RS55558B1 - Kristalni oblik pemirolasta - Google Patents

Description

KRISTALNI OBLIK

PEMIROLASTA

Opispronalaska

OBLAST TEHNIKE NA KOJUSEPRONALAZAK ODNOSI

[0001]Predmetni pronalazak se odnosi na nove čvrste oblike leka, na farmaceutske preparate koje ih sadrže, kao i na postupke za njihovo dobijanje.

Stanjetehnike/tehnički problem

[0002]U formulisanju preparata lekova, važno je da lekovita supstanca bude u obliku koji je pogodan za kovencionalno rukovanje i procesuiranje. Navedeno je od važnosti ne samo sa stanovišta dobijanja komercijalno održivog procesa proizvodnje, već i sa stanovišta dalje proizvodnje farmaceutskih formulacija koje sadrže aktivno jedinjenje.

[0003]Hemijska stabilnost, stabilnost u Čvrstom stanju, kao i "rok trajanja" aktivnih sastojaka su takođe veoma važni faktori. Supstancu leka, kao i preparate koje ga sadrže, bi trebala đa karakteriše sposobnost efikasnog skladištenja tokom određenog perioda vremena bez ispoljavanja značajnih pramena u fizičko-hemijskim karakteristikama aktivne komponente (npr njenog hemijskog sastava, gustine, higroskopnosti i rastvorljivosti).

[0004]Stavtie, važna je i mogućnost da se obezbedi lek u obliku koji je najveće moguće hemijske čistoće.

[0005] U pogledu navedenog, mogu postojati veliki problemi sa amorfnim ili poluamorfnim materijalima. Na primer, uobičajeno je da su ovakvi materijali teški za rukovanje i za formulisanje, da njihova rastvortjivost nije pouzdana, a često se može utvrditi i da su ovakvi materijali nestabilni i da su u njima prisutne hemijske nečistoće.

[0006]Za stručnjaka je od značaja napomena da su, ukoliko se lek lako može dobiti u stabilnom kristalnom obliku, prethodno navedeni problemi rešivi.

[0007]Dalje, pokazano je da jedinjenja lekova u kristalnom obliku karakterišu pouzdaniji i reproducibilniji profili koncentracije u plazmi nakon primene kod pacijenta.

[0008]Stoga, u proizvodnji komercijalno održivih i farmaceutski prihvatljivih preparata lekova je važno, kad god je to moguće, da se obezbedi lek suštinski u kristalnom, a time i stabilnom obliku.

[0009] Treba napomenuti, međutim, đa navedeni cilj nije uvek lako ostvarljiv. Zaista, često nije moguće predvideti ponašanje jedinjenja tokom kristalizacije samo na osnovu molekulske strukture. Navedeno se najčešće može odrediti samo empirijski.

[0010]Pemirolast je oralno-aktivan antialergijski lek koji se upotrebljava u tretmanu stanja poput astme, alergijskog rinitisa i konjuktivitisa. Pogledati, na primer, SAD patentni spis br. 4,122,274, Evropske patentne prijave EP 316 174 i EP 1 285 921, publikacije Vanagihara i saradnika, Japanese Journal of Pharmacologv, 51, 93 (1989) i Drugs of Todav. 28, 29 (1992). Lek je trenutno prisutan na tržištu, npr u Japanu, u vidu kalijumove soli sa komercijalnim nazivom ALEGYSAL™.

[0011]Poznato je takođe da nedostatak komercijalnog kalijum pemirolasta predstavlja činjenica da njegova primena dovodi do pojave oštrih pikova koncentracije u plazmi kod ljudi (pogledati, na primer, Kinbara i saradnici, "Plasma Level and Urinarv Excretion of TBX in Humans", Japanese Pharmacologv & Therapeutics, 18(3) (1990) i "Antiailergic agent - ALEGYSAL tablet 5 mg - ALEGYSAL tablet 10 mg - ALEGVSAL dry syrup", Pharmaceutical Intervievv Form (IF), revidirano u oktobru 2007. godine (7. verzija), Standardna robna klasifikacija br: 87449). Drugonavedeni dokument prijavljuje i da je kalijumova so pemirolasta higroskopna (pretpostavlja da to dovodi do porasta hemijske nestabilnosti), kao i da je so gorkog ukusa.

[0012]SAD patentni spis br. 4,122,274 opisuje postupak proizvodnje soli pemirolasta, uključujući i kalijumove soli i (u Primeru 14) natrijumove soli. Kao Što je navedno dalje u tekstu, ovim postupkom se može dobiti natrijumova so koja je fizički nestabilna. Natrijumove soli pemirolasta se takođe pominju (njihova sinteza, međutim, nije opisana) u međunarodnim patentnim prijavama WO 2008/074975 i WO 2008/075028,

[0013]Predmetni pronalazak prijavljuje naš nalaz da je moguće proizvesti stabilnu natrijumovu so pemirolasta u kristalnom obliku, kao i da je ovakva so, neočekivano, manje rastvorljiva u vodenom medijumu i manje higroskopna u odnosu na odgovarajuće kalijumove soli pemirolasta iz prethodnog stanja tehnike. Za soli predmetnog pronalaska se stoga očekuje da ne dovode do pojave oštrih pikova koncentracije u plazmi, da ne budu lošeg ukusa, kao i da ne ispoljavaju problem sa higroskopnošću koji je prethodno naveden za kalijum pemirolast.

Izlaganje suštine pronalaska

[0014]Prema prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđen je hemihidratni oblik natrijumove soli pemirolasta (u daljem tekstu označen kao "jedinjenja predmetnog pronalaska"). Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu alternativno označavati i kao "natrijum hemihidrat(i) pemirolasta".

[0015]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu sadržavati ne vise od oko 0,7, prioritetnije ne više od oko 0,65 i još prioritenije, ne više od oko 0,6 molova vode (kao što je npr oko 0,5 molova vode) po molu pemirolasta, bilo da li je ova voda čvrsto ili labavo vezana (kristalna voda ili drugi oblik vode) ili ne.

[0016]Utvrdili smo da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu lako dobiti u oblicima koji su suštinski kristalne prirode.

[0017]tako je jedinjenja premetnog pronalaska moguće proizvesti u oblicima koji su više od oko 98%, a kao što je oko 95% u kristalnom obliku, pod izrazom "suštinski u kristalnom obliku" se podrazumeva da je kristalni oblik prisutan u procentu većem od oko 60%, poželjno više od oko 75%, a najpoželjnije više od oko 80% (kao što je oko 90%). Stepen (%) kristaličnosti se može utvrditi od strane stručnjaka upotrebom rendgenske difrakcione analize praha (PXRD od engl.powder X- ray diffraction).Mogu se koristiti i druge tehnike poput NMR-a Čvrstog stanja, FT-IR, Ramanske spektroskopije, diferencijalne skenirajuće kalorimetrijske (DSC) mikrokalorimetrije i postupka izračunavanja pravih gustina.

[0018]Prioritetna jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu okarakterisati dijagramom rendgenske difrakcione analize praha sa karakterističnim pikom refleksije kristala sa 2-teta vrednošću (u stepenima) od oko (tj oko ili približno) 26,6 (oko 26,5 na Slici 1 i u Tabeli 2), pri čemu dijagram sadrži još jedan jak pik sa 2-teta vrednošću (u stepenima) od oko (tj oko ili približno) 25,3 (oko 25,2 na Slici 1 i u Tabeli 2). Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe može karakterisati dijagram rendgenske difrakcione analize praha sa dodatnim jakim pikom refleksije sa 2-teta vrednošću (u stepenima) od oko (tj oko ili približno) 13,0 (oko 12,9 na Slici 1 i u Tabeli 2), 15,3 (oko 15,2 na Slici 1 i u Tabeli 2), 18,2 (oko 18,1 na Slici 1 i u Tabeli 2) i/ili 28,4 (oko 28,3 na Slici 1 i u Tabeli 2); poželjno je da dijagram dalje sadrži jake pikove refleksije kristala sa 2-teta vrednošću (u stepenima) od oko (tj oko ili približno) 16,8 (oko 16,7 na Slici 1 i u Tabeli 2), 19.2 (oko 19,1 na Slici 1 i u Tabeli 2) i/ili 27,0 (oko 26,9 na Slici 1 i u Tabeli 2); a prioritetno, dijagram dalje sadrži jake pikove refleksije sa 2-teta vrednošću (u stepenima) od oko (tj oko ili približno) 14,9 i/ili 29,5.

[0019]Prioritetna jedinjenja predmetnog pronalaska takođe može karakterisati obrazac rendgenske difrakcione analize praha koji je u osnovi sličan obrascu prikazanom na Slici 5 (i/ili Slici 1) koja je priložena uz prijavu i/ili obrascu koji je predstavljen u vidu Tabele 4 (i/ili Tabele 2) u daljem tekstu. Za stručnjaka je od važnosti napomena da oblik natrijum pemirolast hemihidrata pokazuje "suštinski" isti obrazac rendgenske difrakcione analize praha kao i drugi oblici, s time da treba razjasniti da će stručnjaku dotični obrazac i ukazati (na osnovu razmaka pikova, mogućnosti eksperimentalne greške poput preferencijalne orijentacije uzorka i podešavanja odgovarajućeg instrumenta (npr u zavisnosti od tipa aparata, njegove standardizacije i/ili kalibracije)) da je obrazovan isti kristalni oblik (kao što je to slučaj za oblike okarakterisane na Slici 5 i u Tabeli 4 i na Slici 1 i u Tabeli 2, tim redom). Dakle, granice eksperimentalne greške za d-vrednosti koje su navedene u specifikaciji mogu biti u opsegu ± 2, ili slično tome, na poslednjem decimalnom mestu.

[0020]Prioritetno, jedinjenja predmetnog pronalaska su u osnovi kristalografski čista. Izraz "suštinski kristalografski Čist" označava kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji, koliko se to može proceniti na osnovu PXRD analize, sadrži manje od oko 5%, poželjnije manje od oko 3%, a prioiritetno manje od oko 1 % drugih kristalnih formi natrijum pemirolasta (bilo u obliku hemihidrata ili nekog drugog oblika, procenjeno na osnovu prisustva PXRD pikova porekiom od navedenih drugih kristalnih oblika).

[0021]Utvrdili smo da jedinjenja predmetnog pronalaska karakateriše neočekivano bolja fizička i/ili hemijska stabilnost u poređenju sa drugim oblicima natrijumovih soli pemirolasta, uključujući i one čije je priprema opisana u SAD patentnom spisu US 4,122,274.

[0022]U kontekstu predmetnog pronalaska, termin "stabilan" označava hemijsku stabilnost i stabilnost čvrstog materijala.

[0023] Izrazom "hemijska stabilnost" označavamo da jedinjenje može biti skladišteno pod normalnim uslovima čuvanja u izolovanom čvrstom obliku, ili u obliku Čvrste formulacije u kojoj jedinjenje može prisutno u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili adjuvansima, sa neznatnim stepenom hemijske degradacije ili razlaganja.

[0024]Izrazom "stabilnost u čvrstom stanju" označavamo da jedinjenje može biti skladišteno u izolovanom čvrstom obliku ili pak U Vidu čvrste formulacije u kojoj jedinjanje moie biti prisutno u smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima ili adjuvansima, sa neznatnim stepenom hemijske transformacije (npr kristalizacije, rekristalizacije, gubitka kristaliteta, tranzicije u čvrstu fazu, hidratacije, dehidracije, solvatizacije ili desolvatizacije).

[0025]Primeri "normalnih uslova skladištenja" označavaju temperature između minus 80 i plus 50°C (poželjno između 0 i 40°C, a prioritetno izraz označava sobnu temperaturu kao što je temperatura između 15 i 30°C), pritisak između 0,1 i 2 bara (prioritetno atmosferski pritisak) i/ili izloženost U V/vidljivoj svetlosti od 460 luksa tokom dužih perioda (npr perioda većih ili jednakih šest meseci). Pri navedenim uslovima skladišenja, za jedinjenja predmetnog pronalaska se može utvrditi da su ona manje od oko 15%, poželjnije manje od oko 10%, a prioritetno manje od oko 5%, hemijski degradova na/razlože na ili transformisana u čvrsto stanje, a u skladu sa tipom analize koji je urađen. Iskusan stručnjak će razumeti da prethodno navedene gornje i donje granične vrednosti za temperaturu i pritisak predstavljaju ekstreme normalnih uslova skladištenja, kao i da određene kombinacije ovakvih ekstrema neće biti prisutne tokom normalnog skladištenja (npr da temperatura bude 50°C i da pritisak bude 0,1 bar).

[0026]Izraz "normalni uslovi skladištenja" može označavati i relativnu vlažnost između 5 i 95% (prioritetno od 10 do 60%). Međutim, u slučaju određenih kristalnih oblika predmetnog pronalaska, promene u konformaciji ili kristalnoj strukturi usled hidratacije i/ili dehidratacije mogu nastati kao rezultat produženog izlaganja određenim ekstremnim vredostima relativne vlažnosti na normalnim temperaturama/pritiscima.

[0027]Utvrdili smo da je moguće da se jedinjenja predmetnog pronalaska pripremaju prvenstveno putem kristalizacije nakon bar delimičnog rastvaran ja i/ili resuspendovanja natrijumove soli pemirolasta.

[0028]U pogledu navedenog, jedinjenja predmetnog pronalaska se prioritetno mogu pripremati reakcijom pogodnog pemirolasta sa bazom koja sadrži natrijum, nakon Čega sledi kristalizacija iz odgovarajućeg sistema rastvarača. Natrijum pemirolast može biti izolovan pre navedene kristalizacije.

[0029]Potrebno je da baza koja sadrži natrijum bude dovoljne jačine da omogući uklanjanje protona iz tetrazolskog ostatka u molekulu pemirolasta. Prioritetno, ovakva baza označava natrijum hidroksid, ali i natrijum hidrid, natrijum amid i natrijuma alkoksid. Natrijum alkoksidi koji se mogu pomenuti obuhvataju Ci.« alkokside natrijuma poput CM, npr C,.3alkoksida, a kao što su to npr natrijum etoksid ili na primer natrijum metoksid.

[0030]Kristalizacija jedinjenja predmetnog pronalaska iz odgovarajućeg sistema rastvarača se može postići postupkom pripreme prezasićenog rastvora u sistemu rastvarača koji sadrži natrijumovu so pemirolasta (npr hlađenjem, uparavanjem rastvarača i/ili putem dodavanja pogodnog antirastvarača). Kristalizacija se može sprovesti i smanjenjem rastvorljivosti supstance dodavanjem natrijumove soli, a da bi se povećala jonska jačina rastvora (mogu se dodati NaCI ili NaSCv, tzv. "sredstva za isoljavanje") i/ili pak dodavanjem klice kristala (kada je raspoloživa) u prezasićen rastvor.

[0031]Sistem rastvarača može sadržavati jedan ili više organskih rastvarača poput alkil acetata (npr linearnih ili razgranatih CtJ5alkil acetata, a kao što su to etilacetat, izopropil acetat i butil acetat), nižih (npr linearnih ili razgranatih C,4, prioritetno C1J() alkil alkohola (poput metanola, etanola, izopropanola), alifatičnih i aromatičnih ugljovodonika (npr izooktana, n-heptana i toluena), dialkil ketona (npr metil etil ketona, acetona i metil izobutil ketona), dialkil etara (npr di-izo-propil etra i ferc-butil metil etra), cikličnih etara (npr tetrahidrofurana i dioksana), acetonitrila i dimetilformamida. Mogu se koristiti i smeše bilo kojih od prethodno navedenih rastvarača. Organski rastvarači mogu sadržavati i vođu.

[0032]Različite kristalne oblike može karakterisati različita rastvorljivost u različitim organskim rastvaračima na bilo kojoj određenoj temperaturi. U tom pogledu, prethodno pomenuti, ili pak drugi, rastvarači se mogu upotrebiti kao "antirastvarači" (odnosno kao rastvarači u kojima su jedinjenja predmetnog pronalaska slabo rastvorljiva, a kao što su to metanol, etanol ili izopropanol koji se mogu mešati sa drugim rastvaračem u kome su jedinjenja predmetnog pronalaska rastvorljivija poput vode) koji dakle mogu potpomoći proces kristalizacije.

[0033]Posebno pogodne rastvarače predstavljaju niži alkil alkoholi (npr Cmalkoholi poput izopropanola, prioritetno metanola ili još prioritetnije etanola) koji mogu biti u smeši sa malom količinom vode.

[0034]Preciznije, utvrdili smo da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dobiti postupkom kristalizacije nakon delimičnog rastvaranja (postupak je poznat i kao ekvilibracija i/ili obrazovanja suspenzije) natrijum pemirolasta u prisustvu organskog rastvarača (npr nižeg alkil alkohola poput etanola), a u prisustvu ne više od oko 12% (w/w, udeo organskog rastvarača), prioritentno ne više od oko 11%, a posebno priorititno ne više od oko 10% (npr manje od oko 8%, kao što je to manje od oko 5%, odnosno manje od oko 3%) vode. Voda može biti dodata u smešu za kristalizaciju ili voda može biti već prisutna u jednoj ili u obe komponente, u organskom rastvaraču i/ili u permirolast natrijumu koji je potrebno izdvojiti kristalizacijom. Stručnjaku će svakako biti od važnosti napomena da se navedena kristalizacija ne može vršiti u sasvim anhidrovanim uslovima s obzirom da je nepohodno da u sistemu bude prisutna voda u nekoj količini da bi mogao da se obrazuje hemihidrat. Stručnjaku je takođe značajna napomena da delimično rastvaranje označava rastvaranje koje nije potpuno (npr obrazovanje zasićenog rastvora) i da stoga navedeni postupak ne predstavlja postupak standardne rekristalizacije. Ovakav postupak je takođe poželjno izvoditi na temperaturama manjim od oko 75°C, a kao Što je to temperatura od oko 72 °, npr oko 70°C.

[0035]Utvrdili smo takođe da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dobiti putem: (a) kristalizacije nakon delimičnog rastvaranja (ekvilibracije i/ili obrazovanja suspenzije) natrijum pemirolasta u vodenom rastvaraču (tj rastvaraču koji sadrži najmanje oko 95% (w/w) vode poput čiste vode) na temperaturama iznad oko 70°C, npr oko 72°C, ili pak npr oko 75°C i na primer na oko 80°C ili iznad. Postupak dakle ne predstavlja rekristalizaciju i prioritetno uključuje postupak filtriranja na prethodno navedenim temperaturama, a da bi se izdvojili obrazovani kristali; i (b) potpunog (npr najmanje oko 95%) rastvaranja natrijum pemirolasta u vodenom rastvaraču (tj u rastvaraču koji sadrži najmanje oko 95% (w/w) vode poput čiste vode) nakon čega se dodaje antirastvarač u višku (npr etanol). Ovakav postupak prioritetno uključuje dodavanje antirastvarača na visokoj temperaturi (npr oko tačke ključanja rastvarača). Za etanol, to iznosi od oko 70°C (npr oko 72°C) do oko 80°C (a kao što je to oko 75°C), nakon čega, pre izdvajanja kristala, sledi hlađenje do niže temperature (npr sobne temperature, a kao što je oko 20°C).

[0036]Stručnjaku je od značaja i napomena da koncentracija u rastvoru (i/ili parcijalnom rastvoru) jedinjenja koje je potreno iskristalisati, kao i sistem rastvarača koji se upotrebljava, mogu uticati na temperature i vremena kristalizacije.

[0037]Za stručnjaka može biti važna napomena i da dobijeni tip kristalnog oblika zavisi kako od kinetike tako i od termodinamike procesa kristalizacije. Pod određenim termodinamičkim uslovima (u zavisnosti od sistema rastvarača, temperature, pritiska i koncentracije jedinjenja predmetnog pronalaska), jedan kristalni oblik može biti stabilniji od drugog (ili suštinski bilo kog drugog). Međutim, drugi kristalni oblici koji mogu, na primer, imati relativno nisku termodinamički stabilnost, mogu biti i kinetički povoljniji. Naime, pored navedenog, na tip oblika kristala koji će se pojaviti utiču i kinetički faktori poput vremena kristalizacije, profila nečistoća, stepena zamućenosti, prisustva semena kristalizacije itd. Dakle, postupci diskutovani predmetnom specifikacijom se mogu prilagoditi od strane sručnjaka tako da budu odgovarajući za dobijanje natrijum pemirolast hemihidrata i svakako {ukoliko je to potrebno) drugih različitih hemihidratnih oblika natrijumovih soli pemirolasta.

[0038] Da bi se osigurala priprema kristalnih oblika opisanih predmetnim pronalaskom u odsustvu drugih kristalnih oblika, postupak kristalizacije se može izvoditi zasejavan/em jezgara ili semena kristalizacije željenih kristalnih oblika u odsustvu jezgara i/ili semena kristalizacije drugih kristalnih oblika.

[0039]Dalje, temperatura i vreme sušenja mogu uticati na osobine i/ili oblik čvrstog materijala jedinjenja predmetnog pronalaska. Na primer, dehidracija se može odvijati u uslovima niske vlažnosti i/ili na povišenim temperaturama i/ili pod sniženim pritiskom. Na primer, nakon obrazovanja kristalnih hemihidrata može postojati kritičan nivo vlažnosti ispod kog se ne može obaviti sušenje, obzirom da to da niži nivo vlažnosti može dovesti do gubitka vode u kristalu i dalje, barem u nekom delu, do transformacije u anhidrovani oblik.

[0040] Uprkos navedenom, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu sintetisati dehidratacijom višeg hidrata (npr heptahidrata) natrijum pemirolasta, a na primer kao Što je to opisano u tekstu koji sledi.

[0041]Priprema i karakterizacija jedinjenja predmetnog pronalaska su opisane u daljem tekstu. Različiti kristalni oblici jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu lako okarakterisati upotrebom rendgenske difrakcione analize praha (PXRD), a kao Što je to opisano u tekstu koji sledi.

[0042]Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu izdvojiti upotrebom tehnika koje su dobro poznate iskusnim sturčnjacima, na primer, upotrebom dekantovanja, filtriranja i/ili centrifugiranja.

[0043]Utvrdili smo da je moguće, primenom postupka kristalizacije koji je opisan u predmetnoj specifikaciji, pripremiti jedinjenja predmetnog pronalaska sa visokom stepenom hemijske čistoće.

[0044]Kada su jedinjenja predmetnog pronalaska pripremljena postupkom kristalizacije koji je opisan u predmetnoj specifikaciji, dobijeno jedinjenje je u obliku koga karakteriše poboljšana hemijska i stabilnost čvrstog stanja, a kao što je to prethodno i pomenuto, ali jedinjenje karakteriše i poboljšava rastvorljivost i bolji profili higroskopnosti u odnosu na ostale soli pemirolasta i/ili druge oblike natrijumovih soli pemirolasta.

Farmaceutski preparati i upotreba u medicini

[0045]Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna zbog posedovanja farmakološke aktivnosti. Stoga su jedinjenja predmetnog pronalaska označena kao farmaceutici.

[0046]Preciznije, jedinjenja predmetnog pronalaska nalaze primenu u tretmanu inflamatornih stanja.

[0047]Inflamatorna stanja uobičajeno karakteriše aktivacija imunih odbrambenih mehanizama koji dalje dovode do efekta koji su više štetni nego korisni za domaćina. Ovakva stanja su u principu povezana sa različitim stepenima crvenila ili hiperemije tkiva, oticanja, hipertermije, bola, svraba, ćelijske smrti i razaranja tkiva, ćelijske proliferacije i/ili gubitka funkcije. Inflamatorna stanja koja se mogu pomenuti kao bitna su arteritis, dijabetes (uključujući dijabetes tipa 1 i, prioritetno, dijabetes tipa 2), gojaznost, metabolički sindrom, endometrioza, alergija (uključujući alergijski konjuktivitis i alergijski rinitis), ankilozni spondilitis, astma, atopijski dermatitis, akne, neravnine na koži, rozacea, seboreični dermatitis, čirevi na koži, hronična opstruktivna bolest pluća, kontaktni dermatitis, cistitis, giht, inflamatorna bolest creva (poput Kronove bolesti i ulcerativnog kolitisa), multipla skleroza, osteoartritis, pankreatitis, prostatitis, psorijaza, psorijazni artritis, reumatoidni artritis, tendinitis, burzitis, Sjogren-ov sindrom, sistemski erimatozni lupus, uveitis, urtikarija, vaskulitis, dijabetične vaskularne komplikacije, migrena, ateroskleroza i pridruženi kardiovaskularni poremećaji. Stanja koja takođe mogu biti pomenuta uključuju atopijski dermatitis, endometriozu, migrenu, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, Kronovu bolest, multiplu sklerozu, psorijazu, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, ulcerativni kolitis, a pre svega aterosklerozu i pridružene kardiovaskularne poremećaje. Druga stanja koja se mogu pomenuti su metabolički sindrom, gojaznost, dijabetes i/ili dijabetične vaskularne komplikacije.

[0048]SruĆnjacima iz oblasti će biti jasno da termin "ateroskleroza" označava bilo koju bolest koju karakteriše nagomilavanje holesterola, penastih formacija ostataka ćelija, kao i upala i ćelijska proliferacija u krvnom sudu, prevenstveno zidu arterija. Kardiovaskularni poremećaji "koji prate/pridruženi su" ateroskterozi uključuju aneurizme aorte (uključujući aneurizme abdominalne i/ili aterosklerotične aorte), arteriosklerozu, perifernu arterijsku okluzivnu bolest, koronarne bolesti arterija (npr anginu pektoris, infarkt miokarda, srčani udar itd), koronarnu bolest (uključujući i srčanu bolest i bolesti srca poput ishemijske bolesti srca), a može podrazumevati i rupturu i/ili nestabilnost plaka ili ateroma, vaskularnu ili arterijsku bolest, ishemijsku bolest/ishemiju i moždani udar (uključujući cerebrovaskularni udar i prolazni ishemijski napad).

[0049]Grupe pacijenata koji se mogu pomenuti kao bitne označavaju pacijente sa akulnim koronarnim sindromima. Sručnjacima iz oblasti će biti jasno da termin "akutni koronarni sindrom(i)" označava bilo koje stanje ishemije miokarda koje odstupa od normalnog, stanje koje je često, ali ne isključivo, povezano sa bolom u grudima i/ili abnormalnim elektrokardiogramom (EKG). Navedeni sindromi predstavljaju najuobičajeniji oblik ispoljavanja infrakta miokarda (srčanog udara). Stručnjaku će biti od značaja i napomena da termin uglavnom predstavlja sinonim za izraz "nestabilna angina" i da je suprotan terminu "stabilna angina" (tj angina koji se razvija tokom napora i povlači tokom mirovanja). Angina koja se javlja i pogoršava pri naporima {"krešendo angina") se od sirane stručnjaka može razmatrati kao pojam unutar definicije "nestabilna angina".

[0050]Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, opisan je postupak tretmana inflamatornog poremećaja, a pre svega ateroskleroze i/Hi pratećeg kardiovaskularnog poremećaja poput aneurizme aorte, pri čemu postupak podrazumeva primenu jedinjenja predmetnog pronalaska pacijentu kod koga je ovakav tretman potreban.

[0051]Druga inflamatorna stanja koja se mogu pomenuti kao bitna uključuju sistemsku upalu niskog stepena (SLGI od engl.sysfem/c low- grade inflammation),što dalje podrazumeva stanja u literaturi koja su različito opisana, npr. kao "niskostepena sistemska inflamacija", "subklinička sistemska inflamacija", "hronična niskostepena inflamacija", "perzistentna niskostepena inflamacija" ili, u zavisnosti od konteksta, samo kao "inflamacija niskog stepena" ili "sistemska inflamacija" (pogledati, na primer, publikacije Mart-a i saradnika, Circulation, 110 (2004) i Nicklas-a i saradnika, CMAJ, 172, 1199 (2005)). lako je poznato da drugi inflamatorni markeri (npr crrkulišu citokini, adhezioni molekuli i leukocrti) mogu ukazivati na SLGI, kao i da se njihovi nivoi mogu meriti, pa i smanjiti u kontekstu predmetnog pronalaska, SLGI uvek karakterišu, između ostalog, nivoi C-reaktivnog proteina (CRP) (kod npr inače spolja zdravih i/ili sisarskih subjekata kod kojih se ne javljavju simptomi alergije/astme) koji su manji od oko 10 mg/l, ali i nivoi koji su iznad oko 7 mg/l, na primer iznad oko 5 mg/l, po mogućstvu iznad oko 3 mg/l, poželjnije iznad oko 2 mg/l, još poželjnije iznad oko 1 mg/l i prioritetno iznad oko 0,9 mg/l. Ovakvi nivoi CRP-a u plazmi se mogu umanjiti primenom odgovarajuće farmakološki efikasne količine jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0052]Dalje je stoga opisano jedinjenje predmetnog pronalaska za smanjenje nivoa CRP-a u plazmi kod pacijenta (do vrednosti ispod bilo koje od prethodno navedenih), kao i postupak smanjenja nivoa CRP-a u plazmi kod bolesnika (do vrednosti ispod bilo koje od prethodno navedenih) koji podrazumeva primenu jedinjenja predmetnog pronalaska pacijentu.

[0053]Poznato je da je SLGI povezan sa, na primer, metaboličkim sindromom, dijabetesom (npr dijabetesom tipa 2), sindromom insulinske rezistencije, gojaznošću, kardiovaskularnim bolestima (npr aterosklerozom, aneurizmom trbušne aorte i drugim kardiovaskularnim pojavama), kao i sa pojedinim kancerima (npr kancerom kolona). Mala pramena u nivou CRP-a može biti i jedini znak bolesti kod inače zdravih ispitanika.

[0054]Manji porasti u nivou CRP-a mogu poslužiti za predviđanje neželjenih ishoda ili komplikacija u različitim medicinskim stanjima ili pak, za procenu verovatnoće smrti kod različitih oboljenja. Preciznije, porast nivoa CRP može ukazati na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet iAli razvoj diabetesa tipa 2, odnoso na rizik oba stanja koji, u kontekstu pronalaska, može biti smanjen upotrebom jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0055]Dakle, predmetni pronalazak opisuje postupak smanjenja rizika od (tj prevenciju) kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta i/ili smanjenja (tj prevencije) razvoja dijabetesa tipa 2 kod pacijenta, postupak koji obuhvata: (a) merenje nivoa CRP-a u plazmi navedenog pacijenta; (b) određivanje da li je nivo CRP-a u plazmi iznad jedne od prethodno navedenih vrednosti, a prioritetno iznad oko 0,9 mg/l; i (c) ukoliko je nivo CRP-a povećan, primenu jedinjenja predmetnog pronalaska navednom pacijentu tokom odgovarajućeg vremena i u dozu koja je odgovarajuća, a da bi se nivo CRP-a smanjio, na primer, do vrednosti ispod referentnih vrednosti koje su prethodno navedene.

[0056]Američko udruženje za srce (AHA od engl.The American Heart Association)i Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC od engl.Centers for Disease Control and Preventiori)su ocenili nivo CRP-a kao validno sredstvo za procenu pomenutog rizika i predložili da se granične vrednosti od ispod 1 mg/I, između 1 i 3 mg/l i veći od 3 mg/l upotrebljavaju kao vrednosti za identifikaciju subjekata sa nižim, srednjim i visokim relativnim rizikom razvoja kardiovaskularnog morbiditeta ili mortaliteta, tim redom. Nivo CRP-a u plazmi od iznad 0,9 mg/I se takođe koristi kao granična vrednost za povećan rizik patoloških kardiovaskularnih događaja (Ridker i saradnici, N. Engl. J. Med., 352, 20 (2005)).

[0057]Termin "morbiditet" označava bilo koje stanje oboljenja, invaliditeta, bolesti i/ili slabog opšteg zdravlja. "Kardiovaskularni" morbiditet stoga podrazumeva stanja koja predstavljaju posledicu kardiovaskularnih komplikacija u osnovi poremećaja, a koja sama po sebi mogu biti posledica jednog ili više drugih stanja koja su prethodno navedena poput gojaznosti, metaboličkog sindroma, dijabetesa (npr tipa 2) itd (pogledati iznad). [005S]Dijabetes tipa 2 je poremećaj koga karakteriše smanjen odgovor perifernih tkiva na insulin (insulinska rezistencija) i disfunkcija beta-ćelija pankreasa koja se maniferstuje u vidu neodgovarajuće sekrecije insulina uporedo sa insulinskom rezistencijom i hiperglikemijom (pogledati npr Robbins i Cotran, Pathologic Basis of Disease, 8. izdanje, Saunders, Elsevier). Simptomi dijabetesa tipa 2 podrazumevaju hronični umor, prekomernu proizvodnju urina, prekomernu žeđ i povećan unos tečnosti. U ovom momentu, dijagnostički kriterijumi Svetske zdravstvene organizacije za dijabetes su (a) nivo glukoze u plazmi nakon gladovanja od najmanje 7,0 mmol/l ili (b) nivo glukoze u plazmi u testu tolerancije oralno uzete glukoze (OGTT) od najmanje 11,1 mmol/l. Izraz "smanjenje verovatnoće razvoja dijabetesa tipa 2", označava prevenciju početka dijabetesa tipa 2 uporedo sa tretmanom SLGI zarad prevencije razvoja (npr pogoršanja) prethodno postojećeg stanja.

[0059]Utvrdili smo da pemirolast ne dovodi do istovremenog smanjenja nivoa triptaze u plazmi kod subjekata sa vrednošću CRP-a iznad 0,9 mg/l, kao i da ne postoji korelacija između nivoa CRP-a u plazmi i nivoa triptaze mastocita kod subjekata.

[0060] Shodno navedenom, prioritetno je da se prethodno opisane upotrebe i postuci koji se konkretno odnose na SLGI upotrebljavaju kod, ili na pacijentima kod kojih se ne javljaju nikakvi simptomi alergija. Izrazom "pacijent koji nije alergičan" označavamo pacijenta koji ne ispoljava spoljašnje znake (u vreme primanja ovakvog tretmana) nekog od atopičnih poremećaja imunog sistema. U pogledu navedenog, pacijent naime ne pokazuju znake preosetljivosti na alergene okarakterisane imunološkim odgovorom koji uključuje aktivaciju mastocita i/ili bazofila putem IgE. Potvrda da pacijent nije alergičan se može dobiti rutinskim testovima poput, na primer, testiranja odgovora na poznate alergene {npr na koži) ili analizom krvi na prisustvo i nivoe IgE koji su spečifične za alergije.

[0061]Dalje, prioritetno je da se prethodno opisane upotrebe i postupci koji se konkretno odnose na SLGI upotrebljavaju kod, ili na pacijentima kod kojih nije prisutna astma. Izrazom "pacijent koji nije astmatičan" označavamo pacijenta kod koga se ne mogu uočiti spoljašnji znaci (u vreme primanja navedenog tretmana) predispozicije za hroničnu upalu pluća u kojoj dolazi do reverzibilnog sužavanja bronhija konstrtkcijom bronhijalnih glatkih mišićnih ćelija, a dalje ni do upale disajnih puteva i teškoća u disanju. Astma može biti alergijska ili ne-alergijska.

[0062]Prioritetne upotrebe i postupci tretmana SLGI podrazumevaju one u kojima pacijent označava pušača ili bivšeg pušača, subjekta koji ima dijabetes i/ili metabolički sindrom ili ima indeks telesne mase iznad 25.

[0063]Druga inflamatorna stanja koja se mogu navesti kao bitna su kongestivno oboljenje srca, atrijalna fibrilacija, hipertenzija (uključujući esencijalnu, hipertenziju plućne arterije i/ili portalne vene); stanja koja su posledica zračenja, hirurške intervencije i/ili traume (uključujući inflamaciju, ftbrozu, obrazovanje ožiljačnog tkiva i priraslica); a mogu se pomenuti i fibroza, proces formiranja ožiljaka i/ili priraslica usled inflamacije; rak, osteoporoza, sarkoidoza, sindrom iritabilnog creva, retinopatija (uključujući dijabetsku retinopatiju), starosno-zavisna makularna degeneracija, nefropatije (uključujući dijabetsku nefropatiju) i glomerulonefritts (uključujući IgA nefritis/nefropatiju).

[0064]Da bi se izbegle nejasnoće, u kontekstu predmetnog pronalaska, termini "tretman", "terapija" i "terapijski postupak" označavaju terapijski ili palijativni tretman pacijenata kojima je to potrebno, kao i profilaktički tretman i/ili dijagnozu pacijenata koji su podložni inflamatornim oboljenjima, a kao što su to ateroskleroza i prateći kardiovaskularni poremećaji.

[0065] "Pacijenti" označavaju sisarske pacijente (uključujući i čoveka).

[0066]Jedinjenja predmetnog pronalaska se prioritetno primenjuju lokalno ili sistemski, na primer oralno, intravenski ili intra-arterijalno (uključujući intravaskularnu ili pak primenu upotrebom drugih perivaskulamih uređaja/doznih oblika (npr stentova)), intramuskularno, kutano, subkutano, transmukozalno (npr sublingvalno ili bukalno), rektalno, transdermalno, nazalno, pulmonarno (npr trahealno ili bronhijalno), topikalno ili pak nekim drugim parenteralnim načinom primene, a u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku. Poželjni načini isporuke su oralna (prioritetno), intravenska, kutana ili subkutana, nazalna, intramuskularna ili intraperitonealna isporuka.

[0067]Jedinjenja predmetnog pronalaska se u principu primenjuju u obliku jedne ili više farmaceutskih formulacija u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem, pri čemu pomoćna sredstva mogu biti izabrana vodeći računa o planiranom načinu primene i o standardima farmaceutske prakse. Navedeni farmaceutski prihvatljivi nosači označavaju prioritetno sterilne, čiste, oslobođene od pirogena i hemijski inertne supstance koje su nereaktivne u odnosu na aktivna jedinjenja, kao i supstance koja nemaju štetne sporedne efekte ili toksičnost u uslovima u kojima se upotrebljavaju. Ovakvi farmaceutski prihvatljivi nosači mogu takođe obezbeđivati neposredno ili modifikovano oslobađanje jedinjenja predmetnog pronalaska,

[0068]Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu dodatno obraditi pre mešanja sa pogodnim nosačem, razblaživačem ili adjuvansom. Na primer, kristalni oblik se može samleti ili usitniti do manjih čestica,

[0069]Pogodne farmaceutske formulacije mogu biti komercijalno dostupne ili dostupne na neke druge načine koji su opisani u literaturi, na primer, u publikacijama Remington-a, The Science and Practice of Pharmacv, 19. izd., Mack Printing, Easton, Pensilvanija (1995) i Martindale - The Complete Drug Reference (35. izdanje), kao i u dokumentima koji su u ovim publikacijama navedeni u vidu referenci, pri čemu se podrazumeva da su relevantne prijave u svim navednim dokumentima u predmetnu specifikaciju uključene u vidu referenci. Inače, priprema pogodnih formulacija se može postići bez nekih posebnih inventivnih postupaka od strane stručnjaka, upotrebom rutinskih tehnika.

[0070]Količina jedinjenja predmetnog pronalaska u formulaciji će zavisiti od ozbiljnosti stanja i kliničke slike oboljenja kod pacijenta koji se tretira, kao i od jedinjenja koji se upotrebljava, a što opet lako može odrediti iskusan stručnjak, postupcima koji su uglavnom rutinski.

[0071]U zavisnosti od tipa poremećaja i stanja pacijenta koji se tretira, kao i od načina primene, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu primeniti u različitim terapijski efikasnim dozama kod pacijenata kojime je tretman potreban.

[0072]Ipak, doza koja se primenjuje sisaru, pre svega čoveku, u kontekstu predmetnog pronalaska, bi trebala da bude dovoljna da se izazove terapijski odgovor kod sisara u razumnom vremenskom roku. Stručnjak iz oblasti će razumeti da na izbor tačne doze i vrste preparata, kao i na izbor najadekvatnijeg režima isporuke takođe mogu uticati, između ostalog, farmakološke karakteristike formulacije, priroda i težine kliničke slike stanja koje se tretira, kao i fizičko stanje i mentalne sposobnosti primaoca, pa i uzrast, stanje, telesna težina, pol i odgovor pacijenta koji se tretira, ali i da će sve to dalje zavisiti i od faze/kliničke slike bolesti, kao i od genetskih razlika među pacijentima.

[0073]Primena jedinjenja predmetnog pronalaska može biti kontinualna ili intermitentna (npr bolus injekcijom). Doza takođe može biti određena u skladu sa planiranim vremenima i učestalošću primene.

[0074] Pogodne doze označavaju doze koje su navedene u medicinskoj literaturi, poput doza navedenih u publikaciji autora Martindale-a - The Complete Drug Reference (35. izdanje) i dokumentima koji su u ovoj publikaciji navedeni u vidu referenci - relevantne prijave u svim ovim dokumentima su takođe uključene u predmetnu specifikaciju u vidu referenci. Pogodne doze jedinjenja predmetnog pronalaska (izračunate za slobodnu kiselinu) su stoga u opsegu od oko 0,01 mg/kg telesne težine do oko 1,000 mg/kg telesne težine. Poželjnije opsezi su od oko 0,1 mg/kg do oko 20 mg/kg na dnevnoj bazi, a prilikom oralne primene.

[0075] Ipak, drugačije pogodne doze pemirolasta se mogu lako odrediti od strane stručnjaka iz oblasti. Na primer, peroralne doze (izračunate za slobodnu kiselinu) mogu biti u opsegu od oko 0,1 mg do oko 1,2 g, a kao što je to od oko 0,5 mg do oko 900 mg dnevno. Na primer, pogodna donja granica opsega dnevnih doza je oko 1 mg, kao što je to oko 2 mg ili na primer oko 5 mg, oko 10 mg, a još prioritetnije oko 20 mg; pogodna gornja granica opsega dnevnih doza je oko 200 mg, na primer oko 100 mg, kao što je to oko 80 mg, a poželjnije oko 60 mg. Dnevne peroralne doze mogu stoga biti između oko 2 mg i oko 60 (npr oko 50) mg, a kao što je to između oko 5 mg i oko 45 (npr oko 40) mg, dok prioritetno iste iznose između oko 10 mg i oko 35 (npr oko 30) mg. Pogodne pojedinačne doze mogu biti između oko 10 mg i oko 100 mg, a kao što je to između oko 20 mg i oko 90 mg, npr između oko 30 mg i oko 80 mg dnevno. Prioritetno, doze su u opsegu od oko 40 mg do oko 80 mg, a najprioritetnije oko 60 mg dnevno. Za stučnjaka je od važnosti napomena da se doze mogu primenjivati jednom na dan ili da se pak mogu podeliti na (npr jednake) dve ili tri dnevne doze (prioritetno dve doze).

[0076] U svakom slučaju, lekar ili drugi stručnjak će biti u mogućnosti da rutinski odredi aktuelnu dozu koja je najpogodnija za određenog pacijenta. Prethodno pomenute doze su navedene kao uobičajeni primeri; naravno je da će postojati i pojedinačni slučajevi u kojima će biti potrebni veći ili manji opsezi doza, ali i ovakvi dozni opsezi predstavljaju područje predmetnog pronalaska.

[0077] Jedinjenja predmetnog pronalaska se takođe mogu kombinovati sa jednim ili sa više aktivnih sastojaka od koristi u tretmanu prehtodno definisanih inflamatornih poremećaja.

[0078} Shodno navedenom, predmetna prijava opisuje i kombinovani proizvod koji sadrži:

(a) jedinjenje predmetnog pronalaska; i

(b) jedan ili više drugih aktivnih sastojaka od koristi u tretmanu inflamatornog poremećaja ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.

[0079] Navedeni kombinovani proizvodi obezbeđuju primenu jedinjenja predmetnog pronalaska zajedno sa aktivnim sastojkom koji je koristan u tretmanu inflamatornog poremećaja, pri čemu navedene komponente mogu biti prisutne bilo kao razdvojene formulacije, odnosno tako da najmanje jedna od ovih formulacija sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i najmanje jedna sadrži drugi aktivni sastojak, ili komponente mogu biti prisutne (tj formulisane) u vidu kombinovanog preparata (preparat, naime, može predstavljati jednu formulaciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi aktivni sastojak).

[0080] Shodno navedenom, dalje su opisani: (1) farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska; aktivni sastojak koji je od koristi u tretmanu inflamatornog poremećaja ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač (navedena formulacija je u daljem tekstu označena kao "kombinovani preparat"); i

(2) komercijalni komplet koji sadrži sledeće komponente:

(A) farmaceutsku formulaciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u smeši sa farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem; i (B) farmaceutsku formulaciju koja sadrži aktivni sastojak od koristi u tretmanu inflamatornog poremećaja, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, u smeši sa farmaceutski prihvatljivim

adjuvansom, razblaživačem ili nosačem,

pri čemu su komponente (A) i (B) obezbeđene u obliku koji je pogodan za primenu u navedenoj kombinaciji.

[0081] Prema daljem aspektu, predmetni pronalazak opisuje postupak pripreme delova komercijalnog farmaceutskog kompleta koji je prethodno definisan, postupak koji uključuje dovođenje u vezu komponente (A) koja je prethodno definisana sa komponentom (B) koja je takođe prethodno definisana, a tako da navedene komponente budu pogodne za primenu u međusobnoj kombinaciji.

[0082] Dovođenje dve komponente "u vezu" jedne sa drugom podrazumevamo kao postupak u kome komponente

(A) i (B) delova komercijalnog kompleta mogu biti:

(i) obezbeđene u vidu razdvojenih formulacija (tj. nezavisno jedna od druge) - komponente se naknadno dovode

u vezu prilikom upotrebe u kobminovanoj terapiji; ili

(ii) upakovane zajedno i prisutne unutar farmaceutskog kompleta u vidu razdvojenih komponenti za "kombinovani paket" koji se dalje koristi za zajedničku upotrebu jedne komponente sa drugom u kombinovanoj terapiji.

[0083] Shodno navedenom, predmetni pronalazak dalje opisuje komercijalni paket koga čine sledeci delovi:

(i) jedna od komponenti (A) i (B) koje su definisane prethodno; zajedno sa

(il) uputstvima za upotrebu navedene komponente u kombinaciji sadrugom od dve navedene komponente.

[0084] Delovi komercijalnih farmaceutskih kompleta koji su prethodno opisani mogu sadržavati jednu formulaciju koja sadrži odgovarajuću količinu/dozu jedinjenja predmetnog pronalaska i/ili više od jedne formulacije koja sadrži odgovarajuću količinu/dozu drugog aktivnog sastojka/soli/solvata, u cilju obezbeđivanja mogućnosti ponavljanih doziranja. Ukoliko je prisutno više od jedne formulacije (koja sadrži bilo koje od aktivnih jedinjenja), ovakve formulacije mogu biti iste ili mogu biti različite u pogledu doze bilo kog od jedinjenja, kao i u pogledu hemijskog sastava i/ili fizičkog oblika.

[0085] U pogledu delova komercijalnih farmaceutskih kompleta koji su prethodno opisani, izrazom "primenjen u kombinaciji sa", označavamo da se odgovarajuće formulacije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi aktivni sastojak (ili njegovu so/solvat) primenjuju sekvencijalno, razdvojeno i/ili istovremeno tokom režima tretmana relevantnog stanja.

[0086]Dakle, u kontekstu kombinovanog farmaceutskog proizvoda koji je prethodno opisan, termin "primena u kombinaciji sa" podrazumeva da se dve komponente kombinovanog proizvoda (koga čine jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi aktivni sastojak) primenjuju (opcionalno više puta) ili zajedno ili jedna za drugom u dovoljno bliskom vremenskom roku, a da bi se omogućio povoljan efekat kod pacijenta tokom režima tremana relevantnog stanja i to tako da bude veći od efekta koji bi bio prisutan prilikom pojedinečne primene bilo formulacije koja sadrži jedinjenje pronalaska ili formulacija koja sadrži drugi aktivni sastojak, a u odsustvu druge komponente, u toku navedenog režima tretmana. Uvrđivanje povoljnog dejstva kombinacije i da li je navedeni povoljni efekat kod određenog stanja veći u toku režima tretmana, umnogome će zavisiti od vrste medicinskog stanja koje se tretira ili čija je prevencija potrebna, što stručnjak može rutinski odrediti.

[0087] Dalje, u kontekstu delova komercijalnih farmaceutskog kompleta, termin "u kombinaciji sa" označava da se jedna ili druga od dve formulacije može primeniti (opcionalno više puta) pre, posle i/ili u isto vreme sa primenom druge komponente. Kada se koristi u ovom kontekstu, termini "primenjivati simultano" i "primenjivati istovremeno kao" označavaju da se pojedinačne doze jedinjenja predmetnog pronalaska i drugog aktivnog sastojka primenjuju sa razmakom od 48 sati (npr 24 satai) jedna u odnosu na drugu.

[0088] Aktivni sastojci od koristi za tretman inflamatornih poremećaja koji su prethodno definisani uključuju antagoniste tromboksana A2, antagoniste P2YU, agoniste PPARv, jedinjenja koja inhibiraju sintezu i/ili dejstvo angiotenzina II, ostale lekove koji sprečavaju agregaciju trombocita, a prioritetno statine.

[0089]Termin "antagonista tromboksana A2" označava bilo koje jedinjenje koje može inhibirati efekat tromboksana A2 do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroi/iliin vivotestovima, što dalje podrazumeva jedan ili više efekata izbaranih iz grupe koju Čine (i) blokiranje aktivnosti tromboksanskog TP receptora, (ii) inhibicija enzima tromboksan sintaze ili (iii) inhibicija (npr selektivna) ciklooksigenaze-1 trombocita čime se zapravo sprečava npr agregacija trombocita.

[0090]Poželjno je da antagonisti tromboksana A2 označavaju aspirin/acetilsalicilnu kiselinu, poželjnije egualen, pre svega ozagrel, preciznije, pikotamid i terutroban, a posebno seratrodast i prioritetno ramatroban.

[0091]Izraz "P2Yi2antagonista" označava bilo koje jedinjenje koje može inhibirati (npr selektivno), do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroiflliin vivotestovima, vezivanje ADP-a za P2Y12receptor trombocita Čime se zapravo sprečava agregacija trombocita.

[0092] Poželjne P2Y,Zantagoniste predstavljaju prasugrel, tikagrelor, a prioritetno klopidogrel.

[0093]Termin "PPARv" agonista označava bilo koje jedinjenje koje je u stanju da se veze i/f li da utiče na funkciju peroksizomnog proliferatorom-aktiviranog receptora gama do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroi/iliin vivotestovima.

[0094]Poželjni PPARv agonisti dakle podrazumevaju jedinjenja koja su kolektivno poznata kao tiazolidindioni, uključujući rivoglitazon, naveglitazar, balaglitazon ili, prioritetno, rosiglitazon, a posebno prioritetno pioglitazon. Drugi PPARy agonisti koji se mogu navesti kao bitni označavaju čiglitazar, etalocib, farglitazar, lobeglitazon, netoglitazon, sođelgiitazar, kao i agoniste definisane u literturi putem sledećih kodova za lekove u razvoju: THR-0921 (Theracos Inc.) ili, prioritetnije, AVE -0847 i AVE-0897 (oba do firme Sanofi-Aventis), CLX-0921 (Calyx Therapeuttcs), CS-7017 (Daiichi Sankvo Co Ltd), DRF-11605 (Dr Reddv's Laboratories Ltd), GFT-505 (Genfit SA), GSK-376501 (GlaxoSmithKline plc), INT-131 (Amgen Inc., InteKrin Therapeutics), (LBM-642; cevoglitazar; Novartis AG), ONO-5129 (Ono PHarmaceutical Co Ltd), PLX-204 (indeglitazar; Plexxikon Inc.) i SDX-101.

[0095] Izraz "jedinjenje koje inhibira sintezu i/ili dejstvo angiotenzina II" označava bilo koje jedinjenje koje je sposobno da inhibira (npr selektivno), do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroi/iliin vivotestovima, obrzovanje i/ili aktivnost angiotenzina II, što dalje zapravo podrazumeva inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), blokatore angiotenzinskog receptora (ARB) i inhibitore renina.

[0096] Termin "inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)" označava bilo koje jedinjenje koje je u stanju da inhibira (npr selektivno) konverziju angiotenzina I u angiotenzin II do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroi/iliin vivotestovima.

[0097] ACE inhibitori koji se mogu navesti kao bitni podrazumevaju alacepril, benazepril, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, fozinopril, gemopatrilat, glikopril, idrapril, ilepatril, imidapril, libenzapril, lizinopril, mikroginin-FR1, miksanpril, moeksipril, moeksiprilat, moveltipril, omapatrilat, Prentil, perindopril, hinapril, ramipril, sampatrilat, spirapril, Sinekor, temokapril, trandolapril, utibapril, zofenopril i zabiciprilat, Prioritetnije, inhibitori ACE uključuju benazepril, cilazapril, ilepatril, imidapril, moeksipril, spirapril, temokapril i zofenopril, a još prioritetnije fozinopril i trandolapril, preciznije, enalapril, lizinopril i hinapril, a posebno kaptopril, perindopril i ramipril.

[0098] Podrazumeva se da je za stručnjaka izraz "inhibitor angiotenzinskog receptora (ARB)" u velikoj meri sinonim sa pojmom "antagonista receptora za angiotenzin II AT1", odnosno da isti označava bilo koju supstancu koja je sposobna da blokira aktivaciju (npr selektivnu), do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroi/iliin vivotestovima, angiotenzinskog IIAT1 receptora.

[0099] ARB koji se mogu pomenuti kao bitni obuhvataju azilsartan, azilsartan medoksomil, kandesartan, kandezartan cileksetil, angiokin Dival, elisartan, elisartan kalijum, eprosartan, embusartan, fimasartan, fonzartan, irbesartan, losartan, milfasartan, olmesartan, pomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralazin, tazosartan, telmisartan, valsartan i zolasartan. Poželjne ARB predstavljaju azilsartan, eprosartan, fimasartan i pratosartan, prioritetnije telmisartan, preciznije irbesartan i olmesartan, a posebno prioritetni označavaju kandesartan, losartan i valsartan.

[0100] Termin "inhibitor renina" za stručnjaka označava bilo koju supstancu koja je sposobna da blokira funkciju (npr selektivno) renina u renin-angiotenzinskom sistemu do nivoa koji se eksperimentalno može utvrditi uin vitroi/iliin vivotestovima,.

[0101] Inhibitori renina koji se mogu pomenuti obuhvataju đklotiazomicin, aliskiren, ciprokiren, ditekiren, enalkiren, remikiren, terlakiren i zankiren. Prioritetno, inhibitori renina označavaju aliskiren.

[0102] Jedinjenja koja inhibiraju sintezu i/ili dejstvo angiotenzina II uključuju i jedinjenja definisana u literaturi sledecim kodovima za lekove u razvoju: 100240, 606A, A-65317, A-68064, A-74273, A-81282, A- 81988, A-82186, AB-47, BIBR-363, BIBS-222, BIBS-39, BILA-2157BS, BL-2040, BMS-180560, BMS-181668, BMS-182657, BMS-183920, BMS-184698, BRL-36378, CGP-38560, CGP-38560a, CGP-42112-A, CGP-42112, CGP-421132-B, CGP-48369, CGP-49870, CGP-55128A. CGP-56346A, CGS-26670, CGS-26582, CGS-27025, CGS-28106, CGS-30440, CHF-1521, CI-996, CL-329167, CL-331049, CL-332877, CP-191166, CP-71362, CV-11194, CV-11974, DMP-581, DMP-811, DU 1777, DuP-167, DuP-532, E-4030, E-4177, EC-33, EK-112. EMD-56133, EMD-58265, EMD-66684, ER-32897, ER-32935, ER-32945, ES-1005, ES-305, ES-8891, EXP-408, EXP-597, EXP-6803, EXP-7711, EXP-929, EXP-970, FPL-66564, GA-0050, GA-0056, GA-0113, FK-739, FK-906, GR-137977, GR-70982, GVV-660511, Hoe-720, ICI-219623, ICI-D-6888, ICI-D-8731, JT-2724, KR-30988, KRH-594, KRI-1314, KT3-866. KVV-3433, L-158809, L-158978, L-159093, L-159689, L-159874, L-159894, L-159913, L-161177, L-161290, L-161816, L-162223, L-162234, L-162313, L-162389, L-162393, L-162441, L-162537, L-162620, L-163007, L-163017, L-163579, L-163958, L-363564, L-746072, LCY-018, LR-B-057, LY-285434, LY-301875, LY-315996, MDL-102353, MDL- 27088, MDL-27467A, ME-3221, MK-8141, MK-996, PD-123177, PD-123319, PD-132002, PD-134672, PS-433540, RB-106, RS-66252, RU-64276, RU-65868, RVVJ-38970, RVVJ-46458, RVVJ-47639, RXP-407, S-2864, S-5590, SB-203220, SC-50560, SC-51316, SC-51895, SC-52458, SC-54629, SC-565254, Sch-47896, Sch-54470, SK-1080, SKF-107328, SL-910102, SQ-30774, SO-31844, SQ-33800, SR-43845, TA-606, TH-142177, U-97018, UK-63831, UK-77568, UK-79942, UP-275-22, WAY-121604, WAY-126227, VNP-489, XH-148, XR-510, YM-21095, YM-26365, YM-31472, YM-358iZD-7155,

[0103] Drugi inbibrtorni lekovi agregacije trombocita koji se mogu pomenuti kao pogodni obuhvataju derivate aspirina/acetilsalicilne kiseline koji predstavljaju donatora azot oksida (npr NCX-4016, NicOx S.A.) ili, prioritetnije, anagrelid, argatroban, beraprost, kangrelor, cilostazol, dipiridamol, limaprost, parogrelil, prokainamid, sarpogrelat (npr sarpogrelat hidrohlorid), tiklopidin, tirofiban i triflusal, kao i one koji su definisani u literatura putem sledećih kodova za lekove u razvoju: DA-697b (pogledati međunarodnu patentnu prijavu WO 2007/032498; Daiichi Seiyaku Co Ltd), DG-041 (deCODE Genetics Ine), K-134 (CAS RN 189362-06-9), PL-2200 (CAS RN 50-78-2), PRT-60128 (Portola Pharmaceuticals Ine), SH-529 (iloprost/beta-ciklodekstrin klatrat; Bayer Schering Pharma AG) i YY-280 (kombinaciona terapija tiklopidina i EGb-761 (tanamin, ekstrakt iz Ginko biloba; Yuyu Inc.)).

[0104] Termin "statin" označava bilo kog inhibitora HMG-CoA reduktaze i uključuje fluvastatin, simvastatin, lovastatin, rozuvastatin, pitavastatin, glenvastatin, cerivastatin, pravastatin, mevastatin, bervastatin, dalvastatin i atrovastatin.

[0105] Drugi statini koji se mogu pomenuti obuhvataju Acrtemat, benfluoreks, Clestin, kolestolon, dihidromevinolin, meglutol, ravsonol, kao i jedinjenja u razvoju imenovana sledecim kodovima: ATI-16000, BAY-10-2987, ĐAY-x-2678, BB-476, BIO-002, BIO-003, BIO-2, BMS-180431, CP-B3101, DMP-565, FR-901512, GR-95030, HBS-107, KS-01-019, L-659699, L-669262, NR-300, P-882222, PTX-023595, RP-61969, S-2468, SC-32561,SC-45355, SDZ-265859, SQ-33600, U-20685, dok jedinjenja koja ne pojačavaju đejstvo/oslobađanje statina predstavljaju jedinjenja poput NCX-6550 (nitropravastatina) i NCX-6560 (nitroatorvastatina).

[0106] Prioritetnije, statini označavaju pitavastatin (npr Livalo* Pitava<*>), fluvastatin (npr Lescol<*>), simvastatin (npr Zocor<*>, Lipex<*>), lovastatin (npr Mevacor<*>, Altocor<*>), rosuvastatin (npr Crestor<*>), pravastatin (npr Pravachol", Selektine<*>. Lipostat<*>) i atorvastatin (npr Lipitor<*>. Torvasf<*>). Posebno prioritetni statin je pitavastatin, a još prioritetniji su simvastatin, posebno atorvastatin i, naročito, rozuvastatin. [01071 Farmaceutski prihvatljive soli drugih aktivnih sastojaka od koristi u tretmanu inflamatornih procesa koji se mogu pomenuti podrazmevaju kisele adicione soti i bazne adicione soli. Ovakve soli mogu biti pripremljene na konvencionalne načine, na primer reakcijom slobodne kiseline ili slobodne baze aktivnog sastojka sa jednim ili sa više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili pak u medijumu u kojem je so nerastvorljiva, nakon čega se navedeni rastvarač, ili pak navedeni medijum, uklanja upotrebom standardnih tehnika (nprin vacuo,sušenjem zamrzavanjem ili filtriranjem). Soli se takođe mogu pripremiti zamenom kontra-jona aktivnog sastojka u vidu soli sa drugim kontra-jonom, na primer upotrebom pogodne jonoizmenjivačke smole.

[0108] Soli pikotamida koji se mogu navesti kao pogodne označavaju hidrohloridne, bisulfatne, maleatne i tozilatne soli. Soli ozagrela, terutrobana, egualena i aspirina koje se mogu pomenuti uključuju soli alkalnih metala poput soli Ittijuma, natrijuma i kalijuma. Prioritetno, soli ozagrela i egualena označavaju natrijumove soli.

[0109] Poželjne soli klopidogrela koje se mogu navesti kao pogodne označavaju bisulfatne soli, ali se mogu pomenuti i druge soli poput soli tikagrelora, uključujući hidrohloridne, bisulfatne, maleatne i tozilatne soli. Prioritetne soli prasugrela koje se mogu pomenuti obuhvataju hidrohloridne soli, dok druge soli koje se mogu pomenuti uključuju bisulfatne, maleatne i tozilatne soli.

[0110] Poželjne soli pioglitazona koji se mogu navesti kao pogodne obuhvataju hidrohloridne soli, ali se dalje mogu pomenuti i druge soli poput bisulfatnih, maleatnih i tozilatnih soli. Prioritetne soli rosiglitazona koje se mogu navesti kao pogodne obuhvataju maleatne soli, ali i druge soli poput hidrohloridnih, bisulfatnih i tozilatnih soli. Soli rivoglitazona koje se mogu navesti kao odgovarajuće uključuju hidrohloridne, bisulfatne, maleatne i tozilatne soli. Poželjne soli naveglitazara su natrijumove soli, dok druge soli koje se mogu pomenuti su soli litijuma i kalijuma. Poželjne soli balaglitazona koje se mogu pomenuti kao bitne podrazumevaju soli natrijuma, kalijuma i kalcijuma.

[0111] Prioritetne soli jedinjenja koja Inhibiraju sintezu i/ili dejstvo angiotenzina II označavaju, na primer, hidrohloridne, bisulfatne, maleatne, mezilatne, tozilatne soli zemnoalkalnih metala poput soli kalcijuma i magnezijuma ili pak soli alkalnih metala, a kao što su to soli natrijuma i kalijuma. Ovakve soli mogu biti pripremljene upotrebom rutinskih tehnika za sintezu jedinjenja poput perindoprila, enalaprila, lizinoprila, hinaprila, irbesartana, olmesartana, trandolaprila, telmisartana, benazeprila, cilazaprila, moeksiprila, spiraprila, eprosartana i fimasartana. Hidrohloridne, bisulfatne, maleatne, mezilatne i tozilatne soli predstavljaju prioritetnte soli jedinjenja poput ramipriloma i aliskirena. Zemnoalkalne, a posebno alkalne, sofi metala su poželjne za jedinjenja poput kandesartana, valsartana, kaptoprila, lozartana i, posebno, fosinoprila, pri čemu soli prioritetno predstavljaju soli kalcijuma, magnezijuma, kalijuma, a pre svega natrijuma. Poželjne soli benazeprila i moeksiprila koje se mogu navesti kao pogodne označavaju hidrohloridne soli, dok druge soli koje se mogu pomenuti su bisulfatne, maleatne, mezilatne i tozilatne soli. Prioritetne soli eprosartena koje se mogu navesti kao pogodne obuhvataju mezilatne soli, a druge soli koje se mogu navesti označavaju hidrohloridne, bisulfatne, maleatne i tozilatne soli.

[0112] Prioritetne soli statina označavaju natrijumove, kalijumove i kalcijumove soli poput kalcijum pitavastatina, natrijum fluvastatina, natrijum pravastatina, kalcijum rozuvastatina i kalcijum atrovastatina.

[0113] Pogodne doze drugih aktivnih sastojaka koji su od koristi u tretmanu inflamacije su poznate stručnjacima iz oblasti i obuhvataju one koji su navedeni u listi lekova koji se ispituju u medicinskoj literaturi, npr u publikaciji Martindale-a - The Complete Drug Reference (35. izdanje) i dokumentima koji su u njemu navedeni u vidu referenci. Relevante prijave svih onih dokumenata su uključene u predmetnu specifikaciju u vidu referenci.

[0114] Gde god se u tekstu predmetne specifikacije navodi reč "oko", na primer, u kontekstu količina (npr vrednosti, težina, obima, molova), temperatura, stepena kristaliteta, stepena degradacije, stepena čistoće, stepena rastvaranja i doze aktivnih sastojaka, podrazumeva se da su ovakve promenljive približne i da kao takve mogu varirati u odnosu na brojeva koji su specifično naznačeni za od ± 10%, na primer ± 5%, a prioritetno ± 2% (npr ±1%).

[0115] Prednost jedinjenja predmetnog pronalaska je da su ona u obliku koji obezbeđuje lakše rukovanje istima, kao i da se mogu proizvesti u oblicima koji ispoljavaju poboljšanu hemijsku i stabilnost čvrstog materijala u odnosu na oblike pemirolasta koji su prethodno pripremani. Stoga, jedinjenja mogu biti stabilna kada se čuvaju tokom dužeg vremenskog perioda.

[0116] Jedinjenja predmetnog pronalaska takođe karakteriše poboljšana rastvorljivost i bolji profil higroskopnosti u odnosu na poznate i/ili komercijalno dostupne oblike pemirolasta. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe ispoljavati poboljšan profil ukusa u poređenju sa profilima poznatih i/ili komercijalno dostupnih oblika pemirolasta.

[0117] Prednost jedinjenja predmetnog pronalaska je i da se mogu pripremiti u dobrim prinosima, sa većom čistoćom, za manje vremena, manje konvencionalno i sa nizom cenom troškova nego što je to bio slučaj sa oblicima pemirolasta koji su prethodno pripremani.

[0118] Prednost jedinjenja predmetnog pronalaska je i da mogu biti, tokom tretmana stanja koja su prethodno navedena, više konvencionalni za odrinirajućeg lekara i/ili pacijenta, efikasniji, manje toksični, sa širim rasponom aktivnosti, jači, sa manje sporednih efekata Ili sa drugim korisnim farmakološkim osobinama u odnosu na slična jedinjenja poznata u prethodnom stanju tehinike za upotrebu u tremanu inflamatornih poremećaja (poput ateroskleroze i pratećih kardiovaskularnih stanja) ili drugo.

[0119] Pronalazak je dalje ilustrovan, ali nikako i ograničen, primerima koji slede, uz pozivanje na priložene Slike na kojima je prikazano sledeće: Slika 1 prikazuje drfraktogram rendgenske analize praha za kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji je dobijen na način opisan u Primeru 1. Slika 2 prikazuje FT-Ramanski spektar za kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji je dobijen na način opisan u Primeru 1. Slika 3 prikazuje difraktogram rendgenske analize praha za kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji je dobijen na način opisan u Primeru 5. Slika 4 prikazuje FT-Ramanski spektar za kristalni oblik natrijum pemirolasta koji je dobijen na način opisan u Primeru 5, a u različitim vremenskim tačkama (nakon pripreme (niži dijagram) i oko mesec kasnije (gornji dijagram)). Slika 5 prikazuje difraktogram rendgenske analize praha za kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji je dobijen na način opisan u Primeru 10. Slika 6 prikazuje difraktogram rendgenske analize praha za kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji je dobijen na način opisan u Primeru 11. Slika 7 prikazuje difraktogram rendgenske analize praha za kristalni oblik natrijum pemirolast hemihidrata koji je dobijen na način opisan u Primeru 14. Slika 8 prikazuje profile rastvaranja (procenat rastvaranja u zavisnosti od vremena) koji se mogu uporediti, i to profil natrijum pemirolast hemihidrata (kvadratići) i kalijum pemirolasta (trouglovi); srednje vrednosti ± SD (n = 3 po grupi).

Opšte procedure_za_Prim ereod1do5

[0120] FT-Ramanski spektri su snimljeni na Bruker RFS 100 FT-Ramanskom sistemu sa Nd:YAG laserom spektra bliskog infracrvenom koji je bio podešen na 1064 nm, uz upotrebu germanijumskog detektora koji je hlađen tečnim azotom. Rađeno je 64 skeniranja rezolucije od 2 cm ', a podaci su snimani u opsegu od 3500 do 50 cm"<1>'U principu, korišćen je laser snage 100 mV.

[0121] Rendgenska difrakciona analiza praha je urađena upotrebom uređaja Bruker D8 (CuKa zračenje, 40 kV/40 mA; LynxEye detektor, 28 veličina koraka 0,02°, 37 s vreme trajanja koraka). Priprema uzoraka: Uzorci su u principu podvrgavani merenjima bez posebnog tretmana, osim što je primenjivan blag pritisak da bi se dobila ravna porvšina ispitivanog materijala. Silikonski držač uzoraka pojedinačnih kristala je bio tipa: a) standardni nosač dubine 0,1 mm,

b) dubine 0,5 mm, prečnika šupljine 12 mm, c) dubine 1,0 mm, prečnika šupljine 12 mm. Svi uzorci mereni na uređaju Bruker D8 su se rotirali tokom merenja. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kao atmosfera je upotrebljavan okolni

vazduh. Odabrani uzorci su analizirani i na uređaju Philips X'Pert PW 3040 ili Philips PV1710 sa CuKa zračenjem, 20 veličinom koraka od 0,02°, vremenom trajanja koraka-1 od 2 s, 2-50°29; uzorci su mereni bez posebnog prehtodnog tretmana osim primene blagog pritiska da bi se dobila ravna površina ispitivanog materijala. Ukoliko nije drugačije naznačeno, kao atmosfera je upotrebljavan okolni vazduh. (Oblici pripremljeni u skladu sa primerima koji slede u daljem tekstu su pokazali "suštinski" isti difraktogram PXRD kao i drugi primeri koji su takođe opisani u tekstu, a da je obrazovan isti kristalni oblik je postalo jasno kada je dobijen (uzimajući u obzir mogućnost eksperimentalne greške) relevantni difraktogram. Tako, granične vrednosti eksperimentalne greške za PXRD udaljenost mogu biti u opsegu ± 2, ili slično, na poslednjem decimalnom mestu, a Što se delimično koristi u predmetnoj specifikaciji.

[0122]Elementarna analiza za C, H i N je rađena sagorevanjem, upotrebom biio Lećo CHN 800 ili Leco CHNS 932 instrumenta. Elementarna analiza O je urađena pirolizom, upotrebom Leco RO-478 instrumenta. Elementarna analiza Na je urađena atom apsorpcionom spektrometrijom.

[0123]'H/^CNMRspektri su snimani na Bruker DPX300 instrumentu. U drugom slučaju, 'H NMR spektri su snimljeni naVarian Mercury + 400spektrometaru (400 MHz). Spektri su beleženi na sobnoj temperaturi, a hemijska pomeraj je predstavljen u vidu6vrednosti (ppm) koje su standardizovane u odnosu na tetrametilsilan upotrebom signala rastvarača: 5 7,26 ppm za CHCj, 5 2,50 ppm za DMSO i 5 4,79 ppm za HsO.

[0124]Analitički maseni spektri su snimani na LC-MS sistemu upotrebom Gilson HPLC sistema saFinnigan ThermoQuest AQAkvadropol masenim spektrometrom opremljenim saOnyx MonolithicC18, 50 mm x 4,6 mm kolonom (Phenomenex) uz stopu protoka od 4 ml/min gradijent smeše acetonitrila i vode i 0,05% mravlje kiseline. Spektri su snimani i na GC-MS instrumentu opremljenom saVarian chrompack Capillarvkolonom CP-SIL 8 CB Low Bleed/MS (30 m_0,22 mm, 0,25 mm) upotrebom jonskog generacionog potencijala od 70 eV.

[0125]Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija je rađena upotrebom aparata Perkin Elmer DSC 7 (zatvorene zlatne retorte, brzina zagrevanja: 10 K/min, opseg: 50°C do 350°C). Temperature koje se odnose na termalne događaje zabeležene u toku DSC analize predstavljene su pikovima temperatura (min/max) odgovarajućeg termalnog događaja. [012$1TG-FTIR je snimljen naNetzsch Termo- Microbaians TG 209uređaju sa Bruker FT-IR spektrometrom tipaVektor22 (aluminijumske retorte (otvorene ili sa rupom mikronske veličine), atmosfera N2, brzina zagrevanja 10 K/min, opseg 25-250°C).

[0127]HPLC analiza je rađena na TSP HPLC aparatu (UV3000, AS30O0, P4000, SCM1000 kompjuterski program, verzija 4,1); kolona: VVaters, X Terra MS C18 4,6 x 100mm, 5um (CC01); mobilna faza A: HsO + 0,1% TFA; mobilna faza B: acetonitril + 0,1% TFA; referentna koncentracija: oko 0,09 mg/ml; vreme zadržavanja; 6,6 minuta; gradijent: 0,0 min: A:95%/B:5%; 20,0 min: A:5%/B:95%; 21,0 min: A:95%/B:5%; 30,0 min: A:95%/B:5%; protok: 1,0 ml/min; zapremina injeciranja: 10 ul; talasna dužina: 254 nm.

[0128]Merenja dinamičke sorpcije pare (DVS od engl.Dynamic Vapor Sorpffon)su rađena na sistemu za merenje sorpcije tipa SPS11-100n. Uzorak je postavljan u aluminijumsku retortu, pa je ostavljen da se ekvilibriše u datim uslovima relativne vlažnosti pre početka unapred definisanog programa uvođenja vlage (1) 2 h u uslovima relativne vlažnosti od 50%; (2) 50 -» 0% relativne vlažnosti (5%/h); (3) 5 h u uslovima relativne vlažnosti od 0%; (4) 0 -» 95% relativne vlažnosti (5%/fi); (5) 5 h u uslovima relativne vlažnosti od 95%; (6) 95 -? 50% relativne vlažnosti(5%/h);(7) 2 h u uslovima relativne vlažnosti od 50%. Higroskopnost je klasifikovana shodno kriterijumima Evropske Farmakopeje (Čuvanje na 25°C/80% relativne vlažnosti u trajanju od 24 sata). Promena mase u uslovima relativne vlažnosti od 85% upotrebljena je za klasifikaciju higroskopnosti supstance, a u odnosu težinu polaznog materijala (u sobnim uslovima) - veoma higroskopna supstanca: za povećanje mase a 15%; higroskopna supstanca: za povećanje mase manje od 15% i jednako ili veće od 2%; neznatno higroskopna supstanca: za povećanje mase manje od 2% i jednako ili veće od 0,2%; topiva supstanca: apsorbovano je dovoljno vode da se obrazuje tečnost.

Primer 1

Natrijum<p>emirolast hemihidrat

[0129]Slobodna kiselina pemirolasta je pripremljena rastvaranjem kalijum pemirolasta u vodi i zakišeljavanjem do pH 1 sa 6M HCI čime je došlo do taloženja slobodne kiseline iz rastvora. Obrazovani kristali su zatim izdvojeni filtiranjem, isprani vodom i osušeni pod vakumom. Kalijum pemirolast je dobijen praćenjem metodologije opisane u Primeru 4 (koraci la i lb) u tekstu koji sledi, a upotrebom 2M KOH umesto 2M NaOM i postupkom rekristalizacije iz smeše vode i izopropanola u odnosu 1:2 umesto 2:1.

[0130]Slobodna kiselina pemirolasta (89 mg) je resuspendovana u 783 pl 0,5 M natrijum metoksida u metanolu (Fluka). Suspenzija je zatim mešana tokom jednog dana. Obrazovao se talog. Nakon filtriranja i sušenja pod vakuumom oko 2 sata, dobijen je ćvrstmaterijal (prinos: 81 mg).

[0131]Elementarna analiza preparata je sumirana u Tabeli 1 koja sledi. Podaci ukazuju na 1:1 stehiometrijski odnos hemihidrata natrijumove soli. Teorijski podaci su izračunati za formulu: Na(Ci0H7N6O) x 0,5 H20.

[0132]PXRD dijagram oblika dobijenog na način opisan u Primeru 1 je prikazan na Slici 1, a tabelarno je prikazan u Tabeli 2 koja sledi.

[0133]So je bila visoko kristalne strukture.

[0134]FT-Ramanski spektar oblika dobijenog na način opisan u Primeru 1 je prikazan na Slici 2.

[0135] Urađene su i NMR, DSC, TG-FTIR i DVS analize. DSC analiza je pokazala jedan endoterm, na 280,3°C. DVS analiza je ukazala da je jedinjenje iz naslova higroskopno u skladu sa prethodno navedenim sistemom klasifikacije (2načajno preuzimanje vode započinje pri relativnoj vlažnosti od 80%). (Nasuprot tome, DVS analiza je ukazala da je kalijum pemirolast veoma higroskopan uzimajući u obzir prethodno navedeni sistem klasifikacije (značajno preuzimanje vode počinje pri relativnoj vlažnosti od 70%).)

Primer 2

Natriium pemirolast hemihidrat

[0136]Slobodna kiselina pemirolasta (pripremljena kao što je to prethodno opisano u Primeru 1; 90 mg) je resuspendovana u 791 ul 0,5 M natrijum metoksida u metanolu (Fluka). Suspenzija je zatim mešana tokom jednog dana. Obrazovao se talog. Nakon filtriranja i sušenja pod vakuumom tokom oko 1,5 h, dobijen je čvrst materijal (prinos: 59 mg).

[0137]Kristali su analizirani FT-Ramanskom spektroskopijom. Relevantni spektar je u osnovi bio isti kao spektar dobijen analizom kristalnog oblika sintetisanog postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 1.

Primer3

Poređenie rastvori jivostl

[0138]Oko 40 mg uzorka (dobijenog postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 2) je dispergovano u 0,25 ml dvostruko destilovane vode. Suspenzija je mešana na 22°C tokom 24 Časa. Nakon toga, urađeno je brzo razdvajanje čvrstih materijala od tečnosti upotrebom Eppendorf Thermomixer Comfort aparata (400 obrtaja/min). Suspenzije su potom filtrirane na koloni za centrifugalno filtriranje firme Millipore (PTFE filten 0,2 pm) u centrifugi tipa Hettich EBA 12 R (15,000 g; 1 minut, 22°C). Koncentracija uzorka u filtratu je analizirana upotrebom HPLC uređaja, a čvrsta faza je analizirana FT-Ramanskom spektroskopijom.

[0139]Jedinjenje iz Primera 2 je karakterisala rastvorljivost u vodi od 23,64 mg/ml pod ispitivanih uslovima. Vrednost pH zasićenog rastvora je bila 8,0,

[0140]Rastvorljivost kalijumove soli pemirolasta u vodi (pripremljene kao što je to prethodno opisano u Primeru 1, drugi paragraf, i Primeru 2, upotrebom 3,4 M kalijum metoksida u metanolu (Fluka) umesto 0,5 M natrijum metoksida u metanolu) je određena na sličan način i utvrđeno je da ista iznosti 192,38 mg/ml pod ispitivanim uslovima. Zasićeni rastvor je imao pH 9,0 (prijavljeno je da je rastvorljivost u vodi komercijalno dostupnog kalijum pemirolasta 179-182 mg/ml; izvor: The Pharmaceutical Intervievv Form, navedeno prethodno).

Komparativni Primer 4

Sinteza natrijum pemirolasta

[0141]Natrijumova so pemirolasta je pripremljena na sledeća dva načina:

(I)

(la) 9- Metil- 3-( 1 H- tetrazol- 5- ih- 4H- piridof1, 2- a] pirirnidin- 4- on ( Pemirolast) Jedinjenje je sintetisano postupkom koji je opisan od strane autora Sano i Ishihara (Heterocvcles, 48, 775 (1998)) polazeći od malononitrila (1,64 g; 24,8 mmol; Acros Organics), 2-amino-3-pikolina (2,51 ml; 24,8 mmol; Acros Organics), etil ortoformata (4,55 ml; 27,3 mmol; Sigma-Aldrich) i natrijum azida (1,78 g; 27,4 mmol; Sigma-Aldrich), a da bi se dobilo jedinjenje iz podnaslova (2,64 g; 46,7%).

<1>H NMR (DMSO-d6) 6": 9,21 (s, 1H, CH), 9,16-9,11 (m, 1H, CH), 8,13-8,07 (m, 1H, CH), 7,58-7,51 (m, 1H, CH), 2.62 (s, 3H, CH3).

(lb) 9- Metil- 3- d H- tetrazol- 5-il)- 4H- piridon , 2- a] pirimidin- 4- on ( Pemirolast). natrijumova so

9-Metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (2 g; 8,76 mmol; iz prethodnog koraka la) je resuspendovan u 2-propanolu (9 ml), pa je dodat 2M NaOH (8,8 ml; 17,6 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana do 50°C tokom 1 sata. Sirovo jedinjenje iz naslova se istaložilo nakon tretmana sa još 17 ml 2-propanola. čvrst materijal je prikupljen filtriranjem nakon hlađenja u ledenom kupatilu i ponovog rastvaranja u 100 ml vode. Nerastvoren materijal je izdvojen filtriranjem, a filtrat je dalje uparen. Ostatak je rekristalisan iz smeše vode i 2-propanola u odnosu 2:1, pa je talog osušen pod vakuumom. Tako je dobijana čista Na so pemirolasta (1,26 g; 57,5%).

'H NMR (D20) 5: 8,86-8,80 (m, 1H, CH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,68-7,59 (m. 1H, CH), 7,22-7,13 (m, 1H, CH), 2,39 (s, 3H, CH3).

(II) (Metodologija opisana u SAD patentnom spisu br. 4,122,274,)

(Ha) Etil2- ciiano- 3-( 3- metil- 2- piridilamino) akrilat

Rastvor etil etoksimetilencijanoacetata (7,82 g; 46,2 mmol; Sigma-Aldrich) i 2-amino-3-pikolina (4,67 ml; 46,2 mmol; Acros Organics) u toluenu (4 ml) je grejan na 100°C tokom 15 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena i filtriranjem je prikupljen proizvod iz podnaslova (10,45 g; 97,8%).

GC-MS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 231 (M+, 15), 158 (100)

'H NMR (CDCl3) 5: 11,20-11,07 (m, 1H, NH), 8,82 (d, J= 12,4 Hz, 1H, CH), 8,22-8,17 (m, 1H, CH), 7,53-7,47 (m, 1H, CH), 7,07-6,96 (m, 1H, CH), 4,31 (q, J= 7,2 Hz, 2H, CH2), 2,33 (s, 3H, CH3), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H,

CHS).

(Hb) 9- Metil- 3-( 1 H- tetrazol- 5- in- 4H- pirido[ 1. 2- a1pirimidin- 4- on ( Pemirolast) THF (375 ml) je ohlađen do -30°C, pa je u njega dodat aluminijum hlorid (7,30 g; 54,7 mmol), a zatim i NaN3(10.65 g; 163,8 mmol). Reakciona smeša je zatim grejana na temperaturi refluksa tokom 30 minuta i nakon toga je ohlađena do 5°C. Dalje je dodat etil 2-cijano-3-(3-metil-2-piridilamino)akrilat (10,40 g; 45,0 mmol; iz prethodnog koraka 11a), pa je nastavljeno grejanje reakcione smeše na temperaturi refluksa tokom 18 h. Nakon toga, reakciona smeša je ostavljena da se ohladi i dalje je uklonjen THF pod sniženim pritiskom. Ostatak je potom tretiran ledenom vodom (210 ml) i zakišeljen sa 6 M HCI do pH 3. čvrst materijal je prikupljen filtriranjem i rekristalizacijom iz DMF. Tako je dobijen proizvod iz podnaslova (4,61 g; 44,9%).

LC-MS (M + H<*>) 229,1. 'H NMR (DMSO-d6) 6: 9,21 (s, 1H, CH), 9,16-9,11 (m, 1H, CH), 8,13-8,07 (m, 1H, CH), 7,58-7,51 (m, 1H, CH), 2,62 (s, 3H, CH3).

(Ilc) 9- Metil- 3-( 1 H- tetrazol- 5- il)- 4H- piridof1, 2- alpirimidin- 4- on ( Pemirolast). natriiumova so U suspenziju 9-metil-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-piriđo[1,2-aJ pirimidin-4-ona (4,60 g; 20,1 mmol; iz prethodnog koraka llb) u vodi (115 ml) u kapima je dodata 1M NaOH (20,30 ml; 20,3 mmol). Reakciona smeša je zatim razbiažena sa 100 ml vode i zagrejana do 50'C tokom 2 minuta. Rastvor je dalje profiltriran, a voda je uklonjena liofilizacijom. Sirovi proizvod (6,13 g) je podeljen u procije i rekristalisan iz smeše vode i etanola u različitim odnosima da bi se dobilo čisto jedinjenje iz naslova.

Komparativni Primer 5

Rekristalizacija natrijum pemirolasta postupkom opisanim u SAD patentnom spisu br.4,122,274

[0142] U SAD patentnom spisu br. 4,122,274 se navodi da je sirov proizvod iz naslova (natrijum pemirolast) rekristalisan iz smeše vode i etanola da bi se dobio čist proizvod iz naslova. U pomenutom spisu nisu, međutim, jasno navedeni detalji o odnosu vode i etanola u smeši koja je upotrebljena, tako da je u pripremi predmetne specifikacije urađeno više eksperimenata da bi se ponovio postupak Iz prethodnog stanja tehnike. (i) Sirova natrijumova so pemirolasta (480 mg; iz Primera 4, prethodno naveden postupak (I)) je rekristalisana iz vode i etanola (95%) u odnosu 1:1. Zatim je Na so pemirolasta (480 mg, 1,92 mmol) rastvorena u HaO (8 ml) na 70°C i dodat je EtOH 95% (8 ml). Bistar rastvor je ostavljen da dostigne sobnu temperaturu, pa je Čvrst materijal koji se obrazovao izdvojen filtriranjem, ispran malom količinom etanola i osušen pod vakuumom dajući 316 mg čiste natrijumove soli. (ii) Sirova natrijumova so pemirolasta (500 mg; iz Primera 4, prethodno navedeni postupak (II)) je rastvorena u vodi (4,9 ml) na 70°C. Zatim je dodat EtOH 95% (oko 4,0 ml) na 70"C sve dok nije započelo obrazovanje čvrstog materijala. Dalje je dodato još 0,1 ml vode da bi rastvor bio upotpunjen. Nakon hlađenja, obrazovao se čvrst materijal koji je prikupljen filtriranjem i osušen pod vakuumom. Tako je dobijeno 348 mg čiste natrijumove soli. (iii) Sirova natrijumova so pemirolasta (300 mg; iz Primera 4, prethodno naveden postupak (II)) je rekristalisana iz smeše vode i etanola (odnos 1:1; 10 ml) na 70°C. Čvrst materijal obrzovan nakon hlađenja je prikupljen filtriranjem i osušen pod vakuumom. Tako je dobijeno 174 mg čiste natrijumove soli. (iv) Sirova natrijumova so pemirolasta (300 mg; iz Primera 4, prethodno naveden postupak (II)) je rekristalisana iz smeše vode i etanola (odnos 9:1; 4 ml) na 70°C. Čvrst materijal obrzovan nakon hlađenja je prikupljen filtriranjem i osušen pod vakuumom. Tako je dobijeno 219 mg čiste natrijumove soli.

[0143]Sva četiri uzorka čiste natrijumove soli pemirolasta su imala ista fizičko-hemijska svojstva (Ramanski spektri i

NMR):

'H NMR (D20) 5: 8,86-8.80 (m, 1H, CH), 8,57 (s, 1H, CH), 7,68-7,59 (m, 1H, CH), 7,22-7,13 (m, 1H, CH), 2,39 (s, 3H, CHj).

[0144]Difraktogram PXRD (dobijen kao što je prethodno opisano u Primeru 5 (i)) je prikazan na Slici 3. Na osnovu prikazanog je zaključeno da navedni oblik natrijumove soli predstavlja amorfni materijal pomešan sa kristalnom frakcijom.

[0145]Ramanski spektar je snimljen neposredno nakon rekristalizacije. Svi uzorci su zatim skladišteni u sobnim uslovima na polici u laminaru. Oko mesec dana kasnije, ponovo je snimljen ramanski spektar i isti se značajno razlikovao od prethodnog snimka. To je prikazano na Slici 4, gde niži spektar odgovara prvom merenju, dok gornji spektar predstavlja rezultat drugog snimanja. Imajući u vidu navedene rezultate, zaključeno je da je amorfna forma natrijum pemirolasta iz prethodnog stanja tehnike fizički nestabilna.

[0146]Amorfni materijal je takođe pripremljen sušenjem oblika koji je dobijen postupkom opisanom u Primeru 11 koji sledi, na 40°C i pod sniženim pritiskom u toku 40 sati, a da bi se dobilo 12 g bledo žute amorfne čvrste supstance u vidu vatastog taloga.

O<p>žti postupcizaPrimere od 6 do 16

[0147]TGA je urađen upotrebomTermalno Advantage TGA K5000IR(TA Instruments) modula. Uzorci (oko 10-16 mg) su postavljeni na ploču od platinijuma {100 Hl) i grejani od 25 do 350°C pri brzini zagrevanja od 1Q°C/min, pod parom azota.

[0148]Mikroskopija je urađena upotrebom Nikon SMZ800 mikroskopa sa linearno polarizovanom svetlošću.

[0149]Karl-Fischer kulometrijska titracija je izvedena na aparatu opremljenom sa pećnicom za sušenje (podešenom na 290-C).

[0150]DMC je analizirana upotrebomThemial Advantage DSC Q1000instrumenta (TA Instruments) koji je bio opremljen sistemom za hlađenje. Instrument je bio kalibrisan za temperaturu i entalpiju upotrebom indijuma. Oko 2-3 mg uzorka je precizno izmereno i preneto u nehermetički zatvorenu aluminijumsku posudu. Uzorak je skeniran na temperaturama od 25 do 275°C pri brzini zagrevanja od 10°C/min i uz stalno prisustva azota (50 ml/min).

[0151]PXRD difraktogram uzoraka je snimljen upotrebom Siemens D5000 difraktometra praha sa CuK zračenjem (1,540 56 A). Napon u cevi i amperaža su bili podešeni na 40 kV i 40 mA, tim redom. Divergencija nastala usled prisustva proreza, kao i podešavanje maske za prorez označavaju promenljive koje su varijabilne za iluminaciju površine od 20 mm. Svaki uzorak je skeniran između 5 i 40° 28 sa korakom od 0,02°. Vreme merenja po koraku je bilo 1 s, a faza uzorka je u toku analize izdvojena centrifugiranjem na 30 rpm (za uzorke u prahu) ili bez centrifugiranja (tablete). Korišćeni su i mali nosači volumena čiji je difrakcioni Šum bio jednak nuli. Instrument je prethodno kalibrisan pomoću silikonskog standarda (Oblici pripremljeni u skladu sa primerima koji slede u daljem tekstu su pokazali "suštinski" isti PXRD difraktogram kao i drugi primeri koji su takođe opisani u tekstu, a da je obrazovan isti kristalni oblik je postalo jasno kada je dobijen (uzimajući u obzir mogućnost eksperimentalne greSke) relevantni difraktogram. Dakle, granične vrednosti eksperimentalne greške za PXRD udaljenost mogu biti u opsegu ± 2, ili slično, na poslednjem decimalnom mestu, što se delimično koristi u predmetnoj specifikaciji)

[0152]HPLC-UV analiza (Primer 16) je urađena upotrebomAgilentXDB C1850 x 4,6, 1,8 uM kolone. Temperatura komore za kolonu je bila 40,0°C, protok je bio 1 ml/min, detekcija UVA/IS je bila na 370,0 nm. Injekciona zapremina je bila 10 uL. Drugi tip HPLC-UV analize (Primer 10) je urađen upotrebomChromolith PerfomianceRP-18 100 x 4,6 mm kolone (Merck), pri čemu je temperatura komora bila podešena na sobnu temperaturu, protok je bio 3 ml/min, a detekcija UV je rađena na 254 nm. U obe HPLC metode je upotrebljena mobilna faza A: 0,1% TFA (vodeni rastvor) i mobilna faza B: acetonitril.

Primer 6

Natrijum pemirolast hemihidrat

[0153] Slobodna kiselina pemirolasta (1 g; pripremljena polazeći od odgovarajuće kalijumove soli (Chemtroriica AB, Stokholm, Švedska) koja je rastvorena u vodi i zakišeljena sirćetnom kiselinom, nakon ćega je istaložena slobodna kiseline izdvojena filtriranjem, pa osušena) je resuspendovan u seriji odabranih organskih rastvarate ili smeši rastvarača (15 ml), a kao što je navedeno u Tabeli 3 u tekstu koji sledi. Dobijena suspenzija je zatim zagrejana do 50-60'C i dodato je sredstvo za isoljavanje (1 ekv. natrijum hidroksida (50% vodeni rastvor ili 8% rastvor u metanolu) ili natrijum etoksida (21% rastvor u etanolu)). Uočeno je delimično rastvaranje čvrste supstance. Ipak, u roku od nekoliko sekundi, dobijen je nov talog i suspenzija je postala gušća. Gusta suspenzija je ekvilibrisana tokom 1-2h na 50-60°C, a zatim je ista ohlađena do sobne temperature i profiltrirana. Čvrsta supstanca je sušena na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom tokom 1-2 dana.

[0154] Kristali su okarakterisani upotrebom PXRD analize. Relevantni spektri su u osnovi bili isti kao spektri dobijeni analizom oblika koji su dobijeni postupkom opisanim u Primeru 10 koji sledi (i prethodno u Primeru 1).

[0155] Kristali dobijeni kristalizacijom sa metanolom i izopropanolom su dalje analizirani upotrebom DSC i TGA metoda. Time je za sve kristale potvrđeno da predstavljaju hemihidrate.

Komparativni Primer 7

Natrij um pemirolast heotahidrat

[0156] Slobodna kiselina pemirolasta (3 g; pripremljena kao što je prethodno opisano u Primeru 6) je resuspendovana u vodi (30 ml). Suspenzija je zatim grejana do oko 50°C, pa je dodat 1 ekv. 50% NaOH (vodeni rastvor), nakon čega je dobijen bistar rastvor. Rastvor je dalje ohlađen. Na temperaturi rastvora od oko 40°C, so je počela da kristališe i dobijena je veoma gusta suspenzija. Da bi se gusta suspenzija razblažila, dodato je još vode (80 ml). Suspenzija je konačno ohlađena do 0°C, ekvilibrisana tokom 1 sata i zatim profiltrirana. čvrsta supstanca je sušena na sobnoj temperaturi pod atmosferskim pritiskom tokom 1-2 dana i tako je dobijeno 4,04 g jedinjenja iz naslova.

[0157] Kristali su okarakterisani upotrebom PXRD analize. Relevantni spektri su u osnovi bili isti kao spektri dobijeni za oblike koji su pripremljeni postupkom opisanim u Primeru 11 koji sledi.

Primer 8

Natrijum pemirolast hemihidrat

[0158] Uzorak natrijum pemirolast heptahidrata (3,5 g; dobijenog postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 7) je resuspendovan u vodi (3,0 ml) i zagrejan do približno 80°C. Na ovoj temperaturi je gusta smeša profiltrirana, pa je dalje osušena na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Prinos je bio 1,3 g.

[0159] Kristali su okarakterisani upotrebom PXRD analize. Relevantni spektri su u osnovi bili isti kao spektri dobijeni za oblike koji su pripremljeni postupkom opisanim u Primeru 10 koji sledi (1 prethodno u Primeru 1).

Primer 9

Natri| um pemirolast hemihidrat

(A) P emirolast

[0160] Slobodna kiselina je pripremljena polazeći od kalijum pemirolasta (15,8 g; Chemtronica AB), rastvaranjem u

smeši vode (100 ml) i THF (80 ml) na sobnoj temperaturi, zakišeljavanjem sa sirćetnom kiselinom (1 ekv.; 17,5 g; 20%, vodeni rastvor). Najpre je dodato oko 1 ml sirćetne kiseline, pa je dobijena gusta suspenzija ekvilibrisana tokom oko 30 minuta. Nakon toga, polako je dodat ostatak sirćetne kiseline. Dobijena gusta suspenzija je dalje razblažena vodom (50 ml), ekvilibrisana tokom 2 sata i dalje profiltrirana i isprana vodom. Nastala čvrsta masa je osušena na 40°C pod sniženim pritiskom tokom 5-10 sati da bi se dobilo 7,5 g jedinjenja iz podnaslova.

IB) Natri jum pemirolast hemihidrat

[0161] Slobodna kiselina (1 g; iz prethodnog koraka (a)) je resuspendovan u smeši etanola (13,5 ml) i vode (1,5 ml), a potom je suspenzija grejana na 60°C. Dalje je dodat natrijum etoksid (1 ekv.; 1,43 g; 21% rastvor u etanolu), usled čega je došlo do delimičnog rastvaranja čvrstog materijala i obrazovanja suspenzije. Natrijumova so se iskristalisala odmah, formirajući novu gustu suspenziju. Suspenzija je zatim ekvilibrisana na 60°C tokom oko 1 sata, pa je ohlađena na 20-25°C i profiltrirana. Dobijeni kolač taloga je ispran etanolom i sušen na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku tokom 1-2 dana da bi se dobilo 0,99 g jedinjenja iz naslova.

[0162] Kristali su okarakterisani upotrebom PXRD analize. Relevantni spektra je u osnovi bili isti kao spektri oblika dobijenih postupkom priprema koji je opisan u Primeru 10 koji sledi (i Primer 1 u prethodnom tekstu).

Primer 10

Natrijum pemirolast hemihidrat - proizvodnja velikog obima

(A) Pemirolast

[0163] Kalijum pemirolast (190 g; 0,71 mol; Chemtronica AB) je rastvoren u smeši vode (2,500 ml) i THF (1,400 ml)

uz mešanje u toku 1 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim izbistrena filtriranjem, pa je dodato dve porcije sirćetne kiseline (43 g; 0,72 mol) u vodi (400 ml). Najpre je, naime, dodato približno 50 ml smeše, pa je dobijena suspenzija mešana tokom 30 minuta. Dalje je polako dodat ostatak rastvora sirćetne kiseline. Dobijena suspenzija je zatim ekvilibrisana duže od 2 sata, profiltrirana i isprana vodom. Jedinjenje iz podnaslova je sušeno na vazduhu preko noći, a zatim je sušeno i u sušnici na 40°C tokom 24 Časa pod vakumom. Prinos je iznosio 164 g (bela čvrsta supstanca, sa agregatima).

(B) Natrijum pemirolast hemihidrat

[0164] Slobodna kiselina (45,5 g; 0,2 mol, iz prethodnog koraka (a)) je resuspendovana u etanolu (630 ml), pa je

smeša zagrejana do 57°C (unutrašnja temperatura). Dalje je dodat natrijum hidroksid (8,0 g; 0,2 mol) u vodi (72 ml). Delimično rastvaranje čvrstih supstanci je odmah dovelo do obrzovanja suspenzije praćene kristalizacijom. Suspenzija je ekvilibrisana na 57°C tokom 1 sata, a zatim je ohlađena do 20-25°C i profiltrirana. Dobijeni kolač taloga je ispran etanolom i osušen pod vakuumom na sobnoj temperaturi tokom 48 h. Prinos jedinjenja iz naslova u vidu svetio žutog praha je bio 45 g. HPLC-UV analizom je utvrđeno da je čistoća bila > 99%.

[0165] Kristali su okarakterisani upotrebom PXRD analize. Relevantni spektar je prikazan na Slici 5, dok su vrednosti glavnih pikova unete u Tabelu 4 koja sledi. (Iz analize je jasno da je oblik dobijen postupkom iz Primera 10 isti kao oblik dobijen postupcima opisanim u Primerima 1 i 2, s tim da je moguće da uzorci dobijeni u Primeru 1 sadrže nešto početnog materijala (slobodnu kiselinu pemirolasta), nečistoće i/ili sporedne proizvode.)

Komparativni primer 11

Natrijum pemirolast heptahidrat - proizvodnja veliko<g>obima

[0166] Slobodna kiselina pemirolasta (80 g; 0,35 mol, pogledati prethodni Primer 10 (a)) je resuspendovana u vodi (3 L), pa je rastvor grejan do 50°C. Dalje je dodat natrijum hidroksid (14 g; 0,35 mol) u vodi (14 g) i dobijeni rastvor je razbistren filtriranjem. Rastvor je zatim ohlađen do 20°C. Na oko 25-28°C je započela spontana kristalizacija. Kašasta suspenzija je zatim ekvilibrisana na 20°C tokom 30 minuta, pa je dalje ohlađena do 0°C i ponovo ekvilibrisana, ali na 0°C tokom 2 sata, nakon čega je profiltrirana i isprana sa ledeno-hladnom vodom (400 ml). Rezidualni vlažan materijal je osušen pod atmosferskim pritiskom na 45°C, pri relativnoj vlažnosti od 75%. Kristali su se istopili i obrazovali lepljrv materijal. Ovakav materijal je dalje rastvoren u 2,5 I vode na 50°C, pa je postupak kristalizacije ponovljen. Dobijeni precipitat je konačno profiltriran, osušen produvavanjem tokom približno 40 minuta i zatim sušenjem na 25"C pri atmosferskom pritisku i pri relativnoj vlažnosti od 60%. Prinos je bio 80 g (bledo žuta čvrsta supstanca).

[0167] PXRD difraktogram oblika dobijenog postupkom opisanim u Primeru 11 je prikazan na Slici 6, a glavni pikovi su predstavljeni u Tabeli 5 koja sledi.

[0168]DSC analiza (urađena na uzorku koji je pripremljen ranije, ne postupkom iz Primera 11) je pokazala da se javljaju dva endoterma, jedan na 71,1°C i jedan na 90,2°C,

Primer 12

Natrijum pemirolast hemihidrat

[0169]Natrijum pemirolast hemihidrat (0,35 g; dobijen postupkom opisanim u Primeru 10) je dodat u vodu (0,8 g). Uzorak je zatim grejan do 85-90°C. Dobijeni bistar rastvor je dalje ohlađen do 75°C, pa su na svakih 5 minuta dodate porcije vrućeg etanola (75°C) od 2 ml. Kristalizacija je započela nakon dodavanja 6 ml etanola. Zatim je ipak dodato još 6 ml etanola tokom 10 minuta, pa je uzorak ohlađen do 20°C, profiltriran i osušen na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku preko noći. Tako je dobijeno 0,19 g jedinjenja iz naslova. Izolovani talog je pregledan pod svetlosnim mikroskopom sa linearno polarizovanom svetlošću, a karakterizacija je nastavljena sa PXRD. Relevantni spektar je bio u osnovi isti kao spektar oblika dobijenog postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 10 (i u Primeru 1).

Primer 13

Eksperimenti kristalizacije

[0170]Natrijum pemirolast hemihidrat (0,2-0,4 g; dobijen postupkom opisanim u Primeru 10) je dodat u 10 ml smeše etanola i vode, kao i u njihove smeše sa odnosima od 80:20, 60:40, 40:60 i 20:80. Uzorci su zatim grejani do 50-70°C. Bistar rastvor je dobijen u smešama u kojima je odnos bio 0:100, 20:80, 40:60 i 60:40 (odnosi etanol:voda). U smešama u kojima je odnos bio 80:20 i 100:0 (odnos etanol:voda) nerastvoreni kristali su ostavljeni da se istalože, pa je bistar rastvor odliven dekantovanjem. Bistri rastvori su dalje ostavljeni da se polako ohlade do 20"C.

[0171]Vizuelni pregled dobijenih taloga je urađen pod svetlosnim mikroskopom sa linearno polarizovanom svetlošću. Na osnovu poznatog fizičkog izgleda potpuno okarakterisanih kristalnih oblika koji su dobijeni postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 10 (natrijum pemirolast hemihidrat - javlja se u vidu kockastih kristala) ili Primeru 11 (natrijum pemirolast tetrahidrat - javlja se u vidu igličastih kristala), zaključivano je koje od ove dve kristalne forme su dobijene. [01721Po završetku karakterizacije pod mikroskopom, uzorci su ponovo zagrejani dok nije došlo do potpunog rastvaranja taloga (u svim slučajevima). Rastvori su zatim opet ostavljani da se lagano ohlade do oko 35° C, a potom su ubačene klice kristalizacije u vidu 1:1 smeše kristala natrijum pemirolast hemihidrata (dobijenog postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 10) i kristala natrijum pemirolast heptahidrata (dobijenog postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 11). Uzorci su konačno ohlađeni do 20°C, a dobijeni taloži su ponovo pregledani pod svetlosnim mikroskopom sa linearno polarizovanom svetlošću na način koji je prethodno opisan.

[0173]Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 6 koja sledi.

[0174]Nakon navednog, natrijum pemirolast hemihidrat (0,2-0,4 g; dobijen postupkom opisanim u Primeru 10} je dodat u 10 ml smeše etanola i vode u odnosima od 80:20, 85:15, 90:10 i 95:5, pa su uzorci grejani do 50-70°C. Nerastvoreni kristali su ostavljeni da se istalože i zatim je bistar rastvor dekantovan. Bistri rastvori su dalje ostavljeni da se polako ohlade do 20°C, pa je dobijeni talog pregledan pod svetlosnim mikroskopom sa linerano polarizovanom svetlošću kao što je to prethodno opisano.

[0175]Po završetku karakterizacije pod mikroskopom, uzorci su ponovo zagrejani dok nije došlo do potpunog rastvaranja taloga (u svim slučajevima). Rastvori su zatim ostavljeni da se lagano ohlade do oko 50°C, a potom su ubačene klice oblika suprotnog onom koji je dobijen u eksperimentima bez dodavanja klica. Uzorci su konačno ohlađeni do 20"C, pa su dobijeni taloži opet pregledani pod svetlosnim mikroskopom sa linearno polarizovanom svetlošću na način koji je prethodno opisan.

[0176]Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 7 koja sledi.

[0177]Zaključak ovog eksperimenta je da natrijum pemirolast hemihidrat može biti pripremljen delimičnim rastvaranjem u organskom rastvaraču u prisustvu ne više od oko 10% vode.

Primer 14

Studija stabilnosti

[0178]Da bi se utvrdila relativna stabilnost natrijum pemirolasta dobijenog postupkom opisanim u Primeru 10 (hemihidrat), Primeru 11 (heptahidrat) i Primeru 5 (amorfni oblik) u uslovima različitih nivoa vlažnosti, urađena je studija stabilnosti.

[0179]Studija je rađena sa četiri različita uslova skladištenja koje su karakterisali različiti nivoi vlage i temperature: 40°C/75% relativne vlažnosti, 25°C/60% relativne vlažnosti, sobna temperatura/10-20% relativne vlažnosti i sobna temperatural>90% relativne vlažnosti. Supstance su čuvane u otvorenim staklenim čašama, a uzorci su povremeno uzimani za analizu (vremena su označna kao nulto vreme, 1 nedelja i 4 nedelje).

[0180]U pomenutim vremenskim intervalima, uzorci su gledani pod mikroskopom i to postupkom koji Je obuhvatao (a) stavljanje špatule supstance na belu pozadinu filtera firmeMunktell(bez razmazivanja ili lomljenja supstance) i (b) mikroskopiju sa linearno polarizovanom svetlošću. Sadržaj vode je takođe analiziran upotrebom Karl Fischer-ove titracije. PXRD analiza je rađena u vremenskim tačkama označenim kao nulta i 4 nedelje.

[0181]Studija je pokazala da je oblik hemihidrata stabilan (Čvrsta faza) ukoliko se skladišti u uslovima sa relativnom vlažnošću od 60% i manje (ispitivano je do 10-20% relativne vlažnosti), a u vremenskom roku do 4 nedelje. Vizuelni izgled i podaci dobijeni pregledom pod svetlosnim mikroskopom su ukazali da je oblik ostao nepromenjen pri navedenim uslovima skladištenja. Analiza vode (Karl Fisher-ova titracija) je takođe ukazala da u rezultatima ne dolazi do promena pri navedenim uslovima skladištenja (2,8% +/- 0,2).

[0182]U uslovima relativne vlažnosti od 75% i više, dolazilo je do prevođenja hemihidrata u nepoznat oblik čvrstog materijala koji je prethodno pomenut (okarakterisan PXRD analizom uzorka koja je prikazana na Slici 7, dok su glavni pikovi prikazani u okviru Tabele 8 koja sledi).

[0183] Navedeni oblik sadrži približno istu količinu vode kao heptahidrat (približno 30% (w/w)).

[0184] Oblik heptahidrata, s druge strane, je bio stabilan samo u jednom od ispitivanih uslova, pri skladištenju u uslovima sa relativnom vlažnošču od 60%, a u vremenskom roku od 4 nedelje. U uslovima niske vlažnosti (relativna vlažnost od 10-20%), oblik heptahidrata je bio preveden u formu hemihidrata, dok je veća vlažnost (relativna vlažnost od 75%) dovela do prevođenja uzorka u novo čvrsto stanje koje je prethodno pomenuto, a koji je okarakterisano na Slici 7. Ipak, pri relativnoj vlažnosti od 90% nisu uočeni znaci tranzicije faza.

[0185] Amorfni oblik kristališe u uslovima skladištenja sa relativnom vlažnošču od 60% i iznad, dok u uslovima male vlažnosti (10-20%) ostaje amorfan. U uslovima sa relativnom vlažnošču od 60% i više, nakon 4 nedelje skladištenja, dolazi do pojave dva čvrsta oblika: heptahidrata i prethodno navedenog novog oblika čvrstog stanja koji je okarakterisan na Slici 7 i u Tabeli 8.

Primer 15

Studija Izvodljivoati proizvodnje tableta

(A) Tablete od 5 mg

[0186] Serija placebo tableta označena brojem 81002-1002-16 je proizvedena i upotrebljena za podešavanja na

rotacionoj presi (Korsch PH106).

[0187] Dalje je proizvedena serija od 1000 tableta koje su sadržavale hemihidrat i pomoćne supstance koji su tabelarno prikazane (Tabela 9 u nastavku teksta). Temperatura i relativna vlažnost su praćeni tokom studije. U konkretnom slučaju, relativna vlažnost je iznosila 12,7%. Hemihidrat je dobijen u skladu sa metodologijom koja je prethodno opisana u Primeru 10, a pre sušenja, hemihidrat je bio prosejan kroz sito sa veličinom pora od 500 pm. Mešanje sa ekscipijensima koji su navedeni u tekstu koji sledi (osim magnezijum stearata) je urađeno ufarmaceutskom mikseru tipa Turbula tokom 10 minuta. Nakon toga, magnezijum stearat je propušten kroz sito sa veličinom pora od 500 pm, pa je i on dodat u smešu i nastavljeno je mešanje tokom još 2 minuta. Tablete su proizvedene na rotacionoj presi (Korsch PH106) upotrebom konkavnog kružnog kalupa prečnika 7 mm, a pri brzini rada uređaja od 25 obrtaja/min. Ispitane su tri snage kompresije, niska, srednja i visoka (oko 3,4 i 7 kN, tim redom). [01881 Ista metodologija je upotrebljena za proizvodnju serije od 1000 tableta koje su sadržavale heptahidrat i pomoćne supstace koji su navedeni u daljem tekstu (pogledati Tabelu 10 koja sledi), a u uslovima relativne vlažnosti od 12,2%. Heptahidrat je dobijen u skladu sa metodologijom koja je prethodno opisana u Primeru 11.

(B) Mini tablete od 0. 2 ma

[0189] Ista metodologija poput metodologije koja je prethodno opisana za primer (A) je upotrebljena za proizvodnju

dve odvojene serije od po 5000 tableta koje su sadržavale hemi- i heptahidrat i pomoćne supstance (Tabele 11 i 12 koje slede), a u uslovima relativne vlažnosti od 11,6% (za hemihidrat) i 12,2% (za heptahidrat). Kao i ranije, placebo

tablete su proizvedene i upotrebljene za podešavanje rada prese za tablete. Upotrebljeni su konkavni kružni kalupi prečnika 3 mm, kao i jedan tip sile kompresije (oko 400 N).

IO Tablete od 30 mg

[0190] Metodologija slična metodologiji koja je prethodno opisano za primer (A) je upotrebljena za proizvodnju dve odvojene serije od po 250 tableta koje su sadržavale hemi- i heptahidrat i odgovarajuće pomoćne supstance (Tabela 13 i Tabela 14 u tekstu koji sledi), a u uslovima sa relativnom vlažnošču od 8,0% (za hemihidrat) i 10,2% (za heptahidrat).

[0191] U pokušaju da se poboljša uniformnost sadržaja, aktivna supstanca je najpre propuštena kroz sito sa veličinom pora od 250 pm umesto kroz sito sa veličinom pora od 500 um. Aktivna supstanca je zatim najpre ručno izmešana sa MCC. Na presi su upotrebljene kružni kalupi ravnih površina prečnika 6 mm. Za formulaciju hemihidrata koja je sadržavala oko 31% aktivne supstance (što je bilo izmenjeno u odnosu na planiranu količinu supstace zbog nedostatka iste) upotrebljene su dve snage kompresije, od 5 i 14 kN. Za formulaciju heptahidrata koja je sadržavala približno 47% aktivne supstance, upotrebljena je samo jedna validna vrednost sile kompresije (približno 2 kN) zbog problema sa protokom praha. Navedena sila kompresije je visoko varirala zbog navedenih karakteristika protoka formulacije heptahidrata.

[0192]Za sve tablete su dalje urađeni testovi otpornosti na mrvljenje i lomljenje, a u skladu sa stanđamom metodologijom(Ph. Eur.6,0, 2.9.7 i 2.9.8, tim redom, s time što je rezultat dobijen za otpornost na lomljenje izražen u kp jedinicama umeso uN.au skladu sa uputstvomPh. Eur.).Urađena je i PXRD analiza za 30 mg tablete nakon tabletiranja, i to kako sa izdrobljenim tako i sa intaktnim tabletama.

Rezultati

{0193] Utvrđeno je da heptahidrat predstavlja suspenziju nalik lepljivoj/penastoj, pahuljičastoj suspenziji, onosno da je prilično teško da ovakva suspenzija prilikom prosejavanja prođe kroz sito sa veličinom pora od 500 pm. Nakon prosejavanja, naime, deo materijala bi se uvek zadržavao na situ. Navedeno nije bio slučaj prilikom prosejavanja hemihidrata. U većini slučajeva, utvrđena je odgovarajuća kriva snage kompresija/drobljenja, kao i razumne vrednosti varijacija u težini, trošnosti i uniformnosti sadržaja.

[0194] Ipak, u slučaju tableta od 30 mg, proces tabletiranja za formulaciju heptahidrata nije bio jednostavan, uglavnom zbog loših svojstava protoka mešavine praha (čvrstog materijala), što je rezultiralo i velikom varijabilnošću u težini tableta. Ovakve varijacija su dalje bile povod varijacija u vrednostima sile kompresije (obzirom da se podešava fiksna udaljenost između donjeg i gornjeg đela kalupa - manje praha u kalupu sa fiksnim rastojanjem kalupa dovodi do niže vrednosti sile kompresije). Takođe, utvrđeno je da lepljenje za površinu kalupa dovodi do oštećenja površine tableta Što dalje vodi većem mrvljenju tableta.

[0195] Imajući u vidu utvrđene endoterme heptahidrata (prijavljene prethodno u Primeru 11) prilikom OSC analize, bilo je očekivano da navedeno svojstvo može ograničiti sposobnost ovog polimorfa da formira tablete komprimovanjem (budući da se unutrašnja temperatura od 70°C lakše može postići prilikom procesa kompresije). Zato je odlučeno da se tablete od 30 mg ispitaju PXRD analizom, a kao što je to prethodno navedeno. PXRD analiza je pokazala da se tranzicija faza ne dešava tokom procesa tabletiranja ni za hemihiratne ni za heptahidratne formulacije.

Primer 16

Studijarastvaranja

[0196]In vitrostudija rastvaranja je urađena sa kalijum pemirolastom (nabavljenim od firme Chemtronica AB, Stokholm, švedska) i natrijum pemirolast hemihidratom (pripremljenim u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan u Primeru 10) upotrebom standardne metodologije propisane uPh. Eur.(Apparatus 2 (lopatica),Ph, Eur,2.9.3; upotreba 50 mM fosfatnog pufera pH 6,8 kao medijuma za rastvaranje; stopa mešanja od 50 obrtaja/min i temperatura od 37°C).

[0197] Ispitivanja su rađena u triplikatu. U posebne sudove je dodato po 30 mg svake supstance i uključen je tajmer. Uzorkovanje je rađeno u redovnim intervalima upotrebom plasičnog šprica od 1 ml, a u zavisnosti od toga koliko brzo se supstanca rastvara (vizualno praćenje). Uzorak je zatim profiltriran kroz filter za HPLC malog prečnika.

[0198] Uzorci su konačno analizirani reverzno faznim HPLC postupkom. Kvantifikacija pemirolast je urađena UV detekcijom.

Rezultati

[0199] Kalijumova so se rastvorila odmah po dodavanju medijuma za rastvaranje dok je so hemihirata obrazovala velike agregate koje je bilo znatno teže rastvoriti. Srednja vrednost (± SD) tri krive rastvaranja (procenat rastvorenog materijala u odnosu na vreme) koja je dobijena za dve supstance je prikazana na Slici 8.

Claims (8)

1. Hemihidratni oblik natrijumove soli pemirolasta.

2. Jedinjenje prijavljeno patentnim zahtevom 1 u kome je kristalni oblik prisutan sa više od 60%.

3. Jedinjenje prijavljeno patentnim zahtevom 1 ili patentnim zahtevom 2 koje sadrži manje od 5% drugih kristalnih oblika natrijum pemirolasta.

4. Jedinjenje prijavljeno bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time, što jedinjenjekarakterišedijagram rendgenske difrakcione analize praha sa karakterističnim pikovima reflekcije sa 2-teta vrednostima (u stepenima) od oko 26,6; 25,3; 13,0; 15,3; 18.2 i/ili 28,4.

5. Postupak za dobijanje jedinjenja prijavljenog bilo kojim od patentnih zahteva od 1 do 4 koji podrazumeva reakciju pemirolasta sa bazom koja sadrži natrijum pre kristalizacije iz rastvarača.

6. Postupak prijavljen patentnim zahtevom 5, naznačen time, što baza označava natrijum hidroksid ili natrijum alkoksid i/ili rastvarao označava metanol ili etanol.

7. Postupak prijavljen patentnim zahtevom 5 ili patentnim zahtevom 6, naznačen time, što kristalizacije uključuje sledeće korake: (A) delimično rastvaranje natrijum pemirolasta u rastvaraču u prisustvu ne više od 9% {w/w, kao udeo rastvarača) vode; (B) delimično rastvaranje natrijum pemirolasta u vodenom rastvaraču i filtriranje na 64,8°C ili iznad; ili (C) rastvaranje natrijum pemirolasta u vodenom rastvaraču, nakon čega sledi dodavanje rastvarača u kome so nije rastvorljiva (antirastvarača) u višku.

8. Postupak za pripremu jedinjenja prijavljenih bilo kojim patentnim zahtevom od 1 do 4 koji podrazumeva dehidrataciju višeg hidrata natrijum pemirolasta.