BRPI0613999A2

BRPI0613999A2 - uso de um composto derivado de quinolina, o referido composto, sua combinação, composição farmacêutica, uso da referida combinação, e produto

Info

Publication number: BRPI0613999A2
Application number: BRPI0613999-0A
Authority: BR
Inventors: Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries; Magali Madeleine Simone Motte; Jerome Emile Georges Guillemont; Anil Koul; David Francis Alain Lancois
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-06-28
Filing date: 2006-06-26
Publication date: 2011-03-01
Also published as: EP1898909A1; CN101252927B; BRPI0613999B1; HRP20170044T1; BRPI0613999B8; KR20080028459A; CY1119402T1; EP1898909B1; TW200800183A; PL1898909T3; TWI413520B; MY173664A; WO2007000434A1; EA200800151A1; AU2006263882A1; NO20080499L; EA014431B1; NO341285B1; IL188395A0; US20130030016A1

Abstract

Patente de Invenção: USO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO, SUA COMBINAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAçãO, E PRODUTO. Uso de um composto para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana contanto que a infecção bacteriana seja diferente de uma infeção micobacteriana, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) um N-óxido, uma forma tautomérica ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste os compostos dos mesmos também são reivindicados bem como suas combinações com os outros agentes antibacterianos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMCOMPOSTO DERIVADO DE QUINOLINA, O REFERIDO COMPOSTO,SUA COMBINAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA REFERIDA COMBINAÇÃO, E PRODUTO".

A presente invenção refere-se ao uso de derivados de quinolina paraa fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

A resistência a agentes antibióticos de primeira linha é um pro-blema emergente. Alguns exemplos importantes incluem Streptococcuspneumoniae resistente à penicilina, enterococos resistente à vancomicina,Staphylococcus aureus resistente à meticillina, salmonela multirresistente.

As conseqüências de resistência a agentes antibióticos são se-veras. Infecções causadas por micróbios resistentes não respondem ao tra-tamento, resultando em doença prolongada e maior risco de morte. As falhasno tratamento também conduzem a períodos mais longos de infecciosidade,que aumenta os números de pessoas infetadas em movimento na comuni-dade e desse modo expondo a população geral ao risco de contrair uma in-fecção de cepa resistente. Hospitais são um componente crítico do problemade resistência antimicrobiana mundial. A combinação de pacientes altamentesuscetíveis, uso antimicrobiano intensivo e prolongado e contra-infecção temresultado em infecções com patógenos bacterianos altamente resistentes.

A auto-medicação com antimicrobianos é outro fator principalque contribui para resistência. Antimicrobianos auto-medicados podem serdesnecessários, são dosados freqüentemente inadequadamente, ou podemnão conter quantidades adequadas de fármaco ativo.

A concordância do paciente com o tratamento indicado é outroproblema principal. Pacientes esquecem de tomar o medicamento, interrom-pem seu tratamento quando eles começam a se sentir melhor, ou não po-dem ser incapazes de proporcionar um curso completo, desse modo, criandoum ambiente ideal para micróbios adaptarem-se em vez de serem mortos.

Por causa da resistência emergente a antibióticos múltiplos, osmédicos são confrontados com infecções para as quais não há nenhumaterapia eficaz. A morbidez, mortalidade e custos financeiros de tais infecçõesimpõem um fardo crescente para sistemas de assistência de saúde mundi-almente.

Portanto, há uma necessidade alta por novos compostos paratratar infecções bacterianas, especialmente para o tratamento de infecçõescausadas por cepas resistentes.

WO 2004/011436 descreve derivados de quinolina substituídosque têm atividade contra Micobactérias, em particular contra Mycobacteriumtuberculosis. Um composto particular destes derivados de quinolina substitu-ídos é descrito em Science (2005), 307, 223-227.

Verificou-se que derivados de quinolina descritos em WO2004/011436 também mostram atividade contra outras bactérias diferentesde Mycobacte ria.

Portanto, a presente invenção se refere ao uso de um compostopara a fabricacão de um medicamento para o tratamento de uma infecçãobacteriana, o referido composto de fórmula sendo um composto (Ia) ou (Ib)

<formula>formula see original document page 3</formula>

um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste onde

A' é um contra-íon farmaceuticamente aceitável;

R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila ;

ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 ;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,

alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula ^^ onde Y

é CH2, O, S, NH ou N-alquila ;

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;

R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila;

R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são ligados podemformar um radical selecionado a partir do grupo pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidosanéis pode opcionalmente ser substituído por alquila, halo, haloalquila, hi-dróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, al-quiltioalquila, Ar-alquila ou pirimidinila;

R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar um radicalbivalente de fórmula

-CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5 ;

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila ;

R9 é oxo; ou

R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;

R10 é alquila, alquilcarbonila, Ar, Ar-alquila, Ar-carbonila, Het1-alquila ou Het1-carbonila;

alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramifi-cado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a umradical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 áto-mos de carbono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmentesubstituído por hidróxi, alquilóxi ou oxo ;

Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo fenila, naftila,acenaftila, tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partirdo grupo hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila,haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alquiloxicarbonila, aminocarbo-nila, morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo/V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinilae piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo quino-linila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila,benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila,2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocí-clico e bicíclico pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituin-tes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo halo,hidróxi, alquila, alquilóxi, e Ar-carbonila;

Het1 é um heterociclo monocíclico selecionado de furanila outienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotie-nila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode opcionalmente ser substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente sele-cionado a partir do grupo halo, alquila e Ar;

halo é um substituinte selecionado a partir do grupo flúor, cloro,bromo e iodo; e

haloalquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a umradical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 áto-mos de carbono; onde um ou mais átomos de carbono são substituídos porum ou mais átomos de halo;

contanto que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobac-teriana.

A presente invenção também envolve um método de tratar umainfecção bacteriana em um mamífero, em particular, um mamífero homeo-térmico, mais em particular um ser humano, compreendendo administraruma quantidade eficaz de um composto da invenção ao mamífero.

A presente invenção também envolve um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

A' é um contra-íon farmaceuticamente aceitável;

ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 ;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula ' onde Yé CH2, O, S1 NH ou A/-alquila;

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;

R4 e R5 cada um independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila;

R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são ligados podemformar

um radical selecionado a partir dò grupo pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolilà, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-ímidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidosanéis pode opcionalmente ser substituído por alquila, halo, haloalquila, hi-dróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, al-quiltioalquila, Ar-alquila ou pirimidinila;

R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar um radicalbivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5 ;

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila ;

R9 é oxo; ou

R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;

R10 é alquila, alquilcarbonila, Ar, Ar-alquila, Ar-carbonila, Het1-alquila ou Het1-Carbonila;alquila é

um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendode 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturadocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical dehidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de car-bono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído porhidróxi, alquilóxi ou oxo ;

haloalquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado a umradical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 áto-mos de carbono; onde um ou mais átomos de carbono são substituídos porum ou mais átomos de halo;

contanto que quando R10 for alquila ou benzila, em seguida R4 e R5 sejamum N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou um forma estereoquimi-camente isomérica deste.

Os compostos de acordo com as Fórmulas (Ia) e (Ib) estão inter-relacionados, pelo fato dé que, por exemplo, um composto de acordo com aFórmula (Ib), com R9 IguaI a òxo é o equivalente tautomérico de um compos-to de acordo com a Fórmula (Ia) com R2 igual a hidróxi (tautomerismo deceto-enol).

Na estrutura deste pedido, alquila é uma radical de hidrocarbo-neto saturado linear ou ramificado que tem a partir de 1 a 6 átomos de car-bono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclico que tem a partir de3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturado cíclicoque tem a partir de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical de hidro-carboneto saturado linear ou ramificado que tem a partir de 1 a 6 átomos decarbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituí-do por hidróxi, alquilóxi ou oxo.

Preferivelmente, alquila é metila, etila ou cicloexilmetila, maispreferivelmente metila ou etila. Uma modalidade interessante de alquila emtodas as definições empregadas anteriormente ou em seguida é Ci-6 alquilaque representa um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificadoque tem a partir de 1 a 6 átomos de carbono tais como por exemplo, metila,etila, propila, 2-metil-etila, pentila, hexila e similares. Um subgrupo preferidode Ci-6 alquila é Ci-4 alquila que representa um radical de hidrocarbonetosaturado linear ou ramificado que tem a partir de 1 a 4 átomos de carbonotais como por exemplo metila, etila, propila, 2-metil-etila e similares.

Na estrutura deste pedido, Ar é um homociclo selecionado a par-tir do grupo fenila, naftila, acenaftila, tetraidronaftila, cada qual opcionalmen-te substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independente-mente selecionado a partir do grupo hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, monoou dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxila, alqui-loxicarbonila, aminocarbonila, morfolinila e mono ou dialquilaminocarbonila.Preferivelmente, Ar é naftila ou fenila, cada qual opcionalmente substituídapor 1 ou 2 substituintes de halo.

Na estrutura deste pedido, Het é um heterociclo monocíclico se-lecionado a partir do grupo /V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazoli-la, imidazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piri-dinila, pirimidinila, pirazinila e piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecio-nado a partir do grupo quinolinila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, ben-zoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila,benzotienila, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada hete-rociclo monocíclico e bicíclico pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado a partir dogrupo halo, hidróxi, alquila, alquilóxi e Ar-carbonila. Preferivelmente, Het étienila.

Na estrutura deste pedido, halo é um substituinte selecionado apartir do grupo flúor, cloro, bromo e iodo e haloalquila é um radical de hidro-carboneto saturado linear ou ramificado que tem a partir de 1 a 6 átomos decarbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico que têm de 3 a 6átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto saturado cíclico quêtêm de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical de hidrocarboneto sa-turado linear ou ramificado que tem a partir de 1 a 6 átomos de carbono; emque um ou mais átomos de carbono são substituídos por um ou mais átomosde halo. Preferivelmente, halo é bromo, flúor ou cloro e preferivelmente, ha-loalquila é polialoCi-6alquila que é definida como Ci-6 alquila mono- ou polia-Iossubstituida, por exemplo, metila com um ou mais átomos de flúor, por e-xemplo, difluorometila ou trifluorometila, 1,1-difluoro-etila e similares. No ca-so de mais de um átomo de halo ser ligado a um grupo alquila dentro da de-finição de haloalquila ou PoIiaIoCv6 alquila, eles podem ser os mesmo oudiferentes.

Na definição de Het, é pretendido incluir todas as possíveis for-mas isômeres dos heterociclos, por exemplo, pirrolila compreende 1H-pirrolila e 2H-pirrolila.

Ar, Het ou Het1 listado nas definições dos substituintes dos com-postos de fórmula (I) (veja, por exemplo, R3) como anteriormente menciona-do ou, em seguida, pode ser ligado ao restante da molécula de fórmula (Ia)ou (Ib) através de qualquer carbono no anel ou heteroátomo quando apro-priado, se não de outra maneira especificado. Desse modo, por exemplo,quando Het for imidazolila, pode ser 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolilae similares.

Linhas desenhadas a partir de substituintes em sistemas de anelindicam que a ligação pode ser ligada a quaisquer dos átomos de anel ade-quados.

Quando dois radicais R6 vicinais são tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH-, isto significa que os doisradicais R6 vicinais formam-se juntos com o anel de fenila ao qual eles sãoligados uma naftila.

Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis (A") incluem cloro,bromo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato. O contra-íonde escolha pode ser introduzido empregando-se resinas de permuta de íon.

As formas de N-óxido dos compostos presentes são pretendidascompreender os compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) em que um ou vários á-tomos de nitrogênio terciários são oxidados ao assim chamado N-óxido.

Os compostos de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser convertidos àsformas de N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos natécnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. Areferida reação de A/-oxidação geralmente pode ser realizada reagindo-se omaterial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânicoapropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, metal alcalino ou peróxidos de metal alcalino terro-so, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgâni-cos apropriados podem compreender ácidos de peróxi tal como, por exem-plo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substi-tuído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidosperoxoalcanóico, por exemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, porexemplo, hidroperóxido de f-butila. Solventes adequados são, por exemplo,água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos,por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetoshalogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

Será apreciado que alguns compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos ou formas tautoméricas podem conter um ou mais centros de quirali-dade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.

Compostos de qualquer fórmula (Ia) e (Ib) e alguns compostosintermediários invariavelmente têm pelo menos dois centros estereogênicosem sua estrutura que pode levar a pelo menos 4 estruturas estereoquimica-mente diferentes.

O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" como anteri-ormente empregado ou em seguida define todas as formas estereoisoméri-cas possíveis em que os compostos de fórmula (Ia) e (Ib), e seus /V-óxidos,sais de adição ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. Amenos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação químicade compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoqui-micamente possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereôme-ros e enantiômeros da estrutura molecular básica. Em particular, centrosestereogênicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicaissaturados cíclicos (parcialmente) bivalentes podem ter a configuração eis outrans. Compostos que abrangem ligações duplas podem ter uma estereo-química de E (entgegen) ou Z (zusammen) na referida ligação dupla. Ostermos eis, trans, R, S, E e Z são bem conhecidos por uma pessoa versadana técnica.

Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos defórmula (Ia) e (Ib) são pretendidas obviamente ser abrangidas dentro do es-copo desta invenção.

As seguintes convenções de nomenclatura CAS, quando doiscentros estereogênicos de configuração absoluta conhecida estão presentesem uma molécula, um descritor R ou S é nomeado (com base na regra deseqüência Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número mais baixo, ocentro de referência. A configuração do segundo centro estereogênico é in-dicado empregando-se descritores relativos [R*,R ou [R*, S onde R* ésempre especificado como o centro de referência e [/?*, R*| indica centroscom a mesma quiralidade e [R*, ST indica centros de quiralidade distintos.Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tem umaconfiguração Seo segundo centro é R, o estéreo descritor seria especifica-do como S-[R*,S"\. Se "a" e "β" são empregados: a posição do substituintede prioridade mais alta no átomo de carbono assimétrico no sistema de anelque tem o número de anel mais baixo, está arbitrariamente sempre na posi-ção "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição dosubstituinte de prioridade mais alta no outro átomo de carbono assimétricono sistema de anel relativo à posição do substituinte de prioridade mais altano átomo de referência é denominada "a", se estiver no mesmo lado do pla-no médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se estiver no outro ladodo plano médio determinado pelo sistema de anel.

Quando uma forma estereoisomérica específica é indicada, istosignifica que a referida forma é substancialmente livre, isto é, associada commenos que 50%, preferivelmente menos que 20%, mais preferivelmente me-nos que 10%, ainda mais preferivelmente menos que 5%, também preferi-velmente menos que 2% e ainda mais preferivelmente menos que 1% do(s)outro(s) isômero(s). Desse modo, quando um composto de fórmula (I) é, porexemplo, especificado como (aS, βΠ), isto significa que o composto é subs-tancialmente livre do isômero (aR, βε).

Os compostos de qualquer fórmula (Ia) e (Ib) podem ser sinteti-zados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser se-parados um do outro seguindo procedimentos de resolução conhecidos natécnica. Os compostos racêmicos de qualquer fórmula (Ia) e (Ib) podem serconvertidos nas formas de sal diastereomérico correspondentes por reaçãocom um ácido quiral adequado. As referidas formas de sal diastereoméricassão subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva oufracionária e os enantiômeros são liberados disto por álcali. Uma maneiraalternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de qualquerfórmula (Ia) e (Ib) envolve cromatografia líquida empregando-se uma faseestacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricaspuras podem da mesma forma ser derivadas de formas estereoquimicamen-te isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados,contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivelmente, seum estereoisômero específico é desejado, o referido composto será sinteti-zado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos empre-garão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

As formas tautoméricas dos compostos de qualquer fórmula (Ia)e (Ib) são pretendidas compreender aqueles compostos de qualquer fórmula(Ia) e (Ib) em que, por exemplo, um grupo enol é convertido em um grupoceto (tautomerismo de ceto-enol).

A invenção também compreende compostos derivados (normal-mente chamados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativosde acordo com a invenção, os quais são degradados in vivo para produzir oscompostos de acordo com a invenção. Pró-fármacos são normalmente (masnem sempre) de potência mais baixa no receptor alvo do que os compostosaos quais eles são degradados. Pró-fármacos são particularmente úteisquando o composto desejado tiver propriedades química ou físicas que tor-nam sua administração difícil ou ineficiente. Por exemplo, o composto dese-jado pode ser apenas pobremente solúvel, pode ser pobremente transporta-do pelo epitélio mucoso, ou pode ter uma meia-vida de plasma indesejavel-mente curta. Outra discussão sobre pró-fármacos pode ser encontrada emStella, V. J. e outros, "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, págs. 112-176, e Drugs, 1985, 29, págs. 455-473.

Formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamenteativos de acordo com a invenção geralmente serão compostos de acordocom qualquer Fórmula (Ia) e (Ib), os sais de adição de base ou ácido farma-ceuticamente aceitáveis, as formas estereoquimicamente isoméricas destes,as formas tautoméricas destes e as formas de N-óxido destes tendo um gru-po ácido que é esterificadeo ou amidado. Incluídos em tais grupos ácidosesterificados são grupos da fórmula -COORx, onde Rx é uma Ci-6alquila, fe-nila, benzila ou um dos seguintes grupos:

Grupos amidados incluem grupos da fórmula -CONRyRz1 em queRy é H, Ci-6alquila, fenila ou benzila e Rz é -OH, H, Ci-6 alquila, fenila oubenzila.

Compostos de acordo com a invenção tendo um grupo aminopodem ser derivados com uma cetona ou um aldeído tal como formaldeídopara formar uma base de Mannich. Esta base hidrolisará com cinéticas deprimeira ordem em solução aquosa.

Sempre que empregado aqui, o termo "compostos de fórmula(Ia) ou (Ib)" é pretendido da mesma forma incluir suas formas de A/-óxido,suas formas tautoméricas ou suas formas estereoquimicamente isoméricas.

De interesse especial são aqueles compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) que sãoestereoquimicamente puros.

Uma primeira modalidade interessante da presente invenção serefere a um composto de Fórmula (la-1) ou (lb-1)

<formula>formula see original document page 15</formula>um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste.

Uma segunda modalidade interessante da presente invençãorefere-se a um composto de Fórmula (la-2) ou (lb-2)

<formula>formula see original document page 16</formula>

um N-óx ido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste.

Uma terceira modalidade interessante da presente invenção re-fere-se a um composto de Fórmula (la-3) ou (lb-3)

<formula>formula see original document page 16</formula>

um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste.

Uma quarta modalidade interessante refere-se a um compostode Fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como mencionado ante-riormente como modalidade interessante em que o composto tem a fórmulaseguinte

A" é um contra-íon farmaceuticamente aceitável;

R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar1 Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila ;ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 ;

R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi,alquiltio, mono- ou di(alquil)amino ou um radical de fórmula ^^ onde Yé CH2, O, S, NH ou N-alquila ;R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;

R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila;

R4 e R5 juntos e incluindo ρ N ao qual eles são ligados podemformar um radical selecionado a partir do grupo pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada dos referidosanéis pode opcionalmente ser substituído por alquila, halo, haloalquila, hi-dróxi, alquilóxi, amino, mono- ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, al-quiltioalquila, Ar-alquila ou pirimidinila;

-CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5 ;

R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;

R8 é hidrogênio ou alquila ;

R9 é oxo;

alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendode 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturadocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligados a um radical dehidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de car-bono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído porhidróxi, alquilóxi ou oxo;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupo/V-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tieni-la, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinilae piridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo quino-linila, quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila,benzotiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila,-2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocí-clico e bicíclico pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituin-tes, cada substituinte independentemente selecionado a partir do grupo halo,hidróxi, alquila, alquilóxi, e Ar-carbonila;

-Het1 é um heterociclo monocíclico selecionado de furanila outienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotie-nila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode opcionalmente ser substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente sele-cionado a partir do grupo halo, alquila e Ar;

halo é um substituinte selecionado a partir do grupo fluoro, cloro,bromo e iodo; e

opcionalmente contanto que contanto que quando R10 for alquila ou benzila,em seguida R4 e R5 seja diferente de hidrogênio; e

<formula>formula see original document page 19</formula>

um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou um forma estereoquimi-camente isomérica deste.Uma quinta modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormentemencionado como modalidade interessante em que

A' é iodo;

R1 é hidrogênio, halo, dano, hidróxi, Ar, Het, alquila e alquilóxi;

ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4; em particular 1 ou 2;

R2 é hidrogênio, hidróxi, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, alquiltio, ou

um radical de fórmula ^^ onde Y é O;

R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het;

q é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3;

R4 e R5 cada independentemente são hidrogênio, alquila oubenzila;

R6 é hidrogênio, halo ou alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formar um radicalbivalente de fórmula-CH=CH-CH=CH-;

r é um número inteiro igual a 1 ;

R7 é hidrogênio;

R8 é hidrogênio ou alquila ;

R9 é oxo; ou

R8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;

R10 é alquila, em particular Ci.4alquila;alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendode 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturadocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado em um radical dehidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de car-bono; onde cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído porhidróxi;

Ar é um homociclo selecionado a partir do grupo fenila, naftila,acenaftila e tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado apartir do grupo halo, haloalquila, ciano, alquilóxi e morfolinila;

Het é um heterociclo monocíclico selecionado a partir do grupoAMenoxipiperidinila, piperidinila, furanila, tienila, piridinila e pirimidinila; ou umheterociclo bicíclico selecionado a partir do grupo benzotienila,2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocí-clico e bicíclico pode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituin-tes de alquila ou ar-carbonila; e

halo é um substituinte selecionado a partir do grupo fluoro, cloroe bromo.

Uma sexta modalidade interessante se refere a um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormente mencio-nado como modalidade interessante em que R1 é hidrogênio, halo, Ar, alqui-la ou alquilóxi; preferivelmente, R1 é halo; mais preferivelmente, R1 é bromo.

Uma sétima modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormentemencionado como modalidade interessante em que ρ é igual a 1; preferivel-mente em que ρ é igual a 1 e R1 é diferente de hidrogênio. Preferivelmente,o substituinte de R1 é colocado na posição 5, 6 ou 7 do anel quinolina, maispreferivelmente na posição 6.

Uma oitava modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormentemencionado como modalidade interessante em que R2 é hidrogênio, alquiló-xi ou alquiltio; preferivelmente, R2 é alquilóxi, em particular Ci-4alquilóxi, maisem particular metilóxi; ou alquiltio, em particular Ci-4alquiltio, mais em parti-cular metiltio; mais preferivelmente, R2 é alquilóxi, em particular Ci.4alquilóxi,mais em particular metilóxi.

Uma nona modalidade interessante se refere a um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormente mencio-nado como modalidade interessante em que R3 é Het, Ar ou Ar-alquila, cadaopcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes, esse substituinte preferi-velmente sendo um halo ou haloalquila, ainda mais preferivelmente sendoum halo; preferivelmente, R3 é Ar ou Ar-alquila, cada opcionalmente substitu-ido por 1 ou 2 substituintes, esse substituinte preferivelmente sendo um haloou haloalquila, ainda mais preferivelmente sendo um halo; mais preferivel-mente, R3 é naftila, fenila, naftilCi-4 alquila ou fenilCi-4 alquila, cada qual op-cionalmente substituído por halo, preferivelmente 3-flúor; mais preferivel-mente, R3 é naftila, fenila ou fenilCi-4 alquila; preferido, R3 é naftila, fenila oufeniletila.

Uma décima modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormentemencionado como modalidade interessante em que q é igual a 1, 2 ou 3;preferivelmente, q é igual a 3.

Uma décima primeira modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado, como modalidade interessante em que R4 e R5 cadaqual é independentemente hidrogênio ou alquila, em particular hidrogênio ouC1-4 alquila; preferivelmente C1-4 alquila; preferivelmente metila ou etila.

Uma décima segunda modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante em que R4 e R5 juntos eincluindo o N ao qual eles são ligados podem formar um radical selecionadoa partir do grupo pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila,pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, imidazolila, pirazolila, triãzolila,piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila,morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos referidos anéis pode ser opcional-mente substituído por alquila, halo, haloalquila, hidróxi, alquilóxi, amino, mo-no ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila oupirimidinila; preferivelmente R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles sãoligados podem formar um radical selecionado a partir do grupo piperidinila,morfolinila ou piperazinila, cada um dos referidos anéis pode ser opcional-mente substituído por alquila ou Ar-alquila; ou R4 e R5 juntos e incluindo o Nao qual eles são ligados podem formar um radical selecionado a partir deimidazolila ou piperidinila.

Uma décima terceira modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante em que R6 é hidrogênio,alquila ou halo; preferivelmente, R6 é hidrogênio ou halo; mais preferivelmen-te, R6 é hidrogênio.

Uma décima quarta modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante em que r é 1 ou 2; prefe-rivelmente r é 1.

Uma décima quinta modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante em que R7 é hidrogênioou metila; preferivelmente R7 é hidrogênio.

Uma décima sexta modalidade interessante se refere a um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormen-te mencionado como modalidade interessante em que, para compostos deacordo com a Fórmula (Ib) apenas, R8 é alquila, preferivelmente metila, e R9é oxigênio.

Uma décima sétima modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante em que R10 é alquila; pre-ferivelmente Ci-6 alquila; mais preferivelmente C1-4 alquila.

Uma décima oitava modalidade interessante se refere a umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante em que A" é chloro, bro-mo, iodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato; preferivelmentecloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente iodo.

Uma décima nona modalidade interessante se refere a um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormen-te mencionado como modalidade interessante em que o composto é umcomposto de acordo com a fórmula (Ia).

Uma vigésima modalidade interessante se refere a um compostode fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteriormentemencionado como modalidade interessante em que uma ou mais, preferi-velmente todas, as seguintes definições aplicam-se:

R1 é halo, em particular bromo;

P = 1;

R2 é alquilóxi, em particular C1-4 alquilóxi, mais em particular me-tóxi; ou alquiltio, em particular C1^ alquiltio, mais em particular metiltio;

R3 é naftila; fenila; feniletila ou Het1 em particular tienila;

q = 1, 2 ou 3;

R4 e R5 cada qual é independentemente alquila, em particularC1-4 alquila; ou R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são ligados po-dem formar um radical selecionado a partir de imidazolila ou piperidinila;

R6 é hidrogênio ou halo;

r é igual a 1;

R7 é hidrogênio;

R10 é alquila, em particular Ci-6 alquila, mais em particular C1-4alquila.

Uma vigésima primeira modalidade interessante é o uso de umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante para a fabricacão de ummedicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva e/ou gram-negativa.

Uma vigésima segunda modalidade interessante é o uso de umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante para a fabricacão de ummedicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactéria gram-positiva.

Uma vigésima terceira modalidade interessante é o uso doscompostos de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anteri-ormente mencionado como modalidade interessante para a fabricacão deum medicamento para o tratamento de uma infecção com uma bactériagram-negativa.

Uma vigésima quarta modalidade interessante é o uso de umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou qualquer subgrupo deste como anterior-mente mencionado como modalidade interessante para a fabricacão de ummedicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em que o com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) tem uma IC90 < 15 μΙ/ml contra pelo menos umabactéria, em particular uma bactéria gram-positiva, preferivelmente uma ICg0< 10 μΙ/ml, mais preferivelmente uma IC90 < 5 μΙ/ml; o valor de IC90 sendodeterminado como descrito em seguida.

Preferivelmente, nos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) ou qual-quer subgrupo deste como anteriormente mencionado como modalidadeinteressante, o termo "alquila" representa Ci-6 alquila, mais preferivelmenteC1.4 alquila.

<formula>formula see original document page 25</formula>

um N-óxiôo deste ou um forma estereoquimicamente isomérica deste.

Compostos especialmente preferidos são selecionados a partirdos composto 121, 102, 103, 10, A, Ε, K e R (veja as Tabelas abaixo), um N-óxido destes, uma forma tautomérica destes ou um forma estereoquimica-mente isomérica destes.

A presente invenção também se refere a compostos AaCeEaU, um A/-óxido destes ou um forma estereoquimicamente isomérica destes,em particular a compostos A, Ε, K e R ou um forma estereoquimicamenteisomérica destes.

Os compostos de fórmula (I) pode estar preparado de acordocom os métodos descritos em WO 2004/011436, que são incorporados aquipor referência. Em geral, os compostos de acordo com a invenção podemser preparados por uma sucessão de etapas, cada uma das quais são co-nhecidas pela pessoa versada.

Em particular, compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) pode ser prepa-rado reagindo-se um intermediário de fórmula (ll-a) respectivamente (ll-b)com um intermediário de fórmula (III) na presença de um solvente adequado,tal como por exemplo acetona.

<formula>formula see original document page 26</formula>

Compostos intermediários de acordo com fórmula (ll-a) podemser preparados reagindo-se um composto intermediário de fórmula (IV) comum composto intermediário de fórmula (V) de acordo com o seguinte es-quema de reação (1):

Esquema 1

<formula>formula see original document page 26</formula>

Empregar nBuLi em uma mistura de diisopropil amina e tetrai-drofurano, em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). Aagitação pode realçar a taxa da reação. A reação pode ser realizada conve-nientemente a uma temperatura que varia entre -20 e -70°C.

O mesmo procedimento de reação pode ser empregado parasintetizar intermediários de fórmula (ll-b).

Os materiais de partida e os compostos intermediários de fórmu-la (IV) e (V) são compostos que estão comercialmente disponíveis ou podemser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais ge-ralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos intermediários defórmula (IV-a) ou (IV-b) podem ser preparados de acordo com o seguinteesquema de reação (2):

Esquema 2

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que todas as variáveis são definidas como na fórmula (Ia). O esquemade reação (2) compreende etapa (a) em que uma anilina apropriadamentesubstituída é reagida com um acilcloreto apropriado tal como cloreto de 3-fenilpropíonila, cloreto de 3-fluorobenzenopropionila ou cloreto de p-clorobenzenopropionila, na presença de uma base adequada, tal como trieti-lamina e um solvente inerte a reação adequado, tal como cloreto de metilenoou dicloreto de etileno. A reação pode ser realizada convenientemente auma temperatura que varia entre temperatura ambiente e temperatura derefluxo. Em uma próxima etapa (b), o aduzido obtido na etapa (a) é reagidocom cloreto de fosforila (POCI3) na presença de Λ/,/V-dimetilformamida (for-milação de Vilsmeier-Haack seguido por ciclização). A reação pode ser reali-zada convenientemente a uma temperatura que varia entre temperatura am-biente e temperatura de refluxo. Em uma próxima etapa (c-1), um grupo R2específico, em que R2 é, por exemplo, um radical de C1^ alquilóxi é apresen-tado reagindo-se o composto intermediário obtido na etapa (b) com uma O-C1-6 alquila na presença de um solvente adequado, tal como por exemploHO-C1-6alquila. O composto intermediário obtido na etapa (b) pode da mes-ma forma ser convertido em um composto intermediário em que R2 é, porexemplo, um radical de Ci-6alquiltio por reação com S=C(NH2)2 na presençade um solvente adequado, tal como por exemplo um álcool, por exemplo,etanol (etapa (c-2)) seguido por reação com Ci-6 alquil-l na presença de pre-sença de uma base adequada, tal como por exemplo, K2CO3 e um solventeadequado, tal como por exemplo, 2-propanona.

Compostos intermediários de acordo com fórmula (IV-c) podeser preparado de acordo com o seguinte esquema de reação (3), em que emuma primeira etapa (a) uma indol-2,3-diona opcionalmente substituído é rea-gida com um 3-fenilpropionaldeído opcionalmente substituído na presençade uma base adequada tal como hidróxido de sódio (reação de Pfitzinger)depois da qual o composto de ácido carboxílico é descarboxilado em umapróxima etapa (b) em temperatura alta na presença de um solvente inerte areação adequado tal como difeniléter.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 28</formula>

Está evidente que nas reações antecedentes e nas seguintes, osprodutos de reação podem ser isolados a partir do meio da reação e, se ne-cessário, também purificados de acordo com metodologias geralmente co-nhecidas na técnica, tais como extração, cristalização e cromatografia. Estátambém evidente que produtos de reação que existem em mais de uma for-ma enantiomérica, podem ser isolados de suas misturas por técnicas conhe-cidas, em particular, cromatografia preparativa, tal como HPLC preparativa.Tipicamente, compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) podem ser separados emsuas formas isoméricas.

Os compostos intermediários da fórmula (V) são compostos queestão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo comprocedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica.Por exemplo, compostos intermediários de fórmula (V) podem ser prepara-dos de acordo com o seguinte esquema de reação (4):

Esquema 4

<formula>formula see original document page 29</formula>

O Esquema de reação (4) compreende etapa (a) em que R3, emparticular um Ar apropriadamente substituído, mais em particular uma fenilaapropriadamente substituída, é reagido por reação de Friedel-Craft com umacilcloreto apropriado tal como cloreto de 3-cloropropionila ou cloreto de 4-clorobutirila, na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como por e-xemplo AICI3, FeCI3, SnCI4, TiCI4 ou ZnCI2 e um solvente de reação-inerteadequado, tal como cloreto de metileno ou dicloreto de etileno. A reação po-de ser realizada convenientemente em uma temperatura variando entretemperatura ambiente e temperatura dé refluxo. Em uma próxima etapa (b)um grupo amino (-NR4R5) é introduzido reagindo-se o composto intermediá-rio obtido na etapa (a) com uma amina primária ou secundária (HNR4R5).

Em geral, patógenos bacterianos podem ser classificados comopatógenos gram-positivos ou gram-negativos. Compostos antibióticos comatividade contra ambos os patógenos gram-positivos e gram-negativos sãogeralmente considerados como tendo um amplo espectro de atividade. Oscompostos da presente invenção são considerados como ativos contra pató-genos bacterianos gram-positivos e/ou gram-negativos. Em particular, ospresentes compostos são ativos contra pelo menos uma bactéria gram-positiva, preferivelmente contra várias bactérias gram-positivas, mais preferi-velmente contra uma ou mais bactérias gram-positivas e/ou uma ou maisbactérias gram-negativas.

Os presentes compostos têm atividade bactericida ou bacterios-tática.

Exemplos de bactérias aeróbias e anaeróbias gram-positivas egram-negativas, incluem Estafilococos, por exemplo, S. aureus·, Enteroco-cos, por exemplo, E. faecalis; Estreptococos, por exemplo, S. pneumoniae,S. mutans, S. pyogens; Bacilos, por exemplo, Bacillus subtilis; Listeria, porexemplo, Listeria monocytogenes; Haemophilus, por exemplo, H. influenza;Moraxella, por exemplo, M. catarrhalis- Pseudomonas, por exemplo, Pseu-domonas aeruginosa·, e Escherichia, por exemplo, E. coli. Patógenos gram-positivos, por exemplo, Estafilococos, Enterococos e Estreptococos são par-ticularmente importantes por causa do desenvolvimento das cepas resisten-tes que são ambas difíceis de tratar e difíceis de erradicar de, por exemplo,um ambiente de hospital uma vez estabelecido. Exemplos de tais cepas sãoStaphilococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafilococos negati-vos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptocoeeus pneumo-niae resistente à penicilina e Enteroeoeeus faeeium resistente múltiplo.

Os compostos da presente invenção da mesma forma mostramatividade contra cepas bacterianas resistentes.

Os compostos da presente invenção são especialmente ativoscontra Staphilococcus aureus, enquanto incluindo Staphiloeoceus aureusresistente tal como, por exemplo, Staphiloeoceus aureus resistente à metici-lina (MRSA), e Streptocoeeus pneumoniae, em particular contra Staphilococ-eus aureus.

Em particular, os compostos da presente invenção são ativosnessas bactérias das quais a viabilidade depende do próprio funcionamentode F1FO ATP sintase. Sem estar ligado a qualquer teoria, é ensinado que aatividade dos presentes compostos permanece na inibição da F1F0 ATPsintase, em particular a inibição do complexo de FO de F1FO ATP sintase,mais em particular a inibição de subunidade c do complexo de FO de F1FOATP sintase, levando a morte das bactérias por depleção dos níveis de ATPcelulares das bactérias.

Quando empregado aqui anteriormente ou em seguida, que oscompostos podem tratar uma infecção bacteriana é significado que os com-postos podem tratar uma infecção com uma ou mais cepas bacterianas.

Quando empregado aqui anteriormente ou em seguida, que ainfecção bacteriana é diferente de uma infecção Micobacteriana é significadoque a infecção bacteriana é diferente de uma infecção com uma ou maiscepas de Micobactérias.

A freqüência e dosagem exata de administração dos presentescompostos dependem do composto particular da fórmula (Ia) ou (Ib) empre-gado, da condição particular a ser tratada, da gravidade da condição a sertratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de administração e condiçãofísica geral do paciente particular, do modo de administração bem como ou-tro medicamento que o indivíduo pode estar tomando, como é bem conheci-do por aqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a quantida-de diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da respostado indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreveos compostos da presente invenção.

O composto da presente invenção pode ser administrado emuma forma farmaceuticamente aceitável opcionalmente em um veículo far-maceuticamente aceitável. Os compostos e composições compreendendoos compostos podem ser administrados por rotinas tal como topicamente,localmente ou sistemicamente. A aplicação sistêmica inclui qualquer métodode introduzir o composto nos tecidos do corpo, por exemplo, administraçãointratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal,subcutânea, sublingual, retal e oral. A dosagem específica de antibacterianoa ser administrado, bem como a duração do tratamento, podem ser ajusta-das quando necessário.

Infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos presentescompostos incluem, por exemplo, infecções do sistema nervoso central, in-fecções de ouvido externas, infecções de ouvido medianas, tais como meiosde otite aguda , infecções dos seios cranianos, infecções de olho, infecçõesda cavidade oral, tais como infecções dos dentes, gengivas e mucosa, infec-ções do trato respiratório superior, infecções do trato respiratório inferior,infecções genitourinárias, infecções gastrointestinais, infecções ginecológi-cas, septicemia, infecções ósseas e articulações, infecções de pele e estru-tura da pele, endocardite bacteriana, queimaduras, profilaxia antibacterianade cirurgia, e profilaxia antibacteriana em pacientes imunossuprimidos, taiscomo pacientes que recebem quimioterapia de câncer, ou pacientes detransplante de órgão.

Dado o fato que os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são ativoscontra infecções bacterianas, os presentes compostos podem ser combina-dos com outros agentes antibacterianos a fim de eficazmente combater in-fecções bacterianas.

Portanto, a presente invenção da mesma forma se refere a umacombinação de (a) um composto da fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou maisoutros agentes antibacterianos contanto que um ou mais outros agentes an-tibacterianos sejam diferentes de agentes antimicobacterianos.

A presente invenção da mesma forma se refere a uma combina-ção de (a) um composto de fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou mais outros a-gentes antibacterianos contanto que o um ou mais outros agentes antibacte-rianos sejam diferentes de agentes antimicobacterianos, para uso como ummedicamento.

Uma composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (a) um composto da fórmula (Ia) ou (Ib)1 e (b) um oumais outros agentes antibacterianos contanto que o um ou mais outros a-gentes antibacterianos sejam diferentes de agentes antimicobacterianos, éda mesma forma compreendida pela presente invenção.

A presente invenção da mesma forma se refere ao uso de umacombinação ou composição farmacêutica como definido acima para o trata-mento de uma infecção bacteriana ou para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de uma infecção bacteriana.

A presente composição farmacêutica pode ter várias formasfarmacêuticas para propósitos de administração. Quando apropriado, com-posições podem ser citadas em todas as composições normalmente empre-gadas para fármacos sistemicamente administrados. Para preparar as com-posições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz dos compos-tos particulares, opcionalmente além da forma de sal, visto que o ingredienteativo é combinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamenteaceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas depen-dendo da forma de preparação desejada para administração. Estas compo-sições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequa-da, em particular, para administração oralmente ou por injeção parenteral.

Por exemplo, preparando-se as composições em forma de dosagem oral,quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados tais co-mo, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de prepa-rações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões esoluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes,lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso depós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Por causa de sua facilidade na admi-nistração, comprimidos e cápsulas representam as formas de dosagem uni-tária oral mais vantajosas caso em que veículos farmacêuticos sólidos sãoobviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo normal-mente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, entretanto,outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, podem ser in-cluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, em que oveículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura desolução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis podem da mes-ma forma ser preparadas, caso em que os veículos líquidos apropriados,agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Da mesma formaincluídas são preparações em forma sólida que são destinadas ser converti-das, imediatamente antes do uso, para preparações em forma líquida.

Dependendo do modo de administração, a composição farma-cêutica preferivelmente compreenderá de 0,05 a 99% em peso, mais preferi-velmente de 0,1 a 70% em peso dos ingredientes ativos, e, de 1 a 99,95%em peso, mais preferivelmente, de 30 a 99,9% em peso de um veículo far-maceuticamente aceitável, todas as porcentagens sendo baseadas na com-posição total.

A relação peso para peso do composto da fórmula (Ia) ou (Ib) e(b) o(s) outro(s) agente(s) antibacteriano(s) quando determinados como umacombinação pode ser determinada pela pessoa versada na técnica. A referi-da relação e a dosagem exata e freqüência de administração depende docomposto particular da fórmula (Ia) ou (Ib) e do(s) outro(s) agente(s) antibac-teriano(s) empregado(s), da condição particular a ser tratada, da gravidadeda condição a ser tratada, da idade, peso, gênero, dieta, tempo de adminis-tração e condição física geral do paciente particular, do modo de administra-ção bem como outro medicamento que o indivíduo pode estar tomando, co-mo é bem conhecido por aqueles versados na técnica. Além disso, é eviden-te que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada depen-dendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação domédico que prescreve os compostos da presente invenção.

Os compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) e o um ou mais outros a-gentes antibacterianos podem ser combinados em uma única preparação oueles podem ser formulados em preparações separadas de forma que elespossam ser administrados simultaneamente, separadamente ou seqüenci-almente. Desse modo, a presente invenção da mesma forma se refere a umproduto contendo (a) um composto da fórmula (Ia) ou (Ib), e (b) um ou maisoutros agentes antibacterianos contanto que o um ou mais outros agentesantibacterianos sejam diferentes de agentes antimicobacterianos, como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial no tra-tamento de uma infecção bacteriana.

A composição farmacêutica pode adicionalmente conter váriosoutros ingredientes conhecidos na técnica, por exemplo, um lubrificante, a-gente de estabilização, agente de tamponamento, agente emulsificante, a-gente de regulação de viscosidade, tensoativo, conservante, aromatizanteou colorante.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas em forma de dosagem unitária para facili-dade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem uni-tária quando aqui empregada se refere a unidades fisicamente discretas a-dequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêu-tico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exem-plos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo com-primidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pasti-lhas, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e similares, e múltiplossegregados destes. A dosagem diária do composto de acordo com a inven-ção, claro, variará com o composto empregado, com o modo de administra-ção, com o tratamento desejado e com a doença bacteriana indicada.

Os outros agentes antibacterianos que podem ser combinadoscom os compostos da fórmula (I) são agentes antibacterianos conhecidos natécnica. Os outros agentes antibacterianos compreendem antibióticos dogrupo β-lactam tais como penicilinas naturais, penicilinas semi-sintéticas,cefalosporinas naturais, cefalosporinas semi-sintéticas, cefamicinas, 1-oxacefenos, ácidos clavulânicos, penenos, carbapenenos, nocardicinas, mo-nobactans; tetraciclinas, anidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglicosídeos;nucleosídeos tais como /V-nucleosídeos, C-nucleosídeos, nucleosídeos car-bocíclicos, blasticidina S; macrolídeos tais como macrolídeos de anel de 12-membros, macrolídeos de anel de 14 membros, macrolídeos de anel de 16membros; ansamicinas; peptídeos tais como bleomicinas, gramicidinas, po-limixinas, bacitracinas, antibióticos de peptídeo de anel grande contendo Ii-gações de lactona, actinomicinas, anfomicina, capreomicina, distamicina,enduracidinas, micamicina, neocarzinostatina, estendomicina, viomicina, vir-giniamicina; cicloeximida; ciclosserina; variotina; sarcomicina A; novobiocina;griseoiulvina; cloranfenicol; mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitri-na; fosfomicina; ácido fusídico; D-(/>hidroxifenil)glicina; D-fenilglicina; enedinas.

Antibióticos específicos que podem ser combinados com os pre-sentes compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) são, por exemplo, benzilpenicilina(potássio, procaína, benzatina), fenoximetilpenicilina (potássio), feneticilinapotássica, propicilina, carbenicilina (dissódio, fenila sódica, indanila sódica),sulbenicillina, ticarcilina dissódica, meticilina sódica, oxacilina sódica, cloxa-cilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina, ampicilina, mezlocilina, piperacillinasódica, amoxicilina, ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, cloridrato detalampicilina, cloridrato de bacampicilina, pivmecilinam, cefalexina, cefaclor,cefaloglicina, cefadroxil, cefradina, cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotinasódica, cefacetrila sódica, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefo-perazona sódica, cefamandol, cloridrato de vefotiam, cefazolina sódica, cef-tizoxima sódica, cefotaxima sódica, cloridrato de cefmenoxima, cefuroxima,ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol, cefotetan, latamoxef,ácido clavulânico, imipenem, aztreonam, tetraciclina, cloridrato de clortetra-ciclina, desmetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina, rolite-traciclina, minociclina, cloridrato de daunorrubicina, doxorrubicina, aclarrubi-cina, sulfato de canamicina, becanamicina, tobramicina, sulfato de gentami-cina, dibecacina, amicacina, micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomi-cina, sulfato de paromomicina, sulfato de estreptomicina, diidrostreptomicina,destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de netilmicina,cloridrato de espectinomicina, sulfato de astromicina, validamicina, casuga-micina, polioxina, blasticidina S, eritromicina, estolato de eritromicina, fosfatode oleandomicina, tracetiloleandomicina, citasamicina, josamicina, espirami-cina, tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato depeplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato de colistina,colistinmetanossulfonato de sódio, enramicina, micamicina, virginiamicina,sulfato de capreomicina, viomicina, enviomicina, vancomicina, actinomicinaD, neocarzinostatina, bestatina, pepstatina, monensina, lasalocid, salinomi-cina, anfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina, Iincomici-na, clindamicina, cloridrato de palmitato de clindamicina, flavofosfolipol, ci-closserina, pecilocina, griseofulvina, cloranfenicol, palmitato de cloranfenicol,mitomicina C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina, tiamuli-na, sicanina.

Parte ExperimentalDe alguns compostos, a configuração estereoquímica absolutado(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) aqui não foi determinada expe-rimentalmente. Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica quefoi primeiro isolada é designada como "A" e a segunda como "B", sem outrareferência à configuração estereoquímica atual. Entretanto, as referidas for-mas isoméricas "A" e "B" podem ser não ambiguamente caracterizadas poruma pessoa versada na técnica, empregando-se métodos conhecidos natécnica tal como, por exemplo, difração de Raios X.

No caso de "A" e "B" são misturas estereoisoméricas, eles po-dem também ser separados por meio das quais as respectivas primeirasfrações são designadas "A1" respectivamente "B1" e a segunda como "A2"respectivamente "B2", sem outra referência à configuração estereoquímicaatual. Entretanto, as referidas formas isoméricas "A1", "A2" e "B1", "B2" po-dem ser não ambiguamente caracterizadas por uma pessoa versada na téc-nica, empregando-se métodos conhecidos na técnica tal como, por exemplo,difração de Raios X.

Para alguns compostos, configurações estereoquímicas são in-dicadas nas estruturas. As configurações são configurações relativas indi-cando que os grupos interessados estão localizados no mesmo nível ou o-posto da molécula ( = mesmo^nível; ^ = nível oposto)

Os presentes compostos que são da mesma forma descritos emWO 2004/011436 suportam o mesmo número de composto como em WO2004/011436. O Ex. Nr. nas Tabelas abaixo e nos protocolos de síntese aquiabaixo se referem aos números de Exemplo de WO 2004/011436 indicandode acordo com qual protocolo os compostos foram preparados.

Compostos adicionais são indicados por meio de letras.

Síntese de compostos A. B e C

Uma solução do composto 15 de WO 2004/011436 (preparadode acordo com B7) (0,1 g, 0,18 mmol) e iodeto de etila (0,02 ml, 0,19 mmol)em acetona (2 ml) foi agitada a 60°C durante 12 horas. O solvente foi evapo-rado e o resíduo foi cristalizado a partir de diisopropiéter e acetona. Rendi-mento: 0,02 g do composto A (diastereoisômero B) (16%, ponto de fusão =244°C).

Composto B (diastereoisômero A) foi preparado de acordo como protocolo anterior, porém, a partir do composto 14 de WO 2004/011436(preparado de acordo com B7). Rendimento: 71%, ponto de fusão = 204°C.

Composto C (diastereoisômero B) foi preparado de acordo como protocolo anterior a partir do composto 15 de WO 2004/011436 (preparadode acordo com B7) e reagindo este composto 15 com iodeto de butila. Ren-dimento: 50%, ponto de fusão = 182°C.Síntese dos compostos EeF

Uma solução do composto 95 (0,1 g, 0,187 mmol) de WO2004/011436 (preparado de acordo com B1) e iodeto de metila (0,02 ml,0,281 mmol) em acetona (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de dii-sopropiéter. Rendimento: 0,115 g do composto E (diastereoisômero A) (91%,mp > 250°C).

Composto F (diastereoisômero B) foi preparado de acordo com oprotocolo anterior porém a partir do composto 96 de WO 2004/011436 (pre-parado de acordo com B1). Rendimento: 87%, mp > 250°C.

Síntese do composto G

Composto G foi preparado de acordo com o seguinte esquema:Síntese do composto intermediário 1

O composto intermediário 1 foi da mesma maneira preparadocomo o composto intermediário 12 de WO 2004/011436 (de acordo com A8)com 4-clorobutirilcloreto. O resíduo (70,7 g) foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (eluente: Cicloexano/AcOEt; 70 : 30; 20 - 45 pm).

Duas frações (F1 e F2) foram coletadas e o solvente foi evaporado. F1: 45,5g do composto intermediário 1 (rendimento = 63%).

Síntese do composto intermediário 2

Uma solução do composto intermediário 1 (2 g, 0,0086 mol), clo-ridrato de dimetilamina (1,4 g, 0,0172 mol) e carbonato de potássio (2,4 g,0,0174 mol) em acetonitrilo (30 ml) foi agitada a 80°C durante 12 horas. Osolvente foi evaporado e o resíduo (2,8 g) foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 93 / 7 / 0,5; 20 - 45μιτι) produzindo 1 g do composto intermediário 2 como um óleo (rendimento= 49%).

Síntese do composto intermediário 3

1,6M de nBuLi (3,3 ml, 0,0024 mol) foi adicionado lentamente a -20°C sob fluxo de N2 a uma solução de diisopropilamina (0,33 ml, 0,0024mol) em tetraidrofurano (5 ml). A mistura foi agitada a -20°C durante 20 mi-nutos, em seguida resfriada a -70°C. Uma solução do composto intermediá-rio 3 de WO 2004/011436 (preparada de acordo com A3) (0,6 g, 0,0018 mol)em tetraidroiurano (5 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C durante 1h30. Uma solução do presente composto intermediário 2(0,54 g, 0,0022 mol) em tetraidroiurano (5 ml) foi adicionada lentamente. Amistura foi agitada a -70°C durante 3 horas, hidrolisada a -30°C com águagelada, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada emMgSO4, filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (5,3 g) foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH;99 /1 / 0,1; 20 - 45 μιτι). Duas frações foram coletadas e o solvente foi eva-porado. Frações foram cristalizadas separadamente a partir de diisopropiétere dietiléter produzindo 0,04 g de diastereoisômero A (4%) e 0,04 g do pre-sente composto intermediário 3 (diastereoisômero B) (4%).Síntese do composto G

Uma solução do composto intermediário 3 (0,04 g, 0,07 mmol) eiodeto de metila (0,01 ml, 0,14 mmol) em acetona (2 ml) foi agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foicristalizado a partir de diisopropiéter e acetona produzindo 0,047 g do com-posto G (diastereoisômero B) (93%).

Síntese dos compostos H e I

Uma solução do composto 197 de WO 2004/01146 (0,15g, 0,257mmol) (preparada de acordo com B7) e iodeto de metila (0,02 ml, 0,257mmol) em acetona (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 18horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado a partir de dietilé-ter produzindo 0,154g do composto I (diastereoisômero A) (83%, ponto defusão = 188°C).

Composto H (diastereoisômero B) foi preparado de acordo como protocolo anterior, porém, a partir do composto 191 de WO 2004/011436(preparado de acordo com B7). Rendimento: 0,154 g do composto H (75%,ponto de fusão = 172°C).

Síntese dos compostos KeJ

Uma solução do composto 66 de WO 2004/011436 (0,10 g,0,187 mmol) (preparado de acordo com B1) e iodeto de metila (0,018 ml,0,281 mmol) em acetona (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante18 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com acetona e secado a 70°Cproduzindo 0,08 g do composto J (diastereoisômero B) (53%, ponto de fusão= 175°C).

Composto K (diastereoisômero A) foi preparado de acordo como protocolo anterior, porém, a partir do composto 65 de WO 2004/011436(preparado de acordo com B1). Rendimento: 64% do composto K (245°C).

Síntese do composto L

Composto L foi sintetizado de acordo com o seguinte esquema<formula>formula see original document page 41</formula>

Síntese do composto intermediário 4

a) Preparação do composto intermediário 4a

Cloreto de benzenepropanoíla (0,488 mol) foi adicionado em go-tas em temperatura ambiente em uma solução de 4-bromobenzenamina(0,407 mol) em Et3N (70 ml) e CH2CI2 (700 ml) e a mistura foi agitada duran-te a noite em temperatura ambiente. A mistura foi derramada em água eNH4OH concentrado, e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada(MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi cristalizado a par-tir de éter de dietila. O resíduo (119,67 g) foi apreendido em CH2CI2 e lavadocom 1N de HCI. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o solven-te foi evaporado. Rendimento: 107,67 g do composto intermediário 4a.

b) Preparação do composto intermediário 4b

A reação foi realizada duas vezes. POCI3 (1,225 mol) foi adicio-nado em gotas a 10°C em Λ/,/V-dimetilformamida (0,525 mol). Em seguida ocomposto intermediário 4a (0,175 mol) foi adicionado em temperatura ambi-ente. A mistura foi agitada durante a noite a 80°C, derramada em gelo e ex-traída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e o sol-vente foi evaporado. O produto foi empregado sem outra purificação. Ren-dimento: 77,62 g (67%) do composto intermediário 4b.

<formula>formula see original document page 42</formula>

c) Preparação do composto intermediário 4c

Uma mistura do composto intermediário 4b (0,045 mol) e tiouréia(0,05 mol) em etanol (150 ml) foi agitada e refluxada durante 8 horas e emseguida trazida para temperatura ambiente. Uma solução de KOH (0,068mol) em água (15 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada e refluxada duran-te 1 hora e derramada em gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com H2O esecado. Rendimento: 11 g (74%) do composto intermediário 4c.

<formula>formula see original document page 42</formula>

d) Preparação do composto intermediário 4 ICH3I (0,037 mol) foi adicionado lentamente em temperatura am-biente a uma mistura do composto intermediário 4c (0,033 mol) e K2CO3(0,037 mol) em 2-propanona (150 ml). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 8 horas, derramada em H2O e extraída com CH2CI2. Acamada orgânica foi separada, secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente foi e-vaporado. Rendimento: 11,2 g. Parte desta fração (2 g) foi cristalizada a par-tir de éter de dietila. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento: 1,45 g(70%) do composto intermediário 4.

Síntese do composto intermediário 5

<formula>formula see original document page 42</formula>

a -20°C a uma solução de /V-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0035 mol) emtetraidrofurano (7ml) sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -20°C durante20 minutos, em seguida resfriada a -70°C. Uma solução do composto inter-mediário 4 (0,003 mol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada. A misturafoi agitada a -70°C durante 1 hora. Uma solução de 5-(dimetilamino)-1-fenil-1-pentanona (J.Am.Chem.Soc. 1972, 94(11), 3877-3883) (0,0035 mol) emtetraidrofurano (10ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -70°C durante 3horas. H2O foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. A camada or-gânica foi lavada com NaCI saturado, secada (MgSO4), filtrada e o solventefoi evaporado. O resíduo (2 g) foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,3; 15-40 pm). Duas fra-ções foram coletadas e o solvente foi evaporado. O resíduo Ifoi cristalizadoa partir de diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado. Rendimento:(2%) do composto intermediário 5 (diastereoisômero A).

Síntese do composto L

Uma solução do composto intermediário 5 (0,27g, 0,49 mmol) eiodeto de metila (0,046 ml, 0,74 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada em tem-peratura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foiapreendido em diisopropiléter/CH2CI2, o precipitado foi filtrado, lavado comdiisopropiléter e secado a 70°C produzindo 0,17 g do composto L (diastere-oisômero A) (51 %, ponto de fusão = 233°C).

Síntese do composto U

<formula>formula see original document page 43</formula>

Síntese do composto intermediário 6

1,6M de nBuLi (1,15 ml, 1,83 mmol) foi adicionado lentamente a-20°C sob de fluxo de N2 a uma solução de diisopropilamina (0,256 ml, 1,83mmol) em tetraidrofurano (4 ml). A mistura foi agitada a -20°C durante 20minutos, em seguida resfriada a -70°C. Uma solução do composto interme-diário 3 de WO 2004/011436 (0,5 g, 1,52 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) foiadicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 hora. Umasolução de 1-fenil-5-(1-piperidinil)-1-pentanona (0,45 g, 1,83 mmol) em te-traidrofurano (5 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°Cdurante 1,5 hora, hidrolisada a -70°C com água, e extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada em MgSO4,filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,9 g) foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH;97/3/0,1; kromasil 10 μιη). Duas frações foram coletadas e o solvente foi e-vaporado. A primeira fração do produto produziu o composto intermediário 6(A). Rendimento: 0,085 g do composto intermediário 6 (diastereoisômero A)(10%, ponto de fusão = 129°C). A segunda fração de produto foi cristalizadaa partir de diisopropiléter para produzir o diastereoisômero B (rendimento =6%, ponto de fusão = 166°C).

Síntese do composto U

Uma solução do composto intermediário 6 (A) (0,020 g, 0,035mmol) e iodeto de metila (0,0032 ml, 0,052 mmol) em acetona (2 ml) foi agi-tada em temperatura ambiente durante 24 horas. O precipitado foi filtrado,lavado com dietiléter e secado a 60°C. Rendimento: 0,014 g do composto U(diastereoisômero A) (55%, ponto de fusão = 170°C).

Síntese dos compostos ReS

Uma solução do composto 126 de WO 2004/011436 (0,2 g, 0,3mmol) e iodeto de metila (0,0558 g, 0.3 mmol) em acetona (5 ml) foi agitadaem temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi evaporada até asecura e em seguida cristalizada a partir de diisopropiléter e acetona. Ren-dimento: 0,147 g do composto R (B) (95%, ponto de fusão = 224°C).

O composto S (diastereoisômero A) foi preparado de acordocom o protocolo anterior, porém, a partir do composto 125 de WO2004/011436. Rendimento: 0,069 g do composto S (65%, ponto de fusão =214°C).

Síntese dos compostos Μ, Ν. O. P. Q e T

O Composto M (A) foi preparado de acordo com o protocolo docomposto R, porém, a partir do composto 24 de WO 2004/011436. Rendi-mento: 0.025 g do composto M (A) (43%).

O composto N (B) foi preparado de acordo com o protocolo docomposto R, porém, a partir do composto 37 de WO 2004/011436. Rendi-mento: 0,048 g do composto N (B) (85%).

O composto O (B) foi preparado de acordo com o protocolo docomposto R, porém, a partir do composto 39 de WO 2004/011436. Rendi-mento: 0,043 g do composto O (B) (75%).

O composto P (B) foi preparado de acordo com o protocolo docomposto R, porém, a partir do composto 50 de WO 2004/011436. Rendi-mento: 0,032 g do composto P (B) (56%).

O composto Q (A) foi preparado de acordo com o protocolo docomposto R, porém, a partir do composto 45 de WO 2004/011436. Rendi-mento: 0,149 g do composto Q (A) (91%).

Composto T (A) foi preparado de acordo com o protocolo docomposto R, porém, a partir do composto 32 de WO 2004/011436. Rendi-mento: 0,038 g do composto T (A) (66%).

As tabelas 1 e 2 listam compostos da fórmula (Ia) ou (Ib) de a-cordo com a presente invenção.

<formula>formula see original document page 45</formula><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>

Métodos analíticos

Método Geral

O gradiente de HPLC foi fornecido por um sistema Alliance HT2795 (Waters) consistindo em uma bomba quaternária com desgaseificador,um auto-amostrador, e detector de DAD. Fluxo da coluna foi dividido ao de-tector de MS. Detectores de MS foram configurados com uma fonte de ioni-zação por eletrovaporização. A voltagem de agulha capilar foi de 3 kV e atemperatura da fonte foi mantida a 100°C. Nitrogênio foi empregado como ogás de nebulizador. Aquisição de dados foi realizada com um sistema dedados Waters-Micromass MassLinx-OpenIinx.

Método de LCMS 1

Além do procedimento geral: análise de LCMS foi realizada (io-nização de eletrovaporização em ambos os modos positivos e negativos(pulsados) que varre de 100 a 1000 amu) em uma coluna Sunfire C18 (Wa-ters, Milford, MA; 3,5 μπι, 4,6 χ 100 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 6,5 mM de acetato de amônioa 35% + acetonitrila a 30% + ácido fórmico a 35% (2 ml/1); fase móvel B:acetonitrila a 100%) foram empregadas para conduzir uma condição de gra-diente de 100% de A durante 1 minuto a 100% de B em 4 minutos, 100% deB em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/minuto durante 4 minutos a 100% de A em0,8 ml/minuto em 3 minutos, e re-equilibrar com 100% de A durante 1,5 mi-nuto.

A massa do composto G (sem contra-íon) foi registrada com mé-todo de LCMS 1 (espectrometria de massa de cromatografia líquida). O picode origem (MH+) é 583.

Método de LCMS 2

Além do procedimento geral: HPLC de fase reversa foi realizadaem uma coluna Kromasil C18 (5 μιη, 4,6 χ 150 mm) com uma taxa de fluxode 1,0 ml/min. Três fases móveis (fase móvel A: 7 mM de acetato de amônioa 100%; fase móvel B: acetonitrila a 100%; fase móvel C: ácido fórmico a0,2% + Água ultra-pura a 99,8%) foram empregadas para conduzir umacondição de gradiente de 30% de A, 40% de B e 30% de C (sustentar duran-te 1 minuto) a 100% de B em 4 minutos, 100% de B durante 5 minutos e re-equilibrar com condições iniciais durante 3 minutos. Um volume de injeçãode 5 μl foi empregado.

Voltagem do cone foi de 20 V para modo de ionização positiva.Espectros de massa foram adquiridos varrendo de 100 a 900 em 0,8 segun-do empregando um atraso de intervarredura de 0,08 segundo.

A massa do composto Q (sem contra-íon) foi registrada com mé-todo de LCMS 2 (espectrometria de massa de cromatografia líquida). O picode origem (MH+) é 569. O tempo de retenção (Rt) é 6,20.

Exemplos farmacolóaicos

Preparação de suspensões bacterianas para teste de suscetibilidade:

As bactérias empregadas neste estudo foram cultivadas durantea noite em frascos contendo 100 ml de Caldo de Mueller-Hinton (Becton Dic-kinson - cat. no. 275730) em água desionizada estéril, com agitação, a 37°C.Matérias-primas (0,5 ml/tubo) foram armazenadas a -70°C até o uso. Titula-ções de bactérias foram realizadas em placas de microtítulo e unidades deformação de colônia (CFUs) foram determinadas. Em geral, um nível de inó-culo de aproximadamente 100 CFUs foi empregado para teste de suscetibili-dade.

Teste de suscetibilidade anti-bacteriano: determinação de ICon

Ensaio de placa de microtítulo

Placas de microtítulo plásticas de 96 cavidades estéreis de baseplana foram preenchidas com 180 μΙ de água desionizada estéril, suplemen-tadas com BSA a 0,25%. Subseqüentemente, soluções de matéria-prima(7,8 χ de concentração teste final) dos compostos foram adicionadas em vo-lumes de 45 μΙ na coluna 2. Diluições de cinco vezes seriais (45 pl em 180μΙ) foram feitas diretamente nas placas de microtítulo da coluna 2 para al-cançar a coluna 11. Amostras de controle não-tratadas com (coluna 1) e sem(coluna 12) inóculo foram incluídas em cada placa de microtítulo. Depen-dendo do tipo de bactéria, aproximadamente 10 a 60 CFU por cavidade deinóculo de bactérias (100 TCID50), em um volume de 100 μΙ em 2,8x demeio de caldo de Mueller-Hinton, foram adicionadas às fileiras AaH, excetocoluna 12. O mesmo volume de meios de caldo sem inóculo foi adicionado acoluna 12 na fileira A a H. As culturas foram incubadas a 37°C durante 24horas sob uma atmosfera normal (incubadora com válvula de ar aberta eventilação contínua). Ao término da incubação, um dia depois de inoculação,o crescimento bacteriano foi fluòrometricamente quantificado. Portanto, re-sazurina (0,6 mg/ml) foi adicionada em um volume de 20 μΙ em todas as ca-vidades 3 horas depois da inoculação, e as placas foram reincubadas duran-te a noite. Uma mudança na cor de azul para rosa indicou o crescimento debactérias. A fluorescência foi interpretada em um fluorômetro controlado porcomputador (Cytofluor Biosearch) em um comprimento de onda de excitaçãode 530 nm e um comprimento de onda de emissão de 590 nm. A % de inibi-ção de crescimento obtido pelos compostos foi calculada de acordo com mé-todos padrões. A IC90 (expressa em pg/ml) foi definida como a concentraçãoinibidora de 90% para crescimento bacteriano. Os resultados são mostradosna Tabela 3.

Método de diluição de ágar.

Valores de MIC9g (a concentração mínima para obter 99% deinibição de crescimento bacteriano) podem ser determinados realizando-se ométodo de diluição de Ágar padrão de acordo com padrões de NCCLS * emque os meios empregados incluem ágar de Mueller-Hinton.

* Instituto padrão de laboratório clínico. 2005. Métodos para testes de susce-tibilidade Antimicrobiana de diluição para bactérias que crescem Aerobica-mente: padrão aprovado - sexta edição

Ensaios de morte em tempo

Atividade bactericida ou bacteriostática dos compostos pode serdeterminada em um ensaio de morte em tempo empregando-se o método*de microdiluição de caldo. Em um ensaio de morte em tempo em Staphilo-coccus aureus e S. aureus resistentes à meticilina (MRSA), o inóculo de par-tida de S. aurues e MRSA é 106 CFU / ml em caldo de Muller Hinton. Oscompostos antibacterianos são empregados na concentração de 0,1 a 10vezes a MIC (isto é, IC90Como determinada em ensaio de placa de microtítu-lo). Cavidades que não recebem agente antibacteriano constituem o controlede crescimento de cultura. As placas contendo o microorganismo e os com-postos testes são incubados a 37°C. Depois de 0, 4, 24, e 48 horas de incu-bação, as amostras são removidas para determinação de contas viáveis pordiluição serial (10'1 a 10'6) em PBS estéril e semeadura (200 μΙ) em agar deMueller Hinton. As placas são incubadas a 37°C durante 24 horas e o núme-ro de colônias é determinado. Curvas de morte podem ser construídas plo-tando-se o Iogi0CFU por ml versus tempo. Um efeito bactericida é geralmen-te definido como diminuição de 3-log10 em número de CFU por ml quandocomparado ao inóculo não-tratado. O efeito de propagação potencial dosfármacos é removido por diluições seriais e contando-se as colônias em dilu-ição mais alta empregada para semeadura. Nenhum efeito de propagação éobservado na diluição de 10'2 empregada para semeadura. Isto resulta nolimite de detecção 5 X 102 CFU / ml ou <2,7 Iog CFU/ml.

* Zurenko.G.E. e outros. In vitro activities of U-100592 e U-100766, noveloxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845(1996).

Resultados

Ensaio de morte em tempo foi realizado com composto 102 e ofármaco de controle ciprofloxacina.

O composto 102 demonstrou atividade bactericida em S. aureus,como o antibiótico de controle ciprofloxacina. Atividades bactericidas foramobservadas em 1 e 10 vezes MIC90 [0257] (1 e 10 X MIC iguala-se a 2,3 e23 ug/ml para o composto 102). Em 0,1 vez a MIC, as amostras tratadasseguiram o controle no crescimento.

Da mesma forma para MRSA, composto 12 demonstrou ativida-de bactericida marcada quando comparada à ciprofloxacina para a qual es-tas cepas desenvolveram resistência. MRSA é resistente não apenas à me-ticilina, mas também às flouroquinolinas semelhantes à ciprofloxacina e co-mo tal nenhum efeito bactericida foi observado empregando-se este fárma-co. Em MRSA em 24 horas, o composto 12 foi principalmente bacteriostáti-co, porém, depois de 48 horas mostrou redução marcada em contagens viáveis.

Determinação de níveis de ATP celular

A fim de analisar a mudança na concentração de ATP celulartotal (empregando-se Kit de luminescência, Roche), ensaios são realizadoscultivando-se uma cultura de matéria- prima de S. aureus (ATCC29213) emfrascos de Mueller Hinton de 100 ml e incubando-se em um agitador-incubadora durante 24 horas a 37°C (300 rpm). Medir nm de OD405 e calcu-lar a CFU/ml. Diluir as culturas em 1 χ 106 de CFU/ml (concentração finalpara medida de ATP: 1 χ 105 de CFU/100 μΙ por cavidade) e adicionar ocomposto teste em 0,1 a 10 vezes a MIC (isto é, IC90 como determinada emensaio de placa de microtítulo). Incubar estes tubos durante 0, 30 e 60 minu-tos em 300 rpm e 37°C. Usar 0,6 ml de suspensão bacteriana dos tubos detampa de pressão e adicionar a novos tubos eppendorf de 2 ml. Adicionar0,6 ml de reagente de Iise celular (Kit de Roche), vortexar em velocidademáxima e incubar durante 5 minutos em temperatura ambiente. Resfriar emgelo. Deixar o luminômetro aquecer até 30°C (Luminoskan Ascent Labsys-tems com injetor). Preencher uma coluna (= 6 cavidades) com 100 μΙ damesma amostra. Adicionar 100 μΙ de reagente de Luciferase a cada cavida-de empregando-se o sistema injetor. Medir a luminescência durante 1 se-gundo.<table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table>BSU 43639 significa Bacillus subtilis (ATCC43639); ECO 25922significa Escherichia eoli (ATCC25922); ECO 35218 significa Escherichia coli(ATCC35218); EFA 14506 significa Enterococcus faecalis (ATCC 14506);EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); LMO 49594 signi-fica Listeria monocytogenes (ATCC49594); PAE 27853 significa Pseudomo-nas aeruginosa (ATCC27853); SMU 33402 significa Streptococcus mutans(ATCC33402); SPN 6305 significa Streptococcus pneumoniae (ATCC6305);SPY 8668 significa Streptococcus piogens (ATCC8668); STA 43300 significaStafilococcus aureus (ATCC43300); STA 25923 significa Staphilococcus au-reus (ATCC25923); STA 29213 significa Staphilococcus aureus(ATCC29213); STA RMETH significa Staphilococcus aureus resistente à me-ticilina (MRSA) (um isolado clínico da Universidade de Antwerp).

ATCC significa cultura de tecido tipo americana.

Claims

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteria-na, o referido composto sendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) <formula>formula see original document page 57</formula> um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste em queA" é um contra-íon farmaceuticamente aceitável;R1 é hidrogênio, halo, haloalquila, ciano, hidróxi, Ar, Het, alquila,alquilóxi, alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila ;ρ é um número inteiro igual a 1, 2, 3 ou 4 ;R2 é hidrogênio, hidróxi, mercapto, alquilóxi, alquiloxialquilóxi, <formula>formula see original document page 57</formula> alquiltio, mono ou di(alquil)amino ou um radical de fórmulaY é CH2, O, S, NH ou /V-alquila ;R3 é alquila, Ar, Ar-alquila, Het ou Het-alquila;q é um número inteiro igual a zero, 1, 2, 3 ou 4 ;R4 e R5 cada um independentemente são alquila ou benzila;R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são ligados podemformar um radical selecionado do grupo de pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolidinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila e tiomorfolinila, cada um dos refe-ridos anéis podendo opcionalmente ser substituído por alquila, halo, haloal-quila, hidróxi, alquilóxi, amino, mono ou dialquilamino, alquiltio, alquiloxialqui-la, alquiltioalquila, Ar-alquila ou pirimidinila;R6 é hidrogênio, halo, haloalquila, hidróxi, Ar, alquila, alquilóxi,alquiltio, alquiloxialquila, alquiltioalquila, Ar-alquila ou di(Ar)alquila; oudois radicais R6 vicinais podem ser tomados juntos para formarum radical bivalente de fórmula-CH=CH-CH=CH-;r é um número inteiro igual a 1, 2, 3, 4 ou 5;R7 é hidrogênio, alquila, Ar ou Het;R8 é hidrogênio ou alquila ;R9 é oxo; ouR8 e R9 juntos formam o radical -CH=CH-N=;R10 é alquila, alquilcarbonila, Ar, Ar-alquila, Ar-carbonila, Het1-alquila ouHet1-carbonila;alquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendode 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarboneto saturadocíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono; ou é um radical de hidrocarbonetosaturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado a um radical dehidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de car-bono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituídopor hidróxi, alquilóxi ou oxo ;Ar é um homociclo selecionado do grupo de fenila, naftila, ace-naftila, tetraidronaftila, cada homociclo opcionalmente substituído por 1, 2ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente selecionado do grupode hidróxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- ou dialquilamino, alquila, haloal-quila, alquilóxi, haloalquilóxi, carboxil, alquiloxicarbonila, aminocarbonila,morfolinila e mono- ou dialquilaminocarbonila;Het é um heterociclo monocíclico selecionado do grupo de N-fenoxipiperidinila, piperidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, furanila, tienila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila epiridazinila; ou um heterociclo bicíclico selecionado do grupo de quinolinila,quinoxalinila, indolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzo-tiazolila, benzisotiazolila, benzofuranila, benzotienila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila e benzo[1,3]dioxolila; cada heterociclo monocíclico e bicíclicopode opcionalmente ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substi-tuinte independentemente selecionado do grupo de halo, hidróxi, alquila, al-quilóxi, e Ar-carbonila;Het1 é um heterociclo monocíclico selecionado de furanila outienila; ou um heterociclo bicíclico selecionado de benzofuranila ou benzotie-nila; cada heterociclo monocíclico e bicíclico pode opcionalmente ser substi-tuído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte independentemente sele-cionado do grupo de halo, alquila e Ar;halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bro-mo e iodo; ehaloalquila é um radical de hidrocarboneto saturado linear ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidrocarbone-to saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ou um radical de hidro-carboneto saturado cíclico tendo de 3 a 6 átomos de carbono ligado a umradical de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo de 1 a 6 áto-mos de carbono; em que um ou mais átomos de carbono são substituídospor um ou mais átomos de halo;contanto que a infecção bacteriana seja diferente de uma infecção micobac-teriana.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um composto tendo a seguintefórmula<formula>formula see original document page 60</formula>um A/-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um composto tendo a seguintefórmula<formula>formula see original document page 60</formula>um Λ/-όχido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) é um composto tendo a seguintefórmula<formula>formula see original document page 61</formula>um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R1 é halo.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que ρ é igual a 1.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que R2 é alquilóxi ou alquiltio.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que R2 é Ci^alquilóxi.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que R3 é Het1 Ar ou Ar-alquila.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fatode que R3 é Ar ou Ar-alquila.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fatode que R3 é tienila, naftila, fenila, naítilC^alquila ou fenilC^alquila.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11,. caracterizado pelofato de que R3 é naftila, fenila ou fenilCi^alquila.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são C1^alquila ou R4 e R5 juntos eincluindo o N ao qual eles são ligados podem formar um radical selecionadode imidazolila ou piperidinila.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que R4 e R5 são C1^alquila.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou halo.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15,caracterizado pelo fato de que r é igual a 1.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato de que R10 é alquila.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de que R10 é C^alquila.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19,caracterizado pelo fato de que A" é iodo.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20,caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de acordo com afórmula (Ia).

22. Uso de um composto de fórmula (Ia) de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é halo; ρ = 1; R2 é alquilóxi oualquiltio; R3 é naftila, fenila, feniletila ou tienila; q = 1, 2 ou 3; R4 e R5 são C1.-4alquila ou R4 e R5 juntos e incluindo o N ao qual eles são ligados podemformar um radical selecionado de imidazolila ou piperidinila; R6 é hidrogênioou halo; r é igual a 1; R7 é hidrogênio; R10 é C1-Balquila; A" é iodo.

23. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que o composto é selecionado dos seguintes compostos<formula>formula see original document page 63</formula>um N-óxido deste ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23,caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção comuma bactéria gram-positiva.

25. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-<formula>formula see original document page 64</formula>um N-óxido deste, uma forma tautomérica deste ou uma forma estereoqui-micamente isomérica deste em que R11 p, R21 R31 q, R4, R51 R61 r, R7, R81 R91R10eA" são como definidos na reivindicação 1;contanto que o composto seja diferente de<formula>formula see original document page 64</formula>micamente isomérica deste.

26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado de:um N-óxido deste ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste.

27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado de: <formula>formula see original document page 65</formula> ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste.

28. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de (a) umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 27, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, contantoque o um ou mais outros agentes antibacterianos sejam diferentes de agen-tes antimicobacterianos.

29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredienteativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27,e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, contanto que o um ou maisoutros agentes antibacterianos sejam diferentes de agentes antimicobacteri-anos.

30. Uso de uma combinação como definida na reivindicação 28ou composição farmacêutica como definida na reivindicação 29, caracteriza-do pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o trata-mento de uma infecção bacteriana.

31. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um com-posto de fórmula (Ia) ou (Ib) como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 27, e (b) um ou mais outros agentes antibacterianos, contanto queo um ou mais outros agentes antibacterianos sejam diferentes de agentesantimicobacterianos, como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado, ou seqüencial, no tratamento de uma infecção bacteriana.

32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphylococci, Enterococci ou Streptoeoeei.

33. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococosnegativos de coagulase resistentes a meticilina (MRCNS), Streptoeoeeuspneumoniae resistente à penicilina ou Enterocoeeus faeeium múltiplo resis-tente.

34. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus ou Streptoeoeeus pneumoniae.

35. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24e 30, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecçãocom Staphyloeoeeus aureus resistente a meticilina (MRSA).