RS55803B1 - 3-(4'-supstituisani)-benzil-etar derivati pregnenolona - Google Patents

3-(4'-supstituisani)-benzil-etar derivati pregnenolona

Info

Publication number
RS55803B1
RS55803B1 RS20170346A RSP20170346A RS55803B1 RS 55803 B1 RS55803 B1 RS 55803B1 RS 20170346 A RS20170346 A RS 20170346A RS P20170346 A RSP20170346 A RS P20170346A RS 55803 B1 RS55803 B1 RS 55803B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pregnenolone
methyl
benzyl
methoxybenzyloxy
methoxy
Prior art date
Application number
RS20170346A
Other languages
English (en)
Inventor
Pier Vincenzo Piazza
Monique Vallee
François-Xavier Felpin
Jean-Michel Revest
Sandy Fabre
Original Assignee
Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale (Inserm)
Sc Belenos
Univ Bordeaux
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47278185&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55803(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale (Inserm), Sc Belenos, Univ Bordeaux filed Critical Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale (Inserm)
Publication of RS55803B1 publication Critical patent/RS55803B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA:
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na sintetičke neuroaktivne steroide, a određenije na sintetičke derivate pregnenolona i njihovu upotrebu u postupku za tretiranje ljudskog ili životinjskog tela.
POZADINA PRONALASKA:
[0002]Različiti steroidi sintetizovani u nadbubrežnim žlezdama i gonadama sposobni su da modulišu razdražljivost neurona u CNS. Za ova jedinjenja skovan je izraz "neuroaktivni steroidi" (Majewska et al., 1986), ili "neurosteroidi" za one koje mozak može da sintetizuje de novo (Baulieu, 1991).
[0003]Odavno je poznato da steroidni hormoni imaju sedativne, anestetične i anti-napadne karakteristike kod životinja i ljudi (Aird, 1944; Aird and Gordan, 1951; Gvermek et al., 1967; Green et al., 1978). Poslednje dve decenije, ispitivanja su otkrila da progesteron i deoksikortikosteron služe kao prekursori za endogeni neurosteroidni alopregnanolon (5a-pregnan-3a-ol-20-on) iTHDOC (5a-pregnan-3a,21-diol-20-on), respektivno (Reddy, 2003; 2009a). Testosteron-izvedeni androgeni kao što je androstandiol (5a-androstan-3a,17P-diol) i estradiol mogu se smatrati neurosteroidima (Reddy, 2008). Generalno, akutni efekti neurosteroida nisu povezani sa interakcijama sa klasičnim steroidnim hormonskim receptorima koji regulišu gensku transkripciju. Štaviše, neurosteroidi nisu sami po sebi aktivni u intraćelijskim steroidnim receptorima. Oni modulišu moždanu razdražljivost pre svega interakcijom sa receptorima neuronske membrane i jonskim kanalima, pre svega GABA-A receptorima (Lambertet al.,2003; Reddy, 2003; Akket al.,2009).
[0004]Pored endogenih steroida kao što je pregnenolon sulfat, DHEA-S, estradiol, ili progesteron za koje su opisane neuroaktivne karakteristike (Paul and Purdv, 1992; Rupprecht, 1997), nedavno su razvijeni sintetički steroidi koji dele svoje endogene duplikatne karakteristike moduliranja raznih G-protein-kuplovanih receptora i ligand-otvarajućih jonskih kanala(Gasioref al.,1999).
[0005]Neki sintetički neurosteroidi koji pokazuju bolje farmakokinetike i efikasnost, ocenjeni su na sedativne i anksiolitičke (minaksolon), anestetične (alfaksolon) i antiepileptične (ganaksolon) efekte.
[0006]FR-A-2,850,023 opisuje metil etar pregnenolona kao neuroaktivnog steroida. US-A-2009/203658 opisuje roditeljsko jedinjenje pregnenolon kao neuroaktivni steroid. DE-C-972,443 opisuje benzil etar pregnenolona kao farmaceutski aktivni steroid u tretiranju kožnih poremećaji.
[0007]Međutim, različitein vivoaktivnosti neuroaktivnih steroida zavisi od manjka specifičnosti prirodnih i sintetičkih steroida koji se ne vezuju jedinstveno za jedan neurotransmiterski receptor, već za više njih. Metabolizam neuroaktivnih steroida sa metabolitima koji pokazuju različite farmakološke profile u poređenju sa njihovim prekursorima takođe je odgovoran za različite efekte pojedinačnog steroida. Međutim, još uvek nisu razvijeni derivati prirodnih ili sintetičkih steroida koji pokazuju ekskluzivnu receptorsku specifičnost ili izbegavanje sporednih efekata zbog svoje metabolizacije.
SUŠTINA OVOG PRONALASKA:
[0008]Među steroidima koji se prirodno javljaju, postoji jako malo studija koje pokazujuin vivoefekat pregnenolona, ali one upućuju na dobrobitnu ulogu ovog steroida. Pokazano je da davanje pregnenolona smanjuje formiranje glioznog tkiva praćeno prodornim lezijama u cerebralnom korteksu i hipokampusu pacova (Garcia-Estradaet al.,1999). Pokazano je da pregnenolon štiti od toksičnosti indukovane glutamatom i proteinskim beta amiloidom u kulturama hipokampalne ćelijske linije (HT-22)
(Gursovef al.,2001). Dalje, za pregnenolon se takođe sugerisalo da pojačava memorijske performanse (Mathisetal.,1994). Međutim, ovi efekti pregnenolona klasično su pripisani kasnijim metabolitima pregnenolona, koji se sami po sebi smatraju neaktivnim prekursorom kasnijih aktivnih steroida. Na taj način, pregnenolon još uvek nema uticaj na principijelne mete neuroaktivnih steroida koji su GABA i ekcitatorni aminokiselinski receptori.
[0009]Nedavno, pronalazači su pokazali da pregnenolon deluje kao inhibitor humanog CB1 receptora sa farmakološkim profilom različitim od ortosteričnog antagonista i od drugih neuroaktivnih steroida, koji ukazuju da pregnenolon ima manje nespecifičnih i neželjenih efekata u odnosu na ortosterične antagoniste CB1 i druge neuroaktivne steroide (patentna prijava PCT/EP2012/059310 objavljena pod VVO2012/160006; Valleeet al.,2013).
[0010]Uzimajući u obzir da je pregnenolon prva faza steroidne sinteze u mozgu i ostalim organima, pregnenolon se ne smatra dobrom metom iz koje bi se izvodili sintetički neuroaktivni steroidi.
[0011]Zaista, takvi derivati pregnenolona predstavljaju visok rizik od metabolizovanja. Generisani metaboliti mogu da ispolje različite farmakološke profile u poređenju sa njihovim prekursorima i ispoljavaju sporedne efekte.
[0012]Pronalazači su pronašli da molekuli izvedeni iz pregnenolona koji sadrži neku 3-benziloksi funkciju (supstituisanu ili ne) ne mogu biti konvertovani u metabolite obdarene progestativnom, androgenom, estrogenskom, i glukokortikoidnom aktivnošću. Prema tome, primenom ovih derivata pregnenolona koji nisu ili suštinski nisu konvertovani u metabolite pregnenolona, zaobilaze se sporedni efekti.
[0013]Tako, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje Formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojoj: Rije: Cl-8alkil, Cl-8 alkoksi,
CN,
N02,
amino,
COOH,
COOCH3,
OH,
N3,
ili halogen,
a R2 je:
H,
OH,
Cl-8alkil, Cl-8 alkoksi, C2-C6 alkenil, halogen,
Bn-O-,
Bn- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom ili
Ph- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
Definicije
[0014]Izraz "agonist" odnosi se na jedinjenje koje pojačava aktivnost drugog jedinjenja ili receptorskog mesta.
[0015]Izrazi "antagonist" i "inhibitor" odnose se na jedinjenje koje umanjuje ili sprečava aktivnost nekog drugog jedinjenja na receptorskom mestu i uopštenije, odnose se na jedinjenje koje umanjuje ili sprečava aktivaciju i/ili aktivnost nekog receptora.
[0016]Izrazi "tretman ili tretiranje" odnose se i na terapeutski tretman i profilaktičke ili preventivne mere, kod kojih je cilj da se spreči ili uspori ciljano patološko stanje ili poremećaj. Oni kojima je potreban tretman, uključuju one koji već imaju poremećaj kao i one sklone da obole od poremećaja ili one kod koji poremećaj treba da se spreči. Prema tome, subjektu koji se ovde tretira može biti dijagnostikovan poremećaj ili može imati predispozicije ili biti podložan tom poremećaju.
[0017]Kako se ovde koristi, izraz "subjekat" označava nekog sisara, kao što je neki glodar, neka mačka, neki pas, i neki primat. Poželjno, subjekat prema ovom pronalasku je čovek.
[0018]"Terapeutski efektivna količina" odnosi se na neku minimalnu količinu aktivnog agensa koja je neophodna da obezbedi terapeutsku ili preventivnu dobrobit subjektu. Na primer, "terapeutski efektivna količina" je ona koja kod nekog sisara u takvoj količini indukuje, poboljšava ili na drugi način izaziva poboljšanje u patološkim simptomima, napredovanju bolesti ili fiziološkim stanju povezanim sa ili otpornost na podleganje poremećaju.
[0019]"Alkil" označava monovalent ravni ili razgranati zasićeni ugljovodonični ostatak, koji je sačinjen u potpunosti od atoma ugljenika i vodonika. Cl-8 alkil označava ravni ili razgranati alkil sa od jedog do osam atoma ugljenika.
[0020]"Alkoksi" označava ostatak formule -OR, u kojoj R je neki alkilni ostatak kakav je ovde definisan.
[0021]Izraz "alkenil" kako se ovde koristi, opisuje neki nezasićeni, ravni ili razgranati alifatični ugljovodonik sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik dvostrukom vezom. "C2-6 alkenil" označava ravan- ili razgranati-lanac od 2 do 6 atoma ugljenika sa najmanje jednom dvostrukom vezom.
[0022]Izraz "halogen", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava hloro (Cl), jodo (I), fluoro (F) i bromo (Br).
[0023]Izraz "cijano", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -CN.
[0024]Izraz "hidroksil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -OH.
[0025]Izraz "nitro", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -N02.
[0026]Izraz "karboksil", sam ili u kombinaciji sa drugim grupama, označava grupu -COOH.
[0027]"Amino" označava ostatak formule -NRR' u kojoj su R i R' svaki nezavisno vodonik, ili alkil kakav je ovde definisan.
[0028]Skraćenica Bn odnosi se na benzil grupu.
[0029]Skraćenica Ph odnosi se na fenil grupu.
[0030]Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje su pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi ili životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i slično. Primeri pogodnih soli uključuju soli alkalnih metala kao što je kalijum, natrijum, litijum, soli zemno alkalnih metala kao što je kalcijum, magnezijum i adicione soli sa kiselinom sa neorganskim i organskim kiselinama koje su, ali nisu ograničene na, hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, hemićilibarna kiselina, vinska kiselina, metan-sulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trifluorosirećetna kiselina i slično.
[0031]Supstituenti iznad ravni molekula prikazani su kao puna linija ( ? ) i opisani kao (3; oni ispod ravni prikazani su iprekidanom linijom ( ) i opisani su kao a.
Jedinjenja ovog pronalaska
Opšta formula:
[0032]Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
u kojoj: Rije: Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi,
CN,
N02,
amino,
COOH,
COOCH3,
OH,
N3,
ili halogen,
a R2 je:
H,
OH,
Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi, C2-C6 alkenil, halogen, Bn-O-,
Bn- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom ili Ph- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom.
[0033]U jednom poželjnom ostvarenju, R2 je u a položaju.
[0034]U ovom ostvarenju, jedinjenja ovog pronalaska imaju Formulu II:
u kojoj: Rije: Cl-8 alkil,
Cl-8 alkoksi,
CN,
N02,
amino,
COOH,
COOCH3,
OH,
N3,
ili
halogen,
a
R2 je:
H,
OH,
Cl-8 alkil,
Cl-8 alkoksi,
C2-C6 alkenil,
halogen,
Bn-O-,
Bn- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom ili
Ph- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom.
[0035]U poželjnom ostvarenju, Rl je OH, Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi ili halogen, poželjnije Rl je OH, metil, etil, metoksi, etoksi, metilkarboksi, Cl, Br, F ili cijano.
[0036]U poželjnom ostvarenju, R2 je H, OH, Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi, C2-6 alkenil ili Bn, poželjnije R2 je H, OH, metil, etil, metoksi, etoksi, alil ili Bn.
[0037]Poželjnije, jedinjenje ovog pronalaska je:
3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-hlorobenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon,
17-hidroksi-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon,
17-hidroksi-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-etilbenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon,
17-hidroksi-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-etoksibenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon,
17-hidroksi-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-fluorobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon,
3-(p-hlorobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon,
3-(p-bromobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon,
3-(p-cijanobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon,
3-(p-hidroksibenziloksi)-17-metil-pregnenolon,
17-metil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-etilbenziloksi)-17-metil-pregnenolon,
3-(p-metoksibenziloksi)-17-metil-pregnenolon,
3-(p.etoksibenziloksi)-17-metil-pregnenolon,
17-metil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon,
3-(p-fluorobenziloksi)-17-metil-pregnenolon,
3-(p-hlorobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 17-etil-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etil-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etoksibenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 17-etil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolonJ17-etil-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-hlorobenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 3-(p-hidroksibenziloksi)-17-metoksi-pregnenolonJ17-metoksi-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolonJ3-(p-etilbenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon, 17-metoksi-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolonJ3-(p-etoksibenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon, 17-metoksi-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolonJ3-(p-fluorobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon;3-(p-hlorobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolonJ3-(p-cijanobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon;17-etoksi-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolonJ17-etoksi-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon;3-(p-hlorobenziloksi)-17-etoksi-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-etoksi-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-etoksi-pregnenolon, 17-alil-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-hlorobenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon,
17-alil-3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon,
17-benzil-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon
17-benzil-3-(p-hlorobenziloksi)-pregnenolon
17-benzil-3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon ili
17-benzil-3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon.
[0038]Poželjno jedinjenja ovog pronalaska odabrano je iz grupe koju čine 3p-(p-metoksibenziloksi)-17a-metil-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon;3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon;3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon i 3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon.
[0039]Poželjno jedinjenje ovog pronalaska je 3P-(p-metoksibenziloksi)-17a-metil-pregnenolon.
[0040]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje ovog pronalaska ili njenu farmaceutsku so i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Postupak proizvodnje
[0041]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupak za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska, koji obuhvata reagovanje jedinjenja Formule III:
u kojoj R2 je kako je prethodno definisano,
sa jedinjenjem Formule IV:
u kojoj Rije kako je prethodno definisano,
u prisustvu heterogenog prikupljača kiseline i metil triflata
ili
sa jedinjenjem Formule V
u kojoj Rl je kako je prethodno definisano
u prisustvu heterogenog prikupljača kiseline.
[0042]U slučaju jedinjenja Formule V, nema potrebe za prisustvom metil triflata zbog OTf grupe.
[0043]U jednom ostvarenju, postupak za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska, obuhvata reagovanje jedinjenja Formule III:
u kojoj R2 je kako je prethodno definisano,
sa jedinjenjem Formule IV:
u kojoj Rije kako je prethodno definisano,
u prisustvu heterogenog prikupljača kiseline i metil triflata.
[0044]U još jednom ostvarenju, postupak za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska, obuhvata reagovanje jedinjenja Formule III:
u kojoj R2 je kako je prethodno definisano,
sa jedinjenjem Formule V
u kojoj Rije kako je prethodno definisano
u prisustvu heterogenog prikupljača kiseline.
[0045]Poželjno, rastvarač za ovu reakciju je neki aromatični rastvarač kao što je trifluorotoluen ili toluen.
[0046]Poželjno, heterogeni prikupljač kiseline je kalijum karbonat ili magnezijum oksid.
[0047]Postupci sinteze jedinjenja Formule III dobro su opisani u stanju tehnike (Glazier E.R., 1962, Marshallet al.,1948, Joneset al.,1965).
[0048]Na primer, sinteza jedinjenja Formule III u kojoj R2 je neki alkil, - alil, -benzil ili -aril može se izvesti reagovanjem pregnenolona sa Ac20 radi obrazovanja nekog enol acetata. Zatim, taj enol acetat reaguje sa nekim Grinjarovim reagensom kako bi se generisao neki enolat koji je naknadno zarobljen sa halogeno-R2.
[0049]Dalje, na primer, sinteza jedinjenja Formule III u kojoj R2 je neki alkoksi, benziloksi ili ariloksi može se izvesti reagovanjem pregnenolona sa odgovarajućim alkoholom u prisustvu Cu<2+>.
Jedinjenja za upotrebu u postupku tretiranja
[0050]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje ovog pronalaska kako je prethodno definisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u postupku za tretiranje ljudskog ili životinjskog tela.
[0051]Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska mogu se primeniti u postupku za tretiranje patološkog stanja ili poremećaja kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pomenutom subjektu neke efektivne količine jedinjenja ovog pronalaska kako je prethodno definisano ili njegove farmaceutski prihvatljive so.
[0052]Patologije koje se mogu tretirati jedinjenjima ovog pronalaska su ona koja se mogu tretirati pregnenolonom, na primer patologije koje se mogu tretirati pregnenolonom zbog njegove aktivnosti kao inhibitora CB1 receptora.
[0053]Primeri takvih patologija su psihijatrijski i neurološki poremećaji; neurodegenerativni poremećaji; metabolički poremećaji; poremećaji fizičke zavisnosti, psihološke zavisnosti, zloupotrebe recidiva i povezani poremećaji; poremećaji bešike i gastrointestinalnog trakta; bolesti jetre kao što je steatoza; nealkoholni steatohepatitis (NASH), ciroza jetre; alkoholna steatoza; zapaljenske bolesti; kardiovaskularne bolesti; nefropatije; glaukom; spastičnost; kancer; osteoporoza; gojaznost; autoimuni hepatitis i encefalitis; bol ili reproduktivni poremećaj i kožne zapaljenske i fibrozne bolesti.
[0054]Ovaj pronalazak takođe se odnosi na upotrebu jedinjenja ovog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pripremu leka za tretiranje jednog od prethodno pomenutih patologija.
[0055]Ovaj pronalazak dalje će biti ilustrovan sledećim slikama i primerima. Međutim, ovi primeri i slike ne smeju da se intrepretiraju na bilo koji način kao ograničenje obima ovog pronalaska.
PRIMERI
A.PRIMERI SINTEZE DERIVATA PREGNENOLONA:
[0056]Pregnenolon je dobro poznat i komercijalno dostupan steroid (CAS broj 145-13-1).
[0057]Kako je pokazano u nastavku, pregnenolon se može primeniti kao prekursor za sintezu njegovih derivata.
1. Sinteza derivata pregnenolona supstituisanih u C17
[0058]Prvo, pregnenolon je supstituisan u C17.
Primer sinteze derivata pregnenolona sa C17 supstituisanim sa R:
[0059]Kako je prikazano u nastavku, kako bi se sintetizovao pregnenolon supstituisan sa alkilom, alilom ili arilom na C17 položaju, u prvoj fazi, odgovarajući enol acetat obrazuje se reagovanjem pregnenolona sa Ac20. Zatim, enol acetat je reagovan sa nekim Grinjarovim reagensom kao što je MeMgBr u THF kako bi se generisao neki enolat koji je naknadno zarobljen sa elektrofilom. Taj elektrofil poželjno bi bio neki R-jodo- ili R-bromo u kojem R je neki alkil, -alil, -benzil ili -aril.
Primer sinteze enol acetatnog intermedijera
[0060]Kako je prikazano u nastavku, monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1.12 g; 5.9 mmol; 0,93 eq.) dodat je u rastvor pregnenolona (2 g; 6.3 mmol; 1 eq.) u anhidridu sirćetne kiseline (230 ml). Reakciona podloga umešavana je tokom 5h na refluksu i anhidrid sirćetne kiseline je polako destilovan. Pošto je ostavljena da se ohladi do 20°C, reakciona podloga je sipana u izmrvljeni led, a zatim mešavina je ekstrahovana dietil etrom. Organski sloj je opran zasićenim vodenim Na2C03, osušen preko Na2S04zatim uparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt od 100/0 do 90/10) kako bi se dobio pregnenolon enol acetat (2.2 g; 85%) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze 17a- metil- prenenolona
[0061]Kako je prikazano u nastavku, MeMgBr2(3M u Et20; 25 ml; 75 mmol; 10 eq.) dodat je u rastvor pregnenolon enol acetata (3 g; 7.5 mmol; 1 eq.) u anhidrovanom THF (65 ml). Reakciona podloga umešavana je tokom lh na refluksu, a zatim je ostavljena da se ohladi na 20°C. Dodat je CH3I (4.6 ml; 75 mmol; 10 eq.), a reakciona podloga je umešavana na refluksu. Dodavanje CH3I je ponavljano svakih 45 minuta do 40 ekvivalenata. Nakon hlađenja do 20 "C, dodat je vodeni rastvor NH4CI, a zatim je mešavina ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04zatim uparen pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 75/25) kako bi se dobio 17a-metil-pregnenolon (600 mg; 25%) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze derivata pregnenolona sa C17 supstituisanim sa - OR
[0062]Kako bi se sintetizovao pregnenolon supstituisan sa alkoksi-, benziloksi- ili ariloksi- na C17 položaju, pregnenolon je reagovan sa odgovarajućim alkoholom, R-OH, u prisustvu Cu<2+>,
Primer sinteze 17- metoksi- pregnenolona:
[0063]Kako je prikazano u nastavku, CuBr2(4.05 g; 18.13 mmol; 1.9 eq.) dodat je u suspenziju pregnenolona (3 g; 9.48 mmol; 1 eq.) u metanolu (360 ml). Reakciona podloga umešavana je tokom 24h na refluksu, zatim je uparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i vodi. Organski sloj je opran fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2S04, a zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 80/20) zatim rekristalizacijom (aceton) kako bi se dobio 17-metoksi-pregnenolon (510 mg; 15%) kao bela čvrsta materija.
2. Sinteza jedinjenja Formule IV
[0064]Neka jedinjenja Formule IV mogu biti komercijalno dostupna, na primer 2-(4-metoksibenziloksi)-4-metilkvinolein.
[0065]Jedinjenja Formule IV takođe mogu biti sintetizovana reagovanjem 2-hloro-4-metilkvinoleina i para-supstituisanog benzil alkohola u prisustvu 18-kruna-6 i KOH u skladu sa donjom šemom.
Primer sinteze 2-( p- metilbenziloksi)- 4- metilkvinolina
[0066]Kako je prikazano u nastavku, u rastvor 2-hloro-4-metilkvinolein- (500 mg; 2.8 mmol; 1 eq.) u anhidrovanom toluenu (10 mL) dodati su sukcesivno 4-metilbenzil alkohol (409 mg, 3.35 mmol; 1.25 eq), KOH (630 mg; 11.2 mmol; 4.0 eq.), zatim 18-kruna-6 (45 mg, 0.16 mmol, 0.06 eq). Reakciona podloga je zagrevana na refluksu tokom 1.5 h primenom Dean-Starkovog aparata. Reakciona podloga je zatim ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodata voda, a proizvod ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04), a zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 95/5) kako bi se dobio 2-(p-metilbenziloksi)-4-metilkvinolin (660 mg; 89%) kao bezbojno ulje.
3. Sinteza jedinjenja Formule V
[0067]Jedinjenja Formule V može se sintetizovati u dve faze: Prvo reagovanjem 2-hloropiridina i para-supstituisanog benzil alkohola u prisustvu 18-kruna-6 i KOH ili t-BuOK; Drugo reagovanjem dobijenog proizvoda sa metil triflatom kako bi se omogućilo obrazovanje soli u skladu sa šemom u nastavku.
Primer sinteze 2-( p- bromobenziloksi)- l- metilpiridinijum Triflat:
[0068]Kako je prikazano u nastavku, u rastvor 2-hloropiridina (0.9 mL; 9.6 mmol; 1.2 eq.) u anhidrovanom toluenu (16 mL) dodati su sukcesivno 4-bromobenzil alkohol (1.5 g, 8.0 mmol; 1 eq), KOH (1.35 g; 24 mmol; 3.0 eq.), a zatim 18-kruna-6 (105 mg, 0.4 mmol, 0.05 eq). Reakciona podloga je umešavana na refluksu tokom 1 h primenom Dean-Stark aparata. Reakciona podloga je ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodata voda i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04), a zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 9/1) kako bi se dobio 2-(p-bromobenziloksi)-piridin (2 g; 78%) kao bezbojno ulje.
[0069]Za drugu fazu, metil triflat, MeOTf, (450ul; 3.97 mmol; 1.05 eq) dodat je u hladan rastvor 2-(p-bromobenziloksi)-piridina (1 g; .3.7 mmol; 1 eq). Reakciona podloga umešavana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturna zatim je uparena pod vakuumom kako bi se dobio kvantitativno 2-(p-bromobenziloksi)-l-metilpiridinijum triflat (1.6 g) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze 2-( p- metilkarboksibenziloksi)- l- metilpiridinijumtriflata:
[0070]Kako je prikazano u nastavku, u rastvor 2-hloropiridina (1.13 mL; 12.0 mmol; 1.0 eq.) u
anhidrovanom dioksanu (48 mL) dodati su sukcesivno 4-metilkarboksi-benzil alkohol (1.5 g, 8.0 mmol; 1 eq) i f-BuOK (2 g; 18 mmol; 1.5 eq.). Reakciona podloga je zagrevana na refluksu tokom 16 h. Reakciona podloga je ohlađena do sobne temperature, a zatim je dodata voda i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04), a zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen
hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 96/4) kako bi se dobio 2-(p-metilkarboksibenziloksi)-piridin (1.13g; 39%) kao bezbojno ulje.
[0071]Za drugu fazu, MeOTf, (293ui; 2.59 mmol; 1.05 eq) je dodat u hladan rastvor 2-(p-metilkarboksibenziloksi)-piridina (600 mg; 2.46 mmol; 1 eq). Reakciona podloga umešavana je tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je uparena pod vakuumom kako bi se dobio kvantitativno 2-(p-metilkarboksibenziloksi)-l-metilpiridinijum triflat (0.9 g) kao bela čvrsta materija.
4. Sinteza derivata pregnenolona sa C3 supstituisanim sa para-supstituisanim benziloksi
[0072]Počinjajući od pregnenolona ili derivata pregnenolona sa odgovarajućom grupom u C17, pregnenolon ili derivat pregnenolona je supstituisan u C3 sa grupom OBn-Rl u skladu sa poznatim postupcima benzilacije alkohola (Poon KWC.ero/.2006, Giannisetal.,2009, Nwoye, E. 0etai,2007) i kako je prikazano u nastavku.
Primer benzilacije pregnenolona
[0073]Kako je prikazano u nastavku, MgO (46 mg; 1.14 mmol; 2 eq.) i 2-benziloksi-l-metilpiridinijum triflat (400 mg; 1.14 mmol; 2.0 eq.) dodati su u rastvor pregnenolona (181 mg; 0.57 mmol; 1 eq.) u trifluorotoluenu (4ml). Reakciona podloga umešavana je tokom noći na 85°C, a zatim je filtrirana na celitu i uparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 95/5) kako bi se dobio 3P-benziloksi-pregnenolon (0.16 g; 70%) kao bela čvrsta materija.
Primer benzilacije 17n- benzilpregnenolona
[0074]Kako je prikazano u nastavku, MgO (116 mg; 2.42 mmol; 2.0 eq.) i 2-benziloksimetilpiridinijum triflat (1 g; 2.86 mmol; 2.0 eq.) dodati su u rastvor 17a-benzilpregnenolona (580 mg; 1.43 mmol; 1 eq.) u trifluorotoluenu (15ml). Reakciona podloga umešavana je tokom noći na 85°C, a zatim filtrirana na celitu i uparena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 95/5) kako bi se dobio 3P-benziloksi-17a-benzil-pregnenolon (300 mg; 42%) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze 3B-( p- bromobenziloksi)- pregnenolona
[0075]Kako je prikazano u nastavku, u rastvor pregnenolona (477 mg; 1.51 mmol; 1 eq.) u anhidrovanom a,a,o>trifluorotoluenu (9 mL) dodat je MgO (121 mg; 3.02 mmol; 2.0 eq.), a zatim2-( p-bromobenziloksi)-l-metilpiridinijum triflat (1.29 g; 3.02 mmol; 2.0 eq.). Reakciona podloga umešavana je tokom 20 h na 100°C, a zatim filtrirana na celitu. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04), a zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 96/4) zatim triturisan sa acetonom kako bi se dobio 3B-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon (375mg; 49%) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze 3P-( p- metoksibenziloksi)- pregnenolona:
[0076]Kako je prikazano u nastavku, u rastvor pregnenolona (250 mg; 0.79 mmol; 1 eq.) u anhidrovanom toluenu dodati su sukcesivno MgO (63 mg; 1.58 mmol; 2.0 eq.), 2-(4-metoksibenziloksi)-4-metilkvinolein (441 mg; 1.58 mmol; 2.0 eq.) i metil triflat (MeOTf) (180 u.1; 1.58 mmol; 2 eq). Reakciona podloga umešavana je tokom 20 h na 60°C, i zatim filtrirana na celitu. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04), a zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 9/1) kako bi se dobio 3B-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon (160mg; 43%) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze 3B-( p- metoksibenziloksi)- 17a- metil- pregnenolona:
17a-metil-pregnenolon sintetizovan je kako je prikazano u nastavku.
[0077]U rastvor 17a-metil-pregnenolona (170 mg; 0.5 mmol; 1 eq.) u anhidrovanom toluenu, dodati su sukcesivno MgO (40 mg; 1 mmol; 2 eq.), 2-(4-metoksibenziloksi)-4-metilkvinolein (290 mg; 1 mmol; 2 eq), i metil triflat (MeOTf) (0.11 ml; 1 mmol; 2 eq). Reakciona podloga umešavana je tokom tokom noći na 85°C, a zatim filtrirana na celitu. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04) zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu
(eluent: cikloheksan/AcOEt od 1/0 do 95/5) zatim triturisan sa acetonom kako bi se dobio 3B-(p-metoksibenziloksi)-17o>metil-pregnenolon (80mg; 35%) kao bela čvrsta materija.
Primer sinteze 3B-( p- metoksibenziloksi)- 17a- benzil- pregnenolona:
17a-benzil-pregnenolon sintetizovan je kako je prikazano u nastavku.
[0078]U rastvor 17a-benzil-pregnenolona (1.9 g; 4.66 mmol; 1 eq.) u anhidrovanom toluenu (45 ml) dodati su sukcesivno MgO (373 mg; 9.3 mmol; 2 eq.), 2-(4-metoksibenziloksi)-4-metilkvinolein (2.6 g; 9.33 mmol; 2 eq), i metil triflat (MeOTf) (1.06 ml; 9.33 mmol; 2 eq). Reakciona podloga umešavana je tokom tokom noći na 40°C, a zatim filtrirana na celitu. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan sa AcOEt. Organska faza je osušena (Na2S04), a zatim uparena pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: cikloheksan/AcOEt 9/1) zatim triturisan sa acetonom kako bi se dobio 3B-(p-metoksibenziloksi)-17a-benzil-pregnenolon (1.18 g; 49%) kao bela čvrsta materija.
B. KAPACITET DERIVATA PREGNENOLONA DA SE NE KONVERTUJU U DRUGE AKTIVNE STEROIDE
IZVEDENE IZ PREGNENOLONA
Materijal i Postupci
In vitro test metabolizacije
[0079]Alternativno, jedinjenje se može primeniti na bilo koju ćelijsku liniju koja eksprimira enzim koji metaboliše pregnenolon u kulturi, nakon čega se meri sadržaj metabolita pregnenolona unutar ćelije ili na medijumu ćelijske kulture pomoću GC/MS i poređenjem ovih koncetracija sa metabolitima u ćelijskim kulturama na koje su primenjeni samo nosač ili pregnenolon.
[0080]U ovom primeru, korišćena je CHO ćelijska linija. Ove ćelije su izvedene iz ovarijuma koji ima sve potrebne enzime da metaboliše pregnenolon u kasnijim steroidima.
[0081]Sadržaj u CHO medijumu kultrure alopregnanolona (ALLO), epialopregnanolona (EPIALLO), pregnenolona (PREG), DHEA, i testosterona (TESTO), meren je pomoću GC/MS.
Rezultati:
Derivati pregnenolona za koje je ograničena transformacija u in vitro kasnijim aktivnim steriodima.
[0082]Pronalazači su analizirali metabolizam derivata pregnenolona primenom in vitro testa u CHO ćelijama.
[0083]Nanošenje pregnenolona (lu.M) na ove ćelije tokom 48 sati, proizvelo je značajno povećanje alopregnanolona i epialopregnanolona u medijumu kulture (Tabela 1).
[0084]Derivati pregnenolona sa C3 supstituisanim sa benziloksi, testirani su primenom in vitro testa u CHO ćelijama.
[0085]Rezultati su dati u Tabeli 2 koja sledi. Rezultati su izraženi kao procenat promena u CHO ćelijama tretiranim pregnenolonom ili kao pg/ml (Dekoncentracije ispod limita detekcije).
[0086]Kako je prikazano u tabeli 2, jedinjenje 68, 3B-(p-metoksibenziloksi)-17a-metil-pregnenolon, nije metabolizovano u pregnenolonu, a jedinjenja 63 i 41 nisu značajno metabolizovana u pregnenolonu (metabolizacija <1%).
[0087]Derivati pregnenolona koji sadrže 3-benziloksi funkciju (supstituisani ili ne) pokazali su primetnu metabolizaciju derivata pregnenolona u DHEA i Testosteronu i veoma malu metabolizaciju u alopregnanolonu i epialopregnanolonu.
[0088]Ovi rezultati pokazuju da prisustvo OBn-R grupe u C3 zaobilazi konverziju derivata pregnenolona u pregnenolon i metabolite pregnenolona, određenije metabolita čiji pregnenolon je prekursor i koji su obdareni sa progestativnom, androgenom, estrogenskom, glukokortikoidnom aktivnošću, ili neuromodulatornim karakteristikama.

Claims (12)

1. Jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kojoj: Rije: Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH, COOCH3, OH, N3, ili halogen, i R2 je: H, OH, Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi, C2-C6 alkenil, halogen, Bn-O-, Bn- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom ili Ph- opciono supstituisan Cl-8 alkilom, Cl-8 alkoksi, CN, N02, amino, COOH ili halogenom.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kojem je R2 u a položaju.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kojem Rije OH, Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi, metilkarboksi, cijano ili halogen.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, u kojem Rije OH, metil, etil, metoksi, etoksi, metilkarboksi, Cl, Br, F ili cijano.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, u kojem R2 je H, OH, Cl-8 alkil, Cl-8 alkoksi, C2-6 alkenil ili Bn.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, u kojem R2 je H, OH, metil, etil, metoksi, etoksi, alil ili Bn.
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 je: 3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-hlorobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon, 17-hidroksi-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-hidroksi-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etilbenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon, 17-hidroksi-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etoksibenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon, 17-hidroksi-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-fluorobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon, 3-(p-hlorobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-hidroksi-pregnenolon, 3-(p-hidroksibenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 17-metil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etilbenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-metoksibenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-etoksibenziloksi)-17-metil-pregnenolon, lT-metil-S-fp-metilkarboksibenziloksiJ-pregnenolon, 3-(p-fluorobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-hlorobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-metil-pregnenolon, 17-etil-3 -(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etil-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etoksibenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 17-etil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon;17-etil-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-hlorobenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-etil-pregnenolon, 3-(p-hidroksibenziloksi)-17-metoksi-pregnenolonJ17-metoksi-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-etilbenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon, 17-metoksi-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolonJ3-(p-etoksibenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon;17-metoksi-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolonJ3-(p-fluorobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon;3-(p-hlorobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon/3-(p-cijanobenziloksi)-17-metoksi-pregnenolon;17-etoksi-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon;17-etoksi-3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-etoksi-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon;17-etoksi-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-hlorobenziloksi)-17-etoksi-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-17-etoksi-pregnenolon, 3-(p-cijanobenziloksi)-17-etoksi-pregnenolon, 17-alil-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-hlorobenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon, 17-alil-3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-hidroksibenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-etilbenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-etoksibenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-hlorobenziloksi)-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon ili 17-benzil-3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, koje je odabrano iz grupe koju čine 3B-(p-metoksibenziloksi)-17a-metil-pregnenolon, 17-benzil-3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metoksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-bromobenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metilkarboksibenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-metilbenziloksi)-pregnenolon, 3-(p-fluorobenziloksi)-pregnenolon i 3-(p-cijanobenziloksi)-pregnenolon.
9. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 8, koji obuhvata reagovanje jedinjenja Formule III: u kojoj R2 je kako je prethodno definisano, - sa jedinjenjem Formule IV: u kojoj Rije kako je prethodno definisano, u prisustvu metil triflata i heterogenog prikupljača kiseline ili - sa jedinjenjem Formule V u kojoj Rije kako je prethodno definisano, u prisustvu heterogenog prikupljača kiseline.
11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za tretiranje patologije u ljudskom ili životinjskom telu.
12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, u kojem je pomenuta patologija odabrana iz grupe koju čine psihijatrijski i neurološki poremećaji; neurodegenerativni poremećaji; metabolički poremećaji; poremećaji fizičke zavisnosti, psihološke zavisnosti, zloupotrebe recidiva i povezani poremećaji; poremećaji bešike i gastrointestinalnog trakta; bolesti jetre kao što je steatoza; nealkoholni steatohepatitis (NASH), ciroza jetre; alkoholna steatoza; zapaljenske bolesti; kardiovaskularne bolesti; nefropatije; glaukom; spastičnost; kancer; osteoporoza; gojaznost; autoimuni hepatitis i encefalitis; bol ili reproduktivni poremećaj i kožne zapaljenske i fibrozne bolesti.
RS20170346A 2012-11-28 2013-11-27 3-(4'-supstituisani)-benzil-etar derivati pregnenolona RS55803B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12194704 2012-11-28
PCT/EP2013/074886 WO2014083068A1 (en) 2012-11-28 2013-11-27 3-(4'-substituted)-benzyl-ether derivatives of pregnenolone
EP13795536.5A EP2925770B1 (en) 2012-11-28 2013-11-27 3-(4'-substituted)-benzyl-ether derivatives of pregnenolone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55803B1 true RS55803B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=47278185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170346A RS55803B1 (sr) 2012-11-28 2013-11-27 3-(4'-supstituisani)-benzil-etar derivati pregnenolona

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10259839B2 (sr)
EP (2) EP3176176A1 (sr)
JP (1) JP6335915B2 (sr)
CN (1) CN105189529B (sr)
AU (1) AU2013351190B2 (sr)
BR (1) BR112015012194B8 (sr)
CA (1) CA2892347C (sr)
CL (1) CL2015001438A1 (sr)
CY (1) CY1118825T1 (sr)
DK (1) DK2925770T3 (sr)
ES (1) ES2621528T3 (sr)
HR (1) HRP20170503T1 (sr)
HU (1) HUE032190T2 (sr)
LT (1) LT2925770T (sr)
MX (1) MX349703B (sr)
NZ (1) NZ708086A (sr)
PE (2) PE20151557A1 (sr)
PL (1) PL2925770T3 (sr)
PT (1) PT2925770T (sr)
RS (1) RS55803B1 (sr)
RU (1) RU2667065C2 (sr)
SI (1) SI2925770T1 (sr)
SM (1) SMT201700194T1 (sr)
WO (1) WO2014083068A1 (sr)
ZA (1) ZA201503326B (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103764151B (zh) 2011-05-20 2017-05-17 国家医疗保健研究所 Cb1受体拮抗剂
MX2020008687A (es) 2018-02-20 2020-09-25 Aelis Farma 3beta-(4-metoxibenciloxi)pregn-5-en-20-ona para usarse en el tratamiento de los trastornos relacionados con los cannabinoides.
EP3669876A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Aelis Farma 3béta-(benzyloxy)-17alpha-methyl-pregn-5-en-20-one for use in the treatment of cognitive disorders

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE972443C (de) 1952-12-18 1959-10-15 Ciba Geigy Hautpflegemittel
US3244696A (en) 1959-04-30 1966-04-05 Oletta Sa Extraction of alkaloids from plants of genus holarrhena
US3084174A (en) 1960-11-17 1963-04-02 Merck & Co Inc 3-enol ethers of delta-steroids
DE1166189B (de) 1961-09-01 1964-03-26 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von 3ª‰-Fluor-í¸-steroiden
US3169133A (en) 1962-07-02 1965-02-09 Upjohn Co 3alpha-fluoroandrostanes and 15beta-fluorogesterone
US3361744A (en) 1962-07-18 1968-01-02 American Cyanamid Co Novel 17-hydrocarbon substituted progesterones, intermediates and methods of preparing the same
US3351639A (en) 1963-03-20 1967-11-07 American Cyanamid Co 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same
US4622317A (en) 1984-08-16 1986-11-11 University Of Miami Treatment of skin over androgenicity using compositions containing pregnenolone
US4628052A (en) 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
US5226943A (en) 1986-08-20 1993-07-13 Akzo N.V. Herbicides and fungicides containing activity promoting additives
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5175154A (en) 1987-11-25 1992-12-29 Research Corporation Technologies, Inc. 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds
US4933157A (en) * 1988-06-27 1990-06-12 The University Of Michigan Radioiodinated arylaliphatic ether analogues of cholesterol
ATE185071T1 (de) 1991-06-18 1999-10-15 Theramex Steroide enthaltende zusammensetzungen zur anwendung am auge und ihre verwendung zur behandlung des glaukoms
US5763431A (en) 1993-08-20 1998-06-09 Jackson; Meyer B. Method for regulating neuropeptide hormone secretion
US6117860A (en) 1994-08-04 2000-09-12 Pherin Pharmaceuticals, Inc. Steroids as neurochemical stimulators of the VNO to treat paroxistic tachycardia
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US6056972A (en) 1997-02-26 2000-05-02 Dimera, Llc Method for reducing coronary artery reactivity
US5968918A (en) 1997-10-17 1999-10-19 Kanda; Iwao Method for the prevention of coronary artery spasm
CN1270718C (zh) 1998-03-11 2006-08-23 托布乔恩·贝克斯托罗姆 表别孕烷醇酮在制备治疗甾族化合物诱导的疾病的药物中的应用
US6579862B1 (en) 1999-01-12 2003-06-17 Council Of Scientific & Industrial Research Method of treating hyperlipidemic and hyperglycemic conditions in mammals using pregnadienols and pregnadienones
US6610674B1 (en) 1999-09-28 2003-08-26 University Of Pennsylvania Method of treating inflammatory conditions with progesterone analogs
US20030125311A1 (en) 2000-03-17 2003-07-03 Etienne-Emile Baulieu Compounds capable of binding with the cytoskeleton
EP1347763A4 (en) 2000-11-06 2005-10-12 Univ Boston NEUROACTIVE STEROID DERIVATIVES AND METHODS OF USE
SE0100857D0 (sv) 2001-03-13 2001-03-13 Tomas Hagstroem Treatment of tumors
US20030045514A1 (en) 2001-05-03 2003-03-06 Louis Monti 17-Methyleneandrostan-3alpha-ol analogs as CRH inhibitors
WO2003045362A2 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Treatment of th1 dominated immunological disease states with non-endogenous gestagen compounds
SE0104423D0 (sv) 2001-12-27 2001-12-27 Umecrine Ab Pregnane steroids and their use in the treatment of CNS disorders
FR2850023B1 (fr) 2003-01-17 2007-04-06 Mapreg Medicaments pour le systeme nerveux
KR20050023998A (ko) 2003-09-04 2005-03-10 주식회사 코오롱 소화성 궤양 치료제
CA2571440A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Jadolabs Gmbh Use of steroid-derived pharmaceutical compositions for treating disorders relating to pathological processes in lipid rafts
US8604011B2 (en) 2004-09-27 2013-12-10 The Regents Of The University Of California Therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
EP1841778B1 (en) 2005-01-18 2012-03-14 Abbott Products GmbH Method for preparing medrogestone
US8080538B2 (en) 2006-07-12 2011-12-20 Smith Edwin B Method for increasing absorption of steroid hormones
US7960553B1 (en) 2006-10-02 2011-06-14 Florida State University Research Founation, Inc. Reagent for synthesis of para-methoxbenzyl (PMB) ethers and associated methods
MX2009005335A (es) * 2006-11-21 2009-06-08 Umecrine Ab El uso de esteroides de pregnano y androstano para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del snc.
US20090203658A1 (en) * 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
WO2008089093A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Quatrx Pharmaceuticals Company Efficient processes for preparing steroids and vitamin d derivatives with the unnatural configuration at c20 (20 alpha-methyl) from pregnenolone
WO2010107922A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use for lowering cholesterol
CZ303037B6 (cs) 2009-05-28 2012-03-07 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie ved CR, v. v. i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa, zpusob jejich výroby a jejich použití
US20130203718A1 (en) * 2010-05-07 2013-08-08 Marie-Edith Rafestin-Oblin Progesterone receptor antagonists and uses thereof
CN103764151B (zh) 2011-05-20 2017-05-17 国家医疗保健研究所 Cb1受体拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016501871A (ja) 2016-01-21
RU2667065C2 (ru) 2018-09-14
PT2925770T (pt) 2017-04-13
HUE032190T2 (en) 2017-09-28
US20170226148A1 (en) 2017-08-10
US20210230211A1 (en) 2021-07-29
SMT201700194T1 (it) 2017-05-08
HRP20170503T1 (hr) 2017-06-16
MX2015006724A (es) 2016-01-14
SI2925770T1 (sl) 2017-07-31
CN105189529A (zh) 2015-12-23
PE20151557A1 (es) 2015-11-18
RU2015125568A (ru) 2017-01-10
BR112015012194B1 (pt) 2022-10-25
MX349703B (es) 2017-08-08
JP6335915B2 (ja) 2018-05-30
EP2925770A1 (en) 2015-10-07
NZ708086A (en) 2020-04-24
PE20171736A1 (es) 2017-12-04
ES2621528T3 (es) 2017-07-04
AU2013351190A1 (en) 2015-05-21
US10259839B2 (en) 2019-04-16
CY1118825T1 (el) 2018-01-10
ZA201503326B (en) 2016-11-30
AU2013351190B2 (en) 2018-03-29
EP2925770B1 (en) 2017-01-18
BR112015012194A2 (pt) 2017-07-11
CL2015001438A1 (es) 2015-10-23
CA2892347C (en) 2019-04-02
CN105189529B (zh) 2017-09-05
BR112015012194B8 (pt) 2022-11-22
LT2925770T (lt) 2017-06-26
CA2892347A1 (en) 2014-06-05
PL2925770T3 (pl) 2017-07-31
EP3176176A1 (en) 2017-06-07
US20150284423A1 (en) 2015-10-08
US20190202857A1 (en) 2019-07-04
DK2925770T3 (en) 2017-04-10
WO2014083068A1 (en) 2014-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2836612C (en) Antagonists of cb1 receptor
AU2016350690B2 (en) Methods for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof
AU2016297821B2 (en) Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof
BR122013033954B1 (pt) novos esteróides apresentando solubilidade em água e resistência contra metabolismo aumentadas, e métodos para sua produção
JP2792876B2 (ja) １１β−フェニル−４，９，１５−エストラトリエン，その製法ならびに該化合物を含有する医薬品
US20210230211A1 (en) 3-(4&#39;-substituted)-benzyl-ether derivatives of pregnenolone
KR20160051693A (ko) 이미다졸릴 프로게스테론 길항제
US5292906A (en) Tricyclic steroid analogs
JP2016501871A5 (sr)
JP2004509131A (ja) ２１−ヒドロキシ−６，１９−オキシドプロゲステロン（２１ｏｈ−６ｏｐ）の製造方法
JP2019515906A (ja) オベチコール酸およびその誘導体の調製方法
Abdul-Rida et al. A novel pregnene analogs: synthesis, cytotoxicity on prostate cancer of PC-3 and LNCPa-AI cells and in silico molecular docking study
EP3658566B1 (en) Side-chain modified ergosterol and stigmasterol derivatives as liver x receptor modulators
JP2015506929A (ja) 神経保護剤及び抗炎症剤として作用するスピロステロイド系
CA2564963A1 (en) Steroid prodrugs with androgenic effect