamin. Jedinjenja formule (13) gde X je neka pogodna odlazeća grupa ili su poznata iz literature ili se mogu pripremiti od jedinjenja formule (12) standardnim postupcima kao što je obrada tosil hloridom ili triflik anhidriom u prisustvu neke pogodne baze kao što je trietilamin ili 2,6-dimetilpiridin. Jedinjenja formule (12) ili su poznata iz literature ili se mogu pripremati od poznatih jedinjenja formule (11) standardnim postupcima kao što su arilne ili heteroarilne reakcije spajanja kako su napred opisane.

Druga se jedinjenja formule (1) mogu pripremati standardnim postupcima kao oni što su prikazani u Semi 4 reakcije.

Jedinjenja formule (I) kod kojih Rije H, alkil ili aril mogu se pripremati od jedinjenjea formule (16) gde R\je H, alkil ili aril standardnim postupcima kao što su arilne ili heteroarilne reakcije spajanja kako su napred opisane. Jedinjenja formule (16) kod kojihR\je H, alkil ili aril ili su poznata iz literature ili se mogu pripremati postupcima analognim onima opisanim u literaturi.

Jedinjenja formule (I) kod kojih Rije alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, CN ili NR5R6, mogu se pripremati od jedinjenja formule (I) gde Rije halogen standardnim postupcima kao što je nukleofilno pomeranje uz korišćenje odgovarajućeg nukleofilnog agensa kao što je neki alkohol, tiol, cijanid ili amin (NRsR^) u prisustvu neke pogodne baze ako treba. Jedinjenja formule (I) gde R\je halogen mogu se pripremati od jedinjenja formule (16) gdeR\je halogen kako je napred opisano. Jedinjenja formule (16) gde R\je halogen ili su poznata iz literature ili se mogu pripremati postupcima analognim onima opisanim u literaturi.

Jedinjenja formule (I) kod kojih Rije NR4CONR5R6, NR4COR5ili NR4SO2R7, gde R4je alkil ili aril, mogu se pripremati od jedinjenja formule (I) kod kojih Ri je NR5R6, pri čemu RsjeHaRćje alkil ili aril, napred opisanim postupcima.

U izvesnim slučajevima može biti pogodno da se pripremu jedno jedinjenje formule (I) kod koga se R3bira da vrši ulogu jedne zaštitne grupe, na primer jedna bi pogodna zaštitna grupa bila jedna benzilska grupa ili supstituisana benzilska grupa kao što je jedna 3,4-dimetoksibenzil grupa. Jedinjenja ove vrste mogu se pripremati kako je napred opisano, a zaštitna se grupa R3moše ukloniti standardnim postupcima kao što je obrada, na primer, sa TFA da bi se dobilo jedinjenje formule (I) kod koga R3je H. Jedinjenja formule (I) kod kojih R3je H mogu sa tada koristiti za pripremanje drugih jedinjenja formule (I) kod kojih je R3kako je napred definisan, napred opisanim postupcima.

Ujedinjenjima formule (I) grupe Ri, R2i R3mogu se dalje supstituisati kako je napred definisano i stručnjaci će shvatiti da se pogodne supstitucione grupe mogu unositi neposredno a prema napred opisanim postupcima ili se alternativno mogu unositi daljom funkcionalizacijom supstitucionih grupa koje su inače unete neposredno. Tako, na primer, kada grupa R\, R2ili R3sadrži neki nitro supstituent isti se može redukovati standardnim postupcima u neku amino grupu. Dobijena se amino grupa potom može dalje pretvoriti raznim standardnim postupcima poznatim stručnjacima u neku alternativnu funkcionalnu grupu kao što je neki amid, urea, karbamat, sulfonamid ili alkilamin.

Prema jednom sledećem vidu pronalaska, obezbeđena je jedna farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili puniocem kao i postupak za izradu takve jedne kompozicije koji obuhvata kombinovanje jednog jedinjenja formule (I) sa jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili puniocem.

Farmaceutska kompozicija koja se koristi u ovom pronalasku obuhvata jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekove, a takođe može sadržati neki farmaceutski prihvatljiv nosač i eventualno druge terapeutske sastojke poznate stručnjacima. Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina, uključujući neorganske kiseline i organske kiseline.

Ako su jedinjenja formule (I) bazna, soli se mogu pripremati od farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselina uključujući neorganske i organske kiseline. U takve kiseline spadaju sirćetna, benzensulfonska, benzojeva, kamforsulfonska, limunova, etensulfonska, fumarna, glukonska, glutaminska, hipurna, bromovodonična, hlorovodonična, izetionska, mlečna, maleinska, jabukova, bademova, metansulfonska, sluzna, azotna, pamoinska, pantotenska, fosforna, ćilibama, sumporna, vinska, oksalna, p-toluensulfonska i slične kiseline. Posebno su pogodne hlorovodonična, bromovodonična, fosforna i sumporna kiselina, a posebno je poželjna so hlorovodonične kiseline.

Može se koristiti bilo koja putanja davanja da bi se pacijent obezbedio delotvornom dozom jednog jedinjenja prema ovom pronalasku. Tako se, na primer, može koristiti oralno, rektalno, parenteralno (intravensko, intramuskularno), transdermalno, potkožno i slično davanje. Dozni oblici obuhvataju tablete, pilule, disperzije, suspenzije, rastvore, kapsule, flastere i slično. Najpogodniji način davanja zavisiće od ozbiljnosti stanja koje se leči. Kod ovog pronalaska najpogodnije je oralno davanje. Kompozicije mogu biti u obliku jediničnog doznog oblika i pripremljene bilo kojim od postupaka poznatih u farmaciji.

U praktičnoj primeni, jedinjenja se mogu kombinovati kao aktivan sastojak dobro promešan sa nekim farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja složenih proizvoda. Nosač može imati široku lepezu oblika u zavisnosti od oblika koji se traži za davanje, npr. oralnog ili parenteralnog (npr. intravenskog). Kod pripremanja kompozicija za oralni dozni oblik, mogu se koristiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medijumi kao nosači, na pr., voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za davanje ukusa, konzervansi, sredstva za davanje boje i slično; u slučaju oralnih tečnih preparata (kao što su suspenzije, rastvori i eliksiri), ili aerozoli; ili nosači kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, razređivači, sredstva za granulisanje, maziva, veziva, sredstva za razlaganje, i slično mogu se koristiti u slučaju čvrstih oralnih preparata kao što su, na primer, praškovi, kapsule i tablete, pri čemu su čvrsti oralni preparati prihvatljiviji od tečnih preparata. Najpreporučljiviji čvrsti oralni preparat su tablete.

Zbog lakog davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpogodniji oralni jedinični dozni oblik u kome se koriste čvrsti farmaceutski nosači. Po želji se tablete mogu oblagati standardnim vodenim ili bezvodnim tehnikama.

Pored uobičajenih napred opisanih doznih oblika, jedinjenja se mogu davati sredstvina za regulisano ispuštanje i/ili napravama kao što su one opisane u SAD patentima br.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200; 4,008,719; 4,687,660 i 4,769,027, čiji su opisi ovde uneti kao literatura.

Farmaceutske kompozicije koje se koriste u ovom pronalasku pogodne za oralno davanje mogu se davati kao posebne jedinice kao što su kapsule, pilule ili tablete ili aerosolni sprejevi od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka u vidu praška ili granula, rastvora ili suspenzije u nekoj vodenoj tečnosti, emulziji ulje-u-vodi, ili emulziji voda-u-ulju. Te se kompozicije mogu pripremiti bilo kojim farmaceutskim postupkom, ali svi postupci obuhvataju stepen mešanja aktivnog sastojka sa nosačem koji sadrži jedan ili više potrebnih sastojaka. Opšte uzev, kompozicije se pripremaju ravnomernim i dobrim mešanjem aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino isitnjenim čvrstim nosačima, ili sa oba, a potom, ako je potrebno, oblikovanjem u željeni oblik.

Tako se, na primer, tableta može pripremiti sabijanjem ili livenjem, eventualno sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Komprimovane se tablete pripremaju sabijanjem u pogodnim mašinama aktivnih sastojaka u tečljivom obliku kao što je prašak ili granule, eventualno pomešane sa nekim vezivom, mazivom, inertnim razređivačem i/ili nekim površinski aktivnim sredstvom ili duspergentom. Livene tablete se izrađuju livenjem u pogodnoj mašini mešavine praškastog jedinjenja ovlaženog nekim inertnim tečnim razređivačem.

Pronalazak je dalje defmisan pozivom na sledeće primere. Stručnjacima će biti očigledno da se mogu vršiti brojne modifikacije, i materijala i postupaka, bez odstupanja od svrhe i interesa ovog pronalaska.

PRIMER I

Primeri sinteze

Pronalazak jc ilustrovan sa pozivom na slcđcće primcrc prikazane u tabeli I.

Opšti postupci sinteze koji se koriste za pripremanje ovih Primera definisani su u sledećem tekstu kao Postupci A do BH. Tabela 2 prikazuje postupke koji su korišćeni za svaki od primera zajedno sa analitičkim podacima.

HPLC se izvodi pod sledećim uslovima: Kolona: VVaters Xtera RP 18 (50 x 4,6 mm); veličina čestica 5 uM; mobilna faza MeOH: 10 mM vodenog NH4OAc (pH 7 pufer); gradijent 50:50 nepromenjen tokom 1 min potom linearan gradijent 50:50 do 80:20 tokom 5 min, pa 80:20 nepromenjen tokom 3 min; protok 2,0 mL/min; talasna dužina detekcijeX =230 nM. Vremena zadržavanja su data.

Postupak A

7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 1)

Rastvor 7-hlor-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (570 mg, 3,34 mmol) u N-metil-2-pirolidinonu (4 mL) obrađen je sa PdCi2(PPli3)2 (117 mg, 0,17 mmol) i sa 2-(tributilstanil)furanom (1,05 mL, 1 mmol), mešan 5 h na 80°C, razređen sa EtOAc, filtriran kroz sloj silicijumdioksida i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je triturisan sa dietiletrom a nazivno je jedinjenje izdvojeno kao žuta čvrsta materija (438 mg, 65 %).

Postupak B

3-(2-fluorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 3)

Rastvor 7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (101 mg, 0,5 mmol) u DMF (2 mL), na 0°C, obrađen je sa NaH (20 mg, 60 %, 0,5 mmol), mešan 20 min a potom obrađen sa 2-fluorbenzil bromidom (60 uL, 0,5 mmol). Reagujuća je smeša puštena da se zagreje do sobne temperature, mešana je 1 h, gašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc, sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom (EtOAc : heptan, 1:4 - EtOAc : heptan, 2:1) da bi se dobio N,N-bis(2-fluorbenzil)-3-(2-fluorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-5-amin (Primer 2) (28 mg, 11 %) u vidu žute čvrste mase i nazivno jedinjenje (34 mg, 22 %) u vidu žute čvrste mase.

Postupak C

3-(3-aminobenzil)-7-(2-furiI)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 5)

Rastvor 7-(2-furil)-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (152 mg, 0,45 mmol) u EtOH (2 mL) na 50°C obrađen je rastvorom SnCl2(305 mg, 1,35 mmol) u koncentrovanoj HC1 (0,7 mL), mešan 2 h, hlađen, razbla-žen vodom, olužen do pH 10 (5-M, NaOH) i filtriran da bi se dobilo nazivno jedinjenje (127 mg, 92 %) u vidu bele čvrste materije.

Postupak D

N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-H)metil)fenil-(l-metil-lH-

imidazol-4-il)sulfonamid (Primer 9)

Rastvor 3-(3-aminobenzil)-7-(2-ruril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (125 mg, 0,41 mmol) u DMF (2 mL) obrađen je sa Et3N (85 uL, 0,61 mmol) i sa 1-metilimidazol-4- sulfonil hloridom (74 mg, 0, 41 mmol), mešan na sobnoj temperaturi preko noći, sipan u vodu, ekstrahovan sa EtOAc, sušen (MgSO-Oi koncentrovan u vakuumu. Sirov je proizvod prečišćen hromatografijom [Si02; EtOAc : MeOH (1:10)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (26 mg, 14%) kao čvrsta masa krem boje.

Postupak E

5- amino-N-benzil-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-Hkarboksamid (Primer

10)

Rastvor 7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (202 mg, 1,0 mmol) u DMF (3 mL) obrađen je benzil izocijanatom (123 uL, 1,0 mmol) i katalitičkom količinom DMAP, mešan preko noći na sobnoj temperaturi, razblažen sa EtOAC i filtriran da bi se dobilo nazivno jedinjenje (62 mg, 19 %) u vidu čvrste materije boje breskve.

Postupak F

Etil 5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilacetat (Primer 14)

Rastvor 7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (101 mg, 0,5 mmol) u DMF (4 mL) obrađen je sa 4-(N,N-dimetilamino)piridinom (5 mg, 0,04 mmol) i sa etil bromacetatom (55 uL, 0,5 mmol), mešan 16 h na sobnoj temperaturi i prečišćen neposredno hromatografijom [Si02; EtOAc : heptan (1:2)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (50 mg, 35 %) u vidu bele čvrste materije.

Postupak G

7-(2-furil)- 3-(3-hidroksibenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 18)

Rastvor 7-(2-furil)-3-(3-metoksibenzil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (119 mg, 0,37 mmol) u dihlormetanu (20 mL) na 0°C obrađen je bor tribromidom (1-M u dihlormetanu, 8,8 mL. 8,8 mmol) po delovima u toku 3 dana, koncentrovan u vakuumu i izdvojen filtriranjem da bi se dobilo nazivno jedinjenje (114 mg, 100 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak H

6-(5-metil-2-furil)-5-nitropirimidin-2,4-diamin

Rastvor 6-hlor-5-nitropirimidin-2,4-diamina (10 g, 60 % čist, 32 mmol) u THF (300 mL) obrađen je sa zasićenim vodenim NaHC03(75 mL), 5-metilfuran-2-bornom kiselinom (7,33 g, 0,058 mol) i sa Pd(PPh3)4(1 g, 0,865 mmol) i grejan na temperaturi refluksovanja, uz intenzivno mešanje, preko noći u atmosferi argona. Mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc (400 mL) i vodom (300 mL), filtrirana da se ukloni nerastvorljiv materijal a ftltrat je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL). Kombinovana je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu a dobijena je čvrsta materija triturisana dihlormetanom i filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje (6 g, 72 %) u vidu žute čvrste materije, t.t. 196,3-196,9°C; IR vmax(Nujol)/cn<f1>3442, 3169, 2930, 1629, 1463, 1377, 1027 i 790; NMR 5H(400 MHz, DMSO) 7,40 (2H, br s), 7,09 (2H, br s), 6,87 (IH, dd, J 0,5, 3,2 Hz), 6,26 (2H, dd, J 1,0, 3,3 Hz) i 2,28 (3H, s).

Postupak I

6-(5-metil-2-furil)pirimidin-2,4,5-triamin

Suspenzija 6-(5-metil-2-furil)-5-nitropirimidin-2,4-diamina (6,6 g, 29,6 mmol) i 10 % Pd/C (0,66 g) u MeOH grejana je 3 časa na 40°C u atmosferi H2, ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz celit, i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (5,8 g, 99 %) kao beličasta čvrsta materija; IR vmax(DR)/cm_<1>3333, 2237, 1634, 1458, 1237, 1025, 963 i 828; NMR 5H(400 MHz, DMSO) 6,77 (IH, dd, J 0,5, 3,2 Hz), 6,21-6,17 (3H, m), 5,14 (2H, s), 4,21 (2H, s) i 2,35 (3H, s).

PostupakJ

7-(5-metil-2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 19)

Rastvor 6-(5-metil-2-furil)pirimidin-2,4,5-triamina (5,8 g, 30,1 mmol) u dioksanu (116 ml) obrađen je sa izoamil nitritom (4,1 ml, 30,5 mmol), grejan 3,5 h na 80°C, ohlađen na sobnu temperaturu a dobijeni je talog filtriran, ispran dioksanom (10 mL) i heptanom (2x15 ml) potom trituiran heptanom i filtriran da bi se dobilo nazivno jedinjenje (4,7 g, 77 %) kao peskovita čvrsta materija.

Postupak K

7-(lH-pirazol-3-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 21)

Rastvor 7-(l-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-lH-pirazol-3-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (120 mg, 0,361 mmol) u MeOH (2 mL) obrađen je sa HC1 (4-M u dioksanu, lmL), mešan 2 h, filtriran a dobijena čvrsta materija isprana je sa Et20 da bi se dobilo nazivno jedinjenje (76 mg, 100 %) kao žuta čvrsta materija.

Postupak L

(2-amino-6-(2-furil)-5-nitropirimidin-4-il) 4-metiIbenzensulfonat

Suspenzija 2-amino-6-(2-furil)-5-nitropirimidin-4(lH)-ona (1,00 g, 4,50 mmol) u dihlormetanu (50 mL) obrađena je trietilaminom (0,941 mL, 6,75 mmol) i p-toluensulfonilhloridom (944 mg, 4,95 mmol), mešana 1 h, razblažena dihlormetanom (50 mL), isprana sa 2-M HC1 (20 mL), sušena (MgSCu), koncentrovana u vakuumu i prečiščena hromatografijom [SiC^; izoheksan:EtOAc (2:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (410 mg, 24 %) u vidu žute čvrste materije; NMR 8H(400 MHz, CDC13) 7,95 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,59-7,57 (IH, m), 7,39 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,23-7,21 (IH, m), 6,59-6,51 (IH, m), 5,39 (2H, br s), i 2,48 (3H, s); Vreme zadržavanja 5,68 min.

Postupak M

6-(2-furil)-5-nitro-N<4->(2-piridilmetil)pirimidin-2,4-diamin

Rastvor (2-amino-6-(2-furil)-5-nitropirimidin-4-il) 4-metilbenzenslfonata (478 mg, 1,27 mmol) u dimetoksietanu (15 mL) obrađen je trietilaminom (0,531 mL, 3,81 mmol) i 2-piridinmetilaminom (0,393 mL, 3,81 mmol), mešan 16 h, sipan u vodu (100 mL) a dobijena je čvrsta materija filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje (275 mg, 69 %) u vidu žute čvrste materije; NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,70-8,58 (2H, m), 7,70-7,66 (IH, m), 7,55-7,54 (IH, m), 7,28 (IH, d, J 8,0 Hz), 7,24-7,20 (IH, m), 7,07-7,06 (IH, m), 6,54-6,52 (IH, m), 5,26 (2H, br s), i 4,83 (2H, d, J 5,0 Hz); Vreme zadržavanja 1,44 min.

PostupakN

7-(2-furiI)-3-(2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 24)

Rastvor 6-(2-furil)-5-nitro-N4-(2-piridilmetil)pirimidin-2,4-diamina (270 mg, 0,864 mmol) i 10 % Pd/C (92 mg, 0,086 mmol) u EtOH (30 mL) i EtOAc (10 mL) mešan je 1 h u atmosferi vodonika, filtriran kroz celit i koncentrovan u vakuumu. Dobij eno je žuto ulje rastvoreno u dioksanu (25 mL), obrađeno izoamil nitritom (0,109 mL, 0,815 mmol), mešano 6 h na 100°C, ohlađeno na sobnu temperaturu, filtrirano kroz celit, koncentrovano u vakuumu i triturisano sa Et20 da bi se dobilo nazivno jedinjenje (110 mg, 46 %) u vidu žute švrste materije.

Postupak O

(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)sirćetnakiselina

(Primer 26)

Rastvor etil 5-amino-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilacetata (547 mg, 1,89 mmol) u MeOH (5 mL) obrađen je sa vodenim NaOH (2 mL, 2-M, 4 mmol), refluksovan 10 min, ohlađen, okiseljen vodenim HC1 (1-M), filtriran i sušen da bi se dobilo nazivno jedinjenje (417 mg, 85 %) kao bela čvrsta materija.

Postupak P

(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-(3-hlorfenil)acetamid

(Primer 31)

Suspenzija (5-amino-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)sirćetne kiseline (140 mg, 0,5 mmol) u DMF (1 mL) obrađena je karbonil diimidazolom (81 mg, 0,5 mmol), mešana 1 h na sobnoj temperaturi, dodan je 3-hloranilin (53 uL, 0,5 mmol) pa je mešavina grejana 16 h na 50°C. Reagujuća je smeša ohlađena, razređena vodom (3 mL) i filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje (94 mg, 48 %) u vidu čvrste materije krem boje.

Postupak Q

3-(2-fluorbenzil)-7-(2-tiazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 34)

Mešanom rastvoru tiazola (0,10 mL, 1,43 mmol) u bezvodnom THF (5 mL) na -78°C, pod argonom, dodan je n-BuLi (0,9 mL, 1,6-M u heksanima, l,43mmol), mešan 30 min. Obrađen rastvorom ZnCl2(1,8 mL, 1-M u Et20, 1,80 mmol) i ostavljen je da se postepeno zagreje do sobne temperature. Mešavini je dodan 7-hlor-3-(2-fluorbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (200 mg, 0,714 mmol) i Pd(PPh3)4(50 mg), refluksovana je 2 časa i podeljena između zasićenog NH4C1 (20 mL) i EtOAc (20 mL). Organska je faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (1:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (70 mg, 30 %) u vidu čvrste materije krem boje.

Postupak R

N-(2-amino-6-(2-furiI)-5-nitropirimidin-4-il)-6-hlorpiridin-3-karboksamid

Rastvoru 6-(2-furil)-5 nitropirimidin-2,4-diamina (500 mg, 2,26 mmol) u piridinu (10 mL) dodan je 6-hlornikotinoil hlorid (438 mg, 2,49 mmol), mešan je 16 h na 80°C , ohlađen na sobnu temperaturu, sipan u vodu (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (2 x 25 mL) pa je kombinovana organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (3:2)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (430 mg, 82 %) u vidu žute čvrste materije; NMR 5H(400 MHz, DMSO) 11,14 (IH, s), 8,86 (IH, d, J 2,5 Hz), 8,27 (IH, dd, J 8,5, 2,5 Hz), 7,93 (IH, m), 7,77 (2H, br s), 7,65 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,09 (IH, d, J 4,5 Hz), 6,72-6,70 (IH, m); Vreme zadržavanja 2,41 min.

Postupak T

6-hlor-N-(7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)piridin-3-karboksamid

(Primer 44)

Rastvor N-(2-amino-6-(2-furil)-5-nitropirimidin-4-il)-6-hlorpiridin-3-karboksamida (153 mg, 0,423 mmol) i 10% Pd/C (82 mg, 42,3 umol) u EtOH (20 mL) i EtOAc (5 mL) mešan je u atmosferi vodonika 3 h, filtriran je kroz celit i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio N-(2,5-diamino-6-(2-furil)pirimidin-4-il)-6-hlorpiirdin-3-karboksamid u vidu žutog ulja. U rastvor ovog proizvoda u EtOH (5 mL) i 2-M HC1 (5 mL) na 0°C dodan je ukapavanjem ledeno hladan rastvor natrij um nitrita (87 mg, 1,27 mmol) u vodi (2 mL). Smeša je mešana 1 h na 0°C, mešana 1 h na sobnoj temperaturi, neutralisana sa 5-M NaOH, mešana 16 h a dobijena čvrsta materija bila je filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje (40 mg, 28 %) u vidu mrke čvrste materije.

Postupak U

6- hlor-N4-(3-nitrobenzil)pirimidin-2,4,5-triamin

Mešavina 4.6-dihlorpirimidin-2,5-diamina (700 mg, 3,91 mmol), 3-nitro-benzilamin hidrohlorida (885 mg, 4,69 mmol) i trietilamina (1,6 mL, 11,7 mmol) u n-BuOH (20 mL) grejana je na temperaturi refluksovanja 17 h, koncentrovana u vakuumu a ostatak je podeljen između EtOAc (10 mL) i H2O (5 mL). Organska je faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje u vidu naradžaste čvrste materije (906 mg, 76 %) koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja; NMR §H(400 MHz, CDC13) 8,16 (IH, s), 8,10 (IH, d, J 8,0 Hz), 7,80 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,62 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,25 (IH, t, J 6,0 Hz), 5,69 (2H, s), 4,67 (2H, d, J 6,0 Hz) i 3,93 (2H, br s).

Postupak V

3-hlormetil-N,N-dimetilbenzamid

Rastvoru 3-(hlormetil)benzoil hlorida (426 uL, 3 mmol) i Et3N (626 uL, 4,5 mmol) u THF (5 mL) dodan je dimetilamin (1,5 mL, 2-M u THF, 3 mmol), pa je mešan 1 h na sobnoj temperaturi, sipan u vodu, ekstrahovan sa EtOAc, sušen (MgS04) i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (580 mg, 98 %) u vidu bezbojnog ulja; NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,46-7,34 (4H, m), 4,59 (2H, s), 3,11 (3H, s) i 2,98 (3H, s); Ananalitički proračunato za Ci2Hi2N602 • 0,2 H20: C, 49,38; H, 4,28; N, 28,79. Nađeno: C, 49,25; H, 4,09; N, 28,47.

Postupak W

7- (2-furil)-3-(2-metoksi-5-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin(Primer 66)

Rastvoru 7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (606 mg, 3 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C dodan je CsC03(977 mg, 3 mmol), pa je mešan 1 h, dodan je 2-metoksi-5-nitrobenzil bromid (738 mg, 3 mmol) pa je mešan 1 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena vodom (10 mL), filtrirana a dobijena čvrsta materija prečišćena je hromatografijom [Si02; EtOAc : heptan (2:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (279 mg, 25 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak X

3-(2-fluorobenzil)-7-(5-oksazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 69)

U mešani rastvor oksazola (138 mg, 2,0 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) na -78°C, pod argonom, dodan je n-BuLi (1,25 mL, 1,6-M u heksanima, 2,0 mmol), pa je mešan 30 min, zatim je dodan rastvor ZnCh (2,0 mL, 1-M u Et20, 2,0 mmol) i pušten je da se postepeno zagreje do sobne temperature. Smeši je dodan 7-hlor-3-(2-lfuorbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (280 mg, 1,0 mmol) i Pd(PPh3)4(100 mg), potom je grejana 4 časa na temperaturi refluksovanja i podeljena između zasićenog rastvora NH4C1 (10 mL) i EtOAc (10 mL). Organska je faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (1:1) potom čist EtOAc] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (6 mg, 2 %) u vidu čvrste materije bež boje.

Postupak Y

3-(2-fluorbenzil)-7-(lH-triazol-4-il)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 80)

Mešavina 7-hlor-3-(2-fluorbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (145 mg, 0,50 mmol), tributil l-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-lH-triazol-5-ilstanana (336 mg, 0,75 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0,05 mmol) u DMF (2 mL) mešana je 17 h na 80°C potom neposredno prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (2:1)] da bi se dobio 3-(2-fluorbenzil)-7-(l-(24irmetilsilil)eto-ksimetil)-lH4riazol-5-il)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5^ d]pirimidin-5-amin u vidu bezbojnog ulja. Ovaj je materijal bio rastvoren u MeOH (1 mL), dodan mu je rastvor HC1 (0,5 mL, 4-M u dioksanu), mešan je 17 h, koncentrovan je u vakuumu a ostatak je triturisan sa Et20 da bi se dobilo nazivno jedinjenje (16 mg, 10 %) u vidu beličaste čvrste materije.

Postupak Z

3-(4-hidroksilamino-2-piridiImetil)-7-(5-metil-2-furil)-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 87)

Rastvoru 7-(5-metil-2-furil)-3-(4-nitro-2-piridilmetil-3H-[ 1,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-amina (60 mg, 0,17 mmol) u EtOH (40 mL), MeOH (20 mL) i vodi (15 mL ) dodan je amonijumhlorid (280 mg, 5,23 mmol) i cink (138 mg, 2,05 mmol), pa je mešan 1 h, filtriran krou celit, koncentrovan u vakuumu na~20 mL, razređen slanim rastvorom (20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (40 mg, 73 %) u vidu žute čvrste materije.

PostupakAA

3-(3-aminometilbenzil)-7-(lH-pirazol-3-il)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 101)

Mešanom rastvoru 7-(l-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-lH-pirazol-5-il)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (330 mg, 1 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) dodan je NaH (40 mg, 60 % u ulju, 1 mmol), pa je mešan 15 min, zatim je dodan terc-butil N-(3-(brommetil)benzil)karbamat (300 mg, 1 mmol) i sve je mešano 1 h. Smeša je podeljena između EtOAc (20 mL) i H20 (20 mL), organska je faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (1:1)]. Žuti sirup koji je nastao, rastvoren je u MeOH (3 mL), dodan mu je HC1 (2 mL, 4-M u dioksanu), mešan je 17 h a dobijena je čvrsta materija filtrirana da se dobije nazivno jedinjenje (258 mg, 80 %) u vidu čvrste materije krem boje.

Postupak AB

2-brommetil-6-(metoksimetil)piridin

Rastvoru 6-metoksimetil-2-piridinmetanola (860 mg, 5,64 mmol) i trifenilfosfina (1,78 g, 6,77 mmol) u dihlormetanu (40 mL) na 0°C dodan je po delovima CBr4(2,80ng, 8,43 mmol), zatim je mešan 1 h, koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom [Si02; izoheksan:EtOAc (3:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (1,20 g, 99 %) u vidu bezbojnog ulja; NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,71 (IH, t, J 8,0 Hz), 7,35 (2H, d, J 8,0 Hz), 4,58 (2H, s) i 4,54 (2H, s).

Sledeća nova jedinjenja takođe su sintetizovana Postupkom AB od odgovarajućih alkohola.

2-brommetil-4-metilpiridin

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 8,43 (IH, d, J 5,0 Hz), 7,26-7,25 (IH, m), 7,83 (IH, d, J 5,0 Hz), 4,51 (2H, s)i2,36(3H, s).

2-brommetil-6-etilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,60 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,26 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,08 (IH, d, J 7,5 Hz), 4,53 (2H, s), 2,82 (2H, q, J 7,5 Hz) i 1,30 (3H, t, J 7,5 Hz).

4-brommetil-2-etilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,51 (IH, d, J 5,0 Hz), 7,17-7,16 (IH, m), 7,13-7,11 (IH, m), 4,37 (2H, s), 2,84 (2H, q, J 7,5 Hz) i 1,32 (3H, t, J 7,5 Hz).

terc-butil (4-brommetil-3,5-difluorfenil)karbonat

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 6,80 (2H, m), 4,49 (2H, s) i 1,56 (9H, s).

2-fluor-5-jodbenzil bromid

NMR 5H(400 MHz, DMSO) 7,94-7,91 (IH, dd, J 2,5, 7,5 Hz), 7,76-7,71 (IH, m), 7,12-7,06 (IH, dd, J 8,5, 10,0 Hz) i 4,66-4,64 (2H, s)

2-aIiloksimetil-6-brommetiIpiridin

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,71 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,40 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,34 (IH, d, J 7,5 Hz), 6,03-5,93 (IH, m), 5,37-5,32 (IH, m), 5,26-5,22 (IH, m), 4,64 (2H, s), 4,54 (2H, s) i 4,14-4,12 (2H, m).

4-nitro-2-(2-trimetilsiliIetoksi)metoksibenzil bromid

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,99 (IH, d, J 2,0 Hz), 7,84 (IH, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,49 (IH, d, J 8,4 Hz), 5,41 (2H, s), 4,55 (2H, s), 3,82 (2H,m), 0,96 (2H, m) i 0,01 (9H, s).

2-brommetil-4,6-diizopropilpiridin

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 7,12 (IH, s), 6,93 (IH, s), 4,52 (2H,s), 3,03 (IH, sept, J 7,0 Hz), 2,87 (IH, sept, J 7,0 Hz), 1,29 (6H, d, J 7,0 Hz) i 1,25 (6H, d, J 7,0 Hz).

2-brommetil-6-izopropiIpiridin

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,63-7,59 (IH, m), 7,27-7,25 (IH, m), 7,10-7,08 (IH, m), 4,54 (2H, s), 3,06 (IH, sept, J 7,0 Hz), 1,30 (6H, d, J 7,0 Hz).

2-brommetil-6-vinilpiridin

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 7,66 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,34-7,28 (2H, m), 6,81 (IH, dd, J 10,5, 17,5 Hz), 6,22 (IH, dd, J 1,0, 17,5 Hz), 5,51 (IH, dd, J 1,0, 10,5 Hz) i 4,55 (2H, s).

2-brommetil-5-etiltiofen

NMR 5H(400 MHz, DMSO) 6,85-6,82 (IH, d, J 3,5 Hz), 6,71-6,68 (IH, d, J 3,5 Hz), 4,59-4,55 (2H, 3), 2,81-2,75 (2H, m) i 1,25-1,20 (3H, m).

2-brommetil-6-n-propilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,59 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,26 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,06 (IH, d, J 7,5 Hz), 4,53 (2H, s), 2,76 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,74 (2H, sekst, J 7,5 Hz) i 0,97 (3H, t, J 7,5 Hz).

2-brommetiI-6-izobutiloksimetilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,71 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,41 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,33 (IH, d, J 7,5 Hz), 4,62 (2H,s), 4,53 (2H, s), 3,33 (2H, d, J 6,5 Hz), 1,91-2,01 (IH, m) i 0,96 (6H, d, J 6,5 Hz).

5-brommetil-2-izopropilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,54 (IH, m), 7,65 (IH, dd, J 2,5, 8,0 Hz), 7,16 (IH, d, J 8,0 Hz), 4,47 (2H,s), 3,07 (IH, sept, J 7,0 Hz), i 1,30 (6H, d, J 7,0 Hz).

2-brommetil-6-izopropiloksimetiIpiridin

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,71-7,67 (IH, m), 7,42-7,40 (IH, m), 7,33-7,31 (IH, m), 4,63 (2H, s), 4,53 (2H, s), 3,75 (IH, sept, J 6,0 Hz), i 1,25 (6H, d, J 6,0 Hz).

Postupak AC

2-brommetil-4-nitropiridin

Rastvoru 2-metil-4-nitropiridina (1,79 g, 13,0 mmol) u CCI4(30 mL) dodan je N-bromsukcinimid (2,31 g, 13,00 mmol) i benzoil peroksid (420 mg, 1,30 mmol), pa je mešan 16 h na 80°C, ohlađen na sobnu temperaturu, filtriran kroz celit, koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom [Si02; izoheksan:EtOAc (15:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (700 mg, 25 %) u vidu bezbojnog ulja; NMR 8H(400 MHz, CDC13) 8,89 (IH, d, J 5,0 Hz), 8,19 (IH, d, J 2,0 Hz), 7,96 (IH, dd, J 5,0, 2,0 Hz) i 4,66 (2H,s).

Sledeća nova jedinjenja takođe su sintetizovana bromovanjem odgovarajućih arilalkilnih jedinjenja primenom Postupka AC.

2-bromometiI-6-metil-4-nitropiridin

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,99-7,98 (IH, m), 7,79 (IH, d, J 2,0 Hz), 4,60 (2H,s), i 2,71 (3H,s).

terc-butil 7-brommetiIindol-l-karboksilat

■ NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,57 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,55 (IH, dd, J 8,0, 1,5 Hz), 7,27 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,19 (IH, t, J 7,5 Hz), 6,58 (IH, d, J 3,5 Hz), 5,24 (2H, s) i 1,68 (9H, s).

terc-butil 5-brommetilindol-l -karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,11 (IH, br d, J 8,5 Hz), 6,72 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,59 (IH, d, J 1,5 Hz), 7,35 (IH, dd, J 8,5, 1,5 Hz), 6,54 (IH, d, J 4,0 Hz), 4,64 (2H, s) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 7-brommetil-5-hlorindol-l-karboksiIat

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 7,58 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,51 (IH, d, J 2,0 Hz), 7,27 (IH, m), 6,52 (IH, d, J 3,5 Hz), 5,15 (2H, s) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 7-brommetil-5-metilindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,53 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,32 (IH, s), 7,09 (IH, s), 6,49 (IH, d, J 3,5 Hz), 5,21 (2H, s), 2,41 (3H, s) 1 1,66 (9H, s).

terc-butil 5-brommetil-7-fluorindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,65 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,35 (IH, d, J 1,5 Hz), 7,07 (IH, dd, J 13,0, 1,5 Hz), 6,56 (IH, dd, J 3,5, 1,5 Hz), 4,56 (2H, s) i 1,65 (9H, s).

terc-butil 5-brommetil-4 hlorindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 8,03 (IH, d, J 8,5 Hz), 7,63 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,36 (IH, d, J 8,5 Hz), 6,71 (IH, d, J 3,5 Hz), 4,75 (2H, s) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 7-brom-5-brommetilindol-l-karboksiIat

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,57 (IH, s), 7,56-7,52 (2H, m), 6,54 (IH, d, J 3,5 Hz), 4,56 (2H, s)i 1,66 (9H, s).

terc-butil 5-brommetil-6-hlorindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,23 (IH, br s), 7,60 (IH, s), 7,58 (IH, d, J 3,5 Hz), 6,51 (IH, d, J 4,5 Hz), 4,71 (2H, s) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 5-brommetil-6-fluorindol-l-karboksilat

NMR 6H(400 MHz, CDCI3) 7,88 (IH, br d, J 11,0 Hz), 7,57 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,54 (IH, d, J 7,0 Hz), 6,52 (IH, d, J 4,5 Hz), 4,64 (2H, s) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 2-brommetil-5-fluorindol-l-karboksilat

NMR SH(400 MHz, CDC13) 8,12 (IH, dd, J 9,0, 4,5 Hz), 7,15 (IH, dd, J 8,5, 2,5 Hz), 7,04 (IH, dt, J 9,0, 2,5 Hz), 6,66 (IH, s), 4,90 (2H, s) i 1,72 (9H, s).

terc-butil 5-brommetil-7-hlorindol-l-karboksilat

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 7,56 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,49 (IH, d, J 2,0 Hz), 7,37 (IH, s), 6,54 (IH, d, J 3,5 Hz), 4,56 (2H, s) i 1,65 (9H, s).

2-(l-brompropil)-5,6-dimetilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,39 (IH, d, J 8,0 Hz), 7,18 (IH, d, J 8,0 Hz), 4,93 (IH, t, J 7,5 Hz), 2,49 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,29-2,24 (2H, m), i 1,02 (3H, t, J 7,0 Hz); M/Z 228 (M+H)<+>.

Sledeće novo jedinjenje sintetizovano je bromovanjem 2-(l-metoksipropil)-6-metilpiridina primenom Postupka AC.

2-brom-l-(6-metilpiridin-2-il)propanon

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,91 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,74 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,35 (IH, d, J 7,5 Hz), 6,13 (IH, q, J 7,0 Hz), 2,62 (3H, s) i 1,89 (3H, d, J 7,0 Hz).

Postupak AD

terc-butil 7-metilindoI-l-karboksilat

Mešanom rastvoru 7-metilindola (1,18 g, 9 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) dodan je NaH (360 mg, 60 % u ulju, 9 mmol), mešan je 10 min, zatim je dodan di-terc-butil dikarbonat (2,3 mL, 9,3 mmol), mešan je 1 h, zatim je dodan 4-(N,N-dimetilamino)piridin (katalitička količina) pa je mešan 1 h. Smeša je podeljena između EtOAc (50 mL) i zasićenog rastvora NH4CI (30 mL) pa je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (5:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (2,35 g, 100 %) u vidu naradžastog ulja; NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,51 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,37 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,13 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,08 (IH, d, J 7,5 Hz), 6,51 (IH, d, J 4,0 Hz), 2,64 (3H, s) i 1,63 (9H, s).

Sledeća su nova jedinjenja sintetizovana od odgovarajućih indola koristeći Postupak AD.

terc-butil 5-hlor-7-metilindol-l-karboksilat

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,52 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,35 (IH, d, J 2,0 Hz), 7,07 (IH, d, J 1,5 Hz), 6,46 (IH, d, J 3,5 Hz), 2,61 (3H, s) i 1,63 (9H, s).

terc-butil 5,7-dimetilindol-l-karboksiIat

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,48 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,16 (IH, s), 6,92 (IH, s), 6,44 (IH, d, J 4,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,38 (3H, s), i 1,62 (9H, s).

terc-butil 7-fluor-5-metilindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,59 (IH, d, J 4,0 Hz), 7,10 (IH, s), 6,84 (IH, d, J 13,5 Hz), 6,50-6,47 (IH, m), 2,40 (3H, s) i 1,64 (9H, s).

terc-butil 4-hlor-5-metilindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,92 (IH, d, J 8,0 Hz), 7,57 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,15 (IH, d, J 8,5 Hz), 6,66 (IH, d, J 3,5 Hz), 2,46 (3H, s) i 1,66 (9H, s).

terc-butil 7-brom-5-metilindol-l-karboksilat

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,47 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,35 (IH, s), 7,26 (IH, m), 6,44 (IH, d, J 4,0 Hz), 2,38 (3H, s) i 1,64 (9H, s).

terc-butil 6-hlor-5-metilindol-l-karboksilat

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 8,17 (IH, br s), 7,53 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,38 (IH, s), 6,46 (IH, d, J 3,0 Hz), 2,44 (3H, s) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 6-fluor-5-metilindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,79 (IH, br d, J 10,5 Hz), 7,51 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,30 (IH, d, J 7,5 Hz), 6,46 (IH, d, J 3,5 Hz), 2,34 (3H, s) i 1,66 (9H, s).

terc-butil 5-fluor-2-metilindol-l-karboksilat

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,04 (IH, dd, J 9,0, 4,5 Hz), 7,07 (IH, dd, J 9,0, 2,5 Hz), 6,92 (IH, dt, J 9,5, 3,0 Hz), 6,27 (IH, m), 2,58 (3H, d, J 1,5 Hz) i 1,67 (9H, s).

terc-butil 7-hlor-5-metiIindol-l-karboksilat

NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,50 (IH, d, J 3,5 Hz), 7,22 (IH, s), 7,14 (IH, s), 6,46 (IH, d, J 4,0 Hz), 2,38 (3H, s) i 1,64 (9H, s).

Sledeće je novo jedinjenje sintetizovano od 2,6-difluor-4-hidroksibenzil alkohola koristeći Postupak AD.

terc-butil (3,5-difluor-4-hidroksimetilfenil) karbonat

IR vmax(DR)/cm"' 3388, 2983, 1775, 1605, 1446, 1396, 1373, 1289, 1146, 1072, 967 i 882; NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 6,79 (2H, m), 4,75 (2H, d, J 6,5 Hz), 1,84 (IH, t, J 6,5 Hz) i 1,56 (9H, s).

Postupak AE

2,6-difluor-4-hidroksibenzil alkohol

Mešavini 3,5-difluorfenola (25 g, 0,19 mmol) i KOH (85 %, 12,7 g, 0,19 mmol) dodana je voda ukapavanjem (50 mL), mešana je 1 h na 60°, potom je ukapavanjem dodan rastvor formaldehida (37 %, 15,6 mL, 0,19 mmol) i voda (50 mL) i sve je mešano preko noći na 40°C. Mešavina je ohlađena, okiseljena sa 6-M HCL, filtrirana, a dobijena čvrsta materija je isprana vodom i sušena da bi se dobilo nazivno jedinjenje (15 g, 49 %) kao bela čvrsta materija; NMR 8H(400 MHz, DNSO) 10,28 (IH, s), 6,43 (2H, m).4,99 (IH, t, J 5,6 Hz) i 4,37 (2H, d, J 5,6 Hz).

PostupakAF

7-(2-furil)-3-(6-indolilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-arniii

(Primer 152)

Mešavina terc-butil 6-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)indol-l-karboksilata (135 mg, 4,08 mmol) i NaOMe (22 mg, 4,08 mmol) u MeOH (10 mL) grejana je 1 h na temperaturi refluksovanja, potom je dodan NaOMe (110 mg, 20,4 mmol), pa je smeša grejana još 4 h na temperaturi refluksovanja, a potom mešana 17 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana u vakuumu na polovinu svoje zapremine a dobijeni je talog filtriran i ispran sa H2O da bi se dobilo nazivno jedinjenje (90 mg, 96 %) u vidu čvrste materije krem boje.

Postupak AG

3-(2,6-dilfuor-4-metoksibenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 152)

Rastvoru 3-(2,6-dilfuor-4-hidroksibenzil)-7-(2-furil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin hidrohlorida (130 mg, 0,34 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C dodan je CsC03(223 mg, 0,68 mmol), mešan je 10 min, potom je dodan metil jodid (21 uL, 0,34 mmol) pa je mešan 30 min na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razređena vodom (10 mL) i filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje (122 mg, 100 %) u vidu bele čvrste materije.

Postupak AH

2- fluor-5-jodbenzil alkohol

Rastvoru 2-fluor-5-jodbenzaldehida (1,173 g, 4,692 mmol) u izopropanolu (25 mL) dodan je natrijum borhidrid (0,379 g, 10,02 mmol), pa je mešan 18 h na sobnoj temperaturi, sipan je u vodu (125 mL) i ekstrahovan izopropil etrom (2 x 25 mL). Kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (1,187 g, 99 %) u vidu bledožute čvrste materije; NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,77 (IH, m), 7,57 (IH, m), 6,82 (IH, t, J 8,8 Hz), 4,73 (2H, d, J 6,1 Hz) i 1,79 (IH, t, J 6,1 Hz).

Postupak Al

3- (terc-butoksikarboniloksi)-4-nitrobenzojeva kiselina

Rastvoru 3-hidroksi-4-nitrobenzojeve kiseline (1,83 g, 10 mmol) u THF (10 mL) dodan je Et3N (3,4 mL, 24 mmol) i di-terc-butil bikarbonat (2,40 mL, 11 mmol) pa je mešan 16 h na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša sipana u 10% rastvor limunove kiseline (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL), sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuunu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (2,36 g, 83 %) u vidu čvrste materije krem boje; IR vmax(NujolVcir<f1>2985, 1772, 1717 i 1592; NMR 5„ (400 MHz, DMSO) 13,85 (IH, s), 8,26 (IH, d, J 8,5 Hz), 8,04 (IH, dd, J 8,5, 2,0 Hz), 7,98 (IH, d, J 2,0 Hz) i 1,49 (9H, s).

Postupak AJ

terc-butil (5-brommetil-2-nitrofenil) karbonat

Rastvoru 3-(terc-butoksikarboniloksi)-4-nitrobenzojeve kiseline (2,26 g, 8 mmol) i N-metilmorfolina (1,85 mL, 16,8 mmol) u THF (20 mL) na 0°C, dodan je izobutilhloroformijat (1,09 mL, 8,4 mmol) pa je mešan 1 h. Potom je reagujuća smeša sipana u ohlađen (-78°C) rastvor NaBH4(605 mg, 16 mmol) u MeOH (16 mL) pa je mešana 1 čas na sobnoj temperaturi. Reagujuća je smeša razblažena sa EtOAC (20 mL), isprana sa zasićenim NaHC03(10 mL) i 10% rastvorom limunove kiseline (10 mL), sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio terc-butil (5-hidroksimetil-2-nitrofenil) karbonat (1,36 g, 86 %) u vidu čvrste materije krem boje. Taj je materijal neposredno bromovan koristeći postupak AB da bi se dobilo nazivno jedinjenje (961 mg, 58 %) u vidu žutog ulja; NMR 5H(400 MHz, CDC13) 8,09 (IH, d, J 8,4 Hz), 7,41 (IH, dd, J 8,4, 2,0 Hz), 7,34 (IH, d, J 2,0 Hz) 4,47 (2H, s), i 1,58 (9H, s).

Postupak AK

3-(3-nitrobenzil)-7-(l H-pirazol-3-il)-3H-[l ,2,3] triazolo [4,5-d] pirimidin-5-amin hidrohlorid (Primer 266)

Rastvor 7-hlor-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (306 mg, 1 mmol), l-(2(trimetilsilil)etoksimetil)-lH-pirazol-5-ilborne kiseline (2 mmol), Pd(PPh3)4(100 mg) i zasićenog NaHC03(5 mL) u THF (20 mL) grejan je 2 h na temperaturi refluksovanja, razređen vodom (20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 ml), sušen (MgS04), koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom [Si02; CH2CI2: EtOAc (6:1)] da bi se dobio 3-(3-nitro-benzil)-7-(l-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-lH-pirazol-5-il)-3H-[l,2,3]triazolo-[4,5-d]pirimidin-5-amin (156 mg, 34 %) u vidu bledožutog sirupa.

Rastvoru 3-(3-nitro-benzil)-7-(l-(2-(trimetilsilil)etoksimetil)-lH-pirazol-5-il)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (156 mg, 0,34 mmol) u MeOH (2 mL) dodanaje 4-M

HC1 u dioksanu (4 mL), potom je mešan 2 h na sobnoj temperaturi, koncentrovan u vakuumu, triturisan sa Et20 i filtriran da bi se dobilo nazivno jedinjenje (110 mg, 97 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak AL

3-(6-acetamidometil-2-piridilmetil)-7-(2-furiI)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 177)

Suspenziji 7-(2-furil)-3-(6-ftalimidometil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]tria-zolo[4,5-d]-pirimidin-5-amina (210 mg, 0,465 mmol) u EtOH (50 mL) dodan je etilendiamin (62 ul 0,929 mmol), pa je mešana 3 h na 90°C a dobijen bistar ratvor ohlađen je na sobnu temperaturu i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio 3-(6-aminometil-2-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin. Rastvoru ovog materijala u piridinu (10 mL) na 0°C dodan je acetilhlorid (109 ml, 1,53 mmol), mešan je 10 min, sipan u vodu (70 mL). ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02j EtOAc] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (110 mg, 65 %) u vidu čvrste materije bež boje.

Postupak AM

3-(6-aliloksimetil-2-piridilmetil)-N,N-diaIil-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazoIo[4,5-d]pirimidin-5- amin (Primer 182)

Rastvoru 7-(2-fuirl)-3-(6-hidroksimetil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (120 mg, 0,377 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C dodan je natrijumhidrid (30 mg, 0,743 mmol), mešan je 15 min., zatim je dodan alilbromid (96 ul, 1,11 mmol), mešan je 16 h na sobnoj temperaturi, koncentrovan u vakuumu na~2 mL i prečišćen hromatografijom [Si02; izoheksan: EtOAc (3:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (50 mg, 30 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak AN

6- aliloksimetil-2-piridinmetanol

Rastvoru 2,6-piridinmetanola (5,0 g, 35,9 mmol) u DMF (30 mL) na 0°C dodan je natrijumhidrid (1,44 g, 35,9 mmol), pa je mešan 30 min, zatim je dodan alilbromid (3,42 ml, 39,5 mmol), i mešan je 16 h na sobnoj temperaturi, sipan u vodu (150 mL), ekstrahovan je sa EtOAc (3 x 30 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan;EtOAc (3:1 do l:l)]da bi se dobilo nazivno jedinjenje (1,56 g, 24 %) kao bezbojno ulje: NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,69 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,37 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,13 (IH, d, J 7,5 Hz), 6,04-5,93 (IH, m), 5,38-5,21 (2H, m), 4,74 (2H, d, J 5,0 Hz), 4,65 (2H, s), 4,15-4,09 (2H, m) i 3,76 (IH, t, J 5,0 Hz).

Sledeća su nova jedinjenja sintetizovana od odgovarajućih alkohola prema Postupku AN.

2- (l-metoksipropil)-6-metilpiridin

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,58 (IH, t, J 8,0 Hz), 7,18 (IH, d, J 8,0 Hz), 7,04 (IH, d, J 8,0 Hz), 4,17 (IH, dd, J 5,5, 7,5 Hz), 3,30 (3H, s), 2,55 (3H, s), 1,84-1,69 (2H, m) i 0,93 (3H, t, J 7,5 Hz).

6-izobutiloksimetilpiridin-2-metanol

NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,69 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,37 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,13 (IH, d, J 7,5 Hz), 4,74 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,94 (IH, br s), 3,33 (2H, d, J 6,5 Hz), 1,91-2,01 (IH, m) i 0,96 (6H, d, J 6,5 Hz).

6-izopropiloksimetilpiridin-2-metanol

NMR 5H(400 MHz, CDC13) 7,70-7,66 (IH, m) 7,39 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,11 (IH, d, J 8,0 Hz), 4,74 (2H, s), 4,64 (2H, s), 3,75 (IH, sept, J 6,0 Hz) i 1,25 (6H, d, J 6,0 Hz).

Postupak AO

3- izopropil-4-nitrobenzil bromid

Rastvoru 4-nitrobenzil bromida (432g, 2 mmol) u THF (5 mL) na -70°C ukapavanjem je dodavan izopropilmagnezijum hlorid (1 mL, 2-M u Et20, 2 mmol), pa je mešan 1 h, potom mu je dodan DDQ (499 mg, 2,2 mmol) i zatim je mešan 16 h na sobnoj temperasturi. Reagujuća je smeša sipana u vodu (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL), sušena (MgSO^, koncentrovana u vakuumu i filtrirana. Dobijena je čvrsta materija prečišćena hromatografijom [Si02; EtOAc : heptan (1:4)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (183 mg, 35 %) u vidu bledožute čvrste materije koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Sledeće je novo jedinjenje takođe sintetizovano od 4-nitrobenzil bromida koristeći Postupak AO.

3-etil-4-nitrobenziIbromid

NMR 8H(400 MHz, CDC13) 7,87 (IH, d, J 8,3 Hz), 7,37 (IH, s), 7,35 (IH, d, J 8,3 Hz), 4,47 (2H, s), 2,92 (2H, q, J 7,5 Hz) i 1,30 (3H, t, J 7,5 Hz).

Postupak AP

2-(trimetilsilil)etoksimetil 4-nitro-2-((2-trimetilsiIii)etoksimetoksi)benzojeva kiselina

Rastvoru 2-hidroksi-4-nitrobenzojeve kiseline (1,83 g, 10 mmol) u THF (20 mL) dodan je N,N-diizopropiletilamin (3,92 mL, 22 mmol) i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil hlorid (3,46 mL, 20 mmol) pa je mešan 16 h a potom je neposredno prečišćen hromatografijom [Si02; EtOAc : heptan (1:4)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (5,82 mg, merljivo) u vidu bele čvrste materije koja je koriščena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja; NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 8,09-8,07 (IH, m), 7,87-7,85 (2H, m), 5,50 (2H, s), 5,35 (2H, s), 3,78 (4H, t, J 8,5 Hz), 1,00-0,88 (4H, m), 0,00 (9H, s) i 0,03 (9H, s).

Postupak AQ

2-(2-trimetiIsilil)etoksimetoksi-4-nitrobenzil alkohol

Rastvoru 2-(trimetilsilil)etoksimetil 4-nitro-2-((2-trimetilsilil)etoksimetoksi)-benzojeve kiseline (2,91 mg, 5 mmol) u Et20 (10 mL) na 0°C dodan je LiAlH4(190 mg, 22 mmol) pa je mešan 30 min. Reagujuća je smeša sipana u vodu (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL), sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (1,35 g, 91 %) u vidu neznatno nečistog bezbojnog ulja; NMR 8H(400 MHz, CDCI3) 7,96-7,99 (IH, m), 7,90 (IH, dd, J 8,5, 2,0 Hz), 7,55 (IH, d, J 8,5 Hz), 5,35 (2H, s), 4,78 (2H, s), 3,80-3,74 (2H, m), 0,99-0,94 (2H, m) i 0,00 (9H, s).

Postupak AR

4,6-diizopropiI-2-piridinmetanol

Rastvoru 2-piridinmetanola (5,00 g, 45,8 mmol), koncentrovane sumporne kiseline (2,44 ml, 45,8 mmol), gvožđe(II) sulfat heptahidrata (1,53 g, 5,50 mmol) i izopropil jodida (13,7 ml, 137 mmol) u DMSO (150 mL) dodavan je ukapavanjem vodonikperoksid (27,5 mas.% u H20, 17,0 mL, 137 mmol), uz hlađenje u ledenom kupatilu da bi se održala unutrašnja temperatura na 25-30°C. Dodan je sledeći deo gvožđe(II) sulfat heptahidrata (1,53 g, 5,50 mmol), smeša je ostavljena 1 h da se ohladi na sobnu temperaturu, sipana u vodu (500 mL), olužena na pH 9 sa 5-M NaOH, ekstrahovana dihlormetanom (3 x 100 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [SiC^; izoheksan:EtOAc (3:2)] da bi se dobio 4,6-diizopropil-2-piridinmetanol (500 mg, 6 %) u vidu bezbojnog ulja; NMR 5H(400 MHz, CDC13) 6,90 (IH, s), 6,85 (IH, s), 4,69 (2H, br s), 4,35 (IH, br s), 3,03 (IH, sept, J 7,0 Hz), 2,87 (IH, sept, J 7,0 Hz), 1,30 (6H, d, J 7,0 Hz) i 1,25 (6H, d, J 7,0 Hz), i 6-izopropil-2-piridinmetanol (900 mg, 13 %) u vidu bezbojnog ulja.

Sledeće novo jedinjenje takođe je sintetizovano od 2-piridinmetanola koristeći Postupak AR.

6-n-propiI-2-piridinmetanol

NMR SH(400 MHz, CDC13) 7,58 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,03 (2H, t, J 7,5 Hz), 4,72 (2H, s), 4,15 (IH, br s), 2,77 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,77 (2H, sept, J 7,5 Hz), i 0,97 (3H, t, J 7,5 Hz).

Postupak AS

terc-butil 5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-karboksilat (Primer 203)

Rastvoru 7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (300 mg, 1,49 mmol) u DMF (5 mL), na 0°C, dodan je 60% natrijumhidrid u mineralnom ulju (60 mg, 1,49 mmol), mešan je 30 minuta, potom je dodan terc-butil 4-(brommetil)fenilkarbonat (471 mg, 1,64 mmol), pa je rastvor mešan 16 časova na sobnoj temperaturi i prečišćen hromatografijom [SiCh; EtOAc : heptan, (1:2)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (55 mg, 12 %) u vidu čvrste materije bež boje.

Postupak AT

2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-feniletanon (Primer 211)

Rastvoru 7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (101 mg, 0,5 mmol) u DMF (2 mL) dodan je 2-bromacetofenon (100 mg, 0,5 mmol) pa trietilamin (105 uL, 0,75 mmol), zatim je mešan 3 dana na sobnoj temperaturi, razređen vodom (100 mL) i filtriran. Dobijena čvrsta materija prečišćena je hromatografijom [Si02; heksan : EtOAc, (3:1 do 1:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (20 mg, 13 %) u vidu žute čvrste materije.

PostupakAU

7-(2-furil)-3-(6-hidroksimetil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)-amin hidrohlorid (Primer 213)

Rastvoru 6-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)piridin-2-karboksaldehida (62 mg, 0,193 mmol) u MeOH (20 mL) dodana je sirćetna kiselina (5 mL), dimetilamin (2-M u MeOH, 1,93 mL, 3,86 mmol) i natrijum cijanoborhidrid (242 mg, 3,86 mmol), pa je mešan 16 h i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je obrađen zasićenim rastvorom NaHC03(20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3x10 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgSO-O, koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; EtOAc] da bi se dobila slobodna baza u vidu žute čvrste materije. Dobijen je proizvod suspendovan u MeOH (1 mL), dodan mu je HC1 (4-M u dioksanu, 0,25 mL), mešan je 10 min, koncentrovan u vakuumu i triturisan sa Et20 da bi se dobilo nazivno jedinjenje (22 mg, 29 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak AV

3-(6-cijanometil-2-piridilmetil)-7-(2-furil)- 3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 220)

Rastvor 3-(6-brommetil-2-piridilmetil)-7-(2-furil)- 3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (200 mg, 0,517 mmol) i natrijumcijanida (51 mg, 1,03 mmol) u DMF (5 mL) mešan je 16 h na 60°C, sipanje u vodu (40 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3x8 mL), kombinovana je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan:EtOAc (1:1)[ da bi se dobilo nazivno jedinjenje (50 mg, 26 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak AW

3-(4-hidroksibenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 221)

Rastvoru 7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (400 mg, 1,98 mmol) u DMF (3 mL), na 0°C, dodan je 60% natrijumhidrid u nineralnom ulju (80 mg, 1,98 mmol), rastvor je mešan 30 min, dodan je 4-(2-(trimetilsilil)-etoksimetoksi)benzil bromid (1,23 g, 3,96 mmol), zatim je rastvor mešan 48 h na sobnoj temperaturi i prečišćen hromatografijom [Si02; EtOAc : heptan, (1:2)]. Dobijena je žuta čvrsta materija rastvorena u MeOH:DMF (1:2), propuštena kroz kapsulu za izmenu jona (Isolute SPE SCX-2), koncentrovana u vakumu, pa isprana vodom i etrom da bi se dobilo nazivno jedinjenje (41 mg, 7 %) u vidu bledožute čvrste materije.

Postupak AX

N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-iImetil)feniI)propan-sulfonamid (Primer 224)

Rastvoru 7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (153 mg, 0,5 mmol) u piridinu (2 mL), na 0°C, dodan je propansulfonil hlorid (62 uL, 0,55 mmol), pa je 16 h vibriran na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL), isprana sa 10% limunovom kiselinom (10 mL) kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedinjenje (111 mg, 54 %) kao čvrsta materija krem boje.

Postupak AY

7-(2-furil)-3-(6-(N-metilamino)metil-2-piridilmetiI)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 226)

Rastvoru N-metil-2,2,2-trifluoracetamida (197 mg, 1,55 mmol) u DMF (5 mL), na 0°C, dodan je natrijumhidrid (60% disperzija u mineralnom ulju; 62 mg, 1,55 mmol), mešan 15 min, potom je dodan 3-(6-brommetil-2-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (120 mg, 0,310 mmol), mešan je 1 h na 50°C, ohlađen na sobnu temperaturu, sipan u vodu (20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (3x10 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio N-(6-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-piridilmetil)-N-metiltrifluoracet-amid. Rastvoru ovog proizvoda u MeOH (20 mL) dodan je rastvor natrij uma (71 mg, 3,10 mmol) u MeOH (10 mL), mešan je 16 časova, koncentrovan u vakuumu, dodan mu je EtOAC (20 mL), filtriran je kroz celit i koncentrovan u vakuumu. Dobijena je čvrsta materija suspendovana u MeOH (2 mL), dodan je HC1 (4-M u dioksanu, 1,0 mL), mešana 10 min, koncentrovana u vakuumu i triturisana sa Et20 da bi se dobilo nazivno jedinjenje (80 mg, 58 %) u vidu žute čvrste materije.

PostupakAZ

3-(lH-benzotriazol-5-ilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 158)

Mešavini 5-metil-lH-benzotriazola (666 mg, 5 mmol) u THF (20 mL) dodan je NaH (60% disperzija, 200 mg, 5 mmol), mešana je 10 min na sobnoj temperaturi, podom je dodan di-terc-butil bikarbonat (115 mg, 5 mmol) i mešana je preko noći. Smeši je dodan zasićen rastvor NaHCC>3 (10 mL), ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 10 mL), sušena (MgS04), filtrirana kroz sloj Si02i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio terc-butil 5-metilbenzotriazol-l-karboksilat (kao mešavina sa 6-metil regioizomerom) (1,08 g, 92 %) u vidu bezbojnog ulja.

Rastvor terc-butil 5-metil-lH-benzotriazol-l-karboksilata (kao mešavine sa 6-metil regioizomerom) (1,08 g, 4,63 mmol), benzoilperoksid (112 mg, 0,46 mmol) i N-bromsukcinimid (0,76 g, 4,63 mmol) u CCU (25 mL) grejan je preko noći na temperaturi refluksovanja, hlađen, filtriran, koncentrovan u vakuunu i prečišćen hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (10:1)] da bi se dobio terc-butil 5-(brommetil)-lH-benzotriazol-l-karboksilat (666 mg, 46 %) (kao mešavina sa 6-metil regioizomerom) u vidu bezbojnog ulja.

Rastvoru 7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (404 mg, 2 mmol) u DMF (4 mL) dodan je NaH (60 % disperzija, 80 mg, 2 mmol), mešan 10 min na sobnoj temperaturi, dodan rastvor terc-butil 5-(brommetil)-lH-benzotriazol-l-karboksilata (kao mešavine sa 6-brommetil regioizomerom) (624 mg, 2 mmol), u DMF (2 mL) i mešan preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan : EtOAc (2:1)] da bi se dobio terc-butil 5-(5-amino-7-(2-furil)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil-lH-benzotirazol-l-karboksilat (135 mg, 24 %) (kao mešavina sa 6-supstituisanim regioizomerom) u vidu bele čvrste materije.

Rastvoru terc-butil 5-(5-amino-7-(2-furil)-3H-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil-lH-benzotriazol-l-karboksilata %) (kao mešavine sa 6-supstituisanim regioizomerom) (135 mg, 0,31 mmol) u MeOH (5 mL) i THF (5 mL) dodan 40% vodeni rastvor dimetilamina (0,176 mL, 1,56 mmol), grejan 25 min na temperaturi refluksovanja, koncentrovan u vakuumu, a dobijena je čvrsta materija triturisana etrom, filtrirana, triturisana sa MeOH, filtrirana i sušena da bi se dobilo nazivno jedinjenje (31 mg, 30 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak BA

Etil 4-((5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil)-2-metilfenil-karbamat (Primer 274)

Suspenziji 3-(4-amino-3-metilbenzil)7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tri amina (260 mg, 0,812 mmol) u piridinu (5 mL) na sobnoj temperaturi ukapavanjem je dodan etil hlorformijat (0,155 mL, 1,62 mmol), mešana je 30 min, sipana u vodu (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi dala nazivno jedinjenje (318 mg, 100 %) u vidu čvrste materije bež boje.

Postupak BB

N-(4-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil)-2-metiIfenil)formamid (Primer 244)

Mešavina etil 4-((5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil)-2-metilfenilkarbamata (318 mg, 0,81 mmol) i LiAlH4(62 mg, 1,62 mmol) u bezvodnom THF (30 ml) grejana je preko noći na temperaturi refluksovanja, ohlađena na sobnu temperaturu, dodan je 13% vodeni rastvor NaOH (0,1 mL) pa voda (0,3 , mL), mešana je 30 min, filtrirana kroz celit i koncentrovana u vakuumu. Dobijena je čvrsta materija triturisana sa THF i filtrirana da bi se dobilo nazivno jedinjenje (20 mg, 7 %) u vidu žute čvrste materije.

Postupak BC

7-fluor-5-metilindol

Rastvor hloralhidrata (7,3 g, 44 mmol), natrijum sulfat dekahidrata (52 g, 160 mmol) i H2O (100 mL) lagano je dodan, uz mešanje, rastvoru 2-fluor-4-metilanilina (5,0 g, 40 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (11,1 g, 160 mmol) i koncentrovane HC1 (3 mL) u H20 (50 mL). Reagujuća je smeša grejana 1 h na temperaturi refluksovanja, mešana 5 h na sobnoj temperaturi, filtrirana a dobijena čvrsta materija kristalisana je iz MeOH/TbO i dala je mrke kristale (1,53 g). Ovaj je materijal dodavan u malim delovima, uz mešanje, u koncentrovanu sumpornu kiselinu (20 mL) na 70°C, mešan 1 h, a zatim je lagano dodavan uz intenzivno mešanje na led/H20 (200 mL), ekstrahovan dva puta sa EtOAc (2 x 25 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 7-fluor-5-metilisatin (1,68 g, 24 %) u vidu tamno crvene smole.

Rastvor 7-fluor-5-metilisatina (1,68 g, 9,43 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) dodavan je lagano ledeno hladnoj, mešanoj suspenziji LiAlH4(1,18 g, 31 mmol) u bezvodnom THF (50 mL), držan 2 h na temperaturi refluksovanja, ohlađen na sobnu temperaturu a potom mu je redom dodavana H20 (1,2 mL), 15% NaOH (1,2 mL) i H2O (3 mL). Rastvor je filtriran kroz sloj celita, filtarski je kolač detaljno ispran sa THF, tamno plavi je filtrat koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom [Si02; izoheksan:EtOAc (9:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (480 mg, 41 %) u vidu bledoplavog ulja; NMR 8n(400 MHz, CDC13) 8,19 (IH, br s), 7,21-7,16 (2H, m), 6,74 (IH, d, J 12,0 Hz), 6,51-6,46 (IH, m) i 2,42 (3H, s).

Postupak BE

3-(7-fluor-5-indolil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (Primer 246)

Mešanoj suspenziji 7-(2-furil)-lH-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (303 mg, 1,5 mmol) u DMF (2 ml) dodan je NaH (60 % disperzija u ulju, 60 mg, 1,5 mmol), pa je mešana 10 min, potom je lagano dodavan rastvor terc-butil 5-brommetil-7-fluorindol-l-karboksilat (460 mg, 1,5 mmol) u DMF (1 mL), mešana je 2 h a onda je smeša neposredno prečišćena hromatografijom [Si02; izoheksan:EtOAc (2:1)] da bi se dobio proizvod zaštićen sa BOC (180 mg, 0,417 mmol) u vidu bledozelene čvrste materije. Ovaj je materijal rastvoren u MeOH (5 mL), dodan mu je natrijummetoksid (113 mg, 2 mmol), grejan je 4 h na temperaturi refluksovanja, ohlađen na sobnu temperaturu, razređen sa H20 i filtriran da bi se dobilo nazivno jedinjenje (118 mg, 81 %) u vidu čvrste materije krem boje.

Postupak BF

3-(3(4-fluorbenziiamino)benzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

(Primer 252)

Suspenziji 3-(3-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina (200 mg, 0,65 mmol) i 4A molekularnih sita u THF (10 mL) dodan je 4-fluorbenzaldehid (0,04 mL, 0,37 mmol), grejana je 3 h na 40°C, ohlađena na sobnu temperaturu, dodani su joj natrijum triacetoksiborhidrid (400 mg, 1,89 mmol) i sirćetna kiselina (0,1 mL) i mešana je 15 minuta. Reakcija je gašena dodavanjem zasićenog NaHC03(5 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x5 ml) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04), koncentrovana u vakuumu i pre-čišćena hromatografijom [Si02; EtOAc : heptan (1:2)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (60 mg, 44 %) u vidu bele čvrste materije.

Postupak BG

2-(2-metoksietil)-6-(trifenilmetoksi)metilpiridin

Mešanom rastvoru (metoksimetil)trifenilfosfonijum hlorida (2,79 g, 8,13 mmol) u THF (50 mL), na 0°C, dodavanje ukapavanjem n-BuLi (1,6-M u heksanima, 5,08 mL, 8,13 mmol), pa je mešan 1 h, potom je dodan rastvor 6-(trifenil-metoksi)metilpiridin-2-karboksaldehida (1,54 g, 4,06 mmol) u THF (15 mL) i rastvor je pušten da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Reagujućoj je smeši dodan zasićen rastvor NH4C1 (5 mL), razređen je vodom (50 mL), ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL) a kombinovana je organska faza razređena izoheksanom (50 mL), sušena (MgS04), filtrirana kros silicijumdioksid i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 2-(2-metoksietenil)-6-(trifenilmetoksi)metilpiridin (l,58g) u vidu žutog ulja. Rastvor ovog sirovog alkena i 10% Pd/C (216 mg, 0,203 mmol) u EtOAc (50 mL) mešan je 16 h u atmosferi vodonika, filtriran kroz celit i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo nazivno jedimjenje (1,08 g, 65 %) u vidu žutog ulja; NMR SH(400 MHz, CDC13) 7,67-7,64 (IH, m), 7,52-7,49 (6H, m), 7,32-7,21 (10H, m), 7,09-7,07 (IH, m), 4,34 (2H, s), 3,69 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,32 (3H, s) i 2,98 (2H, t, J 6,5 Hz); M/Z 410 (M+H)<+>.

Postupak BH

2-brommetil-6-(2-metoksietil)piridin

Rastvor 2-(2-metoksietil)-6-(trifenilmetoksi)metilpiridina (1,08 g, 2,64 mmol) u 4-M HC1 u dioksanu (10 mL, 40,0 mmol) mešan je 4 h i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen između dihlormetana (15 mL) i zasićenog rastvora NaHCOs(15 mL), vodena je faza ekstrahovana dihlormetanom (10 mL) a kombinovana je organska faza sušena (MgS04) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio 6-(2-metoksietil)piridin-2-metanol. Rastvoru ovog proizvoda u dihlormetanu (40 mL), na 0°C, dodan je trifenilfosfm (830 mg, 3,16 mmol) a potom je dodavan po delovima ugljen tetrabromid (1,31 g, 3,96 mmol), mešan je 1 h, koncentrovan u vakuumu i prečišćen hromatografijom [Si02", izoheksan : EtOAc (4:1)] da bi se dobilo nazivno jedinjenje (303 mg, 50 %) u vidu žutog ulja; NMR 5H(400 MHz, CDCI3) 7,60 (IH, t, J 7,5 Hz), 7,28 (IH, d, J 7,5 Hz), 7,13 (IH, d, J 7,5 Hz), 4,53 (2H, s), 3,76 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,35 (3H, s) i 3,05 (2H, t, J 6,5 Hz).

Ekssperimentalni podaci za primere 1 -274 dati su u Tabeli 2.

HPLC se izvodi pod sledećim uslovima: Kolona: Waters Xterra RP 18 (50 x 4,6 mm); veličina čestica 5 uM; mobilna faza MeOH: 10 mM vodenog NH4OAc (pH 7 pufer); gradijent 50:50 nepromenjen tokom 1 min potom linearan gradijent 50:50 do 80:20 tokom 5 min, pa 80:20 nepromenjen tokom 3 min; protok 2,0 mL/min; talasna dužina detekcije A, = 230 nM. Vremena zadržavanja su data u Tabeli 2.

Vezivanje adenozinskoe receptora

Afiniteti vezivanja kod hA2AReceptora

Jedinjenja su ispitivana u jednom opitu za merenjein vitrovezivanja za čovečije adenozinske A2areceptore određivanjem pomeranja selektivnog radio-liganda [<3>H]-CGS 21680 adenozinskog A2Areceptora, koristeći standardne tehnike. Rezultati su izloženi u Tabeli 3.

Procenamogućeg delovanja protiv Parkinsove bolestiin vivo

Model umanjene pokretljivosti izazvan haloperidolom

Ranije je bilo pokazano da agonisti adenozina, kao što je teofilin, mogu da promene deprimirajuće delovanje na ponašanje kod glodara antagonista dopamina kao što je haloperidol (Mandhane S.N. et al., Adenosine A2receptors modulate haloperial-induced catalepsv in rats.Eur. J. Pharmacol.1997, 328, 135-141). Ovaj se pristup takođe smatra kao važeći postupak za pretraživanje lekova sa potencijalim delovanjem protin Parkinsonove bolesti. Prema tome, sposobnost novih antagonista adenozina da blokiraju nedostatak lokomotorne aktivnosti izazvan haloperidolom kod miševa može se koristiti da se oceniin vivoi potencijalna efikasnost protiv Parkinsonove bolesti.

Postupak

ženke TO miševa (25-30 g) dobavljene od TUCK, UK, korišćene su za sve eksperimente, životinje su smeštene u grupama od po 8 [veličina kaveza - 40 (širina) x 40 (dužina) x 20 (visina) cm] u uslovima ciklusa od 12 h svetlost/tama (svetlost se pali u 08:00 h), i u kontrolisanoj sredini: temperatura 20±2°C i vlanost 55±15%. životinje su imale slobodan pristup hrani i vodi, i omogućeno im je najmanje 7 dana da se aklimatizuju posle isporuke pre no što su korišćene za eksperimente.

Lekovi

Tečan haloperidol za injekcije (1 ml Serenance ampule od firme Baker Norton, Harlow, Essex, od koji svaka sadrži 5 mg haloperidola BP, broj partije P424) razređen je na krajnju koncentraciju od 0,02 mg/ml koristeći slani rastvor. Ispitivana se jedinjenja obično pripremaju kao vodene suspenzije u 8% Tween-u. Sva se jedinjenja daju intraperitonalno u količini od 10 ml/kg.

Procedura

1,5 čas pre ispitivanja, miševima se daje 0,2 mg/kg haloperidola, doze koja smanjuje osnovnu lokomotornu aktivnost bar za 50%. Ispitivane se supstance obično daju 5-60 minuta pre

ispitivanja. Životinje se potom stavljaju u čiste, prozračne polikarbonatne kaveze [20 (širina) x 40 (dužina) x 20 (visina) cm, sa ravnim perforiranim poklopcem od Perspex-a]. Horizontalna lokomotorna aktivnost određuje se stavljanjem kaveza unutar okvira koji sadrži 3x6 polja fotoćelija povezanih sa računarom koji beleži prekidanja svetlosnih zrakova. Miševi su pušteni da neometano istražuju kavez tokom 1 časa, a broj prekidanja svetlosnih snopova u tom peridu služi kao zapis o lokomotornoj aktivnosti koji se poredi sa podacima za kontrolne životinje da bi se utvrdile statistički značajne razlike.

6-OHDA model

Parkinsonova je bolest jedan progresivni neurodegenerativni poremećaj karakterističan po simptomima krutosti mišića, drhtanja, nedovoljnom kretanju (hipokinezija) i nestabilnom držanju tela. Utvrđeno je od pre nekog vremena daje osnovni nedostatak kod Parkinsonove bolesti gubitak dopaminergijskih neurona u crnoj supstanci (substatia nigra) koja se pruža do striatuma, i stvarno se gubi znatan deo striatalnog dopamina (oko 80-85%) pre no što se zapaze simptomi. Gubitak striatalnog dopamina dovodi do nenormalnog delovanja bazalne ganglije, niza jezgara koji regulišu glatko i dobro koordinisano kretanje (Blandini F. et al., Glutamate and Parkinson's Disease. Mol. Neurobiol. 1996, 12, 73-94). Neurohemijski nedostaci zapaženi kod Parkinsonove bolesti mogu se reprodukovati lokalnom injekcijom dopaminergijskog neurotoksina 6-hidroksidopamina u područja mozga koja sadrže ili ćelijska tela ili aksonalna vlakna nigrostriatalnih neurona.

Jednostranim povređivanjem nigrostriatalnih prolaza na samo jednoj strani mozga, zapaža se ustaljena asimetrija u ometanju pokreta. Mada su jednostrano povređene životinje i dalje pokretne i sposobne za samoodržavanje, preostali neuroni osetljivi na dopamin na povređenoj strani postaju preosetljivi na stimulaciju. To je pokazano zapažanjem da posle sistemskog davanja dopaminskih agonista, kao što je apomorfin, životinje pokazuju izrazito skretanje u smeru suprotnom od strane na kojoj je rana. Sposobnost jedinjenja da izazovu suprot-nosmerna okretanja kod 6-OHDA povređenih pacova pokazala se kao osetljiv model za predviđanje efikasnosti leka kod lečenja Parkinsonove bolesti.

Životinje

Mužjaci Sprague-Dawley pacova, pribavljeni od firme Charles River, korišćeni su u svim eksperimentima. Životinje su smešteni u grupama od po 5, u uslovima ciklusa od 12 h svetlost/tama (svetlost se pali u 08:00 h), i u kontrolisanoj sredini: temperatura 20±2°C i vlažnost 55±15%. Životinje su imale slobodan pristup hrani i vodi, i omogućeno im je najmanje 7 dana da se aklimatizuju posle isporuke pre no što su korišćene za eksperimente.

Lekovi

Askorbinska kiselina, desipramin, 6-OHDA i apomorfin (Sigma-Aldrich, Poole, UK). 6-OHDA priprema se sveže kao rastvor u 0,2% askorbatu u koncentraciji od 4 mg/mL pre hirurške intervencije. Desipramin se rastvara u toplom slanom rastvoru i daje u količini od 1 mL/kg. Apomorfin se rastvara u 0,02% askorbatu i daje u količini od 2 mL/kg. Ispitivana su jedinjenja suspendovana u 8% Tween-u i ubrizgavana u količini od 2 mL/kg.

Hirurška intervencija

15 minuta pre hirurške intervencije, životinjama se daje jedna intraperitonalna injekcija desipramina, inhibitora noradrenergijskog apsorbovanja, (25 mg/kg), da bi se sprečilo oštećenje nedopaminskih neurona. Životinje su posle toga stavljene u komoru za anesteziju i anestezovane koristeći mešavinu kiseonika i izofurana. Kada izgube svest, životinje se prenose u okvir za držanje u kome se anestezija održava kroz jednu masku. Obrije se teme glave životinje i steriliše rastvorom joda. Kada se osuši, po sredini kože na glavi načini se rez i koža se povuče i stegne da bi se otkrila lobanja. Potom probuši mali otvor kroz lobanju iznad mesta ubrizgavanja. Da bi se povredio nigrostriatalni prolaz, igla za ubrizgavanje se lagano spusti do položaja iznad desnog srednjeg snopa nerava prednjeg mozga na -3,2 mm napred nazad, -1,5 mm srednje poprečno od bregme, i do dubine od 7,2 mm ispod tvrde opne. 2 minuta posle spuštanja igle za injekcije, unose se 2 uL 6-OHDA brzinom od 0,5 u L/min tokom 4 minuta da bi se postigla konačna doza od 8 ug. Igla se ostavlja na mestu još 5 minuta da bi se podstakla difuzija pre no što se lagano izvuče. Potom se koža ušije koristeći Ethicon W501 Mersilk, a životinja se uklanja iz okvira za držanje i vraća u svoj kavez. Pacovi se ostave na miru 2 nedelje da bi se oporavili od hirurške intervencije pre ispitivanja ponašanja.

Aparatura

Okretanje se meri koristeći jedan rotametarski sistem sa osam stanica koji je obezbedila firma Med Associates, San Diego, SAD. Svaka se od stanica sastoji od jedne posude od nerđajućeg čelika (prečnika 45 cm i visine 15 cm) pokrivene poklopcem od providnog pleksistakla koji obuhvata ivicu posude i pruža se u visinu do 29 cm. Da bi se procenilo okretanje, pacovi su stavljeni u platneni prsluk pričvršćen na elastičnu uzicu priključenu na optički rotametar postavljen iznad posude, koji meri okretanja na levo ili nadesno bilo kao parcijalna (45°), bilo kao potpuna (360°) okretanja. Svih osam stanica povezano je sa jednim računarom koji podatke unosi u tabele.

Procedura

Da bi se smanjio stres tokom ispitivanja lekova, pacovi se u prvo vreme privikavaju na aparaturu po 15 minuta u četiri uzastopna dana. Na dan ispitivanja se pacovima daje jedna intraperitonalna injekcija ispitivanog jedinjenja 30 minuta pre ispitivanja. Neposredno pre početka ispitivanja životinjama se daje potkožna injekcija apomorfina ispod granične doze, a zatim se stavljaju u prsluke i tokom jednog časa beleži se broj okretanja. Ukupan broj punih protivsmernih obrtaja tokom jednočasovnog perioda ispitivanja služi kao indeks efikasnosti leka protiv Parkinsonove bolesti.

Claims (64)

1. Upotreba jednog jedinjenja formule (I): gde Rise bira od H, alkila, arila, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, halogena, CN, NR5R6, NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7; R2se bira od arila vezanog preko jednog nezasićenog ugljenika; R3se bira od H, alkil, COR5, C02R7, CONR5R6, CONPmNRsRj, i S02R7; R4, R5i Rćbiraju se nezavisno od H, alkila i arila, ili gde su R5i Rću jednoj NR5R6grupi, R5i Rčmogu biti povezani tako da obrazuju jednu heterocikličnu grupu, ili gde su R4, R5i R^u jednoj (CONRtNRsR^grupi, R4i R5mogu biti povezani da obrazuju jednu heterocikličnu grupu; a R7se bira od alkila i arila, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovih prolekova, za proizvodnju jednog medikamenta za lečenje ili sprečavanje nekog poremećaja kod koga bi blokiranje purinskih receptora moglo biti delotvorno.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se Ribira od alkila, arila, alkoksi, ariloksi, alkiltio, ariltio, halogena, CN,NR5Re,NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7i NR4SO2R7.

3. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se Rxbira od alkila, alkoksi, alkiltio, NR5R6, NR4COR5, NR4CONR5R6, NR4CO2R7 i NK4S02R7.

4. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što seR\bira od NR5R6, NR4COR5, NRiCONRsRs, NR4CO2R7i NR4SO2R7.

5. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se Ribira od NR5R6.

6. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što Rije NH2.

7. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se R\bira od haloalkila i arilalkila.

8. Upotreba prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R2nije orto,orto-dvostruko supstituisan.

9. Upotreba prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R2nije supstituisan ni u jednom od dva orto položaja.

10. Upotreba prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što R2je jedna heteroarilna grupa.

11. Upotreba prema zahtevu 10, naznačena time, što R2je jedna heteroarilna grupa koja je vezana za primidinski prsten formule (I) tako da je jedan heteroatom uz jedan nezasićen ugljenikov atom vezan za pomenuti pirimidinski prsten.

12. Upotreba prema zahtevu 10 ili 11, naznačena time, što R2je jedna heteroarilna grupa koja sadrži N, O ili S.

13. Upotreba prema ma kom od zahteva 10 do 12, naznačena time, što se R2bira od furila, tienila, piridila, tiazolila, pirazolila, triazolila, pirolila i oksazolila.

14. Upotreba prema ma kom od zahteva 10 do 12, naznačena time, što se R2bira od 2-furila, 2-tienila, 2-tiazolila, 2-piridila, 3-pirazolila, 2-pirolila, 4- triazolila, i 5-oksazolila.

15. Upotreba prema ma kom od zahteva 10 do 12, naznačena time, što se R2bira od furila, tienila, piridila, tiazolila i pirazolila.

16. Upotreba prema ma kom od zahteva 10 do 12, naznačena time, što se R2bira od 2-furila, 2-tienila, 2-tiazolila, 2-piridila i 3-pirazolila.

17. Upotreba prema ma kom od zahteva 10 do 12, naznačena time, što R2 je 2-furil.

18. Upotreba prema ma kom od zahteva 1 do 9, naznačena time, što R2je fenil.

19. Upotreba prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se R3bira od H i supstituisanog alkila.

20. Upotreba prema zahtevu 19, naznačena time, što se R3bira od alkila supstituisanog sa arilom, cikloalkilom, nearomatičnim heterociklilom, CN, C02Rs, CONR5R6, CONRjNRsRg ili C(=NR4)NR5R6.

21. Upotreba prema zahtevu 19, naznačena time, što se R3bira od alkila supstituisanog sa arilom.

22. Upotreba prema zahtevu 21, naznačena time, što se R3bira od (CRgRiojnRu pri čemu n je 1 do 6, R9i Riose nezavisno biraju od H, alkila i arila, a Rnse bira iz grupe koja se sastoji od supstituisanih arilnih (uključujući i heteroarilne) grupa.

23. Upotreba prema zahtevu 22, naznačena time, što se Rnbira od jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituisanih arilnih grupa predstavljenih formulom Ar(Ri2)a(Ri3)b(Ri4)c, pri čemu Ar je jedna arilna grupa, dok su Ri2, Ri3i R14supstituentske grupe, iste ili različite, i pri čemu su a, b i c 0 ili 1 tako da a+b+c>l.

24. Upotreba prema zahtevu 22 ili 23, naznačena time, što nje 1 do 3.

25. Upotreba prema zahtevu 22 ili 23, naznačena time, što n je 1.

26. Upotreba prema ma kom od zahteva 22 do 25, naznačena time, što se R9i Riobiraju od H i alkila, bilo oba ili svaki za sebe.

27. Upotreba prema ma kom od zahteva 22 do 25, naznačena time, što bar jedan ili svaki od Rg i Rio jeste H.

28. Upotreba prema ma kom od zahteva 22 do 25, naznačena time, što R9i Rio, bilo oba ili svaki za sebe, jesu H.

29. Upotreba prema ma kom od zahteva 23 do 28, naznačena time, što se R12, R13i R14biraju nezavisno od NR5R6, alkila, alkoksi, halogena, NO2, CN, hidroksi, NHOH, CHO, CONR5R6, C02R5, NR4COR5, NR4C02R7, NR4SO2R7, OC02R7i arila.

30. Upotreba prema ma kom od zahteva 23 do 28, naznačena time, što se R12, R13i R14biraju nezavisno od NRjR^, alkila i halogena.

31. Upotreba prema zahtevu 29 ili 30, naznačena time, što se R]2, Rn i Ru biraju nezavisno od alkila, i što je taj alkil supstituisan alkil i bira se od alkoksialkila, hidroksialkila, aminoalkila i haloalkila.

32. Upotreba prema zahtevu 29 ili 30, naznačena time, što se Rn, Rn i R14biraju nezavisno od nesupstituisanog alkila, NH2 i fluora.

33. Upotreba prema ma kom od zahteva 22 do 32, naznačena time, što se pomenuta supstituisana arilna grupa Ri 1 ili Ar bira od fenila, piridila, indolila, furila, tienila, izoindolila, indolinila, izoksazolila, oksazolila, tiazolila, pirazinila, pirimidinila, hinolinila, benzoksadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, indazolila, benzodioksolila i dihidrobenzofuranila.

34. Upotreba prema ma kom od zahteva 22 do 32, naznačena time, što se pomenuta supstituisana arilna grupa Ri 1 ili Ar bira od fenila, piridila, indolila, furila i tienila.

35. Upotreba prema zahtevu 34, naznačena time, što se pomenuta supstituisana arilna grupa Ri 1 ili Ar bira od fenila, tienila, furila i piridila.

36. Upotreba prema zahtevu 34, naznačena time, što se pomenuta supstituisana arilna grupa Rn ili Ar bira od fenila, 2-tienila, 2-furila i 2-piridila.

37. Upotreba prema ma kom od zahteva 1 do 18, naznačena time, što se R3bira od (CR9Rio)nR8, pri čemu nje 1 do 6, R9i Riose nezavisno biraju od H, alkila i arila, a R8se bira od cikloalkila, nearomatičnog heterociklila, CN, C02R5, CONRsRe, CONI^NRsRći C(=NR4)NR5R6.

38. Upotreba prema zahtevu 37, naznačena time, što su n, R9i Riokako su definisani u bilo kom od zahteva 24 do 28.

39. Upotreba prema zahtevu 37, naznačena time, što se R$bira od CONR5R6, R5je vodonik a Rćse bira od nesupstituisanog alkila i arilalkila.

40. Upotreba prema ma kom od zahteva 1 do 18, naznačena time, što se R3bira od CONRjRc, R5je H a Rćse bira od arilalkila, poželjno arilmetila.

41. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se jedinjenje bira iz grupe koju čine: 7-(2-furil)-lH [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin N,N-bis(2-fluorbenzil)-3-(2-fluorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin metil 3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metilbenzoat 3-(3,5-dimetoksibenzil)-7-(2-furil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-hlor-2-tienil)metil-7-(2-furil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin N-(3-(5-amino-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil)fenil-(l-metil-lH-imidazol-4-il)sulfonamid 5-amino-N-benzil-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilkarboksamid 7-(2-furil)-3-(3-metoksibenzil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(2-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin 3-(2-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin etil 5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo^ 3-(3-cijanobenzil)-7-(2-furil)-3H [l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(3-(3-piridil)propil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(34irfluorrnetilbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim 7-(2-fuirl)-3-(3-hidroksibenzil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d]piirmidin-^ 7-(5-metil-2-fuirl)-lH-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]piirmidin-5-arnin 3-(2-fluorbenzil)-7-(5-metil-2-mril)-3H [l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(lH-pirazol-3-il)-lH-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluorbenzil)-7-(54iazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(3-metilbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 7-(2-mril)-3-(2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 7-(2-mril)-3-(3-piridilmetil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d]piirmidin-5^ (5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-3-il)sirćetna kiselina 3-(3-hlorber^il)-7-(2-mril)-3H41,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluorbenzil)-7-(lH-pirazol-3-iI)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-metil-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin (5-amino-7-(2-mirl)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)acetamid (5-amino-7-(2-mirl)-3H41,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-(3- hlorfenil)acetamid 7-(2-furil)-3-(6-metoksi-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidm^ 7-(2-mril)-3-(2-tienilmetil)-3H-[ 1,2,3^ 3-(2-fluorbenzil)-7-(2-tiazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluorbenzil)-7-(2-tienil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-aminobenzil)-7-(5-metil-2-furil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(6-metil-2-piridilmetil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluorbenzil)-7-(5-metil-24iazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin terc-butil N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzil)karbamat 3-(2,5-dimetoksibenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2,6-dilfuorbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluorobenzil)-7-(4-metil-2-tiazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-tienil)-lH [ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

6- hlor-N-(7-(2-mirl)-lH-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]piirmidin-541)piri 3-(3-nitrobenzil)-7-(54iazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-aminometilbenzil)-7-(2-furil)-3H-[ 1,2,3 ]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-amino-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-N,N-dimetilbenzamid 3-(3-aminobenzil)-7-(2-tienil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-N-metilbenzamid 3-(3-aminobenzil)-7-(5-tiazolil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluor-5-metoksibenzil)-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim (5-amino-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-3-yl)-N-(2-piri (5-amino-7-(2-furil)-3H- [l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-(2-piridilmetil)acetamid (5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-N-fenilace^ 3-(3,5-dinitrobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3Jtriazolo[4,5-d]pirim 7- (5-metil-2-mril)-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin^ 3-(2,3-dilfuorbenzil)-7-(2-furil)-3H-^ 3-(2,4-dilfuorbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 7-(5-metil-2-furil)-3-(6-metil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim amin 3-(2,6-difluorbenzil)-7-(5-metil-2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimi 7-(5-metil-2-furil)-3-(2-tienilmetil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-hlorbenzil)-7-(5-metil-2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-5-a 7-(2-furil)-3-(4-metoksi-2-piirdilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(2-metilbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2,5-aifluorbenzil)-7-(2-furi^ 7-(2-mril)-3-(2-metoksi-5-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-(5-amino-7-(5-metil-2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin^ metilbenzamid N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzil)acetamid 3-(2-fluorbenzil)-7-(5-oksazolil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-hlor-2-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 3-(6-fluor-2-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-metoksibenzil)-7-(5-metil-2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piri terc-butil N-(3-(5-amino-7-(5-metil-2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-benzil)karbamat 3-(2-aminobenzil)-7-(5-metil-2-furil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin hidrohlorid 3-(3,5-diaminobenzil)-7-(2-furil)-3Il [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-aminometilbenzil)-7-(5-metil-2-furil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin hidrohlorid 7-(2-mril)-3-(2-metoksibenzil)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluor-5-nitrobenzil)-7-(2-furi^^ 3-(5-amino-2-fluorobenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-a^ 3-(2-fluorbenzil)-7-(lH-triazol-4-il)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-hlor-2-piridilmetil)-7-(5-metil-2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(5-metil-2-furil)-3-(6-fenil-2-piridilm^ amin 3-(3-aminobenzil)-7-(2-tiazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-amino-2-fluorbenzil)-7-(5-metil-2-fliril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]piri hidrohlorid N-(3-(5-amino-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzil)-3-metilbutanamid 7-(5-metil-2-furil)-3-(4-nitro-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim amin 3-(4-hidroksilamino-2-piridilmetil)-7-(5-metil-2-furil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(2-metil-3-nitrobenzil)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-amino-2-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-amino-4-metilbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(3-metil-2-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-cicloheksilmetil-7-(2-furil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(3-metil-4-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(3-metil-2-piridilm 7-(2-mril)-3-(5-metil-2-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin^ 3-(5-amino-7-(2-fuirl)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzojevak^ 3-(5-amino-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)ben^ 7-(2-mril)-3-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirim 3-(3-aminometilbenzil)-7-(l H-pirazol-3-yl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ylm^ metilbenzamid 3-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo^ izopropilbenzamid 3-(2-amino-5-metilbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 3-(4-cijano-2-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 7-(2-mril)-3-(5-metil-2-pirazinilm 7-(2 furil)-3-(8-hinolinilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 7-(2-mril)-3-(2-feniltiazol-4-ilmetil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirim 7-(4-metil-2-tiazolil)-3-(3-nitrob^ 3-(4-hlor-3-nitrobenzil)-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim 3-(l,2,5-benzoksadiazol-5-yl)-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am 7-(2-mril)-3-(6-metoksimetil-2-piridilrnetil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-benzil-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-amino-4-hlorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin 7-(2-furil)-3-(4-nitro-2-piridilm 7-(2-mril)-3-(4-hidroksilamino-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,^ 7-(2-mril)-3-(6-metil-4-nitro-2-piirdilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d amin 7-(2-mril)-3-(4-hidroksilamino-6-metil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d] pirimidin- 5 -amin 3-(4-hlor-2-nitrobenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-amino-4-hlorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-cijanobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin trifluoroacetatna so 3-(3,4-dimethoksibenzil)-7-(2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirim amina 7-(5-metil-2-mril)-3-(3-metil-4-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-amino-3-metilbenzil)-7-(5-metil-2-furil)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(5-metil-3-oksazolil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(3-metil-4-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(l,2,5-benzotiadiazol-4-ilmetil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(2-pirazinilmetil)-3H-[I,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-fluor-3-nitrobenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-nitrobenzil)-7-fenil-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(4-metil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin terc-butil N-(2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-4-piridi lmeti l)karbamat 7-(2-mril)-3-(3-metoksi-4-nitroberrzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(4-rutrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-etil-2-piridilmetil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-etil-4-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3)tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin terc-butil 7-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)indol-l -karboksilat tert-butyl 4-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)indol-1-karboksilat 7-(2-mril)-3-(4-indolilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin terc-butil N-(4-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzil)karbamat 3-(4-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin tert-butyl 5-(5-amino-7-(2-furil)-3H-(l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)indole-1 -karboksilat. terc-but-1 N-(4-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-fluorfenil)karbamat 3-(4-aminometilbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(5-etil-2-furil)-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin terc-butil 6-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyzimidine-3-ilmetil)indole-1 -karboksilat 3-(4-amino-3-fluorbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am terc-butil (4-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d)pirimidin-3-ilmetil)-3,5 -difluorfenil)karbonat 3-(2,6-dilfuor-4-hidroksibenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-aminobenzil)-7-(5-etil-2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-aniin 3-(3-aminobenzil)-7-fenil-3H [l,2,3)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(6-indolilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(5-indolilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(7-indolilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-fluoro-2-nitrobenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2,6-difluoro-4-metoksiberizil)-7-(2-furi^^ terc-butil N-(2-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzil)karbamat 3-(lH-benzotriazol-5-ilmetil)-7-(2-mirl)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin^ 7-(2-mril)-3-(2-methoksi-4-nitrobenzil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-3- ilmetil)fenilacetamid 3-(2-aminometilbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-(N,N-dimetilamino)benzil)-7-(2-M amin 3-(4-difluonnetoksibenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(6-ftalimidometil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin 3-(3-amino-4-fluorbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-bromo-2-fluorobenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(2,3,5-trifluorbenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin 3-(2-fluor-5-jodober^il)-7-(2-mril)-3H-[l;2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(2-furilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-amino-5-fluorobenzil)-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piri terc-butil (5-(5-amino-7-(2-furil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-nitrofenil)karbonat 3-(4-amino-3-hidroksibenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-amino-3-fluorbenzil)-7-(5-metil-2-m^ 3-(3-aminobenzil)-7-(lH-pirazol-3-il)-3H-[l,23]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(3-hidroksi-4-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-am N-(6-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,23]tirazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-piridilmetil)acetamid N-(2-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)benzil)acetamid 7-(2-furil)-3-(3-tienilmetil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-amino-2-metilbenzil)-7-(5-metil-2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirim 7-(2-mril)-3-(3-metil-2-tienil)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-aliloksimetil-2-piridilmetil)-N,N-dialil-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-metoksimetil-2-piridilmetil)-7-(5-metil-2-furil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-aminoberLzil)-7-(5-metil-2-mril)-3H-^ 3-(6-aliloksimetil-2-piridilmetil)-7-(2-fAiril)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirim amin 3-(6-aliloksimetil-2-piridilmetil)-7-(5-metil-2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4 d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(3-isopropyl-4-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-arnin 7-(2-mril)-3-(hinolin-2-ilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(4-(N-metilamino)benzil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 2- (5-amino-7-(2-mirl)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-(6-metil-2-piridil)propanon

3- (3-aminoberizil)-7-(lH-pirol-2-il)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-nitrobenzil)-7-(2-piridil)-3H-[l,2,3]1riazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin N-(4-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)fenil)acetamid 7-(2-furil)-3-(4-nitro-2-(2-tirmetilsilto d]pirimidin-5-amin 3-(3-etil-4-nitrobenzil)-7-(2-mirl)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirim 7-(2-furil)-3-(2-(24ieniletil))-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(6-izopropil-2-piridilmetil)-3 7-(2-mril)-3-(l-(2H4etrahidropiran-2-il)indazol-5-ilmetil)-3H-[l,2,3]tri d]pirimidin-5-amin 3-(4,6-diizopropil-2-piridilmetil)-7-(2-mril)-3H-[l,23]tirazolo[4,5-d]pirim amin 7-(2-mril)-3-(5-indazolilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(2-hidroksi-4-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(6-vinil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin terc-butil 5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-karboksilat terc-butil 3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)indol-1 -karboksilat

6- (5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)piridine-2-karboksaldehid terc-butil 2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)indol-1 -karboksilat 3-(2-indolilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-etil-2-tiemlmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7- (2-furil)-3-(3,4-metilendioksibenzil)-3H [l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-amino-3-etilbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 2-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-feniletanon N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-metil)fenil)tiofen-2-karboksamid 7-(2-furil)-3-(6-hidroksimetil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin hidrohlorid N-(3-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-metil)fenil)-3,3-dimetilbutanamid N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-metil)fenil)ciclopropankarboksamid 7-(2-furil)-3-(6-n-propil-2-piirdilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(6-isobutyloksimetil-2-piridil^ 3-(6-bromometil-2-piridilmetil)-7-(2-furil)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimidin amin 3-(4-amino-3-isopropilbenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-cijanometil-2-piridilmetil)-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin

3- (4-hidroksibenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin 2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-(4-nitrofenil)etanon

4- (5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-3-ilacetil)-benzonitril N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3)triazolo[4,5-d]pirimidin-3- -ilmetil)fenil)propansulfonamid N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)fenil)-5-hlor-2-tiofensulfonamid 7-(2-mril)-3-(6-(N-metilamino)metil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin hidrohlorid 2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-1 -(4-(N,N-dietilamino)fenil)etanon 7-(2-mril)-3-(6-izopropil-3-piirdilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 2- (5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-(4-metoksifenil)etanon terc-butil 7-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-5-hloroindol-1 -karboksilat

3- (5-hlor-7-indolil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)fenil)-3,5-dimetilizoosazol-4-ilsulfonamid 3-(6-(N,N-dimetilamino)metil-2-piridilmetil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-furil)-3-(6-metiltiometil-2-piridilmetil)-3H-[ l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5- amin 2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-(2-nitrofenil)etanon N-(3-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4)5-d]pirimidin-3-ilmetil)fenil)-l,2-dimetil-1H imidazol-4-ilsulfonamid N,N-bis(6-(5-amino-7-(2-mril>^ piridilmetil) metansulfonamid 7-(2-fuirl)-3-(6-metilsulfonilmetil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazo^ d]pirimidin-5-amin N-(6-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[ 1,23] piridilmetil)-N-metil metansulfonamid 3-(3-aminobenzil)-7-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-amino-2-fluorbenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo [4,5-d]pirimidin-5-amin 2-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-indanon 7-(2-mril)-3-(5-metil-7-indolilmetil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin N-(4-(5-amino-7-(2-furil)-3H[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-2-metilfenil)formamid

2- (5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-l-fenilpropanon

3- (7-fluor-5-indolil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(6-isopropoksimetil-2-piridilmetil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-etil-2-piridilmetil)-7-(5-metil-2-mirl)-3H41,2,3]triazolo[4,5-]piirmidin-5-amin 3-(4-hlor-5-indolil)-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(7-brom-5-indolil)-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-hlor-5-indolil)-7-(2-mirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-(4-fluorobenzilamino)benzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-etoksi-2-piridilmetil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(6-etoksi-2-piridilmetil)-7-(5-metil-2-fuirl)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(3-(2-piirdilmetilamino)benzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(2-mril)-3-(l-(4-trifluormetilfenil)etil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5^ amin 3-(6-fluor-5-indolil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(5-fluor-2-indolil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d)pirimidin-5-ami^3-(3,5-dimetil-4-nitrobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(l-(3-lfuorfenil)etil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(7-hlor-5-indolil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(4-amino-3,5-dimeti lta 3-(l-(3-aminofeml)etil)-7-(2-M 7-(2-mril)-3-(6-(2-methoksietil)-2-piridU^ 7-(2-mril)-3-(l-(5,6-dimetil-2-piridil)propil)-3H-[l,23]triazolo[4,5-d]pirimm amin 3-(3-nitrobenzil)-7-(lH-pirazol-3-il)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin hidrohlorid 7-(5-metil-2-mril)-3-(2-metil-3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 7-(5-metil-2-mril)-3-(4-nitroberizil)-3H-[l,2,3]tirazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin terc-butil N-(4-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-3-ilmetil)fenil)-N-metilkarbamat terc-butil 2-(5-amino-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-7-il)pirol-1 -karboksilat 7-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin 3-(2-fluor-4-nitrobenzil)-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin terc-butil 7-(5-amino-7-(2-mril)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]piirmidin-3-ilmetil)-5-metilindo 1-1-karboksilat, i etil N-(4-(5-amino-7-(2-furil)-3H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)metil)-2-metilfenil)karbamat.

42. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se jedinjenjee bira iz grupe koju čine: 3-(2-fluorobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 7-(2-mril)-3-(3-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-(3-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-(3-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 7-(2-furil)-3-(3-methoksibenzyI)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d)pirimidin-5-amin; 7-(2-furil)-3-(2-nitrobenzil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; 3-(2-aminobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin; i 3-(3-cijanobenzil)-7-(2-furil)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amin.

43. Postupak za lečenje ili sprečavanje nekog poremećaja kod koga blokiranje purinskih receptora može biti delotvorno, naznačen time, što obuhvata davanje nekom subjektu kome je potrebno takvo lečenje jedne delotvorne doze jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

44. Upotreba ili postupak prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je poremećaj izazvan prekomernim funkcionisanjem purinskih receptora.

45. Upotreba ili postupak prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što purinski receptori jesu adenosinski receptori.

46. Upotreba ili postupak prema zahtevu 45, naznačena time, što adenosinski receptori jesu Ajareceptori.

47. Upotreba ili postupak prema ma kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je poremećaj jedan poremećaj kretanja.

48. Upotreba ili postupak prema zahtevu 47, naznačena time, što je poremećaj kretanja Parkinsonova bolest.

49. Upotreba ili postupak prema zahtevu 48 za lečenje lekovima izazvanog parkinsonizma, parkinsonizma izazvanog zapaljenjem mozga, parkinsonizma izazvanog trovanjem ili Parkinsonova bolest posle trauma.

50. Upotreba ili postupak prema zahtevu 47, naznačena time, što je poremećaj kretanja progresivna "supernuclear" paraliza, Hantingtonova bolest, multipla sistemska atrofija, kortikobazalna degeneracija, Vilsonova bolest, Halerorden-Špacova bolest, progresivna "bleda" atrofija, parkinsonizam koji izaziva DOPA, grčenje mišića ili drugi poremećaji bazalnih ganglija koji dovode do nenormalnog kretanja ili držanja tela.

51. Upotreba ili postupak prema bilo kom od zahteva 47 do 50, naznačena time, što je jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih lekova korisno u lečenju poremećaja kretanja, pri čemu su komponente u istoj formulaciji ili u posebnim formulacijama za istovremeno davanje ili za davanje po nekom redosledu.

52. Upotreba ili postupak prema zahtevu 51, naznačena time, što je pomenuti dodatni lek (ili lekovi) koristan za lečenje poremećaja kretanje jedan lek (ili lekovi) koristan kod lečenja Parkinsonove bolesti.

53. Upotreba ili postupak prema zahtevu 51 ili 52, naznačena time, što je pomenuti dodatni lek ili jedan od dodatnih lekova L-DOPA ili dopaminski agonist.

54. Upotreba ili postupak prema bilo kom od zahteva 1 do 46, naznačena time, što je pomenuti poremećaj depresija, slabljenje spoznaje ili pamćenja, akutni ili hronični bol, poremećaj nekontrolisane hiperaktivnosti (ADHD) ili sindrom spavanja.

55. Upotreba ili postupak prema zahtevu 54, naznačena time, što je pomenuti poremećaj slabljenja spoznaje ili pamćenja Alchajmerova bolest.

56. Upotreba jednog jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji nekog medikamenta za neurozaštitu kod nekog subjekta.

57. Postupak za neurozaštitu koji obuhvata davanje nekom subjektu kome je potrebno takvo lečenje jedne delotvorne doze jednog jedinjenja kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 42, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli.

58. Upotreba ili postupak prema zahtevu 56 ili 57, naznačena time, što je pomenuti medikament ili postupak za zaštitu kod jednog subjekta koji pati od nekog neurodegenerativnog poremećaja ili je podložan riziku od takvog poremećaja.

59. Upotreba ili postupak prema zahtevu 58, naznačena time, što je pomenuti neurodegenerativni poremećaj jedan poremećaj kretanja.

60. Upotreba ili postupak prema zahtevu 59, naznačena time, što je pomenuti poremećaj jedan poremećaj kako je definisan u zahtevima 48, 49 ili 50.

61. Upotreba ili postupak prema ma kom od zahteva 1 do 60, naznačena time, što je subjekt čovečije biće.

62. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 42, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili neki njegov prolek, za primenu u terapiji.

63. Jedinjenje kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 42, samo po sebi, koje se razlikuje od jedinjenja kod kojih R]je H a R3je metil.

64. Jedinjenje prema zahtevu 63 koje se razlikuje od jedinjenja kod kojih R3je metil.