ES2625498T3 - Proceso continuo para la alquilación de aminas terciarias cíclicas - Google Patents

Proceso continuo para la alquilación de aminas terciarias cíclicas Download PDF

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Andrea Mereu
Moreno Morosoli
Mauro Perseghini
Alessandro Spreafico
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Abstract

Un método para la alquilación continua de aminas terciarias cíclicas que comprende: - alimentar continuamente una solución de una amina terciaria cíclica en un solvente adecuado o mezcla de solventes y un agente alquilante, disueltos en un solvente adecuado o mezcla de solventes apróticos seleccionados entre amidas, nitrilos y sulfóxidos, en un reactor de flujo continuo; - mantener la temperatura dentro del intervalo de 20-200 °C; - recoger la solución que contiene el compuesto de amonio cuaternario cíclico puro; - aislar el compuesto de amonio cuaternario cíclico puro; en donde dichas aminas terciarias cíclicas y los compuestos de amonio cuaternario cíclico son compuestos de la fórmula general**Fórmula** respectivamente, en donde R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C12; R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado de C 1-C3; X es un átomo de halógeno o un carbonato, sulfato o triflato; y A es un radical que forma un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con el átomo de nitrógeno, dicho anillo se selecciona entre anillos monocíclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 4 a 7 átomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, además del átomo de nitrógeno al que están enlazados; anillos bicíclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 6 a 9 átomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, además del átomo de nitrógeno al que están enlazados; y un anillo tricíclico opcionalmente sustituido que tiene de 8 a 12 átomos, que incluye opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, además del átomo de nitrógeno al que están enlazados.

Description

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DESCRIPCION
Proceso continuo para la alquilacion de aminas terciarias dclicas
La presente invencion se refiere a un proceso continuo para la alquilacion de aminas terciarias y, en particular, a un proceso continuo para la cuaternizacion de aminas terciarias dclicas utiles para la preparacion de sales dclicas de amonio cuaternario con alta pureza.
Antecedentes de la invencion
En la literatura se conocen varias sales de amonio cuaternario que son utiles en diferentes campos tecnicos. Su preparacion normalmente incluye la alquilacion de aminas terciarias como etapa final, pero la mayona de estos metodos de preparacion requieren largos tiempos de reaccion.
Por ejemplo, el documento num. US 2,956,062 describe metodos de smtesis discontinua para la alquilacion de aminas terciarias dclicas (3-pirrolidinoles N-sustituidos) por reaccion con un exceso de un agente alquilante en un solvente adecuado tal como eter o acetato de etilo. La reaccion requiere varias horas e incluso dfas para completarse.
El documento num. US 3,813,441 describe un proceso continuo para la produccion de cloruros de amonio alifatico cuaternario a partir de aminas alifaticas de cadena larga mediante reaccion con cloruro de metilo y una solucion acuosa de un hidroxido alcalino en un solvente de bajo punto de ebullicion bajo presion. El cloruro de sodio subproducto de la reaccion tiene que eliminarse continuamente por filtracion.
El documento num. EP 0 288 857 describe un proceso libre de solventes para la cuaternizacion de aminas terciarias con haluros de alquilo en una relacion molar que vana de 1:3 a 1:8 a presiones altas (hasta 27.5 bar).
El documento num. US 5,041,664 describe un procedimiento continuo para la cuaternizacion de aminas terciarias de cadena larga con cloruros de alquilo, que se cataliza heterogeneamente por un oxido metalico.
El documento num. US 5,491,240 describe la preparacion de compuestos de amonio cuaternario utiles como suavizantes de telas y/o agentes acondicionadores para la piel o el cabello. La preparacion incluye la cuaternizacion de aminas terciarias en donde el agente alquilante se anade por etapas. El tiempo de reaccion es de aproximadamente 10 horas.
El documento num. EP 0 869 114 describe un proceso discontinuo para la cuaternizacion de ester-aminas que requiere tiempos de reaccion de al menos 24 horas. Los compuestos cuaternarios resultantes son utiles para aplicaciones suavizantes.
El documento num. WO 2011/091197 describe la preparacion de N,N-dialquilaminoetil(met)acrilatos cuaternizados utiles como intermedios para polfmeros cationicos floculantes. La preparacion incluye un proceso de dos fases para la cuaternizacion de N,N-dialquilaminoetil(met)acrilatos en donde la fase que contiene el producto se retira continuamente del tanque reactor.
El documento num. WO 03/053908 describe un proceso continuo para fabricar compuestos de amonio cuaternario caracterizado porque la reaccion entre una amina terciaria y un haluro de alquilo se realiza en una reaccion tubular a una presion suficiente para mantener el haluro de alquilo disuelto en la mezcla de reaccion.
El documento num. JP 2004 155669 describe un metodo para la preparacion de sales de amonio cuaternario de (met)acrilato de dialquilaminoalquilo que comprende alimentar continuamente a un reactor con (met)acrilato de dialquilaminoalquilo, el agente de cuaternizacion y agua. Dicho metodo se caracteriza porque la mezcla de reaccion se extrae continuamente y el agente de cuaternizacion se suministra con un eyector para evitar el flujo retrogrado de la solucion del agente de cuaternizacion.
Algunas sales dclicas de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, bromuro de tiotropio (nombre qmmico: bromuro de 1a,2p,4p,7p)-7-[(hidroxi-di-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.1.024]nonano) de formula
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comercializado bajo la marca registrada Spiriva®, bromuro de glicopirronio (nombre qdmico: bromuro de 3-(2-ciclopentil- 2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1,1-dimetilpirrolidinio) de formula
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El documento num. WO 2011/091197 describe la preparacion de N,N-dialquilaminoetil(met)acrilatos cuaternizados utiles como intermedios para poKmeros cationicos floculantes. La preparacion incluye un proceso de dos fases para la cuaternizacion de N,N-dialquilaminoetil(met)acrilatos en donde la fase que contiene el producto se retira continuamente del tanque reactor.
Algunas sales dclicas de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, bromuro de tiotropio (nombre qufmico: bromuro de 1a,2p,4p,7p-7-[(hidroxi-di-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo[3.3.102’4]nonano) de formula
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comercializado bajo la marca registrada Spiriva®, bromuro de glicopirronio (nombre qufmico: 3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2- fenilacetoxi)-1,1- dimetilpirrolidinio bromuro) de formula
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comercializado bajo la marca registrada Robinul®, y bromuro de ipratropio (nombre qufmico: [8-metil-8-(1-metiletil)-8- azoniabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-hidroxi-2-fenilpropanoato) de formula
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comercializado bajo la marca registrada Atrovent®, son farmacos anticolinergicos conocidos con diferentes aplicaciones, principalmente para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). Su preparacion incluye usualmente la alquilacion de las aminas terciarias dclicas correspondientes como etapa final, pero la mayoria de estos metodos de preparacion requieren tiempos de reaccion largos y purificacion adicional para conseguir una calidad farmaceutica adecuada.
Por ejemplo, el documento num. US 5,610,163 describe la preparacion de bromuro de tiotropio y sus analogos por reaccion de las aminas terciarias dclicas correspondientes disueltas en cloruro de metileno/acetonitrilo con una solucion de bromuro de metilo en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 24 horas.
Todavia existe la necesidad de un proceso eficiente mejorado, particularmente de un proceso continuo eficiente para la preparacion de compuestos dclicos de amonio cuaternario. Ahora hemos encontrado un metodo para la alquilacion continua de aminas terciarias dclicas, particularmente util para la produccion de compuestos dclicos de amonio cuaternario con alta pureza como se requiere para uso farmaceutico, que es mas eficiente que los procesos de cuaternizacion que se conocen.
Descripcion detallada de la invencion
El objeto de la presente invencion es un metodo para la alquilacion continua de aminas terciarias dclicas que comprende:
- alimentar de forma continua una solucion de una amina terciaria dclica en un solvente adecuado o en una mezcla de solventes y un agente alquilante, opcionalmente disuelto en un solvente adecuado o en una mezcla de solventes en un reactor de flujo continuo;
- mantener la temperatura dentro del intervalo de 20-140 °C;
- recoger la solucion que contiene el compuesto de amonio cuaternario dclico puro;
- aislar el compuesto de amonio cuaternario dclico puro,
en donde dicho solvente o mezcla de solventes son solventes aproticos que se seleccionan entre amidas, nitrilos y sulfoxidos.
El metodo objeto de la presente invencion permite obtener directamente el compuesto de amonio cuaternario dclico con alta pureza sin necesidad de ninguna etapa de purificacion adicional. Ademas, el metodo ofrece varias ventajas adicionales sobre los metodos conocidos tales como un mejor control de la reaccion, un mejor control de la temperatura de la reaccion y un escalado facil para una produccion mayor.
Para el proposito de la presente solicitud, la amina terciaria dclica y los compuestos dclicos de amonio cuaternario son compuestos de la formula general
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respectivamente, en donde
R es un grupo alquilo lineal o ramificado de Ci-Ci2;
R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
X es un atomo de halogeno o un carbonato, sulfato o triflato;
y A es un radical que forma un anillo monodclico, bidclico o tridclico que opcionalmente se sustituye por el atomo de nitrogeno.
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En los compuestos de la formula (I) y (II), los significados preferidos de R son grupos alquilo C1-C4 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t.butilo; los grupos particularmente preferidos son el metilo y el isopropilo.
En los compuestos de la formula (II), los significados preferidos de R1son metilo, etilo, propilo e isopropilo, y se prefiere particularmente el metilo.
En los compuestos de la formula (I) y (II), dichos anillos se seleccionan entre los anillos monodclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 4 a 7 atomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroatomos que se seleccionan entre N, O y S, ademas del atomo de nitrogeno al que se enlazan; anillos bidclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 6 a 9 atomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroatomos que se seleccionan entre N, O y S, ademas del atomo de nitrogeno al que se enlazan; y anillos tridclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 8 a 12 atomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroatomos que se seleccionan entre N, O y S, ademas del atomo de nitrogeno al que se enlazan.
Los ejemplos de anillos monodclicos, bidclicos y tridclicos particularmente preferidos son los anillos de la formula
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y las sales de amonio cuaternario correspondientes
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en donde R, R1yX tienen los significados antes mencionados y Y es un sustituyente seleccionado entre (ciclo)alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (ciclo)alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (ciclo)alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (ciclo)alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi y heteroarilalquilcarboniloxi.
En una modalidad particularmente preferida de la presente invencion, Y se selecciona entre los grupos (ciclo) alquilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi y heteroarilalquilcarboniloxi.
Ejemplos de significados particularmente preferidos del sustituyente Y son los grupos de la formula:
o
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R*
en donde R2, R3 y R4, iguales o diferentes, son hidrogeno, hidroxi, hidroxialquilo, preferentemente hidroximetilo, fenilo, cicloalquilo, preferentemente ciclopentilo, y heteroarilo, preferentemente tienilo.
Ejemplos espedficos son
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El agente alquilante util en el metodo de acuerdo con la presente invencion es un compuesto de la formula R1X en donde R1 y Xtienen los significados indicados anteriormente.
Preferentemente, el agente alquilante es un compuesto de la formula R1X en donde X es un atomo de halogeno seleccionado entre Cl, Br e I, y con mayor preferencia X es Br.
Ejemplos de agentes alquilantes utiles en el metodo de acuerdo con la presente invencion son cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, cloruro de etilo, bromuro de etilo, yoduro de etilo, cloruro de n-propilo, bromuro de n-propilo, yoduro de n-propilo, bromuro de isopropilo y yoduro de isopropilo.
Se prefieren particularmente el cloruro de metilo, el bromuro de metilo y el yoduro de metilo, y el mas preferido es el bromuro de metilo.
El metodo objeto de la presente invencion se caracteriza porel uso de un solvente adecuado o una mezcla de solventes para disolver la amina terciaria dclica y opcionalmente tambien el agente alquilante.
La seleccion del solvente es cntica para lograr los resultados que se desean, que son una alta conversion y una alta pureza.
El solicitante ha llevado a cabo varios experimentos para maximizar la conversion mientras mantiene un alto nivel de pureza en el compuesto final y encontro que se obtienen mejores resultados mediante el uso de solventes aproticos polares seleccionados entre amidas, nitrilos y sulfoxidos, tales como, por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y dimetilsulfoxido.
El solvente polar aprotico se usa para la preparacion de la solucion de la amina terciaria dclica a cuaternizar de acuerdo con el proceso objeto de la presente invencion.
El agente alquilante puede usarse puro o como una solucion en un solvente adecuado.
Dicho solvente puede ser el mismo solvente que se usa para disolver la amina terciaria dclica o un solvente diferente.
Cuando el agente alquilante se usa como una solucion en el metodo objeto de la presente invencion, preferentemente el solvente es un solvente polar aprotico diferente del solvente que se usa para la disolucion de la amina.
Se prefiere particularmente el acetonitrilo para la preparacion de la solucion del agente alquilante a utilizar en el metodo de acuerdo con la presente invencion.
Los solventes particularmente preferidos para la disolucion de la amina terciaria dclica son dimetilacetamida, dimetilsulfoxido y N-metilpirrolidona.
La combinacion de N-metilpirrolidona para la disolucion de la amina terciaria dclica y de acetonitrilo para la disolucion del agente alquilante se prefiere aun mas.
La solucion de la amina terciaria dclica y el agente alquilante puro o como una solucion se puede introducir en el reactor de flujo continuo por separado o, como alternativa, la solucion de la amina terciaria dclica y el agente alquilante puro o como una solucion pueden mezclarse antes de la introduccion en el reactor de flujo continuo.
La temperatura de la reaccion esta en el intervalo de 20 a 200 °C, preferentemente de 40 a 85 °C.
El regimen de flujo tiene que ajustarse adecuadamente para obtener un tiempo de residencia optimo de la mezcla de reaccion en el reactor de flujo continuo con el fin de completar la reaccion.
Los intervalos de presion y flujo que se usan son caractensticos del modelo de reaccion. Por ejemplo, en el caso de Corning Advanced Flow g1, el flujo esta tipicamente en el intervalo de 1 a 30 g/min y la presion esta en el intervalo de 1 a 20 bar.
El metodo de acuerdo con la presente invencion es particularmente util para la preparacion de farmacos anticolinergicos tales como bromuro detiotropio, bromuro de glicopirronio y bromuro de ipratropio.
En una modalidad particularmente preferida, el metodo de acuerdo con la presente invencion es util para la preparacion de bromuro de tiotropio.
La presente invencion se ilustra ahora, sin limitarla, por los siguientes ejemplos.
Ejemplo Comparativo 1
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Smtesis de lotes de bromuro de tiotropio
En un matraz de 250 ml bajo nitrogeno, se disolvio N-demetiltiotropio (10.0 g) en N-metilpirrolidona (33 ml) a temperatura ambiente. Se anadio una mezcla 1:1 (p/p) de metilbromuro/acetonitrilo (25 g). Despues de 22 horas bajo agitacion a temperatura ambiente, se filtro el precipitado blanco, se lavo con acetona y se seco.
Pureza por HPLC: 99.66 %
Ejemplo 2
Bromuro de tiotropiomediante qmmica de flujo con bromuro de metilo lfquido
Se inyecto una solucion de N-demetiltiotropio (12 g) en acetonitrilo (139.4 ml) y diclorometano (180 ml) en un reactor de flujo continuo a una velocidad de 10 g/min. Se inyecto metil bromuro lfquido a una velocidad de 0.5 g/min. La temperatura del reactor era de 40 °C.
La solucion que sale del reactor de flujo continuo se recogio y se agito durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtro, se lavo con diclorometano y se seco a presion reducida.
Ejemplo 3
Bromuro de tiotropiomediante qmmica de flujo con bromuro de metilo como solucion, premezclado
Una mezcla 1:1 (p/p) de metilbromuro/acetonitrilo (15 g) se anadio a una solucion de N-demetiltiotropio (6.0 g) en N- metilpirrolidona (20 ml). Se inyecto la solucion en el reactor de flujo continuo a una velocidad de 10 g/min. La temperatura del reactor era de 80 °C. La solucion que salfa del reactor de flujo continuo se recogio, se enfrio hasta temperatura ambiente y despues hasta 0 °C. Se anadio acetona (100 ml). La suspension resultante se agito durante una hora mas, despues se almaceno a 0-5 °C durante la noche. El producto se filtro, se lavo dos veces con acetona y se seco a presion reducida.
Pureza por HPLC: 99.98 %
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.52 (dd, J=5.0 Hz, 1.1, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J=3.6, 1.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 2H), 5.12 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (bd, J=5.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.93 (s, 1 H), 1.87 (s, 1 H). 13C-NMR (75.5 MHz, d6-DMSO): 170.2, 147.1, 127.3, 126.7, 126.3, 76.8, 65.0, 64.2, 56.5, 54.1, 47.6, 28.7.
El espectro de rayos X es identico al espectro de rayos X del bromuro de tiotropio obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento num. US 5,610,163.
Ejemplo 4
El procedimiento de los ejemplos 2 y 3 se repitio con diferentes solventes o mezcla de solventes.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
Tabla 1
Solvente amina/MeBr
Presion Temperatura Conversion Pureza
CH2Cl2+MeCN/-
0.35 bar (lfquido) 4^ o o 17 % n.d.
CH2Cl2/MeCN
12.3 bar -vl o o o 25 % 99.1 %
MeOH/MeCN
15.6 bar 00 o o 61 % 73.9 %
MeOH/MeCN
3.4 bar 00 o o o 84 % n.d.
DMF/MeCN
10.6 bar 00 o o 97 % n.d.
DMA/MeCN
10.6 bar 00 o o 97 % 99.95 %
DMSO/MeCN
10.8 bar 00 o o 94 % 98.20 %
NMP/MeCN
10.3 bar 00 o o 99.7 % 99.98 %
Los resultados que se obtienen muestran que el diclorometano es un solvente pobre para el producto final, que puede precipitar en el reactor de flujo continuo y obstruir los canales. La sustitucion de diclorometano con metanol permite aumentar la temperatura, pero la conversion es bastante baja. El uso de solventes aproticos polares seleccionados
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entre amidas, nitrilos y sulfoxidos, de acuerdo con la presente invencion, da lugar a conversiones muy altas. Ademas, el proceso es muy limpio y el producto final puede aislarse con una pureza muy alta que cumple el requisito de las aplicaciones farmaceuticas sin necesidad de purificacion adicional.
Ejemplo 5
Preparacion de bromuro de glicopirronio
Se preparo bromuro de glicopirronio de una manera similar a como se describio en el ejemplo 3.
1H-NMR (300 MHz, D2O): 7.71-7.63 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 3.92-3.68 (m, 2H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.233.14 (m, 1H), 3.22 (s, 3Ha), 3.18 (s, 3Hb), 3.06 (s, 3Ha), 2.90 (s, 3Hb), 2.84-2.64 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1Hb), 2.23-2.09 (m, 1 Ha), 1.81-1.46 (m, 8H), 1.34-1.20 (m, 1 H).
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 174.4, 140.6+140.5 (1 Ca+b), 128.7 (2 C), 128.3, 126.2+126.0 (2 Ca+b), 80.7+80.5 (1 Ca+b), 74.0, 70.1, 64.8, 53.5, 52.9, 44.9+44.7 (1 Ca+b), 29.9+29.7 (1 Ca+b), 26.6+26.5 (1 Ca+b), 26.1+26.0 (2 Ca+b), 25.8+25.7 (1
Ca+b).
a = (R,S)/(S,R) b = (S,S)/(R,R)
Ejemplo 6
Preparacion de bromuro de ipratropio
Se preparo bromuro de ipratropio de una manera similar a como se describio en el ejemplo 3.
1H-NMR (300 MHz, D2O): 7.41-7.25 (m, 5H), 5.09-5.02 (m, 1 H), 4.19-4.07 (m, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 1 H), 3.76-3.68 (m, 1 H), 2.71 (s, 3H), 2.61-2.41 (m, 2H), 2.30-1.91 (m, 3H), 1.71 (d, J=17 Hz, 1 H).
13C-NMR (75.5 MHz, D2O): 173.0, 135.2, 129.2 (2 C), 128.3 (2 C), 128.2, 65.5, 65.4, 64.1, 62.1, 55.5, 53.5, 39.0, 30.7 (2 C), 24.4, 24.1, 15.5 (2 C).

Claims (19)

  1. 5
    10
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    20
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    40
    45
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    60
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    Reivindicaciones
    1. Un metodo para la alquilacion continua de aminas terciarias dclicas que comprende:
    - alimentar continuamente una solucion de una amina terciaria dclica en un solvente adecuado o mezcla de
    solventes y un agente alquilante, disueltos en un solvente adecuado o mezcla de solventes aproticos seleccionados entre amidas, nitrilos y sulfoxidos, en un reactor de flujo continuo;
    - mantener la temperatura dentro del intervalo de 20-200 °C;
    - recoger la solucion que contiene el compuesto de amonio cuaternario dclico puro;
    - aislar el compuesto de amonio cuaternario dclico puro;
    en donde dichas aminas terciarias dclicas y los compuestos de amonio cuaternario dclico son compuestos de la formula general
    imagen1
    respectivamente, en donde
    R es un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C12;
    R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado de C 1-C3;
    X es un atomo de halogeno o un carbonato, sulfato o triflato;
    y A es un radical que forma un anillo monodclico, bidclico o tridclico opcionalmente sustituido con el atomo de nitrogeno, dicho anillo se selecciona entre anillos monodclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 4 a 7 atomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, ademas del atomo de nitrogeno al que estan enlazados; anillos bidclicos opcionalmente sustituidos que tienen de 6 a 9 atomos, que incluyen opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, ademas del atomo de nitrogeno al que estan enlazados; y un anillo tridclico opcionalmente sustituido que tiene de 8 a 12 atomos, que incluye opcionalmente 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, ademas del atomo de nitrogeno al que estan enlazados.
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es un grupo alquilo de C1-C4.
  3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 2 en donde R es metilo o isopropilo.
  4. 4. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es metilo.
  5. 5. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dichos anillos monodclicos, bidclicos y tridclicos son
    los anillos de la formula
    imagen2
    y las sales de amonio cuaternario correspondientes
    imagen3
    en donde R, R1y X tienen los significados antes mencionados y Y es un sustituyente seleccionado entre (ciclo)alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (ciclo)alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (ciclo)alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (ciclo)alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi y heteroarilalquilcarboniloxi.
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    50
  6. 6. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde Y se selecciona entre grupos (ciclo)alquilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi y heteroarilalquilcarboniloxi.
  7. 7. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde Y es un grupo de la formula:
    o
    imagen4
    R4
    en donde R2, R3 y R4, iguales o diferentes, son hidrogeno, hidroxi, hidroxialquilo, preferentemente hidroximetilo, fenilo, cicloalquilo, preferentemente ciclopentilo, y heteroarilo, preferentemente tienilo.
  8. 8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el agente alquilante es un compuesto de la formula R1X en donde R1 y Xtienen los significados indicados anteriormente.
  9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 8, en donde el agente alquilante es un compuesto de la formula R1X en donde X es un atomo de halogeno que se selecciona entre Cl, Br e I.
  10. 10. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 9, en donde el agente alquilante se selecciona entre cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, cloruro de etilo, bromuro de etilo, yoduro de etilo, cloruro de n- propilo, bromuro de n-propilo, yoduro de n-propilo, cloruro de isopropilo, bromuro de isopropilo y yoduro de isopropilo.
  11. 11. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el agente alquilante es bromuro de metilo.
  12. 12. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicho solvente aprotico polar se selecciona entre acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y dimetilsulfoxido.
  13. 13. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el agente alquilante se introduce puro en el reactor de flujo continuo.
  14. 14. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el agente alquilante se introduce en el reactor de flujo continuo como una solucion, opcionalmente premezclada con la solucion de la amina terciaria dclica.
  15. 15. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el solvente para la preparacion de la solucion del agente alquilante es acetonitrilo.
  16. 16. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el solvente para la disolucion de la amina terciaria dclica se selecciona entre dimetilacetamida, dimetilsulfoxido y N-metilpirrolidona.
  17. 17. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 16, en donde el solvente es N-metilpirrolidona.
  18. 18. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la temperatura esta en el intervalo de 20 a 200 °C, preferentemente de 40 a 85 °C.
  19. 19. Un metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la preparacion de bromuro de tiotropio, bromuro de glicopirronio y bromuro de ipratropio.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2789611A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-15 Cerbios-Pharma S.A. A crystalline form of tiotropium bromide
CN106831753B (zh) * 2017-01-10 2019-02-22 武汉先路医药科技股份有限公司 一种异丙托溴铵的合成方法
CN108911994A (zh) * 2018-06-11 2018-11-30 上海华银日用品有限公司 一种环保长链烷基季铵盐溶液及其连续制备方法
RU2677273C1 (ru) * 2018-07-30 2019-01-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ получения четвертичных аммониевых соединений метил дицианоацетата
CN110183438A (zh) * 2019-05-17 2019-08-30 南京望知星医药科技有限公司 一种异丙托溴铵的制备方法
PT115583B (pt) * 2019-06-17 2022-05-02 Hovione Farm S A Processo contínuo para a preparação de medicamentos anticolinérgicos
CN111269226B (zh) * 2020-04-13 2021-09-21 石家庄四药有限公司 异丙托溴铵的合成方法
CN111978316B (zh) * 2020-08-21 2021-06-04 华润双鹤药业股份有限公司沧州分公司 一种异丙托溴铵的合成方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
NL172322C (nl) 1969-02-25 1983-08-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van quaternaire ammoniumverbindingen.
JPS58174349A (ja) * 1982-04-08 1983-10-13 Yotsukaichi Gosei Kk ３−クロル−２−オキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド水溶液の製造法
DE3713996A1 (de) 1987-04-27 1988-11-10 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von quartaeren ammoniumhalogeniden
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5041664A (en) 1990-07-23 1991-08-20 Texaco Chemical Company Continuous process for preparing quaternary ammonium salts
JP2886990B2 (ja) * 1990-12-20 1999-04-26 三井化学株式会社 不飽和第四級アンモニウム塩の製造方法
US5491240A (en) 1994-09-29 1996-02-13 Witco Corporation Quaternary compound of a tertiary amine and methyl chloride
DE69724967D1 (de) * 1996-04-24 2003-10-23 Novo Nordisk As Heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre anwendung
EP0869114A1 (en) 1997-04-04 1998-10-07 Dow Europe S.A. Composition useful for softening applications and processes for the preparation thereof
JP4774604B2 (ja) * 2000-02-14 2011-09-14 和光純薬工業株式会社 第４級アンモニウム塩の製造方法
DE10064816A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums
FR2824062B1 (fr) * 2001-04-27 2004-10-15 Atofina Procede de fabrication de solutions aqueuses de sels insatures d'ammonium quaternaire
US6610849B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for the manufacture of tropenol
SE0104346L (sv) * 2001-12-21 2003-06-22 Akzo Nobel Nv Process för kontinuerlig kvartärnering av tertiära aminer med en alkylhalid
JP4178837B2 (ja) * 2002-05-29 2008-11-12 東亞合成株式会社 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート４級塩の製造方法
JP4062055B2 (ja) * 2002-11-01 2008-03-19 東亞合成株式会社 ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート４級塩の製造方法
AT412088B (de) * 2002-12-18 2004-09-27 Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh Verfahren zur herstellung der r,r oder s,s konfigurierten glycopyrronium-isomere
US8247597B2 (en) 2010-01-21 2012-08-21 Nalco Company Continuous production of DMAEA quaternary salts

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