RS55977B1 - Antagonisti receptora za bradikinin i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Antagonisti receptora za bradikinin i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS55977B1
RS55977B1 RS20170336A RSP20170336A RS55977B1 RS 55977 B1 RS55977 B1 RS 55977B1 RS 20170336 A RS20170336 A RS 20170336A RS P20170336 A RSP20170336 A RS P20170336A RS 55977 B1 RS55977 B1 RS 55977B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methylphenyl
oxo
ethyl
amino
tetrahydrofuran
Prior art date
Application number
RS20170336A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Rosario Beccari
Gianluca Bianchini
Michela Fani'
Mara Zippoli
Chiara Liberati
Original Assignee
Dompé Farm S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Farm S P A filed Critical Dompé Farm S P A
Publication of RS55977B1 publication Critical patent/RS55977B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Kratak opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna u prevenciji ili lečenju simptoma i poremećaja povezanih sa putem bradikinina B1i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
Osnova pronalaska
[0002] Nonapeptidni bradikinin (BK) i fiziološki srodni dekapeptid kalidin (KD) su endogeni vazoaktivni peptidi generisani kao komponente kratkog veka trajanja kalikrein-kinin sistema. Oni imaju ključnu ulogu u regulaciji normalnih fizioloških procesa u perifernom (PNS) i centralnom (CNS) nervnom sistemu i oni su efektori određenog broja inflamatornih odgovora, uključujući bronhokonstrikciju, ekstravazaciju plazme, oslobađanje prostaglandina i leukotriena, kontrakciju glatkih mišića i relaksaciju i nocicepciju [Austin C.E. et al., J. Biol. Chem. (1997) 272, 11420-11425; Hess J.F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268]. Pod patofiziološkim uslovima, povišeni nivoi kinina se brzo proizvode od cirkulišućih prekursora kininogena putem enzimatske aktivnosti serin proteaza sličnih serinu, kalikreina i tkivnog kalikreina.
[0003] Kinini ispoljavaju svoje dejstvo interagujući sa dva receptora na ćelijskoj površini, receptorom za bradikinin B1 (BKB1 R) i receptorom za bradikinin B2 (BKB2R), koji pripadaju 7TM-GPCR superfamiliji.
[0004] BKB2R se konstitutivno eksprimiraju u većini tipova ćelija i tkiva i posreduju u većini akutnih efekata kao posledica BK i KD posle njihove proizvodnje u plazmi i tkivima, respektivno. BKB1 R su slabo konstitutivno eksprimirani pod fiziološkim uslovima i indukovani su posle inflamatornih povreda ili štetnih stimulusa, iako nedavni podaci pokazuju prisustvo konstitutivnih BKB1R u CNS-u pacova i miša, čineći BKB1 R naročito privlačnim ciljnim mestom za lek. Prekomerna proizvodnja kinina pod patofiziološkim uslovima je implicirana u patogenezu broja klinički relevantnih poremećaja, uključujući bol, inflamaciju, hipotenziju, astmu, kolitis, rinitis, pankreatitis, sepsu i reumatoidni artritis [Leeb-Lundberg L.M.F. et al., Pharmacol. Rev. (2005) 57, 57, 27-77]. BK je takođe uključen u periferne inflamatorne procese povezane sa Alchajmerovom bolešću [Huang H.M. et al., J. Neurochem. (1995) 64, 761-766] i Yong Y.I et al u rast nekoliko solidnih tumora [Stewart J.M. Curr. Pharm.Design (2003) 9, 2036-2042]. Uloga kinina, naročito BK, u bolu i inflamaciji je dobro dokumentovana [Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3, 845-852] i obezbedila je podsticaj razvoju potentnih i selektivnih antagonista BK. BKB1 R je privlačno ciljno mesto za lečenje inflamacije, zbog toga što je odsutan u normalnim tkivima u većini sistema, ali je inducibilan posle tkivne povrede pod kontrolom inflamatornih citokina, puteva protein kinaze aktiviranih mitogenom (MAPK) i nekih transkripcionih faktora kao što je jedarni faktor hB (NF-hB). BKB1 R je otporniji od BKB2R na desenzitizaciju [Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50, 357-386] čineći BKB1 R antagonizam adaptiraniji na hronične ili uporne inflamatorne sisteme od BKB2R antagonizma. Pored toga, pokazano je da kinini ispoljavaju kardioprotektivnu ulogu koja je posredovana preko BKB2Rs [Heitsch H. Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12, 759-770] kao što je dokazano sa agonistima BKB2R u ublažavanju kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije i ishemične bolesti srca koja zabrinjava zbog kliničke upotrebe antagonista BKB2R.
[0005] Na ovoj osnovi, započeto je nekoliko istraživačkih programa za identifikaciju novih ne-peptidnih liganada koji vezuju BKB1 receptore koji menjaju klasične peptidne antagoniste. Poslednjih godina ovi napori su povećani sa očekivanjem da bi korisna terapeutska sredstva sa anti-inflamatornim osobinama obezbedila olakšanje bolesti posredovane preko puta BK receptora [Bock M.G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4, 401-406]. Nepeptidni BKB1R antagonisti koji su se javili u literaturi od 2000. godine i nekoliko od navedenih struktura, generisanih od strane različitih laboratorija i koji pripadaju različitim hemijskim klasama, svi dele grupu farmakofore "RN-SO2-fenil" [Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26, 116-118] koja je omogućila izvođenje hipoteze spajanja za humani BKB1 receptor i sugeriše strukturne sličnosti i preferencijalni molekularni način delovanja unutar izabranih jedinjenja.
[0006] Poslednjih nekoliko godina, opisano je nekoliko klasa ne-peptidnih BKB1R antagonista. Za tri glavne klase je tražena zaštita od strane nekoliko farmaceutskih kompanija:
1) N-(Arilsulfonil)aminokiselinski derivati [Sanofi WO9725315 (1997); Novartis WO 00075107 (2000) i WO02092556 (2002); Bayer AG WO03007958 (20039; Elan Pharmaceuticals WO03093245 (2003); Lab. Fournier SA FR2840897 (2003); Merck & Co. INC. WO2004/054584 (2004)];
2) Biaril derivati [Pharmacopeia Inc. WO0105783 (2001); Merck & Co. INC.
US2004034064 (2004), US2004029920 (2004), US 2004063761 (2004)];
3) Benzodiazepinski derivati [Merck & Co. INC. WO02099388 (2002)].
4) Dihidropiridinski derivati kao antagonisti Bradikinina [Pfizer Inc. WO96/06082].
5) Sulfonilhinoksalonski derivati [US 2006/0293332].
[0007] Ipak, neophodno je naći nove klase antagonista receptora za bradikinin B1, zbog njihovog visokog terapeutskog potencijala.
[0008] Pronalazači predmetnog pronalaska su identifikovali novu klasu jedinjenja koja deluju kao selektivni antagonisti BKB1R.
Rezime pronalaska
[0009] Pronalazači predmetnog pronalaska su našli novu klasu jedinjenja koja imaju aktivnost kao selektivni antagoinisti receptora za bradikinin B1. Navedena jedinjenja su korisna u lečenju patologija zavisnih od puteva receptora za bradikinin B1.
Opis slika:
[0010]
Slika 1 prikazuje koncentracije u plazmi, izražene u ng/ml, 3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{[(1R)-1-(4-metilfenil)]-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamida (jedinjenje 8 (R,R)), u vremenu posle oralne primene za svaki od tri testirana subjekta (R1, R2 i R3).
Slika 2 prikazuje koncentracije u plazmi, izražene u ng/ml, jedinjenja 8 (R,R) u vremenu posle oralne primene kao srednju vrednost vrednosti dobijenih od svakog od tri testirana subjekta.
Slika 3 prikazuje poređenje između koncentracija u plazmi, izraženih u ng/ml, jedinjenja 8 (R,R) u vremenu posle IV (IV) i oralne primene (XOS).
Slika 4 prikazuje kinetički profil u plazmi ili mozgu posle IV primene za procenu prodiranja u mozak.
Detaljan opis pronalaska
[0011] Predmetni pronalazak daje jedinjenja formule (I) za upotrebu kao lek:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima
X i Y su međusobno različiti i oni su O ili NH;
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od
C1-C6-alkila, poželjno C1-C3alkila, poželjnije metila;
C3-C6-cikloalkila, poželjno ciklopropila;
i halo C1-C3-alkila.
Poželjno, navedeni halo C1-C3alkil je metil supstituisan sa najmanje jednim atomom halogena, poželjno izabranim od Cl i F. Poželjnije navedeni halo C1-C3alkil je izabran od fluoro-metila; difluoro-metila i trifluoro-metila.
Naročito poželjan identitet navedenog halo C1-C3-alkila je trifluorometil.
R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
- C1-C8alkila, poželjno C3-C5alkila;
- C3-C6cikloalkila, poželjno izabran od C5ili C6cikloalkila; poželjno navedeni C3-C6cikloalkil je nesupstituisan;
- fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa najmanje jednom grupom izabranom od -O-C1-C4-alkila, poželjno metoksi, i C1-C4-alkila, poželjno metila; poželjnije kada je navedeni fenil supstituisan sa -O-C1-C4-alkilom, poslednja navedena grupa je u položaju orto fenil prstena.
- benzotiofena, poželjno benzotiofen-3-il; i
- 5 ili 6 –članog heteroaromatičnog prstena izabranog od piridina i pirola.
Poželjno, navedeni 5 ili 6 –člani heteroaromatični prsten je izabran iz grupe koja se sastoji od piridina i pirola. Poželjnije, navedeni 5 ili 6 –člani heteroaromatični prsten je izabran u grupi koja se sastoji od N-metil pirola, poželjno N-metil-pirol-2-ila i piridin-3-ila.
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
- C1-C8alkila, poželjno C2-C4alkila;
- (CH2)mCOCH3, gde m je ceo broj sadržan između 1 i 4, poželjno 2.
- (CH2)n-Z, gde je n ceo broj sadržan između 1 i 3, poželjno 1 i Z je izabran iz grupe koj se sastoji od dialkilamina, poželjno di-C1-C3-alkilamina, poželjnije dimetilamina; C3-C6-cikloalkila među kojima je C5-cikloalkil naročito poželjan; benzotriazola, poželjno benzotriazol-1-ila; izoindol-1,3(2H)-dion-2-ila; imidazola, poželjno imidazol-4-ila; triazola, poželjno 1,2,3-triazol-1-ila; indola, poželjno indol-1-ila; furana, poželjno furan-2-ila; i fenila, pri čemu je poslednji navedeni nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, poželjno F, ili C1-C3alkil, poželjno metil, O-C1-C3alkil, poželjno metoksi, poželjnije metoksi na položaju 2 fenil prstena, i C1-C3alkilamino, poželjno dimetilamino;
- C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od halo, poželjno F, i C1-C3alkila, poželjno metila;
- 2-metil-1,3-oksazol-4-ila;
- fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C3alkila, poželjno metila; hidroksil; halo, poželjno F; i nitro.
[0012] Kao što je ovde korišćen, termin "alkil", pojedinačno ili u kombinaciji sa, označava pravolančani ili granati alkil radikal ili grupu. Poželjni granati alkili prema predmetnom pronalasku su izopropil, izobutil ili terc-butil.
[0013] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(li)", kao što je ovde korišćen, označava one soli jedinjenja prema pronalasku koje su bezbedne i efikasne za sistemsku upotrebu kod sisara i koje poseduju željenu biološku aktivnost. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli kiselih ili baznih grupa prisutne u jedinjenjima prema pronalasku. Određena jedinjenja prema pronalasku mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama. Za prikaz farmaceutski prihvatljivih soli videti BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977).
[0014] Naročito je poželjno, ako je so tartarat ili hidrohloridna ili lizinska so.
[0015] Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku X je O i Y je NH.
[0016] Prema naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerom izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule I, R<1>je izabran od metila, ciklopropila i trifluorometila. Najpoželjnija među ovim jedinjenjima su ona u kojima R1 je metil.
[0017] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojom od prethodnih primera izvođenja, u gore navedenim jedinjenjima formule I, R2 je izabran od C3-C5alkila; C5ili C6cikloalkila; fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa metoksi ili metil; benzotiofen-3-ila; N-metil-pirol-2-ila i piridin-3-ila. Naročito poželjna među ovim su jedinjenja u kojima R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od: metoksifenila, poželjno 2-metoksifenila, metilfenila, poželjno 3-metilfenila ili 4-metilfenila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-etilpropila, 1-metil-1H-pirol-2-ila, 2-metiletila, piridin-3-ila, ciklopentila i cikloheksila. Većinom poželjni među ovim jedinjenjima su ona u kojima je R<2>izabran od 2-metoksifenila.
[0018] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, u gore navedenim primerima izvođenja formule I, R3je izabran od: C2-C4alkila; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z gde Z je dimetilamino, ciklopentil, benzotriazol-1-il, izoindol-1,3(2H)-dion-2-il, imidazol-4-il, 1,2,3-triazol-1-il, indol-1-il, furan-2-il ili fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jenom ili više grupa izabranih od F, metil, metoksi i dimetilamino; C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od F i metila; 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od metila, hidroksi, F i nitro; dimetilamino.
[0019] Naročito poželjno među ovim jedinjenjima su jedinjenja u kojima R<3>je izabran od 1-metilen-1H-benzotriazola; 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; 2-metilen-1H-izoindol-1,3(2H)-diona; N,N-dimetil-1-metilenamina; 4-metilen-1H-imidazola; 4-il-butan-2-ona; 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola; benzila; 2-metoksibenzila; 2-metilbenzila; 3-metilbenzila; 4-metilbenzila; 2,3-difluorobenzila; 4-fluorobenzila; 2,6-difluorobenzila; 4-N,N-dimetilaminobenzila; 4-metilfenila; 4-hidroksifenila; 4-nitrofenila; 2-nitrofenila; 4-fluorofenila; 2-metilenfurana; etila; butila; izobutila; fenila; 4,4-difluorocikloheksila; cikloheksila; ciklopentila; ciklobutila; ciklopropila; 1-il-2-metilciklopropana; metilenciklopentila. Čak poželjnije među ovim jedinjenjima su ona u kojima je R<3>izabran od 1-metilen-1-H-benzotriazola; 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; benzila; 2,3-difluorobenzila; 2,6-difluorobenzila; 2-metilenfurana; 2-metilbenzila; 2-metilen-1H-izoindol-1,3(2H)-diona; 4-metilen-1H-imidazola; 2-metoksibenzila; butila; izobutila; ciklopentila; 3-metilbenzila; 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola i N,N-dimetil-1-metilenamina. Najpoželjnija među ovim jedinjenjima su jedinjenja u kojima je R<3>izabran od 1-metilen-1-H-benzotriazola; 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; 4-metilen-1H-imidazola; 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola i izobutila.
[0020] Prema naročito poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, u jedinjenjima formule I:
X je O;
Y je NH;
R1 je izabran od metila, ciklopropila i trifluorometila, poželjno metila;
R2 je izabran od metoksifenila, poželjno 2-metoksifenila, metilfenila, poželjno 3-metilfenila ili 4-metilfenila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-etilpropila, 1-metil-1H-pirol-2-ila, 2-metiletila, piridin-3-ila, ciklopentila i cikloheksila.
R3 je izabran od 1-metilen-1H-benzotriazola; 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; 2-metilen-1H-izoindol-1,3(2H)-diona; N,N-dimetil-1-metilenamina; 4-metilen-1H-imidazola; 4-il-butan-2-ona; 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola; benzila; 2-metoksibenzila; 2-metilbenzila; 3-metilbenzila; 4-metilbenzila; 2,3-difluorobenzila; 4-fluorobenzila; 2,6-difluorobenzila; 4-N,N-dimetilaminobenzila; 4-metilfenila; 4-hidroksifenila; 4-nitrofenila; 2-nitrofenila; 4-fluorofenila; 2-metilenfurana; etila; butila; izobutila; fenila; 4,4-difluorocikloheksila; cikloheksila; ciklopentila; ciklobutila; ciklopropila; 1-il-2-metilciklopropana; metilenciklopentila.
Naročito poželjna jedinjenja formule I prema pronalasku, predstavljena u Tabeli I, su izabrana od:
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 1)
2-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oksazol-4-karboksamida (jedinjenje broj 2)
2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 3)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-karboksamida (jedinjenje broj 4)
2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 5)
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 6)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida (jedinjenje broj 7)
3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamida (jedinjenje broj 8)
2-(2-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 9)
2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-etil}acetamida (jedinjenje broj 10)
2-(dimetilamino)-N-(2-metoksibenzil)-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 11)
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 12)
2-(2-metoksilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 13)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida (jedinjenje broj 14)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopentankarboksamida (jedinjenje broj 15)
4-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (jedinjenje broj 16)
4-okso-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida (jedinjenje broj 17)
2-(3-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 18)
2-(4-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 19)
4-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (jedinjenje broj 20)
2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 21)
4-fluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (jedinjenje broj 22)
4,4-difluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamida (jedinjenje broj 23)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}propanamida (jedinjenje broj 24)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklobutankarboksamida (jedinjenje broj 25)
N-(2-metoksibenzil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (jedinjenje broj 26)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida (jedinjenje broj 27)
N-(2-metoksibenzil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida (jedinjenje broj 28)
2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 29)
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (jedinjenje broj 30)
2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 31)
N-(ciklopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 32)
N-(cikloheksilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 33)
N-(cikloheksilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 34)
2-(dimetilamino)-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 35)
N-(cikloheksilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 36)
N-(cikloheksilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 37)
2-metil-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida (jedinjenje broj 38)
N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 39)
N-(cikloheksilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 40)
N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 41)
N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorolfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 42)
2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 43)
N-(ciklopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 44)
N-(ciklopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 45)
2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 46)
N-(ciklopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida (jedinjenje broj 47)
N-(cikloheksilmetil)-2-ciklopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 48)
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 49)
N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamida (jedinjenje broj 50)
2-ciklopentil-N-ciklopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 51)
N-(2-metoksibenzil]-N-[1-(4-ciklopropilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida (jedinjenje broj 52)
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida (jedinjenje broj 53)
N-[(2-metoksibenzil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida (jedinjenje broj 54)
N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(pirolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetata (jedinjenje broj 55)
Naročito poželjna među gore navedenim jedinjenjima su jedinjenja broj 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 30, 31, 32, 34, 52, 53, 54 i 55.
[0021] Jedinjenja formule I prema predmetnom pronalasku sadrže dva hiralna atoma, naznačena u formuli I sa zvezdicom, koja daju poreklo određenom broju stereoizomera.
[0022] Na taj način, jedinjenja prema pronalasku mogu biti u različitim prostornim konfiguracijama kao što su R,S; S,S; S,R ili R,S.
[0023] Predmetni pronalazak je usmeren na gore navedena jedinjenja kao pojedinačne stereoizomere ili kao njihove smeše.
[0024] Kao što će biti prikazano u eksperimentalnom delu, pronalazači predmetnog pronalaska su našli da, iznenađujuće, R,R konfiguracija odgovara upečatljivom povećanju u biološkoj aktivnosti jedinjenja prema pronalasku. Prema tome, naročito poželjna su gore navedena jedinjenja formule I u kojima su dva hiralna atoma oba u R-konfiguraciji.
[0025] Većinom poželjna među ovim jedinjenjima su ona u kojima su dva hiralna atoma formule I u R, R konfiguraciji.
[0026] Gore navedena jedinjenja 1 do 55 su potentni antagonisti BKB1 receptora. Kao što će biti detaljno opisano u Primeru 56, sva jedinjenja su testirana u skrining analizi visoke propustljivosti (HTS) na bazi ćelija za humani BKB1R i pokazala su antagonističku aktivnost za ovaj specifičan receptor u koncentraciji u niskom mikromolarnom opsegu. Pored toga, sva jedinjenja su testirana u analizi mobilizacije kalcijuma i pokazala su aktivnost kao antagonisti BKB1 receptora. Tabela II prikazuje različitu IC50-vrednost dobijenu za većinu testiranih jedinjenja.
[0027] Na taj način, drugi cilj predmetnog pronalaska su gore navedena jedinjenja formule (I) za upotrebu kao antagonisti BKB1 receptora, poželjno humanog BKB1 receptora.
[0028] Ova aktivnost je takođe potvrđena u in vivo eksperimentima izvedenim na reprezentativnom jedinjenju 3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{[(1R)-1-(4-metilfenil)]-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamidu (jedinjenje 8 (R,R)), kao što je opisano u Primeru 57.
[0029] Detaljno, procena in vivo aktivnosti jedinjenja je izvedena testiranjem inhibitornog potencijala jedinjenja 8 (R,R) u slučaju mehaničke alodinije upotrebom modela bola sa hroničnom konstrikcijom. Jedinjenja su pokazala snažnu inhibitornu aktivnost na alodiniju.
[0030] Pored toga, kao što je prikazano u Primeru 58 jedinjenja formule I prema pronalasku imaju optimalni farmakokinetički profil.
[0031] Na taj način, jedinjenja prema pronalasku su naročito pogodna za upotrebu u lečenju.
[0032] Treći predmet predmetnog pronalaska su gore navedena jedinjenja za upotrebu u prevenciji, redukciji rizika, poboljšanju i/ili lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću BKB1 receptora.
[0033] Kao što je već razmatrano u osnovi pronalaska, BKB1 receptor je odgovoran za patogenezu poremećaja koji uključuju bol i inflamaciju.
[0034] Poželjno, navedene bolesti povezane sa aktivnošću BKB1 receptora su izabrane od bolesti povezane sa bolom, poželjno izabranom iz grupe koja se sastoji od visceralnog bola; neuropatskog bola, poželjno post-herpetičke neuralgije ili povrede nerva; sindroma centralnog bola uzrokovanih lezijom nervnog sistema; sindroma post-hirurškog bola; bola u kostima i zglobovima, bola kod ponavljajućeg kretanja; dentalnog bola; kancerskog bola; miofascijalnog bola; fibromijalgije; perioperativnog bola; hroničnog bola; dismenoreje; bola povezanog sa anginom i inflamatornim bolom.
[0035] Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku navedeni visceralni bol je bol povezan sa pankreatitisom, cistitisom ili renalnim kolikama.
[0036] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, navedeni neuropatski bol je post-herpetička neuralgija ili povreda nerva.
[0037] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, navedeni miofascijalni bol je mišićna povreda.
[0038] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, navedeni inflamatorni bol je bol povezan sa osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, reumatskom bolešću, gihtom, hiper-reaktivnim disajnim putevima, bolešću disajnih puteva, među kojima su naročito poželjne astma, alergijska astma, bronhokonstrikcija, profesionalna astma, virusno ili bakterijsko pogoršanje astme, druge ne-alergijske astme, "sindrom vizinga kod odojčadi", hronična opstruktivna bolest pluća. Poželjno, navedena hronična opstruktivna bolest pluća sadrži emfizem, ARDS, bronhitis, pneumoniju, pneumokoniozu, alergijski i vazomotorni rinitis. Poželjno, navedena pneumokonioza sadrži aluminozu, antrakozu, azbestozu, halikozu, ptilozu, siderozu, tabakozu i bisinozu.
[0039] U alternativnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku navedena bolest povezana sa aktivnošću BKB1 receptora je inflamatorno i/ili neuropatsko stanje, poželjno izabrano od inflamatornih bolesti creva; inflamatornih poremećaja kože; edema koji je rezultat opekotina, uganuća i frakture; cerebralnog edema i angioedema; dijabetičke vaskulopatije; dijabetičke neuropatije; dijabetičke retinopatije; dijabetičkih simptoma povezanih sa insulitisom; bolesti jetre; multiple skleroze; kardiovaskularne bolesti; kongestivne srčane insuficijencije; infarkta miokarda; neurodegenerativnih bolesti; epilepsije; septičkog šoka; glavobolje uključujući klaster glavobolju, migrene uključujući profilaktičku i akutnu upotrebu; traumu sa zatvorenom glavom; kancera; sepse; gingivitisa; osteoporoze; benigne hiperplazije i hiperaktivne bešike.
[0040] Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku navedene, inflamatorne bolesti creva su Kronova bolest i ulcerozni kolitis ili uveitis.
[0041] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, navedeni inflamatorni poremećaji kože su psorijaza i ekcem.
[0042] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, navedena kardiovaskularna bolest je ateroskleroza.
[0043] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, navedene neurodegenerativne bolesti su Parkinsonova i Alchajmerova bolest.
[0044] Najpoželjnije je da se jedinjenja formule I koriste za prevenciju, redukciju rizika, poboljšanje i/ili lečenje inflamatorne bolesti creva i ateroskleroze.
[0045] Dalje je najpoželjnije da se jedinjenje koristi za prevenciju, redukciju rizika, poboljšanje i/ili lečenje dijabetičke neuropatije i Alchajmerove bolesti.
[0046] Četvrti predmet predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I):
i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde
X i Y se međusobno razlikuju i to su O ili NH;
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od
C1-C6-alkila; C3-C6-cikloalkila i halo C1-C3-alkila.
R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
- C1-C8alkila;
- C3-C6cikloalkila;
- fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa najmanje jednom grupom izabranom od -O-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila;
- benzotiofena;
- 5 ili 6 –članog-heteroaromatičnog prstena izabranog od piridina i pirola.
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od:
- C1-C8alkila;
- (CH2)mCOCH3, gde m je ceo broj sadržan između 1 i 4;
- (CH2)n-Z, gde je n ceo broj sadržan između 1 i 3 i Z je izabran iz grupe koja se sastoji od dialkilamina, C3-C6-cikloalkila, benzotriazola, izoindol-1,3(2H)-dion-2-ila, imidazola, triazola, indola, furana i fenila, pri čemu je poslednja nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkila, O-C1-C3alkila i C1-C3alkilamino;
- C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od halo, i C1-C3alkila;
- 2-metil-1,3-oksazol-4-ila;
- fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C3alkila, hidroksil, halo i nitro, uz uslov da navedeno jedinjenje nije izabrano od:
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-metoksifenil)metil]-N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil;
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(4-metoksifenil)metil]-N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil;
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2-tienilmetil);
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil;
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(3-piridinilmetil);
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2-tienilmetil);
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-furanilmetil)-N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil;
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-metoksifenil)metil]-N-[1-(2-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil;
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1-(2-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil;
1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-(2-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]aminoetil]-N-(2-tienilmetil).
[0047] Prema poželjnom primeru izvođenja, X je O i Y je NH.
[0048] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja, R<1>je izabran od metila, ciklopropila i trifluorometila i/ili
[0049] R2 je izabran od metoksifenila, metilfenila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-etilpropila, 1-metil-1H-pirol-2-ila, 2-metiletila, piridin-3-ila, ciklopentila i cikloheksila i/ili R3 je izabran od: C2-C4alkila; 4-il-butan-2-ona; - CH2-Z gde Z je dimetilamino, ciklopentil, benzotriazol-1-il, izoindol-1, 3(2H)-dion-2-il, imidazol-4-il, 1,2,3-triazol-1-il, indol-1-il, furan-2-il ili fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od F, metila, metoksi i dimetilamino; C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od F i metila; 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od metila, hidroksi, F i nitro; dimetilamino.
[0050] Poželjno, R<3>je izabran od 1-metilen-1H-benzotriazola, 2-metil-1,3-oksazol-4-ila, 2-metilen-1H-izoindol-1,3(2H)-diona, N,N-dimetil-1-metilenamina, 4-metilen-1H-imidazola, 4-il-butan-2-ona, 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola, benzila, 2-metoksibenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 2,3-difluorobenzila, 4-fluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 4-N,N-dimetilaminobenzila, 4-metilfenila, 4-hidroksifenila, 4-nitrofenila, 2-nitrofenila, 4-fluorofenila, 2-metilenfurana, etila, butila, izobutila, fenila, 4,4-difluorocikloheksila, cikloheksila, ciklopentila, ciklobutila, ciklopropila, 1-il-2-metilciklopropana, metilenciklopentila.
[0051] Naročito poželjna jedinjenja formule I prema pronalasku, su izabrana od:
2-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oksazol-4-karboksamida;
2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-karboksamida;
2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida;
3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamida;
2-(2-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-etil}acetamida;
2-(dimetilamino)-N-(2-metoksibenzil)-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(2-metoksilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopentankarboksamida;
4-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
4-okso-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida;
2-(3-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(4-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil)acetamida;
4-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
4-fluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
4,4-difluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}propanamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklobutankarboksamida;
N-(2-metoksibenzil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida;
N-(2-metoksibenzil)4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida;
2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;
2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciklopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(cikloheksilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(cikloheksilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(dimetilamino)-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(cikloheksilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(cikloheksilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-metil-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida;
N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(cikloheksilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorofenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciklopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciklopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(ciklopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida;
N-(cikloheksilmetil)-2-ciklopentil-N-(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil} cikloheksankarboksamida;
2-ciklopentil-N-ciklopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-(2-metoksibenzil]-N-[1-(4-ciklopropilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida;
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida;
N-[(2-metoksibenzil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}-3-metilbutanamida;
N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(pirolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetata;
[0052] Prema poželjnom primeru izvođenja, gore navedena jedinjenja su u R,R konfiguraciji ili kao smeša stereoizomera.
[0053] Peti predmet pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak najmanje jedno jedinjenje formule I prema pronalasku u kombinaciji sa pogodnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima. Prema poželjnom primeru izvođenja navedena farmaceutska kompozicija je za prevenciju, redukciju rizika od, poboljšanje i/ili lečenje bolesti povezane sa aktivnošću BKB1 receptora, kao što je definisano u prethodnom tekstu.
[0054] Prema jednom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule I kao jedini aktivni element(e). Prema alternativnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule I zajedno sa najmanje jednim drugim aktivnim elementom. Prema poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti za intravezikalnu, intravensku, topikalnu ili oralnu primenu.
[0055] Jedinjenja prema pronalasku formule (I) su pogodno formulisana u farmaceutskim kompozicijama upotrebom konvencionalnih tehnika i ekscipijenasa kao što su oni opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.
[0056] Šesti predmet predmetnog pronalaska je terapeutski postupak za prevenciju, redukciju rizika od, poboljšanje i/ili lečenje navedenih bolesti povezanih sa aktivnošću BKB1 receptora, kao što je definisan u prethodnom tekstu, koji sadrži primenu gore navedenog jedinjenja formule I na subjekta kod koga postoji potreba za tim.
[0057] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti primenjivana kao jedini aktivni elementi ili u kombinaciji sa drugim terapeutski aktivnim jedinjenjima.
[0058] Primena jedinjenja prema pronalasku može biti postignuta intravezikalnom usađivanjem, intravenskom injekcijom, kao bolus, u dermatološkim preparatima (kremama, losionima, sprejevima i mastima), inhalacijom kao i oralno u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem i slično.
[0059] Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora kao što su težina bolesti, stanje, starost, pol i telesna težina pacijenta. Doza će varirati generalno od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I) na dan izborno podeljena u višestrukim primenama.
Primeri
[0060] Predmetni pronalazak će biti ilustrovan pomoću sledećih primera koji nisu tumačeni tako da ograničavaju obim pronalaska.
Sinteza jedinjenja 1-55 prema pronalasku
[0061] Jedinjenja formule 1 u kojima R1, R2 i R3 imaju značenja prikazana u Tabeli I su sintetisana prema postupcima opisanim u sledećim primerima.
Materijal i metode
[0062] Svi rastvarači reagensi su kupljeni iz Sigma-Aldrich, Fluorochem i Alfa Aesar i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi u naznačenom rastvaraču sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom na Bruker Avance3 400 MHz instrumentu. Hemijska pomeranja su prikazana u delovima na milion (ppm) u odnosu na interni standard. Skraćenice su korišćene kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dubleti dubleta, br = široki. Konstantne spajanja (J vrednosti) su date u hercima (Hz). Analitički HPLC-MS spektri su beleženi na Thermo Finnigan Surveyor spojenom sa Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS aparatom i opremljenim sa C18 (10 μ, 150 mm x 4.6 mm) Phenomenex Gemini reverzno faznom kolonom. Smeša eluenta se sastojala od 10 mM (pH 4.2) pufera amonijum formata / mravlje kiseline i acetonitrila korišćenog prema gradijentu od 90:10 do 10:90 na stopi protoka od 1 mL / min. Svi MS eksperimenti su izvedeni upotrebom elektrosprej jonizacije (ESI) u pozitivnom jonskom modu. GC-MS spektri su beleženi na Thermo Finnigan TRACE GC aparatu spojenim sa Thermo Finnigan DSQ Single Quadrupole kao detektorom i opremljenim sa Restek Rxi-5 Sil MS (30 x 0.25 mm) kolonom „fused silica“. Metod instrumenta: temperatura 60°C (1 minut zadržavanje) do 320°C na 15°C / min. Stopa protoka: 1.2 m / min. Nosački gas: He. Injekcioni režim: razdvojen (120:1). Zapremina injekcije: 1 μL. Prečišćavanja pomoću preparativne HPLC su izvedena na Waters Delta Prep HPLC sistemu sa Empower softverom i opremljenim sa C18 Phenomenex Gemini Axia Packet kolonom (5 μ, 100 x 21.2 mm). Smeša eluenta se sastojala od 10 mM (pH 3.5) pufera amonijum formata / mravlje kiseline i acetonitrila korišćenog prema gradijentu od 90:10 do 10:90 na stopi protoka od 10 mL / min. Hiralna razdvajanja su izvedena u superkritičnoj tečnoj hromatografiji (SFC) [Waters Prep 100 SFC MS Directed System opremljen sa CHIRALPAK AD-H Guard Semi-Prep kolonom (5 μ, 250 x 10 mm); smeša eluenta MeOH/CO220:80, stopa protoka =5 mL/min].
[0063] Optičke rotacije su beležene na Perkin Elmer Polarimeter modelu 241 i [α]D<25>vrednosti su date u 10-1 stepeni cm2 g-1. Sve reakcije su praćene pomoću tankoslojne hromatografije (TLC) koja je izvođena na Grace Resolv Davisil silika gel pločama debljine 250 μm, 60 F254, vizualizovane upotrebom UV(254 nm) ili boja kao što je KMnO4, panizaldehid, i cerijum amonijum molibdat (CAM). Hromatografska prečišćavanja su izvedena na silika gel kolonama sa Grace Resolv Davisil silica 60.
Opšti postupak 1 za sintezu jedinjenja formule II
[0064]
Korak 1 – Priprema [(1H-benzotriazol-1-ilacetil)(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetne kiseline (Intermedijer A)
[0065] U rastvor 4-metilbenzaldehida (4.38 g, 36 mmol) u 130 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, dodati su 1-(2-metoksifenil)metanamin (5 g, 36 mmol) i trimetilsilil cijanid (5.2 mL, 50 mmol). Smeša je mešana 16 časova na sobnoj temperaturi sve dok početni materijali nisu potpuno potrošeni kao što je ocenjeno pomoću TLC (petroletar/etil acetat 90:10) i GC analize. Smeša je ugašena sa 40 mL zasićenog amonijum hlorida, mešana 15 min, dodata sa 100 mL vode i zatim ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu (petroletar/ etil acetat 90:10) da bi se dobio [(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)acetonitril kao crveno ulje (6.1 g, prinos = 64%).
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.45 (d, 2H, J=7.3 Hz), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.91-6.85 (m, 2H), 4.79 (s, 1 H), 4.03 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.95 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ES1+) m/z: 266.85 (M+1), 240.04 (M-HCN+1).
[0066] Ace epruveta pod pritiskom je napunjena sa 5 g (18.8 mmol) [(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)acetonitrila i 40 mL 1,4 dioksana. Rastvor je hlađen na 0°C i 80 mL 37% HCl je pažljivo dodato u smešu. Epruveta je hermetički zatvorena i smeša je zagrevana na 95°C u trajanju od 4 časa. Smeša je pažljivo dodata u smešu leda/vode i u cilju taloženja proizvoda u kiselu smešu je dodat 5 M rastvor NaOH do pH = 5. Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom, isprana vodom i zatim sušena pod vakuumom na 50°C da bi se dobila [(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca (4.7 g, prinos = 87%).1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.33-7.26 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.20 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ES1+) m/z: 286.23 (M+1).
[0067] U ohlađeni (T = 0°C) rastvor 1H-benzotriazol-1-ilsirćetne kiseline (435 mg, 2.46 mmol) u 10 mL suvog DCM, dodate su 2 kapi suvog DMF. Ukapavanjem je dodat oksalil hlorid (253 μL, 2.95 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je apsorbovan u 4 mL suvog DMF i dodat ukapavanjem u rastvor koji sadrži 702 mg (2.46 mmol) [(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetne kiseline i 360 mg (2.95 mmol) DMAP rastvorenog u suvom DMF (10 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se meša 1 čas na sobnoj temperaturi. Rastvor je lagano dodat u 20 mL vode, i formirani talog je izolovan filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana vodom (5 mL) i sušena pod vakuumom na 50°C proizvodeći Intermedijer A kao belu čvrstu supstancu (732 mg, prinos = 67%).1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.8 (br s, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.58 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 7.43-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 6.95 (m, 2H), 6.00 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 17.5 Hz), 5.40 (s, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 17.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J = 17.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ES1+) m/z: 445.34 (M+1).
Korak 2 – Reakcija kuplovanja
[0068] Intermedijer A (0.05 mmol) je rastvoren u suvom DCM (2 mL) i 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (TMCE, 0.1 mmol) je sipan u rastvor. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Posle dodavanja trietilamina (TEA, 0.1 mmol) i odgovarajućeg reagensa amina (0.065 mmol) u rastvor reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena pomoću TLC, generalno sa smešom eluenta DCM/EtOH 5:1. Reakciona smeša je isprana sa 5% rastvorom K2CO3(1 mL) i zatim vodom (1 mL). Organska faza je isparavana isprivačem sa produvavanjem i tako dobijeni sirovi proizvodi kvalifikovani pomoću HPLC-MS, i dalje prečišćeni pomoću preparativne HPLC.
Primer 1
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 1)
[0069] Praćenjem opšteg postupka I, počevši od 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (7.7 μL, 1.5 ekviv.), dobijeno je jedinjenje 1 kao bela čvrsta supstanca (18.0 mg, prinos = 70%).<1>H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.20 (br s, NH) 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.73-7.48 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.33-7.00 (m, 6H), 6.98-6.87 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.62-5.50 (m, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.92-3.50 (m, 6H), 3.26-3.00 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.32 (m, 4H). MS (ES1+) m/z: 528.10 (M+1).
Primer 1a
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{[(1R)-1-(4-metilfenil)]-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 1 (R,R))
[0070] Jedinjenje 1 (R,R) je dobijeno kao bela čvrsta supstanca posle preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz diasteroizomerne smeše jedinjenja 1.
[0071] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i 1H-benzotriazol-1-ilsirćetne kiseline.<1>H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.20 (br s, NH) 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.73-7.48 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.33-7.00 (m, 6H), 6.98-6.87 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.84 (d, 1 H, J = 18.4 Hz), 4.70 (d, 1 H, J = 18.4 Hz), 3.92-3.50 (m, 6H), 3.26-3.00 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90-1.32 (m, 4H). MS (ES1+) m/z: 528.34 (M+1). [α]D<25>= - 38.98° (c = 0.118 u MeOH).
Opšti postupak 2 za sintezu jedinjenja formule III
[0072]
Korak 1 – Priprema 2-(2-metoksibenzil)amino-2-(4-metilfenil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamid hidrohloridne soli (Intermedijer B)
[0073] Posuda sa okruglim dnom je napunjena [(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetnom kiselinom (2.19 g, 7.68 mmol), 80 mL 1,4-dioksana i 16 mL 1 M rastvora NaOH. U dobijeni rastvor dodat je di-terc-butil dikarbonat (Boc2O, 2.83 g, 13 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dioksan je uklonjen pod sniženim pritiskom; vodeni rastvor je podešen do pH = 4 sa 3M rastvorom HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom proizvodeći [(terc-butoksikarbonil)(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetnu kiselinu kao belo ulje (2.72 g, prinos = 92%) koje je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES<1+>) m/z: 386.37 (M+1).
[0074] Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa 2.9 g (7.52 mmol) [(tercbutoksikarbonil)(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetnom kiselinom, 140 mL dihlorometana i 2.1 mL (15 mmol) trietilamina. Dobijeni rastvor je hlađen do 0°C i dodato je 2.3 g (12 mmol) N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC) i 1.62 g (12 mmol) 1-hidroksibenzotriazola (HOBT). Smeša je mešana u trajanju od 30 min na 0°C. Zatim je dodato 1.32 mL (12.8 mmol) 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi. Posle 16 časova reakcija je završena (HPLC-MS analiza). Rastvor je ispran vodom (2 x 70 mL), 1 M rastvorom HCl (2 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (2 x 50 mL). Organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo braon ulje.
[0075] Ulje je apsorbovano u 30 mL dietiletra i dodat je rastvor 4M HCl u dioksanu (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je razblažen sa n-heksanom (20 mL) i triturisan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobio Intermedijer B kao braon čvrsta supstanca (2.3 g, prinos = 77%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.68 (br s, 2H), 8.72 (br s, 1 H), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.93 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.82 (br s, 1H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.78-3.40 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.11 (m, 4H). MS (ES1+) m/z: 369.17 (M+1).
Korak 2 – Reakcija kuplovanja
[0076] Intermedijer B je rastvoren u CHCl3i ekstrahovan sa 5% vodenim rastvorom NaOH i vodom. Organska faza je sušena preko anhidrovanog MgSO4, filtrirana i filtrat je koncentrovan. Reagens karboksilna kiselina (0.065 mmol) je rastvoren u suvom DCM (2 mL) i u rastvor je dodat 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (TMCE, 0.13 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. TEA (0.13 mmol) i Intermedijer B kao slobodan amin (0.05 mmol) su dodati u rastvor i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena pomoću TLC (n-heksan/etil acetat 3:2). Smeša je isprana sa 5% vodenim rastvorom NaOH (1 mL), zatim vodom (1 mL). Organska faza je isparavana sa isparivačem sa produvavanjem i sirovi proizvodi su kvalifikovani pomoću HPLC-MS, i dodatno prečišćeni pomoću preparativne HPLC.
Primer 2
2-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oksazol-4-karboksamid (jedinjenje 2)
[0077] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 2-metil-1,3-oksazol-4-karboksilne kiseline, jedinjenje 2 je dobijeno kao tamno crveno ulje (16 mg, prinos = 68 %). MS (ES1+) m/z: 478.61 (M+1).
Primer 2a
2-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-{[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oksazol-4-karboksamid (jedinjenje 2 (R,R))
[0078] Jedinjenje 2 (R,R) je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca posle preparativnog SFC-MS pečišćavanja iz dijasteroizomerne smeše jedinjenja 2.
[0079] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i 2-metil-1,3-oksazol-4-karboksilne kiseline. MS (ES1+) m/z: 478.59 (M+1).
Primer 3
2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 3)
[0080] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (2,3-difluorofenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 3 je dobijeno kao narandžasto ulje (20 mg, prinos = 78 %). MS (ES<1+>) m/z: 523.51 (M+1).
Primer 3a
2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 3 (R,R))
[0081] Jedinjenje 3 (R,R) je dobijeno kao bezbojno ulje posle preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz dijasteroizomerne smeše jedinjenja 3.
[0082] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i (2,3-difluorofenil)sirćetne kiseline. MS (ES1+) m/z: 523.48 (M+1).
Primer 4
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-karboksamid (jedinjenje 4)
[0083] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od furan-2-karboksilne kiseline, jedinjenje 4 je dobijeno kao bezbojno ulje (18 mg, prinos = 79 %). MS (ES1+) m/z: 463.42 (M+1).
Primer 4a
N-(2-metoksibenzil)-N-[(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-{[(2R)tetrahidrofuran-2-ilmetil]amino}etil]furan-2-karboksamid (jedinjenje 4 (R,R))
[0084] Jedinjenje 4 (R,R) je dobijeno kao svetla lepljiva čvrsta supstanca praćenjem preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz diastereoizomerne smeše jedinjenja 4.
[0085] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i furan-2-karboksilne kiseline. MS (ES1+) m/z: 463.43 (M+1).
Primer 5
2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 5)
[0086] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (2,4-difluorofenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 5 je dobijeno kao svetlo žuto ulje (13 mg, prinos = 49 %). MS (ES<1+>) m/z: 523.44 (M+1).
Primer 6
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 6)
[0087] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (2,6-difluorofenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 6 je dobijeno kao tamno žuto ulje (12 mg, prinos = 51 %). MS (ES<1+>) m/z: 523.41 (M+1).
Primer 6a
2-(2,6-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 6 (R,R))
[0088] Jedinjenje 6 (R,R) je dobijeno kao crveno ulje posle preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz diasteroisomerne smeše jedinjenja 6.
[0089] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje iz naslova je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i (2,6-difluorofenil)sirćetne kiseline MS (ES1+) m/z: 523.23 (M+1).
Primer 7
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamid (jedinjenje 7)
[0090] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od fenilsirćetne kiseline, jedinjenje 7 je dobijeno kao staklasta čvrsta supstanca (19 mg, prinos = 81 %). MS (ES<1+>) m/z: 487.52 (M+1).
Primer 7a
N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamid (jedinjenje 7 (R,R))
[0091] Jedinjenje 7 (R,R) je dobijeno kao svetla lepljiva čvrsta supstanca praćenjem preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz diasteroizomerne smeše jedinjenja 7.
[0092] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje 7a je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i fenilsirćetne kiseline. MS (ES<1+>) m/z: 487.33 (M+1).
Primer 8
3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamid (jedinjenje 8)
[0093] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 3-metilbuterne kiseline, jedinjenje 8 je dobijeno kao svetla lepljiva čvrsta supstanca (17 mg, prinos = 77 %). MS (ES<1+>) m/z: 453.32 (M+1).
Primer 8a
3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{[(1R)-1-(4-metilfenil)]-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamid (jedinjenje 8 (R,R))
[0094] Jedinjenje 8 (R,R) je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca posle preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz diasteroizomerne smeše jedinjenja 8.
[0095] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje 8a je zatim pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i 3-metilbuterne kiseline. MS (ES<1+>) m/z: 453.13 (M+1).
Primer 9
2-(2-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 9)
[0096] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (2-metilfenil)sirćetne kiseline jedinjenje 9 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca (18 mg, prinos = 74 %). MS (ES<1+>) m/z: 501.63 (M+1).
Primer 10
2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-etil}acetamid (jedinjenje 10)
[0097] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)sirćetne kiseline, dobijeno je jedinjenje 10 kao beličasta čvrsta supstanca (18 mg, prinos = 65 %). MS (ES1+) m/z: 556.63 (M+1).
Primer 11
2-(dimetilamino)-N-(2-metoksibenzil)-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 11)
[0098] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (dimetilamino)sirćetne kiseline, jedinjenje 11 je dobijeno kao svetlo crveno ulje (15 mg, prinos = 71 %). MS (ES1+) m/z: 454.23 (M+1).
Primer 12
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 12)
[0099] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 1H-imidazol-4-ilsirćetne kiseline, jedinjenje 12 je dobijeno kao svetla čvrsta supstanca (17 mg, prinos = 70 %). MS (ES<1+>) m/z: 477.52 (M+1).
Primer 13
2-(2-metoksilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 13)
[0100] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (2-metoksifenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 13 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (19 mg, prinos = 76 %). MS (ES<1+>) m/z: 517.51 (M+1).
Primer 14
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamid (jedinjenje 14)
[0101] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od pentanske kiseline, jedinjenje 14 je dobijeno kao bezbojno ulje (17 mg, prinos = 74 %). MS (ES1+) m/z: 453.56 (M+1).
Primer 15
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopentankarboksamid (jedinjenje 15)
[0102] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od ciklopentankarboksilne kiseline, jedinjenje 15 je dobijeno kao bezbojno ulje (16 mg, prinos = 71 %). MS (ES1+) m/z: 467.53 (M+1).
Primer 16
4-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamid (jedinjenje 16)
[0103] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 4-hidroksibenzoeve kiseline, jedinjenje 16 je dobijeno kao tamno žuta čvrsta supstanca (20 mg, prinos = 81 %). MS (ES<1+>) m/z: 489.12 (M+1).
Primer 17
4-okso-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamid (jedinjenje 17)
[0104] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 4-oksopentanske kiseline, jedinjenje 17 je dobijeno kao narandžasta staklasta čvrsta supstanca (19 mg, prinos = 81 %). MS (ES<1+>) m/z: 467.33 (M+1).
Primer 18
2-(3-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 18)
[0105] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (3-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 18 je dobijeno kao crveno ulje (18 mg, prinos = 70 %). MS (ES1+) m/z: 501.32 (M+1).
Primer 19
2-(4-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 19)
[0106] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (4-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 19 je dobijeno kao svetlo žuta čvrsta supstanca (19 mg, prinos = 74 %). MS (ES<1+>) m/z: 501.33 (M+1).
Primer 20
4-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamid (jedinjenje 20)
[0107] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 4-metilbenzoeve kiseline, jedinjenje 20 je dobijeno kao svetlo žuto ulje (19 mg, prinos = 78 %). MS (ES<1+>) m/z: 487.42 (M+1).
Primer 21
2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 21)
[0108] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od (4-fluorofenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 21 je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca (13 mg, prinos = 51 %). MS (ES<1+>) m/z: 505.39 (M+1).
Primer 22
4-fluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamid (jedinjenje 22)
[0109] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 4-fluorobenzoeve kiseline, jedinjenje 22 je dobijeno kao braon čvrsta supstanca (13 mg, prinos = 55 %). MS (ES<1+>) m/z: 491.47 (M+1).
Primer 23
4,4-difluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamid (jedinjenje 23)
[0110] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 4,4-difluorocikloheksankarboksilne kiseline, jedinjenje 23 je dobijeno kao tamno braon čvrsta supstanca (21 mg, prinos = 81 %). MS (ES1+) m/z: 515.23 (M+1).
Primer 24
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}propanamid (jedinjenje 24)
[0111] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od propionske kiseline, jedinjenje 24 je dobijeno kao svetlo žuto ulje (18 mg, prinos = 83 %). MS (ES<1+>) m/z: 425.42 (M+1).
Primer 25
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklobutankarboksamid (jedinjenje 25)
[0112] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od ciklobutankarboksilne kiseline, jedinjenje 25 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (18 mg, prinos = 78 %). MS (ES<1+>) m/z: 451.36 (M+1).
Primer 26
N-(2-metoksibenzil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamid (jedinjenje 26)
[0113] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 2-nitrobenzoeve kiseline, jedinjenje 26 je dobijeno kao tamno crvena čvrsta supstanca (16 mg, prinos = 61 %). MS (ES<1+>) m/z: 518.51 (M+1).
Primer 27
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamid (jedinjenje 27)
[0114] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od ciklopropankarboksilne kiseline, jedinjenje 27 je dobijeno kao svetlo zeleno ulje (15 mg, prinos = 69 %). MS (ES1+) m/z: 437.51 (M+1).
Primer 28
N-(2-metoksibenzil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamid (jedinjenje 28)
[0115] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od 4-nitrobenzoeve kiseline, jedinjenje 28 je dobijeno kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca (19 mg, prinos = 72 %). MS (ES<1+>) m/z: 518.42 (M+1).
Primer 29
2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 29)
[0116] Praćenjem opšteg postupka 2, počevši od [4-(dimetilamino)fenil]sirćetne kiseline, jedinjenje 29 je dobijeno kao svetlo crveno ulje (23 mg, prinos = 86 %). MS (ES1+) m/z: 530.53 (M+1).
Primer 30
N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamid (jedinjenje 30)
[0117] Intermedijer B kao slobodni amin (0.054 g, 0.15 mmol) rastvoren je u suvom THF (2 mL) i u posudu su dodati bromoacetil hlorid (1.2 ekv., 15 μL, 0.18 mmol) u suvom THF (0.5 mL) i DMAP (0.021 g, 0.17 mmol). Smeša je mešana 5 časova na sobnoj temperaturi i reakcija je praćena pomoću HPLC-MS. Podaci o jonizaciji za proizvod pokazali su izmenu halogena u proizvodu u toku reakcije. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i sirova supstanca je rastvorena u DCM (20 mL). Organski sloj je ispran sa 1 M rastvorom HCl (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), zatim sušen preko Na2SO4. Hloridni derivat je dobijen kao žuto ulje (0.060 g, prinos = 90 %) i ono je kvalifikovano pomoću HPLC-MS. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES<1+>) m/z: 445.03 (M+1), 467.21 (M+23), 483.16 (M+38).
[0118] 1H-1,2,3-triazol (10 μL, 0.18 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 45 μL, 0.3 mmol) su rastvoreni u suvom THF (0.9 mL) i mešani 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je 2-hloro-N-(2-metoksibenzil)-N-[2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1-(4-metilfenil)-2-oksoetil]acetamid (0.060 g, 0.15 mmol) dodat u smešu i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi (kao što je praćeno pomoću HPLC-MS). Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Jedinjenje 30 je dobijeno kao crveno ulje (0.052 g, prinos = 73 %).1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.00 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.30-6.85 (m, 8H), 5.75 (s, 1 H), 5.62 (d, 1 H, J = 16.6 Hz), 5.40 (d, 1 H, J = 16.6 Hz), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.98-3.51 (m, 8H), 3.50-3.20 (m, 1 H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.45 (m, 3H), 0.95-0.80 (m, 1H). MS (ES1+) m/z: 478.13 (M+1), 500.32 (M+23).
Primer 30a
N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamid (jedinjenje 30 (R,R))
[0119] Jedinjenje 30 (R,R) je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca posle preparativnog SFC-MS prečišćavanja iz diasteroizomerne smeše jedinjenja 30.
[0120] Alternativno, jedinjenje je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog za Intermedijer C počevši od komercijalno dostupne (2R)-amino-(4-metilfenil)sirćetne kiseline i 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-il]metanamina. Jedinjenje 30 (R,R) je pripremljeno praćenjem opšteg postupka 3 počevši od 2-metoksibenzaldehida i 1H-1,2,3-triazol-1-ilsirćetne kiseline. MS (ES1+) m/z: 478.02 (M+1).
Primer 31
2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 31)
[0121] 1H-indol (0.351 g, 3.00 mmol) je rastvoren u suvom THF (9 mL) i hlađen na 0°C 10 minuta pod atmosferom argona. U ohlađeni rastvor dodato je 2.2 ekvivalenta NaH (0.156 g, 6.5 mmol) i 1.05 ekvivalenta terc-butil bromoacetata (0.46 mL, 3.15 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 3.5 časa. Da bi se završila transformacija reakcija je zagrevana na 70°C u trajanju od 2 časa. Reakcija je praćena pomoću GC-MS. Smeša je ugašena vodom (5 mL) i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3 x 50 mL). Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije upotrebom n-heksana / etil acetata 95:5 kao eluenta i izolovan kao žuto ulje (0.543 g, prinos = 78 %).<1>H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.66 (dt, 1 H, J = 7.9, 0.9 Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 6.6, 1.1 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 6.6, 1.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.2, 0.9 Hz), 4.77 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0122] U rastvor terc-butil 1H-indol-1-ilacetata (0.3 g, 1.29 mmol) u MeOH (2 mL) dodati su KOH (0.65 g, 11.6 mmol) i voda (70 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa (praćeno pomoću TLC, eluent n-heksan/etil acetat 9:1, i pomoću HPLC-MS). Smeša je razblažena u vodi (10 mL) i vodena faza je isprana sa Et2O (10 mL) da bi se eliminisao t-BuOH iz smeše. Vodena faza je zakišeljena do pH = 3 sa 1M rastvorom HCl, zatim je kiselina ekstrahovana sa etil acetatom (3x20 mL). Organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i rastvarač je ispravan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (0.191 g, prinos =84 %) i kvalifikovan pomoću HPLC-MS. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (ES<1+>) m/z: 176.17 (M+1).
[0123] 1H-indol-1-ilsirćetna kiselina (0.104 g, 0.594 mmol) je rastvorena u suvom DCM (3 mL) i rastvor je hlađen do 0°C. U smešu su dodati oksalil hlorid (51 μL, 0.594 mmol) i katalitički suvi DMF (2 μL); smeša je mešana 30 minuta na 0°C, zatim je reakcija ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je 1 čas. Transformacija je praćena pomoću HPLC-MS. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i dobijeni acil hlorid je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0124] Rastvor 2-(2-metoksibenzil)amino-2-(4-metilfenil)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)acetamida (Intermedijer B kao slobodni amin, 0.048g, 0.13 mmol) u suvom DMF (3 mL) je hlađen do 0°C i zatim su u smešu dodati 1H-indol-1-ilacetil hlorid (0.594 mmol) i DMAP (0.016 g, 0.13 mmol). Smeša je mešana 30 minuta na 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi (praćeno pomoću TLC, eluent n-heksan/etil acetat/MeOH 8:1.5:0.5, i pomoću HPLC-MS). Reakcija je ugašena vodom (5 mL) i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3x20 mL). Organske materije su sušene preko Na2SO4i rastvarač je ispravan pod sniženim pritiskom. Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije i izolovan kao žuto ulje (0.057 g, prinos = 83%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.61 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.29-7.13 (m, 5H), 7.11-7.02 (m, 5H), 6.92 (dt, 1 H, J = 7.7, 0.9 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 6.02 (br s, NH), 5.82 (s, 1 H), 4.97 (d, 1 H, J = 16.7 Hz), 4.86 (d, 1 H, J = 16.7 Hz), 4.78 (d, 1 H, J = 18.0 Hz), 4.62 (d, 1 H, J = 18.0 Hz), 3.94-3.86 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.58 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.28-3.18 (m, 1 H), 2.31 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H). MS (ES1+) m/z: 526.84 (M+1), 548.30 (M+23), 564.19 (M+38).
Opšti postupak 3 za sintezu jedinjenja formule IV
[0125]
Korak 1 – Priprema 1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etanaminijum hlorida (Intermedijer C)
[0126]
Intermedijer C
[0127] Posuda sa jednim grlićem i sa okruglim dnom je napunjena amino(4-metilfenil)sirćetnom kiselinom (10 g, 60.5 mmol), 1,4-dioksanom (300 mL) i 1M NaOH (170 mL). U dobijeni rastvor dodat je di-terc-butil dikarbonat (19.8 g, 90.8 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Dioksan je uklonjen pod sniženim pritiskom i vodeni rastvor je podešen do pH 4 sa 3M HCl i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (2x50 mL). Spojeni organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila [(terc-butoksikarbonil)amino](4-metilfenil)sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca (15.2 g, prinos = 95%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.44 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 5.03 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). MS (ES1+) m/z: 266.42 (M+1). Posuda sa jednim grlićem i sa okruglim dnom je napunjena [(terc-butoksikarbonil)amino](4-metilfenil)sirćetnom kiselinom (16 g, 60.5 mmol), DCM (500 mL) i trietilaminom (16.7 mL, 121 mmol). Dobijeni rastvor je hlađen do 0°C i dodati su N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC, 13.9 g, 72.6 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (HOBT, 9.8 g, 72.6 mmol). Smeša je mešana 40 min na 0°C. Zatim je dodat 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamin (10.6 mL, 103 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Posle 18 časova reakcija je završena (HPLC-MS analiza). Rastvor je ispran vodom (2 x 150 mL), 1 M HCl (2 x 150 mL), i fiziološkim rastvorom (2 x 150 mL). Organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca koja je apsorbovana u 100 mL n-heksana i triturisana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom na 50°C u trajanju od 4 časa. Čvrsta supstanca je rastvorena u 100 mL 1,4-dioksana i dodato je 25 mL 4M rastvora HCl u dioksanu. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom, ostatak je apsorbovan u dietil etru (40 mL) i triturisan na sobnoj temperaturi 2 časa. Talog je filtriran i sušen pod vakuumom na 50°C da bi se dobio Intermedijer C kao bela čvrsta supstanca (11.6 g, prinos = 67% u dva koraka).1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.75 (br s, 3H), 7.45 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 4.91 (br s, 1 H), 3.90-3.51 (m, 4H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.85-1.26 (m, 4H). MS (ES1+) m/z: 249.04 (M+1).
Korak 2 – Sinteza jedinjenja formule IV
[0128] U rastvor Intermedijera C (1 mmol) u suvom DCM (5 mL), dodati su TEA (2.5 mmol) i odgovarajući aldehid (1.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Zatim je NaBH(OAc)3dodat u smešu. Tako dobijena reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći (praćeno pomoću TLC sa eluentom n-heksanom/etil acetatom 3:2). Smeša je isprana vodom (3 mL), 1 M HCl (3 mL) i fiziološkim rastvorom (3 mL). Organska faza je isparavana pod sniženim pritiskom i tako dobijeni sirovi proizvod je kvalifikovan pomoću HPLC-MS, i korišćen bez bilo kakvog prečišćavanja u sledećem reakcionom koraku.
[0129] Reagens karboksilna kiselina (0.065 mmol) je rastvorena u suvom DCM (2 mL), zatim je 1-hloro-N,N,2-trimetil-1-propenilamin (TMCE, 0.13 mmol) sipan u rastvor. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. TEA (0.13 mmol) i odgovarajući aminski nosač (0.05 mmol) su dodati u rastvor, zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći (HPLC-MS analiza). Smeša je isprana sa 5% vodenim rastvorom NaOH (1 mL) i vodom (1 mL). Organska faza je isparavana sa isparivačem sa produvavanjem i tako dobijeni sirovi proizvodi su kvalifikovani pomoću HPLC-MS, i prečišćeni pomoću preparativne HPLC da bi se dobila željena jedinjenja.
Primer 32
N-(ciklopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 32)
[0130] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od ciklopentankarbaldehida i 1H-imidazol-4-ilsirćetne kiseline, jedinjenje 32 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (15 mg, prinos =70 %). MS (ES1+) m/z: 439.49 (M+1).
Primer 33
N-(cikloheksilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 33)
[0131] Praćenjem opšteg postupka 3 počevši od cikloheksanlarbaldehida i (2-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 33 je dobijeno kao narandžasto ulje (16 mg, prinos =68 %). MS (ES1+) m/z: 477.69 (M+1).
Primer 34
N-(cikloheksilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 34)
[0132] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od cikloheksankarbaldehida i (dimetilamino)sirćetne kiseline, jedinjenje 34 je dobijeno kao crveno ulje (19 mg, prinos =88 %). MS (ES1+) m/z: 430.38 (M+1).
Primer 35
2-(dimetilamino)-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 35)
[0133] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 3-metilbenzaldehida i (dimetilamino)sirćetne kiseline, jedinjenje 35 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca (19 mg, prinos=86 %). MS (ES1+) m/z: 438.39 (M+1).
Primer 36
N-(cikloheksilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 36)
[0134] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od cikloheksankarbaldehida i 1H-imidazol-4-ilsirćetne kiseline, jedinjenje 36 je dobijeno kao crveno ulje (16 mg, prinos =71 %). MS (ES1+) m/z: 453.68 (M+1).
Primer 37
N-(cikloheksilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 37)
[0135] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od cikloheksankarbaldehida i fenilsirćetne kiseline, jedinjenje 37 je dobijeno kao belo ulje (17 mg, prinos =73 %). MS (ES1+) m/z: 463.61 (M+1).
Primer 38
2-metil-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamid (jedinjenje 38)
[0136] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 3-metilbenzaldehida i 2-metilciklopropankarboksilne kiseline, jedinjenje 38 je dobijeno kao beličasta čvrsta supstanca (19 mg, prinos =86 %). MS (ES1+) m/z: 435.69 (M+1).
Primer 39
N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 39)
[0137] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 1-benzotiofen-3-karbaldehida i (dimetilamino)sirćetne kiseline, jedinjenje 39 je dobijeno kao narandžasta čvrsta supstanca (13 mg, prinos =55 %). MS (ES1+) m/z: 480.68 (M+1).
Primer 40
N-(cikloheksilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 40)
[0138] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od cikloheksankarbaldehida i (3-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 40 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (17 mg, prinos =72 %). MS (ES1+) m/z: 477.71 (M+1).
Primer 41
N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 41)
[0139] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 2-etilbutanaldehida i (2-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 41 je dobijeno kao crveno ulje (17 mg, prinos =74 %). MS (ES1+) m/z: 465.60 (M+1).
Primer 42
N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorofenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 42)
[0140] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 2-etilbutanaldehida i (4-fluorofenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 42 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (18 mg, prinos =77 %). MS (ES1+) m/z: 469.51 (M+1).
Primer 43
2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 43)
[0141] Praćenjem opšteg postupka, počevši od 1-metil-1H-pirol-2-karbaldehida i (dimetilamino)sirćetne kiseline, jedinjenje 43 je dobijeno kao žuta čvrsta supstanca (17 mg, prinos =82 %). MS (ES1+) m/z: 427.56 (M+1).
Primer 44
N-(ciklopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 44)
[0142] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od ciklopentankarbaldehida i (2-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 44 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (16 mg, prinos =71 %). MS (ES1+) m/z: 463.59 (M+1).
Primer 45
N-(ciklopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 45)
[0143] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od ciklopentankarbaldehida i (3-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 45 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (17 mg, prinos =74 %). MS (ES1+) m/z: 463.58 (M+1).
Primer 46
2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 46)
[0144] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od piridin-3-karbaldehida i (2-metilfenil)sirćetne kiseline, jedinjenje 46 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (18 mg, prinos =76 %). MS (ES1+) m/z: 472.58 (M+1).
Primer 47
N-(ciklopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamid (jedinjenje 47)
[0145] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od ciklopentankarbaldehida i fenilsirćetne kiseline, jedinjenje 47 je dobijeno kao braon čvrsta supstanca (16 mg, prinos =71 %). MS (ES1+) m/z: 449.68 (M+1).
Primer 48
N-(cikloheksilmetil)-2-ciklopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 48)
[0146] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od cikloheksankarbaldehida i ciklopentilsirćetne kiseline, jedinjenje 48 je dobijeno kao crvenkasto ulje (9 mg, prinos =42 %). MS (ES1+) m/z: 455.41 (M+1).
Primer 49
2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 49)
[0147] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 2-metilpropanala i 1H-imidazol-4-ilsirćetne kiseline, jedinjenje 49 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (10 mg, prinos =47 %). MS (ES1+) m/z: 413.31 (M+1).
Primer 50
N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamid (jedinjenje 50)
[0148] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od 2-etilbutanaldehida i cikloheksankarboksilne kiseline, jedinjenje 50 je dobijeno kao žuto ulje (19 mg, prinos =84 %). MS (ES<1+>) m/z: 443.45 (M+1).
Primer 51
2-ciklopentil-N-ciklopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 51)
[0149] Praćenjem opšteg postupka 3, počevši od ciklopentankarbaldehida i ciklopentilsirćetne kiseline, jedinjenje 51 je dobijeno kao belo ulje (16 mg, prinos =71 %). MS (ES1+) m/z: 441.58 (M+1).
Primer 52
N-(2-metoksibenzil]-N-[1-(4-ciklopropilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il) metilamino]etil)- 3-metilbutanamid (jedinjenje 52)
[0150] U posudu sa dva grlića i sa okruglim dnom, 4-bromobenzaldehid (1.00 g, 5.40 mmol) je rastvoren u CH3CN (15 mL) na sobnoj temperaturi, zatim 1.4 ekvivalenata 1-(2-metoksifenil)metanamina (0.99 mL, 7.56 mmol) i 1.3 ekvivalenata trimetilsilil cijanida (TMSCN, 1.08 mL, 8.64 mmol) su dodati u rastvor i smeša je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Transformacija je praćena pomoću TLC sa eluentom od n-heksana / etil acetata 9:1 i pomoću HPLC-MS. Da bi se završila transformacija reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je ispravan pod sniženim pritiskom i ostatak je apsorbovan sa etil acetatom (100 mL), zatim je organski sloj ispran vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL), vodenim zasićenim rastvorom NH4Cl (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL). Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije i dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca (1.40 g, prinos=78 %).1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.7, 1.7 Hz), 6.96 (dt, 1 H, J = 7.4, 1.0 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 7.4, 1.0 Hz), 4.78 (s, 1 H), 3.97 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). MS (EI) m/z: 304.22 [M-HCN].
[0151] (4-Bromofenil)[(2-metoksibenzil)amino]acetonitril (0.607 g, 1.83 mmol) je rastvoren u suvom 1,4-dioksanu (6 mL) i u rastvor je dodat 37% HCl (6 mL). Reakcija je mešana 2 časa na refluksu i praćena je pomoću HPLC-MS. Rastvarač je ispravan pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (eluent n-heksan/etil acetat/MeOH 6:3:1). Proizvod je dobijen kao bela čvrsta supstanca (0.53 g, prinos =82 %). MS (ES<1+>) m/z: 350.08 (M+1) 100 %, 351.96 (M+2) 97.9 %.
[0152] Rastvor (4-bromofenil)[(2-metoksibenzil)amino]sirćetne kiseline (0.530 g, 1.51 mmol) u suvom DMF (2.6 mL) je hlađen do 0°C, zatim su 1.5 ekvivalenata DMAP (0.277 g, 2.26 mmol) i 1.7 ekvivalenata 3-metilbutanoil hlorida (0.32 mL, 2.56 mmol) dodati u smešu. Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Transformacija je praćena pomoću HPLC-MS i pomoću TLC sa eluentom od n-heksana / etil acetata / MeOH 6:3:1. Smeša je razblažena u vodi (10 mL) i proizvod je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom (2x50 mL). Organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL) i sušene preko Na2SO4. Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije i proizvod je izolovan kao žuto ulje (0.450 g, prinos =69 %). MS (ES1+) m/z: 434.10 (M+1) 100 %, 436.02 (M+2) 97.9 %.
[0153] [(2-Metoksibenzil)(3-metilbutanoil)amino](4-bromofenil)sirćetna kiselina (0.328 g, 0.755 mmol) je rastvorena u suvom DCM (10 mL), zatim je rastvor hlađen do 0°C upotrebom ledenog kupatila. U rastvor je dodato 1.6 ekvivalenata 1-hidroksibenzotriazola (HOBT, 0.163 g, 1.21 mmol) i 1.6 ekvivalenata N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC, 0.231 g, 1.21 mmol) i smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. U mešanu i ohlađenu smešu dodata su 2 ekvivalenta TEA (0.21 mL, 1.51 mmol) i 1.5 ekvivalenata 1-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (0.12 mL, 1.13 mmol) i reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Transformacija je praćena pomoću HPLC-MS i pomoću TLC sa eluentom od n-heksana/etil acetata 5:5. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je apsorbovan sa etil acetatom (30 mL); organski sloj je ispran vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), zatim je sušen preko Na2SO4. Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije i dobijen je kao bela čvrsta supstanca (0.344 g, prinos =88 %). MS (ES<1+>) m/z: 516.91 (M+1) 100%, 518.82 (M+2) 97.9%.
[0154] N-(2-metoksibenzil)-{1-(4-bromofenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-3-metilbutanamid (0.086 g, 0.166 mmol) je rastvoren u suvom toluenu (2 mL), zatim su u rastvor dodati K3PO4(0.143 g, 0.67 mmol) i ciklopropil borna kiselina (0.022 g, 0.25 mmol). Argon je barbotiran u rastvor da bi se eliminisao kiseonik iz rastvarača, zatim su dodati 7% mol Pd(PPh3)4(0.016 g, 0.013 mmol) i voda (43 μL). Rastvor je zračen u mikrotalasnom-aparatu do 120°C u trajanju od 15 minuta i transformacija je praćena pomoću HPLC-MS. Rastvor je razblažen u vodi (10 mL) i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 20 mL). Spojene organske materije su isprane fiziološkim rastvorom (5 mL) i sušene preko Na2SO4. Proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije
[0155] sa eluentom od n-heksana/etil acetata 1:1 i jedinjenje 52 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (0.057 g, prinos =72 %). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.38-7.32 (m, 1H), 7.28-7.10 (m, 4H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.24-5.97 (m, 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.83-3.65 (m, 6H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.40-1.45 (m, 9H), 1.05-0.82 (m, 7H), 0.73-0.50 (m, 2H). MS (ES1+) m/z: 478.97 (M+1).
Primer 53
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamid (jedinjenje 53)
[0156] Praćenjem postupka korišćenog za sintezu Intermedijera B, sintetisan je 2-[(2-metoksibenzil)amino]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamid počevši od 4-(trifluorometil)benzaldehida, zatim je jedinjenje 53 dobijeno kao staklasta braon čvrsta supstanca pomoću formiranja amidne veze sa 1H-benzotriazol-1-ilacetil hloridom (23 mg, prinos =76%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.93 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.81 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.20-6.05 (br s, NH), 5.87-5.41 (m, 2H), 4.89-4.72 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 1H), 0.95-0.80 (m, 1 H). MS (ES1+) m/z: 582.11 (M+1).
Primer 54
N-[(2-metoksibenzil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamid (jedinjenje 54)
[0157] Praćenjem postupka korišćenog za sintezu Intermedijera B, sintetisan je 2-[(2-metoksibenzil)amino]-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamid počevši od 4-(trifluorometil)benzaldehida, zatim jedinjenje 54 je dobijeno kao tamno narandžasto ulje pomoću formiranja amidne veze sa izovaleril hloridom (31 mg, prinos =78%). 1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.49-7.41 (m, 4H), 7.20 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.85 (t, 1 H, J = 7.7Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.33-6.18 (br s, NH), 5.62 (s, 1 H), 4.69 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.58 (d, 1 H, J = 16.2 Hz), 4.00-3.87 (m, 1 H), 3.85-3.65 (m, 5H), 3.60-3.48 (m, 1 H), 3.28-3.17 (m, 1 H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.65-1.48 (m, 1H), 0.98 (s, 6H). MS (ES1+) m/z: 506.93 (M+1).
Primer 55
N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(pirolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetat (jedinjenje 55 (R,R))
[0158] Posuda sa jednim grlićem i sa okruglim dnom je napunjena sa 0.362 g (0.9 mmol) [(terc-butoksikarbonil)(2-metoksibenzil)amino](4-metilfenil)sirćetnom kiselinom, 18 mL suvog dihlorometana i 0.26 mL (1.88 mmol) trietilamina. Dobijeni rastvor je hlađen do 0°C i dodati su 0.288 g (1.5 mmol) N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC) i 0.202 g (1.5 mmol) 1-hidroksibenzotriazola (HOBT). Smeša je mešana 30 min na 0°C. Zatim je dodato 0.296 mL (3 mmol) (R)-2-Pirolidinmetanola i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 15 min i 2 časa na 40°C. Pošto je reakcija završena kao što je procenjeno pomoću HPLC-MS analize, rastvor je ispran vodom (2 x 10 mL), 1M rastvorom HCl (2 x 10 mL), i fiziološkim rastvorom (2 x 10 mL). Organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje.
[0159] Ulje je apsorbovano u 10 mL dietiletra i dodato je 2 mL 4M HCl rastvora u dioksanu. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i ostatak je razblažen sa n-heksanom (10 mL) i triturisan na sobnoj temperaturi 1 čas. Čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom na 50°C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tamno žuto ulje (0.113 g, prinos = 34%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.63 (br s, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.94 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 4.87 (br s, 1 H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.71-3.42 (m, 6H), 3.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.80-1.21 (m, 4H). MS (ES1+) m/z: 369.11 (M+1).
[0160] Jedinjenje (0.113 mg, 0.31 mmol) je rastvoreno u suvom THF (2 mL), zatim su u posudu dodati 1 ekvivalent bromoacetil hlorida (26 μL, 0.31 mmol) u suvom THF (0.5 mL) i DMAP (37 mg, 0.3 mmol). Smeša je mešana 5 časova na sobnoj temperaturi i transformacija je praćena pomoću HPLC-MS. Podaci o jonizaciji za proizvod su pokazali izmenu halogena u proizvodu u toku reakcije. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je rastvoren u DCM (5 mL). Organski sloj je ispran sa 1 M rastvorom HCl (5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), zatim sušen preko Na2SO4. Hloridni derivat je dobijen kao žuto ulje i kvalifikovan je pomoću HPLC-MS. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. 1H-1,2,3-triazol (52 μL, 0.9 mmol) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 46 μL, 0.31 mmol) rastvoreni su u suvom THF (2 mL) i mešani 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je u smešu dodat 2-hloro-N-(1R)-(2-metoksibenzil)-N-[(2R)-2-[(pirolidin-2-ilmetil)-1-(4-metilfenil)-2-oksoetil]acetat (0.138 g, 0.31 mmol) i reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Transformacija je praćena pomoću HPLC-MS. Rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom i proizvod je prečišćen pomoću preparativne HPLC. Proizvod je dobijen kao žuto ulje (0.083 g, prinos = 56 %).<1>H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.71 (s, 1H), 7.29-6.80 (m, 8H), 5.73 (s, 1H), 5.65 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 4.43-4.50 (m, 2H), 3.91-3.61 (m, 9H), 3.47-3.22 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.95-1.45 (m, 3H), 0.95-0.78 (m, 1H). MS (ES1+) m/z: 478.05 (M+1).
Primer 55a
N-(2-metoksibenzil)-N-{(1S)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(pirolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetat (Jedinjenje 55 (R,R))
[0161] Praćenjem postupka opisanog za jedinjenje 55 i počevši od komercijalno dostupne (2S)-amino(4-metilfenil)sirćetne kiseline i (R)-2-pirolidinmetanola, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao svetlo žuto ulje (22 mg, prinos = 55%).<1>H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.22-6.71 (m, 8H), 5.71 (s, 1H), 5.61 (d, 1H, J = 16.9 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 16.8 Hz), 4.63-4.50 (m, 2H), 3.91-3.61 (m, 9H), 3.43-3.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.43 (m, 3H), 0.89-0.71 (m, 1H). MS (ES1+) m/z: 478.23 (M+1).
Primer 56
Biološka procena
[0162] Analiza mobilizacije kalcijuma (FLIPR) – Humane ćelije fibroblasta pluća (IMR-90) koje eksprimiraju nativne BKB1 receptore sakupljene su putem tripsinizacije i zasejane u 96-komorne ploče sa crnim zidom/providnim dnom (Costar 3904; Corning Life Sciences, Acton, MA) u približno 13,000 ćelija/komorici. Posle 1 dana inkubacije, ćelije su tretirane humanim IL-1
[0163] (0.35 ng/ml) u 10% FBS/MEM u trajanju od 2 časa da bi se ushodno regulisali BKB1 receptori. Indukovane ćelije su punjene sa fluorescentnim kalcijumskim indikatorom putem inkubacije sa 2.3 M Fluo-4/acetoksimetil estrom (Invitrogen) na 37°C u trajanju od 1.5 časa u prisustvu inhibitora transporta anjona (2.5 mM probenecid u 1% FBS/MEM). Ekstracelularna boja je uklonjena ispiranjem sa test puferom (2.5 mM probenecid, 0.1% BSA u 20 mM HEPES/HBSS bez bikarbonata ili fenol crvenog, pH 7.5) i ćelijske ploče su održavane u mraku do upotrebe. Test jedinjenja su testirana u osam koncentracija u tri ponavljanja. Dodavanje test jedinjenja u ćelijsku ploču i inkubacija u trajanju od 5 min na 35°C, nakon čega sledi dodavanje 2 do 8 nM krajnjeg agonista BKB1, desArg<10>-kalidina (DAKD, 3 x EC50) izvedeno je u fluorimetrijskom uređaju za očitavanje ploče (FLIPR; Molecular Devices) uz kontinuirano praćenje kalcijum-zavisne fluorescencije.
[0164] Odgovori za BKB2 receptore su mereni u IMR-90 ćelijama na identičan način osim što L-1 tretman nije bio neophodan i bradikinin (0.7 nM krajni; 3 x EC50) je zamenio DAKD kao agonist.
[0165] Kao što je prikazano u sledećoj Tabeli I, jedinjenja 1-55 prema pronalasku su testirana u gore opisanom testu, kao smeša stereoizomera (naznačeni u Tabeli II kao mešavina) ili kao pojedinačni stereoizomeri (konfiguracija naznačena u Tabeli II), i nađeno je da su aktivna u inhibiciji mobilizacije kalcijuma u opsegu IC50od 0.1-15 M u ćelijama koje eksprimiraju BKB1 receptore. Nađeno je da su ista jedinjenja neaktivna kada su testirana u biološkom testu ćelija koje eksprimiraju BKB2 receptore.
Primer 57
Procena in vivo aktivnosti (Jedinjenje 8 (R,R)) – Model bola sa hroničnom konstrikcijom
Životinje
[0166] Procena in vivo aktivnosti jedinjenja 8 (R,R) je izvedena testiranjem inhibicionog potencijala u mehaničkoj alodiniji upotrebom modela bola sa hroničnom konstrikcijom.
[0167] Mužjaci Sprague-Dawley (SD) pacova telesne težine 180 ± 20 g (pri dolasku) su obezbeđeni od strane BioLasco Taiwan (pod licencom Charles River Laboratories Technology). Prostor dodeljen za 5 životinja po kavezu bio je 45 x 23 x 21 cm i održavan je u sredini sa kontrolisanom temperaturom (20 - 24°C) i vlažnošću (50% - 80%) sa ciklusima od 12 časova svetlosti/mraka najmanje tri dana u Ricerca Biosciences, LLC (Taipei, Taiwan) laboratoriji pre upotrebe. Odobren je slobodan pristup standardnoj laboratorijskoj hrani za pacove [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] i vodi sa česme. Svi aspekti ovog rada uključujući smeštaj, eksperimentisanje i odlaganje životinja su izvedeni uopšteno u skladu sa Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D. C., 2010).
[0168] Ponašanje neuropatskog bola je indukovano ligacijom nerva išijadikusa prema postupku koji su opisali Bennett i Xie [Bennett G.J. and Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, (1988) 33:87-107]. Ukratko, pacovi su anestezirani pod anestezijom pentobarbitalom (50 mg/kg, 5 mL/kg, IP) i nerv išijadikus je izložen na nivou sredine butine. Četiri ligature (4-0 hromirani gut šav), međusobno udaljene oko 1 mm, labavo su vezane oko nerva. Životinje su zatim smeštene pojedinačno u kaveze sa mekanom prostirkom za spavanje u trajanju od 7 dana pre testiranja za mehaničku alodiniju. Testiranje za razvoj taktične alodinije je izvedeno između 7-14 dana posle operacije. Korišćeni filamenti za primenu sile bili su veličine od 3.61 (0.4 g), 3.84 (0.6 g), 4.08 (1.0 g), 4.31 (2.0 g), 4.56 (4.0 g), 4.74 (6.0 g), 4.93 (8.0 g) i 5.18 (15.0 g).
[0169] Pacovi su prethodno izabrani za samo eksperimentisanje da li je prag bola 7-14 dana posle ligacije nerva imao jasno prisustvo alodinije. Pacovi koji nisu imali odgovor između primene sile od 0.4-8 g su isključeni iz studije. Pacovi su randomizovani u grupe za tretman.
[0170] Pacovi su imali pristup hrani i vodi do vremena eksperimenta, i zatim su postavljeni pod obrnute kaveze od pleksiglasa na stalku od žičane mreže i ostavljeni su da se aklimatizuju u trajanju od 20 do 30 minuta. Alodinija je procenjivana upotrebom Chaplin "gore/dole" postupka upotrebom von Frey-ovih dlaka [Chaplan, S. R, Bach, F. W., Pogrel, J. W., Chung, J. M. and Yaksh, T. L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Methods (1994) 53: 55-63]. Jedinjenje 8a je rastvoreno u 10% EtOH/50% PEG400/fiziološkog rastvora i primenjeno intravenski (IV) u 3, 10 i 30 mg/kg na grupe od 12 SD pacova. Dozirajuća zapremina bila je 2 mL/kg.
[0171] Mehanička alodinija upotrebom postupka gore/dole je izvedena 30 minuta pre i 1, 2 i 3 časa posle intravenske injekcije nosača ili test supstance. Istraživač koji izvodi bihejvioralno testiranje nije bio upoznat sa tretmanom (različiti istraživač je dozirao životinje).
[0172] Test alodinije je započet sa monofilamentnom drškom označenom sa 4.31 (2.0 g), nanošenjem najlonskog filamenta uspravno na plantarnu površinu odgovarajuće zadnje šape ispod poda od žičane mreže. Ovaj korak je ponovljen 3 do 5 puta uzastopno pokrivajući široku plantarnu površinu na istoj životinji ili sve dok se nije javio odgovor. Oštro povlačenje ili trzanje šape smatra se pozitivnim odgovorom i sledeći slabiji monofilament je izabran i primenjen na isti način kao što je opisano u prethodnom tekstu. Statičko kretanje šape (isključujući lokomociju) se smatralo negativnim odgovorom i sledeći jači monofilament je izabran i primenjen na isti način.
Analiza
[0173] Prag odgovora tretiranih pacova je upoređivan sa odgovarajućim pacovima tretiranim nosačem; two-way ANOVA praćena Bonferroni-evim testom je korišćena za poređenje grupa kojima je davan nosač i tretiranih grupa. Takođe, Studentov t test nesparenih uzoraka je korišćen za poređenje vrednosti između gabapentin kontrolne grupe i grupe tretirane gabapentinom. Vrednost promene u svakoj vremenskoj tački je takođe izračunavana. Oneway ANOVA nakon koje je izvršen Dunnett-ov test je korišćena za poređenje između grupa tretiranih test supstancom i kontrole sa nosačem. P<0.05 je smatrano značajnim.
Rezultati
[0174] Inhibitorna aktivnost jedinjenja 8 (R,R) u 30 mg/kg IV je povezana sa značajnom reverzijom mehaničke alodinije indukovane sa CCI kod pacova na 1 čas (37% inhibicije), ali ne na 2 i 3 časa posle doze.
Primer 58
Procena ADME
[0175] Kod tri od pacova testiranih u Primeru 56, koji su označeni kao R1, R3 i R3, takođe je procenjivan farmakokinetički profil jedinjenja 8 (R,R). Rezultati su rezimirani u Tabelama III do IV i na Slikama 1-4.
Tabela III prikazuje farmakokinetičke parametre jedinjenja 8 (R,R) primenjene u dozi od 10 mg/kg putem oralne gavaže.
Tabela IV prikazuje koncentraciju jedinjenja 8 (R,R) u plazmi ili mozgu, izraženu u ng/ml, posle intravenske (IV) primene u dozi od 7,5 mg/kg
Tabela V prikazuje farmakokinetičke parametre jedinjenja 8 (R,R) posle intravenske (IV) primene u dozi od 7,5 mg/kg.
Tabela VI prikazuje koncentraciju jedinjenja 8 (R,R) u plazmi, izraženu u ng/ml, posle intravenske (IV) primene u dozi od 7,5 mg/kg.
Slike 1 i 2 prikazuju koncentracije u plazmi, izražene u ng/ml, jedinjenja 8 (R,R) u vremenu posle oralne primene za svakog od tri testirana subjekta (Sl.1) i kao srednja vrednost (Sl.2).
Slika 3 prikazuje poređenje između koncentracija u plazmi, izraženih u ng/ml, jedinjenja 8 (R,R) u vremenu posle IV (IV) i oralne primene (XOS).
Slika 4 prikazuje kinetički profil u plazmi ili mozgu posle IV primene za procenu prodiranja u mozak. Tabela VII prikazuje stopu razlaganja jedinjenja 8 (R,R) u jetri.
[0176] U tabelama III i V, T1/2 označava polu-život jedinjenja, Tmax označava vreme u kome koncentracija jedinjenja dostiže maksimalni nivo, Cmax označava maksimalnu koncentraciju, Tlast označava poslednju vremensku tačku u kojoj može merena koncentracija jedinjenja, Clast označava koncentraciju poslednjoj vremenskoj tački u kojoj koncentracija jedinjenja može biti merena, AUClast označava površinu ispod krive na poslednjoj vremenskoj tački u kojoj koncentracija jedinjenja može biti merena, AUCinf_obs označava površinu ispod krive koja je beskrajno ekstrapolira i MRTlast označava srednje vreme boravka na poslednjoj vremenskoj tački na kojoj može biti merena koncentracija jedinjenja.
[0177] U tabelama IV i VI, LLOQ označava donju granicu kvantitativnog određivanja.
Tabela III. Farmakokinetički parametri jedinjenja 8 (R,R) u 10 mg/kg oralne gavaže
Tabela IV Nivoi jedinjenja 8 (R,R) u plazmi i mozgu posle IV primene u 7.5 mg/kg
Tabela V Farmakokinetički parametri jedinjenja 8 (R,R) u 7.5 mg/kg posle IV primene za procenu prodiranja u mozak
Tabela VI. Nivoi jedinjenja 8 (R,R) u plazmi posle oralne primene izraženi kao ng/ml
[0178] Kao što se može videti iz prethodnog, jedinjenje 8a je pokazalo veoma slabu apsorpciju posle oralne primene u poređenju sa intravenskim izlaganjem, što rezultira u Cmax od oko 3 ng/ml i u oralnoj biodostupnosti od 0.16%.
[0179] Prodiranje u mozak je izvedeno putem IV primene u 7.5 mg/kg. Prodiranje u mozak je rezultiralo u oko 43% izračunato kao srednja vrednost AUC odnosa. Nivoi u plazmi i mozgu su prikazani u Tabeli IV i na Slici 4.
[0180] Metabolička stabilnost jedinjenja 8 (R,R) je takođe određivana u mikrozomima jetre wistar pacova u prisustvu NADPH.
[0181] Koncentracija jedinjenja 8 (R,R) bila je 1 μM i mikrozoma 0.5 mg/ml u fosfatnom puferu 0.1M pH 7.4 sa NADPH.
[0182] Razlaganje supstrata je mereno u dve kopije pomoću LC/MS/MS u toku šest vremenskih tačaka inkubacije. Unutrašnji klirens (CLint) u prisustvu NADPH bio je 851 L/min/mgP.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima X i Y su međusobno različiti i oni su O ili NH; R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6-alkila, C3-C6-cikloalkila i halo C1-C3-alkila; R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - C1-C8alkila; - C3-C6cikloalkila; - fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa najmanje jednom grupom izabranom od -O-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila; - 5 ili 6 –članog heteroaromatičnog prstena izabranog od piridina i pirola; R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - C1-C8alkila; - (CH2)mCOCH3, gde m je ceo broj sadržan između 1 i 4; - (CH2)n-Z, gde je n ceo broj sadržan između 1 i 3 i Z je izabran iz grupe koj se sastoji od dialkilamina, C3-C6-cikloalkila, benzotriazola, izoindol-1,3(2H)-dion-2-ila, imidazola, triazola, indola, furana i fenila, pri čemu je poslednji navedeni nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkil i C1-C3alkilamino; - C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od halo i C1-C3alkila; - 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; - fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C3alkila, hidroksil, halo i nitro za upotrebu kao lek.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što X je O i Y je NH.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2 naznačeno time što R<1>je izabran od metila, ciklopropila i trifluorometila i/ili R2 je izabran od metoksifenila, metilfenila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-etilpropila, 1-metil-1H-pirol-2-ila, 2-metiletila, piridin-3-ila, ciklopentila i cikloheksila i/ili R3 je izabran od: C2-C4alkila; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z gde Z je dimetilamino, ciklopentil, benzotriazol-1-il, izoindol-1, 3(2H)-dion-2-il, imidazol-4-il, 1,2,3-triazol-1-il, indol-1-il, furan-2-il ili fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od F, metil, metoksi i dimetilamino; C3-C6cikloalkil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od F i metil; 2-metil-1,3-oksazol-4-il; fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metil, hidroksi, F i nitro; dimetilamino.
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 3, naznačeno time što R<3>je izabran od 1-metilen-1H-benzotriazola, 2-metil-1,3-oksazol-4-ila, 2-metilen-1H-izoindol-1,3(2H)-diona, N,N-dimetil-1-metilenamina, 4-metilen-1H-imidazola, 4-il-butan-2-ona, 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola, benzila, 2-metoksibenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 2,3-difluorobenzila, 4-fluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 4-N,N-dimetilaminobenzila, 4-metilfenila, 4-hidroksifenila, 4-nitrofenila, 2-nitrofenila, 4-fluorofenila, 2-metilenfurana, etila, butila, izobutila, fenila, 4,4-difluorocikloheksila, cikloheksila, ciklopentila, ciklobutila, ciklopropila, 1-il-2-metilciklopropana, metilenciklopentila.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 4, izabrano od: 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oksazol-4-karboksamida; 2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-karboksamida; 2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(2,6-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida; 3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamida; 2-(2-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-etil}acetamida; 2-(dimetilamino)-N-(2-metoksibenzil)-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(2-metoksilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopentankarboksamida; 4-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4-okso-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; 2-(3-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-fluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4,4-difluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}propanamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklobutankarboksamida; N-(2-metoksibenzil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida; N-(2-metoksibenzil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; 2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(dimetilamino)-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-metil-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida; N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorolfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-ciklopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil} cikloheksankarboksamida; 2-ciklopentil-N-ciklopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil]-N-[1-(4-ciklopropilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida; 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-[(2-metoksibenzil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(pirolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetata.
  6. 6. Jedinjenja za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 5, u R,R konfiguraciji ili kao 4 kao smeša stereoizomera.
  7. 7. Jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 do 6, za upotrebu u prevenciji, redukciji rizika od, poboljšanju i/ili lečenju bolesti izabranih od poremećaja povezanih sa bolom, inflamatornih i/ili neuropatskih stanja.
  8. 8. Jedinjenja prema patentnim zahtevima 1 do 7, za upotrebu u prevenciji, redukciji rizika od, poboljšanju i/ili lečenju bolesti izabranih od visceralnog bola; neuropatskog bola, postherpetičke neuralgije, povrede nerva, sindroma centralnog bola uzrokovanih lezijom nervnog sistema, sindroma post-hirurškog bola, bola u kostima i zglobovima, bola kod ponavljajućih pokreta, dentalnog bola, kancerskog bola, miofascijalnog bola, fibromialgije, perioperativnog bola, hroničnog bola, dismenoreje, bola povezanog sa anginom i inflamatornim bolom, inflamatorni bol je bol povezan sa osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, reumatskom bolešću, gihtom, hiper-reaktivnim disajnim putevima, bolešću disajnih puteva, inflamatornim bolestima creva; inflamatornim poremećajima kože; edema koji je rezultat opekotina, uganuća i fraktura; cerebralnog edema i angioedema; dijabetičke vaskulopatije; dijabetičke neuropatije; dijabetičke retinopatije; dijabetičkih simptoma povezanih sa insulitisom; bolesti jetre; multiple skleroze; kardiovaskularne bolesti; kongestivne srčane insuficijencije; infarkta miokarda; neurodegenerativnih bolesti; epilepsije; septičkog šoka; glavobolje uključujući klaster glavobolju, mikrene uključujući profilaktičku i akutnu upotrebu; traume sa zatvorenom glavom; kancera; sepse; gingivitisa; osteoporoze; benigne hiperplazije i hiperaktivne bešike.
  9. 9. Jedinjenje formule (I):
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima X i Y su međusobno različiti i oni su O ili NH; R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od C1-C6-alkila, C3-C6-cikloalkila i halo C1-C3-alkila; R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - C1-C8alkila; - C3-C6cikloalkila; - fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa najmanje jednom grupom izabranom od -O-C1-C4-alkila i C1-C4-alkila; - benzotiofena; - 5 ili 6 –članog heteroaromatičnog prstena izabranog od piridina i pirola; R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od: - C1-C8alkila; - (CH2)mCOCH3, gde m je ceo broj sadržan između 1 i 4; - (CH2)n-Z, gde je n ceo broj sadržan između 1 i 3 i Z je izabran iz grupe koj se sastoji od dialkilamina, C3-C6-cikloalkila, benzotriazola, izoindol-1,3(2H)-dion-2-ila, imidazola, triazola, indola, furana i fenila, pri čemu je poslednji navedeni nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od halo, C1-C3alkila i C1-C3alkilamino; - C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od halo i C1-C3alkila; - 2-metil-1,3-oksazol-4-ila; - fenila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jednom ili više grupa izabranih od C1-C3alkila, hidroksila, halo i nitro, uz uslov da navedeno jedinjenje nije izabrano od: 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-metoksifenil)metil]-N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil; 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(4-metoksifenil)metil]-N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil; 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2-tienilmetil); 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil; 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-[4-(1-metiletil)fenil]-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(3-piridinilmetil); 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil-N-(2-tienilmetil); 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-furanilmetil)-N-[1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil; 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[(2-metoksifenil)metil]-N-[1-(2-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil; 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-(2-furanilmetil)-N-[1-(2-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]amino]etil; 1H-Benzotriazol-1-acetamida, N-[1-(2-metilfenil)-2-okso-2-[[(tetrahidro-2-furanil)metil]aminoetil]-N-(2-tienilmetil).
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što X je O i Y je NH.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9 ili 10, naznačeno time što R<1>je izabran od metila, ciklopropila i trifluorometila i/ili R2 je izabran od metoksifenila, metilfenila, 1-benzotiofen-3-ila, 1-etilpropila, 1-metil-1H-pirol-2-ila, 2-metiletila, piridin-3-ila, ciklopentila i cikloheksila i/ili R3 je izabran od: C2-C4alkila; 4-il-butan-2-ona; -CH2-Z gde Z je dimetilamino, ciklopentil, benzotriazol-1-il, izoindol-1, 3(2H)-dion-2-il, imidazol-4-il, 1,2,3-triazol-1-il, indol-1-il, furan-2-il ili fenil, nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od F, metil, metoksi i dimetilamino; C3-C6cikloalkila nesupstituisanog ili supstituisanog sa jenom ili više grupa izabranih od F i metil; 2-metil-1,3-oksazol-4-il; fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od metila, hidroksi, F i nitro; dimetilamino.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 9 do 11, naznačeno time što R<3>je izabran od 1-metilen-1H-benzotriazola, 2-metil-1,3-oksazol-4-ila, 2-metilen-1H-izoindol-1,3(2H)-diona, N,N-dimetil-1-metilenamina, 4-metilen-1H-imidazola, 4-il-butan-2-ona, 1-metilen-1H-1,2,3-triazola; 1-metilen-1H-indola, benzila, 2-metoksibenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 2,3-difluorobenzila, 4-fluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 4-N,N-dimetilaminobenzila, 4-metilfenila, 4-hidroksifenila, 4-nitrofenila, 2-nitrofenila, 4-fluorofenila, 2-metilenfurana, etila, butila, izobutila, fenila, 4,4-difluorocikloheksila, cikloheksila, ciklopentila, ciklobutila, ciklopropila, 1-il-2-metilciklopropana, metilenciklopentila.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 9 do 12, izabrano od: 2-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-1,3-oksazol-4-karboksamida; 2-(2,3-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}furan-2-karboksamida; 2-(2,4-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(2,6-difluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-fenilacetamida; 3-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}butanamida; 2-(2-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(1,3-dioksoizoindolin-2-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]-etil}acetamida; 2-(dimetilamino)-N-(2-metoksibenzil)-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(2-metoksilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopentankarboksamida; 4-hidroksi-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4-okso-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}pentanamida; 2-(3-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(4-metilfenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-metil-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 2-(4-fluorofenil)-N-(2-metoksibenzil)-N-{(1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 4-fluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 4,4-difluoro-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}cikloheksankarboksamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}propanamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklobutankarboksamida; N-(2-metoksibenzil)-2-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida; N-(2-metoksibenzil)-4-nitro-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}benzamida; 2-[(4-dimetilamino)fenil]-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; 2-(1H-indol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilamino)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(dimetilamino)-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-(1H-imidazol-4-il)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-fenil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-metil-N-(3-metilbenzil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}ciklopropankarboksamida; N-(1-benzotiofen-3-ilmetil)-2-(dimetilamino)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-etilbutil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-etilbutil)-2-(4-fluorolfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(dimetilamino)-N-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-2-(2-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-2-(3-metilfenil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(2-metilfenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(ciklopentilmetil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}2-fenilacetamida; N-(cikloheksilmetil)-2-ciklopentil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; 2-(1H-imidazol-4-il)-N-(2-metilpropil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-etilbutil)-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil} cikloheksankarboksamida; 2-ciklopentil-N-ciklopentilmetil-N-{1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-(2-metoksibenzil]-N-[1-(4-ciklopropilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil)-3-metilbutanamida; 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N-(2-metoksibenzil)-N-{1-(4-trifluorometilfenil)-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]etil}acetamida; N-[(2-metoksibenzil]-N-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-okso-2-[(tetrahidrofuran-2-il)metilamino]etil}3-metilbutanamida; N-(2-metoksibenzil)-N-{(1R)-1-(4-metilfenil)-2-okso-2-[(2R)-(pirolidin-2-ilmetil)amino]etil}-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetata;
  14. 14. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 9 do 13, u R,R konfiguraciji ili kao smeša stereoizomera.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje prema patentnim zahtevima 9 do 14 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima.
RS20170336A 2013-06-14 2013-06-14 Antagonisti receptora za bradikinin i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS55977B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13172137.5A EP2813502B1 (en) 2013-06-14 2013-06-14 Bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55977B1 true RS55977B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=48607169

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170336A RS55977B1 (sr) 2013-06-14 2013-06-14 Antagonisti receptora za bradikinin i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9409876B2 (sr)
EP (1) EP2813502B1 (sr)
CY (1) CY1118778T1 (sr)
DK (1) DK2813502T3 (sr)
ES (1) ES2621085T3 (sr)
HR (1) HRP20170455T1 (sr)
HU (1) HUE032179T2 (sr)
LT (1) LT2813502T (sr)
ME (1) ME02580B (sr)
PL (1) PL2813502T3 (sr)
PT (1) PT2813502T (sr)
RS (1) RS55977B1 (sr)
SI (1) SI2813502T1 (sr)
SM (1) SMT201700161T1 (sr)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006083A1 (en) 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. 2-(piperazinyl-1-carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1196411B1 (en) * 1999-07-15 2003-09-17 Pharmacopeia, Inc. Bradykinin b1 receptor antagonists
US7109203B2 (en) * 2001-05-14 2006-09-19 Novartis Ag Sulfonamide derivatives
AU2002346048A1 (en) 2001-06-07 2002-12-16 Merck And Co., Inc. Benzodiazepine bradykinin antagonists
DE10134721A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
JP2005530753A (ja) 2002-05-03 2005-10-13 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ブラジキニンアンタゴニストとしてのスルホニルキノキサロンアセトアミド誘導体および関連化合物
FR2840897B1 (fr) * 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040063761A1 (en) 2002-08-06 2004-04-01 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
US20040029920A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(heterocyclylcarbonylamino)-pyridine derivatives
US20040034064A1 (en) 2002-08-06 2004-02-19 Kuduk Scott D. 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US20060173023A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-03 Wood Michael R 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
WO2010031577A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Jerini Ag Use of bradykinin b1 receptor antagonists in intestinal fibrosis treatment

Also Published As

Publication number Publication date
US9409876B2 (en) 2016-08-09
PL2813502T3 (pl) 2017-06-30
SMT201700161T1 (it) 2017-05-08
ME02580B (me) 2017-06-20
DK2813502T3 (en) 2017-02-27
HUE032179T2 (hu) 2017-09-28
EP2813502A1 (en) 2014-12-17
US20140371274A1 (en) 2014-12-18
EP2813502B1 (en) 2017-01-04
SI2813502T1 (sl) 2017-05-31
HRP20170455T1 (hr) 2017-06-02
PT2813502T (pt) 2017-04-06
CY1118778T1 (el) 2017-07-12
LT2813502T (lt) 2017-03-10
ES2621085T3 (es) 2017-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2068878B1 (en) Rho kinase inhibitors
EP2403852B1 (en) 2-aminobenzimidazole-5-carboxamides as anti-inflammatory agents
EP3009427B1 (en) Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
KR101840076B1 (ko) 바이시클로[3.2.1]옥틸 아미드 유도체 및 그의 용도
JP6254730B2 (ja) ベンズアミド類
AU2013326429B2 (en) N-prop-2-ynyl carboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonists
EP1089980A1 (en) Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
CN104781254A (zh) 可作为激酶调节剂的经杂芳基取代的吡啶基化合物
WO2005033072A2 (en) Heterocyclic amides and sulfonamides
CN107428723B (zh) 生长素释放肽o-酰基转移酶抑制剂
JP2011506554A (ja) Ｐ２ｘ７調節因子としての５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド誘導体
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
RS55876B1 (sr) Ciklične n,n`-diariltiouree i n,n`-diariluree kao antagonisti receptora androgena, antikancerogeno sredstvo, postupak za njegovu proizvodnju i primenu
WO2018237007A1 (en) Inhibitors of phosphoinositide 3-kinase and histone deacetylase for treatment of cancer
AU2016247964A1 (en) Ghrelin O-acyl transferase inhibitors
CA2688267A1 (en) Amino acid derivatives as calcium channel blockers
AU2015207867A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
WO2011037985A1 (en) Aminothienopyridazine inhibitors of tau assembly
TW201514147A (zh) Ｆｐｒ１拮抗劑的衍生物及其用途
EP3077380B1 (en) Thienomethylpiperazine derivatives as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
AU2017331930A1 (en) Crystalline forms
WO2015144976A1 (en) Trpa1 modulators
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
US9409876B2 (en) Bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
EP4545533A1 (en) Spiro compound and use