RS55742B2

RS55742B2 - Dihidrat benzotiofenskog jedinjenja i proces za njegovu proizvodnju

Info

Publication number: RS55742B2
Application number: RS20170214A
Authority: RS
Inventors: Hiroshi Yamashita; Tetsuya Sato; Takuya Minowa; Yusuke Hoshika; Hidekazu Toyofuku; Tatsuya Yamaguchi; Masahiro Sota; Shuuji Kawano; Takayuki Nakamura; Ryohei Eto; Takuma Ikebuchi; Kei Moriyama; Nobuaki Ito
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2024-04-30
Also published as: KR102160395B1; PT2841431T; SMT201700130B; SI2841431T1; FI2841431T4; US20230049327A1; EP2841431B1; PL2841431T5; IL235044A0; HRP20170242T8; TW201348229A; CA2870000C; US20200140424A1; SMT201700130T1; MY170220A; DK2841431T4; BR112014026424A2; ES2617881T5; ZA201407477B; RS55742B1

Description

Opis

Tehnička oblast

[0001] Ovaj pronalazak se odnose na dihidrat benzotiofenskog jedinjenja.

Stanje tehnike

[0002] Heterocikličko jedinjenje koje sadrži specifičan supstituent ili supstituente je poznato kao aktivan sastojak koji deluje inhibitorno na unos serotonina (ili sprečava ponovni unos serotonina) osim šta deluje delomično agonistički na dopaminski D2receptor (delomično deluje agonistički na delovanje D2receptora), agonistički na serotoninski 5-HT2Areceptor (aginističi deluje protiv 5-HT2Areceptora), i agonistički na adrenalinski α1receptor (aginističi deluje protiv α1receptora) (Patentna literatura (PTL) 1). Ovaj aktivan sastojak ima široki terapeutski spektar protiv bolesti centralnog nervnog sistema (posebno šizofrenije).

[0003] U farmaceutskoj oblasti je potreban razvoj farmaceutskih preparata koji se uspešno nose sa ozbiljnosti bolesti kod različitih pacijenata u potrebi, sa pacijentovom predispozicijom, i drugim faktorima. Mada se za heterocikličko jedinjenje, koje je opisano u pomenutoj PTL 1, zna da ima široki terapeutski spektar za neurološke bolesti, trenutno je potrebno da se razvije efektivniji terapeutski agens. Dokument US 2011/152286 A1 se odnosi na heterocikličko jedinjenje koje je predstavljeno sa opštom formulom (1), za koju se veruje da poseduje široki spektar delovanja protiv mentalnih poremećaja uključujući poremećaje centralnog nervnog sistema

, ne uzrokuje nus-pojave i veoma je bezbedna.

Lista literaturnih navoda

Patentna literatura

[0004] PTL 1: JP2006-316052A

Rezime pronalaska

Tehnički problem

[0005] Predmet ovoga pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje može da se koristi kao snažniji terapeutski agens protiv bolesti centralnog nervnog sistema.

Rešenje problema

[0006] Ovi pronalazači su proveli veliko istraživanje sa ciljem da razviju snažniji terapeutski agens protiv bolesti centralnog nervnog sistema. Kao rezultat, ovi pronalazači su pronašli da među heterocikličkim jedinjenjima, koja su opisana u PTL 1, postoji specifično benzotiofensko jedinjenje, u formi dihidrata benzotiofena (nadalje označeno kao "dihidrat iz ovoga pronalaska"), koje može da bude traženi terapeutski agens. Nadalje, ovi pronalazači su pronašli da kada se dihidrat iz ovoga pronalazak koristi kao intra-mišićna injekcija za tretiranje bolesti centralnog nervnog sistema, pomenuto deluje kao visoko efektivna farmakološki aktivna supstanca.

[0007] Ovaj pronalazak se temelji na pomenutim nalazima. Ovaj pronalazak obezbeđuje novi dihidrat benzotiofenskog jedinjenja koji je predstavljen sa Formulom (I).

[0008] Ovaj pronalazak obezbeđuje novi dihidrat i benzotiofensko jedinjenje koje čini dihidrat prikazan u stavkama 1 do 13.

[0009] Stavka 1. Dihidrat 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on.

[0010] Stavka 2. Dihidrat u skladu sa stavkom 1 koji ima karakteristične signale (šiljke) kod različitih uglova (2θ): 8.1°, 8.9°, 15.1°, 15.6°, i 24.4° u obrascu difrakcije X-zraka na prahu, koji je izmeren primenom radijacije bakra od λ =1.5418 Å kroz monohromator.

[0011] Stavka 3. Dihidrat u skladu sa stavkom 1 ili 2 koji ima karakteristične šiljke kod 3509 cm<-1>, 2934 cm<-1>, 2812 cm<-1>, 1651 cm<-1>, 1626 cm<-1>, 1447 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 839 cm<-1>u spektru infracrvene apsorpcije kao šta je izmereno primenom postupka sa tabletom kalijum bromida.

[0012] Stavka 4. Dihidrat u skladu sa bilo kojim od stavki 1 do 3 koji ima karakteristične šiljke kod 1497 cm<-1>, 1376 cm<-1>, 1323 cm<-1>, 1311 cm<-1>, 1287 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 781 cm<-1>u Ramanovom spektru. Stavka 5. Dihidrat u skladu sa bilo kojim od stavki 1 do 4 koji sadrži vodu u količini od 6.5 do 8.8 wt.%. Stavka 6. Dihidrat u skladu sa bilo kojim od stavki 1 do 5 koji ima šiljke<1>H-NMR spektra kod:

1.64 ppm (tt, J=7.4Hz, J=7.4Hz, 2H),

1.80 ppm (tt, J=7.0Hz, J=7.0Hz, 2H),

2.44 ppm (t, J=7.5Hz, 2H),

2.62 ppm (br, 4H),

3.06 ppm (br, 4H),

3.32 ppm (s, 4H H2O),

4.06 ppm (t, J=6.5Hz, 2H),

6.29 ppm (d, J=9.5Hz, 1H),

6.80 ppm (d, J=2.5Hz, 1H),

6.80 ppm (dd, J=2.5Hz, J=9.0Hz, 1H),

6.88 ppm (d, J=7.5Hz, 1H),

7.27 ppm (dd, J=7.8Hz, J=7.8Hz, 1H),

7.40 ppm (dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz, 1H),

7.55 ppm (d, J=9.0Hz, 1H),

7.61 ppm (d, J=8.0Hz, 1H),

7.69 ppm (d, J=5.5Hz, 1H),

7.80 ppm (d, J=9.5Hz, 1H), i

11.57 ppm (s, 1H).

[0013] Stavka 7. Benzotiofensko jedinjenje za upotrebu u tretiranju i/ili sprečavanju bolesti centralnog nervnog sistema, pri čemu pomenuto jedinjenje obuhvata dihidrat u skladu sa bilo kojim od stavki 1 do 6 i anhidrat 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, a dihidrat u samom jedinjenju dolazi u količini od 60 wt.% ili više.

[0014] Stavka 8. Dihidrat 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 to 6 za upotrebu u sprečavanju i/ili tretiranju bolest centralnog nervnog sistema.

[0015] Stavka 9. Upotreba u skladu sa stavkom 8 pri čemu pomenuta bolest centralnog nervnog sistema je izabrana iz grupe koja obuhvata šizofreniju koja je otporna na tretman, povratnu i hroničnu šizofreniju, emocionalni poremećaj, psihološki poremećaj, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, maniju, depresiju, endogenu depresiju, kliničku depresiju, melanholičnu depresiju i depresiju koja je otporna na tretman, distimiju, ciklotimički poremećaj, poremećaj napetosti, psihosomatsku bolest, veštački poremećaj, disocijativni poremećaj, seksualni poremećaj, poremećaj hranjenja, poremećaj spavanja, poremećaj prilagođavanja, poremećaj povezan sa zloupotrebom neke supstancije, anhedoniju, delirijum, kognitivni poremećaj, kognitivni poremećaj povezan sa Alzheimer-ovom bolesti, Parkinson-ovu bolest i druge neurodegenerativne bolesti, BPSD uzrokovan kognitivnim poremećajem, kognitivni poremećaj u šizofreniji, kognitivni poremećaj uzrokovan šizofrenijom koja je otporna na tretman, povratna ili hronična, povraćanje, morsku bolest, gojaznost, migrenu, bol, mentalnu retardaciju, autizam, Tourette-ov sindrom, tik, hiperkinetički poremećaj, poremećaj ponašanja, i Down-ov sindrom.

[0016] Stavka 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži pomenuti dihidrat u skladu sa bilo kojim od stavki 1 do 6 i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac.

[0017] Dihidrat iz ovoga pronalaska i proces za proizvodnju pomenutog dihidrata su detaljno opisni u tekstu ispod.

• Proces za proizvodnju dihidrata benzotiofenskog jedinjenja u skladu sa ovim

pronalaskom

[0018] Benzotiofensko jedinjenje, koje se spominje u vezi sa dihidratom benzotiofenskog jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, je 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on, a predstavljeno je sa Formulom (I).

[0019] Dihidrat benzotiofenskog jedinjenja, koje je predstavljeno sa Formulom (I), u skladu sa ovim pronalaskom može da se proizvede iz anhidrata pomenutog benzotiofenskog jedinjenja ili iz neke njegove soli.

[0020] Benzotiofensko jedinjenje (u formi anhidrata) sa Formulom (I), iz kojeg se proizvodi dihidrat iz ovoga pronalaska, je poznato jedinjenje, a može da se dobije primenom postupka koji je opisan u Primeru 1 iz dokumenta JP2006-316052A ili u skladu sa Referentnim Primerima 1 i 2, koji su opisani ispod.

[0021] Dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa ovim pronalaskom može da se proizvede primenom kraka (1) do (3), koji su ovde opisani.

[0022] U koraku (1), najmanje jedna organska kiselina izabrana iz grupe koja obuhvata sirćetnu kiselinu i mlečnu kiselinu, smeša etanol-voda, benzotiofensko jedinjenje sa Formulom (I) (u formi anhidrata) se mešaju sa ciljem pripreme kiselog rastvora.

[0023] Mlečna kiselina koja se koristi kao organska kiselina može da bude u D-formi, L-formi, ili u formi njihove mešavine.

[0024] Smeša etanol-voda koja se koristi u koraku (1) se preferirano priprema tako da sadrži etanol u količini od oko 95 volumenskih% ili manje, još bolje oko 70 volumenskih% ili manje, a najbolje oko 60 volumenskih% ili manje. Kada smeša etanol-voda sadrži etanol u količini od 95 volumenskih% ili manje, može da se dobije dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I). Mada limit količine etanola u rastvoru nije posebno ograničen, preferirano iznosi oko 20 volumenskih%, a bolje oko 30 volumenskih%.

[0025] Koncentracija benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) u smeši etanol-voda preferirano iznosi oko 0.1 do 30 wt.% (w/w%), bolje oko 0.5 do 20 wt.%, a najbolje oko 1 do 10 wt.%. Kada je koncentracija benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) podešena na malopre pomenuti raspon, benzotiofensko jedinjenje sa Formulom (I) može da se potpuno rastvori u smeši etanol-voda, pri čemu može da se dobije dihidrat sa većom čistoćom uz pomoć izvođenja uzastopnih koraka (koraci (2) i (3)) koji su opisani ispod.

[0026] Količina organske kiseline u smeši etanol-voda nije posebno ograničena utoliko što se sistem može prilagoditi kiselim uslovima. Na primer, organski mešani rastvor nije posebno ograničen utoliko što se sistem može prilagoditi kiselim uslovima. Na primer, organska kiselina se preferirano nalazi u količini od oko 0.1 do 20 wt.%, bolje od oko 0.3 do 10 wt.%, a još bolje od oko 0.5 do 5 wt.%.

[0027] Količina organske kiseline nije posebno ograničena utoliko što se sistem može prilagoditi kiselim uslovima. Na primer, organska kiselina se preferirano nalazi u količini od oko 5 do 100 težinskih delova, bolje oko 20 do 80 težinskih delova na bazu 100 težinskih delova benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I).

[0028] Temperatura kod koje se priprema rastvor u koraku (1) nije posebno ograničena sve dok su zadovoljeni sledeći uslovi: benzotiofensko jedinjenje sa Formulom (I) se rastvara u tečnosti koja sadrži malopre pomenutu organsku kiselinu i smešu etanol-voda; etanol, voda, ili organska kiselina ne isparavaju; a benzotiofensko jedinjenje se ne raspada. Specifično, temperatura preferirano iznosi oko 50 do 120° C, a bolje oko 70 do 100° C. Može da se primeni i temperatura refluksa (oko 80° C).

[0029] U koraku (2), rastvor koji nastaje u koraku (1) se hladi.

[0030] Temperatura hlađenja je 5° C ili manje, preferirano oko 0° C ili manje, a bolje -2° C ili manje. Kada se pH rastvora u sledećem koraku podešava, oslobađa se toplina. Prema tome, kada je temperatura hlađenja veća od 5° C, prinos dihidrata iz ovoga pronalaska postaje nedovoljan. Niži limit temperature hlađenja u koraku (2) nije posebno ograničen. Međutim, uzimajući u obzir da se temperatura mora povećati u sledećem koraku, a voda može da se smrzne, niži limit temperature hlađenja preferirano iznosi oko -20° C, a bolje oko -10° C.

[0031] U koraku (3), rastvor koji je ohlađen u koraku (2) se meša sa alkalijama kako bi se podesio pH na 7 ili više. Primeri za pomenute alkalije uključuju natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, i slično.

[0032] Za mešanje rastvora koji je ohlađen u koraku (2) sa alkalijama može da se koristi vodeni alkalni rastvor koji se priprema unapred. Koncentracija vodenog alkalnog rastvora iznosi, na primer, oko 0.1 do 25 wt.%, a bolje oko 0.5 do 10 wt.%.

[0033] Kako bi se izbegao nagli porast temperature mešanog rastvora u sistemu zbog dodavanja alkalija (vodeni rastvor), kao šta je opisano iznad, pomenute alkalije (vodeni rastvor) su preferirano prethodno ohlađene. Temperatura alkalija (vodeni rastvor) preferirano iznosi oko -5 do 15° C, a bolje oko -2 do 5° C.

[0034] Količina alkalija nije posebno ograničena utoliko što rastvoru u sistemu može da bude podešen pH na 7 ili više. Na primer, alkalije se preferirano dodaju u količini od oko 0.3 do 10 težinskih delova, a bolje oko 0.5 do 3 težinskih delova u odnosu na težinske delove organske kiseline koja je ugrađena u rastvor iz koraka (1).

[0035] U koraku (3), rastvoru se uz pomoć alkalija podešava pH na 7 ili više, bolje na oko 7.5 ili više, a najbolje na oko 8 ili više. Kada je pH manji od 7, prinos dihidrata iz ovoga pronalaska nije dovoljan. Mada gornji limit pH nije posebno ograničen, preferiran je, na primer, pH od oko 12, a bolje pH od oko 10, sa ciljem da se ubrza ispiranje precipitiranog dihidrata iz ovoga pronalaska i formiranje soli benzotiofenskog jedinjenja u jakim alkalnim uslovima.

[0036] Izvođenje koraka (1) do (3) omogućava da dihidrat iz ovoga pronalaska precipitira.

[0037] Precipitirani dihidrat iz ovoga pronalaska je razdvojen na krutu i tečnu fazu primenom poznatog postupka i prečišćen ispiranjem sa vodom.

[0038] Preferirano, dobiveni dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) je grejan na oko 10° C ili više, a bolje na oko 10 do oko 50° C.

• Dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I)

[0039] Ispod su prikazane fizičko-hemijske karakteristike dihidrata iz ovoga pronalaska, koji je proizveden gore opisanim procesom.

[0040] Kristalna forma dihidrata iz ovoga pronalaska, koja je dobivena gore opisanim procesom, može da uključuje hidrat benzotiofenskog jedinjenja ili njegovu so koja je dobivena gore opisanim procesom.

• Difrakcija X-zraka na prahu

[0041] Dihidrat iz ovoga pronalaska se identifikuje sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu koji je dobiven primenom radijacije bakra sa λ = 1.5418 Å kroz monohromator. Dihidrat iz ovoga pronalaska ima šiljke koji su prikazani u obrascu difrakcije X-zraka na prahu na Sl.2, a poseduje karakteristične šiljke kod ispod navedenih uglova difrakcije (2θ). Ovi šiljci su različiti od šiljaka poznatog benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) (u formi anhidrata).

Uglovi difrakcije (2θ)

[0042]

8.1°

8.9°

15.1°

15.6°

24.4°

[0043] Osim malopre navedenih šiljaka, dihidrat iz ovoga pronalaska ima šiljke kod ispod navedenih uglova difrakcije (2θ) kao šta je prikazano na Sl.2.

Uglovi difrakcije (2θ)

[0044] 11.6°, 12.2°, 14.0°, 16.3°, 18.1°, 18.4°, 18.9°, 19.5°, 20.5°, 21.5°, 22.6°, 23.3°, 25.0°, 26.1°, 26.4°, 27.1°, 28.1°, 28.5°, 28.9°, 29.8°, 30.4°, 30.7°, 31.6°, 32.9°, 33.9°, 34.4°, 35.2°, 36.0°, 36.7°, 37.4°, 38.3°.

[0045] Mada gore navedeni uglovi difrakcije (2θ) mogu da sadrže grešku u rasponu od -0.2 do 0.2°, u skladu sa pogreškom mernog aparata, uslovima merenja, itd., pomenuti nivo grešne spada u prihvatljivi raspon grešaka u ovom pronalasku.

• Merenja infracrvene apsorpcije

[0046] Dihidrat iz ovoga pronalaska se identifikuje sa spektrom infracrvene apsorpcije na osnovu postupka sa tabletom kalijum bromida. U spektru infracrvene apsorpcije, dihidrat iz ovoga pronalaska ima spektar koji je prikazan u Sl.3, a šiljke kod sledećih talasnih dužina (cm<-1>):

Talasne dužine

3509 cm<-1>

2934 cm<-1>

2812 cm<-1>

1651 cm<-1>

1626 cm<-1>

1447 cm<-1>

1223 cm<-1>

839 cm<-1>

[0047] Osim malopre pomenutih šiljaka, dihidrat iz ovoga pronalaska ima šiljke i kod talasnih dužina koje su prikazane na Sl.3.

[0048] Mada pomenute talasne dužine (cm<-1>) mogu da sadrže pogrešku u rasponu od -0.5 do 0.5%, u skladu sa pogreškom mernog aparata, uslovima merenja, itd., pomenuti nivo grešne spada u prihvatljivi raspon grešaka u ovom pronalasku.

[0049] Dihidrat iz ovoga pronalaska se identifikuje uz pomoć Raman-ovog spektra. Dihidrat iz ovoga pronalaska ima spektar koji je prikazan na Sl. 4 i šiljke u blizini sledećih talasnih dužina (cm<-1>):

Talasne dužine

1497 cm<-1>

1376 cm<-1>

1323 cm<-1>

1311 cm<-1>

1287 cm<-1>

1223 cm<-1>

781 cm<-1>

[0050] Osim malopre pomenutih šiljaka, dihidrat iz ovoga pronalaska ima šiljke i u blizini sledećih talasnih dužina, kao šta je navedeno na Sl.4:

Talasne dužine

1656 cm<-1>, 1613 cm<-1>, 1563 cm<-1>, 1512 cm<-1>, 1468 cm<-1>, 1446 cm<-1>, 1241 cm<-1>, 1203 cm<-1>, 1145 cm<-1>, 1096 cm<-1>, 1070 cm<-1>, 971 cm<-1>, 822 cm<-1>

1

• Sadržaj vode

[0051] Dihidrat iz ovoga pronalaska sadrži vodu u količini od 6.5 do 8.8 wt.%, a bolje od 7.3 do 8.1 wt.%. Sadržaj vode se meri primenom postupka Karla Fischera.

•<1>H-NMR merenja

[0052] Dihidrat iz ovoga pronalaska se identifikuje sa šiljcima koji su određeni uz pomoć<1>H-NMR spektroskopije. Dihidrat iz ovoga pronalaska ima<1>H-NMR spektar koji je prikazan na Sl. 1, a poseduje protonske šiljke iz<1>H-NMR spektra koji je izmeren u Primeru 1 ispod.

[0053] Hidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) se dobija primenom procesa za proizvodnju dihidrata kao šta je opisano iznad. Fizičko-hemijske karakteristike hidrata su prikazane ispod.

• Difrakcija X-zraka na prahu

[0054] Hidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) ima šiljke iz obrasca difrakcije X-zraka na prahu koji je prikazan na Sl.10, a koji je izmeren na isti način kao šta je opisano iznad, pri čemu pomenuti poseduje karakteristične šiljke kod uglova difrakcije (2θ) koji su navedeni ispod. Ovi šiljci su različiti od šiljaka iz obrasca difrakcije X-zraka na prahu poznatog benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) (u formi anhidrata).

Uglovi difrakcije (2θ)

[0055]

7.7°

9.4°

11.8°

18.9°

24.0°

[0056] Osim malopre navedenih šiljaka, hidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) ima i šiljke kod dole navedenih uglova difrakcije (2θ), kao šta je prikazano na Sl.10.

Uglovi difrakcije (2θ)

[0057] 5.7°, 8.1°, 8.8°, 10.7°, 12.6°, 13.6°, 13.9°, 15.0°, 15.6°, 16.6°, 17.2°, 17.7°, 19.8°, 20.4°, 21.2°, 21.6°, 22.2°, 23.1°, 25.2°, 25.8°, 26.7°, 27.2°, 27.9°, 28.7°, 29.3°, 30.2°, 31.2°, 33.4° • Benzotiofensko jedinjenje koje sadrži dihidrat iz ovoga pronalaska

[0058] Ovaj pronalazak dodatno obezbeđuje benzotiofensko jedinjenje koje sadrži dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) i anhidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) ili njegovu so. Benzotiofensko jedinjenje može da se koristi kao terapeutski i/ili profilaktički agens protiv bolesti centralnog nervnog sistema.

[0059] Dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) može da sadrži samo dihidrat iz ovoga pronalaska ili može da bude u formi smeše dihidrata iz ovoga pronalaska sa hidratom benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I).

[0060] Benzotiofensko jedinjenje preferirano sadrži dihidrat u količini od 60 wt.% ili više, preferirano 80 wt.% ili više, a bolje 90 wt.% ili više.

[0061] Dihidrat iz ovoga pronalaska može da dodatno bude pulverizovan do željenog srednjeg dijametra čestica. Može da se primeni postupak za pulverizaciju uključuju procese suvog i vlažnog mlevenja. Primeri za mlinove koji mogu da se koriste za takvo mlevenje uključuju mlazne mlinove, mlinove sa kuglama (na primer, Dyno-Mill), i druge nisko-energetske mlinove (na primer, cilindrične mlinove), i visoko-energetske mlinove. Primeri za visoko-energetske mlinove uključuju Netzsch mlinove, DC mlinove, planetarne mlinove, i slično. Pulverizovani dihidrat iz ovoga pronalaska preferirano sadrži čestice sa srednjim dijametrom od oko 1 do 10 µm, bolje oko 2 do 8 µm, a još bolje oko 2 do 6 µm. Pulverizovani dihidrat je uključen u okrive dihidrata iz ovoga pronalaska.

[0062] Termin "srednji dijametar čestice", kao šta se ovde koristi, se odnosi na volumen srednjeg dijametra koji je izmeren primenom postupka raspršavanja laserskog svetla (Laserlight-scattering – LLS). Raspored veličine čestica se meri primenom LLS-postupka, a srednji dijametar čestica je izračunava iz rasporeda veličine čestica.

[0063] Dihidrat benzotiofenskog jedinjenja sa Formulom (I) može da bude u formi farmaceutski prihvatljivih ko-kristala. Termin "ko-kristal", kao šta se ovde koristi, označava kristalni materijal koji se sastoji od dva ili više jedinstvenih čvrstih materija na sobnoj temperaturi, pri čemu svaka ima različite fizičke karakteristike (poput strukture, tačke topljenja, i topline fuzije). Ko-kristali mogu da se proizvedu primenom poznatih postupaka za ko-kristalizovanje.

• Farmaceutski preparat koji sadrži dihidrat iz ovoga pronalaska

[0064] Dihidrat iz ovoga pronalaska može da se koristi kao farmaceutski preparat za tretiranje bolesti centralnog nervnog sistema.

[0065] Pomenuti farmaceutski preparat se koristi u formi uobičajenog farmaceutskog preparata, a priprema se primenom raznih opšte korišćenih razređivača i ekscipijenta, poput filera, dodataka hrani, veznika, agenasa za vlaženje, agensi za raspadanje, surfaktanata, lubrikanata, itd. Forma takvog farmaceutskog preparata može da se izabere u skladu sa svrhom terapije. Tipični primeri uključuju tablete, pilule, prahove, rastvore, suspenzije, emulzije, granule, kapsule, čepiće, injekcije (rastvori, suspenzije, itd.) i slično.

[0066] Sa ciljem da se formulišu tablete, mogu da se koriste brojni konvencionalni nosioci koji su poznati stanju tehnike. Primeri uključuju laktozu, beli šećer, natrijum hlorid, glikozu, ureu, skrob, kalcijum karbonat, kaolin, kristalnu celulozu, silicijumsku kiselinu, i druge ekscipijente; vodu, etanol, propanol, jednostavan sirup, rastvore glikoze, rastvore skroba, rastvore želatina, karboksimetilcelulozu, šelak, metilcelulozu, kalijum fosfat, polivinilpirolidon i druge veznike; suvi skrob, natrijum alginat, agar u prahu, laminarin u prahu, natrijum hidrogen karbonat, kalcijum karbonat, estere masnih kiselina polioksietilen sorbitana, natrijum lauril sulfat, monogliceride stearinske kiseline, skrob, laktozu, i druge agense za raspadanje; beli šećer, stearin, maslac od kakaa, hidrogenovana ulja, i druge inhibitore raspadanja; baze kvaternarnog amonijuma, natrijum lauril sulfat, i druge promotore apsorpcije; glicerol, skrob, i druge agense za vlaženje; skrob, laktozu, kaolin, bentonit, koloidnu silicijumsku kiselinu, i druge adsorbente; prečišćeni talk, stearate, bornu kiselinu u prahu, polietilen glikol, i druge lubrikante; itd. Dalje, takve tablete mogu da budu omotane sa tipičnim materijalima za prekrivanje ako je potrebno da se pripreme, na primer, tablete omotane sa šećerom, tablete omotane sa želatinom, tablete prekrivene sa entero-prelivom, tablete prekrivene sa filmom, dvoslojne ili višeslojne tablete, itd.

[0067] Sa ciljem da se formulišu pilule, mogu da se koriste brojni konvencionalni nosioci koji su poznati stanju tehnike. Primeri uključuju glikozu, laktozu, skrob, maslac od kakaa, hidrogenovana biljna ulja, kaolin, talk, i druge ekscipijente; akaciju u prahu, tragakant u prahu, želatin, etanol, i druge veznike; laminarin, agar, i druge agense za raspadanje; itd.

1

[0068] Sa ciljem da se formulišu čepići, mogu da se koriste brojni konvencionalni nosioci koji su poznati stanju tehnike. Primeri uključuju polietilen glikol, maslac od kakaa, više alkohole, estere viših alkohola, želatin, polu-sintetičke gliceride, itd.

[0069] Kapsule mogu da se pripreme uz pomoć mešanja aktivnog sastojka sa gore-pomenutim nosiocem, a ta smeša se zatvara u kapsulu od čvrstog želatina, u meku kapsulu, i slično.

[0070] Sa ciljem da se formulišu preprati za injektiranje, rastvor, emulzija ili suspenzija se sterilizuje i preferirano načini izotoničnom sa krvi.

[0071] Bilo koji od široko korišćenih razređivača koji se uobičajeno koriste kod takvih formulacija mogu da se koriste sa ciljem da se pripremi preparat koji može da se injektira. Primeri takvih razređivača uključuju vodu, etanol, makrogol, propilen glikol, etoksilovani izostearil alkohol, polioksilovani izostearil alkohol, estere masnih kiselina polioksietilen sorbitana, itd.

[0072] U tom slučaju, pomenuti farmaceutski preparat može da sadrži natrijum hlorid, glikozu ili glicerol u količini koja je dovoljna da se pripremi izotonični rastvor, a može da sadrži konvencionalne solubilizere, pufere, analgetske agense, itd. Dalje, ako je potrebno, pomenuti farmaceutski preparat može da sadrži agense za boju, konzervanse, arome, agense za ukus, zaslađivaće, itd., i/ili druge medikamente.

[0073] Količina dihidrata iz ovoga pronalaska, koja je prisutna u pomenutom farmaceutskom preparatu, nije ograničena, a prikladno može da se odabere iz širokog raspona. Količina generalno iznosi oko 1 do 70%, a preferirano oko 1 do 30% od težine samog farmaceutskog preparata.

[0074] Ruta za administriranje pomenutog farmaceutskog preparata iz ovog pronalaska nije posebno ograničena, a preparat se administrira primenom rute koja odgovara formi preparata, pacijentovoj starosti, polu i drugim uslovima, a na osnovu statusa same bolesti. Na primer, tablete, pilule, rastvori, suspenzije, emulzije, granule i kapsule se administriraju oralno. Preparati za injektiranje se administriraju intravenozno, sami za sebe ili pomešani sa tipičnim transfuzijama za injektiranje, poput rastvora glikoze, rastvora amino-kiselina i slično, ili se administriraju pojedinačno, intramišićno, intrakutano, supkutano ili intraperitonealno, kako je već potrebno. Čepići se administriraju intrarektalno.

[0075] Doza pomenutog farmaceutskog preparata iz ovoga pronalaska je prikladno izabrana u skladu sa postupkom za upotrebu, pacijentovoj starosti, polu i drugim uslovima, a i na osnovu ozbiljnosti same bolesti. Količina aktivnog sastojka uobičajeno iznosi oko 0.1 do 10 mg/kg telesne težine/danu. Dalje, poželjno je da pomenuti farmaceutski preparat u svakoj jedinici forme za administriranje sadrži aktivni sastojak u količini od oko 1 do 200 mg.

[0076] Specifični primeri za bolesti centralnog nervnog sistema koje mogu da se tretiraju uz pomoć pomenutog farmaceutskog preparata koji sadrži dihidrat iz ovoga pronalaska uključuju šizofreniju koja je otporna na tretman, povratnu i hroničnu šizofreniju, emocionalni poremećaj, psihički poremećaj, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj (na primer, bipolarni poremećaj I i bipolarni poremećaj II), maniju, depresiju, endogenu depresiju, kliničku depresiju, melanholičnu depresiju i depresiju koja je otporna na tretman, distimiju poremećaj, ciklotimički poremećaj, poremećaj napetosti (na primer, napad panike, panični poremećaj, agorafobiju, socijalnu fobiju, opsesivno-kompulzivni poremećaj, post-traumatski stresni poremećaj, poremećaj opšte napetosti, i poremećaj akutnog stresa), psihosomatsku bolest (na primer, histerija, Briquet-ov sindrom, konverzivni poremećaj, bol, i hipohondrija), veštački poremećaj, disocijativni poremećaj, seksualni poremećaj (na primer, seksualna disfunkcija, poremećaj libida, poremećaj seksualnog uzbuđivanja, i erektilna disfunkcija), poremećaj hranjenja (na primer, anorexia nervosa i bulimia nervosa), poremećaj spavanja, poremećaj prilagođavanja, poremećaj povezan sa zloupotrebom neke supstancije (na primer, zloupotreba alkohola, trovanje alkoholom i zavisnost o leku, zavisnost o amfetaminu, i narkomaniju), anhedoniju (na primer, jatrogenu anhedoniju, anhedoniju psihičkog ili mentalnog uzroka, anhedoniju povezanu sa depresijom, anhedoniju povezanu sa šizofrenijom), delirijum, kognitivni poremećaj, kognitivni poremećaj povezan sa Alzheimer-ovom bolesti, Parkinsonovu bolest, i druge neurodegenerativne bolesti, BPSD (Bihejvioralni psihološki simptomi demencije) uzrokovan kognitivnim poremećajem, kognitivni poremećaj u šizofreniji, kognitivni poremećaj uzrokovan šizofrenijom koja je otporna na tretman, povratna ili hronična, povraćanje, morsku bolest, gojaznost, migrenu, bol, mentalnu retardaciju, autistički poremećaj (autizam), Tourette-ov sindrom, tik, hiperkinetički poremećaj, poremećaj ponašanja, Down-ov sindrom, itd.; i brojne druge bolesti centralnog nervnog sistema. Pomenuti farmaceutski

1

preparat koji sadrži dihidrat benzotiofenskog jedinjenja je izuzetno efektivan za ublažavanje pomenutih bolesti centralnog nervnog sistema.

Korisni efekti ovoga pronalaska

[0077] Ovaj pronalazak obezbeđuje novi dihidrat benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I) ili neke njegove soli. Ovaj pronalazak takođe omogućava proizvodnju željenog dihidrata na industrijski napredan način primenom specifičnog postupak za proizvodnju benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I) ili neke njegove soli.

[0078] Dalje, ovaj pronalazak donosi prednost zbog toga šta kada se pomenuti dihidrat koristi kao lek, njegov farmakološki efekt može da bude vidljivo zadržan nakon administriranja pacijentu.

[0079] Kada se pomenuti dihidrat iz ovoga pronalaska koristi kao aktivan sastojak nekog preparata, koji može da se injektira intramišićno, stimulacija nakon intramišićne injekcije je mala, a time i efektivna.

Kratki opis slika 1

[0080]

Sl. 1 prikazuje H-NMR spektar dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 1.

Sl. 2 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 1.

Sl. 3 prikazuje spektar infracrvene apsorpcije dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 1.

Sl. 4 prikazuje Raman-ov spektar dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 1.

Sl. 5 prikazuje<1>H-NMR spektar benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I) i koje je pripremljeno u Primeru 2.

Sl. 6 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu dihidrata benzotiofenskog jedinjenja koje je predstavljeno sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 2. Sl. 7 prikazuje spektar infracrvene apsorpcije dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 2.

1

Sl. 8 prikazuje Raman-ov spektar dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 2.

Sl. 9 prikazuje Raman-ov spektar dihidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Primeru 3.

Sl. 10 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu hidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Referentnom Primeru 3.

Sl. 11 prikazuje<1>H-NMR spektar anhidrata benzotiofenskog jedinjenja predstavljenog sa Formulom (I), koji je pripremljen u Komparativnom Primeru 1.

Sl. 12 prikazuje obrazac difrakcije X-zraka na prahu anhidrata benzotiofenskog jedinjenja koji je pripremljen u Komparativnom Primeru 1.

Sl. 13 prikazuje spektar infracrvene apsorpcije anhidrata benzotiofenskog jedinjenja koji je pripremljen u Komparativnom Primeru 1.

Sl. 14 je grafikon koji prikazuje profil srednje koncentracije u krvi u vremenu za Jedinjenje (I) nakon šta je isto injektirano u butinu psa.

Opis izvedaba

Primeri

[0081] Ovaj pronalazak je opisan u više detalja u Primerima i Test-primerima. Međutim, okvir ovoga pronalaska nije ograničen pomenutim Primerima.

Referentni Primer 1: Sinteza 7-(4-hlorobutoksi)-1H-hinolin-2-on

[0082] Metanol (149 L), 7-hidroksi-1H-hinolin-2-on (14.87 kg), i kalijum hidroksid (6.21 kg) su pomešani i izmešani. Nakon rastvaranja je dodan 1-bromo-4-hlorobutan (47.46 kg), a nastala mešavina je mešana pod refluksom tokom sedam časova. Nakon toga, smeša je mešana na 10° C tokom jednog časa. Precipitirani kristal je centrifugovan i ispran sa metanolom (15 L). Vlažan kristal je sakupljen i stavljen u posudu. Dodana je voda (149 L), a nakon toga je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon centrifugovanja, nastala čvrsta materija je isprana sa vodom (30 L). Vlažan kristal je sakupljen i stavljen u posudu. Nakon dodavanja metanola (74 L), smeša je mešana pod refluksom tokom jednog časa, ohlađena do 10° C, a tada opet mešana. Precipitirani kristal je centrifugovan i ispran sa metanolom (15 L). Odvojeni kristal je osušen na 60° C kako bi se dobio 7-(4-hlorobutoksi)-1H-hinolin-2-on (15.07 kg).

1

Referentni Primer 2: Sinteza 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on

[0083] Voda (20 L), kalijum karbonat (1.84 kg), 1-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin hidrohlorid (3.12 kg), i etanol (8 L) su pomešani i izmešani na 50° C.7-(4-hlorobutoksi)-1H-hinolin-2-on (2.80 kg), koji je dobiven u Referentnom Primeru 1, je dodan u smešu, a sve je mešano pod refluksom tokom devet časova. Nakon koncentrovanja rastvarača (8 L) pod normalnim pritiskom, smeša je mešana na 90° C tokom jednog časa, a tada je ohlađena do 9° C. Precipitirani kristal je centrifugovan, a tada je odvojeno ispran sa vodom (8 L) i etanolom (6 L). Odvojeni kristal je osušen na 60° C kako bi se dobio sirovi produkt. Ovaj sirovi produkt (4.82 kg) i etanol (96 L) su pomešani u reakcionoj posudi, a tada je dodana sirćetna kiselina (4.8 L). Smeša je mešana pod refluksom tokom jednog časa kako bi se rastvorio sirovi produkt. Nakon dodavanja hlorovodonične kiseline (1.29 kg), smeša je ohlađena do 10° C. Smeša je ponovo grejana, refluksovana tokom jednog časa, pa je ohlađena do 7° C. Precipitirani kristal je centrifugovan i ispran sa etanolom (4.8 L). Odvojeni kristal je osušen na 60° C kako bi se dobio 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (5.09 kg). Nastao 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-one hidrohlorid (5.00 kg), etanol (45 L), i voda (30 L) su pomešani u reakcionoj posudi. Smeša je mešana pod refluksom sa ciljem da se 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrohlorid rastvori. Dodani su aktivni ugljenik (500 g) i voda (5 L), a tretman sa aktivnim ugljenikom je provođen pod refluksom tokom 30 min. Nakon izvođenja vruće filtracije je dodan rastvor koji sadrži natrijum hidroksid (511 g) rastvoren u vodi (1.5 L) uz mešanje filtrata pod refluksom. Nakon mešanja pod refluksom tokom 30 min je dodana voda (10 L), a smeša je ohlađena do približno 40° C. Precipitirani kristal je centrifugovan i ispran sa vodom (125 L). Odvojeni kristal je osušen na 80° C koje daje 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (3.76 kg).

Primer 1: Priprema dihidrata 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on

[0084] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (3.2 kg) dobiven u Referentnom Primeru 2, etanol (64 L), voda (74 L), i sirćetna kiselina (1.77 kg) su pomešani u reakcionoj posudi kako bi se pripremila kisela tečna smeša. Ova smeša je mešana pod refluksom sa ciljem da se 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on rastvori (temperatura refluksa: 84° C). Nakon hlađenja do -5° C, rastvor koji je dobiven iznad je dodan, tokom perioda od 30 min, u rastvor koji je sadržavao 25% natrijum hidroksid (5.9

1

kg) i vodu (54 L) i koji je bio ohlađen do 0° C, a sa ciljem da se pripremi tečna smeša sa pH 10. Nakon mešanja na 5° C ili manje tokom jednog časa, smeša je ugrejana do 20-30° C pa je dalje mešana tokom sedam časova. Precipitirani kristal je filtriran i ispiran sa vodom (320 L) sve dok su alkalije nestale iz čvrste komponente (tj., sve dok pH vrednost filtrata nije postala 7). Čvrsta komponenta je tada osušena na vazduhu sve dok se težina nije uspalila koje daje belu čvrstu materiju dihidrata 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (nije smrvljen, 3.21 kg).

[0085] Sl. 1 prikazuje<1>H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS) dihidrata koji je pripremljen primenom malopre pomenutog postupka. Kao šta je prikazano na Sl. 1, u<1>H-NMR spektru (DMSO-d6, TMS) šiljci su primećeni kod 1.64 ppm (tt, J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 ppm (tt, J = 7.0 Hz, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 ppm (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 ppm (br, 4H), 3.06 ppm (br, 4H), 3.32 ppm (s, 4H H2O), 4.06 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.29 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 ppm (dd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 ppm (dd, J = 0.5 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 ppm (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), i 11.57 ppm (s, 1H).

[0086] Spektar difrakcije X-zraka na prahu dihidrata koji je bio pripremljen primenom malopre pomenutog postupka je izmeren uz pomoć difraktometra (D8 ADVANCE, nabavljen kod Bruker AXS). Sl.2 prikazuje spektar difrakcije X-zraka na prah. Kao šta je prikazano na Sl.2, u spektru difrakcije X-zraka na prah difrakcijski šiljci su primećeni kod 2θ = 8.1°, 8.9°, 15.1°, 15.6°, i 24.4°. Osim već pomenutih, difrakcijski šiljci su takođe primećeni i kod 2θ = 11.6°, 12.2°, 14.0°, 16.3°, 18.1°, 18.4°, 18.9°, 19.5°, 20.5°, 21.5°, 22.6°, 23.3°, 25.0°, 26.1°, 26.4°, 27.1°, 28.1°, 28.5°, 28.9°, 29.8°, 30.4°, 30.7°, 31.6°, 32.9°, 33.9°, 34.4°, 35.2°, 36.0°, 36.7°, 37.4°, i 38.3°.

[0087] Dihidratu koji je pripremljen malopre opisanim postupkom je izmeren i IR (KBr) spektar. Sl. 3 prikazuje IR (KBr) spektar. Kao šta je prikazano na Sl. 3, u IR (KBr) spektru apsorpcijske vrpce su primećene u blizini talasnih dužina 3509 cm<-1>, 2934 cm<-1>, 2812 cm<-1>, 1651 cm<-1>, 1626 cm<-1>, 1447 cm<-1>, 1223 cm<-1>i 839 cm<-1>.

[0088] Dihidratu koji je pripremljen malopre opisanim postupkom je izmeren i Raman-ov spektar. Sl. 4 prikazuje Raman-ov spektar. Kao šta je prikazano na Sl. 4, u Raman-ovom

1

spektru apsorpcijske vrpce su primećene u blizini talasnih dužina 1497 cm<-1>, 1376 cm<-1>, 1323 cm<-1>, 1311 cm<-1>, 1287 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 781 cm<-1>.

[0089] Osim već pomenutih, apsorpcijske vrpce su takođe primećene u blizini talasnih dužina 1656 cm<-1>, 1613 cm<-1>, 1563 cm<-1>, 1512 cm<-1>, 1468 cm<-1>, 1446 cm<-1>, 1241 cm<-1>, 1203 cm<-1>, 1145 cm<-1>, 1096 cm<-1>, 1070 cm<-1>, 971 cm<-1>, i 822 cm<-1>.

[0090] Sadržaj vode u dihidratu koji je pripremljen primenom malopre opisanog postupka je izmeren uz pomoć vlagomera (CA-100, nabavljen kod Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.) uz korišćenje postupka Karla Fischera. Kao rezultat, pomenuti dihidrat je imao sadržaj vode od 7.79% po težini.

Primer 2: Priprema fino smrvljenog dihidrata

[0091] Kristal dihidrata (2.73 kg) koji je dobiven u Primeru 1 je smrvljen primenom mlaznog mlina. U njemu, pritisak vazduha je bio podešen na 5 kgf/cm<2>, a rotaciona brzina hranilice je bila podešena na 20 rpm. Kao rezultat, dobiven je fino smrvljeni dihidrat 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (2.61 kg, 95.6%).

[0092] Pomenuti dihidrat (fino smrvljeni produkt), koji je dobiven na ovaj način, je imao srednji dijametar čestica od 5.5 µm. Srednji dijametar čestica je izmeren uz pomoć aparata Microtrack HRA, koji je proizveden u Nikkiso Co., Ltd.

[0093] Sl. 5 prikazuje<1>H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS) dihidrata koji je pripremljen primenom malopre opisanog postupka. Kao šta je prikazano na Sl. 5, u<1>H-NMR spektru (DMSO-d6, TMS) šiljci su primećeni kod 1.64 ppm (tt, J = 7.3 Hz, J = 7.3 Hz, 2H), 1.80 ppm (tt, J = 6.9 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 ppm (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 ppm (br, 4H), 3.06 ppm (br, 4H), 3.32 ppm (s, 4H H2O), 4.06 ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.29 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (dd, J = 2.3 Hz, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 ppm (dd, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 ppm (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 ppm (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), i 11.57 ppm (s, 1H).

[0094] Spektar difrakcije X-zraka na prahu dihidrata pripremljenog primenom malopre opisanog postupka je izmeren na isti način kao i u Primeru 1. Sl.6 prikazuje spektar difrakcija

2

X-zraka na prahu. Kao šta je prikazano na Sl. 6, u spektru difrakcije X-zraka na prahu difrakcijski šiljci su primećeni kod 2θ = 8.2°, 8.9°, 15.2°, 15.7° i 24.4°.

[0095] Osim već pomenutih, difrakcijski šiljci su takođe primećeni i kod 2θ = 6.8°, 12.2°, 14.0°, 14.5°, 17.4°, 18.1°, 18.5°, 19.0°, 19.2°, 19.6°, 20.3°, 20.6°, 21.5°, 22.7°, 23.4°, 25.0°, 26.1°, 27.1°, 28.6°, 29.0°, 30.4°, 34.0°, 34.5°, 35.3°, i 36.7°.

[0096] Dihidratu koji je pripremljen primenom malopre opisanog postupka je izmeren i IR (KBr) spektar na isti način kao i u Primeru 1. Sl. 7 prikazuje IR (KBr) spektar. Kao šta je prikazano na Sl.7, u IR (KBr) spektru apsorpcijske vrpce su primećene u blizini talasnih dužina 3507 cm<-1>, 2936 cm<-1>, 2812 cm<-1>, 1651 cm<-1>, 1626 cm<-1>, 1447 cm<-1>, 1223 cm<-1>i 839 cm<-1>.

[0097] Dihidratu koji je pripremljen primenom malopre opisanog postupka je izmeren i Raman-ov spektar. Sl.8 prikazuje Raman-ov spektar. Kao šta je prikazano na Sl.8, u Ramanovom spektru apsorpcijske vrpce su primećene u blizini talasnih dužina 1496 cm<-1>, 1376 cm<-1>, 1323 cm<-1>, 1311 cm<-1>, 1286 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 781cm<-1>.

[0098] Osim već pomenutih, apsorpcijske vrpce su takođe primećene u blizini talasnih dužina 1656 cm<-1>, 1614 cm<-1>, 1563 cm<-1>, 1512 cm<-1>, 1467 cm<-1>, 1446 cm<-1>, 1241 cm<-1>, 1203 cm<-1>, 1145 cm<-1>, 1095 cm<-1>, 1069 cm<-1>, 971 cm<-1>, i 822 cm<-1>.

[0099] Sadržaj vode u dihidratu koji je pripremljen primenom malopre opisanog postupka je izmeren uz pomoć vlagomera (CA-100, nabavljenog kod Mitsubishi Chemical Analytech Co., Ltd.) uz korišćenje postupka Karla Fischera. Kao rezultat, dihidrat je imao sadržaj vode od 6.74% po težini.

Primer 3: Priprema dihidrata 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on

[0100] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (5.0 kg), etanol (100 L), voda (115 L), i DL-mlečna kiselina (2.29 kg) su pomešani sa ciljem da se pripremi kisela tečna smeša. Ova tečna smeša je mešana pod refluksom kako bi se 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on rastvorio (temperatura refluksa: 82° C). Nakon hlađenja do -5° C, rastvor koji je dobiven iznad je dodan, tokom perioda od oko 15 min, u rastvor koji je sadržavao natrijum hidroksid (1.48 kg) i vodu (135 L) koji je bio ohlađen do 1° C, a sa ciljem da se pripremi tečna smeša sa pH 11. Nakon mešanja na približno 2-5° C tokom tri časa, smeša je ugrejana do 45°C pa je dalje mešana na 45-50° C tokom dva časa. Precipitirani kristal je filtriran i ispiran sa vodom (200 L) sve dok alkalije nisu nestale iz čvrste komponente (tj., sve dok pH vrednost filtrata nije postala 7). Čvrsta komponenta je dalje isprana sa tečnom smešom etanola (15 L) i vode (20 L). Čvrsta komponenta je tada osušena na sobnoj temperatura do ustaljivanja težine koje daje belu čvrstu materiju dihidrata 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (koji nije smrvljen, 5.11 kg).

[0101] Tako dobiveni dihidrat je isti kao i onaj koji je dobiven u Primeru 1.

[0102] Dihidratu koji je pripremljen primenom malopre opisanog postupka je izmeren Ramanov spektar. Sl. 9 prikazuje Raman-ov spektar. Kao šta je prikazano na Sl. 9, u Raman-ovom spektru apsorpcijske vrpce su primećene u blizini talasnih dužina 1497 cm<-1>, 1376 cm<-1>, 1323 cm<-1>, 1311 cm<-1>, 1287 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 782 cm<-1>.

[0103] Osim već pomenutih, apsorpcijske vrpce su takođe primećene i u blizini talasnih dužina 1656 cm<-1>, 1614 cm<-1>, 1563 cm<-1>, 1512 cm<-1>, 1468 cm<-1>, 1446 cm<-1>, 1241 cm<-1>, 1203 cm<-1>, 1145 cm<-1>, 1126 cm<-1>, 1096 cm<-1>, 1070 cm<-1>, 972 cm<-1>, i 822 cm<-1>.

Referentni Primer 3

[0104] Anhidrat 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (7 g), etanol (140 mL), voda (161 mL), i mlečna kiselina (2.7 mL) su pomešani u reakcionoj posudi. Smeša je grejana do refluksa uz mešanje kako bi se anhidrat 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on rastvorio. Nakon hlađenja do približno -10° C, rastvor koji je dobiven iznad je dodan, uz mešanje, u rastvor koji je sadržavao natrijum hidroksid (2.1 g) i vodu (189 mL), a koji je bio ohlađen do približno 0° C. Nakon mešanja na temperaturi od približno 0° C tokom 3 časa je provedeno razdvajanje čvrste materije od tečnosti.

[0105] Hidratu koji je bio pripremljen primenom malopre pomenutog postupka je izmeren spektar difrakcije X-zraka na prahu na isti način kao i u Primeru 1. Sl. 10 prikazuje spektar difrakcije X-zraka na prahu. U spektru difrakcije X-zraka na prahu, difrakcijski šiljci su primećeni kod 2θ = 7.7°, 9.4°, 11.8°, 18.9°, i 24.0°. Osim već pomenutih, difrakcijski šiljci su takođe primećene i kod 2θ = 5.7°, 8.1°, 8.8°, 10.7°, 12.6°, 13.6°, 13.9°, 15.0°, 15.6°, 16.6°, 17.2°, 17.7°, 19.8°, 20.4°, 21.2°, 21.6°, 22.2°, 23.1°, 25.2°, 25.8°, 26.7°, 27.2°, 27.9°, 28.7°, 29.3°, 30.2°, 31.2°, i 33.4°.

Komparativni Primer 1: Priprema anhidrata 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on

[0106] 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (700 g) pripremljen u Referentnom Primeru 2, etanol (14 L), i sirćetna kiselina (1.4 L) su pomešani u reakcionoj posudi. Smeša je ugrejana do temperature refluksa (76° C) sa ciljem da se 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on rastvori. Dodana je koncentrovana hlorovodonična kiselina (158 mL), a tada je sve ohlađeno do 10° C uz mešanje. Nakon toga, smeša je ponovo grejana, mešana pod refluksom tokom jednog časa, a tada je ohlađena do 8° C. Precipitirana čvrsta materija je filtrirana usisavanjem i isprana sa etanolom (0.7 L). Čvrsta komponenta je tada osušena na 60° C do ustaljivanja težine koje daje belu čvrstu materiju 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrohlorida (814 g). 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on hidrohlorid (800 g), etanol (7.2 L), i voda (4.8 L) su pomešani u reakcionoj posudi, a smeša je grejana do temperature refluksa (80° C) uz mešanje. Nakon izvođenja vruće filtracije, smeša je ponovo ugrejana do 78° C, a precipitirani kristal u filtratu je rastvoren. Rastvor koji je sadržavao natrijum hidroksid (81.6 g) rastvoren u vodi (240 mL) je dodan u iznad-dobiveni rastvor, a smeša je mešana pod refluksom tokom 30 min. U smešu je dodana voda (2.4 L), a tada je sve ohlađeno do 40° C uz mešanje. Precipitirana čvrsta materija je filtrirana i isprana sa vodom (16 L). Čvrsta materija je osušena na 80° C koje daje belu čvrstu materiju anhidrata 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on (637 g).

[0107] Iznad dobivenom anhidratu je izmeren<1>H-NMR spektar na isti način kao i u Primeru 1. Sl. 11 prikazuje<1>H-NMR spektar (DMSO-d6, TMS). Kao šta je prikazano na Sl.11, u<1>H-NMR spektru (DMSO-d6, TMS) šiljci su primećeni kod 1.63 ppm (tt, J = 7.3 Hz, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 ppm (tt, J = 7.3 Hz, J = 6.3 Hz, 2H), 2.44 ppm (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 ppm (m, 4H), 3.05 ppm (m, 4H), 4.05 ppm (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.29 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80 ppm (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.4 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 ppm (dd, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.27 ppm (dd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 ppm (dd, J = 5.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.55 ppm (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.61 ppm (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 ppm (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 ppm (d, J = 9.5 Hz, 1H), i 11.60 (s, 1H).

2

[0108] Iznad dobivenom anhidratu je izmeren spektar difrakcije X-zraka na prahu na isti način kao i u Primeru 1. Sl. 12 prikazuje spektar difrakcije X-zraka na prahu. Kao šta je prikazano na Sl.12, u spektru difrakcije X-zraka na prahu difrakcijski šiljci su primećeni kod 2θ = 14.4°, 19.1°, 20.2°, 21.3°, i 23.2°.

[0109] Iznad dobivenom anhidratu je izmeren IR (KBr) spektar na isti način kao i u Primeru 2. Sl. 13 prikazuje IR (KBr) spektar. Kao šta je prikazano na Sl.13, 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on u svom IR (KBr) spektru sadrži apsorpcijske vrpce u blizini talasnih dužina 2941 cm<-1>, 2818 cm<-1>, 1655 cm<-1>, 1624 cm<-1>, 1449 cm<-1>, 1221 cm<-1>, i 833 cm<-1>.

[0110] Sadržaj vode u anhidratu koji je dobiven primenom malopre opisanog postupka je izmeren na isti način kao i u Primeru 2. Rezultat je pokazao da tako dobiveni anhidrat ima sadržaj vode od 0.04% po težini.

Testni Primer 1: Merenje zadržavanja leka u mišiću

[0111] Dihidrat iz ovoga pronalaska (150 mg) je dispergovan u medijumu za suspenziju (1 mL), koji je opisan ispod, pa je pulverizovan uz pomoć kuglica od cirkonijuma od 5 mm (1.2 g, vreme pulverizacije: 30 min) uz mešanje u mešalici. Medijum za suspenziju koji je korišćen za pulverizaciju je bio rastvor koji je sadržavao 0.832% (w/v) natrijum karboksimetilcelulozu (CMC-Na), 4.16% (w/v) manitol, i 0.074% (w/v) natrijum dihidrogenfosfatmonohidrat. pH smeše je bio podešen na 7.0 uz pomoć dodavanja odgovarajuće količine natrijum hidroksida. Uz pomoć ovog medijuma, koncentracija svakog preparata je bila podešena na 100 mg/mL.

[0112] Ovako dobiveni dihidrat (fino smrvljeni produkt) je imao srednji dijametar čestica od 3.5 µm. Anhidrat je na isti način podvrgnut pulverizaciji sa ciljem da se dobije anhidrat (fino smrvljeni produkt) sa srednjim dijametrom čestica od 3.5 µm. Srednji dijametar čestica je izmeren uz pomoć laserskog analizatora difrakcije veličina čestica (Laser diffraction particle size analyzer: SALD-3000J ili SALD-3100, proizveden kod Shimadzu Corporation).

[0113] Preparati za injektiranje koji su sadržavali dihidrat iz ovoga pronalaska (fino smrvljeni produkt, srednji dijametar čestica: 3.5 µm) ili anhidrat (fino smrvljeni produkt, srednji dijametar čestica: 3.5 µm) su dobiveni primenom procedure koja je opisana iznad. Tabela 1 prikazuje odgovarajuće formulacije.

[0114] Svaki tako dobiveni preparat za injektiranje je injektiran intramišićno pacovu u dozi od 25 mg/kg. Svaki preparat za injektiranje je injektiran u tri pacova. 56 dana nakon injekcije, pacovi su bili secirani, a životinje koje su sadržavale ostatke leka u mišiću su prebrojane. Tabela 2 prikazuje rezultate.

[Tabela 1]

[Tabela 2]

Testni Primer 2: Farmakokinetski test na psima

[0115] Preparati za injektiranje koji kao aktivan sastojak sadrže dihidrat iz ovoga pronalaska su formulisani kao šta je prikazano u Tabeli 3. Svaki preparat za injektiranje je injektiran u butinu psa u takvoj dozi koja je sadržavala 10 mg/kg aktivnog sastojka izračunatog kao anhidrat. Sl.14 je grafikon koji prikazuje profil srednje koncentracije u krvi naspram vremena nakon injekcije. Kao šta je jasno iz Sl. 14, karakteristika zadržanog otpuštanja može da se održava stabilno tokom više od 30 dana od injekcije. Stimulacija na mestu injekcije je primećena 7 dana nakon injekcije, a rezultati pokazuju da je stimulacija bila niskog intenziteta.

2

[Tabela 3]

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Dihidrat, naznačen time, da je dihidrat jedinjenja 7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-ilpiperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on.

2. Dihidrat u skladu sa zahtevom 1, naznačen time, što u svom obrascu difrakcije X-zraka na prahu, koji je izmeren primenom radijacije bakra od λ =1.5418 Å kroz monohromator, ima karakteristične šiljke kod difrakcijskih uglova (2θ) 8.1°, 8.9°, 15.1°, 15.6°, i 24.4°.

3. Dihidrat u skladu sa zahtevom 1 ili 2, naznačen time, što u svom spektru infracrvene apsorpcije, koji je izmeren primenom postupka sa tabletom kalijum bromida, ima karakteristične šiljke kod 3509 cm<-1>, 2934 cm<-1>, 2812 cm<-1>, 1651 cm<-1>, 1626 cm<-1>, 1447 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 839 cm<-1>.

4. Dihidrat u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 3, naznačen time, što u svom Raman-ovom spektru ima karakteristične šiljke kod 1497 cm<-1>, 1376 cm<-1>, 1323 cm<-1>, 1311 cm<-1>, 1287 cm<-1>, 1223 cm<-1>, i 781 cm<-1>.

5. Dihidrat u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 4, naznačen time, što sadrži vodu u količini od 6.5 do 8.8 wt.%.

6. Dihidrat u skladu sa bilo kojim od Zahteva od 1 do 5, naznačen time, što u svom<1>H-NMR spektru sadrži sledeće šiljke:

1.64 ppm (tt, J=7.4Hz, J=7.4Hz, 2H),

1.80 ppm (tt, J=7.0Hz, J=7.0Hz, 2H),

2.44 ppm (t, J=7.5Hz, 2H),

2.62 ppm (br, 4H),

3.06 ppm (br, 4H),

3.32 ppm (s, 4H H2O),

4.06 ppm (t, J=6.5Hz, 2H),

6.29 ppm (d, J=9.5Hz, 1H),

6.80 ppm (d, J=2.5Hz, 1H),

6.80 ppm (dd, J=2.5Hz, J=9.0Hz, 1H),

2

6.88 ppm (d, J=7.5Hz, 1H),

7.27 ppm (dd, J=7.8Hz, J=7.8Hz, 1H),

7.40 ppm (dd, J=0.5Hz, J=5.5Hz, 1H),

7.55 ppm (d, J=9.0Hz, 1H),

7.61 ppm (d, J=8.0Hz, 1H),

7.69 ppm (d, J=5.5Hz, 1H),

7.80 ppm (d, J=9.5Hz, 1H), i

11.57 ppm (s, 1H).

7. Benzotiofensko jedinjenje, naznačeno time, što se upotrebljava za tretiranje i/ili sprečavanje bolesti centralnog nervnog sistema, pri čemu pomenuto jedinjenje obuhvata dihidrat u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6 i anhidrat 7- [4- (4-benzo [b] tiofen-4-il-piperazin-1-il) butoksi] -1H-hinolin-2-on, a pri čemu pomenuti dihidrat u samom jedinjenju je prisutan u količini od 60 wt.% ili više.

8. Dihidrat 7-(4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoksi]-1H-hinolin-2-on u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6, naznačen time, što se upotrebljava za sprečavanje i/ili tretiranje neke bolesti centralnog nervnog sistema.

9. Dihidrat za upotrebu u skladu sa zahtevom 8, naznačen time, što je pomenuta bolest centralnog nervnog sistema izabrana iz grupe koja obuhvata šizofreniju koja je otporna na tretman, povratnu i hroničnu šizofreniju, emocionalni poremećaj, psihički poremećaj, poremećaj raspoloženja, bipolarni poremećaj, maniju, depresiju, endogenu depresiju, kliničku depresiju, melanholičnu depresiju i depresiju koja je otporna na tretman, distimiju, ciklotimički poremećaj, poremećaj napetosti, psihosomatsku bolest, veštački poremećaj, disocijativni poremećaj, seksualni poremećaj, poremećaj hranjenja, poremećaj spavanja, poremećaj prilagođavanja, poremećaj povezan sa zloupotrebom neke supstancije, anhedoniju, delirijum, kognitivni poremećaj, kognitivni poremećaj povezan sa Alzheimer-ovom bolesti, Parkinson-ovu bolest, i druge neurodegenerativne bolesti, BPSD uzrokovan sa nekim kognitivnim poremećajem, kognitivni poremećaj u šizofreniji, kognitivni poremećaj uzrokovan sa šizofrenijom koja je otporna na tretman, povratna ili hronična, povraćanje, morsku bolest, gojaznost, migrenu, bol, mentalnu retardaciju, autizam, Tourette-ov sindrom, tik, hiperkinetički poremećaj, poremećaj ponašanja, i Down-ov sindrom.

10. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži dihidrat u skladu sa bilo kojim od zahteva od 1 do 6 i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac.

2