RS55679B1 - Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema - Google Patents

Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema

Info

Publication number
RS55679B1
RS55679B1 RS20170153A RSP20170153A RS55679B1 RS 55679 B1 RS55679 B1 RS 55679B1 RS 20170153 A RS20170153 A RS 20170153A RS P20170153 A RSP20170153 A RS P20170153A RS 55679 B1 RS55679 B1 RS 55679B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
halogen
hydrogen
pharmaceutically acceptable
diol
Prior art date
Application number
RS20170153A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boyd
Gary Lee
Philip Rybczynski
Original Assignee
Amicus Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amicus Therapeutics Inc filed Critical Amicus Therapeutics Inc
Publication of RS55679B1 publication Critical patent/RS55679B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

REFERENCENA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava polaže pravo na korist od US Provisional Application (privremene patentne prijave) br. 61/252,803, podnete 19. oktobra 2009. godine, čiji sadržaj je ovde obuhvaćen referencom.
OBLAST PRONALASKA
[0002] Predmetni pronalazak obezbeđuje nova jedinjenja, poznata kao farmakološki šaperoni, kao i smeše i metode za primenu istih za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema. Naročito, predmetni pronalazak obezbeđuje metode za sprečavanje i/ili lečenje Parkinsonove bolesti.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Mnogi degenerativni poremećaji centralnog nervnog sistema su povezani sa patološkom agregacijom proteina ili lipida. Na primer, sinukleinopatije su grupa bolesti koje nastaju usled poremećaja homeostaze sinukleinskog proteina. Naročito, agregacija alfa-sinukleina je povezana sa patološkim stanjima koja karakterišu Levijeva tela, kao što je Parkinsonova bolest, demencija sa Levijevim telima i multipla sistemska atrofija. Slično, alfa-sinukleinski fragment, ne-Abeta komponenta, nađen je u amiloidnim plakovima kod Alchajmerove bolesti. Nedavno je dokazano da povećanje aktivnosti glukocerebrozidaze (beta-glukozidaza, GCase) u mozgu sprečava akumulaciju sinukleina u mozgu (Sean Clark, Ying Sun, You-Hai Xu, Gregorv Grabowski i Brandon Wustman, "A biochemical link between Gaucher and Parkinson's disease and a potential new approach to treating svnucleinopathies: a pharmacological chaperone for beta-glucocerebrosidase prevents accumulation of alpha-synuclein in a Parkinson's mouse model" („Biohemijska veza između Gošeove i Parkinsonove bolesti i potencijalni novi pristup za lečenje sinukleinopatija: farmakološki šaperon beta-glukocerebrozidaze sprečava akumulaciju alfa-sinukleina kod Parkinsonove bolesti na modelu miša"), predstavljeno na godišnjem sastanku Društva za neuronauke (Societv for Neuroscience), San Dijego, Kalifornija, 2007). Tako, agensi koji povećavaju aktivnost GCase mogu da pruže olakšanje pacijentima kod kojih postoji rizik od razvijanja ili dijagnoze degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema.
[0004]Postoji potreba za novim terapeutskim jedinjenjima koja mogu da se koriste za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema, omogućavajući bolji kvalitet života pacijentima, i postizanje boljih kliničkih ishoda. Naročito, postoji potreba za novim terapeutskim jedinjenjima za sprečavanje i/ili lečenje sinukleinopatija, kao što je Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest, koja omogućavaju bolji kvalitet života pacijentima i postizanje boljih kliničkih ishoda.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
[0005]Prema predmetnom pronalasku, dato je jedinjenje formule II:
naznačeno time što
R1 je C(R2)(R3)(R4);
R2 je vodonik, -OH ili halogen;
R3 je vodonik, -OH, halogen ili -CH3;
R4 je halogen, -CH3, fenil, fluorofenil, metilfenil, cikloheksilmetil, naznačeno time što ako jeR4 halogen,ni R<2>ni R<3>ne može biti vodonik;
R<3>i R<4>mogu da se spoje sa atomom ugljenika za koji su vezani, dajući cikloalkil prsten, koji opciono može biti supstituisan jednim atomom halogena ili sa više atoma halogena;
R6 je vodonik, fenilalkil ili supstituisani fenilalkil;
Z je opciono, kada je prisutno, Z je -(CH2)-, -C(=0)-, -S(=0)2NH-, -S(=0)2-, -S(=0)2-CH2-, C(=0)-NH-, -S(=0)2-NR<9->, -C(=S)NH- ili -C(=0)2CH2-;
R9 je vodonik ili CH3;
R5 je vodonik ili aminofenilalkil;
R7 je -OH ili halogen; i
R8 je vodonik, halogen ili -CH3;
pod uslovom daR2 i R<3>ne mogu oba biti vodonik, kada je R<4>halogen, Z nije prisutno,R<7>je-OH,R<5>,R6 i R<8>su vodonik;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;
za primenu u lečenju ili prevenciji stanja izabranog između Parkinsonove bolesti, demencije sa Levijevim telima, multiple sistemske atrofije ili Alchajmerove bolesti.
[0006] Poželjno, jedinjenje je jedinjenje formule III:
naznačeno time što
R1jeC(R2)(R3)(R4);
R2 je vodonik, -OH ili halogen;
R3 je vodonik, -OH, halogen ili -CH3;
R4 je halogen, -CH3, fenil, fluorofenil, metilfenil, cikloheksilmetil, naznačeno time što ako jeR<4>halogen, niR2 ni R<3>ne može biti vodonik;
R<3>i R<4>mogu da se spoje sa atomom ugljenika za koji su vezani, dajući cikloalkil prsten, koji opciono može biti supstituisan jednim atomom halogena ili sa više atoma halogena;
R7 je -OH ili halogen; i
R8 je vodonik, halogen ili -CH3;
pod uslovom daR2 i R<3>ne mogu oba biti vodonik, kada je R<4>halogen, R<7>je-OH, aR<5>,R<6>iR<8>su vodonik;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0007] Poželjno je da stanje bude Parkinsonova bolest ili Alchajmerova bolest.
[0008] Poželjno, jedinjenje je izabrano između sledećih
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
[0009] Poželjno je da je jedinjenje dato u kombinaciji sa najmanje još jednim različitim terapeutskim agensom.
[0010].. Poželjno je daje bar još jedan različiti agens levodopa, antiholinergik, inhibitor katehol-O-metil transferaze, agonist dopaminskog receptora, inhibitor monoamon oksidaze, inhibitor periferne dekarboksilaze ili antiinflamatorni agens.
[0011] Osoba sa uobičajenim poznavanjem struke će shvatiti da R<2>, R<3>i R<4>u prethodno pomenutim formulama I, II i III neće biti izabrani tako da se dobije nestabilan molekul.
[0012] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje izabrano između sledećih:
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
[0013] Poželjno, jedinjenje je:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0014] Alternativno, poželjno je daje jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0015] Alternativno, poželjno je daje jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0016] Alternativno, poželjno je daje jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0017] Alternativno, poželjno je daje jedinjenje:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
[0018] Prema drugom aspektu predmetnog pronalaska, data je farmaceutska smeša koja sadrži gorenavedeno jedinjenje i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0019] Kao što su ovde primenjeni, sledeći termini imaju dolenavedene definicije.
[0020] Kao što je ovde upotrebljena, fraza „degenerativni poremećaji centralnog nervnog sistema" znači svaki poremećaj povezan sa prevremenom degeneracijom bilo koje komponente centralnog nervnog sistema, kao što su neuroni, mijelinske opne ili aksoni. Takvi poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na multiinfarktnu demenciju, Hantingtonovu bolest, Pikovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Krojcfeld-Jakobovu bolest, degeneraciju frontalnog režnja, kortikobazalnu degeneraciju, progresivnu supranuklearnu paralizu, Parkinsonovu bolest, demenciju sa Levijevim telima, multiplu sistemsku atrofiju ili Alchajmerovu bolest.
[0021] Kao što je ovde upotrebljen, termin „lečenje" znači poboljšavanje jednog ili više simptoma vezanih za pomenuti poremećaj.
[0022] Kao što je ovde upotrebljen, termin „prevencija" znači ublažavanje pomenutog poremećaja.
[0023] Kao što je ovde upotrebljena, fraza „efikasna količina" znači količina koja efikasno deluje na prevenciju i/ili lečenje pacijenta kod koga postoji rizik od razvijanja pomenutog poremećaja, ili već ima dijagnozu pomenutog poremećaja, i tako proizvodi željeni terapeutski efekat.
[0024]Kao što je ovde upotrebljen, termin „pacijent" znači sisar (npr. čovek).
[0025] Dole su nabrojane hemijske definicije različitih termina koji se koriste za opisivanje ovog pronalaska. Ove definicije se primenjuju na termine kako su upotrebljeni u ovoj specifikaciji, ukoliko nisu u specifičnim slučajevima na drugi način ograničeni, ili pojedinačno ili kao deo veće grupe.
[0026] Termin „alkil" odnosi se na ravni ili račvasti niz nesupstituisanih ugljeničnih grupa sa 1 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno 1 do 8 ugljenikovih atoma, poželjnije 1 do 6 ugljenikovih atoma. Izraz „niži alkil" odnosi se na nesupstituisane alkil grupe od 1 do 4 ugljenikovih atoma.
[0027] Termin „supstituisana alkil" odnosi se na alkil grupu supstituisanu, na primer, sa jednim supstituentom do četiri supstituenta, kao što je halo, hidroksi, alkoksi, okso, alkanoil, ariloksi, alkanoiloksi, amino, alkilamino, arilamino, aralkilamino, disupstituisani amini u kojima su 2 amino supstituenta izabrana od alkil, aril ili aralkil; alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, supstituisani alkanoilamino, supstituisani arilamino, supstituisani aralkanoilamino, tiol, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, sulfonamido,npr. SO2NH2, supstituisani sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, npr. CONH2, supstituisani karbamil npr. CONHalkil, CONHaril, CONHaralkil, ili slučajevi kada postoje dva supstituenta na azotovom atomu izabrana od alkil, aril ili aralkil; alkoksikarbonil, aril, supstituisani aril, guanidino i heterociklo, kao što je indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slično. Gde je gore pomenuto daje supstituent dalje supstituisan, to će biti alkil, alkoksi, aril ili aralkil grupom.
[0028] Termin „halogen" ili „halo" odnosi se na fluor, hlor, brom i jod.
[0029] Termin „aril" odnosi se na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe sa 6 do 12 atoma ugljenika u prstenu, kao što su fenil, naftil, bifenil i difenil grupe, od kojih svaka može biti supstituisana.
[0030] Termin „aralkil" odnosi se na aril grupu vezanu direktno preko alkil grupe, kao što je benzil. Slično, termin „alkilaril" odnosi se na alkil grupu vezanu direktno preko aril grupe, kao što je metilbenzil.
[0031] Termin „supstituisana aril" odnosi se na aril grupu supstituisanu, na primer, jednim supstituentom do četiri supstituenta, kao što je alkil, supstituisana alkil, halo, trifluorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, aralkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamin, sulfonska kiselina, alkisulfonil, sulfonamido, ariloksi i slično. Supstituent može biti dalje supstituisan hidroksi, alkil, alkoksi, aril, supstituisanom aril, supstituisanom alkil ili aralkil grupom.
[0032] Termin „heteroaril" odnosi se na opciono supstituisanu aromatičnu grupu, na primer, koja je monociklični prsten sa 4 do 7 članova, biciklični prsten sa 7 do 11 članova ili triciklični sistem prstenova sa 10 do 15 članova, koji ima prsten sa najmanje jednim heteroatomom i najmanje jednim atomom ugljenika, na primer piridin, tetrazol, indazol.
[0033] Termin „alkenil" odnosi se na ravni ili račvasti niz nesupstituisanih ugljeničnih grupa sa 2 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno 2 do 15 ugljenikovih atoma, a najpoželjnije 2 do 8 ugljenikovih atoma, koji ima jednu do četiri dvostruke veze.
[0034] Termin „supstituisana alkenil" odnosi se na alkenil grupu supstituisanu, na primer, sa jednim ili dva supstituenta, kao što je halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituisana karbamil grupa, guanidino, indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slično.
[0035] Termin „alkinil" odnosi se na ravni ili račvasti niz nesupstituisanih ugljeničnih grupa sa 2 do 20 ugljenikovih atoma, poželjno 2 do 15 ugljenikovih atoma, a najpoželjnije 2 do 8 ugljenikovih atoma, koji ima jednu do četiri trostruke veze.
[0036] Termin „supstituisana alkinil" odnosi se na alkinil grupu supstituisanu, na primer, supstituentom kao što je halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituisana karbamil grupa, guanidino i heterociklo, na primer, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil i slično.
[0037] Termin „cikloalkil" odnosi se na opciono supstituisani, zasićeni ciklični ugljovodonični sistem prstenova, koji poželjno sadrži 1 do 3 prstena i 3 do 7 ugljenika po prstenu, i dalje može da se spoji sa nezasićenim C3-C7 karbocikličnim prstenom. Primeri ovih grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil. Primeri supstituenata uključuju jednu ili više alkil grupa koje su gore opisane, ili jednu uli više grupa koje su gore opisane kao alkil supstituenti.
[0038]Termini „heterocikl", „heterociklični" i „heterociklo" odnose se na opciono supstituisanu, potpuno zasićenu ili nezasićenu, aromatičnu ili nearomatičnu cikličnu grupu, na primer, koja je monociklični prsten sa 4 do 7 članova, biciklični prsten sa 7 do 11 članova ili triciklični sistem prstenova sa 10 do 15 članova, sa najmanje jednim heteroatomom u najmanje jednom prstenu koji sadrži atom ugljenika. Svaki prsten iz heterociklične grupe koji sadrži heteroatom može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma izabrana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, gde heteroatomi azota i sumpora mogu takođe opciono da budu oksidisani a heteroatomi azota takođe opciono mogu da budu kvaternizovani. Heterociklična grupa može biti zakačena za bilo koji heteroatom ili za atom ugljenika.
[0039]Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa uključuju pirolidinil, pirolil, indolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1,1-dioksotienil, dioksanil, isotiazolidinil, triietanil, tiiranil, triazinil i triazolil, i slično.
[0040]Primeri za biciklične heterociklične grupe uključuju 2,3-dihidro-2-okso-lH-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, kvinuklidinil, hinolinil, hinolinil-N-oksid, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što je furo[2,3-c]piridinil, furo[3,l-b]piridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što je 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, izohromanil, izoindolinil, nafthiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil i slično.
[0041]Primeri supstituenata uključuju jednu ili više alkil ili aralkil grupa koje su gore opisane, ili jednu ili više grupa koje su gore opisane kao alkil supstituenti.
[0042]Takođe su uključeni mali heterocikli, kao što su epoksidi i aziridini.
[0043]Termin „heteroatomi" uključiće kiseonik, sumpor i azot.
[0044]Parkinsonova bolest može biti dijagnostifikovana kod pacijenata prema kliničkim dijagnostičkim kriterijumima Banke mozgova Udruženja Velike Britanije za Parkinsonovu bolest (vidite Hughes et al., Accuracv of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases („Tačnost kliničke dijagnoze idiopatske Parkinsonove bolesti: kliničko-patološka studija 100 slučajeva"), J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992; 55:181-184) i/ili kriterijumima koje su opisali Gelb et al., Diagnostic Criteria for Parkinson's Disease („Dijagnostički kriterijumi za Parkinsonovu bolest"), Arch Neurol. 1999; 56(l):33-39. Takođe, težina Parkinsonove bolesti može biti potvrđena pomoću Objedinjene skale za ocenjivanje Parkinsonove bolesti. Pogledajte, na primer, Fahn i Elton, Members of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale Development Committee (Članovi Komiteta za razvoj Objedinjene skale za ocenjivanje Parkinsonove bolesti). Unified Parkinson's Disease Rating Scale (Objedinjena skala za ocenjivanje Parkinsonove bolesti). U: Fahn et al, Recent developments in Parkinson's disease (Nova postignuća kod Parkinsonove bolesti). New York: Macmillan, 1987:153-163.
[0045]Alchajmerova bolest mora biti dijagnostifikovana kod pacijenata prema kriterijumima demencije Alchajmerovog tipa Dijagnostičkog i statističkog priručnika mentalnih poremećaja, 4. izd: DSM-IV. Washington, D.C.: American Psychiatric Association, 1994. Takođe, kriterijumi za moguću Alchajmerovu bolest mogu biti potvrđeni na osnovu kriterijuma Nacionalnog instituta za neurološke i komunikativne poremećaje i moždani udar (NINCDS), i Udruženja za Alchajmerovu bolest i povezane poremećaje (ADRDA). Pogledajte takođe McKhann et al, Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease („Klinička dijagnoza Alchajmerove bolesti: izveštaj radne grupe za NINCDS-ADRDA pod pokroviteljstvom operativne grupe za Alchajmerovu bolest Ministarstva za zdravlje i socijalne službe"). Neurology 1984; 34:939-944.
[0046] Multiplu sistemsku atrofiju (MSA) karakterišu inkluziona tela glijalne citoplazme (poznata i kao Pap-Lantosova tela) u centrima mozga za kretanje, ravnotežu i automatsku kontrolu. Najčešći prvi simptom MSA je pojava „akinetičkog rigidnog sistema" (tj. usporenost početka kretanja koja liči na Parkinsonovu bolest) primećena kod 62% pacijenata na prvom pregledu. Ostali uobičajeni znaci uključuju probleme sa ravnotežom (primećene kod 22% pacijenata), a zatim genito-urinarne probleme ( 9%). Kod muškaraca, prvi znak može biti erektilna disfunkcija (nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije). T muškarci i žene često imaju probleme sa bešikom, uključujući osećaj hitnosti, učestalost, nepotpuno pražnjenje bešike ili nemogućnost ispuštanja urina (retencija). Otprilike 1 od 5 pacijenata sa MSA će pretrpeti pad u prvoj godini bolesti. Sa napredovanjem bolesti, preovlađuju tri grupe simptoma. To su: (i) parkinsonizam (spori, ukočeni pokreti, rukopis postaje sitan i paučinast); (ii) cerebelarna disfunkcija (teškoća u koordiniranju pokreta i ravnoteže); i (iii) autonomna disfunkcija (smanjene automatske telesne funkcije) uključujući: posturalnu ili ortostatsku hipotenziju, koja dovodi do vrtoglavice ili nesvestice nakon ustajanja, urinarnu inkontinenciju, impotenciju; konstipaciju; suva usta i kožu; teškoće sa telesnom termoregulacijom zbog abnormalnog znojenja; abnormalno disanje tokom spavanja. Naročito, ne javljaju se svi ovi simptomi kod svakog pacijenta.
[0047] Demencija sa Levijevim telima (DLB) je jedan od najčešćih tipova progresivne demencije. Osnovna odlika DLB je progresivno opadanje kognitivnih sposobnosti, kombinovano sa tri dodatne definišuće karakteristike: (1) Izražene „fluktuacije" pažnje, kao česta pospanost, letargija, dugi periodi gledanja u prazno, ili neorganizovan govor; (2) ponovljene vizuelne halucinacije, i (3) parkinsonovski motorni simptomi, kao što je rigidnost i gubitak spontanosti pokreta. Ljudi takođe mogu da budu depresivni. Simptomi DLB-a su izazvani nastajanjem Levijevih tela - akumuliranih komadića alfa-sinukleinskih proteina u jezgrima neurona, u delovima mozga koji upravljaju naročitim aspektima pamćenja i kontrole kretanja. Istraživači ne znaju tačno zašto se alfa-sinuklein nagomilava u Levijevim telima, niti kako Levijeva tela izazivaju simptome DLB-a, ali znaju daje nagomilavanje alfa-sinukleina takođe povezano sa Parkinsonovom bolešću, multiplom sistemskom atrofijom i nekim drugim poremećajima, koji se označavaju kao „sinukleinopatije". Sličnost simptoma DLB-a i Parkinsonove bolesti, kao i DLB-a i Alchajmerove bolesti, može često lekaru otežati postavljanje konačne dijagnoze. Pored toga, Levijeva tela se često nalaze i u mozgu ljudi obolelih od Parkinsonove i Alchajmerove bolesti. Ova otkrića nagoveštavaju daje ili DLB vezan za ove druge uzroke demencije, ili da pojedinci mogu imati obe bolesti u isto vreme. DLB se obično javlja sporadično, kod ljudi koji nemaju poznatu porodičnu istoriju bolesti. Međutim, retki porodični slučajevi su povremeno prijavljivani.
Jedinjenja
[0048]Nova jedinjenja u ovoj objavi data su u nastavku:
Hemijski postupak
[0049]Smeše u ovoj objavi mogu se napraviti prema jednoj ili više narednih šema.
[0050]((2S,3S,4aR,8R,8aR)-2,3-Dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)metanol hidrohlorid(2). Rastvor jedinjenja 1 (20,0 g, 55,0 mmol) u MeOH (500 ml) pomešan je sa Pd(OH)2(4-6 g) i amonijum formatom (14 g, 220 mmol), i smeša je zagrevana na 50-55°C. Dodatna količina (3x100,0 mmol) amonijum formata dodavana je tokom sledećih 8 h. Nakon poslednjeg dodavanja, reakciona smeša je dalje mešana i grejana još 16 h na 50-55°C. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonu (150 ml), profiltriran, a zatim je dodata HC1 u 2-PrOH. Nakon pelcovanja i zatim hlađenja u ledenom kupatilu, proizvod je izdvojen kao bela kristalna čvrsta supstanca (11,0 g, 71%). 1 H NMR (DMSO-d6) 9,45 (s, 2H), 4,80 (t, 1 H, ex), 3,85 (m, 1 H), 3,0-3,75 (m, 11 H), 2,8 (q, 2H), 1,95 (m, IH), 1,2 (2, 6H).
[0051] ((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-Benzil-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)metanol (3^ u rastvor jedinjenja 2 (14,85 g, 50,0 mmol) u DMF-u (200 ml) dodat je K2CO3(17,25 g, 125 mmol), i smeša je mešana na 40°C oko 4 h. U tom trenutku je dodat BnCI (5,7 ml, 50,0 mmol) u jednoj porciji, i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Rastvor je uparen pod vakuumom i ostatak je suspendovan u vodi (600 ml), a HC1 je dodata da se rastvori ostatak. Rastvor je ispran pomoću Et20 a zatim zaalkalisan dodatkom Na2C03. Rastvor je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x) i kombinovani ekstrakti su isprani vodom, a zatim lužinom, i osušeni iznad MgSCu. Rastvor je profiltriran i filtrat je uparen pod vakuumom, dajući navedeno jedinjenje (17,2 g, >95%) u obliku bezbojnog do veoma bledo žutog viskoznog ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. lHNMR(CDCB) 7,3 (m, 5H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,4 (t, IH), 3,26 (s, 3H), 3,268 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (br s, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,85 (t, 1 H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[0052] ((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-Benzil-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)karboksaldehid (Opšti postupak A) (4). U rastvor DMSO (7,3 g, 96,9 mmol) u CH2CI2(150 ml) ohlađen na -78°C ukapanje rastvor oksalil hlorida (6,1 ml, 72,8 mmol) u CH2CI2. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana dodatnih 30 min, nakon čega je ukapan rastvor jedinjenja 3 (17,0 g, 48,4 mmol) u CH2CI2. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 h na -78°C, a zatim je ukapan diizopropiletilamin (34,4 ml, 193 mmol). Kada je ovo dodavanje završeno, uklonjeno je ledeno kupatilo, i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C, kada je dodat zasićeni NaHCCb. Smeša je razblažena dodatkom CH2CI2, a zatim je organski sloj odvojen i osušen iznad MgSCU. Nakon filtracije, rastvarač je uparen pod vakuumom, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Hex/EtOAc) dajući pomenuto jedinjenje (12,7 g, 75%) u obliku viskoznog ulja. 1 H NMR (CDC13) 9,73 (s, 1 H), 7,2 (m, 5H), 3,75 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,2 (2s, 6H), 2,7-3,0 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (2s, 6H).
[0053] ((2S,3S,4aR,8S,8aR)-6-Benzil-8,8-difluorometil-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-|l,4|dioksino|2,3-c|piridin hidrohlorid (Opšti postupak B) (5). U rastvor DAST (1,4 ml, 10,3 mmol) u CH2CI2(50 ml) ohlađen na -15°C ukapanje rastvor jedinjenja 4 (2,4 g, 6,9 mmol). Nakon 10 minuta, uklonjeno je ledeno kupatilo i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U tom trenutku, reakciona smeša je ponovo ohlađena u ledenom kupatilu, i reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog NaHC03(u početku kap po kap, jer je reakcija blago egzotermna). Organski sloj je razdvojen i osušen iznad Na2S04, profiltriran, i rastvor je uparen pod vakuumom dajući žuto ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Hex/EtOAc), dajući navedeno jedinjenje (1,6 g, 62%) u obliku bezbojnog ulja. IH NMR (CDC13) 7,2 (m, 5H), 6,0 (dt, IH), 3,75 (m, IH), 3,55 (m, 3H), 3,2 (2s, 6H), 2,95 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,3 (m, 2H), 1,5 (brs, lH),l,2(2s,6H).
[0054](3R,4R, 5S)-5-(Difluorometil)piperidin 3,4-diolhidrohlorid(Opšti postupak C)
(6). Jedinjenje 5 (1,6 g, 4,3 mmol) zagrevano je pod refluksom u smeši EtOH/EhO/HCl (40 ml/40 ml/5 ml) i reakcija je praćena na HPLC-u sve dok polazna supstanca više nije mogla da se detektuje. Rastvarač je uparen pod vakuumom i zatim 2x uparavan zajedno sa EtOH. Ostatak je rastvoren u MeOH i hidrogenovan iznad Pd(OH)2. Po završetku reakcije, katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod vakuumom. Ostatak je prekristalisan iz EtOH (50 ml) do navedenog jedinjenja (0,55 g, 66%) koje je bela čvrsta supstanca (Tt 168-170°C). IH NMR (D20) 6,15 (dt, IH), 4,3-4,8 (m, 2H), 3,0 (t, 1 H), 2,85 (t, 1 H), 2,3 (m, 1
H).
[0055](R)i(S)-l-((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-Benzil-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)etanol Opšti postupak D (15/16). U rastvor jedinjenja 4 (7,0 g, 20,0 mmol) u suvom THF-u (100 ml) dodat je MeMgBr (20,0 ml, 1,4 mol/l u smeši THF/toluen 3:1), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je prekinuta zasićenim NH4CI, i smeša je ekstrahovana pomoću EtOAc (2x). Kombinovani ekstrakti su oprani vodenim rastvorom NaCl, osušeni iznad Na2S04i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (heksan/2-PrOH), dajući glavni izomer (15) (1,6 g, 24,6%). Takođe je izolovan i manje zastupljen izomer (16) IH NMR (CDC13).7,3 (m, 5H), 4,15 (m, IH), 3,5-3,9 (m, 3H), 3,3 (2s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,0 (2m, 4H), 1,3 (2s, 6H), 1,2 (d, 3H). The minor isomer (16) was also isolated (0,55 g, 7,5%>) 7,3 (m, 5H), 3,75 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (2s, 6H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (t, 1 H), 1,75 (m, 2H), 1,2 (2s, 6H), 1,0 (d, 3H).
[0056] (3R,4R, 5R)-5((R)-1-Hidroksietil)piperidin 3,4-diol (T7). Jedinjenje 15 (0,55 g, 1,5 mmol) mešano je u smeši (20 ml) TFA:H20 9:1 sve dok polazna supstanca više nije mogla da se detektuje HPLC-om. Isparljive komponente su uklonjene, i ostatak je 2-3x uparen zajedno sa EtOH, a zatim rastvoren u EtOH i tretiran čvrstim K2CO3. Nakon filtracije čvrste supstance, filtrat je uparen pod vakuumom, a ostatak je preveden u HC1 so i hidrogenovan iznad Pd(OH)2. Katalizator je profiltriran i filtrat uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću jonoizmenjivačke smole (Dowex 50WX8-200) ispiranjem sa 0,1 N NH4OH. Odgovarajuće frakcije su spojene i liofilizovane, dajući navedeno jedinjenje (0,12 g, 50%). IH NMR (D20) 4,2 (q, IH), 3,65 (m, IH), 3,45 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,65 (m, IH), 1,15 (d, 3H).
[0057] (3R,4R, 5R)-5((S)-l-Hidroksietil)piperidin 3,4-diol (10). Jedinjenje 16 (0,34 g, 0,93 mmol) je deprotektovano na gore opisan način, dajući navedeno jedinjenje (0,11 g, 75%). IH NMR (D20) 4,15 (m, 2H), 3,5 (m, IH), 3,35 (t, IH), 3,15 (m, 2H), 1,8 (m, IH), 1,1 (d, 3H).
[0058] ((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-Benzil-8(S)-(lfluoroetil)-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin (11). Jedinjenje 15 (1,8 g, 5,0 mmol) je fluorovano po Opštem postupku B. Pomoću hromatografije na silika gelu (Hex/EtOAc) dobijeno je navedeno jedinjenje (0,42 g, 23%). IH NMR (CDC13) 7,25 (m, 5H), 4,7-4,9 (dq, IH), 3,75 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (2s, 6H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (m, 3H), 1,35 (dd, 3H), 1,2 (2s, 6H).
[0059] (3R,4R, 5R)-5((S)-l-Fluoroetil)piperidin 3,4-diol hidrohlorid (13). Jedinjenje 11 (0,42 g, 1,14 mmol) je deprotektovano kao što je opisano u Opštem postupku C. Pošto je uklonjen katalizator, filtrat je uparen pod vakuumom a zatim uparavan zajedno sa EtOH (2x). Rezultujući ostatak je trituriran sa acetonom, dajući navedeno jedinjenje (0,20 g, 88%) kao belu čvrstu supstancu. 1 H NMR (DMS0-d6) 9,0 (br s, 2H), 5,6 (d, IH, ex), 5,4 (d, IH, ex), 5,0-5,2 (dq, IH), 3,55 (m, IH), 3,2 (m, 2H), 2,9 (t, IH), 2,7 (t, IH), 2,2 (m, IH), 1,3 (dd, 3H).
[0060] ((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-Benzil-8(R)-(lfluoroetil)-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin (12). Jedinjenje 16 (0,55 g, 1,5 mmol) je fluorovano po Opštem postupku B, dajući navedeno jedinjenje (0,22 g, 40%). 'H NMR (CDCb) 7,3 (m, 5H), 5,0 (dq, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,5-3,75 (m, 3H), 3,3 (2s, 6H), 3,0 (d, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,1 (m, 2H), 1,85 (m, 1 H), 1,3 (2s, 6H).
[0061] (3R,4R, 5R)-5((R)-l-Fluoroetil)piperidin 3,4-diol hidrohlorid (14). Jedinjenje 12 (0,22 g, 0,6 mmol) je deprotektovano kao što je opisano u Opštem postupku C. Pošto je uklonjen katalizator, filtrat je uparen pod vakuumom a zatim uparavan zajedno sa EtOH (2x). Rezultujući ostatak je trituriran sa acetonom, dajući navedeno jedinjenje (0,08 g, 67%>) kao belu čvrstu supstancu. IH NMR (D20) 5,1 (dq, IH), 3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 1,8 (m, IH), 1,3 (dd, 3H).
Šema procesa 2:
\
[0062] ((21S,35,4a^,8^,8a^)-2,3-Dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)metanol hidrohlorid(2).Rastvor jedinjenja 1 (20,0 g, 55,0 mmol) u MeOH (500 ml) pomešan je sa Pd(OH)2(4-6 g) i amonijum formatom (14 g, 220 mmol), i smeša je zagrevana na 50-55°C. Dodatna količina (3x100,0 mmol) amonijum formata dodavana je tokom sledećih 8 h. Nakon poslednjeg dodavanja, reakciona smeša je dalje mešana i grejana još 16 h na 50-55°C. Katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod vakuumom. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonu (150 ml), profiltriran, a zatim je dodata HC1 u 2-PrOH. Nakon pelcovanja i zatim hlađenja u ledenom kupatilu, proizvod je izdvojen kao bela kristalna čvrsta supstanca (11,0 g, 71%). 'H NMR (DMSO-Je) 9,45 (s, 2H), 4,80 (t, 1 H, ex), 3,85 (m, IH), 3,0-3,75 (m, 11 H), 2,8 (q, 2H), 1,95 (m, 1 H), 1,2 (2, 6H).
[0063] ((l^S^^a^^^^a^-e-Benzil-l^-dimetoksi-l^-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)metanol (3). U rastvor jedinjenja 2 (14,85 g, 50,0 mmol) u DMF-u (200 ml) dodat je K2CO3(17,25 g, 125 mmol), i smeša je mešana na 40°C oko 4 h. U tom trenutku je dodat BnCI (5,7 ml, 50,0 mmol) u jednoj porciji, i reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Rastvor je uparen pod vakuumom i ostatak je suspendovan u vodi (600 ml), a HC1 je dodata da se rastvori ostatak. Rastvor je ispran pomoću Et20 a zatim zaalkalisan dodatkom Na2C03. Rastvor je ekstrahovan pomoću EtOAc (2x) i kombinovani ekstrakti su isprani vodom, a zatim lužinom, i onda osušeni iznad MgSCu. Rastvor je profiltriran i filtrat je uparen pod vakuumom, dajući navedeno jedinjenje (17,2 g, >95%) u obliku bezbojnog do veoma bledo žutog viskoznog ulja, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
'HNMR(CDCl3) 7,3 (m, 5H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,4 (t, 1 H), 3,26 (s, 3H), 3,268 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (br s, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,85 (t, 1 H), 1,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[0064] ((2S,3S,4a^,8^,8a^)-6-Benzil-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin-8-il)karboksaldehid (Opšti postupak A) (4). U rastvor DMSO (7,3 g, 96,9 mmol) u CH2C12(150 ml) ohlađen na -78°C ukapanje rastvor oksalil hlorida (6,1 ml, 72,8 mmol) u CH2CI2. Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana dodatnih 30 min, nakon čega je ukapan rastvor jedinjenja 3 (17,0 g, 48,4 mmol) u CH2CI2. Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana 1 h na -78°C, a zatim je ukapan diizopropiletilamin (34,4 ml, 193 mmol). Kada je ovo dodavanje završeno, uklonjeno je ledeno kupatilo, i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na 0°C, kada je dodat zasićeni NaHC03. Smeša je razblažena dodatkom CH2CI2, a zatim je organski sloj odvojen i osušen iznad MgS04. Nakon filtracije, rastvarač je uparen pod vakuumom, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Hex/EtOAc) dajući pomenuto jedinjenje (12,7 g, 75%) u obliku viskoznog ulja. 'H NMR (CDCI3) 9,73 (s, 1 H), 7,2 (m, 5H), 3,75 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,2 (2s, 6H), 2,7-3,0 (m, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (2s, 6H).
[0065]((21S,31S,4a^,85,8a/?)-6-Benzil-8,8-difluorometil-2,3-dimetoksi-2,3-dimetiloktahidro-[l,4]dioksino[2,3-c]piridin hidrohlorid (Opšti postupak B) (5). U rastvor DAST (1,4 ml, 10,3 mmol) u CH2CI2(50 ml) ohlađen na -15°C ukapanje rastvor jedinjenja 4 (2,4 g, 6,9 mmol). Nakon 10 minuta, uklonjeno je ledeno kupatilo i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. U tom trenutku, reakciona smeša je ponovo ohlađena u ledenom kupatilu, i reakcija je prekinuta dodatkom zasićenog NaHC03(u početku kap po kap, jer je reakcija blago egzotermna). Organski sloj je razdvojen i osušen iznad Na2S04, profiltriran, i rastvor je uparen pod vakuumom dajući žuto ulje. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (Hex/EtOAc), dajući navedeno jedinjenje (1,6 g, 62%) u obliku bezbojnog ulja. 'H NMR (CDCb) 7,2 (m, 5H), 6,0 (dt, IH), 3,75 (m, IH), 3,55 (m, 3H), 3,2 (2s, 6H), 2,95 (m, 1 H), 2,85 (m, IH), 2,3 (m, 2H), 1,5 (br s, IH), 1,2 (2s, 6H).
[0066](3if,4if,55)-5-(Difluorometil)piperidin 3,4-diol hidrohlorid (Opšti postupak C) (6). Jedinjenje 5 (1,6 g, 4,3 mmol) zagrevano je pod refluksom u smeši EtOH/H20/HCl (40 ml/40 ml/5 ml) i reakcija je praćena na HPLC-u sve dok polazna supstanca više nije mogla da se detektuje. Rastvarač je uparen pod vakuumom i zatim 2x uparavan zajedno sa EtOH. Ostatak je rastvoren u MeOH i hidrogenovan iznad Pd(OH)2. Po završetku reakcije, katalizator je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen pod vakuumom. Ostatak je prekristalisan iz EtOH (50 ml) do navedenog jedinjenja (0,55 g, 66%>) koje je bela čvrsta supstanca (mp 168-170 °C). 'H NMR (D20) 6,15 (dt, IH), 4,3-4,8 (m, 2H), 3,0 (t, IH), 2,85 (t, IH), 2,3 (m,
IH).
[0067](3if,4if,51S)-l.Butil-5-(difluorometU)piperidin 3,4-diol (Opšti postupak D) (7a; R<5>= Bu). Smeša jedinjenja 6 (0,30 g, 1,4 mmol), K2CO3(0,48 g, 3,5 mmol) i BuBr (0,20 g, 1,4 mmol) pomešana je u DMF-u (10 ml) i zagrevana preko noći na 60°C. Rastvarač je uparen pod vakuumom, i ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom i lužinom, a zatim osušen iznad Na2S04. Nakon filtracije, filtrat je uparen pod vakuumom dajući sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom (CH2Ci2/(9:l) MeOH/NEUOH), dajući navedeno jedinjenje
(0,25g, 80%) kao bezbojni sirup. MH<+>= 224. 'H NMR (DMSO-</6) 6,2 (t, IH,J=57 Hz), 5,13 (d, IH, ex), 4,91 (d, IH, ex), 3,3 (m, IH), 3,1 (m,l H), 2,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (t, 1 H), 1,2-1,5 (2m, 4H), 0,9 (t, 3H).
[0068]( 3R, 4R,5S)-l.Alil-5-(difluorometil)piperidin 3,4-diol (7b; R<5>= alil). Prema Opštem postupku D, upotrebom alil bromida (0,17 g, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,22 g, 76%). MH<+>=208. 'H NMR (DMSO-c/6) 6,2 (t, IH,J=57 Hz), 5,8 (m, 1 H), 5,2 (m, 3H), 4,92 (d, IH), 3,3 (m, 1H),3,1 (1H),2,95 (d, 2H), 2,85 (d, 2H), 1,9 (br m, 2H), 1,75 (t, IH).
[0069]( 3R, 4R,5^-5-(Difluorometil)-l-(4-nuorobenzU)piperidin 3,4-diol (7c; R<5>= 4-fluorobenzil). Prema Opštem postupku D, osim što je reakcija vođena na sobnoj temperaturi i uz primenu 4-fluorobenzil bromida (0,26 g, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,22 g, 56%). MH<+>=276. 'H NMR (DMSO-d) 7,4 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,2 (t, IH, /= 57 Hz), 5,2 (d, IH, ex), 4,9 (d, IH, ex), 3,5 (q, 2H), 3,3 (m, IH), 3,1 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (t, 1 H).
[0070]( 3R, 4R,51S)-5-(Difluorometil)-l-(4-metilbenzil)piperidin 3,4-diol (7d; R<5>= 4-metilbenzil). Prema Opštem postupku D, osim što je reakcija vođena na sobnoj temperaturi i uz primenu 4-metilbenzil bromida (0,26 g, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,30, 81%). MH<+>= 272. 'H NMR (DMSO-d6) 7,2 (m, 4H), 6,2 (t, IH,J= 57 Hz), 5,2 (d, IH, ex), 4,9 (d, 1 H,ex),3,5 (q, 2H), 3,3 (1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,8 (t, IH).
[0071]( 3R, 4R,51S)-5-(Difluorometil)-l-(4-metoksilbenzil)piperidin 3,4-diol (7e; R<5=>4-metoksilbenzil). Prema Opštem postupku D, osim što je reakcija vođena na sobnoj temperaturi i uz primenu 4-metoksilbenzil hlorida (0,26 g, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bezbojni sirup (0,19 g, 49%). MH<+>=288. 'H NMR (DMSO-</6) 7,3 (m, 1 H), 6,85 (m, 3H) 6,2 (t, 1 H,J=57 Hz), 5,2 (d, 1 H, ex), 4,9 (d, 1 H, ex), 3,75 (s, 3H), 3,5 (q, 2H), 3,4 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2,85(m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,8 (t, 1 H).
[0072]1-(( 3S, 4R,5/?)-3-(Difluorometil)-4,5-dihidroksipiperidin-l-il)pentan-l-on(8a; Z =CO; R<5>=butil).Prema Opštem postupku D, osim što je reakcija vođena na sobnoj temperaturi i uz primenu pentanoil hlorida (0,17 g, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,26 g, 71%). MH<+>= 252. 'H NMR(DMSO-rfe)5,9-6,5 (dt, 1 H), 5,35 (m, 1 H, ex), 5,25 (m, 1 H), ex), 4,2 (dd, IH), 3,75 (dd, 1 H), 3,35 (m, 2H), 3,1 (m, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,3 (t, 2H), 1,9 br m, IH), 1,4 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
[0073]( 3R, 4R,5S)-5-(Difluorometil)-l-(metansulfonil)piperidin3,4-diol (8b; Z = SO2;R<5=>Me)Prema Opštem postupku D, osim što je reakcija vođena na sobnoj temperaturi i uz primenu metansulfonil hlorida (0,16 g, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,17 g, 51%). 'H NMR(DMSO-</6)6,2 (t, 1 H,J =53 Hz), 5,43 (d, 1 H, ex), 5,38 (d, 1 H, ex), 3,2-3,7 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (m, 1 H), 2,7 (t, 1 H), 2,1 (br s, 1 H).
( 3R, 4R,5S)-5-(Dilfuorometil)-l-tozilpiperidin 3,4-diol (8b;Z = SO2;R<5>=Ph)Prema Opštem postupku D, osim što je reakcija vođena na sobnoj temperaturi i uz primenu toluensulfonil hlorida (0,26, 1,4 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,35 g, 67%). 'H NMR(DMSO-^)7,6 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,25 (t, 1 H, / = 53 Hz), 5,4 (2d, 2H, ex), 3,3-3,55 (m, 4H), 3,2 (m, 1 H), 2,5 (m, 3H), 2,4 (t, 1H),2,1 (m, 1 H).
[0074](35,4^?,5if)-3-(Difluorometil)-4,5-dihidroksi-A'-propilpiperidin-l-karboksamid (Opšti postupak E) (9a; X = O; R<5>= propil). U rastvor jedinjenja 6 (slobodna baza) (0,29 g, 1,2 mmol) u suvom DMF-u (5 ml), dodat je propil izocijanat (0,10 g, 1,2 mmol), i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod vakuumom, i ostatak je prečišćen hromatografijom (CH2C12/ MeOH), dajući navedeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (0,14 g, 48%). MH<+>= 253. 'H NMR (DMSO-J6) 6,7 (t, IH), 6,22 (t, 1 H,J=53 Hz), 5,25 (d, 1 H, ex), 5,15 (d, 1 H, ex), 4,05 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 3.3 (m, 2H), 3,0 (q, 2H), 2,5 (m, 1 H), 1,8 (br d, 1 H), 1,4 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
[0075]( 3S, 4R, 5if)-3-(Dilfuorometil)-4,5-dihidroksi-Af-fenUpiperidin-l-karboksamid(9b; X = O; R<5>= fenil). Prema Opštem postupku E, upotrebom fenil izocijanata (0,14 g, 1,2 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,21 g, 62%). MH<+>= 287.
'H NMR( ĐMSO- d6)8,7 (s, 1 H), 7,45 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 6,95 (t, 1 H), 6,3 (t, 1 H,J= 53 Hz), 5,35 (d, lH),5,25(d, 1H),4,1 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,85 (t, lH),2,75(t, 1 H), 1,95 (br d,
IH).
[0076]( 3S, 4R, 5i?)-3-(Difluorometil)-4,5-dihidroksi-Ar-butilpiperidin-l-karboksamid(9c; X = O; R<5>= butil). Prema Opštem postupku E, upotrebom butil izocijanata (0,12 g, 1,2 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,24 g, 76%). MH<+>= 267.
'H NMR (DMSO-Je) 6,6 (t, 1 H), 6,2 (t, IH.J= 53 Hz), 5,25 (d, 1 H), 5,1 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 2,65 (t, 1 H), 2,45 (m, 1 H), 1,8 (br d, IH), 1,2-1.4 (2m, 4H), 0,85 (t, 3H).
[0077]( 3S, 4R, 5^)-3-(Difluorometil)-4,5-dihidroksi-Ar-butilpiperidin-l-karbtioamid(9d; X = S; R<5>= butil). Prema Opštem postupku E, upotrebom butil izotiocijanata (0,14 g, 1,2 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bezbojni sirup (0,21 g, 63%>). MH+ = 283. 'H NMR(DMSO-^J7,85 (t, IH), 6,25 (t, 1 H), 5,35 (2d, 2H), 4,8 (d, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 3,45 (m, 2H), 3,25 (m, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 2,8 (t, 1 H), 1,85 (br d, 1 H), 1,4 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,1 (m, 1 H), 0,95 (t, 3H).
[0078]( 3S, 4R,5if)-3-(Difluorometil)-4,5-dihidroksi-A<f->fenUpiperidin-l-karbtioamid (9e; X = S; R<5>= fenil). Prema Opštem postupku E, upotrebom fenil izotiocijanata (0,16 g, 1,2 mmol), navedeno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0,31 g, 86%). MH<+>= 303..
'H NMR( DMSO- d6)9,5 (s, 1 H), 7,3 (m, 4H), 7,1 (t, 1 H), 6,35 (t, 1 H), 5,35 (2d, 2H), 4,85 (d, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 3,45 (m, 2H), 3,2 (t, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 2,05 (br d, 1 H).
[0079] Jedinjenja iz predmetnog pronalaska stručnjaci za ovu oblast mogu takođe da dobiju pomoću sledećih opštih šema:
Soli i solvati
[0080]Jedinjenja iz predmetnog pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive soli i solvate ovde objavljenih jedinjenja. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli dobijene od neorganskih baza, kao što su baze Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; soli organskih baza, kao što je N,N'-diacetiletilendiamin, glukamin, trietilamin, holin, hidroksid, dicikloheksilamin, metformin, benzilamin, trialkilamin, tiamin; hiralne baze kao što je alkilfenilamin, glicinol, fenil glicinol, soli prirodnih aminokiselina kao što je glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, norleucin, tirozin, cistin, cistein, metionin, prolin, hidroksi prolin, histidin, omitin, lizin, arginin, serin; neprirodne aminokiseline kao što su D-izomeri, ili supstituisane aminokiseline; guanidin, supstituisani guanidin, naznačen time što su supstituenti izabrani od nitro, amino, alkil, alkenil, alkinil, amonijum ili supstituisanih amonijum soli i soli aluminijuma. Soli mogu da uključe kisele adicione soli kada je pogodno, a to su hidrohloridi, sulfati, nitrati, fosfati, perhlorati, borati, hidrohalidi, acetati, tartarati, maleati, citrati, sukcinati, palmoati, metansulfonati, benzoati, salicilati, benzensulfonati, askorbati, glicerofosfati, ketoglutarati. U jednom otelotvorenju, farmaceutski prihvatljive soli ovde objavljenih jedinjenja su hidrohloridi.
[0081] „Solvat" označava fizičku vezu jedinjenja sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička veza uključuje različite stepene jonske i kovalentne veze, uključujući vodoničnu vezu. U pojedinim slučajevima, solvat će moći da se izoluje, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača uključeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Termin „solvat" obuhvata i fazu rastvora i solvate koji mogu da se izoluju. „Hidrat" je solvat naznačen time što je molekul rastvarača H2O. Drugi neograničavajući primeri pogodnih solvata uključuju alkohole (npr. etanolate, metanolate i slično).
[0082] Svi stereoizomeri (na primer, geometrijski izomeri, optički izomeri i slično) ovde objavljenih jedinjenja (uključujući stereoizomere soli i solvata, kao što su oni koji mogu da postoje usled asimetričnih ugljenikovih atoma na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu da postoje čak i kada nema asimetričnih ugljenika), rotamerne oblike, atropizomere i dijastereomerne oblike, razmatrani su u okviru ovog pronalaska. Pojedinačni stereoizomeri ovih jedinjenja mogu, na primer, da budu potpuno bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati, ili sa svim drugim, ili drugim izabranim stereoizomerima. Hiralni centri gorepomenutih jedinjenja mogu da imaju S ili R konfiguraciju, kao što definišu preporuke IUPAC 1974. Upotreba termina „so", „solvat" i slično, je sa namerom da se jednako odnosi na soli i solvate enantiomera, stereoizomera, rotamera, tautomera ili racemata ovde objavljenih jedinjenja iz predmetnog pronalaska.
Formulacije
[0083] Terapeutski agens odn. agensi mogu biti formulisani tako da budu pogodni za svaki način primene, uključujućinpr.oralnu, u obliku tableta ili kapsula ili tečnosti, ili u sterilnom vodenom rastvoru za injekciju. Kada je terapeutski agens formulisan za oralnu primenu, tablete ili kapsule mogu se pripremiti klasičnim postupcima, sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim supstancama, kao što su vezivna sredstva{ npr.preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza), punioci{ npr.laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum hidrogen fosfat); lubrikansi{ npr.magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid); dezintegransi{ npr.krompirov škrob ili natrij um škrob glikolat); ili agensi za kvašenje{ npr.natrijum lauril sulfat). Tablete mogu da se oblože postupcima koji su dobro poznati u struci. Tečni preparati za oralnu primenu mogu da budu u obliku, na primer, rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati mogu se pripremiti klasičnim postupcima, sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, kao što su agensi za suspendovanje{ npr.sorbitol sirup, derivati celuloze ili hidrogenovane jestive masti); emulgatori{ npr.lecitin ili akacija); nevodeni nosači{ npr.bademovo ulje, uljani estri, etil alkohol ili frakcionisana jestiva ulja); ili konzervansi{ npr.metil ili propil-p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina). Tečni preparati mogu takođe da sadrže puferske soli, arome, boje ili zaslađivače ako je prikladno. Preparati za oralnu primenu mogu biti prikladno formulisani da daju kontrolisano ili odloženo oslobađanje terapeutskog agensa odn. agenasa.
[0084] Terapeutski agens odn. agensi mogu biti primenjeni u doznom obliku koji dopušta sistemsko preuzimanje, tako da terapeutski agens može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru da bi uticao na neurone. Na primer, farmaceutske formulacije terapeutskih agenasa pogodne za parenteralnu/ injekcionu primenu uopšteno obuhvataju sterilne vodene rastvore (kada je supstanca rastvorljiva u vodi) ili disperzije i sterilne praškove za ekstemporalnu pripremu sterilnih injekcionih rastvora ili disperzija. U svim slučajevima, oblik mora da bude sterilan i treba da bude tečan do te mere da se lako ubrizgava. Treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i čuvanja, mora biti zaštićen od kontaminirajućeg dejstva mikroorganizama, poput bakterija i gljivica. Nosač može biti rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen-glikol, polietilen glikol i slično), njihove pogodne smeše i biljna ulja. Odgovarajuća fluidnost može se sačuvati, na primer, upotrebom obloge poput lecitina, očuvanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Sprečavanje delovanja mikroorganizama može se postići pomoću različitih antibakterijskih i antifungalnih agenasa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenola, benzil alkohola, sorbinske kiseline, i slično. U mnogim slučajevima, razumno je uključiti izotonična sredstva, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može se postići dodavanjem u kompoziciju agensa koji odlaže apsorpciju, na primer, aluminijum-monostearata ili želatina.
[0085] Sterilni rastvori za injekcije mogu se dobiti uključivanjem potrebne količine jednog ili više terapeutskih agenasa u odgovarajući rastvarač, sa različitim drugim gorenabrojanim sastojcima, prema potrebi, a zatim filter ili terminalnom sterilizacijom. Uopšte uzev, disperzije se pripremaju dodavanjem različitih sterilizovanih aktivnih jedinjenja u sterilan nosač, koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke u okviru gore pobrojanih. U slučaju sterilnih praškova za pripremu sterilnih injekcionih rastvora, poželjne metode pripreme su sušenje u vakuumu i liofilizacija, čime se dobij a prašak aktivnog sastojka zajedno sa bilo kojim dodatnim željenim sastojkom iz njihovog prethodno sterilno filtriranog rastvora.
[0086] Formulacija može da sadrži pomoćnu supstancu. Farmaceutski prihvatljive pomoćne supstance koje mogu biti uključene u formulaciju su puferi, kao što je citratni pufer, fosfatni pufer, acetatni pufer i bikarbonatni pufer, aminokiseline, urea, alkoholi, askorbinska kiselina, fosfolipidi; proteini, kao što je albumin iz seruma, kolagen i želatin; soli, kao što je EDTA ili EGTA, i natrijum hlorid; lipozomi; polivinilpirolidon; šećeri, kao što je dekstran, manitol, sorbitol i glicerol; propilen glikol i polietilen glikol{ npr.PEG-4000, PEG-6000); glicerol; glicin ili druge aminokiseline; i lipidi. Puferski sistemi koji se koriste u formulacijama uključuju citratne; acetatne; bikarbonatne; i fosfatne pufere. Fosfatni pufer je poželjno otelotvorenje.
[0087] Formulacija takođe može da sadrži nejonski deterdžent. Poželjni nejonski deterdženti uključuju polisorbat 20, polisorbat 80, Triton X-100, Triton X-l 14, Nonidet P-40, oktil a-glukozid, oktil P-glukozid, Brij 35, Pluronic i Tween 20.
Načini primene
[0088] Terapeutski agens odn. agensi mogu se primenjivati oralno ili parenteralno, uključujući intravensku, supkutanu, intra-arterijsku, intraperitonealnu, oftalmičku, intramuskularnu, bukalnu, rektalnu, vaginalnu, intraorbitalnu, intracerebralnu, intradermalnu, intrakranijalnu, intraspinalnu, intraventrikularnu, intratekalnu, intracisternalnu, intrakapsularnu, intrapulmonalnu, intranazalnu, transmukozalnu, transdermalnu primenu ili primenu putem inhalacije. U jednom poželjnom otelotvorenju, terapeutski agens odn. agensi se primenjuju oralno.
[0089]Primena terapeutskog agensa odn. agenasa može biti periodičnim injektovanjem bolus doze formulacije, ili mogu biti primenjeni intravenski ili intraperitonealno, iz rezervoara koji je eksterni{ npr.i.v. kesa) ili interni{ npr.biorazgradivi implant). Pogledajtenpr.U. S. Pat. br. 4,407,957 i 5,798,113, od kojih je svaki inkorporiran ovde referencom. Intrapulmonarni metodi isporuke i aparatura opisanu su, na primer, u U.S. Pat. br. 5,654,007, 5,780,014 i 5,814,607, od kojih je svaki inkorporiran ovde referencom. Drugi korisni parenteralni sistemi isporuke uključuju čestice od kopolimera etilen-vinil acetat, osmotske pumpe, implantabilne sisteme za infuziju, isporuku pomoću pumpe, isporuku putem inkapsuliranih ćelija, lipozomnu isporuku, injektovanje iglom, injektovanje bez igle, nebulizator, aerosolizator, elektroporaciju i transdermalni flaster. Sredstva za injektovanje bez igle opisana su u U.S. Pat. br. 5,879,327; 5,520,639; 5,846,233 i 5,704,911, čije specifikacije su ovde inkorporirane putem reference. Svaka od gore opisanih formulacija može biti primenjena pomoću ovih metoda.
[0090]Supkutane injekcije imaju prednost što omogućavaju samostalnu primenu, dok takođe dovode do produženog poluživota u plazmi u poređenju sa intravenskom primenom. Nadalje, različita sredstva dizajnirana da olakšaju upotrebu pacijentu, kao što su dopunjive injekcione olovke i injekciona sredstva bez igle, mogu se koristiti sa formulacijama iz predmetnog pronalaska, kao što je gore rečeno.
Doziranje
[0091]Pogodan farmaceutski preparat je u jediničnom doznom obliku. U takvom obliku, preparat je podeljen na jedinične doze pogodne veličine, koje sadrže odgovarajuće količine
aktivne komponente, npr. efikasnu količinu da bi se postigla željena svrha. Terapeutski agens odn. agensi mogu da se primene u jednoj ili više dnevnih doza (npr. jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno). Terapeutski agens odn. agensi mogu da se primenjuju sa prekidima.
[0092]Primeri za dozne režime opisani su u međunarodnoj patentnoj prijavi
PCT/US08/61764 objavljenoj kao WO 2008/134628 11. juna 2008. i U.S. privremenoj patentnoj prijavi 61/108,192, zavedenoj 24. oktobra 2008, pri čemu su obe ovde navedene kao referenca u celini. U jednoj varijanti, terapeutski agens odn. agensi se primenjuju po doznom režimu sa prekidima, koji uključuje inicijalnu „početnu dozu" koja se daje dnevno, nakon čega sledi period bez dnevnog doziranja.
[0093]Količinu efikasnog terapeutskog agensa odn. agenasa za sprečavanje ili lečenje pomenutog poremećaja mogu da odrede od slučaja do slučaja stručnjaci za ovu oblast. Količina i učestalost primene terapeutskog agensa odn. agenasa biće regulisana prema proceni nadležnog kliničkog lekara (lekara), uzimajući u obzir različite činioce, kao što je starost, stanje i veličina pacijenta, kao i rizik od razvoja poremećaja, ili težina simptoma pomenutog poremećaja koji se leči.
Kombinovana terapija lekovima
[0094]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa najmanje još jednim terapeutskim agensom. Smatra se da primena terapeutskog agensa odn. agenasa iz predmetnog pronalaska u kombinaciji sa najmanje još jednim terapeutskim agensom obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu. Terapeutski agensi mogu biti primenjeni u odvojenim doznim oblicima. Pored toga, dva ili više terapeutskih agenasa mogu se primeniti istovremeno, u istom doznom obliku.
[0095]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa bar još jednim terapeutskim agensom koji je agens protiv diskinezije (npr. karbidopa, levodopa), antiinfektivni agens (npr. miglustat), antineoplastični agens (npr. busulfan, ciklofosfamid), gastrointestinalni agens (npr. metilprednizolon), mikronutrijent (npr. kalcitriol, holekalciferol, ergokalciferoli, vitamin D), vazokonstriktorski agens (npr. kalcitriol).
[0096]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa alopregnanolonom, ishranom siromašnom holesterolom ili agensima za snižavanje holesterola, kao što su statini{ npr.Lipitor®); fibratima kao što je fenofibrat (Lipidil®); niacinom; i/ili vezujućim smolama, kao što je holestiramin (Questran®).
[0097]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa genskom terapijom. Razmatra se genska terapija i sa zamenom gena, kao što je glukocerebrozidaza, ili sa inhibirajućom RNK (siRNA) za SNCA gene. Genska terapija je detaljnije opisana u patentu U.S. Patent br. 7,446,098, zavedenim 17. februara 2004.
[0098]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa najmanje još jednim terapeutskim agensom koji je anti-inflamatorni agens (npr. ibuprofen ili drugi NSAIL).
[0099]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa supstrat inhibitorom glukocerebrozidaze, kao što je N-butil-deoksinojirimicin (Zavesca®; miglustat proizvođača Actelion Pharmaceuticals, US, Inc., South San Francisco,
CA, SAD).
[0100]Kombinacije jednog ili više terapeutskih agenasa iz predmetnog pronalaska sa najmanje još jednim terapeutskim agensom koji je terapeutski agens za jedan ili više lizozomskih enzima takođe su razmatrane. U nastavku je data neograničavajuća lista terapeutskih agenasa za lizozomske enzime.
[0101]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjeni u kombinaciji sa najmanje jednim terapeutskim agensom koji je agens protiv diskinezije (npr. karbidopa, levodopa), i antiinfektivni agens (npr. ciklosporin, miglustat, pirimetamin), antineoplastični agens (npr. alemtuzumab, azatioprin, busulfan, klofarabin, ciklofosfamid, melfalan, metotreksat, rituksimab), antireumatski agens (npr. rituksimab), gastrointestinalni agens (npr. metilprednizolon), mikronutrijent (npr. kalcitriol, holekalciferol, ergokalciferoli, folna kiselina, vitamin D), agens za kontrolu reprodukcije (npr. metotreksat), agens za respiratorni sistem (npr. tetrahidrozolin), vazokonstriktor (npr. kalcitriol, tetrhidrozolin).
[0102]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjeni u kombinaciji sa najmanje jednim terapeutskim agensom koji je agens za P-heksozaminidazu A i/ili terapeutski agens za kiselu P-galaktozidazu. U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa bar još jednim terapeutskim agensom koji je antiinfektivni agens (npr. miglustat), antineoplastični agens (npr. alemtuzumab, busulfan, ciklofosfamid), gastrointestinalni agens (npr. metilprednizolon).
[0103]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa bar još jednim terapeutskim agensom koji uključuje, ali nije ograničen na RNAi, dopaminsku supstituciju (npr. levodopa (L-DOPA)), stabilizator dopaminske supstitucije (npr. karbidopa i entakapon), antiholinergik (npr. triheksifenidil, benzotropin mezilat (Cogentin®), triheksifenidil HCL (Artane®), i prociklidin), katehol-O-metiltransferaza (COMT) inhibitor (npr. entakapon (Comtan®) i tolkapon (Tasmar®)), agonist dopaminskog receptora (npr. bromokriptin (Parlodel®), pramipeksol (Mirapex®), ropinirol (Requip®)), pergolid (Permax), i APOKYN™ injekciju (apomorfin hidrohlorid), monoamin oksidaza (MAO) inhibitor (tj, MAO-A i/ili MAO-B inhibitori, npr. selegilin (Deprenvl, Eldeprvl®, Carbex®), selegilin HC1 oralna dezintegrišuća tableta (Zelapar®), i rasagilin (Azilect®)), inhibitor periferne dekarboksilaze, amantadin (Svmmetrel®), i rivastigmin tartarat (Exelon®).
[0104]Takođe su razmatrane kombinacije jednog ili više terapeutskih agenasa iz predmetnog pronalaska sa više od jednog terapeutskog agensa. Primeri kombinacija sa drugim terapeutskim agensima uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće: kombinacije karbidopa/levodopa (Sinemet® ili Parcopa®), karbidopa, levodopa i entakapon (Stalevo®), levodopa sa agonistom dopaminskog receptora, kao što je bromokriptin (Parlodel®), pramipeksol (Mirapex®), ropinirol (Requip®)), pergolid (Permax), ili APOKYN™ injekcija (apomorfin hidrohlorid).
[0105]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa terapijom vakcinama, kao što je vakcina koja sadrži alfa-sinuklein i adjuvans (Pilcher et al., Lancet Neurol. 2005; 4(8):458-9.
[0106]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa najmanje još jednim terapeutskim agensom koji može biti protektivni kao što je dekstrometorfan .(Li et al., FASEB J. 2005; Apr;19(6):489-96); genistein (Wang et al., Neuroreport. 2005; Feb 28;16(3):267-70), ili minociklin (Blum et al, Neurobiol Dis. 2004; Dec;17(3):359-66).
[0107]Terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa najmanje još jednim terapeutskim agensom koji je terapeutski agens za alfa-sinuklein (npr. Hsp70).
[0108]Pacijenti koji imaju Parkinsonovu bolest osećaju tremor, rigidnost, bradikineziju i poremećaj ravnoteže. Pacijenti koji imaju demenciju sa Levijevim telima imaju jake psihotične simptome (vizuelne halucinacije) pored opadanja mentalnih sposobnosti, kao što je gubitak pamćenja i nemogućnost izvršavanja jednostavnih zadataka. Primetna poboljšanja simptoma, ili odlaganje pojave pojedinih simptoma kod pacijenata koji imaju rizik od razvoja poremećaja, ili odložena progresija poremećaja biće dokaz povoljnog odgovora na ovde obezbeđene terapije.
[0109]Pored toga, merljivi surogat markeri takođe mogu biti korisni za procenu odgovora na terapiju. Na primer, neki istraživači su prijavili da su detektovani viši nivoi alfa-sinukleina ili oligomernih oblika alfa-sinukleina u plazmi pacijenata sa Parkinsonovom bolešću (Lee et al., J Neural Transm. 2006;113(10): 1435-9; El-Agnaf et al., FASEB J. 2006;20(3):419-25), dok su neki prijavili snižen alfa-sinuklein u plazmi pacijenata sa Parkinsonovom bolešću u poređenju sa normalnim kontrolnim uzorkom (Li et al., Exp Neurol. 2007;204(2):583-8).
[0110]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primeniti u kombinaciji sa najmanje još jednim terapeutskim agensom za održavanje apstinencije od alkohola (npr. akamprosat), narkotikom analgezikom (npr. remifentanil), agensom protiv diskinezije (npr. amantadin, apomorfin, benserazid, bromokriptin, kabergolin, karbidopa, deksetimid, droksidopa, entakapon, levodopa, lisurid, memantin, piribedil, pramipeksol, ropinirol, selegilin, sinemet), anti-infektivnim agensom (npr. amantadin, amoksicilin, klaritromicin, etanol, interferoni, minociklin, PS-K), agensom protiv gojaznosti (npr. fenilpropanolamin, topiramat), antikonvulzantom (npr. etiracetam, topiramat), antiemetikom (npr. trimetobenzamid), antihipertenzivom (npr. trandolapril), antineoplastičnim agensom (npr. kabergolin, PS-K), depresantom centralnog nervnog sistema (npr. aripiprazol, benzokain, klozapin, kokain, deksmedetomidin, difenhidramin, izofluran, litijum, litijum karbonat, metilperon, morfin, propofol, kvetiapin, rakloprid, remifentanil, natrijum oksibat), stimulatorom centralnog nervnog sistema (npr. kafein citrat, modafinil, nikotin polakrileks), koagulansom (npr. arginin vazopresin, deamino arginin vazopresin, vazopresin), dermatološkim agensom (npr. loratadin, prometazin), gastrointestinalnim agensom (npr. difenhidramin, domperidon, omeprazol, trimetobenzamid), hipnotikom i/ili sedativom (npr. remifentanil), mikronutrijentom (npr. alfa-tokoferol, koenzim Q10, ergokalciferoli, hidroksokobalamin, gvožđe, tokoferol acetat, tokoferoli, vitamin B 12, vitamin D, vitamin E), neuroprotektivnim agensom (npr. eliprodil, modafinil, rasagilin, rivastigmin, topiramat), nootropikom (npr. donepezil, etiracetam), psihotropnim lekom (npr. aripiprazol, citalopram, klozapin, duloksetin, litijum, litijum karbonat, metilperon, nortriptilin, paroksetin, kvetiapin, rakloprid, venlafaksin), agensom za respiratorni sistem (npr. dekstrometorfan, gvaifenesin, ipratropijum, nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin), vazokonstriktorom (npr. nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin).
[0111]U jednom poželjnom otelotvorenju, gorepomenuti drugi terapeutski agensi su za upotrebu u lečenju ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
[0112]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa bar još jednim terapeutskim agensom koji je nikotinski alfa-7 agonist (npr. MEM 3454 ili MEM 63908, oba proizvodi Memorv Pharmaceuticals). U pojedinim slučajevima terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa bar još jednim terapeutskim agensom koji je R3487 i/ili R4996 (oba proizvodi Roche). Takođe su razmatrane kombinacije jednog ili više terapeutskih agenasa iz predmetnog pronalaska sa više od jednog terapeutskog agensa. Primeri kombinacija sa drugim terapeutskim agensima uključuju, ali nisu ograničeni na R3487/MEM 3454 i R4996/MEM 63908.
[0113]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa bar jednim inhibitorom holinesteraze (npr. donepezil (zaštićeno imeAricept),galantamin (zaštićeno imeRazadyne),i rivastigmin (pod brendomExeloniExelon Patch).
[0114]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens(i) iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa bar jednim nekompetitivnim antagonistom NMDA receptora (npr. memantin (zaštićena imenaAkatinol, Axura, EbixalAbixa, MemoxiNamenda).
[0115]U pojedinim slučajevima, terapeutski agens odn. agensi iz predmetnog pronalaska mogu se primenjivati u kombinaciji sa bar jednim drugim terapeutskim agensom koji je neopioidni analgetik (npr. celekoksib, resveratrol, rofekoksib, TNFR-Fc fuzioni protein), agens protiv diskinezije (npr. deksetimid, gabapentin, levodopa, memantin), anti-infektivni agens (npr. acetilcistein, aciklovir, benzoati, deoksiglukoza, doksiciklin, interferon alfa-2a, interferon-alfa, interferoni, moksifloksacin, PS-K, kvinakrin, rifampin, salicilna kiselina, valaciklovir), anti-Inflamatorni agens (npr. aspirin, celekoksib, kurkumin, ibuprofen, indometacin, naproksen, resveratrol, rofekoksib, TNFR-Fc fuzioni protein), agens protiv gojaznosti (npr. fenilpropanolamin), antiepileptik (npr. gabapentin, homotaurin, lamotrigin), antiemetik (npr. olanzapin), antihipertenziv (npr. trandolapril), antilipemik (npr. atorvastatin, holin, klofibrinska kiselina, pravastatin, simvastatin), antineoplastični agens (npr. briostatin 1, karmustin, ciklofosfamid, interferon alfa-2a, leuprolid, medroksiprogesteron 17-acetat, metiltestosteron, PK 11195, prednizon, PS-K, resveratrol, 2,3-dihidro-lH-imidazo(l,2-b)pirazol), antireumatik (npr. aspirin, celekoksib, kurkumin, ibuprofen, indometacin, naproksen, resveratrol, rofekoksib, TNFR-Fc fuzioni protein), depresant centralnog nervnog sistema (npr. aripiprazol, benzokain, kokain, gabapentin, haloperidol, haloperidol dekanoat, litijum, litijum karbonat, lorazepam, midazolam, olanzapin, perfenazin, propofol, kvetiapin, risperidon, natrijum oksibat, trazodon, valproinska kiselina, zolpidem), stimulans centralnog nervnog sistema (npr. kafein citrat, modafinil, nikotin polakrileks), kanal blokator (npr. gabapentin, lamotrigin), koagulans (npr. antiplazmin, vitamin K), dermatološki agensi (npr. mineralno ulje, salicilna kiselina), gastrointestinalni agens (npr. holin, haloperidol, lorazepam, olanzapin, omeprazol, TNFR-Fc fuzioni protein), hipnotik i/ili sedativ (npr. zolpidem), hipoglikemijski agens (npr. insulin, Asp(B28)-, rosiglitazon), mikronutrijent (npr. alfa-tokoferol, askorbinska kiselina, koenzim Q10, bakar, folna kiselina, hidroksokobalamin, inozitol, gvožđe, niacin, niacinamid, nikotinske kiseline, piridoksin, selen, lipoinska kiselina, tokoferol acetat, tokoferoli, vitamin B 12, vitamin B 6, vitamin E, vitamin K), neuroprotektivni agens (npr. huperzin A, modafinil, nefiracetam, rasagilin, rivastigmin, (3-aminopropil)(n-butil)fosf-iinska kiselina), nootropik (npr. donepezil, nefiracetam), antitrombotik (npr. resveratrol), psihotropik (npr. aripiprazol, bupropion, citalopram, duloksetin, gabapentin, haloperidol, haloperidol dekanoat, litijum, litijum karbonat, lorazepam, midazolam, nefiracetam, olanzapin, paroksetin, perfenazin, kvetiapin, risperidon, sertralin, trazodon, triptofan, valproinska kiselina, venlafaksin), agens za kontrolu reprodukcije (npr. estradiol 17 beta-cipionat, estradiol 3-benzoat, estradiol valerat, indometacin, leuprolid, medroksiprogesteron, medroksiprogesteron 17-acetat, mifepriston), respiratorni agens (npr. acetilcistein, dekstrometorfan, gvaifenesin, nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin), ili vazokonstriktor (npr. nafazolin, oksimetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin).
[0116]U jednom poželjnom otelotvorenju, gorepomenuti drugi terapeutski agensi su za upotrebu u lečenju ili prevenciji Parkinsonove bolesti.
PRIMERI
[0117]Predmetni pronalazak se dalje opisuje putem primera, koji su dole predstavljeni. Upotreba takvih primera je samo radi ilustracije, i ni na koji način ne ograničava obim i značenje pronalaska definisanog priloženim patentnim zahtevima ili pojednostavljenim terminom. Isto tako, pronalazak nije ograničen na bilo koje specifično poželjno otelotvorenje koje je ovde opisano. Zaista, brojne modifikacije i varijacije pronalaska će biti očigledne stručnjacima za ovu oblast nakon čitanja ove specifikacije. Pronalazak će stoga biti ograničen samo uslovima priloženih patentnih zahteva.
PRIMER 1 Određivanje konstanti inhibicije
[0118]Afinitet vezivanja (ovde definisan preko konstante vezivanja K;) GCase za nova jedinjenja iz predmetnog pronalaska empirijski je određen testovima inhibicije enzima. Ukratko, primenjenim testovima inhibicije enzima praćena je sposobnost ispitivanog jedinjenja da se veže i spreči hidrolizu fluorogenog supstrata na način koji zavisi od koncentracije. Naročito je merena enzimska aktivnost rekombinantne humane GCase (rhGCase; Cerezvme®, Genzvme Corp.) pomoću fiuorogenog supstrata 4-metilumbeliferil-P-D-glukopiranozida (4-MU-P-D-Glc) u odsustvu ili u prisustvu različitih količina svakog ispitivanog jedinjenja. Dobijeni podaci su analizirani poređenjem svih ispitivanih uzoraka sa kontrolnim uzorkom bez inhibicije (bez jedinjenja, što odgovara 100% enzimskoj aktivnosti), da bi se odredila rezidualna enzimska aktivnost u prisustvu ispitivanog jedinjenja. Podaci o normalizovanoj rezidualnoj aktivnosti zatim su grafički predstavljeni (na y-osi) u odnosu na koncentraciju ispitivanog jedinjenja (na x-osi) da bi se ekstrapolacijom dobila koncentracija ispitivanog jedinjenja koja dovodi do 50% inhibicije enzimske aktivnosti (definisana kao IC50). Vrednost ICsoza svako ispitivano jedinjenje zatim je ubačena u Ceng-Prusofovu jednačinu (detalji su dati u nastavku) da bi se dobila apsolutna konstanta inhibicije K; koja precizno odražava afinitet vezivanja GCase za ispitivano jedinjenje. Testovi inhibicije enzima obavljeni su na pH 7,0 (pH endoplazmatičnog retikuluma) i na pH 5,2 (pH lizozoma) da bi se dobio uvid u afinitet vezivanja (tj. potentnost) jedinjenja za GCase u endoplazmatičnom retikulumu i lizozomu.
In vitro test
[0119]Različite koncentracije ispitivanih jedinjenja pripremljene su u puferu ,,M", koji je sadržao 50 mmol/1 natrijum fosfatni pufer sa 0,25% natrijum tauroholata na pH 7,0 i pH 5,2. Enzim (Cerezvme®, rekombinantni oblik humanog enzima P-glukocerebrozidaze) je takođe razblažen u istom puferu ,,M" na pH 7,0 i pH 5,2. Rastvor supstrata sastojao se od 3 mmol/1 4-metilumbeliferon P-D-glukopiranozida u puferu ,,M" sa 0,15% Triton X-100 na oba pH. Pet mikrolitara razblaženog enzima je dodato u 15 ul različitih koncentracija inhibitora, ili samo pufera ,,M", i inkubirano na 37°C tokom 1 h sa 50 ul pripremljenog supstrata, kako bi se procenila aktivnost P-glukozidaze na pH 7,0 i pH 5,2. Reakcije su prekidane dodatkom jednake zapremine 0,4 mol/l glicina, pH 10,6. Fluorescencija je merena na pločastom čitaču tokom 1 s po svakom „bunaru", korišćenjem 355 nm za ekscitaciju i 460 nm za emisiju. Inkubacije bez dodatog enzima ili bez dodatih inhibitora korišćene su za definisanje odsustva enzimske aktivnosti, odnosno maksimuma aktivnosti, i normalizaciju % aktivnosti za dati test. Rezultati takvihin vitrotestova inhibicije za referentno jedinjenje IFG tartarat i nekoliko ispitivanih jedinjenja prikazani su u nastavku, utabeli2A.
In situ test
[0120]Efekat novih jedinjenja iz predmetnog pronalaska na aktivnost lizozomske GCase ispitan jein situ,pomoću fibroblasta dobijenih od normalnih ispitanika. Ćelije zasejane na ploče sa 48 „bunara" inkubirane su sa naznačenim koncentracijama jedinjenja tokom 16-24 sata. Za testove odgovora na dozu, ćelije su inkubirane sain situsupstratom 5-(pentafluorobenzoilamino)fluorescein di-p-D-glukopiranozidom (PFBFDpGlu) tokom lh, a zatim su lizirane radi određivanja stepena hidrolize supstrata u prisustvu jedinjenja. U testu je korišćen opseg od 12 koncentracija, obuhvatajući 5 redova veličine, sa centrom na IC50. Naročito su upotrebljeni sledeći opsezi koncentracija: (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol: 1,0 x IO"<3>do 3,0 x IO"<9>M; (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol: 1,0 x IO"<4>do 3,0 x IO"10 M; i (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol: 1,0 x IO"<3>do 3,0 x IO"<11>M; naznačene time što je jedinjenje serijski razblaživano 1:3 od najviše koncentracije u naznačenim opsezima. Inhibicija je određena kao odnos aktivnosti u prisustvu jedinjenja prema aktivnosti u odsustvu jedinjenja. Za testove ispiranja, ćelije su tretirane jedinjenjem tokom 16-24 sata, u koncentraciji koja odgovara IC90. Ćelije su obilno isprane, i inkubirane u medijumu bez leka, kako bi se omogućilo čisto isticanje jedinjenja iz ćelija. Ćelije su zatim testirane na aktivnost lizozomske GCase u intervalima od 2 sata, tokom ukupnog perioda od 8 h nakon uklanjanja jedinjenja. Povećanje aktivnosti tokom vremena predstavljeno je jednom eksponencijalnom funkcijom da bi se odredilo vreme ispiranja jedinjenja. Rezultati takvihin situtestova inhibicije za referentno jedinjenje IFG tartarat i nekoliko ispitivanih jedinjenja prikazani su u nastavku, utabeli2B.
[0121] U poređenju sa referentnim jedinjenjem IFG-tartaratom, primetno je sledeće: (i) utvrđeno je da ispitivana jedinjenja (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fiuoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol izazivaju povećanje aktivnosti GCase koje zavisi od koncentracije, i povećanu enzimsku aktivnost do istog maksimalnog nivoa kao referentno jedinjenje IFG-tartarat pri mnogo nižoj koncentraciji; (ii) ispitivana jedinjenja (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol, ispirala su se iz lizozomskog dela( in situispiranje) znatno brže od referentnog jedinjenja IFG-tartarata; i (iii), ispitivana jedinjenja (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l -fluoroetil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol, inhibiraju aktivnost GCase.
PRIMER 2: Prolaz kroz krvno-moždanu barijeru
[0122] Prolaz kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) referentnog jedinjenja IFG-tartarata i nekoliko jedinjenja iz predmetnog pronalaska (tj. (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol) ispitan je nakon oralne primene na miševima. Sa tim ciljem, 8-nedeljnim divljim miševima muškog pola (C57BL/6) data je jedna p.o. doza od 30 mg/kg (ekvivalentno slobodnoj bazi) referentnog ili ispitivanog jedinjenja (n = 3 miša istovremeno). Dozni rastvori su pripremljeni u vodi. Nakon doziranja, miševi su žrtvovani pomoću CO2u sledećim terminima: 0, 0,5, 1 i 4 h nakon doze. Nakon žrtvovanja, ukupna krv je sakupljena iz donje šuplje vene u litijum heparinske epruvete. Slično, od svakog miša je uzet mozak. Plazma je dobijena centrifugiranjem cele krvi na 2.700 g, 10 minuta na 4°C, i čuvanjem u suvom ledu. Celi mozgovi su oprani u hladnom PBS-u da se ukloni kontaminirajuća krv, osušeni upijanjem, brzo smrznuti u suvom ledu i najzad čuvani na -80°C do analize. Da bi se pripremili uzorci mozga za analizu, 50-100 mg tkiva je homogenizovano u 400 ul vode/mg tkiva. Uzorci su zatim izbistreni centrifugiranjem. Zatim je 25 ul supernatanta od homogenata mozga ili 25 ul plazme pomešano sa 25 ul smeše acetonitrikvoda (95:5). To je dopunjeno sa 25 ul acetonitrila i 50 ul internog standarda (100 ng/ml IFG-tartarata 13C2-15N u 0,5% mravljoj kiselini u smeši acetonitrikmetanol (70:30)). Uzorci su zatim ponovo izbistreni centrifugiranjem, i 75 ul supernatanta je pomešano sa 75 ul acetonitrila. Uzorci su zatim analizirani da se odredi koncentracija jedinjenja, LC-MS/MS tehnikom u kompaniji PPD Inc. (3230 Deming Way, Middleton, WI 53562). Ukratko, korišćena je kolona Thermo Betasil, Silica-100, 50 x 3mm, 5 u ekvilibrisana smešom mobilne faze, koja se sastoji od 5 mmol/1 amonijum formata i 0,05% mravlje kiseline u (A) 95:5 acetonitrikvoda ili (B) 70:20:10 metanol:voda:acetonitril. Za analizu je injektovano između 20 i 30 ul uzorka. Za izračunavanje koncentracija leka, sirovi podaci za plazmu (ng/ml) i mozak (ng/g) su prebačeni u nmol/1 pomoću molekulskih masa odgovarajućih jedinjenja, pretpostavljajući da 1 g tkiva odgovara 1 ml zapremine. Zavisnost koncentracije od vremena određena je pomoću GraphPad Prism verzija 4.02.
[0123]Nivoi u plazmi i nivoi u mozgu detektovani kod miševa nakon primene jedne p.o. doze od 30 mg/kg (ekvivalent slobodne baze) referentnog jedinjenja (tj. IFG-tartarata) ili ispitivanog jedinjenja (tj. (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5R)-5-(l-hidroksietil)-piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid ili (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol) pokazuju da (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorid i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol prolaze kroz krvno-moždanu barijeru mnogo lakše od IFG-tartarata. Pored toga, u mozgu su detektovani viši nivoi (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diola, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diola, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorida i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diola nego što su oni nakon primene IFG-tartarata.
PRIMER 3:Povećanje GCase
[0124]Sposobnost oralno primenjenih ispitivanih jedinjenja ((3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diola, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diola, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorida ili (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diola) za povišenje nivoa GCase je procenjena kod miševa. Sa tim ciljem, 8-nedeljnim divljim miševima muškog pola (C57BL/6) davana je jedna p.o. doza jedinjenja iz predmetnog pronalaska (tj. (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diola, (3R,4R,5S)-5-
(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diola, (3R,4R,5S)-5-((R)-l-fluoropropil)piperidin-3,4-diol hidrohlorida ili (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diola). Detalji o primenjenim dozama svakog jedinjenja dati su u tabelama 3A i 3B. Dozni rastvori su pripremani u vodi. Jedinjenja su davana tokom 2 nedelje na sledeći način: 1. nedelja pon-pet (da), sub-ned (ne); 2. nedelja pon-čet (da), nekropsija u petak. Tako je svakom mišu dato ukupno 9 doza (dozni rastvori su svakog dana pripremani sveži), sa 24 sata ispiranja između poslednje doze i nekropsije.
[0125] Po završetku primene doza, miševi su žrtvovani pomoću CO2, i cela krv je uzeta iz donje šuplje vene u litijum heparinske epruvete. Plazma je sakupljena centrifugiranjem krvi na 2.700 g tokom 10 minuta na 4°C. Tkivo jetre, slezine, pluća i mozga je uklonjeno, isprano hladnim PBS-om, osušeno upijanjem, naglo zamrznuto u suvom ledu, i čuvano na -80°C do analize. Nivoi GCase su mereni tako što je homogenizovano oko 50 mg tkiva u 500 ul Mcllvane (MI) pufera (100 mmol/1 natrijum citrat, 200 mmol/1 natrijum fosfat dvobazni, 0,25% natrijum tauroholat i 0,1% Triton X-100, pH 5,2) na pH 5,2 tokom 3-5 sekundi na ledu u mikrohomogenizatoru. Homogenizati su zatim inkubirani na sobnoj temperaturi, bez 2,5 mmol/1 konduritol-B-epoksida (CBE) i sa njim, tokom 30 min. Najzad, dodat je supstrat 3,7 mmol/1 4-metilumbeliferil-P-glukozid (4-MUG), i inkubiran na 37°C tokom 60 min. Reakcija je prekidana dodatkom 0,4 mol/l glicina, pH 10,6. Fluorescencija je merena na pločastom čitaču tokom 1 s po svakom „bunaru", korišćenjem 355 nm za ekscitaciju i 460 nm za emisiju. Ukupni protein je određen u lizatima pomoću MicroBCA kompleta, prema uputstvima proizvođača. Standardna kriva za 4-metilumbeliferon (4-MU) na dvostrukim uzorcima u opsegu od 1,0 nmol/1 do 50 umol/1 urađena je za konverziju sirovih podataka fluorescencije u apsolutnu aktivnost GCase (u prisustvu i odsustvu CBE), i izražena kao nanomoli 4-MU oslobođeni po miligramu proteina na sat (nmol/mg proteina/h). Nivoi GCase i nivoi proteina izračunati su pomoću programa Microsoft Excel (Redmond, WA) i GraphPad Prism version 4.02.
[0126] Tabele 3A i 3B sažeto predstavljaju primenjenu dozu svakog jedinjenja ispitanog na miševima kao što je gore opisano, kao i rezultujući nivo povećanja GCase u mozgu, odnosno slezini, koncentraciju jedinjenja u tkivu, koncentraciju jedinjenja u testu GCase i konstantu inhibicije (Ki).
[0127]Kao što se vidi iztabela3A i3B,miševi kojima je davan (3R,4R,5S)-5-(difiuorometil)pipeirdin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fiuoroetil)piperidin-3,4-diol, ili (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol pokazali su značajno povećanje GCase u mozgu i slezini.
PRIMER 4 Farmakokinetika na pacovima
[0128]Farmakokinetički podaci (FK) dobijeni su na pacovima, radi procene bioraspoloživosti ispitivanog jedinjenja. Naročito su računati sledeći parametri: bioraspoloživost, određena preko površine ispod krive zavisnosti koncentracije od vremena (AUC), raspoloživa frakcija doze (%F, definisana u nastavku), klirens (CL), distribuciona zapremina (Vd) i poluvreme ( tVi). Sa tim ciljem, 8-mesečnim Sprague-Dawley mužjacima pacova davana je ili jedna intravenska (i.v.) doza ekvivalentna sa 3 mg/kg slobodne baze, ili jedna eskalirajuća p.o. doza ispitivanog jedinjenja ekvivalentna sa 10, 30 i 100 mg/kg slobodne baze. Bilo je tri pacova po doznoj grupi. Krv je uzimana tokom perioda od 24 h. Termini za vađenje krvi nakon intravenske primene bili su: 0, 2,5, 5, 10, 15, 30, 45 min, 1, 2, 4, 8, 12 i 24 h; termini za vađenje krvi nakon p.o. primene bili su: 0, 5, 15, 30, 45 min, 1, 2, 3, 4, 8, 12 i 24 h. Uzorci plazme su zatim analizirani da se odredi koncentracija jedinjenja, LC-MS/MS tehnikom u kompaniji PPD. Sirovi podaci su analizirani primenom nekompartmentalne analize, pomoću Win-nonLin softvera, da se odredi Vd, %F, CL i t%.
[0129]Različiti farmakokinetički parametri za (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol dobijeni na osnovu gorepomenutog ispitivanja detaljno su izloženi u nastavku, utabelama
4A-D.
[0130JKao što se vidi iz tabela4A-D,(3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol imaju povoljne farmakokinetičke profile za razvoj leka. Naročito, (3R,4R,5S)-5-(difluorometil)piperidin-3,4-diol, (3R,4R,5S)-5-(l-fluoroetil)piperidin-3,4-diol, i (3R,4R,5S)-5-benzilpiperidin-3,4-diol pokazuju izvanrednu oralnu bioraspoloživost (oko 50-100%) i proporcionalnost doza, poluvreme od 1,0 do 4,0 sata i distribucionu zapreminu koja nagoveštava jednak prelaz u periferna tkiva.

Claims (14)

1. Jedinjenje sa formulom II: naznačeno time što R<1>jeC(R<2>)(R<3>)(R<4>); R2 je vodonik, -OH ili halogen; R3 je vodonik, -OH, halogen ili -CH3; R4 je halogen, -CH3, fenil, fluorofenil, metilfenil, cikloheksilmetil, naznačeno time što ako jeR4 halogen,ni R<2>ni R<3>ne može biti vodonik; R<3>i R<4>mogu da se spoje sa atomom ugljenika za koji su vezani, dajući cikloalkil prsten, koji opciono može biti supstituisan jednim atomom halogena ili sa više atoma halogena; R6 je vodonik, fenilalkil ili supstituisani fenilalkil; Z je opciono, kada je prisutno, Z je -(CH2)-, -C(=0)-, -S(=0)2NH-, -S(=0)2-, -S(=0)2-CH2-, C(=0)-NH-, -S(=0)2-NR<9->, -C(=S)NH- ili -C(=0)2CH2-; R9 je vodonik ili CH3; R5 je vodonik ili aminofenilalkil; R7 je -OH ili halogen; i R8 je vodonik, halogen ili -CH3; pod uslovom daR2i R<3>ne mogu oba biti vodonik, kada je R<4>halogen, Z nije prisutno,R<7>je-OH,R<5>,R6 i R<8>su vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat; za primenu u lečenju ili prevenciji stanja izabranog između Parkinsonove bolesti, demencije sa Levijevim telima, multiple sistemske atrofije ili Alchajmerove bolesti.
2. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1, koje je jedinjenje formule III: naznačeno time što R<1>JeC(R<2>)(R<3>)(R<4>); R2 je vodonik, -OH ili halogen; R3 je vodonik, -OH, halogen ili -CH3; R4 je halogen, -CH3, fenil, fluorofenil, metilfenil, cikloheksilmetil, naznačeno time što ako jeR<4>halogen, niR2 ni R<3>ne može biti vodonik; R<3>i R<4>mogu da se spoje sa atomom ugljenika za koji su vezani, dajući cikloalkil prsten, koji opciono može biti supstituisan jednim atomom halogena ili sa više atoma halogena; R7 je -OH ili halogen; i R8 je vodonik, halogen ili -CH3; pod uslovom daR2 i R<3>ne mogu oba biti vodonik, kada je R<4>halogen, R<7>je-OH, aR<5>,R<6>iR<8>su vodonik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat;
3. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je stanje Parkinsonova bolest.
4. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačeno time što je stanje Alchajmerova bolest.
5. Jedinjenje za primenu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 4, naznačeno time što je jedinjenje izabrano od sledećih ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
6. Jedinjenje za primenu prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 5, u kombinaciji sa najmanje još jednim različitim terapeutskim agensom.
7. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je bar još jedan različit terapeutski agens levodopa, antiholinergik, inhibitor katehol-O-metil transferaze, agonist dopaminskog receptora, inhibitor monoamin oksidaze, inhibitor periferne dekarboksilaze ili antiinflamatorni agens.
8. Jedinjenje izabrano od sledećih: ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
11. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
12. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 8 koje je: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
14. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje prema bilo kom patentnom zahtevu 8 do 13 i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
RS20170153A 2009-10-19 2010-10-05 Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema RS55679B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25280309P 2009-10-19 2009-10-19
PCT/US2010/051447 WO2011049736A1 (en) 2009-10-19 2010-10-05 Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
EP10825396.4A EP2490532B1 (en) 2009-10-19 2010-10-05 Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55679B1 true RS55679B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=43879775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170153A RS55679B1 (sr) 2009-10-19 2010-10-05 Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema

Country Status (26)

Country Link
US (4) US8604206B2 (sr)
EP (2) EP2490532B1 (sr)
JP (2) JP5805649B2 (sr)
KR (3) KR101880411B1 (sr)
CN (2) CN105367485B (sr)
AR (1) AR078606A1 (sr)
AU (3) AU2010308396B2 (sr)
BR (1) BR112012009121A2 (sr)
CA (1) CA2778348C (sr)
CY (1) CY1118966T1 (sr)
DK (1) DK2490532T3 (sr)
ES (2) ES2814178T3 (sr)
HR (1) HRP20170236T1 (sr)
HU (1) HUE033116T2 (sr)
IL (1) IL219160B (sr)
LT (1) LT2490532T (sr)
MX (2) MX340807B (sr)
PL (1) PL2490532T3 (sr)
PT (1) PT2490532T (sr)
RS (1) RS55679B1 (sr)
RU (2) RU2581058C2 (sr)
SG (1) SG10201507159XA (sr)
SI (1) SI2490532T1 (sr)
SM (2) SMT201700105T1 (sr)
TW (1) TWI642434B (sr)
WO (1) WO2011049736A1 (sr)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101880411B1 (ko) 2009-10-19 2018-07-19 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 중추신경계의 퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물
SI2995306T1 (sl) 2009-10-19 2019-04-30 Amicus Therapeutics, Inc. Novi sestavki za preprečevanje in/ali zdravljenje motenj lizosomskega shranjevanja
EP2591823A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Biologische Heilmittel Heel GmbH Composition for treating or preventing neurodegenerative disorders
CA2868459A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Amicus Therapeutics, Inc. Polymorphs of (3r,4r,5s)-5-(difluoromethyl)piperidine-3,4-diol fumarate and uses thereof
US9796680B2 (en) 2013-12-23 2017-10-24 Alectos Therapeutics Inc. Glucocerebrosidase modulators and uses thereof
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
CN110573492A (zh) * 2017-04-25 2019-12-13 阿米库斯治疗学公司 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的新颖组合物
RU2676956C1 (ru) * 2017-08-25 2019-01-11 Общество с ограниченной ответственностью "Международный Биотехнологический Центр "Генериум" Антитела для связывания имиглюцеразы и их применение в аффинной хроматографии
KR101991276B1 (ko) 2018-01-19 2019-06-21 전남대학교산학협력단 신규 균주 페니실리움 아쿠아티쿰 및 이를 이용한 퇴행성 뇌질환 치료제
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
JP2022531177A (ja) * 2019-04-29 2022-07-06 トーマス・ジェファーソン・ユニバーシティ 神経変性障害を治療するための方法
MX2023012853A (es) * 2021-04-30 2024-01-12 Vanqua Bio Inc Moduladores de moleculas peque?as de la actividad de la glucocerebrosidasa y sus usos.
EP4329881A4 (en) * 2021-04-30 2025-06-11 Vanqua Bio, Inc. Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof
US20240252418A1 (en) * 2023-01-31 2024-08-01 Bioeutectics Corporation Additives (Adjuvants, Anti Freezing Agents, Antimicrobial and Antioxidants) in Natural Deep Eutectic Solvents and Mixtures

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4407957A (en) 1981-03-13 1983-10-04 Damon Corporation Reversible microencapsulation of a core material
ATE156344T1 (de) 1991-04-25 1997-08-15 Univ Brown Res Found Implantierbare, biokompatible immunisolator- trägersubstanz zum abgeben ausgesuchter, therapeutischer produkte
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
EP0679088B1 (en) 1992-09-29 2002-07-10 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
US5863903A (en) 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
ATE243196T1 (de) * 1994-03-09 2003-07-15 Novo Nordisk As Piperidine und pyrrolidine
FR2718357B1 (fr) 1994-04-06 1997-10-03 Defarges Alain Moreau Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille.
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
EP1558245A2 (en) * 2002-10-28 2005-08-03 Novo Nordisk A/S Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US20040082641A1 (en) 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US7446098B2 (en) 2003-02-18 2008-11-04 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Combination therapy for treating protein deficiencies
CA2548313A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundation For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
ES2364586T3 (es) * 2006-05-24 2011-09-07 Amicus Therapeutics, Inc. Sal tartrato de isofagomina y métodos de uso.
PL1860101T3 (pl) * 2006-05-24 2011-10-31 Amicus Therapeutics Inc Sól winianu izofagominy i sposoby zastosowania
WO2007150064A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Amicus Therapeutics, Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS BY ENHANCING THE ACTIVITY OF β-GLUCOCEREBROSIDASE
MX2009011473A (es) 2007-04-26 2010-01-18 Amicus Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion para el tratamiento de enfermedades por almacenamiento lisosomal que utilizan chaperonas farmacologicas.
WO2010015816A2 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Summit Corporation Plc Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases
BRPI1010517A2 (pt) 2009-04-09 2017-01-31 Amicus Therapeutics Inc métodos para prevenção e/ou tratamento de doenças de armazenamento lisossomal
BRPI1015472A2 (pt) * 2009-04-09 2015-11-24 Amicus Therapeutics Inc métodos para prevenção e/ou tratamento de doenças degenerativas do sistema nervoso central
SI2995306T1 (sl) * 2009-10-19 2019-04-30 Amicus Therapeutics, Inc. Novi sestavki za preprečevanje in/ali zdravljenje motenj lizosomskega shranjevanja
KR101880411B1 (ko) 2009-10-19 2018-07-19 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 중추신경계의 퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물
US9044437B2 (en) * 2009-10-19 2015-06-02 Amicus Therapeutics, Inc. Method for treating alzheimer's disease using pharmacological chaperones to increase the activity of gangliosidases
KR102023720B1 (ko) 2012-09-03 2019-09-20 엘지이노텍 주식회사 보이스 코일 모터

Also Published As

Publication number Publication date
KR101769396B1 (ko) 2017-08-18
DK2490532T3 (en) 2017-02-27
RU2581058C2 (ru) 2016-04-10
SG10201507159XA (en) 2015-10-29
CN105367485A (zh) 2016-03-02
RU2015147509A (ru) 2019-01-14
EP2490532A4 (en) 2013-06-12
IL219160A0 (en) 2012-06-28
US8604206B2 (en) 2013-12-10
AU2010308396A1 (en) 2012-05-03
EP2490532B1 (en) 2016-11-23
BR112012009121A2 (pt) 2017-08-29
MX368459B (es) 2019-10-03
AU2010308396B2 (en) 2016-04-28
JP6258245B2 (ja) 2018-01-10
US10421724B2 (en) 2019-09-24
PL2490532T3 (pl) 2017-05-31
RU2012120759A (ru) 2013-11-27
WO2011049736A1 (en) 2011-04-28
KR101880411B1 (ko) 2018-07-19
JP5805649B2 (ja) 2015-11-04
US20110092541A1 (en) 2011-04-21
JP2015157822A (ja) 2015-09-03
EP2490532A1 (en) 2012-08-29
KR20170096220A (ko) 2017-08-23
PT2490532T (pt) 2017-02-23
US20180273474A1 (en) 2018-09-27
AU2016203817A1 (en) 2016-06-30
HUE033116T2 (en) 2017-11-28
KR101813988B1 (ko) 2018-01-02
SI2490532T1 (sl) 2017-03-31
MX2012004548A (es) 2012-07-04
AR078606A1 (es) 2011-11-23
AU2017272296B2 (en) 2019-07-11
JP2013508366A (ja) 2013-03-07
TW201116279A (en) 2011-05-16
US20140080871A1 (en) 2014-03-20
ES2814178T3 (es) 2021-03-26
ES2617192T3 (es) 2017-06-15
HRP20170236T1 (hr) 2017-04-07
CN105367485B (zh) 2018-04-17
KR20180001588A (ko) 2018-01-04
US20160326114A1 (en) 2016-11-10
HK1219724A1 (zh) 2017-04-13
AU2017272296A1 (en) 2018-01-25
CN102655747A (zh) 2012-09-05
TWI642434B (zh) 2018-12-01
LT2490532T (lt) 2017-03-27
US9409862B2 (en) 2016-08-09
EP3143875A1 (en) 2017-03-22
SMT201700105T1 (it) 2017-03-08
IL219160B (en) 2018-12-31
CA2778348A1 (en) 2011-04-28
KR20120104549A (ko) 2012-09-21
SMT201700105B (it) 2017-03-08
EP3143875B1 (en) 2020-05-27
CA2778348C (en) 2022-08-23
CY1118966T1 (el) 2018-01-10
AU2016203817B2 (en) 2017-09-07
MX340807B (es) 2016-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55679B1 (sr) Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema
CN102448306B (zh) 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性紊乱的方法
HK1235628A (en) Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
HK1235628A1 (en) Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
HK1235628B (en) Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
HK1175074A (en) Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
HK1168005B (en) Methods for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
HK1219724B (en) Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system