RS55879B1 - Piridinil i fuzionisani piridinil triazolon derivati - Google Patents

Piridinil i fuzionisani piridinil triazolon derivati

Info

Publication number
RS55879B1
RS55879B1 RS20170414A RSP20170414A RS55879B1 RS 55879 B1 RS55879 B1 RS 55879B1 RS 20170414 A RS20170414 A RS 20170414A RS P20170414 A RSP20170414 A RS P20170414A RS 55879 B1 RS55879 B1 RS 55879B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
triazol
compound
mmol
oxy
tautomer
Prior art date
Application number
RS20170414A
Other languages
English (en)
Inventor
John David Lawson
Mark Sabat
Nicholas Scorah
Christopher Smith
Phong H Vu
Haixia Wang
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of RS55879B1 publication Critical patent/RS55879B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
[0001]Ovaj pronalazak odnosi se na piridinil i fuzionisane derivate piridinil triazolona, koji su inhibitori Brutonove tirozin kinaze (BTK), farmaceutske sastave koji ih sadrže i na inhibitore za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja kao što su Tip I hipersenzitivne reakcije, autoimune bolesti, inflamatorni poremećaji, kancer i ne-maligni proliferativni poremećaji.
POZADINA PRONALASKA
[0002]BTK je član TEC familije nereceptorske protein tirozin kinaze i uključenje u razvoj B-ćelija, aktiviranje i opstanak kroz signaliziranje B-ćelijskih antigenskih receptora (BCR).VidetiW.N. Khan et al., Immunitv 3:283-299 (1995); i A.B. Satterthwaite and O.N. Witte, Immunol. Rev. 175:120-127 (2000). Mutacija gena koji enkodira BTK kod ljudi dovodi do stanja poznatog kao X-vezana agammaglobulinemija (XLA), koja se odražava smanjenjem imunih funkcija, uključujući oštećeno sazrevanje B ćelija, smanjenjem nivoa imunoglobulina i perifernih B ćelija, umanjenjem nezavisnih imunih reakcija T-ćelija i oslabljednog prikupljanja kalcijuma što je praćeno BCR stimulacijom.VidetiF.S. Rosen et al., N. Engl. J. Med. 333(7):431-440 (1995); i J.M. Lindvall et al., Immunol. Rev. 203:200-215 (2005).
[0003]Ključna uloga BTK-a u razvoju B-ćelije i put BCR signaliziran]'a predlažu da inhibiranje BTK-a može omogućiti terapeutske pogodnosti za lečenje limfome, inflamatornih poremećaja i autoimunih bolesti, pored ostalih. Klinička istraživanja koja uključuju trošenje zrelih B ćelija lečenjem putem ritoksimaba ukazuju da reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus (SLE) i mnoge skleroze mogu biti rezultat prekomernih B ćelija.VidetiJ.C. Edwards et al., N. Engl. J. Med. 350:2572-81 (2004); C. Favas and D.A. Isenberg Nat. Rev. Rheumatol. 5:711-16 (2009); i S.L. Hauser et al. N. Engl. J. Med. 358:676-88 (2008). Druga istraživanja predlažu da BCR put može biti povezan sa opstankom ćelija tumora u ne Hodgkinovom limfomu i širenjem velikog B-ćelijski limfoma.VidetiR. Kiippers. Nat. Rev. Cancer 5:251-62 (2005); i R.E. Daviš et al., Nature 463:88-92 (2010). U predkliničkim istraživanjima, miševi sa nedostatkom BTK-a su pokazivali opadanje u napretku bolesti u modelima SLE za miševe i otpornost na artritis uzrokovan kolagenom.VidetiM.J. Shlomchik et al., J. Exp. Med. 180:1295-1306 (1994); i L. Jansson and R. Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94(3):459-65 (1993). Staviše, pokazano je da selektivni ireverzibilni BCR inhibitor potpuno potiskuje artritis uzrokovan kolagenom kod miševa, u cilju inhibiranja proizvodnje auto-antitela i razvoju bolesti bubrega u modelu SLE za miša i da uzrokuje objektivne kliničke reakcije kod pasa sa spontanim B-ćelijskim ne Hodgkinovim limfomom.VidetiHonigberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(29): 13075-80 (2010).
[0004]Određeni inhibitori Brutonove tirozin kinaze su opisani u WO 99/54286 A2, WO 2002/50071 Al, WO 2007/087068 A2, WO 2008/039218 A2, WO 2008/121742 A2, WO 2007/147771 A2, WO 2009/077334 Al, WO 2009/098144 Al, WO 2009/156284 Al, WO 2010/000633 Al, WO 2010/006947 Al, WO 2008/033834 Al, WO 2010/056875 Al, WO 2010/068788 Al, i WO 2010/068810 A2.
REZIME PRONALASKA
[0005]Ovaj pronalazak daje piridinil i fuzionisane derivate piridinil triazolona i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ovaj pronalazak takođe daje farmaceutska jedinjenja koja sadrže derivate triazolona i daju jedinjenj a za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja kao što su Tip I hipersenzitivne reakcije, autoimune bolesti, inflamatorni poremećaji, kancer i ne-maligni proliferativni poremećaji.
[0006]Jedan aspekt pronalaska daje jedinjenje prema Formuli 1:
tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili tautomera gde se: R<1>bira iz vodonika, haloa, -CN, C1-4alila, C1-4haloalila, i-OR<14>;
R<2>i R<3>su svaki nezavisno odabrani iz vodonika, halo, -CN, R<6>, i R<7>, iliR<2>iR<3>, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su povezani, formiraju prsten benzena ili prsten piridina gde je prsten benzena svaki gde se prsten benzena opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, -CN, R<6>, i R<7>, i prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, -CN, R<6>, iR<7>;
R<4>ima formulu
u kojoj
\
označava mesto povezivanja;
L je izabran iz -O-, -CH20- i -N(R<4e>)-;
R4a je izabran iz -CH2R<5>i etenil se opciono zamenjuje sa od jednog do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, cianoa, i R<7>; i
(a) R4c je vodonik, R4e je izabran iz vodonika i C1-4alkila kada je L -N(R4e)-,iR4b i R4*1, zajedno sa vodonik atomom i atomima ugljenika za koji su R<4b>, R<4c>, i R<4d>respektivno vezani, formira prsten pirolidina ili prsten, gde se svaki prsten opciono menja sa od jednog do šest supstituenata nezavisno odabranih haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; ili (b) R4b je izabran iz vodonika i Cm alkil, R4d je vodonik, L je -N(R<4e>)-, i R<4c>i R<4e>, zajedno sa atomima ugljenika i atomom vodonika za koje R<4c>, R<4d>, i R<4e>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina ili prsten piperidina, gde se svaki prsten opciono menja sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkil, i Ci-4haloalkila; ili (c) R4d je vodonik, R4e je izabran iz vodonika i C1-4alkil kada je L -N(R<4e>)-, i R4biR<4c>, zajedno sa atomima ugljenika i vodonika za koje su R4biR4crespektivno vezani, formiraju prsten pirolidina ili prsten piperidina, gde se svaki prsten opciono menja sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; R<5>je izabran iz vodonika, haloa, i Cm alkila; svaki R6 je nezavisno izabran iz -OR<8>, -N(R<8>)R<9>,-NR<8>C(0)R<9>, -NHC(0)NR<8>R<9>, - NR<8>C(0)NHR<9>, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -C(0)N(R<8>)R<9>, -C(0)N(R8)OR9, - C(0)N(R<8>)S(0)2R<7>, -N(R<8>)S(0)2R<7>, -SR8, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, i -S(0)2N(R<8>)R<9>; svaki R7 je nezavisno izabran iz (a) Ci-6alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila, svaki opciono zamenjen sa od jednog do pet
supstituenata nezavisno izabranih iz haloa, oksoa, -CN, i R<10>; i
(b) C3-10cikloalkil-(CH2)m-, C6-i4aril-(CH2)m-, C2-6heterociklil-(CH2)m-, i C1-9
heteroaril-(CH2)m-, gde se svaki opciono zamenjuje sa od jednim do pet supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, oksoa, -CN, R<10>, i C1-6alkila opciono zamenjen sa od jednim do pet supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, oksoa, -CN, i R<10>;
svaki R<8>i R<9>su nezavisno odabrani iz
(a) vodonika; (b) C1-6alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila, svaki opciono zamenjen sa od jednog do pet
supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, oksoa, -CN, i R10;i
(c) C3-10cikloalkil-(CH2)m-, Cć-h aril-(CH2)m-, C2-6heterociclil-(CH2)m-, i C1-9heteroaril-(CH2)m-, svaki opciono zamenjen sa od jednog do pet supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, oksoa, -CN, R<10>, i C1-6alkila opciono zamenjen sa od jednog do pet supstituenata nezavisno odabranih haloa, oksoa, -CN, i R<10>;
svaki R10 je nezavisno izabran iz -OR<11>, -N(R<n>)R<12>, -N(Rn)C(0)R12, - NHC(0)NR<n>R<12>, -NR<11>C(O)NHR<12>, -C(0)R<n>, -0(0)0^\-C(0)N(Rn)R12, - C(0)N(R<n>)OR<12>, -C(0)N(R<n>)S(0)2R<13>, -NR<n>S(0)2R<13>, -SR<11>, -S(0)R<13>, -S(0)2R<13>, i -S(0)2N(R<n>)R<12>;
svakiR11i R12 je nezavisno izabran iz
(a) vodonika; i
(b) C1-6alkila i C3-10cikloalkil-(CH2)m-, svaki opciono zamenjen sa od jednim do pet supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, oksoa, -CN, -OH, i -NH2; svaki R<13>je nezavisno izabran iz C1-6alkil i C3-10cikloalkil-(CH2)m-, svaki opciono zamenjen sa od jednim do pet supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, oksoa, -CN, -OH, i -NH2;
svaki R14 je nezavisno izabran iz vodonika, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; i
svaki m je nezavisno izabran iz 0, 1, 2, 3, i 4;
gde svaki heteroaril i heterociklil od R<7>, R<8>, i R<9>nezavisno imaju od jednim do četiri heteroatoma, gde je svaki od heteroatoma nezavisno odabran iz N, O, i S.
[0007] Još jedan aspekt pronalaska daje jedinjenje koje je izabrano iz grupe jedinjenja opisanih u primerima, njihovih tautomera, stereoizomer jedinjenja iz primera i njihovih tautomera i farmaceutski prihvatljive soli od bilo kojeg od prethodno spomenutih jedinjenja iz primera, tautomera i stereoizomera.
[0008]Dalji aspekt pronalaska daje farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili tautomera kao što je gore opisano ili jedinjenje odabrano kao što je opisano u prvom sledećem paragrafu; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
[0009]Drugi aspekt jedinjenja daje jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili tautomera kao što je opisano iznad ili jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja kao što je opisano iznad, za upotrebu kao lek.
[0010]Dalje je opisano jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili tautomera kao što je opisano gore ili jedinjenje dobij eno iz grupe jedinjenja kao što je opisano gore, za upotrebu u proizvodnju lekova za lečenje stanja povezanih sa BTK-om.
[0011]Dalje je opisano jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili tautomera kao što je opisano gore ili jedinjenje dobij eno iz grupe jedinjenja kao što je opisano gore, za upotrebu u inhibiranju BTK u subjektu gde se subjektu daje efektivna količina jedinjenja opisanog iznad.
[0012]Dalje je opisano jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja ili tautomer kao što je opisano gore ili jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja kao što je opisano gore, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa BTK-om u subjektu gde se subjektu daje efektivna količina jedinjenja opisanog iznad.
[0013]Dodatni aspekt pronalaska daje jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili tautomera kao što je opisano iznad ili jedinjenje dobijeno iz grupe jedinjenja kao što je opisano iznad, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja kao što su Tip I hipersenzitivne reakcije, autoimune bolesti, inflamatorni poremećaji, kancer i ne-maligni proliferativni poremećaji.
[0014]Još jedan aspekt pronalaska daje jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili tautomera kao što je opisano iznad ili jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja kao što je opisano iznad, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja kao što su alergijski rinitis, astma, atopični dermatitis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, psorijaza, imunološka trombocitopenija purpura, zapaljenje creva, kronična opstruktivna bolest pluća, Sjogrenov sindrom, ankilozni spondilitis, behcetova bolest, graft-versus-host bolest, pemfigus vulgaris, idiopatska plazmatična limfadenopatija, ateroskleroza, miokardijalna infarkcija i tromboza.
[0015]Još jedan aspekt pronalaska daje jedinjenje prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili tautomera kao što je opisano iznad ili jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja kao što je opisano iznad, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili stanja kao što su B-ćelijskih limfoma, hronična limfocitna leukemija i multipli mijelom.
[0016]Dalji aspekt pronalaska daje kombinaciju efektivne količine jedinjenja prema Formuli 1, tautomer tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili tautomer kao što je opisani iznad, ili jedinjenje odabrano iz grupe jedinjenja kao što je opisano gore i bar jednog dodatnog farmakološki aktivnog agensa.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0017]Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovo obelodanjivanje koristi definicije date ispod.
[0018]"Zamenjeno," kada se koristi u vezi sa hemijskim supstituentima ili ostacima znači da su jedan ili više atoma vodonika supstituenta ili ostatka bili zamenjeni sa jednim ili više ne-vodonikovim atomima ili grupom, tako da su valentni zahtevi zadovoljeni i iz te zamene proizilazi hemijski stabilno jedinjenje.
[0019]"Oko" ili "približno," kada se koristi u vezi sa merljivim numeričkim varijabilama, odnosi se na naznačene vrednosti varijabli i na sve vrednosti varijabli koje su u okviru eksperimentalnih grešaka za naznačenu grešku ili unutar ±10 procenata naznačene greške, šta god daje veće.
[0020]"Alkil" se odnosi na ravne lance i razgranate zasićene vodonik grupe, koje generalno imaju određen broj atoma ugljenika (npr., C1-4alkil se odnosi na alkil, grupe imaju od 1 do 4 (npr., 1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika, Ci-6alkil se odnosi na alkilnu grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika i tako dalje). Primeri alkilnih grupa uključuju metil, etil, «-propil, i-propil,n-butil, s-butil, /-butil,/-butil, pent-l-il, pent-2-il, pent-3-il, 3-metilbut-l-il, 3-metilbut-2-il, 2-metilbut-2-il, 2,2,2-trimetilet-l-il, «-heksil, i slično.
[0021]"Alkenil" se odnosi na ravne lance i razgranate ugljovodonične grupe koje imaju jednu ili više ugljenik-ugljenik duplih veza, i generalno imaju određen broj atoma ugljenika. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, 1-propcn-l-il, l-propcn-2-il, 2-propcn-l-il, 1-butcn-l-il, l-buten-2-il, 3-buten-l-il, 3-buten-2-il, 2-buten-l-il, 2-buten-2-il, 2-metil-l-propen-l-il, 2-metil-2-propen-l-il, 1,3-butadien-l-il, l,3-butadien-2-il, i slično.
[0022]"Alkinil" se odnosi na ravne lance i razgranate ugljovodonične grupe koje imaju jedan ili više trostrukih ugljenik-ugljenih veza, i generalno imaju određen broj atoma ugljenika. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, 1-propin-l-il, 2-propin-l-il, 1-butin-l-il, 3-butin-l-il, 3-butin-2-il, 2-butin-l-il, i slično.
[0023]"Halo," "halogen" i "halogeno" mogu se naizmenično koristiti i odnosi se na fluor, hlor, brom, i jod.
[0024]"Haloalkil," "haloalkenil," i "haloalkinil," odnose se, respektivno, na alkil, alkenil i alkinil grupe zamenjene sa jednim ili više atoma halogena, gde su alkil, alkenil i alkinil definisani iznad, i generalno imaju određen broj atoma ugljenika. Primeri haloalkilnih grupa uključuju fiuoromctil, difluoromctil, trifluoromctil, hloromctil, dihloromctil, trihloromctil, i slično.
[0025]"Cikloalkil" se odnosi na zasićene monociklične i biciklične ugljovodonične grupe, koje generalno imaju određen broj atoma vodonika koji sačinjavaju prsten ili prstenove (npr. C3-10cikloalkil se odnosi na cikloalkilnu grupu koja ima od 3 do 10 atoma ugljenika kao članove prstena). Biciklična ugljovodonična grupa može sadržati spiro prstenove (dva prstena koji dele jedan ugljenikov autom), fuzionisane prstenove (dva prstena koji dele dva ugljenikova atoma i veza između dva zajednička ugljenikova atoma) i prsten sa mostom (dva prstena sa dva atoma ugljenika, ali bez zajedničke veze). Cikloalkilna grupa može biti povezana pomoću bilo kojeg prstena atoma osim ako bi takva veza narušavala valentne zahteve.
[0026]Primeri monocikličnih cikloalkilnih grupa uključuju ciklopropil, cikclobutil, ciklopentil, cikloheksil, i slično. Primeri fuzionisanih bicikličnih cikloalkilnih grupa uključuju biciklo[2.1.0]pentanil (npr., biciklo[2.1.0]pentan-l-il, biciklo[2.1.0]pentan-2-il, i biciklo[2.1.0]pentan-5-il), biciklo[3.1.0]heksnil, biciklo[3.2.0]heptanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.3.0]oktanil, biciklo[4.2.0]octanil, biciklo[4.3.0]nonanil, biciklo[4.4.0]decanil, i slično.Primeri cikloalkilnih grupa sa mostom uključuju biciklo[2.1.1]hcksanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.1.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[4.1.1]oktanil, biciklo[3.3.1]nonanil, biciklo[4.2.1]nonanil, biciklo[3.3.2]dekanil, biciklo[4.2.2]dekanil, biciklo[4.3.1]dekanil, biciklo[3.3.3]undekanil, biciklo[4.3.2]undecanil, biciklo[4.3.3]dodekanil, i slično. Primeri spiro cikloalkilnih grupa uključuju spiro[3.3]heptanil, spiro[2.4]heptanil, spiro[3.4]oktanil, spiro[2.5]oktanil, spiro[3.5]nonanil, i slično.
[0027]"Cikloalkiliden" odnosi se na dvovalentne monociklične cikloalkilne grupe, gde je cikloalkil definisan iznad, koje su vezane sa jednim atomom ugljenika iz grupe, i generalno imaju određen broj ugljenika atoma koji sačinjavaju prsten (npr., C3-6cikloalkiliden se odnosi na cikloalkiliden grupu koja ima od 3 do 6 ugljenikovih atoma kao članove prstena). Primeri uključuju ciklopropiliden, ciklobutiliden, ciklopentiliden, i cikloheksliden.
[0028]"Cikloalkenil" se odnosi na delimično nezasićene monociklične i biciklične ugljovodonične grupe, koje generalno imaju određen broj atoma ugljenika koji čine prsten ili prstenove. Kao sa cikloalkilnim grupama, biciklične cikloalkenil grupe mogu imati spiro, fuzionirane ili prstenove sa mostom. Slično, cikloalkenil grupa može biti vezana sa bilo kojim atomom prstena i po potrebi može imati jedan ili više supstituenta koji nisu vodonik ukoliko takva veza ili zamena ne bi narušile valentne zahteve. Primeri cikloalkenil grupa uključuju delimično nezasićene analoge cikloalkilnih grupa opisanih iznad, kao što su ciklobutenil (npr., ciklobuten-l-il i ciklobuten-3-il), ciklopentenil, cikloheksenil, bicikclo[2.2.1]hept-2-enil, i slično.
[0029]"Aril" se odnosi na potpuno nezasićene monociklične aromatične ugljovodonike i na policiklične ugljovodonike koji imaju bar jedan aromatični prsten, obe monociklične i policiklične arilne grupe generalno imaju određen broj atoma ugljenika koji čine članove njihovog prstena (npr., Cć-14aril se odnosi na aril grupu koja ima od 6 do 14 atoma ugljenika kao članovi prstena). Grupa može biti vezana preko bilo kojeg atoma prstena ukoliko ta veza ne narušava valentne zahteve. Primeri akrilnih grupa uključuju fenil, ciklobutabenzenil, indenil, naftalenil, benzocikloheptanil, bifenilenil, fluorenil, grupe dobij ene iz cikloheptatrien katjona, i slično.
[0030]"Arilcn" se odnosi na arilnc grupe, gde je aril opisan iznad. Primeri arilen grupa uključuju fenilen (npr., benzen-l,2-diil).
[0031]"Heterocikl" i "heterociklil" se mogu koristiti naizmenično i odnose se na zasićene ili delimično nezasićene monociklične ili biciklične grupe koje imaju prsten od atoma koji je sačinjen od ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz vodonika, kiseonika i sumpora. Obe, monociklične i biciklične grupe generalno imaju određen broj atoma ugljenika u svom prstenu ili prstenovima (npr., C2-6heterociklil se odnosi na heterociklil grupu koja ima od 2 do 6 atoma ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena). Kao sa bicikličnim cikloalkilnim grupama, biciklične heterociklil grupe mogu imati spiro prstenove, fuzionisane prstenovi i prstenove sa mostom. Heterociklil grupa može biti vezana preko bilo kojeg atoma prstena ukoliko takva veza ne narušava zahteve valentosti ili ne rezultuje u hemijski nestabilno jedinjenje. Primeri monocikličnih heterociklil grupa uključuju oksiranil, tiiranil, aziridinil (npr., aziridin-l-il i aziridin-2-il), oksetanil, tietanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiopeneil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, 1,4-oksatianil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, 1,4-azatianil, oksepanil, tiepanil, azepanil, 1,4-dioksepanil, 1,4-oksatiepanil, 1,4-oksaazepanil, 1,4-ditiepanil, 1,4-tiazepanil, 1,4-diazepanil, 3,4-dihidro-2//-piranil, 3,6-dihidro-2//-piranil, 2//-piranil, 1,2-dihidropiridin, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, i 1,2,5,6-tetrahidropiridinil.
[0032]"Heterocikl-diil" se odnosi na heterociklil grupe koje su vezane preko dva prstena atoma iz grupe, gde je heterociklil opisan iznad. Oni generalno imaju određen broj ugljenikovih atoma u svom prstenu ili prstenovima (npr., C2-6heterocikl-diil se odnosi na heterocikl-diil grupu koja ima od 2 do 6 ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena). Primeri heterocikl-diil grupa uključuju više valentne analoge heterocikl grupa opisanih iznad, kao što su morfolin-3,4-diil, pirolidin-1,2-diil, l-pirolidinil-2-iliden, 1-piridinil-2-iliden, l-(4//)-pirazolil-5-iliden, l-(3//)-imidazolil-2-iliden, 3-oksazolil-2-iliden, l-piperidinil-2-iliden, 1-piperazinil-6-iliden, i slično.
[0033]"Heteroaromatik" i "heteroaril" se mogu naizmenično koristiti i odnose se na nezasićene monociklične aromatične grupe i na policiklične grupe koje imaju bar jedan aromatični prsten, svaka od grupa ima prsten od atoma koji je sačinjen od atoma ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno odabranih iz vodonika, kiseonika i sumpora. Obc, monociklične i policiklične grupe generalno imaju određen broj ugljenikovih atoma kao članove prstena (npr., C1-9heteroaril se odnosi na heteroaril grupu koja ima od 1 do 9 atoma ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena) i može sadržati bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koja od gore navedenih monocikličnih heterocikla fuzionisani u benzenskom prstenu. Heteroaril grupa može biti vezana pomoću bilo kojeg atoma prstena ukoliko takva veza ne narušava zahteve valentnosti ili ne rezultuje u hemijski nestabilno jedinjenju. Primeri heteroaril grupa uključuju monociklične grupe kao što su pirolil (npr., pirol-l-il, pirol-2-il, i pirol-3-il), furanil, tiofeneil, pirazolil, imidazolil, isoksazolil, oksazolil, isotiazolil, tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-triazolil, l-oksa-2,3-diazolil, l-oksa-2,4-diazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, l-oksa-3,4-diazolil, l-tia-2,3-diazolil, l-tia-2,4-diazolil, l-tia-2,5-diazolil, l-tia-3,4-diazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, i pirazinil.
[0034]Primeri heteroaril grupa takođe sadrže biciklične grupe kao što su benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofeneil, benzo[c]tiofeneil, indolil, 3H-indolil, isoindolil, 1H-isoindolil, indolinil, isoindolinil, bcnzimidazolil, indazolil, bcnzotriazolil, lH-pirolo[2,3-b]piridinil, lH-pirolo[2,3-c]piridinil, lH-pirolo[3,2-c]piridinil, lH-pirolo[3,2-b]piridinil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, 3H-imidazo[4,5-c]piridinil, lH-pirazolo[4,3-b]piridinil, 1H-pirazolo[4,3-c]piridinil, lH-pirazolo[3,4-c]piridinil, lH-pirazolo[3,4-b]piridinil, 7H-purinil, indolizinil, imidazo[l,2-a]piridinil, imidazo[l,5-a]piridinil, pirazolo[l,5-a]piridinil, pirolo[l,2-b]piridazinil, imidazo[l,2-c]pirimidinil, kuinolinil, izoquinolinil, cinolinil, kuinazolinil, kuinoksalinil, ftalazinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, 1,5-naftiridinil, 2,6-naftiridinil, 2,7-naftiridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[4,3-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirido[2,3-b]pirazinil, pirido[3,4-b]pirazinil, pirimido[5,4-d]pirimidinil, pirazino[2,3-b]pirazinil, i pirimido[4,5-d]pirimidinil.
[0035]"Heteroarilen" se odnosi na heteroaril grupe koje su povezane pomoću dva prstena atoma grupe, gde je heteroaril opisan iznad. One generalno imaju određen broj ugljenikovih atoma u svojem prstenu ili prstenovima (npr., C3-5heteroarilen se odnosi na heteroarilen grupu koja ima od 3 do 5 ugljenikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma kao članove prstena). Primeri heteroarilen grupa uključuju viševalentne analoge heteroaril grupa opisanih iznad, kao što su piridin-2,3-diil, piridin-3,4-diil, pirazol-4,5-diil, pirazol-3,4-diil, i slično.
[0036]"Okso" se odnosi na dvostruko vezani kiseonik (=0).
[0037] "Napuštajuća grupa" se odnosi na bilo koju grupu koja napušta molekul u toku procesa fragmentacije, uključujući zamenjujuće reakcije, eliminacione reakcije i reakcije dodavanja-eliminacije. Napuštajuće grupe mogu biti nukleofugalne, u kojima grupu napušta par elektrona koji su prethodno služili kao veza između napuštajuće grupe i molekula ili mogu biti elektrofugalne, gde grupe napuštaju bez para elektrona. Sposobnost nukleofugalne napuštajuće grupe da napusti zavisi od jačine njene baze, tako da su najjače baze najslabije napuštajuće grupe. Uobičajene nukleofugalne napuštajuće grupe sadrže nitrogen (npr., iz soli diazonijuma); sulfonate, uključujući alkilosulfonate (npr., mesilat), fluoroalkilsulfonate (npr., trifiat, heksaflat, nonaflat i tresilat) i arilsulfonate (npr., tosilat, brosilat, closilat i nosilat). Druge mogu uključivati karbonate, jone halida, karboksilat anjone, fenolat jone i alkokside. Neke jače baze, kao što suNFb" i OH" mogu činiti bolje napuštajuće grupe sa tretmanom uz pomoć kiseline. Uobičajene elektrofugalne napuštajuće grupe uključuju proton, CO2, i metale.
[0038]"Suprotni enantiometar" se odnosi na molekul koji ne-preklopljena slika u ogledalu referentnom molekula, što se može dobiti inverzijom svih stereogenih centara referentnog molekula. Na primer, ako referentni molekul ima S apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju, onda suprotni enantiomer ima R apsolutnu stereohemijsku konfiguraciju. Slično, ako referentni molekul imaS, Sapsolutnu stereohemijsku konfiguraciju, onda će suprotni enantiomer imati R,R stereohemijsku konfiguraciju i tako dalje.
[0039]"Stereoizomer" i "stereoizomeri" jedinjenja sa datom stereohemijskom konfiguracijom se odnose na suprotne enantiomere jedinjenja i na bilo koje diastereoizomere, uključujući geometrijske izomere( Z/ E) jedinjenja.Na primer, ako jedinjenje imaS. R. Zstereohemijsku konfiguraciju, njegovi stereoizomeri bi uključivali njihove suprotne enantiomere koji imaju R,S,Z konfiguraciju i njihovi diasteriomeri imajuS, S, Z konfiguracijui R,R,E konfiguraciju. Ako stereohemijska konfiguracija nije određena, onda se "stereoizomer" odnosni na bilo koju moguću stereohemijsku konfiguraciju jedinjenja.
[0040]"Suštinski čist stereoizomer" i njegove varijante se odnose na uzorak koji sadrži jedinjenje koje ima specifičnu stereohemijsku konfiguraciju i koja čini barem oko 95% uzorka.
[0041]"Čist stereoizomer" i njegove varijante se odnose na uzorak koji sadrži jedinjenje koje ima specifičnu stereohemijsku konfiguraciju i koja čini barem 99,5% uzorka.
[0042]"Subjekat" se odnosi na sisara, uključujući čoveka.
[0043]"Farmaceutski prihvatljive" supstance se odnosne na one supstance koje su pogodne za primenjivanje nad subjektima.
[0044]"Lečiti" se odnosi na vraćanje, ublažavanje, inhibiranje progresa, ili sprečavanje bolesti, poremećaja ili stanja za koje taj termin važi, ili za vraćanje, ublažavanje, inhibiranje progresa, ili sprečavanje jednog ili više simptoma takve bolesti, poremećaja ili stanja.
[0045]"Lcčcnjc" se odnosi na čin "lcčcnja" kao što je opisano odmah iznad.
[0046]"Lek," "supstanca leka," "aktivni farmaceutski sastojak," i slično, odnosi se na jedinjenje (npr., jedinjenje prema Formuli 1, koje uključuje i subgenerička jedinjenja i jedinjenja posebno navedena u opis) koja mogu biti korišćena za lečenje subjekta koji ima potrebu za lečenjem.
[0047]"Efektivna količina" leka, "terapeutski efektivna količina" leka i slično, odnosi se na količinu leka koji se može koristiti za lečenje subjekta i može zavisiti od telesne težine i starosti subjekta i načina primene, između ostalih stvari.
[0048]"Ekscipijent" se odnosi na bilo koji rastvarač ili prenosioc za lek.
[0049]"Farmaceutski sastav" se odnosi na kombinaciju jedne ili više supstanci leka i na jedan ili više ekscipijenata.
[0050]"Produkt leka," "forma farmaceutske doze," "forma doze," "finalna forma doze" i slično, odnosi se na farmaceutske sastave pogodne za lečenje subjekta koji ima potrebu za lečenjem i generalno može biti u formi tableta, kapsula, kesica koje sadrže prah ili granula, tečnih rastvora ili suspenzija, zavoja, prevlaka i slično.
[0051]"Stanja vezana sa BTK" i slične fraze odnose se na bolest, poremećaj ili stanje koje ima subjekat za koji inhibiranje BTK može dovesti do terapeutskih ili profilaktičkih pogodnosti.
[0052]Sledeće skraćenice su korišćene kroz opis: Ac (acetil); ACN (acetonitril); AIBN (azo-bis-isobutironitril); API (aktivni farmaceutski sastojak); vod (vodeni); Boe (tert-butoksikarbonil); Cbz (karbobenziloksi); CDI (l,l'-karbonildiimidazol); dba (dibenzilideneaceton); DBU (l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-l(7)-en); DCC (1,3-dicikloheksilkarbodiimid); DCM (dihlorometan); DIPEA (N,N-diisopropiletilamin, Hunigova Baza); DMA (N,N-dimetilacetamid); DMAP (4-dimetilaminopiridin); DMARD (antireumatski lek za modifikovanje); DME (1,2-dimetoksietan); DMF (N,N-dimetilformamid); DMSO (dimetilsulfoksid); DPPA (difenilfosforil azid); dppf (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen); DTT (ditiotreitol); EDA etoksilated dodecil alcohol, Brj®35); EDC (N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid); EDTA (etilenediaminetetraacetic kiselina); cc (enanometarski pristup); ekv (ekvivalenti); Et (etil); Et3N (trictil-amin); EtOAc (etil acetat); EtOH (etanol); 5-FAM (5-karboksifluorescein); HATU (2-(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-l,l,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfat(V)); HEPES (4-(2-hidroksietil)piperazine-l-etanesulfatska kiselina); HOAc (sirćetna kiselina); HOBt (1H-benzo[d][l,2,3]triazol-l-ol); IC50 (koncentracija pri 50% inhibiranju); IPA (izopropanol); IPAc
[0053](izopropil acetat); JPE (izopropileter); LDA (litijum diizopropilamid); LiHMDS (litijum bis(trimetilsilil)amid); mCPBA (m-hloroperoksibenzoična kiselina); Me (metil); MeOH (metanol); MTBE (metil tert-butil eter); mp (tačka topljenja); NaOt-Bu (natrijum tertiari butoksid); NMM (N-metilmorfolin); NMP (l-metil-2-pirolidinon); PE (petrolej eter); F (fenil); pIC50 (-loglO(IC50), gde je IC50 dato u molarnim (M) jedinicama); Pr (propil); i-Pr (izopropil); PTFE (politetrafluoroetilen); RT (sobna temperatura, približno 20°C to 25°C); TCEP (tris(2-karboksietil)fosfin); Tf (trifluorometilsulfonil); TFA (trifluoroacetična kiselina); TFAA (2,2,2-trifluoroacetic anhidrid); TF (tetrahidrofuran); TMS (trimetilsilil); i Tris ublaživač (2-amino-2-hidroksimetil-propane-l,3-diol ublaživač).
[0054]Kao što je opisano, ispod, ovo obelodanjivanje se odnosi na jedinjenja prema Formuli 1, tautomere tih jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja. Ovo obelodanjivanje se takođe odnosi na materijale i metode za pripremanje jedinjenja prema Formuli 1, farmaceutskih sastava koji ih sadrže i na upotrebu jedinjenja prema Formuli 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (opciono u kombinaciji sa drugim farmakološki aktivnim agensima) za lečenje Tipa I hipersenzitivne reakcije, autoimunih bolesti, inflamatornih poremećaja, kancera i ne-malignih proliferativnih poremećaja i drugih bolesti, poremećaja i stanja vezanih za BTK.
[0055]Kao dodatak specifičnim jedinjenjima u primerima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima je: (i) R<1>izabran iz vodonika, haloa, metila i -OCH3; (ii) R<1>izabran iz vodonika, haloa i metila; (iv) R<1>izabran iz vodonika i metila; ili (v) R<1>vodonik.
[0056]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) u prethodnom paragrafu, jedinjenja prema Formuli 1 uključuju ona u kojima su: (vi) R<2>i R<3>nezavisno odabrani iz vodonika, haloa i metila; (vii) R<2>i R<3>nezavisno izabrana iz vodonika, fluora, hlora i metila;
(viii) R<2>je metil i R<3>je vodonik i R<3>je metil; ili (x) R<2>i R<3>su svaki vodonik.
[0057]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima R<2>i R<3>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju prsten benzena, i: (xi) prsten benzena se opcione zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno izabranih iz haloa, -CN, R<6>, i R<7>; (xii) prsten benzena se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa i C1-6alkila; (xiii) prsten benzena se opcione zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz fluora, hlora i metila; (xiv) prsten benzena se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz fluora, hlora i metila; ili (xv) prsten benzena se ne zamenjuje.
[0058]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima R<2>i R<3>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju prsten piridina, i: (xvi) prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, -CN, R<6>, i R<7>; (xvii) prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa i Ci-6alkila; (xviii) prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz fluoroa, hloroa i metila; (xix) prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz fluoroa, hloroa i metila; ili (xx) prsten piridina se ne zamenjuje.
[0059] Dodatno, ili kao alternativno, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima R<2>i R<3>, zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju prsten piridina koji ima prsten atoma azota koji je direktno povezan sa atomom ugljenika povezanog saR<3>, i: (xxi) prsten piridina se opcione zamenjuje sa od jednim do tri supsituenata nezavisno odabranih iz haloa, -CN, R<6>, i R<7>; (xxii) prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta odabranih iz haloa i Ci-6alkil; (xxiii) prsten piridina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz fluoroa, hloroa i metila; (xxiv) prsten piridina koji se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz fluora, hlora i metila; ili (xxv) prsten piridina se ne zamenjuje.
[0060] Dodatno, ili kao alternativno, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -N(R<4e>)-, R4c je vodonik,iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R4<d>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (xxvi) R<4e>se odabira iz vodonika i C1-4alkila, i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Ci-4alkila, i Ci-4haloalkila; (xxvii) R<4e>se odabira iz vodonika i Ci^alkila, i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituentana nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (xxviii) R4e je vodonik i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Ci-4 alkila, i Ci-4 haloalkila; (xxix) R4e je vodonik i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Ci-4alkila, i Cm haloalkila; ili (xxx) R4e je vodonik i prsten pirolidina se ne zamenjuje.
[0061] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -N(R<4e>)-, R4c je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R4<d>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i: (xxxi) R<4e>se odabira iz vodonika i Cm alkil, i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xxxii) R<4e>se odabira iz iz vodonika i Cm alkila, i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xxxiii) R4e je vodonik i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xxxiv) R4e je vodonik i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; ili (xxxv) R4e je vodonik i prsten piperidina se ne zamenjuje.
[0062] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -N(R<4e>)-, R4c je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R4<d>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (xxxvi) R<4b>se odabira iz vodonika i Cm alkila, i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cmhaloalkila; (xxxvii) R<4b>se odabira iz vodonika i Cm alkila, i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xxxviii) R4b je vodonik i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xxxix) R4b je vodonik i prsten priolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Ci-4alkila, i Cm haloalkila; ili (xl) R4b je vodonik i prsten pirolidina se ne zamenjuje.
[0063] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -N(R<4e>)-, R4c je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R4<d>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i (xli) R<4b>se odabira iz vodonika i C1-4alkil, i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (xlii) R4b je izabran iz vodonika i C1-4alkila, i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (xliii) R4b je vodonik i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (xliv) R4b je vodonik i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; ili (xlv) R4b je vodonik i prsten piperidina se ne zamenjuje.
[0064]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -N(R<4e>)-, R4d je vodonik, iR4bi R<4c>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje suR4bi R<4c>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (xlvi) R<4e>se odabira iz vodonika i Cm alkila, i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cmhaloalkila; (xlvii) R<4e>se odabira iz vodonika i Cm alkila, i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xlviii) R4e je vodonik i prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xlix) R4e je vodonik i prsten priolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; ili (xl) R4e je vodonik i prsten pirolidina se ne zamenjuje.
[0065]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -N(R<4e>)-, R4d je vodonik,iR4bi R<4c>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje suR4bi R<4c>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i (li) R<4e>se odabira iz vodonika i Cm alkil, i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lii) R4c je izabran iz vodonika i Cm alkila, i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (liii) R4e je vodonik i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (liv) R4e je vodonik i prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; ili (lv) R4e je vodonik i prsten piperidina se ne zamenjuje.
[0066]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -O-, R4c je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R<4d>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (Ivi) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lvii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lviii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lix) prsten priolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; ili (lx) R4e je vodonik i prsten pirolidina se ne zamenjuje.
[0067] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je - O-, R4c je vodonik, i R<4b>i R4*1, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R<4d>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i (lxi) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lxii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lxiii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; (lxiv) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; ili (lxv) prsten piperidina se ne zamenjuje.
[0068]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je -O-, R4d je vodonik, iR4bi R<4c>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje suR4bi R<4c>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (lxvi) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i C1-4haloalkila; (lxvii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; (lxviii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; (lxix) prsten priolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; ili (lxx) prsten pirolidina se ne zamenjuje.
[0069]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je - O-, R4d je vodonik, iR4bi R<4c>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje suR4bi R<4c>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i (lxxi) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lxxii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cmhaloalkila; (lxxiii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; (lxxiv) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; ili (lxxv) prsten piperidina se ne zamenjuje.
[0070]Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je - CH2O -, R4c je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R4<d>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (lxxvi) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lxxvii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lxxviii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (lxxix) prsten priolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i C1-4haloalkila; ili (lxxx) prsten pirolidina se ne zamenjuje; gde u otelotvorenjima (lxxvi)-(lxxx) O atom od L je direktno vezan sa atomom ugljenika vezanim sa R<4d>.
[0071] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je - CH2O -, R4c je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje su R<4b>, R<4c>, i R4<d>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i (lxxxi) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (lxxxii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (lxxxiii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (lxxxiv) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; ili (lxxxv) prsten piperidina se ne zamenjuje;; gde u otelotvorenjima (lxxxi)-(lxxxv) O atom od L je direktno vezan sa atomom ugljenika vezanim sa R<4d>.
[0072] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je - CH2O -, R4d je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje suR4bi R<4c>respektivno vezani, formiraju prsten pirolidina, i: (lxxxvi) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (lxxxvii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (lxxxviii) prsten pirolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; (lxxxix) prsten priolidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; ili (xc) prsten pirolidina se ne zamenjuje; gde u otelotvorenjima (lxxxvi)-( xc) O atom od L je direktno vezan sa atomom ugljenika vezanim sa R<4d>.
[0073] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, ili jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima L je - CH2O -, R4d je vodonik, iR4bi R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koje suR4bi R<4c>respektivno vezani, formiraju prsten piperidina, i (xci) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do šest supstituenata nezavisno odabranih iz haloa, C1-4alkila, i Cm haloalkila; (xcii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do četiri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; (xciii) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Ci-4 alkila, i Cm haloalkila; (xciv) prsten piperidina se opciono zamenjuje sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, Cm alkila, i Cm haloalkila; ili (xcv) prsten piperidina se ne zamenjuje;; gde u otelotvorenjima (xci)-( xcv) O atom od L je direktno vezan sa atomom ugljenika vezanim sa R4d
[0074] Dodatno, ili kao alternativa, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) iznad, ili jednom od otelotvorenja (xxvi)-(xcv) u prethodnim paragrafima, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima: (xcvi) R4a je etenil opciono zamenjen sa od jednim do tri supstituenta nezavisno odabranih od haloa, cianoa, i R<7>; (xcvii) R<4a>je etenil opciono zamenjen sa od jedne do tri metil grupe; (xcviii) R4a je etenil opciono zamenjen sa od jednim do dva supstituenta nezavisno odabranih iz haloa, cianoa, i R<7>; (xcix) R<4a>je etenil opciono zamenjen sa od jedne do dve metil grupe; ili R4a je etenil.
[0075] Dodatno, ili kao alternativna, jednom od otelotvorenja (i)-(v) iznad, jednom od otelotvorenja (vi)-(xxv) iznad, jednom od otelotvorenja (xxvi)-(xcv) iznad ijednom od otelotvorenja (xcvi)-(c) u prvom prethodnom paragrafu, jedinjenja prema Formuli 1 sadrže ona u kojima: (ci) svaki m je nezavisno odabran iz 0, 1,2, i 3;; (cii) svaki m je nezavisno odabran iz 0, 1, i 2; (ciii) svaki m je nezavisno odabran iz 0 i 1; ili (civ) svaki m je 0.
[0076] Jedinjenja prema Formuli 1, uključujući otelotvorenja od (i) do (civ) opisana u prethodnim paragrafima i sva jedinjenja naročito navedena u primerima, mogu postojati kao soli, kompleksi, solvati, hidrati i tečni kristali. Slično, jedinjenja prema Formuli 1 koja su soli mogu postojati kao kompleksi, solvati, hidrati i tečni kristali.
[0077] Jedinjenja prema Formuli 1 mogu formirati farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate i hidrate. Ove soli uključuju soli sa dodatkom kiselina (uključujući dikiseline) i bazne soli. Farmaceutski prihvatljive soli sa dodatkom kiselina uključuju soli dobijene iz neorganskih kiselina kao što je hlorovodonična kiselina i fosforasta kiselina, kao i netoksične soli dobij ene iz organskih kiselina, kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-zamenjene alkanoične kiseline, hidroksi alkanoične kiseline, alkanedoične kiseline, aromatične kiseline, alfiatične kiseline i aromatične sumporne kiseline, itd. Takve soli uključuju acetat, adipat, aspartat, benzoat, bezilat, biokarbonat, karbonat, bisulfat, sulfat, borat, camsilat, citrat, ciklamat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafiuorofosfat, hibenzat, hidrohloird/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, iselional, laklal, malal, maleal, malonat, mezilal, melilsulfal, naflilal, 2-napsilat, niktinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, hidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, piroglutamat, saharat, stearat, suksinat, tanat, tartrat, tosilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli.
[0078]Farmaceutski prihvatljive bazne soli sadrže soli dobij ene iz baza, uključujući katjonc metala, kao što su alkali ili zemnoalkalni katjoni metala, kao i amini. Primeri pogodnih katjona metala uključuju natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum, cink i aluminijum. Primeri pogodnih amina spadaju arginin, Ar,Ar'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietilamin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, glicin, lizin, iV-metilglukamin, olamin, 2-amino-2-hidroksimetil-propan-l,3-diol i prokain. Za razmatranje korisnih soli sa dodatkom kiselina i baznih soli, videti S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; takođe videti Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
[0079]Farmaceutski prihvatljive sole mogu biti pripremljene upotrebnom raznih metoda. Na primer, jedinjenja prema Formuli 1 može reagovati sa odgovarajućom kiselinom ili bazom da bi dalo željenu so. Alternativno, prekursor jedinjenju prema Formuli 1 može reagovati sa kiselinom ili bazom kako bi se uklonile kisele- ili baznea- labilne zaštitne grupe ili za otvaranje lakton ili laktam grupa prekursora. Dodatno, so jedinjenja prema Formuli 1 može biti pretvoreno u drugu so (ili u slobodnu formu) preko postupka koji uključuje odgovarajuću kiselinu ili bazu ili preko kontakta sa smolom za razmenu jona. Prateća reakcije, so može biti izolovana filtracijom ako se stvori talog u rastvoru ili evaporiranjem kako bi se dobila so. Stepen jonizacije soli može varirati od kompletno jonizovanog do skoro nejonizovanog.
[0080]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu postojati u kontinuumu čvrstih stanja u rasponu od potpuno amorfnog do potpuno kristalnog. Termin "amorfni" se odnosi na stanje u kojem materijal nema dalekomerni raspored na molekularnom nivou i, u zavisnosti od temperature može ispoljiti fizička svojstva čvrstog ili tečnog stanja. Obično takvi materijali ne daju prepoznatljive šablone difrakcije X-zkancera i, u toku ispoljavanja svojstava čvrstog stanja, su formalno više opisani kao tečnosti. Nakon zagrevanja, promena iz čvrstih u tečne karakteristike se odvija što se karakteriše promenom stanja, obično drugog reda ("stakleni prelaz"). Termin "kristalni" odnosi se na čvrstu fazu u kojoj materijal ima regularno raspoređenu unutrašnju strukturu na molekularnom nivou i daje prepoznatljive šablone difrakcije X-zkancera sa opisanim vrhovima. Takvi materijali kada se dovoljno zagreju će takođe ispoljiti svojstva tečnosti ali se promena iz čvrstog u tečno stanje karakteriše promenom faze, obično prvog reda ("tačka topljenja").
[0081]Jedinjenja prema Formuli 1 takođe mogu postojati u ncsolvatisanoj i solvatisanoj formi. Termin "solvat" opisuje molekulski kompleks koji se sastoji od jedinjenja i jednog ili više farmaceutski prihvatljivog molekula solvata (npr. etanol). Termin "hidrat" je solvat u kojem je rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljivi solvati podrazumevaju one u kojima rastvarači mogu biti izotopski zamenjeni (npr., D2O, aceton-^, DMSO-fife).
[0082]Trenutno prihvaćena klasifikacija sistema za solvate i hidrate organskih jedinjenja je ona koja pravi razlike između i izolovanih, kanalisanih i metal-jon koordiniranih solvata i hidrata. Videti, npr., K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polvmorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Izolovani solvati i hidrati su oni kod kojih su molekuli rastvarača (npr., voda) izolovani od direktnog međusobnog kontakta pomoću molekula organskih jedinjenja. Kod kanalisanih solvata, molekuli rastvarača se nalaze u rešetkastim kanalima gde se nalaze pored ostalih molekula rastvarača. Kod metal-jon koordiniranih solvata, molekuli rastvarača su vezani za metalni jon.
[0083]Kada su rastvarač ili voda čvrsta veza, kompleks će imati dobro osnovanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Kada, međutim, su rastvarač ili voda slaba veza, kao kod kanalskih solvata i kod higroskopskih jedinjenja, sadržaj vode ili rastvarača će zavisiti od vlažnosti i uslova sušenja. U tim slučajevima, ne-stehiometrijski uslovi će biti posmatrani.
[0084]Jedinjenja prema Formuli 1 takođe mogu biti kompleksi sa više komponenata (i drugi osim soli i solvata) u kojima su jedinjenje (lek) i bar jedna druga komponenta prisutni u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Kompleksi ovog tipa uključuju klatrate (lek-nosioc uključenje kompleksi) i ko-kristali. Kasniji su obično opisani kao kristalni kompleksi sa neutralnim molekulskim sastojcima koji su međusobno vezani pomoću nekovalentne veze, ali takođe mogu biti kompleksi neutralnih molekula sa soli. Ko-kristali mogu se dobiti kristalizacijom pomoću topljenja, pomoću rekristalizacije rastvora ili fizičkim usitnjavanjem svih komponenata zajedno. Videti, npr., O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896. Za generalni opis kompleksa sa više sastojaka, videti J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8): 1269-88.
[0085]Kada su izloženi pogodnim uslovima, jedinjenja prema Formuli 1 mogu postojati u mezomorfnom stanju (mezofaza ili tečni kristal). Mezomorfno stanje se nalazi između pravog kristalnog stanja i pravog tečnog stanja (ili topljenje ili rastvor). Nastajanje mezomorfizma kao rezultat promene temperature je opisan kao "termotropno" a nastajanje mezomorfizma dodavanjem drugog sastojka, kao što je voda ili drugi rastvarač, opisano je kao "liotropsko." Jedinjenja koja imaju potencijal da formiraju liotropsku mezofazu su opisana kao "amfilska" i sadrže molekule koji imaju polarnu jonsku grupu (npr., -COO"Na<+>, -COO"K<+>, -S03"Na<+>) ili polarno ne-jonsku grupu (kao što je -N"N<+>(CH3)3). Videti, npr., N. H. Hartshorne and A. Stuart, Crvstals and the Polarizing Microscope (4th ed, 1970).
[0086]Svako jedinjenje prema Formuli 1 može biti polimorf, stereoizomer, tautomer ili kombinacija pomenutih, može biti izotropski-obeleženo, može se dobiti upotrebom proleka ili iz metaboličke prateće upotrebe.
[0087]"Prolekovi" odnose se na jedinjenja koja imaju malo ili uopšte farmakološke aktivnosti koja, kada jemetabolisana in vivo,podleže konverziji ujedinjenje koje ima željenu farmakološku aktivnost. Prolekovi se mogu pripremiti zamenom odgovarajućih funkcionalnosti prisutnih u farmakološki aktivnim jedinjenj ima sa "pro-grupama" kao što je opisano, na primer, u H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Primeri prolekova uključuju cstcr, eter ili derivate amida jedinjenja prema Formuli 1 koja imaju karboksilnu kiselinu, hidroksi ili amino funkcionalne grupe, respektivno. Za dalji opis prolekova, videti npr.,
T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems," ACS Svmposium Series 14
(1975) and E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987).
[0088]"Metaboliti" odnose se na jedinjenja formiranain vivonakon upotrebe farmakološki aktivnih jedinjenja. Primeru uključuju hidroksimetil, hidroksi, sekundarni amino, primarni amino, fenol i derivate karboksilne kiseline jedinjenj a prema Formuli 1 koja imaju metil, alkoksi, tercijarni amino, sekundarni amino, fenil i amidne grupe, respektivno.
[0089]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu postojati kao stereoizomeri koji se dobijaju prisustvom jednog ili više steregenskih centara, jedne ili više dvostruke veze ili oba. Stereoizomeri mogu biti čisti, suštinski čisti ili mešovito. Takvi stereoizomeri mogu se takođe dobiti iz soli sa dodatkom kiselina ili baznih soli u kojima je kontra-jon optički aktivan, na primer, kada je kontra-jon D-laktat ili L-lizin.
[0090]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu postojati kao tautomeri, koji su izomeri dobijeni tautomerizacijom. Primeri tautomerskih izomerizama uključuju imin-entamin, keto-anol, oksim-nitroso i amid-imid kiselu tautomerizaciju. Triazolna grupa Formule 1 može postojati, na primer, u sledećim tautomernim formama:
[0091]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu dati više od jednog tipa izomerizma.
[0092]Geometrijski( cis/ trans)izomeri se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama kao što je hromatografija ili frakciona kristalizacija.
[0093]Konvencionalne tehnike za pripremanje ili izolovanje jedinjenja koje ima specifičnu sterehemijsku konfiguraciju uključuju hiralnu sintezu sa pogodnog optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom, na primer, hiralne hromatografije sa tečnosti visokog pritiska (HPLC). Alternativno, racemat (ili racematski prekursor) može reagovati sa pogodnim optički aktivnim jedinjenj em, na primer, alkoholom, ili, u slučaju gde jedinjenje prema Formuli 1 sadrži kiselu ili baznu grupu, kiselinu ili bazu kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Rezultujuća dijastereomerna smeša može biti razdvojena pomoću hromatografije, frakcionom kristalizacijom i si., i odgovarajući diastereoizomer se može pretvoriti ujedinjenje koje ima neophodnu stereohemijsku konfiguraciju. Za dalja razmatranja o tehnikama razdvajanja stereoizomera, videti E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistrv of Organic Compounds (1994).
[0094]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu imati izotopske varijacije, u kojima je bar jedan atom zamenjen sa atomom koji ima isti atomski broj, ali da se atomska masa razlikuje od atomske mase obično prisutne u prirode. Izotopi pogodni za upotrebu ujedinjenje prema Formuli 1 uključuju, na primer, izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H; izotopi ugljenika, kao štosu13C i<14>C; izotopi azota, kao štosu13Ni 15N; izotopi kiseonika, kao što su 150,170i<18>0; izotopi sumpora, kao što su<35>S; izotopi fluora, kao što su<18>F; izotopi hlora, kao što su<36>C1, i izotopi joda, kao štosu123I i<125>1. Upotreba izotopskih varijacija (npr., deuterijum,<2>H) može pružiti određene lekovite pogodnosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopolu-život ili redukovane potrebe za dozama. Dodatno, određene varijacije izotopa obelodanjenog jedinjenja može sadržati radioaktivne izotope (npr., tricijum,<3>H, ili<14>C), koji mogu biti koristni u istraživanjima lekova i/ili rasporedu zamenjujućih tkiva. Zamena sa izotopima koji emituju pozidron kao što su nC,18F,150 i<13>N, može biti korisna u istraživanjima Topografije Emitovanja Pozitrona (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata. Izotopski obeležena jedinjenja se mogu pripremiti postupcima analognim onim opisanim bilo gde u prijavi korišćenjem odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa.
[0095]Jedinjenje prema Formuli 1 može se pripremiti upotrebom tehnika opisanih ispod. Neke od šema i primera mogu izostaviti detalje poznatih reakcija, uključujući oksidacije, redukcije itd., tehnike razdvajanja (ekstrakcija, evaporacija, precipitacija, hromatografija, filtracija, titracija, krisalizacija i slično) i analitičke procedure koje su poznate prosečnom stručnjaku u oblasti organske hernije. Detalji takvih reakcija i tehnika se mogu pronaći u brojnim studijama, uključujući Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations
(1999), i seriju od više knjiga od Michael B. Smith i drugih, Compendium of Organic Svnthetic Methods (1974 et seq.). Početni materijali i reagensi se mogu dobiti iz komercijalnih izvora ili se mogu pripremiti upotrebom metoda iz literature. Nege reakcione šeme mogu izostaviti manje produkte dobijene hemijskim transformacijama (npr., alkohol iz hidrolize estera CO2iz dekarboksilacije dikiselina, itd.). Dodatno u nekim instancama, reakcioni intermedijeri mogu se koristiti u sledećim koracima bez izolacije ili prečišćavanja (npr.,in situ).
[0096]U nekim reakcionim šemama i primerima ispod određena jedinjenja mogu se pripremiti upotrebom zaštitnih grupa koje sprečavaju nepoželjne hemijske reakcije na inače reaktivnim mestima. Zaštitne grupe mogu takođe biti korišćene da poboljšaju rastvorljivost ili da modifikuju fizička svojstva jedinjenja. Za opis zaštitnih grupa, i za kompilaciju korisnih zaštitnih grupa za poznate funkcionalne grupe, uključujući amine, karboksilne kiseline, alkohole, ketone, aldehide i tako dalje, videti T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistrv (1999) i P. Kocienski, Protective Groups (2000).
[0097] Generalno, hemijske transformacije opisane u specifikacijama mogu biti dobijene
upotrebom suštinski bitnih stehiometrijskih količina reaktanata, kroz određene reakcije mogu imati koristi od primene jednog ili više reaktanata. Dodatno, mnoge reakcije opisane u opisu pronalska mogu biti dobijene pri sobnoj temperaturi (RT) i pritisku okruženja ali u zavisnosti od kinetike reakcije, prinosa i tako dalje, neke reakcije mogu biti izvršene na povišenim pritiscima ili pri višim temperaturama (npr., uslovi rcfluksa) ili nižim temperaturama (npr., - 78°C do 0°C). Bilo koje pozivanje u prijavi na stehiometrijski raspon, raspon temperature, raspon pH itd., bez obzira da li izričito koristi reč "raspon" takođe uključuje krajnje tačke.
[0098]Mnoge od hemijskih transformacija mogu takođe koristiti jedan ili više kompatibilnih rastvarača, koji mogu uticati na brzinu reakcije i prinos. U zavisnosti od prirode reaktanata, jedan ili više rastvarača mogu biti polarni aprotični rastvarači (uključujući vodu), polarni aprotični rastvarači, ne-polarni rastvarači, ili neka kombinacija. Reprezentativni rastvarači uključuju zasićene alifatičke ugljovodonike (npr., «-pentan, «-heksan, «-heptan, «-octan); aromatične ugljovodonike (npr., benzen, toluen, ksileni); halogenovane ugljovodonike (npr., metilen hlorid, hloroform, ugljenik tetrahlorid); alifatičke alkohole (npr., metanol, etanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, 2-metil-propan-l-ol, butan-2-ol, 2-metil-propan-2-ol, pentan-l-ol, 3-metil-butan-l-ol, heksan-l-ol, 2-metoksi-etanol, 2-etoksi-etanol, 2-butoksi-etanol, 2-(2-metoksi-etoksi)-etanol, 2-(2-etoksi-etoksi)-etanol, 2-(2-butoksi-etoksi)-etanol); eters (npr., dietil eter, di-isopropil eter, dibutil eter, 1,2-dimetoksi-etane, 1,2-dietoksi-etane, l-mctoksi-2-(2-mctoksi-ctoksi)-ctanc, l-ctoksi-2-(2-ctoksi-ctoksi)-ctan, tctrahidrofuran, 1,4-dioksan); ketoni (npr., aceton, metil etil keton); estere (metil acetat, etil acetat); azot koji sadrži rastvarače (npr., formamid, A^N-dimetilformamid, acetonitril, iV-metil-pirolidon, piridin, hinolin, nitrobenzen); sumpor koji sadrži rastvarače (npr., ugljenik disulfid, dimetil sulfoksid, tetrahidro-tiofene-1,1,-dioksid); i fosfor koji sadrži rastvarače (npr., heksametilfosforni triamid).
[0099]U šemama, ispod, identifikatori supstituenta (npr., R<1>, R<2>, R<3>, itd.) su definisani iznad za Formulu 1. Međutim, kao što je napomenuto ranije, neki od početnih materijala i intermedijera mogže sadržati zaštitne grupe koje se uklanjaju pre finalnog produkta. U tim slučajevima, identifikator supstituenta se odnosi na grupe opisane u Formuli 1 i na one grupe sa odgovarajućim zaštitnim grupama. Na primer, početni materijal ili intermedijer u šemama može sadržati identifikator supstituenta koji je grupa koja ima potencijalno reaktivni amin. U tim slučajevima, identifikator supstituenta bi sadržao grupu sa ili bez, recimo, Boe ili Cbz grupe vezane za amin.
[0100] Seme A i B prikazuju generalne metode za pripremanje jedinjenja prema Formuli 1 u kojima je L -O- ili -N(R<4e>)-. Kao što je prikazano na Semi A, dihalopiridini derivat (Al) reaguje sa alkoholom (A2) ili sa aminom (A3) u prisustvu nenukleofilne ili neorganske baze (npr., NaH, Et3N, CS2CO3, itd.). U Formuli Al, X je halo (obično Cl ili Br), i u formuli A2 i A3, PG je amin zaštitna grupa, poput Boe. Reakcija se vrši sa kompatibilnim rastvaračem (npr., NMP, DMF, THF, itd.) i temperature mogu biti u rasponu od sobne temperature do 140°C. Rezultujući intermedijer (A4, u kojem je L<1>-O- ili -N(R<4>e)-) reaguje sa cink cijanidom u prisustvu paladijum katalizatora (npr., Pd(PPh3)4) i rastvarača (npr., DMF, DMA, itd) i pri povišenoj temperaturi (npr., oko 150-165°C). Rezultujući nitril (A5) se kombinuje sa etil hidrazinkarboksilatom u odgovarajućem rastvaraču (npr., NMP) i greje se (npr., do oko 175°C) da bi se dobio triazolon intermedijer (A6). Naredno uklanjanje amin zaštitne grupe (npr., pomoću tretmana sa kiselinom kada je PG Boe) i reakcija sa i acil hloridom (A7) u prisustvu nenukleofilne baze (npr., 2,6- dimetilpiridin) i odgovarajući rastvarač (npr., DCM, NMP, DMSO, itd.) daju željeno jedinjenje prema Formuli 1A.
[0101]Šema B prikazuje alternativni metod za primenu triazolon grupe. Kao u Šemi A, dihalopiridin derivat (Al) reaguje sa alkoholom (A2) ili aminom (A3) u prisustvu nenukleofilinske ili neorganske baze i rezultujući intermedijer (A4) reaguje sa cink cijanidom u prisustvu paladijum katalizatora i rastvarača. U suprotnosti Šemi A, rezultujući nitril (A5) se kombinuje sa hidrazin hidratom u odgovarajućem rastvaraču (npr., MeOH) i greje se pri povišenoj temperaturi (npr., refluks) da bi se dobio pikolinamidhidrazid intermedijer (BI). Pikolinamidhidrazid derivat (BI) zatim reaguje sa 1,l'-karbonildiimidazolom (CDI) u odgovarajućem rastvaraču (npr., dioksan) i pri povišenoj temperaturi (npr., refluks) da bi se dobio triazolon intermedijer (A6). Kao na Šemi A, zaštitna grupa (PG) se uklanja i rezultujući amin (nije prikazan) reaguje sa acil hloridom (A7) u prisustvu nenukleofilne baze i odgovarajućeg rastvarača da bi se dobilo željeno jedinjenje prema Formuli 1 A.
[0102]Šema C prikazuje generalni metod za pripremanje jedinjenja prema Formuli 1 u kojima je L -CH2O-. Kao što je prikazano na Šemi C, derivati pikolinske kiseline (Cl) reaguju sa metanolom i sumpornom kiselinom pri povišenoj temperaturi (npr., oko 65°C). Rezultujući metil pikolinat derivat (C2) se aktivira pomoću tretmana sa m-hloroperoksibenzoičnom kiselinom u odgovarajućem rastvaraču (npr., DCM) da bi se dobio
./V-oksid intermedijer (C3) koji zatim reaguje sa fosforil trihloridom na povišenoj temperaturi (npr., 100°C). Rezultujući metil 6-hloropikolinat derivat (C4) se tretira sa natrijum borohidratom i metanolom da bi se dobio (6-hloropiridin-2-il)metanol derivat (C5) koji reaguje sa cink cijanidom u prisustvu paladijum katalizatora (npr. Pd2(dba)3), opcionim veznikom (npr., XPhos) i rastvaračem (npr., DMF, DMA, itd.) pri povišenoj temperaturi (npr., oko 150-165°C). Rezultujući 6-(hidroksimetil)pikolinonitril derivat (C6) reakuje sa tribromofosfinom u odgovarajućem rastvaraču (npr. THF) da bi se dobio bromovani intermedijer (C7) koji reaguje sa alkoholom (A2) u prisustvu baze kako bi se dobio nitril (C8) u kojem je L<2>CH2O-. Kao na Šemi A, nitril (C8) se kombinuje sa etil hidrazinkarboksilatom
u odgovarajućem rastvaraču i zagreva se da bi se dobio triazolon intermedijer (C9). Zatim se uklanja amin zaštitna grupa i reakcija sa acil hloridom (A7) u prisustvu nenukleofilinske baze i odgovarajućeg rastvarača dobij a se željeno jedinjenje prema Formuli 1B
[0103]Metode prikazane na Šemama A, B i C mogu varirati po želji. Na primer,
dodatne zaštitne grupe se mogu dodati ili oduzeti u različitim koracima rute. Intermedijeri se mogu dalje razraditi pomoću, na primer, alkilovanja, acilovanja, hidrolize, oksidacije, redukcije, amidacije, sulfonacije, alkinacije i sličnog da bi se dobio željeni konačni produkt. Štaviše, bilo koji racemski intermedijer se može opciono pročistiti pomoću hiral kolone hromatografije (npr., hromatografija superkritičnog fluida) ili pomoću derivatizacije sa optički čistim reagenskima kao što je opisano iznad, da bi se dobio željeni stereoizomer.
[0104]Jedinjenja prema Formuli 1, koja sadrže jedinjenja navedena u primerima, i njihove farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate i hidrate bi trebalo da se ocene za njihova biofarmaceutska svojstva, kao što su rastvorljivost i stabilnost rastvora preko pH, propusnost i slično, da bi se odabrala odgovarajuća forma doze i način primene. Jedinjenja koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu biti upotrebljena kao kristalni ili amorfni produkt, i mogu se dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi ili slojevi pomoću metoda kao što su precipitacija, kristalizacija, ledeno sušenje, sušenje rasprašivanjem, sušenje evaporiranjem, mikrotalasno sušenje ili radio frekventno sušenje.
[0105] Jedinjenja prema Formuli 1 mogu se upotrebiti samostalno ili u kombinaciji jedno sa drugim ili sa jednim ili više farmakološki aktivnih jedinjenja koja se razliku u odnosu na jedinjenje prema Formuli 1. Generalno, jedino ili više ovakvih jedinjenja se upotrebljava kao farmaceutski sastav (formulacija) u vezi sa još jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Odabir ekscipijenata zavisi od konkretne oblasti primene, efekta koji ekcipijent ima na rastvorljivost i stabilnost i prirode forme doze, između ostalih stvari. Korisni farmaceutski sastavi i metode za njihovo pripremanje mogu se pronaći, na primer, u A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacv (20th ed., 2000).
[0106] Jedinjenja prema Formuli 1 mogu se davati oralno. Oralna upotreba može uključivati gutanje u tom slučaju jedinjenje ulazi u krvotok pomoću gastrointestinalnog trakta. Alternativno ili dodatno, oralna upotreba može uključiti mukozalnu upotrebu (npr., bukalna, sublingvalna, supralingvalna upotreba) tako da jedinjenje dostigne u krvotok preko oralne sluzokože.
[0107] Formulacije pogodne za oralnu upotrebu uključuju čvrste, polučvrste i tečne sisteme kao što su tablete; meke ili tvrde kapsule koje sadrže više- ili nano-čestice, tečnosti ili prahove; pastilc koje mogu biti ispunjene tcčnošću; sisteme za žvakanje; gelove; brzo disperzive forme doza; slojeve; ovule; sprejeve; bukalne ili mukoadhesivne flastre. Tečne formulacije uključuju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takva formulacija se može primeniti kao ispuna u mekim ili tvrdim kapsulama (napravljene npr., od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i obično sadrže nosilac (napravljen, npr., odvode, etanola, polietilen glikola, propilen glikola, metilceuloze ili pogodnog ulja) ijedan ili više emulzivnih agensa, suspenzujućih agensa ili oba. Tečne formulacije takođe se mogu pripremati rekonstrukcijom čvrstih (npr., iz kesica sa prahom).
[0108]Jedinjenja prema Formuli 1 takođe se mogu koristiti kao brzo-rastvorljive, brzo-raspadajuće forme doza kao što su one opisane u Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986.
[0109]Za forme doza u vidu tableta, u zavisnosti od doze, aktivni farmaceutski sastojci (API) mogu činiti od oko 1 wt% do oko 80 wt% od forme doze ili češće od oko 5 wt% do oko 60 wt% od forme doze. Dodatno API-u, tablete mogu sadržati jedno ili više sredstvo za dezintegraciju, veziva, razblaživače, surfaktante, gilidante, lubrikante, antioksidante, boje, aromate, konzervanse i agense za maskiranje ukusa. Primeri sredstava za dezintegraciju uključuju natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celuloza, Ci-6alkil-supstituisanu hidroksipropilcelulozu, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum alginat. Generalno sredstva za dezintegraciju čine od oko 1 wt% do oko 25 wt% ili od oko 5 wt% do oko 20 wt% forme doze.
[0110]Veziva se obično koriste da utiču na kohezivni kvalitet formulaciji tablete. Pogodna veziva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidrat, raspršivanjem sušeni monohidrat, bezvodni), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i kalcijum-fosfat dihidrat.
[0111]Tablete mogu takođe da sadrže površinski aktivne agense, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i gilidante kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutni, površinski aktivni agensi mogu činiti od oko 0.2 wt% do oko 5 wt% tablete, a glidanti mogu činiti od oko 0.2 wt% do oko 1 wt% tablete.
[0112]Tablete mogu takođe da sadrže lubrikante kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti mogu činiti od oko 0.25 wt% do oko 10 wt% ili od oko 0.5 wt% do oko 3 wt% tablete.
[0113]Smeše za tablete se mogu kompresovati direktno ili pomoću sabijajućeg valjka u tablete. Smeše za tablete ili delovi smeša mogu alternativno biti vlažne-, suve- ili topljeno-granulisane, topljeno-zgušane ili ekstrudirane pre tabletiranja. Po želji, pre mešanja, jedna ili više komponenti može biti umanjena probiranjem ili mlevenjem ili oba. Konačna forma doze može sadržati jedan ili više slojeva i može biti obložena, neobložena ili kapsulirana. Uzorci tablete mogu da sadrže do oko 80 wt% od API, od oko 10 wt % do oko 90 wt% veziva, od oko 0 wt% do oko 85 wt% razblaživača, od oko 2 wt% do oko 10 wt% sredstva za dezintegraciju, i od oko 0.25 wt% do oko 10 wt% lubrikanta. Za raspravu o mešanju, granulaciji, mlevenju, probiranju, tabletiranju, oblaganju, kao i opis alternativnih tehnika za pripremanje lekovitih proizvoda, videti A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacv (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); and D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technologv, Vol. 81 (1997).
[0114]Jestivi oralni slojevi za upotrebu kod ljudi ili životinja su savitljivi, rastvorljivi u vodi ili su u formi doza u vidu tankih slojevi koji bubre u vodi koje se mogu brzo rastvoriti ili vezati za sluzokožu. Pored API, tipičan sloj sadrži jedan ili više polimera za formiranje sloja, vezivna sredstva, rastvarače, ovlaživače, plastifikatore, stabilizatore ili emulgatore, agense za modifikovanje viskoznosti i rastvarače. Drugi sastojci sloja mogu biti antioksidanti, boje, arome i pojačavači arome, konzervansi, sredstva za stimulisanje pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarači (uključujući ulja), emolijensi, punioci, agensi protiv penušanja, surfaktanti i agensi za maskiranje ukusa. Neke komponente formulacije mogu obavljati više od jedne funkcije.
[0115]Pored uslova doziranja, količina API-a u sloju može zavisiti i od rastvorljivosti. Ako je vodo-rastvorljiv, API će obično sadržati od oko 1 wt% do oko 80 wt% komponenata koje nisu rastvarači (rastvorene supstance) u sloju ili od oko 20 wt% do oko 50 wt% rastvorene supstance u sloju. Manje rastvorljivi API mogu da sadrže veći deo sastava, tipično do oko 88 wt% komponenata koji nisu rastvarač u sloju.
[0116]Polimer koji formira sloj može se odabrati iz prirodnih polisaharida, proteina ili sintetičkih hidrokoloida i tipično čine od oko 0.01 wt% do oko 99 wt% ili od oko 30 wt% do oko 80 wt% sloja.
[0117]Forme doza u vidu slojeva obično se pripremaju putem sušenja isparavanjem tankih vodenih slojeva nanetih na podloge sa koje se mogu oguliti ili papir, koji se može postaviti u sušionici ili tunelu (npr., u kombinovanom aparatu za oblaganje-sušenje), u opremi za liofilizaciju ili vakuumskoj sušionici.
[0118]Korisne čvrste formulacije za oralnu upotrebu mogu uključiti formulacije sa trenutnim oslobađanjem ili formulacije sa modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, neprekidno- pulsirajuće-, ciljano- i programirano oslobađanje. Za generalni opis pogodnih formulacija sa modifikovanim oslobađanjem, videti US Patent No. 6,106,864. Za detalji ili druge korisne tehnike oslobađanja, kao što su disperzije visoke energije ili osmotski i obložene čestice videti Verma i dr. Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2): 1-14.
[0119]Jedinjenja prema Formuli 1 takođe se mogu uneti direktno u krvni sistem, mišić ili unutrašnji organ subjekta. Pogodne tehnike za parenteralnu upotrebu uključuju intravenoznu, intraarterijsku, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu, intrasinovijalnu i subkutanu upotrebu. Pogodni uređaji za parenteralnu upotrebu uključuju igle za ubrizgavanje, uključujući mikroigle za ubrizgavanje, injektore bez igle i infuzione uređaje.
[0120]Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu sadržati ekscipijente poput soli, ugljovodonika i ublažavajućih agenasa (npr., pH od oko 3 do 9). Za neke primene, međutim, jedinjenja prema Formuli 1 mogu se pogodnije formulisati kao sterilni ne-vodeni rastvor ili kao sušena forma koja bi se koristila u konjunkciji sa pogodnim prenosiocem kao što je sterilna voda bez pirogena. Priprema parenteralne formulacije pod sterilnim uslovima (npr., voda bez pirogena) može se pripremiti korišćenjem standardnih farmaceutskih tehnika.
[0121]Rastvorljivost jedinjenja koja se koriste u pripremanju parenteralnih rastvora mogu se povećati pomoću odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što su inkorporacija agenasa za pojačavanje rastvorljivosti. Formulacije za parenteralnu upotrebu mogu se formulisati da budu trenutnog ili modifikovanog oslobađanja. Formulacija modifikovanog oslobađanja uključuje odloženo, uzdržano, pulzaciono, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Stoga, jedinjenja prema Formuli 1 mogu biti formulisana kao suspenzije, čvrsta, polu-čvrsta materija ili tiksotropna tečnost za upotrebu kao implantirani depo koji omogućava modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove sa lekovima koji su obloženi i polu-čvrste materije i suspenzije koje čine mikro-sfere napunjene lekom sa poli(DL-lactic-koglikoličnom)kiselinom.
[0122]Jedinjenja prema Formuli 1 se mogu upotrebiti lokalno, intradermalno ili transdermalno na koži ili sluzokoži. Tipične formulacije za ovakvu upotrebu uključuju gelove, hidrogclovc, losionc, rastvore, kreme, masti, praškovc, prclivc, pcnc, slojeve, flastere za kožu, vafer papir, implante, sunđere, fibere, zavoje i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti. Tipični nosioci mogu sadržati alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Lokalne formulacije mogu takođe sadržati pojačivače prodiranja. Videti, npr., Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999).
[0123]Drugi vidovi lokalne upotrebe uključuju unošenje pomoću elektroporacije, jontoforeze, fonoforeze, sonoforeze i mikroigle ili igle (npr., Powderject™ i Bioject™) injekcije. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu se formulisati da budu trenutnog ili modifikovanog oslobađanja kao što je opisano iznad.
[0124]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu se takođe upotrebiti intranazalno ili inhalacijom, obično u formi suvog praha, aerosol spreja ili kapi za nos. Inhaler se može koristiti za upotrebu suvog praha, koji se čini samo API, smeše praha i API-a i difuluent, kao što je laktoza ili mcšana komponcntna čestica koje uključuju API i fosfolipid, kao što je fosfatidilholin. Za intranazalnu upotrebu, prah može sadržati bioadhezivni agens, npr., hitozan ili ciklodekstrin. Posuda pod pritiskom, pumpa, prskalica, atomizer ili nebulizer, mogu se upotrebiti za pravljenje aerosol spreja iz rastvora ili suspenzije koja sadrži API (npr., EtOH sa ili bez vode), jednog ili više rastvarača (npr., 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan) koji služe kao propelant ili kao opciono površinski aktivne supstance, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina. Atomizer koji koristi
elektrohidrodinamiku se može koristiti da proizvede finu maglu.
[0125]Pre upotrebe u suvom prahu ili formulaciji suspenzije, lekoviti produkt se obično usitnjava do čestica veličine koja je pogodna za unos pomoću inhalacije (obično 90% čestica, zasnovano na zapremini, ima najveću dimenziju manju od 5 mikrona). Ovo se može postići pomoću bilo koje odgovarajuće metode za redukovanje veličine, kao što su mlevenje u spiralnom mlazu, mlevenje u fluidizovanom sloju, obrada superkritičnog fluida, homogenizacija visokog pritiska ili sušenje rasprašivačem.
[0126] Kapsule, blister pakovanja i kasete (napravljene, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetil celuloze) za upotrebu u inhalatoru ili insulfatoru mogu biti formulisana da sadrže smešu praha aktivnog jedinjenja, pogodne baze praha kao što je laktoza ili škrob i pobolj šivač uticaja kao što su L-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može anhidrovana ili monohidrovana. Drugi pogodni ekscipijenti uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilotol, fruktozu, sukrozu ili trehalozu.
[0127] Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru koji koristi elektrohidrodinamiku da proizvede finu maglu može sadržati API u granicama od oko 1\ igdo oko 20 mg po jednoj upotrebi, zapremina pri jednoj upotrebi može varirati od oko 1 uL do oko 100 uL. Tipična formulacije se može sastojati od jednog ili više jedinjenja prema Formuli 1, propilen glikola, sterilne vode, EtOH i NaCl. Alternativni rastvarači, koji se mogu iskoristiti umesto propilen glikola uključuju glicerol i polietilen glikol
[0128] Formulacije za upotrebu inhalacijom, upotrebu intranazalno, ili oba, mogu se formulisati tako da budu sa trenutnim ili modifikovanim oslobađanjem koristeći, na primer, PGLA. Pogodne arome, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum saharin, mogu se dodavati formulacijama namenjenim za primenu inhaliranjem/intranazalnom upotrebom.
[0129] U slučaju inhalatora sa suvim prahom i aerosolom, jedinica doze određuje se pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Jedinice se tipično podešavaju za ispostave odmerenu dozu ili "izbacivanje" koji sadrži API u količinama od oko 10\ igdo oko 1000\ ig.Ukupna dnevna doza će obično biti u opsegu od oko 100\ agdo oko 10 mg što se može uneti kao jedna doza ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.
[0130] Aktivna jedinjenja se mogu uneti rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara ili klistira. Kakao buter je tradicionalna baza za supozitorije, ali različite alternative mogu se koristiti po potrebi. Formulacije za rektalnu ili vaginalnu upotrebu mogu se formulisati za trenutno ili modifikovano oslobađanje, kao što je opisano gore.
[0131]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu se takođe primeniti direktno u oko ili uvo, obično u formi kapi ili mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije pogodne za okularnu ili auralnu upotrebu uključuju masti, gelove, biorazgradive implantate (npr. apsorbirajući gelski sunđeri, kolagen), ne-biorazgradive implante (npr. silikon), vafer papire, sočiva i zrnca ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Formulacija može da uključi jedan ili više polimera i konzervans, kao što je benzalkonijum hlorid. Tipični polimeri su umrežena poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimeri (npr., hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza, metil celuloza) i heteropolisaharidni polimeri (npr., gelan guma). Takve formulacije mogu takođe oslobađati jontoforezom. Formulacije za okularnu ili auralnu upotrebu mogu se formulisati za trenutno ili modifikovano oslobađanje kao što je opisano gore.
[0132]Da bi im se poboljšala rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje ukusa, bioraspoloživost ili stabilnost, jedinjenja prema Formuli 1 mogu se kombinovati sa rastvorljivim makro-molekulskim entitetima, uključujući ciklodekstrin i njegove derivate i polimere koji sadrže polietilen glikol. Na primer, API-ciklodekstrin kompleksi su generalno korisni za većinu formi doza puta unosa. Mogu se koristiti i inkluzije i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom stvaranju kompleksa sa API, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosilac, razblaživač ili rastvarač. Alfa-, beta- i gama-ciklodckstrini se obično koriste za ove svrhc.Vidcti, cg., WO 91/11172, WO 94/02518, i WO 98/55148.
[0133]Kao što je iznad napomenuto, jedno ili više jedinjenja prema Formuli 1, uključujući jedinjenja specifično navedena u primerima, i njihove farmaceutski aktivne komplekse, soli, solvate i hidrate, mogu kombinovati međusobno sa jednim ili više drugih farmaceutski aktivnih jedinjenja za upotrebu u lečenju raznih bolesti, poremećaja ili stanja. U takvim slučajevima, aktivna jedinjenja mogu da se kombinuju u jednoj formi doze kao što je opisano u prethodnom tekstu ili se mogu dati u obliku kompleta koji je pogodan za istovremenu upotrebu tih kompozicija. Komplet sadrži (1) dva ili više različita farmaceutskih preparata, od kojih najmanje jedan sadrži jedinjenje prema Formuli 1; i (2) uređaj za odvojeno odlaganje dve farmaceutske kompozicije, kao što je podeljena boca ili podeljeno pakovanje u foliji. Primer takvog kompleta je poznato blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta ili kapsula. Komplet je pogodan za primenjivanje različitih vrsta formi doza (npr., oralne i parenteralne) ili za primenjivanje različitih farmaceutskih preparata u odvojenim intervalima doziranja ili za titraciju različitih farmaceutskih kompozicija jedne prema drugoj. Kako bi pomogao u skladu sa saglasnošću pacijenta, komplet obično sadrži uputstva za primenu i može biti obezbeđen sa memorijskom pomoći.
[0134]Za primenu kod ljudskih pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz patentnih zahteva i opisanih jedinjenja je obično u opsegu od oko 0.1 mg do oko 3000 mg, u zavisnosti od načina davanja. Na primer, oralna upotreba može zahtevati ukupnu dnevnu dozu od oko 1 mg do oko 3000 mg, dok intravenozna doza može zahtevati samo ukupnu dnevnu dozu od oko 0.1 mg do oko 300 mg. Ukupna dnevna doza se može davati u jednoj ili podeljenim dozama i, u zavisnosti kako odredi lekar, može biti izvan tipičnog opsega datih gore. Bez obzira što su ove doze zasnovane na prosečnom ljudskom subjektu koji ima masu od oko 60 kg do oko 70 kg, lekar će moći da odredi odgovarajuću dozu za pacijenta (npr., odojče) čija je masa izvan ovog opsega mase.
[0135] Kao što je gore navedeno, jedinjenja prema Formuli 1 mogu da se koriste za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja za koja je inhibicija BTK naznačena. Takve bolesti, poremećaji ili stanja uopšteno se odnose na svako nezdravo ili neuobičajeno stanje u subjektu za koje inhibicija BTK obezbeđuje terapeutsku korist. Tačnije, takve bolesti, poremećaji ili stanja mogu podrazumevati imuni sistem i inflamaciju, uključujući Tip I hiperzenzitivnih (alcrgijskih) reakcija (alcrgijski rinitis, alcrgijskc astme, i atopijski dcrmatitis); autoimunc bolesti (reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski lupus eritematozus, psorijaza, lupus nefritis, imunološka trombocitopenična purpura, Sjogrenov sindrom, ankilozni spondilitis i Behceta bolest); zapaljenje creva; upala pluća (hronična opstruktivna bolest pluća), ateroskleroza, tromboza i infarkt miokarda. Jedinjenja prema Formuli 1 mogu takođe da se koriste za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja u vezi sa neuobičajenim rastom ćelija, uključujući hematološki malignitet, poput akutne mijeloidne leukemije, B-ćelijska hronične limfocitne leukemije, B-ćelijskog limfoma (npr., mantle ćelijski limfom), T-ćelijskog limfoma (npr., periferni T-ćelijski limfom), i multiplog mijeloma, kao i na epitelne kancere (tj. karcinom), kao što su kancer pluća (rak malih ćelija pluća i ćelija pluća koje nisu male), kancer pankreasa i kancer debelog creva.
[0136] Dodatno hematološkim malignitetima i epitelnim kacerima gore pomenutim, jedinjenja prema Formuli 1 mogu takođe da se koriste za lečenje drugih vrsta kancera, uključujući leukemije (hronične mijelogene leukemije i hronične limfocitne leukemije); kancer dojke, genitourinarni kancer, kancer kože, kancer kostiju, kancer prostate i kancer jetre; kancer mozga; kancer larinksa, žučne kese, rektuma, paraštitne žlezde, nadbubrežne žlczdc, ncrvnoog tkiva, bcšikc, glave, vrata, stomaka, bronhijc i bubrega; karcinom bazalnih ćelija, karcinom planocelularnih ćelija, metastatički karcinom kože, osteosarkoma, Evingov sarkom, sarkom vetikulum ćelija, i Kaposijev sarkom; mijelom, tumor džinovskih ćelija, tumor ostrvskih ćelija, akutni i hronični limfocitni i granulocitni tumori, tumor vlasastih ćelija, adenom, medularni karcinom, feohromocitom, neurom sluzokože, crevne ganglioneurome, tumor nerva hiperplastične rožnjače, marfanoidni habitus tumor, Vilmsov tumor, seminom, tumor jajnika, tumora leimoma, cervikalna displazija, neuroblastoma, retinoblastom, mijelodisplazni sindrom, rabdomiosarkom, astrocitom, ne-Hodgkinov limfom, maligne hiperkalcemije, policithermia vera, adenokarcinom, glioblastoma multiforma, gliom, limfoma i malignih melanoma, između ostalog.
[0137] Dodatno, pored kancera, jedinjenja prema Formuli 1 mogu se takođe koristiti u lečenju drugih bolesti, poremećaja ili stanja u vezi sa neuobičajenim rastom ćelija, uključujući ne-maligne proliferativne bolesti kao što je benigna hipertrofija prostate, restenoza, hiperplazija, sinovijski proliferacijski poremećaj, idiopatska plazmatična limfadenopatija, retinopatija ili drugi ncovaskularni poremećaji oka, između ostalih.
[0138] Jedinjenja prema Formuli 1 se takođe mogu koristiti za lečenje autoimunih bolesti, poremećaja ili stanja, pored onih koji su navedene gore. Takve bolesti, poremećaji ili stanja obuhvataju Kronovu bolest, dermatomiozit, dijabetes melitus tip 1, Gudpasterov sindrom, Gravesovu bolest, Guillain-Barre sindrom, Hashimotoovu bolest, oštećenje mešanog vezivnog tkiva, miasthenia gravis, narkolepsije, pemfigus vulgaris, perniciozna anemija, polimiozitis, primarna žučna ciroza, temporalni arteritis, ulcerativni kolitis, vaskulitis i Vegnerov granulomatozis, između ostalih.
[0139] Jedinjenja prema Formuli 1 mogu se koristiti za lečenje inflamatornih bolesti, poremećaja ili stanja uključujući astmu, hroničnu inflamaciju, hronični prostatitis, glomerulonefritis, hipersensitivities, inflamatorne bolesti creva (ulcerativni kolitis dodatno Kronovoj bolesti), inflamatornu bolest karlice, reperfuzionu povredu, odbacivanje transplantata, vaskulitis i sindrom sistemskog inflamatornog odgovora.
[0140]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu takođe da se koriste za lečenje specifičnih bolesti ili stanja koja se mogu svrstati u jednu ili više opštih poremećaja opisanih iznad, uključujući artritis. Pored reumatoidnog artritisa, Sjorgensovog sindroma, sistemskog lupus eritematozusa, SLE kod dece i adolescenata, jedinjenja prema Formuli 1 mogu takođe da se koriste za lečenje drugih bolesti artritisa, uključujući ankilozni spondilitis, avaskularnu nekrozu, Behcetovu bolest, burzitis, bolest taloženja kalcijum pirofosfat dihirat kristala (pseudo giht), sindrom karpalnog tunela, Ehlers-Danlosov sindrom fibromijalgije, infektivni eritrem, arteritis džinovskih ćelija, giht, juvenilni dermatomiozitis, juvenilni reumatoidni artritis, juvenilni spondiloarthopathi, Lajmsku bolest, Marfanov sindrom, miozitis, osteoartritis, osteogeneza imperfekta, osteoporoza, Pagetovu bolest, psorijatični artritis, Rainaudov fenomen, reaktivni artritis, sindrom refleksne simpatičke distrofije, skleroderma, spinalna stenoza, Stilovu bolest i tendinitis, između ostalih.
[0141]Jedinjenja prema patentnim zahtevima i obelodanjena jedinjenja se mogu kombinovati sa jednim ili više farmakološki aktivnim jedinjenj em ili terapijama za upotrebu u lečenju jedne ili više bolesti, poremećaja ili stanja za koje BTK naznačen, kao i one koje uključuju imuni sistem, inflamaciju i abnormalni ćelija rast. Na primer, jedinjenja prema Formuli 1, koja obuhvataju jedinjenja specifično navedena u primerima i njihove farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate i hidrate, mogu se upotrebljavati simultano, sckvcncijalno ili odvojeno, u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja ili terapija za upotrebu u lečenju artritisa, uključujući reumatoidni artritis i osteoartritis ili za lečenje kancera, uključujući hematološki malignitet, poput akutne mijeloidne leukemije, B-ćelijska hronične limfocitne leukemije, B-ćelijski limfom, T-ćelijski limfom, multipli mijelom i karcinome, kao što su kancer pluća, kancer pankreasa i debelog creva. Ovakve kombinacije mogu ponuditi značajne terapeutske prednosti, uključujući manje sporednih efekata, poboljšavana sposobnost za lečenje nedovoljno lečene populacije pacijenata, ili sinergističko dejstvo.
[0142]Na primer, kada se koristi za lečenje artritisa, jedinjenja prema Formuli 1 mogu se kombinovati sa jednim ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), analgetika, kortikosteroida, modifikatora biološkog odgovora, i protein-A immunoadsorpciona terapija. Alternativno ili dodatno, kada se vrši lečenje reumatoidnog artritisa, jedinjenja prema Formuli 1 mogu se kombinovati sa jednim ili više antireumatskih lekova (DMARD), a prilikom lečenja osteoartritisa, jedinjenja prema Formuli 1 mogu se kombinovati sa jednim ili više agenasa osteoporoze.
[0143]Reprezentativni NSAID-i uključuju apazon, aspirin, celekoksib, diklofenak (sa i bez misoprostola), diflunisal, etodolak, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, meclofenamat natrijum, mefenaminsku kiselinu, melokicam, nabumeton, naproksen, oksaprozin, fenilbutazon, piroksikam, holin i magnezijum salicilat, salsalat i sulindak. Reprezentativni analgetici obuhvataju acetaminofen i morfijum sulfat, kao i kodein, hidrokodon, oksikodon, propoksifen i tramadol, svi sa ili bez acetaminofena. Reprezentativni kortikosteroidi uključuju betametazon, kortizon acetat, deksametazon, hidrokortizon, metilprednizolon prednizolon i prednizon. Reprezentativni modifikatori biološkog odgovora uključuju inhibitore TNF-a, kao što su adalimumab, etanercept i infliksimab; selektivni inhibitori B-ćelija, kao što je rituksimab; IL-1 inhibitore, poput anakinre i selektivne kostimulacione modulatore, kao što je abatacept.
[0144]Reprezentativni DMARD-i obuhvataju auranofin (oralno zlato), azatioprin, hlorambucil, ciklofosfamid, ciklosporin, zlatni natrijum tiomalat (ubrizgavajuće zlato), hidroksihlorohin, leflunomid, metotreksat, minociklin, mikofenolat mofetil, penicilamin, sulfasalazine i JAK3 inhibitor (npr., tofacitinib). Reprezentativni agensi osteoporoze uključuju bisfosfonate, poput alendronata, ibandronata, risedronata i zoledronske kiseline; selektivne modulatore receptora estrogena, poput droloksifena, lasofoksifena i raloksifena; hormone, poput kalcitonina, estrogena i paratiroidnog hormona; i imunosuprcsivna sredstva kao što su azatioprin, ciklosporin i rapamicin.
[0145]Naročito korisne kombinacije za upotrebu u lečenju reumatoidnog artritisa uključuju jedinjenja prema Formuli 1 i metotreksat; jedinjenje prema Formuli 1 ijedan ili više modifikatora biološkog odgovora, kao što lefluonomid, etanercept, adalimumab i infliksimab; ili jedinjenje prema Formuli 1, metotreksat, ijedan ili više modifikatora biološkog odgovora, kao što lefluonomid, etanercept, adalimumab i infliksimab.
[0146]Jedinjenja prema Formuli 1 mogu se kombinovati sa jednim ili više kardiovaskularnih agenasa poput blokatora kalcijumovih kanala, statina, fibrata, beta-blokatora, inhibitora ACE, i inhibitora agregacije trombocita, za upotrebu u lečenju tromboze i restenoze.
[0147] Jedinjenja prema Formuli 1 se takođe mogu kombinovati sa jednim ili više jedinjenja ili terapija za lečenje kancera. Ovo uključuje hemoterapeutske agense (npr., citotoksični ili antineoplastični agensi) kao što su agensi za alkilovanje, antibiotici, antimetabolički agensi, agensi dobijeni iz biljaka i inhibitori topoizomeraze, kao molekularno ciljane lekove koji blokiraju rast i širenje kancera putem ometanja specifičnih molekula uključenih u rast i razvoj tumora. Molekularno ciljani lekovi obuhvataju oba, male molekule i biologike.
[0148] Reprezentativni agensi za alkilovanje uključuju bishloroetilamine (azotnog senfa, npr., hlorambucil, ciklofosfamid, ifosfamid, mehloretamin, melfalan i uracil senf); aziridine (npr., tiotepa); alkil alkon sulfonate (npr., busulfan); nitrozoure (npr., karmustin, lomustin i streptozocin); neklasične agense za alkilovanje (npr., altretamin, dakarbazin i prokarbazin); i jedinjenja platine (npr., karboplatin, cisplatin, nedaplatin, oksaliplatin, satraplatina i triplatin tetranitrat).
[0149] Reprezentativni antibiotiski agensi uključuju antracikline (npr., adarubicin, amrubicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, valrubicin i zorubicin); antracendione (npr., mitoksantron i piksantron); i streptomice (npr., aktinomicin, bleomicin, daktinomicin, mitomicin C, i plikamicin).
[0150] Reprezentativni antimetabolički agenski uključuju inhibitore dihidrofolatne reduktaze (npr., aminopterin, metotreksat i pemetreksed); inhibitore himidilatne sintaze (npr., raltitreksed i pemetreksed); folinsku kiselinu (npr., leucovorin); inhibitor adenozinske deaminaze (npr., pentostatin); inhibitore halogenovane/ribonukleotidne reduktae (npr., kladribin, klofarabin i fludarabin); tiopurine (npr., tioguranin i merkaptopurin); inhibitore timidilatne sintaze (npr., fluororacil, kapecitabin, tegafur, carmofur i floksuridin); Inhibitore DNK polimeraze (npr., citarabin); inhibitore ribonukleutidne reduktaze (npr., gemcitabin); hipometilirajući agens (npr., azacitidin i decitabin); i inhibitor ribonukleotidne reduktaze (npr., hidroksiurea); i asparagin potrošače (npr., asparaginaza).
[0151]Reprezentativni agensi biljnog porekla uključuju vinka alkaloide (npr., vinkristin, vinblastin, vindezin, vinzolidine i vinorelbin), podophillotokine (npr., etopozid i tenipozid) i taksane (npr., docetaksel, larotaksel, ortataksel, paklitaksel i tesetaksel).
[0152]Reprezentativni inhibitori tipa I topoizomeraze uključuju kamptotecine, kao što su belotekan, irinotekan, rubitekan, i topotekan. Reprezentativni inhibitori tipa II topoizomeraze uključuju amsakrin, etopozid, etopozid fosfat, i tenipozid, koji su derivati epipodofilotoksina.
[0153]Molekularno ciljane terapije uključuju biološke agense kao što su citokini i drugi agensi regulisanja imuniteta. Korisni citokini obuhvataju interleukin-2 (IL-2, aldesleukin), interleukina 4 (IL-4), interleukin 12 (IL-12) i interferon, koji uključuje više od 23 povezana podtipa. Drugi citokini uključuju faktor stimulacije kolonije granulocita (CSF) (npr., filgrastim) i faktor stimulacije kolonije granulocita makrofaga (GM-CSF ili CSF2) (npr., sargramostim, namimulab). Drugi imunomodulatorni agensi uključuju bacil Kalmet-Gerina, levamizol, i oktreotid; monoklonska antitela protiv antigena tumora, poput trastruzumaba i rituksimaba; i vakcine za kancer, koji indukuju imuni odgovor tumorima.
[0154]Dodatno, molekularno ciljani lekovi koji interferiraju sa specifičnim molekulima uključenim u rast i razvijanje tumora uključuju inhibitore epidermalnog faktora rasta (EGF), transformišući faktor rasta-alfa (TGFa), TGFb, heregulin, faktor rasta sličan insulinu (IGF), fibroblastni faktor rasta (FGF), faktor rasta keratinocita (KGF), faktor stimulacije kolonija (CSF), eritropoetin (EPO), interleukin-2 (IL-2), faktor rasta nerva (NGF), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF), faktor rasta hepatocita (HGF), faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), angiopoictin, cpidcrmalni faktor rasta rcccptor (EGFR), humani cpidcrmalni faktor rasta receptor 2 (HER2), HER4, faktor rasta 1 sličan sličan receptor (IGF1R), IGF2R, faktor rasta fibroblasta 1 receptor (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF4R, faktora rasta vaskularnog endotela receptor (VEGFR), tirozin kinaze sa faktorom poput imunoglobulina nalik i rasta epidermalnog domena 2 (Tie-2), faktor rasta izveden iz trombocita receptor (PDGFR), Abl, BCR-Abl, Raf, FMS-1 ike tirozin kinaze 3 (FLT3), c-Kit, Src, protein kinaze C (PKC), tropomiosin receptor kinaza (Trk), Ret, sisara Cilj rapamicin (mTOR), Aurora kinaza, polo-slična kinaza (PLK), mitogen aktivirana protein kinaza (MAPK), mezenhimalne-epitelnog tranzicija factor (c-MET), ciklin-zavisna kinaza (CDK), Akt, ekstracelularnim signalom regulisana kinaza (ERK), poli (ADP) riboza polimeraze (PARP) i slično .
[0155]Specifični molekularno ciljani lekovi uključuju selektivne modulatore estrogenih receptora, kao što su tamoksifen, toremifen, fulvestrant i raloksifen; androgeni, poput bikalutamida, nilutamida, megestrola i flutamida; i inhibitori aromataze, kao na primer eksemestan, anastrozol i letrozol. Drugi specifični molekularno ciljani lekovi uključuju agense koji inhibiraju transdukcije signala, kao što su imatinib dasatinib, nilotinib, trastuzumab, gefitinib, erlotinib, cetuksimab, lapatinib panitumumab i temsirolimus; agensi koji indukuju apoptozu, kao što je bortezomib; agensi koji blokiraju angiogenezu, kao što su bevacizumab, sorafenib i Sunitinib; agensi koja pomažu imunom sistemu da uništavaju ćelije kancera, kao što su rituksimab i alemtuzumab; i monoklonalna antitela koja pružaju toksične molekule za ćelije kancera, kao što su gemtuzumab ozogamicin, tositumomab, 131J-tositumoab i ibritumomab tiuksetan.
BIOLOŠKA AKTIVNOST
[0156]Aktivnost jedinjenja kao BTK inhibitora može se odrediti raznim metodama,uključujući in vitro i in vivometode.Sledeći in vitroogled meri sposobnost test jedinjenja da inhibira BTK-posredovanu fosforilaciju FAM-obeleženih supstrata, 5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2.
[0157]Pročišćeni BTK se može dobiti na sledeći način ( koristi se Klon SBVC-1603 9P). Enkodirani ostaci 382 i 659 sekvence CDNK ljudskog BTK se kloniraju u vektor pSXB4. Ovaj sklop upravlja uokvirenu translacionom fuzijom sa Glutation-STransferaza (GST) proteinom za upotrebu u pročišćavanju afiniteta. Protein za fuziju dobijen iz ovog sklopa sadrži sekvencu za prepoznavanje proteaze kako bi oslobodio BTK iz GST oznake afiniteta. Visokotiterne bakulovirusne zalihe, dobijene upotrebom Bac-to-Bac® sistema (Invitrogen), koriste se za ispoljavanje rekombinantnog proteina uSpodoptera rfugiperdaSf9 ćelijama u talasnim kesama od 10 L. Rekombinantni proteini se izoluju iz ćelijskih ekstrata prelaskom preko 4B Sefaroze (GE zdravstvo) i BTK grupe se oslobađaju iz GST oznake afiniteta tretiranjem sa PreScission proteazom. BTK prekombinantni protein se dalje pročišćava ekskluzionom hromatografijom (HiLoad 16/60 Superdex 200, GE zdravstvo) u ublaživaču koji sadrži 20 mM Hepes (pH 7.4), 50 mM NaCl, 10 mM MgCb, 0.25 mM TCEP i 0.1 mM EDTA. Čistoća frakcija se procenjuje sa SDS PAGE i pikovi frakcija proteina se objedinjuju i koncentruju pomoću Amicon Ultra-15 Centrifugalnih Filterskih Uređaja (Milipore).
[0158]Inhibitorska svojstva jedinjenja srodnog BTK se određuju upotrebom formata crne 384-kalupske-ploče u ublaživaču koji se sastoji iz 50 mM Hepes-a, 10 mM NaCl, 10 mM MgCb, 0.2 mM EDTA, 0.01% Brij35®, 1 mM DTT, i 0.1 mg/mL BSA pri pH 7.3. Test jedinjenje se priprema u DMSO koristeći dvostruka serijska razređenja za 11 podataka, koji su dodati u ublaživač tako da svako razređivanje sadrži 3% DMSO-a. Kako bi se započeo ogled, 5 uL od 3 uM 5FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2(i ublaživaču), 5 uL razblaženog test jedinjenja (3% DMSO in buffer), i 5 uL of 9 nM BTK i 150 uM ATP u ublaživaču se kombinuju u svakom kalupu. Reakcione smeše se inkubiraju pri sobnoj temperaturi tokom 60 minuta i potom se gase pomoću 25 uL od 50 mM EDTA. kako bi se kvantifikovao fluorescentno-obeležen supstrat i reakcija koja prati produkt, test ploča se postavlja na Caliper LC-3000, koji meri procenat konverzije mikrofluidno-zasnovanom separacijom. Odgovarajuće vrednosti IC50se računaju nelinearnom krivom koja postavlja koncentraciju jedinjenja i procent inhibiranja u standardnu IC50 jednačinu i daje očitavanje kao pICso, i.e., - log(IC5o), gde je IC50molarna koncentracija pri inhibiranju od 50%.
PRIMERI
[0159]Sledeći primeri imaju nameru da budu ilustrativni i neograničavajući i predstavljaju specifična otelotvorenja datog pronalaska.
[0160]<J>H spekti nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni za mnoga jedinjenja u narednim primerima. Karakteristične hemijske promene (5) su dati u delovima-po-milionu manje od tctramctilsilana upotrebom konvencionalnih skraćenica za oznaku glavnih pikova, uključujući s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i br (opšti). Sledeće skraćenice se koriste za poznate rastvarače: CDCh (deuterohloroform), DMSO-ćfc (deuterodimetilsulfoksid), CD3OD (deuterometanol), CD3CN (deuteroacetonitril), iTHF- ds(deuterotetrahidrofuran). Spektar mase (M+H) je zabeležen upotrebom ili elektrosprej jonizacijom (ESI-MS) ili jonizacijom pri atmosferskom pritisku (APCI-MS).
[0161]Gde je naznačeno, produkti određene pripreme ili primeri se pročišćavaju preko HPLC aktivatora mase (Pumpa: Waters™ 2525; MS: ZQ™; Softver: MassLynx™), fleš hromatografijom ili preparativnom hromatografijom sa tankim slojem (TLC). Suprotna faza hromatografije se obično vrši u koloni (npr., Gemini™ 5 um C18 110A, Axia™, 30 x 75 mm, 5 um) u kiselim uslovima ("kiseli modalitet") eluiranjem sa vodom i 20/80 (v/v) voda/acetonitril mobilnom fazon, obe sadrže 10 mM NH4HCO3. Preparativna TLC se obično vrši na silicij um dioksid gel 60 F254pločama. Nakon izolacije pomoću hromatografije, rastvarač se uklanja i produkt se dobij a pomoću sušenja u centrifugalnom isparivaču (npr., GeneVac™), rotirajućem isparivaču, bocama za evakuaciju itd. Reakcije u inertnom (npr., azot) ili reaktivnom (npr., H2) okruženju se obično vrše pri pritisku od 1 atmosfere (14.7 psi).
PRIPREMA xl: (/f)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izokvinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5( 4H)- on
[0162]
KORAKA:(Zf)-tert-butil3-((3-cianoizokvinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0163]
[0164]Smeša( R)- tert- buti\ 3-hidroksipirolidine-l-karboksilata(496 mg, 2.65 mmol) uNMP-u (4 mL) pri 0°C je tretirana sa NaH (106 mg, 2.65 mmol) i mešana tokom 1 sata. Potom, 1-hloroizokvinoline-3-karbonitril (500 mg, 2.65 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i potom zagrejana na 140°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona smeša, koja sadrži jedinjenja iz naslova, je korišćena direktno u sledećem koraku.
KORAK B:( R)- tert- buti\ 3-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izokvinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0165]
[0166]Sirovom( R)- tert- buti\3-((3-cianoizokvinolin-l-il)oksi)pirolidine-l-karboksilalu dodat je etil hidrazinekarboksilat (1.104 g, 10.60 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 75°C preko noći i zatim se hladi i razblažuje sa EtOAc. Organska faza je isprana sa fiziološkim rastvorom, sušena preko sa Na2S04,i koncentrovana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
KORAK C: (/f)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izokvinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4f0-on
[0167]Sirovom( R)- tert- butil3-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izokvinolin-l-il)oksi)pirolidine-l-karboksilatu dodata je minimalna količina NMP-a i TFA-a (2 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta i koncentrovan je. Sirovi proizvod je pročišćen pomoću preparativne HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 15-22% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (229 mg, 29% kroz 3 koraka).
PRIPREMA x2:( S)- tert- buti\3-((3-cianoizokvinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0168]
[0169]Smeša( S)- tert- butil 3-aminopirolidine-l-karboksilata(434 mg, 2.333 mmol) u NMP-u (2.5 mL) pri 0°C je tretirana saNaH (93 mg, 2.333 mmol) i sušena 1 sat. Potom, 1-hloroizokvinoline-3-karbonitril (400 mg, 2.121 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i potom zagrejana pri 140°C tokom 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona smeša koja sadrži jedinjenje iz naslova, je korišćena bez daljeg pročišćavanja. ESI-MS m/z [M+H]<+>339.4.
PRIPREMA x3: (5)-3-(l-(pirolidin-3-ilamino)izokvinoUn-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5( 4H)-on
[0170]
KORAKA:(S)-tert-butil3-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izokvinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0171]
[0172]Sirovoj reakcionoj smeši koja sadrži( S)- tert- butil3-((3-cianoizokvinolin-l-il)amino)pirolidine-l-karboksilat (717 mg) dodat je NMP (2 mL) i etil hidrazinekarboksilat (883 mg, 8.484 mmol). Reakciona smeša je zagrevana pri 175°C preko noći i zatim se hladila, razblažila sa EtOAc, i isprala sa vodenim NH4CI. Organski sloj se odvojen i koncentrovan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
KORAK B: (5)-3-(l-(piroUdin-3-ilamino)izokvinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4^)-on
[0173]Sirovom(5)-tert-bulil3-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izokvinolin-l-il)amino)pirolidine-l-karboksilate su dodati DCM (3 mL) i TFA (1 mL). Smeša je mešana tokom 1. sata i koncentrovana je. Sirovi proizvod je pročišćen pomoću preparativne HTLC uz eluiranje sa gradijentom od 5-30% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg).
PRIPREMA ks4: l-(bromometil)izokvinolin-3-karbonitril
[0174]
KORAK A: Metil izokvinolin-l-karboksilat
[0175]
[0176]Rastvoru izokvinoline-l-karboksilne kiseline (10 g, 57.74 mmol) u MeOH (150 mL) je dodata koncentrovana sumporna kiselina (15 mL) pri 0°C. Smeša je zagrevana do 65°C i mešana na 65°C tokom 24 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razdvojena između DCM-a i zasićenog vodenog NaHCCh. Organski sloj je odvojen i osušen preko Na2S04, i rastvarač je evaporiran pod redukovanim pritiskom kako bi dao jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (11.2 g, 100%). ESI-MS m/z [M+H]<+>188.
KORAK B: l-(metoksikarbonil)izokvinolin 2-oksid
[0177]
[0178]Suspenziji metil izokvinoline-l-karboksilata (11.2 g, 59.8 mmol) u DCM-u (150 mL) je dodat 3-hloroperoksibenzoic acid (15.5 g, 89.7 mmol) pri 0°C. Smeša je zagrejana do sobne temperature i potom je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NaHC03i smeša je ekstrahovana sa DCM-om. Organski sloj je razdvojen i sušen preko Na2S04, i rastvarač je evaporisan pod redukovanim pritiskom. Sirovi produkt je pročišćen pomoću silicijum dioksid gel hromatografije uz eluiranje sa petrolej eterom i EtOAc (1:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca. (9.5 g, 78%). ESI-MS m/z [M+H]<+>204.
KORAK C: Metil 3-hloroizokvinolin-l-karboksilat
[0179]
[0180]Smeša l-(metoksikarbonil)izokvinoline 2-oksida (9.5 g, 46.75 mmol) i POCh (50 mL) je zagrevana na 100°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena i koncentrovana, i sirovi proizvod je pročišćen silicijum dioksid gel hromatografijom uz eluitranje sa petrolej eterom i EtOAc (15:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (5.1 g, 49%). ESI-MS m/z [M+H]<+>222.
KORAK D: (3-hloroizokvinolin-l-il)metanol
[0181]
[0182]Rastvoru metil 3-hloroizokvinoline-l-karboksilata (5.1 g, 23.0 mmol) u MeOH (50 mL) je dodat NaBH4(2.17 g, 57.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4CI i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen i sušen preko Na2S04, i rastvarač je evaporiran pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto čvrsta supstanca (3.94 g, 88%). ESI-MS m/z [M+H]<+>194.
KORAK £: l-(hidroksimetil)izokvinolin-3-karbonitril
[0183]
[0184]Suspenzija (3-hloroisokvinolin-l-il)metanola (1.0 g, 5.17 mmol), cink cijanida (672 mg, 5.68 mmol), Pd2(dba)3(190 mg, 0.21 mmol), XPhos-a (241 mg, 0.52 mmol) u DMF-u (15 mL) je zagrevana pri 150°C tokom 1 sata u azotnom okruženju u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je zatim isprana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je razdvojen i osušen preko Na2S04, i rastvarač je evaporiran pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je pročišćen sa silicijum dioksid gel hromatografijom uz eluiranje sa petrolej eterom i EtOAc (4:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (330 mg, 34%). ESI-MS m/z [M+H]<+>185.1.
KORAK F: l-(bromometil)izokvinolin-3-karbonitril
[0185]Suspenzija l-(hidroksimelil)izokvinoline-3-karbonilrila (0.150 g, 0.814 mmol) u THF-u (0.8 mL) je tretirana sa PBr3(0.814 mL, 0.814 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a potom je sipana preko leda i neutralizovana sa zasićenim vodenim NaHC03. Smeša je zagrejana do sobne temperature i ekstrahovana je sa EtOAc (20 mL). Organska faza je razdvojena, osušena preko MgS04, filtrirana ikoncentrovana in vacuokako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je sušen u visokom vakuumu i korišćen je bez daljeg pročišćavanja (0.15 g, 75%). ESI-MS m/z [M+H]<+>247.5.
PRIPREMA x5: l-hloro-8-lfuoroizokvinolin-3-karbonitril
[0186]
KORAK A: metil 2-bromo-6-fluorobenzoat
[0187]
[0188]Rastvoru 2-bromo-6-fiuorobenzoic acid (50 g, 0.229 mol) i kalcijum karbonatu (31.6 g, 0.229 mol) u A^N-dimetilformamidu (250 mL) je dodat putem kapi metil jodid (51.83 g, 0.365 mol) u periodu od 30 minuta. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3.5 sati. Rezultujuća smeša je isprana sa vodom (500 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa IM vodenog HC1 (100 mL), osušeni preko anhidričnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53 g, 99. 7%).
KORAK B: metil 2-fluoro-6-vinilbenzoat
[0189]
[0190]Rastvoru metil 2-bromo-6-fluorobenzoata (53 g, 0.228 mol) i kalijum trifluoro(vinil)borat (33.63 g, 0.251 mol) u dioksanu i H2O (3:1, 600 mL) je dodat Pd(dppf)Cb (5 g, 6.84 mmol) i natrijum karbonat (69 g, 0.684 mol) pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana pri 100°C tokom 12 sati pod azotnim. Smeša jekoncentrovana in vacuo,isprana sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko anhidrične Na2C03, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je pročišćen pomoću hromatografije u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (1-100%) i PE kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.4 g, 76.5%).<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7.45-7.36 (m, 2H), 7.03-7.02 (m, IH), 6.88-6.81 (m, IH), 5.77-5.73 (m, IH), 5.41-5.39 (d, .7=10.8 Hz, IH), 3.95(s, 3H).
KORAK C: metil 2-fluoro-6-formilbenzoat
[0191]
[0192]Rastvoru metil 2-fluoro-6-vinilbenzoata (31 g, 0.172 mol) u suvom dihlorometanu (300 mL) su uneti mehurovi O3pri -78°C tokom perioda od 30 minuta. Zatim, azotni gas je unet u vidu mehurova u rastvor sve do nije posao bezbojan. Dimetilsulfan (84.13 g, 1.36 mol) je dodat u vidu kapi u rastvor, nakon čega je zagrevan do sobne temperature i mešan tokom 2 sata. Smeša je potom isprana sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM-om (3 x 300 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04i koncentrovani su. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (10-100%) i PE da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 g, 67%).<J>H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 10.01 (s, IH), 7.65-7.63 (d, .7=7.6 Hz, IH), 7.56-7.53 (dd,Ji=5. 2Hz,J2=S. OHz, IH), 7.35-7.30 (t, .7=8.4 Hz, IH), 3.94 (s, 3H).
KORAK D: (Z)-metil 2-fluoro-6-((5-okso-2-feniloksazol-4(5//)-ilidene)metil) benzoat
[0193]
[0194]Ovaj korak je izveden u pet nezavisnih serija. Za svaki seriju, rastvor metil 2-fluoro-6-formilbenzoata (3 g, 16.5 mmol), 2-benzamidoacetinske kiseline (3.6, 20 mmol) i natrijum acetata (1.62 g, 19.7 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (30 mL) je zagrevan na 100°C u mikrotalasnom reaktoru (100W, 150 psi) u azotnom okruženju tokom 2 sata. Reakcione smeše su isprane sa EtOAc (100 mL) i isprane sa zasićenim vodenim Na2C03. Kombinovani organski slojevi sukoncentrovani in vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bran čvrsta faza, koja je korišćena bez daljeg pročišćavanja (15 g). ESI-MS m/z [M+H]<+>326.2.
KORAKE: metil 8-fluoro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksilat
[0195]
[0196](Z)-mctil 2-fluoro-6-((5-okso-2-fcniloksazol-4(5/f)-ilidcnc)mctil) bcnzoat (15 g) i kalijum hidroksid (2.58 g, 46 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (150 mL) su zagrejani do 100°C tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen izin vacuoi talog je ispran sa vodom (30 mL). Rezultujuća smešaje neutralizovana sa IM vodenog HCL (100 mL) i filtrirana je. Čvrsta tela su osušenain vacuokako bi se dobila 8-fluoro-l-okso-l,2-dihidroizokvinoline-3-karboksilna kiselina (4 g, ESI-MS m/z [M+H]<+>208.0) koja je pretvorena u metil ester kao što je opisano ispod. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi dao sirovi proizvod koji je pročišćen pomoću hromatografije u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (30-100%) i PE to kako bi se dobila prva serija jedinjenja iz naslova (2 g, 19.6%). ESI-MS m/z [M+H]<+>= 222.1.
[0197]Rastvoru 8-fluoro-l-okso-l,2-dihidroizokvinoline-3-karboksilne kiseline (4 g, 19.3 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat SOCb (20 mL) pri 0°C. Reakciona smešaje mešana pri sobnoj temperaturi tokom 30 minuta a zatim zagrevana uz refluks tokom 5 sati. Reakciona smešaje zatimkoncentrovana invacuo. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc= 1:1-1:2 gradijent) kako bi se dobila druga serija jedinjenja iz naslova (3 g, 80%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 11.19 (s, IH), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
KORAKF:8-fluoro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksamid
[0198]
[0199]Prenosiocu koji sadrži NH3/MeOH (140 mL) je dodat metil 8-fluoro-l-okso-l,2-dihidroizokvinoline-3-karboksilat (5 g, 15 mmol). Posuda se zatvori i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i potom zagrevan uz refluks tokom 2 sata. Reakciona smešajekoncentrovana in vacuokako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg pročišćavanja (5 g, 85%).<l>RNMR (400 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 10.26 (s, IH), 8.32 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.82-7.81 (m, IH), 7.61-7.59 (d, .7=8.0 Hz, IH), 7.41-7.35 (m, IH).
KORAK G: l-hloro-8-lfuoroizokvinolin-3-karbonitril
[0200]Rastvor 8-fluoro-l-okso-l,2-dihidroizokvinoline-3-karboksamida (5 g, 5.5 mmol) u POCh (46.23 g) je zagrevan uz refluks tokom 4 sata i zatim jekoncentrovan in vacuo.Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=5:1-2:1 gradijent) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 g, 35%). ESI-MS m/z [M+H]+ 207.1.
PRIPREMA x6: l,7-dihloroizokvinolin-3-karbonitril
[0201]
KORAK A: metil 5-hloro-2-vinilbenzoat
[0202]
[0203]Mešana suspenzija of metil 2-bromo-5-hlorobenzoata (10 g, 40.08 mmol), kalijum trifiuoro(vinil)borata (8.05 g, 60.12 mmol), Pd(dppf)Cb (1.64 g, 2.0 mmol) i natrijum karbonata (8.5 g, 80.16 mmol) u dioksanu (150 mL) i vodi (15 mL) je izložena refluksu tokom 8 sati u azotnom okruženju. Nakon hlađenja do sobne temperature, smešaje filtrirana, koncentrovana i sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc= 100:1-50:1 gradijent) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.4 g, 76.4%).<l>KNMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.80 (d, .7=2.0 Hz, IH), 7.45 (d, .7=8.0 Hz, IH), 7.31-7.39 (m, 2H), 5.57 (d, .7=17.6 Hz, IH), 5.31 (d, .7=10.8 Hz, IH), 3.83 (s, 3H).
KORAK B: metil 5-hloro-2-formilbenzoat
[0204]
[0205]U rastvor metil 5-hloro-2-vinilbenzoata (16.3 g, 82.89 mmol) u suvom DCM-u (250 mL) su dodati mehurovi O3pir -78°C tokom perioda od 30. Zatim, azotni gas je dodat u mehurovima u rastvor sve dok nije postao bezbojan. Dimetilsulfan (10.3 g, 165.79 mmol) je dodat u vidu kapi. Rezultujuća smešaje zagrevana do sobne temperature, mešana 2 sata i koncentrovana. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni silicijum dioksid gela i eluiranjem sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=40:l) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10 g, 60%).<*>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 10.52 (s, IH), 7.89 (d, .7=2.0 Hz, IH), 7.84 (d, .7=8.0 Hz, IH), 7.55 (dd, .7=8.0 Hz i 2.0 Hz, IH), 3.93 (s, 3H).
KORAK C: etil 7-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksilat
[0206]
[0207]Mešanoj smeši ofNaH (1.81 g, 30.3 mmol) u DMF-u (20 mL) je dodat rastvor metil 5-hloro-2-formilbenzoata (5.0 g, 25 mmol) i etil 2-izocianoacetata (2.85 g, 25 mmol) u DMF-u (60 mL) na 40°C u periodu od 20 minuta. Reakciona smešaje mešana na 20°C tokom 2 sata Njena pH vrednostje podešena do 7.0 sa sirćetnom kiselinom (10%) i smešaje ekstrahovana sa DCM-om (3 x 200 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom (200 mL), osušeni preko Na2S04, i koncentrovani. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni silicijum dioksid gela i uz eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=15:1-5:1 gradijent) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.0 g, 31%). ESI-MS m/z [M+H]<+>252.1.
KORAK D: 7-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksamid
[0208]
[0209]Etil 7-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksilat (580 mg, 2.30 mmol) je rastvoren u NH3/MeOH(4.0M, 15 mL) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač jeuklonjen in vacuo.Rezultujući talog je ispran sa petrolej eterom i sušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 38%). ESI-MS m/z [M+H]<+>223.1.
KORAKE:l,7-dihloroizokvinolin-3-karbonitril
[0210]Rastvor 7-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksamida (550 mg, 2.46 mmol) u POCb (10 mL) je zagrevan uz refluks tokom 6 sati. Rastvarač je zatimuklonjen in vacuoi sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni silicijum dioksid gela eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EA=30:1) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (450 mg, 81.8%). JH NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8.35 (d, .7=1.6 Hz, IH), 8.02 (s, IH), 7.85 (d,
.7=8.0 Hz, IH), 7.80 (dd, .7=1.6 Hz i 8.0 Hz, IH).
PRIPREMAx7:l,8-dihloroizokvinolin-3-karbonitril
[0211]
KORAK A: metil 2-bromo-6-hlorobenzoat
[0212]
[0213]Rastvoru 2-bromo-6-hlorobenzoične kiseline (9.5 g, 0.041 mol) i i kalijum karbonata (8.6 g, 0.061 mol) u 7V,7V-dimetilformamidu (50 mL) je dodat metil jodid (11.2 g, 0.081 mol) u vidu kapi tokom perioda od 10 minuta. Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi u toku od 3.5 sata i zatim je isprana sa vodom (500 mL). Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa IM HC1 aq (100 mL), sušeni preko anhidričnog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.0 g, 99.4%).<l>K NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.413 (d, 7=8 Hz, IH), 7.29 (d, .7=8 Hz, IH), 7.137 (t, .7=8 Hz, IH), 3.9 (s, 3H).
KORAK B: metil 2-hloro-6-vinilbenzoat
[0214]
[0215]Rastvoru metil 2-bromo-6-hlorobenzoata (7.5 g, 0.03 mol) i kalijum trifiuoro(vinil)borata (6.07 g, 0.045 mol) u dioksanu i H20 (10:1, 100 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(739 mg, 0.906 mmol), i natrijum karbonat (6.4 g, 0.06 mol) pri sobnoj temperaturi. Reakciona smešaje zagrevana pri 100°C tokom 12 sati u azotnom okruženju. Smešaje zatimkoncentrovana in vacuoi isprana sa vodom. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organski sloj je kombinovan, ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidričnog Na2C03, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (0-90%) i PE-om kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.7 g, 85%).<J>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.39-7.41 (m, IH), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.55-6.62 (m, IH), 5.68 (d, .7=17.2 Hz, IH), 5.31 (d, .7=11.2 Hz, IH).
KORAK C: metil 2-hloro-6-formilbenzoat
[0216]
[0217]Rastvoru metil 2-hloro-6-vinilbenzoata (6.7 g, 34 mmol) u suvom DCM-u (100 mL) su dodati mehurovi O3na -78°C tokom perioda od 30 minuta. Zatim, azotni gas je dodat u mehurovima u rastvor sve dok nije postao bezbojan. Dimetilsulfan (4.3 g, 68 mmol) je dodat u vidu kapi i rezultujuća smešaje zagrevana do sobne temperature, mešana 2. Reakciona smešaje zatim isprana sa vodom (30 mL) i ekstrahovana sa DCM-om (3 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2S04, i koncentrovani. Sirovi proizvod je pročišćen Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (0-90%) i PE-om kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.8 g, 56%).<J>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9.89 (s, IH), 7.728 (d, .7=7.2 Hz, IH), 7.606 (d, 7=8.0 Hz, IH), 7.489 (t, .7=8.0 Hz, IH), 3.95 (s, 3H).
KORAK D: etil 8-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksilat
[0218]
[0219]Rastvoru NaH (652.8 mg, 16.32 mmol) u DMF-u (20 mL) je dodat metil 2-hloro-6-formilbenzoat (2.7 g, 13.6 mmol) i etil 2-izocianoacetat (1.55 g, 13.6 mmol) in DMF (5 mL) pri 40°C u periodu od 20 minuta. Reakciona smešaje mešana na 20°C dodatnih 30 minuta. Reakciona smešaje zatim razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana sa zasićenim vodenim Na2C03. Organska faza jekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (0-90%) i PE-om kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.5 g, 15.6%). ESI-MS m/z [M+H]<+>252.1.
KORAK £: 8-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksamid
[0220]
[0221]Prenosiocu koji sadrži NH3/MeOH (10 mL) je dodat etil 8-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksilat (500 mg, 1.99 mmol). Prenosioc je zatvoren i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smešaje zatimkoncetrovanain vacuokako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg pročišćavanja (0.5 g, 98%). ESI-MS m/z [M+Hf 223.1.
KORAK F: l,8-dihloroizokvinolin-3-karbonitril
[0222]Rastvor 8-hloro-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksamida (0.5 g, 1.99 mmol) u POCh (10 mL) je zagrevan uz refluks tokom 4 sata. Reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuoi sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=5:1-2:1 gradijent) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, 40%). ESI-MS m/z [M+H]<+>223.1.
PRIPREMA x8: l-hloro-8-metoksiizokvinolin-3-karbonitril
[0223]
KORAK A: metil 2-bromo-6-metoksibenzoat
[0224]
[0225]Smeši 2-bromo-6-metoksibenzoične kiseline (40 g, 0.176 mol) u DMF-u (300 mL) je dodat K2CO3(24.8 g, 0.176 mol) i CH3I (37 g, 0.264 mol). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena sa lm HCL aq i smešaje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Organska faza je osušena preko MgS04ikoncentrovana in vacuokako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (41 g, 99%).
KORAK B: metil 2-metoksi-6-vinilbenzoat
[0226]
[0227]Smeši metil 2-bromo-6-metoksibenzoata (30 g, 0.12 mol) i kalijum trifluoro(vinil)borata (18 g, 0.13 mol) u dioksanu i H2O (5:1, 360 mL) su dodati Pd(dppf)Ch (2.63 g, 0.0036 mol) i Na2C03(25.4 g, 0.24 mol) na RT. Reakciona smešaje zagrevana na 100°C tokom 12 sati u azotnom okruženju. Smešaje zatimkoncentrovana in vacuo,razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2C03, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa gradijentom petrolej etera (1-2%) i EtOAc kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 g, 95%).<l>KNMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.33 (t, 7=8.0 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.0 Hz, IH), 6.85 (d, 7=8.0 Hz, IH), 6.67 (dd, 7=11.0, 17.4 Hz, IH), 5.75 (d, .7=17.4 Hz, IH), 5.35 (d,
.7=11.0 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]<+>193.
KORAK C: metil 2-formil-6-metoksibenzoat
[0228]
[0229]U rastvor metil 2-metoksi-6-vinilbenzoata (22 g, 0.11 mol) u anhidridnom DCM-u (400 mL) su dodati mehurovi O3pri -78°C u periodu od 30 minuta. Zatim azotni gas je dodat u vidu mehurova u rastvor dok nije postao bezbojan. Dimetilsulfan (20 mL) je dodat u vidu kapi i rezultujuća smešaje zagrevana do sobne temperature i mešana u toku od 2 sata. Smeša je isprana sa vodom (30 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (3 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2S04, i koncentrovani. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom u koloni uz eluiranje sa gradijentom EtOAc (0-90%) i PE-om kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11.8 g, 53.6%).<l>R NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9.97 (s, IH), 7.56 (t, .7=8.0 Hz, IH), 7.47 (d, .7=8.0 Hz, IH), 7.22 (d, 7=8.0 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
KORAK D: (Z)-metil 2-metoksi-6-((5-okso-2-feniloksazol-4(5//)-ilidene)metil)benzoat
[0230]
[0231]Rastvoru metil 2-formil-6-metoksibenzoata (1.6 g, 8.24 mmol) u anhidridu sirćetne kiselne (10 mL) je dodata 2-benzamidoacetna kiselina (1.77 g, 9.88 mmol) i NaOAc (810 mg, 9.88 mmol). Smešaje zagrevana na 100°C u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smešaje podeljena između EtOAc (30 mL) i H2O (50 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim Na2C03(5 x 30 mL), osušen preko Na2S04, i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7 g). ESI-MS m/z [M+H]<+>338.1.
KORAK £: metil 8-metoksi-l-okso-l,2-dihidroizokvinoline-3-karboksilat
[0232]
[0233]Rastvoru (Z)-metil 2-metoksi-6-((5-okso-2-feniloksazol-4(5//)-ilidene)metil)benzoata (4.2 g, 12.45 mmol) u MeOH (50 mL ) je dodat KOH (2.1 g, 37.35 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa tokom 1 sata. Rastvarač je zatim uklonjen i talog je podeljen između vode (30 mL) i EtOAc (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski slojevi su kombinovani,koncentrovani in vacuo,podešena im je pH=3 sa 4M rastvora HCL u MeOH i koncentrovani su. Rezultujuća braon čvrsta supstanca je pročišćena hromatografijom u koloni uz eluiranje sa petrolej eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=5:1-1:1 gradijent) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 g, 26.3% preko 2 koraka).<l>RNMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8.55 (s, IH), 7.58 (t,IH, 7=8.0Hz), 7.12 (d,IH, 7=8.0Hz), 6.97 (d,lH,7=8.0Hz),6.67 (s, IH), 4.01 (s, 3H).
KORAK F: 8-metoksi-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksamid
[0234]
[0235]Prenosiocu koji sadrži NHs/MeOH (20 mL) je dodat metil 8-metoksi-l-okso-l,2-dihidroizokvinolin-3-karboksilat (800 mg, 3.43 mmol). Posuda se zatvori i rastvor je mešan na 50°C tokom 16 sati. Reakciona smešaje zatimkoncentrovana in vacuokako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja (800 mg).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-^e) 5 ppm 8.22 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.66 (t, IH, .7=8.0 Hz), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.09 (d, .7=8.0 Hz, IH), 3.85 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]<+>219.
KORAK G: l-hloro-8-metoksiizokvinolin-3-karbonitril
[0236]Rastvor 8-metoksi-l-okso-l,2-dihidroizokvinoline-3-karboksamide (800 mg, 3.66 mmol) u POCh(40 mL) je zagrevan uz refluks tokom 1 sata. Reakciona smešaje zatimkoncentrovana in vacuoda bi se dobilo jedinjenje iz naslova (660 mg, 82%).<J>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.98 (s, IH), 7.78 (t, IH, .7=8.0 Hz), 7.48 (d, IH, .7=8.0 Hz), 7.20(d, IH, .7=8.0 Hz), 4.05 (s, 3H); ESI-MS m/z [M+H]<+>219.
PRIMERI: (^)-3-(l-((l-metakriloilpirolidin-3-il)oksi)izokvinolin-3-il)-lJH-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0237]
[0238]Rastvoru (i?)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izokvinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-ona (30 mg, 0.101 mmol) u DCM-u (3 mL) je dodat 2,6-dimetilpiridin (0.023 mL, 0.202 mmol) na 0°C praćeno sa metakriloil hloridom (21.10 mg, 0.202 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći, što je rezultiralo u maloj primeni početnih materijala. Reakciona smešaje zatim tretirana sa viškom 2,6-dimetilpiridina i metacriloil hlorida, mešana u toku od 30 minuta i koncentrovana. Talog je tretiran sa MeOH i sirovi proizvod je pročišćen sa preparativnim HPLC uz eluiranje sa gradijentom 25-45% ACN u vodi (kiseli modalitet) da bi se dobila TFA so jedinjenja iz naziva (6 mg, 16%).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-fife) (rotameri su posmatrani) 5 ppm 1.83 (s, 1.5 H), 1.89 (s, 1.5H), 2.10-2.75 (m, 2 H), 3.50-4.24 (m, 4 H), 5.10-5.40 (m, 2 H), 6.14 (d, .7=12.38 Hz, 1 H), 7.62-7.70 (m, 1 H), 7.81 (t, .7=7.58 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.01 (d, 7=8.08 Hz, 1 H), 8.11-8.22 (m, 1 H), 11.80 (s, 1 H), 12.04 (d, .7=14.40 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.5.
PRIMER 2: (JR)-3-(l-((l-acriloilpirolidin-3-il)oksi)izokvinolin-3-U)-lJff-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0239]
[0240](i?)-3-(l-(pirolidin-3-i^ mg, 0.037 mmol) u DCM-u (3mL) je dodat 2,6-dimetilpiridin (5.80 uL, 0.050 mmol) na 0°C praćeno sa akriloil hloridom (8.08 uL, 0.100 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, formirajući belu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 23%). 'HNMR (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 2.22-2.51 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 1 H), 3.68-3.91 (m, 2 H), 3.94 (br s, 1 H), 4.06 (d, .7=12.13 Hz, 1 H), 5.60-5.76 (m, 1 H), 5.98 (br s, 1 H), 6.06 (br s, 1 H), 7.47-7.62 (m, 1 H), 7.62-7.74 (m, 1 H), 7.79 (d, .7=7.58 Hz, 1 H), 7.92 (d, .7=3.79 Hz, 1 H), 8.15 (d, .7=8.08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>352.0.
PRIMER 3: (^^^-(l-CCl-Cbut^-enoiOpirolidin-S-iOoksOizokvinolin-S-il)-!//-!^^-
triazol-5(4//)-on
[0241]
[0242]Rastvoru (i?)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izokvinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-one (30 mg, 0.101 mmol) u DCM-u (3 mL) je dodat 2,6-dimetilpiridin (0.016 mL, 0.136 mmol) na 0°C praćeno sa (is)-but-2-enoil hlorid (28.5 mg, 0.273 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći što je rezultiralo malom promenom početnih materijala. Reakciona smešaje zatim tretirana sa viškom 2,6- dimetilpiridina i (is)-but-2-enoil hlorida, mešana tokom 30 minuta i koncentrovana. Reakcija je ugašena sa MeOH i sirovi proizvod je pročišćen sa preparativnim HPLC uz eluiranje sa gradijentom 25-45% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi se dobila TFA so jedinjenja iz naslova (10 mg, 20%).<[>H NMR (400 MHz, DMSO-fife) (rotameri su posmatrani) 5 ppm 1.81 (d, .7=1.52 Hz, 1.5H), 1.86 (d, .7=1.52 Hz,1.5H), 2.19-2.70 (m, 2 H), 3.59-4.11 (m, 4 H), 6.14 (m, 0.5 H), 6.22 (m, 0.5 H), 6.27 (dd, .7=15.16 Hz, 1.77 Hz, 0.5 H), 6.37 (dd, .7=15.16, 1.77 Hz, 0.5 H), 6.63-6.77 (m, 1 H), 7.61-7.70 (m, 1 H), 7.77-7.84 (m, 1 H), 7.99 (d, .7=3.03 Hz, 1 H), 8.02 (d, 7=9.09 Hz, 1 H), 8.16 (d, .7=8.34 Hz, 1 H), 11.80 (br s, 1 H), 12.05 (d, .7=4.04 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.5.
PmMER4:A<r->(l-(3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-U)pirolidin-3-il)akrilamid
[0243]
KORAK A: fert-butil (l-(3-cijanoizohinolin-l-il)pirolidin-3-il)karbamat
[0244]
[0245]Smeša l-hloroizohinolin-3-karbonitrila (438 mg, 2.322 mmol),tert-butilpirolidin-3-il karbamata (519 mg, 2.79 mmol) i Et3N (0.653 mL, 4.64 mmol) U NMP-u (3 mL) je zagrevana na 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona smeša koja sadrži jedinjenje iz naslova je direktno upotrcbljcna u sledećem koraku.
KORAK B: 3-(l-(3-aminopirolidin-l-il)izohinoUn-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0246]
[0247]Sirovoj reakcionoj smeši koja sadržitert- butil(l-(3-cijanoizohinolin-l-il)pirolidin-3-il)karbamat (786 mg) je dodat etil hidrazinkarboksilat (242 mg, 2.323 mmol) u NMP-u (5 mL). Rezultujuća suspenzija je zagrevana na 175°C preko noći i potom je ohlađena, razblažena sa MeOH i filtrirana. Sirov proizvod je prečišćen upotrebom maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-45% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane kako bi dale jedinjenje iz naslova (117 mg, 17.0% preko 2 koraka). ESI-MS m/z [M+H]<+>297.5.
KORAK C: 7V-(l-(3-(5-okso-4,5-dihidro-l^T-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)pirolidin-3-
il)akrilamid
[0248]Rastvorutert- butil(l-(3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)pirolidin-3-il)karbamata (80 mg, 0.202 mmol) u DCM-u (3 mL) je dodato 2,6-dimetilpiridina (0.023 mL, 0.202 mmol) na 0°C a zatim akrioil hlorid (0.033 mL, 0.404 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći a potom je koncentrovana i razdvojena između EtOAc i vode. Organska faza je osušena preko Na2S04, koncentrovana i filtrirana. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 15-40% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane kako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova (1 mg, 1.4%).<*>H NMR (400 MHz, CD30D) 5 ppm 3.45 (br s, 1 H), 3.61 (br s, 1 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.03 (br s, 1 H), 4.13 (br s, 1 H), 4.28 (br s, 1 H), 4.58 (br s, 1 H), 5.67 (br s, 1 H), 6.27 (br s, 2 H), 7.56 (br s, 1 H), 7.66 (br s, 2 H), 7.82 (br s, 1 H), 8.33 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>351.4.
PRIMER 5: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0249]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((3-hloroizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0250]
[0251](SJ-tert-butil3-hidroksipirolidin-l-karboksilalu (1.134 g, 6.06 mmol) U NMP-u (10 mL) na 0°C je dodat NaH (60%) (202 mg, 5.05 mmol). Smešaje mešana 5 minuta i dodat je 1,3-dihloroizohinolin (1.000 g, 5.05 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i zatim je zagrevana na 135°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Smešaje razblažena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 125 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone silicijum-dioksida uz eluiranje sa gradijentom 25-50% EtOAc u heksanu kako bi dali jedinjenje iz naslova (5.29 g, 75%).<J>H NMR (500 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 1.40 (d, 7=14.16 Hz, 9 H), 2.12-2.34 (m, 2 H), 3.42-3.58 (m, 3 H), 3.69 (td, 7=12.33, 4.64 Hz, 1 H), 5.63-5.76 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.64 (ddd, 7=8.30, 7.08, 1.22 Hz, 1 H), 7.81(td, 7=7.57,1.46 Hz, 1 H), 7.87-7.92 (m, 1 H), 8.11-8.19 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H-tetr-butil]<+>293.5.
KORAK B:(5)-tert-butil3-((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0252]
[0253]Rastvor (5)-tert-butil 3-((3-hloroizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (4.430 g, 12.70 mmol), cink cijanid (2.980 g, 25.40 mmol) i Pd(PPh3)4(1.468 g, 1.27 mmol) u DMF
(36.3 mL) je zagrevan na 160°C 20 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smešaje filtrirana, razblažena sa vodom (400 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone silicijum-dioksida kako bi dali jedinjenje iz naslova kao bele do bledo-žute čvrste supstance (3.570 g, 83%). 'HNMR (500 MHz, DMSO-</6) 8 ppm 1.40 (d, 7=13.18 Hz, 9 H), 2.23 (d, 7=11.23 Hz, 2 H), 3.42-3.59 (m, 3 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 5.68-5.80 (m, 1 H), 7.82-7.89 (m, 1 H), 7.91-7.98 (m, 1 H), 8.06 (d, 7=8.79 Hz, 1 H), 8.21-8.30 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H-fert-butil]+284.6.
KORAK C:(S)-tert-butil3-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0254]
[0255](,S)-fetr-Butil3-((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (4.670 g, 13.76 mmol), etil hidrazinkarboksilat (7.160 g, 68.80 mmol), DBU (1.037 mL, 6.88 mmol) i NMP (34.6mL) su pomešani u 200 mL reakcionom sudu visokog pritiska. Rezultujuća suspenzija je zagrevana na 170°C preko noći i zatim je ohlađena do sobne temperature. Izdrobljeni led je dodat i smešaje mešana. Žuti talog je sakupljen pomoću vakuum filtracije, ispran sa dodatnom vodom i osušen u vakuumskoj peći na 45°C preko noći kako bi dali jedinjenje iz naslova, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (5.47 g).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-^e) 5 ppm 1.33-1.51 (m, 9 H), 2.09-2.38 (m, 2 H), 3.39-3.60 (m, 3 H), 3.75 (dd, 7=12.20, 4.88 Hz, 1 H), 6.03-6.22 (m, 1 H), 7.62-7.71 (m, 1 H), 7.81(td, 7=7.57,1.46 Hz, 1 H), 7.95-8.05 (m, 1 H), 8.11-8.29 (m, 2 H), 11.78 (s, 1 H), 12.03 (br s, 1 H).
KORAK D: (5)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-lJ&-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0256]
[0257]Boci sa okruglim dnom od 200 mL sa sirovim( S)- tert- buti\3-((3-(5-okso-4,5-duhidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilatom (5.47 g) i dioksanom (27.5 mL) dodato je 4M HC1 u dioksanu (13.76 mL, 55.1 mmol). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi sa periodičnim praćenjem pomoću HPLC. Po završetku, reakciona smešajekoncentrovana in vacuokako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova kao svetio drap prah koji je osušen i upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z [M+H]<+>298.6.
KORAKE: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)izohinoMn-3-il)-lJH-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0258]Suspenziji (S>3-(1 -(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4/7)-on hidrohlorida (4.29 g) u DCM-u (48.1 mL) dodato je 2,6-dimetilpiridina (3.19 mL, 27.4 mmol). Nakon hlađena suspenzije na 0°C, dodat je akriloil hlorid (1.3 mL, 15.9 mmol) kap po kap. Reakciona smešaje mešana 15 minuta i zagrejana do sobne temperature tokom perioda od 90 minuta. Dodatni 2,6-dimetilpiridin (1.68 mL, 14.43 mmol) i akriloil hlorid (0.469 mL, 5.77 mmol) su dodati i smešaje mešana dok HPLC nije pokazao daje reakcija završena. Proizvod je sakupljen pomoću vakuum filtracije, ispran sa DCM-om i osušen kako bi dao jedinjenje iz naslova kao bledo-žutu čvrstu supstancu (1.929 g, 39.9% preko 2 koraka).
<*>H NMR (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2.16-2.43 (m, 2 H), 3.58-3.73 (m, 1 H), 3.74-3.91 (m, 2 H), 4.10 (dd, J=11.72, 4.88 Hz, 1 H), 5.60-5.74 (m, 1 H), 6.10-6.25 (m, 2 H), 6.53-6.73 (m, 1 H), 7.62-7.69 (m, 1 H), 7.77-7.85 (m, 1 H), 7.95-8.05 (m, 2 H), 8.17 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 11.78 (s, IH), 12.03 (d, 7=13.18 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>352.6.
PRIMER 6: (5)-3-(l-(((l-akriloilpirolidin-2-U)metil)amino)izohinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0259]
KORAKA:( S)- tert- buti\2-(((3-cijanoizohinolin-l-il)amino)metil)pirolidin-l-karboksilat
[0260]
[0261]Smeša( S)- tert- b\ xtil 2-(aminometil)pirolidin-l-karboksilata(350 mg, 1.750 mmol) U NMP-u (4 mL) na 0°C je tretirana sa NaH (70.0 mg, 1.750 mmol) i mešana 1 sat. Zatim, dodat je l-hloroizohinolin-3-karbonitril (300 mg, 1.591 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta a zatim grejana na 140°C 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona smeša koja sadrži jedinjenje iz naslova je direktno upotrebljena u sledećem koraku.
KORAK B: (S)-terf-butil 2-(((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)amino)metil)pirolidin-l-karboksilat
[0262]
[0263]Sirovoj reakcionoj smeši koja sadrži( S)- tert- butil2-(((3-cijanoizohinolin-l-il)amino)metil)pirolidin-l-karboksilat (0.561 g) dodat je etil hidrazinkarboksilat (0.663 g, 6.36 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 175°C preko noći i potom je ohlađena, razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim vodenim NH4CI. Vodeni i organski slojevi su razdvojeni. Organski sloj je koncentrovan kako bi dao jedinjenje iz naslova koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku.
KORAK C: (5)-3-(l-((pirolidin-2-ilmeta)amino)izohinolin-3-a)-l«-l,2,4-triazol-5(4fl)-on
[0264]
[0265]Sirovom (5)-te^-butil-2-(((3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)amino)metil)pirolidin-l-karboksilatu (653 mg) suspendovanom u DCM-u (3 mL) dodat je TFA (2 mL): Smešaje mešana 2 sata i zatim je koncentrovana. Proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom 5-30% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dali jedinjenje iz naslova.
KORAK D: (5)-3-(l-(((l-akrUoilpirolidin-2-il)metil)amino)izohinolin-3-il)-lJH-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0266]Rastvom(5)-3-(l-((pirolidin-2-ilmetil)amino)izohinolin-3-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4/7)-on (50 mg, 0.161 mmol) u DCM-u (3 mL) dodato je 2,6-dimetilpiridin (0.056 mL, 0.483 mmol) na 0°C a zatim akriolil hlorid (0.026 mL, 0.322 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i zatim jekoncentrovana in vacuo.Ostatak je stavljen u MeOH i proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 15-40% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dali TFA so jedinjenja iz naslova (10 mg, 17%).<J>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.08-2.25 (m, 4 H), 3.53 (dd, 7=13.64, 8.34 Hz, 1 H), 3.58-3.71 (m, 1 H), 3.79 (t, 7=8.34 Hz, 1 H), 4.12 (dd, 7=13.39, 3.79 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 5.84 (d, 7=9.85 Hz, 1 H), 6.50-6.61 (m, 1 H), 6.61-6.72 (m, 1 H), 7.60-7.73 (m, 2 H), 7.78 (t, 7=7.20 Hz, 1 H), 7.86 (d, 7=7.83 Hz, 1 H), 8.20 (d, 7=8.08 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>365.5.
PRIMER 7: (5)-3-(l-((l-akraoilpirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0267]
KORAK A:( S)- tert- buti\2-(((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilat
[0268]
[0269]Smeša( S)- tert- butil2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karboksilata (222 mg, 1.103 mmol) u NMP-u (4 mL) na 0°C je tretirana sa CS2CO3(345 mg, 1.060 mmol) i mešana 1 sat. Sledeće, dodat je l-hloroizohinolin-3-karbonitril (200 mg, 1.060 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i zatim je zagrevana na 140°C 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona smeša, koja sadrži jedinjenje iz naslova, upotrebljena je direktno u sledećem koraku.
KORAK B: (S)-tert-butil 2-(((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilat
[0270]
[0271]Sirova reakciona smeša koja sarži( S)- tert- butil 2-(((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)melil)pirolidin-l-karboksilal (0.562 g) dodala je NMP (2 mL) a zatim etil hidrazinkarboksilat (0.663 g, 6.36 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 175°C preko noći i potom ohlađena, razblažena sa EtOAc i isprana sa fiziološkim rastvorom. Organski sloj je razdvojen, osušen preko Na2S04i koncentrovan kako bi dao jedinjenje iz naslova, koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku.
KORAK C: (S)-3-(l-(pirolidin-2-ilmetoksi)izohinolin-3-il)-lJff-l,2,4-triazol-5(4ff)-on
[0272]
[0273]Sirovom(5)-ferf-butil2-(((3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilatu suspendovanom u DCM-u (1 mL) dodat je TFA (1 mL). Smešaje mešana 10 minuta i zatim koncentrovana. Proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 15-22% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao jedinjenje iz naslova.
KORAK D: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0274]Rastvoru (5)-3-(l-(pirolidin-2-ilmetoksi)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4W)-on (50 mg, 0.161 mmol) u DCM-u (3 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (0.056 mL, 0.482 mmol) na 0°C a zatim akriloil hlorid (0.026 mL, 0.321 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i zatim je koncentrovana. Ostatak je stavljen u MeOH i vodu i proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 30-50%) ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (14 mg, 24%); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.5.
PRIMER 8: (5)-3-(l-((l-akriloilpiroUdin-3-il)amino)izohinolin-3-il)-lfM,2,4-triazol-5(4#)-on
[0275]
[0276]Rastvoru (5)-3-(l-(pirolidin-3-ilammo)izoMnolin-3-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4H)-on (8 mg, 0.027 mmol) u DCM-u (3 mL) dodato je 2,6-dimetilpiridina (9.40 uL, 0.081 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (4.39 uL, 0.054 mmol). Smešaje mešana 30 minuta i koncentrovana je. Ostatak je ispran u vodi i proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 5-30% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (2 mg, 21%). ESI-MS m/z [M+H]' 351.4.
PRIMER 9: (JR)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-3-U)-lJH-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0277]
KORAKA:(Zf)-tert-butil2-(((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilat
[0278]
[0279]Smeša( R)- tert- butil 2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karboksilata(444 mg, 2.206 mmol) i Cs2C03(719 mg, 2.206 mmol) U NMP-u (4mL) je mešana na 0°C 1 sat. Sledeće, dodat je 1-hloroizohinolin-3-karbonitril (400 mg, 2.121 mmol) i reakciona smešaje zagrevana na 140°C 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Dodatni CS2CO3(719 mg, 2.206 mmol) je dodat. Reakciona smešaje zagrevana na 140°C 1 sat kako bi dala jedinjenje iz naslova, koje je direktno upotrebljeno u sledećem koraku.
KORAK B:( R)- tert- buti\ 2-(((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilat
[0280]
[0281]Sirovoj reakcionoj smeši koja sadrži (i?)-tert-butil 2-(((3-cijanoizohinolin-l-ol)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilat (0.749 g) dodat je NMP (2 mL) i etil hidrazinkarboksilat (0.883 g, 8.48 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 175°C preko noći i potom je ohlađena, razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim vodenim NH4CI a zatim pomoću vode. Organski sloj je razdvojen i koncentrovan kako bi dao jedinjenje iz naslova, koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
KORAK C: (/f)-3-(l-(pirolidin-2-ilmetoksi)izohinolin-3-U)-lJ&-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0282]
[0283]Sirovom( R)- tert- butil2-(((3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)metil)pirolidin-l-karboksilatu dodat je DCM (3 mL) a zatim TFA (2 mL). Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i rastvarač je uklonjenin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 10-25% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao jedinjenje iz naslova (10 mg, 1.5% preko 3 koraka). ESI-MS m/z [M+H]+312.4.
KORAK D: (/f)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-3-il)-lJH-l,2,4-triazol-5(4/7)-one
[0284]Rastvora (7?)-3-(l-(pirolidin-2-ilmetoksi)^
(10 mg, 0.032 mmol) u DCM-u (3 mL) dodato je 2,6-dimetilpiridina (0.011 mL, 0.096 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (5.22 uL, 0.064 mmol). Reakciona smešaje mešana 30 minuta. Rastvarač je potom uklonjenin vacuoi ostatak je stavljen u MeOH i proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 35-60% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (1.8 mg, 15%). ESI-MS m/z [M+H]<+>366.4.
PRIMER 10: (5)-3-(l-((l-metaakriloilpirolidin-3-il)amino)izohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0285]
[0286]Rastvoru (5)-3-(l-(pirolidin-3-ilammo)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/7)-on (13 mg, 0.044 mmol) u DCM-u (3 mL) dodato je 2,6-dimetilpiridina (0.015 mL, 0.132 mmol) na 0°C a zatim i metakriloil hlorid (6.88 mg, 0.066 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći i potom je podeljena između vode i DCM. Organska faza je razdvojena i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-45% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (0.5 mg, 2%). ESI-MS m/z [M+H]<+>365.4.
PRIMER 11: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)(metil)amino)izohinolin-3-il)-177-1,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0287]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((3-cijanoizohinolin-l-il)(metil)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0288]
[0289]( S)- tert- butil3-((3-cijanoizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilatu (235 mg, 0.694 mmol) u DMF (6 mL) dodati suNaH (27.8 mg, 0.694 mmol) i metil jodid (0.052 mL, 0.833 mmol) na 0°C. Reakciona smešaje ostavljena da se zagreje do sobne temperature sa mešanjem u period od 2 sata i potom je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim NH4CI, vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Toluen (2x5 mL) je dodat i uklonjenin vacuokako bi dao jedinjenje iz naslova kao sirov ostatak.
KORAK B: (S)-tert-butil 3-(metil(3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-U)izohinolin-
l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0290]
[0291]Sirovom( S)- tert- buti\3-((3-cijanoizohinolin-l-il)(metil)amino)pirolidin-l-karboksilatu (0.245 g) U NMP-u (1 mL) dodat je etil hidrazinkarboksilat (0.289 g, 2.78 mmol). reakciona smešaje zagrevana na 175°C 2 dana i potom je ohlađena, razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim NH4CI. Organska faza je razdvojena, osušena i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (91 mg, 32% preko 2 koraka).
KORAK C: (5)-3-(l-(metU(pirolidin-3-il)amino)izohinolin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5(4/?)-on
[0292]
[0293](5>te^butil3-(metil(3-(5-okso-4,5-dihidro-l^^ il)amino)pirolidin-l-karboksilatu (91 mg, 0.222 mmol) u DCM-u dodat je TFA (1.5 mL). Nakon 2 sata, rastvarač je uklonjenin vacuokako bi dao jedinjenje iz naslova, koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
KORAK D: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)(metil)amino)izohinolin-3-il)-lH-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0294]Rastvoru (5)-3-(l-(metil(pirolidin-3-ul)amino)izohinolin-3-il)-\ H-\,2,4-triazol-5(4//)-on (69 mg) u DCM-u (10 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin dimetilpiridin (0.077 mL, 0.667 mmol) na 0°C a zatimm i akriloil hlorid (0.023 mL, 0.278 mmol). Reakciona smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je ugašena sa vodom. Rastvarač je uklonjenin vacuoi sirov proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (19 mg, 24% preko 2 koraka).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-fife) (rotameri su posmatrani) 8 ppm 1.99-2.20 (m, 1 H), 2.20-2.40 (m, 1 H), 3.06 (s, 1.5H), 3.04 (s, 1.5H), 3.15-3.25 (m, 0.5 H), 3.30-3.47 (m, 1 H), 3.50-3.64 (m, 0.5 H), 3.65-3.75 (m, 0.5 H), 3.80-3.90 (m, 0.5 H), 3.98-4.06 (m 0.5 H), 4.22 (dd, .7=9.85, 7.58 Hz, 0.5 H), 4.63-4.92 (m, 1 H), 5.66 (ddd, 7=19.58, 10.23, 2.53 Hz, 1 H), 6.15 (ddd, .7=16.67, 5.81, 2.53 Hz, 1 H), 6.49-6.72 (m, 1 H), 7.47-7.68 (m, 1 H), 7.68-7.81 (m, 1 H), 7.89-8.03 (m, 2 H), 8.16 (d, .7=8.59 Hz, 1 H), 11.75 (s, 1 H), 11.93 (d, .7=3.79 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>365.4.
PRIMER 12: (5)-3-(l-((l-metakriloilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/f-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0295]
[0296]Rastvoru (S)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-^ (17 mg, 0.057 mmol) U NMP-u (3 mL) dodato je 2,6-dimetilpiridin (8.97 uL, 0.077 mmol) na 0°C a zatim i metakriolil hlorid (10.57 uL, 0.108 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći i potom je razblažena sa MeOH i filtrirana je. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 25-50% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane kako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova (10 mg, 35%). lK NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.15-1.24 (m, 4 H), 3.59-3.83 (m, 3 H), 3.84-3.98 (m, 1 H), 5.08 (s, 1 H), 5.19 (d, .7=5.81 Hz, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 6.02 (d, .7=15.16 Hz, 1 H), 7.52-7.59 (m, 1 H), 7.68 (td, .7=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.78-7.93 (m, 2 H), 8.06-8.20 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.4.
PRIMER 13: (5)-3-(l-(((l-akriloilpirolidin-3-U)oksi)metil)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0297]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((3-cijanoizohinolin-l-il)metoksi)pirolidin-l-karboksilat
[0298]
[0299]l-(bromometil)izohinolin-3-karbonitrilu (0.150 g, 0.607 mmol) u DCM-u (6 mL) dodat je( S)- tert- buti\ 3-hidroksipirolidin-l-karboksilat(0.114 g, 0.607 mmol) i AgOTf (0.016 g, 0.061 mmol). Suspenzija je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi i zatim je zagrevana na 45°C preko noći. Reakciona smešaje potom ohlađena, apsorbovana na silicijum-dioksidu i eluirana sa gradijentom od 0-5% MeOH u DCM. Obogaćene frakcije su koncentrovanein vacuokako bi dale jedinjenje iz naslova kao žuti ostatak koje je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja (54.6 mg, 25.4%). ESI-MS m/z[ M+ H- tertbutil]<+>298.6.
KORAK B: (5)-3-(l-((pirolidin-3-iloksi)metU)izohinolin-3-il)-l/y-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0300]
[0301]Smeša( S)- tert- bvXi\3-((3-cijanoizohinolin-l-il)metoksi)pirolidin-l-karboksilata (54.6 mg, 0.154 mmol) U NMP-u (0.4 mL), etil hidrazinkarboksilata (80 mg, 0.772 mmol) i DBU (0.012 mL, 0.077 mmol) je zagrevana na 170°C preko noći i zatim je filtrirana. Proizvod u filtratu je prečišćen pomoći maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 35-60% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovanein vacuo,tretirane sa čistim TFA (1 mL) na 5 minuta i opet koncentrovanein vacuo.Koncentrat je ispran u ACN/vodi (1:1) i liofiliziran kako bi dao jedinjenje iz naslova (7.5 mg, 16%). ESI-MS m/z [M+H]+312.6.
KORAK C: (5)-3-(l-(((l-akrUoilpirolidin-3-il)oksi)metil)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0302]Suspenzija(5)-3-(1 -((pirolidin-3-iloksi)metil)izohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5(4H)-on (7.5 mg, 0.024 mmol) u DCM-u (134 uL) i 2,6-dimetilpiridina (5.61 uL, 0.048 mmol) ohlađena je na 0°C. Akriloil hlorid (3.91 uL, 0.048 mmol) je dodat kap po kap. Reakciona smešaje polako zagrevana do sobne temperature preko noći uz mešanje. Reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuo,rekonstituisana u DMSO i proizvod je izolovan pomoću maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom 20-35% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane, koncentrovanein vacuoi liofilizirane kako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova (0.9 mg, 10%).<J>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.22-1.39 (m, 2 H), 1.96-2.31 (m, 1 H), 3.51 (d, .7=9.28 Hz, 1 H), 3.57-3.88 (m, 2 H), 5.15-5.29 (m, 3 H), 5.70 (ddd, .7=16.96, 10.62, 1.71 Hz, 1 H), 6.23 (td, 7=17.09, 1.95 Hz, 1 H), 6.45-6.63 (m, 1 H), 7.74 (d, .7=7.32 Hz, 1 H), 7.81 (t, .7=7.57 Hz, 1 H), 7.85-7.96 (m, 1 H), 7.97-8.12 (m, 1 H), 8.30-8.47 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.5.
PRIMER 14: (57i)-5-(l-((l-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piroUdin-3-il)oksi)izohinolin-3-
il)-2,4-dihidro-3//-l,2,4-triazol-3-on
[0303]
KORAK A:( S)- tert- butil3-((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0304]
[0305](S)-terf-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilatu (1.906 g, 10.18 mmol) UNMP-u (10 mL) na 0°C dodat je NaH (0.339 g, 8.48 mmol). Smešaje mešana 5 minuta i zatim je dodat l-hloroizohinolin-3-karbonitril (1.6 g, 8.48 mmol). Reakciona smešaje grejana na 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru i potom je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2x). Organska faza je osušena preko Na2S04i koncentrovana je. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije silicijum dioksida uz eluiranje sa gradijentom od 0-75% EtOAc u heksanu kako bi dali jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (1.61 g, 55.9%). ESI-MS m/z [M+H-ferf-butil]' 284.2.
KORAK B:(S)-tert-butil3-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l/y-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karbokisalt
[0306]
[0307]Smeši( S)- tert- butil3-((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (1.61 g, 4.74 mmol) i etil hidrazinkarboksilata (1.482 g, 14.23 mmol) U NMP-u (8 mL) je zagrevana na 160°C preko noći. Reakciona smešaje razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom (2 x). Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i evaporisaniin vacuokako bi dali jedinjenje iz naslova kao bledo ulje, koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja ESI-MS m/z [M+H-tetr-butil]<+>342.3.
KORAK C: (5)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/f)-on
[0308]
[0309]Sirovi ( S)- tert- buti\- 3-((3-(5-okso-4,5-dihidro- IH-1,2,4-triazol-3-il)izohinolin-1 -il)oksi)-pirolidin-l-karboksilat (1 g, 1.258 mmol) je rastvoren u rastvoru 4N HC1 u dioksanu (0.315 mL, 1.258 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvor je uklonjenin vacuoi rezultujuće ulje je osušeno pod visokim vakuumom kako bi dalo jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z [M+H]<+>298.3.
KORAK D: (57i)-5-(l-((l-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piroUdin-3-U)oksi)izohinoUn-3-
il)-2,4-dihidro-3/7-l,2,4-triazol-3-on
[0310]Smeša (£)-4-(dimetilamino)but-2-enoična kiselina hidrohlorid (23.40 mg, 0.141 mmol), (5)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-l/f-l,2,4-triazol-5(4/f)-on (100 mg, 0.135 mmol) i HATU (61.4 mg, 0.161 mmol) u DCM-u (3 mL) je dodata Hiinig's Base-i (0.070 mL, 0.404 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći i potom je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom. Preostali proizvod u vodenom sloju koji je koncentrovan kako bi obezbedio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 25-50% ACN u vodi (bazni modalitet). Rastvor je uklonjen pomoću liofilizacije kako bi dao jedinjenje iz naslova (26 mg, 47%).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.33-2.44 (m, 1 H), 2.44-2.53 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 3.53 (d, .7=6.06 Hz, 1 H), 3.59 (d, .7=6.57 Hz, 1 H), 3.72-3.91 (m, 1 H), 3.91-4.00 (m, 2 H), 4.14-4.18 (m, IH), 6.15 (d, .7=18.44 Hz, 1 H), 6.65-6.89 (m, 2 H), 7.58-7.69 (m, 1 H), 7.73-7.83 (m, 1 H), 7.90 (d, .7=3.03 Hz, 1 H), 7.96 (d, .7=5.31 Hz, 1 H), 8.21 (d, .7=7.33 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>409.5.
PRIMER 15: (5^)-3-(l-((l-(but-2-enoil)pirolidin-3-il)amino)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0311]
[0312]Rastvoru (5)-3-(l-(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on (70 mg, 0.236 mmol) u DCM-u (10 mL) je dodat 2,6-dimetilpiridin (0.082 mL, 0.709 mmol) na 0°C a potom i (Z^-but^-enoil hlorid (0.027 mL, 0.283 mmol). Reakciona smešaje mešana sa sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je potom ugašena sa vodom i rastvor je uklonjenin vacuokako bi obezbedio ostatak. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-45% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (10 mg, 12%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-fife) (rotameri su posmatrani) 5 ppm 1.82 (dd, .7=6.82, 1.52 Hz, 1.5 H), 1.86 (dd, .7=6.82, 1.52 Hz, 1.5 H), 1.93-2.14 (m, 1 H), 2.15-2.39 (m, 1 H), 3.22-3.77 (m, 1 H), 3.75-3.95 (m, 2.5 H), 4.13 (dd, .7=9.98, 7.20 Hz, 0.5 H), 5.10-5.34 (m, 1 H), 6.22-6.41 (m, 1 H), 6.64-6.78 (m, 1 H), 7.48-7.63 (m, 3 H), 7.63-7.73 (m, 1 H), 7.83 (dd, .7=7.83, 3.03 Hz, 1 H), 8.34 (d, .7=8.34 Hz, 1 H), 11.67 (d, .7=1.77 Hz, 1 H), 11.81 (d, .7=3.28 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>365.4.
PRIMER 16: (5)-3-(8-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-l,7-naftiridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0313]
KORAK A:(S)-tert-butil3-((6-bromo-l,7-naftaridin-8-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0314]
[0315](S)-terf-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilatu (890 mg, 4.75 mmol) u JV-metil-2-pirolidinu (16 mL) na 0°C dodat je NaH (60%) (158.4 mg, 3.96 mmol). Smešaje mešana 5 minuta. Sledeće, 1,3-dibromoizohinolin (1139 mg, 3.96 mmol) dodat je i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i zatim je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na
135°C 30 minuta i na 160°C 30 minuta. Smešaje potom razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organska faza je razdvojena, osušena preko Na2S04i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije silicijum dioksida uz eluiranje sa gradijentom od 0-75% EtOAc u heksanu tokom perioda od 45 minuta kako bi dao jedinjenje iz naslova (1.3 g, 70% iz dve serije).
KORAK B: (S)-tert-butil 3-((6-cijano-l,7-naftaridin-8-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0316]
[0317]Rastvor( S)- tert- buti\3-((6-bromo-l,7-naftaridin-8-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (1400 mg, 3.55 mmol), cink cijanida (834 mg, 7.1 mmol) i iVl,M,iV2,iV2-tetrametiletan-l,2-diamina (0.106 mL, 0.71 mmol) u DMSO (9 mL) je oslobođen gasa sa azotom na 5 minuta. Xantphos (206 mg, 0.355 mmol) i Pd2(dba)3(325 mg, 0.355 mmol) su dodati i smešaje grejana u mikrotalasnom reaktoru na 160°C 15 minuta. Reakciona smešaje razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom (2 x). Organski sloj je razdvojen i koncentrovanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone silicijum dioksida kako bi dao jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (181 mg, 15%).
KORAKC:(S)-tert-butil3-((6-(5-okso-4,5-dihidro-l/y-l,2,4-triazol-3-il)-l,7-naftaridin-8-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0318]
[0319]Suspenzija( S)- tert- but\\3-((6-cijano-l,7-naftaridin-8-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (181 mg, 0.532 mmol) i etil hidrazinkarboksilata (277 mg, 2.66 mmol) U NMP-u (5 mL) je zagrevana na 175°C preko noći. Reakciona smešaje potom razblažena sa MeOH i filtrirana. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 25-50% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovan kako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova kao žuti film (100 mg, 47.2%).
KORAK D: (5)-3-(8-(pirolidin-3-iloksi)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0320]
[0321] (5)-efrt-butil3-((6-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)-l,7-naftaridin-8-il)oksi)pirolidin-l-karboksilatu (100 mg, 0.251 mmol) suspendovanom u dioksanu dodat je 4M HC1 u dioksan (0.251 mL, 1.004 mmol). Reakciona smešaje mešana 30 minuta i koncentrovana e kako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova (74 mg, 88%). Ovaj materijal je direktno upotrebljen u sledećem koraku.
KORAKE: (5)-3-(8-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0322]Rastvoru (5)-3-(8-(pirolidin-3-iloksi)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on (74.0 mg, 0.248 mmol) u DMSO (3 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (0.030 mL, 0.258 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (65.4 mg, 0.724 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći i potom je razblažena sa MeOH i filtrirana kroz PTFE membranu. Proizvod koji sadrži filtrat je izolovan upotrebom maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 15-30% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane kako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova (14 mg, 12% iz dve serije).<J>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.34-2.58 (m, 2 H), 3.76-3.99 (m, 2 H), 3.99-4.11 (m, 1 H), 4.16 (dd, .7=12.25, 4.42 Hz, 1 H), 5.64-5.85 (m, 1 H), 6.19 (br s, 1 H), 6.29 (ddd, .7=16.80, 3.66, 2.02 Hz, 1 H), 6.52-6.76 (m, 1 H), 7.82 (dd, .7=8.21, 4.17 Hz, 1 H), 8.00-8.15 (m, 1 H), 8.44 (d, .7=8.59 Hz, 1 H), 8.95 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>353.3.
PRIMER 17:(S)-3-(8-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-1,7-naftaridin-6-il)- IH-1,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0323]
KORAKA:( S)- tert- buti\3-((6-bromo-l,7-naftaridin-8-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0324]
[0325]( S)- tert- buti\3-aminopirolidin-l-karboksilatu (0.776 g, 4.17 mmol) u /V-metil-2-pirolidinu (12 mL) na 0°C dodat je NaH (0.139 g, 3.47 mmol). Smešaje mešana 5 minuta. Sledeće, dodat je 6,8-dibromo-l,7-naftaridin (1 g, 3.47 mmol) i reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta i zatim je zagrevana na 135°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smešaje razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2S04 i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen upotrebom hromatografije kolone silicijum dioksida uz eluiranje sa gradijentom od 0-75% EtOAc u heksanu tokom period od 45 minuta kako bi dao jedinjenje iz naslova kao žute čvrste supstance (1.3 g, 95%).
KORAK B: (5)-tert-butil 3-((6-cijano-l,7-naftaridin-8-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0326]
[0327]RastvorS)- tert- but\\3-((6-bromo-l,7-naftaridin-8-il)amino)pirolidin-l-karboksilata
(1141 mg, 2.9 mmol), cink cijanida (681 mg, 5.80 mmol) i M,M,iV2,iV2-tetrametiletan-l,2-diamina (87 uL, 0.580 mmol) U NMP-u je oslobođen gasova sa azotom na 5 minuta. Dodati su Xantphos (168 mg, 0.290 mmol) i Pd2dba3(266 mg, 0.290 mmol) i smešaje zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 160°C 10 minuta. Reakciona smešaje potom razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom (2 x), osušena ikoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 40-70%) ACN u vodi (kiseli modalitete) kako bi dali jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (175 mg, 17.8%).
KORAK C:(S)-tert-butil3-((6-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)-l,7-naftaridin-8-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0328]
[0329]( S)- tert- buti\3-((6-cijano-l,7-naftaridin-8-il)amino)pirolidin-l-karboksilatu (210 mg, 0.619 mmol) U NMP-u (1.5 mL) dodat je etil hidrazinkarboksilat (258 mg, 2.475 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 175°C 2 dana i zatim je ohlađena, razblažena sa EtOAc i isprana sa vodenim NH4CI. Organska faza je osušena i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 35-60% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao jedinjenje iz naslova (80 mg, 33%).
KORAK D: (5)-3-(8-(pirolidin-3-ilamino)-l,7-naftaridin-6-il)-l/<y->l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0330]
[0331]Smeša(S)-ferf-butil3-((6-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)-l,7-naftaridin-8-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (80 mg, 0.201 mmol) u DCM-u (3 mL) je tretirana sa TFA (1.5 mL) na 2 sata. Rastvarač je uklonjenin vacuokako bi dao jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
KORAKE: (5)-3-(8-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0332]Rastvom(5)-3-(8-(pirolidin-3-ilammo)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5-(4//)-on (36 mg, 0.121 mmol) u DCM-u (3 mL) dodat je 2,9-dimetilpiridin (0.042 mL, 0.363 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (0.015 mL, 0.182 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je potom ugašena sa vodom i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 15-40% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (16 mg, 38%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) (rotameri su posmatrani) 5 ppm 1.94-2.30 (m, 2 H), 3.20-3.50 (m, 1.5 H), 3.51-3.67 (m, 1 H), 3.72-3.91 (m, 1 H), 4.05 (dd, .7=9.85, 7.07 Hz, 0.5 H), 4.99-5.25 (m, 1 H), 5.60 (ddd, .7=16.11, 10.29, 2.40 Hz, 1 H), 6.00-6.16 (m, 1 H), 6.43-6.65 (m, 1 H), 7.47 (d, .7=3.79 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, .7=8.27, 4.23, 1.39 Hz, 1 H), 7.73-7.88 (m, 1 H), 8.23 (dt, .7=8.34, 1.77 Hz, 1 H), 8.74 (dt, .7=4.29, 1.52 Hz, 1 H), 11.66 (s, 1 H), 11.83 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>352.4.
PRIMER 18: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-7-fluoroizohinolin-3-il)-17^-l,2,4-triazol-5(477)-on
[0333]
KORAK A:(S)-tert-butil3-((3-hloro-7- fluoroizohinolin -l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0334]
[0335]Rastvoru (S)-tert-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilatu (1.56 g, 8.3 mmol) u THF (20 mL) dodat je NaH (0.33 g, 8.3 mmol) pod azotom na 0°C. Smešaje zagrejana do sobne temperature tokom period od 30 minuta i dodat je l,3-dihloro-7-fluoroizohinolin fluoroisoquinoline (0.9 g, 4.17mmol). Rezultujuća smešaje mešana 10 sati na sobnoj temperaturi. Smešaje potom razblažena sa EtOAc (100 mL), ugašena sa zasićenim vodenim NH4CI (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2S04i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa naftnim eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=50:l-10:l gradijent) kako bi dao jedinjenje iz naslova (1.1 g, 72%).<!>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 8.00-7.98 (m, IH), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.62 (s, IH), 5.67-5.63 (d, J=16Hz,lH), 3.69-3.66 (m, IH), 3.53-3.487 (m, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.41-1.39 (d, J=10.8Hz,2H).
KORAK B: (5)-tert-butil 3-((3-cijano-7- fluoroizohinolin -l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0336]
[0337]Rastvoru( S)- tert- buti\3-((3-hloro-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (1 g, 2.73 mmol) u DMF (10 mL) dodat je Zn(CN)2 (0.64 g, 5.46 mmol) i Pd(PPh3)4(0.316 g, 0.273 mmol) pod N2. Smeše e zagrevana na 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru i potom je podeljena između EtOAc (50 mL) i vode (50 mL). Vodena faza je ponovo ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL) i organski slojevi su kombinovani i isprani sa zasićenim vodenim NaCl (3x50 mL) i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolona uz eluiranje sa naftnim eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=20:1-5:1 gradijent) kako bi dao jedinjenje iz naslova (0.65 g, 65%).<l>KNMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.28 (s, IH), 8.19-8.16 (dd,Ji=5. 2Hz,J2=3. 6Hz, IH), 7.97-7.95 (m, 2H), 5.73-5.69 (d, 7=16 Hz, IH), 3.71-3.67 (m, IH), 3.58-3.50 (m, 3H), 2.25-2.24(d, J=4Hz, 2H), 1.42-1.39(d, J=\ 2Hz, 9H).
KORAK C:( S)- tert- buti\3-((7-fluoro-3-hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0338]
[0339]Smcši( S)- tert- butil3-((3-cijano-7-fluoroizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (400 mg, 1.12 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NH2NH2H20 (5 mL). Reakciona smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Rastvarač je potom uklonjen kako bi dao jedinjenje iz naslova kao bele čvrste supstance, koja je upotrebljena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (450 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+Hf 390.
KORAK D: (S)-tert-butil 3-((7-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/Y-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0340]
[0341]RastvoruS)- tert- buii\3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohirioliri-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (0.45 g, 1.12 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je CD1 (0.72 g, 2.24 mmol) pod N2. Smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i potom jekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (70 mg, 40%). ESI-MS m/z [M+H-Boc]<+>316.
KORAKE: (5)-3-(7-fluoro-l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4f0-
on
[0342]
[0343]Rastvor( S)- tert- buti\3-((7-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (70 mg, 0.15mmol)) u HCl/EtOAc (5 mL), mešanje na sobnoj temperaturi 30 minuta. Smešaje potomkoncentrovana in vacuokako bi dala jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (60 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]<+>316.
KORAK F: (S)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-7- fluoroizohinolin-3-il)-1/7-1,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0344] (5)-3-(7-fluoro -1 -(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5(4/7)-on (60
mg, 1.61 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (51 mg, 0.475 mmol). Smeša je ohlađena na -40°C. Akriloil hlorid (17 mg, 0.20 mmol) je dodat i smešaje zagrejana do 0°C tokom perioda od 30 minuta. Reakcija je potom ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (16.4 mg, 27%).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d) 5 ppm 12.06 (s, IH), 11.82 (s, IH), 8.17-8.13 (t, 7=8 Hz, IH), 8.05 (s, IH), 7.88-7.85 (d, 7=12 Hz, IH), 7.78-7.76 (t, 7=8 Hz, IH), 6.50-6.70 (m, IH), 6.19-6.13 (m, 2H),5.73-5.67(dd, Ji=\ 2 Hz, J2=4Hz, IH), 4.11-4.08 (m, 0.5H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1.5H), 2.38-2.25 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]<+>370.
PRIMER 19: 3-(l-(((3/f,4S)-l-akriloil-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4/7)-on i3-(l-(((35,4/f)-l-akriloil-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on(smešaenantiomera)
[0345]
KORAK A:fert-butiltrans-3-((3-hloroizohinolin-l-il)oksi)-4-metilpirolidin-l-karboksilat
[0346]
[0347]Bočici za mikrotalasnu obradu od 25 mL dodat je ^-metil-2-pirolidion (10.00 mL) iterć-butiltrans-3-hidroksi-4-metilpirolidion-l-karboksilat (1.118 g, 5.55 mmol). Smešaje ohlađena na 0°C pod atmosferom azota. Smeši je dodavano kap po kap NaH (60% suspenzija u minaralnom ulju, 0.202 g, 5.05 mmol). Nakon 5 minuta smešaje ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je 10 minuta. Sledeće, 1,3-dihloroizohinolin (1 g, 5.05 mmol) dodat je i reakciona smešaje zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 135°C 30 minuta. Reakciona smešaje potom razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom i osušeni preko Na2S04i koncentrovani preko silicijum dioksida. Sirov proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatorgafije kolone (Si02eluiranje sa gradijentom od 5-50% heptan u EtOAc kako bi dali jedinjenje iz naslova kao bele čvrste supstance (1.066 g, 58.2%).<l>H NMR (500 MHz, CDCh) 5 ppm 1.16 (d, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.60 (br s, 1 H), 3.23 (br s, 1 H), 3.49 (br s, 1 H), 3.74 (br s, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 5.38 (br s, 1 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.51 (ddd, 1 H), 7.61-7.71 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>307.6.
KORAK B: tert-butil trans-3-((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)-4-metilpirolidin-l-karboksilat
[03481
[0349]Smešatert-butiltrans-3-((3-hloroizohinolin-l-il)oksi)-4-metilpirolidin-l-karboksilata (1 g, 2.76 mmol), cink cijanida (0.647 g, 5.51 mmol), Pd(PPh3)4(0.318 g, 0.276 mmol) i DMF (7.83 mL) je zagrejana u mikrotalasnom reaktoru na 160°C 20 minuta. Reakciona smešaje potom stavljena u EtOAc (100 mL), isprana sa fiziološkim rastvorom (50 mL) i vodom (50 mL), osušena preko Na2S04i koncentrovana na silicijum dioksidu. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije kolone (Si02) uz eluiranje sa 5-50% gradijentom heptana u EtOAc kako bi dali jedinjenje iz naslova kao bele čvrste supstance (0.796 g, 82%). 'HNMR (500 MHz, CDCh) 5 ppm 1.17 (d, 3 H), 1.41-1.54 (m, 9 H), 2.60 (br s, 1 H), 3.26 (br s, 1 H), 3.45-3.65 (br s, 1 H), 3.74 (br s, 1 H), 3.93 (dd, 1 H), 5.40 (dt, 1 H), 7.67-7.87 (m, 4 H), 8.27 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M+H-tetr-butil]<+>298.6.
KORAKC:tert-butil trans-3-metil-4-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0350]
[0351]Smešatert-butiltrans-3-((3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)-4-metilpirolidin-l-karboksilata (790 mg, 2.235 mmol), etil hidrazinkarboksilata (1164 mg, 11.18 mmol) i DBU (168 uL, 1.118 mmol) u A^-metil-2-pirolidinu (5.6 mL) pod atmosferom azota, zagrevana je na 170°C u zatvorenoj bočici 16 sati. Reakciona smešaje ostavljena da se ohladi do sobne temperature i sipana je u ledenu vodu, tako formirajući bledo-žuti talog. Nakon što se led istopio (ukupna zapremina bila je 100 mL) čvrsta supstanca je filtrirana i osušena kako bi dala jedinjenje iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu (647 mg, 70.3%).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-ofe) 6 ppm 1.12 (d, 3 H), 1.40 (d, 9 H), 3.11 (d, 1 H), 3.70 (dd, 2H), 3.86-4.04 (m, 2 H), 5.70-5.80 (IH, m), 7.68 (t, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.98 (s, IH), 8.02 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 11.79 (s, 1 H), 12.03 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M+H-Boc]<+>312.7.
KORAK D: 3-(l-((^rfl«s-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0352]
[0353]Smešaterf-butiltrans-3-metil-4-((3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (0.640 g, 1.555 mmol)uHClu 1,4-dioksanu (3.8 mL, 15.55 mmol) mešanaje 30 minuta, tako formirajući talog boje senfa. Talog je filtriran, ispran sa dietil eterom i osušen kako bi dao HC1 so jedinjenja iz naslova (0.550 g, kvantitativni prinos).lR NMR(500 MHz, DMSO-ć/6) 5 ppm 1.19 (d, 3 H), 2.68-2.74 (m, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.27-3.60 (m, 3 H), 3.86 (dd, 1 H), 5.73-5.85 (m, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.78-7.90 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.04 (d, IH), 8.21-8.30 (m, 1 H), 9.48 (br s, 1 H), 9.67 (br s, 1 H), 11.8 (s, 0.5H), 12.01 (s, 0.5H); ESI-MS m/z [M+H]<+>312.6.
KORAKE: 3-(l-(((3JR,41S)-l-akraoil-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-U)-1^-1,2,4-triazol-5(4/7)-on i 3-(l-(((35,4/f)-l-akraoil-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4//)-on (smeša enantiomera)
[0354]Suspenzija 3-(1 -((ćar«s-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4//)-on, HC1 (0.55 g, 1.58 mmol) i 2,6-dimetilpiridin (0.37 mL, 3.16 mmol) u DCM-u (13 mL) ohlađena je do 0°C. Akriloil hlorid (0.26 mL, 3.16 mmol) dodati je i reakciona smešaje mešana 10 minuta, tako formirajući bledo-žuti talog. Reakcija je ugašena sa vodenim NaHC03(15 mL) i smešaje filtrirana. Talog je sakupljen, ispran sa DCM-om (2x5 mL) i osušen kako bi dao jedinjenje iz naslova (smeša enantiomera) kao bele čvrste supstance (300 mg, 52%).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-fife) 5 ppm 1.15 (d, J=6.83 Hz, 3 H), 2.53-2.65 (m, 1 H), 3.25-3.45 (IH, m), 3.55 (ddd, 1 H), 3.81-4.03 (m, 1 H), 4.20 (IH, ddd), 5.65 (ddd, 1 H), 5.73-5.88 (m, 1 H), 6.15 (ddd, .7=16.84, 9.76, 2.20 Hz, 1 H), 6.60 (IH, ddd), 7.67 (td, .7=7.32, 3.42 Hz, 1 H), 7.81 (t, .7=7.57 Hz, 1 H), 7.93-8.08 (m, 2 H), 8.19 (d, .7=8.30 Hz, 1 H), 11.79 (br s, 1 H), 12.03 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.
PRIMER 20: S^l-CCCS^^-l-akriloiM-metilpirolidin-S-ilJoksOizohinolin-S-il)-!.«-
l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0355]
[0356]Enantiomeri iz primera 19 su razdvojeni upotrebom hromatografije hiralnog superkritičnog fluida (SFC) uz eluiranje sa CO2, IPA, i 0.1% dietil amina. Tokom SFC razdvajanja, dietilamin adukt je formiranu razmeri 1:1 sajedinjenjem iz naslova. Dalje prečišćavanje preko preparativnog HPLC dalje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (22 mg).<l>KNMR (500 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 1.10 (d, 3 H), 2.45-2.58 (m, 1 H), 3.20 (dd, 1 H), 3.54 (dd,l H), 3.76 (dd, 1 H), 3.89-4.08 (m, 1 H), 5.51-5.67 (m, 1 H), 5.67-5.78 (m, 1 H), 6.08 (ddd, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 7.60 (td, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.88-8.01 cm, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 11.96 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.6.
PRIMER 21: 3-(l-(((35,4^)-l-akriloil-4-metilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0357]
[0358]Enantiomeri iz primera 19 su razdvojeni upotrebom hiralnog SFC uz eluiranje sa CO2, IPA i 0.1% dietil amina. Tokom SFC razdvajanja dietil amin adukt je formiran u razmeri 1:1 sa jedinjenjem iz naslova. Dalje prečišćavanje preko preparativnog HPLC daje jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (24 mg).<*>H NMR (500 MHz, DMSO-c/e) 5 ppm 1.08 (3H, d), 2.55-2.65 (m, 1 H), 3.20 (dd, 1 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.76 (dd, 1 H), 3.89-4.08 (m, 1 H), 5.54-5.76 (m, 2 H), 6.09 (ddd, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 7.60 (td, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.87-8.01 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 11.73 (s, 1 H), 11.96 (d, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>366.6.
PRIMER 22: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-8- fluoroizohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0359]
KORAKA:( S)- tert- buti\ 3-((3-cijano-8-fluoroizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0360]
[0361]Rastvoru( S)- tert- butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilata(2.18 g, 12 mmol) u THF
(50 mL) dodat je NaH (0.464 g, 12 mmol) na 0°C. Smešaje mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Sledeće, dodat je l-hloro-8-fluoroizohinolin-3-karbonitril (1.6 g, 8 mmol) i reakciona smešaje zagrejana do sobne temperature i mešana 4 sata. Reakcija je potom ugašena sa H2O (20 mL) i smešaje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (1 g, 60%).<l>RNMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.72 (s, 2H), 7.61-7.59 (d, J=8 Hz, IH), 7.38-7.32 (t, J=12 Hz, IH), 5.8 (s, IH), 3.75-3.59 (m, 4H), 2.29-2.28 (d,7MHz,2H).
KORAKB: (S)-tert-butil3-((8-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)okasi)pirolidin-l-karboksilat
[0362]
[0363]Smeši( S)- tert- buti\ 3-((3-cijano-8-fluoroizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata(600 mg, 1.61 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je NH2NH2H20 (10 mL) i rezultujuća smeša je zagrevana uz refluks 2 sata. Rastvor je uklonjenin vacuokako bi obezbedio jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja (500 mg).
KORAK C:(S)-tert-butil3-((8-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-177-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0364]
[0365]Smeši( S)- tert- buti\3-((8-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (500 mg, 1.12 mmol) u dioksanu (10 mL ) dodat je CDI (362 mg, 2.24mmol) i rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Reakciona smešajekoncentrovana in vacuokako bi dala sirov proizvod, koje je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (220 mg, 47.4%). ESI-MS m/z [M+H-Boc]<+>316.
KORAK D: (5)-3-(8-lfuoro-l-(piroUdin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4/0-
on
[0366]
[0367] Rastvor (S)-fert-butil 3-((8-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinoliri-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (90 mg, 0.224 mmol) u HCl/EtOAc (4M, 10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša e potomkoncentrovana in vacuokako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova (80 mg, 100%).
KORAKE: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-8-lfuoroizohinolin-3-il)-\ H-\, 2, A-triazol-5(4//)-on
[0368]Smeši (5)-3-(8-fluoro-l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-l//4,2,44riazol-5(4/7)-on hidrohlorida (80 mg, 0.22 mmol) u DCM-u (5 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (70 mg, 0.6 mmol). Smešaje ohlađena do -40°C. Dodat je akriloil hlorid (25 mg, 0.28 mmol) i reakciona smešaje zagrevana do 0°C tokom perioda od 30 minuta. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (43 mg, 54%).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) 5 ppm 12.07 (s, IH), 11.88 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.85-7.83 (d, J=8 Hz, IH), 7.78-7.76 (t, J=4 Hz, IH), 7.39 (m, IH), 6.67-6.64 (m, IH), 6.19-6.14 (m, 2H), 5.72-5.66 (m, IH), 4.06 (m, 0.5H), 3.85-3.58 (m, 3.5H), 2.29-2.25 (m, 2H).
PRIMER 23: (S)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-8-fluoroizohinolin-3-U)-l/T-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0369]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((3-cijano-8- fluoroizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0370]
[0371]Suspenziji l-hloro-8-lfuoroizohinolin-3-karbonitrila (0.8 g, 3.88 mmol) i Et3N (0.78 g, 7.76 mmol) U NMP-u (5 mL) dodat je( S)- tert- buti\ 3-aminopirolidin-l-karboksilat(0.87 g, 4.66 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smešaje zagrevana na 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je ugašena sa vodom i smešaje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04i koncentrovana jein vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa etil acetatom i naftnim eterom (EtOAc/PE= 1:50-1:9 gradijent) na gelu silicijum dioksida kako bi dao jedinjenje iz naslova (1.12 g, 81%).<l>KNMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.56-7.52 (m, IH), 7.44-7.42 (d, IH, 7=8.0 Hz), 7.29 (s, IH), 7.21-7.18 (m, IH), 6.47-6.43 (m, IH), 4.73 (br s, IH), 3.77-3.72(dd, Ji=6A Hz, 72=11.6 Hz,IH), 3.48-3.19 (m, 3H), 2.26 (br s, IH), 1.90 (brs, IH), 1.41 (s, 9H); ESI-MS m/z [M+H-ter/-butil]<+>301.2.
KORAK B: (S)-tert-butil 3-((8-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/T-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0372]
[0373]Smeši( S)- tert- buti\3-((3-cijano-8-fluoroizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (1.0 g, 2.81 mmol), etil hidrazinkarboksilata (7.74 g, 74.40 mmol) i 2,3,4,5,7,8,9,10-oktahidropirida[l,2-a][l,3]dijazepin (1.13 g, 7.44 mmol) dodataje katalitička količina NaH (10 mg, 0.25 mmol). Reakciona smešaje zagrevana do 170°C 30 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dala jedinjenje iz naslova kao bledo-žutu čvrstu supstancu (300 mg, 25.7%). ESI-MS m/z [M+H]<+>415.2.
KORAK C: (5)-3-(8-lfuoro-l-(piroUdin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-lJff-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0374]
[0375]Smeši (SJ-ferf-butil 3-((8-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (300 mg, 0.72 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je 4M rastvor HC1 in EtOAc (5 mL). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Rastvarač je uklonjenin vacuokako bio dao HC1 so jedinjenja iz naslova (250 mg, 99.2%). ESI-MS m/z [M+H]<+>315.2.
KORAK D: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-a)amino)-8-fluoroizohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0376]Smeši (,S)-3-(8-fluoro-l-(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on hidrohlorida (250 mg, 0.71 mmol) u DCM-u (15 mL) dodat je rastvor 2,6-dimetilpiridina (192 mg, 1.8 mmol) u DCM-u (1 mL). Dodat je akriloil hlorid (135 mg, 1.5 mmol) u DCM-u (1.35 mL), kap po kap, pomoću šprica na -78°C. Reakciona smešaje mešana na -78°C 30 minuta. Dodatni 2,6-dimetilpiridin (32 mg, 0.3 mmol) u DCM-u (0.32 mL) dodat je a zatim i akrloil hlorid (45 mg, 0.50 mmol) u DCM-u (0.45 mL).Reakciona smešaje mešana na -10°C 20 minuta. Reakcija je ugašena sa MeOH (1 mL) i smešaje koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova kao čvrstu belu supstancu (40.58 mg, 15.5%). 'H NMR (400 MHz, DMSO-fife) 5 ppm 11.91 (s, IH), 11.78 (s, IH), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, IH), 6.61-6.55 (m, 2H), 6.18-6.13 (m, IH), 5.67-5.64 (m, IH), 5.30-5.10 (m, IH), 4.17-4.15 (m, IH), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, IH), 2.25-2.03 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]<+>369.1.
PRIMER 24: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-7-hloroizohinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0377]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((7-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0378]
[0379]Rastvoru( S)- tert- buti\ 3-hidroksipirolidin-l-karboksilata(201 mg, 1.076 mmol) u THF (5 mL) na 0°C dodat je NaH (81 mg, 1.35 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Sledeće, dodat je l,7-dihloroizohinolin-3-karbonitril (200 mg, 0.897 mmol) i reakciona smešaje zagrejana na sobnoj temperaturi u period od jednog sata. Reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4CI (10 mL) i rezultujuća smešaje ekstrahovana sa EtOAc (3x50 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2S04, i koncentrovani. Sirov proizvod je prečišćen pomoću preparativnog TLC uz eluiranje sa naftnim eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=3:l) kako bi dao jedinjenje iz naslova (200 mg, 59%).<!>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8.15 (s, IH), 7.65-7.71 (m, 3H), 5.74 (br, IH), 3.46-3.69 (m, 4H), 2.23 (s, IH), 1.49 (s, 9H).
KORAK B: (S)-tert-butil 3-((7-hloro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-a)oksi)
pirolidin-l-karboksilat
[0380]
[0381]Smeši( S)- tert- buti\3-((7-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilatu (300 mg, 1.61 mmol) u MeOH (4 mL) dodat je NH2NH2.H2O (5 mL).Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Rastvarači su uklonjeniin vacuokako bi dali jedinjenje iz naslova, koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z [M+H]<+>406.1.
KORAK C: (S)-tert-butil 3-((7-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l#-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0382]
[0383]Smeši( S)- tert- buti\3-((7-hloro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-1-karboksilatu (350 mg, 0.862 mmol) u dioksanu (8 mL) dodat je CDI (210 mg, 1.293 mmol). Reakciona smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i potom jekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (200 mg, 57%).
KORAK D: (5)-3-(7-hloro-l-(pirolidin-3-iloksi)izohinoUn-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0384]
[0385]Rastvor (S)-fert-butil 3-((7-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (200 mg, 0.463 mmol) u 4M HCl/EtOAc (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 2 sata- Reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuokako bi dala jedinjenje iz naslova (180 mg, 100%).
[0386]KORAK E: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-7-hloroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4H)-on
[0387]Smeši (5)-3-(7-hloro-l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)4/7-l,2,4-triazol-5(4H)-on (180 mg, 0.489 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (157 mg, 1.467 mmol) na -20°C a zatim dodavanjem kap po kap i akriloil hlorid 88 mg, 0.978 mmol, 10 mg/mL u suvom DCM). Reakciona smešaje zagrejana do 0°C u periodu od 30 minuta. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (35 mg, 18%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-^6) 5 ppm 12.06 (br, IH), 11.84 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.09 (dd, 7=1.8 Hz i 8.9 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.83-7.86 (m, IH), 6.55-6.72 (m, IH), 6.12-6.19 (m, 2H), 5.63-5.72 (m, IH), 4.65-4.12 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 2H).
PRIMER 25: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-7-fluoroizohinolin-3-U)-l/T-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0388]
KORAK A:( S)- tert- buti\ 3-((3-hloro-7-fluoroizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0389]
[0390]Rastvoru l,3-dihloro-7-lfuoroizohinolina (1 g, 4.6 mmol) U NMP-u (15 mL) dodat je( S)- tert- butil 3-aminopirolidin-l-karboksilat(1.72 g, 9.3 mmol) i Et3N (1.4 g, 14 mmol).
Reakciona smešaje zagrevana na 160°C 2 sata. Smešaje potom razdvojena između H2O (20 mL) i EtOAc (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2S04i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa naftnim eterom i etil acetatom (PE/EA= 10:1-5:1 gradijent) kako bi dali jedinjenje iz naslova (1.2 g, 70%).<l>KNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.26-8.23 (d, 7=10.8 Hz,IH), 7.82-7.80 (dd,7y=8.8Hz,7^=5.2Hz, IH), 7.68-7.67 (d, J=5.6 Hz IH), 7.63-7.60 (t,J=8.8 Hz,IH), 7.10 (s, IH), 4.63-4.53 (m, IH), 3.70-3.66 (m, IH), 3.48-3.45 (m, IH), 3.29-3.26 (m, IH), 2.23-2.18 (m, IH), 2.03-1.97 (m, IH), 1.40(s,9H).
KORAK B:(5)-tert-butil3-((3-cijano-7-fluoroizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0391]
[0392]Rastvoru(S)-tert-butil3-((3-hloro-7-fluoroizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (0.5g, 1.37mmol) u DMF (15 mL) dodat je Zn(CN)2(0.48 g, 4.1 mmol) i Pd(PPh3)4(0.16g,0.14mmol) po atmosferom azota. Smešaje zagrevana na 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Smešaje razdvojena između EtOAc (50 mL) i vode (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x50 mL). Organski slojevi su kombinovani, isprani sa zasićenim vodenim NaCl (3 x 50 mL) i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolona uz eluiranje sa naftnim eterom i etil acetatom (PE/EtOAc=l 0:1-5:1 gradijent) kako bi dao jedinjenje iz naslova (0.36 g, 72%). 'HNMR (400 MHz, DMSO-fife) 5 ppm 8.38-8.35 (d, J=10.8 Hz, IH), 8.01-7.97 (m, IH), 7.77-7.72 (m, 3H), 4.66-4.58 (m, IH), 3.69-3.67 (m, IH), 3.48-3.46 (m, IH), 3.39-3.37 (m, IH), 3.28-3.27 (m, IH), 2.2 (s, IH), 1.97-1.91 (m, IH), 1.40 (s, 9H).
KORAK C:( S)- tert- buti\3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)amino)
pirolidin-l-karboksilat
[0393]
[0394]Smeši( S)- tert- buti\ 3-((3-cijano-7-fluoroizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (350 mg, 1 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je NH2NH2H20 (10 mL). Reakciona smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Rastvarač je uklonjen kako bi dao jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu, koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja (350 mg, 92%). ESI-MS m/z [M+H]<+>389.2.
KORAK D: (S)-tert-butil 3-((7-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/T-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0395]
[0396]Rastvoru( S)- tert- butil3-((7-fluoro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (0.35 g, 1 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat jeCDI (0.36 g, 2 mmol) pod atmosferom azota. Smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i potom jekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (120 mg, 34%). ESI-MS m/z [M+H]<+>415.2.
KORAKE: (5)-3-(7-lfuoro-l-(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0397]
[0398]Rastvor( S)- tert- buti\3-((7-fluoro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (120 mg, 0.29 mmol) u 4M HCl/EtOAc (10 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smešajekoncentrovana in vacuokako bi dala jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja (100 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]<+>315.2.
KORAK F: (^^-(l-^l-akriloilpirolidin-S-iOaminoJ-T-lfuoroizohinolin-S-il)-!.«-!^^-
triazol-5(4/7)-on
[0399]Smeši (5>3-(7-fluoro-l-(pirolidin-3-ilamino)izoM on (100 mg, 0.35 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (122 mg, 1.15 mmol). Rezultujuća smešaje ohlađena do -40°C. Dodat je akriloil hlorid (45 mg, 0.49 mmol) kap po kap i reakciona smešaje mešana na -40°C 30 minuta. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (79 mg, 75%).<*>H NMR (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.84 (s, IH), 11.70 (s, IH), 8.25-8.22 (d, J=10.8 Hz, IH), 7.97-7.96 (m, IH), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, IH), 6.59-6.57 (m, IH), 6.21-6.15 (m, IH), 5.68-5.65(dd,/;=10.4Hz,J2=2.4Hz, IH), 5.20-5.18 (m, IH), 4.19-4.15 (m, 0.5H), 3.70- 3.67 (m, 2H), 3.69-3.45 (m, 1.5H), 3.25 (m, 0.5H), 2.26-2.24 (m,lH), 2.08-2.03 (m,lH).
PRIMER 26: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-7-hloroizohinolin-3-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0400]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((7-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0401]
[0402]Rastvoru l,7-dihloroizohinolin-3-karbonitrila (500 mg, 2.24 mmol) UNMP-u (5 mL) dodat je( S)- tert- butil3-aminopirolidin-l-karboksilat (460 mg, 2.46 mmol) i Et3N (453 mg, 4.48 mmol). Rastvor je zagrevan do 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je ugašena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAx (3x10 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa etil acetatom i naftnim eterom (EtOAc/PE=l:10 to 1:5 gradijent) kako bi dao jedinjenje iz naslova (660 mg, 79%). ESI-MS m/z [M+H-tetr-butil]<+>317.
KORAK B: (S)-tert-butil 3-((7-hloro-3-(hidrazinil(imino)metU)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0403]
[0404]Smeši( S)- tert- buti\3-((7-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (660 mg, 1.77 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NH2NH2H2O (5 mL) i rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Rastvarač je potom uklonjen kako bi dao jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja (710 mg). ESI-MS m/z [M+H]+ 405.
KORAK C: (S)-tert-butil 3-((7-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l#-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0405]
[0406]Smeši( S)- tert- bvXi\3-((7-hloro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (710 mg) u dioksanu (10 mL) dodat je CDI (42.6 mg, 2.63 mmol). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Reakciona smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (130 mg, 17% preko 2 koraka). ESI-MS m/z [M+H]<+>431.
KORAK D: (^^-(T-hloro-l^pirolidin-S-ilaminoJizohinolin-S-iO-l^-l^^-triazol-SC^-
on
[0407]
[0408]Rastvor( S)- tert- but\\3-((7-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/7-l,2,4-triazol-3-il)isoquinolin-1-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (130 mg, 0.30 mmol) u 4M HCl/EtOAc (4 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 50 minuta. Reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuokako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova (120 mg). ESI-MS m/z [M+H]1 331.
KORAKE: (^^-(l-tCl-akriloilpirolidin-S-ilJaminoJ^-hloroizohinolin-S-il)-!//-!^^-
triazol-5(4//)-on
[0409]Smeši (5)-3-(7-hloro-l-(pirolidin-3-ilammo)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on hidrohlorida (120 mg) u DCM-u (8 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (105 mg, 0.978 mmol). Rezultujuća smešaje ohlađena do -78°C i dodat je akriloil hlorid (48 mg, 0.530 mmol, 10 mg/mL u suvi DCM) kap po kap. Reakciona smešaje mešana na -78°C 30 minuta. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (22 mg, 18% preko 2 koraka). lK NMR (400 MHz, DMSO-fife) 5 ppm 11.87 (s, IH), 11.72 (s, IH), 8.51 (S, IH), 7.88 (m, IH), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.56 (d, 1H,J=4.0 Hz), 6.55-6.57 (m, IH), 6.13-6.19 (m, IH), 5.63-5.70 (m, IH), 5.17-5.18 (m, IH), 3.65-4.17 (m, 4H), 2.01-2.37 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]<+>385.
PRIMER 27: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-8-hloroizohinolin-3-il)-177-1,2,4-triazol-5(4/T)-on
[0410]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((8-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0411]
[0412]Rastvoru( S)- tert- buti\ 3-hidroksipirolidin-l-karboksilata(126 mg, 0.674 mmol) u THF (5 mL) dodat je NaH (26.8 mg, 0.677 mmol) na 0°C. Smešaje mešana 30 minuta. Sledeće, dodat je l,8-dihloroizohinolin-3-karbonitril i reakciona smešaje zagrevana do sobne temperature 4 sata. Reakcija je ugašena sam H2O (2 mL) i smešaje ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog TLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (120 mg, 73.2%).
KORAK B: (S)-tert-butIl 3-((8-hloro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)oksi)
pirolidin-1 -karboksilat
[0413]
[0414]( S)- tert- b\ xtil3-((8-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilatu (120 mg, 0.32 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je NH2NH2H2O (5 mL). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i zatim je ohlađena ikoncentrovana in vacuokako bi dala jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja (130.3 mg, 100%). ESI-MS m/z [M+H]<+>406.2.
KORAK C: (S)-tert-butil 3-((8-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0415]
[0416]( S)-( ert- buti\3-((8-hloro-3-(hidrazinil(imino)melil)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilatu (130 mg, 1.61 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je CDI (78 mg, 0.48 mmol). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i zatim je ohlađena ikoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (50 mg, 35%). ESI-MS m/z [M+H-Boc]<+>332.2.
KORAK D: (5)-3-(8-hloro-l-(pirolidin-3-iloksi)izohinoUn-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0417]
[0418]Rastvor (5)-fert-butil 3-((8-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (50 mg, 0.116 mmol) uHCl/EtOAc (10 mL) mcšanje na sobnoj temperaturi 2 sata. reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuokako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova (42.6 mg). ESI-MS m/z [M+H]<+>332.2.
KORAKE: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-8-hloroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/7)-on
[0419](5)-3-(8-hloro-1 -(pirolidin-3-iloski)izohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4//)-on
hidrohloridu (42.6 mg, 0.116 mmol) u DCM-u (25 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (37.24 mg, 0.35 mmol). Rezultujuća smešaje ohlađena do -20°C. Dodat je akriloil hlorid (26.1 mg, 0.29 mmol, 10 mg/mL u suvi DCM) kap po kap i reakciona smešaje zagrevana do 0°C 30 minuta. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (22.02 mg, 49.25%). lK NMR (400 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 12.09 (s, IH), 11.87 (s, IH), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.71-7.70 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.67-6.57 (m, IH), 6.26-6.14 (m, 2H), 5.72-5.63 (m, IH), 4.01-3.71 (m, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H); ESI-MS m/z [M+H]<+>386.1.
PRIMER 28: (5)-3-(l-((l-akriloilpriolidin-3-il)amino)-8-hloroizohinolin-3-U)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0420]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((8-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0421]
[0422]Suspenziji l,8-dihloroizohinolin-3-karbonitrila (0.3 g, 1.35 mmol) i Et3N (0.27 g, 2.7 mmol) U NMP-u (5 mL) dodat je( S)- tert- butil 3-aminopirolidin-l-karboksilat(0.3 g, 1.62 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujuća smešaje mešana na 160°C 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je potom ugašena sa vodom i smešaje ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Organska faza je osušena preko Na2S04ikoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa etil acetatom i naftnim eterom (EtOAc/PE=l: 10-1:2 gradijent) na gelu silicijum dioksida kako bi dao jedinjenje iz naslova (0.45 g, 85%).<l>R NMR (400 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 7.92-7.90 (d, .7=8.0 Hz,lH), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.79-7.77 (d, .7=8.0 Hz, IH), 7.63 (s, IH), 4.66-4.58 (m, IH), 3.75-3.72 (t, .7=8.0 Hz, 3H), 3.52-3.35 (m, 3H), 2.31-2.30 (br s, IH), 2.11-2.07 (br s, IH), 1.47-1.45 (s, 9H).
KORAK B: (S)-tert-butil 3-((8-hloro-3-(hidrazinil(imino)metU)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0423]
[0424]Smeši( S)- tert- buti\3-((8-hloro-3-cijanoizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (450 mg, 1.21 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NH2NH2H2O (5 mL). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i rastvarač je potom uklonjen kako bi dao jedinjenje iz naslova kao žutu supstancu koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja (450 mg, 91%). ESI-MS m/z [M+H]+ 405.2.
KORAK C: (S)-tert-butil 3-((8-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/7-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0425]
[0426]Smeši( S)- tert- butil 3-((8-hloro-3-(hidrazinil(imino)metil)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (450 mg, 1.1 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je CDI (360 mg, 2.2 mmol). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i potom jekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (170 mg, 45%). ESI-MS m/z [M+H]<+>431.1.
KORAK D: (5)-3-(8-hloro-l-(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4JH)-on hidrohlorid
[0427]
[0428]Rastvor( S)- tert- but\\3-((8-hloro-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/7-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (170 mg, 0.52 mmol) u HCl/EtOAc (10 mL) mešanje na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuokako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova (160 mg, 100%).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-sfe) 8 ppm 11.90 (s, IH), 11.85 (s, IH), 9.134 (s, 2H), 7.86-7.84(dd, Ji=2. S Hz, J2=6. SHz, IH), 7.64-7.62 (m, 3H), 7.57-7.56 (d, .7=6.4 Hz, IH), 5.0 (s, IH), 3.65-3.60 (m, IH), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, IH), 2.11-2.07 (m, IH).
KORAKE: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-8-hloroizohinolin-3-il)-l/Y-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0429]Smeši (5)-3-(8-hloro4-(pirolidin-3-ilammo)izohinolin-3-il)-l/74,2,44riazol-5(4/7)-on hidrohlorida (100 mg, 0.3 mmol) u DCM-u (20 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (97 mg, 0.91 mmol). Rezultujuća smešaje ohlađena do -40°C. Dodat je akriloil hlorid (51 mg, 0.6 mmol, 10 mg/mL u suvi DCM) kap po kap i smešaje mešana na -40°C 30 minuta. Reakcija je potom ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (57 mg, 52%).<l>H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 11.91 (s, IH), 11.80 (s, IH), 7.85-7.83 (m, IH), 7.61 - 7.59 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, IH), 6.6-6.5 (m, IH), 6.17-6.13 (m, IH), 5.67-5.63 (m, IH), 5.18-5.16 (m, IH), 4.18-4.17 (m, 0.5H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.42(m, 0.5H), 3.32-3.31 (m, 1.5H), 2.31-2.29 (m, IH), 2.04-2.01 (m, IH); ESI-MS m/z [M+H]<+>385.1.
PRIMER 29: (5)-3-(l-((l-akriloilpirolidin-3-il)amino)-8-metoksiizohinolin-3-il)-l//-
l,2,4-triazol-5(4Jff)-on
[0430]
KORAKA:( S)- tert- buti\3-((3-cijano-8-metoksiizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0431]
[0432]Rastvoru l-hloro-8-metoksiizohinolin-3-karbonitrila (230 mg, 1.05 mmol) U NMP-u (5 mL) dodat je( S)- tert- butil 3-aminopirolidin-l-karboksilat(294 mg, 1.57 mmol) i Et3N (212 mg, 2.1 mmol). Reakciona smešaje zagrevana do 130°C 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru i potom je ugašena sa H2O (20 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x10 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovaniin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa etil acetatom i naftnim eterom (EtOAc/PE= 1:20-1:2 gradijent) kako bi dao jedinjenje iz naslova (380 mg, 2 serije, 52%).<l>H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7.85 (s, IH), 7.55 (t, IH, J=8.0 Hz), 7.25 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=8.0 Hz), 4.60-4.80 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.78-3.79 (m, IH), 3.27-3.57 (m, 3H), 2.29-2.34 (m, IH), 1.94-1.99 (m, IH), 1.48 (s, 9H).
KORAK B: (5)-tert-butil 3-((3-(hidrazinil(imino)metil)-8-metoksiizohinoHn-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0433]
[0434]Smeši( S)- tert- buti\ 3-((3-cijano-8-metoksiizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (380 mg, 1.03 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je NH2NH2.H2O (5 mL). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata. Rastvor je uklonjen kako bi dao jedinjenje iz naslova kao žutu supstancu koja je upotrebljena bez daljeg prečišćavanja (660 mg). ESI-MS m/z [M+H]+401.
KORAK C: (S)-tert-butil 3-((8-metoksi-3-(5-okso-4,5-dihidro-l/T-l,2,4-triazol-3-
il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat
[0435]
[0436]Smeši( S)- tert- buti\3-((3-(hidrazinil(imino)metil)-8-metoksiizohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilata (400 mg, 1.0 mmol) u dioksanu (10 mL) dodat je CDI (245 mg, 1.5 mmol). Rezultujuća smešaje zagrevana uz refluks 2 sata i zatim jekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (80 mg, 18% preko 2 koraka). ESI-MS m/z [M+H]<+>427.
KORAK D: (5)-3-(8-metoksi-l-(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-lfT-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0437]
[0438]Rastvor (5)-/er/-butil 3-((8-metoksi-3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)amino)pirolidin-l-karboksilat (80 mg, 0.187 mmol) u HCl/EtOAc (5 mL) mešan je na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smešaje potomkoncentrovana in vacuokako bi dala HC1 so jedinjenja iz naslova koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja (120 mg). ESI-MS m/z [M+H]<+>327.
KORAKE: (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)amino)-8-metoksiizohinolin-3-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0439]Smeši (5)-3-(8-metoksi-l-(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on hidrohlorida (120 mg, 0.33 mmol) u DCM-u (8 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (106 mg, 0.99 mmol). Rezultujuća smešaje ohlađena do -78°C. Dodat je akriloil hlorid (120 mg, 1.20 mmol, 10 mg/mL u suvom DCM-u) kap po kap i reakciona smešaje mešana na - 78°C 1.5 sat. Reakcija je ugašena sa MeOH (5 mL) i smešajekoncentrovana in vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao jedinjenje iz naslova (34 mg, 27%). *H NMR (400 MHz, DMSO-^6) 5 ppm 11.81 (s, IH), 11.69 (s, IH), 7.85 (dd, .7=7.1, 14.5 Hz, IH), 7.57-7.51 (m, IH), 7.43 (d, 7=3.3 Hz, IH), 7.36 (d, .7=8.0 Hz, IH), 7.02 (d, .7=8.0 Hz, IH), 6.72-6.54 (m, IH), 6.16 (m, IH), 5.73-5.61 (m, IH), 5.21-5.03 (m, IH), 4.16 (m, IH), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.79 (m, IH), 3.71-3.61 (m, IH), 3.44 (m, IH), 3.24 (m, IH), 2.42-2.21 (m, IH), 2.09-1.90 (m, IH); ESI-MS m/z [M+H]<+>381.
PRIMER 30: (5)-3-(6-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-4-metilpiridin-2-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0440]
KORAK A: 2-cijano-4-metilpiridin-l-oksid
[0441]
[0442]Rastvor 4-metilpikolinonitril (5 g, 42.3 mmol) u DCM-u (25 mL) ohlađen je ledenoj/fiziološkoj kupki. Rastvoru je dodat mCPBA (14.61 g, 85 mmol). Reakciona smešaje ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Smešaje potom razblažena sa DCM-om dok se sve čvrste supstance nisu rastvorile i isprana je sa IN NaOH (2 x 200 mL) i fiziološkim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgS04, filtrirana ikoncentrovana in vacuokako bi dala jedinjenje iz naslova kao beli čvrstu supstancu (4.03 g, 71%). ESI-MS m/z [M+H]<+>135.1.
KORAK B: 6-hloro-4-metilpikolinonitril
[0443]
[0444]Smeša 2-cijano-4-metilpiridin-l-oksida (4.03g, 30 mmol) u fosforil trihloridu (80 mL, 858 mmol) je zagrevana uz refluks preko noći. Rastvor je uklonjenin vacuo.Ostatak je tretiran sa ledom i njegov pH je napravljen baznim upotrebom zasićenog NaOH rastvora na 0°C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om (3 x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i evaporisaniin vacuokako bi dali jedinjenje iz naslova (3.7 g, 81%). ESI-MS m/z [M+H]<+>153.6.
KORAKC:3-(6-hloro-4-metil<p>iridin-2-il)-lJ&-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0445]
[0446]Smeša 6-hloro-4-metilpikolinonitrila (3 g, 19.66 mmol) i etil hidrazinkarboksilata (8.19 g, 79 mmol) U NMP-u (6 mL) je zagrevana u zatvorenoj bočici na 160°C preko noći. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije kolone uz eluiranje sa gradijentom od 0-80% EtOAc u heptanima. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i evaporisanein vacuokako bi dale jedinjenje iz naslova kao polučvrstu žutu supstancu (428 mg). ESI-MS m/z [M+H]<+>211.6.
KORAK D: (S)-tert-butil 3-((4-metil-6-(5-okso-4,5-dihidro-l/T-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0447]
[0448]Smeša 3-(6-hloro-4-metilpiridin-2-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on (428 mg, 2.032 mmol),( S)- tert- buti\ 3-hidroksipirolidin-l-karboksilata(457 mg, 2.439 mmol) o natrijum hidrida (81 mg, 2.032 mmol) u N-metil-2-pirolidinu (7 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 140°C 30 minuta. Nakon hlađenja, voda je dodata i smešaje ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je zakišeljen sa vodenim IM HC1 i ekstrahovan sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i evaporisaniin vacuokako bi dali jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS[ M+ R- tert-butilf 306.2.
KORAKE: (5)-3-(4-metU-6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-2-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4^)-on
[0449]
[0450]Smeša(S)-tert-butil3-((4-metil-6-(5-okso-4,5-dihidro-l/M,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)oksi)pirolidin-1-karboksilala (700 mg, 1.937 mmol) i TFA (3 mL, 38.9 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. rastvor je uklonjenin vacuoi sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 5-40% u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i evaporisanein vacuokako bi dale jedinjenje iz naslova (12 mg, 2%).
KORAK F: (5)-3-(6-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-4-metilpiridin-2-il)-l^-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0451](5)-3-(4-metil-6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-2-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/f)-on (23 mg, 0.088 mmol), koji je rastvoren u minimalnoj količini DCM, dodat je 2,6-dimetilpiridin (20.44 uL, 0.176 mmol) i akriloil hlorid (9.56 mg, 0.106 mmol). Reakciona smešaje mešana preko noći na sobnoj temperaturi i potom je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2 x). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i evaporisanin vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-45% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su kombinovane i evaporisanein vacuokako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova (12 mg). ESI-MS m/z [M+H]' 316.3.
PRIMER 31: (5)-3-(6-((l-akrUoilpiroUdin-3-il)oksi)piridin-2-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0452]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((6-cijanopiridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0453]
[0454](SJ-terf-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilalu (676 mg, 3.61 mmol) U NMP-u (4 mL) na 0°C dodat je CS2CO3(1176 mg, 3.61 mmol) a zatim i 6-hloropikolinonitril (500 mg, 3.61 mmol). Smešaje zagrevana na 140°C 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru kako bi dala jedinjenje iz naslova. Sirovi proizvod je direktno upotrebljen u sledećem koraku.
KORAK B: (S)-tert-butil 3-((6-(5-okso-4,5-dihidro-l/T-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-
il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0455]
[0456]Sirovom( S)- tert- butil3-((6-cijanopiridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilatu (1.044 g) U NMP-u (1.5 mL) dodat je etil hidrazinkarboksilat (0.752 g, 7.22 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 175°C preko noći i potom je ohlađena i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana sa zasićenim vodenim NH4CI, osušena i koncentrovana kako bi dala jedinjenje iz naslova koje je upotrebljeno bez daljeg prečišćavanja.
KORAK C: (5)-3-(6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-2-U)-l^-l,2,4-triazol-5(4//)-on
[0457]
[0458]Sirovi( S)- tert- but\\3-((6-(5-okso-4,5-dihidro-l/7-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)oksi)pirolidin-1-karboksilat tretiranje sa DCM-om (4 mL) i TFA (2 mL) 2 sata na sobnoj temperaturi i zatim je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 1-25% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao jedinjenje iz naslova (125 mg, 14.0% preko 3 koraka).
KORAK D: (5)-3-(6-((l-akrUoilpirolidin-3-il)oksi)piridin-2-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4JH)-on
[0459]Rastvoru (S)-3-(6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-2-il)-17^ (84 mg, 0.340 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (0.118 mL, 1.019 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (0.041 mL, 0.510 mmol). Smešaje mešana preko noći. Reakcija je potom ugašena sa vodom i rastvarač je uklonjen u rotacionom isparivaču. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-31% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (7 mg, 7%).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-fife) (rotameri su posmatrani) 5 ppm 1.90-2.25 (m, 2 H), 3.35-3.75 (m, 3.5 H), 3.90-4.00 (m, 0.5 H), 5.75-5.90 (m, IH), 5.60 (ddd, .7=18.57, 10.36, 2.40 Hz, 1 H), 6.00-6.13 (m, 1 H), 6.43-6.64 (m, 1 H), 6.80 (dd, .7=8.34, 4.55 Hz, 1 H), 7.44 (d, .7=7.58 Hz, 1 H), 7.68-7.80 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>302.3.
PRIMER 32: (5)-3-(6-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-5-metilpiridin-2-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0460]
KORAK A:( S)- tert- buti\3-((6-cijano-3-metilpiridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0461]
[0462](S)-terf-butil 3-hidroksipirolidin-l-karboksilatu (491 mg, 2.62 mmol) U NMP-u (4 mL) dodat je CS2CO3(1025 mg, 3.15 mmol). Smešaje mešana na at 0°C 1 sat u kojem dodat i 6-hloro-5-metilpikolinonitril (400 mg, 2.62 mmol). Reakciona smešaje zagrevana na 140°C 1 sat u mikrotalasnom reaktoru kako bi dala jedinjenje iz naslova u sirovoj reakcionoj smeši koja je direktno upotrebljena u sledećem koraku.
KORAKU B: (S)-tert-butil 3-((3-metil-6-(5-okso-4,5-dihidro-l^-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat
[0463]
[0464]Reakcionoj smeši koja sadrži( S)- tert- buti\ 3-((6-cijano-3-metilpiridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilat (1.095 g) dodat je NMP (1.5 mL) i etil hidrazinkarboksilat (0.752 g, 7.22 mmol). Smešaje mešana na 175°C 1.5 dan i potom je ohlađena i razblažena sa EtOAc. Organska faza je isprana sa vodenim NH4CI, osušena i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 35-60% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao jedinjenje iz naslova (0.042 g, 4.4% preko 2 koraka).
KORAK C: (5)-3-(5-metil-6-(piroUdin-3-Uoksi)piridin-2-il)-l/T-l,2,4-triazol-5(4Jff)-on
[0465]
[0466]Rastvoru(S)-tert-butil3-((3-metil-6-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)oksi)pirolidin-l-karboksilata (0.042 g, 0.115 mmol) u DCM-u (5 mL) dodat je TFA (1 mL). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi ostatak je osušen pod visokim vakuumom kako bi dao jedinjenje iz naslova koje je direknto upotrebljeno u sledećem koraku.
PRIMER D: (5)-3-(6-((l-akriloilpirolidin-3-il)oksi)-5-metUpiridin-2-U)-l//-l,2,4-triazol-5(4tf)-on
[0467]Rastvoru(5)-3-(5-metil-6-(pirolidin-3-iloksi)piridin-2-il)- IH-1,2,4-triazol-5(4//)-on(30 mg, 0.115 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (0.040 mL, 0.344 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (0.014 mL, 0.172 mmol). Smešaje mešana preko noći. Reakcija je ugašena pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-37% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dala TFA so jedinjenja iz naslova (6 mg, 17%).<J>H NMR (400 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 2.14-2.29 (m, 1 H), 2.32 (br s, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.45-3.99 (m, 4 H), 5.49-5.70 (m, 1 H), 5.74 (br s, 1 H), 6.09 (ddd, .7=16.74, 8.53, 2.27 Hz, 1 H), 6.47-6.68 (m, 1 H), 7.56-7.68 (m, 1 H), 7.76 (t, .7=7.58 Hz, 1 H), 7.93-8.05 (m, 1 H), 8.13 (d,
.7=8.34 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+Hf 316.3.
PRIMER 33: (5)-5-(l-((l-(2-hloroacetil)pirolidin-3-il)oksi)izohinoUn-3-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3 -on
[0468]
[0469]Rastvoru (5)-3-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-17/-l,2,4-triazol-5(4//)-on (10 mg, 0.034 mmol) u DCM-u (3mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (5.28 uL, 0.045 mmol) na 0°C a zatim i 2-hloroacetil hlorid (5.06 uL, 0.064 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Formirana je bela čvrsta supstanca koja je filtrirana. Ova čvrsta supstanca je ubrzo postala slepljena i tretirana je sa MeOH. Rezultujuća tečnost je kombinovana sa filtratom, propuštena kroz membranu i prečišćena pomoću maseno-pokrenutog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 25-45% ACN u vodi (kiseli modalitet). Frakcije koje sadrže proizvod su koncentrovane kako bi dale TFA so jedinjenja iz naslova kao žuti film (5.9 mg, 35%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.35 - 2.57 (m, 2H), 3.71 - 3.99 (m, 3H), 4.12 (dd, .7=12.38, 4.29 Hz, 1 H), 4.22 (s,l H), 4.31 (s, 1 H), 6.16 (br s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 7.63 -7.71 (m, 1 H), 7.76 -7.84 (m, 1 H), 7.90 -8.03 (m, 2 H), 8.26 (d, .7=7.58 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>374.4.
PRIMER 34: (5)-5-(l-((l-(2-hloroacetil)pirolidin-3-U)amino)isoquinolin-3-il)-2,4-
dihidr o- 3H-1,2,4-triazol-3-on
[0470]
[0471]Rastvoru(5)-3-(1 -(pirolidin-3-ilamino)izohinolin-3- il) - IH-1,2,4-triazol-5(4H)-on(0.028 g, 0.093 mmol) u DCM-u (5mL) dodat je 2,6-dimetilpirolidin (0.054 mL, 0.465 mmol) na 0°C a zatim i 2-hloroacetil hlorid (0.011 mL, 0.140 mmol). Reakciona smešaje ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći i zatim je ugašena sa vodom i koncentrovana do suvoće. Sirovi ostatak je prečišćen pomoću preparativnog HPLC kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (1.9 mg). ESI-MS m/z [M+H]<1>373.4.
PRIMER 35: (5)-5-(l-((l-akriloilpiperidin-3-il)oksi)izohinoUn-3-il)-2,4-dihidro-3/T-l,2,4-triazol-3-on
[0472]
[0473]Rastvoru (5)-3-(l-(piperidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on (175 mg, 0.562 mmol) u DCM-u (3 mL) dodat je 2,6-dimetilpiridin (0.131 mL, 1.124 mmol) na 0°C a zatim i akriloil hlorid (0.091 mL, 1.124 mmol). Reakciona smešaje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sirova reakciona smešaje filtrirana i prečišćena pomoću preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 20-65% ACN (kiseli modalitet) kako bi dala TFA so jedinjenja iz naslova. Slično jedinjenje, (5)-l-(3-(5-okso-4,5-dihidro-l//-l,2,4-triazol-3-il)izohinolin-l-il)piperidin-3-il akrilat, je takođe izolovano tokom hromatografije razdvajanja. Vrh 1: 'HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.28 (s, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 1.80 (dd, .7=9.85, 3.79 Hz, 1 H), 1.93 - 2.09 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 3.03 - 3.17 (m, 1 H), 3.24 (t, 7=10.11 Hz, 1 H), 3.63 - 3.77 (m, 1 H), 3.86 (d, 7=12.88 Hz, 1 H), 4.03 (dt, 7=8.46, 4.36 Hz, 1 H), 6.09 (dd, .7=10.48, 1.64 Hz, 1 H), 6.70 (dd, 7=17.18, 1.77 Hz, 1 H), 7.94 (d, .7=8.08 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.19 (d,.7=8.34 Hz, 1 H), 8.33 (t,7=7.96 Hz, 1 H); pik2: 'HNMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.66 - 1.95 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.12 (d, .7=4.29 Hz, 1 H), 2.76 (s, 2 H), 3.39 - 3.51 (m, 1 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 4.02 (d, .7=9.09 Hz, 1 H), 5.34 (dl, .7=8.15, 4.39 Hz, 1 H), 5.88 - 5.99 (m, 1 H), 6.22 (dd, .7=17.31, 10.48 Hz, 1 H), 6.49 (dd,.7=17.43,1.52 Hz, 1 H), 7.61(ddd, .7=8.27,6.88, 1.26 Hz, 1 H), 7.66 - 7.77 (m, 1 H), 7.85 - 7.97 (m, 1 H), 8.16 (d, .7=7.83 Hz, 1 H).
PRIMER 36: (5)-5-(l-((l-acetilpirolidin-3-a)oksi)izohinolin-3-il)-2,4-dihidro-3/T-l,2,4-triazol-3-on
[0474]
[0475]Rastvor (5)-5-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-3//-l,2,4-triazol-3-on (200 mg, 0.677 mmol) i 2,6-dimetilpiridina (0.079 mL, 0.677 mmol) u DCM-u (4 mL) mešan je 30 minuta. Sveže pripremljena smeša acetil hlorida (80 mg, 1.016 mmol), 2,6-dimetilpiridina (0.079 mL, 0.677 mmol) u DCM-u (1 mL) dodata je kap po kap. Reakciona smeša mešana je 20 minuta i zatim je koncentrovana. Proizvod je prečišćen upotrebom preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 25-55% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (15 mg, 7%).<l>KNMR (400 MHz, DMSO-g?6) 5 ppm 1.93 - 2.06 (m, 3 H), 2.09 - 2.43 (m, 2 H), 3.38 (br s, 4 H), 3.48 - 3.86 (m, 4 H), 3.93 - 4.18 (m, 1 H), 6.04 - 6.31 (m, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 1 H), 7.76 - 7.87 (m, 1 H), 7.94 - 8.08 (m, 2 H), 8.18 (dd, .7=8.21, 0.88 Hz, 1 H), 11.80 (s, 1 H), 12.04 (br s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>340.2.
PRIMER 37: (5)-5-(l-((l-propionilpirolidin-3-U)oksi)izohinolin-3-il)-2,4-dihidro-3/T-l,2,4-triazol-3-on
[0476]
[0477]Rastvor (5)-5-(l-(pirolidin-3-iloksi)izohinolin-3-il)-3i/-l,2,4-triazol-3-on (200 mg, 0.677 mmol) i 2,6-dimetilpirolidina (0.079 mL, 0.677 mmol) u DCM-u (4 mL) mešan je 30 minuta. Sveže pripremljena smeša propionil hlorida (94 mg, 1.016 mmol), 2,6-dimetilpiridina (0.079 mL, 0.677 mmol) u DCM-u (1 mL) dodata je kap po kap. Reakciona smešaje mešana 20 minuta i zatim je koncentrovana. Proizvod je prečišćen upotrebom preparativnog HPLC uz eluiranje sa gradijentom od 25-55% ACN u vodi (kiseli modalitet) kako bi dao TFA so jedinjenja iz naslova (12 mg, 5%).<l>KNMR (400 MHz, DMSO-*fc) 5 ppm 0.95-1.04 (m, 3 H), 2.16-2.40 (m, 4 H), 2.48 - 2.52 (m, 8 H), 2.64 (s, 1 H), 3.13 (dt, 7=3.16, 1.71 Hz, 3 H), 3.50 -3.79 (m, 3H), 4.11 (s, 10 H), 6.08 - 6.18 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.76 (t, 7=7.19 Hz, 1 H), 7.94 (d, 7=5.13 Hz, 2 H), 8.16 (d, 7=8.34 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]<+>354.1.
[0478]TABELA 1 ispod, navodi podatke BTK inhibicije za mnoga jedinjenja opisana u primerima, gde velike vrednosti pICso predstavljaju veći potencijal. Jedinjenja su testiranja u skladu sa ispitivanjem opisanim na strani 42. specfikacije.
[0479]Kao što je upotrebljeno u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, pojedinačni atributi kao što su "a", "an" i "the" se mogu odnositi na jedan objekat ili na više objekata osim ako sam kontekst očito ne ukazuje drugačije. Stoga, na primer, referenca sastava koji sadrži "jedinjenje" može takođe inicirati na jedno jedinjenje ili dva ili više jedinjenja. Podrazumeva se da gornji opis ima za cilj da bude ilustrativan i ne ograničavajući. Mnoga otelotvorenja će biti očigledna onima koji su iskusni u ovoj oblasti, čitanjem gornjeg opisa. Stoga, obim pronalaska treba odrediti u odnosu na priložene patentne zahteve.

Claims (26)

1. Jedinjenje formule 1, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera, gde: R1 je odabran iz hidrogena, halo, -CN, C1-4alkil, C1-4haloalkil i -OR<14>;R<2>iR<3>svaki je nezavisno odabran iz hidrogena, halo, -CN, R<6>, i R<7>, ili R<2>i R<3>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezane, formiraju benzenski prsten ili piridinski prsten u kojem je beznenski prsten opciono zamenjen sa jednim do četiri supstituenta koji su nezavisno odabrani iz haloa, -CN, R<6>i R<7>i gde je piridinski prsten opciono zamenjen sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, -CN, R<6>iR<7>;R<4>ima formulu u kojoj \ označava tačku vezivanja L je odabran iz -O-, -CH20- i -N(R<4e>)-; R<4a>je odabran iz -CH2R<5>i etenil je opciono zamenjen sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabrani iz haloa, cijano i R<7>; i (a) R4c je hidrogen, R4e je odabran iz hidrogena i C1-4alkil kada L je -N(R4e)-,iR4b i R<M>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koji su R<4b>, R<4c>i R<4d>redom vezani, formiraju pirolidin prsten ili piperidin prsten, svaki prstenje opciono zamenjen sa jednim do šest supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; ili (b) R4b je odabran iz hidrogena i Cm alkil, R4d je hidrogen, L je -N(R4e)-,iR4c iR<4e>, zajedno sa atomima ugljenika i atomom azota za koji su R<4c>, R<4d>, i R<4e>redom vezani, formiraju pirolidin prsten ili piperidin prsten, svaki prstenje opciono zamenjen sa jednim do šest supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, C1-4alkila, i C1-4 haloalkila; ili (c) R4d je hidrogen, R4e je odabran iz hidrogena i C1-4alkil kada L je -N(R4e)-,iR4b i R<4c>, zajedno sa atomima azota i ugljenika za koji R<4b>i R<4c>redom vezani, formiraju pirolidin prsten ili piperidin prsten, svaki prstenje opciono supstituisan sa jednim do šest supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; R5 je odabran iz hidrogena, haloa, i C1-4alkila; svaki R6 je nezavisno odabran iz -OR<8>, -N(R<8>)R<9>,-NR<8>C(0)R<9>, -NHC(0)NR<8>R<9>, - NR<8>C(0)NHR<9>, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -C(0)N(R<8>)R<9>, -C(0)N(R8)OR9, - C(0)N(R<8>)S(0)2R<7>, -N(R<8>)S(0)2R<7>, -SR<8>, -S(0)R<7>, -S(0)2R<7>, i -S(0)2N(R<8>)R<9>; svaki R7 je nezavisno odabran iz (a) Ci-6 alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila, svaki je opciono zamenjen sa jednim do četiri supstituenta od koji je svaki nezavisno odabran iz haloa, oksoa, -CN, i R<10>; i (b) C3-10cikloalkil-(CH2)m-, C6-i4aril-(CH2)m-, C2.6heterociklil-(CH2)m-, i C1-9heteroaril-(CH2)m-, svaki je opciono zamenjen sa jednim do pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, oksoa, -CN, R<10>, i Ci-6alkila opciono zamenjen sa jednim do pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, oksoa, - CN, i R<10>; svaki R<8>i R9 je nezavisno odabran iz (a) hidrogena; (b) Ci-6alkila, C2-6alkenila, i C2-6alkinila, svaki je opciono zamenjen sa jednim do pet supstituenata svaki je nezavisno odabran iz haloa, oksoa, -CN, i R<10>; i (c) C3-10cikoalkil-(CH2)m-, C6-14aril-(CH2)m-, C2-6heterociklil-(CH2)m-, i C1-9heteroaril-(CH2)m-, svaki je opciono zamenjen sa jednim do pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, oksoa, -CN, i R<10>; svaki R10 je nezavisno odabran iz -OR<11>, -N(R<n>)R<12>, -N(Rn)C(0)R12, - NHC(0)NR<n>R<12>, -NR<11>C(O)NHR<12>, -C(0)R<n>, -CCOpR1 \ -C(0)N(Rn)R12, - C(0)N(R<n>)OR<12>, -C(0)N(R<n>)S(0)2R<13>, -NR<n>S(0)2R<13>, -SR<11>, -S(0)R13, -S(0)2R<13>, i -S(0)2N(R<n>)R<12>; svakiR11 i R12 je nezavisno odabran iz (a) hidrogena; i (b) Ci-6alkila i C3-10cikloalkil-(CH2)m-, svaki je opciono zamenjen sa jednim do pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, oksoa, -CN, -OH, i -NH2; svaki R<13>je nezavisno odabran iz Ci-6alkila i C3-10cikloalkil-(CH2)m-, svaki je opciono zamenjen sa jednim do pet supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, oksoa, -CN, -OH, i -NH2; svaki R14 je nezavisno odabran iz hidrogena, C1-4alkila, i C1-4haloalkila; i svako m je nezavisno odabrano iz 0, 1, 2, 3, i 4; gde svaki heteroaril ili heterociklil R<7>, R<8>, i R<9>nezavisno imaju jedan do četiri heteroatoma, gde je svaki od heteroatoma nezavisno odabran iz N,0 i S.
2. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, gde je R1 hidrogen.
3.Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde R<2>i R<3>zajedno sa atomima ugljenika za koji su vezani, formiraju benzenski prsten ili piridin prsten u kojem benzenski prstenje opciono zamenjen sa jednim do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno vezan za halo, -CN, R<6>, i R<7>, i pridin prsten je opciono supstituisan sa jednim do tri supstituenta od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, -CN, R<6>, iR<7>.
4.Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva gde je R<4a>nezamenjeni ctincl.
5. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je R<4c>hidrogen, R4e je odabran iz hidrogena i C1-4alkil kada L je - N(R<4e>)-, i R<4b>i R441, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koji su R<4b>, R<4c>, i R<4d>redom vezani, formiraju pirolidin prsten ili piperidin prsten, svaki prstenje opciono zamenjen sa jednim do šest supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz haloa, C1-4alkila i C1-4haloalkila.
6. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 5, gde R<4b>i R441, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koji su R<4b>, R<4c>, i R<4d>redom vezani, formiraju pirolidin prsten koji je opciono supstituisan sa jednim do četiri supstituenata od kojih je svaki nezavisno odabran iz halo, C1-4alkila, i C1-4haloalkila.
7. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 5-6, gde prsten formiran iz R<4b>i R<4d>, zajedno sa atomom azota i atomima ugljenika za koji suR4b,R4<c>, i R411 redom vezani, jeste nezamenjeno.
8.Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, gde je L -N(R<4e>)-.
9.Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, gdeLje-O-.
10.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je odabrano iz sledećih jedinjenja: (/?)-3-(l-((l-metakriolilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4//)-on; (i?)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)oksi)izohinolin-3-il)-l/^-l,2,4-triazol-5(4//)-on; (i?,^-3-(l-((l-(but-2-enoil)pirolidin-3-il)oksi)izoMnolin-3-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4/7)-on;N-( 1 -(3 -(5 -okso-4,5 -dihidro-1H-1,2,4-triazol-3 -il)izohinolin-1 -il)pirolidin-3 -il)akrilamid;( S)- 3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4//-on;CS)-3-( 1 -(((1 -akriolilpirolidin-2-il)metil)amino)izohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5(4/7)-on;( S)- 3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-2-il)mctoksi)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4//)-on;( S)- 3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)amino)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4//)-on; ( R)- 3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-2-il)metoksi)izohinolin-3 -il)-1 H-1,2,4-triazol-5 (4//)-on; ( S)- 3 -(1 -((1 -metakriolilpirolidind-3 -il)amino)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5 ( 4H)-on; ( S)- 3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)(metil)amino)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5(4//)-on;( S)- 3 -(1 -((1 -metakriolilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4//)-on; ( S)- 3 -(1 -(((1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)metil)izohinolin-3 -il)- III-1,2,4-triazol-5 ( 411)-on; ( S, E)- 5-( 1 -((1 -(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)-2,4-dihidro-3//-1,2,4-lriazol-3 -on;( S, E)- 3-( 1 -((1 -(but-2 -enoil)pirolidin-3 -il)amino)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5(4//)-on; (S>3-(8-((l-akriolilpirolidin-3- il)oksi)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/f)-on;( S)- 3 -(8-(( 1 -akriolilpirolidin-3 -il)amino)-1,7-naftaridin-6-il)- IH-1,2,4-triazol-5 ( 4H)-on; ( S)- 3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)-7-fluoroizohinolin-3 - il)-1//-1,2,4-triazol-5(4//)-on;3 -(1 -(( trans-1 -akriolil-4-metilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)-1 H-1,2,4-triazol-5(4//)-on;3 -(1 -((( 3R, 4S)-1 -akriolil-4-metilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5(4//)-on;3 -(1 -((( 3S, 4R)-1 -akriolil-4-metilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)-1//-1,2,4-triazol-5(4/7)-on;(5)-3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)-8-fluoroizohinolin-3 -il)-\ H-1,2,4-triazol-5(4//)-on;(/S)-3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)amino)-8-fluoroizohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5(4//)-on;(5)-3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)-7-hloroizohinolin-3 -il)- IH-1,2,4-triazol-5 ( 4H)-oe;(/S)-3 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)amino)-7-fluoroizohinolin-3-il)- IH-1,2,4-triazol-5( 4H)- on; ( S)- 3-(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)amino)-7-hloroizohinolin-3 -il)-\ H-1,2,4-triazol-5(4//)-on; (5)-3-(l-((l-alaiolilpirolidin-3-il)oksi)-8-hloroizohinolin-3-il)-l/i-l,2,4-triazol-5(4//)-on; (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)ammo)-8-hloroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5( 4H)- <m; ( S)- 3-(\-((\-akriolilpirolidin-3- il)amino)-8-metoksiizohinolin-3- il)-l//-l,2,4-triazol-5(4/f)-on; (5)-3-(6-((l-akriolilpirolidin-3-il)oksi)-4-metilpiridin-2-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4/i)-on; (5)-3 -(6-(( 1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)piridin-2-il)- IH-1,2,4-triazol-5 (4//)-on; (5)-3-(6-((l-akriolilpirolidin-3-il)oksi)-5-metilpiridin-2-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4//)-on; (5)-5 -(1 -((1 -(2-hloroacetil)pirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3-il)-2,4-dihidro-3//-1,2,4-lriazol-3-on; (,S)-5-(l-((l-(2-hloroacetil)pirolidin-3-il)amm^ triazol-3-on; ( S)- 5-(1 -((1 -akriolilpiperidin-3- il)oksi)izohinolin-3-il)-2,4-dihidro-3//-1,2,4-triazol-3-on;( S)- 5 -(1 -((1 -akriolilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)-2,4-dihidro-3//-1,2,4-triazol-3 -on;( S)- 5 -(1 -((1 -propionilpirolidin-3 -il)oksi)izohinolin-3 -il)-2,4-dihidro-3//-1,2,4-triazol-3-on; tautomer bilo kog od prethodno pomenutih jedinjenja; stereoizomer bilo kog od prethodno pomenutih jedinjenja; farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno pomenutih jedinjenja, tautomera ili stereoizomera.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)oksi) izohinolin -3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4H)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)amino) izohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(8-((l-akriolilpirolidin-3-il)oksi)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(8-((l-akriolilpirolidin-3-il)amino)-l,7-naftaridin-6-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-ol)oksi)-8-fluoroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (/S)-3-(l-((l- akriolilpirolidin-3-il)amino)-8-fluoroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)oksi)-7-hloroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l- akriolilpirolidin -3-il)amino)-7- hloroizohinolin -3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l- akriolilpirolidin -3-il)oksi)-8-hloroizohinolin -3-il)-l/7-l,2,4-triazol-5(4f/)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (5)-3-(l-((l-akriolilpirolidin-3-il)amino)-8- hloroizohinolin-3-il)-l//-l,2,4-triazol-5(4//)-on, njegov tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja ili tautomera.
21. Farmaceutski sastav sadrži: jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u bilo kom patentnom zahtevu od 1-20; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
22. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1-20, za upotrebu kao lek.
23. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1-20, za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja iz reakcija Tipa 1 hipersenzitivnosti, autoimune bolesti, inflamatornih poremećaja, kancera i ne-malignih proliferativnih poremećaja.
24.Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1-20, za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja odabranih iz alergijskog rinitisa, astme, atopičnog dermatitisa, reumatoidnog artritisa, multipla skleroze, sistemskog lupus eritematozusa, lupus nefritisa, psorijaze, imunog trombocitopeničnog purpura, inflamatorne bolesti creva, hronične opstrukativne bolesti pluća, Sjorengsovog sindroma, ankiloznog spondilitisa, Behetove bolesti, bolesti transplata protiv domaćina, pemphigus vulgaris, idiopatična plazmatična limfadenopatija, ateroskleroze, infarkta miokarda i tromboze.
25. Jedinjenje, tautomer ili farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1-20, za upotrebu u tretiranju bolesti, poremećaja ili stanja odabranih iz limfoma B-ćelija, hronične limfocitne leukemije i multipli mijeloma.
26.Kombinacija efektivne količine jedinjenja, tautomera ili farmaceutski prihvatljive soli kao što je definisano u bilo kojem od patentnih zahteva od 1-20 i barem jedan dodatni farmakološki aktivan agens.
RS20170414A 2013-03-11 2014-03-10 Piridinil i fuzionisani piridinil triazolon derivati RS55879B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776445P 2013-03-11 2013-03-11
PCT/US2014/022801 WO2014164558A1 (en) 2013-03-11 2014-03-10 Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
EP14719130.8A EP2970202B1 (en) 2013-03-11 2014-03-10 Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55879B1 true RS55879B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=50543655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170414A RS55879B1 (sr) 2013-03-11 2014-03-10 Piridinil i fuzionisani piridinil triazolon derivati

Country Status (43)

Country Link
US (4) US9402841B2 (sr)
EP (2) EP2970202B1 (sr)
JP (2) JP6271700B2 (sr)
KR (1) KR102300612B1 (sr)
CN (1) CN105121427B (sr)
AP (1) AP2015008646A0 (sr)
AR (1) AR095198A1 (sr)
AU (1) AU2014249248B2 (sr)
BR (1) BR112015020264B1 (sr)
CA (1) CA2899948C (sr)
CL (1) CL2015002370A1 (sr)
CR (1) CR20150470A (sr)
CY (1) CY1119356T1 (sr)
DK (1) DK2970202T3 (sr)
DO (1) DOP2015000184A (sr)
EA (1) EA028584B1 (sr)
EC (1) ECSP15042779A (sr)
ES (2) ES2624439T3 (sr)
GE (1) GEP201706778B (sr)
HK (1) HK1245256B (sr)
HR (1) HRP20170622T1 (sr)
HU (1) HUE032720T2 (sr)
IL (1) IL240353B (sr)
JO (1) JO3377B1 (sr)
LT (1) LT2970202T (sr)
MA (1) MA38391B1 (sr)
ME (1) ME02693B (sr)
MX (1) MX364527B (sr)
MY (1) MY183927A (sr)
PE (1) PE20151889A1 (sr)
PH (1) PH12015502046B1 (sr)
PL (1) PL2970202T3 (sr)
PT (1) PT2970202T (sr)
RS (1) RS55879B1 (sr)
SG (1) SG11201506112QA (sr)
SI (1) SI2970202T1 (sr)
SM (1) SMT201700218T1 (sr)
TN (1) TN2015000342A1 (sr)
TW (1) TWI637950B (sr)
UA (1) UA114944C2 (sr)
UY (1) UY35376A (sr)
WO (1) WO2014164558A1 (sr)
ZA (1) ZA201505996B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013312296B2 (en) 2012-09-10 2017-06-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
JO3377B1 (ar) * 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
KR20160117614A (ko) 2014-02-21 2016-10-10 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드 Btk 억제제의 염 및 고체 형태
CN104447530A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 苏州欧凯医药技术有限公司 4-甲基-2,6-二羧基吡啶的制备方法
EA036269B1 (ru) 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
WO2016210165A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2877089T3 (es) 2015-12-24 2021-11-16 Takeda Pharmaceuticals Co Cocristal, método de producción del mismo, y medicamento que contiene dicho cocristal
WO2017122175A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
ES2886080T3 (es) 2016-03-31 2021-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Complejos de isoquinolinil triazolona
EP3478273A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CN112424207B (zh) 2018-07-25 2024-03-19 诺华股份有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
KR102459858B1 (ko) * 2019-04-02 2022-10-27 연세대학교 산학협력단 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
EP4045051A1 (en) 2019-10-14 2022-08-24 Principia Biopharma Inc. Methods for treating immune thrombocytopenia by administering (r)-2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
PH12022551787A1 (en) 2020-01-22 2024-02-12 Principia Biopharma Inc Crystalline forms of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2025116652A1 (ko) * 2023-11-30 2025-06-05 주식회사 지엔티파마 자가면역 질환 치료용 조성물 및 방법

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5733849A (en) * 1996-03-15 1998-03-31 Rohm And Haas Company Halopyridyl triazolinone herbicides and herbicidal use thereof
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CA2328962A1 (en) 1998-04-17 1999-10-28 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
DK1318997T3 (da) * 2000-09-15 2006-09-25 Vertex Pharma Pyrazolforbindelser der er nyttige som proteinkinase-inhibitorer
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
RU2008133161A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Фармасайкликс, Инк. (Us) Ингибиторы тирозин киназ и их применение
AU2007267859B2 (en) * 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
MX2008015843A (es) 2006-06-20 2009-01-09 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos.
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
EA018573B1 (ru) 2006-09-22 2013-09-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
SG10201508035TA (en) 2007-03-28 2015-10-29 Pharmacyclics Inc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP5643105B2 (ja) 2007-12-14 2014-12-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
WO2009098144A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridinones and pyridazinones
WO2009156284A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted pyridin-2-ones and pyridazin-3-ones
AU2009265813B2 (en) 2008-07-02 2014-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
EP2307413B1 (en) 2008-07-15 2015-09-09 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenyl-imidazopyridines and pyridazines
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2010068788A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
US8497265B2 (en) 2010-05-13 2013-07-30 Amgen Inc. Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
AU2011317855B2 (en) 2010-10-20 2015-04-30 Grunenthal Gmbh Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
US9308585B2 (en) 2010-11-10 2016-04-12 Stc.Unm Aerosol reduction/expansion synthesis (A-RES) for zero valent metal particles
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج

Also Published As

Publication number Publication date
IL240353B (en) 2018-11-29
PH12015502046B1 (en) 2019-01-23
ES2714166T3 (es) 2019-05-27
MX364527B (es) 2019-04-30
HRP20170622T1 (hr) 2017-06-30
KR20150126687A (ko) 2015-11-12
IL240353A0 (en) 2015-09-24
US10307414B2 (en) 2019-06-04
CA2899948A1 (en) 2014-10-09
US20160310483A1 (en) 2016-10-27
CA2899948C (en) 2021-11-16
ME02693B (me) 2017-10-20
AR095198A1 (es) 2015-09-30
MX2015011533A (es) 2016-02-03
SI2970202T1 (sl) 2017-07-31
PT2970202T (pt) 2017-05-03
TW201522328A (zh) 2015-06-16
JP6462842B2 (ja) 2019-01-30
AU2014249248B2 (en) 2017-08-17
US20190224190A1 (en) 2019-07-25
PE20151889A1 (es) 2015-12-26
US9801872B2 (en) 2017-10-31
CN105121427B (zh) 2018-04-10
PL2970202T3 (pl) 2017-08-31
UA114944C2 (uk) 2017-08-28
NZ710852A (en) 2020-12-18
HUE032720T2 (en) 2017-10-30
LT2970202T (lt) 2017-06-12
CL2015002370A1 (es) 2016-03-11
DOP2015000184A (es) 2015-11-30
MA38391A1 (fr) 2018-01-31
SG11201506112QA (en) 2015-09-29
AU2014249248A1 (en) 2015-08-20
PH12015502046A1 (en) 2016-01-18
BR112015020264A2 (pt) 2017-07-18
ECSP15042779A (es) 2017-08-31
US9402841B2 (en) 2016-08-02
JP6271700B2 (ja) 2018-01-31
UY35376A (es) 2014-10-31
EP2970202B1 (en) 2017-02-01
GEP201706778B (en) 2017-11-27
MA38391B1 (fr) 2018-09-28
CN105121427A (zh) 2015-12-02
SMT201700218T1 (it) 2017-07-18
JO3377B1 (ar) 2019-03-13
JP2018076357A (ja) 2018-05-17
CY1119356T1 (el) 2018-02-14
TWI637950B (zh) 2018-10-11
DK2970202T3 (en) 2017-05-08
US20180015083A1 (en) 2018-01-18
AP2015008646A0 (en) 2015-08-31
EP3235814B1 (en) 2018-12-12
TN2015000342A1 (en) 2017-01-03
EA028584B1 (ru) 2017-12-29
JP2016512515A (ja) 2016-04-28
ES2624439T3 (es) 2017-07-14
ZA201505996B (en) 2016-11-30
HK1220183A1 (en) 2017-04-28
HK1245256B (en) 2019-09-27
EP2970202A1 (en) 2016-01-20
EP3235814A1 (en) 2017-10-25
CR20150470A (es) 2016-01-11
WO2014164558A1 (en) 2014-10-09
EA201591686A1 (ru) 2015-12-30
KR102300612B1 (ko) 2021-09-09
MY183927A (en) 2021-03-17
BR112015020264B1 (pt) 2021-03-02
US20140256734A1 (en) 2014-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10307414B2 (en) Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
HK1245256A1 (en) Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
JP2022110135A (ja) Ｓｙｋ阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン
US9365566B2 (en) Cinnoline derivatives
TW201206923A (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
EP2723739B1 (en) Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
AU2013288895A1 (en) Azaindole derivatives which act as PI3K inhibitors
HK1220183B (en) Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
NZ710852B2 (en) Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives