RS55590B1 - Nove podgrupe pacijenata za trombolizu - Google Patents

Description

[0001]Moždani udar je treći vodeći uzročnik smrti, nakon kardiovaskularne bolesti i kancera. Svake godine, moždani udar se dijagnostikuje kod 750,000 pacijenata, a izazove blizu 168,000 smrti samo u Sjedinjenim državama. Moždani udar ima veoma ličan i socijalni uticaj zbog ozbiljnog invaliditeta koji bolest izaziva.

[0002]Davanje trombolitika - kao što su plazminogenski aktivatori - pacijentu u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara koji cilja da spasi "tkivo u riziku" (koje se ponekad u naučnoj literaturi takođe naziva i kao "penumbra") i da redukuje konačnu veličinu infarkta, čime se poboljšava klinički ishod kod pacijenta. Trenutno dostupni i odobreni režimi za intravenoznu trombolitičku terapiju bazirani su na vremenskom intervalu nakon početka simptoma moždanog udara. Drugim rečima, samo pacijenti sa početkom moždanog udara ne kasnijim od 180 min (3 sata) pre tretmana smatraju se pogodnim za tretiranje odobrenim trombolitičkim tretmanom. Skorija klinička ispitivanja ("ECASS-3") sa rt-PA alteplazom ustanovila su da je rt-PA efektivna čak 3 do 4.5 sati nakon početka moždanog udara. Međutim, u tom produženom vremenskom okviru, primećeno je značajano povećanje pojavljivanja inktrakranijalnog krvarenja (ICH) (Hacke W. et al.: "Thrombolvsis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke", u: The New England Journal of Medicine 2008 Vol. 359, Br. 13, str. 1317-1329). Ovako ozbiljna zabrinutost za bezbednost ostaje i kada se prolongira vremenski okvir za tretiranje moždanog udara sa alteplazom.

[0003]Pre tretmana, pacijent za trombolitičku terapiju prolazi evaluacije putem ne-kontrasne kompjuterske tomografije (CT) kako bi se potvrdilo odsustvo celebralnog krvarenja i odsustvo celebralne hipogustine koja obuhvata više od jedne trećine područja srednje celebralne arterije (MCA). Takođe je procenjeno da one isključuju kontraindikacije za tromboliza konstituišuće faktore rizika od krvarenja (npr. maligne tumore, skorije povrede, skorija operacija, tumor na mozgu, vaskularna malformacija ili aneurizma).

[0004]Međutim, čak i sa tako restriktivnim kriterijumima, tromboliza je povezana sa značajnim rizikom od intrakranijalnog krvarenja (ICH), koje se javlja kod čak do 15% svih tretiranih pacijenata. Klinička dobrobit trenutno dostupne trombolitičke terapije ne kompenzuje ovaj rizik. Prema tome, odabir pacijenata koji će biti uključeni u trombolizni protokol u skladu sa trenutnim kriterijumima nije dovoljno zadovoljavajuć.

[0005]Shodno tome, cilj ovog pronalaska je da predloži nove podgrupe pacijenata kojima će pomoći terapija za moždani udar, a čime će se isključiti oni pacijenti koji neće imati dobit od trombolize. Na taj način, trebalo bi da se poveća sveukupna efikasnost i bezbednosttrombolitične terapije moždanog udara.

[0006]Pronalazači su pronašli da odabir pacijenata za trombolitičku terapiju samo na osnovu pojedinačnog snimanja pacijenata koji su pogođeni moždanim udarom i vremenskog protoka od početka moždanog udara nosi rizik od uključivanja u terapiju pacijenata sa tek minornim i prolaznim pojavljivanjem moždanog udara, čim se ovi pacijenti izlažu riziku od ICH bez noseće medicinske potrebe. Dodatno je pronađeno da se broj pacijenata podobnih za tretiranje moždanog udara razumno može ograničiti na one pacijente koji pokazuju dešavanje moždanog udara, koji se ne može prevazići samo-lečećim kapacitetom te im je prema tome potreban medincinski tretman. Ova dešavanja moždanog udara mogu se katergorizovati kao izazivajući od strane nekoliko osobina kako je prethodno podvučeno. Shodno tome, u jednom ostvarenju ovog pronalaska inventivne različite podgrupe pacijenata odabrane su za tretiranje tromboliticima.

[0007]Prema jednom ostvarenju, odabrane podgrupe pacijenata biće podvrgnute postupku pojedinačnog snimanja pre tretiranja radi procenjivanja mogućeg tkiva u riziku što ukazuje na moždano tkivo koje se potencijalno može spasiti. U još jednom ostvarenju ovog pronalaska pacijenti su odabrani jer su pokazivali neku okluziju arterije. U još daljem ostvarenju ovog pronalaska pacijenti su odabrani jer su imali i tkivo u riziku i okluziju arterije.

[0008]Prema daljim ostvarenjima, odabrani pacijenti mogli su da se tretiraju bolus injekcijom ne-neurotoksičnog plazminogenskim aktivatorom dezmoteplaze. U jednom ostvarenju ovog pronalaska može se davati bolus bilo oko 90 ili oko 125 mikrograma plazminogenskog aktivatora po kg telesne težine. Tretiranje se može inicirati posle tri sata od početka moždanog udara.

Pozadina ovog pronalaska

[0009]Ciljno tkivo trombolitičke terapije je takozvano tkivo u riziku. Patopsihološko obrazloženje iza ovog je kako sledi: Neposredno nakon okluzije arerije koja snabdeva mozak, regionalni celebralni krvotok (rCBF) se smanjuje. Moždano tkivo sa kritično niskom perfuzijom, koje se naziva "ischemično tkivo", prvo gubi funkciju, a na kraju i integritet usled manjka glukoze i kiseonika. Zona gde se integritet moždanog tkiva u velikoj meri izgubio naziva se "jezgro infarkta" i razvija se unutar prvih minuta okluzije suda u centru ishemične zone. Ovo jezgro ishemije okarakterisano je nepovratnim oštećenjem neuroloških ćelija i okruženo je ishemičnim, ali tkivom u riziku koje se još uvek može spasiti od infarkta. Tkivo u riziku takođe je poznato i kao "penumbra".

[0010]U zavisnosti od protoka vremena od početka moždanog udara i ozbiljnosti celebralne ishemije, količina kolateralnog protoka, i metaboličkog statusa pacijenta, tkivo u riziku vremenom gubi svoj strukturalni integritet čime prelazi u infarkt.

[0011]U slučaju uporne okluzije suda, jezgro infarkta se širi tokom vremena dok gotovo svo tkivo u riziku ne pređe u infarkt. Međutim, u slučaju rane rekanalizacije snabdevanja suda, ishemijske promene unutar tkiva u riziku se mogu povratiti, i ono se potencijalno može spasiti. Prema tome, tkivo u riziku je cilj trenutne trombolitičke terapije.

[0012]lako su prethodno pomenuti faktori za razvijanje infarkta kao takvog poznati, postoji nedostatak razumevanja mogućih interakcija i posledica. Shodno tome, još uvek nedostaje ubedljivi koncept odabira grupa pacijenata koji se mogu tretirati koji su prihvatljivi za kliničku rutinsku upotrebu. Kako bi se minimizirao rizik of hemoragične transformacije, jedini trombolitički tretman koji je trenutno odobren striktno je ograničen na maksimum od 3 sata od početka simptoma moždanog udara.

Kratak opis ovog pronalaska

[0013]Nasuprot trenutnoj trombolitičkoj terapiji, ovaj pronalazak je baziran sa jedne strane na pojedinačnoj proceni (dijagnozi) tkiva u riziku (penumbra) pacijenta, bez obzira na vremenski tok nakon početka moždanog udara. Sa druge strane ovaj pronalazak je baziran na odabiru (dijagnozi) pacijenta koji je pogođen moždanim udarom koji je nastao usled okluzije unutar celebralnog krvnog suda. U jednom ostvarenju okluzija se može detektovati uređajem za snimanje. Shodno tome, pacijenti za tretiranje moždanog udara odabrani su u pogledu njihovog tkiva u riziku i/ili okluzije arterijskog suda.

[0014]Kako se koristi u svrhe ovog pronalaska izraz "okluzija" definisan je kao bilo koje ograničavanje ili suženje krvnog suda koje rezultira kao smanjeni krvni protok tkiva koje je od njega udaljeno u poređenju sa zdravim ili normalnim krvnim sudom. Okluzija može biti parcijalna ili kompletna. Prema tome, izraz okluzija obuhvata i stenozu, tj. abnormalno sužavanje krvnog suda koje još uvek omogućava distalnu perfuziju.

[0015]Prema tome, bilo koji uređaj za snimanje može se primeniti koji rezultira kao vizualizacija unutrašnjeg otvora struktura ispunjenih krvlju i time omogućava identifikaciju aretirijalne okluzije. Modaliteti mogućeg snimanja uključuju MR angiografiju (MRA) ili CT angiografiju (CTA) i njihove dalje razvoje ili modifikacije; međutim bez ograničavanja na njih. Vizualizacija krvnih sudova takođe se može odnositi na angiografiju. Razni metodi dodatne procene MRI ili CT slika poznati su stručnjaku iz ove oblasti (npr. MTT, TTP ili Tmaks kao post procesione mape).

[0016]U daljem ostvarenju, okluzija je lokalizovana u proksimalnoj celebralnoj arteriji, određenije srednjoj celebralnoj arteriji (MCA), anteriornoj celebralnoj arteriji (ACA) i/ili posteriornoj celebralnoj arteriji (PCA) uključujući sve njene grane, određenije Ml i/ili M2.

[0017]Podgrupa pacijenata odabrana za trombolizu ima okluziju pri osnovnoj liniji koja se može opisati TIMI stepenom od 0 ili 1. Stepen 0 označava potpunu okluziju.

[0018]TIMI stepen od 1 ili manje (tj. 0 ili 1) odnosi se na "stenozu visokog stepena". Okluzija u Ml i/ili M2 proksimalne celebralne arterije, poželjno je TIMI stepena 0 ili 1.

[0019]TIMI skala (Tromboliza u Miokardijalnoj Infarktnoj skali) originalno je razvijena radi procene arterijskih okluzija kod miokardijalnog infarkta i obuhvata 4 stepena kako slede:

stepen 3: normalan krvni protok

stepen 2: arterija potpuno perfuzionisana ali je krvni protok sa zakašnjenjem

stepen 1: kontrasni materijal prolazi kroz arteriju, ali nema udaljene perfuzije

stepen 0: potpuna okluzija suda.

[0020]TIMI skala je utvrđena u ispitivanjima miokardijalnog infarkta i od tada je poznata stručnjacima iz oblasti trombolize, npr. iz Chesebro JH et al:" Thrombolvsis in Mvocardial Infarction (TIMI) Trial, Phase I: A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Clinical findings through hospital discharge", u: Circulation 1987; 76; 142-154.

[0021]Odabrana grupa pacijenata koji su pogođeni moždanim udarom koji se može opisati NIHSS rezultatom od najmanje 4, poželjno čak do i uključujući 24. Međutim, ovaj pronalazak takođe može da se odnosi i na pacijente koji su pogođeni moždanim udarom sa NIHSS rezultatom od najmanje 8.

[0022]Prema tome, grupa pacijenata odabrana za tretiranje moždanog udara okarakterisana je TIMI

stepenom od 1 ili 0 (tj. TIMI stepenom od manje od 2), određenije u Ml i/ili M2 proksimalnoj celebralnoj arterijj, i NIHSS rezultatom od najmanje 4. U određenom ostvarenju, NIHSS rezultat je najmanje 8 do 24 (uključujući). Pacijenti poželjno pokazuju kliničke znake hemisfernog infarkta. Grupa pacijenata izabranih

za tretiranje moždanog udara dodatno je okarakterisana celebralnim tkivom u riziku i okluzijom celebralne arterije.

[0023]Prema tome, okretanjem od fiksiranog vremenskog okvira od 3 sata kod trenutnih terapija, prema jednom ostvarenju ovog pronalaska, pacijentibeztkiva u riziku ne smatraju se pogodnim za tretiranje, čak iako se pojave u bolnici unutar vremenskog okvira od 3 sata koji je trenutno odobren za rt-PA; pri čemu su pacijentisatkivom u riziku i okluzijom arterijkog suda otvoreni da prime trombolitički lek, čak iako su u bolnicu stiglinakon3 sata nakon početka moždanog udara.

[0024]Tehnike snimanja mogu se upotrebiti za procenu tkiva u riziku i/ili okluzije suda, budući da one omogućavaju dobijanje dubljeg uvida u patopsihološke parametre kod ishemijskog moždanog udara. Tehnike snimanja mogu da identifikuju pacijente sa ishemijom koja prevazilazi jezgro infarkta, i koji prema tome čine ciljnu populaciju za trombolitičku terapiju prema ovom ostvarenju ovog pronalaska. Prema tome, snimanje bazirano na patopsihologiji kako bi se pristupilo tkivu u riziku kao i jezgrz infarkta predstavlja način određivanja da li je pacijent pogodan za tretiranje prema ovom pronalasku. Pogodna je bilo koja tehnika snimanja sposobna za određivanje tkiva u riziku i/ili okluziji suda, kao što su npr. MRI ili CT; međutim ograničavanja na njih.

[0025]Snimanje se takođe može upotrebiti kako bi se osigurala bezbednost pacijenta isključivanjem pojedinača koji su pod visokim rizikom od post-tretmankog krvarenja i onih koji imaju niske izglede za poboljšanjem budući da nema dokazanog tkiva u riziku. Faktori rizika, koji na regularnoj bazi mogu da isključe tretiranje prema pronalasku (mada ne uvek), su dokaz intrakranijalnog krvarenja (ICH), subarahnoidalnog krvarenja (SAH), arteriovenozne malformacije (AV), celebralne aneurizme ili celebralne neoplazme. Dalje, prema jednom ostvarenju ovog pronalaska, pacijenti sa akutnim infarktom uključuju više od približno 1/3 područja srednje celebralne arterije (MCA) ili suštinski celo područje anteriorne celebralne arterije (ACA) i/ili posteriorne celebralne arterije (PCA) mogu se isključiti od tretiranja ovim pronalaskom. Pored toga, pacijenti sa znacima curenja Krvno-moždane barijere (BBB) predstavljaju faktor rizika za trombolitičku terapiju i - prema jednom ostvarenju ovog pronalaska - trebalo bi da se isključe.

[0026]lako koncept pojedinačnog snimanja nije ograničen na određene vremenske prozore, može biti pogodan za tretiranje pacijenata unutar vremesnkog prozora čak do 9 sati nakon početka moždanog udara; tj. tretiranje je moguće čak i kasnije nakon 3 sata nakon početka moždanog udara.

[0027]Kako je prethodno pomenuto, podgrupe pacijenata koji su odabrani prema ovom pronalasku pogođeni su moždanim udarom koji zahteva medicinsko tretiranje. Ove podgrupe okarakterisane su jednom ili više kliničkih osobina ili jednom ili više kliničkih osobina kako je naznačeno detaljnije u nastavku.

[0028]Efikasnost tretiranja moždanog udara prema ovom pronalasku može se pokazati određivanjem različitih procentualnih promena zapremine lezija jezgra od određivanja pred-tretmanskog snimanja do dana 30 nakon tretiranja između grupa sa aktivnim tretmanom (verum) i placepo ili u poređenju sa stopom kliničkog odgovora na dan 90.

[0029]U jednom ostvarenju, tretiranje odabranih pacijenata koji su pogođeni moždanim udarom može da obuhvata davanje od oko 50 do 125 mikrograma plazminogenskog aktivatora dezmoteplaze po kg telesne mase pacijenta, određenije od oko 90 do oko 125, određenije 90 ili 125 mikrograma po kg telesne mase pacijenta. U poželjnom ostvarenju daje se 90 ili 125 mikrograma po kg telesne mase DSPA alfa 1.

[0030]U daljem ostvarenju, isključeni su pacijenti koji nisu pogođeni sa Ml ili M2 MCA okluzijom i/ili zapreminom neslaganja od oko 120,100 cc, određenije 75 cc ili 50 cc ili manje pri osnovnoj liniji, lako pacijenti za tretiranje mogu da se odaberu za ispoljavanje volumena apsolutnog neslaganja od najmanje oko 50, 75 ili 100 ili 120 cc pri osnovnoj liniji.

Detaljan opis ovog pronalaska

[0031]Kako je prethodno naglašeno, pojedinačno snimanje se koristi da se dijagnostikuju ili identifikuju (odaberu) kandidati za trombolitičku (rekanalizacionu i/ili reperfuzionu) terapiju. Može da se koristi bilo koji pogodan uređaj za snimanje. Na primer, MRI je uređaj za snimanje može se primeniti, koje se može izvesti sa difuziono-izmerenom sekvencom (DWI). Jak hiperintenzitet na DWI ukazuje na lezije jezgra koje se kreću ka infraktu sa ili bez terapeutskih reperfuzija. Obično je okružen hipoperfuzionim regionom izmeren sa PWI (Snimanje Perfuzione Mase).

[0032]Neki pacijenti pokazuju hiperintenzitet na DWI koji pokriva skoro celu zapreminu hipoperfuzionog tkiva indetifikovanu sa PWI. Ovo "slaganje" veličina lezija na DWI i PWI ukazuje na minimalno tkivo u riziku. Pacijenti odabrani prema jednom ostvarenju ovog pronalaska predstavlaju PWI leziju distinktivno veću od DWI lezije te prema tome predstavlja "neslaganje", koje ukazuje na region tkiva (penumbra) u riziku koji se potencijalno može spasiti. Region tkiva u riziku koji je poželjan je najmanje oko 20% veći od regiona infarkta jezgra. Tkivo u riziku može se locirati npr. u zoni srednje celebralne arterije (MCA), zoni anteriorne celebralne arterije (ACA) ili zoni posteriorne celebralne arterije (PCA). U jednom ostvarenju ovog pronalaska, ove grupe pacijenata koji ispoljavaju "neslaganje" ili pacijenti sa penumbrom, koje je najmanje oko 20% veće od infarkta jezgra, predstavljaju subjekat trombolitičke terapije.

[0033]Dalje, MRA (Magnetno Rezonantna Angiografija) može se koristiti radi identifikovanja mesta okluzije suda. U slučajevima gde je okluzija suda perzistentna, tkivo u riziku koje je nekada moglo da se spasi najverovatnije će doživeti infarkt. Nakon rane rekanalizacije perfuzije tkiva u riziku će se normalizovati što vodi ka spašavanju tkiva.

[0034]MR kao uređaj za snimanje naveden je samo kao primer. Identifikacija penumbre ("tkiva u riziku") takođe je moguća npr. sa CT primenom perfuzionog CT (PCT) postupka, ili Pozitron Emisione tomografije (PET). Još jedan primer je ultrazvučna vizualizacija.

[0035]NIHSS je uređaj za sistematično procenjivanje koji obezbeđuje kvantitativno merenje

neurološkog deficita povezanog sa moždanim udarom. NIHSS je originalno konstruisan kao ispitni uređaj za merenje osnovnih podataka kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima akutnog moždanog udara. Sada, ta skala se koristi kao uređaj za kliničko procenjivanje za određivanje oštrine pacijenata koji su pogođeni moždanim udarom, za određivanje pogodne tretmanske terapije, i za predviđanje ishoda kod pacijenta. Prema NIHSS, određuju se parametri kao što su nivo svesnosti, pomeranje očiju, facijalna paraliza ili motorna sposobnost ruku i nogu, i podvrgavaju se prethodno definisanom numeričkom ocenjivanju. Na regularnoj bazi, NIHSS rezultat od 6 ili ispod smatra se kao blagi moždani udar, pri čemu je NIHSS rezultat od 6 do približno 15 kvalifikovan kao moždani udar srednje jačine. Rezultat od 15 ili više NIHSS skale ukazuje na veoma ozbiljan moždani udar. Često se smatra da se moždani udar od NIHSS rezultata od 20 ili više ne može tretirati. Međutim, kvalifikacija jačine moždanog udara značajno zavisi od pojedinačne procene pacijenta od strane lekara, što uključuje aspekte ukupne kliničke performanse pacijenta. Prema jednom ostvarenju ovog pronalaska osnovni NHISS rezultat od najmanje 4 ili od najmanje 8 je poželjan. Maksimalan rezultat može se odabrati da je 24. Prema tome, u jednom ostvarenju NIHSS rezultat pri osnovnoj liniji je 4 do 24 (uključujući) ili 8 do 24 (uključujući).

[0036]Kako je prethodno naznačeno, snimanje se može primeniti i kako bi se isključile određene grupe pacijenata od trombolize, određenije kako bi se isključili određeni faktori rizika. Shodno tome, u jednom ostvarenju, odabrane grupe pacijenata ne pokazuju jednu ili više karakteristika

• akutni infarkt koji uključuje više od oko 1/3 MCA ili suštinski celo ACA i/ili PCA područje

• dokaz ICH, SAH, AV malformacije, celebralne aneurizme ili celebralne neoplazme.

[0037]Ovi pacijenti su pogodno tretirani kasnije od 3 sata, kasnije od 4,5 sata ili kasnije od 6 sati nakon početka moždanog udara. Najpoželjnije, tretirani su unutar 3 do 9 sati nakon početka simptoma moždanog udara.

[0038]Klinički ishod se može npr. meriti kao "klinička brzina odgovora" na dan 90 nakon tretiranja, koji se npr. definiše kao postizanje jednog ili više od tri parametra kako sledi: i. najmanje 8 puta NIHSS poboljšanje ili konačni NIHSS rezultat od 0-1 na dan 90, npr. poboljšanje NIHSS rezultata od 24 do 16 ili do 0-1 (ako je pacijent pri osnovnoj liniji imao NIHSS rezultat od 9 ili ispod)

ii. rezultat u modifikovanoj Skali rangiranja (mRS) od 0-2

iii. Barthel Indeks između približno 75 do približno 100.

[0039]Dalje, grupe pacijenata mogu pokazati smanjenje zapremine lezije jezgra infarkta na dan 30 u poređenju sa stanjem pre tretiranja (osnovno).

[0040]Plazminogenski aktivator koji se koristi za tretiranje moždanog udara može se dati pacijentu kao pojedinačna bolus injekcija sa plazminogenskim aktivatorom dezmoteplaze, pri dozi od oko 50 do 125 mikrograma po kg telesne mase, određenije sa oko 90 ili oko 125 mikrograma po kg telesne mase pacijenata. Prema tome pronalzak se takođe odnosi na proizvodnju leka (tj. određenog doznog jediničnog oblika) za tretiranje pacijenata koji su pogođeni moždanim udarom koji obuhvata dozu, koja omogućava pripremanje formulacije koja se odmah može koristiti koja obuhvata oko 50 do 125 mikrograma po kg telesne mase, ili oko 90 ili oko 125 mikrograma/kg telesne mase. Jedinični dozni oblik može biti, npr. čvrst kao što je liofilizat, ili tečni u bočici ili ampuli. U jednom ostvarenju jedinični dozni oblik sadrži oko 5.0 do 12.5 mg, poželjno oko 9.0 ili oko 12.5 mg ne-neurotoksičnog plazminogenskog aktivatora dezmoteplaze.

[0041]Odabrani pacijenti pokazali su smanjenje u zapremini lezija infaktnog jezgra na dan 30 u poređenju sa stanjem pre tretiranja (osnovni).

[0042]Ovaj opis takođe se odnosi na trombolitički tretman koji se može izvesti sa bilo kojim plazminogenskim aktivatorom (PA). Kako se ovde koristi izraz "plazminogenski aktivator" odnosi se na sve supstance- bilo prirodne ili sintetički izvedene, ljudskog ili ne-ljudskog porekla - koji stimuliše liziju ugrušaka putem proteolitičke aktivacije plazminogena do plazmina. Tipični PA poznati stručnjaku su npr., tkivni plazminogenski aktivator (PA), koji je dostupan u svom rekombinantnom obliku rtPA (alteplaza), streptokinaza ili urokinaza, i njihovi respektivni derivati, fragmenti ili mutanti, koji održavaju proteolitičku aktivnost (npr. tenekteplaza ili reteplaza za rtPA).

[0043]U jednom ostvarenju ovog opsia, koristi se ne-neurotoksični plazminogenski aktivator tj., plazminogenski aktivator, kojiperseeksprimira suštinski redukovan potencijal za aktivaciju NMDA tipa glutamatnog receptora. Ovaj plazminogenski aktivator poželjno je suštinski ne-aktivirajući od strane beta-amiloida ili prion proteina i u prisustvu fibrina pokazuje pojačanu aktivnost od više od oko 550 puta, više od oko 5500 puta, ili više od oko 10,000 puta, u poređenju sa odsustvom fibrina. U još jednom ostvarenju, povećanje aktivnosti PA u prisustvu fibrina u poređenju sa njegovom aktivnošću u odsustvu fibrina je veće od oko 100,000. Kako je povećanje aktivnosti rt-PA oko 550, u jednom ostvarenju ovog opisa koristi se PA koji ima približno 180-200 puta veću fibrin specifičnost/selektivnost u poređenju sa rt-PA.

[0044]Neurotoksičnost se može proceniti postupcima poznatim stručnjaku, npr. sa životinjskim modelima određenije modelina kainske kiseline kako je detaljno opisano međunarodnoj uređenoj objavi VVO03/037363. Ovaj model je dalje opisan detaljnije od strane Liberatore et al. (Liberatore, G.T.; Samson, A.; Bladin, C; Schleuning, W.D.; Medcalf, R.L." Vampire Bat Salivarv Plasminogen Activator (Desmoteplase)", Stroke, Februar 2003, 537-543) i od strane Reddrop et al. (Reddrop, C; Moldrich, R.X.; Beart, P.M.; Liberatore, G.T.; Howells, D.W.; Schleuning, W.D.; Medcalf, R.L," NMDA-mediated neurotoxicity is potentiated by intravenous tissue-tvpe-, but not vampire bat-plasminogen activator, and is enhanced by fibrin ", Monash University Department of Medicine, Verzija Novembar 20, 2003).

[0045]U još jednom ostvarenju ovo pronalaska PA ima polu-život u plazmi od više od 2.5 min, više od 50 min, ili više od 100 min.

[0046]U jednom ostvarenju, koriste se DSPA alfa 1 ili PA sa biološkom aktivnosti i farmakološkim karakteristikama koji suštinski odgovaraju DSPA alfa 1 vezano za aktivaciju plazminogena i njegovu pojačanu fibrin selektivnost/specifičnost. DSPA alfa 1 ima polu-život od oko 138 min i 105,000 puta povećanu aktivnost u prisustvu fibrina u poređenju sa aktivnosti u odsustvu fibrina.

[0047]DSPA alfa 1 je plazminogenski aktivator, koji je originalno izolovan ili izveden iz pljuvačkeDesmodus rotundus ( DesmodusPljuvačniPlazminogenski aktivator).Unutar pljuvačke, izolovane su četiri varijante DSPA koje, slično alteplazi i urokinazi, su sačinjene od raznih konzerviranih domena koji su prethodno utvrđeni u povezanim familijama proteina. Varijante rDSPAalfal i rDSPA alfa2 eksprimiraju Prste (F) strukturalne formule, Epidermalni Faktor Rasta (EGF) (koji se ponekad označava sa "(E)"), Kringlu (K), Proteazu (P), gde su rDSPA beta i rDSPA gama okaraterisani formulama EKP i KP, respektivno. Blage razlike u sekvencama i podaci iz soutern blot hibridizacione analize ukazuju da su četiri enzima kodirana sa četiri različita gena i da nisu generisana diferencijalnim spajanjem jednog primarnog transkripta.

[0048]Varijanta DSPA alfa 1 ima najmanje 70% strukturne homologije sa alteplazom (rt-PA); razlika je u tome što alteplaza ima dva kringla (FEKKP), a DSPA alfal ima samo jedan (FEKP). DSPA alfa 1 je serinska proteaza sa 41 amino kiseline. Poput ostalih plazminogenskih aktivatora (PA), DSPA alfal aktivira plazminogen katalizovanjem konverzije plazminogena u plazmin, koji obrnuto lomi obilje umreženog fibrina u krvnim ugrušcima.

[0049]Pronađeno je da DSPA alfa 1 ima visoku specifičnost za plazminogenom vezan fibrin, visoku selektivnost (definisanu aktivacijom fibrinom u odnosu na aktivaciju fibrinogenom), suštinski je bez neurotoksičnosti, i zanemarljivu aktivaciju beta-amiloidom i ljudskim ćelijskim prion proteinom, pored dugog dominantog polu-života od više od 2 sata (videti iznad).

[0050]Recombinantni DSPA alfa 1 može se dobiti iz ovarijalnioh ćelija Kineskih hrčaka koje sadrže recombinantni plazmid koji nosi DSPA alfa 1 gen odDesmodus rotundus.Fig. 1iFig.2 pokazuju strukture DSPA alfa 1 i alteplaze. Sekvenca zrelog DSPA alfa 1 prikazan je naFig. 3.

[0051]Plazminogenski aktivatori izDesmodus rotundusi njihovi rekombinantni oblici prvi put su opisani u US patentima Br. 6,008,019 i 5,830,849. US 6,008,019 opisuje sekvencione podatke DSPA alfa 1. Pba patenta povezuju se sa strukturom, osobinama i proizvodnjom plazminogenskih aktivatora izDesmodus rotundus,određenije DSPA alfa 1. Rekombinantna proizvodnja i dalje obrađivanje takođe je predmet EP 1015 568 BI, koji opisuje rekombinantnu proizvodnju DSPA alfa 1.

[0052]Prema ovom pronalasku, izraz "dezmoteplaza" se koristi za bilo koji plazminogenski aktivator sa identičnim ili suštinski istom biološkom aktivnosti DSPA alfa 1 u pogledu aktivacije plazminogena i njegove pojačane fibrin selektivnosti/specifičnosti. U daljem ostvarenju fibrin selektivnost je najmanje 180-struka u odnosu na rt-PA. PA definisani kao dezmoteplaza prema ovom pronalasku mou biti najmanje 80 ili 90%, najmanje 95 %, ili najmanje 98% identični sekvenci amino kiseline prema Fig. 3 (DSPA alfa 1). Plazminogenski aktivatori mogu da uključe mikroheterogenite, npr. u smislu glikozilacije i/ili N-terminalnih varijanti, koji su pre svega usled produkcionih sistema.

PRIMER 1

[0053]Klinički benefit tretiranja Dezmoteplazom kod pacijenata sa umerenim do teškog moždanog udara: Rezultati DIAS-2 ispitivanja

[0054] POZADINA:Dezmoteplaza kod akutnog ishemijsko moždanog udara-2 (DIAS-2) je randomizirano, placebo-kontrolisano, dvostruko-slepo ispitivanje koje ispituje bezbednost i efikasnost Dezmoteplaze, DSPA, (90 i 125 mcgm/kg) kod akutnog moždanog udara unutar 3-9 sati nakon početka simptoma. Negativni rezultati analize namenjene-za-lečenje i netipično visoka placebo brzina odgovora (46%) navela je na detaljniju analizu kliničkih i podataka snimanja.

[0055] POSTUPCI:Pacijenti starosti 18-85, NIHSS 4-24, sa vizuelno evidentnim penumbralnim šablonom neslaganja investigacionom procenom na CT (n= 64) ili MRI (n=122) nasumično su izmešani sa placebom (n=63), 90 mcgm/kg (n=57) ili 125 mcgm/kg (n=66) DSPA. Slike su centralno obrađene i slepo procenjene. Klinički odgovor, primarni ishod ispitivanja, bio je poboljšanje na sve tri skale moždanog udara (NIHSS, mRS i Barthel Indeks) na danima 90. CT-odabrani pacijenti nisu uključeni u analizu na bazi neslaganja zbog merenja zapremine, i što su njihove kliničke korelacije bile varijabilnije.

[0056] REZULTATI:DIAS-2 pacijenti su imali teže moždane udare u odnosu na prethodna DSPA ispitivanja (DEDAS i DIAS): srednji NIHSS=9 vs 12; 46% (82/179) vs 37% (33/89) nisu imali M1/M2 MCA okluzije. Kod MRI pacijenata, srednja zapremina osnovne lezije jezgra bila je 9.7 cc, a srednja zapremina neslaganja bila je 78.4 cc. Kako se apsolutno neslaganje zapremina pri osnovnoj liniji povećalo, tako se placebo brzina odgovora menjala u odnosu na DSPA. Najveće placebo brzine odgovora pronađene su kod pacijenata sa apsolutnim neslaganjem zapremine od < 75 cc (67%; 12/18) ili u odsustvu Ml ili M2 MCA okluzija (63%; 12/19). Isključivanjem ovih blagih pacijenata, kliničke brzine odgovora bile su 27% za placebo (6/22) i 46% za DSPA (25/54) u MRI populaciji. Klinički ishodi prijavljeni za DIAS i DEDAS bili su 23% za placebo i 49% za 90 ili 125 mcgm/kg DSPA. Izvlačenjem svih MR-odabranih pacijenata u 3 probe, kliničke brzine odgovora bile su 34% za placebo (n=73) i 48% za 90 ili 125 mcgm/kg DSPA (n=141).

[0057] ZAKLJUČCI:Blaži moždani udari uključeni u DIAS-2 mogu da objasne neočekivano veliku placebo brzinu odgovora. Dokazana M1/M2 MCA okluzija ili MRI-neslaganje zapremine od >75 cc pri osnovnoj liniji povezano je sa boljim kliničkim ishodima za DSPA u DIAS-2, što podržava reultate pozitivne efikasnosti postignute u DIAS i DEDAS. Planirana je dodatna proba sa DSPA primenom prečišćenog snimanja, a klinički kriterijum biranja bio je planiran.

PRIMER 2

[0058]Klinički benefit tretiranja Dezmoteplazom kod pacijenata sa umerenim do teškog moždanog udara: Dalji rezultati DIAS-2 probe bazirani na dubljoj reanalizi DIAS-2 podataka.

POZADINA:videti iznad

[0059]POSTUPCI:videti iznad

REZULTATI:

Stope odgovora vs. TIMI stepen

[0060]DIAS/DEDAS podaci pokazali su da je 38 pacijenata (42.75%) imalo TIMI 2-3 pri osnovnoj liniji, a 51 pacijent (57.3%) TIMI 0-1. To se razlikuje od DIAS-2 podataka u kojima je 70.4% pacijenata imalo osnovnu liniju za TIMI 2-3. Najveći procenti osnovne linije za TIMI 2-3 otkriveni su u 90 u.g/kg (74.1%), a najniži u 125 ug/kg grupi (64.5%) (videtiTabelu 1).

[0061]lako dezmoteplaza nije bila bolja od placeba u ukupnoj DIAS-2 populaciji subjekata, istraživanjem podgrupe subjekata sa okluzijom proksimalne arterije za TIMI od 0 ili 1 ili stenoze visokog stepena pri osnovnoj liniji otkrivenje poboljšani odgovor za dezmoteplazu u odnosu na placebo (placebo: 17.6%, 90 p.g/kg: 35.7%, 125 u.g/kg: 27.3%). U objedinjenoj populaciji DIAS/DEDAS/DIAS-2, dezmoteplaze je pokazala dozno zavisni efekat u odnosu na placebo za TIMI 0-1 i TIMI 2, ali ne i za TIMI 3.

[0062]Ovi podaci su pokazani uTabelama 2a doc i uFig. 4.

Stope odgovora vs. zapremina neslaganja

[0063]Kako je već prethodno pomenuto, apsolutna zapremina neslaganja u DIAS-2 obrnuto je povezana sa placebo brzinom odgovora, tako da pacijenti sa manjom zapreminom neslaganja (tj. 50 cc ili manje) pokazuju veću placebo brzinu odgovora. Shodno tome, analiza podgrupe koja uključuje MRI analizirane pacijente za DIAS/DEDAS/DIAS-2 pokazala je da dozno zavisan odgovor dezmoteplaze u odnosu na placebo može da se zapazi kod pacijenata sa apsolutnim zapreminama neslaganja između 50 cc i 100 cc i za pacijente sa zapreminom neslaganja većom od 100 cc, gde dezmoteplaza nije značajno bolja od placeba kod podgrupa sa manje od 50 cc apsolutne zapremine neslaganja(Fig.5).

Vezaizmeđu TIMIstepena i zapremine neslaganja/ NIHSS

[0064]U DIAS-2 ispitivanju podgrupe pacijenata sa TIMI 0-1 pokazale su osnovnu liniju NIHSS od 13.0, dok su pacijenti with TIMI 2-3 pokazali osnovnu liniju NIHSS od 9.0 (Tabela 3). Ova veza je bazirana na činjenici da pacijenti sa ozbiljnijim okluzijama verovatnije imaju ozbiljniji infarkt. Shodno tome TIMI stepen takođe pokazuje vezu sa apsolutnom zapreminom neslaganja, budući da pacijenti sa TIMI 0-1 pokazuju zapreminu neslaganja od 167.7 cc, a pacijenti sa TIMI 2-3 zapreminu neslaganja od 53.5 cc.

(Tabela 3).

TIMI stepen i protokol oštešćenja povezan sa neslaganjem

[0065]Analiza lokacionih mapa otkrila je da u DIAS-2 ispitivanju 23 pacijenta nije pokazalo nikakvo neslaganje/očiglednu penumbru. 11 od 23 pacijenta pacijenata bez penumbre pokazivali su odgovore.

[0066]Zaključci: Ovi podaci pokazuju da pacijenti sa očiglednim okluzijama na TIMI (0-1) imaju manju šansu za oporavkom bez trombolitičke terapije, dok oni sa osnovnom linijom TIMI 2-3 verovatno mogu da postignu dobar oporavak čak i bez terapeutske intervencije. Na osnovu reanalize TIMI-stepena pri osnovnoj liniji koji odgovaraju NIHSS rezultatu i apsolutnoj zapremini neslaganja, TIMI stepeni čine značajan faktor koji utiče na ishode za DIAS-2.

OBJAŠNJENJA TABELA

Tabela 1. Osnovne karakteristike za DIAS-2 ispitivanje.

Tabela 2a. Stopa odgovora za TIMI grupu u DIAS-2 ispitivanju u poređenju sa objedinjenom

populacijom pacijenata DIAS i DEDAS ispitivanja.

Tabela 2b. Stopa odgovora za TIMI grupu u DIAS-2 ispitivanju.

Tabela 2c. Stopa odgovora za TIMI grupu (samo Ml očitavanja) u DIAS-2 ispitivanju u poređenju sa

objedinjenom populacijom pacijenata DIAS i DEDAS ispitivanja.

Tabela 3. TIMI stepen vs. NIHSS i neslaganje zapremine u DIAS-2 ispitivanju.

Tabela. 4: Pregled DIAS/DEDAS i DIAS-2 pokazuje da DIAS-2 uključuje blaži moždani udar sa manjim

neslaganjem zapremina i odsustvom okluzije suda.

OBJAŠNJENJA CRTEŽA

[0067]

Fig. 1: Struktura DSPA alfa 1 proteina.

Fig. 2: Struktura alteplaza proteina.

Fig. 3: Sekvenca amino kiseline zrelog DSPA alfa 1 proteina.

Fig. 4: Stopa odgovora prema TIMI u objedinjenoj populaciji pacijenata DIAS, DEDAS i DIAS-2 ispitivanja. Fig. 5: Stopa odgovora prema MRI neslaganju u objedinjenoj populaciji pacijenata DIAS, DEDAS i DIAS-2 ispitivanja.

Fig. 6: DIAS/DEDAS: glavni rezultati.

Fig. 7: DIAS-2: glavni rezultati.

Fig. 8: Klinički odgovor od strane neslaganja zapremine (< 120 cc versus >120 cc): Pri visokim zapreminama neslaganja, obe doze Dezmoteplaza povezane su sa značajnim poboljšanjem u odnosu na placebo. Fig. 9: TIMI Distribucija kod pacijenata sa zapreminom neslaganja >120 cc pri visokim zapreminama neslaganja, pri čemu je isključen veći deo pacijenata koji nemaju okluziju suda/stenoze niskog stepena. Fig. 10: Neslaganje versus Okluzija suda: DIAS-2 odabir pacijenata sa TIMI 0-1 = Ogromna većina sa neslaganjem. Fig. 11: Klinički odgovor kod pacijenata sa okluzijom suda/stenozom visokog stepena (TIMI 0-1). U TIMI 0-1 populaciji, klinički odgovor za dezmoteplazu 90 u.g/kg i placebo bio je konzistentan efekat krou sva ispitivanja. Ukupna veličina efekta za 90 u.g/kg : 22%.

Claims (10)

1. Dezmoteplaza za upotrebu u tretiranju moždanog udara kod pacijenta, pri čemu je pomenuti pacijent pre tertiranja odabran zbog ispunjavanja sledećih kriterijuma kao osnovne linije a. celebralno tkivo u riziku b. okluzija celebralne arterije c. NIHSS rezultat od najmanje 4, i d. stenoza visokog stepena, naznačena time, što ima TIMI stepen od 0 ili 1.

2. Dezmoteplaza za upotrebu prema zahtevu 1 gde je okluzija celebralne arterije ili stenoza visokog stepena pacijenta koji je pretrpeo moždani udar lokalizovana u MCA, ACA ili PCA ili njihovim granama.

3. Dezmoteplaza za upotrebu prema zahtevu 2, gde je okluzija arterije ili stenoza visokog stepena pacijenta koji je pretrpeo moždani udar u grani Ml ili M2 od MCA, ACA ili PCA.

4. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom od prethodnih zahteva, gde je okluzija arterije pacijenta koji je pretrpeo moždani udar ima TIMI od 0 ili 1.

5. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom od prethodnih zahteva, gde je tkivo u riziku pacijenta koji je pretrpeo moždani udar lokalizovano u zoni MCA, ACA ili PCA.

6. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom od prethodnih zahteva, gde pacijent pokazuje NIHSS rezultat moždanog udara od najmanje 8, poželjno od između 8 i 24 (uključujući).

7. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom od prethodnih zahteva, gde je okluzija arterije i/ili tkivo u riziku pacijenta koji je pretrpeo moždani udar procenjeno pre tretiranja pojedinačnim snimanjem.

8. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom ili više od prethodnih zahteva, gde je pacijent dalje n a z n a č e n time, što im jednu ili više karakteristika na osnovnoj liniji: a. akutni infarkt koji ne uključuje više od oko 1/3 MCA ili suštinski celo ACA ili PCA područje i/ili b. odsustvo ICH, SAH, AV malformacija, celebralne aneurizme ili celebralne neoplazme.

9. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom ili više od prethodnih zahteva, gde se plazminogenski aktivator daje pacijentu u dozi od oko 90 do oko 125 u.g/kg telesne mase, određenije oko 90 ili oko 125 u.g/kg telesne mase.

10. Dezmoteplaza za upotrebu prema jednom ili više od prethodnih zahteva, gde se pacijent tretira posle 3 sata od početka moždanog udara ili unutar 3 do 9 sati nakon početka simptoma moždanog udara.