RS55817B1

RS55817B1 - Postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida

Info

Publication number: RS55817B1
Application number: RS20170349A
Authority: RS
Inventors: Faveri Carla De; Mariano Stivanello
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2017-08-31
Also published as: EP2788357A1; JP2015504856A; TWI560170B; KR20140103288A; US20140296525A1; AR089080A1; DK2788357T3; JP6086925B2; SI2788357T1; PL2788357T3; ME02668B; US8841452B1; HUE033717T2; IL232826A0; BR112014013541A2; HK1202874A1; EP2788357B1; CO6970605A2; PT2788357T; JO3251B1

Description

Oblast pronalaska

[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšan postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida [17-(ciklopropilmetil)-4,5-alfa-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol hidrohlorid] iz vodene kompozicije koja sadrži nalmefen i određene nečistoće.

Pozadina pronalaska

[0002]Nalmefen je poznati modulator opoidnog sistema, sa posebnim u., 6, ikreceptorskim profilom, koji može da inhibira farmakološke efekte i datih opioidnih agonista i endogenih agonista dobijenih iz opoidnog sistema. Klinička korisnost nalmefena dolazi od njegove sposobnosti da blagovremeno (i selektivno) poništi efekte ovih opioidnih agonista.

[0003]Nalmefen je razvijen kao hidrohloridna so za upotrebu u upravljanju alkoholnom zavisnošću, gde pokazuje dobar efekat u dozama od 10 do 40 mg uzetim kada pacijent ima želju za alkoholom (Karhuvaara et al.,Alcohol. Clin. Exp. Res.,(2007), Vol. 31 (7): 1179-1187; Trial watch: Nalmefene reduces alcohol use in phase III trial.Nature reviews Drug discovery(2011) Vol. 10 (8): 566). Dodatno, nalmefen je ispitivan za tretiranje drugih zavisnosti kao što su patološko kockanje i zavisnost od kupovine.

[0004]Nalmefen je opijatni derivat strukturno srodan sa antagonistom opijata naltreksonom. Prednosti nalmefena u poređenju sa naltreksonom uključuju duži poluživot, veću oralnu bioraspoloživost i odsustvo dozno zavisne toksičnosti jetre.

[0005]Nalmefen se može proizvesti iz naltreksona VVittig-ovom reakcijom. Postupci za pripremanje nalmefena iz naltreksona VVittig-ovom reakcijom opisani su od strane Hahn et al.,( J. Med. Chem.(1975) Vol. 18: 259-262, Mallinckrodt (US 4,751,307), Meltzner et al., (US patent br. 4,535,157) i od strane H. Lundbeck (WO 2010/136039). Korišćenjem gore navedenih postupaka, dobija se slobodna baza nalmefena, koja se naknadno može konvertovati u hidrohloridnu so upotrebom konvencionalnih postupaka.

[0006]WO 2010/063292 opisuje nalmefen hidrohlorid dihidrat i postupke za njegovu proizvodnju. Dihidratni oblik je poželjan kristalni oblik nalmefen hidrohlorida zato što njegova ne-higroskopna svojstva poboljšavaju API stabilnost u uslovima skaldištenja i formulacije. Nalmefen hidrohlorid dihidrat može se proizvesti ponovnim taloženjem ili ponovnom kristalizacijom nalmefen hidrohlorida iz nekog vodenog rastvora kako je opisano u WO 2010/063292. Postupkom ponovnog taloženja opisanom u WO 2010/063292, nalmefen hidrohlorid se umešava sa nekim vodenim rastvorom da bi se dobila suspenzija, nakon čega se mešavina meša i izoluje se čvrsta supstanca. Postupkom ponovne kristalizacije, nalmefen hidrohlorid se umešava sa nekim vodenim rastvorom i zagreva se da bi se dobio suštinski homogen rastvor, nakon čega se rastvor hladi i naknadno se ubaci klica nalmefen hidrohlorida, nakon čega se izoluje obrazovana čvrsta supstanca.

[0007]Zbog rastvorljivostii nalmefen hidrohlorida u vodi, značajna količina proizvoda je izgubljena u matičnom lugu iz pomenutih postupaka ponovnog taloženja i ponovne kristalizacije kako je prikazano reakcionom šemom dole. Do 25-35% nalmefen hidrohlorida može da zaostane u matičnom lugu.

[0008]Prema tome, postupci za poboljšanje izdvajanja iz matičnog luga u velikoj meri će poboljšati prinose postupka i time smanjiti ukupne troškove proizvodnje.

[0009]Štaviše, određene nečistoće obogaćene su u matičnom lugu. Nečistoće u matičnom lugu mogu se podeliti u dve grupe. Jedinjenja srodna morfinanu, uglavnom naltrekson, i fosforasti nusproizvodi generišu se kada se nalmefen sintetizuje iz naltreksona VVittig-ovom reakcijom. Naročito naltrekson, sintetički prekursor nalmefena, teško je selektivno ukloniti u postupku izdvajanja budući da naltrekson ima hemijska svojstva veoma slična onima nalmefena.

[0010]Jedan postupak za izdvajanje neistaloženog nalmefen hidrohlorida iz matičnog luga postupaka ponovnog taloženja i ponovne kristalizacije opisan je u WO 2010/063292. Postupak izdvajanja u WO 2010/063292 obuhvata bazifikaciju matičnog luga praćenu ekstrahovanjem sa organskim rastvaračem. Organski rastvarač se izoluje i nalmefen se istaloži iz organskog rastvarača acidifikacijom sa hlorovodonikom.

[0011]EP2121699 odnosi se na postupak za smanjenje količine 14-hidroksikodeinona u pripremanju oksikodona konverzijom do tiol jedinjenja u reakciji sa jedinjenjem koje sadrži neku -SH funkcionalnost (npr., natrijum hidrosulfit, natrijum bisulfit, natrijum metabisulfit). US2008/312442 odnosi se na postupak za pripremanje proizvoda morfinan-6-ona, koji uključuje smanjenje koncentracije [alfa],[betaj-nezasićenog ketona kao nečistoća reagovanjem sa neorganskom kiselinom koja sadrži sulfur ili njenom solju.

[0012]Postoji potreba da se pronađu novi i poboljšani postupci za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodenih kompozicija koje sadrže nalmefen i određene nečistoće, kao što je iz matičnih lugova dobijenih iz postupaka pripremanja nalmefen hidrohlorid dihidrata. Određenije, postoji potreba za novim i poboljšanim postupcima koji daju nalmefen hidrohlorid u veoma čistom obliku.

Sažetak pronalaska

[0013]Ovaj pronalazak odnosi se na poboljšani postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodene kompozicije koja sadrži nalmefen i određene nečistoće. U jednom ostvarenju, vodena kompozicija obuhvata matični lug nastao u ponovnoj kristalizaciji ili ponovnom taloženju nalmefen hidrohlorida u vodi.

[0014]U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodene kompozicije koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, pri čemu pomenuti postupak obuhvata izolovanje nalmefen hidrohlorida iz vodene suspenzije koja obuhvata proizvod pripajanja naltrekson bisulfita i čvrsti nalmefen hidrohlorid.

[0015]U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za pripremanje nalmefen hidrohlorid dihidrata ili nalmefen hidrohlorid monohidrata, pri čemu pomenuti postupak uključuje izdvajanje nalmefen hidrohlorida postupkom ovog pronalaska.

[0016]U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje predstavljeno formulom

Definicije

[0017]U opisu, izrazi "nalmefen" i "naltrekson" treba da uključuju bilo koje oblike jedinjenja, kao što su slobodna baza i farmaceutski prihvatljive soli. Slobodna baza i farmaceutski prihvatljive soli uključuju anhidrovane oblike i rastvorne oblike kao što su hidrati. Anhidrovani oblici i solvati uključuju amorfne i kristalne oblike.

[0018]U ovom kontekstu, izrazi "bisulfitna so" i "pogodna so koja stvara bisulfitni anjon u vodenoj sredini" treba da naznače soli koje stvaraju hidrogensulfitni anjon HS03" kada se rastvore u nekoj vodenoj sredini. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, natrijum bisulfit, kalijum bisulfit i kalcijum bisulfit. Naročito se pominje natrijum bisulfit.

[0019]U ovom kontekstu, izraz "hemijski čist" ima svoje uobičajeno značenje u ovoj oblasti. Prema tome, neko dobijeno jedinjenje koje je najmanje 98% hemijski čisto obuhvata najviše 2% hemijskih nečistoća. Hemijska čistoća može se odrediti npr. pomoću HPLC. U ovom kontekstu čistoća se određuje pomoću % HPLC površine.

[0020]U ovom kontekstu, izraz "vodena suspenzija" označava neku vodenu heterogenu mešavinu koja sadrži čvrste čestice i rastvoreni materijal. Naročito se pominje neka vodena suspenzija koja sadrži nalmefen hidrohlorid koji je delimično na čvrstoj fazi i proizvod pripajanja naltrekson bisulfita koji je uglavnom u rastvoru.

[0021]U ovom kontekstu, izraz "vodeni rastvor" označava neku vodeni homogenu mešavinu sastavljenu od samo jedne faze. U vodenim rastvorima ovog pronalaska jedna ili više rastvornih supstanci se rastvaraju u vodenom rastvaraču. Naročito se pominje neki vodeni rastvor koji sadrži rastvoren nalmefen hidrohlorid i određene nečistoće uključujući naltrekson.

[0022]U ovom kontekstu, izraz "vodena kompozicija" označava neku vodenu kompoziciju koja može biti ili neka vodena suspenzija ili neki vodeni rastvor. U jednom ostvarenju, "vodena kompozicija" ovog pronalaska obuhvata nalmefen hidrohlorid i naltrekson, pri čemu pomenuti nalmefen hidrohlorid i/ili naltrekson mogu biti na čvrstoj fazi i/ili u rastvoru. U posebnom ostvarenju, "vodena kompozicija" obuhvata matični lug koji sadrži nalmefen hidrohlorid i određene nečistoće uključujući naltrekson.

[0023]U ovom kontekstu, izraz "matični lug" označava rastvor koji preostaje nakon izdvajanja čvrstih supstanci iz suspenzije. U primerima 1-4 ovog pronalaska, matični lug je neki vodeni rastvor koji se dobija postupcima ponovnog taloženja i/ili ponovne kristalizacije za pripremanje nalmefen hidrohlorid dihidrata opisanim u WO 2010/063292.

[0024]U ovom kontekstu, izraz "ostatak isparavanja" označava količinu ostatka koji se dobija nakon potpunog uklanjanja rastvarača iz mešavine. U primerima ovog pronalaska, "ostatak isparavanja" obuhvata nalmefen hidrohlorid i nečistoće kao što su naltrekson i fosforasti nusproizvodi.

[0025]U ovom kontekstu, izraz "fosforasti nusproizvodi" označava fosforasta jedinjenja, uglavnom fosfin okside, koji mogu biti prisutni kada se nalmefen sintetizuje iz naltreksona VVittig-ovom reakcijom. Naročito se navodi trifenilfosfin oksid i metildiifenilfosfin oksid.

Detaljan opis pronalaska

[0026]Pronalazači ovog pronalaska pronašli su poboljšan postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida [17-(ciklopropilmetil)-4,5- alfa-epoksi-6-metilenmorfinan-3,14-diol hidrohlorid] iz vodenih kompozicija koje obuhvataju nalmefen i određene nečistoće uključujući naltrekson. Postupak je naročito koristan za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz matičnog luga postupaka ponovnog taloženja ili ponovne kristalizacije za pripremanje nalmefen hidrohlorid dihidrata opisanih u WO 2010/063292. Takođe, postupak može da se koristi za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodenog matičnog luga dobijenog iz bilo kog drugog postupka kristalizacije nalmefen hidrohlorida npr. dobijen iz pripremanja nalmefen hidrohlorid monohidrata. Postupak izdvajanja prema ovom pronalasku obuhvata nekoliko prednosti kao što su selektivno uklanjanje naltreksona koji je glavna nečistoća srodna nalmefenu prisutna u matičnom lugu; izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz matičnog luga i izolovanje nalmefen hidrohlorida u veoma čistom obliku.

[0027]Pronalazači su pronašli da se naltrekson može efikasno ukloniti formiranjem njegovog bisulfitnog proizvoda pripajanja prema sledećoj reakcionoj šemi: Budući da samo jedinjenja koja sadrže karbonilni ostatak mogu da reaguju sa bisulfitnim anjonom, nalmefen ne može da se podvrgne takvoj reakciji. Bisulfitni proizvod pripajanja naltreksona više je rastvorljiv od samog naltreksona, čime se omogućava uklanjanje ove nečistoće.

[0028]Ukratko, postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodene kompozicije obuhvata izolovanje nalmefena iz vodene suspenzije, pri čemu pomenuta suspenzija obuhvata proizvod pripajanja naltrekson bisulfita i čvrsti nalmefen hidrohlorid.

[0029]U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak obuhvata faze (b)-(e). Faza (b) obuhvata koncentrovanje vodene kompozicije. Ova faza je od posebnog značaja ako je vodena kompozicija inicijalno neki vodeni rastvor npr. ako je vodena kompozicija neki matični lug. U fazi (b) vodena kompozicija dovodi se iz stanja rastvora do stanja suspenzije. U posebnom ostvarenju, vodena kompozicija se koncentruje pod vakuumom.

[0030]Faza (c) obuhvata mešanje vodene kompozicije sa bisulfitnom solju ili nekom pogodnom solju koja stvara bisulfitni anjon u vodenoj sredini. U posebnom ostvarenju, bisulfitna soje natrijum bisulfit.

[0031]Faze (b) i (c) mogu se izvesti istovremeno i/ili sekvencijalno po bilo kom redosledu. U posebnom ostvarenju, faze (b) i (c) se izvode sekvencijalno počevši od faze (b) praćeno fazom (c). Suspenzija dobijena u fazi (b) opciono se može razblažiti.

[0032]U jednom ostvarenju, gde se faze (b) i (c) izvode sekvencijalno počevši od faze (b) praćeno fazom (c), reakciona mešavina dobijena u fazi (c) održava se na oko 60-65°C u toku najmanje 1 sata radi optimizovanja formiranja bisulfitnog proizvoda pripajanja naltreksona koji ostaje rastvoren u tečnoj fazi.

[0033]U fazi (d) suspenzija se hladi. U fazi (e) nalmefen hidrohlorid se izoluje iz suspenzije. U jednom

ostvarenju, nalmefen hidrohlorid se izoluje filtracijom i ispira nekim organskim rastvaračem i/ili vodom. Organski rastvarači pogodni za ovu fazu uključuju npr. halogenizirane ugljovodonike, estre, etre, ketone i aromatične ugljovodonike. U nekom daljem ostvarenju, postupak obuhvata naknadnu fazu (f) u kojoj se

čvrsta supstanca ispira jednim ili više pogodnih organskih rastvarača npr. izabranih od dihlorometana i acetona.

[0034]Fosfin oksidi (uglavnom trifenilfosfin oksid) čine drugu grupu nečistoća koje mogu biti prisutne u matičnom lugu ako se nalmefen sintetizuje iz naltreksona VVittig-ovom reakcijom. Pomenuti fosfin oksidi mogu se selektivno ukloniti iz matičnog luga ekstrakcijom sa nekim organskim rastvaračem.

[0035]Prema tome, u nekom daljem ostvarenju, u kom je vodena kompozicija neki vodeni rastvor, postupak uključuje neku početnu fazu, (a) u kojoj se vodena kompozicija ekstrahuje sa pogodnim organskim rastvaračem, npr. nekim rastvaračem koji je izabran iz grupe koju čine halogenizirani ugljovodonici, estri, etri, aromatični ugljovodonici i ketoni. U posebnom ostvarenju, vodena kompozicija ekstrahuje se sa dihlorometanom. Nakon ekstrakcije, vodena faza se izoluje i tretira npr. prema fazama (b)-(e).

[0036]U jednom ostvarenju, pomenuta vodena kompozicija obuhvata matični lug dobijen iz postupka pripremanja nalmefen hidrohlorid dihidrata, kao što je postupak ponovnog taloženja ili ponovne kristalizacije opisan za pripremanje nalmefen hidrohlorid dihidrata u WO 2010/063292 npr. dokazan primerima 1, 3, 5 i 6 u WO 2010/063292.

[0037]U nekom drugom ostvarenju, pomenuta vodena kompozicija obuhvata matični lug dobijen iz postupka pripremanja nalmefen hidrohlorid monohidrata, npr. dokazan primerom 2 u WO 2010/063292.

[0038]Nalmefen hidrohlorid dobijen prema ovom pronalasku može dalje da se tretira npr. prema postupcima ponovne kristalizacije i ponovnog taloženja opisanim u WO 2010/063292 da bi se dobio odgovarajući dihidrat, ili nalmefen hidrohlorid dobijen prema ovom pronalasku može dalje da se tretira da bi se dobio odgovarajući monohidrat.

[0039]Pomenuti nalmefen hidrohlorid dihidrat ili monohidrat može da se koristi u pripremanju farmaceutskih kompozicija. Pomenute farmaceutske kompozicije mogu dalje da obuhvataju najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi ekscipijens, nosač i/ili razblaživač, i mogu biti u čvrstom doznom obliku, kao što je tableta, za oralno davanje. U jednom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na takvu farmaceutsku kompoziciju.

[0040]Postupci za pripremanje čvrstih farmaceutskih preparata dobro su poznati u ovoj oblasti. Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacv, 21st ed., Lippincott VVilliams & VVilkins (2005).

Čvrsti preparati, kao što su tablete, mogu se pripremiti umešavanjem aktivnih sastojaka sa nekim uobičajenim nosačem, kao što je neki adjuvans i/ili razblaživač, i naknadnim sabijanjem mešavine u

mašini za tabletiranje. Neograničavajući primeri adjuvanasa i/ili razblaživača uključuju: kukuruzni škrob, laktozu, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i slično. Bilo koji drugi odgovarajući adjuvans ili aditiv kao što su boje, aroma i konzervansi mogu se takođe koristiti obezbeđeni tako da su kompatabilni sa aktivnim sastojcima. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, prema tome, obično obuhvataju neku efektivnu količinu nalmefen hidrohlorida i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

[0041]Nalmefen hidrohlorid dihidrat ili monohidrat dobijen prema ovom pronalasku može se dati na bilo koji pogodan način, npr. oralno ili parenteralno, i može biti prisutan u bilo kom pogodnom obliku za takvo davanje, npr., u obliku tableta, kapsula, praškova, sirupa ili rastvora ili disperzija za injekciju. U jednom ostvarenju, farmaceutska kompozicija će obuhvatati nalmefen u nekoj terapeutski efektivnoj količini. Izraz "terapeutski efektivna količina" odnosi se na količinu/dozu nekog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije koja je dovoljna da proizvede efektivni odgovor (tj., biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili čoveka tražen od strane istraživača, veterinara, doktora medicine ili drugog kliničara) nakon davanja pacijentu. "Terapeutski efektivna količina" veoma će zavisiti, između ostalog, od bolesti i njene ozbiljnosti, i od starosti, mase, fizičkog stanja i odgovaranja pacijenta koji se tretira. Štaviše, "terapeutski efektivna količina" može da varira ako se jedinjenje ovog pronalaska kombinuje sa jednim ili više jedinjenja. U tom slučaju količina datog jedinjenja može biti niža, kao što je subefektivna količina.

[0042]Poželjno, količina nalmefen hidrohlorida u farmaceutskoj kompoziciji u jediničnom doznom obliku je od oko 10 mg do oko 100 mg, kao što je od oko 10 mg do oko 60 mg, npr. od oko 10 mg do oko 40 mg, ili oko 20 mg.

[0043]Određenije, predviđeno je da se farmaceutska kompozicija koja obuhvata nalmefen hidrohlorid dobijen postupkom ovog pronalaska može koristiti za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenata sa alkoholnom zavisnošću. U nekom drugom ostvarenju, kompozicija koja obuhvata nalmefen hidrohlorid dobijen postupkom ovog pronalaska može da se koristi za proizvodnju leka za smanjenje konzumiranja alkohola kod pacijenata sa alkoholnom zavisnošću. U nekom drugom ostvarenju, ovaj pronalazak odnosi se na postupak za tretiranje alkoholne zavisnosti, koji obuhvata davanje terapeutski efektivne količine nalmefen hidrohlorida dobijenog postupkom ovog pronalaska pacijentu kome je to potrebno.

[0044]Izraz "alkoholna zavisnost" je opšte poznat izraz stručnjaku iz ove oblasti. U revidiranom 4. izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za mentalne poremećaje (DSM-IVTR)( Diagnostic andStatistica! Manual of Mentol Disorders,4. edition text revision, American Psvchiatric Publishing, 2000), izraz "alkoholna zavisnost" definiše se kao prisustvo tri ili više od sedam oblasti životnog pogoršanja vezanih za alkohol u istom 12-mesečnom periodu. Ova pogoršanja uključuju toleranciju, pokazivanje sindroma povlačenja kada se prekine ili smanji unos alkohola, potencijalno ometanje životnog funkcionisanja povezano sa provođenjem velikog dela vremena na korišćenje alkohola, i vraćanje korišćenju uprkos očiglednosti fizičkih ili psiholoških problema.

[0045]Upotreba izraza "neki" i "neka" i "taj" i sličnih označitelja u kontekstu opisivanja ovog pronalaska treba da se tumači da pokriva jedninu i množinu, osim ukoliko nije drugačije ovde naznačeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom. Na primer, fraza "jedinjenje" treba da se razume kao da se odnosi na razna "jedinjenja" ovog pronalaska ili posebno opisan aspekt, osim ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0046]Opis ovde bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska koji koristi izraze kao što su "koji obuhvata", "ima," "koji uključuje," ili "koji sadrži" odnoseći se na neki element ili elemente ima za cilj da pruži podršku za sličan aspekt ili aspekt ovog pronalaska da "sastoji se od", "suštinski se sastoji od", ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, osim ukoliko nije drugačije navedeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom (npr., kompoziciju opisanu ovde kao ona koja obuhvata određeni element treba shvatiti kao onu koja takođe opisuje kompoziciju koja se sastoji od elementa, osim ukoliko nije drugačije navedeno ili je u jasnoj suprotnosti sa kontekstom).

Ostvarenja prema ovom pronalasku

[0047]U nastavku, opisana su ostvarenja ovog pronalaska. Prvo ostvarenje označeno je sa El, drugo ostvarenje označeno je sa E2 i tako dalje.

El. Postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodene kompozicije koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, pri ćemu pomenuti postupak obuhvata fazu izolovanja nalmefen hidrohlorida iz vodene suspenzije koja obuhvata proizvod pripajanja naltrekson bisulfita i čvrst nalmefen hidrohlorid.

E2. Postupak prema ostvarenju 1, u kom je pomenuta vodena kompozicija neki vodeni rastvor.

E3. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-2 koji obuhvata sledeće faze:

(b) koncentrovanje vodene kompozicije; (c) mešanje vodene kompozicije sa bisulfitnom solju ili sa pogodnom solju stvarajući bisulfitni anjon u vodenoj sredini,

pri čemu se faze (b) i (c) mogu izvesti istovremeno i/ili sekvencijalno po bilo kom redosledu,

(d) hlađenje mešavine dobijene iz faza (b) i (c),

(e) izdvajanje čvrste supstance iz mešavine dobijene u fazi (d),

da bi se dobio nalmefen hidrohlorid.

E4. Postupak prema ostvarenju 3, u kom se faze (b) i (c) izvode istovremeno.

E5. Postupak prema ostvarenju 3, u kom se faze (b) i (c) izvode sekvencijalno počevši od faze (c) praćeno fazom (b).

E6. Postupak prema ostvarenju 3, u kom se faze (b) i (c) izvode sekvencijalno počevši od faze (b) praćeno fazom (c).

E7. Postupak prema ostvarenju 6, u kom je faza (b) praćena fazom (b<1>) koja se izvodi pre faze (c); (b<1>) razblaživanje vodene kompozicije vodom.

E8. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 3-7, koji obuhvata početnu fazu (a) koja se izvodi pre faza (b) i (c); (a) ekstrahovanje vodene kompozicije nekim organskim rastvaračem praćeno izdvajanjem vodenog sloja,

gde vodena kompozicija faze (b) ili (c) obuhvata vodeni sloj izdvojen iz faze (a).

E9. Postupak prema ostvarenju 8, u kom se faza (a) ponavlja 1-3 puta.

E10. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 8-9, u kom je organski rastvarač u fazi (a) dihlorometan.

Eli. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 3-10, u kom se koncentrovanje u fazi (b) izvodi vakuumskom destilacijom.

E12. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 3-11, u kom je bisulfitna so u fazi (c) natrijum bisulfit.

E13. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 6-12, u kom se mešavina dobijena u fazi (c) održava u temperaturnom opsegu od oko 20-100 °C u toku najmanje 1 sata.

E14. Postupak prema ostvarenju 13, u kom se mešavina dobijena u fazi (c) održava u temperaturnom opsegu od oko 20-100 °C u vremenskom opsegu od oko 1-6 sati.

E15. Postupak prema ostvarenju 14, u kom je pomenuti temperaturni opseg oko 20-80°C kao što je oko 50-70°C kao što je oko 50-55°C ili oko 55-60T ili oko 60-65°C ili oko 65-70°C.

E16. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 14-15, u kom je pomenuti vremenski opseg oko 2-5 sata kao što je oko 2,5-4,5 sata kao što je oko 3-4 sata.

E17. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 3-16, u kom se hlađenje u fazi (d) izvodi sve dok temperatura ne bude u opsegu od 0-20°C, kao što je u opsegu od 0-10°C, kao što je u opsegu od 0-5°C.

E18. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 3-17, u kom se izolovanje obrazovane čvrste supstance u fazi (e) izvodi filtracijom.

E19. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 3-18, praćen fazom:

(f) ispiranje čvrste supstance dobijene u fazi (e) jednim ili više pogodnih organskih rastvarača.

E20. Postupak prema ostvarenju 19, u kom se ispiranje u fazi (f) izvodi dihlorometanom i/ili acetonom.

E21. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-20, u kom pomenuta vodena kompozicija koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, obuhvata matični lug dobijen iz postupka pripremanja nalmefen hidrohlorid dihidrata.

E22. Postupak prema ostvarenju 21, u kom je pomenuti matični lug dobijen iz postupka ponovnog taloženja ili ponovne kristalizacije opisanog u WO 2010/063292.

E23. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-20, u kom pomenuta vodena kompozicija koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, obuhvata matični lug dobijen iz postupka pripremanja nalmefen hidrohlorid monohidrat.

E24. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-23, u kom pomenuta vodena kompozicija koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, inicijalno obuhvata naltrekson u nekoj količini manjoj od 1% (po HPLC površini) količine nalmefena.

E25. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-24, u kom pomenuta vodena kompozicija koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, inicijalno obuhvata fosforaste nusproizvode u nekoj količini manjoj od 10% (po HPLC površini) količine nalmefena.

E26. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-25, u kom je izdvojeni nalmefen hidrohlorid najmanje 99% hemijski čist.

E27. Nalmefen hidrohlorid je direktno izdvojen iz postupka prema bilo kom od ostvarenja 1-26.

E28. Postupak prema bilo kom od ostvarenja 1-26, u kom se izdvojeni nalmefen hidrohlorid dalje obrađuje do nalmefen hidrohlorid dihidrata ili do nalmefen hidrohlorid monohidrata.

E29. Postupak za pripremanje nalmefen hidrohlorid dihidrata ili nalmefen hidrohlorid monohidrata, pri čemu pomenuti postupak uključuje izdvajanje nalmefen hidrohlorida postupkom prema bilo kom od ostvarenja 1-26.

E30. Nalmefen hidrohlorid dihidrat ili nalmefen hidrohlorid monohidrat direktno su dobijeni iz postupka prema bilo kom od ostvarenja 28-29.

E31. Farmaceutska kompozicija obuhvata nalmefen hidrohlorid dihidrat ili nalmefen hidrohlorid monohidrat dobijen iz postupka prema bilo kom od ostvarenja 28-29.

E32. Jedinjenje predstavljeno formulom

E33. Jedinjenje prema ostvarenju 32, pri čemu je jedinjenje proizvod pripajanja naltrekson bisulfita.

Primeri

[0048]Ovaj pronalazak biće ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.

[0049]U ovom kontekstu, hemijska čistoća se meri pomoću HPLC korišćenjem uslova navedenih u nastavku:

Primer 1. Izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodenog rastvora.

[0050]Nalmefen HCI vodeni matični lug (400 g); koji sadrži oko 36 g "ostatka isparavanja" sledećeg sastava (% po HPLC površini): nalmefen 92,08%, naltrekson 0,49%, metildiifenilfosfin oksid 0,77%, trifenilfosfinoksid 4,0%; tretiran je sa 0,34 g natrijum bisulfita i koncentrovan pod vakuumom destilujući 323 g rastvarača. Koncentrovana mešavina ohlađena je do 0°C i održavana na ovoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana acetonom (34 mL) dajući 21 g nalmefen HCI. HPLC analiza (% po površini): nalmefen 98,92%, naltrekson 0,09%, metildiifenilfosfin oksid 0,04%, trifenilfosfinoksid 0,16%.

Primer 2. Izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodenog rastvora ( uključujući ekstrakciju sa organskim

rastvaračem).

[0051]Nalmefen HCI vodeni matični lug (400 g); koji sadrži oko 36 g "ostatka isparavanja" sledećeg sastava (% po HPLC površini): nalmefen 92,08%, naltrekson 0,49%, metildiifenilfosfin oksid 0,8%, trifenilfosfinoksid 4,0%; ekstrahovan je dihlorometanom (2<*>50 mL). Vodeni sloj je zatim koncentrovan pod vakuumom dajući suspenziju. Natrijum bisulfit (0,3 g) je napunjen i mešavina je održavana na 60-65°C tokom tri sata. Suspenzija je ohlađena do 0-5°C i čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana dihlorometanom (50 mL) i acetonom (oko 30 mL) dajući 28 g nalmefen HCI. HPLC analiza (% po površini): nalmefen 99,36%, naltrekson 0,12%. Metildiifenilfosfin oksid i trifenilfosfinoksid ispod granice detektovanja. ;Primer 3. Izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodenog rastvora ( uključujući ekstrakciju sa organskim ;rastvaračem). ;[0052]Nalmefen HCI vodeni matični lug (145 kg); koji sadrži oko 16 kg "ostatka isparavanja", sledećeg sastava (% po HPLC površini): nalmefen 90,97, naltrekson 0,23%, metildiifenilfosfin oksid 1,1%, trifenilfosfinoksid 4,9%; ekstrahovan je dihlorometnom (2<*>30 L). Vodeni sloj je zatim koncentrovan pod vakuumom destilujući 128 kg rastvarača. Suspenzija je razblažena vodom (7 kg). Dodat je natrijum bisulfit 0,15 kg i mešavina je održavana na 60-65°C tokom četiri sata. Suspenzija je ohlađena do 0-5°C i mešana tokom četiri sata. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana dihlorometanom (15 L) i acetonom (15 L) dajući 12,8 kg nalmefen HCI. HPLC analiza (% po površini): nalmefen 99,12%, naltrekson 0,05%. Metildiifenilfosfin oksid i trifenilfosfinoksid ispod granice detektovanja.

Primer 4. Komparativni primer ( nema dodavanja bisulfitne soli, nema ekstrakcije sa organskim

rastvaračem).

[0053]Nalmefen HCI vodeni matični lug (400 g); koji sadrži oko 44 g "ostatka isparavanja" sledećeg sastava (% po HPLC površini): nalmefen 92,08%, naltrekson 0,49%, metildiifenilfosfin oksid 0,77%, trifenilfosfinoksid 4,0%; koncentrovan je pod vakuumom destilujući 323 g rastvarača. Koncentrovana mešavina ohlađena je do 0°C i održavana na ovoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je isfiltrirana i isprana acetonom (34 mL) dajući 28,5 g nalmefen HCI. HPLC analiza (% po površini): nalmefen 97,42%, naltrekson 0,24%, metildiifenilfosfin oksid 0,06%, trifenilfosfinoksid 1,9%.

[0054]Poređenje podataka iz primera 4 sa podacima iz primera 1-3 jasno pokazuje da se količina naltreksona u krajnjem proizvodu efikasno smanjuje postupkom ovog pronalaska. Primeri 2 i 3, osim toga, pokazuju da se količina metildiifenilfosfin oksida i trifenilfosfinoksida smanjuje ekstrakcijom sa organskim rastvaračem.

Claims

1.Postupak za izdvajanje nalmefen hidrohlorida iz vodene kompozicije koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, pri čemu pomenuti postupak obuhvata fazu izolovanja nalmefen hidrohlorida iz neke vodene suspenzije koja obuhvata proizvod pripajanja naltrekson bisulfita i čvrsti nalmefen hidrohlorid.

2.Postupak prema zahtevu 1, u kom je pomenuta vodena kompozicija neki vodeni rastvor.

3.Postupak prema bilo kom od zahteva 1-2, koji obuhvata sledeće faze: (b) koncentrovanje vodene kompozicije; (c) mešanje vodene kompozicije sa bisulfitnom solju ili sa pogodnom solju stvarajući bisulfitni anjon u vodenoj sredini, pri čemu se faze (b) i (c) mogu izvesti istovremeno i/ili sekvencijalno po bilo kom redosledu, (d) hlađenje mešavine dobijene iz faza (b) i (c), (e) izolovanje čvrste supstance iz mešavine dobijene u fazi (d), da bi se dobio nalmefen hidrohlorid.

4.Postupak prema zahtevu 3, u kom se faze (b) i (c) izvode istovremeno.

5.Postupak prema zahtevu 3, u kom se faze (b) i (c) izvode sekvencijalno počevši od faze (c) praćeno fazom (b).

6.Postupak prema zahtevu 3, u kom se faze (b) i (c) izvode sekvencijalno počevši od faze (b) praćeno fazom (c).

7.Postupak prema bilo kom od zahteva 3-6, koji obuhvata početnu fazu (a) koja se izvodi pre faza (b) i (c); (a) ekstrahovanje vodene kompozicije nekim organskim rastvaračem praćeno izolovanjem vodenog sloja, gde vodena kompozicija faze (b) ili (c) obuhvata vodeni sloj izolovan iz faze (a).

8.Postupak prema zahtevu 7, u kom je organski rastvarač u fazi (a) dihlorometan.

9.Postupak prema bilo kom od zahteva 3-8, u kom se koncentrovanje u fazi (b) izvodi vakuumskom destilacijom.

10.Postupak prema bilo kom od zahteva 3-9, u kom je bisulfitna so u fazi (c) natrijum bisulfit.

11.Postupak prema bilo kom od zahteva 3-10 praćen fazom: (f) ispiranje čvrste supstance dobijene u fazi (e) jednim ili više pogodnih organskih rastvarača.

12.Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, u kom pomenuta vodena kompozicija koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, obuhvata matični lug dobijen iz postupka pripremanja nalmefen hidrohlorid dihidrata.

13.Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, u kom pomenuta vodena kompozicija koja sadrži nalmefen hidrohlorid i naltrekson, obuhvata matični lug dobijen iz postupka pripremanja nalmefen hidrohlorid monohidrata.

14.Postupak za pripremanje nalmefen hidrohlorid dihidrata ili nalmefen hidrohlorid monohidrata, gde pomenuti postupak uključuje izdvajanje nalmefen hidrohlorida postupkom prema bilo kom od zahteva 1-13.

15.Jedinjenje predstavljeno formulom