RS55739B1 - Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže za lečenje kancera - Google Patents

Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže za lečenje kancera

Info

Publication number
RS55739B1
RS55739B1 RS20170158A RSP20170158A RS55739B1 RS 55739 B1 RS55739 B1 RS 55739B1 RS 20170158 A RS20170158 A RS 20170158A RS P20170158 A RSP20170158 A RS P20170158A RS 55739 B1 RS55739 B1 RS 55739B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
dihydro
methyl
preparation
phenyl
Prior art date
Application number
RS20170158A
Other languages
English (en)
Inventor
Diguarher Thierry Le
Patrick Casara
Jérôme-Benoît Starck
Jean-Michel Henlin
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
Christopher John Graham
I-Jen Chen
Olivier Geneste
John Hickman
Stéphane Depil
Tiran Arnaud Le
Miklos Nyerges
Nanteuil Guillaume De
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS55739B1 publication Critical patent/RS55739B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate indolizina, na postupak za njihovu proizvodnju i i na farmaceutske kompzicije koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i ispoljavaju farmakološke osobine koje su veoma korisne u domenu apoptoze i kancera.
Apoptoza ili programirana ćelijska smrt, jedan je fiziološki proces ključan za embrionalni razvoj i održavanje homeostaze tkiva.
Ćelijska smrt apoptotskog tipa će prouzrokovati morfološke promene, kao što je kondenzacija jezgra, fragmentacija DNK, kao i biohemijske fenomene, kao što je aktivacija kaspaza koja će degradirati ključne strukturne komponente ćelije da indukuju njegovo rasklapanje i smrt. Regulacija procesa apoptoze je složena i obuhvata aktivaciju ili represiju nekoliko intracelularnih signalnih puteva (Corv S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Deregulacije apoptoze su upletene u izvesne patologije. Intenzivnija apoptoza leži u osnovi neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. S druge strane, deficitarnost u izvršenju apoptoze igra važnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemorezistencije, autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti i virusnih infekcija. Dakle, slabljenje apoptoze je deo fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Anti-apoptotski proteini familije Bcl-2 su povezani sa brojnim patologijama. Povezanost proteina familije Bcl-2 je opisana kod brojnih vrsta kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična limfocitna leukemija, folikularni limfom, mijelom, kancer prostate... Prekomerna ekspresija anti-apoptotskih proteina familije Bcl-2 se povezuje sa tumorogenezom, sa rezistencijom na hemoterapiju i kliničkom prognozom za pacijente koji boluju od kancera. Prema tome, postoji terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju anti-apoptotsku aktivnost proteina familije Bcl-2.
J. Porter i saradnici, opisuju derivate tetrahidroizohinolina kao inhibitore Bcl-2 (Bio. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 230-233 and 1767-1772). Jedinjenja predmetnog pronalaska, osim što su nova, poseduju pro-apoptotska svojstva koja im omogućavaju da se koriste za patologije koje obuhvataju nedostatak u apoptozi, kao na primer, za lečenje kancera, imunih i autoimunih bolesti.
Predmetni pronalazak se odnosi naročito na jedinjenja formule (1):
u kojoj :
♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, pri čemu se podrazumeva da ne mogu predstavljati istovremeno dva atoma ugljenika ili dva atoma azota,
♦ deo Het u grupi
predstavlja prsten koji je opciono supstituisan, aromatičan ili nearomatičan, koji se sastoji od 5, 6 ili 7 članova i mogu da sadrže, pored azota predstavljenog sa X ili sa Y, jedan do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, gde se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu alkil (Ci-Cć) grupu ili -C(0)-OAlk grupu u kojima je Alk linearna ili razgranata alkil ( C\- C(,) grupa,
♦ Rii R?predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu alkil (Ci-Cć) grupu ili Rii Rt formiraju sa atomom azota koji ih nosi, heterocikloalkil sastavljen od 4 do 7 članova i mogu da sadrže, pored atoma azota. još jedan heteroatom odabran od kiseonika, sumpora, SO2i NR, gde R predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu, alkilsulfonil (Ci-Ce) grupu, linearnu ili razgranatu polihalogenoalkil (Ci-Cs) grupu, -C(0)-0-Alk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata alkil (C1-C6) grupa,
♦ R3predstavlja linearnu ili razgranatu alkil ( C]- Cb) grupu, alkenil (C2-C6), alkinil (C2-C6), cikloalkil, linearnu ili razgranatu cikloalkil(C4-Cio)alkil (C1-C6), aril ili heteroaril,
♦ R4predstavlja aril, heteroaril, cikloalkil ili linearnu ili razgranatu alkil (Ci-Cć) grupu,
♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena,
♦ Ra, Rb, Rci Rdpredstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, atom halogena, linearnu ili razgranatu alkil ( C\- C(,) grupu, linearnu ili razgranatu alkoksi (Ci-C6)grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu polihalogenoalkil (Ci-Cć) grupu ili, trifluorometoksi grupu ili, supstituenti na jednom od parova (Ra, Rb), (Rb, Rc) ili (Re, Rd) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose prsten koji je sastavljen od 5 do 7 članova, koji može da sadrži od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, gde se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu ili -C(0)-OAIk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata alkil (Ci-C6) grupa, a takođe se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prethodno definisanog prstena mogu biti deuterizovan(i),
podrazumeva se da se:
- pod "arilom" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupa,
- pod "heteroarilom" označava svaka mono ili bi-ciklična grupa koja se sastoji od 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan aromatični deo i koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora ili azota, - pod "cikloalkilom" označava bilo koja karbociklična nearomatična mono ili bi-ciklična grupa, koja sadrži od 4 do 10 članova
ovako definisane grupe alkil, aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearne ili razgranate alkil (Ci-Cć) grupe koja je eventualno supstituisana, spiro (C3-C6), linearnog ili razgranatog alkoksi (CpCć), (Ci-C6)alkil-S-
, hidroksi, okso (ili 7V-oksida ako ih ima), nitro, cijano, -COOR', NR'R", linearnog ili razgranatog polihalogenoalkila (Ci-Cć), trifluorometoksi, (Ci-Cć) alkilsulfonila ili halogena, pod uslovom da R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu alkil (Ci-C&) grupu, deo Het u grupi
koja je ovde prethodno definisana, može biti supstituisan sa grupom odabranom od linearne ili razgranate alkil (Cj-Cć) grupe, hidroksi, NRi'Ri" ili halogena, pod uslovom da R,' i Rj" imaju iste definicije kao prethodno nevedene grupe R' i R",
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicionc soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez ograničenja sledeće kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvinska, malonska. ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, kamforna, itd...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti bez ograničenja natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin,ferc-butilamin, itd...
Korisno, grupa:
predstavlja jednu od sledećih grupa : 5,6,7,8-tetrahidroindolizin koji je opciono supstituisan sa hidroksi, indolizin, l,2,3,4-tetrahidropirolo[l,2-a]pirazin, terc-butil 3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-2( l//)-karboksilat,3,4-dihidro-1 //-pirolo[2,1 - c][ 1,4]oksazin,2,3-dihidro-l//-pirolizin koji je eventualno supstituisan sa hidroksi grupom, 6,7,8,9-tetrahidro-5//-pirolo[l,2-a]azepinom ili pirolo[l,2-a]pirazinom.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R\i R2, svaki predstavlja alkil grupu koja je eventualno supstituisana sa metoksi grupom iliK\i R2formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil, odabran od sledećih grupa: morfolin eventualno supstituisan sa jednim ili više linearnih ili razgranatih alkil(a) (C1-C6), oksidomorfolin, tiomorfolin 1,1 -dioksid, 1,4-oksazepan, 3-metoksipirolidin, 3,3-difluoropirolidin, 3-metoksiazetidin, 3-fluoroazetidin, oksopiperazin ili piperazin, dve poslednje grupe su supstituisane sa linearnom ili razgranatom alkil ( C]- C(,) grupom, linearnim ili razgranatim polihalogenoalkil (Ci-Cg) ili metilsulfonilom.
Poželjno, Rai Rd, svaki predstavlja atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose grupu 1,3-dioksolana u kojoj je jedan od atoma ugljenika eventualno deuterizovan, grupu 1,4-dioksana, grupu 1,4-dioksepana ili, Ra, Rci Rjsvaki predstavlja atom vodonika i Rbpredstavlja halogen, metil, metoksi, etoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi.
R4grupa je poželjno 4-hidroksifenil, 3-fluoro-4-hidroksifenil ili 5-hidroksipirimidin.
U poželjnim jedinjenjima R3predstavlja grupu, odabranu od fenila, indola, indolina, 1,2,3,4-tetrahidrohinolina, 3,4-dihidro-2//-l,4-benzoksazina, indana, l//-indazola,\ H-pirolo[2,3-£>]piridina, pirimidina, ciklobutilmetila, ciklopropilmetila, l//-pirazola, piridina, piridazina, ove grupe imaju eventualno jedan ili više supstituenata, odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog alkila (Ci-Cć), cijano ili alkoksi (Ci-Cć) linearnog ili razgranatog .
Poželjna jedinjenja pronalaska su navedena u nastavku : -iV-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l^-benzodioksol-S-ilJ-T^-fenil-S^jT^-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -3-{5-hloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil) karbanil]fenil}-vV-(4-hidroksifenil)-jV-( 1 -metil-1 //-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizin karboksamid, -AT(4-hidroksifenil)-N-{l -metil-1 //-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3,5)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonilJ-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizin karboksamid, -N-(4-hidroksifenil)-iV-(l -metil-1 #-indazol-5-il)-3-(6- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil>3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-5,6.7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid, -JV-(4-hidroksifenil)-3-{7-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(7/7)-izohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-jV-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -A^-{4-hidroksifenil)-JV-(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid,
_ A^-[4-(hidroksi)fenn]-Ar-(l-metiI-l//-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinil metil)-3,4-dihidro-2(1 /-/)-i7.ohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -A<r->(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3.S<r>)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-1.3- benzodioksol-5-il}-jV-fenil-l-indolizin karboksamid, -3-{5-hloro-2-[((35')-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-indol-5-il)-l-indolizin karboksamid, -6-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil) karbonil]fenil}-Ar-(3-fluoro-4-metilfenil)-A-(4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksamid, -3-(5-hloro-2-{l(3i>3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il]karbonil}fenil)-A'-(4-hidroksifenil)-Ar-(l-metil- l//-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid, -A^-(3-fluoro-4-metilfenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -iV-[4-(hidroksi)fenil]-Af-(l-metil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)-3-{6-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3.4- dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -3-{5-hloro-2-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-JV-(4-hidroksifenil)-A<f->(l-metil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -iV-(4-hidroksifenil)-N-(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2( 1 //)-izohinolinil)karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-1 -indolizin karboksamid, -3-{5-hloro-2-[((31S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinolinil) karbonil]fenil}-JV-{4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-2,3-dihidro-l// indol-5-il)-l-indolizin karboksamid, - 6-{5-hloro-2-[((3^-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/0-'zohinolinil)karbonil]feniI}-Ar-(4-hidroksifenil)-A<r->fenil-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksamid, -A^-(3-fluorofenil)-A^-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid,
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Pronalazak se, takođe, odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule (I), naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (U):
gde su Ra, Rb, Rci Rdkao što su definisani u formuli (I),
jedinjenje formule (II) se podvrgava Heck-ovoj reakciji, u vodenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paladijum katalizatora, baze, jednog fosfina i jedinjenja formule (III):
pri čemu su grupe X, Y i Het, kao što su definisane u formuli (I),
da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):
gde su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het kao što su definisani u formuli (I),
jedinjenje formule (IV) u kome se aldehid oksiduje do karboksilne kiseline da bi se formiralo jedinjenje formule (V):
gde su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het kao što su definisani u formuli (I),
jedinjenje formule (V) se potom podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI):
gde su Ri, R2 i R5kao što su definisani u formuli (I),
da bi se dobilo jedinjenje formule (VII):
gde su Ra, Rb, Rc, Rd, Ri, R2, R5, X, Y i Het kao što su definisani u formuli (I),
jedinjenje formule (VII) gde se estarska funkcija hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat koji se može konvertovati u kiselinski derivat kao stoje acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre nego što je kuplovan sa aminom NHR3R4, u kome R5i R4imaju isto značenje kao u formuli (I), a da bi se dobilo jedinjenje formule (I),
jedinjenje formule (I) se može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, može se transformisati, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i od koga se eventualno razdvajaju izomeri prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, gde se podrazumeva da u svakom odgovarajućem trenutku, tokom gore opisanog postupka, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite i potom da im se zaštita ukloni, za potrebe sinteze.
Preciznije, kada je jedna od grupa R3ili R4amina NHR3R4supstituisana sa jednom funkcionalnom hidroksi grupom, ovaj poslednji se podvrgava reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom jedinjenja formule (VII) ili, sa jednim od derivata odgovarajuće kiseline, nastalo zaštićeno jedinjenje formule (I) onda podleže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se eventualno prevodi u jednu od svojih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Jedinjenja formula (II). (III), (VI), kao i amin NHR3R4su ili komercijalno dostupna ili su dostupna stručnjacima iz ove oblasti prema konvencionalnim hemijskim reakcijama opisanim u literaturi.
Farmakološko ispitivanje derivata pronalaska je pokazalo da imaju pro-apoptotska svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u kanceroznim ćelijama predstavlja glavni terapeutski interes u lečenju kancera, imunih i autoimunih bolesti.
Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u lečenju kancera hemo- ili radioterapijom, kao i hematoloških maligniteta i mikrocelularnog kancera pluća.
Od razmatranih kancera za tretman mogu se navesti, bez ograničavanja, kancer bešike, mozga, dojke, materice, hronična limfoidna leukemija, kolorektalni kancer, kancer jednjaka, jetre, limfoblastna leukemija, folikularni limfom, melanom, hematološki malignitet, mijelom, kancer jajnika, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate i mikrocelularni kancer pluća.
Predmetni pronalazak se, takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se navesti, posebno one koje su pogodne za oralnu, parenteralnu, nazalnu, per- ili transkutanu, rektalno, perlingvalnu, okularnu ili respiratornu primenu, a posebno, tablete ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, pakovanja, želatinske kapsule, glosete, tablete, supozitorije, kreme, masti, gelovi za kožu, ampule za oralnu ili injekcionu primenu.
Doziranje varira prema polu, starosti i težini pacijenta, načinu primene leka, prirodi terapeutske indikacije ili eventualno pridruženih tretmana i kreće se između 0,01 mg i 1 g na 24 časa u jednoj ili više doza.
Osim toga, ovaj pronalazak se. takode, odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa antikanceroznim sredstvom izabranim iz genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze ili antitela, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu udruživanja i njihovo upotrebu za proizvodnju lekova koji se korisnih u lečenju kancera.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takođe, da se koriste u kombinaciji sa radioterapijom u lečenju kancera.
Izrade i Primeri koji slede ilustruju pronalazak i ne ograničavaju ga ni na koji način.
Izrada1:6-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoliziniI]-l,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A: l- formil- 2- piperidin karboksilna kiselina
U rastvor od 40 g racemske smeše 2-piperidin karboksilne kiseline (0,310 mmol) u 300 ml mravlje kiseline čuvane na 0°C, ukapava se, kap po kap, 200 ml (2,15 mmol) anhidrida sirćetne kiseline. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim, reakciona smeša se ohladi na 0°C, hidrolizuje dodavanjem 250 ml vode i meša tokom pola sata na 0°C nakon čega se ukoncentriše do suvog ostatka. Tako dobijeno ulje je apsorbovano u 200 ml metanola i zatim se ukoncentriše do suvog ostatka. Proizvod iz naslova se dobija kao ulje sa prinosom od 98%. Direktno se koristi u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.
RMN 'H : 5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 13,0 (m, IH OH); 8,0-8,05 (2s, IH aldehid); 4,9-4,5 (2d, 1H a prema N i COOH); 4,1 -2.6 (m, 2H na a od N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidin).
IR :v : -OH : 2000-3000 cm"<1>kiselina; v : >C=0 1703 cm'<1>široka traka.
Korak B:metil 5, 6, 7, 8- tetrahidro- l- indolizin karboksilat
U rastvor od 10 g karboksilne kiseline, dobijene u Koraku A (63,6 mmol) u 65 ml dihloroetana se sukcesivno dodaje 13,4 g tozil hlorida (70,4 mmol), 11,5 ml metil 2-hloroakrilata (113,5 mmol) i zatim, kap po kap, 17,8 mljV.A^./V-trietilamina (127,2 mmol). Reakciona smeša je zatim refluksovana tokom lh30. Ostavi se na sobnoj temperaturi, zatim se doda 5 ml metil 2-hloroakrilata (48,9 mmol) i, kap po kap, 9 mlN. N. Ntrietilamina (64 mmol). Smeša se greje da refluksuje tokom noći.
Reakciona smeša se zatim razblaži sa metilen hloridom, sukcesivno ispere sa 1N rastvorom HC1, zasićenim rastvorom NaHC03, zatim zasićenim rastvorom NaCl do dobijanja neutralnog pH. Organska faza se zatim osuši iznad MgS04, filtrira, ukoncentriše do suvog ostatka i prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan AcOEt). Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H : 5 (400 MHz; CDCI3; 300°K) : 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizin); 3,91 (t, 3H metil estar); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizin); 3.08 (t, 2H, tetrahidroindolizin); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizin)
IR : v :>C=01692 cm"1 estar
Korak C:metil 3-( 6- formil- l, 3- benzodioksol- 5- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- l- indolizin karboksilat
U rastvor od 6,4 g estra dobijenog u Koraku B (35,7 mmol) u 12 mlN, N-dimetilacetamida, sukcesivno se doda 12,3g 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida (53,6 mmol), 7 g kalijum acetata (71,4 mmol), zatim se meša pod argonom tokom 20 minuta. Potom se doda 1,3 g paladijum katalizatora PdCl2(PPh3)2(1,8 mol). Reakciona smeša se zatim greje na 130°C tokom jednog sata pre dodavanja 139 \ x\ H2O. Grejanje se održava na toj istoj temperaturi preko noći. Smeša se ostavlja na sobnu temperaturu, zatim se razblaži sa AcOEt. Doda se životinjski ugalj (2 g po g proizvoda) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim se filtrira. Organska faza se zatim ispere sa vodom, osuši iznad magnezijum sulfata i ukoncentriše do suvog ostatka. Tako dobijen sirovi proizvod se prečišćava na silika gelu (gradijent heptan/ ACOEt). Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H: 5 :(400 MHz; dmso-d6; 353°K) : 9,65 (s, IH, H aldehid); 7,3-7,15 (2s, 2H, H aromatični); 6,45 (s, IH tetrahidroindolizin); 6,20 (s, 2H metilendioksi); 3,70 (s, 3H metil estar); 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizin); 3,05 (m. 2H tetrahidroindolizin); 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizin)
IR :v : >C=0 1695 cm"<1>estar; v : >C=0 1674 cm"<1>
Korak D:6-[ l-( metoksikarbonil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 3- indolizinil]- l, 3- benzodioksol- 5-
karboksilna kiselina
Pripremi se rastvor koji sadrži 3,37 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (10,3 mmol) u 9,3 ml acetona i 8,8 ml (80,24 mmol) 2-metil-2-butena, koji se postavi na 0°C. Doda se, kap po kap, 9,3 ml vodenog rastvora koji sadrži 3,3 g NaClO^(36,05 mmol) i 3,6 g Na2P04(25,75 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 7 časova. Onda, reakciona smeša se ukoncentriše da bi se uklonio aceton. Tako dobijena čvrsta materija se filtrira, ispere sa vodom i zatim suši pod vakuumom na 40°C preko noći. Proizvod iz naslova se dobija u vidu čvrste materije, koja se dalje koristi bez daljeg prečišćavanja.
RMN'H : 5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 12,10 (m, IH, H karboksilna kiselina); 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromatični); 6,20 (s, IH, H tetrahidroindolizin); 6,18 (s, 2H, H metilendioksi); 3,70 (s, 3H, metil estar); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizin); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizin); 1,80
(m, 4H, H tetrahidroindolizin)
IR: v : -OH : 3000-2000 cm"<1>kiselina; v : >C=0 1686-1676 cm"<1>estar+kiselina; v : >C=C< 1608 cm"1
Izrada2:4-bromo-2-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2,4-dibromobenzaldehidom. Dobija se smeša dva regioizomera koji se razdvajaju hromatografijom.
Izrada3:4-hloro-2-[l-(metoksikarboniI)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoIizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 4:4-fluoro-2-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoliziniI]benzojeva
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada5:8-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-3,4-dihidro-2^-l,5-benzodioksepin-7-karboksilna kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 8-bromo-3,4-dihidro-2//-l,5-benzodioksepin-7-karbaldehidom.
Izrada6:4-metoksi-2-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoliziniI]benzojeva
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-metoksibenzaldehidom.
Izrada7:7-[l-(metoksikarboniI)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoIizinil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 7-bromo-2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-karbaldehidom.
Izrada8 :4-etoksi-2-[l-(metoksikarboniI)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoliziniI]benzojeva
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-etoksibenzaldehidom.
Izr ada9:2,2-dideuterio-6-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-l,3-benzodioksol-5-karboksilnakiselina
Korak A:2, 2- dideuterio- l, 3- benzodioksol- 5- karbaldehid
U rastvor od 30 g 3,4-dihidroksibenzaldehida (217 mmol) u 110 ml anhidrovanog DMF-a, sukcesivno se dodaje 114 g cezijum karbonata (347 mmol) i 22 ml dideuterizovanog metilen hlorida (347 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Posle filtriranja kroz nerastvorni celit, preostali filtrat se hidrolizuje dodavanjem 200 ml vode, zatim se ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se spoje, isperu sa zasićenim rastvorom LiCl, zatim osuše iznad MgS04. Posle ukoncentrisavanja do suvog ostatka, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/AcOEt). Proizvod iz naslova se dobija u vidu čvrste materije.
RMN 'H: 5 : (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 9,8 (s, IH, H aldehid); 7,4-6,95 (m, 3H, H aromatični)
IR : v : C=0 aldehid 1670 cm"1
Korak B:6- bromo- 2, 2- dideuterio- l, 3- benzodioksol- 5- karbaldehid
U rastvor od 10 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (65,7 mmol) u 100 ml metanola ohlađenog na 0°C, doda se, kap po kap, 3,7 ml rastvora broma (1,1 molarni ekvivalent) u 10 ml metanola. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše do suvog ostatka, zatim se razmuti sa vodom. Posle mešanja, dobijena čvrsta supstanca je zatim profiltrirana i osušena.
RMN 'H : 8 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 10,2 (s, IH, H aldehid): 7,4 (s, IH, H aromatični); 7,05 (s, IH, H aromatični)
IR : v : C=0 aldehid :1670 cm"1; C=C aromatični : 1611 cm"<1>
Korak C:2, 2- dideuterio- 6-/ l-( metoksikarbonil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 3- indolizinilJ- l, 3-benzodioksol- 5- karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom za Korake C i D u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 6-bromo-2,2-dideuterio-l,3-benzodioksol-5-karbaldehidom.
Izrada 10: 2-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoIizinil]-4-(trifluorometiI)
bcnzojcva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-(trifluorometil) benzaldehidom.
Izrada 11:2-[l-(metoksikarboniI)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoliziniI]-4-(trifluorometoksi)
bcnzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-(trifluorometoksi) benzaldehidom.
Izrada 12:2-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indoliziniI]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromobenzaldehidom.
Izrada 13:6-[l-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]-l,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A:l-( karboksimetil)- l, 2- dihidropiridinijunt bromid
U rastvor od 16,2 ml piridina (200 mmol) u 120 ml etil acetata, doda se u porcijama, 27,8 g (200 mmol) bromosirćetne kiseline. Smeša se onda meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Tako dobijeni precipitat se filtrira i zatim ispira sa hladnim etil acetatom. Posle sušenja, dobija se proizvod iz naslova u vidu praška koji se direktno koristi u sledećem koraku.
RMN 'H:5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 9,15 (d, 2H, H aromatični piridin); 8,7 (t, IH, H aromatični); 8,25 (t. 2H. H aromatični); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: v : C=0 : 1732 cm"<1>; -OH kiselina : 2800 cm"<1>
Korak B: metil 1- indolizinkarboksilat
U suspenziju od 6,55 g piridinijumske soli dobijene u Koraku A (30 mmol) u 240 ml toluena, sukcesivno se dodaje 16,7 ml metil akrilata (150 mmol), 4,2 ml trietilamina (30 mmol), zatim u porcijama 20,9g Mn02(240 mmol). Smeša se zatim greje na 90°C u toku 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša se fdtrira kroz sloj celita i ukoncentriše do suvog ostatka. Proizvod iz naslova se zatim izoluje prečišćavanjem na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt: 0-10%) u vidu ulja koje kristališe na hladnom.
RMN 'H: 8 (300 MHz; dmso-d6; 300°K) : 8,5 (d, IH, II indolizin); 8,05 (d, III, II indolizin); 7,6 (s, IH, H indolizin): 7,15 (m, 2H, H indolizin); 6,85 (m, IH, H indolizin); 4,25 (q, 2H, -C(0)CH2CH3); 1,35 (t, 3H, -C(0)CH2CH3)
IR :v : C=0 estar: 1675 cm ', C=C aromatični : 1634 cm 1
Korak C:6-/ l-( ntetoksikarbonil)- 3- indolizinil]- l, 3- benzodioksol- 5- karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom za Korake C i D u Izradi 1.
Iz rada14:4-hloro-2-[l-(metoksikarbonil)-3-indoIiziniI]benzojeva kiselina
Formira se metil 1-indolizinkarboksilat prema postupku opisanom za Korake A i B u Izradi 13. Proizvod iz naslova se zatim dobija primenom protokola opisanog za Korake C i D u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 15:7- [ 1 -(metoksikarbonil)-3-indoIizinil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-
karbuksilna kiselina
Formira se metil 1-indolizinkarboksilat prema postupku opisanom za Korake A i B u Izradi 13. Proizvod iz naslova se zatim dobija primenom protokola opisanog za Korake C i D u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-l ,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehidom.
Izrada 16:4-metoksi-2-[l-(metoksikarboniI)-3-indoIizinil]benzojeva kiselina
Formira se metil 1-indolizinkarboksilat prema postupku opisanom za Korake A i B u Izradi 13. Proizvod iz naslova se zatim dobija primenom protokola opisanog za Korake C i D u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-l ,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-metoksibenzaldeh idom.
Izrada 17:6-[2-(^rc-butoksikarboniI)-8-(metoksikarbonil)-l,2,3,4-tetrahidropirolo[l,2-
«]pirazin-6-il]-l,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A:1- terc- butil i 3- metil 4- formil- l, 3- piperazindikarboksilat
U rastvor pentafluorofenola u 520 ml anhidrovanog etra postavljenog na 0°C, sukcesivno se doda 49 g l-etil-3-(3'-dimetiIaminopropil)-karbodiimida (286 mmol) u porcijama i 12 ml mravlje kiseline (312 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 2h. Zatim se dodaje smeša od 32 g 1-terc-butil i 3-metil 1.3-piperazindikarboksilata (130 mmol) i 18 ml trietilamina (130 mmol) u rastvoru u 520 ml CFbCk Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hidrolizuje sa 1N vodenim rastvorom HC1 i ekstrahuje sa CH2CI2. Organske faze se spoje, isperu zasićenim vodenim rastvorom NaHCOi, zatim sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl sve do neutralne reakcije. Posle sušenja iznad MgSOi, filtriranja i ukoncentrisavanja do suvog ostatka, proizvod se izoluje hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/AcOEt : 0-30%). Dobija se proizvod iz naslova u vidu ulja.
IR : v: C=0 :1674-1745 cm"<1>
m/z(C12H2oN205): 272,1(1\T); 295,121 (M+Na) ; 567,253 (2M+Na)<*>
Korak B:litijum 4-( terc- butoksikarbonil)- l- formil- 2 piperazinkarboksilat
U rastvor od 28 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (103 mmol) u 515 ml dioksana, dodaje se 4,8 g LiOH (113 mmol) u rastvoru u 100 ml H2O. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog ostatka, zatim se nekoliko puta upari sa etil acetatom. Proizvod iz naslova se dobija u vidu čvrste supstance i direktno koristi u sledećem koraku ciklizacije.
RMN<l3>C: 5 (500 MHz; dmso-d6; 300°K) : 46 (s, C piperazin) ; 42-38 (m, C piperazin); 58-53 (s, C piperazin); 28,5 (s, C tBu).
IR: v : C=0 : 1650 cm"<1>; 2800 cm"<1>
Korak C:2- terc- butil i 8- metil 3, 4- dihiđropirolo[ l} 2- a] pirazin- 2, 8( lH)- dikarboksilut
U suspenziju od 29 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (103 mmol) u 800 ml dihloroetana, sukcesivno se doda 24 g tozil hlorida (124 mol), 12,6 ml metil 2-hloroakrilata (124 mmol), zatim 35 ml trietilamina (247 mmol). Smeša se meša da refluksuje u toku 2h. Nakon hlađenja, reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom NaCl do neutralne reakcije. Nakon sušenja iznad MgSC>4, filtriranja i ukoncentrisavanja do suvog ostatka, proizvod iz naslova se izoluje hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/AcOEt: 0-20%) u vidu čvrste supstance.
RMN<*>H: 5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 6,8-6,43 (m, 2H, H pirol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazin); 3,73 (s, 3H, H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu).
IR :v : C=0 (konjugovani estar): 1712 cm"<1>, C=0 (karbamat): 1677cm"'
Korak D:6-[ 2-( terc- butoksikarboksil)- 8-( metoksikarbonil)- l, 2, 3, 4- tetrahidropirolo[ l, 2- aJ
pirirazin- 6- il]- l, 3- benzodioksol- 5- karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom za korake C i D iz Izrade 1.
Izrada 18:6-[7-(metoksikarbonil)-2,3-dihidro-l/f-pirolizin-5-il)-l,3-benzodioksol-5-
karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline korišćene u Koraku A sa probnom.
Izrada 19: 4-hloro-2-[7-(metoksikarbonil)-2,3-dihidi-o-l//-pirolizin-5-il]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline korišćene u Koraku A sa prolinom, dok se 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehid korišćen u Koraku C zamenjuje sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 20: 4-hloro-2-[8-(metoksikarbonil)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-6-il] benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline sa 3-morfolinkarboksilnom kiselinom, dok se 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehid korišćen u Koraku C zamenjuje sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 21: 6-[8-(metoksikarbonil)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,1-c] [ 1,4]oksazin-6-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline sa 3-morfolinkarboksilnom kiselinom.
Izrada 22: 4-hloro-2-[l-(metoksikarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5//-pirolo[l,2-a]azepin-3-il] benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline sa 2-azepankarboksilnom kiselinom, dok se 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehid korišćen u Koraku C zamenjuje sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 23: 6-[l-(metoksikarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5//-pirolo[l,2-a]azepin-3-il]-l,3-bcnzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline sa 2-azepankarboksilnom kiselinom.
Iz rada 24: 4-hloro-2-[3-(metoksikarboniI)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indoIizinil]benzojeva kiselina
Korak A:metil l-( 4- bromobutil)- lH- pirol- 2- karboksllat
U suspenziju od 6,7 g (241,7 mmol) NaH (60%) u 400 ml anhidrovanog THF-a postavljenog na 0°C, dodaje se 20 g (161,13 mmol) metil li/-pirol-2-karboksilata (videti Tetrahedron 2008, 64, 7745). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog sata. Zatim, dodaje se 95 ml 1,4-dibromobutana. Posle dodavanja, reakciona smeša se greje da refluksuje 12 h. Dobijeni talog se filtrira i ispira sa THF-om. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog ostatka. Jedinjenje se izoluje hromatografijom na silika gelu (gradijent cikloheksan/etil acetat: 0 do 20%) u vidu ulja.
Mikroanaliza elemenata:
IR: v : -C=0: 1700 cm ' v : C-O-C : 1238 cm 1
KorakB:metil5, 6, 7, 8- tetrahidro- 3- indolizinkarboksilat
Rastvor od 8 g (30,8 mmol) derivata broma dobijenog u Koraku A u 700 ml acetonitrila se zagreje da refluksuje. Doda se rastvor mešav ine 25 g azobisizobutironitrila (151 mmol) i 30 g Bu3SnH (100 mmol) u 500 ml toluena. Smeša se greje da refluksuje tokom 120 h. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog ostatka. Jedinjenje se izoluje hromatografijom na silika gelu (gradijent cikloheksan/etil acetat 5 do 10%) u vidu ulja.
RMN'H: 5 (400 MHz; CDCI3; 300°K) : 6,90 (d, IH, H pirol); 5,85 (d, IH, H pirol); 4,30 (t, 2H, CH2indolizin); 3,80 (s 3H, Me); 2,80 (t, 2H, CH2indolizin); 1,95 (m, 2H, CH2indolizin); 1,80 (m, 2H, CH2indolizin)
IR:v.-C=0 ;1695 cm"1
Korak C:4- hloro- 2-[ 3-( mctoksikarbonil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- l- indolizinil] benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom za Korake C i D u Izradi 1.
Izrada25:2-[l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-3-il]-4-metilbenzojeva
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-metilbenzaldehidom.
Izrada26:4-fluoro-2-[8-(metoksikarbonil)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-6-il]
benzojevakiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 2-piperidin karboksilne kiseline sa 3-morfolinkarboksilnom kiselinom, dok se 6-brom-l ,3-benzodioksoI-5-karbaldehid korišćen u Koraku C zamenjuje sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada27:4-fluoro-2-[r-(metoksikarbonil)-5',6-dihidro-8,H-spiro[l,3-dioksolan-2,7'-
indolizin|-3'-il]benzojeva kiselina
Korak A:metil 8- formil- l, 4- dioksa- 8- azaspiro[ 4. 5] dekan- 7- karboksilat
24 g metil l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-9-karboksilata (111 mmol) se solubilizuje u 80 ml etil acetata i 80 ml dihlorometana. Doda se 26 g (4-nitrofeniI)formijata (155 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša se upari do suvog ostatka i razmuti sa etil acetatom. Organska faza se zatim sukcesivno ispira sa 1N rastvorom NaOH, vodom, a zatim zasićenim rastvorom NH4CI sve dok se ne postigne neutralan pH. Zatim se suši iznad magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Tako dobijeno ulje se prečisti brzom hromatografijom (gradijent heptan/etil acetat). Dobija se proizvod iz naslova u vidu ulja.
RMN 'H: 5 (400 MHz; dmso-d6: 300°K) : 8,15 (s, IH, CHO); 5,0-4,75 (m, IH, H tercijerni); 4,3-3,7 (m, 5H, 4H etilendioksi + IH alifatični piperidin); 3,70 (s, 3H, Me); 3,4-2,9 (2m, IH, H alifatični piperidin); 2,3-1,75 (m. 2H, H alifatični piperidin); 1,7-1,5 (m, 2H, H alifatični piperidin)
Korak B:8- formil- l, 4- dioksa- 8- azaspiro[ 4. SJdekan- karboksilna kiselina
Od 15,25 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (62,7 mmol) se rastvori u 160 ml dioksana. Rastvor od 125 ml 1M KOH je dodat u kapima i smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim se doda 125 ml IM IIC1 i jedinjenje se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se suši iznad MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Proizvod iz naslova se dobija u obliku praha.
RMN 'H: 5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K)13,5-12 (m, IH, OH); 8,1 + 8,0 (2s, IH, CHO); 4,9 + 4,6 (2m, IH, H tercijerni); 4,0-3,8 (m, 4H, etilendioksi); 4,2 +3,7 (2ms, IH, H alifatični piperidin); 3,4 + 2,9 (2m, IH, H alifatični piperidin); 2,4-1,5 (m, 4H, H alifatični piperidin)
IR: v : OH: 3500-2000 cm"' -C=0 (kiselina + aldehid): 1731 + 1655 cm"1
Korak C:metil 5', 6'- dihidro- 8' H- spiro[ l, 3- dioksolan- 2, 7'- indolizin]- l'- karboksilat
U rastvor od 13,5 g (62,7 mmol) kiseline dobijene u Koraku B u 380 ml dihloroetana, sukcesivno se doda 39,5 ml (238,4 mmol) trietilamina, zatim 12,5 g (65,6 mmol) para-toluen sulfonil hlorida i 23,7 ml (238,4 mmol) metil hloroakrilata. Smeša se meša na 80°C u toku 18h. Reakciona smeša se onda filtrira kroz celit. Filtrat se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i zatim sa zasićenim rastvorom NH4CI. Organska faza se suši iznad MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Tako dobijeno ulje se prečisti brzom hromatografijom (gradijent heptan/etil acetat). Proizvod je dobijen u obliku čvrste supstance.
RMN 'H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) 6,70 (d, IH, pirol); 6,40 (d, IH, pirol); 4,05 (t, 2H, H alifatični, piperidin); 4,00 (m. 4H, etilendioksi); 3,70 (s, 3H, metil); 3,15 (s, 2H, H alifatični piperidin); 2,05 (t, 2H, H alifatični piperidin) IR: v :-C=0 (estar): 1689 cm"<1>
Korak D:metil3'-( 5- fluroro- 2formilfenil)- 5', 6'- diltidro- 8' H- spiro[ l, 3- dioksolan- 2, 7'-
indolizinj- l '- karboksilat
Postupa se prema postupku opisanoj za Korak C iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1.3-benzodioksol-5-karbaldehida sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Korak E:4- fluoro- 2-[ l '-( metoksikarbonil) S', 6 '- dihidro- 8 ' H- spirof l, 3- dioksolatt- 2, 7'-
indolizinJ- 3 '- iljbenzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Koraka D Izrade 1.
Izrada 28: 4-fluoro-2-[(2/?)-2-hidroksi-7-(metoksikarbonil)-2,3-dihidro-l//-pirolizin-5-il] benzojeva kiselina
Korak A:metil ( 4R)- 4-{[ terc butil( dimetil) silil] oksi}- L- prolinat
Zaštita alkoholne funkcionalne grupe u metil (4i?)-4-hidroksi-L-prolinatu pomoćuterc-butildimetilsilil grupe se izvodi prema protokolu opisanom u dokumentu VVO 2012040242.
Korak B:metil ( 4R)- 4- ffterc- butil( dimetil) sililJoksi}- l- formil- L- prolinat
13,7 g (52,8 mmol) jedinjenja iz Koraka A se rastvori u 100 ml acetonitrila. U to se doda 13,2 g (79,3 mmol) (4-nitrofenil)formijata i 39 ml (238 mmol) diizopropiletilamina. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 6 h. Reakciona smeša se upari do suvog ostatka i razmuti u etil acetatu. Organska faza se zatim sukcesivno ispira sa 1N rastvorom NaOH, sa vodom, zatim sa zasićenim rastvorom NH4CI sve do neutralne reakcije. Zatim se suši iznad magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Tako dobijeno ulje se prečisti brzom hromatografijom (gradijent: dihlorometan/amonijačni metanol). Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H: 5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 8,15 i 8,12 (s, IH, formil); 4,62 i 4,25 (t, IH, H alfa estar); 4,40 (m, IH, SiOCH,); 3.65 i 3,6 (s, 3H, OMe); 3,5 i 3,3 (m, 2H, 2H prolin); 2,12 i 1,95 (m, 2H, 2H prolin); 0,8 (s, 9H, Si'Bu); 0,05 (s, 6H, SiMe2). IR: v : C=0 estar : 1749 cm'<1>; C=0 formil : 1659 cm"1
Korak C:( 2S, 4R)- 4{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi}- l- formilpirolidin- 2- karboksilat litijum
Jedinjenje iz Koraka B (26,2 g; 91,1 mmol) se rastvori u 450 ml dioksana. Doda se rastvor litijuma (4,2 g; 100 mmol) u vodi (90 ml). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 7 h. Reakciona smeša se upari do suvog ostatka i kao takva se koristi u sledećem koraku.
Korak D:metil ( 2R)- 2-{[ terc- butil( dimetil} silil] oksi}- 2, 3- dihidro- lH- pirolizin^
U rastvor od 22,4 g (80,2 mmol) litijum karboksilata dobijenog u Koraku D u 640 ml dihloroetana, sukcesivno se doda 27 ml (192 mmol) trietilamina i zatim u porcijama, 18 g (96 mmol) /?ara-toluen sulfonskog hlorida i 9,7 ml (96,2 mmol) metil hloroakrilata. Reakciona smeša se greje da refluksuje u toku 18 h, zatim se ohladi i razblaži sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom, sa fiziološkim rastvorom, pre nego što je osušena iznad MgS04. Posle filtriranja i ukoncentrisavanja medijuma, dobijeno ulje se prečisti brzom hromatografijom (gradijent: heptan/etil acetat). Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H:5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 6,7 (d, IH, H pirol); 6,4 (d, IH, H pirol); 5,0 (m, IH, SiOCH,); 4,2-3,75 (ABx, 2H, 2H dihidropirolizin); 3,3+2,8 (ABx, 2H, 2H dihidropirolizin); 3,70 (s, 3H, C02CH3); 0,9 (s, 9H 'Bu); 0,10 (ABx, 6H, SiMe2) IR: v : -C=0 (estar): 1701 cm"<1>; SiCH3: 1249 cm"1; Si-O : 1118-1090 cm"1; Si-C : 835-777 cm"<1>
Korak E:metil ( 2R)- 2-{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi}- 5( 5- fluoro- 2- fornu
pirolizin- 7- karboksilat
Postupa se prema postupku iz Koraka C Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l.3-benzodioksol-5-karbaldehida sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Korak F:2-[( 2R)- 2-{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi}- 7( metoksikarbonil)- 2, 3- dihidro- lH- pirolizin-5- il]- 4- fluorobenzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Koraka D Izrade 1.
Izrada29:4-fluoro-2-[(2S)-2-hidroksi-7-(metoksikarbonil)-2,3-dihidro-l//-pirolizin-5-il]
benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 28, zamenjivanjem metil (4i?)-4-hidroksi-I-prolinata korišćenog u Koraku A sa metil (41S)-4-hidroksi-L-prolinatom.
Izrada30:4-fluoro-2-[7-hidroksi-l-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]
benzojevakiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 27, zamenjivanjem 2-bromo-4-fluorobenzaldehida korišćenog u Koraku D sa 6-bromo-l.3-benzodioksol-5-karbaldehidom.
Izrada31:6-[8-(metoksikarbonil)pirolo[l,2-a]pirazin-6-il]-l,3-benzodioksol-5-karboksilna
kiselina
Korak A:metilpirolo[ l, 2- a] pirazin- 8- karboksilat
U rastvor od 10 g (65,7 mmol) metil pirazin-2-ilacetata u 263 ml anhidrovanog acetona (4 ml/mmol), sukcesivno se doda 5,7 g litijum bromida (65,7 mmol), 22,1 g natrijum bikarbonata (263 mmol), zatim 9,4 ml hloroacetaldehida (50% rastvor u vodi) (72,6 mmol). Smeša se onda greje da refluksuje tokom noći. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog ostatka, zatim se razmuti u etil acetatu. Organska faza se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuši iznad magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje do suvog ostatka. Dobija se ulje koje se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent C^Ch/etil acetat). Posle koncentrovanja, dobija se proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance.
RMN 'H: 5 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 9,36 (m, 1H, H pirazin); 8,50 (dd, 1H, H pirazin); 7,8 (m, 2H, IH pirazin, IH pirol); 7,31 (m, IH, H pirol); 3,88 (s, 3H, OCH3)
IR : v : -C=0 (konjugovani estar) : 1686 cm"'
Korak B:6-[ 8-( metoksikarbonil) pirolo[ l, 2- a] pirazin- 6- il]- l, 3- benwdioksol- 5- karboksilna
kiselinu
Postupa se prema postupcima iz Koraka C i D Izrade 1.
Iz rad a 32: 4-fluoro-2-[l-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Formira se metil 1-indolizinkarboksilat prema postupku opisanom u Koracima A i B Izrade 13. Proizvod iz naslova se zatim dobija praćenjem protokola opisanog u Koracima C i D Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-l,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada 1':(3^)-3-(4-morfoliniImetil)-l,2,3,4-tetrahid roizohinolin
Korak A:benzil ( 3S)- 3-( 4- morfolinilkarbonil)- 3, 4- dihidro- 2( lH)- izohinolin karboksilat
U rastvor od 5 g (3^-2-[(benziloksi)karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksilne kiseline (16 mmol) u 160 ml dihlorometana doda se 1,5 ml morfolina (17,6 mmol), zatim 9 ml Af.AfjV-trietilamina (64 mmol), 3,3 g l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (19,2 mmol) i 2,6 g hidroksibenzotriazola (HOBT) (19,2 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim se izlije u rastvor amonijum hlorida i i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim suši iznad magnezijum sulfata, zatim se filtrira i upari do suvog ostatka. Tako dobijeni sirov proizvod se onda prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol). Proizvod sc dobija u obliku pene.
RMN'H : 5 (400 MHz; dmso-d6; 353°K); 7,30 (m, 5H benzil); 7,15 (m, 4H aromatični); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, IH dihidroizohinolin); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroizohinolin); 3,55-3,3 (m, 8H morfolin); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroizohinolin)
IR:v:>C=0:1694; 1650 cm-1
Korak B:benzil ( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4- dihidro- 2( lH)- izohinolin karboksilat
U rastvor od 5,3 g proizvoda dobijenog u Koraku A (13,9 mmol) u 278 ml tetrahidrofurana se doda 14 ml BH3Me?S (27,8 mmol) na sobnoj temperaturi. Sve se greje 4 sata na 80°C. Ostavlja se da se ohlani do sobne temperature, a onda se dodaje 7 ml (14 mmol) BHjMe^S. Reakciona smeša se ponovo greje na 80°C tokom 2 sata. Odmah zatim se upari tetrahidrofuran, a onda polako doda metanol, zatim 5,6 ml 5N hlorovodonične kiseline (27,8 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, zatim na 80°C u toku 1 h. Potom se u reakcionu smešu ohlađenu na 0°C dodaje zasićeni rastvor NaHCCbsve dok se ne postigne pH=8, a onda se izvrši ekstrakcija sa etil acetatom. Organska faza se zatim suši iznad magnezijum sulfata, onda se filtrira i upari do suvog ostatka. Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353°K) : 7,43-7,30 (čvrst, 5H benzil) ; 7,19 (m, 4H aromatični); 5,16 (m, 211, 2H benzil); 4,79-4,29 (d, 211 dihidroizohinolin); 4,58 (m, IH dihidroizohinolin); 3,50 (m, 4H morfolin); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroizohinolin); 2,42-2,28 (čvrst, 5H, 4H morfolin, IH morfolin); 2,15 (dd, IH morfolin)
IR : v : >CH : 2810 cm"1; v : >C=0 :1694 cm"1; v : >C-0-C< : 1114 cm"1; v : >CH-Ar: 751; 697 cm '
Korak C:( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- l, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin
U rastvor od 4,9 g jedinjenja iz Koraka B (13,4 mmol) u 67 ml etanola se doda 0,980 g paladijum dihidroksida (20% masenih) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se postavi pod 1,2 bara vodonika na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Zatim se propušta kroz VVattman fdter, a onda se paladijum ispira nekoliko puta sa etanolom. Filtrat se upari do suvog ostatka. Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H :8 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 7,12-7,0 (čvrst, 4H aromatični); 3,92 (s, 2H tetrahidroizohinolin); 3,60 (t, 4H morfolin); 2,98 (m, 1H tetrahidroizohinolin); 2,68 (dd, IH tetrahidroizohinolin); 2,5-2,3 (čvrst, 8H, 1H tetrahidroizohinolin, 6H morfolin, 1H NH)
IR :v : >NH : 3322 cm"'; v : >C-0-C< : 1115 cm"'; v : >CH-Ar: 742 cm"'
IzradaV:(3/?)-3-(4-morfolinilmetil)-l,2,354-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem (3<S)-2-[(benziloksi)karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksilne kiseline korišćene u Koraku A sa(37?)-2-[(benziloksi)karbonil]-l,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksi!nom kiselinom.
Izrada3':(35)-3-[(4-metil-l-piperazinil)metil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 1 -metil-piperazinom.
Izrada 4': (3S)-3-(l,4-oksazepan-4-ilmetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1\ zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 1,4-oksazepanom.
Izrada 5' : (3S)-3-{[(3/?)-3-mctilmorfoIiniUmetiU-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa(3^?)-3-metilmorfolinom.
Izrada 6': (35)-3-{[(3S)-3-metilmorfoIinil]metiI}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade \ \ zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa (3S)-3-metilmorfolinom.
Izrada 7': (35)-3-{[(35,,5jr)-3,5-dimetilmorfoIiniI]metil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolinom.
Izrada 8': TV^-dimetilKS^-l^^^-tetrahidro-S-izohinolinillmetanamin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa AAjV-dimetilaminom.
Izrada 9': (35)-3-{[4-(2-metoksietil)piperazin-l-il]metil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa l-(2-metoksietil)piperazinom.
Iz ra da 10' :l-metiI-4-[(35)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetil|piperazin-2-on
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa l-metilpipcrazin-2-onom.
Izrada 11':2-metoksi-7V-metil-A'-[(35)-l,2,3,4-tetrahidroizohinoIin-3-ilmetiI]etanamiii
Postupa se prema postupku iz Izrade \\zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 2-metoksi-7V-metiletanaminom.
Izrada 12':-A<r->etiI-2-metoksi-7V-[(35)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetil]etanamin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa Af-etil-2-metoksietanaminom.
Izrada 13':(35)-3-{[4-(metilsulfonil)piperazin-l-iI]metil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa l-(metilsulfonil)piperazinom.
Izrada 14':(3iS<r>)-3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-il]metil}-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izradel\zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa l-(2,2,2-trifluoroetil)piperazinom.
Izrada15':(31S)-3-[(l,l-dioksidotiomorfolin-4-iI)metil]-l,2,3,4-tetrahidroizohinoIin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1\ zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa tiomorfolin 1,1-dioksidom.
Izrada 16': (3S)-3-|(3-metoksipirolidin-l-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 3-metoksipirolidinom.
Izrada 17':(35)-3-l(3,3-difluoropirolidin-l-il)methyl]-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 3,3-difluoropirolidinom.
Izrada 18':(35)-3-[(3-metoksiazetidin-l-il)metil]-l,2,3?4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade \\zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 3-metoksiazetidinom.
Izra da 19': (35)-3-[(3-fluoroazetidin-l-il)metiI]-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade 1', zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 3-fluoroazetidinom.
Izrada1":4-{[terc-butiI(dimetil)siliI]oksi}-7V-fenilanilin
U rastvor od 12 g 4-anilinofenola (64,7 mmol) u 200 ml acetonitrila na sobnoj temperaturi se doda 6,7 g imidazola (97,05 mmol) i 11,7 g terc-butil(hloro)dimetilsilana (77,64 mmol). Smeša se ostavi da se meša na 70°C 4 sata. Zatim, reakciona smeša se izlije u vodu i ekstrahuje sa etrom. Organska faza se zatim osuši iznad magnezijum sulfata, zatim se fdtrira i upari do suvog ostatka. Tako dobijeni sirov proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/dihlorometan). Proizvod iz naslova se dobija u obliku praha.
RMN'H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 7.84 (s, IH NH); 7,17 (t, 2H anilin); 6,98 (d, 2H fenoksi); 6,94 (d, 2H anilin); 6,76 (d, 2H fenoksi); 6,72 (t, IH anilin); 0,95 (s, 9Hterc- buti\)0,15 (s, 6Hdimetil)
IR :v : >NH : 3403 cm"<1>; >Ar : 1597 cm"<1>
Amini NHR3R4u kojima R3i R4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, aril grupu ili heteroaril grupu su dobijeni prema postupcima opisanim u literaturi (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters. 2005, 7, 3965-3968). Reakcija kojom se vrši zaštita hidroksilne funkcionalne grupe 4-anilinofenola, opisana u Izradi 1", može da se primeni na različite sekundarne amine NHR3R4(kako su prethodno definisani), koji imaju jednu ili više hidroksi grupa, kada su komercijalno dostupni. Alternativno, sekundarni amini koji nose najmanje jedan hidroksi supstituent mogu biti sintetisani direktno u zaštićenom obliku, tj. od reagenasa u kojima je hidroksi funkcionalna grupa prethodno zaštićena. Od zaštitnih grupa, posebno su poželjne to-c-butilsililoksi i benziloksi.
Od amina NHR3R4koji imaju hidroksi supstituent, a koji se koriste za sintezu jedinjenja pronalaska, mogu se navesti: 4-(4-toluidino)fenoI, 4-(4-hloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoksi)anilino]fenol, 4-[4-hidroksianilino]fenol, {4-[(l-metil-l//-indoI-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-l//-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(l-metil-2,3-dihidro-l//-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(l -metil- l//-indol-6-il)amino]fenol,4-[(l-metil-l//-indol-6-il)amino]cikloheksanol, 4-[(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2#-l,4-benzoksazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-l//-inden-5-i!amino)fenol, 4-[(l-metil-l//-indazol-5-il)amino]fenol, 4-((r-metiI-l ',2'-dihidrospiro[ciklopropan-l ,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(l ,3,3-trimetil-2.3-dihidro-l //-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoksi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)aniIino]fenol, 2-fluoro-4-[(l -metil- lH-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(l -etil-1 /f-indol-5-il)amino]fenol, 4-[( 1 -etil-2,3-dihidro-1 //-indol-5-il)amino]fenol, 4-[( 1 -izopropil-2,3-dihidro-1 //-indol-5-il)amino]fcnoI, 4-(butilamino)fenol, 3-[( 1 -metil-1 //-indol-5-il)amino]-1 -propanol, 4-[(1-metil-l//-indol-5-il)amino]-l-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-hloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(l-metil-l//-pirolo[2,3-b]piridin-5-il) aminojfenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil) amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-metoksifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofeniI)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol. 4-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-hlorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciklobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitrile, 4-{[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]amino} fenol, 4-[(ciklopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(l-metil-l//-pirazol-3-il)metil]amino}fenol. 4-(but-2-in-l-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-iIamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fcnol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoksifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoksifeniI)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroksifenil)amino]-2-metoksi benzonitril, 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenol.
Funkcija(e) hidroksilne grupe sekundarnih amina, gore navedenih je (su) prethodna(e) zaštita(e) pogodnom zaštitnom grupom pre bilo kakvog kuplovanja sa derivatom kiseline jedinjenja formule(VII),kao što je definisano u opštem postupku.
Primer 1:A<r->(4-hidroksifenil)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-A^-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin
karboksamid hidrohlorid
Korak A:metil 3-{ 6-[(( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4- dihidro- 2( lH)- izohinolinil) karbonilJ- l, 3-benzodioksol- 5- il}- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- l- indolizin karboksilat
U rastvor od 2 g jedinjenja iz Izrade 1 u 20 ml dihlorometana, na sobnoj temperaturi se doda 5,5 mlN, N, N- triet\\ am\ m(6,96 mmol), 2,12 g jedinjenja iz Izrade 1' (6,96 mmol), zatim 0,94 g hidroksibenzotriazola (HOBT) i 1,34 g l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (6,96 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 noći, a onda se izlije u rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim suši iznad magnezijum sulfata, zatim se filtrira i upari do suvog ostatka. Tako dobijeni sirovi proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt). Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN'H : 5 (500 MHz; dmso-d6; 300°K) : 7,2-6,9 (m, 4H, H aromatični); 7,04-7,03-7,00 (m. IH, H aromatični); 6,85 (m, IH, H aromatični); 6,35-6,26-6,06 (m, IH, H tetrahidroindolizin); 6,15-6,12 (m, 2H, H metilendioksi); 5,06-4,84 (m, IH, H dihidroizohinolin);
4,86-4,17 (m, 2H. H dihidroizohinolin); 3,65-3,6-3.55 (m, 3H, H metil estar); 3,43-4,26 (m, 2H, H tetrahidroindolizin); 3,58-3,5 (m, 4H, H morfolin); 2,37-3,05 (m, 4H, 2H dihidroizohinolin, 2H tetrahidroindolizin); 1,68-2,56 (m, 4H, H morfolin); 1,4-2,0 (m, 4H, H tetrahidroindolizin)IR :v : >C=0 1695 cm"' estar; v : >C=0 1625 cm"' amid; v : >C-0-C< 1214-1176-1115 cm"<1>; >CH-Ar772-744 cm"'
Korak B:litijum 3-[ 6-[( 3S)- 3-( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- lH- izohinolin- 2- karbonil]- l, 3-benzodioksol- 5- tl]- 5, 6, 7, 8- tetraltidro- l- indolizin karboksilat
U rastvor od 4,6 g jedinjenja iz Koraka A (8,26 mmol) u 24 ml dioksana se doda rastvor litijum hidroksida (675 mg, 16,1 mmol). Ova mešavina se postavi u mikrotalasnu peć na 140VV, 100°C u trajanju od 2h30. Reakciona smeša se zatim filtrira i upari. Tako dobijena čvrsta materija se suši na 40°C u sušnici u prisustvu P2O5.
RMN<*>H : 5 (400 MHz; dmso-d6; 353°K) : 6,7-7,15 (čvrst. 6H, H aromatični); 6,21 (s, IH, H aromatični); 6.03 (s, 2H,H metilendioksi); 4,0-5,0 (čvrst, 3H dihidroizohinolin); 3,4-3,6 (čvrst, 3H tetrahidroindolizin, 3H morfolin); 2,5-3,1 (čvrst, 4H, 2H tetrahidroindolizin, 2H morfolin); 1,5-2,4 (čvrst, 10 H morfolin)
IR :v :>C=0 1567 large cm"<1>acetate; v : 1236 cm"<1>
Korak C: N-( 4-{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi} fenil)- 3-{ 6-[(( 3S)- 3^
dihidro- 2( lH)- izohinolinil) karbonilJ- J, 3- benzodiokso- 5- il}- N- fenil- S, 6, 7, 8- tetrahidro^
indolizin karboksamid
U rastvor od 2,6 g jedinjenja iz Koraka B (4,73 mmol) u 47 ml dihlorometana se, kap po kap, doda 1,2 ml oksalil hlorida na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 11 sati, zatim se upari nekoliko puta sa dihlorometanom. Ovako dobijeni proizvod je suspendovan u 37 ml dihlorometana, a zatim je dodat u rastvor od 2,1 g jedinjenja dobijenog u Izradi 1" (7,1 mmol) u 10 ml dihlorometana u prisustvu 0,6 ml piridina (7,1 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se koncentruje, prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol). Proizvod iz naslova se dobija u obliku pene.
RMN 'H: 8 (500MHz; dmso-d6; 300°K) : 6,9-7.3 (9H aromatični); 6.88 (2H aromatični); 6,72-6,87 (2H aromatični); 6,64 (2H aromatični); 6,13 (2H metilendioksi); 5,05-4,74(1 H dihidroizohinolin); 4,25-4,13 (2H dihidroizohinolin); 3,44-3,7 (4H morfolin); 3,62-3,52 (2H tetrahidroindolizin); 3,0-2,6 (4H, 2H tetrahidroindolizin, 2H dihidroizohinolin); 2,54-1,94 (6H morfolin); 1,91-1,53 (4H tetrahidroindolizin); 0,92 (9H/trobutil); 0,17 (6H dimetil)
IR :v :>C=0 : 1632 cm"<1>: v : >C-0-C< : 1237 cm"<1>; v : -Si-O-C- : 1035 cm"<1>; -Si-C-: 910 cm"<1>, >CH-Ar: 806 cm<1>
Korak D:N-( 4- hidroksifenil)- 3-{ 6[(( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4- d^
izohinolinil) karbonil]- l, 3- benzodioksol- 5- ilj- N- fenilil- 5, 6J, 8- tetrahidro- l- indolizin
karboksamid hidrohlorid
U rastvor od 1,9 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (2,3 mmol) u 4 ml metanola, dodaje se 0,646 g (11,5 mmol) kalijum hidroksida rastvorenog u 8 ml metanola. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša se zatim razblaži sa dihlorometanom i sukcesivno ispira sa 1N HCI rastvorom, zasićenim rastvorom NaHCOa, zatim zasićenim rastvorom NaCl dok se ne postigne neutralan pH. Organska faza se zatim suši iznad magnezijum sulfata, filtrira i uparava. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečišćava na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol). Čvrsta supstanca se zatim rastvori u dihlorometanu i doda se 2 ml 1N etarskog rastvora hlorovodonične kiseline. Sadržaj se meša 1 sat, zatim upari do suvog ostatka. Tako dobijeni hidrohlorid se rastvara u mešavini voda/acetonitril do potpunog rastvaranja, a zatim se liofilizuje.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 50,8° (c = 9 mg/ml, MeOH)
Primcr2:/V-(4-hidroksifenil)-A^4-metilfenil)-3-{6-[(^
2(l//)-'z°hinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin
karboksamidhidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-A'-(4-metiIfenil)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer3:A<r->(4-hlorofenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-3-{6-[((31S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-iz°h'n°liml)karboniI]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 4-{[/erc-butiI(dimetil)silil]oksi}-7V-(4-hlorofenil)aniIinom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 80,9° (c = 2,5 mg/ml, MeOH)
Primer 4: 7V-(3-fluoro-4-metilfenil)-A'-(4-hidroksifenil)-3-{6-|((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-
dihidro-2(l^)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 4-{[terc-butil(dimetil)siliI]oksi}-A<?->(3-fluoro-4-metilfenil)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C44H43FN4O6
[M+H]<+>izračunato: 743,3245
[M+H]<+>izmereno: 743,3250
Optička rotacija:(a)D<20>= + 40,7° (c = 2,5 mg/ml, MeOH)
Primer5:Ar-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinolinil)karbonil)-l,3-benzodioksol-5-il}-A'-[4-(trifluorometoksi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 4-{[terc-butiI(dimetil)silil]oksi}-A-(4-trifluorometoksifeniI)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 6:A<f>,7V-bis(4-hidroksifeniI)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lJff)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodiokso!-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-A'-(4-{[te/-c-butiI(dimetil)silil]oksi} feniI)ani!inom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 50,8° (c = 6 mg/ml, MeOH)
P rimer7:^-[4-(hidroksimctil)fenil]-W-(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{6-(((35)-3-(4-
morfolinilmetiI)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-[4-({[/erc-butiI(dimetil)silil]oksi}metil)fenil]-l -metil-l//-indoI-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 8:A<f->(2,3-dihidro-l^-indol-5-il)-A<r->[4-(hidroksi)fenil]-3-{6-[((3^)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sajV^-l^eA-c-butiKdimetiOsililjoksiJfeniO-S-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 40,9° (c = 3,5 mg/ml, MeOH)
Primer 9: Ar-[4-(hidroksi)fenil]-Af-(l-metil-2,3-dihidro-l^-indol-5-il)-3-{6-[{(35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa7<V->{4-{[terc-butiI(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C46H47N5O6
[M+H]<+>izračunato: 766,3605
[M+H] izmereno: 766,3601
Primer 10: Af-[4-(hidroksi)fenill-Af-(l-metil-l^-indol-5-il)-3-{64((3^-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il]-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa iV-(4-{[etrc-butil(dimetil)silil]oksilfenil)-1 -metil-17/-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,1 HC1)
Optička rotacija:(a)D<20>= + 37,6° (c = 7 mg/ml, MeOH)
Primer 11:A^-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3/?)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil|-l,3-benzodioksol-5-il}-A'-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1' korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 2'.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= - 45,1° (c = 9 mg/ml, MeOH)
Primer12: Ar-(4-hidroksiciUoheksil)-7V-(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-(4-
morfolinilmetii)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksoi-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sayV-(4- {[/,erc-butil(dimetil)silil]oksi}cikloheksit)-1 -metil-1 r/-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C46H51N5O6
[M+H]<+>izračunato: 770,3918
[M+H] izmereno: 770,3928
Primer 13: N-(4-hidroksifenil)-N-(l-metil-li/-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-l-piperazinil)metil|-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1' korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3', kao i sa druge strane jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Af-(4-{[ferc-butil(dimetil)siIil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<2>° = + 60,10 (c = 6 mg/ml. MeOH)
Primer 14:A<r->(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-(l,4-oksazepan-4-
ilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1' korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4', a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[/erc-butil(dimetil)siIil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 15:V-(4-hidroksifenil)-A<f->(l-metil-m-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-{[(3/f)-3-
metiImorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(l//)-izohinoIinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1' korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 5', a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa jV-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksijfenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer16: Ar-(4-hidroksifenil)-Ar-(l-metil-l^-indol-5-il)-3-{6-f((35r)-3-{[(3S)-3-nietilmorfolinil]nietil)-3,4-dihidro-2(l//)-izoliinolinil)karbonil)-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1' korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6', a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa7V-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi]fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 17:3-{6-[((35)-3-{l(35,55)-3,5-dimetilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(lW)-izohinolinil)karbonil|-l,3-benzodioksol-5-il}-A<f->(4-hidroksifenil)-J'V-(l-metil-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1' korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7', a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[toc-butil(dimetil)silil]oksi}feniI)-l-metil-l//-indoI-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 18:3-{5-bromo-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinolinil)
karbonil)fenil}-Ar-{4-hidroksifenil)-Ar-(l-metil-l//-indol-5-iI)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizm
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 2, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sajV-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fcnil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C45H44<79>BrNs04
[M+H] izračunato: 798,2655
[M+H]<+>izmereno: 798,2626
Primer 19:3-{5-bromo-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(17/)-izohinolinil)
karbonil]fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A<f->(l-metil-2,3-dihidro-li/-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro^l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 2, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A<r->(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C45H46<79>BrN504
[M+H]<+>izračunato: 800,2811
LM+HJ<+>izmereno: 800,2791
Primer 20: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinolinil) karbonil]fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-7V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 53,7° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 21:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lH)-izohino!inil)karbonil]fenil}-7V-(2,3-dihidro-lJff-indol-5-il)-Af-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa AL(4-![;erc-butil(dimetil)silil]oksijfenil)-5-indolinaminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C44H44<35>C1N504
[M+H]' izračunato: 742,3160
[M+H]+ izmereno: 742,3120
Primer 22: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lJr7)-izohinolinil) karbonil]fenil}-A<r->(4-hidroksifenii)-A<r->(l-metil-l//-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa7V-(4-{[?erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 55.9° (c = 7 mg/ml, MeOH)
Primer 23:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lJf7)-izohinolinil)karbonil]fenil}-Ar-(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-2,3-dihidro-l/f-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 7V-(4-{[terc-butil(dimetil)silirjoksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 56.6° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 24: 3-{5-fluoro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3^ izohinolinil)karbonil]fenil}-Af-(4-hidroksifenil)-A'-(l-metil-li/-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahid l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Af-(4-{[terc-butil(dimetil)siIil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 55,0° (c = 5 mg/ml, MeOH)
Primer 25: 3-{5-fluoro-2-[((35)-3-(4-morfoliniImetil)-3,4-dihidro-2(l/0-izohinolinil)karbonil]fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4.
Mikroanaliza elemenata:
Primer26: 3-{5-hloro-2-{((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(17/)-izohinolinil)karbonil]fenil}-7V-(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hinolini])-5,6,7,8-tctrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[etrc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,5 HC1)
Primer 27:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lW)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A'-(4-metil-3,4-dihidro-2/f-l,4-benzoksazin-7-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 7V-(4-{[?erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2//-l,4-benzoksazin-7-aminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,1 HC1)
Primer 28: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1^0-izohinolinil)karbonil]fenil}-7V-[4-(dietilamino)fenil]-7V-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa jVl-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-JV4,A'4-dietil-l,4-benzendiaminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,6 HC1)
Primer 29:3-{5-hIoro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lH)-izohinoIinil)
arbonil]fenil}-A<r->(2,3-dihidro-l//-inden-5-il)-<y>V-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tctrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[?erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-indanaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 30:3-{5-hloro-2-[((35)-3-[(4-metiH-piperazinil)metill-3,4-dihidro-2(l^)-izohinolinil)karbonil|fenil}-A'-(4-hidroksifenil)-iV-(l-metil-l/f-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrada 1 i korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 3 i 3', a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[?erc-butil(dimetil) sililjoksi} fenil)-1 -metil-1 //-indoI-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C4ćH47<j5>C1N603
[M+H]' izračunato: 767,3476
[M+Hf izmereno: 767,3476
Primer 31: A^-(4-hidroksifenil)-3-{8-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l«)-izohinolinil)karbonil]-3,4-dihidro-2//-l,5-benzodioksepin-7-il}-7V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 5.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C45H46N4O6
[M+H]<+>izračunato: 739,3496
[M+H]<+>izmereno: 739,3479
Primer 32: A<r->(4-hidroksifenil)-/Y-(l-metil-17/-indol-5-il)-3-{8-|((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinoIinil)karbonil)-3,4-dihidro-2//-l,5-benzodioksepin-7-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 5, a sa druge strane jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa7V-(4-{[?ć,rc-butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)-l-metil-li/-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer33:Af-(4-hidroksifenil)-3-{5-metoksi-2-[((3iSr)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil}fenil}-/Y-(l-metil-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indoIizin
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa AA-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil}oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 42,1 ° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 34: 7V-(4-hidroksifenil)-3-{7-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-iI}-A<r->fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7.
Mikroanaliza elemenata
Optička rotacija:(a)D<20>= + 34,5° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 35: A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-me«l-l^-indol-5-il)-3-{7-|((3kS)-3-(4-morfolinilmetiI)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Ar-(4-{[/t'rc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija: (a)D<2>° = + 88,2° (c = 7 mg/ml, MeOH)
Primer ^36: 3-{5-etoksi-2-[((35)-3-(4-morfoliniImetil)-3,4-dihidro-2(lJ/)-izohinolinil)karbonil|fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 8, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 7V<r->(4-{[jerc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer37:7V-(4-hidroksifenil)-7Y-(l-metil-l/f-indol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((35)-3-(4-
morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 9, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A'-(4-{[to-c-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula C46H43N5O6D1
[M+H]<1>izračunato: 766,3573
[M+Hf izmereno: 766,3533
Optička rotacija:(a)D<20>= + 35,5° (c = 3,5 mg/ml, MeOH)
Primer 38: A^-(4-hidroksifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro- 2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-A^-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Korak A:N-( 4- hidroksifenil)- 3-{ 2, 2- dideuterio- 6-/(( 3S)- 3-( 4- morfolinHmetil)- 3, 4- dihidro-2( lH)- izohinolinil) karbonil]- l, 3- benzodioksol- 5- il}- N- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- l- indolizin
karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 9, pri čemu se podrazumeva da se korak salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline, vrši u sledećem Koraku B.
Korak B: N-( 4- hidroksifenil)- 3-{ 2, 2- dideuterio- 6-[(( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4- dihidro-2( lH)- izohinolinil) karbonil]- l, 3- benzodioksol- 5- il}- N- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- l- indolizin
karboksamid hidrohlorid
Proizvod dobijen u Koraku A se rastvori u dihlorometanu i doda se 2 ml 1N etarskog rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša se meša u toku 1 sata, zatim upari do suvog ostatka. Tako dobijeni hidrohlorid se rastvori u smeši voda/acetonitril sve do potpunog rastvaranja, zatim se liofilizuje.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 39: Ar-(4-hidroksifenil)-YY-(l-metil-l^-indazol-5-il)-3-{7-|((3S)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/0-'zohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa jV-(^-(Y/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 42,6° (c = 5 mg/ml, MeOH)
Primer 40: 7V-(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinil)-3-{7-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonilj-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa ^^-{[terc-buti^dimetiOsililjoksiJfeniO-l-metil-l^^^-tetrahidro-ć-hinolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 41: A^-(4-hidroksifenil)-Ar-(4--metiI-3,4-dihidro-2^-l,4-benzoksazin-7-il)-3-{7-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinoIinil)karbonil|-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indo!izin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući ,sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A/-(4-{[/'erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2//-l,4-benzoksazin-7-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C47H49NSO7
[M+H]<4>izračunato: 796,3710
[M+H] ' izmereno: 796,3687
Primer 42:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lW)-izohinoiinil)karbonil|fenil}-7V-(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metiI-li/-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A<r->(4-{[et;-c-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer43: l-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fcnil}-7V-(4-hidroksifcnil)-7V-(l-metil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 24, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa jV-(4-{[rerc-butil(dimetil)siIil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 44:3-{5-fluoro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinolinil)karbonillfenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-l//-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A'-(4-{[to'c-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 45: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfoliniImetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinolinil)karbonillfenil}-A7-(4-hidroksifenil)-A'-(r-metil-l',2'-dihidrospiro[ciklopropan-
l,3'-indol]-5'-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa 7V-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}feniI)-(l-metil-l',2'-dihidrospiro [ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 46:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(l,4-oksazepan-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A/-(4-hidroksifenil)-A/-(l-metiI-li/-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i F korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 3 i 4', a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C saA^-^-^erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)n<20>= + 13,6° (c = 4 mg/ml, MeOH)
Primer47:Ar-(4-hidroksifenil)-A/-( 1 -metil-1 /7-indol-5-il)-3-[2-[((35>3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/0-'zoh»nonn'l)karbonil]-5-(trifluorornetil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1
korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 10, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa /V-(4-([/t»rc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aiTiinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer48: A^-(4-hidroksifenil)-Ar-(l-metil-l^-indol-5-il)-3-[2-|((35)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-5-(trifluorometoksi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 11, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A/-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-li/-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
P rimer49: 3-{5-hloro-2-|((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinolinil)karbonil]fenil}-7V-(4-hidroksifenil)-A<r->(l,3»3-trimetiI-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa ^-^-{[terc-butiKdimetiljsililjoksiJfenil)-! ,3,3-trimetil-5-indolinaminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:
Primer50: 7V-(4-hidroksifeniI)-A^-(l-metil-li/-indazol-5-iI)-3-{2,2-dideuterio-6-[((35)-3-(4-morfolinilmetiI)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karboniI]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 9, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Ar-r4-///erc-butil(dimetii)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Pr imer 51: A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-7V-(4-hidroksifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((35)-3-(4-
morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 9, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fIuoro-4-metilanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 52: 3-{5-hloro-2-[((3.S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karboniI]fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l^T-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 3 i 8', a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A-(4-{[terc-butiI(dimetiI)silil] oksi}fenil)-l-metil-l/f-indol-5-am inom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C^H^^ONsOa
[M+H]<+>izračunato: 712,3054
[M+H]' izmereno: 712,3060
Optička rotacija:(a)D<20>= + 35,8° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 53: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/0-
izohinolinil)karbonil]fenil}-Ar-(4-hidroksifenil)-A/-[4-metoksi-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa iV-(4-{[/frc-butiI(dimetil)silil]oksi}fenil)-4-metoksi-3-(trifluorometil)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 54: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolini)meti])-3,4-dihidro-2(l/0-
izohinolinil)karboniljfeniI}-A<r->(4-hidroksifenil)-A-[4-(metilsulfanil)-3-{trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa AL(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 55:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l«)-izohinolinil)karbonil]fenil}-Ar-(3-lfuoro-4-hidroksifenil)-A/-(l-metil-lJr7-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A'-(4-{[/erc-butil(diametil)silil]oksi}-3-fluorofenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 56:A<r->(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-li/-indol-5-il)-3-{2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 12, a sa druge strane jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa AL(4-;'^/erc-butil(dimetil)silil]oksijfenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 57:A/-(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-li/-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-[(4-metiI-l-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 13 i 3', a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A-(4-{[te;r-butil(dimetil)silil]
oksijfenil)-1 -metil-1 H-1 -indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<2>° = + 113,2° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 58:A^-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((35)-3-{4-morfolinilmetiI)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil|-l,3-benzodioksol-5-il{-/V-fenil-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 111,4° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer 59:A^(4-hidroksifeniI)-<y>V-(l-metil-17/-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-(4-morfoliniimetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil|-l,3-benzodioksol-5-iI}-l-indoIizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Ar-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 116,8° (c = 5 mg/ml, MeOH)
Prim er 60: Ar-(l-etil-li/-indol-5-il)-A<r->(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3.<y>)-3-(4-morfoliniImetiI)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinalinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indo!izin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Ar-(4-^etrc-butil(dimetil)siliI]oksi}fenil)-l-etil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer61 : A<f->(4-hidroksifenil)-A</->(l-metiI-2,3-dihidro-17/-indoI-5-il)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmeti()-3,4-dihidro-2(l//)-izohinoIinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-S-il}-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-^Y//t;rc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C46H43N5O6
[M+H]<f>izračunato: 762,3292
[M+Hf izmereno: 762,3284
Primer 62: /V-(4-hidroksifenil)-A<r->(l-izopropil-m-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13, a sa druge strane jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa AA-(4-{[?erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-izopropil-1 //-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,3 HC1)
Primer63: A<f->(l-etil-2,3-dihidro-m-indol-5-il)-Y-(4-hidroksifenil)-3-{6-|((35,)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A/-(4-{f;erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-etil-5-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,3 HC1)
Primer64: A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-izopropil-2,3-dihidro-l//-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa Ar-(4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-izopropil-5-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,3 HC1)
Primer65: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-[(4-metiI-l-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonillfenil}-A/-(4-hidroksifenil)-A7-(l-metil-l//-indol-5-il)-l-indolizin
karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 14 i 3', a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[to'c-butiI(dimetil)silil] oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,9 HC1)
Primer 66:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A<A->(4-hidroksifenil)-A'-(l-metil-2,3-dihidro-l//-indoI-5-il)-l-indolizin karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade I korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 14, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa7V-(4-{[?erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 142,2° (c = 3,5 mg/ml, MeOH)
Primer 67:3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinolinil)karboniI]fenil}-A7-(4-hidroksifenil)-A/-(l-metil-l//-indol-5-il)-l-indoIizin
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 14, a sa druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^-^-)</>/rerc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D~° = + 133,3° (c = 3,5 mg/ml, MeOH)
Primer 68: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinoliniI)karbonil|feniI}-A</->(4-fluorofenil)-A/-(l-metil-li/-indol-5-il)-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 14, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A</->(4-fluorofenil)-l-metiI-l//-indoI-5-aminom, pri čemu se podrazumeva da se Korak D zatim ograničava na korak formiranja hidrohlorida.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 69:A<r->(4-hidroksifenil)-A^-(l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinil)-3-{7-[((3.<y>)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-ilj-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 15, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinaminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C48H47N5O6
[M+H]<!>izračunato: 790,3605
[M+H]* izmereno : 790,3591
Primer70:A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{7-[((35)-3-(4-morfoIinilmeti0
3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil|-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-l-indolizin
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 15, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[/frc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer71:A/-(4-hidroksifenil)-3-{5-metoksi-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l^/)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A/-(l-metil-li/-indol-5-il)-l-indolizin karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 16, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A/-{4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metiI-l//-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C46H43N5O5
[M+H]<f>izračunato: 746,3342
[M+H]*" izmereno: 746,3348
Primer72: terc-butil 8-{|4-hidroksi(l-metil-li/-indol-5-il)anilino]karbonil}-6-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinoIinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-3,4-dihidropirolo|l,2-alpirazin-2(l//)-karboksilat
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 17, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<A->(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksijfenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:
Primer73:ferc-butil8-{[4-hidroksi(l-metil-2,3-dihidro-li/-indol-5-il)aniIino]karboniI}-6-{6-[((J5)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinoIinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-2(lif)-karboksilat
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 17, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa ^^-{[/erc-butiKdimetiOsililjoksiJfenilj-l-metil-S-indolinaminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:
Prime r74: A'-(4-hidroksifenil)-A'-(l-metil-17/-indol-5-il)-6-{6-|((35)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l,2,3,4-tetrahidropirolo[l,2-a]pirazin-8-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 17, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline kako je opisano u Koraku D Primera 1. Dobijenom jedinjenju se uklanja zaštita u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 ml/mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim, proizvod se onda izoluje koncentrovanjem do suvog ostatka reakcione smeše. Na kraju se podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,9 HCI)
Primer75: A-(4-hidroksifenil)-A'-(l-metil-2,3-dihidro-l//-indoI-5-il)-6-{6|((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l,2,3,4-tetrahidropirolo[ 1,2-lf] pirazin-8-karboksamid tris(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sa jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 17, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A<f->(4-{[/erc-butil(dimetii)silil]oksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline, kako je to opisano u Koraku D Primera 1. Dobijenom jedinjenju se uklanja zaštita u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 ml/mmol) na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim, proizvod se onda izoluje koncentrovanjem do suvog ostatka reakcione smeše. Na kraju se podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:
P ri mer76:A<r->(4-hidroksifenil)-A</->(l-metil-l//-indol-5-il)-5-{6-I((35')-3-|(4-metil-l-piperazinil)metil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-2,3-dihidro-l//-pirolizin-7-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i I' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 18 i 3', a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Ar-(4-{[/erc-butil(dimetil)siliI]oksi} fenil)-1 -metil-1 //-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C46H46N6O5
[M+H]' izračunato: 763,3608
[M+H]' izmereno: 763,3594
Primer 77: 5-{5-hloro-2-[((3l<y>)-3-[(4-metil-l-piperazinil)metilJ-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]feniI}-A^-(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-indol-5-il)-2,3-dihidro-li/- pirolizin-7-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i V korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 19 i 3', a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa.¥-(^-//>erc-butil(dimetil)silil]oksi} fen il)-l-metil-l//-indol-5-am inom.
Mikroanaliza elemenata:(teorijski za 1,9 HCI)
Primer 78:6-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A</->(4-hidroksifenil)-A'-feniI-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 20.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 79:6-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfoliniImetil)-3,4-dihidro-2(li^)-izohinolinil)karbonil]fenil}-Ar-(2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-iV-(4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 20, a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa AL(4-{[/erc-butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)-5-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 80:A^-(4-hidroksifenil)-A/-(l-metil-l//-indoI-5-il)-6-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-3,4-dihidro-l^-pirolo[2,l-c]
[l,4]oksazin-8-karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 21, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A'-(4-{[tor-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom, pri čemu se podrazumeva da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku salifikacije u prisustvu etarskog rastvora hlorovodonične kiseline.
Mikroanaliza elemenata:
Primer81: A'-(4-hidroksifenil)-A<f->(l-metil-2,3-dihidro-l/f-indol-5-il)-6-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karboniI]-l,3-benzodioksol-5-il}-3,4-dihidro-l/f-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 21. a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A-(4-{f/'ć'rc-butil(dimetil)sililJoksi}fenil)-l-metil-5-indolinaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer82: 6-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(li/)-izohinolinil) karboniI]fenil}-Ar-(3-lfuoro-4-metiIfenil)-A/-{4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-li/-pirolo[2,l-c]
[l,4]oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 20. a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<20>= + 35,0° (c = 6 mg/ml, MeOH)
Primer83: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetiI)-3,4-dihidro-2(l^/)-izohinolinil)
karbonil|fenil}-^-(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-17/-indol-6-il)-6,7,8,9-tetrahidro-57/-
piroIo[l,2-«]azepin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 22, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A</->(4-{[terc-butil(dimctil)silil]oksi}fenil)-l-mctil-l//'-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C4ćH46<j3>CIN504
[M+H]+ izračunato: 768,3317
[M+H]' izmereno: 768,3254
Primer 84:A</->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-li/-indol-6-il)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-6,7,8,9-tetrahidro-5//-
piroIo[l,2-a|azepin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 23, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<?->(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Optička rotacija:(a)D<2>° = + 86,6° (c = 8 mg/ml. MeOH)
Primer 85: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil|fenil}-A<r->(4-hidroksifenil)-A<f->(3-tienil)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa iV-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-tiofenaminom.
Mikroanaliza elemenata:
Pri mer86: 6-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1^0-izohinolinil) karbonillfenilJ-A^-hidroksifenil)^
[l,4]oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 20. a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi(feniI)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: CuH^CINsOs
[M+H]<*>izračunato: 756,2953
[M+H] izmereno: 756,2936
Primer 87: A/-butil-Ar-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3.9)-3-{4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1^ izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Af-butil-4-{[etrc-butiI{dimetil)silil]oksi)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 88:A<r->butil-<y>V-[(3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetiI)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizinil)metil]-l-butanamin hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A/jV-dibutilaminom, pri čemu se podrazumeva da se u Koraku D izvodi korak formiranja hidrohlorida.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C39H50N4O5
[M+H]' izračunato: 655,3859
[M+H]' izmerenoe: 655,3826
Primer 89: 3-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfoIinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil) karbonil]fenil}-A</->(3-hidroksipropil)-A/-(l-metil-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa /V-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}<p>ro<p>il)-l -metil-1 //-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer90: 3-{5-hloro-2-[((3^)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l^)-izohinoliniI) karboniI]fenil}-A</->(4-hidroksibutil)-A</->(l-metil-li/-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, sjedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A/-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}butil)-1 -metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 91:A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-A/-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, sjedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, a sa druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 92:Ar-(3-nuoro-4-metilfenil)-VV-(4-hidroksifenil)-6-(6-{|(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][ 1,4]oksazin-8-karboksamidhidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, sjedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 21, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa ^^-{[terc-buti^dimetiOsililJoksiJfeniO-S-fluoro^-metilanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Pri mer 93:3-(5-hloro-2-{[(3/?)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il]karbonil}feniI)-Ar-(4-hidroksifeniI)-A/-(l-metil-l//-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa jedinjenjima iz Izrade 3 i 2', a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A,-(4-{[/erc-butil(dimetil)sililJoksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer94: A/-(4-hidroksifeniI)-A/-(l-metiI-li/-indazol-5-il)-3-(6-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Ar-(4-{[/,t'rc-butiI(dimetil)silil]oksi}feniI)-l-metiI-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer95: A^-(4-hidroksifenil)-A/-(l-metil-l/f-indol-5-il)-3-(5-metil-2-{[(3^)-3-(morfolin-4-iImetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-iIJkarbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIiziii-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 25. a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[te/-c-butil(dimetir)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 96: A<r->(4-hidroksifenil)-N-(l-metil-l//-indol-5-iI)-5-(6-{[(35)-3-(morfoliii-4-ilmetiI)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-2,3-dihidro-l//-pirolizin-7-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 18, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C saA'-(4-{[terc -butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer97: A/-(3-hloro-4-metilfenil)-3-{5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohiiiolin-2(1//)-il)karbonil[feniI)-A-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Ar-(4-{[/e/r-butil(dimetil)siIil]oksi}fenil)-3-hloro-4-metilanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer98:A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-(5-fluoro-2-{I(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroizohinolin-2(l//)-il]karboniI}fenil)-A</->(4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-l//-pirolo(2,l-c]
[l,4|oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 26, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^-(4-{[/erc43util(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fIuoro-4-metilanilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ES1+) :
Bruto formula: C42H40F1N4O5
[M+H]' izračunato: 719,3045
[M+H] izmereno: 719,3030
Primer 99: 6-(5-fluoro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il] karbonilJfenilj-A^-fluorofenil^ oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 26, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-([terc-butil(dimetil)silirjoksi}-A<r->(4-fluorofeniI)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ES1+) :
Bruto formula: C41H3SF2N4O5
[M+H]<+>izračunato: 705,2889
[M+H]' izmereno: 705,2882
Primer 100: 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-"l] karbonil}fenil)-7-hidroksi-A<r->(4-hidroksifenil)-A</->fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Korak A:metil 3'-( 5- fluoro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilntetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- iy
karbonil fenU)- 5\ 6'- dihidro- 8' H- spiro[ l, 3- dioksolan- 2, 7'- indolizin]- r- karboksilat
Postupa se prema postupku iz Koraka A Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 sa jedinjenjem iz Izrade 27.
Korak B:metil 3-( 5- fluoro- 2- {[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetit)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- il]
karbonilJfenil)- 7-( prop- 2- en- l- iloksi)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karboksilat
Postupa se prema postupcima iz Koraka B, C i D Primera 1 13.
Korak C: N-( 4-{[ terc- butil( dimetil) sililJoksi} fenil)- 3-( 5- fluoro- 2^
3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- ir\ karbonil\ fenil)- N- fenil- 7-( prop- 2- en- 1- iloksi)- 5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizin- l- karboksamin
Postupa se prema postupcima iz Koraka B i C Primera 1.
Korak D:N-( 4-{[ terc- butil( dimetil) sililJoi^ i} fenil)- 3-( 5- fluoro- 2-3A- dihidroizohinolin- 2( lH)- il] karbonil} fenil)- N- fenil- 7- hidroksi- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin-1- karboksamid
Dalje se izvodi reakcija uklanjanja zaštite alil grupe u prisustvu 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(l//,3//,5//)-triona (takođe se naziva dimetilbarbiturat) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u smeši metanola i dihlorometana.
Korak E: 3-( 5- fluoro- 2-{/( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( IH)- il] karbonil}
fenil)- l- hidroksi- N-( 4- hidroksifenil)- N- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karboksamid
hidrohlorid
Uklanjanje zaštite ćerobutilsililoksi grupe se izvodi prema postupku Koraka D Primera 1.
Mikroanaliza elemenata:
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42H42FN4O5
[M+H] ' izračunato: 701,3139
[M+H]' izmereno: 701,3134
Primer 101:6-(5-hloro-2-{[(3^-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(17/)-il] karbonil}fenil)-A/-(4-hidroksifenil)-A^l-me tj|1,4|oksazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku Primera 1, zamenjivanjem, sjedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 20, a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<f->(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}feniI)-l-metii-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 102: (2/?)-5-(5-fluoro-2-{[(31<y>)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l/<y>)-illkarbonil}fenil)-2-hidroksi-A<r->(4-hidroksifenil)-,'V-fenil-2,3-dihidro-l//-pirolizin-7-
karboksamid hidrohlorid
Korak A:metil ( 2R)- 2- l[ terc- butil( dimetil) silil] oksii- 5-( 5- jluoro- 2-{[( 3S)- 3-( mo
Umetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- illkarbonil} fenil)- 2, 3- dihidro- lH- pirolizin- 7- karboks
Postupa se prema postupku iz Koraka A Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 sa jedinjenjem iz Izrade 28.
Korak B:metil ( 2R)- 5-( 5- fluoro- 2-{ l( 3S)- 3-( morfolin- 4Almetil)- 3, 4- dihidroizoM
il] karbonil} fenil)- 2- liidroksi- 2, 3- dihidro- 1 H- pirolizin- 7 karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (lg; 1,54 mmol) u THF-u (8 ml) se doda IM rastvor tetrabutilamonijum fluorida (1,7 ml; 1,7 mmol). Reakciona smeša se meša 3 h na sobnoj temperaturi, onda se THF upari i zameni sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa vodom, fiziološkim rastvorom, pre nego što se ostavi da se suši iznad MgS04, filtrira se i ukoncentriše do suvog ostatka. Dobijeni sirovi proizvod (830 mg) se kao takav koristi u sledećem koraku.
RMN 'H: § (500 MHz; dmso-d6; 300°K) 7.55-6,9 (m, 7H, H aromatični); 6,55-6,35 (m, IH, H aromatični dihidropirolizin) ; 5.5-5.3 (m, IH, alcool) ; 5.25-4.6 (m, IH, H tercijerni tetrahidroizohinolin); 5,0-4,2 (m, 2H, H alifatični tetrahidroizohinolin); 4,95-4,62 (m, IH, HCOH); 3,7-3,6 (si, 3H, OMe); 3,6-3,2 (m, 2H, 2H, H alifatični dihiropirolizin); 3,7-3,5 (m, 4H, H morfolin); 3,0-2,4 (m, 2H, H alifatični tetrahidroizohinolin); 2,6-1,96 (m, 4H, H morfolin); 2,6-1,96 (m, 2H, H alifatični dihidropirolizin)
Korak C:metil { 2R)- 5-( 5- fluoro- 2-{[( 3S)- 3-{ morfolin- 4- ilmetU)- 3A- dihidro izoltinolin- 2( lH)-il] karbonil} fenil)- 2-( prop- 2- en- I- iloksi)- 2, 3- diltidro- lH- pirolizin- 7- karboksilat
U suspenziju od 62 mg (1,54 mmol) natrijum hidrida u 8 ml anhidrovanog THF-a ohlađenog na 0°C, doda se rastvor jedinjenja iz Koraka B (820 mg; l,54mmol) u THF-u (6 ml). Ova suspenzija se meša 15 minuta na 0°C. Zatim se, kap po kap, dodaje 0,15 ml (1,69 mmol) alil bromida. Reakciona smeša se meša u toku 5 h na sobnoj temperaturi, zatim se hidrolizuje sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i, ekstrahuje sa dihiorometanom. Organska faza se osuši iznad MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka, lako dobijeno ulje se prečišćava brzom hromatografijom (gradijent: dihlorometan/amonijačni metanol) kako se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance.
RMN 'H: 5 (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,5-6,8 (m, 7H, H aromatični); 6,55-6,3 (m, IH, H aromatični dihidropirolizin); 5,9 (s, IH, H alil); 5,3-5,2 (m, 2H, H alil); 5,2-5,0 (m, IH, H tercijerni tetrahidroizohinolin); 5,0-4,2 (m, 2H, H alifatični tetrahidroindolizin); 4,7-4,42 (m, IH, HCO alil); 4,6-3,85 (m, 2H, H alifatični dihidropirolizin); 4,6-3,85 (m, 2H. CH2alilni); 3,7-3,5 (m, 3H, OMe); 3,65-3,5 (m, 4H, morfolin); 3,3-2,4 (m, 4H, morfolin i H alifatični dihidropirolidin); 2,4-1,7 (m, 6FI, morfolin i CH2N)
Korak D:( 2R)- N-( 4-{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi} fenii)- 5^^
ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- il/ karbonil} fenil)- N- fenil- 2-( prop- 2- en- l- iIoksi)- 2, 3-
dihidro- lH- pirolizin- 7- karboksamid
Postupa se prema postupcima iz Koraka B i C Primera 1.
KorakE: ( 2R)- N-( 4-{[ terc- butil( dimetil) siIil/ oksi} fenil)- 5-( 5J^
ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- iljkarbonil} fenil)- 2- hidroksi- N- fenil- 2
pirolizin- 7- karboksamid
Zatim se izvodi reakcija uklanjanja zaštite sa alil grupe u prisustvu 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(1 H3H, 5H)-\ x\ om(takođe se naziva dimetilbarbiturat) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma( Synlett,2007, 21, p 3136).
Korak F:( 2R)- 5-( 5- fluoro- 2-{/( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilnietil)- 3A- dihidro^
karbonil} fenil)- 2- hidroksi- N-( 4- hidroksifenil)- N- fenil- 2, 3- dihidro- lH- pirolizin- 7- karboks
hidrohlorid
Uklanjanje zaštite sa terc-butilsililoksi grupe se izvodi prema postupku iz Koraka D Primera 1.
Mikroanaliza elemenata:
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C41FH39N4O5
[M+H]<+>izračunato: 687,2983
[M+H]' izmereno: 687,2958
Primer103: 3-(5-hIoro-2-{[(3^)-3-(morfolin-4-iImetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il)
karbonil}lenil)-Af-(4-hidroksifenil)-7V-(l-metil-m-pirolo[2,3-6Jpiridin-5-iI)-5,6,7,8-tetrahidioindolizin-l-karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A-(4-{[/t>rt-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-]-metil-l//-pirolo[2,3-/>]piridin-5-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C44CIH44N6O4
[M+Hf izračunato: 755,3113
IM+HJ' izmereno: 755,3088
Primer 104: A/-(4-hidroksifenil)-3-(5-metoksi-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-A/-(l-metil-lf/-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6, a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<?->(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-indazol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 105:A/-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(35')-3-{[4-(2-metoksietil)piperazin-l-il]metil}-3,4-
dihidroizohinolin-2(l//)-iI]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-Ar-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 9'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 106:(25)-5-(5-nuoro-2-{[(35r)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-ill
karbonil}fenil)-2-hidroksi-A<r->(4-hidroksifenil)-A<r->fenil-2,3-dihidro-l//-pirolizin-7-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 102, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 28 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 29.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 107:3-(5-hloro-2-{[(35)-3-[(4-metil-3-oksopiperazin-l-il)metil)-3,4-
dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)^
5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 3 i 10', a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^4-{[ferc-butil(dimetil)silil] oksi j fenil)-1 -metil-1 //-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 108:3-(5-hloro-2-{[(35)-3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il|karbonil}fenil)-A/-(4-hidroksifenil)-A/-(l-metil-li/-i 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 3 i 11', a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi} fenil)-1 -metil-1 f/-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer109: A/-(4-hidroksifenil)-3-(6-{f(35)-3-[(4-oksidomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-A-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid
U rastvor jedinjenja Primera 1. uzet u obliku slobodne baze, u 10 ml CH^CI?, dodaje se u porcijama mefa-hloroperbenzojeva kiselina (0,242 mg; 1,4 mmol). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se onda ukoncentriše do suvog ostatka, a ostatak se prečisti brzom reverzno-faznom hromatografijom (gradijent: aceton i tri l/voda/ trifluorosirćetna kiselina). Dobija se, posle koncentrisanja, proizvod iz naslova u vidu čvrste supstance.
Mikroanaliza elemenata:
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H42N4O7
[M+H]* izračunato: 727,3132
[M+H]<*>izmereno: 727,3110
Primer 110: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-{[etil(2-metoksietiI)amino]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(17Z)-il]karbonil}fenil)-A^^ tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa odgovarajućim jedinjenjima iz Izrade 3 i 12', a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^-(4-{[terc-butil(dimetil)silil] oksi}fenil)-1 -metil-1 ff-indol-5-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer111: 3-(5-hloro-2-{[(3.S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-Ar-(4-fluorofenil)-/V-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[/tTC-butil(dimetil)silil]oksi}-A^-(4-fluorofenil)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42II40CIN4O4
[M+H]' izračunato: 719,2722
[M+H]<+>izmereno: 719,2806
Primer 112:Y-(4-hidroksifenil)-3-(5-metoksi-2-{l(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin^Cli^-illkarbonilJfenilJ-^-fenil-S^^S-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6.
Mikroanaliza elemenata:
Primer113: 7-hidroksi-7V-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetiI)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-iI]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-A</->fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -karboksamid hidrohlorid
Korak A:metil 3'-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- il/ karbonil}-
l, 3- benzodioksol- S- il)- 5' , 6\- dihidro- 8 ' H- spiro[ l, 3- dioksolan- 2, 7'- indolizin]-! '- karboksilat
Postupa se prema postupku iz Koraka A Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 sa jedinjenjem iz Izrade 30.
Korak B: metil 3-( 6-{ l( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinoM
benzodioksol- 5- il)- 7- okso- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karhoksilat
2.75 g jedinjenja iz Koraka A (4,47 mmol) rastvoreno je u 75 ml THF-a i, meša se u prisustvu 37 ml IM HC1 na refluksu tokom 15 h. U reakcionu smešu se doda 100 ml vode i 100 ml etil acetata. Onda se dodaje 4 g praha NaHCOa(4,7 mmol) sve dok se ne postigne bazni pH. Jedinjenje se ekstrahuje u etil acetat, organska faza osuši iznad MgSOa, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Proizvod iz naslova se dobija u vidu ulja.
RMN 'H: 5 (500MHz; dmso-d6; 300°K) : 7,9-7,2 (m, 4H, H aromatični); 7,02 (m, 1H, H aromatični); 6,88 (m, IH, H aromatični); 6,44-5,87 (m, IH, H aromatični tetrahidroindolizin);
6,17 (d, 2H, CH2metilen dioksi); 5,07/4,85/3,79 (m, IH, H tercijerni tetrahidroizohinolin); 4,88/4,27/4,24 (m, 2H, H alifatični tetrahidroizohinolin); 4,22-3,43 (m, 4H, H alifatični tetrahidroindolizin); 3,59-3,49 (m, 4H, H alifatični morfolin); 3,75-3,52 (s, 3H, Me); 2,93-2,49 (m, 2H, H alifatični tetrahidroindolizin); 2,75-2,28 (m, 2H, H alifatični tetrahidroindolizin); 2,68-1,68 (m, 6H, H alifatični morfolin + CH2)
Korak C:metil 7- hidroksi- 3-( 6-{ l( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidro
karbonil}- l, 3- benzodioksol- 5- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karboksilat
U rastvor od 2,55 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (4,47 mmol) u 30 ml metanola, dodaje se u pocijama 558 mg (14,75 mmol) natrijum borohidrida. Reakciona smeša se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 50 ml IM HCI i upari se metanol. Vodena faza se zatim neutrališe sa NaHCO,, a zatim ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se sukcesivno ispira sa H20, osuši iznad MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Tako dobijeno ulje se prečisti brzom hromatografijom (gradijent dihlorometan/etanol-amonijak). Proizvod iz naslova se dobija u vidu čvrste supstance.
RMN 'H: 8 (500MHz; dmso-d6; 300°K): 7,22-6,97 (m, 4H, H aromatični tetrahidroizohinolin); 7,05 (s, IH, II aromatični); 6,89 (s, III, II aromatični); 6,37/6,3/6,07 (m, IH, H aromatični tetrahidroindolizin); 6,16 (d, 2H, CH2metilen dioksi); 5,09 (m, IH, H tercijerni tetrahidroizohinolin); 4,87-4,21 (m, 2H, H alifatični tetrahidroindolizin); 4,20-3,67 (m, 2H, H alifatični tetrahidroindolizin); 4,10-3,86 (m, IH, H tercijerni tetrahidroindolizin); 3,69-3,58 (s, 3H, Me); 3,69-3.52 (m, 4H, H alifatični morfolin); 2,96 + 2,43 (m, 2H, H alifatični tetrahidroizohinolin); 2,55-2,0 (m, 6H, H alifatični morfolin + CH2); 2,4-1,5 (m, 4H, H alifatični tetrahidroindolizin)
IR :OH -. 3239 cm<1>; -C=0 (estar) : 1696 cm'<1>; -C=0 (amid) : 1624 cm"'; C-C-OH (sekundarni alkohol) : 1034 cm"'
Korak D:metil 3-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolitt- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- il/ karbonil}- l, 3-benzodioksol- 5- il)- 7-( prop- 2- en- l- iloksi)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karboksilat
U suspenziju od 331 mg (8,26 mmol) natrijum hidrida u 15 ml anhidrovanog THF-a ohlađenog na 0°C, doda se 2,37g (4,13 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C. Ova suspenzija se meša 15 minuta na 0°C, zatim se polako doda rastvor 790 (|iL (9.1 mmol) alil bromida u 10 ml THF-a (tokom 15 min). Reakciona smeša se onda meša lh na 0°C, a zatim, 15 h na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se hidrolizuje sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI. Jedinjenje se ckstrahuje u etil acetatu; organska faza se osuši iznad MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog ostatka. Ovako dobijeno ulje se prečišćava brzom hromatografijom (gradijent cikloheksan/etil acetat). Proizvod iz naslova se dobija u vidu čvrste supstance.
RMN<]>H: 6 (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,2-6,9 (m, 4H, H aromatični tetrahidroizohinolin); 7,2-6,8 (m, 2H, H aromatični); 6,4-6,0 (m, IH, H aromatični tetrahidroindolizin); 6,10 (d, 2H, CH2metilen dioksi); 5,9 (m, IH, allil); 5,35-5,10 (m, 2H, alil); 5,1+4,75 (m, IH, H tercijerni tetrahidroizohinolin); 4,15-3,9 (m, 2H, CH2alil); 3,9-3,6 (m, IH, H tercijerni tetrahidroindolizin); 4,1-3,4 (m, 4H, H alifatični morfolin); 4,9-3,4 (m, 4H, 2H alifatični tetrahidroindolizin + 2H alifatični tetrahidroizohinolin); 3,8-3,6 (s, 3H, Me); 2,55-1,6 (m, 6H, H alifatični morfolin + CH2); 3,3-1,5 (m, 6H, 4H alifatični tetrahidroindolizin + 2H alifatični tetrahidroizohinolin)
Korak E:N-( 4-{[terc- butil( dimetil) silil] oksi} fenil)- 3-( 6-{[^
dihidroizohinolin- 2( lH)- ii/ karbonil}- I, 3- benzodioksol- 5- il)- N- fenil- 7-( prop- 2^
5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karboksamid
Postupa se prema postupcima iz Koraka B i C Primera 1.
Korak F:N-( 4-{{ terc- butU( dimetil) siIil/ oksi/ fenil)- 7^
ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- ilJkarbonil}- l, 3- benzodiokso
tetrahidroindolizin- l- karboksamid
Dalje se izvodi reakcija uklanjanja zaštite sa alil grupe, u prisustvu 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(l//.3//,5//)-triona (takođe se naziva dimetilbarbiturat) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u smeši metanola i dihlorometana.
Korak G:7- hidroksi- N-( 4- hidroksifenil)- 3-( 6-{ f( 3S)- 3-( mo^
dihidroizohinolin- 2( lH)- U] karbonil}- l, 3- benzodioksoI- 5- il)- N- fenil- 5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizin- l- karboksamid hidrohlorid
Uklanjanje zaštite sa sililoksi grupe se izvodi prema postupku iz Koraka D Primera 1.
Mikroanaliza elemenata:
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H43N4O7
[M+HV izračunato: 727,3132
[M+H]<*>izmereno: 727,3121
Prim^^
4-Umetil)0,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonii}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa W-(4-{[etrc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fluoro-4-metilaniIinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 115:3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lW)-il]karbonil}fenil)-A<r->(2-fluorofenil)-A/-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[/erc-butil(dimetil)siliI]oksi}-A?-(2-fluorofenil)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42H40CIN4O4
[M+H]* izračunato: 719,2722
[M+H]<*>izmereno: 719,2802
Primer 116:3-(5-hloro-2-(|(35')-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-iljkarbonil}fenil)-A/^-(3-fluorofenil)-7V-(4)-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[/e;T-butil(dimetil)silil]oksi}-Ar-(3-fluorofenil)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42H4(iCIN404
[M+Hf izračunato: 719,2722
[M+Hf izmereno: 719,2819
Primer 117:3-(5-hloro-2-{([(35)-3-(morfolin-4-iImetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]liarbonil}fenil)-A/-(2,4-difluorofenil)-Ar-(4-hidroksifeniI)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Ar-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}feniI)-2,4-difluoroanilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42H39CIF2N4O4
[M+Hf izračunato: 737,2628
[M+Hf izmereno: 737,2660
Primer 118: 3-(5-hIoro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-/Y-(3,4-difluorofenil)-A/-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa ^-(^{[terc-butiKdimetiljsililjoksilfeniOO^-difluoroanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 119:3-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il|karbonil}fenil)-A/-(3-cijanofenil)-A-(4-hidroksil"enil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 3-[(4-{[/frc-butil(dimetil)siIil]oksi}feniI)amino] benzonitrilom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 120:A<r->(4-hidroksifenil)-6-(6-{|(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l/f)-il]karbonil}-13-benzodioksol-5-il)-Af-fenilpirolo|l,2-a]pirazin-5-karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera I, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 31.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42II37N5O6
[M+H]<+>izračunato; 708,2822
[M+H]<+>izmereno: 708,2788
Primer 121:A/-(3-tluorofenil)-A'-(4-hidroksifenil)-6-(6-{l(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroizohinolin-2(li/)-il)karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)pirolo[l,2-a]pirazin-8-
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 31, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-(3-fluorofenil)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ES1+) :
Bruto formula: C42H36FN5O6
[M+H]' izračunato: 726,2728
[M+H]<+>izmereno: 726,2723
Pri me r 122: A<r->(3-fluorofenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[/erc-butil(dimetil)silil]oksi}-A<A->(3-fluorofenil)anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H41FN4O6
[M+H] izračunato: 729,3088
[M+H]' izmereno : 729,3068
Primer 123: A/-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(35)-3-{[4-(metilsuIfonil)piperazin-l-il]metil}-3,4-dihidroizohinolin-2(li/)il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-Af-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 13'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer124: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinoIin-2(17^)-il] karbonil}fenil)-A/-(4-hidroksifenil)-A/-(3-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa iV-(4-{[?erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-metoksianilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 125:3-(5-hIoro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinoIin-2(l//)-il]
karbonil}feniI)-A/-(3,5-difluorofenil)-A/-(4-hidroksifeniI)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^-(4-{[terc-butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)-3.5-difluoroanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 126:3-(5-hloro-2-{K35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l/f)-il]
karbonil}fenil)-A'-(4-hidroksifenil)-Ar-(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A<r->(4-{[te/x-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-metilanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 127:jV-(4-hidroksifenil)-A<r->fenil-3-(6-{[(3.<y>)-3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-il]metil}-3,4-dihidroizohinoliii-2(l//)-iljkarbonil}-l,3-beiizodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 14'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 128:AZ-C^hidroksifenilJ-S-Cć-flia^-S-K^metil-S-oksopi<p>erazin-l-iOmetill-a^-dihidroizohinolin-2(l//)-illkarbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 10'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer129: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-iImetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l^)-iI]karbonil}fenil)-A</->(4-cijanofenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)amino] benzonitrilom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer130: 3-(5-hIoro-2-{[(31S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il] karbonilJlenilJ-A^AZ-difenil-S^^^-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa TV-fenilanilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42H40CI2N4O4
[M+H]<*>izračunato: 735,2427
[M+H]<+>izmereno: 735,2524
Primer 131: 3-(5-hloro-2- {[(S^^-Cmorfolin^-ilmeti^-S^-dihidroizohinolin^ClZ/j-il] karbonil}fenil)-A<r->(3-hlorofenil)-A</->(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera I, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa jV-(4-{[/,erc4jutil(dimetiI)silil]oksilfenil)-3-hIoroanilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Pr imer J32: 3-(5-hloro-2-{[(31<y>)-3-(morfolin-4-iImetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]ltarbonil}fenil)-Ar-(4-hidroksifenil)-Ar-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A'-(4-{[ferc-butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)pirimidin-2-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 133:3-(5-hloro-2-{[(35<r>)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-iI]karbonil}fenil)-A<r->(ciklobutilmetil)-/Y-(4-hidroksifenii)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz [zrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[te;x-butil(dimctil)silil]oksi}-A''-(ciklobutilmctil)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 134:3-{5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]liarbonil}fenil}-Af-(2-cijanofenil)-A7-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 2-[(4-{[?erc-butiI(dimetil)silil]oksi}fenil)amino] benzonitrilom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 135:3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-A</->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-pirazol-4-il)-5,6,7,8-
tetiahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa .<V-(4-{[tor-buti!(dimetiI)siIil]oksi}fenil)-l-metil-l//-pirazol-4-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer136: 3-(5-hloro-2-{[(35}-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-A/-(ciklopropilmetil)-7V-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade I" korišćenog u Koraku C sa 4-{[?erc-butil(dimetil)siIil]oksi}-A-(ciklopropilmetil)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 137: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinoiin-2(l//)-ilJkarbonil}fenil)-iV-(4-hidroksifeiiil)-7V-(l-metil-l/^-pirazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa jV-(4-{[/err-butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-pirazol-3-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 138:A/-(but-2-in-l-iI)-3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfoIin-4-iImetiI)-3,4-
dihidroizohinolin-2(l/f)-iI)karbonil}fenil)-A/-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindoIizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oksi}-jV-(but-2-in-l-il)anilinom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer139: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-illkarbonil}fenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-A^-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l^karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Af-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin-2-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer140: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmctil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-7V-(4-hidroksifenil)-A</->(piridazin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa Af-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridazin-3-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C42H39CIN6O4
[M+H]' izračunato: 703,2721
[M+Hf izmereno: 703,2783
Primer 141: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfoIin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1^0-il]karbonil}fenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-A/-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa ^^-{[terc-butiKdimetiljsilinoksiJfeniOpirimidin-S-aminom.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 142:3-(5-hloro-2-{[(3t9)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l/f)-il]karbonil}fenil)-A^-(4-hidroksifenil)-A/-(piridin-3-il)-5,6,7,5-tetrahidroindolizin-l-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A^-^4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}feniI)piridin-3-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C41H40CIN5O4
[M+Hf izračunato: 702„2769
[M+Hf izmereno: 702,2858
Pri mer 143: 3-(5-hloro-2-{[(35<r>)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinoIin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-A/-(3,5-dilfuoro-4-metoksifenil)-A/-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa ^^-{[te/'c-buti^dimetiOsililJoksiJfeniO^^-dinuoro^-metoksianilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H41CIF2N4O5
[M+H]' izračunato: 767,2734
[M+Hf izmereno: 767,2804
Primer 144: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il)karbonil}fenil)-A/-(4-hidroksifenil)-A/-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid bis(hidrohlorid)
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa iV-(4-{[/erc-butil(dimetiI)silil]oksi}fenil)piridin-4-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C41H40CIN5O4
[M+H] izračunato: 702,2842
[M+H]* izmereno: 702,2842
Primer 145:3-(5-hIoro-2-{I(35)-3-(morfoiin-4-iimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-il]karbonil}fenil)-A'-(3-fluoro-4-metoksifeniI)-A<r->(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade I korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa A/-(4-{[ffcTc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fluoro-4-metoksianilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H42CIFN4O5
[M+H]<+>izračunato: 749,2828
[M+Hf izmereno: 749,2878
Primer 146:A/-(4-hidroksifeniI)-3-(6-{[(35')-3-{[(2-metoksietil)(metil)amino]metii}-3,4-
dihidroizohinoHn-2(lW)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-A-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 11'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 147:3-{6-{[(3S>3-[(14-dioksidotiom iI]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-A<r->(4-hidroksifenil)-A</->fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 15'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 148:^-(S-hidroksipirimidin-l-iO-S-CĆ-IKS^-S^morfolin^-ilmetil)^^-
dihidroizohinolin-2(l^T)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-A-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -karboksamid trifluoroacetat
Korak A: N-[ 5-( benziloksi) pirimidin- 2- il]- 3-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetU)- 3, 4-
dihidroizoltinolin- 2( lH)- ilJkarbonil}- I, 3- benzodioksol- 5- il)- N- fenil- 5, 6, 7, 8-tetraltidroindolizin- l- karboksamid
Postupa se prema Koracima A, B i C koji se izvode u Primeru 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 " korišćenog u Koraku C sa 5-(benziloksi)-Ar-fenilpirimidin-2-aminom.
Korak B:N-( 5- hidroksipirimidin- 2- il)- 3-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizoltinolin-2( lH)- il] karbonil}- l, 3- benzodioksol- 5- il)- N- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindoMzin- l- karboksamid
trifluoroacetat
Jedinjenja iz Koraka A (150 mg; 0,2 mmol) je rastvoreno u 8 ml metanola i dodato je 30 mg Pd/C (10% masenog paladijuma). Reakciona smešaje mešana u atmosferi vodonika (1,2 bar) u toku 15 h, zatim profiltrirana preko VVhatman-a, koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom (gradijent: acetonitril/voda u prisustvu trifluorosirćetne kiseline). Dobija se željeni proizvod u vidu trifluoroacetatne soli.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C41H40N6O6
[M+H]<+>izračunato: 713,3082
[M+Hf izmereno: 713,3080
Primer 149: A"-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoksipirolidin-l-il)metil]-3,4-dihidroizohinoIin-2(l/7)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-7<V->fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 16'.
Mikroanaliza elemenata:
Primer 150:3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lfO-
illkarbonil}fenil)-Ar-(3-cijano-4-metoksifenil)-A/-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)amino]-2-metoksibenzonitrilom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C44H42CIN5O5
[M+H]<*>izračunato: 756,2874
[M+H]' izmereno: 756,2917
Primer 151: A/-(4-hidroksifenil)-3-(5-metoksi-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(lf/)-il]karbonil}fenil)-A<r->(l-metil-lH-pirazol-4-iI)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku i iz Primera 1, zamenjivanjem. s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa N-(4-{[tox-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-li<f>/-pirazol-4-aminom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C41H44N6O5
[M+H]<+>izračunato: 701,3446
[M+H]<+>izmereno: 701,3446
Primer 152: 3-(5-hloro-2-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-7V-(4-hidroksifenil)-A'-[3-(trifluorometiI)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem, s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 3, a sa druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa .V-(4-{[/'frc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-(trifluorometil) anilinom.
Masena spektroskopija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H40CIF3N4O4
[M+H] f izračunato: 769,2690
[M+Hf izmereno: 769,2718
Primer 153: 3-(6-{[(35)-3-[(3,3-difluoropirolidin-l-il)metiI]-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karboniI}-l,3-benzodioksol-5-il)-A-(4-hidroksifcnil)-A<r->fenil-5,6,7,8-tctrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 17".
Mikroanaliza elemenata:
Primer 154:A-(4-hidroksifeniI)-Af-(l-metiI-l//-pirazoI-4-iI)-3-(7-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il)-5,6,7,8-tctrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, s jedne strane jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa yV-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l H-pirazol-4-aminom.
Primer 155: Ar-(4-hidroksifcnil)-3-(7-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmcriI)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-iI)-A-(pirimidin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroiiidolizin-l-karboksaniid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sjedne strane, jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)pirimidin-5-aminom.
Primer 156:AM4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S>3-[(3-meto^ dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -karboksamid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 18'.
Mikroanaliza elemenata:
Masena spektrometrija visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C43H42N4O6
[M+H]' izračunato: 711,3177
[M+H]' izmereno: 711,3178
Primer 157: 3-(6-{[(35)-3-|(3-lfuoroazetidin-l-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 19'.
Primer 158: 3-(5-fluoro-2-{[(35<r>)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(li/)-il]
karbonil}fenil)-A<r->(4-hidroksifenil)-A</->(l-metil-l//-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sjedne strane, jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa A^-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-pirazol-4-aminom.
Primer 159: S^S-fluoro-Z-JKS^-S^morfolin-^ilmetiO-S^-dihidroizohinolin-lCI//)-!!]
karboniI}fenil)-A<f->(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-pirazoI-4-il)indolizin-l-karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sjedne strane, jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 32, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa7V-(4-{[/erc-butiI(dimetil)silil]oksi}feniI)-l-metil-l//-pirazoI-4-aminom.
Primer 160:3-(5-hIoro-2-{|(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(17/)-il]karbonil}feniI)-A/-(4-hidroksifenil)-A<r->(l-metil-l//-pirazol-4-il)indolizin-l-karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema postupku iz Primera 1, zamenjujući, sjedne strane, jedinjenje iz Izrade 1 korišćeno u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 14, a sa druge strane, jedinjenje iz Izrade 1" korišćeno u Koraku C sa iV-(4-{[;erc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-l-metil-l//-pirazol-4-aminom.
FARMAK OLOŠKO ISPITIVANJE
P RIMER A: Inhi bicija Bcl- 2tehnikom fl uorescentne polarizacije
Testovi fluorescentne polarizacije su izveden na mikrotitarskim pločama (384 pozicije). Protein Bcl-2, u krajnjoj koncentraciji od 2,50.10" M, se pomeša sa fluorescentnim pcptidom (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), u krajnjoj koncentraciji od 1,00.10"<8>M u rastvoru pufera (Hepes 10 mM, NaCI 150 inM, Tween20 0,05%, pH 7,4), sa ili bez rastućih koncentracija test jedinjenja. Posle inkubacije od 2 časa, meri se fluorescentna polarizacija. Rezultati su izraženi kao IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% fluorescentne polarizacije) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između proteina Bcl-2 i prethodno pomenutog fluorescentnog peptida.
PRIMERB: Citotoksičn<p>stin vitro.
Ispitivanje citotoksičnosti je izvedeno na tumorskoj leukemijskoj liniji RS4; 11. Ćelije su raspodeljene po mikrotitarskoj ploči i izložene su test jedinjenjima tokom 48 časova. Vitalnost ćelija je zatim kvantifikovana pomoću kolorimetrijskog testa, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Rezultati su izraženi kao IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% vitalnosti ćelija) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati pokazuju da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
PRIMER C: Indukcijaaktivnosti kaspazein vivo .
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4; 11.
1.10<7>ćelija RS4;11 su subkutanim putem kalemljeni imunokompromitovanim miševima (SCID soj). 25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Šesnaest sati nakon tretmana, tumorske mase se oporavljaju, liziraju i izmeri se aktivnost kaspaze 3 u lizatima tumora. Ovo enzimsko merenje se izvodi principom pojave proizvoda fluorogenog otcepljivanja (aktivnost DEVDase, Promega). Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između dve kaspazne aktivnosti: one za lečene miševe prema onima za kontrolne miševe.
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 2 i pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4; 11in vivo.
PRIMERD: Kvantiflkacija otcepljenog oblika kaspaze 3in vivo .
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4; 11.
1.10<7>ćelija RS4; 11 su subkutanim putem kalemljeni imunokompromitovanim miševima (SCID soj). 25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Posle lečenja, tumorske mase se oporavljaju, liziraju i, u lizatima tumora se kvantitativno odredi otcepljeni oblik (aktiviran) kaspaze 3. Ovo kvantitativno određivanje se izvodi korišćenjem testa «Meso Scale Discoverv (MSD) ELISA platform» koji je specifičan za otcepljeni oblik kaspaze 3. Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između količine slobodne kaspaze 3 kod lečenih miševa prema količini slobodne kaspaze 3 kod kontrolnih miševa.
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 3 i pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4; 11in vivo.
PRIMERE: Anti- tumorskaaktivnostin vivo .
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4; 11.
1.10<7>ćelija RS4; 1 1 su subkutanim putem kalemljeni imunokompromitovanim miševima (SCID soj). 25 do 30 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne oko 150 mm<J>, miševi se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima putem 2 različite šeme (dnevno lečenje tokom pet
dana sedmično u toku dve nedelje ili dva tretmana sedmično tokom dve nedelje). Masa tumora je merena 2 puta sedmično od početka lečenja.
Jedinjenja pronalaska ispoljavaju antitumorske aktivnosti, data oralno, u modelu leukemije RS4; 11 (akutna limfoblastna leukemija) sa AT/C (parametar kvalifikacione aktivnosti proizvoda koji je definisan kao odnos zapremine tumora lečene grupe/zapremina tumora kontrolne nelečene grupe) u rasponu od -15 do -56 % u odnosu na regresiju tumora. Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju značajnu regresiju tumora u toku perioda lečenja.
PRIMER F: Farmaceutska kompozicija: tablete

Claims (32)

1. Jedinjenje formule (I): gde: ♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, pri čemu se podrazumeva da ne predstavljaju istovremeno dva atoma ugljenika ili dva atoma azota, ♦ Het ostatak grupe predstavlja opciono supstituisan, aromatični ili nearomatični prsten, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova, koji mogu da sadrže, pored azota predstavljenog sa X ili sa Y, jedan do 3 heteroatoma nezavisno odabrani od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu ( C\- Ce) alkil grupu ili -C(0)-OAlk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata (Ci-C6) alkil grupa, ♦ Rii Po predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu ( C\- C(,) alkil grupu ili, Rii Ri formiraju sa atomom azota koji ih nosi, heterocikloalkil sastavljen od 4 do 7 članova prstena, koji mogu da sadrže, pored atoma azota, drugi heteroatom odabran od kiseonika, sumpora, SCbi NR u kome R predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkil grupu, (C-i-C-6) alkilsulfonil grupu, linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) polihalogenoalkil grupu ili -C(0)-0-Alk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata (Ci-C6) alkil grupa, ♦ Rjpredstavlja linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) alkil grupu, (C2-C6) alkenil. (Ci-Cć) alkinil, cikloalkil, linearni ili razgranati cikloalkil(C4-Cio)alkil(Ci-Cf,), aril ili heteroaril, ♦ R4predstavlja aril, heteroaril, cikloalkil ili linearnu ili razgranatu (Ci-Ce) alkil grupu, ♦ R?predstavlja atom vodonika ili halogena, ♦ Ra, Rb, Rci Rdpredstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, atom halogena, linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) alkil grupu, linearnu ili razgranatu (C1-C6) alkoksi grupu, hidroksi grupu, linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) polihalogenoalkil grupu ili, trifluorometoksi grupu ili, supstituenti najednom od parova (Ra, Rb), (Rb, Rc) ili (Re, Rd) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose prsten koji je sastavljen od 5 do 7 članova, koji može da sadrži od jedan do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) alkil grupu ili -C(0)-OAlk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata (Ci-Cć) alkil grupa, gde se takođe podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prstena prethodno definisanog, mogu biti deuterizovan(i), pri čemu se podrazumeva da se : - pod "arilom" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupa, - pod "heteroarilom" označava svaka mono ili bi-ciklična grupa sastavljena od 5 do 10 članova prstena, koja ima najmanje jedan aromatični radikal i sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora ili azota, - pod "cikloalkilom" označava svaka karbociklična nearomatična mono- ili bi-ciklična grupa, koja sadrži od 4 do 10 članova prstena, ovako definisane grupe alkil. aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od opciono supstituisane linearne ili razgranate (Ci-Cć) alkil grupe, spiro (C3-C6), linearne ili razgranate (Ci-Cć) alkoksi, (C|-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili /V-oksida po potrebi), nitro, cijano, -COOR', NR'R", linearnog ili razgranatog (Ci-Cć) polihalogenoalkila, trifluorometoksi, (Ci-Cć) alkilsulfonila ili halogena, pri čemu se podrazumeva da R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (Ci-Cć) alkil grupu, Het ostatak grupe prethodno definisan, može biti supstituisan sa grupom odabranom od linearne ili razgranate ( C]- C(,) alkil grupe, hidroksi, NR|'R|" ili halogena, pri čemu se podrazumeva da Rf i R|" imaju iste definicije kao prethodno nevedene grupe R' i R", njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što grupa predstavlja jednu od sledećih grupa: 5,6,7,8-tetrahidroindolizin opciono supstituisan sa hidroksi, indolizin, l,2,3,4-tetrahidropirolo[l,2-a]pirazin, terc-butil 3,4-dihidropirolo[l,2-a]pirazin-2(l f/)-karboksilat,3,4-dihidro-l 7/-pirolo[2,1 - c][\,4]oksazin, 2,3-dihidro-l H-pirolizin opciono supstituisan sa hidroksi, 6,7,8,9-tetrahidro-5//-pirolo[l,2-a]azepin ili pirolo[ 1,2-a]pirazin.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što Rii R?, svaki predstavlja alkil grupu opciono supstituisanu sa metoksi ili, R| i Riformiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil, odabran od sledećih grupa: morfolin opciono supstituisan sa jednim ili više linearnih ili razgranatih (Ci-C6) alkil(a), oksidomorfolin, tiomorfolin 1,1-dioksid, 1,4-oksazepan, 3-metoksipirolidin, 3,3-ditluoropirolidin, 3-metoksiazetidin, 3-fluoroazetidin, oksopiperazin ili piperazin, dve poslednje nabrojane grupe su supstituisane sa linearnom ili razgranatom (Ci-Cć) alkil grupom, linearnom ili razgranatom (Ci-Cć) polihalogenoalkil grupom ili metilsulfonil grupom.
4. Jedinjenje formule (1) prema zahtevu 1, naznačeno time što Rai Rd, svaki predstavlja atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose 1,3-dioksolan grupu, u kojoj je jedan od atoma ugljenika opciono deuterizovan, 1,4-dioksan grupu, 1,4-dioksepan grupu ili, Ra, Rci Rd, svaki predstavlja atom vodonika i Rbpredstavlja halogen, metil, metoksi, etoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi.
5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što R4predstavlja 4-hidroksifenil grupu, 3-fluoro-4-hidroksifenil grupu ili 5-hidroksipirimidin grupu.
6. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, naznačeno time što R3predstavlja grupu odabranu od fenila, indola, indolina, 1,2,3,4-tetrahidrohinolina, 3,4-dihidro-2//-l,4-benzoksazina, indana, l//-indazola, l//-pirolo[2,3-6]piridina, pirimidina, ciklobutilmetila, ciklopropilmetila,1/7-pirazola, piridina, piridazina, ove grupe opciono imaju jedan ili više supstituenata odabranih od halogena, linearnog ili razgranatog (Ci-Cć) alkila, cijano i linearnog ili razgranatog (Ci-Cć) alkoksi.
7. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano iz sledeće grupe: -V-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l ,3-benzodioksol-5-il}-A'-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -3-{5-hloro-2-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/^-izohinolinil)karbonil]fenil}-/V-(4-hidroksifenil)-7\^-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -/vr-(4-hidroksifenil)-/V-(l-mctil-l//-indazol-5-il)-3-{2,2-dideutcrio-6-[(3.V)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/7)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -AH4-hidroksifenil)-7V-(l -metil-l//-indazol-5-il)-3-(6-{[(35)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2( 1 //)- il] karboni 1} -1,3-benzodioksoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 - karboksamid,-V-(4-hidroksifenil)-3-{7-[((3lS)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinoIiniOkarbonilJ^^-dihidro-l^-benzodioksin-ć-ill-A^-fenil-S^J^-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, - Af-(4-hidroksifenil)-Ar-( 1 metil-1 //-indol-5-il)-3-{6-[((3.S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid, - A^-[4-(hidorksi)fenil]-A^-(I-metil-1 //-indol-5-il)-3-{6-[((3S>3-(4-morfolinil metil)-3,4-dihidro-2(//)-izohinolinil)karbonil]-13-benzodioksol-5-il}-5,6J,8-tetrahidro4-karboksamid, -AH4-hidroksifenil)0-{6-[(^ izohinolinil)karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-,\r-fenil-l -indolizin karboksamid, - 3-{5-hloro-2-[((3,S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-A^-{4-hidroksifenil}-A^-(l-metil-l//-indol-5-il)-l-indolizin karboksamid, - 6-{5-hloro-2-[((36)-3-(4-morfolinilmctil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)-karbonil]fenil}-A^-(3-fluoro-4-metilfenil)-A^-(4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-l//-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8 karboksamid, - 3-(5-hloro-2-{[(31S)-3-(morfolin-4-iimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-AL(4-hidroksifenil)-A/-(l-metil- l//-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid, - V-(3-fluoro-4-metilfenil)-Ar-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((31S>3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro- l-indolizin karboksamid, -A'-[4-(hidroksi)fenil]-Af-(l-metil-2,3-dihidro-17/-indol-5-il)-3-{6-[((3tS)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -3-{5-hloro-2-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lH)-izohinolinil)karbonil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-A<f->(1 -metil-2,3-dihidro-1 Hindol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizin karboksamid,-A^-(4-hidroksifenil)-Ar-(l-metil-l/r'-indol-5-il)-3-{6-[((3lSl-3-(4-morfoliniImetil)-3,4-d2(l/7)-izohinoIinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid, - 3-{5-hloro-2-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)-karbonil]fenil}-A'-(4-hidroksifenil)-A'-(l-metil-2,3-dihidro-l/-/-indol-5-il)-l-indolizin karboksamid, - 6-{5-hloro-2-[((:vS)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinolinil) karbonilJfenill-N-(4-hidroksifenil)-AA-fenil-3,4-dihidro-1//-pirolo[2,1 - c] [ 1,4]oksazin-8-karboksamid,-V-(3-fluorofenil)-A^-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3.S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l ,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tctrahidroindolizin-l-karboksamid, njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
8. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano iz sledeće grupe: -A^-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3,S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l/f)-izohinolinil)karbonil]-l ,3-benzodioksol-5-il} - N- fenil-5,6,7,8-tetrahidro- l-indolizin karboksamid, - 3-{5-hloro-2-[((3lS)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)-karbonil]fenil}-A^^-hidroksifenil)-^ 1-metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, - A^4-hidroksifenil)-AH 1-metiM morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzo-dioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamid, -V-(4-hidroksifenil)-A^-(l-metil-l//-indazol-5-il)-3-(6-{[(3.S,)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l/f)-il]karbonil}-1.3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-l-karboksamid, - A^-(4-hidroksifenil)-3-{7-[((3.Sr)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l ,4-benzodioksin-6-il}-A^-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamid, - A"-(4-hidroksifenil)-iV-( 1 -metil-1 //-indol-5-il)-3-{6-[((3.S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-bonzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid, - A^-[4-(hidroksi)fenil]-jV-(l-metil-l//-indol-5-il)-3-{6-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid, -N-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-A'-fenil-l-indolizin karboksamid, - 3-{5-hloro-2-[((3lS)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-V-(4-hidroksifenil)-yV-( 1 -metil-1 //-indol-5-il)-l-indolizin karboksamid, - 6-{5-hloro-2-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)-karbonil]fenil}-A<r->(3-fluoro-4-metilfenil)-JV-(4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-lJrY-pirolo[2,l-c][l,4]oksazin-8-karboksamid, 0-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfo A^-(4-hidroksifenil)-A^-(l-nietil-l//-pirazol-4-il)-5,6J,8-tetrahidroindolizm^ njegovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
9. Jedinjenje formule (1) prema zahtevu 8, koje je A^-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3lS)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l /^-izohinoliniOkarbonilJ-l^-benzodioksol-S-ilJ-ZV-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizin karboksamid.
10. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je 3-{5-hloro-2-[((31S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(17/)-izohinolinil)karboniI]fenil}-jV-(4-hidroksifenil)-A'-(l -metil- l#-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizin karboksamid.
11. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je A^-(4-hidroksifenil)-N-(l-metil-l//-indazoI-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((31S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid.
12. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je A<r->(4-hidroksifcnil)-A</->(l-metil-l//-indazol-5-il)-3-(6-{[(3.S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}-l,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid.
13. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je A</->(4-hidroksifenil)-3-{7-[((3LV)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(lJr7)-izohinolinil)karbonil]-2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il}-iV-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid.
14. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je Ar-(4-hidroksifenil)-jV-( 1 -metil-1 //-indol-5-il)-3-{6-[((35)-3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-l-indolizin karboksamid.
15. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je N-[4-(hidroksi)fenil]-N-( 1 -metil-1 //-indol-5-il)-3-{6-[((3tS)-3-(4-morfo[inilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-l-indolizin karboksamid.
16. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je A/-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]-l,3-benzodioksol-5-il}-A<L>fenil-l-indolizin karboksamid.
17. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je 3-{5-hloro-2-[((3.S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2( 1 ft)-izohinolinil)karbonil]fenil} -JV-(4-hidroksifenil)-A'-( 1 -metil-1 //-indol-5-il)-1 - indolizin karboksamid.
18. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je 6-{5-hloro-2-[((35)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(l//)-izohinolinil)karbonil]fenil}-V-(3-fluoro-4-metilfenil)-A/-(4-hidroksifenil)-3,4-dihidro-1 //-pirolo[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-8-karboksamid.
19. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 8, koje je 3-(5-hloro-2-{[(3tS)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(l//)-il]karbonil}fenil)-Ar-(4-hidroksifenil)-Ar-(l -metil- l//-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -karboksamid.
20. Hidrohloridna so jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 9 do 13 i 15 do 19.
21. Dihidrohloridna so jedinjenja formule (I) prema zahtevu 14.
22. Postupak proizvodnje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II): gde su Ra, Rb, Rci Rdkao što su definisani za formulu (I), što se jedinjenje formule (II) podvrgava Heck-ovoj reakciji, u vodenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paladijum katalizatora, baze, jednog fosfina i jedinjenja formule (III): pri čemu su grupe X, Y i Het kao što su definisane za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV): gde su Ra, Rb, Rc, Rđ, X, Y i Het kao što su definisani za formulu (I), što se aldehidna funkcija jedinjenja formule (IV) oksiduje u karboksilnu kiselinu da bi se formiralo jedinjenje formule (V): gde su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het kao što su definisani za formulu (I), što se jedinjenje formule (V) zatim podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI): gde su R|, R2i R5kao što su definisani za formulu (1), da bi se dobilo jedinjenje formule (VII): gde su Ra, Ri„ Rc, Rd, Ri, R2, R5, X, Y i Het kao što su definisani za formulu (I), što se estarska funkcija jedinjenja formule (VII) hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se može prevesti u derivat kiseline kao što je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre nego što se kupluju sa aminom NHR3R4, gde R3i R4imaju isto značenje kao za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (I), što se jedinjenje formule (I) može prečistiti prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, koje se transformiše, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono razdvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, što se podrazumeva da, u svakom trenutku koji se proceni prikladnim u toku prethodno opisanog postupka, određene grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili intermedijera sinteze mogu da se zaštite, a zatim da im se zaštita ukloni prema zahtevima sinteze.
23. Postupak proizvodnje prema zahtevu 22, jedinjenja formule (I) u kojoj je jedna od grupa R3ili R4supstituisana sa funkcionalnom hidroksi grupom, naznačen time što je amin NIIR3R4prethodno podvrgnut reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe, pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom formiranom od jedinjenja formule (VII) ili, sa odgovarajućim derivatom kiseline, dobijeno zaštićeno jedinjenje formule (I) zatim podleže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se opciono konvertuje u jednu od svojih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
24. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 19 ili adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
25. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 24, za upotrebu kao pro-apoptotski agens.
26. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 24, za upotrebu u lečenju kancera i imunih i autoimunih bolesti.
27. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 24, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke, materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, folikularnih limfoma. melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
28. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 19 ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke, materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, folikularnih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
29. Spega jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 21 sa antikanceroznim agensom, odabranim od genotoksičnih agenasa, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze i antitcla.
30. Farmaceutska kompozicija koja sadrži spregu prema zahtevu 29, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
31. Sprega prema zahtevu 29, za upotrebu u lečenju kancera.
32. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 21, za primenu zajedno sa radioterapijom u lečenju kancera.
RS20170158A 2012-01-24 2013-01-23 Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže za lečenje kancera RS55739B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200193A FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2012-01-24 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2013/050136 WO2013110890A1 (fr) 2012-01-24 2013-01-23 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP13704189.3A EP2807159B1 (fr) 2012-01-24 2013-01-23 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent pour le traitement du cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55739B1 true RS55739B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=47714428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170158A RS55739B1 (sr) 2012-01-24 2013-01-23 Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže za lečenje kancera

Country Status (51)

Country Link
US (3) US9120791B2 (sr)
EP (1) EP2807159B1 (sr)
JP (1) JP5978317B2 (sr)
KR (1) KR101946911B1 (sr)
CN (1) CN104144930B (sr)
AP (1) AP4028A (sr)
AR (1) AR089774A1 (sr)
AU (1) AU2013213474B2 (sr)
BR (1) BR112014018165B1 (sr)
CA (1) CA2861160C (sr)
CL (1) CL2014001829A1 (sr)
CR (1) CR20140311A (sr)
CU (1) CU20140089A7 (sr)
CY (1) CY1118547T1 (sr)
DK (1) DK2807159T3 (sr)
DO (1) DOP2014000156A (sr)
EA (1) EA026641B1 (sr)
EC (1) ECSP14008606A (sr)
ES (1) ES2616679T3 (sr)
FR (1) FR2986002B1 (sr)
GE (1) GEP201606540B (sr)
GT (1) GT201400142A (sr)
HK (1) HK1203507A1 (sr)
HR (1) HRP20170153T1 (sr)
HU (1) HUE031895T2 (sr)
IL (1) IL233663B (sr)
JO (1) JO3195B1 (sr)
LT (1) LT2807159T (sr)
MA (1) MA35903B1 (sr)
MD (1) MD4490C1 (sr)
ME (1) ME02601B (sr)
MX (1) MX351206B (sr)
MY (1) MY172811A (sr)
NI (1) NI201400081A (sr)
NZ (1) NZ626942A (sr)
PE (1) PE20141405A1 (sr)
PH (1) PH12014501488B1 (sr)
PL (1) PL2807159T3 (sr)
PT (1) PT2807159T (sr)
PY (1) PY1302437A (sr)
RS (1) RS55739B1 (sr)
RU (1) RU2646223C2 (sr)
SA (1) SA113340219B1 (sr)
SG (1) SG11201403748RA (sr)
SI (1) SI2807159T1 (sr)
TN (1) TN2014000283A1 (sr)
TW (1) TWI476198B (sr)
UA (1) UA112215C2 (sr)
UY (1) UY34578A (sr)
WO (1) WO2013110890A1 (sr)
ZA (1) ZA201405101B (sr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008978A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016190847A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017013271A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Les Laboratoires Servier Combination of an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase delta and a bcl-2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37316A (es) 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
AU2017300738A1 (en) 2016-07-22 2019-02-07 Les Laboratoires Servier Combination of a BCL-2 inhibitor and a MCL-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
AR112440A1 (es) 2017-07-06 2019-10-30 Servier Lab Forma cristalina de un inhibidor de bcl-2, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen
JP2020528062A (ja) 2017-07-27 2020-09-17 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ピペラジンヘテロアリール誘導体、その製造方法、およびその医薬での使用
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019134970A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
KR20200108301A (ko) 2018-01-10 2020-09-17 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 벤즈아미드 화합물
CN112135631A (zh) * 2018-02-16 2020-12-25 艾伯维公司 用于癌症治疗的选择性bcl-2抑制剂与抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合
KR20220008307A (ko) 2019-05-14 2022-01-20 르 라보레또레 쎄르비에르 Gly101val 돌연변이를 수반하는 bcl-2 매개 암의 치료에 사용하기 위한 bcl-2 억제제
KR20220024106A (ko) 2019-05-20 2022-03-03 노파르티스 아게 Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법
IL303079A (en) 2020-11-24 2023-07-01 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
JP7773734B2 (ja) * 2021-03-12 2025-11-20 エイル セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｃｌ－２阻害剤としてのテトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドを有する化合物
CN116997544A (zh) * 2021-03-24 2023-11-03 法国施维雅药厂 用于合成5-{5-氯-2-[(3s)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-羰基]苯基}-1,2-二甲基-1h-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用
CA3240077A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Volodymyr KYSIL Bcl-2 inhibitors
AU2023271885A1 (en) 2022-05-20 2024-12-12 Les Laboratoires Servier Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
US20250387504A1 (en) 2022-05-20 2025-12-25 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
CN119562832A (zh) 2022-05-20 2025-03-04 诺华股份有限公司 Met bcl-xl抑制剂抗体-药物缀合物及其使用方法
AU2024234194A1 (en) 2023-03-10 2025-08-07 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
PY24103486A (es) 2023-11-22 2025-06-06 Servier Lab Conjugados de anticuerpo anti-cd74-fármaco y métodos de uso de los mismos
AR134424A1 (es) 2023-11-22 2026-01-14 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo anti-cd7-fármaco y métodos de uso de los mismos
WO2025215536A1 (en) 2024-04-10 2025-10-16 Novartis Ag Macrocyclic panras inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
BR0212760A (pt) * 2001-09-19 2004-12-07 Aventis Pharma Sa Compostos quìmicos
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
AU2005277223C1 (en) * 2004-08-20 2009-05-21 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic Bcl-2 family members and the uses thereof
MY162157A (en) 2007-04-16 2017-05-31 Abbott Lab Substituted indole mcl-1 inhibitors
EP2225207A2 (en) 2007-11-30 2010-09-08 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
JP2011506932A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 リンデ アクチエンゲゼルシヤフト 水素燃料補給システムを監視する方法
WO2009102468A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
US20120095211A1 (en) 2010-09-22 2012-04-19 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
JP2014521595A (ja) * 2011-05-25 2014-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"

Also Published As

Publication number Publication date
LT2807159T (lt) 2017-01-10
ZA201405101B (en) 2015-12-23
US20170151251A1 (en) 2017-06-01
JP5978317B2 (ja) 2016-08-24
CN104144930A (zh) 2014-11-12
AU2013213474B2 (en) 2017-06-08
US10258626B2 (en) 2019-04-16
HUE031895T2 (hu) 2017-08-28
HK1201527A1 (en) 2015-09-04
IL233663A0 (en) 2014-08-31
MA35903B1 (fr) 2014-12-01
CY1118547T1 (el) 2017-07-12
NI201400081A (es) 2014-10-24
US20150051189A1 (en) 2015-02-19
AP4028A (en) 2017-02-04
SI2807159T1 (sl) 2017-03-31
DOP2014000156A (es) 2014-10-15
KR20140129052A (ko) 2014-11-06
AU2013213474A1 (en) 2014-07-24
UY34578A (es) 2013-09-02
NZ626942A (en) 2016-07-29
JO3195B1 (ar) 2018-03-08
FR2986002B1 (fr) 2014-02-21
GT201400142A (es) 2015-11-24
EP2807159B1 (fr) 2016-11-23
EP2807159A1 (fr) 2014-12-03
EA201400833A1 (ru) 2014-12-30
AP2014007882A0 (en) 2014-08-31
ECSP14008606A (es) 2015-07-31
MD4490C1 (ro) 2018-01-31
BR112014018165A8 (pt) 2017-07-11
MX351206B (es) 2017-10-05
PH12014501488A1 (en) 2014-09-22
CN104144930B (zh) 2017-02-22
CA2861160A1 (en) 2013-08-01
MD4490B1 (ro) 2017-06-30
MY172811A (en) 2019-12-12
BR112014018165B1 (pt) 2020-11-17
SA113340219B1 (ar) 2015-10-14
RU2646223C2 (ru) 2018-03-02
ME02601B (me) 2017-06-20
GEP201606540B (en) 2016-09-12
UA112215C2 (uk) 2016-08-10
HK1203507A1 (en) 2015-10-30
DK2807159T3 (en) 2017-02-27
PL2807159T3 (pl) 2017-04-28
AR089774A1 (es) 2014-09-17
TN2014000283A1 (fr) 2015-09-30
HRP20170153T1 (hr) 2017-03-24
MX2014008913A (es) 2015-01-19
CA2861160C (en) 2016-08-09
US20150313911A1 (en) 2015-11-05
PH12014501488B1 (en) 2014-09-22
TWI476198B (zh) 2015-03-11
IL233663B (en) 2018-04-30
PY1302437A (es) 2015-11-02
CU20140089A7 (es) 2014-11-27
US9120791B2 (en) 2015-09-01
RU2014134388A (ru) 2016-03-27
WO2013110890A1 (fr) 2013-08-01
JP2015506368A (ja) 2015-03-02
SG11201403748RA (en) 2014-10-30
MD20140084A2 (en) 2014-12-31
TW201335157A (zh) 2013-09-01
FR2986002A1 (fr) 2013-07-26
PE20141405A1 (es) 2014-10-20
CL2014001829A1 (es) 2015-01-02
KR101946911B1 (ko) 2019-02-12
US9603854B2 (en) 2017-03-28
PT2807159T (pt) 2017-01-05
CR20140311A (es) 2014-10-07
BR112014018165A2 (sr) 2017-06-20
ES2616679T3 (es) 2017-06-14
EA026641B1 (ru) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55739B1 (sr) Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže za lečenje kancera
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
OA16963A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HK1201527B (en) New indolizine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cancer