RS55996B1 - Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina - Google Patents

Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina

Info

Publication number
RS55996B1
RS55996B1 RS20170460A RSP20170460A RS55996B1 RS 55996 B1 RS55996 B1 RS 55996B1 RS 20170460 A RS20170460 A RS 20170460A RS P20170460 A RSP20170460 A RS P20170460A RS 55996 B1 RS55996 B1 RS 55996B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
bromide
alkylating agent
methyl
solvent
cyclic
Prior art date
Application number
RS20170460A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Mereu
Moreno Morosoli
Mauro Perseghini
Alessandro Spreafico
Original Assignee
Cerbios-Pharma S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cerbios-Pharma S A filed Critical Cerbios-Pharma S A
Publication of RS55996B1 publication Critical patent/RS55996B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kontinuirani postupak za alkilaciju tercijarnih amina i, naročito, na kontinuirani postupak za kvaternizaciju cikličnih tercijarnih amina korisnih za pripremu cikličnih kvaternarnih amonijum soli sa visokom čistoćom.
Osnova pronalaska
[0002] Nekoliko kvaternarnih amonijum soli je poznato u literaturi i korisne su u različitim tehničkim oblastima. Njihova priprema obično obuhvata alkilaciju tercijarnih amina kao krajnji korak, ali većina ovih postupaka pripreme zahteva dugo reakciono vreme.
Na primer, US 2,956,062 opisuje serijske sintetičke postupke za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina (N-supstituisani 3-pirolidinoli) reakcijom sa viškom alkilujućeg sredstva u pogodnom rastvaraču kao što je etar ili etil acetat. Potrebno je nekoliko časova i čak više dana da se reakcija završi.
US 3,813,441 opisuje kontinuirani postupak za proizvodnju kvaternarnih alifatičnih amonijum hlorida od alifatičnih amina sa dugačkim lancem pomoću reakcije sa metil hloridom i vodenim rastvorom alkalnog hidroksida u rastvaraču sa niskom tačkom ključanja pod pritiskom. Sporedni proizvod reakcije, natrijum hlorid, mora biti uklonjen kontinuirano filtracijom.
EP 0288857 opisuje postupak bez rastvarača za kvaternizaciju tercijarnih amina sa alkil halogenidima u molarnom odnosu u opsegu od 1:3 do 1:8 na povišenom pritisku (do 27.5 bar).
US 5,041,664 opisuje kontinuirani postupak za kvaternizaciju dugolančanih tercijarnih amina sa alkil hloridima, heterogeno katalizovan sa oksidom metala.
US 5,491,240 opisuje pripremu kvaternarnih amonijum jedinjenja korisnih kao omekšivača za tkanine i/ili sredstava za kondicioniranje za kožu ili kosu. Priprema obuhvata kvaternizaciju tercijarnih amina pri čemu je alkilaciono sredstvo dodavano u etapama. Reakciono vreme je oko 10 časova.
EP 0869114 opisuje serijski postupak za kvaternizaciju estar-amina koji zahteva reakciona vremena od najmanje 24 časa. Dobijena kvaternarna jedinjenja su korisna za primene omekšavanja.
WO 2011/091197 opisuje pripremu kvaternizovanih N,N-dialkilaminoetil(met)akrilata korisnih kao intermedijera za katjonske polimere flokulante. Priprema obuhvata postupak od dve faze za kvaternizaciju N,N-dialkilaminoetil(met)akrilata gde je faza koja sadrži proizvod kontinuirano uklonjena iz rezervoara reaktora.
WO 03/053908 opisuje kontinuirani postupak za proizvodnju kvaternarnog amonijum jedinjenja okarakterisanog time što je reakcija između tercijarnog amina i alkil halogenida izvedena u tubularnoj reakciji na pritisku dovoljnom da održava alkil halogenid rastvoren u reakcionoj smeši.
JP 2004 155669 opisuje postupak za pripremu dialkilaminoalkil (met)akrilatnih kvaternarnih amonijum soli koji sadrži kontinuirano napajanje reaktora dialkilaminoalkil (met)akrilatom, kvaternizujućim sredstvom i vodom. Navedeni postupak je okarakterisan time što se reakciona smeša kontinuirano ekstrahuje i kvaternizujuće sredstvo se isporučuje sa ejektorom u cilju sprečavanja vraćanja rastvora kvaternizujućeg sredstva nazad.
[0003] Neke ciklične kvaternarne amonijum soli kao što su, na primer, tiotropijum bromid (hemijski naziv: 1α,2β,4β,7β)-7-[(hidroksi-di-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azonija-triciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan bromid) formule
koji se prodaje pod žigom Spiriva®,
glikopironijum bromid (hemijski naziv: 3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidinijum bromid) formule
[0004] WO 2011/091197 opisuje pripremu kvaternizovanih N,N-dialkilaminoetil(met)akrilata korisnih kao intermedijera za katjonske polimere flokulante. Priprema obuhvata postupak iz dve faze za kvaternizaciju N,N-dialkilaminoetil(met)akrilata gde se faza koja sadrži proizvod kontinuirano uklanja iz rezervoara reaktora.
[0005] Neke ciklične kvaternarne amonijum soli kao što su, na primer, tiotropijum bromid (hemijski naziv: 1α,2β,4β,7β-7-[(hidroksi-di-2-tienilacetil)oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azonija-triciklo[3.3.1.0<2,4>]nonan bromid) formule
koji se prodaje pod žigom Spiriva®,
glikopironijum bromid (hemijski naziv: 3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2-fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidinijum bromid) formule
koji se prodaje pod žigom Robinul®,
i ipratropijum bromid (hemijski naziv: [8-metil-8-(1-metiletil)-8-azoniabiciklo[3.2.1]okt-3-il]-3-hidroksi-2-fenilpropanoat) formule
koji se prodaje pod žigom Atrovent®, su poznati antiholinergički lekovi sa različitim primenama, uglavnom za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD). Njihova priprema obično obuhvata alkilaciju odgovarajućih cikličnih tercijarnih amina kao krajnji korak, ali većina ovih postupaka pripreme zahteva dugo reakciono vreme i dodatno prečišćavanje da bi se postigao pogodan farmaceutski kvalitet.
[0006] Na primer, US 5,610,163 opisuje pripremu tiotropijum bromida i njegovih analoga pomoću reakcije odgovarajućih cikličnih tercijarnih amina rastvorenih u metilen hloridu/acetonitrilu sa rastvorom metil bromida u acetonitrilu na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa.
[0007] Još uvek postoji potreba za efikasnim poboljšanim postupkom, naročito efikasnim kontinuiranim postupkom za pripremu cikličnih kvaternarnih amonijum jedinjenja. Sada smo našli postupak za kontinuiranu alkilaciju cikličnih tercijarnih amina, naročito korisnih za proizvodnju cikličnih kvaternarnih amonijum jedinjenja sa visokom čistoćom kao što je potrebno za farmaceutsku upotrebu, koji je efikasniji od poznatih postupaka kvaternizacije.
Opis pronalaska
[0008] Predmet predmetnog pronalaska je postupak za kontinuiranu alkilaciju cikličnih tercijarnih amina koji sadrži:
- kontinuirano napajanje rastvora cikličnog tercijarnog amina u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača i sredstva za alkilaciju, izborno rastvorenog u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača, u reaktor sa kontinuiranim protokom;
- održavanje temperature unutar opsega od 20-140°C;
- sakupljanje rastvora koji sadrži čisto kvaternarno ciklično amonijum jedinjenje;
- izolaciju čistog kvaternarnog cikličnog amonijum jedinjenja,
pri čemu su navedeni rastvarač ili smeša rastvarača aprotonski rastvarači izabrani od amida, nitrila i sulfoksida.
[0009] Postupak koji je predmet predmetnog pronalaska omogućava direktno dobijanje kvaternarnog cikličnog amonijum jedinjenja sa visokom čistoćom bez potrebe za bilo kojim dodatnim korakom prečišćavanja. Pored toga, postupak nudi nekoliko dodatnih prednosti u odnosu na poznate postupke kao što su bolja kontrola reakcije, bolja kontrola temperature reakcije i jednostavno srazmerno povećanje za veću proizvodnju.
[0010] Za svrhe predmetne prijave, ciklični tercijarni amin i ciklična kvaternarna amonijum jedinjenja su jedinjenja opšte formule
respektivno,
gde
R je linearna ili granata C1-C12alkil grupa;
R<1>je linearna ili granata C1-C3alkil grupa;
X je atom halogena ili karbonat, sulfat ili triflat;
i A je radikal koji formira izborno supstituisan monocikličan, bicikličan ili tricikličan prsten sa atomom azota.
U jedinjenjima formule (I) i (II), poželjna značenja R su C1-C4alkil grupe kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil i t-butil; pri čemu su naročito poželjni metil i izopropil.
[0011] U jedinjenjima formule (II), poželjna značenja R<1>su metil, etil, propil i izopropil, pri čemu je naročito poželjan metil.
[0012] U jedinjenjima formule (I) i (II), navedeni prstenovi su izabrani od izborno supstituisanih monocikličnih prstenova koji imaju od 4 do 7 atoma, izborno uključujući 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pored atoma azota za koji su vezani; izborno supstituisanih bicikličnih prstenova koj imaju od 6 do 9 atoma, izborno uključujući 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pored atoma azota za koji su vezani; i izborno supstituisanih tricikličnih prstenova koji imaju od 8 do 12 atoma, izborno uključujući 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pored atoma azota za koji su vezani.
[0013] Primeri naročito poželjnog monocikličnog, bicikličnog i tricikličnog prstena su prstenovi formule
i odgovarajuće kvaternarne amonijum soli
gde R, R<1>i X imaju gore prikazana značenja i Y je supstituent izabran od (ciklo)alkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, (ciklo)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, (ciklo)alkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, (ciklo)alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, heteroarilkarboniloksi, arilalkilkarboniloksi i heteroarilalkilkarboniloksi.
[0014] U naročito poželjnom primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku, Y je izabran od (ciklo)alkilkarboniloksi, arilalkilkarboniloksi i heteroarilalkilkarboniloksi grupa.
[0015] Primeri naročito poželjnih značenja supstituenta Y su grupe formule:
gde R<2>, R<3>i R<4>, isti ili različiti, su vodonik, hidroksi, hidroksialkil, poželjno hidroksimetil, fenil, cikloalkil, poželjno ciklopentil i heteroaril, poželjno tienil.
[0016] Specifični primeri su
[0017] Alkilujuće sredstvo korisno u postupku prema predmetnom pronalasku je jedinjenje formule R<1>X gde R<1>i X imaju gore prikazana značenja.
[0018] Poželjno alkilujuće sredstvo je jedinjenje formule R<1>X gde X je atom halogena izabran od Cl, Br i I, poželjnije X je Br.
[0019] Primeri alkilujućih sredstava korisnih u postupku prema predmetnom pronalasku su metil hlorid, metil bromid, metil jodid, etil hlorid, etil bromid, etil jodid, n-propil hlorid, n-propil bromid, n-propil jodid, izopropil hlorid, izopropil bromid i izopropil jodid.
[0020] Metil hlorid, metil bromid i metil jodid su naročito poželjni, pri čemu je metil bromid poželjniji.
[0021] Predmetni postupak ovog pronalaska je okarakterisan upotrebom pogodnog rastvarača ili smeše rastvarača za rastvaranje cikličnog tercijarnog amina izborno takođe alkilujućeg sredstva.
[0022] Izbor rastvarača je kritičan za postizanje željenih rezultata, koji su visoka konverzija i visoka čistoća.
[0023] Prijavilac je izvršio nekoliko eksperimenata za maksimizaciju konverzije, uz održavanje visokog nivoa čistoće u krajnjem jedinjenju i našao je da se bolji rezultati postižu upotrebom polarnim aprotonskih rastvarača izabranih od amida, nitrila i sulfoksida, kao što su na primer acetonitril, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon i dimetilsulfoksid.
[0024] Polarni aprotonski rastvarač je korišćen za pripremu rastvora cikličnog tercijarnog amina koji će biti kvaternizovan prema predmetnom postupku ovog pronalaska.
[0025] Alkilujuće sredstvo može biti korišćeno čisto ili kao rastvor u pogodnom rastvaraču.
[0026] Navedeni rastvarač može biti isti rastvarač koji je korišćen za rastvaranje cikličnog tercijarnog amina ili različit rastvarač.
[0027] Kada je alkilaciono sredstvo korišćeno kao rastvor u predmetnom postupku ovog pronalaska, poželjno rastvarač je polarni aprotonski rastvarač različit od rastvarača korišćenog za rastvaranje amina.
[0028] Acetonitril je naročito poželjan za pripremu rastvora alkilacionog sredstva koje će se koristiti u postupku prema predmetnom pronalasku. Naročito poželjni rastvarači za rastvaranje cikličnog tercijarnog amina su dimetilacetamid, dimetilsulfoksid i N-metilpirolidon.
[0029] Kombinacija N-metilpirolidona za rastvaranje cikličnog tercijarnog amina i acetonitrila za rastvaranje alkilacionog sredstva je poželjnija.
[0030] Rastvor cikličnog tercijarnog amina i alkilujućeg sredstva kao čistog ili kao rastvora može biti uveden u reaktor sa kontinuiranim protokom posebno ili, alternativno, rastvor cikličnog tercijarnog amina i alkilacionog sredstva kao čistog ili kao rastvora može biti prethodno mešan pre uvođenja u reaktor sa kontinuiranim protokom.
[0031] Reakciona temperatura je u opsegu od 20 do 200°C, poželjno od 40 do 85°C. Stopa protoka mora biti prikladno podešena da bi se dobilo optimalno rezidentno vreme reakcione smeše u reaktoru sa kontinuiranim protokom sa ciljem završetka reakcije.
[0032] Korišćeni opsezi protoka i pritiska su karakteristike reakcionog modela. Na primer, u slučaju Corning Advanced Flow G1, protok je tipično u opsegu od 1 do 30 g/min i pritisak je u opsegu od 1 do 20 bar.
[0033] Postupak prema predmetnom pronalasku je naročito koristan za pripremu antiholinergičkih lekova kao što su tiotropijum bromid, glikopironijum bromid i ipratropijum bromid.
[0034] U naročito poželjnom primeru izvođenja, postupak prema predmetnom pronalasku je koristan za pripremu tiotropijum bromida.
[0035] Predmetni pronalazak je sada ilustrovan bez njegovog ograničenja sledećim primerima.
Komparativni primer 1
Serijska sinteza tiotropijum bromida
[0036] U bočicu od 250 ml pod azotom, N-demetiltiotropijum (10.0 g) je rastvoren u N-metilpirolidonu (33 ml) na sobnoj temperaturi. Dodata je 1:1 (tež./tež.) smeša metilbromida/acetonitrila (25 g). Posle 22 časa uz mešanje na sobnoj temperaturi, beli talog je filtriran, ispran acetonom i sušen.
HPLC čistoća: 99.66%
Primer 2
Tiotropijum bromid preko protočnog hemijskog postupka sa tečnim metil bromidom
[0037] Rastvor N-demetiltiotropijuma (12 g) u acetonitrilu (139.4 ml) i dihlorometanu (180 ml) je injektiran u reaktor sa kontinuiranim protokom na stopi od 10 g/min. Tečni metil bromid je injektiran na stopi od 0.5 g/min. Temperatura reaktora je bila 40°C.
[0038] Rastvor koji izlazi iz reaktora sa kontinuiranim protokom je sakupljen i mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Talog je filtriran, ispran dihlorometanom i sušen pod sniženim pritiskom.
Primer 3
Tiotropijum bromid preko protočnog hemijskog postupka sa metil bromidom kao rastvorom, prethodno pomešan
[0039] Smeša 1:1 (tež./tež.) metilbromida/acetonitrila (15 g) je dodata u rastvor N-demetiltiotropijuma (6.0 g) u N-metilpirolidonu (20 ml). Rastvor je injektiran u reaktor sa kontinuiranim protokom na stopi od 10 g/min. Temperatura reaktora je bila 80°C. Rastvor koji izlazi iz reaktora sa kontinuiranim protokom je sakupljen, hlađen do sobne temperature, zatim do 0°C. Dodat je aceton (100 ml). Dobijena suspenzija je mešana dodatni čas, zatim je čuvana na 0-5°C preko noći. Proizvod je filtriran, ispran dva puta acetonom i sušen pod sniženim pritiskom. HPLC čistoća: 99.98%
<1>H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0 Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.93 (s, 1 H), 1.87 (s, 1 H).<13>C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7.
[0040] Rendgenski spektar je identičan sa rendgenskim spektrom tiotropijum bromida dobijenim prema postupku opisanom u US 5,610,163.
Primer 4
[0041] Postupak iz primera 2 i 3 je ponavljan sa različitim rastvaračima ili smešom rastvarača.
[0042] Rezultati su rezimirani u sledećoj tabeli.
Tabela 1
[0043] Dobijeni rezultati pokazuju da je dihlorometan slab rastvarač za krajnji proizvod, koji može da se istaloži u reaktoru sa kontinuiranim protokom i da zapuši kanale. Zamena dihlorometana metanolom omogućava povećanje temperature, ali je konverzija niska. Upotreba polarnih aprotonskih rastvarača izabranih od amida, nitrila i sulfoksida, prema predmetnom pronalasku, rezultira u veoma visokim konverzijama. Pored toga, postupak je veoma čist i krajnji proizvod može biti izolovan sa veoma visokom čistoćom koja ispunjava potrebe farmaceutske primene bez potrebe za dodatnim prečišćavanjem.
Primer 5
Priprema glikopironijum bromida
[0044] Glikopironijum bromid je pripremljen radom na sličan način kao što je opisano u primeru 3.
<1>H-NMR (300 MHz, D2O): 7.71-7.63 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 1H), 3.22 (s, 3Ha), 3.18 (s, 3Hb), 3.06 (s, 3Ha), 2.90 (s, 3Hb), 2.84-2.64 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1Hb), 2.23-2.09 (m, 1 Ha), 1.81-1.46 (m, 8H), 1.34-1.20 (m, 1 H).
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 174.4, 140.6+140.5 (1 Ca+b), 128.7 (2 C), 128.3, 126.2+126.0 (2 Ca+b), 80.7+80.5 (1 Ca+b), 74.0, 70.1, 64.8, 53.5, 52.9, 44.9+44.7 (1 Ca+b), 29.9+29.7 (1 Ca+b), 26.6+26.5 (1 Ca+b), 26.1+26.0 (2 Ca+b), 25.8+25.7 (1 Ca+b).a= (R,S)/(S,R)
b = (S,S)/(R,R)
Primer 6
Priprema ipratropijum bromida
[0045] Ipratropijum bromid je pripremljen radom na sličan način kao što je opisano u primeru 3.
<1>H-NMR (300 MHz, D2O): 7.41-7.25 (m, 5H), 5.09-5.02 (m, 1 H), 4.19-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1 H), 3.76-3.68 (m, 1 H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.30-1.91 (m, 3H), 1.71 (d, J=17 Hz, 1 H).<13>C-NMR (75.5 MHz, D2O): 173.0, 135.2, 129.2 (2 C), 128.3 (2 C), 128.2, 65.5, 65.4, 64.1, 62.1, 55.5, 53.5, 39.0, 30.7 (2 C), 24.4, 24.1, 15.5 (2 C).

Claims (19)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za kontinuiranu alkilaciju ciklličnih tercijarnih amina koji sadrži: - kontinuirano napajanje rastvora cikličnog tercijarnog amina u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača i sredstva za alkilaciju, rastvorenog u pogodnom rastvaraču ili smeši rastvarača koji su aprotonski rastvarači izabrani od amida, nitrila i sulfoksida, u reaktor sa kontinuiranim protokom; - održavanje temperature unutar opsega od 20-200°C; - sakupljanje rastvora koji sadrži čisto kvaternarno ciklično amonijum jedinjenje; - izolaciju čistog kvaternarnog cikličnog amonijum jedinjenja, pri čemu, navedeni ciklični tercijarni amini i kvaternarna ciklična amonijum jedinjenja su jedinjenja opšte formule
    respektivno, gde R je linearna ili granata C1-C12alkil grupa; R<1>je linearna ili granata C1-C3alkil grupa; X je atom halogena ili karbonat, sulfat ili triflat; i A je radikal koji formira izborno supstituisan monocikličan, bicikličan ili tricikličan prsten sa atomom azota, pri čemu je navedeni prsten izabran od izborno supstituisanih monocikličnih prstenova koj imaju od 4 do 7 atoma, izborno uključujući 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pored atoma azota za koji su vezani; izborno supstituisanih bicikličnih prstenova koji imaju od 6 do 9 atoma, izborno uključujući 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pored atoma azota za koji su vezani; i izborno supstituisanog tricikličnog prstena koji ima od 8 do 12 atoma, izborno uključujući 1 ili 2 heteroatoma izabrana od N, O i S, pored atoma azota za koji su vezani.
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što R je C1-C4alkil grupa.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 2 naznačen time što R je metil ili izopropil.
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što R<1>je metil.
  5. 5. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što navedeni monociklični, biciklični i triciklični prstenovi su prstenovi formule
    i odgovarajuće kvaternarne amonijum soli
    gde R, R<1>i X imaju gore prikazana značenja i Y je supstituent izabran od (ciklo)alkil, aril, heteroaril, arilalkil, heteroarilalkil, (ciklo)alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, (ciklo)alkilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, (ciklo)alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, heteroarilkarboniloksi, arilalkilkarboniloksi, i heteroarilalkilkarboniloksi.
  6. 6. Postupak prema patentnom zahtevu 5 naznačen time što Y je izabran od (ciklo)alkilkarboniloksi, arilalkilkarboniloksi i heteroarilalkilkarboniloksi grupa.
  7. 7. Postupak prema patentnom zahtevu 6 naznačen time što Y je grupa formule:
    gde R<2>, R<3>i R<4>, isti ili različiti, su vodonik, hidroksi, hidroksialkil, poželjno hidroksimetil, fenil, cikloalkil, poželjno ciklopentil, i heteroaril, poželjno tienil.
  8. 8. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što alkilujuće sredstvo je jedinjenje formule R<1>X gde R<1>i X imaju gore navedena značenja.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8 naznačen time što alkilujuće sredstvo je jedinjenje formule R<1>X gde X je atom halogena izabran od Cl, Br i I.
  10. 10. Postupak prema patentnom zahtevu 9 naznačen time što je alkilujuće sredstvo izabrano od metil hlorida, metil bromida, metil jodida, etil hlorida, etil bromida, etil jodida, n-propil hlorida, n-propil bromida, n-propil jodida, izopropil hlorida, izopropil bromida i izopropil jodida.
  11. 11. Postupak prema patentnom zahtevu 10 naznačen time što alkilujuće sredstvo je metil bromid.
  12. 12. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što navedeni polarni aprotonski rastvarač je izabran od acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirolidona i dimetilsulfoksida.
  13. 13. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što je alkilujuće sredstvo uvedeno čisto u reaktor sa kontinuiranim protokom.
  14. 14. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što alkilujuće sredstvo je uvedeno u reaktor sa kontinuiranim protokom kao rastvor, izborno prethodno pomešan sa rastvorom cikličnog tercijarnog amina.
  15. 15. Postupak prema patentnom zahtevu 14 naznačen time što rastvarač za pripremu rastvora alkilujućeg sredstva je acetonitril.
  16. 16. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što rastvarač za rastvaranje cikličnog tercijarnog amina je izabran od dimetilacetamida, dimetilsulfoksida i N-metilpirolidona.
  17. 17. Postupak prema patentnom zahtevu 16 naznačen time što je rastvarač N-metilpirolidon.
  18. 18. Postupak prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što je temperatura u opsegu od 20 do 200°C, poželjno od 40 do 85°C.
  19. 19. Postupak prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za pripremu tiotropijum bromida, glikopironijum bromida i ipratropijum bromida. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170460A 2011-12-22 2011-12-22 Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina RS55996B1 (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11195419.4A EP2607351B1 (en) 2011-12-22 2011-12-22 Continuous process for the alkylation of cyclic tertiary amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55996B1 true RS55996B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=45445872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170460A RS55996B1 (sr) 2011-12-22 2011-12-22 Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8865903B2 (sr)
EP (1) EP2607351B1 (sr)
JP (1) JP6045320B2 (sr)
CN (1) CN103172481B (sr)
AU (1) AU2012244237B2 (sr)
BR (1) BR102012032754B8 (sr)
CA (1) CA2793619C (sr)
CY (1) CY1118937T1 (sr)
DK (1) DK2607351T3 (sr)
ES (1) ES2625498T3 (sr)
HR (1) HRP20170711T1 (sr)
HU (1) HUE034540T2 (sr)
IL (1) IL223230B (sr)
LT (1) LT2607351T (sr)
PL (1) PL2607351T3 (sr)
PT (1) PT2607351T (sr)
RS (1) RS55996B1 (sr)
RU (1) RU2614412C2 (sr)
SI (1) SI2607351T1 (sr)
SM (1) SMT201700269T1 (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2789611A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-15 Cerbios-Pharma S.A. A crystalline form of tiotropium bromide
CN106831753B (zh) * 2017-01-10 2019-02-22 武汉先路医药科技股份有限公司 一种异丙托溴铵的合成方法
CN108911994A (zh) * 2018-06-11 2018-11-30 上海华银日用品有限公司 一种环保长链烷基季铵盐溶液及其连续制备方法
RU2677273C1 (ru) * 2018-07-30 2019-01-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ получения четвертичных аммониевых соединений метил дицианоацетата
CN110183438A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 南京望知星医药科技有限公司 一种异丙托溴铵的制备方法
PT115583B (pt) * 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
CN111269226B (zh) * 2020-04-13 2021-09-21 石家庄四药有限公司 异丙托溴铵的合成方法
CN111978316B (zh) * 2020-08-21 2021-06-04 华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司 一种异丙托溴铵的合成方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
NL172322C (nl) 1969-02-25 1983-08-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van quaternaire ammoniumverbindingen.
JPS58174349A (ja) * 1982-04-08 1983-10-13 Yotsukaichi Gosei Kk ３−クロル−２−オキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド水溶液の製造法
DE3713996A1 (de) 1987-04-27 1988-11-10 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von quartaeren ammoniumhalogeniden
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5041664A (en) 1990-07-23 1991-08-20 Texaco Chemical Company Continuous process for preparing quaternary ammonium salts
JP2886990B2 (ja) * 1990-12-20 1999-04-26 三井化学株式会社 不飽和第四級アンモニウム塩の製造方法
US5491240A (en) 1994-09-29 1996-02-13 Witco Corporation Quaternary compound of a tertiary amine and methyl chloride
CA2252563A1 (en) * 1996-04-24 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds and their preparation and use
EP0869114A1 (en) 1997-04-04 1998-10-07 Dow Europe S.A. Composition useful for softening applications and processes for the preparation thereof
JP4774604B2 (ja) * 2000-02-14 2011-09-14 和光純薬工業株式会社 第４級アンモニウム塩の製造方法
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
FR2824062B1 (fr) * 2001-04-27 2004-10-15 Atofina Procede de fabrication de solutions aqueuses de sels insatures d'ammonium quaternaire
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
SE0104346L (sv) * 2001-12-21 2003-06-22 Akzo Nobel Nv Process för kontinuerlig kvartärnering av tertiära aminer med en alkylhalid
JP4178837B2 (ja) * 2002-05-29 2008-11-12 東亞合成株式会社 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート４級塩の製造方法
JP4062055B2 (ja) * 2002-11-01 2008-03-19 東亞合成株式会社 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート４級塩の製造方法
AT412088B (de) * 2002-12-18 2004-09-27 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Verfahren zur herstellung der r,r oder s,s konfigurierten glycopyrronium-isomere
US8247597B2 (en) 2010-01-21 2012-08-21 Nalco Company Continuous production of DMAEA quaternary salts

Also Published As

Publication number Publication date
EP2607351A1 (en) 2013-06-26
JP2013133335A (ja) 2013-07-08
US8865903B2 (en) 2014-10-21
PT2607351T (pt) 2017-05-26
BR102012032754B8 (pt) 2021-03-23
LT2607351T (lt) 2017-06-12
RU2012152600A (ru) 2014-06-20
PL2607351T3 (pl) 2017-08-31
CN103172481B (zh) 2017-05-10
BR102012032754B1 (pt) 2020-12-29
AU2012244237B2 (en) 2016-11-03
CN103172481A (zh) 2013-06-26
HRP20170711T1 (hr) 2017-07-28
IL223230B (en) 2018-02-28
DK2607351T3 (en) 2017-06-06
SI2607351T1 (sl) 2017-07-31
BR102012032754A2 (pt) 2013-11-12
EP2607351B1 (en) 2017-03-15
ES2625498T3 (es) 2017-07-19
CY1118937T1 (el) 2018-01-10
AU2012244237A1 (en) 2013-07-11
HUE034540T2 (en) 2018-02-28
SMT201700269T1 (it) 2017-07-18
JP6045320B2 (ja) 2016-12-14
RU2614412C2 (ru) 2017-03-28
CA2793619A1 (en) 2013-06-22
US20130165656A1 (en) 2013-06-27
CA2793619C (en) 2019-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55996B1 (sr) Kontinuirani postupak za alkilaciju cikličnih tercijarnih amina
CA2799029C (en) Crystalline, enantiomerically pure pleuromutilins and processes for the preparation thereof
US10632085B2 (en) Processes for the preparation of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid salts
AU2011257938A1 (en) Process for the preparation of pleuromutilins
EP3481200A1 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
AU2011363636B2 (en) Process for the production of a pemetrexed salt
KR101109177B1 (ko) 페남 결정 및 그 제조법
CA2399377C (en) New positive allosteric ampa receptor modulators (paarm), processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
KR20140028433A (ko) 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법
EP4349847A1 (en) Process and intermediates for preparation of omaveloxolone and salts thereof
KR101298046B1 (ko) 솔리페나신과 이의 염의 효율적 제조방법
CN112851749A (zh) α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途
HK1253006B (en) Process for the preparation of pleuromutilins
CZ2014792A3 (cs) Způsob přípravy, izolace a čištění farmaceuticky využitelných forem AHU-377