RS55601B1 - Derivati kvinolina kao antibakterijski agensi - Google Patents

Description

DERIVATI KVINOLINA KAO

ANTIBAKTERIJSKI AGENSI

Ovaj pronalazak odnosi se na korišćenje derivata kvinolina za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije.

Otpornost na antibiotske agense prve linije je problem u nastajanju. Neki važni primeri uključuju penicilin-rezistentniStreptococcus pneumoniae,vankomicin- rezistentne enterokoke, meticilin-rezistentniStaphylococcas aureus,multirezistentne salmonele.

Posledice otpornosti na antibiotske agense su ozbiljne. Infekcije uzrokovane rezistentnim mikrobima ne odgovaraju na lečenje, rezultujući u produženoj bolesti i većem riziku za smrtni ishod. Neuspesi terapije takođe dovode do dužih perioda infektivnosti, što povećava broj zaraženih ljudi koji se kreću u zajednici i tako izlažu opštu populaciju riziku od dobijanja infekcije sa otpornim sojem.

Bolnice su kritična komponenta problema antimikrobne rezistencije širom sveta. Kombinacija visoko podložnih pacijenata, intenzivnog i produljenog korišćenja antimikrobnih sredstava i unakrsne infekcije rezultovala je infekcijama sa visoko rezistentnim bakterijskim patogenima.

Samolečenje sa antimikrobnim sredstvima je drugi veliki faktor koji doprinosi otpornosti. Antimikrobna sredstva koje pacijent sam uzima mogu da budu nepotrebna, često su neodgovarajuće dozirana, ili mogu da ne sadrže dovoljne količine aktivnog leka.

Komplijansa pacijenta za preporučeno lečenje je još jedan veliki problem. Pacijenti zaboravljaju da uzmu lekove, prekidaju njihovo lečenje kada počnu bolje da se osećaju ili ne mogu da si priušte punu kuru, time stvarajući idealnu okolinu za mikrobe da se adaptiraju umesto da budu ubijeni

Zbog nastajuće rezistencije na više antibiotika, lekari su suočeni sa infekcijama za koje ne postoji delotvorna terapija. Morbiditet, mortalitet i finansijski troškovi takvih infekcija nameću sve veći teret za sisteme zdravstvene nege širom sveta.

Prema tome, postoji velika potreba za novim jedinjenjima za lečenje bakterijskih infekcija, naročito za lečenje infekcija uzrokovanih rezistentnim sojevima.

WO 2004/011436 otkriva supstituisane derivate kvinolina koji poseduju aktivnost protiv mikobakterija, određenije protivMycobacterium tuberculosis.Jedno određeno jedinjenje tih supstituisanih derivata kvinolina je opisano u Science (2005), 307, 223-227.

Sada je pronađeno kako derivati kvinolina opisani u WO 2004/011436 takođe pokazuju aktivnost protiv drugih bakterija osim mikobakterija.

Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenj a za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima, pomenuto jedinjenje koje je jedinjenje formule (Ia) ili (lb)

,/V-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga u čemu

A-je farmaceutski prihvatljiv jon suprotnog naelektrisanja;

R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil;

P je celi broj jednak 1, 2, 3 ili 4;

R2 je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal formule

u čemu Y je CH2, O, S, NH ili JV-alkil; R<3>je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena može opciono da bude supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili pirimidinil; R6 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R<6>radikala mogu zajedno da se uzmu da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-;

r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5;

R<7>je vodonik, alkil, Ar ili Het;

R8 je vodonik ili alkil,

R9 je okso; ili

R<8>i R<9>zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=;

R10 je alkil, alkilkarbonil, Ar, Ar-alkil, Ar-karbonil, Het'-alkil ili Het'-karbonil;

alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može opciono da bude supstituisan sa hidroksi, alkiloksi ili okso;

Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, Het haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil;

Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A^fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi, alkil, alkiloksi i Ar-karbonil;

Het<1>je monociklički heterocikal odabran između furanil ili tienil; ili biciklički heterocikal odabran između benzofuranil ili benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, alkil i Ar;

halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo; i

haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak lečenja bakterijske infekcije kod sisara, određenije toplokrvnog sisara, još određenije čoveka, koji obuhvata primenu delotvorne količine jedinjenj a pronalaska na sisaru.

[0013J Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule (la) ili (lb)

,/V-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga u čemu A- je farmaceutski prihvatljiv jon suprotnog naelektrisanja; R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1, 2, 3 ili 4; R<2>je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal formule

u čemu Y je CH2, O, S, NH ili JV-alkil; R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil;

q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4;

R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil;

R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena može opciono da bude supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili pirimidinil;

R6 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R<6>radikala mogu zajedno da se uzmu da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-;

r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5;

R<7>je vodonik, alkil, Ar ili Het;

R8 je vodonik ili alkil;

R9 je okso; ili

R<8>i R<9>zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=;

R10 je alkil, alkilkarbonil, Ar, Ar-alkil, Ar-karbonil, Het'-alkil ili Het'-karbonil;

alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može opciono da bude supstituisan sa hidroksi, alkiloksi ili okso; Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil;

Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A^-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi, alkil, alkiloksi i Ar-karbonil;

Het<1>je monociklički heterocikal odabran između furanil ili tienil; ili biciklički heterocikal

odabran između benzofuranil ili benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, alkil i Ar; halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo; i haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma; uz uslov da kada R10 je alkil ili benzil, tada R<4>i R<5>su različiti od vodonika; i uz uslov da je jedinjenje različito od

N-oksida od toga, tautomemog oblika od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga.

Jedinjenj a prema Formuli (Ia) i (lb) su međusobno povezana po tome što npr. jedinjenje prema Formuli (lb), sa R9 jednako okso je tautomerni ekvivalent jedinjenj a prema Formuli (Ia) sa R2 jednako hidroksi (keto-enol tautomerizam).

U okviru ove aplikacije, alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može opciono da bude supstituisan sa hidroksi, alkiloksi ili okso.

Poželjno, alkil je metil, etil ili cikloheksilmetil, poželjnije metil ili etil. Zanimljivo izvođenje alkila u svim definicijama korišćenim ovde ispred ili ovde nadalje je G-6alkil koji predstavlja ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika poput na primer metil, etil, propil, 2-metil-etil, pentil, heksil. Poželjna podgrupa od Ci-6alkil je Ci-4alkil koji predstavlja ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika poput na primer metil, etil, propil, 2-metil-etil.

U okviru ove aplikacije, Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil. Poželjno, Ar je naftil ili fenil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 halo supstituenta.

U okviru ove aplikacije, Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe odN-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi, alkil, alkiloksi i Ar-karbonil. Poželjno, Het je tienil.

U okviru ove aplikacije, halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo te jodo i haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma. Poželjno, halo je bromo, fluoro ili hloro i poželjno, haloalkil je polihaloCi-6alkil koji je definisan kao mono- ili polihalosupstituisani Ci-6alkil, na primer, metil sa jednim ili više fluoro atoma, na primer, difluorometil ili trifluorometil, 1,1-difluoro-etil. U slučaju daje više od jednog halo atoma vezano na alkil grupu unutar definicije za haloalkil ili polihaloCi-6alkil, oni mogu da budu isti ili različiti.

U definiciji za Het, podrazumeva se da uključuje sve moguće izomerne oblike heterocikala, na primer, pirolil obuhvata l//-pirolil i 2//-pirolil.

Ar, Het ili Het<1>navedeni u definicijama supstituenata jedinjenj a formule (I) (vidi na primer R<3>) kako je pomenuto ovde ispred ili ovde nadalje mogu du budu spojeni na ostatak molekula formule (Ia) ili (lb) preko bilo kojeg atoma ugljenika ili heteroatoma prstena kako je prikladno, ako nije drukčije specifikovano. Prema tome, na primer, kada Het je imidazolil, može da bude 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil.

Linije iscrtane od supstituenata u sisteme prstena indiciraju kako veza može da bude spojena na bilo koji od podesnih atoma prstena.

Kada su dva susedna R<6>radikala uzeta zajedno da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-, to znači kako dva susedna R<6>radikala zajedno sa fenil prstenom na kojeg su vezani formiraju naftil.

Farmaceutski prihvatljivi joni suprotnog naelektrisanja (A ) uključuju hlorid, bromid, jodid, trifluoroacetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Odabrani jon suprotnog naelektrisanja može da se uvede korišćenjem jonsko-izmenjivačkih smola.

N-oksid oblici ovih jedinjenj a podrazumeva se da obuhvataj u jedinjenj a formule (Ia) ili (lb) u čemu su jedan ili nekoliko tercijarnih atoma azota oksidovani do takozvanog iV-oksida.

Jedinjenja formule (Ia) i (lb) mogu da se konvertuju u odgovarajuće 7V-oksid oblike sledeći u struci poznate postupke za konvertovanje trivalentnog azota u njegov N-oksid oblik. Pomenuta reakcija TV-oksidovanja može uopšteno da se izvodi reagovanjem početnog materijala formule (I) sa odgovarajućim organskim ili neorganskim peroksidom. Odgovarajući neorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, perokside alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, npr. natrijum peroksid, kalijum peroksid; odgovarajući organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksi kiseline poput, na primer, benzenkarboperoksojeve kiseline ili halo supstituisane benzenkarboperoksojeve kiseline, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksojevu kiselinu, peroksoalkanske kiseline, npr. peroksosirćetnu kiselinu, alkilhidroperokside, npr. t-butil hidro-peroksid. Podesni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenisani ugljovodonici, npr. dihlorometan i smeše takvih rastvarača.

Podrazumeva se kako neka jedinjenja formule (I) i njihovi N-oksidi ili tautomerni oblici mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i postoje kao stereohemijski izomerni oblici.

Jedinjenja bilo formule (Ia) ili (lb) i neka od intermedijernih jedinjenja stalno poseduju barem dva stereogena centra u njihovoj strukturi što može da dovede do barem 4 stereohemijski različite strukture.

Izraz "stereohemijski izomerni oblici" kako se koristi ovde ispred ili ovde nadalje definiše sve moguće stereoizomerne oblike koje jedinjenja formule (Ia) i (lb) i njihovi A^-oksidi, adicione soli ili fiziološki funkcionalni derivati mogu da poseduju. Ukoliko nije drukčije pomenuto ili navedeno, hemijsko obeležje jedinjenja označava smešu svih mogućih stereohemijski izomernih oblika, pomenute smeše sadržavajući sve dijastereomere i enantiomere osnovne molekulske strukture. Određenije, stereogeni centri mogu da imaju R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličkim (parcijalno) zasićenim radikalima mogu da imaju bilocis-ili toms-konfiguraciju. Jedinjenja koja obuhvataju dvostruke veze mogu da imaju E (entgegen) ili Z (zusammen) -stereohemiju pri pomenutoj dvostrukoj vezi. Izrazi cis, trans, R, S, E i Z su dobro poznati stručnjaku.

Za stereohemijski izomerne oblike jedinjenja formule (Ia) i (lb) se očito podrazumeva kako su obuhvaćeni unutar opsega ovog pronalaska.

Sledeći konvencije CAS-nomenklature, kada su dva stereogena centra poznate apsolutne konfiguracije prisutni u molekulu, dodeli seRiliSdeskriptor (bazirano na Kan-Ingold-Prelog pravilu sekvence) hiralnom centru sa najmanjim brojem, referentnom centru. Konfiguracija drugog stereogenog centra navede se koristeći relativne deskriptore[ R*, R*]ili[ R*, S*],gde jeR<*>uvek specifikovan kao referentni centar i[ R*, R*]označava centre sa jednakom hiralnosti i [/?<*>,£<*>] upućuje na centre nejednake hiralnosti. Na primer, ako hiralni centar sa najmanjim brojem u molekulu posedujeS konfiguracijui drugi centar jeR,stereo deskriptor biće specifikovan kaoS-[ R*, S*].Ako se koriste" a"i"/?": pozicija supstituenta sa najvišim prioritetom na asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena sa najmanjim brojem u prstenuje proizvoljno uvek u" a"poziciji glavne ravni određene sa sistemom prstena. Pozicija supstituenta najvišeg prioriteta na drugom asimetričnom atomu ugljenika u sistemu prstena u odnosu na poziciju supstituenta najvišeg prioriteta na referentnom atomu je obeležena" a",ako je na istoj strani glavne ravni određene sistemom prstena, iliako je na drugoj strani glavne ravni određene sistemom prstena.

Kada je naveden specifični stereoizomerni oblik, to znači kako je pomenuti oblik značajno slobodan, tj. povezan sa manje od 50%, poželjno manje od 20%, poželjnije manje od 10%, čak poželjnije manje od 5%, nadalje poželjno manje od 2% i najpoželjnije manje od 1% drugog(ih) izomera. Prema tome, kada jedinjenje formule (I) je na primer specifikovano kao (aS, (3R), to znači kako je jedinjenje značajno slobodno od (aR, (3S) izomera.

Jedinjenja bilo formule (Ia) ili (lb) mogu da se sintetizuju u obliku racemskih smeša enantiomera koji mogu da se razdvoje jedan od drugog sledeći u struci poznate postupke razdvajanja. Racemska jedinjenja bilo formule (Ia) ili (lb) mogu da se konvertuju u odgovarajuće oblike dijastereomernih soli reagovanjem sa podesnom hiralnom kiselinom. Pomenuti oblici dijastereomernih soli se naknadno razdvoje, na primer, selektivnim ili frakcionim kristalisanjem, te se enantiomeri iz toga oslobode sa alkalijom. Alternativni način razdvajanja enantiomernih oblika jedinjenja bilo formule (Ia) ili (lb) uključuje tečnu hromatografiju koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenuti čisti stereohemijski izomerni oblici mogu takođe da se derivišu iz odgovarajućih čistih stereohemijski izomernih oblika prikladnih početnih materijala, uz uslov da se reakcija odvija stereospecifično. Poželjno, ako se želi specifični stereoizomer, pomenuto jedinjenje sintetizovaće se stereospecifičnim postupcima pripreme. Ti postupci će korisno da primene enantiomerno čiste početne materijale.

Tautomerni oblici jedinjenja bilo formule (Ia) ili (lb) podrazumeva se da obuhvataju ona jedinjenja bilo formule (Ia) ili (lb) u čemu npr. enol grupa se konvertuje u keto grupu (keto-enol tautomerizam).

Derivatna jedinjenja (uobičajeno nazvana "prolekovi") farmakološki aktivnih jedinjenja mogu da se degradujuin vivoda se dobiju jedinjenja. Prolekovi su uobičajeno (ali ne uvek) niže potencije na ciljnom receptom nego jedinjenja u koja se oni degraduju. Prolekovi su naročito korisni kada željeno jedinjenje poseduje hemijske ili fizičke osobine koje čine njegovu primenu teškom ili nedelotvornom. Na primer, željeno jedinjenje može da bude samo slabo rastvorno, može slabo da se transportuje preko epitela sluzokože, ili može imati nepoželjno kratak poluživot u plazmi. Daljnja diskusija o prolekovima može da se nađe u Stella, V. J. et al, "Prodrugs", Drug Delivery Svstems, 1985, str. 112-176 i Drugs, 1985, 29, str. 455-473.

Oblici prolekova farmakološki aktivnih jedinjenja biće uopšteno farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazne adicione soli, stereohemijski izomerni oblici, tautomerni oblici i N-oksid oblici, koji poseduju kiselinsku grupu koja je estarifikovana ili amidovana. Uključene u takve estarifikovane kiselinske grupe su grupe formule -COOR<x>, u čemu Rx je G-6alkil, fenil, benzil ili jedna od sledećih grupa:

Amidovane grupe uključuju grupe formule -CONR^, u čemu Ry je H, G-6alkil, fenil ili benzil i Rz je -OH, H, G-6alkil, fenil ili benzil.

Jedinjenja prema pronalasku koja poseduju amino grupu mogu da se derivatizuju sa ketonom ili aldehidom poput formaldehida da formiraju Manihovu bazu. Ova baza hidrolizuje sa kinetikom prvog reda u vodenom rastvoru.

Kada god se ovde koristi, izraz "jedinjenja formule (Ia) ili (lb)" podrazumeva se da takođe uključuje njihove njihove 7V-oksid oblike, njihove tautomerne oblike ili njihove stereohemijski izomerne oblike. Od naročitog interesa su ona jedinjenja formule (Ia) ili (lb) koja su stereohemijski čista.

Prvo zanimljivo izvođenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (Ia-1) ili (Ib-1)

Af-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

Drugo zanimljivo izvođenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (Ia-2) ili (Ib-2)

N-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

Treće zanimljivo izvođenje ovog pronalaska odnosi se na jedinjenje formule (Ia-3) ili (Ib-3)

Af-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

Četvrto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu jedinjenje ima sledeću formulu

N-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga u čemu A-je farmaceutski prihvatljiv jon suprotnog naelektrisanja; R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1, 2, 3 ili 4; R2 je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili JV-alkil; R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; q je celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena može opciono da bude supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili pirimidinil; R6 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R<6>radikala mogu zajedno da se uzmu da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-;

r je celi broj jednak 1, 2, 3, 4 ili 5;

R<7>je vodonik, alkil, Ar ili Het;

R8 je vodonik ili alkil;

R9 je okso;

R10 je alkil, alkilkarbonil, Ar, Ar-alkil, Ar-karbonil, Het'-alkil ili Het'-karbonil;

alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može opciono da bude supstituisan sa hidroksi, alkiloksi ili okso; Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil;

Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A^-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi, alkil, alkiloksi i Ar-karbonil;

Het<1>je monociklički heterocikal odabran između furanil ili tienil; ili biciklički heterocikal odabran između benzofuranil ili benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1,2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, alkil i Ar;

halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo; i

haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma;

opciono uz uslov da kada R<10>je alkil ili benzil, tada R<4>i R<5>su različiti od vodonika; i opciono uz uslov da je jedinjenje različito od

N-oksida od toga, tautomemog oblika od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga.

Peto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu Ajejodid;

R<1>je vodonik, halo, cijano, Ar, Het, alkil i alkiloksi;

p je celi broj jednak 1, 2, 3 ili 4; određenije 1 ili 2;

R2 je vodonik, hidroksi, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio ili radikal formule

u čemu Y je O;

R<3>je alkil, Ar, Ar-alkil ili Het;

q je celi broj jednak nuli, 1,2, ili 3;

R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil;

R6 je vodonik, halo ili alkil; ili

dva susedna R<6>radikala mogu zajedno da se uzmu da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-;

r je celi broj jednak 1;

R7 je vodonik;

R8 je vodonik ili alkil;

R9 je okso; ili

R<8>i R<9>zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=;

R10 je alkil, određenije G-4alkil;

alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može opciono da bude supstituisan sa hidroksi;

Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil, acenaftil i tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, haloalkil, cijano, alkiloksi i morfolinil;

Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A^-fenoksipiperidinil, piperidinil, furanil, tienil, piridinil i pirimidinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 alkil ili Ar-karbonil supstituenta; i halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro i bromo.

Šesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R<1>je vodonik, halo, Ar, alkil ili alkiloksi; poželjno, R<1>je halo; poželjnije, R<1>je bromo.

Sedmo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu p je jednako 1; poželjno u čemu p je jednako 1 i R<1>je različit od vodonika. Poželjno, R<1>supstituent je smešten na poziciji 5, 6 ili 7 kvinolin prstena, poželjnije na poziciji 6.

Osmo zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R2 je vodonik, alkiloksi ili alkiltio; poželjno, R2 je alkiloksi, određenije G-4alkiloksi, još određenije metiloksi; ili alkiltio, određenije Ci-4alkiltio, još određenije metiltio; poželjnije, R2 je alkiloksi, određenije Ci-4alkiloksi, još određenije metiloksi.

Deveto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R<3>je Het, Ar ili Ar-alkil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, taj supstituent poželjno je halo ili haloalkil, najpoželjnije je halo; poželjno, R3 je Ar ili Ar-alkil, svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta, taj supstituent poželjno je halo ili haloalkil, najpoželjnije je halo; poželjnije, R3 je naftil, fenil, naftilQ-4alkil ili fenilCi-4alkil, svaki opciono supstituisan sa halo, poželjno 3-fluoro; poželjnije, R<3>je naftil, fenil ili fenilCi-4alkil; poželjno R<3>je naftil, fenil ili feniletil.

Deseto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu q je jednako 1, 2 ili 3; poželjno, q je jednako 3.

Jedanaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik ili alkil, određenije vodonik ili G-4alkil; poželjno G-4alkil; najpoželjnije metil ili etil.

Dvanaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena može opciono da bude supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili pirimidinil; poželjno R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od piperidinil, morfolinil ili piperazinil, svaki od pomenutih prstena može opciono da bude supstituisan sa alkil ili Ar-alkil; ili R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran između imidazolil ili piperidinil.

Trinaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R6 je vodonik, alkil ili halo; poželjno, R6 je vodonik ili halo; poželjnije, R6 je vodonik.

Četrnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu r je 1 ili 2; poželjno r je 1.

Petnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R7 je vodonik ili metil; poželjno R7 je vodonik.

Šesnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu, samo za jedinjenja prema Formuli (lb), R8 je alkil, poželjno metil i R9 je kiseonik.

Sedamnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu R10 je alkil; poželjno G-6alkil; poželjnije G-4alkil.

Osamnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu A" je hlorid, bromid, jodid, trifluoroacetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat; poželjno hlorid, bromid ili jodid, poželjnije jodid.

Devetnaesto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu jedinjenje je jedinjenje prema formuli (Ia).

Dvadeseto zanimljivo izvođenje odnosi se na jedinjenje formule (Ia) ili (lb) ili bilo koju podgrupu od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje u čemu se primenjuju jedna ili više, poželjno sve, od sledećih definicija: R<1>je halo, određenije bromo;

P=i;

R2 je alkiloksi, određenije Ci-4alkiloksi, još određenije metoksi; ili alkiltio, određenije Ci-4alkiltio, još određenije metiltio;

R3 je naftil; fenil; feniletil ili Het, određenije tienil;

q = 1, 2 ili 3;

R<4>i R<5>svaki nezavisno su alkil, određenije G-4alkil; iliR<4>iR<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran između imidazolil ili piperidinil;

R<6>je vodonik ili halo;

rje jednako 1;

R7 je vodonik;

R10 je alkil, određenije G-6alkil, još određenije G-4alkil.

Dvadeset prvo zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje infekcije sa gram-pozitivnom i/ili gram-negativnom bakterijom.

Dvadeset i drugo zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje infekcije sa gram-pozitivnom bakterijom.

Dvadeset i treće zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje infekcije sa gram-negativnom bakterijom.

Dvadeset i četvrto zanimljivo izvođenje je korišćenje jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije u čemu jedinjenje formule (la) ili (lb) poseduje IC90< 15 |ul/ml protiv barem jedne bakterije, određenije gram-pozitivne bakterije, poželjno IC9o<<>10 ul/ml, poželjnije IC90< 5 ul/ml; IC90vrednost se odredi kako je opisano ovde nadalje.

Poželjno, ujedinjenjima formule (Ia) i (lb) ili bilo koje podgrupe od toga kako je pomenuto ovde ispred kao zanimljivo izvođenje, izraz "alkil" predstavlja G-6alkil, poželjnije G-4alkil.

Poželjna jedinjenja su odabrana između sledećih:

N-oksida od toga ili stereohemijski izomernog oblik od toga.

Naročito poželjna jedinjenja su odabrana između jedinjenja 121, 102,103, 10, A, E, K i R (vidi Tabele ovde ispod), A^-oksida od toga, tautomernog oblika od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja A do C i E do U, Af-oksid od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga, određenije na jedinjenja A, E, K i R ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

Jedinjenja formule (I) mogu da se pripreme prema postupcima opisanima u WO 2004/011436. Uopšteno, jedinjenja prema pronalasku mogu da se pripreme sledom koraka, svaki od kojih je poznat stručnjaku.

Određenije, jedinjenja prema formuli (Ia) ili (lb) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijernog jedinjenj a formule (Il-a), odnosno (Il-b) sa intermedijernim jedinjenj em formule (III) u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer acetona.

Intermedijeri prema formuli (Il-a) mogu da se pripreme reagovanjem intermedijernog jedinjenja formule (IV) sa intermedijernim jedinjenj em formule (V) prema sledećoj reakcionoj šemi (1):

koristeći nBuLi u smeši diizopropil amina i tetrahidrofurana, u čemu sve varijable su definisane kao u formuli (Ia). Mešanje može da pojača brzinu reakcije. Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između -20 i -70°C.

Isti reakcioni postupak može da se koristi da se sintetizuje jedinjenja formule (Il-b).

Početni materijali i intermedijerna jedinjenja formule (IV) i (V) su jedinjenja koja su bilo komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim postupcima uopšteno poznatima u struci. Na primer, intermedijerna jedinjenja formule (IV-a) ili (IV-b) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj šemi (2):

u čemu sve varijable su definisane kao u formuli (Ia). Reakciona šema (2) obuhvata korak (a) u kojem prikladno supstituisani anilin reaguje sa prikladnim acilhloridom poput 3-fenilpropionil hlorida, 3-fluorobenzenpropionil hlorida ili /»-hlorobenzenpropionil hlorida, u prisustvu podesne baze, poput trietilamina i podesnog prema reakciji inertnog rastvarača, poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (b) adukt dobijen u koraku (a) reaguje sa fosforil hloridom (POCb) u prisustvuN, N-dimetilformamida (Vilsmajer-Hak formilovanje nakon čega sledi ciklizovanje). Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (c-1), specifična R<2->grupa, u čemu R2 je na primer Ci-6alkiloksi radikal, se uvede reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobijenog u koraku (b) sa -0-Ci-6alkil u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer HO-G-6a1kil. Intermedijerno jedinjenje dobijeno u koraku (b) može takođe da se konvertuje u intermedijerno jedinjenje u čemu R2 je na primer Ci-6alkiltio radikal reagovanjem sa S=C(NH2)2u prisustvu podesnog rastvarača, poput na primer alkohola, npr. etanola (korak(c-2)) nakon čega sledi reagovanje sa G-6alkil-I u prisustvu podesne baze, poput na primer K2CO3i podesnog rastvarača, poput na primer 2-propanona.

Intermedijerna jedinjenja prema formuli (IV-c) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj šemi (3), u čemu u prvom koraku (a) supstituisani indol-2,3-dion reaguje sa opciono supstituisanim 3-fenilpropionaldehidom u prisustvu podesne baze poput natrijum hidroksida (Ficingerova reakcija), nakon čega se karboksilna kiselina jedinjenje dekarboksiluje u sledećem koraku (b) pri visokoj temperaturi u prisustvu podesnog prema reakciji inertnog rastvarača poput difeniletra.

Očito je kako u prethodnim i u sledećim reakcijama, reakcioni produkti mogu da se izoluju iz reakcionog medija i, ako je potrebno, nadalje prečiste prema metodologijama opšte poznatima u struci, poput ekstrakcije, kristalisanja i hromatografije. Nadalje je očito kako reakcioni produkti koji postoje u više od jednog enantiomernog oblika, mogu da se izoluju iz njihove smeše poznatim tehnikama, određenije preparativnom hromatografijom, poput preparativne HPLC. Tipično, jedinjenja formule (Ia) ili (lb) mogu da se razdvoje u njihove izomerne oblike.

Intermedijerna jedinjenja formule (V) su jedinjenja koja su bilo komercijalno dostupna ili mogu da se pripreme prema konvencionalnim reakcionim postupcima uopšteno poznatima u struci. Na primer, intermedijerna jedinjenja formule (V) mogu da se pripreme prema sledećoj reakcionoj šemi (4):

Reakciona šema (4) obuhvata korak (a) u kojem R<3>, određenije prikladno supstituisani Ar, još određenije prikladno supstituisani fenil, reaguje Fridel-Kraft reakcijom sa prikladnim acilhloridom poput 3-hloropropionil hlorida ili 4-hlorobutiril hlorida, u prisustvu podesne Luisove kiseline, poput na primer AlCh, FeCb, SnCU, TiCU ili ZnCb i podesnog prema reakciji inertnog rastvarača, poput metilen hlorida ili etilen dihlorida. Reakcija može prikladno da se izvodi pri temperaturi u rasponu između sobne temperature i temperature refluksa. U sledećem koraku (b) amino grupa (-NR<4>R<5>) se uvede reagovanjem intermedijernog jedinjenja dobij enog u koraku (a) sa primarnim ili sekundarnim aminom (HNR<4>R<5>).

Opšte uzevši, bakterijski patogeni mogu da se klasifikuju kao bilo gram-pozitivni ili gram-negativni patogeni. Za antibiotska jedinjenja sa aktivnosti protiv kako gram-pozitivnih, tako i gram-negativnih patogena se uopšteno smatra da poseduju široki spektar aktivnosti. Jedinjenja ovog pronalaska se smatraju kao aktivna protiv gram-pozitivnih i/ili gram-negativnih bakterijskih patogena. Određenije, ova jedinjenja su aktivna protiv barem jedne gram-pozitivne bakterije, poželjno protiv nekoliko gram-pozitivnih bakterija, poželjnije protiv jedne ili više gram-pozitivnih bakterija i/ili jedne ili više gram-negativnih bakterija.

Ova jedinjenja poseduju baktericidnu ili bakteriostatsku aktivnost.

Primeri gram-pozitivnih i gram-negativnih aerobnih i anaerobnih bakterija uključuju stafilokoke, na primerS. aureus;enterokoke, na primerE. faecalis;streptokoke, na primerS. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens;bacile, na primerBacillus subtilis;listeriju, na primerListeria monocytogenes;hemofilus, na primerH. influenza;morakselu, na primerM. catarrhalis;pseudomonas, na primerPseudomonas aeruginosa;i ešerihiju, na primerE. coli.Gram-pozitivni patogeni, na primer stafilokoki, enterokoki i streptokoki su naročito važni zbog razvoja rezistentnih sojeva koji su kako teški za lečenje, tako i teški za erdikaciju iz na primer bolničke okoline jednom kada se nasele. Primeri takvih sojeva su meticilin rezistentniStaphylococcus aureus(MRSA), meticilin rezistentni koagulaza negativni stafilokoki (MRCNS), penicilin rezistentniStreptococcus pneumoniaei višestruko rezistentni

Enterococcus faecium.

Jedinjenja ovog pronalaska takođe pokazuju aktivnost protiv rezistentnih bakterijskih sojeva.

Jedinjenja ovog pronalaska su naročito aktivna protivStaphylococcus aureus,uključujući rezistentniStaphylococcus aureuspoput na primer meticilin rezistentnogStaphylococcus aureus(MRSA) iStreptococcus pneumoniae,određenije protivStaphylococcas aureus.

Određenije, jedinjenja ovog pronalaska su aktivna kod onih bakterija kod kojih vijabilnost zavisi o pravilnom funkcionisanju F1F0 ATP sintaze. Bez da se veže na bilo koju teoriju, misli se kako aktivnost ovih jedinjenja leži u inhibisanju F1F0 ATP sintaze, određenije inhibisanju FO kompleksa F1F0 ATP sintaze, još određenije inhibisanju podjedinice c od FO kompleksa F1F0 ATP sintaze, dovodeći do ubijanja bakterija iscrpljivanjem ćelijskih ATP razina bakterija.

Kada god se koristi ovde ranije ili ovde nadalje, da jedinjenja mogu da leče bakterijsku infekciju, podrazumeva se kako jedinjenja mogu da leče infekciju sa jednim ili više bakterijskih sojeva.

Kada god se koristi ovde ranije ili ovde nadalje, daje bakterijska infekcija različita od mikobakterijske infekcije, podrazumeva se kako je bakterijska infekcija različita od infekcije sa jednim ili više mikobakterijskih sojeva.

Tačno doziranje i frekvencija primene ovih jedinjenja zavisi od određenog jedinjenja formule (Ia) ili (lb) korišćenog, određenog stanja kojeg se leči, težine stanja kojeg se leči, starosti, težine, pola, ishrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, načina primene kao i drugih lekova koje individua može da uzima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako delotvorna dnevna količina može da se snizi ili poveća u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili zavisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenja sadašnjeg pronalaska.

Jedinjenje ovog pronalaska može da se primeni u farmaceutski prihvatljivom obliku, opciono u farmaceutski prihvatljivom nosaču. Jedinjenja i kompozicije koje obuhvataju jedinjenja mogu da se primene putevima poput topikalno, lokalno ili sistemski. Sistemska primena uključuje bilo koji postupak uvođenja jedinjenja u telesna tkiva, npr. intratekalnu, epiduralnu, intramuskularnu, transdermalnu, intravenoznu, intraperitonealnu, supkutanu, sublingvalnu, rektalnu i oralnu primenu. Specifično doziranje antibakterijskog sredstva kojeg se primenjuje, kao i trajanje lečenja, može da se podesi kako je potrebno.

Bakterijske infekcije koje mogu da se leče ovim jedinjenj ima uključuju, na primer, infekcije centralnog nervnog sistema, infekcije vanjskog uva, infekcije srednjeg uva, poput akutnog otitis media, infekcije kranijalnih sinusa, infekcije oka, infekcije usne šupljine, poput infekcija zubi, zubnog mesa i mukoze, infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije donjeg respiratornog trakta, genitourinarne infekcije, gastrointestinalne infekcije, ginekološke infekcije, septikemiju, infekcije kostiju i zglobova, infekcije kože i kožnih struktura, bakterijski endokarditis, opekline, antibakterijsku profilaksu hirurškog zahvata i antibakterijsku profilaksu kod imunosuprimovanih pacijenata, poput pacijenata koji primaju hemoterapiju protiv kancera, ili pacijenata sa transplantatom organa.

Sa obzirom na činjenicu kako su jedinjenja formule (Ia) ili (lb) aktivna protiv bakterijskih infekcija, ova jedinjenja mogu da se kombinuju sa drugim antibakterijskim agensima kako bi se delotvomo borilo protiv bakterijskih infekcija.

Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja formule (Ia) ili (lb) i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su različiti od antimikobakterijskih agensa.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kombinaciju (a) jedinjenja formule (Ia) ili (lb) i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su različiti od antimikobakterijskih agensa, za korišćenje kao lek.

Farmaceutska kompozicija koja obuhvata farmaceutski prihvatljivi nosač te, kao aktivni sastojak, terapijski delotvornu količinu (a) jedinjenja formule (Ia) ili (lb) i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su različiti od antimikobakterijskih agensa, je takođe obuhvaćena ovim pronalaskom.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na korišćenje kombinacije ili farmaceutske kompozicije kako je definisano iznad za lečenje bakterijske infekcije ili za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije.

Ova farmaceutska kompozicija može da ima različite farmaceutske oblike za svrhe primene. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije uobičajeno upotrebljavane za sistemsku primenu lekova. Da se pripremi farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, delotvorna količina određenih jedinjenja, opciono u obliku adicione soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u bliskoj smeši sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, nosač koji može da bude u brojnim različitim oblicima zavisno od oblika preparata željenog za primenu. Ove farmaceutske kompozicije su poželjno u jediničnim doznim oblicima podesnim, određenije, za primenu oralno ili parenteralnom injekcijom. Na primer, u pripremi kompozicija u oralnom doznom obliku, može da se upotrebi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma poput, na primer, vode, glikola, ulja, alkohola u slučaju oralnih tečnih preparata poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili čvrstih nosača poput škrobova, šećera, kaolina, diluensa, lubrikanata, veziva, dezintegrišućih agensa u slučaju praškova, pilula, kapsula i tableta. Zbog jednostavnosti njihove primene, tablete i kapsule predstavljaju najkorisnije oralne jedinične dozne oblike u kojem slučaju se očito upotrebljavaju čvrsti farmaceutski nosači. Za parenteralne kompozicije, nosač će uobičajeno da obuhvata sterilnu vodu, barem u velikom delu, mada drugi sastojci mogu da budu uključeni, na primer, da pomognu rastvornost. Mogu da se pripreme, na primer, injektabilni rastvori u kojima nosač obuhvata rastvor soli, rastvor glukoze ili smešu rastvora soli i glukoze. Injektabilne suspenzije mogu takođe da se pripreme, u kojem slučaju mogu da se upotrebe prikladni tečni nosači, suspenzujući agensi. Takođe uključeni su preparati čvrstog oblika koji su namenjeni za konvertovanje, kratko pre korišćenja, u preparate tečnog oblika.

Zavisno od načina primene, farmaceutska kompozicija će poželjno da obuhvata od 0,05 do 99% težinski, poželjnije od 0,1 do 70% težinski aktivnih sastojaka, te od 1 do 99,95% težinski, poželjnije od 30 do 99,9 težinskih% farmaceutski prihvatljivog nosača, svi procenti su bazirani na ukupnoj kompoziciji.

Razmera težine prema težini jedinjenja formule (Ia) ili (lb) i (b) drugog(ih) antibakterijskog(ih) agensa kada su dani kao kombinacija može da se odredi od strane stručnjaka. Pomenuta razmera te tačno doziranje i frekvencija primene zavise od određenog jedinjenja formule (Ia) ili (lb) i drugog(ih) antibakterijskog(ih) agensa korišćenih, određenog stanja kojeg se leči, težine stanja kojeg se leči, starosti, težine, pola, ishrane, vremena primene i opšteg fizičkog stanja određenog pacijenta, načina primene kao i drugih lekova koje individua može da uzima, kako je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je kako delotvorna dnevna količina može da se snizi ili poveća u zavisnosti od odgovora lečenog subjekta i/ili zavisno o proceni lekara koji propisuje jedinjenja sadašnjeg pronalaska.

Jedinjenja formule (Ia) ili (lb) ijedan ili više drugih antibakterijskih agensa mogu da se kombinuju u jednom preparatu ili mogu da se formulišu u zasebne preparate tako da mogu da se primenjuju istovremeno, odvojeno ili uzastopno. Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na proizvod koji sadrži (a) jedinjenje formule (Ia) ili (lb) i (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da su jedan ili više drugih antibakterijskih agensa različiti od antimikobakterijskih agensa, kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili uzastupno korišćenje u lečenju bakterijske infekcije.

Farmaceutska kompozicija može dodatno da sadrži različite druge sastojke poznate u struci, na primer, lubrikant, stabilizujući agens, puferujući agens, emulgujući agens, agens za regulisanje viskoziteta, surfaktant, konzervans, aromu ili boju.

Naročito je korisno formulisati pre pomenute farmaceutske kompozicije u jedinični dozni oblik za jednostavnost primene i uniformnost doziranja. Jedinični dozni oblik kako se ovde koristi odnosi se na fizički zasebne jedinice podesne kao pojedina doziranja, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu da se postigne željeni terapijski efekt u vezi sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Primeri takvih jediničnih doznih oblika su tablete (uključujući zasečene ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketi praška, vaferi, supozitorijumi, injektabilni rastvori ili suspenzije i segregirani količnici od toga. Dnevno doziranje jedinjenja prema pronalasku će, naravno, da varira sa upotrebljenim jedinjenjem, načinom primene, željenim lečenjem i indiciranom bakterijskom bolesti.

Drugi antibakterijski agensi koji mogu da se kombinuju sa jedinjenj ima formule (I) su antibakterijski agensi poznati u struci. Drugi antibakterijski agensi obuhvataju antibiotike P-laktamske grupe poput prirodnih penicilina, polusintetskih penicilina, prirodnih cefalosporina, polusintetskih cefalosporina, cefamicina, 1-oksacefema, klavulanskih kiselina, penema, karbapenema, nokardicina, monobaktama; tetracikline, anhidrotetracikline, antracikline; aminoglikozide; nukleozide poput N-nukleozida, C-nukleozida, karbocikličkih nukleozida, blasticidina S; makrolide poput makrolida sa 12-članim prstenom, makrolida sa 14-članim prstenom, makrolida sa 16-članim prstenom; ansamicine; peptide poput bleomicina, gramicidina, polimiksina, bacitracina, velikih prstenastih peptidnih antibiotika koji sadrže laktonske spojeve, aktinomicina, amfomicina, kapreomicina, distamicina, enduracidina, mikamicina, neokarzinostatina, stendomicina, viomicina, virginiamicina; cikloheksimid; cikloserin; variotin; sarkomicin A; novobiocin; griseofulvin; hloramfenikol; mitomicine; fumagilin; monenzine; pirolnitrin; fosfomicin; fusidinsku kiselinu; D-(p-hidroksifenil)glicin; D-fenilglicin; enediine.

Specifični antibiotici koji mogu da se kombinuju sa ovim jedinjenj ima formule (Ia) ili (lb) su na primer benzilpenicilin (kalijum, prokain, benzatin), fenoksimetilpenicilin (kalijum), feneticilin kalijum, propicilin, karbenicilin (dinatrijum, fenil natrijum, indanil natrijum), sulbenicilin, tikarcilin dinatrijum, meticilin natrijum, oksacilin natrijum, kloksacilin natrijum, dikloksacilin, flukloksacilin, ampicilin, mezlocilin, piperacilin natrijum, amoksicilin, ciklacilin, hektacilin, sulbaktam natrijum, talampicilin hidrohlorid, bakampicilin hidrohlorid, pivmecilinam, cefaleksin, cefaklor, cefaloglicin, cefadroksil, cefradin, cefroksadin, cefapirin natrijum, cefalotin natrijum, cefacetril natrijum, cefsulodin natrijum, cefaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrijum, cefamandol, cefotiam hidrohlorid, cefazolin natrijum, ceftizoksim natrijum, cefotaksim natrijum, cefmenoksim hidrohlorid, cefuroksim, ceftriakson natrijum, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulanska kiselina, imipenem, aztreonam, tetraciklin, hlortetraciklin hidrohlorid, demetilhlortetraciklin, oksitetraciklin, metaciklin, doksiciklin, rolitetraciklin, minociklin, daunorubicin hidrohlorid, doksorubicin, aklarubicin, kanamicin sulfat, bekanamicin, tobramicin, gentamicin sulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamicin, neomicin sulfat, paromomicin sulfat, streptomicin sulfat, dihidrostreptomicin, destomicin A, higromicin B, apramicin, sizomicin, netilmicin sulfat, spektinomicin hidrohlorid, astromicin sulfat, validamicin, kasugamicin, polioksin, blasticidin S, eritromicin, eritromicin estolat, oleandomicin fosfat, tracetiloleandomicin, kitasamicin, josamicin, spiramicin, tilozin, ivermektin, midekamicin, bleomicin sulfat, peplomicin sulfat, gramicidin S, polimiksin B, bacitracin, kolistin sulfat, kolistinmetansulfonat natrijum, enramicin, mikamicin, virginiamicin, kapreomicin sulfat, viomicin, enviomicin, vankomicin, aktinomicin D, neokarzinostatin, bestatin, pepstatin, monenzin, lasalocid, salinomicin, amfotericin B, nistatin, natamicin, trihomicin, mitramicin, linkomicin, klindamicin, klindamicin palmitat hidrohlorid, flavofosfolipol, cikloserin, pecilocin, griseofulvin, hloramfenikol, hloramfenikol palmitat, mitomicin C, pirolnitrin, fosfomicin, fusidinska kiselina, bikozamicin, tiamulin, sikanin.

EKSPERIMENTALNI DEO

Nekim jedinjenj ima apsolutna stereohemijska konfiguracija stereogenog(ih) atoma ugljenika u njima nije eksperimentalno utvrđena. U tim slučajevima stereohemijski izomerni oblik koji se prvo izoluje obeležen je kao "A" i drugi kao "B", bez daljnje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenuti "A" i "B" izomerni oblici mogu da se nedvosmisleno karakterišu od strane stručnjaka, koristeći u struci poznate postupke poput, na primer, difrakcije X-zraka.

U slučaju da su "A" i "B" stereoizomerne smeše, oni mogu nadalje da se razdvoje pri čemu odnosne prve izolovane frakcije su obeležene "Al", odnosno "BI" i druge kao "A2" odnosno "B2", bez daljnje reference na stvarnu stereohemijsku konfiguraciju. Međutim, pomenuti "Al", "A2" i "BI", "B2" izomerni oblici mogu da se nedvosmisleno karakterišu od strane stručnjaka, koristeći u struci poznate postupke poput, na primer, difrakcije X-zraka.

Za neka jedinjenja, stereohemijske konfiguracije su navedene u strukturama. Konfiguracije su relativne konfiguracije indicirajući kako su grupe o kojima se radi smeštene u istoj ili suprotnoj ravni molekula (

Jedinjenja ovde koja su takođe opisana u WO 2004/011436 nose isti broj jedinjenja kao u WO 2004/011436. Pr. br. u Tabelama ispod i u protokolima za sintezu ovde ispod odnosi se na brojeve Primera u WO 2004/011436 upućujući prema kojem protokolu su jedinjenja pripremljena.

Dodatna jedinjenja su navedena pomoću slova.

Sinteza jedinjenjaA, B i C

Rastvor jedinjenja 15 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema B7) (0,1 g, 0,18 mmol) i etil jodida (0,02 ml, 0,19 mmol) u acetonu (2 ml) se meša pri 60°C tokom 12 časova. Rastvarač se upari i ostatak se kristališe iz diizopropiletra i acetona. Prinos: 0,02 g jedinjenja A (dijastereoizomer B) (16%, t.t.=244°C).

Jedinjenje B (dijastereoizomer A) se pripremi prema protokolu iznad ali počevši iz jedinjenja 14 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema B7). Prinos: 71%, t.t =204°C,

Jedinjenje C (dijastereoizomer B) se pripremi prema protokolu iznad počevši iz jedinjenja 15 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema B7) i reagovanjem ovog jedinjenja 15 sa butil jodidom. Prinos: 50%, t.t =182°C.

SintezajedinjenjaE i F

Rastvor jedinjenja 95 (0,1 g, 0,187 mmol) iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema BI) i metil jodidaa (0,02 ml, 0,281 mmol) u acetonu (2 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 3 časa. Rastvarač se upari i ostatak se kristališe iz diizopropiletra. Prinos: 0,115 g jedinjenja E (dijastereoizomer A) (91%, t.t>250°C).

Jedinjenje F (dijastereoizomer B) se pripremi prema protokolu iznad ali počevši iz jedinjenja 96 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema BI). Prinos: 87%, t.t>250°C.

SintezajedinjenjaG

Jedinjenje G se pripremi prema sledećoj šemi:

Sintezu intermedijernog jedinjenja 1

Intermedijerno jedinjenje 1 se pripremi na isti način kao intermedijerno jedinjenje 12 iz WO 2004/011436 (prema A8) sa 4-hlorobutirilhloridom. Ostatak (70,7 g) se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (eluens: cikloheksan/AcOEt; 70:30; 20-45 um). Dve frakcije (Fl i F2) se sakupe i rastvarač se upari. Fl: 45,5 g intermedijernog jedinjenja 1 (prinos = 63%).

Sintezu intermedijernog jedinjenja 2

Rastvor intermedijernog jedinjenja 1 (2 g, 0,0086 mol), dimetilamin hidrohlorida (1,4 g, 0,0172 mol) i kalijum karbonata (2,4 g, 0,0174 mol) u acetonitrilu (30 ml) se meša pri 80°C tokom 12 časova. Rastvarač se upari i ostatak (2,8 g) se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 93/7/0,5; 20-45 nm) čime se dobije 1 g intermedijernog jedinjenja 2 kao uljasta supstanca (prinos = 49%).

Sinteza intermedijernog jedinjenja 3

/?BuLi 1,6M (3,3 ml, 0,0024 mol) se doda polako pri -20°C pod strujanjem N2u rastvor diizopropilamina (0,33 ml, 0,0024 mol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, tada ohladi pri -70°C. Polako se doda rastvor intermedijernog jedinjenja 3 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema A3) (0,6 g, 0,0018 mol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom lh30. Polako se doda rastvor ovog intermedijernog jedinjenja 2 (0,54 g, 0,0022 mol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa, hidrolizuje pri -30°C sa ledom i vodom, te ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (5,3 g) se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0,1; 20-45 um). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Frakcije se kristališu zasebno iz diizopropiletra i dietiletra čime se dobije 0,04 g dijastereoizomera A (4%) i 0,04 g ovog intermedijernog jedinjenj a 3 (dijastereoizomer B) (4%).

Sinteza jedinjenja G

Rastvor intermedijernog jedinjenja 3 (0,04 g, 0,07 mmol) i metil jodida (0,01 ml, 0,14 mmol) u acetonu (2 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 2 časa. Rastvarač se upari te se ostatak kristališe iz diizopropiletra i acetona čime se dobije 0,047 g jedinjenja G (dijastereoizomer B)

(93%).

Sinteza jedinjenja H iI

Rastvor jedinjenja 197 iz WO 2004/01146 (0,15 g, 0,257 mmol) (pripremljeno prema B7) i metil jodida (0,02 ml, 0,257 mmol) u acetonu (3 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Rastvarač se upari i ostatak se kristališe iz dietiletra čime se dobije 0,154 g jedinjenja I (dijastereoizomer A) (83%, t.t.=188°C).

Jedinjenje H (dijastereoizomer B) se pripremi prema protokolu iznad ali počevši iz jedinjenja 191 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema B7).

Prinos: 0,154 g jedinjenja H (75%, t.t.=172°C).

Sinteza jedinjenjaK iJ

Rastvor jedinjenja 66 iz WO 2004/011436 (0,10 g, 0,187 mmol) (pripremljeno prema BI) i metil jodida (0,018 ml, 0,281 mmol) u acetonu (3 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 18 časova. Talog se odfiltruje, ispere sa acetonom i osuši pri 70°C čime se dobije 0,08 g jedinjenja J (dijastereoizomer B) (53%, t.t.=175°C).

Jedinjenje K (dijastereoizomer A) se pripremi prema protokolu iznad ali počevši iz jedinjenja 65 iz WO 2004/011436 (pripremljeno prema BI). Prinos: 64% jedinjenja K (245°C).

Sinteza jedinjenja L

Jedinjenje L se sintetizuje prema sledećoj šemi

Sinteza intermedijernog jedinjenja 4

a) Priprema intermedijernog jedinjenja 4a

Benzenpropanoil hlorid (0,488 mol) se doda kapajući pri sobnoj temperaturi u rastvor 4-bromobenzenamina (0,407 mol) u Et3N (70 ml) i CH2G2 (700 ml), te se smeša meša pri sobnoj temperaturi preko noći. Smeša se izlije u vodu i koncentrisani NH4OH, te ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se osuši (MgS04), profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak se kristališe iz dietil etra. Ostatak (119,67 g) se prenese u CH2CI2i ispere sa HC11N. Organski sloj se osuši (MgS04), profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 107,67 g intermedijernog jedinjenja 4a.

b)Priprema intermedijernog jedinjenja 4b

Reakcija se izvede dvaput. POCI3 (1,225 mol) se doda kapajući pri 10°C uN, N-dimetilformamid (0,525 mol). Zatim se doda intermedijerno jedinjenje 4a (0,175 mol) pri sobnoj temperaturi. Smeša se meša preko noći pri 80°C, izlije na led i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se osuši (MgS04), profiltruje i rastvarač se upari. Produkt se koristi bez daljnjeg prečišćavanja. Prinos: 77,62 g (67%) intermedijernog jedinjenja 4b.

c) Priprema intermedijernog jedinjenja 4c

Smeša intermedijernog jedinjenja 4b (0,045 mol) i tiouree (0,05 mol) u etanolu (150 ml) se

meša i refluksuje tokom 8 časova, te zatim dovede do sobne temperature. Doda se rastvor KOH (0,068 mol) u vodi (15 ml). Smeša se meša i refluksuje tokom 1 časa, te izlije na led. Talog se odfiltruje, ispere sa H2O i osuši. Prinos: 11 g (74%) intermedijernog jedinjenja 4c.

d) Priprema intermedijernog jedinjenja 4

CH3I (0,037 mol) se doda polako pri sobnoj temperaturi u smešu intermedijernog jedinjenja 4c (0,033 mol) i K2CO3(0,037 mol) u 2-propanonu (150 ml). Smeša se meša pri sobnoj temperaturi tokom 8 časova, izlije u H2O i ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO/i), profiltruje i rastvarač se upari. Prinos: 11,2 g. Deo ove frakcije (2 g) se kristališe iz dietil etra. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: 1,45 g (70%) intermedijernog jedinjenja 4.

Sintezu intermedijernog jedinjenja 5

Priprema intermedijernog jedinjenja 5

nBuLi 1,6M u heksanu (0,0035 mol) se doda kapajući pri -20°C u rastvor Ar-(l-metiletil)-2-propanamina (0,0035 mol) u tetrahidrofuranu (7 ml) pod strujanjem N2. Smeša se meša pri

-20°C tokom 20 minuta, tada ohladi na -70°C. Doda se rastvor intermedijernog jedinjenja 4 (0,003 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa. Doda se rastvor 5-(dimetilamino)-l-fenil-1-pentanona (J.Am.Chem.Soc. 1972, 94(11), 3877-3883)

(0,0035 mol) u tetrahidrofuranu (10 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 3 časa. Doda se H2O. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa zasićenim NaCl, osuši (MgSO/O, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (2 g) se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (eluens: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 94/6/0,3; 15-40 um). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Ostatak 1 se kristališe iz diizopropiletra. Talog se odfiltruje i osuši. Prinos: (2%) intermedijernog jedinjenja 5 (dijastereoizomer A).

Sinteza jedinjenja L

Rastvor intermedijernog jedinjenja 5 (0,27g, 0,49 mmol) i metil jodida (0,046 ml, 0,74 mmol) u acetonu (5 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Rastvarač se upari, ostatak se prenese u diizopropiletar/ CH2CI2, talog se odfiltruje, ispere sa diizopropiletrom i osuši pri 70°C čime se dobije 0,17 g jedinjenja L (dijastereoizomer A) (51%, t.t.=233°C).

Sintezajedinjenja U

Sinteza intermedijernog jedinjenja 6

nBuLi 1,6M (1,15 ml, 1,83 mmol) se doda polako pri -20°C pod strujanjem N2u rastvor diizopropilamina (0,256 ml, 1,83 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml). Smeša se meša pri -20°C tokom 20 minuta, tada ohladi pri -70°C. Polako se doda rastvor intermedijernog jedinjenja 3 iz WO 2004/011436 (0,5 g, 1,52 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1 časa. Polako se doda rastvor l-fenil-5-(l-piperidinil)-1-pentanona (0,45 g, 1,83 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smeša se meša pri -70°C tokom 1,5 časova, hidrolizuje pri -70°C sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se odvoji, ispere sa rastvorom soli, osuši preko MgS04, profiltruje i rastvarač se upari. Ostatak (0,9 g) se prečisti hromatografijom na koloni preko silika gela (eluens: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 97/3/0,1; kromasil 10 um). Dve frakcije se sakupe i rastvarač se upari. Prva frakcija produkta daje intermedijerno jedinjenje 6 (A). Prinos: 0,085 g intermedijernog jedinjenja 6 (dijastereoizomer A) (10%, t.t.=129°C). Druga frakcija produkta se kristališe iz diizopropiletra da se dobije dijastereoizomer B (prinos=6%, t.t.=166°C).

Sinteza jedinjenja U

Rastvor intermedijernog jedinjenja 6 (A) (0,020 g, 0,035 mmol) i metil jodida (0,0032 ml, 0,052 mmol) u acetonu (2 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Talog se odfiltruje, ispere sa dietiletrom i osuši pri 60°C. Prinos: 0,014g jedinjenja U (dijastereoizomer A) (55%, t.t =170°C).

SintezajedinjenjaR i S

Rastvor jedinjenja 126 iz WO 2004/011436 (0,2 g, 0,3 mmol) i metil jodida (0,0558 g, 0,3 mmol) u acetonu (5 ml) se meša pri sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Smeša se upari do suva i tada kristališe iz diizopropiletra i acetona. Prinos: 0,147 g jedinjenja R (B) (95%, t.t.=224°C).

Jedinjenje S (dijastereoizomer A) se pripremi prema protokolu iznad ali počevši iz jedinjenja 125 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,069 g jedinjenja S (65%, t.t.=214°C).

Sinteza jedinjenja M, N. O, P, O i T

Jedinjenje M (A) se pripremi prema protokolu za jedinjenje R ali počevši od jedinjenja 24 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,025 g jedinjenja M (A) (43%).

Jedinjenje N (B) se pripremi prema protokolu za jedinjenje R ali počevši od jedinjenja 37 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,048 g jedinjenja N (B) (85%). Jedinjenje O (B) se pripremi prema protokolu za jedinjenje R ali počevši od jedinjenja 39 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,043 g jedinjenja O (B) (75%).

Jedinjenje P (B) se pripremi prema protokolu za jedinjenje R ali počevši od jedinjenja 50 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,032 g jedinjenja P (B) (56%).

Jedinjenje Q (A) se pripremi prema protokolu za jedinjenje R ali počevši od jedinjenja 45 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,149 g jedinjenja Q (A) (91%).

Jedinjenje T (A) se pripremi prema protokolu za jedinjenje R ali počevši od jedinjenja 32 iz WO 2004/011436. Prinos: 0,038 g jedinjenja T (A) (66%).

Tabele 1 i 2 navode jedinjenja formule (Ia) ili (lb) prema ovom pronalasku.

Analitički postupci

Opšti postupak

HPLC gradijent obezbedi se sa Alliance HT 2795 (Waters) sistemom koji se sastoji od kvateme pumpe sa degaserom, uređaja za automatsko uzorkovanje i DAD detektora. Tok iz kolone se razdvoji do MS detektora. MS detektori su konfigurisani sa elektrosprej jonizacionim izvorom. Napon kapilarne igle je 3 kV i temperatura izvora se održava pri 100°C. Azot se koristi kao gas za nebulizovanje. Prikupljanje podataka se izvrši sa Waters-Micromass MassLynx-Openlynx sistemom za obradu podataka.

LCMS- postupak 1

Dodatno uz opšti postupak: LCMS analiza se izvede (elektrosprej jonizovanje kako u pozitivnom, tako i u negativnom (pulsnom) modu skenirajući od 100 do 1000 amu) na Sunfire Cl8 koloni (Waters, Milford, MA; 3,5 um, 4,6 x 100 mm) sa brzinom toka od 0,8 ml/minutu. Dve mobilne faze (mobilna faza A: 35% 6,5 mM amonijum acetata + 30% acetonitrila + 35% mravlje kiseline (2 ml/l); mobilna faza B: 100% acetonitrila) se upotrebe da se izvede stanje gradijenta od 100% A tokom 1 minuta do 100% B u 4 minuta, 100% B pri brzini toka od 1,2 ml/minutu tokom 4 minuta do 100% A pri 0,8 ml/minuta u 3 minuta i reekvilibrirati sa 100% A tokom 1,5 minuta.

Masa jedinjenja G (bez jona suprotnog naelektrisanja) se zabeleži sa LCMS-postupkom 1 (tečna hromatografija masena spektrometrija). Vrh molekulskog jona (MH+) je 583.

LCMS- postupak 2

Dodatno uz opšti postupak: Reverzno fazna HPLC se izvede na Kromasil C18 koloni (5 um, 4,6 x 150 mm) sa brzinom toka od 1,0 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A: 100% 7 mM amonijum acetata; mobilna faza B: 100% acetonitrila; mobilna faza C: 0,2% mravlje kiseline + 99,8% ultra-čiste vode) se upotrebe da se izvede stanje gradijenta od 30% A, 40% B i 30% C (zadržavanje tokom 1 minuta) do 100% B u 4 minuta, 100% B tokom 5 minuta i reekvilibrirati sa početnim uslovima tokom 3 minuta. Koristi se injekciona zapremina od 5 ul.

Napon konusa je 20 V za mod pozitivnog jonizovanja. Maseni spektri se dobiju skenirajući od 100 do 900 u 0,8 sekunda koristeći odlaganje između skeniranja od 0,08 sekunda.

Masa jedinjenja Q (bez jona suprotnog naelektrisanja) se zabeleži sa LCMS-postupkom 2 (tečna hromatografija masena spektrometrija). Vrh molekulskog jona (MH+) je 569. Retenciono vreme (Rt) je 6,20.

Farmakološki primeri

Priprema bakterijskih suspenzija za testiranje osetljivosti:

Bakterije korišćene u ovoj studiji gajene su preko noći u bocama koje sadrže 100 ml Miler-Hintonovog buljona (Becton Dickinson - kat. br. 275730) u sterilnoj dejonizovanoj vodi, uz pretresanje, pri 37°C. Početni rastvori (0,5 ml/tubi) se čuvaju pri -70°C do korišćenja. Titracije bakterija se izvedu u mikrotitarskim pločicama i odrede se jedinice koje formiraju kolonije (CFU). Uopšteno, razina inokuluma od otprilike 100 CFU se koristi za testiranje osetljivosti.

Testiranje osetljivosti na antibakterijsko sredstvo: određivanje IC90

Esej na mikrotitarskoj ploči

Sterilne plastične mikrotitarske ploče sa ravnim dnom i 96 udubljenja napune se sa 180 ul sterilne dejonizovane vode, obogaćene sa 0,25% BSA. Nakon toga, dodaju se početni rastvori (7,8x finalna testna koncentracija) jedinjenja u zapreminama od 45 ul u stupcu 2. Serijska peterostruka razblaženja (45 ul u 180 ul) urade se direktno u mikrotitarskim pločama od stupca 2 do stupca 11. Netretirani kontrolni uzorci sa (stubac 1) i bez (stubac 12) inokuluma se uključe u svaku mikrotitarsku ploču. Zavisno od tipa bakterija, približno 10 do 60 CFU po udubljenju bakterijskog inokuluma (100 TCID50), u zapremini od 100 ul u 2,8x Miler-Hintonov buljon medijumu, se doda redovima A do H, sem stubcu 12. Ista zapremina buljon medijuma bez inokuluma se doda stubcu 12 u redu A do H. Kulture se inkubiraju pri 37°C tokom 24 časa pod normalnom atmosferom (inkubator sa otvorenim ventilom za vazduh i kontinuisanom ventilacijom). Na kraju inkubacije, jedan dan nakon inokulacije, bakterijski rast se kvantifikuje fluorometrijski. Za to, doda se resazurin (0,6 mg/ml) u zapremini od 20 ul u sva udubljenja 3 časa nakon inokulacije i pločice se ponovo inkubiraju preko noći. Promena boje od plave u ružičastu upućuje na rast bakterija.

Fluorescenija se očita u računarom kontrolisanom fluorometru (Cvtofluor Biosearch) pri

ekscitacionoj talasnoj dužini od 530 nm i emisionoj talasnoj dužini od 590 nm. Izračuna se % postignutog inhibisanja rasta sa jedinjenj ima prema standardnim postupcima. IC90(izraženo u ug/ml) se definiše kao 90% inhibitorne koncetracije za bakterijski rast. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.

Postupak razblaženja agara.

MIC99vrednosti (minimalna koncentracija za postizanje 99% inhibisanja bakterijskog rasta) mogu da se odrede izvodeći standardni postupak razblaženja agara prema NCCLS standardima<*>u čemu korišćeni medijumi uključuju Miler-Hintonov agar.

<*>Clinical and Laboratorv Standards Institute. 2005. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibilitv Tests for Bacteria That Grows Aerobicallv: Approved Standard - šesto izdanje

Eseji smrtnosti tokom vremena

Baktericidna ili bakteriostatska aktivnost jedinjenja može da se odredi u eseju smrtnosti tokom vremena koristeći postupak mikrorazblaženja buljona<*>. U eseju smrtnosti tokom vremena saStaphylococcus aureusi meticilin rezistentnimS. aureus(MRSA), početni inokulumS. auruesi MRSA je IO<6>CFU / ml u Miler-Hintonovom buljonu. Antibakterijska jedinjenja se koriste pri koncentraciji od 0,1 do 10 puta MIC (tj. IC90kako je utvrđeno esejem u mikrotitarskoj ploči). Udubljenja koja ne primaju antibakterijski agens čine kontrolu rasta kulture. Pločice koje sadrže mikroorganizam i testna jedinjenja se inkubiraju pri 37°C. Nakon 0, 4, 24 i 48 časova inkubacije, uklone se uzorci za određivanje broja vijabilnih organizama serijskim razblaženjem (101 do IO"<6>) u sterilnom PBS i nasađivanjem (200 ul) na Miler-Hintonov agar. Pločice se inkubiraju pri 37°C tokom 24 časa i odredi se broj kolonija. Mogu da se konstruišu krive smrtnosti iscrtavanjem logioCFU po ml naprema vremenu. Baktericidni efekt je uobičajeno definisan kao 3-logio smanjenje u broju CFU po ml u poređenju sa netretiranim inokulumom. Potencijalni efekt prenosa lekova se ukloni serijskim razblaženjima i brojanjem kolonija pri najvišem razblaženju korišćenom za nasađivanje. Nije uočen efekt prenosa pri razblaženju od IO"<2>korišćenom za nasađivanje. Ovo rezultuje granicom detekcije od 5 X IO<2>CFU/ml ili <2,7 log CFU/ml.

<*>Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 i U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).

Rezultati

Eseji smrtnosti tokom vremena se izvede sa jedinjenj em 102 i kontrolnim lekom ciprofloksacinom.

Jedinjenje 102 pokazuje baktericidnu aktivnost premaS. aureus,kao i kontrolni antibiotik ciprofloksacin. Baktericidne aktivnosti su uočene pri 1 i 10 puta MIC90(1 i 10 X MIC jednako je 2,3 i 23 ug/ml za jedinjenje 102). Pri 0,1 puta MIC, tretirani uzorci po rastu su sledili kontrolu.

Takođe za MRSA, jedinjenje 12 pokazuje značajnu baktericidnu aktivnost u poređenju sa ciprofloksacinom na kojeg su ovi sojevi razvili rezistenciju. MRSA je rezistentan ne samo prema meticilinu već takođe i na flourokvinoline poput ciprofloksacina i kao takav nije uočen baktericidni efekt korišćenjem ovog leka. Prema MRSA pri 24 časa jedinjenje 12 je uglavnom bakteriostatsko, ali nakon 48 časova pokazuje značajnu redukciju u broju vijabilnih orgnizama.

Određivanje ćelijskih razina ATP

Kako bi se analizovalo promenu u ukupnoj ćelijskoj koncentraciji ATP (koristeći ATP Bioluminescence komplet, Roche), eseji se izvedu gajeći kulturuS. aureus(ATCC29213) u početnom rastvoru u bocama sa 100 ml Miler-Hintona i inkubiranjem u inkubatoru sa tresilicom tokom 24 časa pri 37°C (300 opm). Izmeri se OD405nmi izračuna CFU/ml. Kulture se razblaže do lxl0<6>CFU/ml (finalna koncentracija za merenje ATP: lxl0<5>CFU/100 ul po udubljenju) i doda se testno jedinjenje pri 0,1 do 10 puta MIC (tj. IC90kako je utvrđeno esejem u mikrotitarskoj ploči). Te se tube inkubiraju tokom 0, 30 i 60 minuta pri 300 opm i 37°C. Koristi se 0,6 ml bakterijske suspenzije iz tuba sa poklopcem i doda u nove 2 ml ependorf tube. Doda se 0,6 ml reagensa za ćelijsko liziranje (Roche komplet), vorteksira pri maksimalnoj brzini i inkubira tokom 5 minuta pri sobnoj temperaturi. Ohladi se na ledu. Luminometar se ostavi da se zagreje na 30°C (Luminoskan Ascent Labsvstems sa injektorom). Ispuni se jedan stubac (= 6 udubljenja) sa 100 ul istog uzorka. Doda se 100 ul luciferaza reagensa u svako udubljenje koristeći injektorski sistem. Meri se luminescencija tokom 1 sek.

BSU 43639 značiBacillus subtilis(ATCC43639); ECO 25922 značiEscherichia coli(ATCC25922); ECO 35218 značiEscherichia coli(ATCC35218); EFA 14506 značiEnterococcus faecalis(ATCC14506); EFA 29212 značiEnterococcus faecalis(ATCC29212); LMO 49594 značiListeria monocytogenes(ATCC49594); PAE 27853 značiPseudomonas aeruginosa(ATCC27853); SMU 33402 značiStreptococcus mutans(ATCC33402); SPN 6305 značiStreptococcus pneumoniae(ATCC6305); SPY 8668 značiStreptococcuspyogens(ATCC8668); STA 43300 značiStaphylococcus aureus(ATCC43300); STA 25923 značiStaphylococcus aureus(ATCC25923); STA 29213 značiStaphylococcus aureus(ATCC29213); STA RMETH znači meticilin rezistentniStaphylococcus aureus(MRSA) (klinički izolat od Univerziteta u Antverpenu).

ATCC znači American type tissue culture.

Claims (34)

1. Korišćenje jedinjenja naznačeno time što je za proizvodnju medikamenta za lečenje bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima, pomenuto jedinjenje koje je jedinjenje formule (Ia) ili (lb) Af-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga u čemu A-je farmaceutski prihvatljiv jon suprotnog naelektrisanja; R<1>je vodonik, halo, haloalkil, cijano, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; p je celi broj jednak 1, 2, 3 ili 4; R2 je vodonik, hidroksi, merkapto, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio, mono ili di(alkil)amino ili radikal formule u čemu Y je CH2, O, S, NH ili iV-alkil; R3 je alkil, Ar, Ar-alkil, Het ili Het-alkil; qje celi broj jednak nuli, 1, 2, 3 ili 4; R<4>i R<5>svaki nezavisno su vodonik, alkil ili benzil; R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran iz grupe od pirolidinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil i tiomorfolinil, svaki od pomenutih prstena može opciono da bude supstituisan sa alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili pirimidinil; R6 je vodonik, halo, haloalkil, hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ili di(Ar)alkil; ili dva susedna R<6>radikala mogu zajedno da se uzmu da formiraju bivalentni radikal formule -CH=CH-CH=CH-; r je celi broj jednak 1,2, 3, 4 ili 5; R<7>je vodonik, alkil, Ar ili Het; R<8>je vodonik ili alkil; R<9>je okso; ili R<8>iR<9>zajedno formiraju radikal -CH=CH-N=; R<10>je alkil, alkilkarbonil, Ar, Ar-alkil, Ar-karbonil, Het'-alkil ili Het'-karbonil; alkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika; ili je ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu svaki atom ugljenika može opciono da bude supstituisan sa hidroksi, alkiloksi ili okso; Ar je homocikal odabran iz grupe od fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, svaki homocikal opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od hidroksi, halo, cijano, nitro, amino, mono- ili dialkilamino, alkil, haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil i mono- ili dialkilaminokarbonil; Het je monociklički heterocikal odabran iz grupe od A^-fenoksipiperidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil; ili biciklički heterocikal odabran iz grupe od kvinolinil, kvinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[l,4]dioksinil i benzo[l,3]dioksolil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, hidroksi, alkil, alkiloksi i Ar-karbonil; Het1 je monociklički heterocikal odabran između furanil ili tienil; ili biciklički heterocikal odabran između benzofuranil ili benzotienil; svaki monociklički i biciklički heterocikal može opciono da bude supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta, svaki supstituent nezavisno odabran iz grupe od halo, alkil i Ar; halo je supstituent odabran iz grupe od fluoro, hloro, bromo i jodo; i haloalkil je ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika ili ciklički zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 6 atoma ugljenika vezan na ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični radikal koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika; u čemu jedan ili više atoma ugljenika su supstituisani sa jednim ili više halo atoma.

2. Korišćenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje formule (Ia) ili (lb) je jedinjenje koje ima sledeću formulu N-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

3. Korišćenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje formule (Ia) ili (lb) je jedinjenje koje ima sledeću formulu A^-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

4. Korišćenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje formule (Ia) ili (lb) je jedinjenje koje ima sledeću formulu A'-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga.

5. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R<1>je halo.

6. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što p je jednako 1.

7. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R2 je alkiloksi ili alkiltio.

8. Korišćenje prema patentnom zahtevu 7 naznačeno time što R2 je G-4alkiloksi.

9. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R<3>je Het, Ar ili Ar-alkil.

10. Korišćenje prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što R<3>je Ar ili Ar-alkil.

11. Korišćenje prema patentnom zahtevu 9 naznačeno time što R<3>je tienil, naftil, fenil, naftilCi-4alkil ili fenilCi-4alkil.

12. Korišćenje prema patentnom zahtevu 11 naznačeno time što R<3>je naftil, fenil ili fenilCi-4alkil.

13. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R<4>i R<5>su Ci-4alkil ili R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran između imidazolil ili piperidinil.

14. Korišćenje prema patentnom zahtevu 13 naznačeno time što R<4>i R<5>su Ci-4alkil.

15. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R6 je vodonik ili halo.

16. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što r je jednako 1.

17. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R7 je vodonik.

18. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što R10 je alkil.

19. Korišćenje prema patentnom zahtevu 18 naznačeno time što R10 je Ci-6alkil.

20. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što A- je jodid.

21. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što jedinjenje je jedinjenje prema formuli (Ia).

22. Korišćenje jedinjenja formule (Ia) prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što R<1>je halo; p = 1; R2 je alkiloksi ili alkiltio; R3 je naftil, fenil, feniletil ili tienil; q = 1, 2 ili 3; R<4>i R<5>su Ci-4alkil ili R<4>i R<5>zajedno i uključujući N na kojeg su vezani mogu da formiraju radikal odabran između imidazolil ili piperidinil; R6 je vodonik ili halo; r je jednako 1; R7 je vodonik; R10 je Ci-6alkil; A" je jodid.

23. Korišćenje prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što jedinjenje je odabrano između sledećih j edinj enj a: N-oksida od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga.

24. Korišćenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva naznačeno time što bakterijska infekcija je infekcija sa gram-pozitivnom bakterijom.

25. Jedinjenje naznačeno time što je formule (Ia) ili (lb) N-oksid od toga, tautomerni oblik od toga ili stereohemijski izomerni oblik od toga u čemu R1, p,R<2>, R3, q, R<4,>R<5>, R<6>, r, R<7>,R8,R9,R1<0>i<A>- su definisani kao u patentnom zahtevu 1; uz uslov da kada R10 je alkil ili benzil, tada R<4>i R<5>su različiti od vodonika; i uz uslov daje jedinjenje različito od A^-oksida od toga, tautomemog oblika od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga.

26. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 25 naznačeno time što jedinjenje je odabrano između: N-oksida od toga ili stereohemijski izomernog oblika od toga.

27. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 26 naznačeno time što jedinjenje je odabrano između: ili stereohemijski izomernog oblika od toga, u čemu stereohemijski izomerni oblik kojeg se prvo izoluje je obeležen kao "A" i drugi kao "B".

28. Kombinacija nazanačena time što je kombinacija (a) jedinjenja formule (Ia) ili (lb) kako je definisano u bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su drukčiji od antimikobakterijskih agensa, u čemu kombinacija je za korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima.

29. Farmaceutska kompozicija nazanačena time što obuhvata farmaceutski prihvatljiv nosač i, kao aktivni sastojak, terapijski delotvornu količinu (a) jedinjenja formule (Ia) ili (lb) kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 27 i (b) jednog ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su drukčiji od antimikobakterijskih agensa, u čemu kompozicija je za korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima.

30. Jedinjenje kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 27, naznačeno time što je za korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima.

31. Proizvod naznačen time što sadrži (a) jedinjenje formule (Ia) ili (lb) kako je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 27 i (b) jedan ili više drugih antibakterijskih agensa uz uslov da jedan ili više drugih antibakterijskih agensa su drukčiji od antimikobakterijskih agensa, kao kombinovani preparat za istovremeno, odvojeno ili uzastupno korišćenje u lečenju bakterijske infekcije uzrokovane sa stafilokokima, enterokokima ili streptokokima.

32. Korišćenje kako se zahteva u bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 24, kombinacija kako se zahteva u patentnom zahtevu 28, kompozicija kako se zahteva u patentnom zahtevu 29, jedinjenje kako se zahteva u patentnom zahtevu 30 ili proizvod kako se zahteva u patentnom zahtevu 31, naznačeni time što bakterijska infekcija je infekcija sa meticilin rezistentnimStaphylococcus aureus(MRSA), meticilin rezistentnim koagulaza negativnim stafilokokima (MRCNS), penicilin rezistentnimStreptococcus pneumoniaeili višestruko rezistentnimEnterococcus faecium.

33. Korišćenje, kombinacija, kompozicija, jedinjenje ili proizvod kako se zahteva u patentnom zahtevu 32, naznačeni time što bakterijska infekcija je infekcija saStaphylococcus aureusiliStreptococcus pneumoniae.

34. Korišćenje, kombinacija, kompozicija, jedinjenje ili proizvod kako se zahteva u patentnom zahtevu 33, naznačeni time što bakterijska infekcija je infekcija saStaphylococcus aureus(MRSA).