RS55725B1 - Novi derivati cikloheksilamina sa aktivnostima beta2 adrenergijskog agonista i m3 muscarinskog antagonista - Google Patents

Novi derivati cikloheksilamina sa aktivnostima beta2 adrenergijskog agonista i m3 muscarinskog antagonista

Info

Publication number
RS55725B1
RS55725B1 RS20170180A RSP20170180A RS55725B1 RS 55725 B1 RS55725 B1 RS 55725B1 RS 20170180 A RS20170180 A RS 20170180A RS P20170180 A RSP20170180 A RS P20170180A RS 55725 B1 RS55725 B1 RS 55725B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
amino
methyl
ethyl
thienyl
Prior art date
Application number
RS20170180A
Other languages
English (en)
Inventor
Quinones Maria Prat
Pou Silvia Fonquerna
Duran Carlos Puig
Amador Wenceslao Lumeras
Bosch Jose Aiguade
Javaloyes Juan Francisco Caturla
Original Assignee
Almirall Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Sa filed Critical Almirall Sa
Publication of RS55725B1 publication Critical patent/RS55725B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA.
[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja imaju dvostruku aktivnost (32 adrenergijskog agonista i M3 muskarinskog antagonista. Ovaj se pronalazak takođe odnosi na farmaceutske supstance koje ih sadrže, proces za njihovu pripremu i njihovu upotrebu za terapije disajnih puteva.
STANJE TEHNIKE.
[0002]Preprarati za širenje bronhija za upotrebu sa bronhodilatorom igraju izrađenu ulogu u lečenju poremećaja disajnih puteva kao što je COPD i astma. Beta-adrenergijski agonisti i holinergijski muskarinski antagonisti su dobro utvrđeni preparati za bronhodilatator za kliničku upotrebu sa širokom primenom. Beta-adrenergijski agonisti koji se trenutno koriste putem za inhaliranje obuhvataju kratkodelujuća sredstva kao što je salbutamol (qid) ili terbutalin (tid) i sredstva sa dugim dejstvom kao što je salmeterol i formoterol (bid). Ova sredstva proizvode bronhodilataciju kroz stimulaciju adrenergijskih receptora na glatkom mišiću disajnog puta, poništavanjem bronhokonstriktornog odgovora na različite posrednike, kao što je acetilholin. Inhalirani muskarinski antagonisti koji se trenutno koriste uključuju kratkodelujući ipratropijum bromid ili oksitropijum bromid (qid) i dugodelujući tiotropijum (qd). Ovi preparati proizvode bronhodilataciju smanjenjem vagalnog holinergijskog tonusa glatkog mišića disajnih puteva. Pored poboljšanja funkcije pluća, ovi preparati takođe poboljšavaju kvalitet života i smanjuju pogoršanja. U kliničkoj literaturi postoji izvestan broj studija studija koje jako pokazuju da primena kombinacije beta-2 agonista i M3 antagonista jeste efikasnija za lečenje COPD od bilo koje od komponenata pojedinačno (na primer, van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 26, 214-222). Farmaceuske supstance koje sadrže kombinaciju oba tipa preparata za bronhodilataciju su takođe poznati u ovoj oblasti za upotrebu u terapiji disajnih puteva. Kao primer, VVO2009013244 opisuje medicinsku supstancu koja sadrži salmeterol kao preparat beta-adrenergijski agonista i tiotropijum kao antimuskarinski preparat.
[0003]Jedan molekul koji prerađuje dvostruku aktivnost na muskarinskom M3 receptoru i adrenergijskom p2 receptoru (MABA) će biti poželjan i u smislu efikasnosti i neželjenih dejstava za lečenje COPD. To će takođe pokazati relevantnu prednost u smislu formulacije u poređenju sa dvokomponentnom kombinacijom. Takođe će lakše biti da se zajedno formuliše sa drugim terapijskim preparatima kao što su inhalirani antiinflamatorici za stvaranje trostruko kombinovane terapije. Dakle, postoji potreba za novim jedinjenjima koja imaju aktivnost i agonista beta2 receptora i aktivnost antagonista muscarinskog receptora za lečenje bolesti disajnih organa, kao što je astma i COPD.
[0004]WO 2008/096127 i Ray Nicholas C et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(1), strane 1-12 poominju jedinjenja koja iimaju aktivnost muskarinskog M3 receptora i aktivnost modulacije p-
adrenergijskog receptora.
KRATAK OPIS PRONALASKA.
[0005]Ovaj pronalazak daje nova jedinjenja koja poseduju i aktivnosti agonista p2 adrenergijsog receptora i aktivnosti antagonista muskarinskog receptora. S tim u skladu, daje se jedinjenje iz formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili N-oksidi ili solvati ili deuterisani derivati:
gde :
I X i Y predstavlja atom vodonika ili,
X zajedno sa Y oblikom grupe -CH=CH-, -CH2-O- or -S-, pri čemu u slučaju -CH2-O- metilen grupa se veže na atom ugljenika u amido supstituentu koji drži X i atom kiseonika na atom ugljenika u prstenu fenila koji drži Y,
'R1 i R2nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-4alkil grupu,
R3predstavlja grupu iz formule:
gde
0R<a>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili ili C1-4alkil grupa,0Rb i Rc nezavisno predstavlja tienil grupu, fenil grupu benzil grupu ili C4-6 cikloalkil grupu,
o Z predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika, i
o<*>predstavlja tačku spoja R3 na preostali molekul formule (I),
A1j A2nezavisno predstavljaju C1-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili više C"|-4alkil grupa, • L predstavlja direktnu vezu, -O-, - NH(CO)-, -(CO)NH- ili -NH(CO)0-, pri čemu u slučaju - NH(CO)0-, atom azota se veže na W supstituent i atom kiseonika se veže na A2 supstituent; i W predstavlja direktnu vezu ili fenil grupu koja se opciono supstituiše sajednim ili više supstituenata izabranih iz atoma halogena, C1-4alkil grupa, C1-4alkoksi grupa i cijano grupa.
[0006]Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutsku supstancu koja obuhvata jedinjenje prema ovom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Jedinjenje iz ovog pronalaska može da bude kombinovano sa jednim ili više drugih terapijskih agenasa i farmaceutskih supstanci koje obuhvataju takve kombinacije. Ovaj pronalazak daje kombinacije koje obuhvataju jedinjenje iz ovog pronalaskai drugo jedinjenje izabrano iz kortikosteroida i PDE4 inhibitora.
[0007]Ovde se takođe razmatraju sintetički procesi i intermedijari, koji su korisni za pripremu jedinjenja iz ovog pronalaska
[0008]Jedinjenja iz ovog pronalaska kako su ovde opisana mogu, na primer, da se koriste za lečenje ljudskog ili životinjskog tela terapijom, na primer, za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja povezanih sa dvostrukim aktivnostima p2 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora (npr. bolest pluća, kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, glaukom, neurološki poremećaj, kardijalni poremećaj, zapaljenski proces u organizmu, urološki poremećaji kao što je urinarna inkontinencija i gastrointestinalni poremećaji kao što je sindrom nervoznih creva ili spazmički kolitis) kod sisara.
DETALJAN OPIS PRONALASKA.
[0009]Kadase opisuju ova jedinjenja, supstance i postupci iz ovog pronalaska, sledeći pojmovi imaju sledeća značenja, osim ako nije drugačije navedeno.
[0010]Kako se ovde koristi pojam C-|-4alkil obuhvata linearne ili razgranate radikale koji imaju 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sek-butil ili t-butil.
[0011]Kako se ovde koristi pojam C1-6alkilen obuhvata dvovalentne delove alkila koji obično imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, preporučljivo od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-6 radikala alkilena obuhvataju radikale metilena, etilena, propilena, butilena, pentilena i heksilena. Pomenuta opciono supstituisani alkilen grupa je obično nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji mogu da budu isti ili različiti.
[0012]Kako se ovde koristi pojam C1-4alkoksi (ili alkiloksi) obuhvata opciono supstituisane, linearne ili razgranate oksi- koji sadrže radikale a svaki ima delove alkila od 1 do 4 atoma ugljenika. Primeri C1-4 alkoksi radikala obuhvata metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, sek-butoksi i t-butoksi. Alkoksi grupa je obično nesupstituisana ili supstituisana sa 1, 2 ili 3 supstituenta koji mogu da budu isti ili različiti.
[0013]Kako se ovde koristi, pojam C4-6cikloalkil grupa obuhvata zasićene karbociklične radikale monociklični ili policiklični prsten sa od 4 do 6 atoma ugljenika, preporučljivo od 4 do 5 atoma ugljenika. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil. Preporučljivo je ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
[0014]Kako se ovde koristi, pojam atom halogena obuhvata hlorin, fluorin, atom broma ili joda obično fluora, atom hlora ili broma. Pojam halo kada se koristi kao prefiks ima isto značenje.
[0015]Pojam "terapijski delotvorna količina" se odnosi na količinu dovoljnu da omogući delotvorno lečenje kada se primeni pacijentu kome je to lečenje potrebno.
[0016]Pojam "lečenje" kako se ovde koristi se odnosi na lečenje bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta čoveka koje obuhvata: (a) sprečavanje pojave bolesti ili medicinskog stanja, t.j., profilaktičko lečenje pacijenta; (b) poboljšanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., što prouzrokuje povlačenje bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; (c) potiskivanje bolesti ili medicinskog stanja, t.j., usporavanje razvoja bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta; ili
(d) ublaživanje simptoma bolesti ili medicinskog stanja kod pacijenta.
[0017]Fraza "bolest ili stanje povezano sa aktivnošću |32 adrenergijskog receptora i muskarinskim aktivnostima obuhvata sva stanja bolesti i/ili uslovi koji su sada poznati, ili koja se pronađu u budućnosti, koja se povezuju sa aktivnošću i p2 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora. Takva stanja bolesti obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, plućne bolesti, kao što je astma i hronična opstruktivna bolest pluća (uključujući hronični bronhitis i emfizem), kao i neurološke poremećaje i kardijalne poremećaje, aktivnost p2 adrenergijskog receptora je takođe poznata da se povezuje sa prevremenim porođajem (videti međunarodnu objavu prijave patenta WO 98/09632), glaukom i neki tipovi inflamacija (videti međunarodnu objavu prijave patenta WO 99/30703 i objavu prijave patenta broj EP 1 078 629).
[0018]Sa druge strane aktivnost M3 receptora se dovodi u vezu sa poremećajima gastrointestinalnog trakta kao što je sindrom nervoznih creva (IBS) (videti, npr., US5397800), Gl čireve, spazmički kolitis (videti, npr., US 4556653); poremećaji urinarnog trakta kao što je urinarna inkontinencija (videti, npr., J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606), polakiurija (prečesto mokrenje obično kod dece); mučnina pri kretanju i bradikardija (spori srčani ritam) indukovana vagalnim (pneumogastičnim živcem.
[0019]Pojam "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so pripremljenu iz baze ili kiselina koja je prihvatljiva za primenu pacijentu, kao što je sisar. Takve soli je moguće izvesti iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih ili organskih baza i iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina.
[0020]Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih kiselina obuvhataju sirćetnu, benzenesulfonsku, benzojevu, camfosulfonsku, limunsku, etanesulfonsku, mravlju, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, hidrobromnu, hidrohlornu, hidrofluornu, mlečnu, maleinsku jabučnu, bademovu, metanesulfonsku, galaktarinsku, azotnu, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, tartarnu, p-toluenesulfonsku, ksinafoinsku (1-hidroksi-2-naftoinsku kiselinu), napadisilatnu (1,5-naftalenedisulfonska kiselina), trifenil sirćetnu i slične. Posebno se preporučuju soli izvedene iz mravlje, fumarne, hidrobromne, hidrohlorne, hidrofulorne, sirćetne, sumporne, metansulfonske, ksinafoinske, fartarne, maleinske, sukcinske napadisilatne kiseline.
[0021]Soli izvedene iz farmaceutski prihvaljivih neorganskih baza obuhvataju aluminijum, amonijak, kalcijum, bakar, feritnu, gvozdenu, litijum, magnezijum, mangan baze, koja sadrži mangan, kalijum, natrijum, cink i slične. Posebno su preporučeni soli amonijaka, kalcijuma, magnezijuma, kalijuma i natrijuma.
[0022]Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskh baza obuhvataju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući supstituisane amine,ciklične amine, amine koji se javljaju u prirodnom obliku i slične, kao što je arginin, betain, kafein, holin, N,N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, smole poliamina,
prokain, purini, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
[0023]Pojam "solvat" se odnosi na kompleks ili agregat formiran od jednog ili više molekula rastvarača, t.j. jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više molekula rastvorka. Takvi solvati su obično kristalne čvrste supstance koje imaju pretežno fiksni molarni odnos rastvorka i rastvarača. Rastvarači predstavnici obuhvataju samo kao primer, vodu, metanol, etanol, izopropanol, sirćetnu kiselinu, i slično. Kada je rastvarač voda, rastvarač koji se formira je hidrat.
[0024]Kako se ovde koristi, pojam rastvarač (solvat) znači jedinjenje koje još obuhvata stoihiometrsku ili non-stoihiometrijsku količinu rastvarača količinu rastvarača kao što je voda, aceton, etanol, metanol, dihlorometan, 2-propanol, ili slično, vezan nekovalentnim intermolekularnim silama. Kada je rastvarač voda, pojam hidrat se koristi umesto solvata.
[0025]Kako se ovde koristi, pojam deuterisani derivat obuhvata jedinjenja iz ovog pronalaska gde na posebnoj poziciji barem jedan atom vodonika biva zamenjen deutrijumom. Deuterijum (D ili<2>h) je stabilni izotop ili vodonik koji je sa 0,015 molarnih % prirodno obilato prisutan.
[0026]Zamena vodonik deuterijuma (inkorporiranje deuterijuma) - je hemijska reakcija u kojoj je kovalentno spojen atom vodonika zamenjen atomom deuterijuma. Pomenuta reakcija zamene (inkorporacija) može biti totalna ili parcijalna.
[0027]Uobičajeno, deuterisani derivat jedinjenja iz ovog pronalaska ima faktor izotopskog obogaćivanja (odnos između izotopskog bogatstva i prirodnog bogatstva tog izotopa, t.j. procenat ugradnje deuterijuma na datoj poziciji u molekulu na mestu vodonika) za svaki deuterijum prisutan na mestu naznačenom kao potencijalno mesto deuteracije na jedinjenju od barem 3500 (52,5% ugradnja deuterijuma).
[0028]U preporučenom izvođenju, faktor izotopskog obogaćivanja je barem 5000 (75% deuterijuma). U još preporučenijem izvođenju, faktor izotopskog obogaćivanja je barem 6333,3 (95% ugradnje deuterijuma). U još preporučenijem izvođenju, faktor izotopskog obogaćivanja je barem 6633,3 (99,5% ugradnje deuterijuma). Jasno je da faktor izotopskog obogaćivanja svakog deuterijuma prisutnog na mestu deuterizacije jeste nezavistan od drugih mesta deuterizacije.
[0029]Faktor izotopskog obogaćivanja moguće je odrediti korišćenjem uobičajenih analitičkih postupaka poznatih takođe prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti, uključujući masenu spektrometriju (MS) i nuklearnu magnetnu rezonancu (NMR).
[0030]Pojam "amino-zaštitna grupa" se odnosi na zaštitnu grupu pogodnu za sprečavanje neželjenih reakcija na amino azotu. Predstavnici amino zaštitnih grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, formil; acil grupe, na primer alkanoil grupe kao što je acetil; alkoksikarbonil grupe kao što je tert-butoksikarbonil (Boe); arilmetoksikarbonil grupe kao što je benziloksikarbonil (Cbz) i 9-fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc); arilmetil grupe kao što je benzil (Bn), tritil (Tr), i 1,1-di-(4'-metoksifenil)metil; silil grupe kao što je trimetilsilil (TMS) i tert-butildimetilsilil (TBS); i slične.
[0031]Pojam "hidroksi-zaštitna grupa" se odnosi na zaštitnu grupu pogodnu za sprečavanje neželjenih reakcija na hidroksi grupi. Predstavnici hidroksi zaštitnih grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, alkil grupe, kao što je metil, etil, i tert-butil; acil grupe, na primer alkanoil grupe, kao što je acetil; arilmetil grupe, kao što je benzil (Bn), p-metoksibenzil (PMB), 9-fluorenilmetil (Fm), i difenilmetil (benzhidril, DPM); silil grupe, kao što je trimetilsilil (TMS) i tert-butildimetilsilil (TBS); i slično.
[0032]Jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju barem jedan hiralni centar. Ako je prisutan više od jednog hiralnog centra, ovaj pronalazak obuvhata pojedinačne diastereoizomere i mešavine diastereoizomera u kojima svaki diastereoizomer može biti prisutan u jednakim količinama, ili koji mogu biti obogaćeni u jednom ili više diastereoizomera.
[0033]Uobičajeno, X zakedmp sa Y oblikom grupe -CH=CH- ili -CH2-O-. Preporučljivo, X zajedno sa Y oblicima grupe -CH=CH-.
[0034]Najčešće R1i R2nezavisno predstavljaju atom vodonika ili metil grupu; preporučljivo R1predstavčja vodonik i R2predstavlja metil grupu, R1i R2su oba metil grupe, ili i R1i R2su atomi vodonika.
[0035]U naročito preporučenom izvođenju, R1 predstavalja atom vodonika i R2predstavlja metil grupu.
[0036]Obično R3predstavlja grupu iz formule ii), pri čemu Z je atom kiseonika i R<a>se bira iz atoma vodonika, hidroksi grupe i metil grupe.
[0037]Najčešće, R3predstavlja grupu iz formule i) pri čemu:'R<a>predstavlja atom vodonika, hidroksi atom ili metil grupu, preporučljivo R<a>Predstavlja hidrokisi grupu,
R<D>' R<c>nezavisno predstavljaju tienil grupu, ciklopentil grupu, ciklopentil grupu ili fenil grupu, preporučljivo tienil grupu ili fenil grupu; i još preporučljivije i Rb i Rc su tienil grupe.
[0038]Uobičajeno, A1j A2nezavisno predstavljaju C-|-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe.
[0039]Uobičajeno, L se bira iz -O-, -NH(CO)- i -NH(CO)0- grupa, pri čemu, u slučaju -NH(CO)0-, atom azota se veže na W supstituent i atom kiseonika se veže na A2 supstituent. Preporučljivo L se bira iz -0- i -NH(CO)-grupa.
[0040]Da bi se izbegle sumnje, desna strana delova prikazanih kao moguće L grupe se spaja na A2, i leva strana prikazanih delova se spaja na VV.
[0041]Uobičajeno, W predstavlja fenilen grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili više supstituenata izabranih iz atoma hlora, metil grupe, metoksi grupe i cijano grupe, preporučljivo fenilen grupa se supstituiše sa dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metil grupe, metoksi grupe i cijano grupe U jednom izvođenju ovog pronalaska, X zajedno sa Y iz -CH=CH- ili -CH2-O- grupe, R1
predstavlja atom vodonika ili metil grupu, R2 predstavlja atom vodonika ili metil grupu. R3predstavlja grupu iz formule (i), pri čemu R<a>predstavlja hidroksi grupu i R<b>i R<c>se nezavisno biraju iz fenil grupe, ciklopentil grupe i tienil grupe tienil group, or R3predstavlja grupu iz formule (ii), pri čemu R<a>predstavlja metil grupu i Z predstavlja atom kiseonika, A1i A2 nezavisno predstavljaju Cl-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, L se bira iz direktne veze, -0- , -NH(CO)- i - NH(CO)0-grupe i VV predstavlja direktnu vezu ili fenilen grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, atoma fluora, metoksi grupe i cijano grupe. Preporučljivo, X zajedno sa Y formira -CH=CH-grupu, R1predstavlja atom vodonika, R2 predstavlja atom vodonika ili metil grupu, R3 predstavlja grupu iz formule (i), pri čemuRa predstavlja hidroksi grupu i iRb jRc s<u>tienil grupa, A1i A2nezavisno predstavljaju C1-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, L se bira iz direktne veze, -O-, -NH(CO)- i -NH(CO)0- grupe i W predstavljaju direktnu vezu
ili fenilen grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metoksi i cijano grupe. Još preporučljivije, R2predstavlja atom vodonika, L se bira iz -0-, -NH(CO)- i - NH(CO)0- grupe i W predstavlja fenilen grupu koja se supstituiše sa dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metil, metoksi ili cijano grupa.
[0042]U preporučenom izvođenju, X zajedno sa Y formira -CH=CH-grupu, R1predstavlja atom vodonika, R2predstavlja metil grupu, R3predstavlja grupu iz formule (i), pri čemu R<a>predstavlja hidroksi grupu a iRb jrcsutienil grupa, A-| i A2nezavisno predstavljaju C-|-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, L se bira iz -0-, -NH(CO)- i -NH(CO)0- grupa i W predstavlja fenilen grupu koja se supstituiše sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metil, metoksi ili cijano grupa.
[0043]Određena pojedinačna jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju: Mravlja kiselina - frans-4-[(9-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (2:1); Mravlja kiselina - rrans-4-[{2-[4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)fe- noksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (1:1); Mravlja kiselina - rrans-4-[{3-[4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (1:1); frans-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}heksil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; frans-4-[{3-[(6-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}heksil)oksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid; Mravlja kiselina - rrans-4-[{3-[4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil h i d roksi (di -2-ti en i I )acetat (1:1); frans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]-amino}metil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid; frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}propil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid, frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat drofluorid; frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino) metil)fenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksilhidroksi-(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; frans-4-[{3-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi-(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, frans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino} metil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3- oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(4-{[2-hloro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino)-3-oksopropil)(metil)arnino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fe- nil]amino}-3-oksopropil)(methyl)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(3-{[2-hloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{3-[2-hloro-4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoksifenoksi]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{2-[({[2-cijano-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluoride (1:2), frans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[{4-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenoksi]butil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]-etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]-amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat, frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)-amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilacetat, i frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil) amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat.
[0044]Od posebnog interesovanja su jedinjenja: Mravlja kiselina - rrans-4-[(9-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (2:1); Mravlja kiselina - rrans-4-[{3-[4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (1:1); frans-4-[{3-[(6-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]-amino}heksil)oksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; Mravlja kiselina - rrans-4-[{3-[4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi-(di-2-tienil)acetat (1:1); frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, frans-4-[{3-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi-(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, frans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(4-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[2-hloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{3-[2-hloro-4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{2-[({[2-cijano-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{4-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenoksi]butil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), i frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat, i frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)-amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilacetat.
[0045]U izvođenju iz ovog pronalaska farmaceutska supstanca još obuhvata terapijski delotvornu količinu jednog ili više drugih terapijskih preparata, posebno jednog ili više lekova izabranih iz ove grupe koja obuhvata kortikosteroide, i PDE4 inhibitore.
[0046]Takođe, izvođenje je ovog pronalaska i to da se farmaceutska supstanca formuliše za primenu inhaliranjem.
[0047]Jedinjenja iz ovog pronalaska kako su definisana gore u tekstu moguće je takođe kombinovati sa jednim ili više drugih terapijskih preparata, posebno jednim ili više lekova izabranih iz grupe koja obuhvata kortikosteroide i PDE4 inhibitore.
[0048]Jedinjenja iz formule (I) prema ovom pronalasku moguće je koristiti za lečenje patološkog stanja ili bolesti povezane sa aktivnostima i p2 adrenergijskog receptora i muskarinskog receptora kao što je plućna bolest. Preciznije plućna bolest je astma ili hronična opstruktivna bolest pluća.
[0049]Patološko stanje ili bolest moguće je takođe primeniti u okviru obima ovog pronalaska za lečenje bolesti ili stanja izabranih iz grupe koja obuhvata glaukom, neurološki poremećaj, kardijalni poremećaj, zapaljenski proces u organizmu, urološki poremećaji kao što je urinarna inkontinencija i gastrointestinalni poremećaji kao što je sindrom nervoznih creva ili spazmički kolitis.
[0050]Jedinjenja iz formule (I) prema ovom pronalasku moguće je koristiti za proizvodnju leka za lečenje patološkog stanja ili bolesti povezane sa aktivnostima jednog ili oba |32 adrenergijska receptora i muskarinskog receptora kao što je plućna bolest, preciznije astma ili hronična opstruktivna bolest pluća, glaukom, neurologoški poremećaji, kardijalni poremećaj, zapaljenski proces u organizmu, urološki poremećaji i gastrointestinalni poremećaji.
[0051]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti u potupku za lečenje ovih bolesti, koji obuhvata primenu terapijski delotvorne količine farmaceutske supstance koja obuhvata dualno agoniste (32 adrenergijskogreceptora i antagoniste muskarinskog receptora prema ovom pronalasku. Postupak još obuhvata primenu terapijski delotvorne količine jednog ili više drugih terapijskh agenasa izabranih iz grupe koja obuhvata kortikosteroid i PDE4 inhibitor.
[0052]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je koristiti u postupku modulacije aktivnosti i |32 adrenergijskog i/ili M3 receptora, ovaj postupak obuhvata stimulisanje p2 adrenergijskog receptora i/ili blokiranje M3 receptora sa modulacionom količinom jedinjenja iz formule (I).
OPŠTI POSTUPCI SINTEZE
[0053]Jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je pripremiti korišćenjem postupaka i procedura opisanih ovde, ili korišćenjem sličnih postupaka i procedura. Jasno je da gde su dati uobičajeni ili preporučeni uslovi procesa (t.j., temperature reakcije, vremena, molski odnosi reaktanata, rastvarači, pritisci, itd.) se daju; drugi uslovi procesa moguće je takođe koristiti osim ako nije drugačije navedeno. Optimalni uslovi reakcije mogu da variraju sa određenim reaktantima ili rastvaračima korišćenim, ali takve uslove može odrediti stručnjak u ovoj oblasti rutinskim postupcima optimizacije.
[0054]Dodatno, kao što će biti očigledno stručnjaku u ovoj oblsti, uobičajene zaštitne grupe mogu biti neophodne za sprečavanje izvesnih funkcionalnih grupa od toga da prolaze neželjene reakcije. Izbog pogodne zaštitne grupe za određenu funkcionalnu grupu, kao i pogodne uslove za zaštitu i uklanjanje zaštite, su dobro poznati u ovoj oblasti. Na primer, brojne zaštitne grupe i njihovo uvođenje i uklanjanje su opisane u radu "Zaštitne grupe u organskoj sintezi" kod (T. VV. Greene and G. M. VVuts, Protecting Groups in Organic Svnthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, ) i ovde citiranim referencama.
[0055]Procesi za pripremu jedinjenja iz ovog pronalaska se daju kao dalja izvođenja ovog pronalaska i
ilustruju se donjim postupcima.
[0056]Jedan od najpraktičnih puteva za pripremu jedinjenja iz formule (I) se prikazuje na Šemi 1.
Šema 1
[0057]Jedinjenja iz ove formule(I)moguće je pripremiti reagovanjem Intermedijara iz formule (II), pri čemu X-| predstavlja izlaznu grupu kao što je atom halogena ili aktivni estar kao mezilat il tozilat, sa intermedijarima iz formule(III),pri čemu Pi i P3nezavisno predstavljaju atom vodonika ili hidroksi zaštitnu grupu kao što je silil ili benzil etar i P2 predstavlja atom vodonika ili amino zaštitnu grupu kao što je na primer benzil grupa. Reakcija se najbolje izvodi u aprotičnom polarnom rastvaraču kao što je DMF, 1 -metil-2piorlidon ili DMSO u čitavom opsegu temperatura između sobne temperature i 200°C, u prisustvu kiselinskog neutralizatora an acid scavenger kao što je vodonik karbonat ili tercijarni amin.
[0058]Mogućnost postoji da je jedinjenja iz formule(I)moguće pripremiti reagovanjem intermedijara iz formule(V)sa intermedijarima iz formule(VI)pri čemu X-| P-| i P3imaju isto značenje kako je opisano gore, slede istu gore opisanu proceduru sinteze; i naknadno uklanjanje koja god da je zaštitna grupa prisutnau intermedijaru da obezbedi jedinjenje iz formule (I). Jedinjenje iz formule (I): Takvi procesi uklanjanja zaštite obuvhataju, na primer, proces desililacije, korišćenjem trietil amin trihidrofluorida, TBAF, vodonik hlorida ili drugih kiselih reagenasa u intertnom rastvaraču sličnom THF u opsegu temperatura između 0°C i 50°C. Uklanjanje zaštite bi se takođe moglo izvesti procesom debenzilacije, na primer, hidrogenacijom jedinjenja u prisustvu katalizatora kao što je paladijum drveni ugalj u inertnom rastvaraču sličnom etanolu ili THF il mešavina rastvarača. Ova reakcija se obično izvodi na pritisku vodonika između 10 i 60 psi i u opsegu temperatura između sobne temperature i 50°C.
[0059]U drugom alternativnom načinu, jedinjenja iz formule(I)moguće je takođe pripremiti reagovanjem intermedijara iz formule(IV)pri čemu Arj predstavlja grupu koja zajedno sa susednim novo formiranim metilenom daje A1grupu, koja je Rrj vodonik ili C1-4alkil grupa, sa intermedijarima iz formule(III).Ova reakcija se najbolje izvodi u rastvaraču ili mešavini rastvarača kao THF, metanol, dihlorometan ili DMSO na temperaturi između 0°C i 60°C korišćenjem hidridu sličnog natrijum
borohidrida il natrijum triacetoksiborohidrida kao redukujućeg agensa.
[0060]Intermedijare iz formule(II)moguće je pripremiti iz komercijalno dostupnih početnih materijalai reagenasa korišćenjem dobro poznatih postupaka, kako je prikazano na Šemi 2.
[0061]lntermedijariiz formule(II)mogu biti pripremljeni iz derivata alkohola iz formule(VII)preko acilacije sa halidima sulfonila u prisustvu kiselinskog neutralizatora ili halogenizacijom sa raznovrsnim agensima halogenizacije.
[0062]Intermedijare iz formule(VII)moguće je pripremiti direktnom alkilacijom amina iz formule(VIII)sa odgovarajućim fragmentom(IXa)za alkiliranje pri čemu X3predstavlja izlaznu grupu kao što je atom halogena ili aktivni estar kao mezilat ili tozilat, u prisustvu kiselinskog neutralizatora kao što je tercijarni amin. Alternativno, Intermedijare iz formule(II)moguće je direktno dobiti iz intermedijara iz formule(VIII)i intermedijara(IXb),pri čemu Xi i X3 jesu kao što je prethodno opisano.
[0063]Derivate amino estra iz formule(VIII)moguće je pripremiti uklanjanjem zaštitnih jedinjenja iz formule(X),pri čemu P4predstavlja zaštitnu grupu, na primer, uklanjanjem tert-butoksikarbonil grupe (BOC) u prisustvu kisele sredinea kao što je vodonik hlorid u THF.
[0064]Intermedijari iz formule(X)se najbolje pripremaju procesom transesterifikacije počevši od u literaturi poznatih derivata aminoalkohola iz formule(XII)i derivata metil estara iz formule(XI),obično u prisustvu baze kao natrijum hidrida i izmeštanjem ravnoteže destilacijom rastvarača kao što je toluen.
[0065]Intermedijari iz formule(III)su široko prikazani u literaturi (videti, na primer, US2004242622 primer 6; VVO2008149110 intermedijar 65; US2007249674 primer 3B), i moguće ih je pripremiti sledeći istu proceduru sinteze kako je ovde opisano
[0066]Intermedijare iz formule(IV)moguće je pripremiti bilo oksidacijom intermedijara iz formule(XIII)sa agensom oksidacije kao što je mangan oksid ili Des-Martinov (Dess-Martin) reagens ili direktnom alkilacijom intermedijara iz formule(VIII)sa sredstvom alkilacije iz formule(XIV)u prisustvu kiselinskog neutralizatora. Jedinjenja(IV)su takođe dostupna homologacijom aldehida(XVIII)kroz reakciju sa metoksimetiltrifenilfosfina u prisustvu baze kao što je litijum bis(trimetilsilil)amidura i naknadnom kiselom hidrolizom intermedijara enolnog etra ili oksidacijom vinil derivata(XX),pripremljenog alkilacijom(VIII)sa intermedijarima(XIX).Ovu oksidaciju je moguće izvršiti sa raznovrsnim agensima, kao što je osmijum tetroksid u prisustvu N-metilmorfolin N-oksida.
[0067]Intermedijare iz formule(V)moguće je pripremiti iz njihovih N-zaštićenih homologa(XV)specifičnim procesom uklanjanja zaštite kao što je terapija N-BOC derivata sa kiselom podlogom kao što je vodonik hlorid u THF.
[0068]Intermedijari iz formule(XV)se pripremaju iz intermedijara iz formule(VIII)postupcima dobro dobro poznatim u ovoj oblasti, kao što su postupci akilacije sa intermedijarima iz formule(XVI)u prisustvu kiselinskog neutralizatora kao što je tercijarni amin ili sa intermedijarima iz formule(XVII),pri čemu A3plus dodatna 3 susedna atoma ugljenika daju povećanje za A2.
PRIMERI
[0069] Opšte.Reagensi, početni materijali, i rastvarači su kupljeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni kako su primljeni. Koncentracija se odnosi na isparavanje pod vakuumom korišćenjem Biichi k kiselinskog neutralizatora. Proizvodi reakcije su prečišćeni, gde je neophodno, svetelećom hromatografijom na silicijumskom gelu (40-63 um) sa navedenim sistemom rastvarača ili korišćenjem uslova za pripremnu HPLC (videti dole opis ova dva sistema koji su korišćeni). Spektroskopski podaci su registrovani na Varian Gemini 300 spektrometru. HPLC-MS su izvedeni na Gilson instrumentu opremljeni sa Gilson klipnom pumpom 321, Gilson 864 za vakuumsko oslobađanje gasa, Gilson komorom za tečnost 215, Gilson 189 modulom za ubrizgavanje, Gilson Valvemate 7000, 1/1000 razlagač, Gilson 307 dopunska pumpa, Gilson 170 detektor dioda, i Thermoquest Finnigan aQa detektor.
HPLC sistem 1:
[0070]C-18 reverzna faza na stubu sa silicijumom iz MERCK, voda/acetonitril kao rastvarači [0,1% v/v puferisanog amonijak formata] korišćenjem gradijenta od 0% do 100%. puferisan] korišćenjem gradijenta od 0% do 100%.
HPLC sistem 2:
[0071]C-18 reverzna faza na stubu sa silicijumom iz kompaniej MERCK, voda/acetonitril (bez bufera) kao eluenata korišćenjem gradijenta od 0% do 100%.
Intermedijar 1.
ferf-butil (frans-4-hidroksicikloheksil)karbamat
[0072]U rastvor (1f?,4f?)-4-aminocikloheksanola (15 g, 0,13 mol) u acetonitrilu (240 ml_) je dodat u porcijama di-ferf-butil dikarbonat (31,2 g, 0,14 mol). Ova mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni taog je opran sa heksanom/etll acetatom (3:1) i heksan je dao jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (83%).
<1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 8 ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 9 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br. s., 1 H) 4.38 (br. s., 1 H)
Intermedijar 2.
frans-4-(metilamino)cikloheksanol
[0073]U mešavinu litijum aluminijum hidrida (9 g, 0,23 mol) u tetrahidrofuranu (425 ml_)je polako dodat fert-butyl (frans-4-hidroksicikloheksil)karbamat (intermedijar 1, 10 g, 0,046 mol). Ova mešavina je refluksovana tokom noći. Pošto je mešavina ohlađena do sobne temperature, 9 ml vode, 9 ml od 4N NaOH rastvora i 18 ml vode su pažljivo i jedan za drugim ukapani. Organski rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirova materija je rastvorena sa hloroformom i osušena iznad magnezijum sulfata. Filtrat je ispario do suvoće i ispravan je zajedno sa heksanom da bi dao jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (89%). Ovaj intermedijar se takođe opisuje u JMC, 1987, 30(2), p313.<1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.97 (br. s.,4H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H)
Intermedijar3.
ferf-butil (frans-4-hidroksicikloheksil)metilkarbamat
[0074]U rastvor rrans-4-(metilamino)cikloheksanol (intermedijar 2, 5,3 g, 0,04 mol) u acetonitrilu (92 ml_) je dodatu u delovima di-rert-butil dikarbonat (9.9 g, 0,04 mol). Ova mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa mešavinom hloroform/metanol (od 75:1 do 4:1)) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (87%).<1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-đ) 5 ppm 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.70 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 2.03 (br. s.,3H)
2.71 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 1 H)
Intermedijar 4
rrans-4-[(ferf-butoksikarbonil)(metil)amino]ciktoheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat
[0075]U rastvor metil metil hidroksi(di-2-tienil)acetata (5,8 g, 0,02 mol) (je pripremljeno prema Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596) u anhidrovanom toluenu (95 ml_) je prvo dodato u rastvor fert-butyl( trans- 4-hidroksicikloheksil)-metlkarbamata (intermedijar 3; 6 g, 0,02 mol) u anhidrovanom toluenu (95 ml_) i drugo natrijum hidridu (60%, 0,45 g, 0,01 mol). Posle nekoliko minuta mešavina je zagrejana do 155°C i rastvarač je destilovan i istovremeno zamenjen. Ovaj postupak je izveden vremenskom periodu od 1 i po sat. Mešavina je ohlađena na sobnoj temperaturi i destilovana sa etrom (300 ml_). Organski sloj je opran natrijum bikarbonatom 4% (2 x 200 ml_) i slanim rastvorom, osušen, filtriran i isparavan iznad smanjenog pritiska dajući jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (69%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 452 (M+1)+.
Intermedijar 5.
frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0076]U rastvor rrans-4-[(retr-butoksikarbonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 4; 8,1 g, 0,01 mol) u dioksanu (13,5 mL) je dodat vodonik hlorid 4M u dioksanu (27 mL). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dobijeni talog je filtriran i opran sa etrom. Sirovina je rastvorena u vodi i kalijum karbonat je dodat sve dok pH=8-9. Ovaj proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom i organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen i isparavan do suvoće dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (78%). LRMS (m/z): 352 (M+1)<+>.
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 4 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.82 - 4.95 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H)
Intermedijar 6.
rrans-4-[(9-bromononil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0077]rrans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5, 0,5 g, 0,001 mol), 1,9-dibromononan (2,9 mL, 0,01 mol) i trietilamin (0,44 mL, 0,003 mol) su mešani zajedno pod atmosferom azota i mešani su na 70° C tokom 94 sati. Reakciona mešavina je isparavana i prečišćena hromatografijom u koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (od 100 do 4:1) da bi dala jedinjenjenje iz naslova kao braon ulje (55%). LRMS (m/z): 556, 558 (1Br) (M, M+2)<+>.
Intermedijar7.
rrans-4-[(9-{[(2R)-2-([fert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]ami- no}nonil)(metil)amino]cicloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat
[0078]Mešavina frans-4-[(9-bromononil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 6; 0,44 g, 0,79 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[rert-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on (pripremljen premapripremi8 iz US20060035931) (0,26 g, 0,79 mmol) i natrijum bikarbonat (0,08 g, 0,95 mmol) u dimetilacetamidu (9 mL) je mešan tokom noći na 60°C. Organski rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i sirovina je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je opran vodom i fiziološkom rastvorom, osušen, filtriran i isparavan što je dalo sirovinu koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa horoformom/metanolom (od 15:1 do 4:1) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (25%).
LRMS (m/z): 811 (M+1)<+>.
PRIMER 1:
frans-4-[(9-{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]-amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat formiat (2:1)
[0079]
[0080]U rastvor rrans-4-[(9-{[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-oksi-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 7; 0,8 g, 0,13 mmol) u tetrahudrofuranu (5,1 mL) je dodat trietilamin trihidrofluorid (0,14 mL, 0,89 mmol) pod atmosferom azota. Mešavina reakcije je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Sirova reakcija je isprana metilen hloridom i organski sloj je opran natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i isparavan. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 1) čime je dobjien proizvod iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (61%).
LRMS (m/z): 696 (M+1)+.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 6 ppm 1.24 (s, 10 H) 1.36 (br. s., 6 H) 1.53 (br. s., 4 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 5.23 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H)6.51 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.37 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 2 H, x2HCOOH)
Intermedijar 8. 2-[4-(2-bromoetoksi)fenil]etanol
[0081]U rastvor 4-(2-hidroksietil)fenol (5 g, 0,035 mol) u acetonu (50 mL) je dodat 1,2-dibromoetan (15,6 mL, 1,3 mol) i kalijum karbonat (13 g, 0,09 mol). Mešavina je mešana na 80°C tokom 48 sati. Soli su filtrirane i mešavina je isparavana. Dobijena sirova materija je podeljea između etil acetata/vode. Organski sloj je opran natrijum hidroksidom 2N, vodom i fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom što je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (73%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 246 (M+1)+.
Intermedijar 9.
frans-4-[{2-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksilhidroksil-(di-2-tienil)acetat.
[0082]Dobijeno kao bezbojno ulje (57%) iz frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 5; 0,35 g, 0,001 mol), 2-[4-(2-bromoetoksi)fenil]etanol (intermedijar 8; 0,36 g, 0,0015 mol) i trietilamin (0,27 mL, 0,002 mol) prema eksperimentalnoj proceduri kako je opisano za intermedijar 6 a posle toga je usledila hromatografija na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (od 75:1 do 25:1)
LRMS (m/z): 516 (M+1)+.
Intermedijar 10.
frans-4-{metil[2-(4-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}fenoksi)etil]amino}-cikloheksilhidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0083]U mešavinu -4-[{2-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 9; 0,22 g, 0,44 mmol) u hloroformu (3 mL) i trietilamin (0,09 mL, 0,66 mmol) je dodat metanesulfonil hlorid (0,03 mL, 0,5 mmol) na 0°C tokom 15 minuta, zatim je mešavina mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Mešavina je razblažena sa hloroformom i oprana sa natrijum bikarbonatom 4%, vodom i slanim rastvorom, osušena i filtrirana. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom dajući sirovinu koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa
hloroformom/metanolom 50:1. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuto ulje (70%). LRMS (m/z): 594 (M+1)+.
Intermedijar 11.
frans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin
5-il)etil]amino}etil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0084]Dobijeno kao braon ulje (33%) iz rrans-4-{metil[2-(4-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}-fenoksi)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 10; 0,16 g, 0,27 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1/-/)-on (pripremljen u skladu sa pripremom 8 iz US20060035931) (0,09 g, 0,27mmol) i natrijum bikarbonata (0,03 g, 0,33 mmol) prateći eksperimentalni postupak kako je objašnjeno za intermedijar 7 i dobijena sirova materija je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 833 (M+1)+.
PRIMER 2:
frans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}etil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat formiat (1:1).
[0085]
[0086]Dobijena kao bela čvrsta supstanca (25%) iz rrans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[ferf-butil(dimetil)silil]-oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoksi]etil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 11, 0,25g, 0,09 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,25 mL, 1,53 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan u Primeru 1, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom reverznom faznom HPLC (Sistem 1). LRMS (m/z): 717 (M+1)<+>.
Intermedijar 12.
rrans-4-[{3-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0087]Dobijeno kao bezbojno ulje (41%) iz 2-(4-(3-bromopropoksi)fenil)etanol (pripremljen u skladu sa intermedijarom 26 iz WO2008096127)(1,1 g, 0,004 mol), frans^-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 1 g, 0,003 mol) i trietilamin (0,78 mL, 0,005 mol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 6, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom u koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 15:1.
LRMS (m/z): 530 (M+1)+.
Intermedijar 13.
frans-4-{metil[3-(4-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}fenoksi)propil]amino}-cikloheksilhidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0088]Dobijeno kao bezbojno ulje (83%) iz rrans-4-[{3-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]propil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 12; 0,63 g, 0,001 mol), trietilamin (0,14 mL, 0,001 mol) i metansulfonil hlorid (0,1 mL, 0,001 mol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 10 (vreme reakcije: 3 sata), posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom u koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (iz 50:1 do 15:1).
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
Intermedijar 14.
frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}etil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0089]Dobijeno kao braon ulje (25%) iz rrans-4-{metil[3-(4-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}-fenoksi)propil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 13; 0,6 g, 0,9 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1/-/)-on (pripremljen u skladu sa pripremom 8 iz US20060035931) (0,3 g, 0,9 mmol) i natrijum bikarbonata (0,1 g, 1,2 mmol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 7 (vreme reakcije: 32 sata). Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 847 (M+1)<+>.
PRIMER 3:
frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}etil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat formiat
(1:1).
[0090]
[0091]Dobijeno kao bela čvrsta supstanca iz (27%) iz frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohino- lin-5-il)etil]amino}etil)fenoksi]propil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 14, 0,87 g, 0,25 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0.84 mL, 5,19 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1, posle kog sledi prečišćavanje pripremnom reverznom fazom HPLC (Sistem 2) i liofilizacija.
LRMS (m/z): 742 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSC-c/6) §PP™ 1.29 (br. s., 4 H) 1.64 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.85 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.11 (br. s., 2 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.63 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 3 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.62 (br. s., 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.44 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.76 (br. s., 3 H) 6.83 - 6.95 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 4 H) 7.40 (br. s., 2 H) 8.09 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H, HCOOH)
Intermedijar 15.
13,13,14,14-Tetrametil-1-fenil-2,5,12-trioksa-13-silapentadekan.
[0092]U mešavinu 2-(benksiloksi)etanola (1,8 mL, 0,01 mol), (6-bromoheksiloksi)(tert-butil)dimetilsilan (7,18 mL, 0,02 mol) i tetrabutilamonijak bromid (0,23 g, 0,71 mmol) je dodat ukapavanjem natrijum hidroksida (32% p/v, 9,6 mL, 0,07 mol). Mešavina je mešana energično tokom noći na 70°C. Voda (200 mL) je dodata u mešavinu i sirovina je ekstrahovana sa heksanom (2 x 100 mL), kombinovani organski slojevi su oprani vodom i fiziološkim rastvorom, osušeni, filtrirani i isparavani do suvoće. Dobijeno sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (od 50:1 do 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (85%).
LRMS (m/z): 367 (M+1)+.
Intermedijar 16.
2-[(6-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]etanol.
[0093]U rastvor 13,13,14,14-tetrametil-1-fenil-2,5,12-trioksa-13-silapentadekan (intermedijar 15; 3,1 g, 0,008 mol) u metanolu (74 mL)je dodat paladijum na drvenom uglju (10%, 0,3 g). Ova mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi, pod vodonikom (pritisak balona). Katalizator je filtriran i filtrat je isparavan pod redukovanim pritiskom dajući sirovinu, koja je prečišćena hromatografijom u koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (od 9:1 do 4:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (77%). <1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.02 (s, 3H) 0.85 (s, 9 H) 1.31 (ddd, J=7.35, 3.98, 3.78 Hz, 4 H) 1.42 -1.57 (m, 2 H) 1.97 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.68 (dt, J=5.84, 4.64 Hz, 2 H)
Intermedijar 17.
2-[(6-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]etil metanesulfonat.
[0094]Dobijeno kao bezbojno ulje (92%) iz 2-[(6-{[terf-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)-oksi]etanol (intermedijar 16; 2 g, 0,007 mol), trietilamin (3,52 mL, 0,02 mol) i metanesulfonil hlorid (1,2 mL, 0,01 mol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 10, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom
(iz 5:1 do 3:1)
<1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.05 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.30 -1.42 (m, 4 H) 1.58 (br. s., 4 H) 3.06 (s, 3 H) 3.48 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.60 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 4.37 (d, J=4.39 Hz, 2 H)
Intermedijar 18.
rrans-4-[{2-[(6-{[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]etil}-(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0095]Dobijeno kao ulje (31 %) iz 2-[(6-{[te/?-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]etil metanesulfonat (intermedijar 17; 0,45 g, 1,28 mmol), rrans-4-(metilamino)-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5, 0,3 g, 0,85 mmol) i trietilamin (0,2 mL, 1,71 mmol) posle eksperimentalnog postupka kako je opisano za intermedijar 6, posle čega sledi prečišćavanje hromatografije na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranje sa hloroformom/metanolom (od 50/1 do 25/1). LRMS (m/z): 610 (M+1)<+>.
Intermedijar 19.
frans-4-[{2-[(6-hidroksiheksil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0096]U rastvor rrans-4-[{2-[(6-{[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]etil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 18; 0,1 g, 0,28 mmol) u tetrahidrofuranu (2,4 mL) je dodata hlorovodonična kiselina (1M, 1,13 mL). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sat. Mešavina je neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i sirova materija je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena, filtrirana i isparavana do suvoće. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje (85%).
LRMS (m/z): 496 (M+1)+.
Intermedijar 20.
rrans-4-{metil[2-({6-[(metilsulfonil)oksi]heskil}oksi)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0097]Dobijena kao ulje (88%) iz rrans-4-[{2-[(6-hidroksiheksil)oksi]etil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 19; 0,1 g, 0,31 mmol), trietilamin (0,09 mL, 0,64 mmol)) i metansulfonil hlorid (0,042 mL, 0,54 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kao što je opisan za intermedijar 10, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na stubu sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (od 50:1 do 25:1).
LRMS (m/z): 574(M+1)+.
Intermedijar 21.
frans-4-[[(12R)-12-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-14,14,15,15-tetrametil-3,13-
dioksa-10-aza-14-silaheksadec-1-il](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0098]Dobijeno kao braon ulje (16%) iz frans-4-{metil[2-({6-[(metilsulfonil)oksi]heksil}-oksi)etil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 20; 0,16 g, 0,28 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1/-/)-on (pripremljen u skladu sa pripremom 8 iz US20060035931) (0,09 g, 0,28 mmol) i natrijum bikarbonata (0,029 g, 0,35 mmol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 7, sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 811 (M+1)<+>.
PRIMER 4:
frans-4-[{2-[(6-{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-etil]amino}heksil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid;
[0099]
[0100]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (39%) iz rrans-4-[[(12R)-12-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-14,14,15,15-tetrametil-3,13-dioksa-10-aza-14-silaheksadec-1-il](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 20, 0,24 g, 0,05 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0.25 mL, 1,53 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1, posle kog sledi prečišćavanje pripremnom reverznom fazom HPLC (Sistem 2) i liofilizacija. LRMS (m/z): 699 (M+1)+.
Intermedijar 22.
14,14,15,15-tetrametil-1-fenil-2,6,13-trioksa-14-silaheksadekan.
[0101]Dobijeno kao bezbejno ulje (67%) iz 3- (benziloksi)propan-l-ol (2 mL, 0,01 mol), (6-bromoheksiloksi)(tert- butil)dimetilsilan (7,1 mL, 0,02 mol), tetrabutilamonijak bromid (0,24 g, 0,0007 mol) i natrijum hidroksid (32% p/v, 9,5 mL) prema eksperimentalnoj proceduri kako je opisano za intermedijar 15, posle čega sledi prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom 10:1.
LRMS (m/z): 381 (M+1)<+>.
Intermedijar 23.
3-[(6-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]propan-1-ol.
[0102]Dobijeno kao bezbojno ulje (95%) od 14,14,15,15-tetrametil-1-fenil-2,6,13-trioksa-14-silaheksadekan (intermedijar 22; 3,3 g, 0,008 mol) i paladijum na drvenom uglju (10%, 0,3 g) prema eksperimentalnoj proceduri kako je opisano za intermedijar 16, posle čega sledi prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom 7/1.
<1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) 5 ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.26 - 1.35 (m, 4 H) 1.42 - 1.59 (m, 4 H) 1.80 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 4 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H)
Intermedijar 24.
3-[(6-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]propilmetanesulfonat.
[0103]Dobijena kao ulje (94%) iz 3-[(6-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]propan-1-ol (intermedijara 23; 1 g, 0,003 mol), trietilamin (1,7 mL, 0,01 mmol) and metanesulfonil hlorid (0,29 mL, 0,003 mol) sledeći eksperimentalni postupak kao što je opisan za intermedijar 10, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na stubu sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (od 100% do 50%). <1>H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (br. s., 9 H) 1.31 (br. s., 4 H) 1.43 - 1.59 (m, 4 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 3 H) 3.48 (br. s.,2H) 3.57 (br. s.,2H) 4.31 (br. s., 2 H).
[0104] Intermedijar 25.
frans-4-[{3-[(6-{[fetr-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]propil}(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2- tienil)acetat.
[0105]Dobijena kao braon ulje (52%) iz 3-[(6-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]propil metansulfonat (intermedijar 24; 0,74 g, 0,001 mol), rrans-4-(metilamino)-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
(intermedijar 5; 0,76 g, 0,002 mol) i trietilamin (0,6 mL, 0,004 mol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 6, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom u koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 20:1.
LRMS (m/z): 624 (M+1)+.
Intermedijar 26.
frans-4-[{3-[(6-hidroksiheksil)oksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0106]Dobijena kao braon čvrsta supstanca (98%) iztrans- 4-[{ 3-[( 6-{[ tert-butil(dimetil)silil]oksi}heksil)oksi]propil metil) amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 25; 0,7 g, 0,001 mol) i hlorovodonična kiselina (1M, 4,3 mL) prateći eksperimentalni postupak kako je opisano u intermedijaru 19, dobijena sirova materija je korišćenau sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 510(M+1)+.
Intermedijar 27.
rrans-4-{metil[3-({6-[(metilsulfonil)oksi]heksil}oksi)propil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0107]Dobijeno kao ulje (78%) iz rrans-4-[{3-[(6-hidroksiheksil)oksi]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 26; 0,57 g, 0,001 mol), trietilamin (0,22 mL, 0,0012 mmol) i metanesulfonil hlorid (0,1 mL, 0,001 mol) sledeći eksperimentalni postupak kao što je opisan za intermedijar 10, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na stubu sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 20/1.
LRMS (m/z): 588 (M+1)+.
Intermedijar 28.
frans-4-[[(13R)-13-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-15,15,16,16-tetrametil-4,14-
dioksa-11-aza-15-si-laheptadec-1-il](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0108]Dobijeno kao braon ulje (10%) iz frans-4-{metil[3-({6-[(metilsulfonil)oksi]heksil}oksi)-propil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 27; 0,5 g, 0,83 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[rert-buti)(dimetil)silil]oksi}etil}-8-hidroksihinolin-2(1H)-on (pripremljen u skladu sa pripremom 8 iz US20060035931) (0,27 g, 0,83 mmol) i natrijum bikarbonat (0,09 g, 1,15 mmol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 7, dobijena sirova materija je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 827 (M+1)+.
RIMER 5:
frans-4-[{-[(6-{(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il-
etil]amino}heksil)oksi]propil}(metil) aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid.
[0109]
HN^J
O
[0110]Dobijeno kao čvrsta supstanca (16%) iz rrans-4-[[(13f?)-13-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-15J5J6J6-tetrametil-4,14-dioksa-11-aza-15-silaheptadec-1-il](metil)amino]cikloh-eksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 28, 0,35 g, 0,09 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0.46 mL, 2,82 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1, posle kog sledi prečišćavanje pripremnom reverznom fazom HPLC (Sistem 2).
LRMS (m/z): 712 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) §PP™ 1 -27 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 2 H) 1.41 - 1.61 (m, 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.91 (br. s., 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.57, 1.37 Hz, 2 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 8.17
(d, J=10.16 Hz, 1 H)
Intermedijar 29.
frans-4-[[3-(4-formilfenoksi)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0111]Dobijeno kao žuto ulje (66%) iz 4-(3-bromopropoksi)benzaldehid (pripremljeno prema primeru 53 iz VVO2008096127) (0,25 g, 0,001 mol), frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 0,25 g, 0,0007 mol) i trietilamin (0,19 mL, 0,001 mol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisano u intermedijaru 6, posle čega sledi prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 50/1. LRMS (m/z): 514 (M+1)<+>.
Intermedijar 30.
trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[terf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]ami- no}metil)fenoksi]propil}(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat
[0112]U rastvor rrans-4-[[3-(4-formilfenoksi)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 29; 25 mg, 0,05 mmol) u tetrahidrofuranu (0,7 mL) je dodat(2R)-2-{[ferf-butyl(dimetil)silil]oksi}-2-(8- hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (24 mg, 0,06 mmol). Mešavina je mešana pod atmosferom azota na 60°C
tokom 6 sati. Reakcija je ohlađena do 0°C i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (32 mg, 0,15 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor natrijum bikarbonata 4% (2 mL) je dodat u reakcionu posudu (pH=8), i sirovina je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran vodom i
iiziuiusKim rasivurum, osušen, iiiiiiian i rasivaracjeUKionjen puu smanjenim pnusKom uajuci jeuinjenje iz naslova kao ulje (99%), što je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 833 (M+1)+.
PRIMER 6:
frans-4-[{3-[4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-etil]amino}metil)fenoksi]propil}(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat formiat (1:1)
[0113]
[0114]Dobijena kao svetio bela čvrsta supstanca (54%) iz rrans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[ferf-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)fenoksil-propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil) acetat (intermedijar 30; 0,21 g, 0,21 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,12 mL, 0,77 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan u Primeru 1, posle kog je usledila pripremna reverzna faza HPLC (Sistem 1). LRMS (m/z): 718 (M+1)<+>. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) § PP™ 1-37 (br. s., 4 H) 1.61 -2.01 (m, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.77 (br. s., 2 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.97 Hz, 2 H) 6.98 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.12 (m,
3 H) 7.25 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H, HCOOH)
Intermedijar 31.
4-(2-bromoetoksi)benzaldehid.
[0115]U rastvor 4-bromobenzaldehida (3 g, 0,024 mol) in etanolu (30 mL) je dodat kalijum karbonat (6,6 g, 0,047 mol) i 1,2-dibromoetan (21 mL, 0,24 mol). Reakciona mešavina je mešana na 70°C tokom 20 sati. Soli su filtrirane i filtrat je koncentrovan. Sirova materija je rastvorena u etil acetatu i organski sloj je opran vodom, natrijum hidroksidom 2N i fiziološkim rastvorom, osušen, i filtriran. Organski rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuto-narandžasta čvrsta supstanca (88%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 230 (M+1)+.
Intermedijar32.
frans-4-[[2-(4-Formilfenoksi)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0116]Dobijeno kao čvrsta supstanca (60%) od 4-(2-bromoetoksi)benzaldehid (intermedijar 31; 0,5 g, 0,002 mol), rrans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5, 0,5 g, 0,001 mol) i trietilamin (0,39 mL, 0,002 mol) posle čega je usledila eksperimentalna procedura kako je opisano za intermedijar 6, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (iz 50:1 do 25:1).
LRMS (m/z): 500(M+1)<+>.
Intermedijar33.
frans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenoksi]etil}(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0117]Dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (89%) iz rrans-4-[[2-(4-formilfenoksi)etil](metil)-aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 32; 0,39 g, 0,79 mmol),(2R)-2-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-oksi-1,2-dihidrohinolin-5-il)-etanaminijum acetata (pripremljenog prema pripremi 8 iz US20060035931) (0,37 g, 0,96 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (0,5 g, 2,38 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 30, dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 819(M+1)+.
PRIMER 7.
frans-4-[{2-[4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid.
[0118]
[0119]Dobijena kao svetio žuta čvrsta supstanca (44%) iz rrans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[ferf-butil-(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi- 2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 33; 0,6 g, 0,71 mmol) i trietilamin tri hidrofluorid (0,36 mL, 2,22 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan u Primeru 1, posle kog je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2). LRMS (m/z): 705 (M+1)<+>. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § PPm 1-30 - 1.47 (m, 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 4 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 1 H) 3.98 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1H) 6.84 - 6.94 (m, 3 H) 6.98 (dd, J=5.36, 3.98 Hz, 2 H) 7.07 (br. s., 4 H) 7.30 (d,
J=8.24Hz, 2 H) 7.47 (d, J=4.94Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.89Hz, 1 H)
Intermedijar 34.
1-[4-(3-bromopropoksi)fenil]aceton.
[0120]U rastvor 1-(4-hidroksifenil)propan-2-ona (2,2 g, 0,01 mol) u dimetilformamidu (10 mL) je dodat 1,3-dibromopropan (7,6 mL, 0,07 mol), kalijum karbonat (2,3 g, 0,01 mol) i kalijum jodid (0,7 g, 0,004 mol). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Voda je dodata u reakcionu posudu i sirovina je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i isparavan do suvoće. Sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (od 100% do 10%) da se dobije jedinjenje iz naslova (54%).
LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
Intermedijar 35.
rrans-4-(metil{3-[4-(2-oksopropil)fenoksi]propil}amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0121]Dobijenkao braon-žuto ulje (84%) iz 1-[4-(3-bromopropoksi)fenil]acetona (intermedijar 34;1 g, 0.003 mol), rrans-4-(metilamino)-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 0,6 g, 0,002 mol) i trietilamin (0,5 mL, 0,004 mol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 6, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 25:1.
LRMS (m/z): 542 (M+1)+.
Intermedijar 36.
frans-4-[{3-(4-(2-{[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)sitil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}propil)fenoksi]propil}(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0122]Dobijeno kao braon ulje (57%) iz frans-4-{metil[3-({4-[(metilsulfonil)oksi]heksil}oksi)-propil]amino}cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 35; 0,4 g, 0,72 mmol), 5-((2R)-2-amino-1-{[rert-buti)(dimetil)silil]oksi}etil}8-hidroksihinolin-2(-1,2H)-on (pripremljen u skladu sa pripremom 8 iz US20060035931) (0,34 g, 0,87 mmol) i natrijum bikarbonat (0,4 g, 1,84 mol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 30, dobijena sirova materija je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 861 (M+1)<+>.
PRIMER 8:
frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-etil]amino}propil)fe-fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid.
[0123]
[0124]Dobijena kao žuta pena (50%) iz frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-propil)fenoksi]-propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 36; 0,37 g, 0,0002 mol) i trietilamin trihidrofluorid (1 mL, 0,01 mol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1, posle kog je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Svstem 2) i liofilizacija.
LRMS (m/z): 746 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § PP™ 0.96 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 3 H) 1.61 - 1.97 (m, 5 H)2.18(br. s., 5 H) 2.43 (br. s., 4 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 2 H) 6.86 - 7.00 (m, 3 H) 7.06 (br. s., 4 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 8.20 (br. s., 1 H)
Intermedijar 37.
Etil 4-amino-5-hloro-2-metoksibenzoat.
[0125]Rastvor 4-amino-5-hloro-2-metoksibenzojeve kiseline (6,6 g, 0,031 mol) u vodonik hloridu 1,25 M u Etanolu (250 mL, 0.31 mol) je mešano u posudi pod pritiskom tokom 6 sati na 65°C. Reakciona mešavina je bazifikovana sa natrijum hidroksidom 2N i ekstrahovana sa metilen hloridom. Organski sloj je opran sa vodom, osušen i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (78%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 230 (M+1)+.
Intermedijar 38.
(4-amino-5-hloro-2-metoksifenil)metanol.
[0126]U rastvor litijum aluminijum hidrida (0,96 g, 0,025 mol) u tetrahidrofuranu (100 mL) je dodat ukapavanjem na sobnoj temperaturi rastvor etil 4-amino-5-hloro-2-metoksibenzoat (intermedijar 37; 4,4 g, 0,019 mol) u tetrahidrofuranu (25 mL). Zatim je mešavina refluksovana tokom 2 sata. Višak hidrida je uništen uzastopnim dodavanjem 1 ml vode, 1 ml od 4N NaOH rastvora i 2 ml vode, filtriran kroz celit i opran sa etil acetatom. Organski rastvarač je smanjen i heksan je dodat. Mešavina je ohlađena na 0°C tokom 1 sat i zatim je talog filtriran i opran sa heksanom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca (80%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 188 (M+1)+.
Intermedijar 39.
4-({[fert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksianilin.
[0127]U rastvor (4-amino-5-hloro-2-metoksifenil)metanola (intermedijar 38; 1,5 g, 0,008 mol) u dimetilformamidu (35 mL) je dodat imidazol (1,7 g, 0,02 mol). Mešavina je zatim ohlađena na 0°C i hloro (izopropil)dimetilsilanilsilan (2,5 g, 0,01 mol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen i sirovina je podeljena između vode i heksana, organski sloj je opran vodom, natrijum bikarbonatom 4% i fiziološkim rastvorom, osušen, filtriran i isparavan do suvoće. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etil acetatom (od 8/1 do 4/1). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (58%).
LRMS (m/z): 302 (M+1)+.
Intermedijar 40.
N-[4-({[fert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-akrilamid.
[0128]U rastvor 4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksianilina (intermedijar 39; 0,2 g, 0,68 mmol) u metilen hloridu (2 mL) i dietilizopropil aminu (0,17 mL, 1,02 mmol) je dodat ukapavanjem rastvora akriloksi hlorida (0,07 mL, 0,91 mmol) u metilen hloridu (1 mL). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mešavina je razblažena sa metilen hloridom i oprana sa natrijum bikarbonatom 4% i vodom, i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (94%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 356 (M+1)+.
Intermedijar 41.
frans-4-((3-(4-((rert-butil(dimetil)sililoksi)metil)-2-hloro-5-metoksifenilamino)-3-
oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil) acetat.
[0129]Mešavina N-[4-({[fetr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-methoksifenil]-akrilamida (intermedijar 40; 0,9 g, 0,002 mol) i frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 5; 0,7 g, 0,002 mol) u metilen hloridu (20 mL) je mešana na 75°C u zatvorenoj posudi tokom 64 sata. Rastvarači su isparavali i dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 50/1 do 25/1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao belo žuta čvrsta supstanca (49%).
LRMS (m/z): 707 (M+1)+.
Intermedijar 42.
rrans-4-((3-(2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)-(metil)amino)cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0130]U rastvor rrans-4-((3-(4-((rert-butil(dimetil)sililoksi)metil)-2-hloro-5-metoksifenilamino)-3-okso-propil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetata (intermedijar 41; 0,76 mg, 1,08 mmol) u tetrahidrofuranu (19 mL) je dodata hlorovodonična kiselina 1 M (3,25 mL, 3,25 mmol). Ova mešavina je još mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Reakciona mešavina je neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom od 50/1 da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje (84%).
LRMS (m/z): 593 (M+1)+.
Intermedijar 43.
rrans-4-((3-(2-hloro-4-formil-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)-amino)cikloheksil
hidroksi(di-2- tienil)acetat.
[0131]U rastvor rrans-4-((3-(2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 42; 0,4 g, 0,68 mmol) u hloroformu (8,1 mL) je u delovima dodat mangan (IV) oksid (0,62 mg, 7,2 mmol). Heterogena mešavina je mešana na 45°C tokom 3 sata. Mešavina je filtrirana i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (88%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 592 (M+1)<+>.
Intermedijar 44.
frans-4-((3-(4-(((R)-2-(rerr-butildimetilsililoksi)-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etilamino)metil)-2-hloro-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0132]Dobijena kao svetio žuta čvrsta supstanca (84%) iz rrans-4-((3-(2-hloro-4-formil-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 43; 0,5 g, 0,87 mmol), (2R)-2-{[rert-butil(dimetil)-silill]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (0,5 g, 1,3 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (0,66 g, 3,15 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 30, dobijena sirovina je korišćena za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 910(M+1)<+>.
Primer 9.
frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid.
[0133]
[0134]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (19%) iz frans-4-((3-(4-(((f?)-2-(rert-butildimetilsililoksi)-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2- dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-2-hloro-5-metoksi-fenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 44; 0,89 g, 0,74 mmol) i trietilamin tri hidrofluorid (0,48 mL, 2,98 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1, posle kog sledi prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) i liofilizacija. pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) i liofilizacija. LRMS (m/z): 796 (M+1)<+>. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-cte) §PP™ 1 -42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1
H)
Intermedijar 45.
(4-amino-3-hlorofenil)metanol.
[0135]Dobijen kao svetio braon čvrsta supstanca (76 %) počevši od komercijalno dostupnog metil 4-amino-3-hlorobenzoata (4 g; 0,021 mol) i litijum aluminijum hidrida (1,09 g; 0,028 mol) u 144 ml tetrahidrofuranu sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 38.
LRMS (m/z): 158 (M+1)+.
Intermedijar 46.
4-({[fert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloroanilin.
[0136]Dobijen kao svetio narandžasto ulje (87 %) počevši od (4-amino-3-hlorofenil)metanola (intermedijar 45; 2,72 g, 0,016 mol), 4,94 g (0,033 mmol) ood hloro(tertbutil)-dimetilsilana i 3,35 g (0,049 mol) od imidazola u 68 ml DMF i sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 39. LRMS (m/z): 272 (M+1)+.
Intermedijar 47.
N-[4-({[fert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hlorofenil] akrilamid.
[0137]Dobijen kao bela kristalna čvrsta supstanca (77 %) počevši od 4-({[fert-butil(dimetil)silil]-oksi}metil)-2-hloro-anilin (intermedijar 46; 2 g; 7,36 mmol), akriloil hlorid (0,78 ml; 9,56 mmol) i dietilizopropilamin (1,92 ml, 11,04 mmol) posle čega je usledi eksperimentalna procedura kako je opisano za intermedijar 40. LRMS (m/z): 326 (M+1)<+>.
Intermedijar 48.
frans-4-((3-(4-((rert-butil(dimetil)sililoksi)metil)-2-hlorofenilamino)-3-oksopropil)(metil)
amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil) acetat.
[0138]Dobijen kao bež čvrsta supstanca (45 %) počevši od N-[4-({[terf-butil(dimetil)silil]oksi}-metil)-2-hlorofenilj-akrilamid (intermedijar 47; 0,56 g, 1,73 mmol) i rrans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 0,5 g, 1,42 mmol) u 14 ml dihlorometana i prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 41.
LRMS (m/z): 677 (M+1)+.
Intermedijar 49.
rrans-4-((3-2-hloro-4-(hidroksimetil)-fenilamino)-3-oksopropil)(metil)-amino)cikloheksil hidroksi(di-2- tienil)acetat.
[0139]Dobijen kao bež pena (91 %) počevši od frans-4-((3-(4-((rerf-butil(dimetil)-sililoksi)metil)-2-hlorofenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksilhidroksi-(di-2-tienil)acetat (intermedijar 48; 433 mg, 0,64 mmol) i 1M hlorovodonična kiselina (1,9 ml; 1,9 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) prema eksperi metal noj proceduri kako je opisano za intermedijar 42.
LRMS (m/z): 563 (M+1)+.
Intermedijar 50.
frans-4-((3-(2-hloro-4-formil-fenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0140]Dobijen kao svetio braon ulje (94 %) počevši od frans-4-((3-(2-hloro-4-(hidroksil-metil)fenilamino)-3- oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 49; 0,06 g, 0,11 mmol) i mangan (IV) oksid (0,098 mg, 1,13 mmol) u hloroformu (1,4 mL) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 43.
LRMS (m/z): 561 (M+1)<+>.
Intermedijar 51.
trans-4-((3-(4-(((R)-2-(fe/t-butildimetilsililoksi)-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-5-
il)etilamino)metil)-2-hlorofenilamino)-3-oksopropil)(methyl)-amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0141]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (65%) počevši od rrans-4-((3-(2-hloro-4-formilfenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 50; 54 mg, 0,10 mmol), (2R)-2-{[rert-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (57 mg, 0,14 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (77 mg, 0,35 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 30 posle kog sledi prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (CHCI3 do CHCI3/MeOH 95:5). LRMS (m/z): 879 (M+1)+.
Primer 10.
frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etilamino)metil)fenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksil-hidroksi(di-2-tienil)acetat
hidrofluorid
[0142]
[0143]Dobijen kao beličasta čvrsta supstanca (20%) iz rrans-4-((3-(4-(((R)-2-(fefr-butildimetil-sililoksi)-2-(8-hidroksi-2-okso- 1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-2-hlorofenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil-hidroksi(di- 2-tienil)-acetat (intermedijar 50: 55 mg, 0,06 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,04 mL, 0,25 mmol) u 3 ml THF prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) i liofilizacija.
LRMS (m/z): 765 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) §PP™ 1-42 (br. s., 4 H) 1.80 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.31 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98-7.12 (m, 5 H) 7.25 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 9.08 (br.s., 1 H) 10.47 (s, 1 H)
Intermedijar 52.
5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzoična kiselina.
[0144]U suspenziju 4-amino-5-hloro-2-metoksibenzojeve kiseline (25 g; 0,12 mol) u 125 ml vode je
dodata tetrafluoroborna kiselina (40,5 ml od 48 % vodenog rastvora). Bela pogača je zatim ohlađena do 0°C i NaN02 (9,41 g u 75 mL od H20)je dodat ukapavanjem i ceo je mešan na toj temperaturi tokom 30 minuta. Beli talog je prikupljen filtracijom. Diazonijum soje držana u suspenziji u glacijalnom AcOH (1250 mL) i dobijena suspenzija je mešana na 100°C tokom 1 sat (postala je braon rastvor). To je ostavljeno da stoji na sobnoj temperaturi tokom još dva sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i braon
uljani ostatak je držan u suspenziji fiziološkog rastvora (1250 ml) i ekstrahovan sa EtOAC (3x400 ml). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i isparavni pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Et20/EtOH 0/100 do 40/60) je dalo 3,0 g (13 %) crvene čvrste supstance.
LRMS (m/z): 203 (M+1)+.
Intermedijar53.
Metil 5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzoat.
[0145]U rastvor 5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzojeve kiseline (intermedijar 52; 4,17 g; 13,69 mmol) u 123 ml anhidrovanog metanola, 2,2 ml acetil hloridaje dodato. Rastvor je mešan na 60°C pod atmosferom azota tokom 18 sati. Rastvor je isparavan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (CI2CH2/EtOAc od 100/0 do 80/20), što je dalo 2,2 g (75 %) crvene čvrste supstance.
LRMS (m/z): 217 (M+1)+.
Intermedijar 54.
2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenol.
[0146]Rastvor metil 5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzoata (intermedijar 53; 204 mg; 0,94 mmol) u 4,6 ml anhidrovanog THF je mešan uz spoljnje hlađenje ledom/vodenom kupkom. Rastvor 1M LiAIH4 u THF je ukapan u (1,9 ml; 1,9 mmol). Posle 5 minuta spoljna kupka je uklonjena i mešanje je nastavljeno tokom još 3 sata. Uz spoljnje hlađenje 0,072 ml vode je dodato posle čega je usledilo 0,072 ml od rastvvora 4N NaOH i još 0,144 ml vode. Posle filtracije pogača je detaljno isprana sa THF i filtrati su koncentrovani što je dalo jedinjenje iz naslova u prinosu od 34 %.
LRMS (m/z): 189 (M+1)+.
Intermedijar55.
[4-(3-bromopropoksi)-5-hloro-2-metoksifenil]metanol.
[0147]Mešavina 2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenola (intermedijar 54; 0,5 g, 2,61 mmol), 1,3-dibromo- propan (1,61 ml; 15,71 mmol) i kalijum karbonat (737 mg; 5,23 mmol) u 12 ml acetona je zagrejano do 75°C u nepropusno zaptivenoj posudi i mešano tokom 16 sati. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa acetonom i kombinovani filtrati su koncentrovani do suvoće i prečišćeni pripremnom HPLC reverzne faze (heksan/EtOAc od 0 do 40 %), što je dalo jedinjenje iz naslova (80 %) kao svetio žuto ulje.
LRMS (m/z): 309 (M+1)+.
Intermedijar 56.
rrans-4-({3-[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]propil}(metil)-amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0148]Mešavina [4-(3-bromopropoksi)-5-hloro-2-metoksifenil]metanola (intermedijar 55; 386 mg; 1,25 mmol), frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 438 mg, 1,25 mmol) i trietilamin 0,345 ml; 2,49 mmol) u 12 ml - acetonitrila i 8,7 ml THF je mešana na 70°C tokom 16 sati. Dodatna količina intermedijara 5 (219 mg; 0,62% mmol) je dodata i grejanje je nastavljeno tokom 24 sata. Rastvarač je ispario u vakuumu i ostatak je prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (heksan/EtOAc od 0 do 40 %), što je dalo jedinjenje iz naslova (80 %) kao svetio žuto ulje. LRMS (m/z): 309 (M+1)+.
Intermedijar 57.
frans-4-[[3-(2-hloro-4-formil-5-metoksifenoksi)propil](metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-
tienil)acetat
[0149]Mešavina rrans-4-[{3-[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]propil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil) acetata (intermedijar 56; 418 mg, 0,70 mmol) i mangan (IV) oksida (755 mg; 7,38 mmol) u 9 ml hloroforma je mešana na 45°C tokom 3 sata. Čvrste supstance su filtrirane i oprane sa hloroformom i filtrat koncentrovan do suvoće da bi dali jeidnjenje iz naslova kao bezbojno ulje (97 %).
LRMS (m/z): 307 (M+1)+.
Intermedijar 58.
trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]propil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0150] Dobijenakao bezbojno ulje (73 %) iz rrans-4-[[3-(2-hloro-4-formil-5-metoksi-fenoksi)propil](metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 57; 401 mg; 0,69 mmol), (2R)-2-{[fetr-butil(dimetil)-silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (346 mg, 0,88 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (557 mg, 2,50 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 25 posle kog sledi prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (CHCI3 do CHCI3/MeOH 95:5). LRMS (m/z): 896 (M+1)+.
Primer 11.
trans-4-[{3-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil-hidroksi(di-2-
tienil)acetat hidrofluorid;
[0151]
[0152]Dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca (72 %) iz trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi- 2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 58; 59 mg, 0,06 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,04 mL, 0,28 mmol) u 3 ml THF prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) i liofilizacija.
LRMS (m/z): 782 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) § PP™ 1-36 (m., 4H); 1.70 (b.s., 2H); 1.82 (m., 2H); 1.89 (b.s.; 2H); 2.17 (s., 3H); 2.37 (b.s., 1H); 2.54 (m., 2H); 2.63 (m., 2H); 3.17 (b.s., 1H); 3.52 (m., 2H); 3.76 (s., 3H); 4.09 (t., 2H); 4.68 (b.s., 1 H); 5.01 (m., 1H); 6.47 (d., 1 H); 6.7 (s., 1H); 6.90 (d., 1H); 6.93-7.09 (c.s., 5H); 7.24 (s., 1 H); 7.46 (d., 1H): 8.11 (d., 1 H).
Intermedijar 59.
ferr-butil[(5-hloro-4-izocijanato-2-metoksibenzil)oksi]dimetilsilan.
[0153]Rastvor 4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksianilina (intermedijar 39; 300 mg, 1 mmol) u 4 ml dihlorometana je ohlađen eksterno sa ledenom kupkom uz ukapavanje rastvora trifosgena (108 mg; 0,36 mmol) u 5 ml dihlorometana. Trietilamin (0,28 ml; 2,01 mmol) je dodat polako i sistem je
mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Pola rastvarača je zatim isparavanoin vacuoi 25 ml pentana je dodato. Beli precipitat iz urea je filtriran i filtrat je isparavao do suvoće, dobijeno je 311 mg jedinjenja iz naslova što je korišćeno bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Intermedijar 60.
rrans-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0154]Mešavina rrans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 5; 300 mg; 0,85 mmol), 2-bromoetanol (0,145 ml; 2,05 mmol) i trietilamina (0,36 ml; 2,58 mmol) u 4,5 ml acetonitrila i 3,5 ml THF je mešano na 80°C u zaptivenoj posudi tokom 16 sati. Dodatne količine bromoetanola (0,145 ml; 2,05 mmol), trietilamin (0,36 ml; 2,58 mmol), acetonitrila (3,5 ml) i THF (3,5 ml) je dodato i mešano i zagrevanje je nastavljeno tokom 24 dodatnih sati. Rastvor je isparavan do suvoće, rastvoren u dihlorometanu, opran sa fiziološkim rastvorom, osušen i koncentrovan. Prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (CI3CH/MeOH od 1:0 do 9:1) je dalo 76 % proizvoda iz naslova kao bezbojno ulje.
LRMS (m/z): 396 (M+1)+.
Intermedijari 61.
frans-4-[{2-[({[4-({[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksi-fenil]amino}karbon-
il)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksilhidroksil(di-2-tienil)acetat
[0155] Rastvorfrans-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 60; 290,6 mg; 0,73 mmol) u 5 ml THF je ukapan uz mešanje na sobnoj temperaturi u rastvor ferf-butil[(5-hloro- 4-izocijanato-2-metoksibenzil)oksi]dimetilsilana (intermedijar 59; 311 mg; 0,87 mmol) u 5 ml THF. Trietilamin (0,228 ml; 1,31 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 16 sati na 60°C i tokom 4 dodatnih sati na 80°C. Rastvor je koncentrovan, i prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (CH2Cl2/izopropanol 10:0 do 9:1) da bi dao 66 % jedinjenja iz naslova.
LRMS (m/z): 723 (M+1)+.
Intermedijar 62.
frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0156]U rastvor rrans-4-[{2-[({[4-({(rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-methoksifenil]amino}karbonil)oksijetil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 61; 315 mg; 0,44 mmol) u 6 ml THF su dodati 1,31 ml (1,31 mmol) vodenog 1M HCI i ovaj sistem je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sati. Rastvor je bazifikovan sa vodenim 4 % rastvorom natrijum vodonik karbonata i ekstrahovan triput sa etil acetatom. Organski ekstrakti su oprani slanim rastvorom, osušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (CH2CI2/izopropanol 10:0 do 9:1) da bi se dobilo 78 % jedinjenja iz naslova.
LRMS (m/z): 609 (M+1)+.
Intermedijar 63.
rrans-4-[[2-({[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]karbonil}oksi)etil]-(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0157]frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 62; 200 mg; 0,33 mmol) je rastvoren u 8 ml dihlorometana i mešan na sobnoj temperaturi u inertnoj atmosferi. Dess-Martin reagens (170 mg; 0,40 mmol) je dodat u 3 porcije i reakcija je mešana tokom 30 min. Dihlorometan (15 ml) je dodat, rastvor je opran sa 4 % vodenog rastvora natrijum vodonik karbonata i energično mešan još 1 sat. Čvrsta supstanca je filtrirana i organksa faza filtrata je oprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana da bi dala 197 mg jedinjenja iz naslova dovoljon čistog da se nastavi sa sledećim korakom. LRMS (m/z): 607 (M+1)+.
Intermedijar 64
frans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}2-2(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0158]Rastvor rrans-4-[[2-({[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]karbonil}oksi)-etil](metil)amino]cikcloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 63; 195 mg; 0,28 mmol) i (2R)-2-{[fert-butil(dimetil)-sililjoksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen premapripremi 8iz US20060035931) (119 mg, 0,36 mmol) u 5 ml THF je mešan na 65°C tokom 20 sati. Posle hlađenja reakcija sa ledenom kupkom natrijum triacetoksiborohidrida (195 mg; 0,92 mol) je dodata u delovima. Mešanje je nastavljeno tokom 15 minuta na 5°C i 45 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je koncentrovan do pola zapremine i 15 ml vode i 15 ml rastvora vod. (aq.) 4 % natrijum vodonik karbonata su dodati. Mešavina je ekstrahovana triput sa etil acetatom, oprana fiziološkim rastvorim, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (CHCI3/izopropanol 10:0 do 9:1) da bi se dobilo 47 % jedinjenja iz naslova.
LRMS (m/z): 925 (M+1)+.
Primer 12.
frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-5-
il)etil]amino}metil)- 5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-
tienil)acetat hidrofluorid,
[0159]
[0160]U rastvor frans-4-[{2-[(([4-({[(2R)-2-{[fetr-butil(dimetil)silil]oksi}2-2(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-i()etil]amino}metil)-2-hloro
ksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 64; 125 mg; 0,14 mmol) u 5 ml THF trietilamin trihidrofluorida (0,04 mL, 0,28 mmol) je dodato. Posle mešanja tokom 20 sati vodeni sloj je odbačen i ostatak je ponovo mešan sa 5 ml THF tokom 1 sat i uklonjen. Acetonitril (15 ml) se zatim dodaje i mešanje se nastavlja tokom 1 sat. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa acetonitrilom i diizopropil etrom. Dobijeno je čisto jedinjenje iz naslova (67 %).
LRMS (m/z): 811 (M+1)<+>.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1.06 (d., J=6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J=12 Hz, 1H); 6.90-7.03 (m.; 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H): 7.28 (b.s., 1H): 7.40 (s., 1H): 7.49 (d., J=6 Hz; 1H); 8.15 (d., J=12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).
Intermedijar 65.
A/,rV-dibenzil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin dibenzil(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)amin.
[0161]U rastvor 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-ona (25 g, 0,16 mol) u 1,2-dihloroetanu (396 mL) je dodat dibenzilamin (32,3 mL, 0,16 mol) pod atmosferom azota i dobijeni rastvor je mešan tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je natrijum triacetoksiborohidrid (55,4 g, 0,25 mol) dodat u delovima i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Mešavina bikarbonata i dihlorometana (1:1) je dodata u reakcionu mešavinu i mešana je tokom pola sata, zatim je organska faza ekstrahovana i oprana sa bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, osušena, filtrirana i organski rastvarač je isparavan pod smanjenim pritiskom. Ulje dobijeno kao rezultat je taložeon sa heksanom time je dobijena bela čvrsta supstanca kao jedinjenje iz naslova (80%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 338 (M+1)<+>.
Intermedijar 66.
4-(dibenzilamino)cikloheksanon
[0162]N,N-dibenzil-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-amin dibenzil(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-amin M'ntermeHiiar 65: 43 6 n 0 13 moh ie> držano u susn<p>nziii hlorovoHonir.ne kififilinfi (35% 49 4 mL 0 59 ledenom vodom i bazifikovana sve do vrednosti pH~8 sa kalijum karbonatom, zatim je ekstrahovana sa hloroformom. Organski sloj je isparavan do suvoće i dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom:etil acetatom (od 98/2 do 90/10) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (72%).
LRMS (m/z): 294(M+1)+.
Intermedijar 67.
frans-4-(dibenzilamino)-1 -metilcikloheksanol.
[0163]U rastvor 4-(dibenzilamino) cikloheksanona (intermedijar 66; 10 g, 32 mmol) i anhidrid tetrahidrofuranu je polako ddat metil litijum 1,6 M u dietil etru (30 mL, 48 mmol) pod atmosferom argona na -78°C, i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na -78°C tokom 4 sata. Zatim je zasićeni rastvor amonijak hlorida dodat i mešavina je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Organski rastvarač je isparavn i dobijena sirovina je tretirana sa vodom i hloroformom. Organski sloj je osušen natrijum sulfatom, filtriran i isparavan dobijeno je ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom: etil acetatom (od 0% heksana do 31% etil acetata) dobijanje dve različite frakcije. Prva koja odgovarac/sproizvodu i drugatransproizvodu kao bela čvrsta supstanca, što je bilo jedinjenje iz naslova (55%).
LRMS (m/z): 310 (M+1)+.
Intermedijar 68.
frans-4-amino-1 -metilcikloheksanol.
[0164]U rastvor frans-4-(dibenzilamino)-1-metilcikloheksanola (intermedijar 67; 5,7 g, 17,68 mmol) u anhidrid etanolu (125 mL) je dodat paladijum hidroksid (1,7 g, 2,44 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je energično mešana pod atmosferom vodonika tokom noći na sobnoj temperaturi. Mešavina je filtrirana kroz celit i oprana etanolom. Rastvarač je isparavan pod smanjenim pritiskom čime je dobijena bela čvrsta supstanca (98%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (mlz): 130 (M+1)+.
Intermedijar 69.
ferf-butil (trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)karbamat.
[0165]U suspenziju frans-4-amino-1-metilcikloheksanola (intermiedijar 68; 2,3 g, 18,27 mmol) u acetonitrilu (33 mL) je dodat pod atmosferom argona di-tert-butil dikarbonat (4,3 g, 20,11 mmol). Ova
mešavina je mešana tokom noći energično na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran i opran sa heksan: etil acetatom (3:1) dobijena je čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksan: etil acetatom (od 0% do 100% etil acetata). Jedinjenje iz
naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (90%).
Intermedijar 70.
trans-] -metil-4-(metilamino)cikloheksanol.
[0166]fert-butil (trans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)karbamat (intermedijar 69; 3,6 g, 16,09 mmol) je dodat u suspenziju litijum aluminijum hidrida (3,1 g, 82,21 mmol) u anh. tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Zatim je mešavina refluksovana tokom noći. Mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu i višak hidrida je uništen, i filtriran. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom dobijeno je ulje koje se stvrdnjava. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao čvrsta supstanca (98%).
Intermedijar 71.
rert-butyl (frans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilkarbamat.
[0167]Dobijenkao bela čvrsta supstanca (78%) iz frans-1-metil-4-(metilamino)cikloheksanola (intermedijar 71; 2,5 g, 17,4 mmol) i di-tert-butil dikarbonat (4,1 g, 19,2 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 69 (vreme reakcije: 2 sata), posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:1).
Intermedijar 72.
frans-4-[(ferf-butoksikarbonil)(metil)amino)-1-metilcikloheksil okso(2-tienil)-acetat.
[0168]U rastvor 2-okso-2-(tipofen-2-il)sirćetne kiseline (2,13 g, 13,64 mmol) u hloroformu je stabilizovano sa amilenima (25ml_) i dve kapi anhidrid dimetilformamida je dodato ukapavanjem u rastvor oksalil hlorida (1,78 mL, 20,47 mmol) u hloroformu/amilenima na niskoj temperaturi. Mešavina je mešana tokom 15 minuta na sobnoj temperaturi i tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. Mešavina je isparavana do suvoće i dobijena sirovina je rastvorena u anhidrid metilen hloridu (21 mL) i dodata je ukapavanjem na niskoj temperaturi u rastvor rert-butil (frans-4-hidroksi-4-metilcikloheksil)metilkarbamata (intermedijar 71; 2,77 g, 11,3 mmol) u anhidridu metilen hlorida (25 mL) i trietilamina (3,9 mL, 28,42 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Sirovina je podeljena sa vodom i metilen hloridom i organski sloj je opran bikarbonatom 4% i vodom, filtriran i isparavan do suvoće dajući braon ulje, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksan:etilacetatom (1:1). Jedinjenje prema naslovu je dobijeno kao narandžasto ulje (62%).
LRMS (m/z): 382 (M+1)+.
Intermedijar 73.
rrans-4-[(fert-butoksikarbonil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(dl-2-tienil)acetat.
[0169]U suspenziju magnezijuma (0,21 g, 8,64 mmol) u anhidrid tetrahidrofuranu (14,7 mL) u atmosferi argona je dodat ukapavanjem 20% rastvora 2-bromotiofena (0,83 mL, 8,57 mmol) u anhidrid tetrahidrofuranu (9,8 mL), posle nekoliko minuta ostavljen da odstoji ukapavanjem je dodat 2-bromotiofen rastvor. Mešavina je mešana na 75°C tokom 1 sat i zatim je reakcija ohlađena na sobnoj temperaturi i dodata ukapavanjem na niskoj temperaturi u rastvortrans- 4-[( tert-butoksikarbonil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil okso(2-tienil)acetat (intermedijar 72; 2,65 g, 6,6 mmol) u anhidrid tetrahidrofuranu (18,4 mL). Pošto se dodavanje završi, mešavina je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi i 1 sat refluksovana. Sirova reakcija je ohlađena i zasićeni rastvor amonijak hlorida je dodat, zatim je sirovina ekstrahovana sa etrom i organski sloj je opran sa slanim rastvorom, osušen i filtriran. Organski rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom dajući sirovinu koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom 1:1. Jedinjenje prema naslovu je dobijeno kao narandžasto ulje (92%).
LRMS (m/z): 466 (M+1)+.
Intermedijar 74.
frans-1-metil-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0170]Dobijen kao čvrsta supstanca iz trans-4-[(rert-butoksikarbonil)(metil)amino]-1-metil-cikloheksil-hidroksi(di-2- tienil)acetata (intermedijar 73; 0,18 g, 0,39 mmol) i vodonik hlorida 4M u dioksanu (0,49 mL, 1,96 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 5. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (1:1).
LRMS (mlz): 366 (M+1)+.
Intermedijar 75.
frans-4-[(3-([4-(([fetr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-amino}-3-
oksopropil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil-)acetat.
[0171]Dobijen kao žuto ulje (69%) iz frans-1-metil-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat(intermedijar 74; 92 mg, 0,24 mmol) i A/-[4-({[rert-butil(dimetil)sili l]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifeniljakrilamid (intermedijar 40; 104 mg, 0,29 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 41. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/heksanom (1:1).
LRMS (m/z): 722 (M+1)+.
Intermedijar 76.
frans-4-[(3-{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]-1-
metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0172]Dobijeno kao bezbojno ulje (73%) iz frans^-[(3-{[4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]arnino}-3-oksopropil)-(rnetil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 75; 119 mg, 0,16 mmol) i hidrohlorna kiselina 1M (0,49 mL, 0,5 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 42. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (15:1).
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
Intermedijar 77.
rrans-4-[{3-[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-3-oksopropil}-(metil)amino]-1-metilcikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0173]Dobijen kao bezbojno ulje (97%) iz rrans-4-[(3-{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 76; 432 mg, 0,7 mmol) i mangan (IV) oksid (754 mg, 7,37 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 43. Dobijena sirovina je korišćena za sledeći korak bez prečišćavanja. LRMS (m/z): 606 (M+1)<+>.
Intermedijar 78.
frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1-
metilcikloheksil hidroksi(di-2- tienil)acetat.
[0174]Dobijen kao bezbojno ulje (85%) iz rrans-4-[{3-[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 77, 0,4 g, 0,67 mmol),(2R)-2-{[fert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (0,4 g, 1,01 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,54 g, 2,41 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 30, dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (10:1).
LRMS (m/z): 924 (M+1)+.
Primer 13.
frans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0175]
[0176]Dobijen kao bezbojno ulje (62%) iz rrans-4-[(3-([4-({[(2R)-2-{[fefr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1- metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 78, 0,43 g, 0,46 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,32 mL, 1,98 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2). LRMS (m/z): 809 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.45 (br. s., 11 H) 1.70 (t., 3 H) 1.96 (br. s., 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45
- 2.50 (b.s., 3 H) 2.63-2.77 (m., 5 H) 3.63 - 3.70 (m, 4 H) 4.11 (m, 1 H) 5.02 (m, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.89 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=5 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9 Hz, 1 H) 10.36 (b.s, 2 H)
Intermedijar 79.
rV-[4-(hidroksimetil)fenil]akrilamid.
[0177]Dobijen kao čvrsta supstanca (82%) iz (4-aminofenil)metanol (0,5 g, 4,06 mmol), akriloil hlorid (0,3 mL, 4,06 mmol) i dietilizopropil amin (1,4 mL, 8,1 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 40.Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 178 (M+1)+.
Intermedijar 80.
rrans-4-[(3-{(4-hidroksimetil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0178]U rastvor A/-[4-(hidroksimetil)fenil]akrilamida (intermedijar 79; 0,3 g, 1,7 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) je dodat frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 0,5 g, 1,42 mmol). Mešavina je postavljena u nepropusno zatvorenu posudu i mešana tokom 4 dana na 75°C. Ovaj rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirovina je prečišćena pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) da se dobije jedinjenje iz naslova (34%).
LRMS (m/z): 529 (M+1)+.
Intermedijar 81.
rrans-4-[{3-[(4-formilfenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0179]Dobijen kao ulje (96%) iz rrans-4-[(3-{[4-(hidroksimetil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 80; 0,25 g, 0,47 mmol) i mangan (IV) oksid (0,4 g, 4,7 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 43. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 527 (M+1)+.
Intermedijar 82.
frans-4-[(3-(4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidroh
il)etil]amino} metil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0180]Dobijen kao pena (31%) iz frans-4-[{3-[(4-formilfenil)amino]-3-oksopropil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 81; 0,24 g, 0,46 mmol), (2R)-2-{[refr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen premapripremi 8iz US20060035931) (0,2 g, 0,68 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (0,34 g, 1,64 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 30, dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom.
LRMS (m/z): 846 (M+1)+.
Primer 14.
(rans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il-
)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
hidrofluorid (1:2)
[0181]
[0182]Dobijen kao bezbojno ulje (82%) iz frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 82, 0,12 g, 0,14 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,07 mL, 0,43 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 731 (M+1)<+>.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.34-1.46 (br. s., 4 H) 1.76 (m, 1 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.48-2.52 (b.s. 5H) 2.72 -2.92 (m, 2 H)4.71 (m., 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9 Hz, 1H) 6.91-7.00 (m., 3H) 7.05.-7.11 (m. ,3H) 7.27 (s. 1H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (d, J=6 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=9 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 1 H)10.15 (br.s., 1 H) 10.44 (s, 1 H)
Intermedijar 83.
4-bromo-rV-[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-butanamid
[0183]U rastvor 4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksianilin (intermedijar 39; 0,75 g, 2,48 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) i trietilaminu (0,38 mL, 2,73 mmol) je dodat pod atmosferom azota na 0°C 4-bromobutanoil hlorid (0,32 mL, 2,76 mmol). Mešavina je mešana tokom pola sata. Etil acetat je dodat u mešavinu i organski sloj je opran sa bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, osušen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao svetio žuta čvrsta supstanca (97%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 451 (M+1)<+>.
Intermedijar 84.
frans-4-[(4-{[4-({[retr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-amino}-4-
oksobutil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0184]Dobijeno kao ulje (4%) iz 4-bromo-A/-[4-([[ferr-butil(dimetil)silil]oksi)metil)-2-hloro-5-methoksifeniljbutanamida (intermedijar 83; 2,2 g, 4,4 mmol), rrans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 1,03 g, 2,84 mmol) i trietilamin (1,2 mL, 8,82 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 6. Dobijena sirovina je prečišćena pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 722 (M+1)+.
Intermedijar 85.
rrans-4-[(4-{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)-(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0185]U rastvor rrans-4-[(4-{[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 84; 90 mg, 0,12 mmol) u tetrahidrofuranu (3,5 mL) je dodat trietilamin trihidrofluorid (0,55 mL, 5,46 mmol). Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirovina je prečišćena pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2), da se dobije jedinjenje iz naslova (23%).
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
Intermedijar 86.
rrans-4-[{(4-[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-4-oksobutil)(metil)-amino]cikloheksil
hidroksi(di- 2tienil)acetat
[0186]Dobijen kao ulje (84%) iz rrans-4-[(4-{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 85; 0,68 g, 1,12 mmol) i mangan (IV) oksid (1,95 g, 22,39 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 43 (vreme reakcije: 32 sata). Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 606 (M+1)+.
Intermedijar 87.
frans-4-[(4-([4-({[(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0187]Obtained as a brovvn solid (47%) iz frans-4-[{(4-[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-4-oksobutil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 86; 0,35 g, 0,4 mmol) , 5-((1R)-2-amino- 1-{[rerf-butil(dimetil)-silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1 H-on (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (0,2 g, 0,51 mmol) i triacetoksiborohidrid (0,28 g, 1,32 mmol) prateći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 30. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroformom/metanolom (95:5).
LRMS (m/z): 924 (M+1)+.
Primer 15.
frans-4-[(4-{[2-hloro-4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0188]
[0189]Dobijen kao žuta čvrsta supsatnca (50%) iz frans-4-[(4-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2- tienil)acetat (intermedijar 87, 0,18 g, 0,17 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,08 mL, 0,52 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan u Primeru 1, posle kog je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 795 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 8 ppm 1.35 (br. s., 6 H) 1.71 (br. s., 4 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.06-2.19 (c.s, 4 H) 2.38 (br.s., 4 H) 2.65 (m., 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 4 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 5.37 (br.s., 1H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.87 - 7.10 (c.s., 4 H) 7.26 (br.s., 1 H) 7.32 (d., J=5.1 1 H) 7.47 (d., J=5.08, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H)
Intermedijar 88.
4-amino-5-fluoro-2-motoksibenzonitril.
[0190]U mešavinu metanola (10,48 mL, 0,25 mol) i anh. tetrahidrofurana (60 mL) je dodat ukapavanjem rastvor kalijum rert-butilata (6,76 g, 0,05 mol) u anh. tetrahidrofuranu (52 mL) na 0°C pod atmosferom azota. Mešavinaje mešana tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je dodat 4-amino-2,5-difluorobenzonitril (4 g, 0,02 mol). Reakciona mešavinaje mešana na 70°C tokom 3 sati. Rastvarač je delimično uklonjen i etar je dodat u ovu mešavinu. Organski sloj je opran sa bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, osušen i filtriran. Organski rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (97%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 167 (M+1)+.
Intermedijar 89.
4-amino-5-fluoro-2-metoksibenzojeva kiselina.
[0191]U rastvor 4-amino-5-fluoro-2-metoksibenzonitrila (intermedijar 88; 5,3 g, 0,03 mol) u etanolu (20 mL) je dodat natrijum hidroksid 8M (27,9 mL, 0,22 mol), ova mešavina je postavljena u nepropusno zaptivenu posudu i zagrejana do 110°C tokom 20 sati. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirovina je podeljena između vode i etra. Vodeni sloj je pretvoren u kiselinu hlorovodoničnom kiselinom 6N sve do pH 4 i sirovina je ekstrahovana sa etil acetatom, osušena, filtrirana i isparavan pod smanjenim pritiskoma dajući jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (80%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 186 (M+1)+.
Intermedijar 90.
etil 4-amino-5-fluoro-2-metoksibenzoat.
[0192]Dobijen kao braon čvrsta supstanca (91%) iz 4-amino-5-fluoro-2-metoksibenzojeve kiseline (intermedijar 89; 4,78 g, 0,025 mol) i vodonik hlorida 1,25 M u etanolu (153 mL, 0,19 mol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 37. Sirovina je korišćena u sledećem koraku
bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z):214(M+1)+.
Intermedijar 91.
(4-amino-5-fluoro-2-metoksifenil)metanol.
[0193]Dobijen kao braon čvrsta supstanca (56%) iz etil 4-amino-5-fluoro-2-metoksibenzoata (intermedijar 90; 0,3 g, 1,41 mmol) i litijumaluminijum hidrid (69 mg, 1,83 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 38. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 172 (M+1)<+>.
Intermedijar 92.
[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoro-5-metoksifenil]min.
[0194]U rastvor (4-amino-5-fluoro-2-metoksifenil)metanol (intermedijar 91; 1,49 g, 8,7 mmol) u tetrahidrofuran (117 mL) je dodato dimetilaminopiridin (0,1 g, 0,81 mmol) i trietilamin (3,4 mL, 24,3 mmol). Zatim je mešavina ohlađena do 0°C i tert-butilhlorodimetilsilan (2,45 g, 16,2 mmol) je dodat pod atmosferom argona. Ova mešavinaje mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etrom (0% do 100%). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao svetio narandžasta čvrsta supstanca (82%).
LRMS (m/z): 286 (M+1)+.
Intermedijar 93.
W-[4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoro-5-rnetoksifenil]-akrilamid.
[0195]Dobijena je kao bela čvrsta supstanca (88%) iz [4-({[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoro-5-metoksifenirjamin (intermedijar 92; 0,5 g, 1,75 mmol), akriloril hlorid (0,174 g, 1,93 mmol) i diizopropiletilamin (0,45 mL, 2,63 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 40. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etrom (od 0% do 100%)
LRMS (m/z): 340 (M+1)+.
Intermedijar 94.
frans-4-[(3-{[4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoro-5-metoksifenil]-arriino}-3-
oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0196]Dobijen kao čvrsta supstanca (28%) iz A/-[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoro-5-metoksifenil]akrilamida (intermedijar 93; 576 mg, 1,67 mmol) i frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 455 mg, 1,29 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 80. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/hloroforirr.metanolom (15:1)(od 0% do 100%).
LRMS (m/z): 691 (M+1)<+>.
Intermedijar 95.
frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0197]Dobijeno kao ulje (94%) iz rrans-4-[(3-{[4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluoro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 94; 303 mg, 0,44 mmol) i hlorovodoničnu kiselinu 1M (1,32 mL, 1,32 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 42. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa jedinjenjem hloroform:metanol u odnosu (15:1).
LRMS (m/z): 577 (M+1)+.
Intermedijar 96.
frans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-3-oksopropil}-(metil)aminojcikloheksil
hidroksi(di-2- tienil)acetat.
[0198]Dobijen kao ulje (88%) iz frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 85; 439 mg, 0,76 mmol) i mangan (IV) oksid (700 mg, 8,05 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 43.
LRMS (m/z): 577 (M+1)+.
Intermedijar 97.
frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)siMI]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2-fluoro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)aminojcikioheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0199]Dobijen kao ulje (57%) iz frans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 96; 392 mg, 0,68 mmol), (2R)-2-[fert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (339 mg, 0,86 mmol) i natrijum triacetoksihidroborana (547 mg, 2,46 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 30, posle kog je usledilo
prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 894(M+1)+.
Primer 16.
frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0200]
[0201]Dobijeno kao bela čvrsta supstanca (52%) iz rrans-4-[(3-{[4-({((2R)-2-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-fluoro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 97; 350 mg, 0,39 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (568 mg; 3,53 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan u Primeru 1, posle kog je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2). LRMS (m/z): 779 (M+1)+. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.40 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.44 - 2.50 (m, 1 H) 2.60-2.74 (br. s., 4 H) 3.62 - 3.68 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.01-7.08 (c.s., 2 H) 7.14 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H)
Intermedijar 98.
(4-amino-2-metoksifenil)metanol:
[0202]Dobijen kao braon ulje (66%) iz metil 4-amino-2-metoksibenzoata (2 g, 11,04 mmol) i litijum aluminijum hidrida (22,08 mL, 22,08 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 38. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 154(M+1)<+>.
Intermedijar99.
[4-({[fert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-metoksifenil]amin.
[0203]Dobijen kao ulje (70%) iz (4-amino-2-metoksifenil)metanola (intermedijar 98; 3,2 g, 21,35 mmol), dimetilaminopiridina (0,26 g, 2,13 mmol), trietilamina (5,9 mL, 42,7 mmol) i tert-butilhlorodimetilsilana (4,83 g, 32,05 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 92. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 268 (M+1)+.
Intermedijar 100.
A/-[4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-metoksifenil]akrilamid.
[0204]Dobijen kao čvrsta supstanca (63%) iz [4-({[ferr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-metoksifenil]amina (intermedijar 99; 5g, 18,7 mmol), akriloil hlorid (1,98 mL, 24,28 mmol) i dietildiizopropilamin (4,9 mL, 28,06 mmol) prema eksperimetalnoj proceduri kako je opisano za intermedijar 40. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa metilen hloridom. LRMS (m/z): 322 (M+1)+.
Intermedijar 101.
frans-4-[(3-{[4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-metoksifenil]amino}-3-
oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0205]Dobijen kao ulje (29%) iz N-[4-({[rerr-butil(dimetil)silil]oksilmetil)-3-metoksifenil]akrilamid (intermedijar 100; 1,98 g, 0,01 mol) i frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5; 1,8 g, 0,01 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 80. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa hloroform/metanolom u odnosu (50:1).
LRMS (m/z): 673 (M+1)+.
Intermedijar 102.
frans-4-[(3-{[4-(hidroksimetil)-3-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)-arnino]cikloheksil
hidroksi(di- 2-tienil)acetat.
[0206]Dobijen kao čvrsta supstanca (52%) iz rrans-4-[(3-{[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-metoksifeniljamino}- 3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 101; 1 g, 1,49 mmol) i hlorovodonična kiselina 1M (4,46 mL, 4,46 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 42. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
LRMS (m/z): 559 (M+1)+.
Intermedijar 103.
trans-4-[{3-[(4-formil-3-metoksifenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]-cikloheksifl hidroksif(di-2-
tienil)acetat.
[0207]Dobijenkao pena (72%) iz frans-4-[(3-([4-(hidroksimetil)-3-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 102; 0,4 g, 0,74 mol) i mangan (IV) oksid (0,6 g, 7,42 mol) prema eksperimentalnom postupku kak je opisano za intermedijar 102. Sirovina koja je dobijena je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LRMS (m/z): 557 (M+1)<+>.
Intermedijar 104.
frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-12-dihidroh
il)etil]amino}metil)-3-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0208]Dobijen kao pena (76%) iz frans-4-[{3-[(4-formil-3-metoksifenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 103; 300 mg, 0,54 mmol), (2R)-2-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (225 mg, 0,67 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (411 mg, 1,94 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 30. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 874 (M+1)+.
Primer 17.
frans-4-[(3-{[4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-
metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid
(1:2)
[0209]
[0210]Dobijen kao čvrsta supstanca (27%) iz rrans-4-[(3-([4-({[(2R)-2-{[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di2-tienil)acetat (intermedijar 104, 400 mg, 0,46 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,29 mL, 1,84 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u
Primeru 1, posle čega je usledila maceracija (omekšavanje) sa acetonitrilom.
LRMS (m/z): 761 (M+1)<+>.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ68 ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45-2.50 (m, 1H)2.59 (br. s., 2 H) 2.75 (br. s., 4 H) 3.61 -3.80 (m, 5 H)4.74 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1 H)6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (c.s.,3 H) 7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.38 (s., 1H) 7.50 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H)
Intermedijar 105.
Etil 4-amino-2,5-difluorobenzoat
[0211]U rastvor 4-amino-2,5-diflourobenzonitrila (6,21 g, 38,28 mmol) u dioksanu (32,5 mL) je dodata sumporna kiselina 73% (52,2 mL) i mešavina dobijena kao rezultat je mešana na 80°C tokom 4 dana. Sirova reakcija je dodata u vodu (250 mL) i bazifikovana sa natrijum hidrokisdom 32% (220 mL) sve do osnovne pH. Mešavina je oprana metilen hloridom i vodena faza je neutralisana i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza dobijena kao rezultat je oprana fiziološkim rastvorom, osušena i filtrirana. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (42%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 174(M+1)<+>.
Intermedijar 106.
Etil 4-amino-2,5-difluorobenzoat.
[0212]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (92%) iz etil 4-amino-2,5-difluorobenzoata (intermedijar 105; 2,7 g, 15,18 mmol) i vodonik hlorida 1,25 M u etanolu (52,2 mL, 113,7 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 37. Dobijen sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
Intermedijar 107.
(4-amino-2,5-difluorofenil)metanol.
[0213]Dobijen kao narandžasta čvrsta supstanca (98%) iz etil 4-amino-2,5-difluorobenzoata (intermedijar 106; 2,89 g, 13,96 mmol) i litijumaluminijum hidrida (26,5 mL, 26,5 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 38. Sirovina je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 160 (M+1)+.
Intermedijar 108.
[4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenil]amin.
[0214]Dobijen kao čvrsta supstanca (85%) iz (4-amino-2,5-difluorofenil)metanola (intermedijar 107; 2,48 g, 15,16 mmol), dimetilaminopiridin (0,18 g, 1,47 mmol), trietilamin (6,3 mL, 15,4 mmol) i tert-butilhlorodimetilsilana (4,5 g, 30,2 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kao što je opisan za intermedijar 92, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na stubu sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa heksanom/etilacetatom.
LRMS (m/z): 274(M+1)+.
Intermedijar 109.
A/-[4-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenil]akrilamid.
[0215]Dobijen kao čvrsta supstanca (99%) iz [4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluoropheniljamin (intermedijar 108; 1 g, 3,49 mmol), akriloil hlorid (0.36 mL, 4.25 mmol) i diizopropiletilamino (0,92 mL, 5,25 mL) prema eksperimentalnom postupku opisanom za intermedijar 40, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa heksanom/etilacetatom.
LRMS (m/z): 328 (M+1)+.
Intermedijar 110.
frans-4-[(3-{[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-
oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0216]Dobijen kao žuto ulje (49%) iz A/-[4-({[retr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofeniljakrilamid (intermedijar 109; 0,51 g, 1,58 mmol) frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5, 0,5 g, 1,42 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 80, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom sa silicijumskim gelom, eluacijom sa hloroformom/heksanom (15:1).
LRMS (m/z): 679 (M+1)+.
Intermedijar 111.
rrans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-(hidroksimetil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)-amino]cikloheksil
hidroksi(di- 2-tienil)acetat.
[0217]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (70%) iz rrans-4-[(3-{[4-({[rerf-butil(dimetil)-silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 110;
0,5 g, 0,75 mmol) i hlorovodonična kiselina 1M (2,25 mL, 2,25 mol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 42, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na silicijumskom gelu, eluacijom sa hloroformom/metanolom (5:1).
LRMS (m/z): 565 (M+1)+.
Intermedijar 112.
rrans-4-[{3-[(2,5-difluoro-4-formilfenil)amino]-3-oksopropil}(metil)-amino]cikloheksilhidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0218]Dobijen kao ulje (98%) iz rrans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-(hidroksimetil)-fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 111; 0,28 g, 0,5 mmol) i mangan (IV) oksid (0,54 g, 5,32 mmol) posle čega je usledio eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 43. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 563 (M+1)+.
Intermedijar 113.
frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0219]Dobijenkao ulje (71%) iz trans-4-[{3-[(2,5-difluoro-4-formilfenil)aminol-3-oksopropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 112; 0,28 g, 0,5 mmol),( 2R)- 2-
{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8- hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (0,24 g, 0,63 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (0,39 g, 1,78 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 30, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa hloroformom/metanolom (9:1).
LRMS (m/z): 882 (M+1)+.
Primer 18.
frans-4-[(3-{[2,5-difluoro-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat hidrofluorid (1:2).
[0220]
[0221]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (88%) iz rrans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[fefr-butil(dimetil)sil-il]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 113; 0,3 g, 0,35 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,25 mL, 1,52 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 767 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.41 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.67-2.76 (c.s., 4 H) 3.74 (m, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.98 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.32 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.94 (m, 1 H) 8.14 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H)
Intermedijar 114.
Etil 4-amino-3-fluorobenzoate.
[0222]Dobijen kao bež čvrsta supstanca (97%) iz 4-amino-3-difluorobenzojeve (0,9 g, 5,8 mmol) i vodonik hlorida 1,25 M u etanolu (35 mL) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 37. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 184(M+1)<+>.
Intermedijar 115.
(4-amino-3-fluorofenil)metanol.
[0223]Dobijen kao svetlo-žuto ulje (90%) iz etil 4-amino-3-fluorobenzoata (intermedijar 114; 1 g, 5,62 mmol) i litijumaluminijum hidrida 1M u tetrahidrofuranu (10,68 mL, 10,68 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 38. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 142 (M+1)+.
Intermedijar 116.
[4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]amin.
[0224]Dobijen kao svetlo-žuto ulje (96%) iz (4-amino-3-fluorofenil)metanola (intermedijar 115; 0,8 g, 5,72 mmol), dimetilaminopiridina (0,07 g,0,57 mmol), trietilamin (2,39 mL, 17,17 mmol) i tert-butilhlorodimetilsilana (1,7 g, 11,4 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 92, posle čega je usledilo prečišćavanje hroamtografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa heksanom/etilacetatom (4:1).
LRMS (m/z): 256 (M+1)+.
Intermedijar 117.
rV-(4-({[fert-butil(dimetil)sili]oksi}metil)-2-fluorofenil]akrilamid.
[0225]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (43%) iz [4-({[terf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofeniljamine (intermedijar 116; 1,6 g, 6,52 mmol), aciloil hlorid (0,58 mL, 7,17 mmol) i diizopropiletilendiamin (1,7 mL, 9,77 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 40, posle čega je usledilo prečišćavanje hroamtografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa heksanom/etilacetatom (80:20).
LRMS (m/z): 310(M+1)+.
Intermedijar 118.
frans-4-[(3-{[4-({[rert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0226]Jedinjenje iz naslova je dobijeno (44%) iz A/-[4-({[tefr-butil(dimetil)-silil]oksi}metil)-2-fluorofeniljakrilamid (intermedijar 117; 0,5 g, 1,62 mmol), frans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5, 0,51 g, 1,46 mmol) i natrijum triacetoksihidroborat (1,1 g, 5,24 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 30, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 661 (M+1)<+>.
Intermedijar 119.
rrans-4-[(3-{[2-fluoro-4-(hidroksimetil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)-amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0227]Dobijen kao ulje (81%) iz rrans-4-[(3-{[4-({[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-fluorofenil]amino}- 3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (intermedijar 118; 84 mg, 0,13 mmol) i hlorovodonična kiselina 1M (0,38 mL, 0,38 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 42, je praćen prečišćavanjem hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa CI3CH to CI3CH/MeOH 15:1.
LRMS (m/z): 310(M+1)+.
Intermedijar 120.
rrans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formilfenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0228]325 mg (0,59 mmol) intermedijara 119 se rastvori u 7,6 ml CI3CH i 546,8 mg (6,29 mmol) aktiviranog Mn02 se doda ukapavanjem tokom 45 minuta pod atmosferom argona. Sistem je mešan 3 sata na 45°C i filtriran, opran sa CI3CH i filtrat je koncentrovan in vacuo da se dobije 290 mg (88% prinos) čistog jedinjenja iz naslova.
Intermedijar 121.
frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)siMI]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino]metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)ammo]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0229]Jedinjenje iz naslova je dobijeno (36%) iz frans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formilfenil)amino]-3-oksopropil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat (0,29 g, 0,53 mmol),( 2R)- 2-{[ tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen premapripremi 8iz US20060035931) (0,26 g, 0,67 mmol) i natrijum triacetoksihidroborata (0,4 g, 1,92 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 30, posle kog je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 864(M+1)+.
Primer 19.
frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tlenil)acetat
hidrofluorid (1:2).
[0230]
[0231]Dobijenkao bela čvrsta supstanca (88%) iz rrans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[fefr-butil(dimetil)sil-il]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 121; 170 mg, 0,2 mmol) i trietilamin tri hidrofluorid (137 mg, 0,85 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 749 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.47 (br. s., 4 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.78 (br. s., 4 H) 3.83 (m, 2 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.94 -7.00 (m, 2 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 7.09-7.19 (m 3H) 7.25-7.35 (m, 2 H) 7.53 (d, J=6.00 Hz, 1 H)8.02 (m 1H) 8.18 (d, J=9.89 Hz, 1 H)10.47 (s, 1H)
Intermedijar 122.
frans-4-[[3-({2-hloro-5-metoksi-4-[(£)-2-metoksivinil]fenil}amino)-3-okso-
propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0232] Ususpenziju (metoksimetil) trifenilfosfonijum hlorida (0,83 g, 2,43 mmol) u anhidrid tetrahidrofuranu (4,3 mL) je dodat ukapavanjem rastvor litijum bis (trimetilsilil) amida 1M (2,43 mL, 2,43 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Mešavinaje mešana tokom 30 minuta, zatim je rastvortrans- 4-(( 3-(2-hloro-4-formil-5- metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 43; 0,41 g, 0,69 mmol) u anhidrid tetrahidrofuranu (2,1 mL)je dodat ukapavanjem u mešavinu. Reakcija je mešana tokom 30 minuta na 0°C i tokom 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Sirovina je dodata u zasićen rastvor amonijak hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući narandžastu čvrstu supstancu. Ova sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa metilen hloridom/izopropanolom od 93/7 da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (56%).
LRMS (m/z): 620 (M+1)+.
Intermedijar 123.
rrans-4-[(3-{[2-hloro-5-metoksi-4-(2-oksoetil)fenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0233]U rastvor frans-4-[[3-({2-hloro-5-metoksi-4-[(£)-2-metoksivinil]fenil}amino)-3-oksopropil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 122; 0,36 g, 0,17 mmol) u anhidrid tetrahidrofuranu (0,5 mL) je dodata ukapavanjem hlorovodonična kiselina 2M (0,34 mL, 0,7 mmol). Mešavina je mešana na 65°C tokom 5 i po sati. Mešavina vode/leda je sipana u reakciju i zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom i fiziološkim rastvorom, osušen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa metilen hlorid/metanolom (95:5) da se dobije jedinjenje iz naslova kao ulje (90%).
LRMS (m/z): 606 (M+1)+.
Intermedijar 124.
frans-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5- il)etil]amino}etil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0234]U rastvor rrans-4-[(3-{[2-hloro-5-metoksi-4-(2-oksoetil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 123; 173 mg, 0,16 mmol) u metanolu (1,73 mL) je dodat(2R)-2-{[ferr-butil(dimethyl)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen premapripremi 8iz US20060035931) (78 mg, 0,2 mmol), diizopropiletilendiamin (0,03 mL, 0,2 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (108 mg, 0,51 mmol). Reakciona masa je mešana tokom 2,5 sati na sobnoj temperaturi. Na 0°C mešavina je dodata u 20 mL bikarbonata 4%, zatim je sirovina ekstrahovana sa etil acetatom, oprana vodom i fiziološkim rastvorom, osušena i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa metilen hloridom/metanolom (9:1) da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (52%).
LRMS (m/z): 924 (M+1)+.
Primer 20.
frans-4-[(3-{[2-hloro-4-(2-{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}etil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat hidrofluorid (1:2)
[0235]
[0236]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (79%) iz frans-4-[(3-([4-({[(2R)-2-{[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 124, 70 mg, 0,08 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,049 mL, 0,3 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledilo maceracija acetonitrilom.
LRMS (m/z): 809 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.34 (br.s. 4H) 1.70 (b.s 2H) 1.88 (b.s. 2H) 2.20 (s. 3H) 2.51 (m 1H) 2.67 (br.s. 2H) 2.78 (br.s. 2H) 3.26 (c.s. 3H) 3.67 (s 3H) 4.63 (m.1H) 5.08 (br.s. 1H) 6.45 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 3 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 6.99-7.07 (m 3H) 7.16-7.23 (m, 2 H) 7.40 (d, J=6.00 Hz,
1 H) 7.71 (s 1H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H)10.60 (s, 1 H)
Intermedijar 125.
rrans-4-[(3-{2-hloro-5-metoksi-4-[(£)-2-metoksivinil]fenoksipropil)(metil)-amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0237]Jedinjenje iz naslova je dobijeno (59%) iz frans-4-[[3.(2-hloro-4-formil-5-metoksifenoksi)propil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 57; 282 mg, 0,48 mmol), (metoksimetil)trifenil- fosfonijum hlorid (423 mg, 1,2 mmol) i litijum bis(trimetilsilil)amid 1M (1,2 mL, 1,2 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 122, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluiranjem sa etrom/metanolom (9:1). LRMS (m/z): 607 (M+1)<+>.
Intermedijar 126.
rrans-4-[{3-[2-hloro-5-metoksi-4-(2-oksoetil)fenoksi]propil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0238]Jedinjenje iz naslova je dobijeno (81%) iz frans-4-[(3-{2-hloro-5-metoksi-4-[(E)-2-metoksivinil]fenoksi}propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetatA (intermedijar 125; 193 mg, 0,28 mmol) i hidrohlornu kiselinu 2N (0,42 mL, 0,84 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 123, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa metilen hloridom/metanolom (95:5).
LRMS (m/z): 593 (M+1)+.
Intermedijar 127.
frans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]propil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0239]Dobijen kao ulje (40%) iz rrans-4-[{3-[2-hloro-5-metoksi-4-(2-oksoetil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 126; 137 mg, 0,23 mmol), (2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}- 2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (109 mg, 0,28 mmol), diizopropiletilendiamin (0,048 mL, 0,28 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrid (103 mg, 0,46 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 124, posle čegaje usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 911 (M+1)<+>.
Primer 21.
trans-4-[{3-[2-hloro-4-(2-{[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}etil)-5- metoksifenoksi]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
hidrofluorid (1:2)
r02401
[0241]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (77%) iz rrans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[ferf-butyl(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi (di-2-tienil)-acetat (intermedijar 127; 83 mg, 0,09 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,06 mL, 0,4 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledila maceracija sa acetonitrilom.
LRMS (m/z): 796 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.41 (m., 4H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.61 (m., 2 H) 2.78 (br. s., 3 H) 2.92 (br.s., 4H) 3.84 (s., 3 H) 4.13 (br. s., 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.77 (s., 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 3 H) 7.10-7.17 (m, 3 H) 7.22 (s., 1H) 7.31 (br.s., 1 H) 7.50 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1H)
Intermedijar 128.
metil 4-amino-5-jodo-2-metoksibenzoat.
[0242]U rastvor metil 4-amino-2-metoksibenzoata (13 g, 0,07 mol) u sirćetnoj kiselini (300 mL) je dodat ukapavanjem rastvora jodin monohlorida (11,5 g, 0,07 mol) u sirćetnoj kiselini (50 mL). Mešavina je mešana tokom 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran i opran etrom. Zatim je rastvoren sa bikarbonatom 4% i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa fiziološkim rastvorom, osušen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (88%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 308 (M+1)+.
Intermedijar 129.
metil 4-amino-5-cijano-2-metoksibenzoat.
[0243]Rastvor metil 4-amino-5-jodo-2-metoksibenzoata (intermedijar 128; 5 g, 16,28 mmol) i dicijanocinka (1,5 g, 12,77 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) u posudi koja nije prepunjena je degasovana azotom. Zatim tetrakis (1 g, 0,87 mmol) je dodat i reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 2 sata. Voda je dodata u reakcionu mešavinu i sirovina je ekstrahovana sa etil acetatom, organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Dobijena sirovina je tretirana metanolom i etrom da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (76%).
LRMS (m/z): 207 (M+1)+.
Intermedijar 130.
2-amino-5-(hidroksimetil)-4-metoksibenzonitril.
[0244]U rastvor metil 4-amino-5-cijano-2-metoksibenzoata (intermedijar 129; 0,59 g, 2,88 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) je dodat ukapavanjem litijum tetrahidroborat 2M (21,7 mL, 43,4 mmol) na 0°C pod atmosferom azota. Posle 5 minuta je dodat ukapavanjem etanol (7,5 mL). Mešavina je mešana tokom pet dana na sobnoj temperaturi. Zatim je sirovina sipana u zasićeni rastvor amonijak hlorida i leda, i mešana tokom 10 minuta. Sirovina je ekstrahovana sa etil acetatom i oprana sa vodom i slanim rastvorom, osušena i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (81%).
LRMS (m/z): 179 (M+1)+.
Intermedijar 131.
2-amino-5-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-metoksibenzonitril.
[0245]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (79%) iz 2-amino-5-(hidroksimetil)-4-metoksibenzonitrila (intermedijar 130; 0,44 g, 2,35 mmol), tert-butilhlorodimetilsilana (0,71 g, 4,71 mmol) i imidazol (0,48 g, 7,05 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 39. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 293 (M+1)+.
Intermedijar 132.
5-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-izocijanato-4-metoksibenzonitril.
[0246]Dobijen kao žuta čvrsta supstanca (56%) iz 2-amino-5-({[etrf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-4-metoksibenzonitrila (intermedijar 131; 0,64 g, 1,87 mmol), trifosgen (0,21 g, 0,69 mmol) i trietilamin (0,52 mL, 3,73 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 59. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 319(M+1)+.
Intermedijar 133.
frans-4-[{2-[({[4-({[retr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-cijano-5-metoksi-fenil]amino}karbon-
il)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0247]Dobijen kao žuta čvrsta supstanca (14%) iz 5-({(rerr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-izocijanato-4-metoksibenzonitril (intermedijar 132; 0,48 g, 1,51 mmol), rrans-4-(metilamino)cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 5, 0,44 g, 1,13 mmol) i diizopropiletilendiamin (0,6 mL, 3,44 mmol) posle čega sledi eksperimentalna procedure kako je opisano za intermedijar 61, posle čega sledi prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa metilen hlorid/izopropanolom (9:1). LRMS (m/z): 714(M+1)+.
Intermedijar 134.
frans-4-[{2-[({[2-cijano-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0248]Dobijena pena (72%) iz rrans-4-[{2-[({[4-({[rerf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-cijano-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi-(di-2-tienil)acetat (intermedijar 133; 155 mg; 0,17 mmol) i hlorovodonična kiselina 1M (0,65 mL, 0,65 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 42, prema prečišćavanju hromatografije na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa metilen hloridom/izopropanol (9:1).
LRMS (m/z): 600 (M+1)+.
Intermedijar 135.
rrans-4-[[2-({[(2-cijano-4-formil-5-metoksifenil)amino]karbonil}oksi)etil]-(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0249]Dobijen kao žuta pena (94%) iz rrans-4-[{2-[({[2-cijano-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermediat 134; 68 mg, 0,11 mmol) i mangan (IV) oksid (106 mg, 1,22 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 43. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 598 (M+1)+.
Intermedijar 136.
frans-4-[{2-[({[4-{[(2R)-2-{[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cijano-5-metoksifenil]amino}-karbonil)oksi]etil}(metil)amino]ciklo-
heksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
[0250]Dobijen kao pena (77%) iz rrans-4-[[2-({[(2-cijano-4-formil-5-metoksifenil)amino]karbonil}oksi)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata(intermedijar 135; 62 mg, 0,1 mmol),( 2R)-2-{[rert-butil-(dimetM)sMM]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen premapripremi8 iz US20060035931) (50 mg, 0,13 mmol), diizopropiletilendiamin (0,02 mL, 0,14 mmol) i triacetoksiborohidrid (70 mg, 0,33 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 135. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 917 (M+1)+.
Primer 22.
frans-4-[{2-[({[2-cijano-4-({[(2/?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat hidrofluorid (1:2)
[0251]
[0252]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (79%) iztrans- 4-[{ 2-[({[ 4-({[( 2R)- 2-{[ tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-cijano-5-
metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 136; 75 mg, 0,08 mmol) i trietilamin trihidrofluorid (0,05 mL, 0,31 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1, posle čega je usledila maceracija sa acetonitrilom. LRMS (m/z): 802 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.37 (br.s., 4H); 1.73 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.43 (b.s., 1H); 2.66 (m., 2H); 2.73 (m., 2H); 3.76 (m., 2H); 3.81 (s., 3H); 4.12 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.10 (m., 1H); 6.50 (d., J=12 Hz, 1H); 6.89-7.01 (m., 3H); 7.06 (m., 3H); 7.13 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.46 (d., J=6 Hz; 1H); 7.68 (s., 1H); 8.13 (d., J=12 Hz, 1H); 9.71 (s., 1H); 10.37 (b.s., 1H).
Intermedijar 137.
amino-2,5-difluorobenzojeva kiselina.
[0253]U rastvor etil 4-amino-2,5-difluorobenzonitrila (6,21 g, 38,28 mmol) u dioksanu (32,5 mL) je dodato (52,2 mL sumporne kiseline 73% p/p. Reakciona mešavina je mešana na 80°C tokom 96 sati. Sirovina je sipana u 250 mL vode i bazifikovana natrijum hidroksidom 32% sve do bazne pH i oprana sa metilen hloridom. Vodeni vaza je neutralisana hlorovodoničnom kiselinom 5N i sirovina je ekstrahovana sa etil acetatom, oprana fiziološkim rastvorom, osušena i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (42%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 174(M+1)<+>.
Intermedijar 138.
etil 4-amino-2,5-difluorobenzoat.
[0254]Rastvor 4-amino-2,5-difluorobenzojeve kiseline (intermedijar 137; 2,7 g; 0,015 mol) u vodonik hloridu 1,25 mL u etanolu (91 mL, 0,113 mol) je mešan tokom 24 sata na 60°C. Ovaj rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i dobijena sirovina je tretirana sa vodom i čvrstim bikarbonatom da se dobije bazna pH, posle nekoliko minuta mešanja ekstrakcija sa etil acetatom je bila završena. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (92%), koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
LRMS (m/z): 202 (M+1)+.
Intermedijar 139.
(4-amino-2,5-difluorofenil)metanol.
[0255]Dobijen kao narandžasta čvrsta supstanca (98%) iz etil 4-amino-2,5-difluorobenzoata (intermedijar 138; 2,89 g, 0,013 mol) i litijumaluminijum hidrida (26,5 mL, 0,02 mol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisano za intermedijar 38. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 160 (M+1)+.
Intermedijar 140.
[4-({[ferf-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenil]amin.
[0256]Dobijen kao čvrsta supstanca (85%) iz (4-amino-2,5-fluorofenil)metanola (intermedijar 139; 2,48 g, 0,01 mol), dimetilaminopiridina (0,18 g, 0,001 mmol), trietilamin (6,3 mL, 0,04 mmol) i tert-butilhlorodimetilsilana (4,56 g, 0,03 mmol) prema eksperimentalnom postupku kako je opisan za intermedijar 92, posle čega je usledilo prečišćavanje hroamtografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa heksanom/etilacetatom.
LRMS (m/z): 274 (M+1)+.
Intermedijar 141.
fert-butil[(2,5-difluoro-4-izocijanatobenzil)oksi]dimetilsilan.
[0257]Dobijen kao ulje (99%) iz [4-({[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenpl]amina (intermedijar 140; 0,4 g, 1,46 mmol), trifosgen (0,15 g, 0,53 mmol) i trietilamina (0,4 mL, 2,93 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 59. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije. LRMS (m/z): 300 (M+1)<+>.
Intermedijar 142.
frans-d-[{2-[({[4-({[ferr-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2,5-difluorofenil]-amino}karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat.
[0258]Dobijen kao bezbojno ulje (41%) iz rerr-butil[(2,5-difluoro-4-izocijanatobenzil)oksi]dimetilsilan (intermedijar 141; 0,43 g, 1,46 mmol), rrans-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat (intermedijar 60; 0,57 g, 1,46 mmol) i diizopropiletilendiamin (0,38 mL, 2,22 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 61 (vreme reakcije i temperatura: 24 sata na 60°C), posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa metilen hloridom/etanolom (9:1).
LRMS (m/z): 695 (M+1)+.
Intermedijar 143.
rrar/s-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-(hidroksimetil)fenil]amino}karbonil)oksi]-etil}(metil)amino] cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0259]Dobijen kao bela čvrsta supstanca (98%) iz rrans-4-[{2-[({[4-({[terf-butil(dimetil)silil]-oksi}metil)-2,5-difluorofenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 142; 0,42 g, 0,61 mmol) i hlorovodonična kiselina 1M (1,83 mL, 1,83 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u intermedijaru 42, posle čega je usledilo prečišćavanje hromatografijom na koloni sa silicijumskim gelom, eluacijom sa metilen hloridom/etanolom (9:1).
LRMS (m/z): 581 (M+1)<+>.
Intermedijar 144.
frans-4-[[2-({[(2,5-difluoro-4formilfenil)amino]karbonil}oksi)etil](metil)-amino]cikloheksil
hidroksi(di-2- tienil)acetat.
[0260]Dobijen kao bezbojno ulje (87%) iz frans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-(hidroksimetil)fenil]amino}-karbonil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetata (intermedijar 143; 0,35 g, 0,6 mmol) i mangan (IV) oksida (0,57 g, 6,6 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano za intermedijar 43. Dobijena sirovina je korišćena u sledećem koraku bez dalje manipulacije.
LRMS (m/z): 579 (M+1)+.
Intermedijar 145.
frans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[rert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5- il)etil]amino}metil)-2,5-difluorofenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0261]Dobijen kao bezbojno ulje (63%) iz rrans-4-[[2-({[(2,5-difluoro-4-formil-fenil)amino]karbonil}oksi)etil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetata (intermedijar 144; 0,3 g, 0,52 mmol), (2f?)- 2-{[rerr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) (0,24 g, 0,62 mmol), diizopropiletilendiamin (0,1 mL, 0,62 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (0,23 g, 1,04 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisan za intermedijar 124, posle čega je usledilo prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2).
LRMS (m/z): 898 (M+1)+.
Primer 23.
frans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)fenil]amino}karbonil)oksi]etil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat hidrofluorid (1:2)
[0262]
[0263]Dobijenkao bela čvrsta supstanca (81%) iz rrans^-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[fert-butil(ditetil)sil-il]oksi}-2-(8-hidroksi-2- okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2,5-difluorofenil]amino}karbon-il)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi-(di-2-tienil)acetata (intermedijar 145; 0,29 g, 0,32 mmol) i trietilamin trihidrofluorida (0,22 mL,1,39 mmol) sledeći eksperimentalni postupak kako je opisano u Primeru 1. Dobijena sirovina je nakvašena acetonitrilom da se dobije jedinjenje iz naslova. LRMS (m/z): 783 (M+1)+. <1>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5 ppm 1.37 (m., 4H); 1.71 (m., 2H); 1.92 (m., 2H); 2,21 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1 H);2.66 (m., 4H); 3.72 (m.,2H);4.11 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.05 (m., 1H); 6.47 (d., J=12 Hz, 1H); 6.88-6.93 (m., 1H); 6.97 (m., 2H); 7.09 (m., 3H); 7.25 (m., 2H); 7.46 (d., J=6 Hz; 2H); 8.14 (d., J=12 Hz, 1H); 9.50 (s., 1H); 10.35 (b.s., 1H).
Intermedijar146.
2,2-dimetilbut-3-enoinskakiselina.
[0264]2,11 ml (20,31 mmol) iz dietilamina su rastvoreni u 9 ml THF u Šlenkovoj posudi. Posle hlađenja do -78°C, dodato je 8,60 ml (21,5 mmol) n-butillitjiuma. Rastvor je mešan na 0°C tokom 15 minuta. Sistem je ponovo ohlađen do -78°C i rastvor 1,0 g (9,69 mmol) (E)-2-metilbut-2-enoinske kiseline u 9 ml THF je ukapavan. Žuti rastvor je mešan 30 minuta na 0°C i još jednom ohlađen do -78°C. 0,92 ml dimetil sulfata u 22 ml THF su lagano ukapavani. Sistem je mešan na mešana -78°C tokom 30 minuta i 1 sat na sobnoj temperaturi. Višak vode je zatim dodat i opran tri puta dietil etrom. Vodeni sloj je acidifikovan na 0°C sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovani triput sa etil acetatom. Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana da se dobije jedinjenje dovoljno čisto da se nastavi sa sintezom.
[0265] Intermedijar 147.
N-[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-2,2-dimetilbut-3-enamid.
[0266]0,87 g (7.62 mmol) od 2,2-dimetilbut-3-enoinske kiseline su rastvorena u 1,79 ml (24,51 mmol) tionil hlorida i sistem je mešan na 4 sata na 100°C. Višak tionil hlorida je ispario i ostatak je rastvoren u 28 ml THF i polako je dodat na -20°C u rastvor intermedijara 39 (2,1 g; 6,12 mmol) i 1,71 ml (12,27 mmol) trietilamina u 32 ml THF. Sistem je mešan 20 minuta na -20°C i i na sobnoj temperaturi tokom noći. Sirovina je sipana u 75 ml 4% rastvoora natrijum vodonik karbonata i ovo jedinjenje je ekstrahovano sa 75 ml etil acetata, koji je opran vodom, osušen i koncentrovan i dobijeno je 2,42 g ulja (ciljno jedinjenje sa intermedijarom 39). Posle SP1 hromatografskog prečišćavanja (heksan prema heksan etil acetatu 8:2), 0,89 g čistog jedinjenja iz naslova (37% prinos) su dobijeni kao bezbojno ulje.
Intermedijar 148.
N-[4-({[tert-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-2,2-dimetil-3-oksopropanamid.
[0267]0,95 g (2,39 mmol) intermedijara 147 se rastvara u 19 ml THF. Pod atmosferom argona, 0,56 g (4,78 mmol) N-metilmorfolin N-oxida i 0,73 ml (0,18 mmol) 4% vodenog rastvora iz Os04 se dodaju. Ovaj sistem je mešan na 30°C tokom noći. 0,36 dodatna ml Os04 rastvora se dodaju i mešanje se nastavlja još 6 sati. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, ostatak je držan u suspenziji u 100 ml vode i ekstrahovan sa 100 ml etil acetata. Organska faza je oprana fiziološkim rastvorom, osušena i koncentrovana. Ostatak (1,08 g braon čvrste supstance koja odgovara intermedijaru diol) je suspendovan u 8,2 ml THF + 1,3 ml vode. 0,77 g (3,59 mmol) natrijum perjodata su dodati i sistem je mešan na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarači su uklonjeni u vakuumu, ostatak je držan u suspenziji u 4% natrijum vodonik karbonata i ekstrahovan sa 2x50 ml etil acetata. Organski sloj je opran vodom, osušen i koncentrovan da se dobije 0,89 g tamnog ulja (45 % jedinjenja iz naslova i 55 % destilovanog derivata) koji se koristiperseu sledećem koraku.
Intermedijar 149.
trans-4-[(3-{[4-({[teii-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-amino}-2,2-dimetil-3-
okso-propil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0268]0,63 g (1,58 mmol) intermedijara 148 se rastvara u 12,6 ml THF. 0,69 g (1,96 mmol) intermedijara 5 i 0,225 ml sirćetne kiseline se doda i sistem se meša na 65°C tokom noći. Posle hlađenja spolja sa ledenom kupkom, 1,08 g (5,11 mmol) natrijum cijanoborohidrida se doda i mešanje se nastavlja tokom 15 minuta na 5°C i 45 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor je sipan na 50 ml 4% rastvora natrijum vodonik karbonata i ekstrahovan sa 3x30 ml etil acetata. Organske faze se operu rastvorom natrijum vodonik karbonata i fiziološkog rastvora, osuše i koncentruju da bi se dobilo 1,0 g braon ulja
(složena mešavina koja obuhvata 7% jedinjenja iz naslova i 6% odgovarajućeg desiliranog derivata)
korišćenog per se u sledećem koraku sinteze.
Intermedijar 150.
trans-4-[(3-{[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}-2,2-dimetil-3-
oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienksil)acetat.
[0269]1,0 g složene mešavine iz intermedijara 149 u 20,1 ml THF se ohladi do 5°C dok 0,707 ml 1 N vodene hlorovodonične kiseline se ukapa. Sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Posle ponovnog hlađenja, 40 ml vode se doda i pH je podešena oko 8 dodavanjem čvrste supstance NaHC03. Mešavina je ekstrahovana sa 2x30 ml etil acetata, oprana sa 4% sol natrijum vodonik karbonata i fiziološkog rastvora, osušena i koncentrovana. Ostatak (0,88 g tamnog ulja koje sadrži 11 % proizvoda iz naslova) je prečišćeno kroz SP1 patronu za eluaciju sa CH2CI2 na CI2CH2/Me-OH 95:5 da se dobije 0,104 g beličaste čvrste supstance (HPLC čistoća je 67 %).
Intermedijar 151.
trans-4-[{3-[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]-2,2-dimetil-3-oksopropil}(metil)-amino]cikloheksil-hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0270]104 mg intermedijara 150 (67 % čistoće) se rastvori u 2,08 ml CI3CH i 98 mg aktiviranog
Mn02 se doda. Sistem se meša tokom noći na 45°C. Posle filtriranja kroz podlogu od diatomejske zemlje filtrat se koncentruje da se dobije 101 mg narandžastog ulja (64% čistoće) korišćeneperseza sledeći korak.
Intermedijar 152.
trans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0271]101 mg intermedijara 151 (64 % čistoće) se rastvori u 1 ml MeOH. 51 mg (0,13 mmol) 5-((1R)-2- amino-1-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-8-hidroksi-hinolin-2(1 H)-on acetata (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931), 0,023 ml (0,13 mmol) diizopropiletilamina i 72 mg (0,34 mmol) natrijum triacetoksi- borohidrida se doda i sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom 2,5 sata. Sirovina se sipa preko 25 ml 4% rastvora NaHC03 i ekstrahuje sa 3x15 ml etil acetata. Organski sloj se opere rastvorom 4% NaHC03, slanim rastvorom, osuši i koncentruje do 147 mg čvrste supstance. Posle hromatografskog prečišćavanja kroz SP1 sistem (CI2CH2na Cl2CH2/MeOH 9:1) dobije se 96 mg jedinjenja iz naslova.
Primer 24.
trans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil
hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0272]
[0273]90 mg (0,08 mmol) intermedijara 152 (86% čistoće HPLC) se rastvori u 2,7 ml THF. 0,054 ml (0,33 mmol) Et3N(HF)3se doda i sistem se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se eliminiše in vacuo i ostatak se drži u suspeniji u 20 ml vode: Čvrsta supstanca NaHC03 se doda do zasićenja, 5 ml CI3CH je dodato i sistem je mešan tokom 1 sat. Doda se 20 dodatnih ml vode i hloroforma. Organski ekstrakti se operu slanim rastvorom, osuše i koncentruju. Sirovi proizvod je prečišćen pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) čime je dobjien proizvod iz naslova kao bezbojna čvrsta supstanca (98 % čistoće, 44 % prinos).
LRMS (m/z): 823 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-06) §PP™ 1.16 (s., 6H) 1.36 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.48 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.63-2.72 (br. s., 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 5 H); 3.71 (s., 3H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (m., 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (d., J=6 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H)
Intermedijar 153.
5-hloro-4-hidroksi-2-metoksibenzojeva kiselina metil estar.
[0274]U suspenziju 10 g (48 mmol) 4-amino-5-hloro-2-metoksibenzojeve kiseline u 50 ml H20 se doda HBF4 (16,2 mL, 48% vodenog rastvora). Bela pogača je zatim ohlađena do 0 °C i NaN02 (3,76 g u 30 mL H20) je dodato ukapavanjem (levak za dodavanje, 10 minuta). Suspenzija je postala svetio žuta. Mešana je na toj temperaturi tokom 30 minuta. Beli talog je prikupljen filtracijom da se izoluje diazonijum so (težina u vlažnom stanju: 12.97 g). Diazonijum soje držana u suspenziji u glacijalnom AcOH (500 mL) i dobijena suspenzija je mešana na 100 °C tokom 1 sat (postala je braon rastvor). Ostavljeno je da stoji na sobnoj temperaturi tokom još dva sata. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i braon uljani ostatak je držan u suspenziji fiziološkog rastvora (500 mL) i ekstrahovan sa EtOAC (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni, filtrirani i isparavani pod smanjenim pritiskom da se dobije braon ule koje je tretirano sa 0,5M NaOH u MeOH (150 mL) i mešano na sobnoj temperaturi (RT) tokom 90 min. Mešan je na sobnoj temperaturi (RT) tokom 3 sata. Rastvarač je isparavan i ostatak je ponovo rastvoren u H20 (250 mL). Vodeni rastvor je acidifikovan do pH=2 sa 5N HCI i ekstrahovan sa CH2CI2 (3x250 mL). Nataložena čvrsta supstanca je filtrirana, oprana sa Et20 i osušena u rerni (45°C, 90 min) da se dobije 4,3 g tamno braon čvrste supstance koja je direktno prečišćena hromatografijom na Merkovoj (Merck) koloni (80 g silicijuma, Luer fiting) korišćenjem SP1 sistema sa CH2CI2 (A) i CH2CI2/EtOAc 8:2(B) kao eluenata (0% do 25% B u 19 stubnih zapremina i 25% do 60% B u 10 CV, 100 mL/min). Odgovarajuće frakcije su prikupljene i rastvarač je uklonjen da se dobije 2,9 g (27% prinos) svetio crvene čvrste supstance.
Intermedijar 154.
2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenol.
[0275]1,1 g (5,08 mmol) intermedijara 153 se rastvara u 30 ml THF. Rastvor se hladi do 0°C i 9,65 ml (9,65 mmol) 1M rastvora L'iAlh4 u THF se doda ukapavanjem. Sistem je meša 10 minuta na 0°C i zatim 1 sat na sobnoj temperaturi (rt). Doda se 25 % viška rastvora hidrida i mešanje se nastavlja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (rt) i 30 minuta na 45°C. Posle hlađenja ponovo na 0°C 100 ml zasićenog rastvora, polako se dodaje natrijum kalijum tartrat. Jedinjenje se ekstrahuje sa 2x200 ml etil acetata koji se osuši i koncentruje da se dobije 930 mg ostatka. Hroamtografsko prečišćavanje (SP1 sistem za eluaciju sa CI3CH na CI3CH/MeOH 9:1) daje 459 mg (46 % prinos) čistog jedinjenja iz naslova.
Intermedijar 155.
[4-(4-bromobutoksi)-5-hloro-2-metoksifenil]metanol.
[0276]Mešavina 391 mg (2,04 mmol) intermedijara 154, 1,48 ml (12,27 mmol) 1,4-dibromobutana i 577 mg (4,09 mmol) kalijum karbonata u 9,2 ml acetona u Ar atmosferi se zagreva do 75°C u mikrotalasnoj rerni. Posle filtracije filtrat se koncetruje i ostatak se prečišćava hromatografski (SP1 sistem za eluaciju sa jedinjenjem heksan prema heksan/EtOAc 1:1) da se dobije 264 mg (39% prinos) jedinjenja iz naslova.
Intermedijar 156.
trans-4-[{4-[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenoksi]butil}(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-dienil)acetat.
[0277]Rastvor 230 mg (0,71 mmol) intermedijara 155, 256 mg (0,71 mmol) intermedijara 5 i 0,19 ml (1,4 mmol) trietilamina u 7 ml MeCN i 5 ml THF se zagreje do 70°C tokom 24 sata. Rastvor se koncentruje, 85 ml CI3CH i 40 ml vode se doda i organski sloj se opere fiziološkim rastvorom, osuši i koncentruje. Ostatak je hromatografski prečišćen (SP1 sistem, CI2CH2 na CI2CH2/EtOH 9:1) da se dobije 170 mg (43 % prinos) čistog jedinjenja iz naslova.
Intermedijar 157.
trans-4-[[4-(2-hloro-4-formil-5-metoksifenoksi)butil](metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-
tienil)acetat.
[0278]170 mg (0.29 mmol) intermedijara 156 se rastvori u 3,9 ml hloroforma. 321 mg (3,14 mmol) aktivnog Mn02 se doda postupno tokom 45 minuta i ovaj sistem se meša na 45°C tokom 3 sata. Posle filtriranja neorganskih sastojaka i pranja sa 48 ml CI3CH filtrat se koncentruje i dobije se 167 mg dovoljno čistog jedinjenja iz naslova da se koristi za sledeći korak.
Intermedijar 158.
trans-4-[{4-[4-({[(2R)-2-{[teii-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinol-in-5-
il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenoksi]butil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2tienil)acetat.
[0279]163 mg (0,26 mmol) intermedijara 157, 125 mg (0,32 mmol) 5-((1R)-2-amino-1-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on acetata (pripremljenog prema pripremi 8 iz US20060035931) i 0,056 ml (0,32 mmol) diizopropil etil amin se rastvori u 1,3 ml metanola. 117 mg (0,52 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida se doda i sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom 3,5 sata. Rastvarač se eliminiše u vakumu i 16 ml 4% NaHC03 se doda. Jedinjenje se ekstrahuje sa 120 ml etil lacetata i rastvor se osuši i koncentruje da bi se dobio ostatak koji se prečisti pripremnom HPLC reverzne faze (Sistem 2) da bi se dobilo 173 mg jedinjenja iz naslova (71 % prinosa).
Primer 25.
trans-4-[{4-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5- metoksifenoksi]butil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat
hidrofluorid (1:2).
[0280]
[0281]170 mg (0,18 mmol) intermedijara 158 se rastvori u 9 ml THF. 0,13 ml (0,80 mmol) Et3N(HF)3 se doda i sistem se meša na sobnoj temperaturi (rt) tokom noći. Čvrsti ostatak se istoči, tretira sa MeCN i filtrira da se dobije 136 mg jedinjenja iz naslova (88 % prinos).
LRMS (m/z): 796 (M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) §PP™ 1 -44 (br. s., 4 H) 1.66 (br.s., 2 H) 1.80 (br.s., 4 H) 1.98 (br.s., 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.84 (s., 3 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.75 (br.s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.78 (s. 1H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 (m., 3H) 7.31 (br.s., 1 H) 7.41 (s., 1H) 7.51 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
Intermedijar 159.
trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8- il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]-amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat.
[0282]100 mg (0,25 mmol) 8-[(R)-2-amino-1-(tert-butil-dimetil-silanoksi)-etil-5-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona (priprema opisana u VVO2008149110 intermedijar 65), 196 mg (0,26 mmol) intermedijara 62 i 0,045 ml (0,26 mmol) diizopropil etil amina se rastvori u 3 ml MeOH. 157 mg (0,75 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida se doda i sistem se meša na sobnoj temperaturi (rt) tokom 2,5 sata. 50 mg (0,24 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida se doda i mešanje se nastavlja tokom noći. Posle tri nova dodavanja od 50 mg hidrida a posle svakog dodavanja je usledio period naknadnog mešanja od 2 sata i rastvarači su eliminisani i ostatak je zagrejan sa 20 ml 4% rastvora NaHC03. Sistem je ekstrahovan detaljno sa etil acetatom, koji je osušen i koncentrovan da bi se dobilo 220 mg sirovog jedinjenja. Posle hromatografskog prečišćavanja (SP1 eluacija sa CI3CH na CI3CH/MeOH 9:1) 147 mg
jedinjenja iz naslova se dobije (59% prinos).
Primer 26.
trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)-aminojcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat.
[0283]
[0284]140 mg (0,15 mmol) intermedijara 159 se rastvara u 6 ml THF. Pod atmosferom argona 0,15 ml (0,94 mmol) Et3N(HF)3se doda i sistem se meša na sobnoj temperaturi (rt) tokom 18 sati i ohladi spolja kupkom od acetona/ suvog leda. Supernatant se baci i uljni ostatak se meša 5 minuta sa 8 ml THF, koji se takođe baci. Ostatak se tretira sa 8 ml MeCN tokom 10 minuta i tako dobijena čvrsta supstanca se filtrira, opere sa malo MeCN i etiletrom i suši u vakuumskom eksikatoru na 40°C tokom 2 sata. Dobije se 68 mg (52 % prinos) čistog jedinjenja iz naslova.
LRMS (m/z): 815(M+1)+.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) § PP™ 1-36 (m., 4H); 1.72 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1H); 2.58 (m., 2H); 2.65 (m., 2H); 3.75 (m., 5H); 4.10 (m., 2H); 4.46 (s., 2H) 4.70 (b.s., 1H); 4.89 (b.s., 1H); 6.49 (d., J=6 Hz, 1H); 6.86 (d., J=6 Hz, 1H) 6.95-6.99 (m., 2H); 7.06 (m., 2H); 7.20 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.37 (s., 1 H); 7.47 (d., J=6 Hz; 1H); 8.99 (s., 1H); 9.92 (b.s., 1 H).
Intermedijar 160.
Metil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat.
[0285]3,25 g (13,53 mmol) metil 9H-ksanten-9-karboksilata se rastvori u 70 ml THF, rastvor se ohladi sa ledenom kupkom i 10,15 ml (20,29 mmol) 2M rastvor LDA se doda ukapavanjem uz održavanje temperature na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sat, 1,68 ml (27,06 mmol) jodometana se doda ukapavanjem i sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor se sipa preko viška zasićenog rastvora amonijak hlorida i ekstrahuje se triput sa etil etrom. Posle pranja sa fiziološkim rastvorom, rastvor se osuši i koncentruje da se dobije crvenkasti ostatak koji se prečišćava hromatografijom na koloni (Cl3CH/heksan iz 1:3 do 1:1) da se dobije 2,6 g jedinjenja iz naslova (75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijar 161.
trans-4-[(tert-butoksikarbonil)(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-94<arboksilat.
[0286]405 mg (1,59 mmol) intermedijar 160 i 420 mg (1,83 mmol) intermedijar 3 se rastvori u 40 ml toluena. 32 mg (0,80 mmol) natrijum hidrida (60 % suspenzije parafina) se doda i sistem se destiluje na 150°C (spoljna kupka) sve dok se ne prikupi 30 ml toluena. Doda se dodatnih 30 ml toluena i ponovo se izvrši destilacija. Ista operacija se ponovi dvaput. Rastvarač se eliminiše u vakuumu i ostatak se frakcioniše u etil etru / 4% vodenog NaHC03. Organski sloj se opere fiziološkim rastvorom, osuši i koncentruje da se dobije 650 mg žućkastog ulja koje sadrži 83% jedinjenja iz naslova koje se koristiper seu sledećem koraku sinteze.
Intermedijar 162.
trans-4-(metilamino)cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat.
[0287]650 mg (1,19 mmol) intermedijara 161 (83 % čistoće) se rastvori u 2,5 ml dioksana. 0,5 ml (2,0 mmol) 4M rastvora HCI u dioksanu se doda i sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Doda se još 0,5 ml 4M HCI u dioksanu posle čega sledi mešanje tokom noći. Etil etar i voda se dodaju i vodeni sloj se bazifikuje na pH 9 sa kalijum karbonatom i ekstrahuje dvaput sa etil acetatom. Posle sušenja i koncentrovanja, dobije se 318 mg (63 % prinos) jedinjenja iz naslova (100 % čistoće) u obliku svetio braon ulja.
Intermedijar 163.
trans-4-[(9-bromononil)(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat.
[0288]318 mg (0,90 mmol) intermedijara 162 se rastvori u 12 ml THF. 0,728 ml (3,61 mmol) 1,9-dibromononana i 0,19 ml (1,36 mmol) trietilamina se doda i sistem se meša na 50°C tokom 24 sata. Doda se još 0,19 ml trietilamina i mešanje se nastavi tokom noći na 50°C. Posle novog dodavanja 1,9-dibromononana (0,911 ml; 4,5 mmol) i 72 sata mešanja na 70°C rastvarači se eliminišu, etil etar se doda i filtriraju se čvrste supstance (tri etil amonijak hidrobromid). Filtrat se koncentruje i prečisti putem SP1 hromatografije da bi se dobilo 220 mg (42% prinos) jedinjenja iz naslova.
Intermedijar 164.
trans-4-[(9-{[(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}nonyl (metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat.
[0289]220 mg (0,40 mmol) intermedijara 163, 156 mg (0,40 mmol) (2R)-2-([tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8- hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) i 140 mg (1,66 mmol) natrijum vodonik karbonata u 5 ml dimetilacetamida se meša na 60°C tokom noći. Rastvarač se eliminiše u vakuumu i ostatak se frakcioniše sa etil acetatom/vodom. Organski sloj se opere vodom, osuši i koncentruje da se dobije ostatak koji se prečišćava hromatografski (SP1 sistem za eluaciju sa CI3CH na CI3CH/EtOH 9:1) da se dobije 93 mg (29 % prinosa) jedinjenja iz naslova.
Primer 27.
trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]-amino}non-
il)(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat
[0290]
[0291]68 mg (0,08 mmol) intermedijara 164 se rastvori u 2 ml THF. 0,068 ml (0,42 mmol) trietilamin trihidrofluorid kompleksa i sistem se mešaju pod argonom na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Supernatant se ukloni i preostalo žućkasto ulje se ponovo opere sa još THF mešanjem tokom noći.
Rastvarač se ponovo baci i ostatak osuši tokm noći u vakumskom eksikatoru na 30°C. 30,0 mg (46 % prinos) jedinjenja iz naslova kao čvrste supstance (100 % čistoće UPLC) su dobijeni. LRMS (m/z): 696 (M+1)<+>.
1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) § ppm 1.17-1.37 (br.s., 18H) 1.44-1.65 (br.s.,4H) 1.67-1.79 (c.s., 6H) 2.11 (s., 3H) 2.25-2.38 (br.s., 4H) 2.75 (t., 2H) 2.87 (br.s., 2H) 3.60 (m., 1H)4.57 (m., 1H); 5.18 (m., 1H), 6.53 (d., J=12 Hz, 1H), 6.93 (d., J=6Hz, 1H) 7.06-7.16 (c.s., 5H) 7.23-7.34 (c.s., 4H) 8.16 (d., J=6Hz, 1H).
Intermedijar 165.
trans-4-[(tert-butoksikarbonil)(metil)amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil (hidroksi)fenilacetat
[0292] Urastvor 1500 mg (6,81 mmol) (2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilsirćetne kiseline (priprema opisana u J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17 i VVO2002/053564) u 20 ml THF se doda 1320 mg (8,14 mmol) karbonildiimidazola. Posle mešanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (rt), doda se još 1000 mg karbonildiimidazola i mešanje se nastavi još 2 sata. U rastvor 2810 mg (12,25 mmol) intermedijar 3 u 20 ml THF 300 mg (7,50 mmol) 60 % natrijum hidrid se doda i rastvor se meša tokom 3 sata na sobnoj temperaturi (rt). Rastvor imidazolida se doda preko rastvora alkoksida i sistem koji nastane kao rezultat se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor se sipa preko viška leda/vode i ekstrahuje sa etil etrom. Organski rastvor se uzastopno pere sa 4 % Na-HC03 rastvora, vodom i fiziološkim rastvorom. Posle sušenja i koncentrovanja u vakuumu ostatak se prečisti korišćenjem pripremene HPLC reverzne faze (heksan na CI3CH) da se dobije 1900 mg (65 % prinos) čistog jedinjenja iz naslova.
LRMS (m/z): 432 (M+1)+.
Intermedijar 166.
trans-4-(metilamino)cikloheksil (2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilacetat
[0293]2,08 g (4,82 mmol) intermedijar 165 se rastvara u 60 ml dioksana. 9,50 ml od 4N vodonik hlorida u dioksanu se dodaje i ovaj sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Posle frakcionisanja u dietil etru/vodi vodena faza se opere sa etrom, bazifikuje sa čvrstim kalijum karbonatom i ekstrahuje sa etil acetatom. Posle sušenja i koncentrovanja 1,37 g čisto jedinjenje iz naslova se dobije kao bezbojno ulje.
LRMS (m/z): 332 (M+1)+.
Intermedijar 167.
trans-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil (hidroksi) fenilacetat
[0294]Počevši od intermedijara 166 i sledeći isti postupak opisan za intermedijar 60 i jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje u 58 % prinosa.
LRMS (m/z): 376 (M+1)+.
Intermedijar 168.
trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi] etil}(metil)amino]
cikloheksil (2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilacetat
[0295]Počevši od intermedijara 167 i 59 i sledeći iste postupke opisane kao za intermedijare 61 i 62 jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje u prinosu od 30 % korišćenjem pripremne HPLC reverzne faze (heksan/dietil etar 10:0 prema 5:5).
LRMS (m/z): 589 (M+1)+.
Intermedijar 169.
trans-4-[[2-(([(2-hloro-4-formil-6-metoksifenil)amino]karbonil)oksi)etil] (metil)amino]cikloheksil(2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilacetat
[0296]Počevši do intermedijara 168 i sledeći isti postupak opisan kao za intermedijar 43 jedinjenje iz naslova je dobijeno u 77 % prinosa.
LRMS (m/z): 587 (M+1)+.
Intermedijar 170.
trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-
5- il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino} karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil(hidroksi) fenilacetat
[0297]Počevši od intermedijara 169 i (2R)-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetat (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) i sledeći isti postupak opisan za intermedijar 64 (prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (CH2CI2/EtOH 10:0 prema 9:1) jedinjenje iz naslova je dobijeno u 54 % prinosa.
LRMS (m/z): 905 (M+1)+.
Primer 28.
trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)- 5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil (hidroksi)fenilacetat
[0298]
[0299]Počevši od intermedijara 170 i sledeći isti postupak opisan za primer 12, jedinjenje iz naslova je dobijeno 37 % prinosa.
LRMS (m/z): 791 (M+1)+.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) -<5>ppm: 1.12 - 1.61 (m, 12 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.89 (m, 3 H), 3.74 (s, 5 H), 4.05 - 4.14 (t, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.50 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 7.16 -7.40 (m, 5 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 8.11 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 10.35 (br. s., 1 H).
Intermedijar 171.
trans-4-[(tert-butoksikarbonil)(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil (hidroksi)-2-tienilacetat
[0300]U rastvor 450 mg (1,99 mmol) (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilsirćetne kiseline (priprema opisana u J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17 i VVO2002/053564) u 6 ml THF se doda 387 mg (2,39 mmol) karbonildiimidazola. Posle mešanja tokom 3 sata na sobnoj temperaturi (rt), doda se još 387 mg karbonildiimidazola i mešanje se nastavi još 2 sata. U rastvor 822 mg (3,58 mmol) intermedijara 3 u 2 ml THF 87 mg (2,18 mmol) 60 % natrijum hidrida se doda i rastvor se meša tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvor imidazolida se doda preko rastvora alkoksida i sistem koji nastane kao rezultat se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvor se sipa preko viška leda/vode i ekstrahuje se sa etil etrom (2x100 ml). Organski rastvor se uzastopno pere sa 4 % NaHC03 rastvora, vodom i fiziološkim rastvorom. Posle sušenja i koncentrovanja u vakuumu 1048 mg žućkastog ulja koje sadrži 60 % proizvoda iz naslova se dobije i koristi kao takvo u sledećem koraku sinteze.
Intermedijar 172.
trans-4-(metilamino)cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0301]1048 mg (1,44 mmol) intermedijara 171 se rastvara u 24 ml dioksana. 4,80 ml od 4N vodonik hlorida u dioksanu se dodaje i ovaj sistem se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Posle frakcionisanja u dietil etru/vodi vodena faza se opere sa etrom, bazifikuje sa čvrstim kalijum vodonik karbonatom i ekstrahuje sa etil acetatom. Posle sušenja i koncentrovanja 295 mg (59% prinos) čisto jedinjenje iz naslova se dobije kao bezbojno ulje.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
Intermedijar 173.
trans-4-[(2-hidroksietil)(metil)amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil (hidroksi)2-tienilacetat
[0302]Počevši od intermedijara 172 i sledeći isti postupak opsan za intermedijar 60 i jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje u 73 % prinosa.
LRMS (m/z): 382 (M+1)+.
Intermedijar 174.
trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-(hidroksimetil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi] etil}(metil)-aminojcikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)tienilacetat
[0303]Počevši od intermedijara 173 i 59 sledeći isti postupak opisan kao za intermedijare 61 i 62 i jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bezbojno ulje u 50 % prinosa korišćenjem pripremne HPLC reverzne faze (CI2CH2/MeOH 10:0 do 9:1).
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
Intermedijar 175.
trans-4-[[2-({[(2-hloro-4-formil-5-metoksifenil)amino]karbonil}oksi) etil](metil)amino]ciklo-heksil
(2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0304]Počevši od intermedijara 174 i sledeći isti postupak opsan za intermedijar 43 i jedinjenje iz
naslova je dobijeno u prinosu od 86 %.
LRMS (m/z): 593 (M+1)+.
Intermedijar 176.
trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tetr-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-^
5-il)etil]amino}metil)-2-hloro-5-metoksifenil]amino} karbonil)oksi]-etil)(metil)amino]cikloheksil
(2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0305]Počevšiod intermedijara 175 i (2R)-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etanaminijum acetata (pripremljen prema pripremi 8 iz US20060035931) i sledeći isti postupak opisan za intermedijar 64 (prečišćavanje pripremnom HPLC reverzne faze (CHCI3/EtOH 10:0 prema 9:1) jedinjenje iz naslova je dobijeno u 72 % prinosa.
LRMS (m/z): 911 (M+1)+.
Primer 29.
trans-4-[{2-[({[2-chloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-
il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil) amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat
[0306]
[0307]Počevši do intermedijara 176 i sledeći isti postupak opisan kao za primer 12 jedinjenje iz naslova je dobijeno u 59 % prinosa.
LRMS (m/z): 797 (M+1)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) h ppm: 1.18-1.58 (m, 12 H), 1.65-1.77 (m, 2 H), 1.78- 1.86 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, J=5.22 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 4.10 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 4.53 - 4.65 (m, 1 H), 5.11 (t, J=5.91 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.38 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.89
Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
Biološki testovi
Test 1: Ogledi vezivanja ljudskog adrenergijskog 61j IJ2receptora
[0308]Studija vezivanja ljudskih adrenergijskih betal i beta2 receptora je izvedena korišćenjem
komercijalnih membrana pripremljenih iz Sf9 ćelija gde su one prekomerno ispoljene-(Perkin Elmer). Suspenzije ćelijeske membrane (16 ug/pregradi za betal i 5 ug/pregradi za beta2) u ogledu sa puferskim sredstvom (75 mM Tris/HCI sa 12,5 mM MgCI2 i 2 mM EDTA pH=7,4) su inkubirani sa 0,14 ili 0,6 nM 3H-CGP12177 (Amersham) za beta 1 i beta 2 receptore prema opisanom redosledu u krajnoj zapremini od 250 ul, in ploče GFC Multiscreen sa 96 pregrada (Millipore) prethodno tretirane puferskim sredstvom koje se testira koje sadrži 0,3 % PEI (Sigma). Ne specifično vezivanje je izmereno u prisustvu 1 uM propanolola. Inkubacija je zadržana tokom 60 minuta na sobnoj temperature i uz pažljivo mućkanje. Reakcije vezivanja su završene filtracijom i pranjem sa 2,5 zapremina Tris/HCI 50mM pH=7,4. Afinitet svakog jedinjenja koje se testira na receptor je određena korišćenjem deset različitih koncentracija obavljenih u duplikatu. IC50s su izračunati korišćenjem softvera Activitv Base iz IDBS i logaritamska jednačine sa četiri parametera.
[0309]Utvrđeno je da preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska imaju IC50vrednosti manje od 20 nM za P2receptor, preporučljivo manje od 10 nM.
Test 2: Ogledi vezivanja ljudskih muskarinskih M-|, M2, M3, M4i M5receptora
[0310]Studija vezivanja na ljudske muskarinske M1, M2, M3, M4 i M5 receptore je izvedena korišćenjem komercijalnih membrana (Perkin Elmer) pripremljenih iz CHO-K1 ćelija. Eksperimenti sa vezivanjem radioliganda su sprovedeni na pločama od polipropilena sa 96 pregrada u ukupnoj zapremni od 200 ul. Svi reagensi su rastvoreni u puferskim sredstvima za vezivanje iz ovog ogleda (PBS sa kalcijumom i magnezijumom, SIGMA), izuzev jedinjenja koja su rastvorena u DMSO 100%. Nespecifično vezivanje (NSB)je izmereno u prisustvu 1 uM atropina. [3HJ-NMS je korišćen kao redioligand u koncentraciji od 1 nM za M2, M3 i M5 i 0,3 nM za M1 i M4. [3HJ-NMS i antagonisti su inkubirani sa membranama koje ispoljavaju ljudske muskarinske receptore M1, M2, M3, M4 i M5 u koncentracijama od 8,1, 10, 4,9, 4,5 i 4,9 ug/pregradi, prema opisanom redosledu.
[0311]Posle perioda inkubacije od dva sata uz pažljivo mućkanje, 150 ul reakciona mešavinaje preneta na 96 GF/C filter ploče (Millipore), prethodno tretirane sa puferskim sredstvom za ispiranje (Tris 50 mM ; NaC1100 mM; pH:7.4),koje sadrži 0,05 % PEI (Sigma) tokom jedan sat. Vezani i slobodni [3H]-NMS su odvojeni brzom vakuumskom filtracijom u razdelniku kompanije Millipore i opran četiri puta sa puferskim srestvom za ispiranje hladnim ledom. Posle sušenja 30 min, 30 ul OPTIPHASE Supermix je dodato u svaku pregradu i radioaktivnost je kvantifikovana korišćenjem Microbeta brojača scintilacija mikroploče.
[0312]Afinitet svakog jedinjenja koje se testira na receptore je određena korišćenjem deset različitih koncentracija obavljenih u duplikatu. IC50 vrednosti su izračunate korišćenjem softvera Activitv Base iz IDBS i logaritamske jednačine sa četiri parametera.
[0313]Preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju IC50vrednosti za M3receptor između 0,1 i 10 nM, preporučljivo između 0,1 i 5 nM, još preporučljivije između 0,1 i 2 nM.
Test 3: Aktivnost i trajanje aktivnosti agonista P2adrenoreceptora na izolovane prstenove dušnika gvinejskog praseta
[0314]Rastvori leka za veleprodaju su pripremljeni ratvaranjem jedinjenja u destilovanoj vodi. Neki od njih su rastvoreni korišćenjem maksimuma od 10% polietilen glikola 300 i/ili 1% HCI 1 N. Izoprenalin hemisulfat je dobijen iz kompanije Sigma (kod I 5752) i rastvoren u destilovanoj vodi. Rastvori za veleprodaju su onda razblaženi u Krebs-Henseleit-ovom rastvoru (NaCI 118 mM, KCI 4,7mM, CaCI2 2,52 mM, MgS04 1,66 mM, NaHC03 24,9 mM, KH2P04 1,18 mM, glukoza 5,55 mM, natrijum piruvat 2 mM) da se pripreme različiti opsezi koncentracije za svako jedinjenje.
[0315]Aktivnost jedinjenja u prstenu dušnika je procenjena prema Cortijo et al.(Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). Ukratko, odrasli mužjaci gvinejskog praseta (400-500 g) su žrtvovani udarcem u glavu sa neposrednim puštanjem krvi (abdominalna aorta). Traheja je ekscizovana i postavljena u Krebsov rastvor u Petrijevu posudu. Vezivno tkivo koje prianja je odsečeno i lumen je pažljivo ispran Krebsovim rastvorom. Svaki dušnik je isečen u jedan prsten. Prvo, pamučna nit je spojena na hrskavicu na obe strane glatkog mišića. Prstenovi su otvoreni prosecanjem hrskavice na strani suprotnoj spojnom mestu glatkog mišića. Zatim je jedan kraj prstena spojen na uređaj za merenje naprezanja i drugi kraj na kadicu za organe uz naprezanje pri odmaranju od 1 g i promene u naprezanje prstenova su izmerene korišćenjem izometrijskog transduktora (TRI 201, 202 (Panlab, Spain). Tkiva su zatim ostavljena na jedan sat u suspenziju za stabilizaciju za kupke sa organima potopljenim u vod sa 30 ml Krebsovog
rastvora na 37°C koje su pravile mehuriće sa 5% C02 u kiseoniku.
Na početku eksperimenta izoprenalin je dodat u koncentraciji od 0,1 uM da se ispita opuštanje prstena dušnika. Preparati su zatim oprani dvaput sa Krebsovim rastvorom i ostavljeni da se oporave na 15-30 min. Za svako jedinjenje, opseg rastućih i akumulativnih koncentracija (0,01 nM do 0,1 uM) je dat kao lek sa maksimalnim vremenskim periodom čekanja od 30 min između svake primene leka. Posle maksimalnog dejstva (postizanje potpunog opuštanja), preparati prstena su oprani svakih 15 min. tokom 1 sat. Na kraju eksperiemnta, 0,1 uM izoprenalina je dodato u svaki preparat da se dobije maksimalni nivo opuštanja.
Aktivnost agonista je određena ispitivanjem akumulativnog rasta koncentracija jedinjenja koje se testira pripremljenog u Krebsovom rastvoru. Magnituda svakog odgovora je izmerena i ispoljena kao procenat naspram maksimalne relaksacije indukovane izoprenalinom. Vrednosti jačine za jedinjenja koja se testiraju su izražene u aposultnim pojmovima (koncentracija neophodna da se indukuje 50% opuštanja, EC50).
[0316]Vremenski period u rasponu od kraja dodavanja leka do postizanja 50% oporavka (T50 pomak, sa maksimalnim vremenom od 60 min) je takođe određen za svako jedinjenje.
[0317]Preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju EC50vrednosti manje od 3 nM.
Test 4: Aktivnost agonista(Hadrenoreceptora za električno stimulisanu levu srčanu pretkomoru
pacova
[0318]Rastvori leka za veleprodaju su pripremljeni ratvaranjem jedinjenja u destilovanoj vodi. Neki od njih su bili rastvoreni korišćenjem maksimalno 10% polietilen glikola 300 i/ili 1% HCI 1 N. Izoprenalin hemisulfat je isporučen pomoću Sigma (kod I 5752) i rastvoren u destilovanoj vodi. Rastvori za veleprodaju su zatim razblaženi u Krebs Henseleit rastvoru (NaCI 118 mM, KCI 4,7 mM, CaCI2 2,52 mM, MgS04 1,66 mM, NaHC03 24,9 mM, KH2P04 1,18 mM, glukoza 5,55 mM, natrijum piruvat 2 mM) da se pripreme različiti opsezi koncentracije za svako jedinjenje. Muški Vistar (VVistar) pacovi (150-250 g) su eutanizirani udarcem u glavu i dislokacijom vratnog dela kičme. Srce je uklonjeno i postavljeno u prethodno opisan Krebsov rastvor. Leva srčana pretkomora je isečena i držana u suspenziji u kupkama za organe potopljene u vodi sa 30 ml Krebsovog rastvora na 37°C je pravila mehuriće sa 5% C02 u kiseoniku. Izolovana leva srčana pretkomora je spojena sa pamučnom niti na izometrijkom transduktoru sile TRI 201, 202 (Panlab, Spain) pod naprezanjem pri odmaranju 0,5 g. Transduktori su spojeni na PovverLab sistem 8/30 (ADInstruments, Australia) da se izmere promene kod naprezanja. Tkiva su postavljena sa stimulatorom polja Hugo Sachs Electronic tipa D7806 (Harvard Apparatus, Germanv) na frekvenciji od 1 Hz (supra-maksimalni napon, 0,1 ms) i zatim su ostavljene tokom 45 minuta da se stabilizuju za merenja bazalnih kontrakcija. Izoprenaline 1uM je dodat u kupku dvaput da se ispita odgovor srčane pretkomore. Posle odgovora srčane pretkomore na testiranje, organi su oprani dvaput sa Krebsovim rastvorom i ostavljeni da se oporave tokom približno 15 minuta. Jedinjenja su procenjena u opsegu rastućih i kumulativnih koncentracija (1 nM do 10 uM) koje su dodavane na svakih 10-15 min kako bi se omogućilo očitavanje stabilnog efekta. Pošto su poslednje koncentracije jedinjenja za procenu srčanih pretkomora oprane sa Krebsovim rastvorom, i izoprenalinom 1 uM su dodati ponovo da se proveri da li je ipak postignuto maksimalno stezanje. Aktivnost pi je određena kroz kvantifikaciju stezanja proizvedenog putem svake doze jedinjenja u vezi sa odgovorom koji je podstaknut izoprenalinom 1 uM koji je smatran kao maksimalan i samim jednak sa 100%. Odgovarajuće krivulje kumulativnog odgovora (CRCs) su ugrađene i vrednosti snage su izražene kao koncentracija neophodna da se izazove 50% maksimalnog dejstva stezanja (EC50).
[0319]Preporučena jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju odnose više nego 1000 struke između EC50vrednosti za testove 4 i 3.
Test 5: Aktivnost muskarinskog antagonista i beta-adrenergijskog agonista, početak i završetak
aktivnosti na električno stimulisane traheje gvinejskog praseta
[0320]Odrasli mužjaci gvinejskog praseta (400-500 g) su eutanazirani udarcem u glavu sa naknadnim puštanjem krvi. Traheja je ekscizovana i postavljena u Krebsov rastvor u Petrijevu posudu. Vezivno tkivo koje prianja je odsečeno i lumen je pažljivo ispran Krebsovim rastvorom. Svaka traheja je isečena u prstene koji sadrže 3-4 pojasa hrskavice i prstenima otvorenim da formiraju trake prosecanjem kroz hrskavicuna strani suprotnoj od spojnog mesta glatkog mišića. Duga, pamučna nit je spojena na hrskavicu na jedan kraj trake da se spoji na uređaj za merenje naprezanja, i pamučna petlja na drugom kraju za usidravanje tkiva u superfuzionoj komori.
[0321]Metodologija superfuzije tkiva je prethodno opisana (Coleman & Nials, 1989). Preparati su montirani na uređaj za superfuzionu kupku Superfusion bath Type 840 (Harvard Apparatus, Germany) pod naprezanjem pri odmaranju od 1g. Tokom celog trajanja eksperimenta trake traheje su superfuzionirane brzinom od 2 ml min-1 sa oksigenisanim (5% C02 u 02) KrebsHenseleit-ovom rastvoru na 37°C, koji je sadržao 2,8 uM indomethacin. Bipolarne elektrode od platine su pozicionirane paralelno sa i blizu superfuzioniranom tkivu. Tkiva su zatim ostavljena na jedan sat da se stabilizuju.
[0322]Ova metodologija nam omogućava da otkrijemo globalne aktivnosti relaksanta, uključujući i muskarinski antagonizam i beta2 agonizam. Kako bi se razotkrila aktivnost muskarinskog antagonista jedinjenja, beta antagonist (Propranolol u finalnoj koncentraciji od 1uM) je dodat u Krebsov rastvor. Tokom celog ogleda, Krebsov rastvor koji je sadržao propranolol je perfundiran.
[0323]Električna stimulacija je data kao kvadratni talas imulsa 10-sekundnim nizovima na svaka 2 minuta na frekvenciji od 5 Hz i trajanju od 0,1 ms (Coleman & Nials, 1989). U svakom eksperimentu, napon je izabran posle konstrukcije krive za odgovor zavisno od napona od 8-16 V i izborom supramaksimalne doze unutar 10-15% maksimalnog odgovora. Da bi se utvrdio osnovni nivo, trake traheje su stimulisane tokom minimalno 20 minuta (10 pikova) na ovom supramaksimalnom naponu.
[0324]Rastvori leka za veleprodaju su pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u destilovanoj vodi. Neki od njih su bili rastvoreni korišćenjem maksimalno 10% polietilen glikola 300 i/ili 1% od HCI 1 N. Rastvori za veleprodaju su zatim razblaženi u Krebs-Henseleitovom rastvoru da se pripreme različiti opsezi koncentracija za svako jedinjenje.
[0325]Aktivnosti su određene infuzijom rasta koncentracija testiranog jedinjenja tokom 60 minuta. Magnituda svakog odgovora je izmerena i ispoljena kao procenat inhibicije osnovne vrednosti električno indukovanog kontraktilnog odgovora. Vrednosti jačine za muskarinske antagoniste beta-adrenergijskog agonista su izražene u apsolutnim pojmovima (koncentracija neophodna da se indukuje 50% inhibicija, EC50). Trajanje aktivnosti je određeno posle infuzije 60 minuta, koncentracija jedinjenja koje se testira
može opustiti između 50%-80% maksimalnog stezanja.
[0326]T50pojava se definiše kao vremenski raspon od dodavanja leka u 50% postizanje maksimalnog odgovora (Tmax). Tmaks se definiše kao vremenski raspon od dodavanja leka za postizanje maksimalnog odgovora. T50početak se definiše kao vremenski raspon od završetka dodavanja leka do postizanja 50% relaksacije oporavka. Početak aktivnosti je takođe izražen kao procenat oporavka postignut 8 sati posle završetka dodavanja leka.
[0327]Izabrana jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju EC50vrednosti manje od 5 nM za globalnu aktivnost i manje od 10 nM za M3 procenu, sa T50vrednosti pomaka više od 450 minuta.
Test 6: Acetilholinom izazvana ili histaminom izazvana suženjem bronhija kod gvinejskog
prasetapod anestezijom
[0328]Ovo je in vivo ogled korišćen je za procenu zaštitnih dejstava na bronhije jedinjenja koja su ispitivala i antagonist muskarinskog receptora i aktivnost agonista I3>2 adrenergijskog receptora. Jedinjenja koja se testiraju su rastvorena u destilovanoj vodi. Neka od njih je trebalo rastvoriti korišćenjem maksimuma od 1%. HCI ili 1% NaOH i/ili 2% polietilen glikola 300. Hlorid acetilholina chloride, dihidrohlorid histamin i hidrohlorid propranolola su isporučeni iz kompanije Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo, USA) i rastvoreni u fiziološkom rastvoru.
[0329]Mužjaci gvinejskog praseta (450-600g) su zadržani na konstantnoj temperaturi od 22±2 °C, vlažnost 40-70% sa 10 ciklusa sobnog vazduha na sat. Oni su podvrgnuti ciklusima od 12 sati veštačkog svetla (od 7 sati do 19 sati) i prošli su minimalan period aklimatizacije od 5 dana pre nego što su dobili doze jedinjenja koja se ispituju. Životinje su izgladnjivane 18 sati pre eksperimenta vodom bez ograničenja. Gvineja prasad su izložena aerosolu jedinjenja koje se testira ili pomoćnog sredstva. Ovi aerosoli su generisani iz vodenih rastvorakorišćenjem Devilbiss uređaja za nebulizaciju (Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA). Mešavina gasova (C02=5%, 02=21% N2=74%) je provučena kroz nebulizator od 3 L/minuti. Ovaj nebulizator je spojen na metakrilatnu kutiju (17x17x25 cm) gde su životinje postavljene jedna po sesiji. Svako gvinejsko prase je ostalo u kutiji tokom ukupno 10 minuta. Svako jedinjenje ili pomoćno farmaceutsko sredstvo je prskano nebulizatorom tokom 60 sekundi u vremenskom periodu od 0 i 5 minuta (približno 5 mL rastvora je nebulizirano). Koncentracije između 0,1 i 100 ug/ml aerosolizovanih jedinjenja je primenjeno kao lek. Bronhozaštitna dejstva jedinjenja koja se testiraju su procenjena jedan sat ili dvadeset četiri sata posle doze sa FinePointe™ RC Sistemom (Buxco Research Svstems; VVilmington, NC, USA). Gvinejska prasad su anestezirana ubrizgavanjem ketamina (69,8 mg/Kg) u mišić, ksilazina (5,6 mg/Kg) i acepromazina (1,6 mg/Kg) u količini od 1 ml/kg. Ako je potrebno, anestezija je proširena dodatnim injekcijama gore pomenute mešavine za anesteziranje u mišić. Životinjama je zatim pomoću braunile dat lek i stavljene su u pletizmograf (#PLY4214, Buxco Research Svstems; VVilmington, NC, USA) gde je temperatura zadržana na 37°C. Ova ventilaciona pumpa je postavljena na tidalni kapacitet 10 ml/kg sa brzinom od 60 udisaja/min, i ezofagna cev je ubačena da se meri pogonski pritisak pluća. Jugularna vena je takođe kanulisana polietilenskim kateterom (Portex Ld.) da se omogući isporuka intravenske bolusne injekcije acetilholina ili histamina u intervalima od 3 minuta. Pošto se zatvori komora, protoci su izmereni pneumotakografom koji se nalazi u zidu pletizmografa. Ova odstupanja u protoku i pritisku su registrovana uređajem FinePointe™ RC Svstem (Buxco Research Svstems; NC, USA), procenjena je otpornost disajnih puteva (Rl) disajnih puteva (Rl) anesteziranih životinja (BioSvstem XA softver, verzija 2.10 za Windows; Buxco Research Svstems; NC, USA). Čim su osnovne vrednosti bile u opsegu 0,1-0,3 cmH20/ml_ po sekundi otpora disajnih puteva započeto merenje pluća. Posle perioda stabilizacije (3-5 minuta), blokada bronhija je izazvana pomoću dve intravenske bolusne injekcije acetilholina (10 i 15 ug/kg). Odgovor bronhokonstrikcije na 15 ug/kg dozu acetilholina je korišćen da se izračuna ukupno inhibitorno dejstvo svake tretirane grupe, u poređenju sa odgovorom na za njega odgovarajuću kontrolnu grupu. Kada je histamin ubrizgan i.v. (10 ug/kg) da se indukuje sužavanje bronhija, inhibicija ovog odgovora kod tretiranih grupa je reflektovana na aktivnost agonista B2 adrenergijskog receptora. Pored toga, kako bi se izolovala aktivnost muskarinskog antagonista na modelu sužavanja bronhija izazvanom acetilholinom, životinje su dobile propanolol (5 mg/kg i.v.), jedinjenja koje blokira aktivnost I3> receptora, 15 minuta pre probe sa acetilholinom. Ukupno zaštitno dejstvo na bronhije svakog inhaliranog jedinjenja i isecanje njihovog 0, 2 agonista i antimuskarinskih aktivnosti je zatim uspostavljeno procenom koncentracije jedinjenja koje se ispituje koje prouzrokuje 50% inhibicije suženja bronhija (IC50) na tri različita uslova : aktivnost agonista IJ2 adrenergijskog receptora posle sužanja bronhija izazvanog histaminom, aktivnost antagonista muskarinskog receptora kada se propanolol primeni pre acetilholinom indukovanog suženja bronhija, i kombinacija obe aktivnosti kada se inhibira acetilholinom indukovano suženje bronhija. Dejstvo svih jedinjenja je testirano 1 sat i 24 sata posle doze da bi se procenilo trajanje ukupne aktivnosti zaštite bronhija kao i pojedinačnih komponenata agonista &2adrenergijskog receptora i antagonista muskarinskog receptora.
[0330]Izabrana jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju IC50vrednosti manje od 5 ug/ml na 1 sat i manje od 25 ug/ml na 24 sata.
Farmaceutske supstance
[0331]Farmaceutske formulacije moguće je praktično predstaviti u jediničnoj dozi i moguće ih je pripremiti bilo kojim od postupaka poznatih u farmaciji. Svi postupci obuhvataju korak dovođenja aktivnih sastojaka u vezu sa nosačem. Generalno formulacije se pripremaju jednoobrazno i blisko dovode u vezu sa aktivnim sastojkom sa tečnim nosačima ili sa fino podeljenim nosačima čvrstih supstanci ili oba i zatim, ako je potrebno, oblikovanje proizvoda u željenu formulaciju.
[0332]Formulacije iz ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu moguće je predstaviti kao diskretne jedinice ako što su kapsule, kahete (pljosnate kapsule) ili tablete gde svaka sadrži unapred određenu količunu aktivnog sastojka; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj tečnosti ili nevodenoj tečnosti ; ili kao tečna emulzija ulja u vodi ili tečna emulzija vode u ulju. Aktivni sastojak moguće je takoše predstaviti kao bolusnu injekciju, elektuarijum ili pasta.
[0333]Formulacija sirupa će generalno sadržati suspenziju ili rastvor jedinjenja ili soli u tečnom nosaču na primer, etanolu, ulju kikirikija, maslinovom ulju, glicerinu ili vodi sa aromom ili sredstvom za bojenje.
[0334]Pri čemu je supstanca u obliku tablete, bilo koji farmaceutski nosač koji se rutinski koristi za pripremu čvrstih formulacija može da se korist. Primeri takvih nosača obuhvataju magnezijum stearat, talk, želatin, akaciju, stearinsku kiselinu, škrob, laktozu i saharozu.
[0335]Tableta može da se napravi sabijanjem ili oblikovanjem u kalupu, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Sabijene tablete moguće je pripremiti sabijanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u obliku za sipanje kao što je prah ili granule, opciono pomešane sa vezivnim sredstvom, lubrikantom, inertnim razblaživačem, lubrikacionim sredstvom, površinski aktivnim ili disperzionim sredstvom.
[0336]Oblikovane tablete moguće je napraviti oblikovanjem u pogodnoj mašini mešavine praškastog jedinjenja ovlažene sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono biti obložene ili uzlebljene i mogu biti formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka.
[0337]Tamo gde je supstanca u obliku kapsule, bilo kakvo rutinsko kapsuliranje je pogodno, na primer korišćenjem gore pomenutih nosača u tvrdoj kapsuli želatina. Kada je supstanca u obliku meke kapsule želatina bilo koji farmaceutski nosač koji se rutinski koristi za pripremu disperzija ili suspenzija moguće je razmotriti, na primer vodene žvake, celuloze, silikati ili ulja i ugrađene su meku kapsulu žalatina
[0338]Suve supstance za topikalnu isporuku u pluća inhalacijom mogu, na primer, biti predstavljene u kapsulama i patronama na primer želatina ili blister pakovanja na primer u laminiranoj aluminijumskoj foliji, za upotrebu za udisanje ili uduvavanje u inhaliratoru ili insuflatoru. Formulacije generalno sadrže mešavinu praha za udisanje jedinjenja iz ovog pronalaska i pogodnu bazu praha (supstanca nosač) kao što je laktoza ili škrob. Preporučuje se upotrba laktoze.
[0339]Svaka kapsula ili patrona može generalno da sadrži između 2 ug i 150 ug svakog terapijski aktivnog sastojka. Alternativno, aktivni sastojak(ci) može biti prisutan bez ekscipijenata.
[0340]Pakovanje formulacije može biti pogodno za isporuku kao jedinična doza ili kao višestruka doza. U slučaju isporuke kao više doza, formulacija može da se izmeri unapred ili izmeri tokom upotrebe. Inhalatori suvog praha se dakle klasifikuju u tri grupe: (a) uređaji za jednu dozu, (b) više jediničnih doza i (c) višedozni uređaji.
[0341]Za inhalatore prvog tipa, pojedinačne doze meri proizvođač u male posude, koje su uglavnom tvrde kapsule želatina. Kapsula mora biti uzeta iz posebne kutije ili posude i ubačena u područje prijemne posude inhalatora. Dalje, kapsula mora da se otvori ili perforira iglama ili reznim oštricama kako bi se omogućilo da deo toka vazduha koji se udiše prođe kroz kapsulu za zahvatanje praha ili da isprazni prah iz kapsule kroz ove perforacije pomoću centrifugalne sile tokom inhalacije. Posle inhalacije, ispražnjena kapsula mora da se ukloni ponovo iz inhalatora. Uglavnom, demontaža inhalatora jeste neophodna za umetanje i vađenje kapsule, što je operacija koja može biti teška i opterećujuća za neke pacijente.
[0342]Drugi nedostaci vezani za upotrebu tvrde kapsule želatina za inhalaciju prahova su (a) ploša zaštita od uziamnja vlage iz okolnog vzduha, (b) problemi sa otvaranjem ili perforacijom pošto su kapsule izloežene prethodno ekstremnoj relativnoj vlažnosti, što prouzrokuje fragmentaciju ili urez, i (c) moguću inhalaciju fragmenata kapsula. Pored toga, za izvestan broj inhalatora za kapsule, prijavljeno je nepotpuno izbacivanje (npr. Nielsen etal, 1997).
[0343]Neki inhalatori za kapsule imaju spremište iz kojih je moguće preneti pojedinačne kapsule na prijemnu komoru, u kojoj se odvija probijanje ili pražnjenje, kako je opisano u VVO 92/03175. Drugi inhalatori kapsule imaju obrtna spremišta sa komorama za kapsule koje mogu da budu dovedene u liniju sa vodom za vazduh za pražnjenje doze (npr. VVO91/02558 i GB 2242134). Oni sadrže tip inhalatora više jediničnih doza zajedno sa blister inhalatorima, koji imaju ograničen broj jediničnih doza u rezervi na disku ili na traci.
[0344]Inhalatori blister pakovanja obezbeđuju bolju zaštitu od vlage za lek od inhalatora kapsula. Pristup prahu se dobija probijanjem poklopca kao i blister folije, ili Ijuštenjem folije poklopca. Kada se koristi blister traka umesto diska, broj doza može da se poveća, ali pacijentu je nepraktično da zameni ispražnjenu traku. Samim tim, takvi uređaji se često odlažu sa ugrađenim sistemom doze, uključujući tehniku korišćenu za transportovanje trake i otvaranje blister džepova.
[0345]Višedozni inhalazori ne sadrže unapred izmerene količine formulacije praha. Njih čini relativno velika posuda i princip merenja doze kojim mora da rukuje pacijent. Posuda nosi vše doza koje su pojedinačno izolovna od praha u rasutom obliku volumetrijskim izmeštanjem. Postoje različiti principi merenja doze, uključujući rotacione membrane (npr. EP0069715) ili diskove (npr. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 i EP 0674533), obrtne cilindre (npr. EP 0166294; GB 2165159 i WO 92/09322) i obrtne frustume (npr. VVO 92/00771), svi imaju šupljine koje treba napuniti prahom iz posude. Drugi višedozni uređaji imaju merne klizače (npr. US 5201308 i VVO 97/00703) ili merne klipove sa lokalnim ili obodnim udubljenjem da se izmesti izvesna količina praha iz posude u komoru za isporukuu ili vod za vazduh (npr. EP 0505321, VVO 92/04068 i VVO 92/04928), ili klizače za merenje kao što je Genuair®
(prethodno poznatko kao Novolizer SD2FL), koji s eopisuje u sledećim prijavama patenta br.: VVO97/000703, VVO03/000325, VVO03/061742 i VVO2006/008027.
[0346]Ponovljeno merenje doze je jedna od većih briga za višedozna uređaje za inhaliranje.
[0347]Formulacje praha moraju da ispolje dobra i stabilna svojstva protočnosti, zbog toga što je punjenje šolja za merenje doze ili šupljina uglavnom ispod uticaja sile gravitacije.
[0348]Za ponovno punjenje inhalatora sa jednom dozom ili sa više doza, preciznost merenja doze i mogućnost ponavljanja garantuje proizvođač. Inhalatori sa više doza, sa druge stane, mogu da sadrže mnogo veći broj doza, pri čemu je broj prema prvoj dozi generalno niži.
[0349]Zbog toga što ulazni tok vazduha kod višedoznih ređaja često je stre pravo preko šupljine za merenje doze, i zbog toga što masivni i kruti sistemi za merenje doza inhalatora sa više doza ne mogu da budu pokrenuti pomoću ovog toka ulaznog vazduha, masa praha se jednostavno povlači iz šupljine i tokom pražnjenja se dobije nedovoljno razbijanje mase.
[0350]Samim tim, neophodna su posebna sredstva razgradnje. Međutim, u praksi nisu uvek deo konstrukcije inhalatora. Zbog velikog broja doza u višedoznim uređajima, prianjanje praha na unutrašnje zidove vodova za vazduh i sredstva za razbijanje mase moraju biti svedeni na minimum i/ili redovno čišćenje ovih delova mora biti moguće, bez uticaja na zaostale doze u ovom uređaju. Neki višedozni inhalatori imaju zamenjive posude za lek koje je moguće zameniti pošto se uzme predviđen broj doza (npr. VVO 97/000703). Za takve polutrajne višedozne inhalatore sa zamenjivim posudama za lek, zahtevi za sprečavanje akumulacije leka su čak i stroži.
[0351]Nezavisno od primena kroz inhalatore suvog praha supstance iz ovog pronalaska moguće je primeniti u aerosolima koji rukuju preko potisnih gasova ili pomoću takozvanih atomizatora, preko kojih rastvori farmakološki aktivnih supstanci mogu da se naprskaju pod visokim pritiskom tako da se kao rezultat dobija magla čestica koje se udišu. Prednost ovih atomizatora je da upotreba potisnih gasova može da bude potpuno odvojena.
[0352]Takvi atomizatori su opisani, na primer, u PCT prijavi patenta br. VVO 91/14468 i međunarodnoj prijavi patenta br. VVO 97/12687, ovde se daje referenca na sadržaj.
[0353]Supstance za raspršivanje za topikalnu primenu u pluća inhalacijom moguće je, na primer, formulisati kao vodene rastvore ili suspenzije ili aerosole koji se daju iz pakovanja pod pritiskom, kao što je inhalator sa meračem doze, upotrebom pogodnog rastopljenog potisnog sredstva. Aerosolna jedinjenja pogodna za inhalaciju mogu biti bilo suspenzija ili rastvor i generalno sadrže aktivni sastojak(e) i odgovarajući potisnog sredstva što je lly contain the active ingredient (s) and a suitable propellant such as a fluorocarbon or hvdrogen-containing chlorofluorocarbon or mixtures thereof, particularly hvdrofluoroalkanes, e. g. dichlorodifluoromethane, trichlorofluor- omethane, dichlorotetra-fluoroethane, especially 1,1, 1, 2-tetrafluoroethane, 1,1, 1,2, 3,3, 3-heptafluoro-n-propane or a mixture thereof. Ugljen dioksid ili neki drugi pogodan gas moguće je takođe koristiti kao potisno sredstvo.
[0354]Aerosolno jedinjenje može biti bez ekscipijenta ili može opciono da sadrži dodatne ekscipijente formulacije dobro poznate u ovoj oblasti kao što su surfaktanti, na primer, oleinsku kiselinu ili lecitin i dopunske rastvarače, na primer, etanol. Formulacije pod pritiskom će generalno biti zadržane u kanisteru (na primer, aluminijumskom kanisteru) zatvorenom sa ventilom (na primer, mernim ventilom) i opremljene sa aktivatorom koji ima usnik.
[0355]Lekovi za priemenu inhalacijom poželjno imaju kontrolisanu veličinu čestice. Optimalna veliina čestice za inhalaciju u bronhijalni sistem je obično 1-10 u, poželjno 2-5 u. Čestice koje imaju veličinu iznad 20 u su generalno prevelike kada se inhaliraju da stignu u male disajne puteve. Da bi se dostigle ove veličine čestica česticama aktivnog sastojka kako se proizvode moguće je smanjiti veličinu uobičajenim sredstvima, na primer, mikronizacijom. Željena frakcija može biti odvojena klasifikacijom gasa ili prosejavanjem. Preporučljivo, čestice će biti kristalne.
[0356]Postizanje velike mogućnosti ponavljanja doze sa mikronizovanim prahovima je teško zbog njihove loše protočnosti i izražene sklonosti ka aglomeraciji. Da bi se poboljšala efikasnost supstanci suvog praha, čestice treba da budu velike dok su u inhalatoru, ali male kada se isprazne u respiratorni trakt. Dakle, ekscipijent kao što je laktoza ili glukoza se generalno koristi. Veličina čestice ekscipijenta će obično biti mnogo veća od inhaliranog leka u ovom pronalasku. Kada je ekscipijent laktoza on će obično predstavljati smrvljenu laktozu, preporučljivo krstalnu alfa laktozni monohidrat. Aerosolna jedinjenja pod pritiskom će generalno biti napunjena u kanistere koji imaju ventil, posebno merni ventil. Kanisteri mogu opciono da budu obloženi plastičnim materijalom npr. fluorokarbonskim polimerom kako je opisano u VVO96/32150. Kanisteri će biti ugrađeni u aktivator prilagođen za bukalnu isporuku.
[0357]Uobičajene supstance za nazalnu isporuku obuhvataju one koji su gore pomenute za inhalaciju i još obuvhataju supstance koje nisu pod prtiskom u obliku rastvora ili suspenzije u inertnom pomoćnom sredstvu kao što je voda opciono u kombinaciji sa uobičajenim ekscipijentima kao što su puferska sredstva, anti-mikrobijali, sredstva za modifikovanje toničnosti i sredstva za modifikovanje viskoznoasti koje je moguće primeniti pomoću nazalne pumpe.
[0358]Uobičajene dermalne i transdermalne formulacije obuhvataju uobičajeno vodeno ili nevodeno pomoćno farmaceutsko sredstvo, na primer krem,mast, losion ili pasta ili su u obliku gipsa sa lekom, flastera ili membrane.
[0359]Preporučljivo supstanca je u obliku jedinične doze, na primer tableta, kapsula ili izmerena aerosolna doza, tako da pacijent može primeniti jednu dozu.
[0360]Svaka dozna jedinica sadrži pogodno od 0,5 ug do 500 ug, i preporučljivo od 5 ug do 100 ug jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0361]Koli;ina aktivnog sastojka koja je neophodna da se postigne terapijsko dejstvo će, naravno, varirati sa određenom aktivnom, rutom primene, ispitanik pod terapijom, i određeni poremećaj ili bolest
koja se leši.
[0362]Aktivni sastojci mogu biti primenjeni od 1 do 6 puta dnevno, dovoljno da se ispoljava željena aktivnost. Preporučljivo, aktivni sastojci se primenjuju jednom ili dvaput dnevno.
[0363]Primeri pogodnih PDE4 inhibitora koje je moguće kombinovati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su benafentrin dimaleat, etazolat, denbufolin, rolipram, cipamfilin, zardaverin, arofilin, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrine, mesopram, drotaverine hvdrochloride, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciklopentiloksi-4-metoksif enil )-2-fen iletil] pi ridi n (CDP-840), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-2-oksoacetamid (GSK-842470), 9-(2- fluoro-benzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenin (NCS-613), N-(3,5-dihloro-4-piridinil)-8-metoksihinolin-5- karboksamid (D-4418), 3-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzil]-6-(etilamino)-8-izopropil-3H-purin hidrohlorid (V-11294A), 6-[3-(N,N-dimetil-karbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoksifenilamino)-8-metilhinolin-3-karboksamid hidrohlorid (GSK-256066), 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-naftalen-1-il]-1-(2-metoksietil)piridin- 2(1 H)-on (T-440), (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciklopropilkarbamoil)-4-okso-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobife- nil-4-il]-ciklopropanekarboksilna kiselina (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-diflurorometoksi-fenil)-cikloheksanl-on,cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluoromet-oksifenil)-cikloheksan-1-ol, CDC-801, 5(S)-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3(S)-(3-metil-benzil)piperidin-2- on (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Apst 2557) i soli za koje se zaštita patentom traži u PCT prijavama patenta broj VVO03/097613, VVO2004/058729, VVO 2005/049581, VVO 2005/123693 i VVO 2005/123692
[0364]Primeri pogodnih kortikosteroida i glukokortikoida koje je moguće kombinovati sa jedinjenjima iz ovog pronalaska su prednizolon, metilprednizolon, deksametazon, deksametazon cipecilat, naflokort, deflazakort, halopredon acetat, budezonid, beklometazon dipropionat, hidrokortizon, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, fluocinonid, klokortolon pivalat, metilprednizolon aceponat, deksametazon palmitoat, tipredan, hidrokortizon aceponat, prednikarbate, alklometason dipropionat, halometason, metilprednizolon suleptanate, mometazon furoate, rimeksolon, prednizolon farnezilat, ciklezonid, butiksokort propionat, RPR-106541, deprodon propionat, flutikazon propionat, flutikazon furoat, halobetazol propionat, loteprednol etabonat, betametazon butirat propionat, flunizolid, prednizon, deksametazon natrijum fosfat, triamcinolon, betametazon 17- valerat, betametazon, betametazon dipropionat, 21-hloro-11beta-hidroksi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoksi]-4-pregnen-3,20-dion, desizobutirilciklezonid, hidrokortizon acetat, hidrokortizon natrijum sukcinat, NS- 126, prednizolon natrijum fosfat i hidrokortizon probutat, prednizolon natrijum metasulfobenzoat i klobetazol propionat.
[0365]Posebnopreporučena farmaceutska supstanca prema ovom pronalasku obuhvata jedinjenje iz formule (I) i tarapijski delotvornu količinu jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih iz grupe koja obuhvata mometazon furoat, ciklezonid, budezonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat rolipram, rolipram, roflumilast, cilomilast i jedinjenja za koje se traži zaštita patentom u PCT prijavama patenta broj VVO03/097613, VVO2004/058729, VVO 2005/049581, VVO 2005/123693 i VVO 2005/123692
[0366]I dalje posebno preporučena farmaceutska supstanca prema ovom pronalasku obuhvata jedinjenje iz formule (I) i terapijski delotvornu količinu jednog ili više dodatnih terapijskih sredstava izabranih iz grupe koja obuhvata mometazon furoat, ciklezonid, budezonid, flutikazon propionat, flutikazon furoat, rolipram, roflumilast i cilomilast
[0367]Dakle, u jednom varijantnom rešenju ovog pronalaska, supstanca obuhvata jedinjenje iz formule (I) i kortikosteroid. Posebno preporučeni kortikosteroidi su oni koji su izabrani iz grupe koja obuhvata mometazon furoat, ciklezonid, budezonid, flutikazon furoat i flutikazon propionat.
[0368]U još jednom varijantnom rešenju iz ovog pronalaska, supstanc aobuhvata jedinjenje iz formule (I) i PDE4 inhibitor. Posebno su preporučeni PDE4 inhibitori oni koji su izabrani iz grupe koja obuhvata rolipram, roflumilast, cilomilast i jedinjenja za koja se zaštita patentom traži u PCT prijavama patenta broj VVO03/097613, VVO2004/058729, VVO 2005/049581, VVO 2005/123693 i VVO 2005/123692. Ova supstanca još može obuhvatiti kortikosteroid izabran iz grupe koja obuhvata mometazon furoat, ciklezonid, budezonid, flutikazon furoat i flutikazon propionat.
[0369]U jednom drugom preporučenom izvođenju iz ovog pronalaska, supstanca obuhvata jedinjenje iz formule i terapijski delotvornu količinu mometazon furoata. Opciono, supstanca još obuhvata PDE4 inhibitor.
[0370]Kombinacije iz ovog pronalaska moguće je koristiti za lečenje bolesti disajnih puteva, pri čemu se očekuje da upotreba bronhodlatacionih agenasa ima korisno dejstvo za, na primer astmu, akutni i hronični bronhitis, emfizem, ili hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD).
[0371]Aktivna jedinjenja u kombinaciji i PDE4 inhibitore, kortikosteroide ili glukokortikoide moguće je primeniti zajedno u istoj farmaceutskoj supstanci ili različitim supstancama predviđenim za odvojen istovremenu, prateću ili sekvencijalnu primenu istim ili različitim putem.
[0372]Razume se da svi aktivni agensi koji bi bili primenjeni u isto vreme, ili veoma bliskom vremenskom periodu. Alternativno, jedna ili dve aktivnosti bi mogle biti uzete ujutro i druga (s) kasnije tog dana. Ili u drugom sceariju, jedan ili dva aktivna moguće je uzeti dvaput dnevno i drugi(e) jednom dnevno, bilo u isto vreme ili kao uzimanje jedne od doza za u režimu dvaput dnevno, ili odvojeno. Preporučljivo barem dva, ili više preporučljivo svi, od aktivnih bi bili uzeti zajedno u isto vreme. Preporučljivo, barem dva, i još preporučljivije sve aktivnosti bi bile date kao mešavina.
[0373]Jedinjenja sa aktivnom supstancom prema ovom pronalasku se preporučljivo primenjuju u obliku supstanci za inhalaciju koje se isporučuju uz pomoć inhalatora, posebno inhalatora suvog praha, međutim, bilo koji drugi oblik ili parenteralna ili oralna primena je moguća. Ovde, primena inhaliranih supstanci izvodi preporučeni oblik primene, posebno za terapiju opstruktivnih bolesti pluća ili za lečenje astme.
[0374]Dodatne pogodne nosače za formulacije aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska moguće je pronaću u farmaceutskom prirurčniku Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 20th Edition, Lippincott VVilliams & VVilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Sledeći neograničavajući primeri prikazuju reprezentativne farmaceutske supstance iz ovog pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE
Primer formulacije 1 (oralna suspenzija)
[0375]
Formulacija Primer 2 (Tvrda kapsula želatina za oralnu primenu)
[0376]
Formulacija Primer 3 (Želatinska patrona za inhalaciju)
[0377]
Formulacija Primer 4 (Formulacija za inhalaciju sa DPI)
[0378]
Formulacija Primer 5 (Formulacija za MDI)
[0379]

Claims (17)

1.Jedinjenje iz formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili deuterisani derivat: pri čemu: • i X i Y predstavlja atom vodonika ili, • X zajedno sa Y formira grupu -CH=CH-, -CH2-O- ili -S-, pri čemu u slučaju -CH2-O- metilen grupa se veže na atom ugljenika u amido supstituentu koji drži X i atom kiseonika na atom ugljenika u prstenu fenila koji drži Y, • R-| i R2nezavisno predstavlja atom vodonika ili C1-4alkil grupu, • R3predstavlja grupu iz formule: pri čemu: o R<a>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu, hidroksimetil grupu ili ili C1-4alkil grupu, o R<D>i r<c>nezavisno predstavlja tienil grupu, fenil grupu, benzil grupu ili C4-6cikloalkil grupu, o Z predstavlja direktnu vezu ili atom kiseonika, i o<*>predstavlja tačku spoja R3na preostali molekul formule (I), • A1j A2nezavisno predstavljaju C-|-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili više C-|-4alkil grupe, • L predstavlja direktnu vezu, -O-, -NH(CO)-, -(CO)NH- ili -NH(CO)0- grupu, pri čemu u sllučaju -NH(CO)0-, atom azota je vezan na VV supstituent i atom kiseonika se veže na A2 supstituent; i W predstavlja direktnu vezu ili fenil grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili više supstituenata izabranih iz atoma halogena, C1-4alkil grupa, C1-4alkoksi grupa i cijano grupa.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu X zajedno sa Y formira -CH=CH- ili -CH2-O- grupu, preporučljivo X zajedno sa Y formira -CH=CH- grupu.
3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 ili 2, pri čemu (a) R1i R2nezavisno predstavlja atom vodonika ili metil grupu, ili (b) R1predstavalja atom vodonika i R2predstavlja metil grupu.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3 pri čemu (a) R3predstavlja grupu iz formule ii), pri čemu Z jeste atom kiseonika i R<a>se bira iz atoma vodonika, hidroksi grupe ili metil grupe; ili (b) R3predstavlja grupu iz formule i) pri čemu: R<a>predstavlja atom vodonika, hidroksi grupu ili metil grupu, preporučljivo R<a>Predstavlja hidrokisi grupu, . R<b><i>r<c>nezavisno predstavljaju tienil grupu, ciklopentil grupu, ili fenil grupu, preporučljivo iRD i Rc su tienil grupe.
5. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu A-ji A2nezavisno predstavljaju C"|_g alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe.
6. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu L predstavlja -O-, - NH(CO)- ili - NH(CO)0- grupu, pri čemu u slučaju -NH(CO)0-, atom azota se veže na W supstituent i atom kiseonika se veže na A2 supstituent.
7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva pri čemu W predstavlja fenilen grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metil grupe, metoksi grupe i cijano grupe.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 pri čemu 'X zajedno sa Y formira -CH=CH- ili -CH2-O- grupu, Rlpredstavalja atom vodonika ili metil grupu. 'R2predstavalja atom vodonika ili metil grupu. • R3predstavlja grupu iz formule (i), pri čemu R<a>predstavlja hidroksi grupu i Rb i RC se nezavisno biraju iz fenil grupe, ciklopentil grupe i tienil grupe, ili R<a>predstavlja grupu iz formule (ii), pri čemu R<a>predstavlja metil grupu i Z predstavlja atom kiseonika, A1j A2nezavisno predstavljaju C-|-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, L se bira iz direktne veze, -0-, -NH(CO)- i -NH(CO)0- grupa i W predstavlja direktnu vezu ili fenilen grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili sa više supstituenata izabranih iz atoma hlora, atoma fluora, metoksi grupe i cijano grupe.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 8 pri čemu • X zajedno sa Y formira -CH=CH- grupu, • Ri predstavalja atom vodonika, R2predstavalja atom vodonika ili metil grupu. 'R3predstavlja grupu iz formule (i), pri čemu R<a>predstavlja hidroksi grupu i pri čemu su i Rb i rc tienil grupa, 'A-| i A2nezavisno predstavljaju C-|-6alkilen grupu opciono supstituisanu sa jednom ili dve metil grupe, L se bira iz direktne veze, -0-, -NH(CO)- i -NH(CO)0- grupa i W predstavlja direktnu vezu ili fenilen grupu koja se opciono supstituiše sa jednim ili sa dva supstituenta izabranih iz atoma hlora, atoma fluora, metoksi grupe i cijano grupe.
10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, pri čemu (a) R2predstavlja atom vodonika, L se bira iz -O-, -NH(CO)- i - NH(CO)0- grupa, i W predstavlja fenilen grupu koja se supstituiše sa dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metoksi grupe i cijano grupe; ili (b) R2predstavlja metil grupu, L se bira iz -O-, -NH(CO)- i - NH(CO)0- grupe, i W predstavlja fenilen grupu koja se supstituiše sa dva supstituenta izabrana iz atoma hlora, metoksi grupe i cijano grupe.
Ujedinjenje prema patentnom zahtevu 1 jeste jedno od jedinjenja kao što je Mravlja kiselina - rrans-4-[(9-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (2:1); Mravlja kiselina - frans-4-[{2-[4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]ami- no}etil)fenoksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (1:1); Mravlja kiselina rrans-4-[{3-[4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]ami- no}etil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (1:1); frans-4-[{2-[(6-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-etil]amino}heksil)oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid; frans-4-[{3-[(6-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)-etil]amino}heksil)oksi]pro-pil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)-acetat hidrofluorid; Mravlja kiselina - rrans-4-[{3-[4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}me- til)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat (1:1); frans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-^ noksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; frans-4-[{3-[4-(2-{[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}propil)fenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; frans-4-((3-(2-hloro-4-(((2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)fenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)cikloheksil-hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, frans-4-[{3-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil}-5- metoksifenoksi]propil}(metil)amino]cikloheksil-hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid; frans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-5-il)etil]amino}metil)- 5-metoksifenil]amino)karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]-cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, frans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1-metilcikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]ami- no}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(4-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-4-oksobutil)(metil)amino]-1 -cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-1 -cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, frans-4-[(3-{[4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoksi-fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}me- til)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]-cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oksopropil)(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[(3-{[2-hloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-5- metoksifenil]amino}-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksilhidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{3-[2-hloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}etil)-5- metoksifenoksi]propil}(metil)-amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{2-[({[2-cijano-4-({[(2f?)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)- 5-metoksifenil]amino}karbonil)-oksi]etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), frans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), trans-4-[(3-{[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oksopropil)-(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[{4-[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5- metoksifenoksi]butil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid (1:2), trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(5-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-8-il)etil]ami- no}metil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]-etil}(metil)amino]cikloheksil hidroksi(di-2-tienil)acetat, trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etil]-amino}nonil)(metil)amino]cikloheksil 9-metil-9H-ksanten-9-karboksilat, trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-5-il)etil]amino}metil)- 5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)-amino]cikloheksil (2R)-ciklopentil(hidroksi)fenilacetat, i trans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-hinolin-5-il)etil]amino}metil)- 5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil) amino]cikloheksil (2S)-ciklopentil(hidroksi)2-tienilacetat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati ili deuterisani derivat.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 koje je rrans-4-((3-(2-hloro-4-(((2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2-dihidrohinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoksifenilamino)-3-oksopropil)(metil)amino)-cikloheksil hidroksi(di-2- tienil)acetat hidrofluorid; ili njihovi solvati ili deuterisani deriat.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 11 koje je rrans-4-[{2-[({[2-hloro-4-({[(2R)-2-hidroksi-2-(8-hidroksi-2-okso-1,2- dihidrohinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoksifenil]amino}karbonil)oksi]etil}-(metil)aminoj-cikloheksil- hidroksi(di-2-tienil)acetat hidrofluorid, ili solvati ili njihov deuterisani derivat.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju ljudskog tela ili tela životinje u vidu terapije.
1 Sjedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 za upotrebu u lečenju bolesti izabrane iz bolesti pluća, glaukoma, neuroloških poremećaja, poremećaja srca, poremećaja upale i gastrointestinalnih poremećaja.
16. Farmaceutska supstanca koja obuhvata jedinjenje kako je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 u vezi sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.
17. Kombinovani proizvod obuvhata (i) jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13; i (ii) još jedno jedinjenje izabrano iz nekog kortikosteroida i PDE4 inhibitora.
RS20170180A 2010-05-13 2011-05-13 Novi derivati cikloheksilamina sa aktivnostima beta2 adrenergijskog agonista i m3 muscarinskog antagonista RS55725B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382118A EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2010-05-13 New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
US36504510P 2010-07-16 2010-07-16
PCT/EP2011/002376 WO2011141180A1 (en) 2010-05-13 2011-05-13 NEW CYCLOHEXYLAMINE DERIVATIVES HAVING β2 ADRENERGIC AGONIST AND M3 MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVITIES
EP11720386.9A EP2569308B1 (en) 2010-05-13 2011-05-13 New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55725B1 true RS55725B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=42646365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170180A RS55725B1 (sr) 2010-05-13 2011-05-13 Novi derivati cikloheksilamina sa aktivnostima beta2 adrenergijskog agonista i m3 muscarinskog antagonista

Country Status (38)

Country Link
US (1) US9643961B2 (sr)
EP (2) EP2386555A1 (sr)
JP (1) JP5851489B2 (sr)
KR (1) KR101756497B1 (sr)
CN (1) CN102892765B (sr)
AR (1) AR081387A1 (sr)
AU (1) AU2011252337C1 (sr)
BR (1) BR112012026570A2 (sr)
CA (1) CA2799099C (sr)
CL (1) CL2012003171A1 (sr)
CO (1) CO6592031A2 (sr)
CR (1) CR20120574A (sr)
CY (1) CY1118352T1 (sr)
DK (1) DK2569308T3 (sr)
EA (1) EA022358B1 (sr)
EC (1) ECSP12012213A (sr)
ES (1) ES2613355T3 (sr)
GT (1) GT201200307A (sr)
HR (1) HRP20170307T1 (sr)
HU (1) HUE033244T2 (sr)
IL (1) IL222538A (sr)
LT (1) LT2569308T (sr)
ME (1) ME02675B (sr)
MX (1) MX2012012897A (sr)
MY (1) MY171899A (sr)
NZ (1) NZ602556A (sr)
PE (1) PE20130215A1 (sr)
PH (1) PH12012502237A1 (sr)
PL (1) PL2569308T3 (sr)
PT (1) PT2569308T (sr)
RS (1) RS55725B1 (sr)
SG (1) SG185007A1 (sr)
SI (1) SI2569308T1 (sr)
SM (2) SMT201700022T1 (sr)
TW (1) TWI526442B (sr)
UY (1) UY33362A (sr)
WO (1) WO2011141180A1 (sr)
ZA (1) ZA201207031B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
WO2014083171A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Harmonic Pharma Natural compounds for use in the treatment of beta-2 adrenergic receptor related diseases
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TWI643853B (zh) * 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201440768A (zh) * 2013-02-27 2014-11-01 Almirall Sa 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
RU2016121852A (ru) 2013-12-05 2017-12-07 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Производные бензгидрила для лечения респираторных заболеваний
ES2655047T3 (es) * 2013-12-05 2018-02-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivados de heteroarilo para el tratamiento de enfermedades respiratorias
CA3193201A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Anthony G. Visco Methods of treating or preventing preterm labor
US11435340B2 (en) 2014-06-09 2022-09-06 Biometry Inc. Low cost test strip and method to measure analyte
US11175268B2 (en) 2014-06-09 2021-11-16 Biometry Inc. Mini point of care gas chromatographic test strip and method to measure analytes
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
EP3487407B1 (en) 2016-07-19 2024-10-02 Biometry Inc. Methods of and systems for measuring analytes using batch calibratable test strips
CN113544121A (zh) * 2019-06-06 2021-10-22 中国医药研究开发中心有限公司 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的杂环衍生物及其医药用途
WO2022172296A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing navafenterol and intermediates thereof
WO2025245591A1 (en) * 2024-05-31 2025-12-04 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. Compounds, process for obtaining the compounds, intermediate compounds, reagent compounds, pharmaceutical compositions, pharmaceutical combinations, medicaments, uses and methods of treatment

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
IT1212742B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
DE3370320D1 (en) 1983-09-26 1987-04-23 Magis Farmaceutici Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP1078629A3 (en) 1989-09-07 2001-05-23 Glaxo Group Limited Use of Salmeterol and salts for the treatment of inflammation and allergy
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
WO1994014492A2 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Inhaler for powdered medications
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
PT837710E (pt) 1995-06-21 2002-05-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Cartucho de po farmaceutico com dispositivo de doseamento integrado e inalador para medicamentos em po
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
WO1998009632A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
JPH1171331A (ja) * 1997-08-27 1999-03-16 Tokyo Tanabe Co Ltd アミノシクロアルキルメタノール化合物
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
CN1237051C (zh) 1999-08-20 2006-01-18 道农业科学公司 杀真菌的杂环芳族酰胺和它们的组合物、使用方法和制备
EP1252158B1 (en) * 2000-01-31 2005-04-20 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of pde4 isozymes
AU2001271027B2 (en) * 2000-07-11 2005-07-07 Msd K.K. Ester derivatives
IL156558A0 (en) 2000-12-28 2004-01-04 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7320990B2 (en) 2004-02-13 2008-01-22 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PT1616592E (pt) 2004-07-16 2010-12-10 Almirall Sa Inalador para administração de fármacos em pó e um cartucho de pó para utilização com este inalador
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
US7569586B2 (en) 2004-08-16 2009-08-04 Theravance, Inc. Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008510014A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
BRPI0614290A2 (pt) 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
RS20080411A (sr) 2006-03-20 2009-07-15 Pfizer Limited, Derivati amina
TW200811104A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
GB0613154D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0702384D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Chemical compounds
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
AP2009004791A0 (en) 2006-10-04 2009-04-30 Pfizer Ltd Sulfonamide derivatives as adrenergic agonists andmuscarinic antagonists
GB0700972D0 (en) 2007-01-18 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Treatment of inflammatory disease
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
PE20090907A1 (es) 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009017813A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
HRP20120968T1 (hr) 2008-02-06 2013-01-31 Astrazeneca Ab Spojevi
CN101544572B (zh) 2008-03-26 2013-03-20 连云港恒邦医药科技有限公司 一种氨溴索衍生物及其制备方法
GB0808708D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
SG175330A1 (en) 2009-04-23 2011-11-28 Theravance Inc DIAMIDE COMPOUNDS HAVING MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST AND ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST ACTIVITY
JP5379224B2 (ja) 2009-04-30 2013-12-25 帝人ファーマ株式会社 四級アンモニウム塩化合物
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
AR083115A1 (es) 2010-09-30 2013-01-30 Theravance Inc Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
HRP20151317T1 (hr) 2011-06-10 2016-01-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Spojevi koji pokazuju aktivnost prema antagonistima muskarinskog receptora i beta2 adrenergiäśnog receptora
CN103547575B (zh) 2011-06-10 2016-08-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
MD20140044A2 (ro) 2011-11-11 2014-08-31 Pfizer Inc. 2-Tiopirimidinone şi utilizarea lor pentru tratamentul afecţiunilor cardiovasculare
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
LT2776038T (lt) 2011-11-11 2018-04-25 Gilead Apollo, Llc Acc inhibitoriai ir jų panaudojimas
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
WO2014086927A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
NZ708738A (en) 2012-12-06 2019-02-22 Chiesi Farm Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201440768A (zh) 2013-02-27 2014-11-01 Almirall Sa 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
PT2569308T (pt) 2017-02-24
ES2613355T3 (es) 2017-05-24
DK2569308T3 (da) 2017-02-20
ME02675B (me) 2017-06-20
AR081387A1 (es) 2012-08-29
EP2569308A1 (en) 2013-03-20
WO2011141180A8 (en) 2012-01-19
JP5851489B2 (ja) 2016-02-03
EP2386555A1 (en) 2011-11-16
GT201200307A (es) 2014-06-06
CO6592031A2 (es) 2013-01-02
CN102892765A (zh) 2013-01-23
MX2012012897A (es) 2012-12-17
IL222538A0 (en) 2012-12-31
CR20120574A (es) 2012-11-26
WO2011141180A1 (en) 2011-11-17
MY171899A (en) 2019-11-06
UY33362A (sr) 2011-07-29
SMT201700022T1 (it) 2017-03-08
CA2799099C (en) 2018-03-13
CA2799099A1 (en) 2011-11-17
PL2569308T3 (pl) 2017-05-31
SG185007A1 (en) 2012-12-28
AU2011252337C1 (en) 2014-11-27
NZ602556A (en) 2013-10-25
US20160264557A1 (en) 2016-09-15
KR20130062930A (ko) 2013-06-13
IL222538A (en) 2015-11-30
KR101756497B1 (ko) 2017-07-10
AU2011252337B2 (en) 2014-07-03
TWI526442B (zh) 2016-03-21
ZA201207031B (en) 2013-06-26
AU2011252337A1 (en) 2012-12-20
JP2013526494A (ja) 2013-06-24
PH12012502237A1 (en) 2013-02-04
HUE033244T2 (hu) 2017-11-28
CN102892765B (zh) 2015-04-29
EP2569308B1 (en) 2016-11-23
CY1118352T1 (el) 2017-06-28
SMT201700022B (it) 2017-03-08
US9643961B2 (en) 2017-05-09
TW201139424A (en) 2011-11-16
CL2012003171A1 (es) 2013-02-15
EA022358B1 (ru) 2015-12-30
PE20130215A1 (es) 2013-03-08
HRP20170307T1 (hr) 2017-04-21
BR112012026570A2 (pt) 2017-12-19
LT2569308T (lt) 2017-01-10
EA201201541A1 (ru) 2013-04-30
SI2569308T1 (sl) 2017-02-28
ECSP12012213A (es) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55725B1 (sr) Novi derivati cikloheksilamina sa aktivnostima beta2 adrenergijskog agonista i m3 muscarinskog antagonista
US9315463B2 (en) Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9549934B2 (en) Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
KR20100090248A (ko) β２ 아드레날린 수용체의 효능제로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸)페놀의 유도체
CA2849872A1 (en) New cyclohexylamine derivatives having .beta.2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
KR20150096732A (ko) 베타2 아드레날린 아고니스트 및 ｍ3 무스카린 안타고니스트 활성을 갖는 새로운 시클로헥실 및 퀴누클리디닐 카르바메이트 유도체
JP2011517316A (ja) β２−アドレナリン受容体アゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体
HK1176929A (en) New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
HK1176929B (en) New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
NZ624784B2 (en) New cyclohexylamine derivatives having ?2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities