JP2837449B2 - ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法Info
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- JP2837449B2 JP2837449B2 JP1206869A JP20686989A JP2837449B2 JP 2837449 B2 JP2837449 B2 JP 2837449B2 JP 1206869 A JP1206869 A JP 1206869A JP 20686989 A JP20686989 A JP 20686989A JP 2837449 B2 JP2837449 B2 JP 2837449B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗アレルギー剤として有用なピリド−［1,2
−ａ］ピリミジン誘導体又はそれらの生理学的に許容さ
れる塩の製造法に関する。
−ａ］ピリミジン誘導体又はそれらの生理学的に許容さ
れる塩の製造法に関する。
従来の技術 一般式 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、フェニル基又は 基を表わす。） で示されるピリド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体（以下
化合物［Ｉ］と略す。）及びそれらの塩類は、特公昭60
−50197号公報、特開昭63−183581号公報、特開昭63−2
46374号公報及び特開昭63−246375号公報にその製造法
とともに記載されており、抗アレルギー作用を有するこ
とが知られている。
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、フェニル基又は 基を表わす。） で示されるピリド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体（以下
化合物［Ｉ］と略す。）及びそれらの塩類は、特公昭60
−50197号公報、特開昭63−183581号公報、特開昭63−2
46374号公報及び特開昭63−246375号公報にその製造法
とともに記載されており、抗アレルギー作用を有するこ
とが知られている。
発明が解決しようとする課題 上記公報類で開示されている化合物［Ｉ］の製造法
は、一般式 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わし、R1〜R4は
上記と同様である。）で示されるアクリル酸誘導体（以
下化合物［II］と略す。）又は一般式 （式中、R1〜R4は上記と同様である。）で示されるニト
リル化合物を種々のアジ化水素酸塩と反応させ、テトラ
ゾール環を形成させるものである。ニトリル基をテトラ
ゾール環化するにはフィネガン（W.G.Finnegan）等［ジ
ャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィー（Journal of the American Chemical Society）80
巻、3908ページ、1958年］の方法、すなわちアジ化水素
酸塩として、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニウ
ムを用いる方法が知られている。ここで、アジ化アルミ
ニウム又はアジ化アンモニウムは、アジ化ナトリウムと
塩化アルミニウム又はアジ化ナトリウムと塩化アンモニ
ウムとを反応系内で組合せることにより、生成させるこ
とができ、前記公報類でもこの方法により、テトラゾー
ル環を形成している。
は、一般式 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わし、R1〜R4は
上記と同様である。）で示されるアクリル酸誘導体（以
下化合物［II］と略す。）又は一般式 （式中、R1〜R4は上記と同様である。）で示されるニト
リル化合物を種々のアジ化水素酸塩と反応させ、テトラ
ゾール環を形成させるものである。ニトリル基をテトラ
ゾール環化するにはフィネガン（W.G.Finnegan）等［ジ
ャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエテ
ィー（Journal of the American Chemical Society）80
巻、3908ページ、1958年］の方法、すなわちアジ化水素
酸塩として、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニウ
ムを用いる方法が知られている。ここで、アジ化アルミ
ニウム又はアジ化アンモニウムは、アジ化ナトリウムと
塩化アルミニウム又はアジ化ナトリウムと塩化アンモニ
ウムとを反応系内で組合せることにより、生成させるこ
とができ、前記公報類でもこの方法により、テトラゾー
ル環を形成している。
ところで、アジ化アルミニウム等のアジ化水素酸の多
価金属塩は爆発性を有す極めて危険な化合物である。し
かも多価金属塩中には反応に関与しないアジド基が存在
し、反応終了後有毒なアジ化水素が発生する。このため
作業環境及び操作には厳重な注意を払わなければなら
ず、安全性及び大気汚染等について問題があり、その改
善が望まれていた。一方、アジ化アンモニウムは極めて
昇華性が高い化合物であり、反応にはその大過剰を使用
しなければならないことから、安全性に問題があること
はアジ化アルミニウムと同様である。
価金属塩は爆発性を有す極めて危険な化合物である。し
かも多価金属塩中には反応に関与しないアジド基が存在
し、反応終了後有毒なアジ化水素が発生する。このため
作業環境及び操作には厳重な注意を払わなければなら
ず、安全性及び大気汚染等について問題があり、その改
善が望まれていた。一方、アジ化アンモニウムは極めて
昇華性が高い化合物であり、反応にはその大過剰を使用
しなければならないことから、安全性に問題があること
はアジ化アルミニウムと同様である。
また、米国特許第4474953号にはテトラゾール環形成
の工程を含まない化合物［Ｉ］の製造方法が記載されて
いる。すなわち、２−アミノピリジン誘導体、テトラゾ
ール−５−イル酢酸エステル及びオルトギ酸エステルと
をルイス酸の存在下に反応させて得られる３−［Ｎ−
（２−ピリジル）−アミノ］−２−（1H−テトラゾール
−５−イル）アクリル酸エステル誘導体をポリリン酸中
100〜150℃に加熱し閉環させて化合物［Ｉ］とするもの
である。しかしながら、この方法で使用するテトラゾー
ル−５−イル酢酸エステルの製造は前記フィネガン等の
方法で行なわれており、アジ化水素酸塩の使用に伴う前
述の問題は解決されていない。しかも、ポリリン酸は極
めて粘稠な化合物で秤量等その取扱いが困難であるこ
と、またリンを含む廃水は湖沼水質の富栄養化を招き水
質汚染を生じること等の問題があり、ポリリン酸を使用
しない化合物［Ｉ］の製造法の開発が望まれていた。
の工程を含まない化合物［Ｉ］の製造方法が記載されて
いる。すなわち、２−アミノピリジン誘導体、テトラゾ
ール−５−イル酢酸エステル及びオルトギ酸エステルと
をルイス酸の存在下に反応させて得られる３−［Ｎ−
（２−ピリジル）−アミノ］−２−（1H−テトラゾール
−５−イル）アクリル酸エステル誘導体をポリリン酸中
100〜150℃に加熱し閉環させて化合物［Ｉ］とするもの
である。しかしながら、この方法で使用するテトラゾー
ル−５−イル酢酸エステルの製造は前記フィネガン等の
方法で行なわれており、アジ化水素酸塩の使用に伴う前
述の問題は解決されていない。しかも、ポリリン酸は極
めて粘稠な化合物で秤量等その取扱いが困難であるこ
と、またリンを含む廃水は湖沼水質の富栄養化を招き水
質汚染を生じること等の問題があり、ポリリン酸を使用
しない化合物［Ｉ］の製造法の開発が望まれていた。
また、化合物［Ｉ］の一部のものは、その塩が使用さ
れており、前記公報類では化合物［Ｉ］を塩基で処理し
て塩を製造している。しかしながら、塩の形成工程は化
合物［Ｉ］の損失を伴い、これを含まない簡便な製造法
が好ましい。
れており、前記公報類では化合物［Ｉ］を塩基で処理し
て塩を製造している。しかしながら、塩の形成工程は化
合物［Ｉ］の損失を伴い、これを含まない簡便な製造法
が好ましい。
本発明者らは、上記従来法の製造上の不利をなくし、
工業的に容易に化合物［Ｉ］及びそれらの塩を製造する
方法について研究した結果、本発明を完成した。
工業的に容易に化合物［Ｉ］及びそれらの塩を製造する
方法について研究した結果、本発明を完成した。
課題を解決するための手段 本発明は、２−アミノピリジン誘導体とエトキシメチ
レンシアノ酢酸エステルと反応させて得られるアクリル
酸誘導体（化合物［II］）を酸とともにアジ化水素酸塩
と反応させて下記一般式 （式中、Ｒ及びR1〜R4は前記と同様である。） で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体（以下化合物
［III］と略す。）を得る工程、化合物［III］を塩基を
用いて閉環させ化合物［Ｉ］の塩とする工程及び化合物
［Ｉ］の塩に酸を加えて化合物［Ｉ］を晶出させる工程
からなるピリド［1,2−ａ］−ピリミジン誘導体の製造
法である。
レンシアノ酢酸エステルと反応させて得られるアクリル
酸誘導体（化合物［II］）を酸とともにアジ化水素酸塩
と反応させて下記一般式 （式中、Ｒ及びR1〜R4は前記と同様である。） で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体（以下化合物
［III］と略す。）を得る工程、化合物［III］を塩基を
用いて閉環させ化合物［Ｉ］の塩とする工程及び化合物
［Ｉ］の塩に酸を加えて化合物［Ｉ］を晶出させる工程
からなるピリド［1,2−ａ］−ピリミジン誘導体の製造
法である。
また閉環反応終了後、直ちに酸で処理して、化合物
［Ｉ］を晶出させる製造法でもある。
［Ｉ］を晶出させる製造法でもある。
テトラゾール環化反応に用いられるアジ化水素酸塩と
してはアジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ
金属塩及びアジ化カルシウム、アジ化マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩等の各種アジ化水素酸塩があげられ
るが、アジ化ナトリウムが最も好ましい。
してはアジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ
金属塩及びアジ化カルシウム、アジ化マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩等の各種アジ化水素酸塩があげられ
るが、アジ化ナトリウムが最も好ましい。
本発明でテトラゾール環化反応の反応温度は室温から
反応溶媒の還流温度のいずれの温度でも良く、反応時間
は30分間から72時間である。酸としては、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸若しくは酪酸等の有機酸、塩酸、硫酸若し
くは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混合液
があげられる。また反応溶媒として、メタノール、エタ
ノール、プロパノール若しくはブタノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しく
はグライム等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）、ジメチルスルフォキシド（DMSO）、ヘキサ
メチルフォスフォクリックトリアミド、水又はこれらの
混合液を加えても良い。化合物［III］は反応終了後、
反応液にメタノール、エタノール、プロパノール若しく
はイソプロピルアルコール等のアルコール類、THF、ジ
オキサン、アセトン又は水を加えて結晶を析出させ、こ
れを濾取することにより、単離することができる。
反応溶媒の還流温度のいずれの温度でも良く、反応時間
は30分間から72時間である。酸としては、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸若しくは酪酸等の有機酸、塩酸、硫酸若し
くは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混合液
があげられる。また反応溶媒として、メタノール、エタ
ノール、プロパノール若しくはブタノール等のアルコー
ル類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しく
はグライム等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミ
ド（DMF）、ジメチルスルフォキシド（DMSO）、ヘキサ
メチルフォスフォクリックトリアミド、水又はこれらの
混合液を加えても良い。化合物［III］は反応終了後、
反応液にメタノール、エタノール、プロパノール若しく
はイソプロピルアルコール等のアルコール類、THF、ジ
オキサン、アセトン又は水を加えて結晶を析出させ、こ
れを濾取することにより、単離することができる。
閉環反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩若しくは水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムプロポキシド若しくはカリウムtert.ブ
トキシド等の金属アルコキシドがあげられる。反応溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール若し
くはイソプロピルアルコール等のアルコール類、THF、
ジオキサン若しくはグライム等のエーテル類、アセトニ
トリル、DMF、DMSO、ヘキサメチルフォスフォリックト
リアミド又は水があげられる。
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩若しくは水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムプロポキシド若しくはカリウムtert.ブ
トキシド等の金属アルコキシドがあげられる。反応溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール若し
くはイソプロピルアルコール等のアルコール類、THF、
ジオキサン若しくはグライム等のエーテル類、アセトニ
トリル、DMF、DMSO、ヘキサメチルフォスフォリックト
リアミド又は水があげられる。
化合物［Ｉ］の塩は、閉環反応終了後反応液にメタノ
ール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロピル
アルコール等のアルコール類、THF、ジオキサン又はア
セトンを加え、析出した結晶を濾取することにより単離
することができる。
ール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロピル
アルコール等のアルコール類、THF、ジオキサン又はア
セトンを加え、析出した結晶を濾取することにより単離
することができる。
化合物［Ｉ］の晶出に使用される酸としては、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸若しくは酪酸等の有機酸、塩酸、硫
酸若しくは硝酸等の鉱酸水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。
酢酸、プロピオン酸若しくは酪酸等の有機酸、塩酸、硫
酸若しくは硝酸等の鉱酸水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。
以下に本発明を具体例をもって更に説明する。
実施例１ ２−シアノ−３−（３−メチル−２−ピリジルアミ
ノ）アクリル酸エチル（2.31g,10ミリモル）と酢酸（12
ml）の溶液にアジ化ナトリウム（660mg,10.2ミリモル）
の水（2ml）溶液を加え、内温100〜105℃で１時間加熱
した。放冷後、反応液に水（50ml）を加え析出した結晶
を濾取して、３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）
−２−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチ
ルを得た。
ノ）アクリル酸エチル（2.31g,10ミリモル）と酢酸（12
ml）の溶液にアジ化ナトリウム（660mg,10.2ミリモル）
の水（2ml）溶液を加え、内温100〜105℃で１時間加熱
した。放冷後、反応液に水（50ml）を加え析出した結晶
を濾取して、３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）
−２−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチ
ルを得た。
収量2.30g 収率84％ 融点244〜248℃ 実施例２ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（1.00g,
3.65ミリモル）に１規定水酸化カリウム（10ml）を加え
２時間撹拌した。イソプロピルアルコール（30ml）を加
え析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミ
ジン−４−オン カリウム塩を得た。
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（1.00g,
3.65ミリモル）に１規定水酸化カリウム（10ml）を加え
２時間撹拌した。イソプロピルアルコール（30ml）を加
え析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミ
ジン−４−オン カリウム塩を得た。
収量700mg 収率72％ 融点320℃以上 実施例３ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（1.00g,
3.65ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム（10ml）を加
え２時間撹拌した。アセトン（50ml）を加え析出した結
晶を濾取し、９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
ン ナトリウム塩を得た。
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（1.00g,
3.65ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム（10ml）を加
え２時間撹拌した。アセトン（50ml）を加え析出した結
晶を濾取し、９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５
−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オ
ン ナトリウム塩を得た。
収量820mg 収率90％ 融点320℃以上 実施例４ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（1.00g,
3.65ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム（10ml）を加
え1.5時間撹拌後、塩酸で酸性にした。析出した結晶を
濾取して、９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
を得た。
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（1.00g,
3.65ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム（10ml）を加
え1.5時間撹拌後、塩酸で酸性にした。析出した結晶を
濾取して、９−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−４−オン
を得た。
収量750mg 収率90％ 融点310〜311℃分解 実施例５ ２−シアノ−３−（５−メチル−２−ピリジルアミ
ノ）アクリル酸エチル（2.31g,10ミリモル）を実施例１
の酢酸をギ酸にかえたほかは、ほぼ同様に処理して３−
（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テト
ラゾール−５−イル）アクリル酸エチルを得た。次いで
得られた３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２
−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチルの
エタノール溶液（10ml）にナトリウムエトキシド（681m
g,10ミリモル）を加え30分間撹拌後、塩酸で酸性にし析
出した結晶を濾取して７−メチル−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン
−４−オンを得た。
ノ）アクリル酸エチル（2.31g,10ミリモル）を実施例１
の酢酸をギ酸にかえたほかは、ほぼ同様に処理して３−
（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テト
ラゾール−５−イル）アクリル酸エチルを得た。次いで
得られた３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２
−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチルの
エタノール溶液（10ml）にナトリウムエトキシド（681m
g,10ミリモル）を加え30分間撹拌後、塩酸で酸性にし析
出した結晶を濾取して７−メチル−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン
−４−オンを得た。
収量460mg 収率20％ 融点321〜322℃分解 実施例６ ２−シアノ−３−（５−クロロ−２−ピリジルアミ
ノ）アクリル酸メチル（1.00g,4.2ミリモル）と１規定
塩酸（10ml）の溶液にアジ化ナトリウム（660mg,10.2ミ
リモル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜105℃で１
時間加熱した。放冷後、反応液に水（50ml）を加え撹拌
した。析出した結晶を濾取し、３−（５−クロロ−２−
ピリジルアミノ）−２（1H−テトラゾール−５−イル）
アクリル酸メチルを得た。得られた３−（５−クロロ−
２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テトラゾール−５−
イル）アクリル酸メチルを実施例４とほぼ同様に処理し
て７−クロロ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−
4H−ピリド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得
た。
ノ）アクリル酸メチル（1.00g,4.2ミリモル）と１規定
塩酸（10ml）の溶液にアジ化ナトリウム（660mg,10.2ミ
リモル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜105℃で１
時間加熱した。放冷後、反応液に水（50ml）を加え撹拌
した。析出した結晶を濾取し、３−（５−クロロ−２−
ピリジルアミノ）−２（1H−テトラゾール−５−イル）
アクリル酸メチルを得た。得られた３−（５−クロロ−
２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テトラゾール−５−
イル）アクリル酸メチルを実施例４とほぼ同様に処理し
て７−クロロ−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−
4H−ピリド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得
た。
収量870mg 収率56％ 融点300〜301℃分解 実施例７ ２−シアノ−３−（５−フェニル−２−ピリジルアミ
ノ）アクリル酸エチル（2.93g,10ミリモル）をDMF（20m
l）及び酢酸（10ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（660
mg,10.2ミリモル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜1
05℃で１時間加熱した。放冷後、反応液に水（50ml）を
加え撹拌し析出し結晶を濾取して３−（５−フェニル−
２−ピリジルアミノ）−２（1H−テトラゾール−５−イ
ル）アクリル酸エチルを得た。次いで得られた３−（５
−フェニル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）アクリル酸エチルをDMF（20ml）に
溶解し、カリウムtert.ブトキシド（2.24g,20ミリモ
ル）を加え、室温で１時間撹拌した。水（50ml）を加え
塩酸で酸性に析出した結晶を濾取して７−フェニル−３
−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド−［1,
2−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。
ノ）アクリル酸エチル（2.93g,10ミリモル）をDMF（20m
l）及び酢酸（10ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（660
mg,10.2ミリモル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜1
05℃で１時間加熱した。放冷後、反応液に水（50ml）を
加え撹拌し析出し結晶を濾取して３−（５−フェニル−
２−ピリジルアミノ）−２（1H−テトラゾール−５−イ
ル）アクリル酸エチルを得た。次いで得られた３−（５
−フェニル−２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テトラ
ゾール−５−イル）アクリル酸エチルをDMF（20ml）に
溶解し、カリウムtert.ブトキシド（2.24g,20ミリモ
ル）を加え、室温で１時間撹拌した。水（50ml）を加え
塩酸で酸性に析出した結晶を濾取して７−フェニル−３
−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド−［1,
2−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。
収量870mg 収率27％ 融点308〜309℃分解 実施例８ ２−シアノ−３−（６−メチル−２−ピリジルアミ
ノ）アクリル酸メチル（500mg,2.16ミリモル）を実施例
１の酢酸を酢酸（6ml）とTHF（6ml）の混合液にかえた
ほかは、ほぼ同様に処理して３−（６−メチル−２−ピ
リジルアミノ）−２（1H−テトラゾール−５−イル）ア
クリル酸エチルを得、次いで得られた３−（６−メチル
−２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テトラゾール−５
−イル）アクリル酸エチルを実施例４とほぼ同様に処理
して６−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
−4H−ピリド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得
た。
ノ）アクリル酸メチル（500mg,2.16ミリモル）を実施例
１の酢酸を酢酸（6ml）とTHF（6ml）の混合液にかえた
ほかは、ほぼ同様に処理して３−（６−メチル−２−ピ
リジルアミノ）−２（1H−テトラゾール−５−イル）ア
クリル酸エチルを得、次いで得られた３−（６−メチル
−２−ピリジルアミノ）−２−（1H−テトラゾール−５
−イル）アクリル酸エチルを実施例４とほぼ同様に処理
して６−メチル−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
−4H−ピリド−［1,2−ａ］ピリミジン−４−オンを得
た。
収量170mg 収率34％ 融点295〜296℃分解 実施例９ ３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−シアノアクリル酸エチル（1.00g,2.36ミリモル）の
酢酸（10ml）溶液にアジ化ナトリウム（200mg,3.07ミリ
モル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜120℃で２時
間加熱した。放冷後、反応液に水（50ml）を加え析出し
た結晶を濾取し、３−［３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）２−ピリ
ジルアミノ］−２−（1H−テトラゾール−５−イル）ア
クリル酸エチルを得た。
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−シアノアクリル酸エチル（1.00g,2.36ミリモル）の
酢酸（10ml）溶液にアジ化ナトリウム（200mg,3.07ミリ
モル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜120℃で２時
間加熱した。放冷後、反応液に水（50ml）を加え析出し
た結晶を濾取し、３−［３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）２−ピリ
ジルアミノ］−２−（1H−テトラゾール−５−イル）ア
クリル酸エチルを得た。
収量1.10g 収率100％ 融点195〜197℃ 実施例10 ３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
（200mg,0.43ミリモル）をメタノール（6ml）及び１規
定水酸化ナトリウム（2ml）に溶解し、室温で45分間撹
拌した。アセトン（6ml）を加え析出した結晶を濾取
し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−
４−オン ナトリウム塩を得た。
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
（200mg,0.43ミリモル）をメタノール（6ml）及び１規
定水酸化ナトリウム（2ml）に溶解し、室温で45分間撹
拌した。アセトン（6ml）を加え析出した結晶を濾取
し、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシ）メチル］−３−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン−
４−オン ナトリウム塩を得た。
収量190mg 収率100％ 融点236〜246℃分解 実施例11 ３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
（200mg,0.43ミリモル）をメタノール（6ml）及び１規
定水酸化カリウム（2ml）に溶解し、室温で45分間撹拌
した。塩酸で中和し析出した結晶を濾取し、９−［（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン４−オンを得た。
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−（1H−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
（200mg,0.43ミリモル）をメタノール（6ml）及び１規
定水酸化カリウム（2ml）に溶解し、室温で45分間撹拌
した。塩酸で中和し析出した結晶を濾取し、９−［（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）
−4H−ピリド［1,2−ａ］ピリミジン４−オンを得た。
収量100mg 収率55％ 融点268〜271℃分解 実施例12 ３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−シアノアクリル酸エチル（1.2g,2.83ミリモル）の
酢酸（10ml）溶液にアジ化ナトリウム（200mg,3.07ミリ
モル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜120℃で１時
間加熱した。放冷後、反応液に水（40ml）を加え撹拌し
析出した結晶を濾取して３−［５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノ］−２−（1H−テトラゾール−５−
イル）アクリル酸エチルを得た。得られた３−［５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ］−２−（1H−
テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチルをエタノー
ル（10ml）及び１規定水酸化ナトリウム（5ml）に溶解
し、室温で50分間撹拌した。酢酸を加え酸性として析出
した結晶を濾取し、７−［（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（1H
−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］
ピリミジン−４オンを得た。
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−シアノアクリル酸エチル（1.2g,2.83ミリモル）の
酢酸（10ml）溶液にアジ化ナトリウム（200mg,3.07ミリ
モル）の水（2ml）溶液を加え、内温100〜120℃で１時
間加熱した。放冷後、反応液に水（40ml）を加え撹拌し
析出した結晶を濾取して３−［５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノ］−２−（1H−テトラゾール−５−
イル）アクリル酸エチルを得た。得られた３−［５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ］−２−（1H−
テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチルをエタノー
ル（10ml）及び１規定水酸化ナトリウム（5ml）に溶解
し、室温で50分間撹拌した。酢酸を加え酸性として析出
した結晶を濾取し、７−［（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３−（1H
−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［1,2−ａ］
ピリミジン−４オンを得た。
収量380mg 収率32％ 融点256〜260℃分解 実施例13 ３−［４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−シアノアクリル酸メチル（1.50g,3.66ミリモル）と
酢酸（10ml）とDMSO（20ml）の溶液にアジ化ナトリウム
（330mg,5.1ミリモル）の水（2ml）溶液を加え、室温で
72時間撹拌した。反応液に水（50ml）を加え撹拌し析出
した結晶を濾取し、３−［４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−２−
ピリジルアミノ］−２−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）アクリル酸メチルを得た。得られた３−［４−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシメチル）−２−ピリジルアミノ］−２−（1H−テト
ラゾール−５−イル）アクリル酸メチルを１規定水酸化
カリウム（8ml）に溶解し、室温で50分間撹拌した。メ
タノール（20ml）を加え析出した結晶を溶解後、硫酸で
中和した。析出した結晶を濾取し、８−［（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メ
チル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピ
リド［1,2−ａ］ピリミジン−４オンを得た。
−プロピルフェノキシメチル）２−ピリジルアミノ］−
２−シアノアクリル酸メチル（1.50g,3.66ミリモル）と
酢酸（10ml）とDMSO（20ml）の溶液にアジ化ナトリウム
（330mg,5.1ミリモル）の水（2ml）溶液を加え、室温で
72時間撹拌した。反応液に水（50ml）を加え撹拌し析出
した結晶を濾取し、３−［４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−２−
ピリジルアミノ］−２−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）アクリル酸メチルを得た。得られた３−［４−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシメチル）−２−ピリジルアミノ］−２−（1H−テト
ラゾール−５−イル）アクリル酸メチルを１規定水酸化
カリウム（8ml）に溶解し、室温で50分間撹拌した。メ
タノール（20ml）を加え析出した結晶を溶解後、硫酸で
中和した。析出した結晶を濾取し、８−［（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メ
チル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピ
リド［1,2−ａ］ピリミジン−４オンを得た。
収量220mg 収率14％ 融点263〜272℃分解 発明の効果 本発明によれば、抗アレルギー剤として有用なピリド
［1,2−ａ］ピリミジン誘導体又はそれらの塩の製造方
法が提供される。
［1,2−ａ］ピリミジン誘導体又はそれらの塩の製造方
法が提供される。
本発明製造方法では、爆発性及び昇華性がないアジ化
水素酸塩の使用が可能であり、その使用量は理論量に比
べて小過剰で十分である。従って本発明製造方法は、安
全性の高い、また大気及び水質の汚染の問題の少ない、
しかも反応は高収率で進行するという極めて優れた製造
方法である。
水素酸塩の使用が可能であり、その使用量は理論量に比
べて小過剰で十分である。従って本発明製造方法は、安
全性の高い、また大気及び水質の汚染の問題の少ない、
しかも反応は高収率で進行するという極めて優れた製造
方法である。
また従来、化合物［Ｉ］の塩を製造するのに化合物
［Ｉ］を単離する必要があった。本発明によれば化合物
［II］から直接化合物［Ｉ］の塩を得ることが可能とな
り、製造工程を短縮することができた。
［Ｉ］を単離する必要があった。本発明によれば化合物
［II］から直接化合物［Ｉ］の塩を得ることが可能とな
り、製造工程を短縮することができた。
Claims (8)
- 【請求項１】下記一般式 （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わし、R1は水素
原子又は低級アルキル基を表わし、R2、R3及びR4はそれ
ぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、フェニル基又は 基を表わす。） で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体を塩基を用い
て閉環させることを特徴とする一般式 （式中、R1〜R4は上記と同様である。） で示されるピリド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体の製造
法。 - 【請求項２】下記一般式 （式中、Ｒ及びR1〜R4は上記と同様である。） で示されるアクリル酸誘導体を酸とともにアジ化水素酸
塩と反応させて一般式 （式中、R1〜R4は上記と同様である。） で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体とし、これを
塩基を用いて閉環させることを特徴とする一般式 （式中、R1〜R4は上記と同様である。） で示されるピリド［1,2−ａ］ピリミジン誘導体の製造
法。 - 【請求項３】酸が有機酸、鉱酸又は有機酸と鉱酸との混
合液である請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸で
ある請求項３記載の製造法。 - 【請求項５】鉱酸が塩酸、硫酸又は硝酸である請求項３
記載の製造法。 - 【請求項６】塩基がアルカリ金属塩又は金属アルコキシ
ドである請求項１、２、３、４又は５記載の製造法。 - 【請求項７】アルカリ金属塩が水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムである請求項６記載の製造法。 - 【請求項８】金属アルコキシドがナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、
またはカリウムtert.ブトキシドである請求項６記載の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206869A JP2837449B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206869A JP2837449B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0374385A JPH0374385A (ja) | 1991-03-28 |
| JP2837449B2 true JP2837449B2 (ja) | 1998-12-16 |
Family
ID=16530389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1206869A Expired - Lifetime JP2837449B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2837449B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ596747A (en) * | 2009-06-16 | 2014-01-31 | Cardoz Ab | Crystalline form of pemirolast |
| CN116023361B (zh) * | 2022-12-22 | 2025-06-06 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 3-氨基-2-(1h-四氮唑-5-基)-丙烯酸乙酯及其类似物制备方法 |
-
1989
- 1989-08-11 JP JP1206869A patent/JP2837449B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0374385A (ja) | 1991-03-28 |
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